JP6166243B2 - インスリン様成長因子i受容体に対する抗体 - Google Patents
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- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
Description
インスリン様成長因子(IGF-I)は血漿中を高濃度で循環している7.5kDのポリペプチドであり、ほとんどの組織で検出可能である。IGF-Iは細胞分化および細胞増殖を刺激し、ほとんどの哺乳類細胞種にとって持続的な増殖のために必要である。これらの細胞種には、例えば、ヒト二倍体線維芽細胞、上皮細胞、平滑筋細胞、Tリンパ球、神経細胞、骨髄性細胞、軟骨細胞、骨芽細胞および骨髄幹細胞が含まれる。細胞増殖がIGF-I/IGF-I受容体相互作用によって媒介されるさまざまな細胞種の総説については、Goldringら、Eukar. Gene Express.、1: 31-326(1991)(非特許文献1)を参照されたい。
定義および一般的な技法
別に定義する場合を除き、本発明に関連して用いる科学用語および専門用語は、当業者が一般に理解している意味を持つものとする。さらに、文脈によって別の必要性が生じる場合を除き、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。一般に、本明細書に記載される細胞および組織の培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学ならびにタンパク質および核酸化学およびハイブリダイゼーションに関連して用いる命名法、ならびにそれらの技法は当技術分野で周知のものであり、一般的に用いられている。本発明の方法および技法は一般に、当技術分野で周知の従来の方法に従って、本明細書の全体を通じて引用または考察される種々の一般的およびより詳細な参考文献における記載の通りに行われる。例えば、本明細書に参照として組み入れられる、Sambrookら、「分子クローニング:実験マニュアル(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)」第2版、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.(1989)、およびAusubelら、「分子生物学における最新プロトコール(Current Protocols in Molecular Biology)」、Greene Publishing Associates(1992)、ならびにHarlowおよびLane「抗体:実験マニュアル(Antibody: A Laboratory Manual)」、Cold Spring Harbor Laboratory Press、Cold Spring Harbor、N.Y.(1990)を参照のこと。酵素反応および精製法は、製造者の仕様書に従って行われるか、当技術分野で一般に行われる通りに、または本明細書の記載の通りに行われる。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学ならびに医薬および製薬化学に関連して用いられる命名法、ならびにそれらの実験手順および技法は、当技術分野で周知のものであり、一般的に用いられている。化学合成、化学分析、医薬品の製剤化、処方および送達、ならびに罹患生物の治療には、標準的な技法が用いられる。
ヒト抗体により、マウスまたはラットの可変および/または定常領域を有する抗体に付随する問題のいくつかが回避される。マウスまたはラットに由来するこの種の配列の存在は、抗体の迅速な排出につながる恐れがある、または罹患生物による抗体に対する免疫応答の発生につながる恐れがある。このため、1つの態様において、本発明はヒト化抗IGF-IR抗体を提供する。1つの好ましい態様において、本発明は、齧歯動物が完全ヒト抗体を産生するように齧歯動物にヒト免疫グロブリン遺伝子を導入することによって、完全ヒト抗IGF-IR抗体を提供する。完全ヒト抗ヒトIGF-IR抗体がより好ましい。完全ヒト抗IGF-IR抗体は、マウスまたはマウスに由来するモノクローナル抗体(Mab)に固有の免疫応答およびアレルギー反応を最小限にとどめ、そのために投与した抗体の有効性および安全性を高めると考えられる。完全ヒト抗体の使用は、抗体の反復投与を要すると思われる、炎症および癌などの慢性および再発性のヒト疾患の治療にかなりの利益をもたらすと予想される。もう1つの態様において、本発明は、補体に結合しない抗IGF-IR抗体を提供する。
抗体はIgG、IgM、IgE、IgAまたはIgD分子のいずれでもよい。1つの好ましい態様において、抗体はIgGであり、IgG1、IgG2、IgG3またはIgG4サブタイプである。より好ましい1つの態様において、抗IGF-IR抗体はIgG2サブクラスである。もう1つの好ましい態様において、抗IGF-IR抗体は、IgG2である抗体2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2、4.17.3または6.1.1と同じクラスおよびサブクラスである。
本発明のもう1つの面において、抗IGF-IR抗体は、種選択性および分子選択性の両方を示す。1つの態様において、抗IGF-IR抗体はヒト、カニクイザルまたはアカゲザルのIGF-IRに結合する。1つの好ましい態様において、抗IGF-IR抗体はマウス、ラット、モルモット、イヌまたはウサギのIGF-IRとは結合しない。もう1つの好ましい態様において、抗IGF-IR抗体はマーモセットなどの新世界ザル種とは結合しない。本明細書の開示に従って、抗IGF-IR抗体の種選択性は当技術分野で周知の方法を用いて決定することができる。例えば、種選択性はウエスタンブロット法、FACS、ELISAまたはRIAを用いて決定しうる。1つの好ましい態様において、種選択性はウエスタンブロット法を用いて決定しうる。
本発明のもう1つの面において、抗IGF-IR抗体はIGF-IRと高い親和性で結合する。1つの態様において、抗IGF-IR抗体はIGF-IRに対して1×10-8Mまたはそれ未満のKdで結合する。より好ましい1つの態様において、抗体はIGF-IRに対して1×10-9Mまたはそれ未満のKdで結合する。さらにより好ましい1つの態様において、抗体はIGF-IRに対して5×10-10Mまたはそれ未満のKdで結合する。もう1つの好ましい態様において、抗体はIGF-IRに対して1×10-10Mまたはそれ未満のKdで結合する。もう1つの好ましい態様において、抗体はIGF-IRに対して、2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2、4.17.3または6.1.1から選択される抗体と実質的に同じKdで結合する。もう1つの好ましい態様において、抗体はIGF-IRに対して、2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2、4.17.3または6.1.1から選択される抗体に由来する、1つまたは複数のCDRを含む抗体と実質的に同じKdで結合する。さらにもう1つの好ましい態様において、抗体はIGF-IRに対して、配列番号:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22または24から選択される、アミノ酸配列の1つを含む抗体と実質的に同じKdで結合する。もう1つの好ましい態様において、抗体はIGF-IRに対して、配列番号:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22または24から選択される、アミノ酸配列の1つを含む抗体に由来する、1つまたは複数のCDRを含む抗体と実質的に同じKdで結合する。
