RU2784079C1 - Гуманизированное антитело против рецептора igf-1 - Google Patents
Гуманизированное антитело против рецептора igf-1 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2784079C1 RU2784079C1 RU2021115799A RU2021115799A RU2784079C1 RU 2784079 C1 RU2784079 C1 RU 2784079C1 RU 2021115799 A RU2021115799 A RU 2021115799A RU 2021115799 A RU2021115799 A RU 2021115799A RU 2784079 C1 RU2784079 C1 RU 2784079C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- igf
- leu
- ser
- glu
- amino acid
- Prior art date
Links
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 title claims abstract description 366
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 title claims abstract description 366
- 102000038595 IGF Type 1 Receptor Human genes 0.000 title claims abstract description 170
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 title claims abstract description 170
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 131
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 115
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 claims abstract description 76
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 76
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 65
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 claims abstract description 54
- 206010013883 Dwarfism Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 108090000723 Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 claims description 174
- 102000004218 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 claims description 174
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 claims description 153
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 claims description 61
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 59
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 59
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 37
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 34
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 claims description 33
- 210000002351 Embryonic Muscle Cell Anatomy 0.000 claims description 31
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 29
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 claims description 24
- 210000004748 cultured cells Anatomy 0.000 claims description 23
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 18
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 18
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 14
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 13
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 13
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 12
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 claims description 8
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001076 Sarcopenia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 claims description 6
- 102000018358 Immunoglobulins Human genes 0.000 claims description 5
- 108060003951 Immunoglobulins Proteins 0.000 claims description 5
- 238000010367 cloning Methods 0.000 claims description 5
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229920000023 polynucleotide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 111
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 229960001031 Glucose Drugs 0.000 description 63
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 63
- 230000035492 administration Effects 0.000 description 59
- IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N Ala-Ser Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O IPWKGIFRRBGCJO-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 44
- XGDCYUQSFDQISZ-BQBZGAKWSA-N Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XGDCYUQSFDQISZ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 37
- WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O WOUIMBGNEUWXQG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 34
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 31
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 28
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 28
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 27
- HXWUJJADFMXNKA-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Leucine Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(N)=O HXWUJJADFMXNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 26
- NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO NFDYGNFETJVMSE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 26
- NYQBYASWHVRESG-MIMYLULJSA-N Phe-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 NYQBYASWHVRESG-MIMYLULJSA-N 0.000 description 25
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 25
- CKHWEVXPLJBEOZ-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Valine Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)C(C)O CKHWEVXPLJBEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000002218 hypoglycaemic Effects 0.000 description 24
- NFNVDJGXRFEYTK-YUMQZZPRSA-N Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O NFNVDJGXRFEYTK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 23
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 23
- STKYPAFSDFAEPH-LURJTMIESA-N gly-val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN STKYPAFSDFAEPH-LURJTMIESA-N 0.000 description 23
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 23
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 23
- TUTIHHSZKFBMHM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[(3-amino-1-carboxy-3-oxopropyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O TUTIHHSZKFBMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 22
- JQDFGZKKXBEANU-UHFFFAOYSA-N Alanyl-Cysteine Chemical compound CC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O JQDFGZKKXBEANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN DKEXFJVMVGETOO-LURJTMIESA-N 0.000 description 21
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 21
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 21
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 21
- DRCKHKZYDLJYFQ-UHFFFAOYSA-N Isoleucyl-Threonine Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(C)O)C(O)=O DRCKHKZYDLJYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 20
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 20
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 20
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 20
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 19
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 19
- PPQRSMGDOHLTBE-UWVGGRQHSA-N Ser-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PPQRSMGDOHLTBE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 19
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 19
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 19
- SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O SCCPDJAQCXWPTF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 18
- VYZAGTDAHUIRQA-WHFBIAKZSA-N L-alanyl-L-glutamic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O VYZAGTDAHUIRQA-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 18
- JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N L-tyrosyl-L-arginine Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JXNRXNCCROJZFB-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 18
- BECPPKYKPSRKCP-ZDLURKLDSA-N Thr-Glu Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O BECPPKYKPSRKCP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 18
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 18
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 18
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 18
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 18
- QXRNAOYBCYVZCD-BQBZGAKWSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QXRNAOYBCYVZCD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 17
- SNFUTDLOCQQRQD-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-4-carboxybutanoyl)amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SNFUTDLOCQQRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 17
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 17
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 17
- RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N L-prolylglycine Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 RNKSNIBMTUYWSH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 17
- JXWLMUIXUXLIJR-QWRGUYRKSA-N Phe-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JXWLMUIXUXLIJR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 17
- DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 17
- STTYIMSDIYISRG-WDSKDSINSA-N Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O STTYIMSDIYISRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 17
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 17
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 17
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 17
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 17
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 17
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 17
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 17
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 2-((2,6-Dichlorophenyl)imino)imidazolidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 YSWHPLCDIMUKFE-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 16
- HZYHBDVRCBDJJV-HAFWLYHUSA-N Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O HZYHBDVRCBDJJV-HAFWLYHUSA-N 0.000 description 16
- ONWMQORSVZYVNH-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Asparagine Chemical compound NC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 ONWMQORSVZYVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- GVRKWABULJAONN-UHFFFAOYSA-N Valyl-Threonine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NC(C(C)O)C(O)=O GVRKWABULJAONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 16
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 16
- 108010044655 lysylproline Proteins 0.000 description 16
- LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N (2S)-1-[(2S)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O LQJAALCCPOTJGB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 15
- PABVKUJVLNMOJP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[(1-carboxy-2-sulfanylethyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O PABVKUJVLNMOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- SONUFGRSSMFHFN-IMJSIDKUSA-N Asn-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SONUFGRSSMFHFN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 15
- JAQGKXUEKGKTKX-HOTGVXAUSA-N L-tyrosyl-L-tyrosine Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JAQGKXUEKGKTKX-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 15
- LESXFEZIFXFIQR-LURJTMIESA-N Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O LESXFEZIFXFIQR-LURJTMIESA-N 0.000 description 15
- XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 15
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 15
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 15
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 15
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 15
- QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N pro glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 QLROSWPKSBORFJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 15
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 15
- BUQICHWNXBIBOG-LMVFSUKVSA-N Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N BUQICHWNXBIBOG-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 14
- RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RJUHZPRQRQLCFL-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 14
- GADKFYNESXNRLC-WDSKDSINSA-N Asn-Pro Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GADKFYNESXNRLC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 14
- JZDHUJAFXGNDSB-WHFBIAKZSA-N Glu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JZDHUJAFXGNDSB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 14
- BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O BBBXWRGITSUJPB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 14
- OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN OLIFSFOFKGKIRH-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 14
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 description 14
- 210000002027 Muscle, Skeletal Anatomy 0.000 description 14
- RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 14
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 14
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 14
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 14
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 14
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 14
- UKKNTTCNGZLJEX-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Serine Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CO)C(O)=O UKKNTTCNGZLJEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KTGFOCFYOZQVRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-3-methylpentanoyl)amino]pentanedioic acid Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O KTGFOCFYOZQVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 13
- JSLGXODUIAFWCF-UHFFFAOYSA-N Arginyl-Asparagine Chemical compound NC(N)=NCCCC(N)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O JSLGXODUIAFWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BSWHERGFUNMWGS-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(O)=O BSWHERGFUNMWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 13
- TWVKGYNQQAUNRN-ACZMJKKPSA-N Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O TWVKGYNQQAUNRN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 13
- WKXVAXOSIPTXEC-UHFFFAOYSA-N Isoleucyl-Aspartate Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(O)=O WKXVAXOSIPTXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JQOHKCDMINQZRV-WDSKDSINSA-N Pro-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 JQOHKCDMINQZRV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 13
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 13
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- NJMYZEJORPYOTO-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Proline Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O NJMYZEJORPYOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BNODVYXZAAXSHW-UHFFFAOYSA-N Arginyl-Histidine Chemical compound NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 BNODVYXZAAXSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- TWXZVVXRRRRSLT-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Cysteine Chemical compound NC(=O)CC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O TWXZVVXRRRRSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 12
- 102100008842 GH1 Human genes 0.000 description 12
- JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N Gln-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JEFZIKRIDLHOIF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 12
- JWBXCSQZLLIOCI-GUBZILKMSA-N Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C JWBXCSQZLLIOCI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 12
- UWBDLNOCIDGPQE-UHFFFAOYSA-N Isoleucyl-Lysine Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCCN UWBDLNOCIDGPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 12
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 12
- ADHNYKZHPOEULM-BQBZGAKWSA-N Met-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O ADHNYKZHPOEULM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 12
- AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]1CCC[NH2+]1 AFWBWPCXSWUCLB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 12
- VBKBDLMWICBSCY-IMJSIDKUSA-N Ser-Asp Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O VBKBDLMWICBSCY-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 12
- ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO ILVGMCVCQBJPSH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 12
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 12
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XNSKSTRGQIPTSE-UHFFFAOYSA-N Arginyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCNC(N)=N XNSKSTRGQIPTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UQHGAYSULGRWRG-WHFBIAKZSA-N Glu-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UQHGAYSULGRWRG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 11
- BCVIOZZGJNOEQS-XKNYDFJKSA-N Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)[C@@H](C)CC BCVIOZZGJNOEQS-XKNYDFJKSA-N 0.000 description 11
- HIZYETOZLYFUFF-BQBZGAKWSA-N Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O HIZYETOZLYFUFF-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 11
- BQVUABVGYYSDCJ-ZFWWWQNUSA-N Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 11
- JYOAXOMPIXKMKK-UHFFFAOYSA-N Leucyl-Glutamine Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCC(N)=O JYOAXOMPIXKMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XBZOQGHZGQLEQO-IUCAKERBSA-N Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XBZOQGHZGQLEQO-IUCAKERBSA-N 0.000 description 11
- WEDDFMCSUNNZJR-WDSKDSINSA-N Met-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WEDDFMCSUNNZJR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 11
- KAKJTZWHIUWTTD-VQVTYTSYSA-N Met-Thr Chemical compound CSCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C([O-])=O KAKJTZWHIUWTTD-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 11
- RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 RWCOTTLHDJWHRS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 11
- WBAXJMCUFIXCNI-WDSKDSINSA-N Ser-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WBAXJMCUFIXCNI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 11
- PDSLRCZINIDLMU-QWRGUYRKSA-N Tyr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PDSLRCZINIDLMU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 11
- GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O GIAZPLMMQOERPN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 11
- WPSXZFTVLIAPCN-UHFFFAOYSA-N Valyl-Cysteine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O WPSXZFTVLIAPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 11
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 11
- CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N Ala-Gly Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O CXISPYVYMQWFLE-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N IJYZHIOOBGIINM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 10
- VGRHZPNRCLAHQA-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Asparagine Chemical compound OC(=O)CC(N)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O VGRHZPNRCLAHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZSRSLWKGWFFVCM-WDSKDSINSA-N Cys-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZSRSLWKGWFFVCM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 10
- YBTCBQBIJKGSJP-BQBZGAKWSA-N Glu-Pro Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YBTCBQBIJKGSJP-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 10
- ARPVSMCNIDAQBO-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Leucine Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O ARPVSMCNIDAQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O CIOWSLJGLSUOME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 10
- LDEBVRIURYMKQS-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CO LDEBVRIURYMKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 10
- 210000000663 muscle cells Anatomy 0.000 description 10
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N p-acetaminophenol Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 10
- DXJZITDUDUPINW-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Asparagine Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O DXJZITDUDUPINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IIFDPDVJAHQFSR-WHFBIAKZSA-N Asn-Glu Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O IIFDPDVJAHQFSR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 9
- CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N Asp-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 9
- LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 9
- PNMUAGGSDZXTHX-BYPYZUCNSA-N Gly-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O PNMUAGGSDZXTHX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 9
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 9
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N L-serine Chemical group OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 9
- ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ROHDXJUFQVRDAV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 9
- HXNYBZQLBWIADP-UHFFFAOYSA-N Prolyl-Cysteine Chemical compound OC(=O)C(CS)NC(=O)C1CCCN1 HXNYBZQLBWIADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RZEQTVHJZCIUBT-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Arginine Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N RZEQTVHJZCIUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YBRHKUNWEYBZGT-UHFFFAOYSA-N Tryptophyl-Threonine Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(=O)NC(C(O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YBRHKUNWEYBZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 9
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 9
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 9
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 9
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 9
- 239000002609 media Substances 0.000 description 9
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 9
- IOUPEELXVYPCPG-UHFFFAOYSA-N val-gly Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NCC(O)=O IOUPEELXVYPCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N α-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 9
- VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N (2S)-1-[(2S)-2-azaniumyl-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VNYDHJARLHNEGA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 8
- XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 2-[[(2S)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- MPZWMIIOPAPAKE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[[1-carboxy-4-(diaminomethylideneamino)butyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N MPZWMIIOPAPAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101700006234 AKT1 Proteins 0.000 description 8
- SIFXMYAHXJGAFC-WDSKDSINSA-N Arg-Asp Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SIFXMYAHXJGAFC-WDSKDSINSA-N 0.000 description 8
- PMGDADKJMCOXHX-BQBZGAKWSA-N Arg-Gln Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 8
- QADCERNTBWTXFV-JSGCOSHPSA-N Arg-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QADCERNTBWTXFV-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 8
- OSASDIVHOSJVII-UHFFFAOYSA-N Arginyl-Cysteine Chemical compound SCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCNC(N)=N OSASDIVHOSJVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- PSZNHSNIGMJYOZ-WDSKDSINSA-N Asp-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PSZNHSNIGMJYOZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 8
- NALWOULWGHTVDA-UWVGGRQHSA-N Asp-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NALWOULWGHTVDA-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 8
- NPDLYUOYAGBHFB-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Arginine Chemical compound NC(=O)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N NPDLYUOYAGBHFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QJMCHPGWFZZRID-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(N)=O QJMCHPGWFZZRID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OMSMPWHEGLNQOD-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Phenylalanine Chemical compound NC(=O)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMSMPWHEGLNQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTQDELBZOMWXRS-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(O)=O NTQDELBZOMWXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OWOFCNWTMWOOJJ-WDSKDSINSA-N Gln-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OWOFCNWTMWOOJJ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 8
- LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O LSPKYLAFTPBWIL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 8
- AJHCSUXXECOXOY-NSHDSACASA-N Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-NSHDSACASA-N 0.000 description 8
- XBGGUPMXALFZOT-VIFPVBQESA-N Gly-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-VIFPVBQESA-N 0.000 description 8
- 108010064750 Humanized Monoclonal Antibodies Proteins 0.000 description 8
- 102000015434 Humanized Monoclonal Antibodies Human genes 0.000 description 8
- WMDZARSFSMZOQO-DRZSPHRISA-N Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WMDZARSFSMZOQO-DRZSPHRISA-N 0.000 description 8
- HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N L-arginyl-L-glutamic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 8
- ZUKPVRWZDMRIEO-VKHMYHEASA-N L-cysteinylglycine zwitterion Chemical compound SC[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O ZUKPVRWZDMRIEO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- LHSGPCFBGJHPCY-STQMWFEESA-N Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-STQMWFEESA-N 0.000 description 8
- UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UGTZHPSKYRIGRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 8
- FMIIKPHLJKUXGE-GUBZILKMSA-N Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FMIIKPHLJKUXGE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 8
- IMTUWVJPCQPJEE-IUCAKERBSA-N Met-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMTUWVJPCQPJEE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 8
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 8
- WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N Phe-Pro Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 WEQJQNWXCSUVMA-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 8
- LAFKUZYWNCHOHT-WHFBIAKZSA-N Ser-Glu Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LAFKUZYWNCHOHT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 8
- FFOKMZOAVHEWET-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Cysteine Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O FFOKMZOAVHEWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SBMNPABNWKXNBJ-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CO SBMNPABNWKXNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IOWJRKAVLALBQB-IWGUZYHVSA-N Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O IOWJRKAVLALBQB-IWGUZYHVSA-N 0.000 description 8
- GXDLGHLJTHMDII-WISUUJSJSA-N Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GXDLGHLJTHMDII-WISUUJSJSA-N 0.000 description 8
- GRQCSEWEPIHLBI-UHFFFAOYSA-N Tryptophyl-Asparagine Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 GRQCSEWEPIHLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AOLHUMAVONBBEZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 8
- OBTCMSPFOITUIJ-FSPLSTOPSA-N Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OBTCMSPFOITUIJ-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 8
- UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 8
- PNVLWFYAPWAQMU-CIUDSAMLSA-N Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C PNVLWFYAPWAQMU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 8
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 8
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 8
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 8
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 8
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 8
- 241000894007 species Species 0.000 description 8
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 8
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 8
- CCUAQNUWXLYFRA-IMJSIDKUSA-N Ala-Asn Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC(N)=O CCUAQNUWXLYFRA-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 7
- JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N Asp-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O JHFNSBBHKSZXKB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 7
- UKGGPJNBONZZCM-WDSKDSINSA-N Aspartyl-L-proline Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O UKGGPJNBONZZCM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 7
- YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N Cys-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 7
- SSHIXEILTLPAQT-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Aspartate Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CC(O)=O)C(O)=O SSHIXEILTLPAQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FUESBOMYALLFNI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N Gly-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- QNBYCZTZNOVDMI-HGNGGELXSA-N Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 QNBYCZTZNOVDMI-HGNGGELXSA-N 0.000 description 7
- MLTRLIITQPXHBJ-BQBZGAKWSA-N Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O MLTRLIITQPXHBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- DVCSNHXRZUVYAM-BQBZGAKWSA-N Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O DVCSNHXRZUVYAM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 7
- AZLASBBHHSLQDB-GUBZILKMSA-N Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C AZLASBBHHSLQDB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- PESQCPHRXOFIPX-RYUDHWBXSA-N Met-Tyr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 7
- JWBLQDDHSDGEGR-DRZSPHRISA-N Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JWBLQDDHSDGEGR-DRZSPHRISA-N 0.000 description 7
- FSXRLASFHBWESK-HOTGVXAUSA-N Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 7
- LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N Ser-Asn Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O LTFSLKWFMWZEBD-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 7
- BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)O BQBCIBCLXBKYHW-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 7
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine zwitterion Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 7
- 101710039033 pkbA Proteins 0.000 description 7
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 7
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 7
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 7
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 7
- MQLZLIYPFDIDMZ-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(N)=O MQLZLIYPFDIDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- 206010020993 Hypoglycaemia Diseases 0.000 description 6
- BBIXOODYWPFNDT-CIUDSAMLSA-N Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BBIXOODYWPFNDT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- 102000004851 Immunoglobulin G Human genes 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 6
- 102400000022 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N L-lysyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QOOWRKBDDXQRHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 6
- VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VTJUNIYRYIAIHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 6
- JPNRPAJITHRXRH-UHFFFAOYSA-N Lysyl-Asparagine Chemical compound NCCCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(N)=O JPNRPAJITHRXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100019916 MSTN Human genes 0.000 description 6
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 6
- NDYNTQWSJLPEMK-UHFFFAOYSA-N Methionyl-Cysteine Chemical compound CSCCC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O NDYNTQWSJLPEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 description 6
- GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N Phe-Phe Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 6
- JMCOUWKXLXDERB-WMZOPIPTSA-N Phe-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JMCOUWKXLXDERB-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 6
- SSJMZMUVNKEENT-IMJSIDKUSA-N Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO SSJMZMUVNKEENT-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 6
- UJTZHGHXJKIAOS-WHFBIAKZSA-N Ser-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O UJTZHGHXJKIAOS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- HYLXOQURIOCKIH-VQVTYTSYSA-N Thr-Arg Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N HYLXOQURIOCKIH-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 6
- GJNDXQBALKCYSZ-RYUDHWBXSA-N Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 GJNDXQBALKCYSZ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 6
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 6
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 6
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 108010045030 monoclonal antibodies Proteins 0.000 description 6
- 102000005614 monoclonal antibodies Human genes 0.000 description 6
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 6
- 108010083476 phenylalanyltryptophan Proteins 0.000 description 6
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 6
- SIGGQAHUPUBWNF-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Methionine Chemical compound CSCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O SIGGQAHUPUBWNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N (2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-carboxybutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 5
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-[(1-carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N Alanyl-Arginine Chemical compound CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYRVDDJMNISIKJ-UWVGGRQHSA-N Asn-Tyr Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FYRVDDJMNISIKJ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 5
- IQTUDDBANZYMAR-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Methionine Chemical compound CSCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(N)=O IQTUDDBANZYMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VBKIFHUVGLOJKT-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(N)=O VBKIFHUVGLOJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HAYVTMHUNMMXCV-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Alanine Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)C(N)CS HAYVTMHUNMMXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RGTVXXNMOGHRAY-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Arginine Chemical compound SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N RGTVXXNMOGHRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NXTYATMDWQYLGJ-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Leucine Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS NXTYATMDWQYLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 5
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 5
- JSIQVRIXMINMTA-ZDLURKLDSA-N Glu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JSIQVRIXMINMTA-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 5
- JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N Gly-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N JLXVRFDTDUGQEE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- WRPDZHJNLYNFFT-UHFFFAOYSA-N Histidinyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 WRPDZHJNLYNFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SENJXOPIZNYLHU-IUCAKERBSA-N Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 5
- NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 5
- JMEWFDUAFKVAAT-UHFFFAOYSA-N Methionyl-Asparagine Chemical compound CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(N)=O JMEWFDUAFKVAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 101700012683 PEF1 Proteins 0.000 description 5
- OZILORBBPKKGRI-RYUDHWBXSA-N Phe-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OZILORBBPKKGRI-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 5
- BXNGIHFNNNSEOS-UWVGGRQHSA-N Phe-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BXNGIHFNNNSEOS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 5
- BXLYSRPHVMCOPS-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CO BXLYSRPHVMCOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfizole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BWUHENPAEMNGQJ-ZDLURKLDSA-N Thr-Gln Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O BWUHENPAEMNGQJ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 5
- BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N Thr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 5
- IQHUITKNHOKGFC-MIMYLULJSA-N Thr-Phe Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IQHUITKNHOKGFC-MIMYLULJSA-N 0.000 description 5
- UBAQSAUDKMIEQZ-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 UBAQSAUDKMIEQZ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 5
- QJKMCQRFHJRIPU-XDTLVQLUSA-N Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 QJKMCQRFHJRIPU-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 5
- VEYJKJORLPYVLO-RYUDHWBXSA-N Val-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VEYJKJORLPYVLO-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 5
- VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N gly ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 201000004044 liver cirrhosis Diseases 0.000 description 5
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 5
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 5
- 108010078580 tyrosylleucine Proteins 0.000 description 5
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- OMFMCIVBKCEMAK-CYDGBPFRSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OMFMCIVBKCEMAK-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 4
- DKJPOZOEBONHFS-ZLUOBGJFSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]propanoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O DKJPOZOEBONHFS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- ZNGPROMGGGFOAA-JYJNAYRXSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-azaniumyl-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 ZNGPROMGGGFOAA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 4
- MXPBQDFWIMBACQ-ACZMJKKPSA-N (4S)-4-amino-5-[[(2R)-1-[[(1R)-1-carboxy-2-sulfanylethyl]amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O MXPBQDFWIMBACQ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- BUXAPSQPMALTOY-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-3-sulfanylpropanoyl)amino]pentanedioic acid Chemical compound SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O BUXAPSQPMALTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-azaniumyl-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetate Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HIINQLBHPIQYHN-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- 101710027066 ALB Proteins 0.000 description 4
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- XZWXFWBHYRFLEF-FSPLSTOPSA-N Ala-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 XZWXFWBHYRFLEF-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 4
- RDIKFPRVLJLMER-BQBZGAKWSA-N Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N RDIKFPRVLJLMER-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- HSPSXROIMXIJQW-BQBZGAKWSA-N Asp-His Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 HSPSXROIMXIJQW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- ZARXTZFGQZBYFO-JQWIXIFHSA-N Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 ZARXTZFGQZBYFO-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 4
- CPMKYMGGYUFOHS-FSPLSTOPSA-N Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CPMKYMGGYUFOHS-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 4
- SJUXYGVRSGTPMC-UHFFFAOYSA-N Asparaginyl-Alanine Chemical compound OC(=O)C(C)NC(=O)C(N)CC(N)=O SJUXYGVRSGTPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- YHDXIZKDOIWPBW-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Glutamine Chemical compound SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCC(N)=O YHDXIZKDOIWPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBIIZCXWOZDIHS-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS VBIIZCXWOZDIHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010090461 DFG peptide Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 4
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 4
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 4
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 4
- MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 MMFKFJORZBJVNF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- LNCFUHAPNTYMJB-IUCAKERBSA-N His-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CN=CN1 LNCFUHAPNTYMJB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- VLDVBZICYBVQHB-IUCAKERBSA-N His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CN=CN1 VLDVBZICYBVQHB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- WSDOHRLQDGAOGU-UHFFFAOYSA-N Histidinyl-Asparagine Chemical compound NC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 WSDOHRLQDGAOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYXQKVOADYPQEA-CIUDSAMLSA-N Ile-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HYXQKVOADYPQEA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- CNPNWGHRMBQHBZ-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O CNPNWGHRMBQHBZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin resistance Diseases 0.000 description 4
- 241000282564 Macaca fuscata Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- UASDAHIAHBRZQV-YUMQZZPRSA-N Met-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N UASDAHIAHBRZQV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- DZMGFGQBRYWJOR-YUMQZZPRSA-N Met-Pro Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O DZMGFGQBRYWJOR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 4
- PYOHODCEOHCZBM-RYUDHWBXSA-N Phe-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYOHODCEOHCZBM-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 4
- IWIANZLCJVYEFX-RYUDHWBXSA-N Pro-Phe Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 IWIANZLCJVYEFX-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 4
- OIDKVWTWGDWMHY-RYUDHWBXSA-N Pro-Tyr Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=C(O)C=C1 OIDKVWTWGDWMHY-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 4
- GVUVRRPYYDHHGK-UHFFFAOYSA-N Prolyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C1CCCN1 GVUVRRPYYDHHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 4
- YZMPDHTZJJCGEI-BQBZGAKWSA-N Ser-His Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 YZMPDHTZJJCGEI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- LZLREEUGSYITMX-UHFFFAOYSA-N Serinyl-Tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(CO)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LZLREEUGSYITMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LUMXICQAOKVQOB-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)C(C)O LUMXICQAOKVQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KBUBZAMBIVEFEI-UHFFFAOYSA-N Tryptophyl-Histidine Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 KBUBZAMBIVEFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DXYQIGZZWYBXSD-UHFFFAOYSA-N Tryptophyl-Proline Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O DXYQIGZZWYBXSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSXJENBJGRHKIG-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Serine Chemical compound OCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 ZSXJENBJGRHKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFEVVAXTBZELLL-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 MFEVVAXTBZELLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IBIDRSSEHFLGSD-YUMQZZPRSA-N Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 4
- 108010043240 arginyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 108010054812 diprotin A Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 4
- KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N gly pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N glycine Chemical group NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010062266 glycyl-glycyl-argininal Proteins 0.000 description 4
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 4
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 4
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 4
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 4
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 4
