CN117320964A - 优化药物容器的灌装方案的方法 - Google Patents

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CN117320964A CN202280035596.1A CN202280035596A CN117320964A CN 117320964 A CN117320964 A CN 117320964A CN 202280035596 A CN202280035596 A CN 202280035596A CN 117320964 A CN117320964 A CN 117320964A
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Abstract

提供了一种灌装小瓶的方法。该方法包括提供与小瓶相对应的泵、以及将泵的液滴回缩参数设置为等于或小于20度的任意值。该方法还包括将小瓶的灌装重量的无调整限制设置为T1，其中，T1处于或在比目标灌装重量T0的灌装重量多或少约2％的范围内，其中，在整个灌装周期中小瓶的过程性能指数Cpk(Cpk)超过最小值。

Description

优化药物容器的灌装方案的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年5月21日提交的美国临时专利申请号63/191,797的提交日期的权益，该临时专利申请在此通过援引以其全文并入。
技术领域
本披露内容总体上涉及药物容器的灌装方案，更具体地涉及一种优化药物容器的灌装方案的通用方法。
背景技术
用于灌装药物容器的现有灌装方案(诸如用于在嵌套式注射器和小瓶线中装载mAb制剂的方案)是已知的。然而，许多现有的灌装方案会产生若干问题，包括灌装重量优化周期延长、废品率高以及制造产量低。此外，现有的灌装方案的过程能力通常较低，表现为过程能力指数较差，例如Cpk值<1.33。
更具体地，现有的灌装方案是为单个药物产品单独定制的，每个方案都有独特的灌装过程和一组操作参数。因此，每次新的药物产品需要新的灌装方案时，都必须对制造设施中执行灌装方案的泵进行校准。此外，在根据特定灌装方案开始灌装过程之前，校准制造设施中的泵或相关设备所需的时间往往很长。例如，在泵能够按根据特定的灌装方案操作之前，通常需要许多循环，诸如泵的多次冲程。这增加了使用药物产品的特定灌装方案灌装药物容器(诸如注射器或小瓶)的总体时间，从而导致制造和灌装过程效率低下。此外，现有的灌装方案通常会超出容器的灌装体积的预期范围，从而给制造系统和过程带来问题。在一个示例中，当灌装体积超出期望的灌装体积范围时，该单元就会被丢弃，并且泵必须重新学习如何在该范围内灌装目标，这又会导致制造过程的效率低下。
发明内容
根据第一方面，一种灌装小瓶的方法包括：提供与小瓶相对应的泵，以及将该泵的液滴回缩参数设置为等于或小于20度的任意值。该方法进一步包括将小瓶的灌装重量的无调整限制设置为T1，其中，T1处于或在比目标灌装重量T0的灌装重量多或少约2％的范围内，并且其中，在整个灌装周期中小瓶的过程性能指数Cpk(Cpk)超过最小值。
根据第二方面，一种灌装嵌套式注射器和小瓶线的多个小瓶的方法包括：提供与嵌套式注射器和小瓶线的多个小瓶相对应的多个泵；以及将该多个泵中的每个泵的液滴回缩参数设置为等于或小于20度的任意值。该方法还包括经由该多个泵中的对应泵向该多个小瓶中的每个小瓶灌装药物产品；并且其中，在整个灌装周期中该多个小瓶中的每个小瓶的Cpk超过最小值。
根据又一个方面，一种优化嵌套式注射器和小瓶线的灌装方案的方法包括：将离线制造系统中至少一个泵的液滴回缩参数设置为对应于等于或小于20度的任意值；以及在该至少一个泵的液滴回缩参数设置为等于或小于20度的任意值的情况下监测该至少一个泵的执行。该方法还包括使用该离线制造系统中的至少一个泵在至少一个灌装周期内并且针对至少一种药物产品获得该至少一个容器的Cpk的至少最小值；以及使用来自使用该离线制造系统中的至少一个泵的至少一种药物产品的灌装周期的数据来最终确定嵌套式注射器和小瓶线的灌装方案。
根据又一方面，一种灌装小瓶的方法可以包括：提供与小瓶相对应的泵；将该泵的液滴回缩参数设置为等于或小于20度的任意值；以及将该小瓶的灌装重量的无调整限值设置为目标灌装重量T0与T1的范围内的任意值，其中，T1处于或在目标灌装重量T0与T2之间的范围内。如此配置后，超过在整个灌装周期中该小瓶的过程性能指数Cpk(Cpk)的最小值。
在一些方面，将该泵的液滴回缩参数设置为等于或小于20度的任意值可以包括将该泵的液滴回缩参数设置为10度、20度或在10度至20度的范围内的任意值中的一个。此外，该方法可以进一步包括在将该液滴回缩参数设置为20度时将结束液滴回缩值设置为290度，或者在将该液滴回缩参数设置为10度时将结束液滴回缩值设置为280度。此外，提供与小瓶相对应的泵可以包括提供与嵌套式注射器和小瓶线的小瓶相对应的泵。
在其他方面，提供与小瓶相对应的泵可以包括提供第一灌装组或第二灌装组中的一个或多个，该第一灌装组包括具有外径为约2.0mm的针头的蠕动泵灌装组件，并且该第二灌装组包括具有外径为约3.0mm的针头的蠕动泵灌装组件。
在其他方面，其中，在整个灌装周期中该小瓶的Cpk超过最小值可以包括以中的一个或多个：(1)该小瓶的Cpk超过值1.33；或者(2)在该整个灌装周期中该小瓶的Cpk在一定温度范围内超过该最小值，该温度范围为以下中的一个：(1)5(+/-3)摄氏度；(2)20(+/-5)摄氏度；或(3)10至19摄氏度。
在其他方面，该方法可以进一步包括经由该泵向该小瓶灌装药物产品，其中，该药物产品具有以下特性中的一个或多个：(a)在约1.0至1.2g/cm3的范围内的密度；(b)在约1.0至10.0cP的范围内的粘度；以及(c)在约40.0至72.7mN/m的范围内的表面张力。在一个示例中，药物产品具有在1.0至1.2g/cm3的范围内的密度；在约1.0至10.0cP的范围内的粘度；以及在约40.0至72.7mN/m的范围内的表面张力。在另一示例中，药物产品包括生物药物(例如，肽、mAb、siRNA)或小分子药物。
在其他方面，该方法可以进一步包括监测该灌装方案在该嵌套式注射器和小瓶线中的执行、以及针对该嵌套式注射器和小瓶线中多个泵中的每个泵获得该至少一个容器的Cpk的至少最小值。
附图说明
认为从结合附图给出的以下描述中将更充分地理解本披露内容。为了更清楚地示出其他元件，可以通过省略选定的元件来简化一些附图。除非可能在对应的书面描述中明确地描述，否则在一些附图中这样省略元件不一定表明在任何示例实施例中存在或不存在特定元件。而且，所有附图都不必按比例绘制。
图1是利用本披露内容的灌装方案的离线灌装系统的一个实施例的示意图；
图2A是图1的系统的灌装机的立体图；
图2B是图2A的灌装机的一部分；
图2C是图1的系统的灌装组的立体图；
图2D是图1的系统的另一灌装组的立体图；
图2E是图1的系统的示例性灌装目标的立体图；
图3A是描绘了图1的每个灌装组的参数的图表；
图3B是描绘了图1的灌装组的过程控制参数的图表；
图3C是描绘了用于与本披露内容的方法一起使用的药物产品的产品特征的图表；
图4是描绘了与本披露内容的灌装方案相关的灌装方案参数优化策略的流程图；
图5A是小瓶在以不同液滴回缩值进行灌装后的灌装执行结果的立体图；
图5B是描绘了与图5A的灌装执行结果一起使用的示例性灌装方案的各方面的图表；
图6A描绘了根据本披露内容的一个方面的示例性灌装方案；
图6B是描绘了图6A的灌装方案的灌装执行结果的曲线图；
图6C是描绘了图6B的曲线图的灌装执行结果的图表；
图7A是描绘了与本披露内容的灌装方案一起使用的针头的针头参数的图表；
图7B是描绘了与本披露内容的灌装方案一起使用的至少一个泵的泵参数的图表；
图8A是描绘了本披露内容的灌装方案在10至11摄氏度的温度范围内并且使用图1的系统的第二灌装组的灌装执行结果的曲线图；
图8B是描绘了图8A的曲线图的灌装执行结果的图表；
图9A是描绘了本披露内容的灌装方案在约19摄氏度的温度下并且使用图1的系统的第二灌装组的灌装执行结果的曲线图；
图9B是描绘了图9A的曲线图的灌装执行结果的图表；
图10A是描绘了本披露内容的灌装方案在约10至11摄氏度的温度下并且使用图1的系统的第一灌装组的灌装执行结果的曲线图；
图10B是描绘了图10A的曲线图的灌装执行结果的图表；
图11A是描绘了本披露内容的灌装方案在约19摄氏度的温度下并且使用图1的系统的第一灌装组的灌装执行结果的曲线图；
图11B是描绘了图11A的曲线图的灌装执行结果的图表；
图12是使用本披露内容的经优化的灌装方案的制造工厂中的制造线的示意图；
图13A是图12的制造线的嵌套式注射器和小瓶线的立体图；
图13B是图13A的嵌套式注射器和小瓶线的示意图；
图13C是与图13A至图13B的嵌套式注射器和小瓶线的多个小瓶相对应的多个泵的立体图；
图14是描绘了本披露内容的灌装方案在图12的至少一个嵌套式注射器和小瓶线中的灌装执行结果的图表；并且
图15是描绘了在嵌套式注射器和小瓶线中使用的先前使用的灌装方案的灌装执行结果的图表。
具体实施方式
一般来说，披露了一种用于在嵌套式注射器和小瓶线中灌装包含治疗性蛋白质的制剂的高效灌装方案。通用灌装方案包括在指定值内的液滴回缩参数优化，与其他现有已知灌装方案相比，这产生了显著更高效的灌装方案。具体地并且例如，本披露内容的新灌装方案可以用于多种不同的药物产品，并且使灌装重量优化周期减少95％。这使得嵌套式注射器和小瓶线的灌装时间的利用率提高10％至30％，并且有可能使大量的单元(诸如小瓶)免于报废。在至少一个示例中，本文提及的药物产品包括治疗性蛋白质，诸如单克隆抗体，如下文更多地解释。
