JPH0258590B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
この発明は、細胞融合的につくられた高親和性
IgM抗体を用いた免疫検定系に関する。 背景技術 生物学的流体中の微量物質を検出するために免
疫検定法を用いることは、この分野において極め
てよく知られている。この検定法は、基本的に
は、抗原とこれに対する抗体との結合作用に依存
している。先行技術に記載された系の大多数のも
のにおいては、抗体は通常免疫グロブリンＧ
（IgG）である。これらのうち、最近までポリク
ローンIgGが定型的に用いられてきた（例えばテ
イー・チヤード「ラジオイムノアツセイ及び関連
技術入門」“An Introduction to
Radioimmunoassay and Related Techniquse”
North−Holland Publishing Company、1978を
参照のこと）。 細胞融合技術の出現により、種々の抗原に対し
て極めて特異的でかつ均質な抗体集団をつくり出
す可能性がもたらされた。コプロスキーらは、米
国特許4172124に、骨髄炎細胞と脾臓細胞又はリ
ンパ細胞との雑種体細胞によつてつくられ、悪性
腫瘍に対して特異性を示す抗体を記載している。
コプロスキーらは、種々の特定のウイルス、例え
ばインフルエンザウイルス、狂犬病ウイルス、流
行性耳下腺炎ウイルス、SV40などに対するIgG
抗体を多量に生産することができる、遺伝学的に
安定な融合雑種細胞を米国特許4196265に記載し
ている。ズラウスキーらは、破傷風菌毒に対する
単一クローンIgG抗体を生産するハイブリドーマ
を開示している（Federation Proceedings
39：4922（1980）。フランケルとジヤーハードま
た、単一クローン抗ウイルスハイブリドーマIgG
抗体を「真性二価抗体」として開示している
（Molecular Immunology、16：101−106
（1979）、105）。フランケルとジヤーハードの論文
は、先行技術における抗体のなかでは、現在まで
のところ、おそらく最も高い親和性を有する抗体
を記載している。フランケルとジヤーハードの単
一クローン抗体は、105M-1未満から約1010M-1の
Ｋ値（スキヤツトチヤードプロツト（Scatchard
plots）から決定される結合定数）を有する。上
述のズラウスキーらの論文には、3.5〜5.4×
108M-1の範囲のＫ結合定数を有する単一クロー
ン抗体が記載されている。 免疫検定の分野では、IgMの使用はあまり注目
されていない。IgM抗体は、それぞれの大きさが
およそIgGの大きさである５つの単位がいわゆる
Ｊ鎖（joining chain）によつて結合したもので
ある。IgM分子は10価である。もつとも、定量的
な抗原結合試験ではしばしば５価しか検出されな
いことがある。IgMは、還元剤に対して極めて感
受性であり、容易に自己凝集して溶液から析出
し、さらに、非特異的に結合することがわかつ
た。これらの理由により、他のものに比べ、IgM
はあまり広く用いられていなかつた。IgM抗体の
多価性の故に、これらの抗体の抗原に対する結合
親和性の理論に関する分野において種々の提案が
なされている。例えば、メツガーは、多数の結合
部位を有する抗体は、一価又は二価抗体に比べて
より強固に多価抗原に対し結合することは直観的
に自明であると提案している。しかしながら、メ
ツガーは、結合のエネルギー論は、抗原決定基の
数及び形態、結合部位の空間配置、並びに結合部
位／決定基相互作用により放出される結合の自由
エネルギーと、このような大きな分子内に存在す
る多数の可撓性のある立体配置の数を最大にする
のに必要な大きな自由エネルギーとの差を大きく
依存することを認めて、この説を制限している。
これらの制限は、凝集におけるように、並行的に
独立な決定基が架橋する際により厳密となる。多
価IgM抗体の多決定基抗原粒子への理論的結合を
記述する数学的モデルが発達させられた（クロー
サーズとメツガー、Immunochemistry
Volume9、341〜357（1972））。多価性は理論的に
特異性を増加させるという説さえ提案されている
（エーリツヒ、Journal of Theoretical
Biology、81：123−127（1979））。この分野にお
けるこれらすべての予想は、直観により提出され
たものも純粋な理論的数学的モデルにより提出さ
れたものも、ある特定の例を除き、実験事実と合
致しない（後述）。IgM抗体は多価であるけれど
も、観察されたこれらの結合親和性は、この発明
がなされる前は、IgG抗体の結合親和性に比して
実質的に常に小さかつた。ある特殊な場合を除
き、IgMが免疫検定に定型的に用いられていない
のはこのためである（後述）。この分野では、観
察されるIgM抗体の小さな結合親和性は、分子の
構造的特徴及びIgM分子の結合部位がIgG分子の
それに比べて抗原に対する低い親和性を持つ確率
のためであると説明されてきた。カンニングハ
ム・エイは、大きな抗原を用いたIgM抗体の定量
的抗原結合測定において、なぜ10個ではなく５個
の結合部位しか検出されないのかを説明する際
に、立体的な制限のため、すべての部位が同一の
抗原構造に同時に結合することが不可能である場
合の可能性を議論している（「理解免疫学」
“Understanding Immunology”Academic
Press Inc.、1978、33）。 従来の析出又は免疫検定技術におけるIgM抗体
の少ない有用性に直面するが、それにもかかわら
ず、この群の抗体を用いることができ又はこの群
の抗体を用いたいくつかの特殊な場合を先行技術
は扱つている。スートヒルらは、米国特許
4210622において、骨髄腫の血清から得られた異
種混交の低親和性IgMを、免疫複合体の選択的検
出に用いることを記載している。この技術は、抗
原−抗体複合体のそれぞれの成分が単独に存在す
る場合であつても、低親和性IgMは、抗原−抗体
複合体に選択的に結合するという事実を利用して
いる。スートヒルらの米国特許4141965には、低
親和性異種混交IgM抗体を用いて抗原でコートさ
れたラテツクス粒子を凝集させる方法が記載され
ている。抗原を含む生理学的流体を凝集混合物に
加えると、凝集阻害が起こる。ゴパラクリシユナ
ンとカルシユは、ラクトシド決定基によつて誘導
された、制限された異種混交のIgM抗体を、該ラ
クトシド決定基とバクテリオフアージφ×174と
の接合体に結合させるのに用いることを開示して
いる（Journal of Immunolngy、113：769−778
（1974））。接合体に対する抗体の結合定数（〜
109M-1）は、ラクトシド自体に対する結合定数
（〜105M-1）よりも10000倍大きいと、これらの
著者は報告している。ブランクらは、スズキの
IgMの親和定数が104M-1のオーダにあることを
開示している（Journal of Immunology、108：
665−673（1972））。IgM抗体の特殊な例であるリ
ユーマチ因子（RF）もまた、過去において免疫
検定に用いられた。 RFは、同原の免疫グロブリン上に存在する抗
原決定基に対するIgM抗体である。ルリユーマら
は、RFをIgGでコートされた粒子の凝集化剤と
して用いること及び抗原−抗体複合体の存在下で
起こる凝集阻害効果について記載している
（Clinical and Experimental Immunology、
25：212−226（1976））。メイソンらは米国特許
4062935において、ルリユーマと同様な系につい
て記載している。 ヒトのIgGに対する単一クローンRFが、凝集
したIgGに対する結合を示すためにアイゼンバー
グによつて用いられた（Immunochemistry、
13：355−359（1976）。単一クローンRFの凝集
IgGに対する結合は、非凝集状のモノマーのIgG
に対する結合よりも106大きい（ラジオイムノア
ツセイで決定）。 要するに、IgM抗体の用途は、多クローン性か
単一クローン性かにかかわらず、抗原−抗体複合
体又は凝集IgGの検定、及び抗原でコートされた
ラテツクス粒子の凝集阻害技術に限定されてい
る。IgMは、結合親和性の低さ、自己凝集性、非
特異的相互作用及び還元剤に対する感受性の故
に、高感度の免疫検定技術には有用ではないとこ
の分野において一般的に思われている。 発明の開示 この発明の目的はウイルス性抗原に対する高感
度の免疫検定系を提供することである。 もう一つのこの発明の目的は、IgM抗体を用い
た免疫検定系を提供することである。 これら及びこれ以後より容易に明らかになるで
あろうこの発明の目的は、細胞融合的につくられ
た単一クローン高親和性IgMである抗体を用い
た、ウイルス性抗原を定量するための免疫検定系
を提供することによつて達成される。 また別のこの発明の目的は、免疫学的定量技術
や精製法にとつて有用な、固相状に固定化された
細胞融合的につくられたIgM抗体を提供すること
である。 さらに別のこの発明の目的は、固相状に固定化
された細胞融合的につくられたIgM抗体を用いた
ウイルス性抗原の精製方法を提供することであ
る。 発明を実施するための最良の形態 ワンズとズロースキーは、1979年10月22日に米
国特許庁に出願された特許出願086947において、
種々の抗原、特にウイルス性抗原に対する単一ク
ローンIgMを細胞融合によりつくる方法を開示し
ている。この文献の全文は、参照することによつ
てこの明細書に組み入れられたものとする。この
発明は、このようにしてつくられた単一クローン