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 4
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 108010014614 prolyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 4
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 4
- 108010029384 tryptophyl-histidine Proteins 0.000 description 4
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- OPINTGHFESTVAX-UHFFFAOYSA-N γ-glutamyl-Arginine Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N OPINTGHFESTVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N (+)-methoprene Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N (2R)-2-[[(2R)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O OABOXRPGTFRBFZ-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-carboxybutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- LZDNBBYBDGBADK-KBPBESRZSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- RSMIHCFQDCVVBR-CIUDSAMLSA-N (2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-amino-3-carboxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N RSMIHCFQDCVVBR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- BAVDUESNGSMLPI-CIUDSAMLSA-N (2S)-2-[[2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BAVDUESNGSMLPI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 101700006583 AKT2 Proteins 0.000 description 3
- FFMIYIMKQIMDPK-BQBZGAKWSA-N Asn-His Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 FFMIYIMKQIMDPK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- FRYULLIZUDQONW-IMJSIDKUSA-N Asp-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FRYULLIZUDQONW-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 3
- 210000001124 Body Fluids Anatomy 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- WYVKPHCYMTWUCW-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CS WYVKPHCYMTWUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 3
- 210000003414 Extremities Anatomy 0.000 description 3
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010072062 GEKG peptide Proteins 0.000 description 3
- 108091006272 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 3
- PFMUCCYYAAFKTH-YFKPBYRVSA-N Gly-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN PFMUCCYYAAFKTH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- IDXZDKMBEXLFMB-UHFFFAOYSA-N Histidinyl-Isoleucine Chemical compound CCC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 IDXZDKMBEXLFMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101700040665 IGF Proteins 0.000 description 3
- 102100014231 IGF1 Human genes 0.000 description 3
- 101700074337 IGF1 Proteins 0.000 description 3
- 101710031099 IGFBP3 Proteins 0.000 description 3
- 102100014738 IGFBP3 Human genes 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 3
- LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N Leu-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRKCBIUDWAXNEG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 3
- OAPNERBWQWUPTI-YUMQZZPRSA-N Lys-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O OAPNERBWQWUPTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- PBOUVYGPDSARIS-IUCAKERBSA-N Met-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C PBOUVYGPDSARIS-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 3
- ZKQOUHVVXABNDG-IUCAKERBSA-N Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ZKQOUHVVXABNDG-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 3
- APIDTRXFGYOLLH-VQVTYTSYSA-N Thr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O APIDTRXFGYOLLH-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 3
- KAFKKRJQHOECGW-JCOFBHIZSA-N Thr-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 KAFKKRJQHOECGW-JCOFBHIZSA-N 0.000 description 3
- WCRFXRIWBFRZBR-GGVZMXCHSA-N Thr-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WCRFXRIWBFRZBR-GGVZMXCHSA-N 0.000 description 3
- UQTNIFUCMBFWEJ-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Asparagine Chemical compound CC(O)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(N)=O UQTNIFUCMBFWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWIQCLSQVQBOQV-AAEUAGOBSA-N Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 PWIQCLSQVQBOQV-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 3
- NZCPCJCJZHKFGZ-UHFFFAOYSA-N Tryptophyl-Glutamine Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 NZCPCJCJZHKFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKUJNGEGZDXGO-XVKPBYJWSA-N Tyr-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NLKUJNGEGZDXGO-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 3
- HPYDSVWYXXKHRD-VIFPVBQESA-N Tyr-Gly Chemical compound [O-]C(=O)CNC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 HPYDSVWYXXKHRD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 3
- OYOQKMOWUDVWCR-RYUDHWBXSA-N Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OYOQKMOWUDVWCR-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 3
- XXDVDTMEVBYRPK-XPUUQOCRSA-N Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XXDVDTMEVBYRPK-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960000070 antineoplastic Monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 3
- 108010001271 arginyl-glutamyl-arginine Proteins 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 229920002083 cellular DNA Polymers 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 108010054813 diprotin B Proteins 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 description 3
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 3
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 108010000594 mecasermin Proteins 0.000 description 3
- 229960001311 mecasermin Drugs 0.000 description 3
- 230000002438 mitochondrial Effects 0.000 description 3
- 229960000060 monoclonal antibodies Drugs 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 3
- -1 red #2 and blue #1) Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000003616 serine group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- BVZABQIRMYTKCF-JSGCOSHPSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-azaniumyl-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)=CNC2=C1 BVZABQIRMYTKCF-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- 102100001248 AKT1 Human genes 0.000 description 2
- 102100001250 AKT2 Human genes 0.000 description 2
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 102000018918 Activin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010052946 Activin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960003767 Alanine Drugs 0.000 description 2
- 241000269328 Amphibia Species 0.000 description 2
- VQPFSIRUEPQQPP-MXBOTTGLSA-N Anamorelin Chemical compound C([C@@]1(C(=O)N(C)N(C)C)CN(CCC1)C(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(C)(C)N)C1=CC=CC=C1 VQPFSIRUEPQQPP-MXBOTTGLSA-N 0.000 description 2
- 229950005896 Anamorelin Drugs 0.000 description 2
- OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000005783 Autoimmune Thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 229960000686 Benzalkonium Chloride Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006326 Bimagrumab Drugs 0.000 description 2
- 108010071919 Bispecific Antibodies Proteins 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N Bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229940109239 Creatinine Drugs 0.000 description 2
- 206010011401 Crohn's disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N Docetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 230000035693 Fab Effects 0.000 description 2
- 206010048474 Fat redistribution Diseases 0.000 description 2
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYYSIASRLDJUNP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 2
- MRVYVEQPNDSWLH-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Valine Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O MRVYVEQPNDSWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 208000004559 Hearing Loss Diseases 0.000 description 2
- 206010011879 Hearing loss Diseases 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010019641 Hepatic cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 210000001624 Hip Anatomy 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006822 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 2
- 108050003490 Insulin-like growth factor Proteins 0.000 description 2
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- QCZYYEFXOBKCNQ-STQMWFEESA-N Lys-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QCZYYEFXOBKCNQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- MYTOTTSMVMWVJN-STQMWFEESA-N Lys-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MYTOTTSMVMWVJN-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- YQAIUOWPSUOINN-IUCAKERBSA-N Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN YQAIUOWPSUOINN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- 108010058398 Macrophage Colony-Stimulating Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 210000003584 Mesangial Cells Anatomy 0.000 description 2
- MUMXFARPYQTTSL-BQBZGAKWSA-N Met-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O MUMXFARPYQTTSL-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010061289 Metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010029149 Nephropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010029151 Nephropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-Kinases Proteins 0.000 description 2
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 2
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091005674 Receptor kinase Proteins 0.000 description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- VPZKQTYZIVOJDV-LMVFSUKVSA-N Thr-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VPZKQTYZIVOJDV-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- CUTPSEKWUPZFLV-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Cysteine Chemical compound CC(O)C(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O CUTPSEKWUPZFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKRQRPFODDJQTC-UHFFFAOYSA-N Threoninyl-Lysine Chemical compound CC(O)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCCN YKRQRPFODDJQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003371 Toes Anatomy 0.000 description 2
- DZHDVYLBNKMLMB-ZFWWWQNUSA-N Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 DZHDVYLBNKMLMB-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 2
- BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N Val-His Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CN=CN1 BNQVUHQWZGTIBX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- 201000011032 Werner syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010025 X-Linked Combined Immunodeficiency Disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010052640 anamorelin Proteins 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 108010019704 bimagrumab Proteins 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 2
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 201000003883 cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000001079 digestive Effects 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 2
- 230000000081 effect on glucose Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 230000003899 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 2
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 2
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic Effects 0.000 description 2
- 230000037257 muscle growth Effects 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003197 protein kinase b inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 2
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 2
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 2
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- JSZMKEYEVLDPDO-ACZMJKKPSA-N (2R)-2-[[(2S,3S)-2-amino-3-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O JSZMKEYEVLDPDO-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- QNDVLZJODHBUFM-FCXWGWLASA-N (2R)-3-[(2S,6R,8S,11R)-2-[(E,2R)-4-[(2S,2'S,4R,4aS,6R,8aR)-4-hydroxy-2-[(1S,3S)-1-hydroxy-3-[(2S,3R,6S)-3-methyl-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-2-yl]butyl]-3-methylidenespiro[4a,7,8,8a-tetrahydro-4H-pyrano[3,2-b]pyran-6,5'-oxolane]-2'-yl]but-3-en-2-yl]-11-hyd Chemical compound C([C@H](O1)[C@H](C)/C=C/[C@@H]2CC[C@@]3(CC[C@H]4O[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]4O3)=C)[C@@H](O)C[C@H](C)[C@@H]3[C@@H](CC[C@@]4(OCCCC4)O3)C)O2)C(C)=C[C@]21O[C@H](C[C@@](C)(O)C(O)=O)CC[C@H]2O QNDVLZJODHBUFM-FCXWGWLASA-N 0.000 description 1
- ZTHKPSBRWLGUIK-XORBCWOASA-N (2R,3R,4S,5S,6R)-2-[(2R,3S,4R,5R,6S)-6-[[(2R,3S,4R,5R,6R)-3-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3S,4R,5R,6R)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](OC[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]3[C@H](O[C@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]4O)CO)[C@H](O)[C@H]3O)CO)O2)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H]1O ZTHKPSBRWLGUIK-XORBCWOASA-N 0.000 description 1
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N (2S)-1-[(2S)-1-[(2S)-pyrrolidin-1-ium-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IDKGBVZGNTYYCC-QXEWZRGKSA-N (2S)-1-[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O IDKGBVZGNTYYCC-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- FAQVCWVVIYYWRR-WHFBIAKZSA-N (2S)-2-[[(2S)-2,5-diamino-5-oxopentanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O FAQVCWVVIYYWRR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-4-(carboxymethylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MKBLHFILKIKSQM-ZOWNYOTGSA-N (3S)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=CN1C[C@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 MKBLHFILKIKSQM-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710026053 ACTR1A Proteins 0.000 description 1
- 101710024845 ACVR2A Proteins 0.000 description 1
- 230000001961 ATP content Effects 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000004064 Acoustic Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 210000004100 Adrenal Glands Anatomy 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229940023476 Agar Drugs 0.000 description 1
- XAEWTDMGFGHWFK-IMJSIDKUSA-N Ala-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O XAEWTDMGFGHWFK-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- QYLJIYOGHRGUIH-CIUDSAMLSA-N Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N QYLJIYOGHRGUIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KWBQPGIYEZKDEG-FSPLSTOPSA-N Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O KWBQPGIYEZKDEG-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- DVUFTQLHHHJEMK-IMJSIDKUSA-N Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O DVUFTQLHHHJEMK-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWBZEJHQQIURML-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 229960001230 Asparagine Drugs 0.000 description 1
- ZVDPYSVOZFINEE-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Leucine Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(O)=O ZVDPYSVOZFINEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYDKXJWQCIVTMR-UHFFFAOYSA-N Aspartyl-Methionine Chemical compound CSCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC(O)=O DYDKXJWQCIVTMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003549 Asthenia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004161 Basedow's disease Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960001950 Benzethonium Chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M Benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002747 Betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000601 Blood Cells Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 101700024589 CCR4 Proteins 0.000 description 1
- 101700078818 CNOT6 Proteins 0.000 description 1
- 102100006400 CSF2 Human genes 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000002458 Carcinoid Tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940113118 Carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 210000001612 Chondrocytes Anatomy 0.000 description 1
- 208000004378 Choroid Plexus Papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000009863 Chronic Kidney Failure Diseases 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N Cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYKQJQVWUYEZNU-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Asparagine Chemical compound SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC(N)=O AYKQJQVWUYEZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYELGNBERZZXAG-UHFFFAOYSA-N Cysteinyl-Tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(CS)N)C(O)=O)=CNC2=C1 SYELGNBERZZXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N DEOXYTHYMIDINE Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 Decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N Dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 Dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010061835 Diabetic nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N Domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 Duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 108010015776 EC 1.1.3.4 Proteins 0.000 description 1
- 229940110715 ENZYMES FOR TREATMENT OF WOUNDS AND ULCERS Drugs 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 241001522296 Erithacus rubecula Species 0.000 description 1
- 206010016165 Failure to thrive Diseases 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000008924 Femoral Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010016454 Femur fracture Diseases 0.000 description 1
- 229950008085 Figitumumab Drugs 0.000 description 1
- 102000016970 Follistatin Human genes 0.000 description 1
- 108010014612 Follistatin Proteins 0.000 description 1
- 101700010630 GHRL Proteins 0.000 description 1
- 229940116332 GLUCOSE OXIDASE Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N Gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 102000012004 Ghrelin Human genes 0.000 description 1
- 102000000393 Ghrelin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010018265 Gigantism Diseases 0.000 description 1
- SXGAGTVDWKQYCX-BQBZGAKWSA-N Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SXGAGTVDWKQYCX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 108010050375 Glucose 1-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- HHSJMSCOLJVTCX-UHFFFAOYSA-N Glutaminyl-Threonine Chemical compound CC(O)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(N)=O HHSJMSCOLJVTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFBYPDKTAJXHNI-VKHMYHEASA-N Gly-Cys Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](CS)C([O-])=O MFBYPDKTAJXHNI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KGVHCTWYMPWEGN-FSPLSTOPSA-N Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN KGVHCTWYMPWEGN-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N Granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003607 Granisetron Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004779 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N Haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N His-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 KRBMQYPTDYSENE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FBTYOQIYBULKEH-ZFWWWQNUSA-N His-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 FBTYOQIYBULKEH-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- NIKBMHGRNAPJFW-UHFFFAOYSA-N Histidinyl-Arginine Chemical compound NC(=N)NCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 NIKBMHGRNAPJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004408 Hybridomas Anatomy 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100014263 IGF1R Human genes 0.000 description 1
- 101700025802 IGF1R Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCGDDTHMMVWVMV-FSPLSTOPSA-N Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O UCGDDTHMMVWVMV-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- MUFXDFWAJSPHIQ-XDTLVQLUSA-N Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MUFXDFWAJSPHIQ-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- 108010058683 Immobilized Proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 229940023383 Increlex Drugs 0.000 description 1
- 102000004374 Insulin-Like Growth Factor Binding Protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000965 Insulin-Like Growth Factor Binding Protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010089187 Ipilimumab Proteins 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N Irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 Keratinocytes Anatomy 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000415 L-cysteinyl group Chemical group O=C([*])[C@@](N([H])[H])([H])C([H])([H])S[H] 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 229960004873 LEVOMENTHOL Drugs 0.000 description 1
- 208000006302 Laron Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 206010024324 Leukaemias Diseases 0.000 description 1
- VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N Levomepromazine Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N Lorazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 Lymph Nodes Anatomy 0.000 description 1
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YSZNURNVYFUEHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 101710026102 MIC-ACT-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- 210000002264 Mammary Glands, Animal Anatomy 0.000 description 1
- 210000004293 Mammary Glands, Human Anatomy 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 Meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229940041616 Menthol Drugs 0.000 description 1
- BJFJQOMZCSHBMY-YUMQZZPRSA-N Met-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BJFJQOMZCSHBMY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N Metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003470 Mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N Motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 210000002464 Muscle, Smooth, Vascular Anatomy 0.000 description 1
- 210000003699 Muscle, Striated Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 Myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000003067 Myocardial Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 Myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 101700014192 NOCT Proteins 0.000 description 1
- 102100012067 NOCT Human genes 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N Naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000002241 Neurites Anatomy 0.000 description 1
- 208000006883 Neuromuscular Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010019706 Nivolumab Proteins 0.000 description 1
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229960000770 Ondansetron Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003101 Oviducts Anatomy 0.000 description 1
- 108009000578 Oxidative Stress Proteins 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003617 Oxycodone Hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 102100004939 PDGFRB Human genes 0.000 description 1
- 101710018346 PDGFRB Proteins 0.000 description 1
- 210000002741 Palatine Tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010061219 Panitumumab Proteins 0.000 description 1
- 210000002990 Parathyroid Glands Anatomy 0.000 description 1
- MIDZLCFIAINOQN-WPRPVWTQSA-N Phe-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 MIDZLCFIAINOQN-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- HWMGTNOVUDIKRE-UWVGGRQHSA-N Phe-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 HWMGTNOVUDIKRE-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N Phe-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 GLUBLISJVJFHQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960005190 Phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- KNPVDQMEHSCAGX-UHFFFAOYSA-N Phenylalanyl-Cysteine Chemical compound SCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 KNPVDQMEHSCAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N Phenylalanyl-Lysine Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003635 Pituitary Gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229940068968 Polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 208000003991 Primitive Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 206010057846 Primitive neuroectodermal tumour Diseases 0.000 description 1
- HMNSRTLZAJHSIK-YUMQZZPRSA-N Pro-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HMNSRTLZAJHSIK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 229960001309 Procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N Prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 1
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108010045717 Proto-Oncogene Proteins c-akt Proteins 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 108091007878 RET receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010038444 Renal failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 108010001645 Rituximab Proteins 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062282 Silver-Russell syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000587 Skeletal Muscle Fibers Anatomy 0.000 description 1
- 210000002356 Skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000008513 Spinal Cord Injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000952 Spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A Sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 229960004291 Sucralfate Drugs 0.000 description 1
- 206010042863 Synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102100008791 TNFRSF12A Human genes 0.000 description 1
- 108010014401 TWEAK Receptor Proteins 0.000 description 1
- 210000001550 Testis Anatomy 0.000 description 1
- WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N Thr-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 WXVIGTAUZBUDPZ-DTLFHODZSA-N 0.000 description 1
- QOLYAJSZHIJCTO-VQVTYTSYSA-N Thr-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O QOLYAJSZHIJCTO-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 Thyroid Gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 Trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044412 Transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010691 Trastuzumab Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- OHGNSVACHBZKSS-KWQFWETISA-N Trp-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C([O-])=O)=CNC2=C1 OHGNSVACHBZKSS-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- PEEAINPHPNDNGE-JQWIXIFHSA-N Trp-Asp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 PEEAINPHPNDNGE-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- IMMPMHKLUUZKAZ-WMZOPIPTSA-N Trp-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 IMMPMHKLUUZKAZ-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- MYVYPSWUSKCCHG-JQWIXIFHSA-N Trp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 MYVYPSWUSKCCHG-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-WMZOPIPTSA-N Trp-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- SMDQRGAERNMJJF-UHFFFAOYSA-N Tryptophyl-Cysteine Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(=O)NC(CS)C(O)=O)=CNC2=C1 SMDQRGAERNMJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010045181 Turner's syndrome Diseases 0.000 description 1
- AUEJLPRZGVVDNU-STQMWFEESA-N Tyr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- BMPPMAOOKQJYIP-WMZOPIPTSA-N Tyr-Trp Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C([O-])=O)C1=CC=C(O)C=C1 BMPPMAOOKQJYIP-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
- QZOSVNLXLSNHQK-UHFFFAOYSA-N Tyrosyl-Aspartate Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 QZOSVNLXLSNHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 description 1
- 108091007928 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100015313 VIP Human genes 0.000 description 1
- 101700003320 VIP Proteins 0.000 description 1
- 210000001177 Vas Deferens Anatomy 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000009311 Vipoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms Tumor Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 201000010272 acanthosis nigricans Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 1
- 239000000488 activin Substances 0.000 description 1
- 201000005510 acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic Effects 0.000 description 1
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric Effects 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 125000000511 arginine group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010072668 atezolizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-VYAWBVGESA-N beta-Carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C/C=C/C(/C)=C\C=C\C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-VYAWBVGESA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceuticals Drugs 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 101700018328 ccdB Proteins 0.000 description 1
- 239000012578 cell culture reagent Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophylls Natural products 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- SXBOEBVXYQFVJM-UHFFFAOYSA-L copper;2-azanidylpentanedioate Chemical compound [Cu+2].[O-]C(=O)C([NH-])CCC([O-])=O SXBOEBVXYQFVJM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 1
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010020644 dalotuzumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002482 dalotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 201000008286 diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000431 effect on proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010025050 figitumumab Proteins 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037240 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N ghrelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C1=CC=CC=C1 BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N 0.000 description 1
- KGNSGRRALVIRGR-UHFFFAOYSA-N gln-tyr Chemical compound NC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KGNSGRRALVIRGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic Effects 0.000 description 1
- 108091005600 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035362 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010019832 glycyl-asparaginyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010038983 glycyl-histidyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010074027 glycyl-seryl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010045126 glycyl-tyrosyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940020899 hematological Enzymes Drugs 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 125000003372 histidine group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic Effects 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000002318 immunoblotting Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 201000008319 inclusion body myositis Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 108010013842 interleukin 1beta (193-195) Proteins 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000012 isoleucine group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010078274 isoleucylvaline Proteins 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000029795 kidney development Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting Effects 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004615 levomepromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000004220 muscle function Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective Effects 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cells Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 201000010133 oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001009 osteoporotic Effects 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N oxycodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C MUZQPDBAOYKNLO-RKXJKUSZSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 229960002995 pegvisomant Drugs 0.000 description 1
- 108010026276 pembrolizumab Proteins 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003094 perturbing Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010084572 phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 201000005746 pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001116 prolino group Chemical group [H]OC(=O)C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 1
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 108091006066 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating Effects 0.000 description 1
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 1
- 238000002165 resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 description 1
- 200000000008 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000849 selective androgen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 108010007375 seryl-seryl-seryl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000035402 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005683 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 201000006704 ulcerative colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой гуманизированное антитело, которое с помощью рецептора IGF-I увеличивает мышечную массу, но не снижает уровень глюкозы в крови. Это гуманизированное антитело представляет собой гуманизированное антитело против рецептора IGF-I человека, его фрагмент или его производное, имеет специфическую аминокислотную последовательность. Изобретение касается использования антитела в составе фармацевтических композиций для лечения заболеваний, таких как мышечная атрофия или карликовость. 7 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 ил., 10 табл., 8 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к гуманизированному антителу против рецептора IGF-I и, конкретнее, к гуманизированному антителу против рецептора IGF-I, которое специфически связывается с рецептором IGF-I позвоночного.
Уровень техники
1. IGF-I
IGF-I представляет собой инсулиноподобный фактор роста, секретируемый главным образом из печени через активацию рецептора гормона роста (GH) гормоном роста, секретированным из гипофиза, и воздействует на рецептор IGF-I, выражая таким образом различные физиологические функции в различных органах. В силу этого ожидается, что IGF-I будет использоваться для лечения различных заболеваний. Так как аминокислотная последовательность IGF-I имеет высокое подобие - примерно на 40% с последовательностью проинсулина, IGF-I может связываться с рецептором инсулина и посредством этого проявлять инсулиноподобные эффекты (источник непатентной литературы 1). Кроме того, так как аминокислотная последовательность рецептора IGF-I имеет высокое подобие - примерно на 60% с последовательностью рецептора инсулина, эти рецепторы могут образовывать гетеродимер (источник непатентной литературы 1). Инсулин может действовать на рецептор инсулина, проявляя в результате сильный эффект снижения уровня глюкозы в крови и поэтому используется в качестве гипогликемического лекарственного средства.
2. Рецептор IGF-I
Рецептор IGF-I представляет собой трансмембранный белок, состоящий из альфа-цепи и бета-цепи, и имеет шесть внеклеточных доменов (L1, CR, L2, Fn1, Fn2 и Fn3), трансмембранный домен и внутриклеточный домен (источник непатентной литературы 2). Внутриклеточный домен рецептора IGF-I включает тирозинкиназу. Внеклеточный домен представляет собой CR (богатый цистеином домен) и участвует в активации внутриклеточной тирозинкиназы, связанной с конформационным изменением рецептора IGF-I, которое происходит, когда IGF-I связывается с рецептором IGF-I. Рецептор IGF-I образует гомодимерный комплекс (гомотип). Связывание IGF-I с рецептором IGF-I (гомотип) запускает передачу сигнала через активацию рецепторной киназы. Рецептор IGF-I также образует гетеродимерный комплекс (гетеротип) с рецептором инсулина. Связывание инсулина или IGF-I с рецептором IGF-I (гетеротип) запускает передачу сигнала через активацию рецепторной киназы (источник непатентной литературы 3 и 4).
3. Физиологические действия IGF-I
Показано, что IGF-I проявляет действия, способствующие росту, такие как увеличение длины тела и массы тела, и инсулиноподобные метаболические действия, такие как ускорение метаболизма глюкозы и гипогликемические эффекты. Обнаружено, что мекасермин, человеческий рекомбинантный IGF-I, улучшает симптомы, связанные с аномалией рецептора инсулина, такие как гипергликемия, гиперинсулинемия, черный акантоз и гирсутизм. Также показано, что IGF-I дает улучшения при расстройстве роста и карликовости, устойчивой к гормону роста (источник непатентной литературы 5).
4. Эффекты IGF-I, способствующие росту
Известно, что IGF-1 усиливает способность человеческих хондроцитов к синтезу ДНК. Кроме того, введение IGF-I увеличивает массу и удлиняет длину бедренной кости у гипофизэктомированной крысы (источник непатентной литературы 5).
5. Действие IGF-I на увеличение мышечной массы
Повышение активности пролиферации клеток с помощью IGF-I требует непрерывной активации рецептора IGF-I (источник непатентной литературы 6). Животное, созданное для сверхэкспрессии рецептора IGF-I, показывает увеличенную мышечную массу (источник непатентной литературы 7). Длительное введение IGF-I/GFBP3 пациенту с переломом проксимального отдела бедренной кости усиливает силу ее/его захвата и улучшает ее/его способность вставать из положения сидя без посторонней помощи (источник непатентной литературы 8). Известно, что уровни IGF-I в мышцах пожилых людей и мышей более низкие, чем в юности (источник непатентной литературы 9 и 10). Сверхэксперссия IGF-I конкретно в мышечных тканях пожилых мышей улучшает их мышечную массу по сравнению с мышами дикого типа (источник непатентной литературы 11).
6. Прецедентные продукты для повышения мышечной массы
Анаморелин, агонист рецептора грелина, увеличивает сухую массу тела в клиническом испытании на кахексию, которая является атрофией неиспользуемых мышц. Однако имеют место побочные эффекты, такие как вызывание рвоты и гипергликемия (источник непатентной литературы 12).
Миостатин, отрицательный регулятор дифференцировки скелетной мышечной ткани, влияет на рецептор актвина II (ActRII), тем самым ингибируя Akt/mTOR (источники непатентной литературы 13-15). LY2495655, антитело против миостатина, увеличивает мышечную массу пациентов, получивших тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава, и пациентов пожилого возраста (источники непатентной литературы 16 и 17).
Бимагрумаб, анти-ActRII антитело, повышает мышечную массу пациентов с нервно-мышечными заболеваниями (источник непатентной литературы 18). Однако до настоящего времени нет лекарственного средства, которое способствует образованию скелетных мышц и в силу этого может быть использовано для лечения субъекта, нуждающегося в этом.
7. Гипогликемическое действие IGF-I
Известно, что IGF-I оказывает гипогликемическое действие, подобное действию инсулина. IGF-I усиливает эффект поглощения глюкозы в мышечных клетках крыс (источник непатентной литературы 5). Введение IGF-I также снижает общий уровень глюкозы в крови у крыс (источник непатентной литературы 5).
Сообщается, что эффект снижения глюкозы IGF-I вызывает гипогликемию как клиническое побочное действие (источник непатентной литературы 19). Кроме того, введение IGF-I человеку вызывает гипогликемию. Поэтому в начале лечения IGF-I необходимо продолжать контролирование дозировки, начиная с низкой дозы, наблюдая за различными клиническими результатами, включая уровень глюкозы в крови после введения (источник непатентной литературы 5).
IGF-I проявляет гипогликемический эффект через промотрирования фосфорилирования Akt, который является сигналом рецептора IGF-I в нисходящем направлении. Активный вариант Akt усиливает поглощение глюкозы клетками 3T3-L1 (источник непатентной литературы 20). С другой стороны, Akt2-дефицитные мыши показывают повышенный уровень глюкозы в крови (источник непатентной литературы 21). Ингибитор Akt подавляет вызванное инсулином поглощение глюкозы мышечными клетками крысы (источник непатентной литературы 22). Кроме того, также известно, что IGF-I активирует рецептор инсулина, который играет некую роль в гипогликемическом эффекте. Эти наблюдения предполагают, что гипогликемическое действие IGF-I включает сверхактивацию Akt и активацию рецептора инсулина.
8. Короткое время полужизни IGF-I в крови
IGF-I имеет короткое время полужизни в крови, и поэтому, когда используется при лечении, требует частого введения. Действительно, мекасермин, человеческий рекомбинантный IGF-I, имеет время полужизни в крови от примерно 11 часов до примерно 16 часов, и поэтому при лечении карликовости его необходимо вводить один-два раза в день (источник непатентной литературы 5).
Примерно 70-80% IGF-I связывается в крови с IGFBP3, в то время как физиологическое действие проявляет свободная форма IGF-I. Связывание IGF-I с IGFBP3 поддерживает его время полужизни в крови в течение периода от примерно 10 часов до примерно 16 часов (источник непатентной литературы 1).
Комбинация лекарственного средства IGF-I с IGFBP3 IPLEX показывает увеличенное по сравнению IGF-I время полужизни в крови до периода от примерно 21 до примерно 26 часов и тем самым допускает снижение частоты введения до одного раза в день (источник непатентной литературы 23). Однако IPLEX уже выведен с рынка.
Также сделана попытка разработать пегилированный IGF-I с улучшенной кинетикой IGF-I, но пока до сих пор не было успехов в разработке лекарственного средства, и оно не доступно в настоящее время (патентная литература 1).
9. Терапевтические эффекты, которые, как ожидается, будут достигнуты через эффекты IGF-I
Известно, что IGF-I действует на различные органы и проявляет широкий спектр физиологических функций (источник непатентной литературы 19).
Сообщается, что IGF-I проявляет нейропротекторное действие на центральную нервную систему, защищая митохондрии, и антиоксидантное действие через активацию рецептора IGF-I (источники непатентной литературы 24 и 25). IGF-I способствует регенерации поврежденных нейритов (источник непатентной литературы 26).
IGF-I является основным фактором способствования росту (источники непатентной литературы 27 и 28). Действительно, мекасермин, человеческий рекомбинатный IGF-I, используется в клинике для лечения карликовости.
IGF-I считается эффективным при лечении цирроза печени, который развивается из повреждения печени и включает фиброз печени. Введение IGF-I дает улучшения при фиброзе печени на животной модели цирроза печени (источник непатентной литературы 29).
Также известно, что IGF-I играет роль в развитии и функционировании почек. IGF-I обладает защитным действием против окислительного стресса и апоптоза из-за глюкотоксичности в мезангиальных клетках почек (источник непатентной литературы 30). Ожидается, что IGF-I может быть лекарственным средством для лечения нефропатии.
Примеры состояний, при которых ожидаются улучшения через введение IGF-I, включают карликовость, синдром Ларона, цирроз печени, фиброз печени, старение, задержку внутриутробного развития (IUGR), неврологическое заболевание, мозговой удар, травму спинного мозга, защиту сердечно-сосудистой системы, диабет, инсулинорезистентность, метаболический синдром, нефропатию, остеопороз, муковисцидоз, лечение ран, миотоническую дистрофию, СПИД-ассоциированную саркопению, ВИЧ-ассоциированный синдром перераспределения жира, ожог, болезнь Крона, синдром Вернера, Х-сцепленное комбинированное иммунодефицитное заболевание, тугоухость, нервно-психическую анорексию и ретинопатию недоношенных (источник непатентной литературы 19).
Таким образом, ожидается, что IGF-1 может быть лекарственным средством для лечения различных заболеваний вследствие его широкого спектра физиологических эффектов. Однако проблемы, такие как его побочное гипогликемическое действие и его короткое время полужизни, требующее многих введений, препятствуют его клиническому применению.
10. Антитела-агонисты рецептора IGF-1
Как правило, препараты на основе антител имеют продолжительное время полужизни и эффективны, как доказано, если вводятся один-два раза в месяц. Хотя сообщается, что некоторые антитела-агонисты рецептора IGF-1 эффективны при активации рецептора in vitro, не сообщается об антителах, проявляющих активность агонистов против рецептора IGF-1 in vivo (источники непатентной литературы 31-35).