更具体地并且现在参考图1，描绘了利用本披露内容的灌装方案的离线制造系统10。在一个示例中，离线制造系统10是试验设施中的小规模工作台装置，例如，这使得更容易评估与新灌装方案有关的各种测试并且基于各种尝试方案的测试结果进行更新。离线制造系统10包括灌装机12、第一灌装组14和第二灌装组16。第一灌装组14包括对应的第一灌装目标18，诸如小瓶，并且第二灌装组16同样包括对应的第二灌装目标20，诸如也是小瓶。在一个示例中，灌装机12是Bausch+Strobel(B&S)按比例缩小灌装机，其中在找到本披露内容的最佳通用灌装方案之前进行了方案优化，包括许多实验。虽然使用特定的B&S按比例缩小灌装机，但应理解的是，也可以或替代地使用各种其他灌装机。此外，虽然在一个示例中，第一灌装目标18和第二灌装目标20中的每一个都被称为小瓶，但应理解的是，灌装目标18、20可以替代地且更一般地是任何其他类似的药物容器，并且仍然在本披露内容的范围内。如下文更多地解释，从来自按比例缩小灌装机12以及第一灌装组12和第二灌装组16的方案优化中选择的最佳灌装方案可转移到制造线，诸如图13A和图13B中的嵌套式注射器和小瓶线。
现在参考图2A至图2E，描绘了图1的灌装机12、第一灌装组14和第二灌装组16以及第一灌装目标18和第二灌装目标20中的每一个的立体图。在图2A中，灌装机12是Bausch+Strobel灌装机，是台式按比例缩小灌装机，并且更一般地是开发性灌装机，以支持临床和商业制造，如下文更多地解释。可以与该灌装机一起使用的示例性容器包括散装ISO 2R、6R、20R、3cc、5cc、10cc、20cc小瓶，散装1mL玻璃注射器和1mL塑料注射器，以及散装5cc塑料药筒。灌装机12包括给药容器21、泵22(诸如蠕动泵)和产品袋23。图2B描绘了图2A的灌装机12的一部分。具体地，描绘了泵22与灌装目标(诸如，第一灌装目标18或第二灌装目标20)协作。在该示例中，第一灌装目标18和第二灌装目标20是同一个小瓶，但也可以是任何其他容器，并且仍然在本披露内容的范围内。
现在参考图2C，描绘了图1的第一灌装组14。第一灌装组14是蠕动泵，并且包括袋27、管28A和针头29A。例如，管28A在一端处联接到袋27，并且在另一端处联接到灌装目标18，使得袋中的流体能够吸入管中并通过针头29A到达灌装目标18。在该示例中，针头29A的外径为2.0m，针头的内径为1.6mm，并且泵管28A的内径为1.6mm。此外，管28A分支成两个管并再次汇合。在该示例中，两个管具有相同的内径。例如，管28B的内径为1.6mm。图2D以类似的方式描绘了图1的第二灌装组16。与第一灌装组14一样，第二灌装组16是蠕动泵并且包括袋27、管28B和针头29B，该针头与第一灌装组14的针头29A不同。具体地，管28B同样在一端处联接到袋27，并且在另一端处联接到第二灌装目标20，使得袋中的流体能够经过管吸入并通过针头29B进入第二灌装目标20中。在该示例中，管28B同样分支成两个管然后再次汇合，但两个管具有不同的内径。例如，管28B的内径分别为1.6mm和3.2mm。此外，针头29B的外径为3.0mm，针头的内径为2.6mm，并且泵管的内径为1.6mm。
现在参考图2E，描绘了示例性灌装目标。具体地，例如，示例性灌装目标可以包括图1的第一灌装目标18和第二灌装目标20。在该示例中，第一灌装目标18和第二灌装目标20包括ISO 2R小瓶中的1.3mL fil。对于该示例性灌装目标，目标重量为1.365克，T2+为0.05克，即，1.415克，并且T2-为0.05克，即，1.315克。另外，T1+为0.03克，即，1.395克，并且T1-为0.03克，即，1.335克。此外，净重无调整限值+为0.02克，即，1.385克，并且净重无调整限值-为0.02克，即，1.345克。
现在参考图3A，描绘了图表，该图表描绘了例如图1的第一灌装组14和第二灌装组16的示例性参数。如图表中指示并且在该示例中，第一灌装组14是具有外径为2.0mm并且内径为1.6mm的针头的蠕动泵灌装组件。此外，蠕动泵灌装组件包括内径为1.6mm的管(在图2C中)。图3A中的图表还包括关于第二灌装组16的信息，在该示例中，该第二灌装组也包括具有外径为2.0mm并且内径为2.6mm的针头的蠕动泵灌装组件。与第一灌装组14一样，第二灌装组16也包括内径为1.6mm的管以及内径为3.2mm的另一个管，如上所述。
现在参考图3B，在第二灌装组16上最初设置了各种过程中控制参数。具体地，第二灌装目标20(诸如，小瓶)的灌装重量的无调整限值被设置为T1，其中，T1处于或在比目标灌装重量T0的灌装重量多约2％或少约2％的范围内。具体地，并且在图3B中的图表中提供的一个示例中，目标灌装重量T0包括1.3mL的体积和1.365克的质量。在该示例中，无调整限值为T1的80％，这可以是T1+/-0.03克的+/-0.02克。因此，在该示例中，无需调整的小瓶的灌装目标质量是1.345克至1.385克的范围内的任意值。在另一例中，小瓶(诸如第二灌装目标20)的灌装重量的无调整限值可以设置为目标灌装重量T0与T1的范围内的任意值，例如，其中基于过程执行，T1处于或在目标灌装重量T0与T2之间的范围内。在一些示例中，T1被设置为2％，但是可以更改。
现在参考图3C，描绘了列出最初用于优化过程的各种药物产品的参数的图表。具体地，本披露内容的灌装方案包括经由泵用药物产品来灌装小瓶，诸如第一灌装目标18和第二灌装目标20的小瓶，并且药物产品包括mAb制剂。在该示例中，使用的mAb制剂为药物产品1(DP1)和药物产品1(DP2)如图表中提供的，在5摄氏度下，DP1的密度为1.055g/cm3，并且粘度为4.857。在25摄氏度下，DP1的密度为1.05g/cm3，粘度为2.604cP，并且表面张力为41.63mN/m。在5摄氏度下，DP2的密度为1.054g/cm3，并且粘度为4.07cP。此外，在25摄氏度下，DP2的密度为1.049g/cm3，粘度为2.19cP，并且表面张力为43.716mN/m。因此，在该示例中，灌装方案中使用的药物产品是包括以下中的一个或多个的mAb制剂：(1)在5摄氏度下，密度在约1.054至1.055g/cm3的范围内，或在25摄氏度下，密度在约1.049至1.05g/cm3的范围内；(2)在5摄氏度下，粘度在约4.07至4.857cP的范围内，或在25摄氏度下，粘度在约2.19至2.604cP的范围内，以及在25摄氏度下，表面张力在约41.00至43.80mN/m的范围内。
本文披露的方法可以用于灌装任何液体药物产品，诸如包含生物药物(例如，肽、mAbs、siRNAs)和小分子药物的药物产品，前提是该药物产品具有指定的物理参数范围。更具体地并且在一个示例中，药物产品可以包括以下特性中的一个或多个：(1)在约1.0至1.2g/cm3的范围内的密度；和/或(2)在约1.0至10.0cP的范围内的粘度；和/或(3)在约40.0至72.7mN/m的范围内的表面张力。在一个示例中，粘度的优选范围是1.0至8.0cP、1.0至6.0cP、1.0至5.0cP和1.0至4.0cP中的一个或多个。在另一个示例中，药物产品具有在1.0至1.2g/cm3的范围内的密度；在约1.0至10.0cP的范围内的粘度；以及在约40.0至72.7mN/m的范围内的表面张力。在另一个示例中，药物产品具有在1.0至1.2g/cm3的范围内的密度和在约1.0至10.0cP的范围内的粘度以及任意值的表面张力中的一个或多个。换句话讲，在一个示例中，灌装方案的决定因素是药物产品的密度和粘度，并且灌装方案可以在任何表面张力下工作。应理解的是，符合这些任何参数中的任一者的药物产品都可以与本披露内容的方法和灌装方案一起使用。
例如，在一个示例中，制造数据表明，粘度为约为8.0cP或更高的药物产品在液滴回缩值为20度的情况下表现良好。此外，在另一个示例中，药物产品的优选密度为约1.0至1.1g/cm3。应理解的是，以上提供的密度、粘度和表面张力范围内的许多其他值可以用于与本披露内容的方法和灌装方案一起使用的药物产品，并且落入本披露内容的范围内。
现在参考图4，提供了描绘药物产品DP1的灌装参数优化策略的流程图。具体地，在步骤30中，在第二灌装组16上进行基于现有灌装方案(称为1号现有灌装方案)的初始优化。接下来，在步骤32中，利用第二灌装组16的这个初始优化的DP1灌装方案，对从0度到45度的范围内的液滴回缩参数范围进行测试。在步骤34中，开始另一个现有的灌装方案(称为2号现有灌装方案)并且对从10度到20度的液滴回缩参数范围进行测试。然后在步骤36中开发1号现有灌装方案和2号现有灌装方案的混合，并且还对各种液滴回缩参数进行测试，包括5度、10度和20度。在步骤38中，最终确定用于第二灌装组16的混合方案，其中液滴回缩参数设置为20度。最后，在步骤40中，将相同的灌装方案用于第一灌装组14，并且将液滴回缩参数设置为10度和20度。基于灌装执行，最终确定第一灌装组14的灌装方案，其中液滴回缩参数设置为20度。
现在参考图5A，提供了第二灌装组16的第二灌装目标20(诸如小瓶)在利用具有各种液滴回缩值的灌装方案后的灌装执行结果。具体地，当泵的灌装方案的液滴回缩参数被设置为0度、10度、20度、30度、40度和45度中的每一个时，进行测试并监测小瓶的灌装执行。如图5A所示，灌装目标20或小瓶中的气隙AG随着液滴回缩参数的增加而增大，从而导致气液双层，这解释了当在灌装方案中设置较高液滴回缩参数时灌装执行不佳的可能原因。如图5B的图表所示，虽然针对所提供的每个小瓶设置的液滴回缩参数不同，但这些实验中使用的灌装方案的所有其他参数都是相同的。具体地，开始泵给药设置为40度，泵给药开始斜坡设置为90度，泵给药停止斜坡设置为210度，结束泵给药设置为260度，结束液滴回缩设置为310度，并且每次给药的运行距离为766度。
现在参考图6A，例如描绘了包括图5B中部分地记录的优化周期中的许多相同常量参数的灌装方案，但是其中，第二灌装组16的液滴回缩参数设置为20度。具体地，在该灌装方案中，开始泵给药设置为40度，泵给药开始斜坡设置为90度，泵给药停止斜坡设置为210度，结束泵给药设置为260度，结束液滴回缩设置为290度，并且每次给药的运行距离为766度。
现在参考图6B和图6C，提供了将液滴回缩参数设置为20度对第二灌装组16中的DP1的灌装执行的影响。具体地，对于使用图6A中阐述的灌装方案对第二灌装组16进行的103次灌装，最小灌装重量为1.348克，并且最大灌装重量为1.384克，从而使平均灌装重量为1.366克，其中标准偏差为0.006。过程性能指数Cpk值为2.69，这大大高于使用相同参数(除了液滴回缩参数为45度之外)的灌装方案进行的实验。换句话讲，当液滴回缩参数设置为20度时，与更高的值(诸如45度)相比，过程性能指数高得多，这进一步表明了液滴回缩参数对灌装执行的影响。
