JP7246409B2 - 抗igf-i受容体ヒト化抗体 - Google Patents
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Description
IGF-Iは、インスリン様成長因子であり、下垂体から分泌される成長ホルモン(GH)によるGH受容体の活性化を介して、主に肝臓から分泌され、IGF-I受容体に作用することにより、各種臓器で種々の生理機能を発現する。このことからIGF-Iは、種々の疾患への治療が期待される。IGF-Iは、プロインスリンのアミノ酸配列と比較して、約40%と高い相同性を有することから、インスリン受容体にも結合して、インスリン様の作用を発現することがある(非特許文献1)。また、IGF-I受容体は、インスリン受容体のアミノ酸配列と比較して、約60%と高い相同性を有することから、両受容体はヘテロ二量体を形成することがある(非特許文献1)。なお、インスリンは、インスリン受容体に作用することにより、強力な血糖低下作用を発現することから、血糖降下薬として治療に用いられている。
IGF-I受容体はα鎖及びβ鎖で構成され、L1、CR、L2、Fn1、Fn2及びFn3の6つの細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含む膜貫通タンパク質である(非特許文献2)。IGF-I受容体の細胞内ドメインは、チロシンキナーゼを有する。細胞外ドメインであるCR(cysteine-rich domain)は、IGF-IがIGF-I受容体に結合した時の当該受容体の立体構造の変化に伴う、細胞内のチロシンキナーゼの活性化に関与する。IGF-I受容体は、ホモ二量体複合体(ホモ型)を形成して、IGF-Iが結合すると、受容体キナーゼを活性化することにより信号を送る。また、インスリン受容体とのヘテロ二量体複合体(ヘテロ型)を形成して、インスリン又はIGF-Iが結合すると、受容体キナーゼを活性化することにより信号を送る(非特許文献3、4)。
IGF-Iは、身長や体重増加等の成長促進作用、及び糖代謝促進や血糖低下作用等のインスリン様代謝作用が明らかにされている。ヒト組換えIGF-Iであるメカセルミンは、インスリン受容体異常症の高血糖、高インスリン血症、黒色表皮腫及び多毛といった症状を改善することが認められている。また、成長ホルモン抵抗性低身長症の成長障害を改善することが認められている(非特許文献5)。
IGF-Iはヒト軟骨細胞のDNA合成能を亢進させることが知られている。また、IGF-Iの投与は、下垂体摘出ラットの体重を増加させ、大腿骨骨長を伸長させる(非特許文献5)。
IGF-Iを介した細胞増殖活性の亢進は、IGF-I受容体の持続的な活性化が必要である(非特許文献6)。IGF-I受容体を過剰発現させた動物では筋肉量が増加している(非特許文献7)。また、IGF-I/IGFBP3の持続投与は、大腿骨近位部骨折患者の握力を亢進させ、介助なしでの座位からの立ち上がり能力を改善させる(非特許文献8)。高齢のヒト及びマウスの筋肉中のIGF-I濃度は、若齢と比較して低下することが知られているが(非特許文献9、10)、IGF-Iを筋組織特異的に強制発現させた高齢のマウスでは、野生型マウスと比較して、筋肉量が改善した(非特許文献11)。
グレリン受容体の作動薬であるアナモレリンは、廃用性筋萎縮症であるカケキシアの臨床試験において、除脂肪量を増加させた。一方、副作用として、吐き気及び血糖値の上昇が認められる(非特許文献12)。
IGF-Iのインスリン様作用として、血糖低下作用が知られている。IGF-Iは、ラット筋肉由来細胞においてグルコース取込み作用を亢進させる(非特許文献5)。また、IGF-Iの投与は、ラットの血糖値を低下させる(非特許文献5)。
IGF-Iの血中半減期は、短いため治療では頻回投与が必要となる。実際に、ヒト組換えIGF-Iであるメカセルミンは、血中半減期が約11時間から16時間であり、低身長症の治療では1日1回から2回の投与が必要である(非特許文献5)。
IGF-Iは多種の臓器に作用し、その生理機能は多岐にわたることが知られている(非特許文献19)。