本発明のもう1つの目的によれば、抗IGF-IR抗体の半減期はインビトロまたはインビボで少なくとも1日である。1つの好ましい態様において、抗体またはその部分の半減期は少なくとも3日である。より好ましい1つの態様において、抗体またはその部分の半減期は4日またはそれ以上である。もう1つの態様において、抗体またはその部分の半減期は8日またはそれ以上である。もう1つの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、以下に考察する通り、半減期が長くなるように誘導体化または改変を受ける。もう1つの好ましい態様において、抗体は、2000年2月24日に発行された国際公開公報第00/09560号などに記載されたように、血清半減期を延長するための点変異を含んでもよい。
本発明は、ヒト抗IGF-IR抗体と同じ抗原またはエピトープに結合する抗IGF-IR抗体も提供する。さらに、本発明は、ヒト抗IGF-IR抗体と交差反応する抗IGF-IR抗体も提供する。1つの好ましい態様において、ヒト抗IGF-IR抗体は2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2、4.17.3または6.1.1である。もう1つの好ましい態様において、ヒト抗IGF-IRは、2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2、4.17.3または6.1.1から選択される抗体に由来する1つまたは複数のCDRを含む。さらにもう1つの好ましい態様において、ヒト抗IGF-IRは、配列番号:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22または24から選択されるアミノ酸配列の1つを含む。もう1つの好ましい態様において、ヒト抗IGF-IRは、配列番号:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22または24から選択される、アミノ酸配列の1つを含む抗体に由来する1つまたは複数のCDRを含む。非常に好ましい1つの態様において、抗IGF-IR抗体は別のヒト抗体である。
本発明は、ヒトκ遺伝子によってコードされる可変配列を含む抗IGF-IR抗体も提供する。1つの好ましい態様において、可変配列はVκA27、A30またはO12遺伝子ファミリーによってコードされる。1つの好ましい態様において、ヒトVκA30遺伝子ファミリーによってコードされる。より好ましい1つの態様において、軽鎖が含む生殖系列VκA27、A30またはO12からのアミノ酸置換は10個以下であり、好ましくは6個以下のアミノ酸置換であり、より好ましくは3個以下のアミノ酸置換である。1つの好ましい態様において、アミノ酸置換は保存的置換である。
IGF-IのIGF-IRとの結合の阻害
もう1つの態様において、本発明は、IGF-IのIGF-IRとの結合、またはIGF-IIのIGF-IRとの結合を阻害する抗IGF-IR抗体を提供する。1つの好ましい態様において、IGF-IRはヒトのものである。もう1つの好ましい態様において、抗IGF-IR抗体はヒト抗体である。もう1つの態様において、抗体またはその部分は、IGF-IRとIGF-Iとの結合を100nMを超えないIC50で阻害する。1つの好ましい態様において、IC50は10nMを超えない。より好ましい1つの態様において、IC50は5nMを超えない。IC50は当技術分野で知られた任意の方法によって測定しうる。IC50をELISAまたはRIAによって測定することが一般的である。1つの好ましい態様では、IC50をRIAによって測定する。
本発明のもう1つの面は、活性化抗IGF-IR抗体にかかわる。活性化抗体は、IGF-IRに対するIGF-Iの作用を増幅または代替する点で、阻害抗体とは異なる。1つの態様において、活性化抗体はIGF-IRに結合して、それをIGF-Iの非存在下で活性化させることができる。このタイプの活性化抗体は、本質的にはIGF-Iの模倣物である。もう1つの態様において、活性化抗体は、IGF-IRに対するIGF-Iの作用を増幅する。このタイプの抗体は単独ではIGF-IRを活性化しないが、IGF-Iの存在下でのIGF-IRの活性化を増強する。模倣型の抗IGF-IR抗体は、インビトロにおける低レベルのIGF-Iの存在下または非存在下で細胞を抗体で処理することにより、増幅型の抗IGF-IR抗体と容易に区別しうる。抗体がIGF-Iの非存在下でIGF-IR活性化を引き起こすことができるなら、例えば、それがIGF-IRチロシンリン酸化を増大させるなら、その抗体は模倣型の抗体である。抗体がIGF-Iの非存在下ではIGF-IR活性化を引き起こせないが、IGF-IR活性化の量を増加させることができるなら、その抗体は増幅型の抗体である。1つの好ましい態様において、活性化抗体は4.17-3である。もう1つの好ましい態様において、抗体は4.17.3.由来の1つまたは複数のCDRを含む。もう1つの好ましい態様において、抗体は生殖系列配列O12(軽鎖)および/またはD71(重鎖)の一方または両方に由来する。
本発明のもう1つの態様は、インビボでのIGF-IRチロシンリン酸化および受容体レベルを阻害する抗IGF-IR抗体を提供する。1つの態様において、動物に対する抗IGF-IR抗体の投与は、IGF-IR発現性腫瘍におけるIGF-IRホスホチロシンシグナルの減少を引き起こす。1つの好ましい態様において、抗IGF-IR抗体はホスホチロシンシグナルを少なくとも20%減少させる。より好ましい1つの態様において、抗IGF-IR抗体はホスホチロシンシグナルを少なくとも60%、より好ましくは50%減少させる。さらにより好ましい1つの態様において、抗体はホスホチロシンシグナルを少なくとも40%、より好ましくは30%、さらにより好ましくは20%減少させる。1つの好ましい態様では、チロシンリン酸化のレベルを測定する約24時間前に抗体を投与する。チロシンリン酸化のレベルは、以下に記載するような当技術分野で知られた任意の方法によって測定しうる。例えば、実施例IIIおよび図5を参照のこと。1つの好ましい態様において、抗体は2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2もしくは6.1.1から選択される、またはそれらの重鎖、軽鎖もしくは抗原結合部分を含む。
本発明のもう1つの面は、細胞死を誘導する抗IGF-IR抗体を提供する。1つの態様において、抗体はアポトーシスを誘導する。抗体はアポトーシスをインビボまたはインビトロのいずれで誘導してもよい。一般に、腫瘍細胞は正常細胞よりもアポトーシスに対する感受性が高いため、抗IGF-IR抗体の投与は腫瘍細胞のアポトーシスを正常細胞のものよりも選好的に引き起こす。もう1つの態様において、抗IGF-IR抗体の投与は、ホスファチジルイノシトール(PI)キナーゼ経路に関与する酵素であるaktのレベルを低下させる。このPIキナーゼ経路は、細胞増殖、およびアポトーシスの阻止に関与している。このため、aktの阻害はアポトーシスを引き起こす可能性がある。より好ましい1つの態様において、抗体は、IGF-IR発現細胞のアポトーシスを引き起こすためにインビボで投与される。1つの好ましい態様において、抗体は2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2もしくは6.1.1から選択される、またはそれらの重鎖、軽鎖または抗原結合部分を含む。
免疫処置