一般来说，过程性能指数Cpk提供指示特定过程的效率的值。在该示例中，过程性能指数值Cpk与容器(诸如小瓶)的实际灌装重量与目标灌装重量的接近程度有关。此外，过程性能指数值Cpk还与附加容器(例如，小瓶)的每个后续灌装速率与彼此的接近程度有关。如果过程性能指数值Cpk的数值较高，则给定泵提供最佳执行。同样，过程性能指数值Cpk的数值较低指示泵的执行较差。由于在制造过程中重要的是在每个容器(例如小瓶)中灌装一致剂量的药物产品，因此较高的过程性能指数值Cpk(这也指示灌装过程的一致性)是成功高效且准确地灌装小瓶的关键值。
现在参考图7A和图7B，基于上文关于第二灌装组16中的示例性药物产品DP1的灌装方案描述的优化周期和实验数据，为图1的离线制造系统10和图12的制造工厂100的制造线102中的每一个最终确定本披露内容的通用灌装方案50，如下文更多地解释。具体地并且如图7A所述，灌装方案50包括特定针头参数，包括将针头设置尺寸设置为134.5mm和39.0mm中的一个、将基本针头位置设置为7.0mm以及将开始针头向下设置为25度。此外，灌装方案50的针头参数还包括将给药开始时的针头设置为10mm、将针头向下设置为60度和23度中的一个以及将针头向上设置为125度。此外，灌装方案50还包括将给药结束时的针头设置为13.0mm和310度、将开始针头到截止位置设置为315度的截止位置、将达到的截止位置设置为13.0mm和315度、将开始针头到基本位置设置为315度以及将达到的基本针头位置设置为359度。
此外并且如图7B所述，本披露内容的最终确定的灌装方案50还包括设置泵的若干参数。具体地，灌装方案50包括将开始泵给药设置为40度、将泵给药开始斜坡设置为90度、将泵给药停止斜坡设置为210度以及将结束泵给药设置为260度。此外，灌装方案包括将液滴回缩参数设置为20度，诸如将液滴回缩的泵运行距离设置为20度、将结束液滴回缩参数设置为290度以及将每次给药的运行距离参数设置为766度。在另一示例中并且更一般地，灌装方案50可以包括将液滴回缩参数设置为等于或小于20度的任意值，并且仍然在本披露内容的范围内。在一个示例中，液滴回缩参数的最低值为0度。在另一个示例中，灌装方案50可以包括将泵的液滴回缩参数设置为10度、20度或在10度至20度范围内的任意值中的一个。此外，例如，灌装方案50还可以包括当液滴回缩参数设置为20度时将结束液滴回缩设置为290度，或当液滴回缩参数设置为10度时将结束液滴回缩值设置为280。换句话讲，根据为液滴回缩参数选择的值，例如等于或小于20度的任意值，结束液滴回缩参数将相应地进行调整和设置，以便与设置的液滴回缩参数值一致。此外，最终确定的灌装方案50还包括将任意小瓶的灌装重量的无调整限值设置为T1，其中T1处于或在比目标灌装重量T0的灌装重量多约2％或少约2％的范围内，例如，如上文关于图3B所解释。
虽然该灌装方案50是针对第二灌装组16中的示例性药物产品DP1最终确定的，但例如，相同的灌装方案50也可以用于使用DP1或mAb制剂程序中的其他药物产品的第一灌装组14。此外，并且如下文更多地解释，相同的最终确定的灌装方案50也可以有效地用于制造工厂的嵌套式注射器和小瓶线。更一般地，例如，优化制造工厂中的嵌套式注射器和小瓶线或其他制造线的灌装方案的方法包括使用图1的离线制造系统1的第一灌装组14和第二灌装组16。
现在参考图8A和图8B，针对功效评估温度对第二灌装组16的灌装执行的影响，并且在图8A的曲线图和图8B的图表中提供结果。具体地，针对该实验周期，温度设置为10至11摄氏度，并且在整个灌装周期中，在该10至11摄氏度的温度范围内的过程性能参数Cpk远远超过最小值1.33。具体地，该周期包括103次灌装，其中最小灌装重量为1.340g，最大灌装重量为1.393g，并且平均灌装重量为1.362g，其中标准偏差为0.008克。此外，例如，过程性能参数Cpk值为1.95，远高于目标最小值1.33。虽然图8A示出在此温度范围内，偶尔的灌装重量接近T1限值，但随后的灌装重量能够恢复到接近目标，而不会对过程性能指数Cpk产生显著影响。
现在参考图9A和图9B，评估了高于10至11摄氏度(如在图8A和图8B中)的温度对第二灌装组16的灌装执行的影响，并且在图9A的曲线图和图9B的表中提供结果。具体地，针对该实验周期，温度设置为约19摄氏度，并且在整个灌装周期中，在该约19摄氏度的温度期间的过程性能参数Cpk远远超过最小值1.33。具体地，该周期包括103次灌装，其中最小灌装重量为1.348g，最大灌装重量为1.384g，并且平均灌装重量为1.366g，其中标准偏差为0.006克。此外，在该示例中，针对T2的过程性能参数Cpk为2.69，远高于目标最小值1.3以及在10至11摄氏度的较低温度下的灌装执行的过程性能参数Cpk。这指示最终确定的灌装方案在稍高温度下的灌装执行甚至更好。
现在参考图10A和图10B，评估了温度对第一灌装组14的灌装执行的影响，并且在图10A的曲线图和图10B的图表中提供结果。具体地，针对该实验周期，温度设置在约10至11摄氏度的范围内，并且在整个灌装周期中，在该温度期间的过程性能参数Cpk远远超过诸如1.33的最小值。具体地，该周期包括100次灌装，其中最小灌装重量为1.354g，最大灌装重量为1.380g，并且平均灌装重量为1.365g，其中标准偏差为0.005克。此外，针对T2的过程性能参数Cpk为3.16，例如远高于目标最小值1.33以及第二灌装组16在10至11摄氏度的较低温度(图8A和图8B)和较高温度19摄氏度(图9A和图9B)两者下的灌装执行的过程性能参数Cpk。因此，例如，这种结果进一步示出了最终确定的灌装方案在不同灌装组上的通用性和适用性，并且该灌装方案也可以成功地转移并与制造工厂的嵌套式注射器和小瓶线一起使用。
现在参考图11A和图11B，评估了高于10至11摄氏度(如在图10A和图10B中)的温度对第一灌装组14的灌装执行的影响，并且在图11A的曲线图和图11B的表中提供结果。具体地，针对该实验周期，温度设置为约19摄氏度，并且在整个灌装周期中，在该约19摄氏度的温度期间的过程性能参数Cpk远远超过最小值1.33。具体地，该周期包括120次灌装，其中最小灌装重量为1.352g，最大灌装重量为1.373g，并且平均灌装重量为1.362g，其中标准偏差为0.004克。此外，例如，针对T2的过程性能参数Cpk为3.61，远高于目标最小值1.33以及在10至11摄氏度的较低温度下的灌装执行的过程性能参数Cpk(即，3.16)。
因此，结果表明，与图8A至图9B的第二灌装组16的灌装执行相比，图10A至图11B的第一组14的灌装重量执行更优，但在第一组14和第二组16两者的所有温度范围内都超过了最小过程性能指数Cpk。此外，在第二灌装组16观察到的温度效应在第一灌装组14中不太明显。
现在参考图12，描绘了制造工厂100中的制造线102的示意图。在该示例中，制造线102包括至少一条嵌套式注射器和小瓶线104，其中有效使用了本披露内容的高效通用灌装方案50。在一个示例中，嵌套式注射器和小瓶线104是具有多个小瓶105(诸如ISO 2R RTU小瓶)的嵌套式注射器和小瓶线(NSVL)。应理解的是，本披露内容的灌装方案50可以用于各种其他嵌套式注射器和小瓶线，并且仍然在本披露内容的范围内。还应理解的是，小瓶105更一般地可以是任何容器105，诸如注射器，并且仍然在本披露内容的范围内。此外，在其他示例中，制造线102可以包括多条嵌套式注射器和小瓶线106，例如，每一个都包括至少一条嵌套式注射器和小瓶线104。制造线102还包括至少一个泵110，该至少一个泵与至少一条嵌套式注射器和小瓶线104的至少一个小瓶相对应并协作。此外，也可以存在与嵌套式注射器和小瓶线104的多个小瓶114相对应的多个泵112。在其他示例中，也可以存在其中实施本披露内容的灌装方案50的多个嵌套式注射器和小瓶线。
现在参考图13A和图13B，图13A中描绘了图12的示例性嵌套式注射器和小瓶线104。嵌套式注射器和小瓶线104是B20嵌套式注射器和小瓶线(NSVL)，其包括半自动除袋器104a、自动除袋器104b、快速转移气锁104c、嵌套式灌装机(隔离器)104d和封盖机104e。可以替代地使用各种其他临床或商业制造灌装机，并且仍然在本披露内容的范围内。
此外，图13B描绘了多个泵，例如，该多个泵可以是与图12的嵌套式注射器和小瓶线104的多个小瓶114相对应的多个泵112。在该示例中，多个泵112包括与多个小瓶114中的每个小瓶105协作的五个泵110。在该示例中，嵌套式注射器和小瓶线104是临床制造灌装机，诸如Bausch&Strobel灌装机。虽然容器105一般被称为小瓶，但应理解的是，容器105可以是小瓶、注射器或塑料药筒中的一个或多个，并且仍然在本披露内容的范围内。例如，容器105可以包括嵌套式ISO 2R小瓶、嵌套式1mL玻璃注射器和塑料注射器或嵌套式5cc塑料药筒。此外，虽然在该示例中，多个泵包括五个泵110，但应理解的是，可以替代地使用更多或更少的泵，并且仍然在本披露内容的范围内。在一个示例中，多个泵可以包括用于不同灌装机的10个泵或2个泵，或者例如在此范围内的任何其他数量的泵，并且仍然在本披露内容的范围内。
灌装嵌套式注射器和小瓶线104的多个小瓶105的方法包括提供与嵌套式注射器和小瓶线104的小瓶105或多个小瓶105中的一个相对应的泵110或多个泵112中的一个。该方法还包括将每个泵110的液滴回缩参数设置为等于或小于20度的任意值。此外，在一个示例中，该方法还包括将小瓶105的灌装重量的无调整限值设置为T1，其中T1处于或在比目标灌装重量T0的灌装重量多约2％或少约2％的范围内。该方法还可以进一步包括经由多个泵112中的对应泵110向多个小瓶105中的每个小瓶105灌装药物产品，诸如mAb制剂。该方法还可以包括在整个灌装周期中在一定温度范围内超过多个小瓶105中的每个小瓶105的过程性能指数Cpk的最小值，该温度范围为以下中的一个：(1)5(+/-3)摄氏度；(2)20(+/-5)摄氏度；或(3)10至19摄氏度。