抗体製剤は、一般的に半減期が長く、月に1回から2回の投与で有効性を示す。IGF-I受容体アゴニスト抗体は、インビトロ(in vitro)での受容体活性化作用が報告されているが、インビボ(in vivo)においてIGF-I受容体に対するアゴニスト活性を示した抗体の報告は無い(非特許文献31~35)。
IGF-I受容体に結合する抗体はIGF-IとIGF-I受容体の結合を阻害するアンタゴニスト作用を利用して、悪性腫瘍等の治療への応用が試みられている。しかしながら、既存のIGF-I受容体アンタゴニスト抗体は単独治療において高血糖等の副作用が多いだけでなく(非特許文献36)、他の抗癌剤との併用により高血糖の発現率が上昇することから(非特許文献37)、治療への適用は限定的なものになるものと考えられている。
[1] 重鎖可変領域のCDR-1(CDR-H1)配列として、配列番号1のアミノ酸配列、又は、配列番号1のアミノ酸配列において1箇所のアミノ酸残基が置換されたアミノ酸配列、重鎖可変領域のCDR-2(CDR-H2)配列として、配列番号2のアミノ酸配列、又は、配列番号2のアミノ酸配列において1若しくは2箇所のアミノ酸残基が置換されたアミノ酸配列、重鎖可変領域のCDR-3(CDR-H3)配列として、配列番号3のアミノ酸配列、又は、配列番号3のアミノ酸配列において1若しくは2箇所のアミノ酸残基が置換されたアミノ酸配列、軽鎖可変領域のCDR-1(CDR-L1)配列として、配列番号4のアミノ酸配列、又は、配列番号4のアミノ酸配列において1若しくは2箇所のアミノ酸残基が置換されたアミノ酸配列、軽鎖可変領域のCDR-2(CDR-L2)配列として、配列番号5のアミノ酸配列、又は、配列番号5のアミノ酸配列において1箇所のアミノ酸残基が置換されたアミノ酸配列、及び軽鎖可変領域のCDR-3(CDR-L3)配列として、配列番号6のアミノ酸配列、又は、配列番号6のアミノ酸配列において1若しくは2箇所のアミノ酸残基が置換されたアミノ酸配列、を含み、配列番号14(ヒトIGF-I受容体)の細胞外ドメインに特異的に結合する、抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体。
[2] 前記抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体が、重鎖可変領域として、配列番号7のアミノ酸配列、又は、配列番号7のアミノ酸配列において1若しくは数箇所におけるアミノ酸残基が置換、欠失、若しくは付加されたアミノ酸配列を含むアミノ酸配列、及び軽鎖可変領域として、配列番号8のアミノ酸配列、又は、配列番号8のアミノ酸配列において1若しくは数箇所におけるアミノ酸残基が置換、欠失、若しくは付加されたアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む、[1]に記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体。
[3] 前記抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体が、重鎖可変領域として配列番号7のアミノ酸配列、及び軽鎖可変領域として配列番号8、9、10、11及び12から選択される何れかのアミノ酸配列を含む、[1]又は[2]に記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体。
[4] 定常領域として、ヒト免疫グロブリンの各クラスにおける定常領域を更に含む、[1]から[3]に記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体。
[5] 重鎖定常領域が、ヒトIgG4クラスの重鎖定常領域である、[4]に記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体。
[6] 配列番号14(ヒトIGF-I受容体)のアミノ酸番号308から319に相当するアミノ酸配列(ProSerGlyPheIleArgAsnGlySerGlnSerMet)を有するペプチドを含むエピトープ又はその近傍に結合する、[1]から[5]の何れかに記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体。