Конкретно, антитела 3В7 и 2D1 усиливают клеточный синтез ДНК in vitro (источник непатентной литературы 32).
Антитела 11A1, 11A4, 11A11 и 24-57 усиливают тирозинфосфорилирование рецептора IGF-I in vitro (источник непатентной литературы 33).
Показано, что антитела 16-13, 17-69, 24-57, 24-60, 24-31 и 26-3 являются эффективными в способствовании клеточному синтезу ДНК и поглощению глюкозы in vitro, и имеют потенциал для проявления гипогликемического эффекта (источники непатентной литературы 34 и 35).
Однако не сообщается ни об одном антителе-агонисте рецептора IGF-I, проявляющем действие на пролиферацию клеток в эксперименте in vitro с использованием первичных культивируемых клеток, среди прочего, миобластов человека, не говоря уже об эффекте увеличения мышечной массы in vivo.
11. Антитела-антагонисты рецептора IGF-I
Предпринимаются попытки использовать антитела, которые связываются с рецептором IGF-I, для лечения злокачественных образований на основании их антагонистического эффекта ингибирования связывания IGF-I с рецептором IGF-I. Однако существующие антитела-антагонисты, когда используются в режиме монотерапии, имеют различные побочные эффекты, такие как гипергликемия (источник непатентной литературы 36), и демонстрируют увеличенную частоту гипергликемии, когда используются в комбинации с другими противораковыми средствами (источник непатентной литературы 37). Соответственно, ожидается, что их терапевтическое применение будет ограничено.
Список цитированной литературы
Патентная литература
[Патентная литература 1] JP2011-518778A
Непатентная литература
[Источник непатентной литературы 1] Ohlsson, C., et al., The role of liver-derived insulin-like growth factor-I. Endocr Rev, 2009. 30(5): p. 494-535.
[Источник непатентной литературы 2] Kavran, J.M., et al., How IGF-I activates its receptor. Elife, 2014. 3.
[Источник непатентной литературы 3] Bailyes, E.M., et al., Insulin receptor/IGF-I receptor hybrids are widely distributed in mammalian tissues: quantification of individual receptor species by selective immunoprecipitation and immunoblotting. Biochem J, 1997. 327 (Pt 1): p. 209-15.
[Источник непатентной литературы 4] Pandini, G., et al., Insulin/insulin-like growth factor I hybrid receptors have different biological characteristics depending on the insulin receptor isoform involved. J Biol Chem, 2002. 277(42): p. 39684-95.
[Источник непатентной литературы 5] OrphanPacific, IF. 2015.
[Источник непатентной литературы 6] Fukushima, T., et al., Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) activity bound to insulin-like growth factor-I (IGF-I) receptor, which is continuously sustained by IGF-I stimulation, is required for IGF-I-induced cell proliferation. J Biol Chem, 2012. 287(35): p. 29713-21.
[Источник непатентной литературы 7] Schiaffino, S. and C. Mammucari, Regulation of skeletal muscle growth by the IGF-I-Akt/PKB pathway: insights from genetic models. Skelet Muscle, 2011. 1(1): p. 4.
[Источник непатентной литературы 8] Boonen, S., et al., Musculoskeletal effects of the recombinant human IGF-I/IGF binding protein-3 complex in osteoporotic patients with proximal femoral fracture: a double-blind, placebo-controlled pilot study. J Clin Endocrinol Metab, 2002. 87(4): p. 1593-9.
[Источник непатентной литературы 9] Barton-Davis, E.R., et al., Viral mediated expression of insulin-like growth factor I blocks the aging-related loss of skeletal muscle function. Proc Natl Acad Sci USA, 1998. 95(26): p. 15603-7.
[Источник непатентной литературы 10] Lamberts, S.W., A.W. van den Beld, and A.J. van der Lely, The endocrinology of aging. Science, 1997. 278(5337): p. 419-24.
[Источник непатентной литературы 11] Musaro, A., et al., Localized IGF-I transgene expression sustains hypertrophy and regeneration in senescent skeletal muscle. Nat Genet, 2001. 27(2): p. 195-200.
[Источник непатентной литературы 12] Temel, J.S., et al., Anamorelin in patients with non-small-cell lung cancer and cachexia (ROMANA 1 and ROMANA 2): results from two randomized, double-blind, phase 3 trials. Lancet Oncol, 2016. 17(4): p. 519-31.
[Источник непатентной литературы 13] Glass, D.J., Signaling pathways perturbing muscle mass. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2010. 13(3): p. 225-9.
[Источник непатентной литературы 14] Lee, S.J. and A.C. McPherron, Regulation of myostatin activity and muscle growth. Proc Natl Acad Sci USA, 2001. 98(16): p. 9306-11.
[Источник непатентной литературы 15] Amirouche, A., et al., Down-regulation of Akt/mammalian target of rapamycin signaling pathway in response to myostatin overexpression in skeletal muscle. Endocrinology, 2009. 150(1): p. 286-94.
[Источник непатентной литературы 16] Woodhouse, L., et al., A Phase 2 Randomized Study Investigating the Efficacy and Safety of Myostatin Antibody LY2495655 versus Placebo in Patients Undergoing Elective Total Hip Arthroplasty. J Frailty Aging, 2016. 5(1): p. 62-70.
[Источник непатентной литературы 17] Becker, C., et al., Myostatin antibody (LY2495655) in older weak fallers: a proof-of-concept, randomized, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2015. 3(12): p. 948-57.
[Источник непатентной литературы 18] Amato, A.A., et al., Trea™ent of sporadic inclusion body myositis with bimagrumab. Neurology, 2014. 83(24): p. 2239-46.
[Источник непатентной литературы 19] Puche, J.E. and I. Castilla-Cortazar, Human conditions of insulin-like growth factor-I (IGF-I) deficiency. J Transl Med, 2012. 10: p. 224.
[Источник непатентной литературы 20] Kohn, A.D., et al., Expression of a constitutively active Akt Ser/Thr kinase in 3T3-L1 adipocytes stimulates glucose uptake and glucose transporter 4 translocation. J Biol Chem, 1996. 271(49): p. 31372-8.
[Источник непатентной литературы 21] Cho, H., et al., Insulin resistance and a diabetes mellitus-like syndrome in mice lacking the protein kinase Akt2 (PKB beta). Science, 2001. 292(5522): p. 1728-31.
[Источник непатентной литературы 22] Green, C.J., et al., Use of Akt inhibitor and a drug-resistant mutant validates a critical role for protein kinase B/Akt in the insulin-dependent regulation of glucose and system A amino acid uptake. J Biol Chem, 2008. 283(41): p. 27653-67.
[Источник непатентной литературы 23] Submission for marketing application to FDA, APPLICATION NUMBER, 21-884
[Источник непатентной литературы 24] Garcia-Fernandez, M., et al., Low doses of insulin-like growth factor I improve insulin resistance, lipid metabolism, and oxidative damage in aging rats. Endocrinology, 2008. 149(5): p. 2433-42.
[Источник непатентной литературы 25] Puche, J.E., et al., Low doses of insulin-like growth factor-I induce mitochondrial protection in aging rats. Endocrinology, 2008. 149(5): p. 2620-7.
[Источник непатентной литературы 26] Joseph D'Ercole, A. and P. Ye, Expanding the mind: insulin-like growth factor I and brain development. Endocrinology, 2008. 149(12): p. 5958-62.
[Источник непатентной литературы 27] Abuzzahab, M.J., et al., IGF-I receptor mutations resulting in intrauterine and postnatal growth retardation. N Engl J Med, 2003. 349(23): p. 2211-22.
[Источник непатентной литературы 28] Woods, K.A., et al., Intrauterine growth retardation and postnatal growth failure associated with deletion of the insulin-like growth factor I gene. N Engl J Med, 1996. 335(18): p. 1363-7.
[Источник непатентной литературы 29] Perez, R., et al., Mitochondrial protection by low doses of insulin-like growth factor- I in experimental cirrhosis. World J Gastroenterol, 2008. 14(17): p. 2731-9.
[Источник непатентной литературы 30] Kang, B.P., et al., IGF-I inhibits the mitochondrial apoptosis program in mesangial cells exposed to high glucose. Am J Physiol Renal Physiol, 2003. 285(5): p. F1013-24.
[Источник непатентной литературы 31] Bhaskar, V., et al., A fully human, allosteric monoclonal antibody that activates the insulin receptor and improves glycemic control. Diabetes, 2012. 61(5): p. 1263-71.
[Источник непатентной литературы 32] Xiong, L., et al., Growth-stimulatory monoclonal antibodies against human insulin-like growth factor I receptor. Proc Natl Acad Sci U S A, 1992. 89(12): p. 5356-60.
[Источник непатентной литературы 33] Runnels, H.A., et al., Human monoclonal antibodies to the insulin-like growth factor 1 receptor inhibit receptor activation and tumor growth in preclinical studies. Adv Ther, 2010. 27(7): p. 458-75.
[Источник непатентной литературы 34] Soos, M.A., et al., A panel of monoclonal antibodies for the type I insulin-like growth factor receptor. Epitope mapping, effects on ligand binding, and biological activity. J Biol Chem, 1992. 267(18): p. 12955-63.
[Источник непатентной литературы 35] Kato, H., et al., Role of tyrosine kinase activity in signal transduction by the insulin-like growth factor-I (IGF-I) receptor. Characterization of kinase-deficient IGF-I receptors and the action of an IGF-I-mimetic antibody (alpha IR-3). J Biol Chem, 1993. 268(4): p. 2655-61.
[Источник непатентной литературы 36] Atzori, F., et al., A Phase I Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Study of Dalotuzumab (MK-0646), an Anti-Insulin-like Growth Factor-1 Receptor Monoclonal Antibody, in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res., 2011.17(19): p.6304-12.
[Источник непатентной литературы 37] de Bono J.S., et al., Phase II randomized study of figitumumab plus docetaxel and docetaxel alone with crossover for metastatic castration-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res., 2014.20(7): p.1925-34.
Сущность изобретения
Проблема, решаемая изобретением
Целью настоящего изобретения является гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное, которые специфически связываются с рецептором IGF-1 позвоночного. Другой целью настоящего изобретения является антитело, которое повышает мышечную массу через рецептор IGF-1, не снижая в то же время уровень глюкозы в крови.
Способы решения проблемы
Настоящее изобретение относится к следующим аспектам.
Аспект [1]
Гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное, включающие
в качестве последовательности CDR-1 вариабельного участка тяжелой цепи (CDR-H1), аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 1, или аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотной последовательности, определенной в SEQ ID NO: 1, путем замены одного аминокислотного остатка;
в качестве последовательности CDR-2 вариабельного участка тяжелой цепи (CDR-H2), аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 2, или аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотной последовательности, определенной в SEQ ID NO: 2, путем замены одного или двух аминокислотных остатков;
в качестве последовательности CDR-3 вариабельного участка тяжелой цепи (CDR-H3), аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 3, или аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотной последовательности, определенной в SEQ ID NO: 3, путем замены одного или двух аминокислотных остатков;
в качестве последовательности CDR-1 вариабельного участка легкой цепи (CDR-L1), аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 4, или аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотной последовательности, определенной в SEQ ID NO: 4, путем замены одного или двух аминокислотных остатков;
в качестве последовательности CDR-2 вариабельного участка легкой цепи (CDR-L2), аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 5, или аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотной последовательности, определенной в SEQ ID NO: 5, путем замены одного аминокислотного остатка; и
в качестве последовательности CDR-3 вариабельного участка легкой цепи (CDR-L3), аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 6, или аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотной последовательности, определенной в SEQ ID NO: 6, путем замены одного или двух аминокислотных остатков;
причем антитело, его фрагмент или производное специфически связывается с внеклеточным доменом SEQ ID NO: 14 (рецептор IGF-1 человека).
Аспект [2]
Гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное согласно [1], включающие
в качестве последовательности вариабельного участка тяжелой цепи, аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 7, или аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотной последовательности, определенной в SEQ ID NO: 7, путем замены, делеции или добавления одного или нескольких аминокислотных остатков; и
в качестве последовательности вариабельного участка легкой цепи, аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 8, или аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотной последовательности, определенной в SEQ ID NO: 8, путем замены, делеции или добавления одного или нескольких аминокислотных остатков.
Аспект [3]
Гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное согласно [1] или [2], включающие
в качестве последовательности вариабельного участка тяжелой цепи, аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 7; и
в качестве последовательности вариабельного участка легкой цепи, аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 8, 9, 10, 11 и 12.
Аспект [4]
Гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное согласно любому из [1] - [3], включающие
в качестве константных участков тяжелой и легкой цепи, константные участки любого из классов из человеческого иммуноглобулина.
Аспект [5]
Гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное согласно [4], причем константный участок тяжелой цепи представляет собой константный участок тяжелой цепи человеческого IgG класса 4.
Аспект [6]
Гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное согласно любому из [1]-[5], которые связываются с эпитопом, включающим пептид, имеющий аминокислотную последовательность, соответствующую аминокислотным остаткам №№ 308-319 (ProSerGlyPheIleArgAsnGlySerGlnSerMet) SEQ ID NO:14 (рецептор IGF-I человека) или участку в непосредственной близости от них.
Аспект [7]
Гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное согласно любому из [1]-[6], которые при введении в дозе, достаточной для индуцирования пролиферации культивируемых миобластов человека или морской свинки, не вызывают поглощения глюкозы культивируемыми клетками.
Аспект [8]
Гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное согласно любому из [1]-[7], которые при введении позвоночному в дозе, достаточной для индуцирования увеличения мышечной массы и/или длины тела позвоночного, не снижают уровень глюкозы в крови позвоночного.
Аспект [9]
Гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное согласно [8], которые при введении позвоночному на уровне воздействия на кровь, который в 10 раз больше или больше эффективной дозы для индуцирования увеличения мышечной массы и/или длины тела позвоночного, не снижают уровень глюкозы в крови позвоночного.
Аспект [10]
Молекула нуклеиновой кислоты, состоящая из полинуклеотидной последовательности, кодирующей гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное согласно любому из [1]-[9].
Аспект [11]
Клонирующий вектор или экспрессирующий вектор, включающий по меньшей мере одну молекулу нуклеиновой кислоты согласно [10].
Аспект [12]
Рекомбинантная клетка, полученная путем введения в клетку-хозяина вектора согласно [11].
Аспект [13]
Способ получения гуманизированного антитела против рецептора IGF-1 или его фрагмента или его производного согласно любому из [1]-[9], включающий
культивирование рекомбинантной клетки согласно [12] и
очистку гуманизированного антитела против рецептора IGF-1 или его фрагмента или его производного, продуцированного рекомбинантной клеткой.
Аспект [14]
Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное согласно любому из [1]-[9], молекулу нуклеиновой кислоты согласно [10], вектор согласно [11] или рекомбинантную клетку согласно [12].
Аспект [15]
Фармацевтическая композиция согласно [14] для применения при лечении мышечной атрофии или карликовости.
Аспект [16]
Фармацевтическая композиция согласно [15], причем мышечная атрофия представляет собой атрофию неиспользуемых мышц, саркопению или кахексию.
Аспект [17]
Фармацевтическая композиция согласно [15], причем карликовость является карликовостью типа Ларона или карликовостью, резистентной к гормону роста.
Результат изобретения
Антитело или его фрагмент или его производное согласно настоящему изобретению имеют действие специфического связывания с рецептором IGF-1 позвоночного.
Краткое пояснение чертежей
Фигура 1 показывает выровненные аминокислотные последовательности CR-доменов рецепторов IGF-1 мыши, крысы, человека, морской свинки и кролика, причем аминокислотные последовательности показаны с использованием однобуквенного кода.
Фигура 2 представляет собой диаграмму, показывающую массу длинного разгибателя пальцев стопы у морских свинок, которые получали длительное введение IGF-I с помощью осмотического насоса, или однократное внутривенное введение гуманизированного антитела против рецептора IGF-I R11-16B, через две недели после введения.
Фигура 3 представляет собой график, показывающий кинетику гуманизированного антитела против рецептора IGF-I R11-16B в крови у морских свинок натощак по времени после однократного подкожного введения.
Фигура 4 представляет собой график, показывающий кинетику гуманизированного антитела против рецептора IGF-I R11-16B в крови у морских свинок натощак по времени после однократного внутривенного введения.
Воплощения изобретения
В последующем описании настоящее изобретение будет поясняться с обращением к конкретным воплощениям, хотя настоящее изобретение не должно ограничиваться этими воплощениями никоим образом. Все литературные ссылки, цитированные в настоящем описании, включая патентные публикации, публикации непрошедших экспертизу заявок и источники непатентной литературы, включены полностью в настоящее описание путем отсылки.
[IGF]
Согласно заявленному изобретению аббревиатура IGF относится к инсулиноподобному фактору роста, который может представлять собой или IGF-I или IGF-II. Как IGF-I, так и IGF-II являются биологическими лигандами, имеющими агонистическую активность, которые связываются с рецептором IGF-I (рецептор инсулиноподобного фактора роста I) и передают в клетку сигналы, такие как сигналы на деление клеток и сигналы метаболизма. Также известно, что IGF-I и IGF-II имеют перекрестную авидность к рецептору инсулина (INSR), который структурно похож на рецептор IGF-I. В настоящем описании будет обсуждаться главным образом IGF-I, так как его свойства, такие как физиологические функции, известны лучше, чем IGF-II. Однако в контексте обсуждения различных действий и заболеваний, опосредуемых связыванием лиганда с рецептором IGF-I, могут упоминаться вместе как IGF-I, так и IGF-II.
IGF-I, также называемый соматомедином С, представляет собой одноцепочечный полипептид, гормон, состоящий из 70 аминокислот. Последовательность человеческого IGF-I доступна, например, на EMBL-EBI, инвентарный номер UniProtKB P50919. Аминокислотная последовательность зрелого IGF-I показана в SEQ ID NO: 13 в прилагаемом списке последовательностей. Эта последовательность, состоящая из 70 аминокислот, сохраняется у многих видов. В настоящем изобретении термин «IGF-I» без каких-либо ограничений обозначает белок IGF-I, имеющий такую гормональную активность, если не указано иное.
IGF-I продуцируется различными клетками в живом организме, включая клетки печени, и присутствует в крови и других жидкостях организма. Следовательно, IGF-I дикого типа можно получить путем очистки из жидкости организма животного или из клеток первичной культуры или культивированной клеточной линии, происходящих от животного. Такой гормон роста индуцирует продуцирование IGF-I клетками, IGF-I также можно выделить в чистом виде из жидкости организма животного, которому введен гормон роста, или из первичных культивируемых клеток животного или клеточной линии животного, инкубированной в присутствии гормона роста. Как другой способ, IGF-1 также можно получить из рекомбинантных клеток, полученных трансфекцией экспрессирующего вектора, несущего молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующей аминокислотную последовательность IGF-1, в клетки-хозяев, такие как прокариотический организм (например, E. coli), или эукариотические клетки, включая дрожжи, клетки насекомых или культивируемые клетки млекопитающего, или от трансгенного животного или трансгенного растения, в которые трансфицирован ген IGF-I. Человеческий IGF-I также доступен как исследовательский реагент (Enzo Life Sciences, catalog: ADI-908-059-0100, Abnova, catalog: P3452, и т.д.) или как фармацевтический продукт (Somazon® мекасермин, INCRELEX®, и т.д.). Активность IGF-I in vivo и in vitro для применения можно оценить как специфическую активность относительно стандартного вещества IGF-I под кодом NIBSC 91/554, активность которого соответствует одной международной единице на микрограмм. Стандартное вещество можно получить у Национального института биологических стандартов и контроля (NIBSC) Всемирной организации здравоохранения. В контексте настоящего изобретения IGF-I рассматривается как имеющий специфическую активность, эквивалентную IGF-I по коду NIBSC 91/554.
[Рецептор IGF-I]
Согласно заявленному изобретению термин «рецептор IGF-I» относится к рецептору инсулиноподобного фактора роста I. Термин «рецептор IGF-I», используемый в настоящем описании, обозначает белок рецептора IGF-I, если не указано иное. Рецептор IGF-I представляет собой белок, образовавшийся из двух субъединиц, причем каждая состоит из альфа-цепи и бета-цепи. Аминокислотная последовательность рецептора IGF-I человека показана в SEQ ID NO:14, в которой последовательность с 31го по 735ый аминокислотные остатки представляет альфа-цепь, в то время последовательность, начинающаяся с 740го аминокислотного остатка, представляет бета-цепь. Альфа-цепь рецептора IGF-I имеет часть, с которой связывается IGF-I, в то время как бета-цепь имеет трансмембранную структуру и проявляет функцию передачи сигналов в клетку. Альфа-цепь рецептора IGF-I можно разделить на домены L1, CR, L2, FnIII-1 и FnIII-2a/ID/FnIII-2b. В соответствии с аминокислотной последовательностью рецептора IGF-I человека, определенной в SEQ ID NO:14, остатки с 31го по 179ый соответствуют домену L1, остатки со 180го по 328ой соответствуют домену CR, остатки с 329го по 491ый соответствуют домену L2, остатки с 492го по 607ой соответствуют домену FnIII-1, и остатки с 608го по 735ый соответствуют домену FnIII-2a/ID/FnIII-2b. Из них домен CR (обогащенный цистеином) вовлечен в активацию внутриклеточной тирозинкиназы в бета-цепи, что ассоциируется с конформационным изменением рецептора IGF-I, происходящим, когда с рецептором связывается IGF-I. Аминокислотная последовательность рецептора IGF-I человека доступна, например, на EMBL-EBI, инвентарный номер UniProtKB P08069, и также указана в последовательности, описанной как SEQ ID NO:14.
Известно, что рецептор IGF-I экспрессируется в широком интервале тканей и клеток в живом организме, и получает различные стимулы через IGF-I, такие как индукция клеточной пролиферации и активация внутриклеточных сигналов. В частности, действие IGF-I на миобласты через рецептор IGF-I можно оценить, используя активность клеточной пролиферации в качестве индикатора. По этой причине миобласты применимы в анализе действий антител, связывающихся с рецептором IGF-I. Клетки, экспрессирующие рецептор IGF-I, происходящий от человека или другого позвоночного, можно получить искусственно путем трансфекции экспрессирующего вектора, несущего молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую аминокислотную последовательность рецептора IGF-I, происходящего от человека или другого позвоночного, в эукариотическую клетку-хозяина, такую как культивируемая клетка насекомого или клетка млекопитающего, и получить рекомбинантную клетку, экспрессирующую на ее клеточной мембране рецептор IGF-I, кодируемый трансфицированной нуклеиновой кислотой. Полученную клетку, экспрессирующую рецептор IGF-I, можно использовать для анализа связывающей способности и трансмиссивности внутриклеточных сигналов антител.
[Гуманизированное антитело против рецептора IGF-I]
Один аспект настоящего изобретения относится к новому гуманизированному антителу против рецептора IGF-I (далее упоминаемому в настоящем описании соответственно как «антитело по настоящему изобретению»).
Согласно заявленному изобретению термин «антитело» указывает на гликопротеин, содержащий по меньшей мере две тяжелые (Н) цепи и две легкие (L) цепи, соединенные через дисульфидные связи. Каждая тяжелая цепь имеет вариабельный участок тяжелой цепи (сокращенно VH) и константный участок тяжелой цепи. Константный участок тяжелой цепи содержит три домена, т.е. СН1, СН2 и СН3. Каждая легкая цепь содержит вариабельный участок легкой цепи (сокращенно VL) и константный участок легкой цепи. Константный участок легкой цепи имеет один домен, т.е., CL. Существуют два типа константных участков легкой цепи. т.е. λ(лямбда)-цепь и κ(каппа)-цепь. Константные участки тяжелой цепи делятся на γ(гамма)-цепь, μ(мю)-цепь, α(альфа)-цепь, δ(дельта)-цепь и ε(эпсилон)-цепь, и различные типы константных участков тяжелой цепи приводят к различным изотипам антител, т.е. IgG, IgM, IgA, IgD и IgE, соответственно. Каждый из VH и VL также делится на четыре типа относительно консервативных участка (FR-1, FR-2, FR-3 и FR-4), все называемые каркасными участками (FR), и три высоко вариабельных участка (CDR-1, CDR-2 CDR-3), все называемые определяющими комплементарность участками (CDR). VH-участок включает три CDR и четыре FR, расположенных в порядке FR-1, CDR-1 (CDR-H1), FR-2, CDR-2 (CDR-H2), FR-3, CDR-3 (CDR-H3) и FR-4 от аминоконца к карбоксильному концу. VL включает три CDR и четыре FR, расположенных в порядке FR-1, CDR-1 (CDR-L1), FR-2, CDR-2 (CDR-L2), FR-3, CDR-3 (CDR-L3) и FR-4 от аминоконца к карбоксильному концу. Вариабельный участок каждой тяжелой цепи и легкой цепи включает связывающий домен, который взаимодействует с антигеном.
Антитело по настоящему изобретению может представлять собой фрагмент и/или производное антитела. Примеры фрагментов антитела включают F(ab')2, Fab и Fv. Примеры производных антитела включают антитела, в которые введена аминокислотная мутация в его константном участке; антитела, в которых изменено расположение доменов в константных участках; антитела, имеющие два или больше Fc на молекулу; антитела, состоящие только из тяжелой цепи или только из легкой цепи; антитела с модифицированным гликозилированием; биспецифические антитела; конъюгаты антител или фрагментов антител с соединениями или белками иными, нежели антитела; ферменты антител; нанотела; тандем scFv; биспецифический тандем scFv; диатела и VHH. Термин «антитело», используемый в настоящем описании, охватывает такие фрагменты и/или производные антител, если не указано иное.
Согласно заявленному изобретению термин «реакция антиген-антитело», используемый в настоящем описании, означает, что антитело связывается с рецептором IGF-I с аффинностью, представленной константой равновесия диссоциации (KD) 1×10-7 M или меньше. Антитело по настоящему изобретению предпочтительно должно связываться с рецептором IGF-I с KD, как правило, 1×10-5 M или меньше, в частности 1×10-6 M или меньше, предпочтительнее 1×10-7 M или меньше.
Согласно заявленному изобретению термин «специфичность» антитела к антигену означает, что между антителом и антигеном происходит сильная реакция. В контексте настоящего раскрытия термин «антитело, специфическое к рецептору IGF-I» обозначает антитело, которое, когда используется в концентрации, достаточной для того, чтобы в значительной степени вызвать реакцию антиген-антитело с клетками, экспрессирующими рецептор IGF-I, вызывает реакцию антиген-антитело с INSR с реактивностью в 1,5 или меньше раз меньше реактивности с клеткой Mock. INSR имеет высокую схожесть с рецептором IGF-I в первичной структуре (аминокислотная последовательность) и структуре более высокого порядка.
Специалист в данной области техники сможет осуществить измерение реакции антиген-антитело, выбрав подходящий анализ на связывание в твердофазной или жидкофазной системе. Примеры таких анализов включают, но без ограничения, твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA), ферментный иммуноанализ (EIA), поверхностный плазмонный резонанс (SPR), флуоресцентный резонансный перенос энергии (FRET) и резонансный перенос энергии люминесценции (LRET). Измерение аффинности связывания антиген-антитело можно осуществить, например, путем мечения антитела и/или антигена, например, ферментом, флуоресцентным материалом или радиоизотопом, и детекцией реакции антиген-антитело с использованием метода, подходящего для определения физических и/или химических свойств, характерных для использованной метки.
Полагают, что связываясь с доменом CR рецептора IGF-I, антитело по настоящему изобретению активирует гомотипный рецептор, когда рецептор IGF-I образует димер, или гетеротипный рецептор, когда рецептор IGF-I и INSR образуют димер.
Антитело по изобретению должно предпочтительно иметь специфические аминокислотные последовательности такие, как последовательности CDR, как будет поясняться подробнее ниже. В контексте настоящего изобретения термин «идентичность» аминокислотных последовательностей, используемый в настоящем описании, обозначает отношение идентичных аминокислотных остатков в последовательностях, в то время как термин «подобие» аминокислотных последовательностей, используемый в настоящем описании, обозначает отношение идентичных или подобных аминокислотных остатков в последовательностях. Подобие и идентичность аминокислотных последовательностей можно определить, например, с использованием метода BLAST (с условиями по умолчанию PBLAST, предлагаемыми NCBI).
Термин «подобные аминокислотные остатки», используемый в настоящем описании, обозначает группу аминокислотных остатков, имеющих боковые цепи с подобными химическими свойствами (например, электрическим зарядом или гидрофобностью). Группы подобных аминокислотных остатков включают
1) аминокислотные остатки, имеющие алифатические боковые цепи: глициновый, аланиновый, валиновый, лейциновый и изолейциновый остатки;
2) аминокислотные остатки, имеющие алифатические гидроксильные боковые цепи: сериновый и треониновый остатки;
3) аминокислотные остатки, имеющие амидсодержащие боковые цепи: аспарагиновый и глутаминовый остатки;
4) аминокислотные остатки, имеющие ароматические боковые цепи: фенилаланиновый, тирозиновый и триптофановый остатки;
5) аминокислотные остатки, имеющие основные боковые цепи: лизиновый, аргининовый и гистидиновый остатки;
6) аминокислотные остатки, имеющие кислотные боковые цепи: остатки аспарагиновой килоты и глутаминовой кислоты; и
7) аминокислотные остатки, имеющие серосодержащие боковые цепи: цистеиновый и метиониновый остатки.