IgM抗体は、細胞融合によりつくられた抗体とし
て当然予想される均質な集団特異性を示すだけで
なく、さらに、ウイルス性抗原に対し予想もしな
かつた高い結合親和性を示すという驚くべき発見
に基づいてなされたものである。IgM抗体が高め
られた結合親和性を示すかもしれないということ
は、この分野において直観的に予言され、又は理
論的にモデル化されているけれども、この発明が
なされる以前に得られたほとんどの実験結果は、
これらの予言に耐え得るものではなく、たとえあ
る程度耐え得ることができたとしても、感度の高
い免疫検定技術のために十分に有用なものではな
かつた。多クローンIgM抗体について実際に観察
された結合定数は一般的に104〜106M-1の範囲で
ある。この発明以前には、どんなIgM抗体集団中
にも、親和性定数のばらつきが存在すると推測さ
れていた。しかしながら、親和性定数はどこまで
高くなり得るかということは知られおらず、そし
て、約109M-1よりも高いものは観察されていな
い。発明者らは、細胞融合的につくられた、ウイ
ルス性抗原に対する抗体は、109M-1よりも高く、
1011M-1まで達する親和性結合定数を有すること
を発見した。 細胞融合的につくられた単一クローンIgM抗体
の使用を通じて、発明者らは同時に、IgM抗体と
ウイルス性抗原との間におけるすべての反応にお
いて、免疫検定法の特異性と親和性とを改善し
た。親和性結合定数を、この発明において観察さ
れる高い値まで増大させることによつて、IgM抗
体を用いた感度の高い免疫検定を行なうことが初
めて可能になつた。細胞融合的につくられたIgM
抗体とウイルス性抗原とを組み合わせて用いるこ
とによつて性能の向上がもたらされた。 特異性は、反応混合物中に存在する他の物質に
よる、抗原−抗体反応における交叉反応性の欠如
及び干渉の欠如に関する。細胞融合的につくられ
た抗体は、IgGも含めて、一般的に極めて高い特
異性を示す。なぜなら、これらは単一の決定基に
対応しているからである。しかしながら、これら
は単一の決定基に対応しているので、従来よりつ
くられている抗体（多クローン抗体）に比べて、
抗原上のより少ない部位に結合する。この事実
は、極めて特異的な単一クローン抗体は、感度が
高く臨床的に有用な免疫検定法には不利であると
いう、先行技術において存在する危惧として反映
されている。しかしながら、発明者らは、細胞融
合的につくられたIgMがその極めて高い特異性に
もかかわらず、従来よりつくられている抗体より
も少ない抗原を検出できることを示した。 この発明に用いられる、細胞融合的につくられ
る、特定のウイルス性抗原に対するIgM抗体は、
例えばコーラーとミルシユタインとによつて初め
て記載された細胞融合技術によつて得ることがで
きる（Nature、255：495（1975））。所望の抗原で
免疫化した動物から得たリンパ球は、継続的に増
殖している骨髄腫細胞と融合される。続いて、融
合細胞はヒポキサンチン−アミノプテリン−チミ
ジン（HAT）培地中で選択される（リトルフイ
ード、Science、145：709（1964））。所望のIgM抗
体を生産しているものをクローニングし、組識培
養中で、同質遺伝子的若しくは免疫コンプロマイ
ズド（immunocompromised）動物中で、又は例
えばヌードマウスのような無胸腺動物中で無制限
に増殖させる。このようなクローンは、単一細胞
生産又は単一起源IgM抗体の子孫、すなわち単一
クローンIgM抗体であつて、これは、単一の個々
の決定基又は単一の抗原に対応している。この決
定基は、それぞれの個々のウイルス粒子又はそれ
らのフリクエント（frequent）の表面上で２回以
上表現される。単一クローンIgM抗体の製造に関
する詳細は、上述のワンズとズロースキーの米国
特許出願に記載されている。 ウイルストランスフオーメーシヨン、組換え
DNA及び他の遺伝子結合又は遺伝子操作技術の
ような他の製造技術をももちろん用いることがで
きる。 細胞融合的につくられたこの発明の高親和性
IgM抗体は、109M-1を超える、好ましくは
1010M-1を超える、最も好ましくは1011M-1を超
える結合定数を有する。このような高結合抗体を
つくるためには、ウイルス性抗原又はその断片を
用いることが必要である。 ウイルス性抗原のうちこの発明において検出さ
れるものはウイルス粒子、全コートのようなウイ
ルス粒子の断片、又は例えばポリペプチド、脂
質、若しくは炭水化物複合体のようなコートの
個々の分子成分である。ウイルス性抗原の例とし
て、肝炎ウイルスＢ表面抗原、肝炎ウイルスBe
抗原、肝炎ウイルスＢコア抗原、肝炎ウイルスＡ
及びこれらの単離された抗原、ヘルペスウイルス
及び、ヘルペスウイルスゾスター、サイトメ
ガロウイルス、EBウイルス、BK及びJCウイル
スのようなパポバウイルス、はしかウイルス、並
びに動植物の病因論において知られ、または存在
が疑われているいずれのウイルスをも挙げること
ができる。 細胞融合的につくられたこの発明の高親和性
IgM抗体は、抗原と抗体との結合相互作用を用い
るいずれの利用可能な免疫検定技術にも用いるこ
とができ、またこの発明はこれらの技術のいずれ
にも限定されない。これらのうち最も一般的なも
のがラジオイムノアツセイ（radioimmunoassay
（RIA））である。RIAはよく知られた技術であ
り、ここでは詳しく述べない。詳細は、チヤード
の「ラジオイムノアツセイ及び関連技術入門」
（“An Introduction of Radioimmunoassay and
Related Techniques”）North−Holland
Publishing Company、1978を参照のこと。均一
相RIA、不均一相又は固相RIA、単一抗体法及び
二重抗体法、並びに直接（前向き）及び逆サンド
イツチ検定法などの多くの種類のRIAのいずれを
も用いることができる。特に好ましいものは固相
系であつて、これでは抗体（IgG又はIgM）が不
溶性の支持体に共有結合的に結合され、その結
果、抗体及び結合した複合体の両方ともインキユ
ベーシヨン後に可溶性の遊離の分画から容易に分
離される。デキストラン及びセルロースの粒子、
ポリスチレン及びポリプロピレンデイスクのよう
な連続的表面、並びにプラスチツクチユーブ、ガ
ラスデイスク、及びガラス粒子等を含む、広範囲
の種類の固相支持体が記載されている。粒子状固
相は種々の他の検定法において広く用いられてお
り、この発明にも含まれる。抗体は、例えば直接
的に又は臭化シアン活性化によつてタンパク質と
粒子との間に非可逆的な共有結合又は非共有結合
的結合をつくることを意図した多くの技術のいず
れによつても粒子に結合させることができる。こ
れに代わるものは、ポリアクリルアミドゲルの隙
間にトラツプされ、又は磁性粒子に結合した抗体
を用いることである。サンプル又は標準、トレー
サー、及び固相に結合した適量の抗体、並びに粒
子の凝集とトレーサーの非特異的吸収とを防止す
るための洗剤を含む検定チユーブを取り付ける。
連続的にかきまぜならがらインキユベートした後
遠心によつて固相を沈殿させ、上清を除き、粒子
内又は粒子間に捕捉されている遊離のトレーサー
を除くためにバツフアーで２回又はそれ以上固相
を洗う。固相（結合分画）上のカウントを次に測
定する。チヤード（上述）423のラジオイムノア
ツセイを用いることができる。第二抗体ラジオイ
ムノアツセイ系を用いる場合には、第二の抗体は
IgM又はIgGである。 この発明のIgM抗体にとつて有用なもう一つの
免疫検定技術は酵素免疫検定法である。この技術
もまたこの分野においてよく知られており、シヤ
ーズとフアンウイーメンのClinica Chimica
Acta、81：１−40（1977）を参照のこと。この技
術においては、酵素は免疫反応物質の同定及び位
置決定のためのラベルとして抗原又は抗体上に施
される。酵素でラベルされた抗原又は抗体とその
免疫反応物質との結合の程度を測定するいずれの
方法もこの発明に含まれる。酵素免疫検定法、免
疫反応において特異的対応物と結合しているかど
うかにかかわらずラベルされた反応物質が異なつ
て又は同一に行動するかどうかによつて、従つ
て、反応物質を２つの分画に分けるのに物理的分
離を必要とするか否かによつて均一と不均一に分
類される。用いられる種種の酵素、免疫学的成分
に酵素を結合する方法、接合体の精製、及び種々
の定量方法は上述のシヤーズとフアンウイーメン
の論文によく記載されている。言うまでもなく、
過去にIgG抗体を用いて行なわれていた酵素免疫
検定法はこの発明の高親和性IgM抗体を用いて行
なうことができる。 この発明にとつて有用なもう一つの免疫検定法
はラテツクス凝集法である。この方法では、ラテ
ツクス粒子がウイルス性抗原でコートされ、細胞
融合的につくられた高親和性IgM抗体とともにイ
ンキユベートされる。このウイルス性抗原を含む
生理学的流体のサンプルをこの混合物とともにイ
ンキユベートすると凝集阻害が起こる。凝集阻害
に続きカウンター又は最近開発された赤外線吸収
技術が行なわれる。あるいは、ラテツクス粒子
を、細胞融合的につくられたIgMでコートしても
よい。これらのコートされた粒子を、ウイルス性
抗原を含む生理学的流体とともにインキユベート
すると凝集が起こる。ラテツクス粒子に代えて赤
血球細胞のような動物細胞を用いることももちろ
ん可能である。この場合、この技術は、IgG抗体
と赤血球細胞とを用いて行なわれるよく知られた
赤血球凝集技術の一種となる。 他の有用な免疫検定技術には次のようなラベリ
ング技術を用いたものがある。 螢光染料（アアルベシス・Ｒ・Ｃ、Clin.