[7] ヒト又はモルモットに由来する筋芽細胞の増殖を誘導する用量において、当該培養細胞でのグルコース取り込みを誘導しない、[1]から[6]の何れかに記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体。
[8] 脊椎動物に投与され、当該脊椎動物の筋肉量及び/又は体長の増加を誘導する用量において、当該脊椎動物の血糖値を低下させない、[1]から[7]の何れかに記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体。
[9] 脊椎動物に投与され、当該脊椎動物の筋肉量及び/又は体長の増加を誘導する有効用量に対して10倍以上の血中曝露量においても、当該脊椎動物の血糖値を低下させない、[8]に記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体。
[10] [1]から[9]の何れかに記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体をコードするポリヌクレオチド配列からなる核酸分子。
[11] [10]に記載の核酸分子を少なくとも一つ含むクローニングベクター又は発現ベクター。
[12] [11]に記載のベクターが宿主細胞に導入された組換え体細胞。
[13] [12]に記載の組換え体細胞を培養し、前記組換え体細胞から産生される当該抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体を精製する工程を含む、[1]から[9]の何れかに記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体の製造方法。
[14] [1]から[9]の何れかに記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体、[10]に記載の核酸分子、[11]に記載のベクター或いは[12]に記載の組換え体細胞を有効成分として含む、医薬組成品。
[15] 筋萎縮性疾患又は低身長症の治療に用いられる、[14]に記載の医薬組成品。
[16] 筋萎縮性疾患が、廃用性筋萎縮、サルコペニア又はカヘキシアである、[15]に記載の医薬組成品。
[17] 低身長症が、ラロン型低身長症又は成長ホルモン抵抗性低身長症である、[15]に記載の医薬組成品。
本開示において「IGF」とは、インスリン様成長因子(Insulin-like Growth Factor)のことをいい、IGF-IとIGF-IIが存在する。IGF-I及びIGF-IIは、後述のIGF-I受容体(インスリン様成長因子-I受容体:Insulin-like Growth Factor-I Receptor)に結合して、細胞内に細胞分裂や代謝のシグナルを入れるアゴニスト活性を有する生体内のリガンドである。IGF-I及びIGF-IIは、IGF-I受容体と構造的に類似性のあるインスリン受容体(INSR)にも弱く交差的に結合することが知られている。本明細書では、生理的機能等がよりよく知られているIGF-Iを主に扱うが、IGF-I受容体とリガンドとの結合を介する作用や疾患等の検討を行う場合には、IGF-IとIGF-IIの両者の作用を含めて記載することがある。
本開示において「IGF-I受容体」とは、インスリン様成長因子-I受容体(Insulin-like Growth Factor-I Receptor)のことをいう。本明細書において「IGF-I受容体」は、特に断りがない限り、IGF-I受容体タンパク質を意味する。IGF-I受容体はα鎖とβ鎖からなるサブユニットが2つ会合した構造のタンパク質である。配列番号14に示したヒトIGF-I受容体のアミノ酸配列においては、そのアミノ酸配列のうち、31番目から735番目のアミノ酸配列からなる部分がα鎖に相当し、β鎖は740番目以降の配列に相当する。IGF-I受容体のα鎖はIGF-Iの結合部分を有し、β鎖は膜貫通型の構造であり、細胞内へのシグナルを伝える働きをする。IGF-I受容体のα鎖は、L1、CR、L2、FnIII-1及びFnIII2a/ID/FnIII2bのドメインに分かれる。