Согласно настоящему изобретению, последовательность вариабельного участка тяжелой цепи CDR-1 (CDR-H1) предпочтительно представляет собой аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 1 (SerTyrTrpMetHis), или аминокислотную последовательность, полученную из SEQ ID NO: 1 путем замены аминокислотного остатка в любой одной позиции. Кроме того, последовательность CDR-H1 в вариабельном участке тяжелой цепи предпочтительно имеет 80%-ную или большую гомологию (предпочтительно идентична) с SEQ ID NO: 1.
Последовательность вариабельного участка тяжелой цепи CDR-2 (CDR-H2) предпочтительно представляет собой аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 2 (GluThrAsnProSerAsnSerValThrAsnTyrAsnGluLysPheLysSer), или аминокислотную последовательность, полученную из SEQ ID NO: 2 путем замены одного или больше аминокислотных остатков в любой одной или двух позициях. Кроме того, последовательность CDR-H2 в вариабельном участке тяжелой цепи предпочтительно имеет 88%-ную или большую, предпочтительнее 94%-ную гомологию (предпочтительно идентична) с SEQ ID NO: 2.
Последовательность вариабельного участка тяжелой цепи CDR-3 (CDR-H3) предпочтительно представляет собой аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 3 (GlyArgGlyArgGlyPheAlaTyr), или аминокислотную последовательность, полученную из SEQ ID NO: 3 путем замены одного или больше аминокислотных остатков в любой одной или двух позициях. Кроме того, последовательность CDR-H3 в вариабельном участке тяжелой цепи предпочтительно имеет 75%-ную или большую, предпочтительнее 87%-ную или большую гомологию (предпочтительно идентична) с SEQ ID NO: 3.
Последовательность вариабельного участка легкой цепи CDR-1 (CDR-L1) предпочтительно представляет собой аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 4 (ArgAlaSerGlnAsnIleAsnPheTrpLeuSer), или аминокислотную последовательность, полученную из SEQ ID NO: 4 путем замены одного или больше аминокислотных остатков в любой одной или двух позициях. Кроме того, последовательность CDR-L1 в вариабельном участке легкой цепи предпочтительно имеет 81%-ную или большую, предпочтительнее 90%-ную или большую гомологию (предпочтительно идентична) с SEQ ID NO: 4.
Последовательность вариабельного участка легкой цепи CDR-2 (CDR-L2) предпочтительно представляет собой аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 5 (LysAlaSerAsnLeuHisThr), или аминокислотную последовательность, полученную из SEQ ID NO: 5 путем замены аминокислотного остатка в любой одной позиции. Кроме того, последовательность CDR-L2 в вариабельном участке легкой цепи предпочтительно имеет 85%-ную или большую гомологию (предпочтительно идентична) с SEQ ID NO: 5.
Последовательность вариабельного участка легкой цепи CDR-3 (CDR-L3) предпочтительно представляет собой аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 6 (LeuGlnGlyGlnSerTyrProTyrThr), или аминокислотную последовательность, полученную из SEQ ID NO: 6 путем замены одного или больше аминокислотных остатков в любой одной или двух позициях. Кроме того, последовательность CDR-L3 в вариабельном участке легкой цепи предпочтительно имеет 77%-ную или большую, предпочтительнее 88%-ную или большую гомологию (предпочтительно идентична) с SEQ ID NO: 6.
В частности, антитело по настоящему изобретению предпочтительно имеет любую комбинацию следующих последовательностей CDR: аминокислотная последовательность SEQ ID NO: 1 в качестве последовательности CDR-H1; аминокислотная последовательность SEQ ID NO: 2 в качестве последовательности CDR-H2; аминокислотная последовательность SEQ ID NO: 3 в качестве последовательности CDR-H3; аминокислотная последовательность SEQ ID NO: 4 в качестве последовательности CDR-L1; аминокислотная последовательность SEQ ID NO: 5 в качестве последовательности CDR-L2; и аминокислотная последовательность SEQ ID NO: 6 в качестве последовательности CDR-L3.
Примеры способов идентификации каждой последовательности CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 или CDR-L3 в антителе включает метод Кабат (Kabat et al., The Journal of Immunology, 1991, Vol.147, No.5, pp.1709-1719) и метод Хотиа (Al-Lazikani et al., Journal of Molecular Biology, 1997, Vol.273, No.4, pp.927-948). Эти методы технологически обычны для специалистов в данной области техники, и их обзор может быть доступен, например, в Интернете, веб-страница Dr. Andrew C. R. Martin's Group (http://www.bioinf.org.uk/abs/).
Каркасная последовательность иммуноглобулина, который является антителом по настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой каркасную последовательность любого из классов человеческого иммуноглобулина.
Вариабельный участок тяжелой цепи и вариабельный участок легкой цепи в антителе по настоящему изобретению предпочтительно имеют специфические аминокислотные последовательности, описанные подробнее ниже. Согласно заявленному изобретению выражение «одна или несколько позиций» показывает одну позицию, две позиции, три позиции, четыре позиции, пять позиций, шесть позиций, семь позиций, восемь позиций, девять позиций или десять позиций, если не указано иное.
Вариабельный участок тяжелой цепи в антителе по настоящему изобретению предпочтительно имеет аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 7, аминокислотную последовательность, полученную из SEQ ID NO: 7 путем замены одного или больше аминокислотных остатков в любой одной или нескольких позициях, или аминокислотную последовательность, имеющую 90%-ную или большую гомологию (предпочтительно идентичную) с SEQ ID NO: 7. Вариабельный участок легкой цепи в антителе по настоящему изобретению предпочтительно имеет аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 8, аминокислотную последовательность, полученную из SEQ ID NO: 8 путем замены одного или больше аминокислотных остатков в любой одной или нескольких позициях, или аминокислотную последовательность, имеющую 90%-ную или большую гомологию (предпочтительно идентичную) с SEQ ID NO: 8.
В частности, антитело по настоящему изобретению предпочтительно имеет SEQ ID NO: 7 как вариабельный участок тяжелой цепи и SEQ ID NO: 8 как вариабельный участок легкой цепи, или последовательности, включающие аминокислотную последовательность, в которой Tyr заменен на Ala, Ser, Phe или Cys в позиции 36 (номер по Кабат L36) SEQ ID NO: 8 (SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11 и SEQ ID NO: 12, соответственно).
Аминокислотная последовательность каждого каркасного участка и/или каждого константного участка тяжелой цепи и легкой цепи в антителе по настоящему изобретению может быть выбрана из, например, каркасных последовательностей человеческих иммуноглобулинов класса IgG, IgA, IgM, IgE и IgD и их вариантов. Одним из примеров константного участка тяжелой цепи в антителе по настоящему изобретению является константным участком человеческого IgG4.
[Эпитоп гуманизированного антитела против рецептора IGF-I]
Антитело по настоящему изобретению использует домен CR рецептора IGF-I в качестве эпитопа. Антитело по настоящему изобретению предпочтительно связывается с или рядом с эпитопом, включающим пептид, имеющий аминокислотную последовательность, соответствующую аминокислотам с номерами 308-319 (ProSerGlyPheIleArgAsnGlySerGlnSerMet) SEQ ID NO: 14 (рецептор IGF-I человека). Антитело по настоящему изобретению вероятно связывается с доменом CR рецептора IGF-I и тем самым активирует гомотипный рецептор, когда рецептор IGF-I образует димер, или гетеротипный рецептор, когда рецептор IGF-I и INSR образуют димер. Отмечается, что антитело-агонист по настоящему изобретению, описанное далее (т.е., антитело по настоящему изобретению, которое является антителом-агонистом), не имеет авидности к INSR, имеющему высокое подобие с первичной структурой (аминокислотная последовательность) и структурой более высокого порядка рецептора IGF-I.
[Антитело-агонист и антитело-антагонист к рецептору IGF-I]
Антитело по настоящему изобретению включает как антитело-агонист, так и антитело-антагонист (далее в настоящем описании антитело-агонист и антитело-антагонист по настоящему изобретению, соответственно, будут соответственно называться «антитело-агонист по изобретению» и «антитело-антагонист по изобретению»). Антитело-агонист по изобретению оказывает действие усиления активности пролиферации на миобласты с помощью IGF-I при независимом применении. Напротив, антитело-антагонист по изобретению при совместном применении с IGF-I оказывает с помощью IGF-I действие, блокирующее активность пролиферации миобластов.
Антитело-агонист по изобретению предпочтительно представляет собой класс IgG человека или его вариант, предпочтительнее подкласс IgG4 человека или его вариант, или подкласс IgG1 человека или его вариант. В одном примере стабилизированный константный участок IgG4 включает пролин в позиции 241 в шарнирной области в соответствии со схемой нумерации по Кабат. Эта позиция соответствует позиции 228 в шарнирной области в соответствии со схемой EU (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, DIANE Publishing, 1992, Edelman et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 63, 78-85, 1969). Остатком в этой позиции в человеческом IgG4 обычно является серин, и замена серина пролином может привести к стабилизации. В другом примере включение мутации N297A в константный участок IgG1 служит для минимизации способности связываться с рецепторами Fc и/или фиксировать комплемент.
Антитело-агонист по изобретению сильно связывается со специфическим доменом рецептора IGF-I и оказывает действие усиления активности пролиферации in vitro у миобластов.
Кроме того, антитело-агонист по изобретению характеризуется отсутствием эффекта усиления поглощения глюкозы in vitro в дифференцированных мышечных клетках. Подробнее, антитело-агонист по изобретению не оказывает эффекта усиления поглощения глюкозы in vitro в культивированных дифференцированных мышечных клетках в эффективной концентрации для усиления активности пролиферации у миобластов (например, миобластов, полученных от людей или морских свинок), предпочтительнее в концентрации в 10 раз более высокой, или предпочтительнее даже в концентрации в 100 раз выше, чем эффективная концентрация.
Антитело-агонист по изобретению не оказывает гипогликемического эффекта в дозе, при которой проявляется увеличение мышечной массы. IGF-I оказывает значительное гипогликемическое действие в случае введения в дозе, которая проявляет действие увеличения мышечной массы. Однако антитело-агонист по изобретению не оказывает эффекта снижения уровня глюкозы в крови у позвоночного в дозе, которая вызывает увеличение мышечной массы и/или длины тела позвоночного. Антитело-агонист по изобретению предпочтительно не оказывает эффекта снижения уровня глюкозы в крови у позвоночного даже в случае, когда антитело вводят так, что уровень воздействия на кровь достигается при 10-кратной или более высокой эффективной дозы, которая вызывает увеличение мышечной массы и/или длины тела позвоночного.
Кроме того, антитело-агонист по изобретению имеет in vivo активность увеличения мышечной массы при однократном введении, сравнимую с активность при пролонгированном высвобождении IGF-I. Кроме того, антитело-агонист по изобретению имеет длительный период полужизни и проявляет эффект увеличения мышечной массы при однократном введении позвоночному.
Эти результаты показывают, что антитело-агонист по изобретению имеет высокий потенциал как терапевтический агент или профилактический агент при различных заболеваниях, связанных с рецепторами IGF-I, таких как атрофия неиспользуемых мышц и карликовость, который имеет преимущество перед IGF-I и может преодолеть гипергликемический эффект и короткое время полужизни в крови, которые являются недостатками IGF-I.
Напротив, антитело-антагонист по изобретению оказывает блокирующее действие на связывание IGF-I с рецептором IGF-I.
В одном воплощении антитело-антагонист по изобретению активирует рецептор IGF-I, но блокирует действие IGF-I на рецептор IGF-I. В этом случае антитело имеет эффект противодействия аддитивной агонистической активности IGF-I, например, активности IGF-I вызывать пролиферацию миобластов.
В другом воплощении антитело-антагонист по изобретению связывается с рецептором IGF-I, но не активирует рецептор IGF-I. Примеры таких антител-антагонистов, которые не вызывают активацию из-за перекрестной связи рецептора IGF-I, включают, но без ограничения, антитела, которые являются моновалентыми при связывании с антигеном, такие как Fab и scFv, антитела, которые имеют двухвалентные позиции связывания, такие как биспецифические антитела, но связываются со специфическим доменом рецептора IGF-I только на одной стороне позиций связывания, и антитела, в которых расстояние между двухвалентными позициями связывания изменяется, например, с помощью линкера.
В случае антитела-антагониста, которое среди антител-антагонистов по изобретению связывается с рецептором IGF-I, но не имеет агонистической активности, методом оценки реакции антиген-антитело между антителом и рецептором IGF-I можно подтвердить, что такое антитело обладает авидностью к рецептору IGF-I, в то время, как анализом пролиферации клеток, например, миобластов, можно подтвердить, что такое антитело не обладает активностью вызывать пролиферацию клеток.
Кроме того, антитело-антагонист по изобретению in vitro не оказывает влияния на поглощение глюкозы в дифференцированных мышечных клетках или на уровень глюкозы в крови in vivo. Соответственно, антитело-антагонист по изобретению служит в качестве гуманизированного антитела против рецептора IGF-I, которое не вызывает побочного эффекта, такого как гипергликемия, и имеет высокий потенциал как терапевтический агент или профилактический агент в случае злокачественных опухолей, таких как рак молочной железы, рак толстой кишки, саркома, рак легких, рак предстательной железы, рак щитовидной железы и миелома.
[Перекрестное взаимодействие]
Антитело по настоящему изобретению должно предпочтительно перекрестно взаимодействовать с рецептором IGF-I другого позвоночного. Термин «перекрестная реакция» означает, что в то время, как антитело вызывает реакцию антиген-антитело с рецептором IGF-I от животного-мишени (такого как человек), антитело также имеет способность связываться с антигеном другого животного, отличающегося от животного-мишени. Антитело должно предпочтительно иметь способность перекрестно взаимодействовать с рецептором IGF-I другого животного, отличающегося от животного-мишени, рецептор IGF-I которого является мишенью для реакции антиген-антитело с помощью антитела, такого как человек или животное, отличающееся от человека, включая морскую свинку, обезьяну, кролика, корову, свинью, лошадь, овцу, собаку или домашнюю птицу. В примере 4, описанном далее, показано, что гуманизированное антитело против рецептора IGF-I R11-16B связывается с последовательностью ProSerGlyPheIleArgAsnGlySerGlnSerMet в домене CR рецептора IGF-I человека. Так как эта последовательность ProSerGlyPheIleArgAsnGlySerGlnSerMet является консервативной в гомологичных частях рецепторов IGF-I обезьяны (яванский макак), кролика, морской свинки, коровы, овцы, лошади и собаки, это антитело имеет способность перекрестно связываться с рецепторами IGF-I этих видов. Кроме того, так как аминокислотные последовательности гомологичных частей мыши и крысы обе представляют собой ProSerGlyPheIleArgAsnSerThrGlnSerMet, скрининг на антитело против рецептора IGF-I, которое связывается с этой частью, делает возможным получение антитела, которое связывается с рецепторами IGF-I, например, мыши и крысы, и также имеет характеристики и функции, подобные характеристикам и функциям R11-16B.
С другой стороны, клетку или животное вида, которые не реагируют перекрестно с антителом по настоящему изобретению, можно превратить методами генной инженерии в клетку или животное, экспрессирующее рецептор IGF-I, с которым антитело по настоящему изобретению перекрестно взаимодействует.
[Активность индуцирования пролиферации клеток, полученных от позвоночных, и активность индуцирования увеличения мышечной массы и/или длины тела]
Гуманизироавнное антитело против рецептора IGF-I согласно одному воплощению настоящего изобретения обладает активностью индуцирования пролиферации клеток, полученных от позвоночных. Хотя антитела-агонисты к рецептору IGF-I уже были известны, нет сообщений об антителах, показывающих активность индуцирования пролиферации первичных культивируемых клеток, в частности, миобластов. Также до сих пор не сообщается ни об одном известном антителе, вызывающем пролиферацию клеток в дозе, ниже величины ЕС50 IGF-I in vitro.
Термин «клетки, полученные от позвоночных» в контексте настоящего раскрытия должен предпочтительно обозначать клетки, полученные от млекопитающих, птиц, рептилий, амфибий или рыб, предпочтительнее, клетки, полученные от млекопитающих или птиц, еще предпочтительнее, клетки, полученные от человека, обезьяны, кролика, морской свинки, коровы, свиньи, овцы, лошади или собаки. Клетки, полученные от этих видов, которые экспрессируют рецептор IGF-I, с которым перекрестно взаимодействует антитело по настоящему изобретению, могут быть индуцированы для пролиферации антителом по настоящему изобретению. «Клетки, полученные от позвоночных» согласно настоящему раскрытию также охватывают клетки и животных, сконструированных для экспрессии рецептора IGF-I видов, с которыми перекрестно взаимодействует антитело по настоящему изобретению; и модифицированные клетки животных, полученные из таких сконструированных клеток и животных.
Активность антитела, вызывающая пролиферацию клеток, полученных от позвоночных, можно проанализировать in vitro с использованием первичных культивируемых клеток, устойчивых клеточных линий или трансформантов, полученных из таких клеток.
Согласно заявленному изобретению термин «первичные культивируемые клетки» обозначает клетки, которые выделены из органа или ткани живого организма, и могут быть обычным образом субкультивированы в течение нескольких пассажей. Первичные культивируемые клетки, полученные от позвоночного, можно получить из органа или ткани позвоночного путем обработки ферментом, дисперсии физическими средствами или методом эксплантирования. Орган или ткань или их фрагменты, полученные от позвоночного, также можно использовать для анализа активности антитела, описанной выше. Предпочтительные примеры органов и тканей, из которых получают первичные клетки, включают эндокринные ткани, такие как щитовидная, паращитовидная железа и надпочечники; ткани иммунной системы, такие как аппендикс, миндалина, лимфоузел и селезенка; органы дыхания, такие как трахеи и легкие; органы пищеварения, такие как желудок, двенадцатиперстная кишка, тонкая кишка и толстая кишка; органы мочевыделения, такие как почки и мочевой пузырь; мужские половые органы, такие как семявыносящие протоки, яичко и предстательная железа; женские половые органы, такие как молочная железа и фаллопиева труба; и мышечные ткани, такие как сердечная мышца и скелетные мышцы. Более предпочтительные примеры включают печень, почки или органы пищеварения или мышечные ткани, среди которых еще более предпочтительными являются мышечные ткани. Первичные культивируемые клетки, которые можно использовать для анализа антитела по настоящему изобретению на активность, вызывающую пролиферацию, представляют собой клетки, которые экспрессируют рецептор IGF-I и могут быть стимулированы к пролиферации IGF-I, связывающимся с рецептором IGF-I. Их типичными примерами являются миобласты скелетных мышц, которые являются первичными культивируемыми клетками, выделенными из мышечной ткани. Первичные культивируемые клетки, полученные от человека или животного, доступные на рынке по заказу или на коммерческих условиях, также можно получить и использовать. Первичные культивируемые клетки человека доступны от различных институтов и компаний, например, ATCC®, ECACC, Lonza, Gibco®, Cell Applications, ScienCell research laboratories и PromoCell.
Согласно заявленному изобретению термин «клеточная линия» обозначает линию культивированных клеток, которые получены от живого организма и затем иммортализованы таким образом, что может происходить их полунепрерывная пролиферация с сохранением их специфических свойств. Клеточные линии делятся на линии клеток неопухолевого происхождения и линии клеток опухолевого происхождения. Линии клеток, полученных от позвоночных, можно использовать для анализа вызывающей пролиферацию активности антитела по настоящему изобретению, и клеток, которые экспрессируют рецептор IGF-I и могут быть стимулированы для пролиферации связыванием IGF-I с рецептором IGF-I. Примеры клеточных линий, которые экспрессируют рецептор IGF-I и могут быть стимулированы для пролиферации IGF-I, включают, хотя без ограничения, клетки нейробластомы человека SH-SY5Y, линию эпидермальных кератиноцитов человека HaCaT, линию клеток альвеолярной базальной эпителиальной аденокарциномы человека A549, линию клеток аденокарциномы толстой кишки человека Caco-2, линию клеток гепатоцеллюлярного рака человека HepG2, линию клеток рака шейки матки человека Hela, линию клеток рака шейки матки человека SiHa, линию клеток рака молочной железы человека MCF7, линию плюрипотенциальных клеток эмбриональной карциномы человека NTERA-2 и линию клеток рака костей человека U-2-OS.
Согласно заявленному изобретению трансформанты, которые можно использовать для анализа вызывающей пролиферацию активности антитела по настоящему изобретению, представляют собой трансформанты, полученные из первичных культивируемых клеток и клеточных линий, описанных выше. Примеры таких трансформантов включают клетки iPS, полученные из первичных культивируемых клеток; и клетки и ткани, дифференцированные из таких клеток iPS. Примеры других трансформантов включают первичные культивируемые клетки и клеточные линии, сконструированные для включения гена с тем, чтобы временно или постоянно экспрессировать ген. Примеры генов, которые подлежат включению в такие клетки и экспрессируемые такими клетками, включают гены рецептора IGF-I человека и других видов.
Способы определения вызывающей пролиферацию активности с помощью антитела по настоящему изобретения в клетках позвоночных включают подсчет клеток, измерение синтеза ДНК и измерение изменения в активности метаболических ферментов. Методы подсчета клеток включают методы с использованием счетных пластин для клеток крови или счетных устройств, таких как счетчики Культера. Способы измерения синтеза ДНК включают методы на основе поглощения [3Н]-тимидина или 5-бром-2'-дезоксиуридина (BrdU). Метод измерения изменения активности метаболических ферментов включает метод МТТ, метод ХТТ и метод WST. Специалисты в данной области техники могут использовать также другие подходящие методы.
Активность, вызывающую пролиферацию клеток, можно определить тем, что пролиферация культивируемых клеток, реагирующих с антителом по настоящему изобретению, увеличивается по сравнению с пролиферацией культивируемых клеток, не реагирующих с антителом. В этом случае индуцирующая активность может быть благоприятно нормализована через измерение с использованием IGF-I, исконного лиганда рецептора IGF-I, который взаимодействует в тех же условиях, что и контроль. Величина ЕС50 показывает концентрацию, при которой получают 50%-ную от максимума вызывающей пролиферацию активности в случае, когда антитело по настоящему изобретению и IGF-I взаимодействуют с культивируемыми клетками в различных концентрациях. В случае, когда вызывающую пролиферацию активность оценивают с помощью миобластов скелетных мышц человека, антитело по настоящему изобретению предпочтительно имеет величину ЕС50 при вызывающей пролиферацию клеток активности, эквивалентной величине ЕС50 IGF-I, предпочтительнее 1/10 величины ЕС50 или меньше, еще предпочтительнее 1/20 или меньше, наиболее предпочтительно 1/50 или меньше величины для IGF-I. Кроме того, в случае, когда вызывающую пролиферацию активность оценивают с помощью миобластов скелетных мышц человека, антитело по настоящему изобретению предпочтительно имеет величину ЕС50 0,5 нмоль/л или меньше, предпочтительнее 0,3 нмоль/л или меньше, наиболее предпочтительно 0,1 нмоль/л или меньше.
Способы измерения активности, вызывающей рост происходящих от позвоночных клеток in vivo, включают способ, включающий введение позвоночному антител по настоящему изобретению и измерение изменений массы, размера, числа клеток и т.д. во всем организме индивидуума, который получил введение, или в органе или ткани, взятых у индивидуума; и способ, включающий использование животного с трансплантатом клеток позвоночного и измерение изменений массы, размера, числа клеток и т.д. трансплантата, включающего клетки позвоночного. Измерения по всему организму индивидуума включают измерения массы тела, длины тела и окружностей четырех конечностей; измерение структуры тела с использованием импедансного метода, и измерение коэффициента роста креатинина. Измерения в органе, ткани или трансплантате от индивидуума включают, в случает животного, не являющегося человеком, способ, включающий прямое извлечение мишени органа, ткани или трансплантата и измерение его массы, размера или числа клеток, заключенных в нем. Неинвазивные измерения в органе, ткани или трансплантате от индивидуума включают анализ изображения с использованием рентгеновского снимка, КТ и МРТ, и контрастные методы с использованием индикаторов с изотопами или флуоресцентными веществами. Если тканью-мишенью является скелетная мышца, тогда в качестве индикатора также можно использовать силу мышцы. Специалисты в данной области техники также могут использовать любые другие способы как подходящие для анализа активности антител по настоящему изобретению, вызывающей рост клеток позвоночного in vivo. Способы измерения активности антител по настоящему изобретению, вызывающей рост клеток позвоночного in vivo, включают выполнение измерений с использованием, например, способов, упомянутых выше в отношении индивидуумов, которые получали введение антител по настоящему изобретению, и индивидуумов, которые получали введение иных антител, чем антитела по настоящему изобретению, или любого другого контрольного вещества, и сравнение полученных результатов измерений у этих индивидуумов.
Антитело по настоящему изобретению характеризуется наличием более длительного эффекта, вызывающего пролиферацию клеток, относительно времени контакта с клетками по сравнению с длительностью эффекта IGF-I дикого типа, и тем самым показывает улучшенную устойчивость. Активность, вызывающая пролиферацию клеток in vitro, когда клетки вводят в контакт с IGF-I дикого типа и затем промывают культуральной средой без IGF-I, исчезает после промывки. С другой стороны, когда клетки вводят в контакт с антителом IGF11-16 (JP 2017-106529), которое стало основой для создания антитела по настоящему изобретению, и затем промывают культуральной средой без IGF11-16, активность, вызывающая пролиферацию клеток, сохраняется даже после промывки. В примере 8, описанном далее, в котором сравнивается кинетика IGF-I и антитела R11-16B (антитела по настоящему изобретению) в крови, примерно 50% или больше IGF-I дикого типа, введенного животному, исчезают из крови в пределах 24 часов после введения, в то время как 60% или больше антител R11-16B, введенных животному, остается в крови даже через 48 часов после введения. Таким образом, показано, что антитела R11-16B остаются в крови длительное время. Эти результаты показывают, что антитело по настоящему изобретению проявляет длительное действие, вызывающее пролиферацию клеток как in vitro, так и in vivo.
Также ожидается, что антитело по настоящему изобретению будет проявлять in vivo действие увеличения мышечной массы и/или длины тела. Конкретно, IGF-I оказывает действие, вызывающее рост и дифференцировку миобластов в скелетных мышцах, как упоминалось выше, а также эффект расширения мышечных волокон. Ожидается, что эти эффекты вместе приведут к эффекту увеличения мышечной массы. Подобно IGF-I, когда животному вводят антитела по настоящему изобретению, они также проявляют эффект увеличения мышечной массы. Антитело по настоящему изобретению является первым антителом, которое, как показано, проявляет in vivo действие увеличения мышечной массы.
Способы измерения активности антитела по настоящему изобретению для увеличения мышечной массы включают измерения по всему организму индивидуума, который получил введение: измерение массы тела, длины тела и окружностей четырех конечностей; измерение состава тела с использованием импедансного метода; и измерение креатинина и коэффициента роста. Другие способы включают анализ изображения с использованием рентгеновского снимка, КТ и МРТ; контрастные методы с использованием индикаторов с изотопами или флуоресцентными веществами и измерение изменения силы мышц. В случае животного, не являющегося человеком, также можно использовать способ, включающий прямое извлечение мишени органа, ткани или трансплантата и измерение его массы и/или размера. Эффект увеличения мышечной массы можно оценить, сравнивая увеличение мышечной массы у индивидуума, которому вводили антитела по настоящему изобретению, и у индивидуума, которому антитела не вводили; или сравнивая мышечную массу у индивидуума до и после введения антител по настоящему изобретению. Эффект увеличения мышечной массы можно определить, если у индивидуума имеется любое увеличение мышечной массы после введения антител по настоящему изобретению. Предпочтительно эффект, достигаемый путем введения антител по настоящему изобретению, можно определить, когда имеется различие предпочтительно 103% или больше, предпочтительнее 104% или больше в мышечной массе между индивидуумом, которому вводили антитела по настоящему изобретению, и индивидуумом, которому антитела не вводили, или у самого индивидуума до и после введения антител по настоящему изобретению. IGF-I также играет роль в росте костей, и оказывает влияние на длину тела (высота тела в случае человека). Следовательно, антитела по настоящему изобретению также проявляют эффект увеличения длины тела, когда вводятся животному. Действие антител по настоящему изобретению для увеличения длины тела индивидуума можно определить, измеряя массу тела, длину тела и окружности четырех конечностей индивидуума.
[Эффект на поглощение глюкозы клетками позвоночных и/или уровень глюкозы в крови у животного]
Антитело согласно одному воплощению настоящего изобретения характеризуется отсутствием влияния на поглощение глюкозы дифференцированными мышечными клетками, полученными от позвоночного, и/или уровень глюкозы в крови у позвоночного. Известно, что IGF-I вызывает усиление поглощения глюкозы клетками и снижение уровня глюкозы в крови как часть агонистического эффекта на рецептор IGF-I. Однако антитело-агонист по изобретению, которое функционирует как агонист рецептора IGF-I, оказывает такое неожиданное действие, как отсутствие индукции поглощения глюкозы дифференцированными мышечными клетками даже в дозе, в 100 раз или большей величины ЕС50 in vitro при активности, вызывающей пролиферацию у клеток, полученных от позвоночного, и не изменяет уровень глюкозы в крови даже при уровне воздействия на кровь в 10 или больше раз больше эффективной дозы, которая вызывает увеличение мышечной массы при парентеральном введении животному. Кроме того, антитело-антагонист по изобретению, функционирующее как антагонист рецептора IGF-I, также не влияет на поглощение глюкозы дифференцированными мышечными клетками, полученными от позвоночного, и/или уровень глюкозы в крови у позвоночного, что приводит к выгодному эффекту предотвращения, например, гипергликемии, которая является трудной проблемой применения обычных антител-антагонистов к рецептору IGF-I при лечении людей. Клетки, полученные от позвоночного, согласно заявленному изобретению являются такими, какие описаны выше.