Chim。Acta 48：109−111（1973） 密電子化合物（フエリチン）シンガー・Ｓ・Ｊ
ら、J.Biophys.Biochem.Cyto；９：519−537
（1961） タンパク質−バクテリオフアージ接合体（ハイ
モビツチ・Ｊら、Biochim.Biophys.Acta 207：
115−124（1970） 安定なフリーラジカル（バスチアニ・R.Jら、
Am.J.Med.Technol.39：211−216（1973） この発明の単一クローンIgM抗体は高い親和性
と特異性とを有しているので、これを精製の方法
論にも用いることができる。これらのうち最も一
般的なものは、細胞融合によつてつくられたIgM
抗体をセルロース系固相支持体に結合し、この抗
体によつて認識されるウイルス性抗原を含む複合
体混合物を加え、それによつて前記抗原を前記抗
体に結合させ、カラムをバアツフアーでよく洗
い、カラム条件、例えばイオン強度やPHなどを変
えることによつてウイルス性抗原を溶出させるこ
とからなる。 一般的にこの発明を記載してきたが、この発明
は、ある特定の実施例を参照することによつてさ
らによく理解されるであろう。これらは例示のみ
を目的としており、他に明示なき限りこの発明又
はこの発明の具体例を限定する意図はない。 実施例 １ この実施例は、いくつかの固相ラジオイムノア
ツセイにおいて、単一クローンIgM抗体を肝炎ウ
イルスＢ表面抗原（HBsAg）に用いることを記
載している。２つの一般的なタイプのラジオイム
ノアツセイを規定した。一つの検定は逆方向に行
なわれている。これらの実験条件下において、肝
炎ウイルス抗原を含む血清を先ず抗肝炎ウイルス
Ｂ抗原 125I単一クローンIgG若しくはIgM又は異
種混交の（heterologous）抗肝炎ウイルスＢ（従
来の免疫化によりつくつた）とともにインキユベ
ートし、次にポリスチレンビーズのような固相に
結合された抗HBs単一クローンIgM又は異種混
交の抗HBsとともに第二インキユベーシヨンを
行なう。他方の検定は、順方向に行なう。このプ
ロトコールでは、固相に結合された抗HBs単一
クローンIgM又は異種混交の抗HBsを先ず
HBsAgを含む血清とともにインキユベートする。
第二のインキユベーシヨンは従つて、抗HBs
125I単一クローンIgG若しくはIgM又は異種混交
HBsとともに行なう。単一クローン抗HBsIgM
及びIgGサンドイツチ検定法の感度及び特異性
は、単独で、又は標準的な動物免疫化によつてつ
くられた抗HBsとともに、従来の検定法と直接
的に比較してある。 材料及び方法 HBsAgに対して特異性を有する単一クローン
IgG及びIgM抗体を、1979年10月22日出願された
ワンズとズロースキーの米国特許出願086947に記
載した手順に従つて得た。1/4インチのプラスチ
ツクビーズを購入した。同じビーズを、従来法に
よりつくつた抗HBsAg抗体でコートしたビーズ
（AUSRIA ）もまた、購入した（Abbott
Laboratories、Ｎ。Chicago、IL）。 プラスチツクビーズを細胞融合的につくられた
抗HBsIgMで次のようにしてコートした。抗
HBsIgM抗体を生産するBALB／マウスの二重
クローンハイブリドーマ株細胞中の悪性増殖から
誘導した腹水をリン酸緩衝塩水で１：1000ないし
１：5000に希釈した。ビーズを室温で16時間イン
キユベートし、蒸留水で３回洗つた。抗
HBsIgMでコートされたビーズは直ちにRIAに使
用可能であつた。 HBsAgを、ハンターとグリーンウツド
（Nature 194：495（1962））又はハンターとボル
トン（Biochemical Journal、133：529−
（1973））のクロラミンＴ法によつてNa 125Iを用
いて放射能ラベルした。比放射能は0.1ないし
0.4μCi／μｇであり、 125Iの取込みは20ないし26
％であつた。単一クローン抗HBsIgG抗体もま
た、上述の方法によつてラベルした。比放射能は
0.1ないし15μCi／μｇであり、放射能ラベルの取
込みは20ないし50％であつた。 検定は、技術の効果を確立するように、コート
されたビーズ及びラベルされた抗体又は抗原を
種々組み合わせて行なつた。一般的には、コート
された個々のビーズを蒸留水で３回洗い、これを
結果の欄に記載したように、患者の血清、
HBsAg標準、放射能ラベルしたHBsAg又は抗
HBsの希釈液と混合した。これを洗つた後、必
要に応じて放射能ラベルした試薬とともにインキ
ユベートし、これを集め、パツカードガンマウエ
ル分光計でカウントした。インキユベーシヨン時
間は後述のように１ないし16時間の間で変化させ
た。 結 果 第１表は、単一クローンIgM抗HBs抗体（5D3
及び1F8で表わされる）でコートされたプラスチ
ツクビーズをラベルした 125I−HBsAgとともに
インキユベートした際に得られた動力学的結合デ
ータを示す。 【表】 ２種類の単一クローンIgMでコートされたビー
ズは、従来のAUSRIA 抗HBsIgG抗体よりも
大きな速度でHBsAgと結合することは明らかで
ある。さらに、加えられた総 125I−HBsAgのよ
り大きな％のものが、24時間後にIgM抗体によつ
て結合される。5D3でコートしたビーズと
AUSRIA でコートしたビーズとを単に換え
ることを除いて同じ検定を行ない、これら２つの
検定の感度を第２表に示すように直接比較した。
この実験では、HBsAgを含んでいることが知ら
れている２人の患者の血清の希釈液を、5D3又は
AUSRIA でコートされたビーズとともに16
時間インキユベートした。ビーズを蒸留水で３回
洗つた。従来の免疫化によつてつくつた200μ
（150000cpm）のAUSRIA 125I−モルモツト
抗体（抗HBs）を両方のビーズのセツトに４時
間加えた。ビーズを再び洗いカウントした。 【表】 第２表により、5D3でコートされたビーズに単
に換えることにより、高濃度及び低濃度の双方の
HBsAgのAUSRIA 検定が改善されることが
明らかである。さらに、AUSRIA ビーズを
5D3IgMでコートされたビーズに換えることによ
つて、ネガテイブコントロールによつて表わされ
るバツクグラウンドカウントが低下する。従つ
て、RIAの特異性もまた向上した。すなわち、こ
の検定法は、結合したcpmによつて示されるよう
により多くの抗原を検出するだけでなく、信号−
ノイズ比（結合したcpmをネガテイブコントロー
ルのバツクグラウンドcpmで割ることによつて計
算した）もまた高められた。実験データは、検定
の感度もまた向上したことを示している。 (1)全てが単一クローン系のもの、又は(2)単一ク
ローン抗HBsIgM及びIgG抗体並びにAUSRIA
試薬の組み合わせを用いた逆サンドイツチ検定
を行なつた。すべての検定においてインキユベー
シヨン条件は同一であり、従つて、結果は直接比
較できる。 HBsAg標準を先ず10nｇ／mlで、比放射能が
0.1ないし16μCi／μｇである 125I−抗HBs（モル
モツト抗血清AUSRIA ）又は単一クローン
IgG 125I−抗HBsとともに45℃で１時間インキユ
ベートした。ビーズを洗いカウントした。結果を
第３表に示す。 【表】 RIAの感度は全ての実験条件下で改善されてい
ることは注目に値する。さらに、全く単一なクロ
ーン系であるサンドイツチ検定法はHBsAgの検
出に極めて高感度であつた。さらに、AUSRIA
検定はまた、単一クローン抗HBs 125I−IgG
抗体を用いることによつて、又は5D3でコートさ
れたビーズを逆方向検定におけるそれらのビーズ
に換えることによつて実質的に改善される。これ
らの研究により、単独で用いた場合でも
AUSRIA 等の試薬と組み合わせて用いた場
合でもHBsAgに対する免疫検定の改善における
高感度で特異的なプローブとしての単一クローン
抗HBs抗体の価値が確立された。 第４表に示すように、HBsAg標準の定量的滴
定によつて感度を決定する実験を行なつた。 【表】 【表】 この実験では、完全単一クローン検定を
AUSRIA を用いた検定と比較した。検定は
両方とも、上述の逆方向に行なつた。上述のよう
に、AUSRIA は、逆方向の検定において
1.25nｇ／mlの濃度のHBsAgを検出した（順方向
検定における感度の最低濃度は2.5nｇ／mlであつ
た。）しかしながら、5D3でコートされたビーズ
と単一クローン 125IgG抗HBs（1C7）との組み合
わせでは0.3012nｇ／mlのHBsAgが検出され、こ
のことは、感度が約４倍に増加したことを示す。
データは、単一クローンIgMとIgGとの系は、従
来の検定よりも優れていることを再び示唆してい