本発明の1つの態様においては、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の一部または全体を含む非ヒト動物にIGF-IR抗原による免疫処置を行うことにより、ヒト抗体を作製する。1つの好ましい態様において、非ヒト動物は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座の大きな断片を含み、マウス抗体の産生に欠陥のある遺伝子操作マウス系統であるXENOMOUSE(商標)である。例えば、Greenら、Nature Genetics 7: 1321(1994)ならびに米国特許第5,916,771号、第5,939,598号、第5,985,615号、第5,998,209号、第6,075,181号、第6,091,001号、第6,114,598号および第6,130,364号を参照のこと。1991年7月25日に発行された国際公開公報第91/10741号、1994年2月3日に発行された国際公開公報第94/02602号、いずれも1996年10月31日に発行された国際公開公報第96/34096号および国際公開公報第96/33735号、1998年4月23日に発行された国際公開公報第98/16654号、1998年6月11日に発行された国際公開公報第98/24893号、1998年11月12日に発行された国際公開公報第98/50433号、1999年9月10日に発行された国際公開公報第99/45031号、1999年10月21日に発行された国際公開公報第99/53049号、2000年2月24日に発行された国際公開公報第00 09560号、ならびに2000年6月29日に発行された国際公開公報第00/037504号も参照のこと。XENOMOUSE(商標) は完全ヒト抗体の成人様レパートリーを生じ、抗原特異的ヒトMabを産生する。第二世代のXENOMOUSE(商標)は、ヒトの重鎖遺伝子座およびκ軽鎖遺伝子座のメガベース規模の生殖系列構成のYAC断片の導入により、ヒト抗体レパートリーの約80%を含む。Mendezら、Nature Genetics 15: 146-156(1997)、GreenおよびJakobovits、 J Exp. Med. 188: 483-495(1998)(これらの開示内容は参照として本明細書に組み入れられる)を参照のこと。
動物に対するIGF-IR抗原による免疫処置の後に、抗体および/または抗体産生細胞を動物から入手することができる。動物の採血または屠殺により、抗IGF-IR抗体を含む血清を動物から入手する。動物から入手した血清を用い、血清から免疫グロブリン画分を入手すること、または抗IGF-IR抗体を血清から精製することができる。このようにして得られる血清または免疫グロブリンはポリクローナルであり、入手しうる抗体の量が限られていて、ポリクローナル抗体は均一でないさまざまな特性を有することから、このことは不都合である。
核酸
本発明の抗IGF-IR抗体をコードする核酸分子を提供する。1つの態様において、核酸分子は、抗IGF-IR免疫グロブリンの重鎖および/または軽鎖をコードする。1つの好ましい態様では、1つの核酸分子が抗IGF-IR免疫グロブリンの重鎖をコードし、もう1つの核酸分子が抗IGF-IR免疫グロブリンの軽鎖をコードする。より好ましい1つの態様において、コードされる免疫グロブリンはヒト免疫グロブリン、好ましくはヒトIgGである。コードされる軽鎖はλ鎖またはκ鎖であってよく、好ましくはκ鎖である。
本発明は、重鎖またはその抗原結合部分をコードする本発明の核酸分子を含むベクターを提供する。本発明はまた、軽鎖またはその抗原結合部分をコードする本発明の核酸分子を含むベクターも提供する。本発明はまた、融合タンパク質、改変抗体、抗体断片およびそれらのプローブをコードする核酸分子を含むベクターも提供する。
抗IGF-LR抗体の重鎖もしくはその抗原結合部分、および/または軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸分子、ならびにこれらの核酸分子を含むベクターは、適した哺乳類宿主細胞における形質転換のために用いることができる。形質転換は、ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入するための任意の既知の方法によるものでよい。異種性ポリヌクレオチドの哺乳類細胞への導入のための方法は当技術分野で周知であり、これにはデキストランを介したトランスフェクション、リン酸カルシウム沈降、ポリブレンを介したトランスフェクション、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、ポリヌクレオチドのリポソーム中への封入、微粒子銃による注入、およびDNAの核内への直接微量注入が含まれる。さらに、核酸分子をウイルスベクターによって哺乳類細胞に導入することもできる。細胞の形質転換の方法は当技術分野で周知である。例えば、米国特許第4,399,216号、第4,912,040号、第4,740,461号および第4,959,455号を参照のこと(これらの特許は参照として本明細書に組み入れられる)。
本発明は、本発明の抗体の作製に用いうる、1つまたは複数の本発明の核酸分子を含むトランスジェニック非ヒト動物も提供する。抗体を、ヤギ、ウシ、ウマ、ブタ、ラット、マウス、ウサギ、ハムスターまたは他の哺乳類の乳、血液または尿などの組織または体液中に産生させて回収することができる。例えば、米国特許第5,827,690号、第5,756,687号、第5,750,172号および第5,741,957号を参照のこと。上記の通り、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含む非ヒトトランスジェニック動物は、IGF-IRまたはその部分による免疫処置によって作製することができる。
本発明は、抗IGF-IR抗体またはその抗原結合部分を作製するための方法であって、ファージ上にヒト抗体のライブラリーを合成する段階、ライブラリーをIGF-IRまたはその部分によりスクリーニングする段階、IGF-IRに結合したファージを単離する段階、および抗体をファージから入手する段階を含む方法を提供する。抗体のライブラリーを調製するための1つの方法は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含む非ヒト宿主動物に対して、免疫応答を生じさせるためにIGF-IRまたはその抗原性部分による免疫処置を行う段階、宿主動物から抗体の産生を担う細胞を抽出する段階;抽出した細胞からRNAを単離する段階、RNAを逆転写してcDNAを作製する段階、プライマーを用いてcDNAを増幅する段階、および、抗体がファージ上に発現されるようにcDNAをファージディスプレイベクター中に挿入する段階を含む。このようにして本発明の組換え抗IGF-IR抗体を入手しうる。
本発明のもう1つの面は、抗IGF-IR抗体のクラスを別のものへと転換させうる機構を提供することである。本発明の1つの面においては、VLまたはVHをコードする核酸分子を、CLおよびCHをコードする核酸配列を全く含まないように、当技術分野で周知の方法を用いて単離する。続いて、VLまたはVHをコードする核酸分子を、異なるクラスの免疫グロブリン分子由来のCLまたはCHをコードする核酸配列と機能的に結合させる。これは上記のように、CLまたはCH鎖を含むベクターまたは核酸分子を用いて実現しうる。例えば、当初はIgMであった抗IGF-IR抗体をIgGにクラス転換させることができる。さらに、クラス転換を用いて、あるIgGサブクラスを別のものに変換すること、例えばIgG1をIgG2に変換することもできる。所望のアイソタイプを含む本発明の抗体を作製するための好ましい方法は、 抗IGF-IR抗体の重鎖をコードする核酸および抗IGF-IR抗体の軽鎖をコードする核酸を単離する段階、重鎖の可変領域を入手する段階、重鎖の可変領域を所望のアイソタイプの重鎖の定常ドメインと連結する段階、軽鎖および連結した重鎖を細胞内で発現させる段階、ならびに所望のアイソタイプの抗IGF-IR抗体を収集する段階を含む。
上記の核酸分子を、当業者に知られた技法および方法を用いて抗体誘導体を作製するために用いることもできる。