配列番号14に示したヒトIGF-I受容体のアミノ酸配列においては、31番目から179番目の部分がL1ドメイン、180番目から328番目の部分がCRドメイン、329番目から491番目の部分がL2ドメイン、492番目から607番目の部分がFnIII-1ドメイン及び608番目から735番目までがFnIII-2a/ID/FnIII-2bドメインに相当する。中でもCRドメイン(cysteine-rich domain)は、IGF-IがIGF-I受容体に結合した時の当該受容体の立体構造の変化に伴う、β鎖の細胞内チロシンキナーゼの活性化に関与する。ヒトのIGF-I受容体のアミノ酸配列は、EMBL-EBIのUniProtKB-アクセッション番号P08069等から参照することが可能であるが、配列表の配列番号14にも示す。
本発明の一側面によれば、新規な抗IGF-I受容体ヒト化抗体が提供される(これを以下適宜「本発明の抗体」と称する。)。
1)脂肪族側鎖を有するアミノ酸残基:グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシン残基。
2)脂肪族ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸残基:セリン及びトレオニン残基。
3)アミド含有側鎖を有するアミノ酸残基:アスパラギン及びグルタミン残基。
4)芳香族側鎖を有するアミノ酸残基:フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファン残基。
5)塩基性側鎖を有するアミノ酸残基:リシン、アルギニン、及びヒスチジン残基。
6)酸性側鎖を有するアミノ酸残基:アスパラギン酸及びグルタミン酸残基。
7)硫黄含有側鎖を有するアミノ酸残基:システイン及びメチオニン残基。
本発明の抗体は、IGF-I受容体のCRドメインをエピトープとする。好ましくは、本発明の抗体は、配列番号14(ヒトIGF-I受容体)のアミノ酸番号308から319に相当するアミノ酸配列(ProSerGlyPheIleArgAsnGlySerGlnSerMet)を有するペプチドを含むエピトープ又はその近傍に結合する。本発明の抗体は、IGF-I受容体のCRドメインに結合することにより、IGF-I受容体が二量体を形成したホモ型の受容体、或いはIGF-I受容体とINSRが二量体を形成したヘテロ型の受容体を活性化させると考えられる。但し、後述する本発明のアゴニスト抗体(アゴニスト抗体である本発明の抗体)は、IGF-I受容体の一次構造(アミノ酸配列)及び高次構造と高い類似性を有するINSRに対しては結合性を有さない。
本発明の抗体は、アゴニスト抗体とアンタゴニスト抗体の両方を含む(以下、アゴニスト抗体である本発明の抗体を適宜「本発明のアゴニスト抗体」と称し、アンタゴニスト抗体である本発明の抗体を適宜「本発明のアンタゴニスト抗体」と称する)。本発明のアゴニスト抗体は、単独で作用させた場合、IGF-Iによる筋芽細胞の増殖活性を亢進する作用を有する。一方、本発明のアンタゴニスト抗体は、IGF-Iと同時に作用させた場合、IGF-Iによる筋芽細胞の増殖活性を阻害する作用を有する。
本発明の抗体は、他の脊椎動物のIGF-I受容体に対して交差反応を有することが好ましい。交差反応とは、その抗体が抗原抗体反応をするIGF-I受容体の動物種(例えばヒト)とは異なる、他の動物種の抗原に対する抗体の結合性を示す。その抗体が抗原抗体反応をするIGF-I受容体の動物種以外である、ヒト、又はモルモット、サル、ウサギ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ若しくはニワトリを含む非ヒト動物のIGF-I受容体と交差反応性を有することが好ましい。後述の実施例4において、抗IGF-I受容体ヒト化抗体であるR11-16Bは、ヒトIGF-I受容体のCRドメインにおけるProSerGlyPheIleArgAsnGlySerGlnSerMetの配列と結合することが示された。サル(カニクイザル)、ウサギ、モルモット、ウシ、ヒツジ、ウマ及びイヌのIGF-I受容体の相同的な部分において、このProSerGlyPheIleArgAsnGlySerGlnSerMetの配列が保存されており、これらの種の間でのIGF-I受容体と結合交差性がある。また、マウス及びラットにおいては、当該相同的な部分のアミノ酸配列がProSerGlyPheIleArgAsnSerThrGlnSerMetとなっており、この部分に結合する抗IGF-I受容体抗体を取得することで、マウスやラット等のIGF-I受容体と結合し、R11-16Bと同様の性状や機能を有する抗体を取得することが可能である。