る。 単独で、又はAUSRIA 試薬との組み合わ
せで順方向に検定を行なつた。第５表にこれらの
実験結果を示す。 【表】 【表】 全ての検定は次の条件下で行なつた。HBsAg
陽性の希釈液（200μ）を5D3ビーズ又は
AUSRIA ビーズとともに室温で16時間イン
キユベートした。ビーズを蒸留水で３回洗つた。
第２のインキユベーシヨンは単一クローン 125I
−抗HBs又はAUSRIA プローブとともに室
温で４時間行なつた。第５表及び第６表は、全く
の単一クローンIgG−IgM若しくはIgM−IgM系
又は単一クローン抗体とAUSRIA 試薬との
組み合わせ検定を用いた順方向及び逆方向に行な
われる極めて高感度のRIAが開発されたことを示
している。 【表】 実施例 ２ この実施例は、血清からのHBsAgの生物精製
における単一クローンIgM抗HBsの使用を記載
している。 材料及び方法 5D3又は2F11の株細胞から誘導された腹水流体
タンパク質それぞれ28mg又は65mgを臭化シアンで
活性化されたセフアロース6Bに結合させること
によつて、単一クローン抗HBsIgM親和性カラ
ムをつくつた。（ウイリアムら、Cell 12：663
（1977））。対照カラムの一つは、臭化シアンで活
性化されたセフアロース6Bのみからなり、他の
一つは、マウスの血清30mgを結合したものであ
る。高タイマーの慢性HBsAg（adwサブタイプ）
保持患者から誘導されたヒトの血清（10mg）を全
部で４つのカラムに入れ、室温で24時間インキユ
ベートした。カラムをPBSでよく洗つた後、次
に、グリシン−HCl緩衝液（PH2.6）で溶出する
ことによつて、１mlずつの画分を集めた。それぞ
れの画分のPHを、0.1N NaOHで7.4に調整し、タ
ンパク質濃度（ローリーら、J.Bioi.Chem.193：
265（1951））及びHBsAg活性（AUSRIA ）
を測定した。 結 果 第１図ないし第４図は、HBsAg（adwサブタイ
プ）が血清中に存在し、5D3又は2F11クローンか
ら誘導された腹水流体からつくつた単一クローン
IgM抗HBs親和性カラムに結合したことを示し
ている。上述の研究により、2F11又は5D3からの
単一クローン抗HBsIgMはadwサブタイプを認識
するということが確立されたことは注目に値す
る。引き続き、HBsAgは、グリシン−HCl緩衝
液（PH2.6）で溶出することにより、μｇ量でカ
ラムから回収される。対照的に、HBsAgはセフ
アロース6Bカラム又はマウス血清が結合された
セフアロース6Bカラムとは有意に結合しない。
この実験は、抗原の精製及び特徴付けにおける単
一クローンIgMの使用を例示している。 実施例 ３ この実施例は、赤血球細胞をコートしている
HBsAgの検出に単一クローンIgM抗体を用いる
ことについて記載している。この実験は、先ず抗
HBsIgMで赤血球細胞をコートし、この細胞を
HBsAg含有血清とともにインキユベートして赤
血球凝集反応を起こさしめることによつて血清中
の遊離HBsAgを検出することもまた可能である
ことを示している。 材料及び方法 HBsAgのadwサブタイプ又はaywサブタイプ
でコートされたＯ−陰性のヒトの赤血球細胞を購
入した。25μの緩衝液をミクロタイタープレー
トに入れ、次に、抗HBsIgMを生産している３
種のハイブリドーマ株細胞からの培養上清又は腹
水流体の連続した２倍希釈液をこれに加えた。プ
レートを37℃で30分間インキユベートした。この
インキユベーシヨンに続き、HBsAgでコートさ
れた細胞の0.1％溶液25μｇをそれぞれのくぼみに
加えた。反応混合物を37℃で30分間インキユベー
トし、プレートを300×ｇで２分間遠心し、45℃
の角度に置いた。10分後、それぞれのプレートに
ついて赤血球凝集の有無を調べた。 結 果 単一クローンIgM抗HBs抗体が凝集性を持つ
ていたか及びHBsAgのサブタイプを認識したか
を決定するためにHBsAgでコートされたヒトの
Ｏ−陰性赤血球細胞を用いて第７表に示すように
研究を行なつた。 【表】 【表】 これらの抗HBsIgMが例外的に良い凝集抗体
であるということは、極めて興味深いことであ
る。例えば、5D3株細胞からの25μの細胞上清
は、HBsAg（aywとadw）でコートされた赤血球
細胞に対しそれぞれ１：2.1×109及び１：3.2×
107の赤血球凝集タイターを与える。さらに、腹
水流体では凝集能力が増幅される。なぜなら、同
じHBsAgでコートされた細胞に対し、１：2.2×
1012及び１：2.7×1011とういう異常に高いタイタ
ーが記録されているからである。１：2.2×1012
に希釈された25μの腹水流体は、なお陽性の凝
集反応を示し、抗HBsIgMの、HBsAgが結合し
ている指示細胞に対する明らかな高親和性を示し
ている。このように、上述のデータは、単一クロ
ーン抗HBsIgMが赤血球凝集反応にとつて極め
て有能な抗体であり、先ずこの抗体で赤血球細胞
をコートし、次にこの細胞をHBsAg陽性の血清
と反応させることによる血清中のHBsAgの検出
に用途があることを示している。 実施例 ４ この実施例では、阻害ラジオイムノアツセイに
よる血清中の抗HBsの検出のためのプローブと
して単一クローン抗HBsIgMを用いることがで
きることを示している。 材料及び方法 この検定では、HBsAg（5nｇ／ml）を含むμ
のヒトの血清に単一クローン 125I−1C7
（200000cpm）を加え、45℃で１時間インキユベ
ートした。ビーズを蒸留水で３回洗い、ガンマウ
エルカウンター内でカウントした。 結 果 第８表はこの実験の結果を示す。 【表】 【表】 ビーズに結合した 125I−1C7（単一クローン抗
HBsIgG1）のカウント数は、血清の希釈率を増
大させると増加する。この結合は、肝炎ウイルス
Ｂ表面抗原に対する試験血清中の抗体（抗HBs）
が先ずHBsAgと結合し、従つて、無希釈及びに
10倍希釈の血清においては、放射能ラベルされた
プローブ（ 125I−1C7）とは結合できないことに
起因する。しかしながら、さらに希釈率を高める
ことによつて血清中の抗HBs濃度が低下するに
したがつて、加えられたHBsAg（5nｇ／ml）は
今度は 125I−1C7抗HBsと結合できるようにな
る。このように、高希釈の場合にはHBsAgが血
清中の抗HBs濃度に対して過剰になり、HBsAg
は、RIAにおける5D3でコートされたビーズに結
合するcpmの増加によつて示されるように、検出
可能になる従つて、この検定法は、抗HBsを含
む血清による抗原結合（HBsAg）の阻害を測定
するものであり、このような抗体を検出するため
の感度の良い方法である。 比較例 単一クローン抗HBsAgIgMのHBsAgに対する
親和性をスキヤツトチヤード分析により測定し
た。結果は次のとおろである。 【表】 この表及びこの出願の他のあらゆる箇所並びに
請求の範囲において表わされている親和性定数
IgMの１分子当りの結合親和性である。IgMの１
結合部位当りの親和性を示すものと解してはなら
ない。
IgM抗体を用いた免疫検定系に関する。 背景技術 生物学的流体中の微量物質を検出するために免
疫検定法を用いることは、この分野において極め
てよく知られている。この検定法は、基本的に
は、抗原とこれに対する抗体との結合作用に依存
している。先行技術に記載された系の大多数のも
のにおいては、抗体は通常免疫グロブリンＧ
（IgG）である。これらのうち、最近までポリク
ローンIgGが定型的に用いられてきた（例えばテ
イー・チヤード「ラジオイムノアツセイ及び関連
技術入門」“An Introduction to
Radioimmunoassay and Related Techniquse”
North−Holland Publishing Company、1978を
参照のこと）。 細胞融合技術の出現により、種々の抗原に対し
て極めて特異的でかつ均質な抗体集団をつくり出
す可能性がもたらされた。コプロスキーらは、米
国特許4172124に、骨髄炎細胞と脾臓細胞又はリ
ンパ細胞との雑種体細胞によつてつくられ、悪性
腫瘍に対して特異性を示す抗体を記載している。
コプロスキーらは、種々の特定のウイルス、例え
ばインフルエンザウイルス、狂犬病ウイルス、流
行性耳下腺炎ウイルス、SV40などに対するIgG
抗体を多量に生産することができる、遺伝学的に
安定な融合雑種細胞を米国特許4196265に記載し
ている。ズラウスキーらは、破傷風菌毒に対する
単一クローンIgG抗体を生産するハイブリドーマ
を開示している（Federation Proceedings
39：4922（1980）。フランケルとジヤーハードま