ヒト抗体の作製に関連して上に考察したように、免疫原性の低下した抗体を作製することは有益である。これは、適切なライブラリーを用いたヒト化の技法およびディスプレイ法を用いて、ある程度実現することができる。マウス抗体または他の種由来の抗体を当業者に周知の技法を用いてヒト化または霊長動物化しうることは理解されると考えられる。例えば、WinterおよびHarris、Immunol Today 14: 43-46(1993)ならびにWrightら、Crit. Reviews in Immunol. 12125-168(1992)を参照のこと。関心対象の抗体を組換えDNA法によって操作し、CH1、CH2、CH3、ヒンジドメインおよび/またはフレームワークドメインを対応するヒト配列へと置換することもできる(国際公開公報第92/02190号および米国特許第5,530,101号、第5,585,089号、第5,693,761号、第5,693,792号、第5,714,350号および第5,777,085号を参照)。1つの好ましい態様においては、抗IGF-IR抗体を、重鎖、軽鎖または重鎖および軽鎖の両方のCDRのすべてを維持しつつ、CH1、CH2、CH3、ヒンジドメインおよび/またはフレームワークドメインを対応するヒト配列に置換することによってヒト化することができる。
もう1つの態様において、核酸分子、ベクターおよび宿主細胞を、変異型の抗IGF-IR抗体を作製するために用いることもできる。抗体の重鎖および/または軽鎖の可変ドメインに変異を加えて、抗体の結合特性を変化させてもよい。例えば、IGF-IRに対する抗体のKdを増加もしくは減少させるため、Koffを増加もしくは低下させるため、または抗体の結合特異性を変化させるために、CDR領域の1つまたは複数に変異を加えることができる。位置指定変異誘発に関する技法は当技術分野で周知である。例えば、Sambrookら、およびAusubelら、前記を参照のこと。1つの好ましい態様においては、生殖系列と比較して抗IGF-IR抗体の可変領域で変化していることが公知のアミノ酸残基に変異を加える。より好ましい1つの態様では、生殖系列と比較して抗IGF-IR抗体2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2、4.17.3または6.1.1のうち1つの可変領域またはCDR領域で変化していることが公知のアミノ酸残基に、1つまたは複数の変異を加える。もう1つの態様では、生殖系列と比較して配列番号:2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22もしくは24にアミノ酸配列が提示された、または配列番号:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21もしくは23に核酸配列が提示された、可変領域またはCDR領域が変化していることが公知のアミノ酸残基に、1つまたは複数の変異を加える。もう1つの態様において、核酸分子はフレームワーク領域の1つまたは複数に変異がある。抗IGF-IR抗体の半減期を延長するために変異をフレームワーク領域または定常ドメインに加えることもできる。例えば、参照として本明細書に組み入れられる、2000年2月24日に発行された国際公開公報第00/09560号を参照のこと。1つの態様において、点変異は1個、3個または5個であってよく、点変異は10個を超えない。抗体の免疫原性を変化させるため、別の分子との共有結合もしくは非共有結合のための部位を付与するため、または補体結合などの特性を変化させるために、変異をフレームワーク領域または定常ドメインに加えることもできる。変異を、単一の変異抗体の内部のフレームワーク領域、定常ドメインおよび可変領域のそれぞれに加えてもよい。または、変異を、単一の変異抗体の内部のフレームワーク領域、可変領域または定常ドメインのいずれか1つのみに加えてもよい。
もう1つの態様において、抗IGF-IR抗体の全体または一部が別のポリペプチドに結合したものを含む、融合抗体またはイムノアドヘシンを作製することもできる。1つの好ましい態様では、抗IGF-IR抗体の可変領域のみをポリペプチドに結合させる。もう1つの好ましい態様では、抗IGF-IR抗体のVHドメインを第1のポリペプチドに結合させ、一方、抗IGF-IR抗体のVLドメインは、VHドメインおよびVLドメインが互いに相互作用して抗体結合部位を形成するような様式で第1のポリペプチドと会合する第2のポリペプチドに結合させる。もう1つの好ましい態様において、VHドメインは、VHドメインおよびVLドメインが互いに相互作用するようにリンカーによってVLドメインから隔てられている(以下の一本鎖抗体の項を参照のこと)。続いて、VH-リンカー-VL抗体を関心対象のポリペプチドに結合させる。融合抗体は、ポリペプチドをIGF-IR発現性の細胞または組織に向かわせるのに有用である。ポリペプチドは毒素、成長因子もしくは他の調節タンパク質などの治療薬であってもよく、または容易に可視化しうる西洋ワサビペルオキシダーゼのような酵素などの診断薬であってもよい。さらに、2つの(またはそれ以上の)一本鎖抗体が互いに結合した融合抗体を作製することもできる。これは、単一のポリペプチド鎖上に二価もしくは多価抗体を作製したい場合、または二重特異性抗体を作製したい場合に有用である。
本発明の抗体または抗体部分を誘導体化すること、または別の分子(例えば、別のペプチドまたはタンパク質)に結合させることが可能である。一般に、抗体またはその部分の誘導体化は、誘導体化または標識によってIGF-IR結合が有害な影響を受けないように行われる。したがって、本発明の抗体および抗体部分は、本明細書に記載のヒト抗IGF-IR抗体の天然型および改変型の両方を含むものとする。例えば、本発明の抗体または抗体部分を、1つまたは複数の他の分子的実体、例えば、別の抗体(例えば、二重特異性抗体またはダイアボディ)、検出用物質、細胞毒性物質、医薬品、および/または抗体もしくは抗体部部分と別の分子(ストレプトアビジンのコア領域またはポリヒスチジンタグなど)との会合を媒介しうるタンパク質もしくはペプチドと、機能的に結合させること(化学的結合、遺伝子融合、非共有的会合などによる)ができる。
本発明は、本発明の化合物の治療的有効量および薬学的に許容される担体を含む、哺乳類における過剰増殖性疾患の治療のための薬学的組成物にも関する。1つの態様において、前記薬学的組成物は、脳、肺、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頸部、腎(renal)、腎臓(kidney)、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、婦人科臓器または甲状腺の癌の治療のためのものである。もう1つの態様において、前記薬学的組成物は、血管形成術後の再狭窄および乾癬などを非制限的に含む、癌でない過剰増殖性疾患に関する。もう1つの態様において、本発明は、本発明の活性化抗体の治療的有効量および薬学的に許容される担体を含む、IGF-IRの活性化を必要とする哺乳類の治療のための薬学的組成物に関する。活性化抗体を含む薬学的組成物は、十分なIGF-IもしくはIGF-IIを欠いている動物の治療に用いてもよく、または、骨粗鬆症、脆弱性、もしくは活性型の成長ホルモンの分泌量が少なすぎるもしくは成長ホルモンに対する反応能力のない哺乳類における疾患の治療に用いることもできる。
抗IGF-IR抗体を、インビトロまたはインビボの生物試料中のIGF-IRを検出するために用いることもできる。抗IGF-IR抗体は、ELISA、RIA、FACS、組織の免疫組織化学、ウエスタンブロット法または免疫沈降を非制限的に含む、従来のイムノアッセイに用いうる。本発明の抗IGF-IR抗体を、ヒトからIGF-IRを検出するために用いてもよい。もう1つの態様において、抗IGF-IR抗体を、カニクイザルおよびアカゲザルなどの旧世界霊長動物、チンパンジーならびに類人猿からIGF-IRを検出するために用いてもよい。本発明は、生物試料中の抗IGF-IRを検出するための方法であって、生物試料中のIGF-IRを検出するために、生物試料を本発明の抗IGF-IR抗体と接触させる段階、および抗IGF-IRに結合した結合抗体を検出する段階を含む方法を提供する。1つの態様では、抗IGF-IR抗体を検出用標識で直接標識する。もう1つの態様では、抗IGF-IR抗体(第1の抗体)は標識せずに、抗IGF-IR抗体に結合しうる第2の抗体または他の分子を標識する。当業者には周知と思われるが、第2の抗体は、特定の種およびクラスの第1の抗体に特異的に結合しうるものを選択する。例えば、抗IGF-IR抗体がヒトIgGである場合には、二次抗体は抗ヒトIgGであってよい。抗体に結合しうる他の分子にはプロテインAおよびプロテインGが非制限的に含まれ、これらはいずれも、例えばPierce Chemical Coから市販されている。