Для того, чтобы проанализировать действие антитела по настоящему изобретению, заключающееся в отсутствии влияния на внутриклеточное поглощение глюкозы клетками позвоночного in vitro, возможно использование первичных культивируемых клеток, клеточных линий и трансформантов, полученных из таких клеток. Первичные культивируемые клетки, утойчивые клетки и клетки-трансформанты согласно заявленному изобретению являются такими, какие описаны выше.
Примеры методов определения эффекта антитела по настоящему изобретению на поглощение глюкозы клетками, полученными от позвоночного, включают измерение внутриклеточной концентрации глюкозы; измерение внутриклеточного поглощения глюкозы с использованием аналогичного отслеживаемого вещества и измерение изменения количества транспортера глюкозы. Методы измерения концентрации глюкозы включают способы измерения поглощения, такие как ферментативный способ. Способы измерения внутриклеточного поглощения глюкозы с использованием аналогичного отслеживаемого вещества включают измерение поглощения [3H]-2'-дезоксиглюкозы. Способы измерения изменения количества транспортера глюкозы включают иммуногистохимическое окрашивание и вестерн-блоттинг. Специалисты в данной области техники также могут использовать другие подходящие способы. Тот факт, что эффект на внутриклеточное поглощение глюкозы отсутствует, можно подтвердить, если внутриклеточное поглощение глюкозы культивируемыми клетками, взаимодействующими с антителом по настоящему изобретению, почти такое же, как внутриклеточное поглощение глюкозы культивируемыми клетками в отсутствие антитела. В этом случае также удобно проводить измерение в тех же условиях, используя в качестве контроля IGF-I, который является исконным лигандом для рецептора IGF-I.
Испытываемые культивируемые клетки обрабатывают либо антителом по настоящему изобретению, либо IGF-I, изменяя их концентрацию, и поглощение глюкозы обработанной группой показывают как процент, причем внутриклеточное поглощение глюкозы необработанной группой принимают за 100%. Когда для оценки поглощения глюкозы используют дифференцированные мышечные клетки человека, поглощение глюкозы, достигаемое с помощью антитела по настоящему изобретению, должно предпочтительно быть равным или меньшим, чем поглощение глюкозы, достигаемое с помощью IGF-I в той же концентрации. Предпочтительное поглощение глюкозы, достигаемое с помощью антитела по настоящему изобретению, должно составлять 110% или меньше, предпочтительнее 100% от поглощения глюкозы необработанной группой. Когда для оценки поглощения глюкозы используют дифференцированные мышечные клетки человека, поглощение глюкозы, достигаемое с помощью антитела по настоящему изобретению, добавленного в количестве 100 нмоль/л, должно предпочтительно составлять 110% или меньше, предпочтительно 105% или меньше, еще более предпочтительно от 95% до 100%.
Способы определения поглощения глюкозы in vivo клетками, полученными от позвоночного, включают способы, включающие парентеральное введение позвоночному антител по настоящему изобретению и определение изменения содержания глюкозы в органе или ткани индивидуума. Способы измерения во всем организме индивидуума, который получил введение, включают измерение уровня глюкозы в крови и гемоглобина А1С с использованием гликозилированных белков в качестве индикаторов. Способы измерения поглощения глюкозы в органе или ткани индивидуума включают, в случае животного, не являющегося человеком, прямое извлечение мишени органа или ткани и вычисление концентрации глюкозы или индикатора. Неинвазивные способы измерения поглощения глюкозы в органе или ткани индивидуума включают анализ изображения с использованием рентгеновского снимка, КТ и МРТ; и контрастные способы с использованием индикаторов с изотопами или флуоресцентными веществами. Если тканью-мишенью является скелетная мышца, тогда в качестве индикатора можно использовать также глюкозный клэип-тест. Специалисты в данной области техники также могут использовать любые другие подходящие способы для анализа воздействия антитела по настоящему изобретению на поглощение глюкозы in vivo клетками, полученными от позвоночного.
Антитело по настоящему изобретению также отличается тем, что, когда вводится позвоночному даже в эффективной дозе, достаточной для увеличения мышечной массы позвоночного, предпочтительно в дозе больше эффективной дозы в 10 раз или больше, это не изменяет уровень глюкозы в крови позвоночного. Когда оценивают действие антитела по настоящему изобретению на изменение уровня глюкозы в крови позвоночного, предпочтительно использовать животное, принадлежащее к млекопитающим, птицам, рептилиям, амфибиям или рыбам, предпочтительнее, животное, принадлежащее к млекопитающим или птицам, еще предпочтительнее, человеку, обезьяне, кролику, морской свинке, корове, свинье, овце, лошади или собаке. Животное, сконструированное для экспрессии рецептора IGF-I вида, который имеет перекрестную реактивность с антителом по настоящему изобретению, также можно использовать в качестве животного для оценки эффекты антитела по настоящему изобретению на изменение уровня глюкозы в крови. Инвазивные способы измерения уровня глюкозы в крови включают колориметрический способ и электродный способ. Примеры ферментативных способов, используемых для детекции, включают глюкозооксидазный способ (GOD способ) и глюкозодегидрогеназный способ (GDH способ). Неинвазивные способы включают оптические способы измерения. Специалисты в данной области техники также могут выбрать любой другой подходящий способ. В случае человека нормальный интервал уровня глюкозы натощак составляет от 100 мг/дл до 109 мг/дл. Что касается нежелательных явлений для уровня глюкозы в крови в результате введения лекарств (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0), то уровень глюкозы в крови ниже интервала от 77 мг/дл до 55 мг/дл определяют как показатель низкого уровня глюкозы в крови, в то время как уровень глюкозы в крови выше интервала от 109 мг/дл до 160 мг/дл определяют как показатель высокого уровня глюкозы в крови. Введение лекарственного средства рассматривается как не влияющее на уровень глюкозы в крови, когда уровень глюкозы в крови после введения лекарственного средства выше 55 мг/дл и ниже 160 мг/дл, предпочтительнее выше 77 мг/дл и ниже 109 мг/дл. Однако нормальная величина уровня глюкозы в крови и интервал ее колебания изменяются в зависимости от животного, которому вводят лекарство, и даже у человека уровень глюкозы в крови может не всегда находиться в нормальном интервале во время приема лекарства. Соответственно, в контексте настоящего изобретения антитело по настоящему изобретению следует предпочтительно рассматривать как не изменяющее уровень глюкозы в крови позвоночного, которому вводят антитело, когда изменение уровня глюкозы в крови позвоночного составляет предпочтительно 30% или меньше, предпочтительнее 20% или меньше, еще предпочтительнее 10% или меньше.
[Cпособ получения гуманизированного антитела против реацептора IGF-I]
Антитело по настоящему изобретению можно получить путем гуманизации мышиного моноконального антитела IGF11-16 (мышиное антитело IGF11-16, JP 2017-106529) к рецептору IGF-I. Пример способа получения гуманизированного антитела поясняется в примере 1, описанном далее, и гуманизированные антитела, полученные таким способом, включают, но без ограничения, гуманизированные антитела (R11-16B, R11-16C, R11-16D, R11-16E или R11-16F), причем каждое имеет аминокислотную последовательность VH SEQ ID NO: 7 и аминокислотную последовательность VL SEQ ID NO: 8, 9, 10, 11 или 12.
Можно получить молекулу нуклеиновой кислоты, имеющую последовательность оснований, кодирующую аминокислоты белка в полученном гуманизированном антителе против рецептора IGF-I, и такую молекулу нуклеиновой кислоты для получения антитела можно также создать с помощью генной инженерии. Цепь Н, цепь L или их вариабельные участки в генетической информации антитела можно модифицировать для улучшения авидности и специфичности антитела с обращением к информации, например, о последовательностях CDR.
В способе получения антитела по настоящему изобретению, например, клетки млекопитающего, клетки насекомого и Escherichia coli, в которые вводят гены, кодирующие аминокислоты белков целевых антител, культивируют, и тем самым можно получить антитело путем очистки полученного культурального супернатанта обычным способом. Один из конкретных способов поясняется ниже.
Для получения антитела по настоящему изобретению молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный участок цепи Н, связывают с молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей сигнальный пептид цепи Н, и молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей константный участок цепи Н. Для получения антитела по настоящему изобретению молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующей вариабельный участок цепи L, связывают с молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей сигнальный пептид цепи L, и молекулой нуклеиновой кислоты, кодирующей константный участок цепи L.
Эти ген цепи Н и ген цепи L внедряют в вектор, например, клонирующий вектор или экспрессирующий вектор, подходящий для экспрессии в выбранной клетке-хозяине. В этом случае ген цепи Н и ген цепи L можно внедрить в один вектор или раздельные векторы, с тем, чтобы можно было экспрессировать оба гена.
Затем вектор, в который внедрены ген цепи Н и ген цепи L, вводят в клетку-хозяина. Примеры клетки-хозяина включают эукариотические клетки, такие как клетки млекопитающих, клетки насекомых, клетки дрожжей или клетки растений, и бактериальные клетки. Способ введения генов в клетку-хозяина можно соответственно выбрать из химического способа, такого как кальций-фосфатный способ или способ липофекции, физического способа, такого как способ электропорации или способ обстрела частицами, и способ, основанный на заражении вирусом или фагом. Клетку-хозяина, в которую введены ген цепи Н и ген цепи L, можно использовать в культивировании без какого-либо отбора, избирательно конденсируя рекомбинантные клетки, в которые внедрены гены, с использованием свойств, например, лекарственной устойчивости и ауксотрофии, или культивируя рекомбинантные клонированные клетки, сконструированные из одной клетки-хозяина, в которую введены гены.
Клетку-хозяина, в которую введены ген цепи Н и ген цепи L, культивируют в оптимальной среде и условиях культивирования. В этом способе продукты гена цепи Н и гена цепи L, экспрессированные в клетке-хозяине, обычно секретируются в среду в виде белков антител, и полученные белки антитела можно извлечь, собирая среду. Однако через комбинирование генов и клетки-хозяина белки антитела, накопившиеся в клетке, при необходимости можно извлечь путем разрушения клетки-хозяина, или белки антитела можно извлечь из периплазматической фракции в случае прокариотической клетки. Примеры способов, обычно используемых для очистки антитела из образца, такого как среда, содержащая извлеченные белки антитела, включают высаливание; обогащение или замену растворителя путем диализа и ультрафильтрации и аффинной хроматографии с использованием носителя, который содержит, например, иммобилизованный белок А, белок G или антиген. Также доступными являются ионообменная хроматография, гидрофобная хроматография, хроматография смешанного типа и эксклюзионная хроматография. Различные способы, используемые в этих способах, хорошо известны специалистам в данной области техники.
В связи с этим специалист в данной области техники может получить различные антитела, такие как антительные химерные белки, низкомолекулярные антитела и антитела на основе антительных каркасов, используя известные способы, например, осуществляя генетическую модификацию гена, кодирующего тяжелую цепь и/или легкую цепь иммуноглобулина, для введения желательного свойства, и/или используя структурную информацию о вариабельных участках или CDR участках тяжелой цепи и/или легкой цепи иммуноглобулина. Кроме того, для того, чтобы улучшить производительность антитела или избежать побочного эффекта, возможно введение модификации в структуру константного участка антитела или введение сайтов гликозилирования антитела с использованием соответствующих способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
[Лекарственное средство, содержащее гуманизированное антитело против рецептора IGF-I]
Антитело по настоящему изобретению можно использовать как терапевтический или профилактический агент в случае состояния, ассоциированного с IGF-I, или заболевания, вызванного любым действием на рецептор IGF-I. Конкретно, состояния или заболевания, ассоциированные с IGF-I, которые могут быть мишенью для терапии или профилактики с использованием антитела-агониста к рецептору IGF-I, включают мышечную аторфию (например, атрофию неиспользуемых мышц, саркопению и кахексию), карликовость (например, карликовость типа Ларона и карликовость, резистентную к гормону роста), цирроз печени, фиброз печени, диабетическую нефропатию, хроническую почечную недостаточность, старение, задержку внутриутробного развития (IUGR), защиту сердечнососудистой системы, диабет, инсулинорезистентность, метаболический синдром, остеопороз, муковисцидоз, миотоническую дистрофию, СПИД-ассоциированную саркопению, ВИЧ-ассоциированный синдром перераспределения жира, болезнь Крона, синдром Вернера, Х-сцепленное комбинированное иммунодефицитное заболевание, тугоухость, нервную анорексию и ретинопатию недоношенных, синдром Тернера, синдром Прадера-Вилли, синдром Сильвера-Рассела, идиопатическую карликовость, ожирение, рассеянный склероз, неспецифический язвенный колит, низкую мышечную массу, ишемию миокарда и пониженную плотность костей. Заболевания, которые могут быть мишенью для терапии или профилактики с использованием антитела-антагониста к рецептору IGF-I, включают нейробластому, саркому поперечно-полосатых мышц, рак костей, рак у детей, акромегалию, рак яичников, панкреатический рак, доброкачественную гипертрофию предстательной железы, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак легких, колоректальный рак, рак шейки матки, синовиальную саркому, рак мочевого пузыря, рак желкдка, опухоль Вильмса, диарею, ассоциированную с метастатическим карциноидом и опухолью, секретирующей вазоактивный интестинальный пептид, випому, синдром Вернера-Моррисона, синдром Беквета-Виндемана, рак почек, почечно-клеточный рак, переходно-клеточный рак, саркому Юнига, лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, опухоль головного мозга, глиобластому, неглиобластоматическую опухоль головного мозга, менингиому, аденому гипофиза, вестибулярную шванному, примитивную нейроэктодермальную опухоль, медуллобластому, астроцитому, олигодендроглиому, эпендимому, папиллому сосудистого сплетения, гигантизм, псориаз, атеросклероз, гладкомышечный рестеноз сосудов, неуместный рост микрососудов, диабетическую ретинопатию, болезнь Грейвса, системную красную волчанку, тиреоидит Хашимото, тяжелую псевдопаралитическую миастению, аутоиммунный тиреоидит и болезнь Бехчета. Особенно предпочтительные применения антитела по настоящему изобретению включают применение в качестве терапевтического или профилактического агента при мышечной аторофии (например, атрофии неиспользуемых мышц, саркопении и кахексии) и/или карликовости (например, карликовости типа Ларона и карликовости, резистентной к гормону роста). Антитело по настоящему изобретению имеет то преимущество, что оно не изменяет уровень глюкозы в крови после введения.
Лекарственное средство, содержащее антитело по настоящему изобретению, может быть составлено в форме фармацевтической композиции, которая содержит, кроме антитела по настоящему изобретению, фармацевтически приемлемый носитель и/или другой эксципиент. Лекарственный препарат с использованием фармацевтически приемлемого носителя и/или другого эксципиента, можно получить в соответствии, например, со способом, описанным в работе Университета наук в Филадельфии «Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th EDITION”, Lippincott Williams & Wilkins, 2000».
Такой терапевтический или профилактический агент может быть предоставлен в виде жидкого препарата, полученного путем растворения, суспендирования или эмульгирования ингредиентов в стерильной водной среде или масляной среде или в виде их лиофилизованных препаратов. Средой или растворителем для получения такого препарата может быть водная среда, примеры которой включают дистиллированную воду для инъекции и физиологический солевой раствор, которую можно, необязательно, использовать с добавлением осмотического агента (например, D-глюкозы, D-сорбита, D-маннита и хлорида натрия), и/или в комбинации с подходящим содействующим растворению веществом, таким как спирт (например, этанол), полиспирт (например, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль) или неионное поверхностно-активное вещество (например, полисорбат 80 или полилксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло 50). Такой препарат также можно получить в масляной среде или растворителе, примеры которых включают сезамовое масло и соевое масло, которые можно использовать, необязательно, в комбинации с содействующим растворению веществом, таким как бензилбензоат и бензиловый спирт. Такие жидкие лекарственные средства часто можно получить с использованием подходящих добавок, таких как буферирующие агенты (например, фосфатные буферирующие агенты и ацетатные буферирующие агенты), успокаивающие агенты (например, хлорид бензалкония и гидрохлорид прокаина), стабилизаторы (например, человеческий сывороточный альбумин и полиэтиленгликоль), консерванты (например, аскорбиновая кислота, эриторбовая кислота и их соли), красители (например, медный комплекс хлорофилла и β-каротин, красный №2 и синий №1), антисептические агенты (например, эфиры параоксибензойной кислоты, фенол, хлорид бензетония и хлорид бензалкония), загустители (например, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и их соли), стабилизаторы (например, человеческий сывороточный альбумин, маннит и сорбит) и корригенты запаха (например, ментол и цитрусовые ароматы).
Другие альтернативные формы включают терапевтические агенты или профилактические агенты для нанесения на слизистые оболочки, причем такие препараты обычно содержат добавки, такие как чувствительные к давлению адгезивы, чувствительные к давлению усилители, регуляторы вязкости, загустители и т.п. (например, муцин, агар, желатин, пектин, каррагенан, альгинат натрия, смола плодов робинии, ксантановая камедь, трагакантовая камедь, аравийская камедь, хитозан, пуллулан, восковидный крахмал, сукральфат, целлюлоза и ее производные (такие как гидроксипропилметилцеллюлоза), эфиры полиглицерина и жирных кислот, сополимеры акриловой кислоты и алкил(мет)акрилатов или их соли и эфиров полиглицерина и жирных кислот), преимущественно с целью придания свойств адсорбции или удержания в слизистой оболочке. Однако форма, растворитель и добавки для терапевтического агента или профилактического агента для введения в организм не ограничиваются перечисленным, и, соответственно, специалистом в данной области техники может быть сделан выбор.
Лекарственное средство, содержащее антитело по настоящему изобретению, также может содержать, кроме антитела по настоящему изобретению, другой известный агент (активный ингредиент). Лекарственное средство, содержащее антитело против рецептора IGF-I по настоящему изобретению, может находиться в комбинации в другим известным агентом в форме набора. Примеры активных ингредиентов для комбинации с антителом-агонистом к рецептору IGF-I включают гормон роста или его аналог, инсулин или его аналог, IGF-II или его аналог, антитело против миостатина, антагонист миостатина, антитело против рецептора активина типа IIB, антагонист рецептора активина типа IIB, растворимый рецептор активина типа IIB или его аналог, грелин или его аналог, фоллистатин или его аналог, бета-2 агонист и селективный модулятор андрогенного рецептора. Примеры активных ингредиентов для комбинации с антителом-антагонистом к рецептору IGF-I включают кортикостероид, антиэметик, гидрохлорид ондансетрона, гидрохлорид гранисетрона, метоклопрамид, домперидон, галоперидол, циклизин, лоразепам, прохлорперазин, дексаметазон, левомепромазин, трописетрон, вакцину против рака, ингибитор GM-CSF, ДНК-вакцину с GM-CSF, вакцину на основе клеток, вакцину на основе дендритных клеток, рекомбинантную вирусную вакцину, вакцину на основе белков теплового шока (HSP), гомологичную противоопухолевую вакцину, аутологичную противоопухолевую вакцину, аналгетик, ибупрофен, напроксен, холин-магний трисалицилат, гидрохлорид оксикодона, антиангиогеник, антитромбоцитарное средство, антитело против PD-1, ниволумаб, пембролизумаб, антитело против PD-L1, атезолизумаб, антитело против CTLA4, ипилимумаб, антитело против CD20, ритуксимаб, антитело против HER2, трастузумаб, антитело против CCR4, могамулизумаб, антитело против VEGF, бервацизумаб, антитело против рецептора VEGF, растворимый фрагмент рецептора VEGF, антитело против TWEAK, антитело против рецептора TWEAK, растворимый фрагмент рецептора TWEAK, AMG 706, AMG 386, антипролиферативное средство, ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы, ингибитор альфа-v-бета 3, ингибитор альфа-v-бета 5, ингибитор p53, ингибитор рецептора Kit, ингибитор рецептора ret, ингибитор PDGFR, ингибитор секреции гормона роста, ингибитор ангиопоэтина, ингибитор опухоль-инфильтрирующего макрофага, ингибитор c-fms, антитело против c-fms, ингибитор CSF-1, антитело против CSF-1, растворимый фрагмент c-fms, пегвисомант, гемцитабин, панитумумаб, иринотекан и SN-38. Дозировка другого агента, используемого в комбинации с антителом, может находиться в пределах дозировки, используемой для обычной терапии, но может быть увеличена или снижена, в зависимости от ситуации.
Терапевтический или профилактический агент согласно настоящему изобретению может быть введен с целью улучшения симптоматики. Для парентерального введения можно получить трансназальное средство, и можно выбрать жидкое лекарство, суспензию или твердый препарат. Можно получить инъекцию как другую форму для парентерального введения, причем инъекцию выбирают как подкожную инъекцию, внутривенную инъекцию, инфузию, внтуримышечную инъекцию, интрацеребровентрикулярную инъекцию или интраперитонеальную инъекцию. Другие препараты, используемые для парентерального введения, включают суппозитории, сублингвальные средства, чрезкожные средства и средства для трансмукозального введения, иные, чем трансназальные средства. Кроме того, возможно внутрисосудистое местное введение путем добавления или нанесения покрытия на стент или внутрисосудистый обтуратор.
Доза средства для лечения или профилактики согласно изобретению будет различной в зависимости от возраста пациента, пола, массы тела и симптомов, терапевтического эффекта и способа введения, времени лечения или типов активных ингредиентов в лекарственной композиции, но обычно можно вводить дозу в интервале 0,1 мг - 1 г, и предпочтительно в интервале 0,5 мг - 300 мг активного соединения на введение для взрослых один раз в одну-четыре недели или один раз в один-два месяца. Однако, так как частота введения и доза будут изменяться в зависимости от различных состояний, достаточными могут быть меньшая доза для введения и меньшая частота, чем указанные выше, или могут быть необходимыми доза для введения и частота, превышающие эти интервалы.
[Способ культивирования клеток с использованием гуманизированного антитела против рецептора IGF-I]
IGF-I и его производные широко используются в способах культивирования клеток для поддержания, роста и/или дифференцировки полученных от позвоночных клеток in vitro, и имеются на рынке как реагенты для культивирования клеток. Однако, так как IGF-I может утратить свое действие в течение длительного культивирования из-за, например, отсутствия у него достаточной стабильности, необходимо поддерживать его концентрацию для того, чтобы стабильно проводить культивирование клеток. Кроме того, так как IGF-I вызывает поглощение глюкозы клетками, возможно, что метаболизм и характеристики клеток могут изменяться из-за повышения концентрации внутриклеточной глюкозы, и что условия культивирования могут изменяться из-за снижения концентрации глюкозы в культуральной среде. По сравнению с IGF-I, антитело по настоящему изобретению отличается тем, что оно более стабильно, может сохранять свое действие на пролиферацию клеток даже после контакта с клетками, может проявлять активность индуцировать пролиферацию клеток даже в более низкой концентрации, и дозы не вызывают внутриклеточного поглощения глюкозы. Антитело против рецептора IGF-I по настоящему изобретению можно использовать для культивирования клеток, добавляя соответствующее количество антител в культуральную среду или адсорбируя или иммобилизуя соответствующее количество антител на твердой фазе сосуда для культивирования. Таким образом, антитело по настоящему изобретению делает возможным уменьшить используемое количество и эффективно индуцировать пролиферацию клеток, прилипающих к твердой фазе. Полученные от позвоночного клетки согласно заявленному изобретению являются такими, как описано выше. Конкретнее, примеры объектов, которые можно культивировать с использованием антитела по настоящему изобретению, также включают орган или ткань позвоночного или трансгенного животного, полученного из такого позвоночного. Антитело по настоящему изобретению можно использовать для культивирования клеток с целью продуцирования клетками вещества или для клеточной терапии и регенеративной медицины с использованием таких клеток.
ПРИМЕРЫ
Теперь настоящее изобретение будет описываться подробнее через следующие далее примеры. Настоящее изобретение не ограничивается этими примерами и может быть реализовано в любой форме без отступления от сущности настоящего изобретения.
Пример 1. Получение гена гуманизированного антитела мышиного антитела IGF11-16
Матричное человеческое антитело выбирают из зародышевых линий человеческих антител, имеющих аминокислотные последовательности, высокогомологичные последовательностям каркасных участков (FR) в вариабельном участке тяжелой цепи (VH) и вариабельном участке легкой цепи (VL) мышиного антитела IGF11-16, где в матричное человеческое антитело должны быть трансплантированы аминокислоты определяющего комплементарность участка (CDR) из VH и VL мышиного моноклонального антитела IGF11-16 (мышиное антитело IGF11-16 раскрыто в JP 2017-106529) к рецепторам IGF-I, полученного гибридомным способом Kohler et al. (Nature, 256: 495-497, 1975).
Требуемые аминокислотные последовательности из VH и VL мышиного антитела IGF11-16 трансплантируют в FR в VH и VL матричных человеческих антител для получения гуманизированных антител. Подробно, аминокислотную последовательность CDR и некоторые позиции в аминокислотной последовательности FR из VH матричного человеческого антитела заменяют соответствующими аминокислотными последовательностями из VH мышиного антитела IGF11-16 для создания аминокислотной последовательности R11-16VH (SEQ ID NO: 7), которая является гуманизированной VH мышиного антитела IGF11-16, и для дальнейшего создания последовательности оснований ДНК, кодирующей эти аминокислоты.
Аминокислотную последовательность CDR и некоторые позиции в аминокислотной последовательности FR из VL матричного человеческого антитела заменяют аминокислотными последовательностями из VL мышиного антитела IGF11-16 для создания аминокислотной последовательности R11-16VL которая является гуманизированной VL мышиного антитела IGF11-16.
Аминокислотная последовательность 36 в R11-16VL представляет собой цистеин в мышином антителе IGF11-16. Однако цистеин редко присутствует в этой позиции в нормальном человеческом антителе. Так как генерация дисульфидной связи, которая изначально не генерируется, вероятно приводит к агрегации, создают дополнительно пять аминокислотных последовательностей R11-16VL, т.e., R11-16VL-C36, R11-16VL-C36Y, R11-16VL-C36A, R11-16VL-C36S и R11-16VL-C36F (SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11), которые в позиции 36 включают цистеин, тирозин, аланин, серин или фенилаланин, и также создают последовательности оснований ДНК, кодирующих эти аминокислоты. Структура гуманизированных антител и их аминокислотные последовательности приводятся в таблице 1.
Таблица 1. Структуры и аминокислотные последовательности гуманизированных антител | ||
Название антитела | Вариабельный участок тяжелой цепи | Вариабельный участок легкой цепи |
R11-16B | R11-16VH | R11-16VL-C36Y |
SEQ ID NO: 7 | SEQ ID NO: 8 | |
R11-16C | R11-16VH | R11-16VL-C36A |
SEQ ID NO: 7 | SEQ ID NO: 9 | |
R11-16D | R11-16VH | R11-16VL-C36S |
SEQ ID NO: 7 | SEQ ID NO: 10 | |
R11-16E | R11-16VH | R11-16VL-C36F |
SEQ ID NO: 7 | SEQ ID NO: 11 | |
R11-16F | R11-16VH | R11-16VL-C36 |
SEQ ID NO: 7 | SEQ ID NO: 12 |
Пример 2. Получение гуманизированного антитела
Синтезируют ДНК, кодирующие вариабельный участок тяжелой цепи R11-16VH созданного гуманизированного антитела, и ДНК, кодирующие человеческий вариант IgG4S228P, который является стабилизированым вариантом подкласса IgG4 человека, и внедряют и лигируют в экспрессионный вектор pCAGGS1 с образованием плазмиды, экспрессирующей тяжелую цепь гуманизированного антитела.
Что касается вариабельного участка легкой цепи R11-16VL, созданного гуманизированного антитела, то синтезируют ДНК, кодирующие участок легкой цепи гуманизированного антитела, лигированный в константный участок каппа-цепи, и внедряют в экспрессионный вектор pCAGGS1 с образованием плазмиды, экспрессирующей легкую цепь гуманизированного антитела.
Смешивают плазмиду, экспрессирующую тяжелую цепь гуманизированного антитела, и плазмиду, экспрессирующую легкую цепь гуманизированного антитела, и вводят в клетки с использованием экспрессирующей системы Expi293 ™ Expression System (Thermo Fisher Scientific), и посредством этого экспрессируют различные антитела, полученные гуманизацией мышиного антитела IGF11-16. Эти антитела называют антитело R11-16B, антитело R11-16C, антитело R1-16D, антитело R11-16E и антитело R11-16F, соответственно: антитело R11-16B является гуманизированным антителом, экспрессированным комбинацией плазмиды для экспрессии тяжелой цепи, включающей R11-16VH, и плазмиды для экспрессии легкой цепи, включающей R11-16VL-C36Y; антитело R11-16C является гуманизированным антителом, экспрессированным комбинацией плазмиды для экспрессии тяжелой цепи, включающей R11-16VH, и плазмиды для экспрессии легкой цепи, включающей R11-16VL-C36A; антитело R11-16D является гуманизированным антителом, экспрессированным комбинацией плазмиды для экспрессии тяжелой цепи, включающей R11-16VH, и плазмиды для экспрессии легкой цепи, включающей R11-16VL-C36S; антитело R11-16E является гуманизированным антителом, экспрессированным комбинацией плазмиды для экспрессии тяжелой цепи, включающей R11-16VH, и плазмиды для экспрессии легкой цепи, включающей R11-16VL-C36F; и антитело R11-16F является гуманизированным антителом, экспрессированным комбинацией плазмиды для экспрессии тяжелой цепи, включающей R11-16VH, и плазмиды для экспрессии легкой цепи, включающей R11-16VL-C36. Гуманизированные антитела получают аффинной очисткой культурального супернатанта клеток, в которые внедрены плазмиды, экспрессирующие тяжелую цепь и легкую цепь гуманизированного антитела, с помощью колонки с белком А.