た、単一クローン抗ウイルスハイブリドーマIgG
抗体を「真性二価抗体」として開示している
（Molecular Immunology、16：101−106
（1979）、105）。フランケルとジヤーハードの論文
は、先行技術における抗体のなかでは、現在まで
のところ、おそらく最も高い親和性を有する抗体
を記載している。フランケルとジヤーハードの単
一クローン抗体は、105M-1未満から約1010M-1の
Ｋ値（スキヤツトチヤードプロツト（Scatchard
plots）から決定される結合定数）を有する。上
述のズラウスキーらの論文には、3.5〜5.4×
108M-1の範囲のＫ結合定数を有する単一クロー
ン抗体が記載されている。 免疫検定の分野では、IgMの使用はあまり注目
されていない。IgM抗体は、それぞれの大きさが
およそIgGの大きさである５つの単位がいわゆる
Ｊ鎖（joining chain）によつて結合したもので
ある。IgM分子は10価である。もつとも、定量的
な抗原結合試験ではしばしば５価しか検出されな
いことがある。IgMは、還元剤に対して極めて感
受性であり、容易に自己凝集して溶液から析出
し、さらに、非特異的に結合することがわかつ
た。これらの理由により、他のものに比べ、IgM
はあまり広く用いられていなかつた。IgM抗体の
多価性の故に、これらの抗体の抗原に対する結合
親和性の理論に関する分野において種々の提案が
なされている。例えば、メツガーは、多数の結合
部位を有する抗体は、一価又は二価抗体に比べて
より強固に多価抗原に対し結合することは直観的
に自明であると提案している。しかしながら、メ
ツガーは、結合のエネルギー論は、抗原決定基の
数及び形態、結合部位の空間配置、並びに結合部
位／決定基相互作用により放出される結合の自由
エネルギーと、このような大きな分子内に存在す
る多数の可撓性のある立体配置の数を最大にする
のに必要な大きな自由エネルギーとの差を大きく
依存することを認めて、この説を制限している。
これらの制限は、凝集におけるように、並行的に
独立な決定基が架橋する際により厳密となる。多
価IgM抗体の多決定基抗原粒子への理論的結合を
記述する数学的モデルが発達させられた（クロー
サーズとメツガー、Immunochemistry
Volume9、341〜357（1972））。多価性は理論的に
特異性を増加させるという説さえ提案されている
（エーリツヒ、Journal of Theoretical
Biology、81：123−127（1979））。この分野にお
けるこれらすべての予想は、直観により提出され
たものも純粋な理論的数学的モデルにより提出さ
れたものも、ある特定の例を除き、実験事実と合
致しない（後述）。IgM抗体は多価であるけれど
も、観察されたこれらの結合親和性は、この発明
がなされる前は、IgG抗体の結合親和性に比して
実質的に常に小さかつた。ある特殊な場合を除
き、IgMが免疫検定に定型的に用いられていない
のはこのためである（後述）。この分野では、観
察されるIgM抗体の小さな結合親和性は、分子の
構造的特徴及びIgM分子の結合部位がIgG分子の
それに比べて抗原に対する低い親和性を持つ確率
のためであると説明されてきた。カンニングハ
ム・エイは、大きな抗原を用いたIgM抗体の定量
的抗原結合測定において、なぜ10個ではなく５個
の結合部位しか検出されないのかを説明する際
に、立体的な制限のため、すべての部位が同一の
抗原構造に同時に結合することが不可能である場
合の可能性を議論している（「理解免疫学」
“Understanding Immunology”Academic
Press Inc.、1978、33）。 従来の析出又は免疫検定技術におけるIgM抗体
の少ない有用性に直面するが、それにもかかわら
ず、この群の抗体を用いることができ又はこの群
の抗体を用いたいくつかの特殊な場合を先行技術
は扱つている。スートヒルらは、米国特許
4210622において、骨髄腫の血清から得られた異
種混交の低親和性IgMを、免疫複合体の選択的検
出に用いることを記載している。この技術は、抗
原−抗体複合体のそれぞれの成分が単独に存在す
る場合であつても、低親和性IgMは、抗原−抗体
複合体に選択的に結合するという事実を利用して
いる。スートヒルらの米国特許4141965には、低
親和性異種混交IgM抗体を用いて抗原でコートさ
れたラテツクス粒子を凝集させる方法が記載され
ている。抗原を含む生理学的流体を凝集混合物に
加えると、凝集阻害が起こる。ゴパラクリシユナ
ンとカルシユは、ラクトシド決定基によつて誘導
された、制限された異種混交のIgM抗体を、該ラ
クトシド決定基とバクテリオフアージφ×174と
の接合体に結合させるのに用いることを開示して
いる（Journal of Immunolngy、113：769−778
（1974））。接合体に対する抗体の結合定数（〜
109M-1）は、ラクトシド自体に対する結合定数
（〜105M-1）よりも10000倍大きいと、これらの
著者は報告している。ブランクらは、スズキの
IgMの親和定数が104M-1のオーダにあることを
開示している（Journal of Immunology、108：
665−673（1972））。IgM抗体の特殊な例であるリ
ユーマチ因子（RF）もまた、過去において免疫
検定に用いられた。 RFは、同原の免疫グロブリン上に存在する抗
原決定基に対するIgM抗体である。ルリユーマら
は、RFをIgGでコートされた粒子の凝集化剤と
して用いること及び抗原−抗体複合体の存在下で
起こる凝集阻害効果について記載している
（Clinical and Experimental Immunology、
25：212−226（1976））。メイソンらは米国特許
4062935において、ルリユーマと同様な系につい
て記載している。 ヒトのIgGに対する単一クローンRFが、凝集
したIgGに対する結合を示すためにアイゼンバー
グによつて用いられた（Immunochemistry、
13：355−359（1976）。単一クローンRFの凝集
IgGに対する結合は、非凝集状のモノマーのIgG
に対する結合よりも106大きい（ラジオイムノア
ツセイで決定）。 要するに、IgM抗体の用途は、多クローン性か
単一クローン性かにかかわらず、抗原−抗体複合
体又は凝集IgGの検定、及び抗原でコートされた
ラテツクス粒子の凝集阻害技術に限定されてい
る。IgMは、結合親和性の低さ、自己凝集性、非
特異的相互作用及び還元剤に対する感受性の故
に、高感度の免疫検定技術には有用ではないとこ
の分野において一般的に思われている。 発明の開示 この発明の目的はウイルス性抗原に対する高感
度の免疫検定系を提供することである。 もう一つのこの発明の目的は、IgM抗体を用い
た免疫検定系を提供することである。 これら及びこれ以後より容易に明らかになるで
あろうこの発明の目的は、細胞融合的につくられ
た単一クローン高親和性IgMである抗体を用い
た、ウイルス性抗原を定量するための免疫検定系
を提供することによつて達成される。 また別のこの発明の目的は、免疫学的定量技術
や精製法にとつて有用な、固相状に固定化された
細胞融合的につくられたIgM抗体を提供すること
である。 さらに別のこの発明の目的は、固相状に固定化
された細胞融合的につくられたIgM抗体を用いた
ウイルス性抗原の精製方法を提供することであ
る。 発明を実施するための最良の形態 ワンズとズロースキーは、1979年10月22日に米
国特許庁に出願された特許出願086947において、
種々の抗原、特にウイルス性抗原に対する単一ク
ローンIgMを細胞融合によりつくる方法を開示し
ている。この文献の全文は、参照することによつ
てこの明細書に組み入れられたものとする。この
発明は、このようにしてつくられた単一クローン
IgM抗体は、細胞融合によりつくられた抗体とし
て当然予想される均質な集団特異性を示すだけで
なく、さらに、ウイルス性抗原に対し予想もしな
かつた高い結合親和性を示すという驚くべき発見
に基づいてなされたものである。IgM抗体が高め
られた結合親和性を示すかもしれないということ
は、この分野において直観的に予言され、又は理
論的にモデル化されているけれども、この発明が
なされる以前に得られたほとんどの実験結果は、
これらの予言に耐え得るものではなく、たとえあ
る程度耐え得ることができたとしても、感度の高
い免疫検定技術のために十分に有用なものではな
かつた。多クローンIgM抗体について実際に観察
された結合定数は一般的に104〜106M-1の範囲で
ある。この発明以前には、どんなIgM抗体集団中
にも、親和性定数のばらつきが存在すると推測さ
れていた。しかしながら、親和性定数はどこまで