本発明のある態様における抗IGF-I受容体ヒト化抗体は、脊椎動物由来細胞の増殖誘導活性を有する。IGF-I受容体アゴニスト抗体の存在はすでに知られていたものの、初代培養細胞、その中でも筋芽細胞において細胞の増殖誘導活性を示した抗体の報告は無かった。更に、インビトロにおいてIGF-IのEC50値よりも低用量で細胞の増殖誘導活性を有する抗体の報告もなかった。
一態様によれば、本発明の抗体は、脊椎動物由来の分化筋細胞での細胞内へのグルコースの取込み作用及び/又は脊椎動物での血糖値に影響を及ぼさないという特徴を有する。IGF-Iは、IGF-I受容体へのアゴニスト作用の一部として、細胞へのグルコースの取込みの亢進や血糖値の低下作用を起こすことが知られている。しかし、IGF-I受容体アゴニスト抗体として機能する本発明のアゴニスト抗体は、脊椎動物由来細胞での増殖誘導活性のインビトロにおけるEC50値の100倍以上の用量においても、分化筋細胞でのグルコース取込みを誘導せず、また、動物に非経口的に投与した場合に筋肉量の増加を誘導する有効用量の更に10倍以上の血中曝露量でも、血糖値を変動させないという特徴を示すという、予想外の効果を有する。また、IGF-I受容体アンタゴニスト抗体として機能する本発明のアンタゴニスト抗体も、脊椎動物由来細胞の分化筋細胞でのグルコース取込み及び/又は脊椎動物での血糖値に影響を及ぼさないという特徴は、従来のIGF-I受容体アンタゴニスト抗体をヒトの治療で用いる際の未充足の課題であった高血糖等を回避するうえで有利な効果である。なお、本開示における脊椎動物由来細胞については、前述したとおりである。
本発明の抗体は、IGF-I受容体に対するマウスモノクローナル抗体IGF11-16(マウスIGF11-16抗体、日本特許出願:特願2017-106529)をヒト化することにより取得できる。そのようなヒト化抗体の取得方法の例は、後述の実施例1に記載されており、それによって得られたヒト化抗体としては、配列番号7のVHアミノ酸配列、配列番号8、9、10、11又は12のVLアミノ酸配列を有するヒト化抗体(R11-16B、R11-16C、R11-16D、R11-16E又はR11-16F)が挙げられる。しかし、本発明の抗体は、それらに限定されるものではない。
本発明の抗体は、IGF-Iに関連した状態又はIGF-I受容体への作用に起因する疾患の治療薬又は予防薬として利用可能である。具体的には、IGF-Iに関連した状態又はIGF-I受容体アゴニスト抗体での治療又は予防の対象となる疾患としては、筋萎縮性疾患(例えば廃用性筋萎縮、サルコペニア、カヘキシア等)、低身長症(例えばラロン型低身長症、成長ホルモン抵抗性低身長症等)、肝硬変、肝線維化、糖尿病性腎症、慢性腎不全、老化、子宮内胎児発育遅延(IUGR)、心血管保護、糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、骨粗しょう症、嚢胞性線維症、筋強直性ジストロフィー、エイズ筋減弱症、HIVに伴う脂肪再分布症候群、クローン病、ウェルナー症候群、X連鎖性複合免疫不全症、難聴、神経性無食欲症及び未熟児網膜症、ターナー症候群、プラダー・ウィリー症候群、シルバー・ラッセル症候群、特発性低身長、肥満、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、低筋肉量、心筋虚血、低骨密度、IGF-I受容体アンタゴニスト抗体での治療又は予防の対象となる疾患としては、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、小児がん、先端巨大症、卵巣がん、膵臓がん、良性前立腺肥大症、乳がん、前立腺がん、骨がん、肺がん、結腸直腸がん、頚部がん、滑膜肉腫、膀胱がん、胃がん、ウィルムス腫瘍、転移性カルチノイド