Пример 3. Авидность к рецептору IGF-I (ELISA)
Авидность к рецептору IGF-I антител-агонистов к рецепторам IGF-I человека (SEQ ID NO: 14, NP_000866), морской свинки (SEQ ID NO: 16, XP_003475316), яванского макака (SEQ ID NO: 18, XP_005560575) и крысы (SEQ ID NO: 20, NP_434694) проверяют ELISA на основе клеток с использованием клеток, в которых экспрессированы рецепторы IGF-I.
Экспрессирующие векторы pEF1 (Thermo fisher), в которые внедрены гены рецептора IGF-I человека (SEQ ID NO: 15), морской свинки (SEQ ID NO: 17), яванского макака (SEQ ID NO: 19) и крысы (SEQ ID NO: 21), вводят в клетки HEK293T липофекцией. Клетки HEK293T, культивированные в течение по меньшей мере ночи после липофекции, добавляют в 96-луночный планшет (сенсибилизированный поли-D-лицином) в количестве 4×104 клетки/лунка, и после дополнительного культивирования в течение по меньшей мере одной ночи планшет используют для ELISA.
Для ELISA 2 нМ растворы гуманизированных антител в смеси 1% БСА/1% ФБС/ФСБ (100 мкл) добавляют в соответствующие лунки, и проводят реакции в течение примерно одного часа при 37°C. Лунки промывают три раза раствором для очистки. В соответствующие лунки добавляют растворы конъюгатов с HRP (100 мкл) антител против IgG человека, полученные в различных концентрациях в смеси 1% БСА/1% ФБС/ФСБ, и проводят реакции в течение примерно одного часа при 37°C. Каждую лунку промывают три раза раствором для очистки. В каждую лунку добавляют субстрат ™B (100 мкл) для инициации реакции. Приблизительно через 30 минут в каждую лунку добавляют 1 M серную кислоту (100 мкл), измеряют поглощение при 450 нм и 650 нм и вычисляют различие между величинами при 450 нм и 650 нм. Авидность вычисляют на основании различия поглощения при 450 нм и 650 нм для клеток, не содержащих ген рецептора IGF-I, которыми являются клетки HEK293T (т.e., контрольные клетки), как стандартную величину 1. Результаты приводятся в таблице 2.
Таблица 2. Авидность* гуманизированных антител к различным рецепторам IGF-I | ||||
Гуманизированное антитело | Человек | Яванский макак | Морская свинка | Крыса |
R11-16B | 3,4 | 3,3 | 3,3 | 0,8 |
R11-16C | 3,4 | 3,3 | 3,3 | 0,9 |
R11-16D | 3,4 | 3,4 | 3,3 | 0,9 |
R11-16E | 3,7 | 3,7 | 3,4 | 0,8 |
R11-16F | 3,4 | 3,3 | 3,3 | 0,9 |
* Авидность приводится как относительная величина к стандартной величине 1 контрольных клеток (HEK293T). |
В клетках, экспрессирующих рецепторы IGF-I человека, японского макака и морской свинки, каждое гуманизированное антитело проявляет авидность, которая больше авидности к контрольным клеткам (HEK293T) в три или больше раз. Напротив, авидность к клеткам, экспрессирующим рецептор IGF-I крысы, эквивалентна авидности к контрольным клеткам. Эти результаты показывают, что каждое гуманизированное антитело связано с рецепторами IGF-I человека, японского макака и морской свинки, но не с рецептором IGF-I крысы.
Пример 4. Определение эпитопа в гуманизированном антителе R11-16В
Гуманизированное антитело R11-16В связывается с рецепторами IGF-I человека, японского макака и морской свинки, но не с рецептором IGF-I крысы. Кроме того, мышиное антитело IGF11-16, которое является мышиным антителом (JP 2017-106529), которое служит основой для создания R11-16B, связывается с доменом CR в рецепторе IGF-I человека, но не с таким доменом в рецепторе IGF-I крысы. Из этих результатов предполагается, что из аминокислотных последовательностей доменов CR в рецепторах IGF-I эпитоп R11-16B имеет аминокислотную последовательность, обычную для человека, японского макака и морской свинки, и аминокислотную последовательность, отличную от крысы.
Авидность домена CR к различным аминокислотным заменам измеряют ELISA для определения позиции аминокислоты в домене CR рецептора IGF-I человека, связывающейся с R11-16B. ELISA на основе клеток выполняют с использованием клеток, экспрессирующих рецепторы IGF-I, в которых аминокислотная последовательность в домене CR, предполагаемая для связывания с R11-16B, мутирована.
Используют две аминокислотные замены в домене CR, как описано ниже. Используемым положительным контролем является экспрессионный вектор pEF1 (Thermo fisher), который внедряют в ДНК, кодирующую аминокислотную последовательность (SEQ ID NO: 22), в которой метка FLAG (AspTyrLysAspAspAspAspLys) связана с C-концом рецептора IGF-I человека дикого типа (SEQ ID NO: 14, NP_000866). Клетки, включающие только экспрессионный вектор pEF1, обозначены как Mock.
(Замена 1 в домене CR)
В аминокислотной последовательности рецептора IGF-I человека (SEQ ID NO: 14, NP_000866) аспарагиновая кислота, аланин и глутаминовая кислота соответственно в позициях 245, 247 и 294 заменяются аспарагином, треонином и аспарагиновой кислотой. ДНК (SEQ ID NO: 23), кодирующую аминокислотную последовательность, в которой метка FLAG связывается с C-концом аминокислотной последовательности рецептора с заменой 1, внедряют в экспрессионный вектор pEF1.
(Замена 2 в домене CR)
В аминокислотной последовательности рецептора IGF-I человека (SEQ ID NO: 14, NP_000866) глицин и серин соответственно в позициях 315 и 316 заменяются серином и треонином. ДНК (SEQ ID NO: 24), кодирующую аминокислотную последовательность, в которой метка FLAG связывается с C-концом аминокислотной последовательности рецептора с заменой 2, внедряют в экспрессионный вектор pEF1.
Клетки 293Т высевают в 10-см чашки, сенсибилизированные поли-D-лизином, в количестве 6×106 клеток. На следующий день в клетки вводят каждую плазмидную ДНК путем липофекции. Спустя два дня клетки 293Т высвобождают смесью 0,05% трипсина/ЭДТК и суспендируют в культуральной среде. Клетки 293Т добавляют в 96-луночный планшет (сенсибилизированный поли-D-лизином) в количестве 2×104 клетки/лунка и инкубируют в течение ночи при 37°С с 5%-ную СО2. Из 96-луночного планшета удаляют среду. Планшет фиксируют 10%-ным забуференным формалином (Mildform® 10NM, Wako), заменяют блокирующим буфером (3%-ный БСА/ФСБ/0,02% азида натрия), и используют для ELISA.
Для ELISA 5 нМ раствор R11-16B в блокирующем буфере (50 мкл) добавляют в каждую лунку и проводят реакцию в течение примерно одного часа при комнатной температуре. Каждую лунку промывают два раза раствором для очистки. В каждую лунку добавляют 2500-кратно разведенный раствор конъюгата антитела к IgG человека и ALP (2087-04, Southern Biotech) в блокирующем буфере (50 мкл), и проводят реакцию в течение примерно одного часа при комнатной температуре. Каждую лунку промывают три раза раствором для очистки. В каждую лунку добавляют субстрат pNPP (100 мкл) для инициации реакции. Примерно через один час измеряют поглощение при 405 нм и 550 нм. Величину, полученную вычитанием величины для группы без добавления R11-16B из величины для группы с добавлением R11-16B, определяют как авидность. Результаты приводятся в таблице 3.
Таблица 3. Авидность R11-16B к рецептору IGF-I человека и его аминокислотным заменам | ||||
Mock | Рецептор IGF-I человека |
Замена 1 | Замена 2 | |
Авидность | 0,328 | 0,835 | 0,885 | 0,308 |
Авидность R11-16B к рецептору IGF-I человека выше в два или больше раз авидности к Mock. Авидность к замене 1 эквивалентна авидности к рецептору IGF-I человека. Напротив, авидность к замене 2 эквивалентна авидности к Mock, что показывает отсутствие усиления авидности. Эти результаты показывают, что аминокислоты в позициях 315 и 316 рецептора IGF-I существенны для авидности R11-16B к рецептору IGF-I человека.
Эти результаты предполагают, что позиция связывания R11-16B с рецептором IGF-I человека лежит в непосредственной близости от Gly (глицин) и Ser (серин) в позициях 315 и 316, соответственно. Вообще, на основе распознавания антителом последовательности из ряда из восьми аминокислотных остатков (средняя величина от шести до десяти остатков) и перекрестной реактивности R11-16B (не имеющего авидности к рецептору IGF-I крысы и имеющему авидность к рецепторам IGF-I человека и морской свинки), полагают, что последовательность рецептора IGF-I человека в позициях связывания с R11-16B представляет собой ProSerGlyPheIleArgAsnGly*Ser*GlnSerMet (Gly*Ser* показывают аминокислотную последовательность в позициях 315 и 316).
Пример 5. Эффекты на клеточную пролиферацию миобластов человека
К миобластам человека добавляют различные агенты, и через четыре дня измеряют содержание АТФ в клетках для проверки воздействия на пролиферацию антитела-агониста к рецептору IGF-I на миобластах человека.
Миобласты скелетных мышц здорового человека (HSMM, Lonza) высевают в 96-луночный планшет (сенсибилизированный коллагеном типа I) в количестве 0,1 мл/лунка (2×103 клетки/лунка) с использованием среды SkBM-2 (CC-3246, Lonza), содержащей 1%-ный БСА, и планшет инкубируют при 37°C в 5%-ном CO2. На следующий день после посева добавляют различные агенты в количестве 25 мкл/лунка, и планшет инкубируют в течение четырех дней при 37°C в 5%-ном CO2. Измеряют содержание АТФ в лунках как индикатор клеточной пролиферации с помощью люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo® (Promega). Из 96-луночного планшета, инкубированного в течение четырех дней, удаляют супернатант так, что культуральный раствор достигает объема 50 мкл/лунка, и планшет оставляют стоять в течение 30 минут или дольше при комнатной температуре. В планшет добавляют реагент CellTiter-Glo® в количестве 50 мкл/лунка, и проводят реакцию в течение десяти минут или дольше, и затем измеряют сигнал люминесценции с помощью люминометра (Berthold). Вычисляют активность пролиферации миобластов человека, где активность в группе, которой добавляли только носитель, принимают за 100%. Результаты приводятся в таблицах 4 - 6.
Таблица 4. Активность пролиферации миобластов человека в случае добавления 0,5 нМ различных агентов | |
Агент | Активность пролиферации миобластов человека (%) |
R11-16B | 135 |
Мышиное антитело IGF11-16 | 137 |
IGF-I | 123 |
Добавление R11-16B в количестве 0,0000005, 0,000005, 0,00005, 0,0005, 0,005, 0,05, 0,5, 5 или 50 нМ усиливает активность пролиферации миобластов человека в зависимости от концентрации. Величины EC50 активности пролиферации R11-16B, мышиного антитела IGF11-16 и IGF-I для миобластов человека составляют 0,002, 0,002 и 0,95 нМ, соответственно. Действие R11-16B эквивалентно действию мышиного антитела IGF11-16 и в 100 раз или больше выше, чем активность IGF-I.
Таблица 5. Активность пролиферации миобластов человека в случае добавления различных агентов в концентрации 0,5 нМ и 0,005 нМ | |||
Агент | Концентрация (нМ) |
Активность пролиферации миобластов человека (%) |
|
Эксперимент 1 | Эксперимент 2 | ||
IGF-I | 0,005 | 108 | 110 |
R11-16B | 147 | 148 | |
R11-16C | 150 | 143 | |
R11-16D | 144 | 149 | |
R11-16E | 150 | 143 | |
R11-16F | 146 | 148 | |
IGF-I | 0,5 | 133 | 125 |
R11-16B | 164 | 164 | |
R11-16C | 178 | 172 | |
R11-16D | 160 | 169 | |
R11-16E | 166 | 164 | |
R11-16F | 161 | 156 |
Добавление R11-16B, R11-16C, R11-16D, R11-16E, R11-16F в количестве 0,00005, 0,0005, 0,005, 0,05, 0,5, 5 или 50 нМ усиливает активность пролиферации миобластов человека в зависимости от концентрации. Все величины EC50 активности пролиферации миобластов человека для R11-16B, R11-16C, R11-16D, R11-16E и R11-16F составляют 0,002 нM. Каждое гуманизированное антитело имеет высокую активность, которая в 100 раз или больше выше активности IGF-I.
Таблица 6. Активность пролиферации миобластов в случае добавления различных агентов в концентрации 0,5 нМ и 0,005 нМ | |||
Агент | Концентрация (нМ) | Эксперимент 1 | Эксперимент 2 |
Активность клеточной пролиферации (%) | Активность клеточной пролиферации (%) | ||
Контрольное антитело (антитело FLAG M2) |
0,005 | 99 | - |
IGF-I | 0,005 | 102 | 103 |
R11-16B | 0,005 | - | 127 |
16-13 | 0,005 | - | 102 |
26-3 | 0,005 | - | 108 |
Контрольный раствор 1* (содержащий азид натрия) |
- | - | 104 |
Контрольное антитело (антитело FLAG M2) |
0,5 | 98 | - |
IGF-I | 0,5 | 133 | 137 |
R11-16B | 0,5 | - | 140 |
16-13 | 0,5 | - | 109 |
26-3 | 0,5 | - | 119 |
Контрольный раствор 2* (содержащий азид натрия) |
- | - | 112 |
* Контрольные растворы 1 и 2, соответственно, содержат азид натрия в концентрации 0,005 нМ и 0,5 нМ, которые равны концентрациям антител 16-13 и 26-3. |
IGF-I усиливает активность пролиферации по сравнению с контрольным антителом (FLAG M2, Sigma-Aldrich).
Антитела 16-13 и 26-3, описанные в непатентной литературе 35 (т.e., антитела-агонисты, которые in vitro оказывают эффект усиления синтеза клеточной ДНК и поглощения глюкозы), не показывают существенной активности в отношении пролиферации клеток по сравнению с контрольным раствором (содержащим азид натрия), и показывают меньшую активность, чем R11-16B.
Пример 6. Эффективность in vivo (действие увеличения мышечной массы у морских свинок)
Эффективность in vivo антитела-агониста к рецептору IGF-I подтверждают путем сравнения с действием непрерывного введения IGF-I.
Вводят однократную дозу R11-16B морским свинкам, и через две недели измеряют мышечную массу. Эффект увеличения мышечной массы подтверждается тем эффектом, что мышечная масса морских свинок увеличилась на 5% или больше по сравнению с контрольной группой. Однократную дозу R11-16B (0,1 и 0,3 мг/кг) вводят внутривенно здоровым морским свинкам. Положительным контролем являются морские свинки, которым человеческий рекомбинантный IGF-I (мекасермин) подкожно имплантирован с использованием осмотического насоса (Alzet) и вводится непрерывно в количестве 0,3 и 1 мг/кг/день. После двухнедельного введения морским свинкам спускают кровь под наркозом, и измеряют массу длинного разгибателя пальцев стопы. Результаты приводятся на фиг.2.
В группе (R11-16B), которой внутривенно вводили R11-16B в количестве 0,1 и 0,3 мг/кг, мышечная масса увеличивается в зависимости от дозы, и существенно увеличивается по сравнению с контрольной группой (носитель), которой вводили только носитель.
Увеличение мышечной массы в группе однократного введения R11-16B в количестве 0,3 мг/кг в основном эквивалентно увеличению в группе (IGF-I), которой непрерывно вводили человеческий рекомбинантный IGF-I в количестве 1 мг/кг/день. Этот результат показывает, что однократное введение R11-16B имеет эффективность, эквивалентную эффективности непрерывного введения IGF-I. После введения клинической дозы IGF-I (мекасермин) один или два раза в день, и, напротив, однократного введения in vivo R11-16B каждые две недели, имеющего эквивалентное действие непрерывному введению IGF-I, R11-16B показывает превосходную устойчивость к IGF-I.
Пример 7. Гипогликемичекое действие in vivo (гипогликемичекое действие у морских свинок)
Морским свинкам вводят однократную дозу R11-16B, измеряют уровни глюкозы в крови со временем и сравнивают с гипогликемическим действием однократного введения IGF-I для того, чтобы убедиться в существовании гипогликемического эффекта антитела-агониста к рецептору IGF-I. Гипогликемичекое действие подтверждается действием, которое снижает уровень глюкозы в крови до 50 мг/дл или ниже или вызывает симптомы гипогликемии.
Проверяют гипогликемичекое действие IGF-I. Морских свинок не кормят в течение 12 часов и вводят им однократную дозу человеческого рекомбинантного IGF-I в количестве 0,3, 1, 3 и 10 мг/кг. Морских свинок после введения не кормят до 24 часов. Берут образцы крови у бодрствующих морских свинок до введения (час 0) и через 1, 2, 4, 8 и 24 часа после введения, и измеряют уровни глюкозы в крови датчиком Glutest (Sanwa Kagaku Kenkyusho). Результаты приводятся в таблице 7.
Таблица 7. Гипогликемическое действие IGF-I у морских свинок натощак | |||||
Время (часы) |
Контрольная группа с контрольным раствором | Группа введения IGF-I (мг/кг) | |||
0,3 | 1 | 3 | 10 | ||
0 | 114 | 93 | 108 | 92 | 94 |
1 | 116 | 77 | 35 | 30 | 20 |
2 | 115 | 31 | 20 | 20 | 20 |
4 | 105 | 48 | 20 | 20 | 20 |
8 | 99 | 94 | 35 | 24 | - |
24 | 95 | 85 | 95 | 101 | - |
Величины в таблице показывают средний уровень глюкозы в крови (мг/дл). Уровень глюкозы в крови меньше нижнего предела измерения (меньше 20 мг/дл) показан как 20. -: Данные недоступны, поскольку все особи погибли. |
IGF-I существенно снижает уровень глюкозы в крови в количестве 0,3 мг/кг или больше, симптомы гипогликемии появляются при количестве 1 мг/кг или больше, и случаи гибели наблюдают при количестве 3 мг/кг или больше.
Проверяют действие на уровни глюкозы в крови R11-16B, R11-16C, R11-16D, R11-16E и R11-16F. Морских свинок не кормят в течение 12 часов и каждое гуманизированное антитело вводят внутривенно в однократной дозе в количестве 10 мг/кг. Морских свинок после введения не кормят до 24 часов. Берут образцы крови у бодрствующих морских свинок до введения (час 0) и через 1, 2, 4, 8 и 24 часа после введения, и измеряют уровни глюкозы в крови датчиком Glutest (Sanwa Kagaku Kenkyusho). Результаты приводятся в таблицах 8 - 10.
Таблица 8. Действие R11-16B на уровни глюкозы в крови* у морских свинок натощак | ||
Время (часы) |
Контрольная группа с контрольным раствором | Группа введения R11-16B (10 мг/кг) |
0 | 90 | 81 |
1 | 81 | 82 |
2 | 79 | 78 |
4 | 81 | 68 |
8 | 87 | 74 |
24 | 79 | 70 |
* Величины в таблице показывают средние уровни глюкозы в крови (мг/дл). |
Таблица 9. Действие R11-16C и R11-16D на уровни глюкозы в крови* у морских свинок натощак | |||
Время (часы) |
Контрольная группа с контрольным раствором | Группа введения R11-16C (10 мг/кг) |
Группа введения R11-16D (10 мг/кг) |
0 | 91 | 88 | 95 |
1 | 90 | 94 | 87 |
2 | 92 | 91 | 91 |
4 | 84 | 80 | 77 |
8 | 80 | 76 | 80 |
24 | 79 | 78 | 72 |
* Величины в таблице показывают средние уровни глюкозы в крови (мг/дл). |
Таблица 10. Действие R11-16E и R11-16F на уровни глюкозы в крови* у морских свинок натощак | |||
Время (часы) |
Контрольная группа с контрольным раствором | Группа введения R11-16E (10 мг/кг) |
Группа введения R11-16F (10 мг/кг) |
0 | 103 | 103 | 101 |
1 | 92 | 102 | 102 |
2 | 91 | 96 | 103 |
4 | 91 | 94 | 95 |
8 | 94 | 100 | 106 |
24 | 92 | 94 | 87 |
* Величины в таблице показывают средние уровни глюкозы в крови (мг/дл). |
После введения каждого гуманизированного антитела уровень глюкозы в крови составляет 50 мг/дл, что показывает отсутствие существенного отличия от группы контроля носителя, которой вводят только носитель. Эти результаты показывают, что каждое гуманизированное антитело не имеет ни существенного гипогликемического эффекты, ни эффекты на уровень глюкозы в крови, в отличие от IGF-I, и в силу этого гуманизированное антитело имеет высокий потенциал как агент, с которым можно преодолеть гипогликемию, которая является побочным действием при применении IGF-I.
Пример 8. Кинетика в крови IGF-I и R11-16B (кинетика в крови морских свинок)
Кинетика в крови IGF-I
Морских свинок не кормят в течение 12 часов, и вводят подкожно человеческий рекомбинантный IGF-I в количестве 0,3, 1, 3 и 10 мг/кг. Морских свинок не кормят до 24 часов после введения. Берут образцы крови у бодрствующих морских свинок до введения (час 0) и через 1, 2, 4, 8 и 24 часа после введения, и измеряют концентрацию IGF-I в плазме способом ELISA (DG100, R&D). Результаты приводятся на фиг.3.
Концентрация IGF-I в плазме возрастает в зависимости от дозировки, и концентрация IGF-I в плазме снижается до примерно 50%-ную или меньше максимального пика через 24 часа после введения. Концентрация IGF-I в группе введения в количестве 0,3 мг/кг становится ниже нижнего предела измерения через 24 часа после введения. В группе введения в количестве 10 мг/кг собрать плазму морских свинок невозможно, поскольку морские свинки погибают из-за гипогликемии через четыре часа после введения.
Кинетика в крови гуманизированного антитела
Морских свинок не кормят в течение 12 часов, и внутривенно в однократной дозе вводят гуманизированное антитело R11-16B в количестве 1,5 и 10 мг/кг. Морских свинок не кормят до 24 часов после введения, и затем снова кормят после голодания в течение 24 часов. Берут образцы крови у бодрствующих морских свинок до введения (час 0) и через 2, 4, 8, 24, 48 и 72 часа после введения, и измеряют концентрацию гуманизированного антитела в плазме способом ELISA. Результаты приводятся на фиг.4.
Концентрация гуманизированного антитела в плазме возрастает в зависимости от дозировки, и концентрация гуманизированного антитела в плазме сохраняется до примерно 50%-ную или больше даже через 48 часов или дольше после введения по сравнению с концентрацией через 24 часа после введения. Кинетика в крови гуманизированного антитела показывает превосходную устойчивость по сравнению с IGF-I.
Промышленная применимость
Настоящее изобретение может предоставить антитело, которое специфически связывается с рецептором IGF-I позвоночного и посредством этого увеличивает мышечную массу через рецептор IGF-I, но не снижает уровень глюкозы в крови. Следовательно, настоящее изобретение можно использовать для лечения, профилактики или диагностики заболеваний в связи с гуманизированным антителом против рецептора IGF-I.
--->
SEQUENCE LISTING
<110> Teijin Pharma Limited
KM Biologics Co., Ltd.