高くなり得るかということは知られおらず、そし
て、約109M-1よりも高いものは観察されていな
い。発明者らは、細胞融合的につくられた、ウイ
ルス性抗原に対する抗体は、109M-1よりも高く、
1011M-1まで達する親和性結合定数を有すること
を発見した。 細胞融合的につくられた単一クローンIgM抗体
の使用を通じて、発明者らは同時に、IgM抗体と
ウイルス性抗原との間におけるすべての反応にお
いて、免疫検定法の特異性と親和性とを改善し
た。親和性結合定数を、この発明において観察さ
れる高い値まで増大させることによつて、IgM抗
体を用いた感度の高い免疫検定を行なうことが初
めて可能になつた。細胞融合的につくられたIgM
抗体とウイルス性抗原とを組み合わせて用いるこ
とによつて性能の向上がもたらされた。 特異性は、反応混合物中に存在する他の物質に
よる、抗原−抗体反応における交叉反応性の欠如
及び干渉の欠如に関する。細胞融合的につくられ
た抗体は、IgGも含めて、一般的に極めて高い特
異性を示す。なぜなら、これらは単一の決定基に
対応しているからである。しかしながら、これら
は単一の決定基に対応しているので、従来よりつ
くられている抗体（多クローン抗体）に比べて、
抗原上のより少ない部位に結合する。この事実
は、極めて特異的な単一クローン抗体は、感度が
高く臨床的に有用な免疫検定法には不利であると
いう、先行技術において存在する危惧として反映
されている。しかしながら、発明者らは、細胞融
合的につくられたIgMがその極めて高い特異性に
もかかわらず、従来よりつくられている抗体より
も少ない抗原を検出できることを示した。 この発明に用いられる、細胞融合的につくられ
る、特定のウイルス性抗原に対するIgM抗体は、
例えばコーラーとミルシユタインとによつて初め
て記載された細胞融合技術によつて得ることがで
きる（Nature、255：495（1975））。所望の抗原で
免疫化した動物から得たリンパ球は、継続的に増
殖している骨髄腫細胞と融合される。続いて、融
合細胞はヒポキサンチン−アミノプテリン−チミ
ジン（HAT）培地中で選択される（リトルフイ
ード、Science、145：709（1964））。所望のIgM抗
体を生産しているものをクローニングし、組識培
養中で、同質遺伝子的若しくは免疫コンプロマイ
ズド（immunocompromised）動物中で、又は例
えばヌードマウスのような無胸腺動物中で無制限
に増殖させる。このようなクローンは、単一細胞
生産又は単一起源IgM抗体の子孫、すなわち単一
クローンIgM抗体であつて、これは、単一の個々
の決定基又は単一の抗原に対応している。この決
定基は、それぞれの個々のウイルス粒子又はそれ
らのフリクエント（frequent）の表面上で２回以
上表現される。単一クローンIgM抗体の製造に関
する詳細は、上述のワンズとズロースキーの米国
特許出願に記載されている。 ウイルストランスフオーメーシヨン、組換え
DNA及び他の遺伝子結合又は遺伝子操作技術の
ような他の製造技術をももちろん用いることがで
きる。 細胞融合的につくられたこの発明の高親和性
IgM抗体は、109M-1を超える、好ましくは
1010M-1を超える、最も好ましくは1011M-1を超
える結合定数を有する。このような高結合抗体を
つくるためには、ウイルス性抗原又はその断片を
用いることが必要である。 ウイルス性抗原のうちこの発明において検出さ
れるものはウイルス粒子、全コートのようなウイ
ルス粒子の断片、又は例えばポリペプチド、脂
質、若しくは炭水化物複合体のようなコートの
個々の分子成分である。ウイルス性抗原の例とし
て、肝炎ウイルスＢ表面抗原、肝炎ウイルスBe
抗原、肝炎ウイルスＢコア抗原、肝炎ウイルスＡ
及びこれらの単離された抗原、ヘルペスウイルス
及び、ヘルペスウイルスゾスター、サイトメ
ガロウイルス、EBウイルス、BK及びJCウイル
スのようなパポバウイルス、はしかウイルス、並
びに動植物の病因論において知られ、または存在
が疑われているいずれのウイルスをも挙げること
ができる。 細胞融合的につくられたこの発明の高親和性
IgM抗体は、抗原と抗体との結合相互作用を用い
るいずれの利用可能な免疫検定技術にも用いるこ
とができ、またこの発明はこれらの技術のいずれ
にも限定されない。これらのうち最も一般的なも
のがラジオイムノアツセイ（radioimmunoassay
（RIA））である。RIAはよく知られた技術であ
り、ここでは詳しく述べない。詳細は、チヤード
の「ラジオイムノアツセイ及び関連技術入門」
（“An Introduction of Radioimmunoassay and
Related Techniques”）North−Holland
Publishing Company、1978を参照のこと。均一
相RIA、不均一相又は固相RIA、単一抗体法及び
二重抗体法、並びに直接（前向き）及び逆サンド
イツチ検定法などの多くの種類のRIAのいずれを
も用いることができる。特に好ましいものは固相
系であつて、これでは抗体（IgG又はIgM）が不
溶性の支持体に共有結合的に結合され、その結
果、抗体及び結合した複合体の両方ともインキユ
ベーシヨン後に可溶性の遊離の分画から容易に分
離される。デキストラン及びセルロースの粒子、
ポリスチレン及びポリプロピレンデイスクのよう
な連続的表面、並びにプラスチツクチユーブ、ガ
ラスデイスク、及びガラス粒子等を含む、広範囲
の種類の固相支持体が記載されている。粒子状固
相は種々の他の検定法において広く用いられてお
り、この発明にも含まれる。抗体は、例えば直接
的に又は臭化シアン活性化によつてタンパク質と
粒子との間に非可逆的な共有結合又は非共有結合
的結合をつくることを意図した多くの技術のいず
れによつても粒子に結合させることができる。こ
れに代わるものは、ポリアクリルアミドゲルの隙
間にトラツプされ、又は磁性粒子に結合した抗体
を用いることである。サンプル又は標準、トレー
サー、及び固相に結合した適量の抗体、並びに粒
子の凝集とトレーサーの非特異的吸収とを防止す
るための洗剤を含む検定チユーブを取り付ける。
連続的にかきまぜならがらインキユベートした後
遠心によつて固相を沈殿させ、上清を除き、粒子
内又は粒子間に捕捉されている遊離のトレーサー
を除くためにバツフアーで２回又はそれ以上固相
を洗う。固相（結合分画）上のカウントを次に測
定する。チヤード（上述）423のラジオイムノア
ツセイを用いることができる。第二抗体ラジオイ
ムノアツセイ系を用いる場合には、第二の抗体は
IgM又はIgGである。 この発明のIgM抗体にとつて有用なもう一つの
免疫検定技術は酵素免疫検定法である。この技術
もまたこの分野においてよく知られており、シヤ
ーズとフアンウイーメンのClinica Chimica
Acta、81：１−40（1977）を参照のこと。この技
術においては、酵素は免疫反応物質の同定及び位
置決定のためのラベルとして抗原又は抗体上に施
される。酵素でラベルされた抗原又は抗体とその
免疫反応物質との結合の程度を測定するいずれの
方法もこの発明に含まれる。酵素免疫検定法、免
疫反応において特異的対応物と結合しているかど
うかにかかわらずラベルされた反応物質が異なつ
て又は同一に行動するかどうかによつて、従つ
て、反応物質を２つの分画に分けるのに物理的分
離を必要とするか否かによつて均一と不均一に分
類される。用いられる種種の酵素、免疫学的成分
に酵素を結合する方法、接合体の精製、及び種々
の定量方法は上述のシヤーズとフアンウイーメン
の論文によく記載されている。言うまでもなく、
過去にIgG抗体を用いて行なわれていた酵素免疫
検定法はこの発明の高親和性IgM抗体を用いて行
なうことができる。 この発明にとつて有用なもう一つの免疫検定法
はラテツクス凝集法である。この方法では、ラテ
ツクス粒子がウイルス性抗原でコートされ、細胞
融合的につくられた高親和性IgM抗体とともにイ
ンキユベートされる。このウイルス性抗原を含む
生理学的流体のサンプルをこの混合物とともにイ
ンキユベートすると凝集阻害が起こる。凝集阻害
に続きカウンター又は最近開発された赤外線吸収
技術が行なわれる。あるいは、ラテツクス粒子
を、細胞融合的につくられたIgMでコートしても
よい。これらのコートされた粒子を、ウイルス性
抗原を含む生理学的流体とともにインキユベート
すると凝集が起こる。ラテツクス粒子に代えて赤
血球細胞のような動物細胞を用いることももちろ
ん可能である。この場合、この技術は、IgG抗体
と赤血球細胞とを用いて行なわれるよく知られた
赤血球凝集技術の一種となる。 他の有用な免疫検定技術には次のようなラベリ
ング技術を用いたものがある。 螢光染料（アアルベシス・Ｒ・Ｃ、Clin.