在该示例中，过程性能指数Cpk的最小值为1.33。在其他示例中，诸如在临床灌装中，过程性能指数Cpk的最小值为1.0。然而，在该示例中，并且如在商业灌装中一般理解，过程性能指数Cpk的最小值为1.33。此外，经由多个泵112中的对应泵110向每个小瓶105灌装药物产品包括向每个小瓶105灌装药物产品，其中，药物产品具有以下特性中的一个或多个：(1)在约1.0至1.2g/cm3的范围内的密度；(b)在约1.0至10.0cP的范围内的粘度；以及(c)在约40.0至72.7mN/m的范围内的表面张力。在一个示例中，药物产品具有在1.0至1.2g/cm3的范围内的密度；在约1.0至10.0cP的范围内的粘度；以及在约40.0至72.7mN/m的范围内的表面张力。
现在参考图14和图15，提供了本披露内容的新灌装方案在嵌套式注射器和小瓶线104中的灌装执行。具体地，使用新灌装方案，总给药优化周期被最小化，诸如教会泵110如何使用新灌装方案进行操作所需的泵110(或泵112)的行程次数。具体地，例如，总给药优化周期值为4，这与图15中所述的先前灌装方案的总给药优化周期值相比明显减少。此外，嵌套式注射器和小瓶线104(图12)的多个泵112中的每个泵110的每个喷嘴(未示出)的过程性能指数Cpk超过所需期望的过程性能指数Cpk的最小值1.33。事实上，泵110的所有喷嘴的平均过程性能指数Cpk值为1.4。
现在参考图15，阐述了列出使用旧灌装方案的泵的喷嘴的过程性能指数Cpk的图表。具体地，在对包括mAb制剂在内的多种不同药物产品使用旧灌装方案时，泵的所有喷嘴的平均过程性能指数Cpk远远低于期望的过程性能指数Cpk值1.33。换句话讲，所有过程性能指数Cpk值均小于1.33。此外，与图14中列出的在使用新灌装方案50时的给药优化周期值相比，使用旧灌装方案的每种药物产品的总给药优化周期更大。
鉴于前述内容，应理解的是，例如，使用上文描述并在图1中描绘的离线制造系统10的第一灌装组14和第二灌装组16以及对应的第一灌装目标18和第二灌装目标20来最终确定优化容器(诸如嵌套式注射器和小瓶线104的小瓶105)的灌装方案的方法。通过使用离线系统(诸如离线系统10)来最终确定方案，科学家团队能够进行无法在大型制造工厂进行的实验和测试，使得制造工厂内的制造线不会被取代或中断。此外，离线系统10通常包括相机，并且不包括大型制造工厂所需的操作装置的限制以及其他限制。此外，同样的优化灌装方案可以用于不同的药物产品，如上所述。
更具体地，优化嵌套式注射器和小瓶线104的灌装方案的方法包括将离线制造系统10中与至少一个容器18、20相对应的至少一个泵14、16、22的液滴回缩参数设置为等于或小于20度的任意值。该方法进一步包括在至少一个泵14、16、22的液滴回缩参数设置为等于或小于20度的任意值的情况下监测至少一个泵14、16、20的执行。该方法还进一步包括使用离线制造系统10中的至少一个泵14、16、22在至少一个灌装周期内并且针对至少一种药物产品获得至少一个容器18、20的过程性能指数(Cpk)的至少最小值。该方法还包括使用来自使用离线制造系统10中的至少一个泵14、16、22的至少一种药物产品的灌装周期的数据来最终确定嵌套式注射器和小瓶线104的灌装方案。
因此，已经开发出适用于制造工厂中的制造线的针对药物产品(诸如mAb药物产品)的经优化灌装方案。因此，节省了与制造工厂的嵌套式注射器和小瓶线相对应的泵的编程相关的大量时间(例如，不同药物产品通常需要不同方案)。
上述说明描述了灌装嵌套式注射器和小瓶线的小瓶的各种系统和方法。应该清楚的是，机器或方法可以进一步包括使用下面列出的药剂，但需要注意的是，以下列表既不应被视为包括所有药物，也不应被视为具有限制性。药剂将会包含在贮器中。在一些情况下，贮器是主容器，该主容器用药剂进行填充以用于治疗。该主容器可以是小瓶、药筒或注射器。
例如，可以与本文披露的方法一起使用的药物产品可以包括集落刺激因子，诸如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。此类G-CSF试剂包括但不限于(非格司亭)和(培非格司亭)。在各种其他实施例中，该方法可以使用各种药学产品(诸如红细胞生成刺激剂(ESA))，这些药学产品可以呈液体或冻干形式。ESA是刺激红细胞生成的任何分子，诸如/>(依伯汀α)、/>(达贝泊汀α)、/>(依伯汀δ)、(甲氧基聚乙二醇-依伯汀β)、/>MRK-2578、INS-22、/>(依伯汀ζ)、/>(依伯汀β)、/>(依伯汀ζ)、/>(依伯汀α)、依伯汀αHexal、/>(依伯汀α)、/>(依伯汀θ)、/>(依伯汀θ)、(依伯汀θ)、依伯汀α、依伯汀β、依伯汀ζ、依伯汀θ和依伯汀δ，以及以下专利或专利申请(将其中每一个通过援引以其全文并入本文)中披露的分子或其变体或类似物：美国专利号4,703,008；5,441,868；5,547,933；5,618,698；5,621,080；5,756,349；5,767,078；5,773,569；5,955,422；5,986,047；6,583,272；7,084,245；和7,271,689；以及PCT公开号WO91/05867；WO 95/05465；WO 96/40772；WO 00/24893；WO 01/81405；和WO 2007/136752。
ESA可以是红细胞生成刺激蛋白。如本文所用，“红细胞生成刺激蛋白”意指任何直接或间接引起促红细胞生成素受体激活(例如，通过结合受体并引起受体的二聚化)的蛋白。红细胞生成刺激蛋白包括：结合促红细胞生成素受体并将其激活的促红细胞生成素及其变体、类似物或衍生物；与促红细胞生成素受体结合并激活该受体的抗体；或结合促红细胞生成素受体并将其激活的肽。红细胞生成刺激蛋白包括但不限于依伯汀α、依伯汀β、依伯汀δ、依伯汀ω、依伯汀ι、依伯汀ζ及其类似物，聚乙二醇化促红细胞生成素，氨甲酰化促红细胞生成素，模拟肽(包括EMP1/hematide)以及模拟抗体。示例性红细胞生成刺激蛋白包括结合并激活促红细胞生成素受体的促红细胞生成素、达贝泊汀、促红细胞生成素激动剂变体、和肽或抗体(并且包括美国公开号2003/0215444和2006/0040858中报道的化合物，将其中每一个的披露内容通过援引以其全文并入本文)，以及如以下专利或专利申请(将这些专利或专利申请各自通过援引以其全文并入本文)中披露的促红细胞生成素分子或其变体或类似物：美国专利号4,703,008；5,441,868；5,547,933；5,618,698；5,621,080；5,756,349；5,767,078；5,773,569；5,955,422；5,830,851；5,856,298；5,986,047；6,030,086；6,310,078；6,391,633；6,583,272；6,586,398；6,900,292；6,750,369；7,030,226；7,084,245；和7,217,689；美国公开号2002/0155998；2003/0077753；2003/0082749；2003/0143202；2004/0009902；2004/0071694；2004/0091961；2004/0143857；2004/0157293；2004/0175379；2004/0175824；2004/0229318；2004/0248815；2004/0266690；2005/0019914；2005/0026834；2005/0096461；2005/0107297；2005/0107591；2005/0124045；2005/0124564；2005/0137329；2005/0142642；2005/0143292；2005/0153879；2005/0158822；2005/0158832；2005/0170457；2005/0181359；2005/0181482；2005/0192211；2005/0202538；2005/0227289；2005/0244409；2006/0088906；和2006/0111279；以及PCT公开号WO 91/05867；WO 95/05465；WO 99/66054；WO 00/24893；WO 01/81405；WO 00/61637；WO 01/36489；WO 02/014356；WO 02/19963；WO 02/20034；WO 02/49673；WO 02/085940；WO 03/029291；WO 2003/055526；WO 2003/084477；WO 2003/094858；WO 2004/002417；WO 2004/002424；WO 2004/009627；WO 2004/024761；WO 2004/033651；WO 2004/035603；WO 2004/043382；WO 2004/101600；WO 2004/101606；WO 2004/101611；WO 2004/106373；WO 2004/018667；WO 2005/001025；WO 2005/001136；WO 2005/021579；WO 2005/025606；WO 2005/032460；WO 2005/051327；WO 2005/063808；WO 2005/063809；WO 2005/070451；WO 2005/081687；WO 2005/084711；WO 2005/103076；WO 2005/100403；WO 2005/092369；WO 2006/50959；WO 2006/02646；和WO 2006/29094。
可以与本文披露的方法一起使用的其他医药产品的示例可以包括但不限于抗体，诸如(帕尼单抗)、XgevaTM(狄诺塞麦)和ProliaTM(denosamab)；其他生物制剂，诸如/>(依那西普，TNF受体/Fc融合蛋白，TNF阻断剂)、/>(培非格司亭、聚乙二醇化非格司亭、聚乙二醇化G-CSF、聚乙二醇化hu-Met-G-CSF)、/>(非格司亭、G-CSF、hu-MetG-CSF)和/>(罗米司亭(romiplostim))；小分子药物，诸如(西那卡塞)。这些方法还可以与治疗性抗体、多肽、蛋白质或其他化学物质(诸如铁，诸如纳米氧化铁(ferumoxytol)、右旋糖酐铁、葡糖酸铁和蔗糖铁)一起使用。药学产品可以呈液体形式，或可以由冻干形式重构。