及び血管作動性腸管ペプチド分泌腫瘍に関連する下痢、ビポーマ、ウェルナー-モリソン症候群、ベックウィズ-ヴィーデマン症候群、腎臓がん、腎細胞がん、移行上皮がん、ユーイング肉腫、白血病、急性リンパ芽球性白血病、脳腫瘍、膠芽腫、非膠芽腫性脳腫瘍、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、脳室上衣腫、脈絡叢乳頭腫、巨人症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、血管の平滑筋再狭窄、不適切な微小血管増殖、糖尿病性網膜症、グレーヴズ病、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、及びベーチェット病が挙げられる。特に、本発明の抗体は、筋萎縮性疾患(例えば廃用性筋萎縮、サルコペニア、カヘキシア等)及び/又は低身長症(例えばラロン型低身長症、成長ホルモン抵抗性低身長症等)の治療薬又は予防薬としての使用が好ましい。また、本発明の抗体は投与によって血糖値の変動を生じさせない点において優れている。
脊椎動物由来細胞をインビトロにおいて維持、増殖及び/又は分化させるための細胞培養技術において、IGF-I又はその誘導体が多く用いられており、細胞培養用の試薬として市販されている。IGF-Iは安定性の問題等から、長期の培養においては時間が経つにつれて効果が減弱する可能性があり、安定的な細胞培養を行うためには適宜濃度を調節する等の対応が必要になる。また、IGF-Iは細胞へのグルコースの取込みを誘導することから、細胞内グルコース濃度の上昇によって細胞の代謝や特性の変化が誘導されたり、培地中のグルコース濃度が減少して培養環境が変化する可能性がある。本発明の抗体はIGF-Iと比較して安定性が高く、細胞に接触してからの細胞増殖を誘導する時間が長く、IGF-Iより低濃度で細胞増殖誘導活性を示し、かつ、細胞内へのグルコース取込みを誘導しないという特徴を持つ。本発明の抗体は、細胞培養においてその培地に適量を添加して使用されるほか、培養を行う容器の固相に吸着又は固定して用いることが可能で、それによって使用量を削減したり、固相に付着する細胞に対して有効に細胞増殖誘導を行うことができる。なお、本開示における脊椎動物由来細胞については、前述したとおりである。更に、本発明の抗体を用いた培養の対象としては、脊椎動物又はその遺伝子改変動物に由来する臓器や組織等も含まれる。本発明の抗体は、細胞を用いた物質生産のための培養や、細胞自体を用いる細胞医療・再生医療での培養工程で用いることができる。
Kohlerら(Nature, 256:495-497, 1975)のハイブリドーマ法により作製し得られたIGF-I受容体に対するマウスモノクローナル抗体IGF11-16(マウスIGF11-16抗体、日本特許出願:特願2017-106529)の重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)中の相補性決定領域(CDR)アミノ酸の移植先となる鋳型ヒト抗体は、マウスIGF11-16抗体のVH、VLのフレームワーク領域(FR)のアミノ酸配列に対して、それらと相同性の高いアミノ酸配列を持つヒト抗体の生殖細胞系列(germline)の中から選んだ。
デザインされたヒト化抗体の重鎖可変領域R11-16VHと、ヒトIgG4サブクラスを安定化した変異体であるヒトIgG4S228P変異体をコードするDNAをそれぞれ合成し、pCAGGS1系発現ベクターに組み込み連結し、ヒト化抗体重鎖を発現するプラスミドとした。
ヒト(配列番号14、NP_000866)、モルモット(配列番号16、XP_003475316)、カニクイザル(配列番号18、XP_005560575)及びラット(配列番号20、NP_434694)のIGF-I受容体に対するIGF-I受容体アゴニスト抗体の結合活性を検討するために、各種IGF-I受容体を発現させた細胞を用いてCell ELISAを実施した。