Chim。Acta 48：109−111（1973） 密電子化合物（フエリチン）シンガー・Ｓ・Ｊ
ら、J.Biophys.Biochem.Cyto；９：519−537
（1961） タンパク質−バクテリオフアージ接合体（ハイ
モビツチ・Ｊら、Biochim.Biophys.Acta 207：
115−124（1970） 安定なフリーラジカル（バスチアニ・R.Jら、
Am.J.Med.Technol.39：211−216（1973） この発明の単一クローンIgM抗体は高い親和性
と特異性とを有しているので、これを精製の方法
論にも用いることができる。これらのうち最も一
般的なものは、細胞融合によつてつくられたIgM
抗体をセルロース系固相支持体に結合し、この抗
体によつて認識されるウイルス性抗原を含む複合
体混合物を加え、それによつて前記抗原を前記抗
体に結合させ、カラムをバアツフアーでよく洗
い、カラム条件、例えばイオン強度やPHなどを変
えることによつてウイルス性抗原を溶出させるこ
とからなる。 一般的にこの発明を記載してきたが、この発明
は、ある特定の実施例を参照することによつてさ
らによく理解されるであろう。これらは例示のみ
を目的としており、他に明示なき限りこの発明又
はこの発明の具体例を限定する意図はない。 実施例 １ この実施例は、いくつかの固相ラジオイムノア
ツセイにおいて、単一クローンIgM抗体を肝炎ウ
イルスＢ表面抗原（HBsAg）に用いることを記
載している。２つの一般的なタイプのラジオイム
ノアツセイを規定した。一つの検定は逆方向に行
なわれている。これらの実験条件下において、肝
炎ウイルス抗原を含む血清を先ず抗肝炎ウイルス
Ｂ抗原 125I単一クローンIgG若しくはIgM又は異
種混交の（heterologous）抗肝炎ウイルスＢ（従
来の免疫化によりつくつた）とともにインキユベ
ートし、次にポリスチレンビーズのような固相に
結合された抗HBs単一クローンIgM又は異種混
交の抗HBsとともに第二インキユベーシヨンを
行なう。他方の検定は、順方向に行なう。このプ
ロトコールでは、固相に結合された抗HBs単一
クローンIgM又は異種混交の抗HBsを先ず
HBsAgを含む血清とともにインキユベートする。
第二のインキユベーシヨンは従つて、抗HBs
125I単一クローンIgG若しくはIgM又は異種混交
HBsとともに行なう。単一クローン抗HBsIgM
及びIgGサンドイツチ検定法の感度及び特異性
は、単独で、又は標準的な動物免疫化によつてつ
くられた抗HBsとともに、従来の検定法と直接
的に比較してある。 材料及び方法 HBsAgに対して特異性を有する単一クローン
IgG及びIgM抗体を、1979年10月22日出願された
ワンズとズロースキーの米国特許出願086947に記
載した手順に従つて得た。1/4インチのプラスチ
ツクビーズを購入した。同じビーズを、従来法に
よりつくつた抗HBsAg抗体でコートしたビーズ
（AUSRIA ）もまた、購入した（Abbott
Laboratories、Ｎ。Chicago、IL）。 プラスチツクビーズを細胞融合的につくられた
抗HBsIgMで次のようにしてコートした。抗
HBsIgM抗体を生産するBALB／マウスの二重
クローンハイブリドーマ株細胞中の悪性増殖から
誘導した腹水をリン酸緩衝塩水で１：1000ないし
１：5000に希釈した。ビーズを室温で16時間イン
キユベートし、蒸留水で３回洗つた。抗
HBsIgMでコートされたビーズは直ちにRIAに使
用可能であつた。 HBsAgを、ハンターとグリーンウツド
（Nature 194：495（1962））又はハンターとボル
トン（Biochemical Journal、133：529−
（1973））のクロラミンＴ法によつてNa 125Iを用
いて放射能ラベルした。比放射能は0.1ないし
0.4μCi／μｇであり、 125Iの取込みは20ないし26
％であつた。単一クローン抗HBsIgG抗体もま
た、上述の方法によつてラベルした。比放射能は
0.1ないし15μCi／μｇであり、放射能ラベルの取
込みは20ないし50％であつた。 検定は、技術の効果を確立するように、コート
されたビーズ及びラベルされた抗体又は抗原を
種々組み合わせて行なつた。一般的には、コート
された個々のビーズを蒸留水で３回洗い、これを
結果の欄に記載したように、患者の血清、
HBsAg標準、放射能ラベルしたHBsAg又は抗
HBsの希釈液と混合した。これを洗つた後、必
要に応じて放射能ラベルした試薬とともにインキ
ユベートし、これを集め、パツカードガンマウエ
ル分光計でカウントした。インキユベーシヨン時
間は後述のように１ないし16時間の間で変化させ
た。 結 果 第１表は、単一クローンIgM抗HBs抗体（5D3
及び1F8で表わされる）でコートされたプラスチ
ツクビーズをラベルした 125I−HBsAgとともに
インキユベートした際に得られた動力学的結合デ
ータを示す。 【表】 ２種類の単一クローンIgMでコートされたビー
ズは、従来のAUSRIA 抗HBsIgG抗体よりも
大きな速度でHBsAgと結合することは明らかで
ある。さらに、加えられた総 125I−HBsAgのよ
り大きな％のものが、24時間後にIgM抗体によつ
て結合される。5D3でコートしたビーズと
AUSRIA でコートしたビーズとを単に換え
ることを除いて同じ検定を行ない、これら２つの
検定の感度を第２表に示すように直接比較した。
この実験では、HBsAgを含んでいることが知ら
れている２人の患者の血清の希釈液を、5D3又は
AUSRIA でコートされたビーズとともに16
時間インキユベートした。ビーズを蒸留水で３回
洗つた。従来の免疫化によつてつくつた200μ
（150000cpm）のAUSRIA 125I−モルモツト
抗体（抗HBs）を両方のビーズのセツトに４時
間加えた。ビーズを再び洗いカウントした。 【表】 第２表により、5D3でコートされたビーズに単
に換えることにより、高濃度及び低濃度の双方の
HBsAgのAUSRIA 検定が改善されることが
明らかである。さらに、AUSRIA ビーズを
5D3IgMでコートされたビーズに換えることによ
つて、ネガテイブコントロールによつて表わされ
るバツクグラウンドカウントが低下する。従つ
て、RIAの特異性もまた向上した。すなわち、こ
の検定法は、結合したcpmによつて示されるよう
により多くの抗原を検出するだけでなく、信号−
ノイズ比（結合したcpmをネガテイブコントロー
ルのバツクグラウンドcpmで割ることによつて計
算した）もまた高められた。実験データは、検定
の感度もまた向上したことを示している。 (1)全てが単一クローン系のもの、又は(2)単一ク
ローン抗HBsIgM及びIgG抗体並びにAUSRIA
試薬の組み合わせを用いた逆サンドイツチ検定
を行なつた。すべての検定においてインキユベー
シヨン条件は同一であり、従つて、結果は直接比
較できる。 HBsAg標準を先ず10nｇ／mlで、比放射能が
0.1ないし16μCi／μｇである 125I−抗HBs（モル
モツト抗血清AUSRIA ）又は単一クローン
IgG 125I−抗HBsとともに45℃で１時間インキユ
ベートした。ビーズを洗いカウントした。結果を
第３表に示す。 【表】 RIAの感度は全ての実験条件下で改善されてい
ることは注目に値する。さらに、全く単一なクロ
ーン系であるサンドイツチ検定法はHBsAgの検
出に極めて高感度であつた。さらに、AUSRIA
検定はまた、単一クローン抗HBs 125I−IgG
抗体を用いることによつて、又は5D3でコートさ
れたビーズを逆方向検定におけるそれらのビーズ
に換えることによつて実質的に改善される。これ
らの研究により、単独で用いた場合でも
AUSRIA 等の試薬と組み合わせて用いた場
合でもHBsAgに対する免疫検定の改善における
高感度で特異的なプローブとしての単一クローン
抗HBs抗体の価値が確立された。 第４表に示すように、HBsAg標準の定量的滴
定によつて感度を決定する実験を行なつた。 【表】 【表】 この実験では、完全単一クローン検定を
AUSRIA を用いた検定と比較した。検定は
両方とも、上述の逆方向に行なつた。上述のよう
に、AUSRIA は、逆方向の検定において
1.25nｇ／mlの濃度のHBsAgを検出した（順方向
検定における感度の最低濃度は2.5nｇ／mlであつ
た。）しかしながら、5D3でコートされたビーズ
と単一クローン 125IgG抗HBs（1C7）との組み合
わせでは0.3012nｇ／mlのHBsAgが検出され、こ
のことは、感度が約４倍に増加したことを示す。
データは、単一クローンIgMとIgGとの系は、従
来の検定よりも優れていることを再び示唆してい
る。 単独で、又はAUSRIA 試薬との組み合わ
せで順方向に検定を行なつた。第５表にこれらの
実験結果を示す。 【表】 【表】 全ての検定は次の条件下で行なつた。HBsAg
陽性の希釈液（200μ）を5D3ビーズ又は
AUSRIA ビーズとともに室温で16時間イン
キユベートした。ビーズを蒸留水で３回洗つた。
第２のインキユベーシヨンは単一クローン 125I
−抗HBs又はAUSRIA プローブとともに室
温で４時間行なつた。第５表及び第６表は、全く
の単一クローンIgG−IgM若しくはIgM−IgM系
又は単一クローン抗体とAUSRIA 試薬との
組み合わせ検定を用いた順方向及び逆方向に行な
われる極めて高感度のRIAが開発されたことを示
している。 【表】 実施例 ２ この実施例は、血清からのHBsAgの生物精製
における単一クローンIgM抗HBsの使用を記載
している。 材料及び方法 5D3又は2F11の株細胞から誘導された腹水流体
タンパク質それぞれ28mg又は65mgを臭化シアンで
活性化されたセフアロース6Bに結合させること
によつて、単一クローン抗HBsIgM親和性カラ
ムをつくつた。（ウイリアムら、Cell 12：663
（1977））。対照カラムの一つは、臭化シアンで活
性化されたセフアロース6Bのみからなり、他の
一つは、マウスの血清30mgを結合したものであ
る。高タイマーの慢性HBsAg（adwサブタイプ）
保持患者から誘導されたヒトの血清（10mg）を全
部で４つのカラムに入れ、室温で24時間インキユ
ベートした。カラムをPBSでよく洗つた後、次
に、グリシン−HCl緩衝液（PH2.6）で溶出する
ことによつて、１mlずつの画分を集めた。それぞ
れの画分のPHを、0.1N NaOHで7.4に調整し、タ
ンパク質濃度（ローリーら、J.Bioi.Chem.193：
265（1951））及びHBsAg活性（AUSRIA ）
を測定した。 結 果 第１図ないし第４図は、HBsAg（adwサブタイ
プ）が血清中に存在し、5D3又は2F11クローンか