特别的说明性蛋白质是下文阐述的特定蛋白质，包括其融合物、片段、类似物、变体或衍生物：OPGL特异性抗体、肽体和相关蛋白等(也称为RANKL特异性抗体、肽体等)，包括完全人源化OPGL特异性抗体和人OPGL特异性抗体，特别是完全人源化单克隆抗体，包括但不限于PCT公开号WO 03/002713中所描述的抗体(将该专利关于OPGL特异性抗体和抗体相关蛋白的方面以其全文并入本文)，特别是具有其中所阐述的序列的那些，特别是但不限于其中指明的那些：9H7；18B2；2D8；2E11；16E1；和22B3，包括具有如图2中所示的SEQ ID NO:2的轻链和/或如图4中所示的SEQ ID NO:4的重链的OPGL特异性抗体，将它们各自如在上述公开物中所披露的那样通过援引以其全文整体单独地和具体地并入本文；
肌生成抑制蛋白结合蛋白、肽体和相关蛋白等，包括肌生成抑制蛋白特异性肽体，特别是在美国公开号2004/0181033和PCT公开号WO 2004/058988(将这些公开通过援引以其全文并入本文)中特别是在与肌生成抑制蛋白特异性肽体相关的部分中所描述的那些，包括但不限于mTN8-19家族的肽体，包括具有SEQ ID NOS:305-351的那些，包括TN8-19-1至TN8-19-40、TN8-19 con1和TN8-19 con2；SEQ ID NOS:357-383的mL2家族的肽体；SEQ IDNOS:384-409的mL15家族；SEQ ID NOS:410-438的mL17家族；SEQ ID NOS:439-446的mL20家族；SEQ ID NOS:447-452的mL21家族；SEQ ID NOS:453-454的mL24家族；以及具有SEQ IDNOS:615-631的那些，将它们各自如在上述公开物中所披露的那样通过援引以其全文整体单独地和具体地并入本文；
IL-4受体特异性抗体、肽体和相关蛋白等，特别是抑制由IL-4和/或IL-13与受体的结合介导的活性的那些，包括在PCT公开号WO 2005/047331或PCT申请号PCT/US2004/37242和美国公开号2005/112694(将其通过援引以其全文并入本文)中、特别是在与IL-4受体特异性抗体相关的部分中所描述的那些，特别是如其中所述的抗体，特别是但不限于其中指定的那些：L1H1；L1H2；L1H3；L1H4；L1H5；L1H6；L1H7；L1H8；L1H9；L1H10；L1H11；L2H1；L2H2；L2H3；L2H4；L2H5；L2H6；L2H7；L2H8；L2H9；L2H10；L2H11；L2H12；L2H13；L2H14；L3H1；L4H1；L5H1；L6H1，将它们中的每一个完全如在前述公开物中所披露的那样通过援引以其全文单独地且具体地并入本文；
白介素1-受体1(“IL1-R1”)特异性抗体、肽体和相关蛋白等，包括但不限于美国公开号2004/097712中所描述的那些(将该专利通过援引以其全文、以与IL1-R1特异性结合蛋白相关的部分并入本文)，特别是单克隆抗体，尤其是但不限于其中指定的那些：15CA、26F5、27F2、24E12和10H7，将它们中的每一个完全如在前述公开物中所披露的那样通过援引以其全文单独地且具体地并入本文；
Ang2特异性抗体、肽体和相关蛋白等，包括但不限于在PCT公开号WO 03/057134和美国公开号2003/0229023(将这些公开中的每一个通过援引以其全文并入本文)中特别是在与Ang2特异性抗体和肽体等相关的部分中所描述的那些，尤其是具有其中描述的序列的那些并且包括但不限于：L1(N)；L1(N)WT；L1(N)1K WT；2xL1(N)；2xL1(N)WT；Con4(N)、Con4(N)1K WT、2xCon4(N)1K；L1C；L1C1K；2xL1C；Con4C；Con4C 1K；2xCon4C 1K；Con4-L1(N)；Con4-L1C；TN-12-9(N)；C17(N)；TN8-8(N)；TN8-14(N)；Con 1(N)；还包括抗Ang 2抗体和制剂，例如在PCT公开号WO 2003/030833(将该公开通过援引以其全文按原样并入本文)中所描述的那些，特别是处于其中所述的各种排列形式(permutation)的Ab526；Ab528；Ab531；Ab533；Ab535；Ab536；Ab537；Ab540；Ab543；Ab544；Ab545；Ab546；A551；Ab553；Ab555；Ab558；Ab559；Ab565；AbF1AbFD；AbFE；AbFJ；AbFK；AbG1D4；AbGC1E8；AbH1C12；AblA1；AblF；AblK、AblP；和AblP，呈它们在其中所描述的各种排列，将它们中的每一个完全如在前述公开物中所披露的那样通过援引以其全文单独地且具体地并入本文；
NGF特异性抗体、肽体和相关蛋白等，特别地包括但不限于美国公开号2005/0074821和美国专利号6,919,426中所描述的那些(将这些专利特别是关于NGF特异性抗体和相关蛋白的方面通过援引以其全文并入本文)，就这一点而言特别地包括但不限于其中指定为4D4、4G6、6H9、7H2、14D10和14D11的NGF特异性抗体，将它们中的每一个完全如在前述公开物中所披露的那样通过援引以其全文单独地且具体地并入本文；
CD22特异性抗体、肽体和相关蛋白等，诸如美国专利号5,789,554中所描述的那些(将该专利关于CD22特异性抗体和相关蛋白的方面通过援引以其全文并入本文)，特别是人CD22特异性抗体，诸如但不限于人源化和完全人抗体，包括但不限于人源化和完全人单克隆抗体，特别地包括但不限于人CD22特异性IgG抗体，例如像人-小鼠单克隆hLL2γ-链与人-小鼠单克隆hLL2κ链进行二硫化物连接的二聚体，包括但不限于例如依帕珠单抗(Epratuzumab)中的人CD22特异性完全人源化抗体，CAS登记号501423-23-0；
IGF-1受体特异性抗体、肽体和相关蛋白等，诸如PCT公开号WO 06/069202中所描述的那些(将该专利关于IGF-1受体特异性抗体和相关蛋白的方面通过援引以其全文并入本文)，包括但不限于其中指定为L1H1、L2H2、L3H3、L4H4、L5H5、L6H6、L7H7、L8H8、L9H9、L10H10、L11H11、L12H12、L13H13、L14H14、L15H15、L16H16、L17H17、L18H18、L19H19、L20H20、L21H21、L22H22、L23H23、L24H24、L25H25、L26H26、L27H27、L28H28、L29H29、L30H30、L31H31、L32H32、L33H33、L34H34、L35H35、L36H36、L37H37、L38H38、L39H39、L40H40、L41H41、L42H42、L43H43、L44H44、L45H45、L46H46、L47H47、L48H48、L49H49、L50H50、L51H51、L52H52的IGF-1特异性抗体，以及IGF-1R结合片段及其衍生物，将它们中的每一个完全如在前述公开物中所披露的那样通过援引以其全文单独地且具体地并入本文；
在用于本发明的方法和组合物中的抗IGF-1R抗体的非限制性示例中，还有以下所述的每一种和所有抗体：
(i)美国公开号2006/0040358(2006年2月23日公布)、2005/0008642(2005年1月13日公布)、2004/0228859(2004年11月18日公布)，包括但不限于例如其中所述的抗体1A(DSMZ保藏号DSMACC 2586)、抗体8(DSMZ保藏号DSMACC 2589)、抗体23(DSMZ保藏号DSMACC2588)和抗体18；
(ii)PCT公开号WO 06/138729(2006年12月28日公布)和WO 05/016970(2005年2月24日公布)、以及Lu等人(2004),J.Biol.Chem.[生物化学杂志]279:2856-2865，包括但不限于如其中所述的抗体2F8、A12和IMC-A12；
(iii)PCT公开号WO 07/012614(2007年2月1日公布)、WO 07/000328(2007年1月4日公布)、WO 06/013472(2006年2月9日公布)、WO 05/058967(2005年6月30日公布)和WO03/059951(2003年7月24日公布)
(iv)美国公开号2005/0084906(2005年4月21日公布)，包括但不限于如其中所述的抗体7C10、嵌合抗体C7C10、抗体h7C10、抗体7H2M、嵌合抗体*7C10、抗体GM 607、人源化抗体7C10变体1、人源化抗体7C10变体2、人源化抗体7C10变体3和抗体7H2HM；
(v)美国公开号2005/0249728(2005年11月10日公布)、2005/0186203(2005年8月25日公布)、2004/0265307(2004年12月30日公布)和2003/0235582(2003年12月25日公布)以及Maloney等人(2003),Cancer Res.[癌症研究]63:5073-5083，包括但不限于如其中所述的抗体EM164、表面重塑EM164、人源化EM164、huEM164v1.0、huEM164 v1.1、huEM164 v1.2和huEM164 v1.3；
(vi)美国专利号7,037,498(2006年5月2日发布)、美国公开号2005/0244408(2005年11月30日公布)和2004/0086503(2004年5月6日公布)、以及Cohen等人(2005),ClinicalCancer Res.[临床癌症研究]11:2063-2073，例如抗体CP-751,871，包括但不限于如其中所述的由具有ATCC登录号PTA-2792、PTA-2788、PTA-2790、PTA-2791、PTA-2789、PTA-2793的杂交瘤产生的每种抗体，以及抗体2.12.1、2.13.2、2.14.3、3.1.1、4.9.2和4.17.3；