<120> Humanized anti IGF-1R antibody
<130> P190562WO
<150> 2018-226669
<151> 2018-12-03
<160> 24
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H1
<400> 1
Ser Tyr Trp Met His
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H2
<400> 2
Glu Thr Asn Pro Ser Asn Ser Val Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-H3
<400> 3
Gly Arg Gly Arg Gly Phe Ala Tyr
1 5
<210> 4
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L1
<400> 4
Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Phe Trp Leu Ser
1 5 10
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L2
<400> 5
Lys Ala Ser Asn Leu His Thr
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CDR-L3
<400> 6
Leu Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 7
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R11-16VH
<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Pro Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Thr Asn Pro Ser Asn Ser Val Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Arg Gly Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 8
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R11-16VL-C36Y
<400> 8
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Phe Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 9
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R11-16VL-C36A
<400> 9
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Phe Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Ala Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 10
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R11-16VL-C36S
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Phe Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Ser Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 11
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R11-16VL-C36F
<400> 11
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Phe Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 12
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> R11-16VL-C36
<400> 12
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Phe Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Cys Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 13
<211> 70
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Human mature IGF-I
<400> 13
Gly Pro Glu Thr Leu Cys Gly Ala Glu Leu Val Asp Ala Leu Gln Phe
1 5 10 15
Val Cys Gly Asp Arg Gly Phe Tyr Phe Asn Lys Pro Thr Gly Tyr Gly
20 25 30
Ser Ser Ser Arg Arg Ala Pro Gln Thr Gly Ile Val Asp Glu Cys Cys
35 40 45
Phe Arg Ser Cys Asp Leu Arg Arg Leu Glu Met Tyr Cys Ala Pro Leu
50 55 60
Lys Pro Ala Lys Ser Ala
65 70
<210> 14
<211> 1367
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Human IGF-I receptor
<400> 14
Met Lys Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Pro Thr Ser Leu Trp Gly Leu
1 5 10 15
Leu Phe Leu Ser Ala Ala Leu Ser Leu Trp Pro Thr Ser Gly Glu Ile
20 25 30
Cys Gly Pro Gly Ile Asp Ile Arg Asn Asp Tyr Gln Gln Leu Lys Arg
35 40 45
Leu Glu Asn Cys Thr Val Ile Glu Gly Tyr Leu His Ile Leu Leu Ile
50 55 60
Ser Lys Ala Glu Asp Tyr Arg Ser Tyr Arg Phe Pro Lys Leu Thr Val
65 70 75 80
Ile Thr Glu Tyr Leu Leu Leu Phe Arg Val Ala Gly Leu Glu Ser Leu
85 90 95
Gly Asp Leu Phe Pro Asn Leu Thr Val Ile Arg Gly Trp Lys Leu Phe
100 105 110
Tyr Asn Tyr Ala Leu Val Ile Phe Glu Met Thr Asn Leu Lys Asp Ile
115 120 125
Gly Leu Tyr Asn Leu Arg Asn Ile Thr Arg Gly Ala Ile Arg Ile Glu
130 135 140
Lys Asn Ala Asp Leu Cys Tyr Leu Ser Thr Val Asp Trp Ser Leu Ile
145 150 155 160
Leu Asp Ala Val Ser Asn Asn Tyr Ile Val Gly Asn Lys Pro Pro Lys
165 170 175
Glu Cys Gly Asp Leu Cys Pro Gly Thr Met Glu Glu Lys Pro Met Cys
180 185 190
Glu Lys Thr Thr Ile Asn Asn Glu Tyr Asn Tyr Arg Cys Trp Thr Thr
195 200 205
Asn Arg Cys Gln Lys Met Cys Pro Ser Thr Cys Gly Lys Arg Ala Cys
210 215 220
Thr Glu Asn Asn Glu Cys Cys His Pro Glu Cys Leu Gly Ser Cys Ser
225 230 235 240
Ala Pro Asp Asn Asp Thr Ala Cys Val Ala Cys Arg His Tyr Tyr Tyr
245 250 255
Ala Gly Val Cys Val Pro Ala Cys Pro Pro Asn Thr Tyr Arg Phe Glu
260 265 270
Gly Trp Arg Cys Val Asp Arg Asp Phe Cys Ala Asn Ile Leu Ser Ala
275 280 285
Glu Ser Ser Asp Ser Glu Gly Phe Val Ile His Asp Gly Glu Cys Met
290 295 300
Gln Glu Cys Pro Ser Gly Phe Ile Arg Asn Gly Ser Gln Ser Met Tyr
305 310 315 320
Cys Ile Pro Cys Glu Gly Pro Cys Pro Lys Val Cys Glu Glu Glu Lys
325 330 335
Lys Thr Lys Thr Ile Asp Ser Val Thr Ser Ala Gln Met Leu Gln Gly
340 345 350
Cys Thr Ile Phe Lys Gly Asn Leu Leu Ile Asn Ile Arg Arg Gly Asn
355 360 365
Asn Ile Ala Ser Glu Leu Glu Asn Phe Met Gly Leu Ile Glu Val Val
370 375 380
Thr Gly Tyr Val Lys Ile Arg His Ser His Ala Leu Val Ser Leu Ser
385 390 395 400
Phe Leu Lys Asn Leu Arg Leu Ile Leu Gly Glu Glu Gln Leu Glu Gly
405 410 415
Asn Tyr Ser Phe Tyr Val Leu Asp Asn Gln Asn Leu Gln Gln Leu Trp
420 425 430
Asp Trp Asp His Arg Asn Leu Thr Ile Lys Ala Gly Lys Met Tyr Phe
435 440 445
Ala Phe Asn Pro Lys Leu Cys Val Ser Glu Ile Tyr Arg Met Glu Glu
450 455 460
Val Thr Gly Thr Lys Gly Arg Gln Ser Lys Gly Asp Ile Asn Thr Arg
465 470 475 480
Asn Asn Gly Glu Arg Ala Ser Cys Glu Ser Asp Val Leu His Phe Thr
485 490 495
Ser Thr Thr Thr Ser Lys Asn Arg Ile Ile Ile Thr Trp His Arg Tyr
500 505 510
Arg Pro Pro Asp Tyr Arg Asp Leu Ile Ser Phe Thr Val Tyr Tyr Lys
515 520 525
Glu Ala Pro Phe Lys Asn Val Thr Glu Tyr Asp Gly Gln Asp Ala Cys
530 535 540
Gly Ser Asn Ser Trp Asn Met Val Asp Val Asp Leu Pro Pro Asn Lys
545 550 555 560
Asp Val Glu Pro Gly Ile Leu Leu His Gly Leu Lys Pro Trp Thr Gln
565 570 575
Tyr Ala Val Tyr Val Lys Ala Val Thr Leu Thr Met Val Glu Asn Asp
580 585 590
His Ile Arg Gly Ala Lys Ser Glu Ile Leu Tyr Ile Arg Thr Asn Ala
595 600 605
Ser Val Pro Ser Ile Pro Leu Asp Val Leu Ser Ala Ser Asn Ser Ser
610 615 620
Ser Gln Leu Ile Val Lys Trp Asn Pro Pro Ser Leu Pro Asn Gly Asn
625 630 635 640
Leu Ser Tyr Tyr Ile Val Arg Trp Gln Arg Gln Pro Gln Asp Gly Tyr
645 650 655
Leu Tyr Arg His Asn Tyr Cys Ser Lys Asp Lys Ile Pro Ile Arg Lys
660 665 670
Tyr Ala Asp Gly Thr Ile Asp Ile Glu Glu Val Thr Glu Asn Pro Lys
675 680 685
Thr Glu Val Cys Gly Gly Glu Lys Gly Pro Cys Cys Ala Cys Pro Lys
690 695 700
Thr Glu Ala Glu Lys Gln Ala Glu Lys Glu Glu Ala Glu Tyr Arg Lys
705 710 715 720
Val Phe Glu Asn Phe Leu His Asn Ser Ile Phe Val Pro Arg Pro Glu
725 730 735
Arg Lys Arg Arg Asp Val Met Gln Val Ala Asn Thr Thr Met Ser Ser
740 745 750
Arg Ser Arg Asn Thr Thr Ala Ala Asp Thr Tyr Asn Ile Thr Asp Pro
755 760 765
Glu Glu Leu Glu Thr Glu Tyr Pro Phe Phe Glu Ser Arg Val Asp Asn
770 775 780
Lys Glu Arg Thr Val Ile Ser Asn Leu Arg Pro Phe Thr Leu Tyr Arg
785 790 795 800
Ile Asp Ile His Ser Cys Asn His Glu Ala Glu Lys Leu Gly Cys Ser
805 810 815
Ala Ser Asn Phe Val Phe Ala Arg Thr Met Pro Ala Glu Gly Ala Asp
820 825 830
Asp Ile Pro Gly Pro Val Thr Trp Glu Pro Arg Pro Glu Asn Ser Ile
835 840 845
Phe Leu Lys Trp Pro Glu Pro Glu Asn Pro Asn Gly Leu Ile Leu Met
850 855 860
Tyr Glu Ile Lys Tyr Gly Ser Gln Val Glu Asp Gln Arg Glu Cys Val
865 870 875 880
Ser Arg Gln Glu Tyr Arg Lys Tyr Gly Gly Ala Lys Leu Asn Arg Leu
885 890 895
Asn Pro Gly Asn Tyr Thr Ala Arg Ile Gln Ala Thr Ser Leu Ser Gly
900 905 910
Asn Gly Ser Trp Thr Asp Pro Val Phe Phe Tyr Val Gln Ala Lys Thr
915 920 925
Gly Tyr Glu Asn Phe Ile His Leu Ile Ile Ala Leu Pro Val Ala Val
930 935 940
Leu Leu Ile Val Gly Gly Leu Val Ile Met Leu Tyr Val Phe His Arg
945 950 955 960
Lys Arg Asn Asn Ser Arg Leu Gly Asn Gly Val Leu Tyr Ala Ser Val
965 970 975
Asn Pro Glu Tyr Phe Ser Ala Ala Asp Val Tyr Val Pro Asp Glu Trp
980 985 990
Glu Val Ala Arg Glu Lys Ile Thr Met Ser Arg Glu Leu Gly Gln Gly
995 1000 1005
Ser Phe Gly Met Val Tyr Glu Gly Val Ala Lys Gly Val Val Lys
1010 1015 1020
Asp Glu Pro Glu Thr Arg Val Ala Ile Lys Thr Val Asn Glu Ala
1025 1030 1035
Ala Ser Met Arg Glu Arg Ile Glu Phe Leu Asn Glu Ala Ser Val
1040 1045 1050
Met Lys Glu Phe Asn Cys His His Val Val Arg Leu Leu Gly Val
1055 1060 1065
Val Ser Gln Gly Gln Pro Thr Leu Val Ile Met Glu Leu Met Thr
1070 1075 1080
Arg Gly Asp Leu Lys Ser Tyr Leu Arg Ser Leu Arg Pro Glu Met
1085 1090 1095
Glu Asn Asn Pro Val Leu Ala Pro Pro Ser Leu Ser Lys Met Ile
1100 1105 1110
Gln Met Ala Gly Glu Ile Ala Asp Gly Met Ala Tyr Leu Asn Ala
1115 1120 1125
Asn Lys Phe Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Val
1130 1135 1140
Ala Glu Asp Phe Thr Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Met Thr Arg
1145 1150 1155
Asp Ile Tyr Glu Thr Asp Tyr Tyr Arg Lys Gly Gly Lys Gly Leu
1160 1165 1170
Leu Pro Val Arg Trp Met Ser Pro Glu Ser Leu Lys Asp Gly Val
1175 1180 1185
Phe Thr Thr Tyr Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Val Leu Trp
1190 1195 1200
Glu Ile Ala Thr Leu Ala Glu Gln Pro Tyr Gln Gly Leu Ser Asn
1205 1210 1215
Glu Gln Val Leu Arg Phe Val Met Glu Gly Gly Leu Leu Asp Lys
1220 1225 1230
Pro Asp Asn Cys Pro Asp Met Leu Phe Glu Leu Met Arg Met Cys
1235 1240 1245
Trp Gln Tyr Asn Pro Lys Met Arg Pro Ser Phe Leu Glu Ile Ile
1250 1255 1260
Ser Ser Ile Lys Glu Glu Met Glu Pro Gly Phe Arg Glu Val Ser
1265 1270 1275
Phe Tyr Tyr Ser Glu Glu Asn Lys Leu Pro Glu Pro Glu Glu Leu
1280 1285 1290
Asp Leu Glu Pro Glu Asn Met Glu Ser Val Pro Leu Asp Pro Ser
1295 1300 1305
Ala Ser Ser Ser Ser Leu Pro Leu Pro Asp Arg His Ser Gly His
1310 1315 1320
Lys Ala Glu Asn Gly Pro Gly Pro Gly Val Leu Val Leu Arg Ala
1325 1330 1335
Ser Phe Asp Glu Arg Gln Pro Tyr Ala His Met Asn Gly Gly Arg
1340 1345 1350
Lys Asn Glu Arg Ala Leu Pro Leu Pro Gln Ser Ser Thr Cys
1355 1360 1365
<210> 15
<211> 4128
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<223> Human IGF-I receptor
<400> 15
atgaagtctg gctccggagg agggtccccg acctcgctgt gggggctcct gtttctctcc 60
gccgcgctct cgctctggcc gacgagtgga gaaatctgcg ggccaggcat cgacatccgc 120
aacgactatc agcagctgaa gcgcctggag aactgcacgg tgatcgaggg ctacctccac 180
atcctgctca tctccaaggc cgaggactac cgcagctacc gcttccccaa gctcacggtc 240
attaccgagt acttgctgct gttccgagtg gctggcctcg agagcctcgg agacctcttc 300
cccaacctca cggtcatccg cggctggaaa ctcttctaca actacgccct ggtcatcttc 360
gagatgacca atctcaagga tattgggctt tacaacctga ggaacattac tcggggggcc 420
atcaggattg agaaaaatgc tgacctctgt tacctctcca ctgtggactg gtccctgatc 480
ctggatgcgg tgtccaataa ctacattgtg gggaataagc ccccaaagga atgtggggac 540
ctgtgtccag ggaccatgga ggagaagccg atgtgtgaga agaccaccat caacaatgag 600
tacaactacc gctgctggac cacaaaccgc tgccagaaaa tgtgcccaag cacgtgtggg 660
aagcgggcgt gcaccgagaa caatgagtgc tgccaccccg agtgcctggg cagctgcagc 720
gcgcctgaca acgacacggc ctgtgtagct tgccgccact actactatgc cggtgtctgt 780
gtgcctgcct gcccgcccaa cacctacagg tttgagggct ggcgctgtgt ggaccgtgac 840
ttctgcgcca acatcctcag cgccgagagc agcgactccg aggggtttgt gatccacgac 900
ggcgagtgca tgcaggagtg cccctcgggc ttcatccgca acggcagcca gagcatgtac 960
tgcatccctt gtgaaggtcc ttgcccgaag gtctgtgagg aagaaaagaa aacaaagacc 1020
attgattctg ttacttctgc tcagatgctc caaggatgca ccatcttcaa gggcaatttg 1080
ctcattaaca tccgacgggg gaataacatt gcttcagagc tggagaactt catggggctc 1140
atcgaggtgg tgacgggcta cgtgaagatc cgccattctc atgccttggt ctccttgtcc 1200
ttcctaaaaa accttcgcct catcctagga gaggagcagc tagaagggaa ttactccttc 1260
tacgtcctcg acaaccagaa cttgcagcaa ctgtgggact gggaccaccg caacctgacc 1320
atcaaagcag ggaaaatgta ctttgctttc aatcccaaat tatgtgtttc cgaaatttac 1380
cgcatggagg aagtgacggg gactaaaggg cgccaaagca aaggggacat aaacaccagg 1440
aacaacgggg agagagcctc ctgtgaaagt gacgtcctgc atttcacctc caccaccacg 1500
tcgaagaatc gcatcatcat aacctggcac cggtaccggc cccctgacta cagggatctc 1560
atcagcttca ccgtttacta caaggaagca ccctttaaga atgtcacaga gtatgatggg 1620
caggatgcct gcggctccaa cagctggaac atggtggacg tggacctccc gcccaacaag 1680
gacgtggagc ccggcatctt actacatggg ctgaagccct ggactcagta cgccgtttac 1740
gtcaaggctg tgaccctcac catggtggag aacgaccata tccgtggggc caagagtgag 1800
atcttgtaca ttcgcaccaa tgcttcagtt ccttccattc ccttggacgt tctttcagca 1860
tcgaactcct cttctcagtt aatcgtgaag tggaaccctc cctctctgcc caacggcaac 1920
ctgagttact acattgtgcg ctggcagcgg cagcctcagg acggctacct ttaccggcac 1980
aattactgct ccaaagacaa aatccccatc aggaagtatg ccgacggcac catcgacatt 2040
gaggaggtca cagagaaccc caagactgag gtgtgtggtg gggagaaagg gccttgctgc 2100
gcctgcccca aaactgaagc cgagaagcag gccgagaagg aggaggctga ataccgcaaa 2160
gtctttgaga atttcctgca caactccatc ttcgtgccca gacctgaaag gaagcggaga 2220
gatgtcatgc aagtggccaa caccaccatg tccagccgaa gcaggaacac cacggccgca 2280
gacacctaca acatcaccga cccggaagag ctggagacag agtacccttt ctttgagagc 2340
agagtggata acaaggagag aactgtcatt tctaaccttc ggcctttcac attgtaccgc 2400
atcgatatcc acagctgcaa ccacgaggct gagaagctgg gctgcagcgc ctccaacttc 2460
gtctttgcaa ggactatgcc cgcagaagga gcagatgaca ttcctgggcc agtgacctgg 2520
gagccaaggc ctgaaaactc catcttttta aagtggccgg aacctgagaa tcccaatgga 2580
ttgattctaa tgtatgaaat aaaatacgga tcacaagttg aggatcagcg agaatgtgtg 2640
tccagacagg aatacaggaa gtatggaggg gccaagctaa accggctaaa cccggggaac 2700
tacacagccc ggattcaggc cacatctctc tctgggaatg ggtcgtggac agatcctgtg 2760
ttcttctatg tccaggccaa aacaggatat gaaaacttca tccatctgat catcgctctg 2820
cccgtcgctg tcctgttgat cgtgggaggg ttggtgatta tgctgtacgt cttccataga 2880
aagagaaata acagcaggct ggggaatgga gtgctgtatg cctctgtgaa cccggagtac 2940
ttcagcgctg ctgatgtgta cgttcctgat gagtgggagg tggctcggga gaagatcacc 3000
atgagccggg aacttgggca ggggtcgttt gggatggtct atgaaggagt tgccaagggt 3060
gtggtgaaag atgaacctga aaccagagtg gccattaaaa cagtgaacga ggccgcaagc 3120
atgcgtgaaa ggattgagtt tctcaacgaa gcttctgtga tgaaggagtt caattgtcac 3180
catgtggtgc gattgctggg tgtggtgtcc caaggccagc caacactggt catcatggaa 3240
ctgatgacac ggggcgatct caaaagttat ctccggtctc tgaggccaga aatggagaat 3300
aatccagtcc tagcacctcc aagcctgagc aagatgattc agatggccgg agagattgca 3360
gacggcatgg catacctcaa cgccaataag ttcgtccaca gagaccttgc tgcccggaat 3420
tgcatggtag ccgaagattt cacagtcaaa atcggagatt ttggtatgac gcgagatatc 3480
tatgagacag actattaccg gaaaggaggg aaagggctgc tgcccgtgcg ctggatgtct 3540
cctgagtccc tcaaggatgg agtcttcacc acttactcgg acgtctggtc cttcggggtc 3600
gtcctctggg agatcgccac actggccgag cagccctacc agggcttgtc caacgagcaa 3660
gtccttcgct tcgtcatgga gggcggcctt ctggacaagc cagacaactg tcctgacatg 3720
ctgtttgaac tgatgcgcat gtgctggcag tataacccca agatgaggcc ttccttcctg 3780
gagatcatca gcagcatcaa agaggagatg gagcctggct tccgggaggt ctccttctac 3840
tacagcgagg agaacaagct gcccgagccg gaggagctgg acctggagcc agagaacatg 3900
gagagcgtcc ccctggaccc ctcggcctcc tcgtcctccc tgccactgcc cgacagacac 3960
tcaggacaca aggccgagaa cggccccggc cctggggtgc tggtcctccg cgccagcttc 4020
gacgagagac agccttacgc ccacatgaac gggggccgca agaacgagcg ggccttgccg 4080
ctgccccagt cttcgacctg cgattataag gatgacgatg acaagtag 4128
<210> 16
<211> 1367
<212> PRT
<213> Cavia porcellus
<220>
<223> Cavia porcellus IGF-I receptor
<400> 16
Met Lys Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Pro Thr Ser Leu Trp Gly Leu
1 5 10 15
Leu Phe Leu Ser Ala Ala Leu Ser Leu Trp Pro Thr Ser Gly Glu Ile
20 25 30
Cys Gly Pro Gly Ile Asp Ile Arg Asn Asp Tyr Gln Gln Leu Lys Arg
35 40 45
Leu Glu Asn Cys Thr Val Ile Glu Gly Tyr Leu His Ile Leu Leu Ile
50 55 60
Ser Lys Ala Glu Asp Tyr Arg Ser Tyr Arg Phe Pro Lys Leu Thr Val
65 70 75 80
Ile Thr Glu Tyr Leu Leu Leu Phe Arg Val Ala Gly Leu Glu Ser Leu
85 90 95
Gly Asp Leu Phe Pro Asn Leu Thr Val Ile Arg Gly Trp Lys Leu Phe
100 105 110
Tyr Asn Tyr Ala Leu Val Ile Phe Glu Met Thr Asn Leu Lys Asp Ile
115 120 125
Gly Leu Tyr Asn Leu Arg Asn Ile Thr Arg Gly Ala Ile Arg Ile Glu
130 135 140
Lys Asn Ala Asp Leu Cys Tyr Leu Ser Thr Val Asp Trp Ser Leu Ile
145 150 155 160
Leu Asp Ala Val Ser Asn Asn Tyr Ile Val Gly Asn Lys Ser Pro Lys
165 170 175
Glu Cys Gly Asp Leu Cys Pro Gly Thr Met Glu Glu Lys Pro Leu Cys
180 185 190
Glu Lys Thr Thr Ile Asn Asn Glu Tyr Asn Tyr Arg Cys Trp Thr Thr
195 200 205
Asn Arg Cys Gln Lys Met Cys Pro Ser Ala Cys Gly Lys Arg Ala Cys
210 215 220
Thr Glu Tyr Gln Glu Cys Cys His Pro Glu Cys Leu Gly Ser Cys His
225 230 235 240
Ala Pro Asp Asp Asp Thr Ala Cys Val Ala Cys Arg His Phe Tyr Tyr
245 250 255
Ala Gly Ile Cys Val Pro Ala Cys Pro Pro Gly Thr Tyr Arg Phe Glu
260 265 270
Gly Trp Arg Cys Val His Arg Asp Phe Cys Ala Asn Ile Pro Asn Ala
275 280 285
Glu Ser Ser Asp Ser Glu Gly Phe Val Ile His Asp Gly Glu Cys Met
290 295 300
Gln Glu Cys Pro Ser Gly Phe Ile Arg Asn Gly Ser Gln Ser Met Tyr
305 310 315 320
Cys Ile Pro Cys Glu Gly Pro Cys Pro Lys Val Cys Glu Glu Glu Lys
325 330 335
Lys Thr Lys Thr Ile Asp Ser Val Thr Ser Ala Gln Met Leu Gln Gly
340 345 350
Cys Thr Ile Phe Lys Gly Asn Leu Leu Ile Asn Ile Arg Arg Gly Asn
355 360 365
Asn Ile Ala Ser Glu Leu Glu Asn Phe Met Gly Leu Ile Glu Val Val
370 375 380
Thr Gly Tyr Val Lys Ile Arg His Ser His Ala Leu Val Ser Leu Ser
385 390 395 400
Phe Leu Lys Asn Leu Arg Leu Ile Leu Gly Glu Glu Gln Leu Glu Gly
405 410 415
Asn Tyr Ser Phe Tyr Val Leu Asp Asn Gln Asn Leu Gln Gln Leu Trp
420 425 430
Asp Trp Asp His Arg Asn Leu Thr Ile Lys Ser Gly Lys Met Tyr Phe
435 440 445
Ala Phe Asn Pro Lys Leu Cys Val Ser Glu Ile Tyr Arg Met Glu Glu
450 455 460
Val Thr Gly Thr Lys Gly Arg Gln Ser Lys Gly Asp Ile Asn Thr Arg
465 470 475 480
Asn Asn Gly Glu Arg Ala Ser Cys Glu Ser Asp Val Leu Arg Phe Thr
485 490 495
Ser Thr Thr Thr Ser Lys Asn Arg Ile Ile Ile Thr Trp His Arg Tyr
500 505 510
Arg Pro Pro Asp Tyr Arg Asp Leu Ile Ser Phe Thr Val Tyr Tyr Lys
515 520 525
Glu Ala Pro Phe Lys Asn Val Thr Glu Tyr Asp Gly Gln Asp Ala Cys
530 535 540
Gly Ser Asn Ser Trp Asn Met Val Asp Val Asp Leu Pro Pro Asn Lys
545 550 555 560
Asp Ala Glu Pro Gly Ile Leu Leu His Gly Leu Lys Pro Trp Thr Gln
565 570 575
Tyr Ala Val Tyr Val Lys Ala Val Thr Leu Thr Met Val Glu Asn Asp
580 585 590
His Ile Arg Gly Ala Lys Ser Glu Ile Leu Tyr Ile Arg Thr Asn Ala
595 600 605
Ser Val Pro Ser Ile Pro Leu Asp Val Leu Ser Ala Ser Asn Ser Ser
610 615 620
Ser Gln Leu Ile Val Lys Trp Asn Pro Pro Ser Leu Pro Asn Gly Asn
625 630 635 640
Leu Ser Tyr Tyr Ile Val Arg Trp Gln Arg Gln Pro Gln Asp Ser Tyr
645 650 655
Leu Tyr Arg His Asn Tyr Cys Ser Lys Asp Lys Ile Pro Ile Arg Lys
660 665 670
Tyr Ala Asp Gly Thr Ile Asp Val Glu Glu Val Thr Glu Asn Pro Lys
675 680 685
Thr Glu Val Cys Gly Gly Glu Lys Gly Pro Cys Cys Ala Cys Pro Lys
690 695 700
Thr Glu Ala Glu Lys Gln Ala Glu Lys Glu Glu Ala Glu Tyr Arg Lys
705 710 715 720
Val Phe Glu Asn Phe Leu His Asn Ser Ile Phe Val Pro Arg Pro Glu
725 730 735
Arg Arg Arg Arg Asp Val Ala Gln Met Ala Asn Thr Thr Met Ser Ser
740 745 750
Arg Ser Arg Asn Thr Thr Val Ala Asp Thr Tyr Asn Ala Thr Asp Pro
755 760 765
Glu Glu Leu Glu Thr Glu Tyr Pro Phe Phe Glu Ser Arg Val Asp Asn
770 775 780
Lys Glu Arg Thr Val Ile Ser Asn Leu Arg Pro Phe Thr Leu Tyr Arg
785 790 795 800
Ile Asp Ile His Ser Cys Asn His Glu Ala Glu Lys Leu Gly Cys Ser
805 810 815
Ala Ser Asn Phe Val Phe Ala Arg Thr Met Pro Ala Glu Gly Ala Asp
820 825 830
Asp Ile Pro Gly Pro Val Thr Trp Glu Ala Arg Pro Glu Asn Ser Ile
835 840 845
Phe Leu Lys Trp Pro Glu Pro Glu Asn Pro Asn Gly Leu Ile Leu Met
850 855 860
Tyr Glu Ile Lys Tyr Gly Ser Gln Val Glu Asp Gln Arg Glu Cys Val
865 870 875 880
Ser Arg Gln Glu Tyr Arg Lys Tyr Gly Gly Ala Lys Leu Ser Arg Leu
885 890 895
Asn Pro Gly Asn Tyr Thr Ala Arg Ile Gln Ala Thr Ser Leu Ser Gly
900 905 910
Asn Gly Ser Trp Thr Asp Pro Val Phe Phe Tyr Val Pro Ala Lys Thr
915 920 925
Thr Tyr Glu Asn Phe Ile His Leu Ile Ile Ala Leu Pro Val Ala Ile
930 935 940
Leu Leu Ile Val Ala Gly Leu Ala Ile Met Leu Tyr Val Phe His Arg
945 950 955 960
Lys Arg Asn Ser Ser Arg Leu Gly Asn Gly Val Leu Tyr Ala Ser Val
965 970 975
Asn Pro Glu Tyr Phe Ser Ala Ala Asp Val Tyr Val Pro Asp Glu Trp
980 985 990
Glu Val Ala Arg Glu Lys Ile Thr Met Ser Arg Glu Leu Gly Gln Gly
995 1000 1005
Ser Phe Gly Met Val Tyr Glu Gly Val Ala Lys Gly Val Val Lys
1010 1015 1020
Asp Glu Pro Glu Thr Arg Val Ala Ile Lys Thr Val Asn Glu Ala
1025 1030 1035
Ala Ser Met Arg Glu Arg Ile Glu Phe Leu Asn Glu Ala Ser Val
1040 1045 1050
Met Lys Glu Phe Asn Cys His His Val Val Arg Leu Leu Gly Val
1055 1060 1065
Val Ser Gln Gly Gln Pro Thr Leu Val Ile Met Glu Leu Met Thr
1070 1075 1080
Arg Gly Asp Leu Lys Ser Tyr Leu Arg Ser Leu Arg Pro Glu Val
1085 1090 1095
Glu Asn Ser Pro Ile Leu Ala Pro Pro Ser Leu Ser Lys Met Ile
1100 1105 1110
Gln Met Ala Gly Glu Ile Ala Asp Gly Met Ala Tyr Leu Asn Ala
1115 1120 1125
Asn Lys Phe Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Val
1130 1135 1140
Ala Glu Asp Phe Thr Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Met Thr Arg
1145 1150 1155
Asp Ile Tyr Glu Thr Asp Tyr Tyr Arg Lys Gly Gly Lys Gly Leu
1160 1165 1170
Leu Pro Val Arg Trp Met Ser Pro Glu Ser Leu Lys Asp Gly Val
1175 1180 1185
Phe Thr Thr His Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Val Leu Trp
1190 1195 1200
Glu Ile Ala Thr Leu Ala Glu Gln Pro Tyr Gln Gly Leu Ser Asn
1205 1210 1215
Glu Gln Val Leu Arg Phe Val Met Glu Gly Gly Leu Leu Asp Lys
1220 1225 1230
Pro Asp Asn Cys Pro Asp Met Leu Phe Glu Leu Met Arg Met Cys
1235 1240 1245
Trp Gln Tyr Asn Pro Lys Met Arg Pro Ser Phe Leu Glu Ile Ile
1250 1255 1260
Ser Ser Val Lys Asp Glu Leu Glu Ala Gly Phe Arg Glu Val Ser
1265 1270 1275
Phe Tyr Tyr Ser Glu Glu Asn Lys Pro Pro Glu Pro Glu Glu Leu
1280 1285 1290