もう1つの態様において、本発明は、抗IGF-IR抗体を、それを必要とする罹患生物に対して投与することにより、IGF-IR活性を阻害するための方法を提供する。本明細書に記載した種々のタイプの抗体のうち任意のものを治療的に用いることができる。1つの好ましい態様において、抗IGF-IR抗体はヒト抗体、キメラ抗体またはヒト化抗体である。もう1つの好ましい態様において、IGF-IRはヒトのものであり、罹患生物はヒト患者である。または、罹患生物が、抗IGF-IR抗体と交差反応するIGF-IRを発現する哺乳類であってもよい。抗体を、その抗体と交差反応するIGF-IRを発現する非ヒト哺乳類(すなわち、霊長動物またはカニクイザルもしくはアカゲザル)に対して、獣医学的な目的のために、またはヒト疾患の動物モデルとして、投与してもよい。このような動物モデルは、本発明の抗体の治療的有効性を評価するために有用と思われる。
本発明の核酸分子を、それを必要とする罹患生物に対する遺伝子治療として投与することもできる。治療法はインビボまたはエキソビボのいずれでもよい。1つの好ましい態様においては、重鎖および軽鎖の両方をコードする核酸分子を罹患生物に投与する。より好ましい1つの態様では、核酸分子を、それらがB細胞の染色体に安定的に組み込まれるように投与するが、これはこれらの細胞が抗体産生のために特化しているためである。1つの好ましい態様では、前駆B細胞をエキソビボでトランスフェクトまたは感染させた上で、それを必要とする罹患生物に再び移植する。もう1つの態様では、前駆B細胞または他の細胞を、関心対象の細胞種を感染させることが知られたウイルスにインビボで感染させる。遺伝子治療のために用いられる一般的なベクターには、リポソーム、プラスミド、またはレトロウイルス、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルスなどのウイルスベクターが含まれる。インビボまたはエキソビボで感染させた後に、治療した罹患生物から試料を採取し、当技術分野で知られ、本明細書で考察した任意のイムノアッセイを用いることにより、抗体の発現レベルを観測することができる。
本発明の抗体の調製、選択およびアッセイを以下の通りに行った:
8〜10週齡のXENOMICE(商標)の腹腔内または後肢足蹠に対して、ヒトIGF-IRの細胞外ドメイン(10μg/投量/匹)、またはヒトIGF-IRを原形質膜上に発現する2種類のトランスフェクト細胞系である3T3-IGF-IRもしくは300.19-IGF-IR細胞(10×106個/投量/匹)による免疫処置を行った。この用量を3〜8週間にわたって5〜7回反復投与した。融合の4日前に、マウスにヒトIGF-IRの細胞外ドメイン(PBS中)の最終注射を行った。免疫処置マウスからの脾臓およびリンパ節のリンパ球を非分泌性骨髄腫P3-X63-Ag8.653細胞系と融合させ、以前の記載の通りにHAT選択にかけた(GalfreおよびMilstein、Methods Enzymol. 73: 3-46、1981)。いずれもIGF-IR特異的ヒトIgG2κ抗体を分泌する一群のハイブリドーマが回収された。IGF-IRに特異的なモノクローナル抗体を産生する7種のハイブリドーマを以降の検討のために選択し、2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2、4.17.3および6.1.1と命名した。
本発明者らは、精製された抗体の親和性の測定を、BIAcore 3000装置を製造者のプロトコールに従って用いる表面プラスモン共鳴法によって行った。
動態解析を行うために、プロテイン-AをBIAcoreのセンサーチップ表面に固定化した。続いて、センサーチップを用いて本発明の抗IGF-IR抗体を捕捉した。種々の濃度のIGF-IR細胞外ドメインをセンサーチップ上に注入し、抗IGF-IR抗体とIGF-IR細胞外ドメインとの間の相互作用の結合および解離の動態を解析した。データは、BIAcoreにより提供されるBIA評価用ソフトウエアで利用できるベースラインドリフトモデルを用いて、グローバルフィット(global fit)Langmuir 1:1により評価した。
BIAcore測定を、本質的にはFagerstamら、「表面プラスモン共鳴による抗原-抗体相互作用の検出.エピトープマッピングへの応用(Detection of antigen-antibody interactions by surface plasmon resonance. Applications to epitope mapping)」、J. Mol. Recog. 3: 208-214.(1990)による記載の通りに行った。
本発明者らは、本発明の抗体がIGF-Iを介したIGF-IRの活性化を阻止しうるか否かを明らかにするためにELISA実験を行った。IGF-Iを介したIGF-IRの活性化が、受容体に関連したチロシンリン酸化の増加によって検出された。
本発明者らは、100μlのブロッキング緩衝液(3%ウシ血清アルブミン[BSA]、Tris緩衝食塩水[TBS]中)を、ReactiBind Protein Gをコーティングした96穴プレート(Pierce)の各ウェルに添加することによってELISA捕捉プレートを調製し、プレートを振盪しながら室温で30分間インキュベートした。ウサギ汎特異的SC-713抗IGF-IR抗体(Santa Cruz)をブロッキング緩衝液中に濃度5μg/mlに希釈した上で、100μlの希釈抗体を各ウェルに添加した。プレートを室温で60〜90分インキュベートした。続いて、プレートを洗浄緩衝液(TBS+0.1%Tween 20)で5回洗い、残った緩衝液をペーパータオルで丁寧に吸い取った。これらのプレートは可溶化物を添加するまで乾燥しないようにした。
本発明者らは、IGF-IRをトランスフェクトしたNIH-3T3細胞(5×104個/ml)を、96穴U底プレートに入れた100μlの増殖培地(DMEM高グルコース培地にL-グルタミン(0.29mg/ml)、10%熱失活FBS、ならびに各500μg/mlのジェネティシン、ペニシリンおよびストレプトマイシンを添加したもの)中に加えた。プレートを37℃、5%CO2下で一晩インキュベートし、細胞を付着させた。培地をプレートからデカントし、1ウェル当たり100μlの新たな増殖培地と交換した。試験のために、本発明者らは抗IGF-IR抗体と考えられるものを5倍に希釈して増殖培地中に所望の最終濃度とした上で、1ウェル当たり25μlを添加した。すべての試料を3連で用意した。続いてプレートを37℃で1時間インキュベートした。細胞を25μl/ウェルの600ng/ml IGF-I(増殖培地中に調製)で刺激し、プレートを室温で10分間インキュベートした。続いてプレートを反転させることによって培地をデカントし、ペーパータオルで丁寧に吸い取った上で、50μlの可溶化緩衝液(50mM HEPES、pH 7.4、10mM EDTA、150mM NaCl、1.5mm MgCl2、1.6mM NaVO4、1%Triton X-100、1%グリセロール、使用直前にEDTA非含有プロテアーゼ阻害薬の錠剤[Roche Molecular Sciences]を50ml当たり1錠添加)を添加することによって付着細胞を可溶化し、室温で5分間振盪した。200μlの希釈緩衝液(50mM HEPES、pH 7.4、1.6mM NaVO4)を各ウェルに添加し、ピペッティングを繰り返すことによって混合した。各ウェルからの100μlの可溶化液を、上記の通りに調製したELISA捕捉プレートの各ウェルに移し、ゆっくり振盪しながら室温で2時間インキュベートした。