(vii)美国公开号2005/0136063(2005年6月23日公布)和2004/0018191(2004年1月29日公布)，包括但不限于如其中所述的抗体19D12和以下抗体，该抗体包含由质粒15H12/19D12 HCA(γ4)(以编号PTA-5214保藏在ATCC)中的多核苷酸编码的重链以及由质粒15H12/19D12 LCF(κ)(以编号PTA-5220保藏在ATCC)中的多核苷酸编码的轻链；以及
(viii)美国公开号2004/0202655(2004年10月14日公布)，包括但不限于如其中所述的抗体PINT-6A1、PINT-7A2、PINT-7A4、PINT-7A5、PINT-7A6、PINT-8A1、PINT-9A2、PINT-11A1、PINT-11A2、PINT-11A3、PINT-11A4、PINT-11A5、PINT-11A7、PINT-11A12、PINT-12A1、PINT-12A2、PINT-12A3、PINT-12A4、和PINT-12A5；将它们中的每一个和所有特别是关于靶向IGF-1受体的前述抗体、肽体和相关蛋白等的方面通过援引以其全文并入本文；
B-7相关蛋白1特异性抗体、肽体、相关蛋白等(“B7RP-1”，在文献中也称为B7H2、ICOSL、B7h和CD275)，特别是B7RP特异性完全人单克隆IgG2抗体，特别是结合B7RP-1的第一个免疫球蛋白样结构域中的表位的完全人IgG2单克隆抗体，尤其是抑制B7RP-1与活化的T细胞上的其天然受体ICOS的相互作用的那些，特别是在所有上述方面，在美国公开号2008/0166352和PCT公开号WO 07/011941(将这些公开通过援引以其全文并入本文)中关于此类抗体和相关蛋白所披露的那些，包括但不限于其中指定的如下抗体：16H(其中分别具有轻链可变序列和重链可变序列SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:7)；5D(其中分别具有轻链可变序列和重链可变序列SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:9)；2H(其中分别具有轻链可变序列和重链可变序列SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:10)；43H(其中分别具有轻链可变序列和重链可变序列SEQID NO:6和SEQ ID NO:14)；41H(其中分别具有轻链可变序列和重链可变序列SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:13)；和15H(其中分别具有轻链可变序列和重链可变序列SEQ ID NO:4和SEQID NO:12)，将它们各自如在上述公开物中所披露的那样通过援引以其全部整体单独地和具体地并入本文；
IL-15特异性抗体、肽体和相关蛋白等，诸如特别是人源化单克隆抗体，特别是诸如美国公开号2003/0138421；2003/023586；和2004/0071702；以及美国专利号7,153,507中所披露的那些抗体(将这些专利中的每一个关于IL-15特异性抗体和相关蛋白(包括肽体)的方面通过援引以其全文并入本文)，特别是包括例如但不限于HuMax IL-15抗体和相关蛋白，例如像146B7；
IFNγ特异性抗体、肽体和相关蛋白等，尤其是人IFNγ特异性抗体，特别是完全人抗IFNγ抗体，例如像美国公开号2005/0004353中所描述的那些(将该专利关于IFNγ特异性抗体的方面通过援引以其全文并入本文)，特别是例如其中指定为1118；1118*；1119；1121；和1121*的抗体。将这些抗体中的每一种的重链和轻链的完整序列、以及它们的重链和轻链可变区和互补决定区的序列各自完全如在前述公开物和Thakur等人(1999),Mol.Immunol.[分子免疫学]36:1107-1115中所披露的那样通过援引以其全文单独地且具体地并入本文。此外，对前述公开物中提供的这些抗体的特性的描述也通过援引以其全文并入本文。特异性抗体包括具有SEQ ID NO:17的重链和SEQ ID NO:18的轻链的那些；具有SEQ ID NO:6的重链可变区和SEQ ID NO:8的轻链可变区的那些；具有SEQ ID NO:19的重链和SEQ ID NO:20的轻链的那些；具有SEQ ID NO:10的重链可变区和SEQ ID NO:12的轻链可变区的那些；具有SEQ ID NO:32的重链和SEQ ID NO:20的轻链的那些；具有SEQ ID NO:30的重链可变区和SEQ ID NO:12的轻链可变区的那些；具有SEQ ID NO:21的重链序列和SEQID NO:22的轻链序列的那些；具有SEQ ID NO:14的重链可变区和SEQ ID NO:16的轻链可变区的那些；具有SEQ ID NO:21的重链和SEQ ID NO:33的轻链的那些；以及具有SEQ ID NO:14的重链可变区和SEQ ID NO:31的轻链可变区的那些，如在上述公开物中所披露的。预期的特异性抗体是如前述美国公开物中所披露的抗体1119，其具有如其中所披露的SEQ IDNO:17的完整重链，并具有如其中所披露的SEQ ID NO:18的完整轻链；
TALL-1特异性抗体、肽体和相关蛋白等，以及其他TALL特异性结合蛋白，诸如美国公开号2003/0195156和2006/0135431中所描述的那些(将这些专利中的每一个关于TALL-1结合蛋白的方面通过援引以其全文并入本文)，特别是表4和表5B中的分子，将它们中的每一种完全如在前述公开物中所披露的那样通过援引以其全文单独地且具体地并入本文；
甲状旁腺激素(“PTH”)特异性抗体、肽体和相关蛋白等，诸如美国专利号6,756,480中所描述的那些(将该专利通过援引以其全文、特别是以与结合PTH的蛋白质相关的部分并入本文)；
促血小板生成素受体(“TPO-R”)特异性抗体、肽体和相关蛋白等，诸如美国专利号6,835,809中所描述的那些(将该专利通过援引以其全文、特别是以与结合TPO-R的蛋白质相关的部分并入本文)；
肝细胞生长因子(“HGF”)特异性抗体、肽体和相关蛋白等，包括靶向HGF/SF:cMet轴线(HGF/SF:c-Met)的那些，诸如美国公开号2005/0118643和PCT公开号WO 2005/017107中所描述的中和肝细胞生长因子/分散子(HGF/SF)的完全人单克隆抗体、美国专利号7,220,410中所描述的huL2G7、以及美国专利号5,686,292和6,468,529和PCT公开号WO 96/38557中所描述的OA-5d5，将这些专利中的每一个通过援引以其全文、特别是以与结合HGF的蛋白质相关的部分并入本文；
TRAIL-R2特异性抗体、肽体、相关蛋白等，诸如美国专利号7,521,048中所描述的那些(将该专利通过援引以其全文、特别是以与结合TRAIL-R2的蛋白质相关的部分并入本文)；
激活素A特异性抗体、肽体、相关蛋白等，包括但不限于美国公开号2009/0234106中所描述的那些(将该专利通过援引以其全文、特别是以与结合激活素A的蛋白质相关的部分并入本文)；
TGF-β特异性抗体、肽体、相关蛋白等，包括但不限于美国专利号6,803,453和美国公开号2007/0110747中所描述的那些(将这些专利中的每一个通过援引以其全文、特别是以与结合TGF-β的蛋白质相关的部分并入本文)；
淀粉样蛋白-β蛋白特异性抗体、肽体、相关蛋白等，包括但不限于PCT公开号WO2006/081171中所描述的那些(将该专利通过援引以其全文、特别是以与结合淀粉样蛋白-β蛋白的蛋白质相关的部分并入本文)。预期的一种抗体是如在上述公开物中所披露的具有包含SEQ ID NO:8的重链可变区和包含SEQ ID NO:6的轻链可变区的抗体；
c-Kit特异性抗体、肽体、相关蛋白等，包括但不限于美国公开号2007/0253951中所描述的那些(将该专利通过援引以其全文、特别是以与结合c-Kit和/或其他干细胞因子受体的蛋白质相关的部分并入本文)；
OX40L特异性抗体、肽体、相关蛋白等，包括但不限于美国公开号2006/0002929中所描述的那些(将该专利通过援引以其全文、特别是以与结合OX40L和/或OX40受体的其他配体的蛋白质相关的部分并入本文)；以及
其他示例性蛋白质，包括(阿替普酶，tPA)；/>(达贝泊汀α)；(依伯汀α，或促红细胞生成素)；GLP-1，/>(干扰素β-1a)；/>(托西莫单抗(tositumomab)，抗CD22单克隆抗体)；/>(干扰素-β)；/>(阿仑单抗(alemtuzumab)，抗CD52单克隆抗体)；/>(依伯汀δ)；/>(硼替佐米(bortezomib))；MLN0002(抗α4β7mAb)；MLN1202(抗CCR2趋化因子受体mAb)；/>(依那西普(etanercept)，TNF受体/Fc融合蛋白，TNF阻断剂)；/>(依伯汀α)；/>(西妥昔单抗(cetuximab)，抗EGFR/HER1/c-ErbB-1)；/>(生长激素，人生长激素)；/>(曲妥珠单抗，抗HER2/neu(erbB2)受体mAb)；/>(生长激素，人生长激素)；/>(阿达木单抗(adalimumab))；溶液中的胰岛素；/>(干扰素alfacon-1)；/>(奈西立肽(nesiritide)；重组人B型利尿钠肽(hBNP))；(阿那白滞素(anakinra))；/>(沙格司亭，rhuGM-CSF)；(依帕珠单抗，抗CD22 mAb)；BenlystaTM(lymphostat B，贝利单抗(belimumab)，抗BlyS mAb)；/>(替奈普酶，t-PA类似物)；/>(甲氧基聚乙二醇-依伯汀β)；/>(吉妥珠单抗奥佐米星)；/>(依法利珠单抗)；(塞妥珠单抗(certolizumab pegol)，CDP 870)；SolirisTM(依库丽单抗(eculizumab))；培克珠单抗(pexelizumab)(抗C5补体)；/>(MEDI-524)；(兰尼单抗(ranibizumab))；/>(17-1A，依决洛单抗(edrecolomab))；(乐地单抗(lerdelimumab))；TheraCim