R11-16Bは、ヒト、カニクイザル、及びモルモットのIGF-I受容体に結合するが、ラットのIGF-I受容体には結合しない。また、R11-16Bの設計の基となったマウス抗体(日本特許出願:特願2017-106529)であるマウスIGF11-16抗体は、ヒトIGF-I受容体のCRドメインに結合し、ラットのIGF-I受容体には結合しない。このことから、R11-16Bのエピトープは、IGF-I受容体のCRドメインのアミノ酸配列のうち、ヒト、カニクイザル及びモルモットに共通して、ラットとは異なるアミノ酸配列と推定した。
ヒトIGF-I受容体(配列番号14、NP_000866)のアミノ酸配列、245番目、247番目及び294番目のアスパラギン酸、アラニン及びグルタミン酸を、それぞれアスパラギン、トレオニン及びアスパラギン酸に置換させた。当該置換体1受容体のアミノ酸配列のC末端にFLAGタグを結合させたアミノ酸配列をコードするDNA(配列番号23)をpEF1発現ベクターに組み込んだ。
ヒトIGF-I受容体(配列番号14、NP_000866)のアミノ酸配列、315番目及び316番目のグリシン及びセリンを、それぞれセリン及びトレオニンに置換させた。当該置換体2受容体のアミノ酸配列のC末端にFLAGタグを結合させたアミノ酸配列をコードするDNA(配列番号24)をpEF1発現ベクターに組み込んだ。
IGF-I受容体アゴニスト抗体のヒト筋芽細胞に対する増殖活性を検討するため、ヒト筋芽細胞に薬剤を添加して、4日後の細胞内のATP量を測定した。
IGF-I受容体アゴニスト抗体のインビボでの薬効を確認するために、IGF-Iを持続投与した時の作用と比較した。
IGF-I受容体アゴニスト抗体のインビボでの血糖低下作用の有無を確認するために、モルモットにR11-16Bを単回投与して、継時的に血糖値を測定して、IGF-Iの単回投与時の血糖低下作用と比較した。血糖低下作用とは、血糖値を50mg/dL以下に低下させる、又は低血糖症状を起こす作用とする。
・IGF-Iの血中動態:
モルモットを12時間絶食させ、ヒト組換えIGF-Iを、0.3、1、3及び10mg/kgで皮下投与した。モルモットは、投与24時間後まで絶食させた。覚醒状態のモルモットを、投与前(0時間)、投与1、2、4、8、10及び24時間後に採血して、血漿中のヒトIGF-I濃度をELISA(DG100、R&D)により測定した。結果を図3に示す。
モルモットを12時間絶食させ、ヒト化抗体R11-16Bを、1.5及び10mg/kgで単回静脈内投与した。モルモットは、投与24時間後まで絶食させ、24時間後に再給餌した。覚醒状態のモルモットを、投与前(0時間)、投与2、4、8、24、48及び72時間後に採血して、血漿中のヒト化抗体濃度をELISAにより測定した。結果を図4に示す。
Claims (17)
- 重鎖可変領域のCDR-1(CDR-H1)配列として、配列番号1のアミノ酸配列、又は、配列番号1のアミノ酸配列において1箇所のアミノ酸残基が置換されたアミノ酸配列、重鎖可変領域のCDR-2(CDR-H2)配列として、配列番号2のアミノ酸配列、又は、配列番号2のアミノ酸配列において1若しくは2箇所のアミノ酸残基が置換されたアミノ酸配列、重鎖可変領域のCDR-3(CDR-H3)配列として、配列番号3のアミノ酸配列、又は、配列番号3のアミノ酸配列において1若しくは2箇所のアミノ酸残基が置換されたアミノ酸配列、軽鎖可変領域のCDR-1(CDR-L1)配列として、配列番号4のアミノ酸配列、又は、配列番号4のアミノ酸配列において1若しくは2箇所のアミノ酸残基が置換されたアミノ酸配列、軽鎖可変領域のCDR-2(CDR-L2)配列として、配列番号5のアミノ酸配列、又は、配列番号5のアミノ酸配列において1箇所のアミノ酸残基が置換されたアミノ酸配列、及び軽鎖可変領域のCDR-3(CDR-L3)配列として、配列番号6のアミノ酸配列、又は、配列番号6のアミノ酸配列において1若しくは2箇所のアミノ酸残基が置換されたアミノ酸配列、を含み、配列番号14(ヒトIGF-I受容体)のアミノ酸配列における315番目及び316番目に相当するアミノ酸残基を含む結合部位に特異的に結合する、抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体。