本発明者らは、プレートを反転させることによって細胞可溶化物を除去し、プレートを洗浄用緩衝液で5回洗い、ペーパータオルで吸い取った。ブロッキング緩衝液中に濃度0.2μg/mlに希釈したpTYR特異抗体(HRP-PY54)を1ウェル当たり100μl添加し、プレートを振盪しながら室温で30分間インキュベートした。続いてこれらのプレートを洗浄用緩衝液で5回洗い、ペーパータオルで吸い取った。
本発明者らは、本発明の抗体がIGF-IのIGF-IRとの結合を阻害する能力を細胞系アッセイで定量化するためのELISA実験を行った。IGF-IRをトランスフェクトしたNIH-3T3細胞(5×104個/ml)を、96穴U底プレート中のDL-グルタミン(0.29mg/ml)、10%熱失活FBS、ならびに各500μg/mlのジェネティシン、ペニシリンおよびストレプトマイシンを添加したMEM高グルコース培地100μlに対してプレーティングした。続いて、プレートを37℃、5%CO2下で一晩インキュベートして細胞を付着させた。続いて培地をプレートからデカントし、1ウェル当たり100μlの新たな培地と交換した。試験のためには、本発明者らは抗体をアッセイ培地(DMEM高グルコース培地にL-グルタミン、10%熱失活FBS、200μg/mlのBSAおよび各500μg/mlのジェネティシン、ペニシリンおよびストレプトマイシンを添加したもの)中に希釈して所望の最終濃度とした上で、1ウェル当たり50μlを添加した。すべての試料を3連で行った。続いてプレートを37℃で10分間インキュベートした。[125I]-IGF-Iをアッセイ培地中に濃度1μCi/mlに希釈し、1ウェル当たり50μlをプレートに添加した。バックグラウンドの放射能に関する対照として、非放射性IGF-Iを最終濃度100ng/mlとなるように添加した。プレートを 37℃で10分間インキュベートし、ペーパータオルで丁寧に吸い取ることによって培地をデカントした上で、アッセイ培地で2回洗った。続いて、50μlの0.1N NaOH、0.1%SDSを添加することによって細胞を可溶化し、プレートを室温で5分間振盪した。続いて試料をシンチレーションプレートに移し、150μlのOptiPhase Supermixを添加して、シグナルをWallac Micro-Betaカウンターで読み取った。
本発明の抗体がIGF-IRを認識することが示されたことから、本発明者らはいくつかの本発明の抗体を用いてエピトープマッピングの検討を行った。本発明者らはこれらの実験を特に2.12.1、2.13.2、2.14.3および4.9.2抗体に絞って行った。
本発明の抗体の種交差反応性を明らかにするために、本発明者らは、免疫沈降、IGF-I誘導性受容体リン酸化の抗体を介した阻止、およびFACS分析を含む、いくつかの実験を行った。
本発明の抗体が旧世界ザル由来のIGF-IRを認識するという本発明者らの観察に続いて、本発明者らは、それらがこれらの旧世界ザルに由来する細胞におけるIGF-I/IGF-IR結合を阻止する能力も検討した。細胞を、T25フラスコ内のL-グルタミン、10%熱失活FBSならびに各500μg/mlのジェネティシン、ペニシリンおよびストレプトマイシンを添加したDMEM高グルコース培地に細胞をプレーティングし、集密度を50%とした。続いて、本発明の抗体を添加するか、抗体を含まない培地を対照として添加し、細胞を100ng/mlのIGF-Iによって室温で10分間刺激した。刺激後に細胞を可溶化し、上記のように汎特異的IGF-IR抗体SC713を用いてIGF-IRを免疫沈降させた。続いて、活性化IGF-IRにおけるリン酸化チロシンを検出するために、上記の通りにHRP-PY54抗体を用いてウエスタンブロット分析を行った。
本発明者らは、他の動物、特に上記の旧世界ザルに由来するIGF-IRに対する本発明の抗体の親和性を評価するためにFACS分析を行った。ヒトおよびサルの細胞のアリコート(5×105個)を、種々の濃度の本発明のビオチン化抗IGF-IR抗体、または陰性対照としてのビオチン化抗キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)抗体(Abgenix)とともに、氷上で1時間インキュベートした。続いて、試料をストレプトアビジン結合RPE(フィコエリトリン)とともに氷上で30分間インキュベートした。結合をフローサイトメトリーによって測定し、蛍光強度(F12-H)と細胞数(カウント数)との関係のヒストグラムをCellQuestソフトウエアを用いて解析した。平均蛍光強度と抗体濃度との関係のグラフから各抗体の結合性(Kd)を算出した。本発明者らはほとんどの実験では、培養ヒトMCF-7細胞のほか、アカゲザルまたはカニクイザル組織培養細胞のいずれかにおける結合を測定した。一定範囲の細胞濃度にわたる結合を測定することにより、抗体の枯渇を調節した。
本発明者らは阻止実験を、[125I]-標識IGF-Iの添加までは本質的には上記の実施例IVと同じように行った。この時点で、50%meを含む40μlのレムリ緩衝液中で細胞を煮沸した。続いて試料を上記の実施例VIのようにウエスタンブロット分析によって分析し、IGF-IRレベルの定量化のための汎特異的IGF-IR抗体SC713、および活性化IGF-IRにおけるリン酸化チロシンのレベルを観測するためのHRP-PY54抗体の両方を用いてブロットのプローブ検索を行った。
本発明者らは、これまでの実施例に記載したIGF-IRに対する本発明の抗体の効果が、インビボでもみられるか否かを評価した。発表されている方法に従って、無胸腺マウスに腫瘍を誘導した(V.A. Pollackら、「ヒト癌における上皮成長因子受容体に関連したチロシンリン酸化のCP-358,774による阻害:インサイチューでの受容体阻害の動態および無胸腺マウスにおける抗腫瘍効果(Inhibition of epidermal growth factor receptor-associated tyrosine phosphorylation in human carcinomas with CP-358,774: Dynamics of receptor inhibition in situ and antitumor effects in athymic mice)」、J Pharmacol Exp. Ther. 291: 739-748(1999)。簡潔に述べると、IGF-IRをトランスフェクトしたNIH-3T3細胞(5×106個)を、マトリゲル調製物とともに、3〜4週齡無胸腺(nu/nu)マウスに皮下注射した。続いて、注射したマウスに対して、確立した(すなわち約400mm3の)腫瘍が形成された後に、本発明の抗体の腹腔内注射を行った。
本発明者らは、本発明の抗IGF-IR抗体に腫瘍の成長を阻害する働きがあるか否かを検討した。上記のようにして腫瘍を誘導し(実施例VIII)、確立した触知可能な腫瘍が形成された時点で(すなわち250mm3、6〜9日以内)、マウスに腹腔内注射によって抗体0.20mlを単回投与した。腫瘍サイズを直交する2つの径としてバーニアキャリパーで3日毎に測定し、Geranら「動物腫瘍および他の生物システムに対する化学物質および天然物のスクリーニングのためのプロトコール(Protocols for screening chemical agents and natural products against animal tumors and other biological systems)」、Cancer Chemother. Rep 3: 1-104によって確立された方法を用い、式(長さ×[幅]2)/2を用いて体積を算出した。