hR3(尼妥珠单抗(nimotuzumab))；Omnitarg(帕妥珠单抗(pertuzumab)，2C4)；/>(IDM-1)；/>(B43.13)；(维西珠单抗(visilizumab))；莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)(huC242-DM1)；/>(依伯汀β)；/>(奥普瑞白介素，人白细胞介素-11)；/>(聚乙二醇化非格司亭，聚乙二醇化G-CSF，聚乙二醇化hu-Met-G-CSF)；(非格司亭，G-CSF，hu-MetG-CSF)；Orthoclone/>(莫罗单抗(muromonab)-CD3，抗CD3单克隆抗体)；/>(依伯汀α)；/>(英夫利昔单抗(infliximab)，抗TNFα单克隆抗体)；/>(阿昔单抗(abciximab)，抗GP lIb/Ilia受体单克隆抗体)；/>(抗IL6受体mAb)；/>(贝伐单抗)，HuMax-CD4(扎木单抗(zanolimumab))；/>(利妥昔单抗(rituximab)，抗CD20 mAb)；/>(埃罗替尼)；/>(干扰素α-2a)；/>(巴利昔单抗(basiliximab))；/>(罗美昔布(lumiracoxib))；/>(帕利珠单抗(palivizumab))；146B7-CHO(抗IL15抗体，参见美国专利号7,153,507)；/>(那他珠单抗(natalizumab)，抗α4整合素mAb)；/>(MDX-1303，抗炭疽杆菌(B.anthracis)保护性抗原mAb)；ABthraxTM；(帕尼单抗)；/>(奥马珠单抗(omalizumab))；ETI211(抗MRSA mAb)；IL-1trap(人IgG1的Fc部分和IL-1受体组分(I型受体和受体辅助蛋白)的胞外结构域)；VEGFtrap(与IgG1 Fc融合的VEGFR1的Ig结构域)；/>(达利珠单抗(daclizumab))；(达利珠单抗，抗IL-2RαmAb)；/>(替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan))；/>(依泽替米贝(ezetimibe))；/>(阿塞西普(atacicept)，TACI-Ig)；抗CD80单克隆抗体(加利昔单抗(galiximab))；抗CD23 mAb(鲁昔单抗(lumiliximab))；BR2-Fc(huBR3/huFc融合蛋白，可溶性BAFF拮抗剂)；CNTO 148(戈利木单抗(golimumab)，抗TNFαmAb)；HGS-ETR1(马帕木单抗(mapatumumab)；人抗TRAIL受体-1mAb)；HuMax-CD20(奥瑞珠单抗(ocrelizumab)，抗CD20人mAb)；HuMax-EGFR(扎鲁木单抗(zalutumumab))；M200(伏洛昔单抗(volociximab)，抗α5β1整合素mAb)；MDX-010(易普利姆玛，抗CTLA-4mAb和VEGFR-1(IMC-18F1)；抗BR3 mAb；抗艰难梭菌(C.difficile)毒素A和毒素B C mAb MDX-066(CDA-1)和MDX-1388)；抗CD22 dsFv-PE38缀合物(CAT-3888和CAT-8015)；抗CD25 mAb(HuMax-TAC)；抗CD3 mAb(NI-0401)；阿德木单抗(adecatumumab)；抗CD30 mAb(MDX-060)；MDX-1333(抗IFNAR)；抗CD38 mAb(HuMax CD38)；抗CD40L mAb；抗Cripto mAb；抗CTGF特发性肺纤维化I期纤维蛋白原(FG-3019)；抗CTLA4mAb；抗嗜酸性粒细胞趋化因子1mAb(CAT-213)；抗FGF8 mAb；抗神经节苷脂GD2 mAb；抗神经节苷脂GM2 mAb；抗GDF-8人mAb(MYO-029)；抗GM-CSF受体mAb(CAM-3001)；抗HepC mAb(HuMax HepC)；抗IFNαmAb(MEDI-545，MDX-1103)；抗IGF1R mAb；抗IGF-1R mAb(HuMax-Inflam)；抗IL12 mAb(ABT-874)；抗IL12/IL23 mAb(CNTO 1275)；抗IL13 mAb(CAT-354)；抗IL2Ra mAb(HuMax-TAC)；抗IL5受体mAb；抗整合素受体mAb(MDX-018，CNTO 95)；抗IP10溃疡性结肠炎mAb(MDX-1100)；抗LLY抗体；BMS-66513；抗甘露糖受体/hCGβmAb(MDX-1307)；抗间皮素dsFv-PE38缀合物(CAT-5001)；抗PD1mAb(MDX-1106(ONO-4538))；抗PDGFRα抗体(IMC-3G3)；抗TGFβmAb(GC-1008)；抗TRAIL受体-2人mAb(HGS-ETR2)；抗TWEAK mAb；抗VEGFR/Flt-1mAb；抗ZP3 mAb(HuMax-ZP3)；NVS抗体#1；和NVS抗体#2。
还可以包含硬化蛋白抗体，诸如但不限于洛莫索珠单抗(romosozumab)、布索珠单抗(blosozumab)或BPS 804(诺华公司(Novartis))。可以进一步包含治疗剂，诸如利妥木单抗(rilotumumab)、比沙洛姆(bixalomer)、曲班尼布(trebananib)、盖尼塔单抗(ganitumab)、可那木单抗(conatumumab)、二磷酸莫替沙尼(motesanib)、布罗达单抗(brodalumab)、维度匹仑(vidupiprant)、帕尼单抗、地诺单抗、NPLATE、PROLIA、VECTIBIX或XGEVA。此外，该装置中可以包含结合人前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型(PCSK9)的单克隆抗体(IgG)，例如美国专利号8,030,547，美国公开号2013/0064825、WO 2008/057457、WO 2008/057458、WO 2008/057459、WO 2008/063382、WO 2008/133647、WO 2009/100297、WO 2009/100318、WO 2011/037791、WO 2011/053759、WO 2011/053783、WO 2008/125623、WO 2011/072263、WO 2009/055783、WO 2012/0544438、WO 2010/029513、WO 2011/111007、WO 2010/077854、WO 2012/088313、WO 2012/101251、WO 2012/101252、WO 2012/101253、WO 2012/109530和WO 2001/031007。
还可以包含用于治疗黑色素瘤或其他癌症的塔利莫金(talimogenelaherparepvec)或另一种溶瘤HSV。溶瘤HSV的示例包括但不限于拉他莫金(美国专利号7,223,593和7,537,924)；OncoVEXGALV/CD(美国专利号7,981,669)；OrienX010(Lei等人(2013)，World J.Gastroenterol.[国际胃肠病学杂志]，19:5138-5143)；G207；1716；NV1020；NV12023；NV1034和NV1042(Vargehes等人(2002)，Cancer Gene Ther.[癌症基因疗法]，9(12):967-978)。
还包含TIMP。TIMP是内源性组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP)，并且在许多自然过程中是重要的。TIMP-3由各种细胞表达或和存在于细胞外基质中；它抑制所有主要软骨降解金属蛋白酶(cartilage-degrading metalloprotease)，并且可以在结缔组织的许多退化性疾病(包括类风湿性关节炎和骨关节炎)以及癌症和心血管病症中发挥作用。TIMP-3的氨基酸序列和编码TIMP-3的DNA的核酸序列披露于2003年5月13日发布的美国专利号6,562,596中，将该专利的披露内容通过援引并入本文。关于TIMP突变的描述可以在美国公开号2014/0274874和PCT公开号WO 2014/152012中找到。
还包含针对人降钙素基因相关肽(CGRP)受体的拮抗性抗体以及靶向CGRP受体和其他头痛靶标的双特异性抗体分子。关于这些分子的另外的信息可以在PCT申请号WO2010/075238中找到。
此外，可以在本文披露的方法中使用双特异性T细胞接合剂分子，例如(博纳吐单抗)。替代性地，该装置中可以包含APJ大分子激动剂，例如爱帕琳肽(apelin)或其类似物。关于此类分子的信息可以在PCT公开号WO 2014/099984中找到。
在某些实施例中，该药剂包括治疗有效量的抗胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)或TSLP受体抗体。可用于此类实施例中的抗TSLP抗体的示例包括但不限于在美国专利号7,982,016和8,232,372以及美国公开号2009/0186022中所描述的那些。抗TSLP受体抗体的示例包括但不限于在美国专利号8,101,182中所描述的那些。在特别优选的实施例中，该药剂包括治疗有效量的、在美国专利号7,982,016中指定为A5的抗TSLP抗体。
尽管已经根据示例性实施例描述了上述方法及其元素，但是它们不限于此。详细描述仅被解释为是示例性的并且未描述本发明的每个可能的实施例，因为描述每个可能的实施例将是不实际的，即使有可能的话。可以使用当前技术或在本专利申请日之后开发的技术来实施许多替代性实施例，这些实施例仍然落入限定本发明的权利要求的范围内。
应当理解，本发明的法律范围由本专利结尾阐述的权利要求的文字限定。所附权利要求应被广义地解释为包括所附权利要求的其他变型和实施例，这些变型和实施例可以由本领域技术人员在不脱离装置、系统、方法及其元件的等同物的范围的情况下做出。

Claims (33)

1.一种灌装小瓶的方法，该方法包括：
提供与小瓶相对应的泵；