- 前記抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体が、重鎖可変領域として、配列番号7のアミノ酸配列、又は、配列番号7のアミノ酸配列において1若しくは数箇所におけるアミノ酸残基が置換、欠失、若しくは付加されたアミノ酸配列を含むアミノ酸配列、及び軽鎖可変領域として、配列番号8のアミノ酸配列、又は、配列番号8のアミノ酸配列において1若しくは数箇所におけるアミノ酸残基が置換、欠失、若しくは付加されたアミノ酸配列を含むアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体。
- 前記抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体が、重鎖可変領域として配列番号7のアミノ酸配列、及び軽鎖可変領域として配列番号8、9、10、11及び12から選択される何れかのアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体。
- 定常領域として、ヒト免疫グロブリンの各クラスにおける定常領域を更に含む、請求項1から3の何れか一項に記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体。
- 重鎖定常領域が、ヒトIgG4クラスの重鎖定常領域である、請求項4に記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体。
- 配列番号14(ヒトIGF-I受容体)のアミノ酸番号308から319に相当するアミノ酸配列(ProSerGlyPheIleArgAsnGlySerGlnSerMet)を有するペプチドを含むエピトープ又はその近傍に結合する、請求項1から5の何れか一項に記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体。
- ヒト又はモルモットに由来する筋芽細胞の増殖を誘導する用量において、当該培養細胞でのグルコース取り込みを誘導しない、請求項1から6の何れか一項に記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体。
- 脊椎動物に投与され、当該脊椎動物の筋肉量及び/又は体長の増加を誘導する用量において、当該脊椎動物の血糖値を低下させない、請求項1から7の何れか一項に記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体。
- 脊椎動物に投与され、当該脊椎動物の筋肉量及び/又は体長の増加を誘導する有効用量に対して10倍以上の血中曝露量においても、当該脊椎動物の血糖値を低下させない、請求項8に記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体。
- 請求項1から9の何れか一項に記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体をコードするポリヌクレオチド配列からなる核酸分子。
- 請求項10に記載の核酸分子を少なくとも一つ含むクローニングベクター又は発現ベクター。
- 請求項11に記載のベクターが宿主細胞に導入された組換え体細胞。
- 請求項12に記載の組換え体細胞を培養し、前記組換え体細胞から産生される当該抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体を精製する工程を含む、請求項1から9の何れか一項に記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体の製造方法。
- 請求項1から9の何れか一項に記載の抗IGF-I受容体ヒト化抗体若しくはその断片、又はそれらの誘導体、請求項10に記載の核酸分子、請求項11に記載のベクター或いは請求項12に記載の組換え体細胞を有効成分として含む、医薬組成品。
- 筋萎縮性疾患又は低身長症の治療に用いられる、請求項14に記載の医薬組成品。
- 筋萎縮性疾患が、廃用性筋萎縮、サルコペニア又はカヘキシアである、請求項15に記載の医薬組成品。
- 低身長症が、ラロン型低身長症又は成長ホルモン抵抗性低身長症である、請求項15に記載の医薬組成品。
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