ら誘導された腹水流体からつくつた単一クローン
IgM抗HBs親和性カラムに結合したことを示し
ている。上述の研究により、2F11又は5D3からの
単一クローン抗HBsIgMはadwサブタイプを認識
するということが確立されたことは注目に値す
る。引き続き、HBsAgは、グリシン−HCl緩衝
液（PH2.6）で溶出することにより、μｇ量でカ
ラムから回収される。対照的に、HBsAgはセフ
アロース6Bカラム又はマウス血清が結合された
セフアロース6Bカラムとは有意に結合しない。
この実験は、抗原の精製及び特徴付けにおける単
一クローンIgMの使用を例示している。 実施例 ３ この実施例は、赤血球細胞をコートしている
HBsAgの検出に単一クローンIgM抗体を用いる
ことについて記載している。この実験は、先ず抗
HBsIgMで赤血球細胞をコートし、この細胞を
HBsAg含有血清とともにインキユベートして赤
血球凝集反応を起こさしめることによつて血清中
の遊離HBsAgを検出することもまた可能である
ことを示している。 材料及び方法 HBsAgのadwサブタイプ又はaywサブタイプ
でコートされたＯ−陰性のヒトの赤血球細胞を購
入した。25μの緩衝液をミクロタイタープレー
トに入れ、次に、抗HBsIgMを生産している３
種のハイブリドーマ株細胞からの培養上清又は腹
水流体の連続した２倍希釈液をこれに加えた。プ
レートを37℃で30分間インキユベートした。この
インキユベーシヨンに続き、HBsAgでコートさ
れた細胞の0.1％溶液25μｇをそれぞれのくぼみに
加えた。反応混合物を37℃で30分間インキユベー
トし、プレートを300×ｇで２分間遠心し、45℃
の角度に置いた。10分後、それぞれのプレートに
ついて赤血球凝集の有無を調べた。 結 果 単一クローンIgM抗HBs抗体が凝集性を持つ
ていたか及びHBsAgのサブタイプを認識したか
を決定するためにHBsAgでコートされたヒトの
Ｏ−陰性赤血球細胞を用いて第７表に示すように
研究を行なつた。 【表】 【表】 これらの抗HBsIgMが例外的に良い凝集抗体
であるということは、極めて興味深いことであ
る。例えば、5D3株細胞からの25μの細胞上清
は、HBsAg（aywとadw）でコートされた赤血球
細胞に対しそれぞれ１：2.1×109及び１：3.2×
107の赤血球凝集タイターを与える。さらに、腹
水流体では凝集能力が増幅される。なぜなら、同
じHBsAgでコートされた細胞に対し、１：2.2×
1012及び１：2.7×1011とういう異常に高いタイタ
ーが記録されているからである。１：2.2×1012
に希釈された25μの腹水流体は、なお陽性の凝
集反応を示し、抗HBsIgMの、HBsAgが結合し
ている指示細胞に対する明らかな高親和性を示し
ている。このように、上述のデータは、単一クロ
ーン抗HBsIgMが赤血球凝集反応にとつて極め
て有能な抗体であり、先ずこの抗体で赤血球細胞
をコートし、次にこの細胞をHBsAg陽性の血清
と反応させることによる血清中のHBsAgの検出
に用途があることを示している。 実施例 ４ この実施例では、阻害ラジオイムノアツセイに
よる血清中の抗HBsの検出のためのプローブと
して単一クローン抗HBsIgMを用いることがで
きることを示している。 材料及び方法 この検定では、HBsAg（5nｇ／ml）を含むμ
のヒトの血清に単一クローン 125I−1C7
（200000cpm）を加え、45℃で１時間インキユベ
ートした。ビーズを蒸留水で３回洗い、ガンマウ
エルカウンター内でカウントした。 結 果 第８表はこの実験の結果を示す。 【表】 【表】 ビーズに結合した 125I−1C7（単一クローン抗
HBsIgG1）のカウント数は、血清の希釈率を増
大させると増加する。この結合は、肝炎ウイルス
Ｂ表面抗原に対する試験血清中の抗体（抗HBs）
が先ずHBsAgと結合し、従つて、無希釈及びに
10倍希釈の血清においては、放射能ラベルされた
プローブ（ 125I−1C7）とは結合できないことに
起因する。しかしながら、さらに希釈率を高める
ことによつて血清中の抗HBs濃度が低下するに
したがつて、加えられたHBsAg（5nｇ／ml）は
今度は 125I−1C7抗HBsと結合できるようにな
る。このように、高希釈の場合にはHBsAgが血
清中の抗HBs濃度に対して過剰になり、HBsAg
は、RIAにおける5D3でコートされたビーズに結
合するcpmの増加によつて示されるように、検出
可能になる従つて、この検定法は、抗HBsを含
む血清による抗原結合（HBsAg）の阻害を測定
するものであり、このような抗体を検出するため
の感度の良い方法である。 比較例 単一クローン抗HBsAgIgMのHBsAgに対する
親和性をスキヤツトチヤード分析により測定し
た。結果は次のとおろである。 【表】 この表及びこの出願の他のあらゆる箇所並びに
請求の範囲において表わされている親和性定数
IgMの１分子当りの結合親和性である。IgMの１
結合部位当りの親和性を示すものと解してはなら
ない。
この発明及びこの発明に付随する多くの利点
は、添附の図面とともに次の詳細な説明を参照す
ることによつてより完全に理解されるであろう。
第１図は、細胞融合によつてつくられた単一クロ
ーンIgM抗−HBs親和性カラムを用いた、血清
から得た肝炎ウイルスＢ（hepatitis Ｂ）の表面
抗原（EBsAg）のadwサブタイプの精製を示す
図である。タンパク質及びHBsAg活性の溶離曲
線は、臭化シアンで活性化したセフアロース6B
調製カラムからの固相ラジオイムノアツセイによ
つて測定した。第２図は、第１図の精製と同様な
ものを示す図であつて、溶離曲線は、30mgのマウ
ス血清を用いた調製カラムによるものである。第
３図及び第４図は、クローン5D3又は2F11からの
腹水タンパク質の、それぞれ28mg又は65mgで調製
した親和性カラムを示す図である。セフアロース
6Bに固定されたHBsAgに結合した、細胞融合に
よつてつくられた単一クローン抗HBsIgM並び
に実質的に全ての抗原活性及びタンパク質は、引
き続くグリシン−HCl PH2.6を用いた溶離によ
り回収されたことを留意すべきである。HBsAg
に対する血清のネガテイブコントロールは426
106cpmであり、ポジテイブコントロールは12462
321cpmであつた。
は、添附の図面とともに次の詳細な説明を参照す
ることによつてより完全に理解されるであろう。
第１図は、細胞融合によつてつくられた単一クロ
ーンIgM抗−HBs親和性カラムを用いた、血清
から得た肝炎ウイルスＢ（hepatitis Ｂ）の表面
抗原（EBsAg）のadwサブタイプの精製を示す
図である。タンパク質及びHBsAg活性の溶離曲
線は、臭化シアンで活性化したセフアロース6B
調製カラムからの固相ラジオイムノアツセイによ
つて測定した。第２図は、第１図の精製と同様な
ものを示す図であつて、溶離曲線は、30mgのマウ
ス血清を用いた調製カラムによるものである。第
３図及び第４図は、クローン5D3又は2F11からの
腹水タンパク質の、それぞれ28mg又は65mgで調製
した親和性カラムを示す図である。セフアロース
6Bに固定されたHBsAgに結合した、細胞融合に
よつてつくられた単一クローン抗HBsIgM並び
に実質的に全ての抗原活性及びタンパク質は、引
き続くグリシン−HCl PH2.6を用いた溶離によ
り回収されたことを留意すべきである。HBsAg
に対する血清のネガテイブコントロールは426
106cpmであり、ポジテイブコントロールは12462
321cpmであつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 抗体をＢ型肝炎表面抗原（HBsAg）決定基
を含有する物質の検定に使用する免疫検定法であ
つて、 HBsAg決定基を含有する物質を有すると推測
される試験試料を該抗体に接触させる工程、およ
び 該試験試料中における該物質の存在を決定する
工程 を具備し、該抗体が、HBsAg決定基に対する親
和性結合定数が少なくとも109M-1であるモノク
ローン高親和性IgMである検定法。 ２ 前記定数が少なくとも1010M-1である請求項
１に記載の検定法。 ３ ラジオイムノアツセイ、酵素免疫検定、凝集
免疫検定、および蛍光免疫検定からなる群より選
ばれる請求項１に記載の検定法。 ４ ラジオイムノアツセイである請求項３に記載
の検定法。 ５ 前記HBsAg決定基がＢ型肝炎ウイルスに存
在する請求項１に記載の検定法。 ６ 前記モノクローン高親和性IgM抗体が不溶性
の固相に結合している請求項１に記載の検定法。 ７ HBsAg決定基に免疫活性を有するモノクロ
ーン高親和性IgM抗体であつて、不溶性の固相に
結合し、かつHBsAg決定基に対する親和性結合
定数が少なくとも109M-1である抗体。 ８ Ｂ型肝炎表面抗原に対して免疫活性を有する
請求項７に記載の抗体。 ９ 検出可能であるようにラベルされた、
HBsAg決定基に対して免疫活性を有するモノク
ローン高親和性IgM抗体。 １０ 前記ラベルが放射性ラベルである請求項９
に記載の抗体。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/188,735 US4879219A (en) | 1980-09-19 | 1980-09-19 | Immunoassay utilizing monoclonal high affinity IgM antibodies |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57501493A JPS57501493A (ja) | 1982-08-19 |
| JPH0258590B2 true JPH0258590B2 (ja) | 1990-12-10 |
Family
ID=22694321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56503177A Expired JPH0258590B2 (ja) | 1980-09-19 | 1981-09-21 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4879219A (ja) |
| EP (1) | EP0059754B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0258590B2 (ja) |
| WO (1) | WO1982001072A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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