将该泵的液滴回缩参数设置为等于或小于20度的任意值；以及
将该小瓶的灌装重量的无调整限值设置为T1，其中，T1处于或在比目标灌装重量T0的灌装重量多或少约2％的范围内；
其中，在整个灌装周期中该小瓶的过程性能指数Cpk(Cpk)超过最小值。
2.如权利要求1所述的方法，其中，将该泵的液滴回缩参数设置为等于或小于20度的任意值包括将该泵的液滴回缩参数设置为10度、20度或在10度至20度的范围内的任意值中的一个。
3.如权利要求1或2中任一项所述的方法，进一步包括在将该液滴回缩参数设置为20度时将结束液滴回缩值设置为290度，或者在将该液滴回缩参数设置为10度时将结束液滴回缩值设置为280度。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，提供与小瓶相对应的泵包括提供与嵌套式注射器和小瓶线的小瓶相对应的泵。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，提供与小瓶相对应的泵包括提供第一灌装组或第二灌装组中的一个或多个，该第一灌装组包括具有外径为约2.0mm的针头的蠕动泵灌装组件，并且该第二灌装组包括具有外径为约3.0mm的针头的蠕动泵灌装组件。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在整个灌装周期中该小瓶的Cpk超过最小值包括以中的一个或多个：(1)该小瓶的Cpk超过值1.33；或者(2)在整个该灌装周期中该小瓶的Cpk在一定温度范围内超过该最小值，该温度范围为以下中的一个：(1)5(+/-3)摄氏度；(2)20(+/-5)摄氏度；或(3)10至19摄氏度。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括经由该泵向该小瓶灌装药物产品，其中，该药物产品具有以下特性中的一个或多个：(a)在约1.0至1.2g/cm3的范围内的密度；(b)在约1.0至10.0cP的范围内的粘度；以及(c)在约40.0至72.7mN/m的范围内的表面张力。
8.如权利要求7所述的方法，其中，该药物产品具有在约1.0至1.2g/cm3的范围内的密度；在约1.0至10.0cP的范围内的粘度；以及在约40.0至72.7mN/m的范围内的表面张力。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中，该药物产品包括小分子药物或生物药物。
10.一种灌装嵌套式注射器和小瓶线的多个小瓶的方法，该方法包括：
提供与嵌套式注射器和小瓶线的多个小瓶相对应的多个泵；
将该多个泵中的每个泵的液滴回缩参数设置为等于或小于20度的任意值；以及
经由该多个泵中的对应泵向该多个小瓶中的每个小瓶灌装药物产品；并且
其中，该多个小瓶中的每个小瓶在整个灌装周期中的过程性能指数(Cpk)超过最小值。
11.如权利要求10所述的方法，进一步包括将每个小瓶的灌装重量的无调整限值设置为T1，其中，T1处于或在比目标灌装重量T0的灌装重量多或少约2％的范围内。
12.如权利要求10至11中任一项所述的方法，其中，将每个泵的液滴回缩参数设置为等于或小于20度的任意值包括将该泵的液滴回缩参数设置为10度、20度或在10度至20度的范围内的任意值中的一个。
13.如权利要求10至12中任一项所述的方法，进一步包括在将该液滴回缩参数设置为20度时将结束液滴回缩值设置为290度，或者在将该液滴回缩参数设置为10度时将结束液滴回缩值设置为280度。
14.如权利要求10至13中任一项所述的方法，其中，经由该多个泵中的对应泵向该多个小瓶中的每个小瓶灌装药物产品包括向该多个小瓶中的每个小瓶灌装mAb制剂药物产品。
15.如权利要求10至14中任一项所述的方法，其中，在整个灌装周期中该多个小瓶中的每个小瓶的Cpk超过最小值包括以中的一个或多个：(1)该Cpk超过值1.33；或者(2)在整个该灌装周期中该多个小瓶中的每个小瓶的Cpk在一定温度范围内超过该最小值，该温度范围为以下中的一个：(1)5(+/-3)摄氏度；(2)20(+/-5)摄氏度；或(3)10至19摄氏度。
16.如权利要求10至15中任一项所述的方法，其中，经由该多个泵中的对应泵向每个小瓶灌装药物产品包括经由该泵向每个小瓶灌装药物产品，其中，该药物产品具有以下特性中的一个或多个：(1)在约1.0至1.2g/cm3的范围内的密度；(2)在约1.0至10.0cP的范围内的粘度；和/或(3)在约40.0至72.7mN/m的范围内的表面张力。
17.如权利要求16所述的方法，其中，该药物产品具有在约1.0至1.2g/cm3的范围内的密度；在约1.0至10.0cP的范围内的粘度；以及在约40.0至72.7mN/m的范围内的表面张力。
18.如权利要求16或17所述的方法，其中，该药物产品包括生物药物或小分子药物。
19.一种优化嵌套式注射器和小瓶线的灌装方案的方法，该方法包括：
将离线制造系统中与至少一个容器相对应的至少一个泵的液滴回缩参数设置为等于或小于20度的任意值；
在该至少一个泵的液滴回缩参数设置为等于或小于20度的任意值的情况下监测该至少一个泵的执行；
使用该离线制造系统中的至少一个泵在至少一个灌装周期内并且针对至少一种药物产品获得该至少一个容器的过程性能指数(Cpk)的至少最小值；以及
使用来自使用该离线制造系统中的至少一个泵的至少一种药物产品的灌装周期的数据来最终确定嵌套式注射器和小瓶线的灌装方案。
20.如权利要求19所述的方法，进一步包括监测该灌装方案在该嵌套式注射器和小瓶线中的执行，并且针对该嵌套式注射器和小瓶线中多个泵中的每个泵获得该至少一个容器的Cpk的至少最小值。
21.如权利要求19所述的方法，其中，将离线制造系统中与至少一个容器相对应的至少一个泵的液滴回缩参数设置为等于或小于20度的任意值包括针对包括泵的第一灌装组和包括泵的第二灌装组、该离线制造系统中的第一灌装组和第二灌装组中的每一个来设置该液滴回缩参数，该第一灌装组和该第二灌装组中的每一个具有对应的灌装容器。
22.如权利要求19至21中任一项所述的方法，其中，在至少一个灌装周期内并且针对至少一种药物产品获得该容器的Cpk的至少最小值包括在整个灌装周期内在5(+/-3)摄氏度、20(+-5)摄氏度或10摄氏度至20摄氏度的范围内的任何值中的一个或多个的温度期间获得每个容器的Cpk的最小值1.33，每个容器的Cpk的最小值为1.33。
23.如权利要求19至22中任一项所述的方法，其中，在整个灌装周期内并且针对至少一种药物产品获得该容器的Cpk的至少最小值包括在至少一个灌装周期内并且针对该至少一种药物产品获得该容器的Cpk的至少最小值，该至少一种药物产品包括以下中的一个或多个：(1)mAb制剂；或者(2)具有以下中的一个或多个的药物产品：(a)在约1.0至1.2g/cm3的范围内的密度；(b)在约1.0至10.0cP的范围内的粘度；以及(c)在约40.0至72.7mN/m的范围内的表面张力。
24.如权利要求19至23中任一项所述的方法，在设置了该离线制造系统中的至少一个泵的液滴回缩参数后，进一步包括：经由该至少一个泵向该至少一个容器灌装药物产品，其中，经由该至少一个泵向该容器灌装药物产品包括向该容器灌装包括以下中的一个或多个的药物产品：(1)mAb制剂；或者(2)具有以下中的一个或多个的药物产品：(a)在约1.0至1.2g/cm3的范围内的密度；(b)在约1.0至10.0cP的范围内的粘度；以及(c)在约40.0至72.7mN/m的范围内的表面张力。
25.如权利要求19至24中任一项所述的方法，进一步包括在设置该液滴回缩参数后，将该容器的灌装重量的无调整限值设置为T1，其中，T1处于或在比目标灌装重量T0的灌装重量多或少约2％的范围内。
26.如权利要求19至25中任一项所述的方法，进一步包括以下中的一个或多个：将开始泵给药设置为40度，将泵给药开始斜坡设置为90度，将泵给药停止斜坡设置为210度，将结束泵给药设置为260度，将结束液滴回缩参数设置为290度，以及将每次给药的运行距离参数设置为766度。
27.一种灌装小瓶的方法，该方法包括：
提供与小瓶相对应的泵；
将该泵的液滴回缩参数设置为等于或小于20度的任意值；以及
将该小瓶的灌装重量的无调整限值设置为目标灌装重量T0与T1的范围内的任意值，其中，T1处于或在该目标灌装重量T0与T2之间的范围内，
其中，超过在整个灌装周期中该小瓶的过程性能指数Cpk(Cpk)的最小值。
28.如权利要求27所述的方法，其中，将该泵的液滴回缩参数设置为等于或小于20度的任意值包括将该泵的液滴回缩参数设置为10度、20度或在10度至20度的范围内的任意值中的一个。
29.如权利要求27或28所述的方法，进一步包括在将该液滴回缩参数设置为20度时将结束液滴回缩值设置为290度，或者在将该液滴回缩参数设置为10度时将结束液滴回缩值设置为280度。
30.如权利要求27至29中任一项所述的方法，其中，提供与小瓶相对应的泵包括提供与嵌套式注射器和小瓶线的小瓶相对应的泵。
31.如权利要求27至30中任一项所述的方法，其中，提供与小瓶相对应的泵包括提供第一灌装组或第二灌装组中的一个或多个，该第一灌装组包括具有外径为约2.0mm的针头的蠕动泵灌装组件，并且该第二灌装组包括具有外径为约3.0mm的针头的蠕动泵灌装组件。
32.如权利要求27至31中任一项所述的方法，其中，在整个灌装周期中该小瓶的Cpk超过最小值包括以中的一个或多个：(1)该小瓶的Cpk超过值1.33；或者(2)在整个该灌装周期中该小瓶的Cpk在一定温度范围内超过该最小值，该温度范围为以下中的一个：(1)5(+/-3)摄氏度；(2)20(+/-5)摄氏度；或(3)10至19摄氏度。
33.如权利要求27至32中任一项所述的方法，进一步包括经由该泵向该小瓶灌装药物产品，其中，经由该泵向该小瓶灌装药物产品包括向该小瓶灌装包括以下中的一个或多个的药物产品：(1)在约1.0至1.2g/cm3的范围内的密度；和/或(2)在约1.0至10.0cP的范围内的粘度；和/或(3)在约40.0至72.7mN/m的范围内的表面张力。
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