実施例VIIIの記載の通りに、ヌードマウスに腫瘍を誘導した。続いて、実施例VIIIに記載したように、マウスに125μgの2.13.2を腹腔内注射によって投与した。実施例VIIIに記載したように、腫瘍を摘出してIGF-IRレベルをELISAによって測定した。図8は、血清2.13.2抗体レベルおよびIGF-IR受容体レベルを経時的に示している。本実験により、IGF-IRが本抗体によってダウンレギュレートされること、および、IGF-IRの阻害の程度が抗体の血清中濃度と用量比例関係にあることが示された。
実施例IXの記載の通りに、ヌードマウスに腫瘍を誘導した。約250mm3の皮下腫瘍が確立したマウスに対して第1、8、15および22日に、実施例IXに記載したように、種々の量の2.13.2抗体(i.p.)または7.5mg/kgアドリアマイシン(i.v.)を、単剤または併用の形で投与した。図9は腫瘍サイズと種々の処置との関係を経時的に示している。この実験により、抗IGF-IR抗体を7日毎に1回投与すると腫瘍細胞の増殖が阻害され、既知の腫瘍阻害剤であるアドリアマイシンとの併用によって腫瘍細胞の増殖阻害が強まることが示された。
実施例IXの記載の通りに、ヌードマウスに腫瘍を誘導した。2000mm3を幾分下回る大きな皮下腫瘍が確立したマウスに対して、第1および8日に、実施例IXに記載したように、種々の量の2.13.2抗体(i.p.)または7.5mg/kgアドリアマイシン(i.v.)を単剤または併用の形で投与した。図10は、腫瘍サイズと種々の処置との関係を経時的に示している。対照、抗体単独およびアドリアマイシン単独の動物群を、腫瘍サイズが2000mm3を上回った第5日の時点で屠殺した。この実験により、抗IGF-IR抗体とアドリアマイシンとの併用投与は、多回投与を行うと大きな腫瘍に対しても非常に有効であることが示された。
Colo 205細胞(ATCC CCL 222)を用いた点を例外として、実施例IXの記載の通りにヌードマウスに腫瘍を誘導した。Colo 205細胞はヒト結腸直腸腺癌細胞である。約250mm3の皮下腫瘍が確立したマウスに対して、実施例IXに記載したように、種々の量の2.13.2抗体(i.p.)または100mg/kg 5-フルオロデオキシウリジン(5-FU、i.v.)を単剤または併用の形で投与した。図11は、腫瘍サイズと種々の処置との関係を経時的に示している。この実験により、抗IGF-IR抗体の単剤としての単回投与によってヒト結腸直腸癌細胞の増殖が阻害され、既知の腫瘍阻害剤である5-FUの有効性が強められることが示された。
実施例VIIIの記載の通りのヌードマウスに対して、生分解性のあるエストロゲンペレット剤(0.72mg 17-β-エストラジオールペレット剤、放出期間60日;Innovative Research of America)。48時間後に、MCF-7細胞(ATCC HTB-22)を用いた点を例外として、本質的には実施例IXの記載の通りにヌードマウスに腫瘍を誘導した。MCF-7細胞はエストロゲン依存性ヒト乳癌細胞である。約250mm3の皮下腫瘍が確立したマウスに対して、本質的には実施例IXの記載の通りに、50μgの2.13.2抗体(i.p.)を第1、4、7、10、13、16、19および22日に(3日毎1回を7回)に、または6.25mg/kgのタキソール(i.p.)を第1、2、3、4、5日に(1日1回を5回)、単剤または併用の形で投与した。図13は、腫瘍サイズと種々の処置との関係を経時的に示している。この実験により、抗IGF-IR抗体の3日毎の単剤投与によってヒト乳癌細胞の増殖が阻害され、既知の乳癌阻害剤であるタキソールと併用投与するとその有効性も強めることが示された。
A431細胞(ATCC CRL 1555)を用いた点を例外として、本質的には実施例IXの記載の通りにヌードマウスに腫瘍を誘導した。A431細胞はEGFRを過剰発現するヒト類表皮癌細胞である。約250mm3の皮下腫瘍が確立したマウスに対して、実施例IXの記載のように、500μgの2.13.2抗体の第1、8、15、22および29日の投与(i.p.)、または10mg/kgのCP-358,774の27日間にわたる1日1回の経口投与(p.o.)を、単剤または併用として行った。CP-358,774は米国特許第5,747,498号およびMoyerら、Cancer Research 57: 4838-4848(1997)に記載されており、これらは参照として本明細書に組み入れられる。図16は、腫瘍サイズと種々の処置との関係を経時的に示している。この実験により、抗IGF-IR抗体の投与によって、既知のEGF-Rチロシンキナーゼ阻害剤であるCP-358,774がヒト類表皮癌腫瘍の成長を阻害する有効性が増強されることが示された。
抗IGF-IR抗体の薬物動態を評価するために、カニクイザルに対して、酢酸緩衝液中にある3mg/kg、30mg/kgまたは100mg/kgの2.13.2抗体の静脈内注射を行った。さまざまな時点でサルから血清を採取し、サルにおける抗IGF-IR抗体濃度を10週まで測定した。機能的な血清抗体レベルを定量するために、ヒトIGF-IRの細胞外ドメイン(IGF-I-sR、R&D Systems、カタログ番号391GR)を96穴プレートに結合させた。各試料が標準曲線の線形的な範囲内に収まるようにサル血清(1:100〜1:15,000に希釈)をアッセイプレートに添加し、すべての抗IGF-IR抗体がIGF-I-sRに結合すると考えられる条件下でインキュベートした。プレートを洗った後に、標識した抗ヒトIgG抗体をプレートに添加し、抗ヒトIgG抗体が抗IGF-IR抗体に結合すると考えられる条件下でインキュベートした。続いてプレートを洗って現像し、対照標準曲線および線形回帰フィッティングを用いて抗IGF-IR抗体の量を定量化した。図17は2.13.2の血清中濃度を経時的に示している。この実験により、抗IGF-IR抗体の半減期が4.6〜7.7日で、容積分布が74〜105mL/kgであることが示された。さらにこの実験により、投与した量はサルにおいて用量比例性があることが示されたが、このことは抗IGF-IR抗体が3mg/kgという最も少ない用量でも、体内の結合可能なIGF-IR結合部位をすべて飽和させることを示している。
実施例IXの記載の通りにヌードマウスに腫瘍を誘導した。約400mm3の皮下腫瘍が確立したマウスに対して、実施例IXに記載したように、250μgの2.13.2抗体(i.p.)または7.5mg/kgアドリアマイシン(i.v.)の単回注射を単剤または併用の形で行った。薬剤の投与から72時間後に、実施例VIIIの記載のように腫瘍を摘出し、同じ量の腫瘍抽出液をドデシルリン酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS PAGE)および抗IGF-IR抗体SC-713(Santa Cruz)を用いるウエスタンブロット分析にかけた。図18は、対照マウス(各パネルの最初の3レーン)、抗体のみを投与したマウス(上のパネル)、アドリアマイシンのみを投与したマウス(中央のパネル)ならびに抗体およびアドリアマイシンを投与したマウス(下のパネル)の腫瘍細胞におけるIGF-IR量を示している。各レーンは個々のマウスの個々の腫瘍からの同量のタンパク質を表している。この実験により、アドリアマイシンの単独投与はIGF-IRレベルに対してほとんど効果がないこと、および、抗体の単独投与はIG-IRレベルをある程度低下させることが示された。驚いたことに、アドリアマイシンと抗体との併用投与はIGF-IRレベルを劇的に低下させ、このことからアドリアマイシンおよび抗体の併用によってIGF-IRレベルが大きくダウンレギュレートされることが示された。
Claims (19)
- インスリン様成長因子I受容体(IGF-IR)に特異的に結合するモノクローナル抗体であって、該抗体が、2.14.3(ATCC寄託番号PTA-2790)、3.1.1(ATCC寄託番号PTA-2791)、および4.17.3(ATCC寄託番号PTA-2793)からなる群から選択される抗体の重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体。
- 以下からなる群より選択される少なくとも1つの特性を有する、請求項1記載の抗体:
a)マウス、ラット、イヌまたはウサギのIGF-IRに結合しない;
b)カニクイザルまたはアカゲザルのIGF-IRに結合するが、マーモセットIGF-IRには結合しない;
c)IGF-IまたはIGF-IIのIGF-IRへの結合を阻害する;
d)インスリン受容体に対する選択性よりも少なくとも50倍高い、IGF-IRに対する選択性を有する;
e)インビボで腫瘍成長を阻害する;
f)IGF-IRを発現している細胞と共にインキュベートすると、細胞表面からのIGF-IRの消失を引き起こす;
g)IGF-IR誘導性チロシンリン酸化を阻害する;
h)8×10-9Mまたはそれ未満のKdでIGF-IRに結合する;および
i)Koffが10-4またはそれ未満であるIGF-IRに対する解離速度を有する。 - IGF-IRとIGF-IまたはIGF-IIとの結合を、100nM未満のIC50で阻害する、請求項1または2記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号:10または配列番号:18のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項1記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号:12または配列番号:20のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項1記載の抗体。
- ヒト抗体である、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体。
- 抗体が可変領域由来の少なくとも1つのCDR領域のアミノ酸配列を含み、該可変領域が以下からなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体:
a)2.14.3(ATCC寄託番号PTA-2790)、3.1.1(ATCC寄託番号PTA-2791)、および4.17.3(ATCC寄託番号PTA-2793)からなる群より選択される抗体の軽鎖の可変領域;
b)配列番号:10または配列番号:18のアミノ酸配列を含む軽鎖の可変領域;
c)2.14.3(ATCC寄託番号PTA-2790)、3.1.1(ATCC寄託番号PTA-2791)、および4.17.3(ATCC寄託番号PTA-2793)からなる群より選択される抗体の重鎖の可変領域;ならびに
d)配列番号:12または配列番号:20のアミノ酸配列を含む重鎖の可変領域。 - 抗体が可変領域のCDR領域のアミノ酸配列のすべてを含み、該可変領域が以下からなる群より選択される、請求項7記載の抗体:
a)2.14.3(ATCC寄託番号PTA-2790)、3.1.1(ATCC寄託番号PTA-2791)、および4.17.3(ATCC寄託番号PTA-2793)からなる群より選択される、抗体の軽鎖の可変領域;
b)配列番号:10または配列番号:18のアミノ酸配列を含む、軽鎖の可変領域;
c)2.14.3(ATCC寄託番号PTA-2790)、3.1.1(ATCC寄託番号PTA-2791)、および4.17.3(ATCC寄託番号PTA-2793)からなる群より選択される抗体の重鎖の可変領域;
d)配列番号:12または配列番号:20のアミノ酸配列を含む、重鎖の可変領域;ならびに
e)2.14.3(ATCC寄託番号PTA-2790)、3.1.1(ATCC寄託番号PTA-2791)、および4.17.3(ATCC寄託番号PTA-2793)からなる群より選択される抗体の、重鎖および軽鎖の可変領域。 - 2.14.3(ATCC寄託番号PTA-2790)、3.1.1(ATCC寄託番号PTA-2791)、および4.17.3(ATCC寄託番号PTA-2793) からなる群より選択される、請求項1記載の抗体。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 抗悪性腫瘍薬、化学療法薬または抗腫瘍薬をさらに含む、請求項10記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体を産生する、単離された細胞系。
- 2.14.3(ATCC寄託番号PTA-2790)、3.1.1(ATCC寄託番号PTA-2791)、および4.17.3(ATCC寄託番号PTA-2793)からなる群より選択される抗体、または2.14.3(ATCC寄託番号PTA-2790)、3.1.1(ATCC寄託番号PTA-2791)、および4.17.3(ATCC寄託番号PTA-2793)からなる群より選択される抗体と同じアミノ酸配列を有する抗体を産生する、請求項12記載の細胞系。
- 請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体の重鎖および軽鎖をコードする核酸配列を含む、単離された核酸分子。
- a)2.14.3(ATCC寄託番号PTA-2790)、3.1.1(ATCC寄託番号PTA-2791)、および4.17.3(ATCC寄託番号PTA-2793)からなる群より選択される抗体の重鎖由来の、少なくとも1つのCDR領域をコードする核酸配列;
b)2.14.3(ATCC寄託番号PTA-2790)、3.1.1(ATCC寄託番号PTA-2791)、および4.17.3(ATCC寄託番号PTA-2793)からなる群より選択される抗体の重鎖由来の3つのCDR領域をコードする核酸配列;
c)2.14.3(ATCC寄託番号PTA-2790)、3.1.1(ATCC寄託番号PTA-2791)、および4.17.3(ATCC寄託番号PTA-2793)からなる群より選択される、抗体の重鎖のアミノ酸配列をコードする核酸配列;
d)2.14.3(ATCC寄託番号PTA-2790)、3.1.1(ATCC寄託番号PTA-2791)、および4.17.3(ATCC寄託番号PTA-2793)からなる群より選択される抗体の軽鎖由来の、少なくとも1つのCDR配列をコードする核酸配列;
e)2.14.3(ATCC寄託番号PTA-2790)、3.1.1(ATCC寄託番号PTA-2791)、および4.17.3(ATCC寄託番号PTA-2793)からなる群より選択される抗体の重鎖由来の、3つのCDR配列をコードする核酸配列;
f)2.14.3(ATCC寄託番号PTA-2790)、3.1.1(ATCC寄託番号PTA-2791)、および4.17.3(ATCC寄託番号PTA-2793)からなる群より選択される、抗体の軽鎖のアミノ酸配列をコードする核酸配列;
g)配列番号:10、12、18、および20からなる群より選択されるアミノ酸配列をコードする核酸配列;ならびに
h)配列番号:9、11、17、および19からなる群より選択される核酸配列;
からなる群より選択される核酸配列を含み、
選択的に、配列番号:28または配列番号:26のアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む、請求項14記載の単離された核酸分子。 - 請求項14または15のいずれか一項記載の核酸分子を含むベクターであって、選択的には、核酸分子と機能的に結合した発現制御配列を含む、ベクター。
- 請求項16記載のベクター、または請求項14もしくは15のいずれか一項記載の核酸分子を含む、宿主細胞。
- 抗IGF-IR抗体を作製する方法であって、請求項17記載の宿主細胞または請求項12記載の細胞系を適した条件下で培養する段階、および該抗体を回収する段階を含む方法。
- 請求項14または15のいずれか一項記載の核酸を含み、該核酸を発現する非ヒトトランスジェニック動物。
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