Asp Leu Glu Pro Glu Asn Met Glu Ser Val Pro Leu Asp Pro Ser
1295 1300 1305
Ala Ser Ser Ser Ser Leu Pro Pro Pro Asp Arg His Ser Gly His
1310 1315 1320
Lys Gly Glu Asn Gly Pro Gly Pro Gly Val Leu Val Leu Arg Ala
1325 1330 1335
Ser Phe Asp Glu Arg Gln Pro Tyr Ala His Met Asn Gly Gly Arg
1340 1345 1350
Thr Asn Glu Arg Ala Leu Pro Leu Pro Gln Ser Ser Thr Cys
1355 1360 1365
<210> 17
<211> 4128
<212> DNA
<213> Cavia porcellus
<220>
<223> Cavia porcellus IGF-I receptor
<400> 17
atgaagtctg gctccggagg agggtccccg acctcgctgt gggggctcct gtttctctct 60
gctgcgctct cgctctggcc gacgagtgga gaaatctgtg ggccgggcat cgacatccgc 120
aatgactatc agcagctaaa acgcctggag aactgcacgg tgatcgaggg ctacctccac 180
atcctgctca tctccaaggc cgaggactac cgcagctacc gcttccccaa gctcaccgtc 240
atcaccgagt acttgctgct gttccgggtc gctggcctcg agagcctcgg agacctcttc 300
ccgaacctca ccgtcatccg cggctggaaa ctcttctata actacgccct ggtcatcttc 360
gagatgacca acctgaagga tattgggctt tacaacctga ggaacattac tcggggggcc 420
atcaggattg agaagaatgc tgacctgtgc tacctctcca cagtggactg gtcgctgatc 480
ctggatgcgg tgtccaataa ctacattgtg gggaacaagt ccccaaagga atgtggagac 540
ctgtgtccag ggaccatgga ggagaaacca ttgtgcgaga agaccaccat caacaatgag 600
tacaactacc gctgctggac cacaaatcgc tgccagaaaa tgtgcccaag tgcctgcggg 660
aagcgtgcgt gcaccgagta ccaggagtgc tgccatcctg agtgcctggg cagctgccat 720
gcacccgacg acgacacggc ctgtgtggcc tgcagacact tctactatgc tggcatctgc 780
gtgcccgcct gtccacccgg cacctaccgc ttcgagggct ggcgctgtgt gcaccgagac 840
ttctgcgcca acatccccaa tgctgagagc agtgactccg agggcttcgt catccatgac 900
ggggagtgca tgcaggagtg tccctcgggc ttcatccgca acggcagcca gagcatgtac 960
tgcatccctt gtgaaggtcc ttgccccaag gtctgcgagg aagaaaagaa gacgaaaacc 1020
attgactctg tgacttctgc tcagatgctc caagggtgca ccatcttcaa gggcaacctg 1080
ctcattaata tccgacgggg caataacatt gcgtcggaac tggagaactt catggggctc 1140
attgaggtgg tgactggcta cgtgaagatc cgccattccc atgccttggt ctccttgtcc 1200
ttcctgaaaa accttcgcct gatcctgggg gaggagcagc tggaagggaa ctactccttc 1260
tacgtcctgg acaaccagaa cctgcagcag ctgtgggatt gggaccaccg caacctcacc 1320
atcaaatctg ggaagatgta ctttgctttc aatcccaaac tgtgtgtctc tgaaatttac 1380
cgcatggaag aagtgacggg gacgaaaggg cgccagagca aaggggacat aaacaccagg 1440
aacaacgggg aacgagcctc ctgtgaaagt gacgtattgc gtttcacctc caccaccaca 1500
tcgaagaacc gcattatcat cacctggcac cggtaccggc ccccagacta cagggatctc 1560
atcagcttca ctgtttacta caaggaggca ccgtttaaaa atgtcaccga gtatgatggg 1620
caggatgctt gtggctccaa cagttggaac atggtggacg tggacctgcc tcctaacaag 1680
gacgcggagc ctggcatcct actgcatggg ctgaagccct ggacacagta cgcggtctat 1740
gtcaaggccg tgaccctcac catggtagag aacgaccaca tccgtggggc caagagtgaa 1800
atcttgtaca ttcgcaccaa tgcttcagtt ccttccattc ccctggatgt cctttcggca 1860
tccaactcct cttctcagct catcgtcaag tggaaccccc catctctgcc caacggaaac 1920
ctgagttatt atatcgtgcg gtggcagcgg cagcctcagg acagctacct ataccggcac 1980
aattactgct ccaaagacaa aatccccatc agaaagtatg cggatggcac catcgatgtc 2040
gaagaggtca ccgagaaccc caagactgaa gtatgtggtg gcgagaaagg gccttgctgc 2100
gcttgcccca aaaccgaagc cgagaagcag gccgagaagg aggaggccga gtaccggaaa 2160
gtgtttgaga atttcctgca caactccatc ttcgtgccga ggcctgaaag gaggcggcga 2220
gatgttgcgc agatggccaa caccaccatg tccagccgca gcaggaacac cacggtggct 2280
gatacctaca atgccacaga tccagaggag ctagagaccg aatacccttt ctttgagagc 2340
agagtggata acaaggaaag aactgtaatt tcaaacctcc ggccttttac cttgtaccgc 2400
attgacatcc acagctgtaa ccatgaggct gagaagctgg gctgcagcgc ttctaacttt 2460
gtttttgcaa gaaccatgcc cgcagaagga gcagatgaca ttcctggccc ggtgacgtgg 2520
gaagcaaggc ctgaaaactc catcttttta aagtggccag agcctgagaa tcctaatgga 2580
ttgattctaa tgtacgaaat aaaatacgga tcacaagttg aggatcagcg agaatgtgtg 2640
tccagacagg aatacaggaa atacggaggg gccaagctta gccggctaaa cccagggaac 2700
tatacagccc ggattcaagc tacctcgctc tctgggaatg ggtcgtggac agatcctgtg 2760
tttttctatg tcccagccaa aacaacgtat gaaaacttca tccatctgat catcgctctg 2820
ccagtcgcca tcctgttgat tgtggcaggc ttggcgataa tgctgtacgt cttccatagg 2880
aagagaaaca gcagcaggct ggggaatgga gtgttgtacg cctctgtgaa cccggagtac 2940
ttcagtgctg cggatgtgta cgttcctgat gagtgggagg tagcgcgaga gaagatcacc 3000
atgagccggg agctggggca aggctccttt gggatggtct acgaaggagt ggctaaaggt 3060
gtggtgaaag acgagcctga gacccgggta gccatcaaga cagtgaacga ggccgcaagc 3120
atgcgtgaaa ggatcgagtt tctcaatgag gcctctgtga tgaaggagtt caactgtcat 3180
catgtggtgc gactgctagg cgtggtgtcc cagggccagc ccacactggt catcatggag 3240
ctgatgacgc ggggggatct caagagctat ctcaggtctt tgaggccgga agtagagaat 3300
agccccatcc tggcacctcc aagcctcagc aagatgatcc agatggccgg agagattgca 3360
gatggcatgg catacctcaa cgccaacaag tttgtccaca gagaccttgc tgcccgcaat 3420
tgcatggtag ctgaagattt cacagtcaaa attggagatt ttgggatgac gcgagatatt 3480
tacgagacag actactaccg gaaaggaggg aaagggctgc tgcctgtgcg ctggatgtct 3540
cctgagtccc tcaaggatgg agtcttcacc actcattcgg acgtctggtc cttcggggtc 3600
gtcctctggg agatcgccac gctggctgag cagccatacc agggcttgtc caacgagcaa 3660
gtccttcgct tcgtcatgga gggtggcctc ctggacaaac ccgacaactg cccagacatg 3720
ctgtttgagc tgatgcgcat gtgctggcag tacaacccca agatgaggcc ttccttcctg 3780
gagatcatca gcagcgtcaa agacgagctg gaggccggct tccgggaggt ctccttctac 3840
tacagcgagg agaacaagcc gcccgagccg gaggagctgg acctggagcc cgagaacatg 3900
gagagcgtcc cgctggaccc atcagcctcc tcgtcctccc tgccgccgcc cgacagacac 3960
tcaggacaca agggcgagaa cggcccgggc cccggcgtgc tggtgctccg cgccagcttc 4020
gacgagagac agccttacgc gcacatgaac ggaggccgca cgaacgagag ggccttgccg 4080
ctgccccagt cgtcaacctg cgattataag gatgacgatg acaagtga 4128
<210> 18
<211> 1367
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<220>
<223> Macaca fascicularis IGF-I receptor
<400> 18
Met Lys Ser Gly Ser Gly Glu Gly Ser Pro Thr Ser Leu Trp Gly Leu
1 5 10 15
Leu Phe Leu Ser Ala Ala Leu Ser Leu Trp Pro Thr Ser Gly Glu Ile
20 25 30
Cys Gly Pro Gly Ile Asp Ile Arg Asn Asp Tyr Gln Gln Leu Lys Arg
35 40 45
Leu Glu Asn Cys Thr Val Ile Glu Gly Tyr Leu His Ile Leu Leu Ile
50 55 60
Ser Lys Ala Glu Asp Tyr Arg Ser Tyr Arg Phe Pro Lys Leu Thr Val
65 70 75 80
Ile Thr Glu Tyr Leu Leu Leu Phe Arg Val Ala Gly Leu Glu Ser Leu
85 90 95
Gly Asp Leu Phe Pro Asn Leu Thr Val Ile Arg Gly Trp Lys Leu Phe
100 105 110
Tyr Asn Tyr Ala Leu Val Ile Phe Glu Met Thr Asn Leu Lys Asp Ile
115 120 125
Gly Leu Tyr Asn Leu Arg Asn Ile Thr Arg Gly Ala Ile Arg Ile Glu
130 135 140
Lys Asn Ala Asp Leu Cys Tyr Leu Ser Thr Val Asp Trp Ser Leu Ile
145 150 155 160
Leu Asp Ala Val Ser Asn Asn Tyr Ile Val Gly Asn Lys Pro Pro Lys
165 170 175
Glu Cys Gly Asp Leu Cys Pro Gly Thr Met Glu Glu Lys Pro Met Cys
180 185 190
Glu Lys Thr Thr Ile Asn Asn Glu Tyr Asn Tyr Arg Cys Trp Thr Thr
195 200 205
Asn Arg Cys Gln Lys Met Cys Pro Ser Ala Cys Gly Lys Arg Ala Cys
210 215 220
Thr Glu Asn Asn Glu Cys Cys His Pro Glu Cys Leu Gly Ser Cys Ser
225 230 235 240
Ala Pro Asp Asn Asp Thr Ala Cys Val Ala Cys Arg His Tyr Tyr Tyr
245 250 255
Ala Gly Val Cys Val Pro Ala Cys Pro Pro Asn Thr Tyr Arg Phe Glu
260 265 270
Gly Trp Arg Cys Val Asp Arg Asp Phe Cys Ala Asn Ile Leu Ser Ala
275 280 285
Glu Ser Ser Asp Ser Glu Gly Phe Val Ile His Asp Gly Glu Cys Met
290 295 300
Gln Glu Cys Pro Ser Gly Phe Ile Arg Asn Gly Ser Gln Ser Met Tyr
305 310 315 320
Cys Ile Pro Cys Glu Gly Pro Cys Pro Lys Val Cys Glu Glu Glu Lys
325 330 335
Lys Thr Lys Thr Ile Asp Ser Val Thr Ser Ala Gln Met Leu Gln Gly
340 345 350
Cys Thr Ile Phe Lys Gly Asn Leu Leu Ile Asn Ile Arg Arg Gly Asn
355 360 365
Asn Ile Ala Ser Glu Leu Glu Asn Phe Met Gly Leu Ile Glu Val Val
370 375 380
Thr Gly Tyr Val Lys Ile Arg His Ser His Ala Leu Val Ser Leu Ser
385 390 395 400
Phe Leu Lys Asn Leu Arg Leu Ile Leu Gly Glu Glu Gln Leu Glu Gly
405 410 415
Asn Tyr Ser Phe Tyr Val Leu Asp Asn Gln Asn Leu Gln Gln Leu Trp
420 425 430
Asp Trp Asp His Arg Asn Leu Thr Ile Lys Ala Gly Lys Met Tyr Phe
435 440 445
Ala Phe Asn Pro Lys Leu Cys Val Ser Glu Ile Tyr Arg Met Glu Glu
450 455 460
Val Thr Gly Thr Lys Gly Arg Gln Ser Lys Gly Asp Ile Asn Thr Arg
465 470 475 480
Asn Asn Gly Glu Arg Ala Ser Cys Glu Ser Asp Val Leu His Phe Thr
485 490 495
Ser Thr Thr Thr Trp Lys Asn Arg Ile Ile Ile Thr Trp His Arg Tyr
500 505 510
Arg Pro Pro Asp Tyr Arg Asp Leu Ile Ser Phe Thr Val Tyr Tyr Lys
515 520 525
Glu Ala Pro Phe Lys Asn Val Thr Glu Tyr Asp Gly Gln Asp Ala Cys
530 535 540
Gly Ser Asn Ser Trp Asn Met Val Asp Val Asp Leu Pro Pro Asn Lys
545 550 555 560
Asp Val Glu Pro Gly Ile Leu Leu His Gly Leu Lys Pro Trp Thr Gln
565 570 575
Tyr Ala Val Tyr Val Lys Ala Val Thr Leu Thr Met Val Glu Asn Asp
580 585 590
His Ile Arg Gly Ala Lys Ser Glu Ile Leu Tyr Ile Arg Thr Asn Ala
595 600 605
Ser Val Pro Ser Ile Pro Leu Asp Val Leu Ser Ala Ser Asn Ser Ser
610 615 620
Ser Gln Leu Ile Val Lys Trp Asn Pro Pro Ser Leu Pro Asn Gly Asn
625 630 635 640
Leu Ser Tyr Tyr Ile Val Arg Trp Gln Arg Gln Pro Gln Asp Gly Tyr
645 650 655
Leu Tyr Arg His Asn Tyr Cys Ser Lys Asp Lys Ile Pro Ile Arg Lys
660 665 670
Tyr Ala Asp Gly Thr Ile Asp Ile Glu Glu Val Thr Glu Asn Pro Lys
675 680 685
Thr Glu Val Cys Gly Gly Glu Lys Gly Pro Cys Cys Ala Cys Pro Lys
690 695 700
Thr Glu Ala Glu Lys Gln Ala Glu Lys Glu Glu Ala Glu Tyr Arg Lys
705 710 715 720
Val Phe Glu Asn Phe Leu His Asn Ser Ile Phe Val Pro Arg Pro Glu
725 730 735
Arg Lys Arg Arg Asp Val Met Gln Val Ala Asn Thr Thr Met Ser Ser
740 745 750
Arg Ser Arg Asn Thr Thr Val Ala Asp Thr Tyr Asn Ile Thr Asp Leu
755 760 765
Glu Glu Leu Glu Thr Glu Tyr Pro Phe Phe Glu Ser Arg Val Asp Asn
770 775 780
Lys Glu Arg Thr Val Ile Ser Asn Leu Arg Pro Phe Thr Leu Tyr Arg
785 790 795 800
Ile Asp Ile His Ser Cys Asn His Glu Ala Glu Lys Leu Gly Cys Ser
805 810 815
Ala Ser Asn Phe Val Phe Ala Arg Thr Met Pro Ala Glu Gly Ala Asp
820 825 830
Asp Ile Pro Gly Pro Val Thr Trp Glu Pro Arg Pro Glu Asn Ser Ile
835 840 845
Phe Leu Lys Trp Pro Glu Pro Glu Asn Pro Asn Gly Leu Ile Leu Met
850 855 860
Tyr Glu Ile Lys Tyr Gly Ser Gln Val Glu Asp Gln Arg Glu Cys Val
865 870 875 880
Ser Arg Gln Glu Tyr Arg Lys Tyr Gly Gly Ala Lys Leu Asn Arg Leu
885 890 895
Asn Pro Gly Asn Tyr Thr Ala Arg Ile Gln Ala Thr Ser Leu Ser Gly
900 905 910
Asn Gly Ser Trp Thr Asp Pro Val Phe Phe Tyr Val Gln Ala Lys Thr
915 920 925
Gly Tyr Glu Asn Phe Ile His Leu Ile Ile Ala Leu Pro Val Ala Val
930 935 940
Leu Leu Ile Val Gly Gly Leu Val Ile Met Leu Tyr Val Phe His Arg
945 950 955 960
Lys Arg Asn Asn Ser Arg Leu Gly Asn Gly Val Leu Tyr Ala Ser Val
965 970 975
Asn Pro Glu Tyr Phe Ser Ala Ala Asp Val Tyr Val Pro Asp Glu Trp
980 985 990
Glu Val Ala Arg Glu Lys Ile Thr Met Ser Arg Glu Leu Gly Gln Gly
995 1000 1005
Ser Phe Gly Met Val Tyr Glu Gly Val Ala Lys Gly Val Val Lys
1010 1015 1020
Asp Glu Pro Glu Thr Arg Val Ala Ile Lys Thr Val Asn Glu Ala
1025 1030 1035
Ala Ser Met Arg Glu Arg Ile Glu Phe Leu Asn Glu Ala Ser Val
1040 1045 1050
Met Lys Glu Phe Asn Cys His His Val Val Arg Leu Leu Gly Val
1055 1060 1065
Val Ser Gln Gly Gln Pro Thr Leu Val Ile Met Glu Leu Met Thr
1070 1075 1080
Arg Gly Asp Leu Lys Ser Tyr Leu Arg Ser Leu Arg Pro Glu Met
1085 1090 1095
Glu Asn Asn Pro Val Leu Ala Pro Pro Ser Leu Ser Lys Met Ile
1100 1105 1110
Gln Met Ala Gly Glu Ile Ala Asp Gly Met Ala Tyr Leu Asn Ala
1115 1120 1125
Asn Lys Phe Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Val
1130 1135 1140
Ala Glu Asp Phe Thr Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Met Thr Arg
1145 1150 1155
Asp Ile Tyr Glu Thr Asp Tyr Tyr Arg Lys Gly Gly Lys Gly Leu
1160 1165 1170
Leu Pro Val Arg Trp Met Ser Pro Glu Ser Leu Lys Asp Gly Val
1175 1180 1185
Phe Thr Thr Tyr Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Val Leu Trp
1190 1195 1200
Glu Ile Ala Thr Leu Ala Glu Gln Pro Tyr Gln Gly Leu Ser Asn
1205 1210 1215
Glu Gln Val Leu Arg Phe Val Met Glu Gly Gly Leu Leu Asp Lys
1220 1225 1230
Pro Asp Asn Cys Pro Asp Met Leu Phe Glu Leu Met Arg Met Cys
1235 1240 1245
Trp Gln Tyr Asn Pro Lys Met Arg Pro Ser Phe Leu Glu Ile Ile
1250 1255 1260
Ser Ser Ile Lys Asp Glu Met Glu Pro Gly Phe Arg Glu Val Ser
1265 1270 1275
Phe Tyr Tyr Ser Glu Glu Asn Lys Leu Pro Glu Pro Glu Glu Leu
1280 1285 1290
Asp Leu Glu Pro Glu Asn Met Glu Ser Val Pro Leu Asp Pro Ser
1295 1300 1305
Ala Ser Ser Ser Ser Leu Pro Leu Pro Asp Arg His Ser Gly His
1310 1315 1320
Lys Ala Glu Asn Gly Pro Gly Pro Gly Val Leu Val Leu Arg Ala
1325 1330 1335
Ser Phe Asp Glu Arg Gln Pro Tyr Ala His Met Asn Gly Gly Arg
1340 1345 1350
Lys Asn Glu Arg Ala Leu Pro Leu Pro Gln Ser Ser Thr Cys
1355 1360 1365
<210> 19
<211> 4128
<212> DNA
<213> Macaca fascicularis
<220>
<223> Macaca fascicularis IGF-I receptor
<400> 19
atgaagtctg gctctggaga agggtccccg acctcgctgt gggggctcct gtttctctcc 60
gccgcgctct cgctctggcc gacgagtgga gaaatctgtg ggccgggcat cgacatccgc 120
aacgactatc agcagctgaa gcgcctggag aactgcacgg tgatcgaggg ctacctccac 180
atcctgctca tctccaaggc cgaggactac cgcagctacc gcttccccaa gctcacggtc 240
atcaccgagt acttgctgtt gttccgagtg gctggcctag agagcctcgg agacctgttc 300
cccaacctca cggtaatccg cggctggaaa ctcttctaca actacgccct ggtcatcttt 360
gagatgacca atctcaagga tattgggctt tacaacctga ggaacattac tcggggggcc 420
atcaggattg agaaaaatgc tgacctctgt tacctctcca ctgtggactg gtccctgatc 480
ctggatgcag tgtccaataa ctacattgtg gggaataagc ccccaaagga atgcggggac 540
ctgtgtccgg ggaccatgga ggagaagccg atgtgcgaga agaccaccat caacaatgag 600
tacaactacc gctgctggac cacaaaccgc tgccagaaaa tgtgcccgag tgcctgtggg 660
aagagggcat gcaccgagaa caacgagtgc tgccaccccg agtgcctggg cagctgcagc 720
gcgcctgaca acgacacggc ctgtgtagct tgccgccact actactacgc cggtgtctgc 780
gtgcctgcct gcccgcccaa cacctacagg tttgagggct ggcgctgtgt ggaccgtgac 840
ttctgcgcca acatcctcag tgccgagagc agcgactccg agggtttcgt gatccacgac 900
ggcgagtgca tgcaggagtg cccctcaggc ttcatccgca acggcagcca gagcatgtac 960
tgcatccctt gtgaaggtcc ttgccccaag gtctgtgagg aagaaaagaa aacaaagacc 1020
attgattctg ttacttctgc tcagatgctt caaggatgca ccatcttcaa gggcaatttg 1080
ctcattaaca tccgacgggg gaataacatt gcttcagaac tggagaactt catggggctc 1140
atcgaggtgg tgacgggcta cgtgaagatc cgccattccc atgccttggt ctccttgtcc 1200
ttcctaaaaa accttcgcct catcttagga gaggagcagc tagaagggaa ttactccttc 1260
tacgtcctcg acaaccagaa cttgcagcaa ctatgggact gggaccaccg caacctgacc 1320
atcaaagcag ggaaaatgta ctttgctttc aatcccaaat tgtgtgtttc ggaaatttac 1380
cgcatggagg aagtgacggg gactaaaggg cgccaaagca aaggggacat aaacaccagg 1440
aacaacgggg aaagagcctc ctgtgaaagt gacgtcctgc atttcacctc caccaccacg 1500
tggaagaatc gcatcatcat aacctggcac cggtaccggc cccctgacta cagggatctc 1560
atcagcttca ccgtttacta caaggaagca ccttttaaga atgtcacgga gtatgatggg 1620
caggatgcct gcggctccaa cagctggaac atggtggacg tggacctccc gcccaacaag 1680
gacgtggagc ccggcatctt actgcatggg ctgaagccct ggactcagta cgccgtttac 1740
gtcaaggctg tgaccctcac catggtggag aacgaccata tccgtggggc caagagtgag 1800
atcttgtaca ttcgcaccaa tgcttcagtt ccttccattc ccttggacgt tctttcagca 1860
tcgaactcct cttctcagtt aatcgtgaag tggaaccctc cctctctgcc caacggcaac 1920
ctgagttact acattgtgcg ctggcagcgg cagcctcagg acggctacct ttaccggcac 1980
aattactgct ccaaagacaa aatccccatc aggaagtatg ccgacggcac cattgacatt 2040
gaggaggtca cagagaaccc gaagactgag gtgtgtggtg gagagaaagg gccttgctgc 2100
gcctgcccca aaactgaagc tgagaagcag gccgagaagg aggaggctga gtaccgcaaa 2160
gtctttgaga atttcctgca caactccatc tttgtgccca gacctgaaag gaagcggaga 2220
gatgtcatgc aagtggccaa caccaccatg tccagccgaa gcaggaacac cacggtggca 2280
gacacctaca acatcacaga tctggaagag ctagagacag agtacccttt ctttgagagc 2340
agagtggata ataaggagag aactgtcatt tctaaccttc ggcctttcac attgtaccgc 2400
attgatatcc acagctgcaa ccacgaggct gagaaactgg gctgcagcgc ctccaacttt 2460
gtctttgcaa ggactatgcc tgcagaagga gcagatgaca ttcctgggcc agtgacctgg 2520
gagccaaggc ctgaaaactc catcttttta aagtggccag aacctgagaa tcccaatgga 2580
ttgattctaa tgtatgaaat aaaatacgga tcacaagttg aggatcagcg agaatgtgtg 2640
tccagacagg aatacaggaa gtatggaggg gccaagctaa accggctaaa cccggggaac 2700
tacacagccc ggattcaggc tacatctctc tctgggaatg ggtcgtggac agatcctgtg 2760
ttcttctatg tccaggccaa aacaggatac gaaaacttca tccatctgat catcgctctg 2820
cccgtcgctg tcctgttgat cgtgggaggg ttggtgatca tgctgtacgt cttccataga 2880
aagagaaata acagcaggct ggggaatgga gtgctgtacg cgtctgtgaa cccggagtac 2940
ttcagcgctg cggatgtgta cgttcctgat gagtgggagg tggctcggga gaagatcacc 3000
atgagccggg aacttgggca ggggtcgttt gggatggtct atgaaggagt tgccaagggt 3060
gtggtgaaag acgaacctga aaccagagtg gccattaaaa cagtgaacga ggccgcgagc 3120
atgcgtgaaa ggatcgagtt tctcaacgag gcttctgtga tgaaggagtt caattgtcac 3180
catgtggtgc ggttgctggg tgtggtgtcc cagggccagc caacgctggt catcatggaa 3240
ctgatgacgc ggggcgatct caaaagttat ctccggtctc tgaggccaga aatggagaat 3300
aatccagtcc tagcacctcc aagcctaagc aagatgattc agatggctgg agagattgca 3360
gacggcatgg catacctcaa cgccaacaag ttcgtccaca gagaccttgc tgcccggaat 3420
tgcatggtag ccgaggattt cacagtcaaa attggagatt ttgggatgac gcgagatatc 3480
tatgagacag actattaccg gaaaggaggg aaagggctgt tgcccgtgcg ctggatgtct 3540
cccgagtccc tcaaggatgg agtcttcacc acttactcgg acgtctggtc cttcggggtt 3600
gtcctctggg agatcgccac actggccgag cagccctacc agggcttgtc caacgagcaa 3660
gtccttcgct tcgtcatgga gggcggcctt ctggacaagc cagacaactg ccccgacatg 3720
ctgtttgaat tgatgcgcat gtgctggcag tacaacccca agatgaggcc ttccttcctg 3780
gagatcatca gcagcatcaa agacgagatg gagcctggct tccgggaggt ctccttctac 3840
tacagtgagg agaacaagct gcccgagccg gaggagctgg acctggagcc agagaacatg 3900
gagagcgtcc ccctggaccc ctcggcctcc tcgtcctccc tgccactgcc cgacagacac 3960
tcaggacaca aggccgagaa cggccccggc cctggagtgc tggtgctccg cgccagcttc 4020
gatgagagac agccttacgc acacatgaac ggtggccgca agaacgagcg ggccttgccg 4080
ctgccccagt cttcgacctg cgattataag gatgacgatg acaagtga 4128
<210> 20
<211> 1370
<212> PRT
<213> Rattus norvegicus
<220>
<223> Rattus norvegicus IGF-I receptor
<400> 20
Met Lys Ser Gly Ser Gly Gly Gly Ser Pro Thr Ser Leu Trp Gly Leu
1 5 10 15
Val Phe Leu Ser Ala Ala Leu Ser Leu Trp Pro Thr Ser Gly Glu Ile
20 25 30
Cys Gly Pro Gly Ile Asp Ile Arg Asn Asp Tyr Gln Gln Leu Lys Arg
35 40 45
Leu Glu Asn Cys Thr Val Ile Glu Gly Phe Leu His Ile Leu Leu Ile
50 55 60
Ser Lys Ala Glu Asp Tyr Arg Ser Tyr Arg Phe Pro Lys Leu Thr Val
65 70 75 80
Ile Thr Glu Tyr Leu Leu Leu Phe Arg Val Ala Gly Leu Glu Ser Leu
85 90 95
Gly Asp Leu Phe Pro Asn Leu Thr Val Ile Arg Gly Trp Lys Leu Phe
100 105 110
Tyr Asn Tyr Ala Leu Val Ile Phe Glu Met Thr Asn Leu Lys Asp Ile
115 120 125
Gly Leu Tyr Asn Leu Arg Asn Ile Thr Arg Gly Ala Ile Arg Ile Glu
130 135 140
Lys Asn Ala Asp Leu Cys Tyr Leu Ser Thr Ile Asp Trp Ser Leu Ile
145 150 155 160
Leu Asp Ala Val Ser Asn Asn Tyr Ile Val Gly Asn Lys Pro Pro Lys
165 170 175
Glu Cys Gly Asp Leu Cys Pro Gly Thr Leu Glu Glu Lys Pro Met Cys
180 185 190
Glu Lys Thr Thr Ile Asn Asn Glu Tyr Asn Tyr Arg Cys Trp Thr Thr
195 200 205
Asn Arg Cys Gln Lys Met Cys Pro Ser Val Cys Gly Lys Arg Ala Cys
210 215 220
Thr Glu Asn Asn Glu Cys Cys His Pro Glu Cys Leu Gly Ser Cys His
225 230 235 240
Thr Pro Asp Asp Asn Thr Thr Cys Val Ala Cys Arg His Tyr Tyr Tyr
245 250 255
Lys Gly Val Cys Val Pro Ala Cys Pro Pro Gly Thr Tyr Arg Phe Glu
260 265 270
Gly Trp Arg Cys Val Asp Arg Asp Phe Cys Ala Asn Ile Pro Asn Ala
275 280 285
Glu Ser Ser Asp Ser Asp Gly Phe Val Ile His Asp Gly Glu Cys Met
290 295 300
Gln Glu Cys Pro Ser Gly Phe Ile Arg Asn Ser Thr Gln Ser Met Tyr
305 310 315 320
Cys Ile Pro Cys Glu Gly Pro Cys Pro Lys Val Cys Gly Asp Glu Glu
325 330 335
Lys Lys Thr Lys Thr Ile Asp Ser Val Thr Ser Ala Gln Met Leu Gln
340 345 350
Gly Cys Thr Ile Leu Lys Gly Asn Leu Leu Ile Asn Ile Arg Arg Gly
355 360 365
Asn Asn Ile Ala Ser Glu Leu Glu Asn Phe Met Gly Leu Ile Glu Val
370 375 380
Val Thr Gly Tyr Val Lys Ile Arg His Ser His Ala Leu Val Ser Leu
385 390 395 400
Ser Phe Leu Lys Asn Leu Arg Leu Ile Leu Gly Glu Glu Gln Leu Glu
405 410 415
Gly Asn Tyr Ser Phe Tyr Val Leu Asp Asn Gln Asn Leu Gln Gln Leu
420 425 430
Trp Asp Trp Asn His Arg Asn Leu Thr Val Arg Ser Gly Lys Met Tyr
435 440 445
Phe Ala Phe Asn Pro Lys Leu Cys Val Ser Glu Ile Tyr Arg Met Glu
450 455 460
Glu Val Thr Gly Thr Lys Gly Arg Gln Ser Lys Gly Asp Ile Asn Thr
465 470 475 480
Arg Asn Asn Gly Glu Arg Ala Ser Cys Glu Ser Asp Val Leu Arg Phe
485 490 495
Thr Ser Thr Thr Thr Trp Lys Asn Arg Ile Ile Ile Thr Trp His Arg
500 505 510
Tyr Arg Pro Pro Asp Tyr Arg Asp Leu Ile Ser Phe Thr Val Tyr Tyr
515 520 525
Lys Glu Ala Pro Phe Lys Asn Val Thr Glu Tyr Asp Gly Gln Asp Ala
530 535 540
Cys Gly Ser Asn Ser Trp Asn Met Val Asp Val Asp Leu Pro Pro Asn
545 550 555 560
Lys Glu Gly Glu Pro Gly Ile Leu Leu His Gly Leu Lys Pro Trp Thr
565 570 575
Gln Tyr Ala Val Tyr Val Lys Ala Val Thr Leu Thr Met Val Glu Asn
580 585 590
Asp His Ile Arg Gly Ala Lys Ser Glu Ile Leu Tyr Ile Arg Thr Asn
595 600 605
Ala Ser Val Pro Ser Ile Pro Leu Asp Val Leu Ser Ala Ser Asn Ser
610 615 620
Ser Ser Gln Leu Ile Val Lys Trp Asn Pro Pro Thr Leu Pro Asn Gly
625 630 635 640
Asn Leu Ser Tyr Tyr Ile Val Arg Trp Gln Arg Gln Pro Gln Asp Gly
645 650 655
Tyr Leu Phe Arg His Asn Tyr Cys Ser Lys Asp Lys Ile Pro Ile Arg
660 665 670
Lys Tyr Ala Asp Gly Thr Ile Asp Val Glu Glu Val Thr Glu Asn Pro
675 680 685
Lys Thr Glu Val Cys Gly Gly Asp Lys Gly Pro Cys Cys Ala Cys Pro
690 695 700
Lys Thr Glu Ala Glu Lys Gln Ala Glu Lys Glu Glu Ala Glu Tyr Arg
705 710 715 720
Lys Val Phe Glu Asn Phe Leu His Asn Ser Ile Phe Val Pro Arg Pro
725 730 735
Glu Arg Arg Arg Arg Asp Val Leu Gln Val Ala Asn Thr Thr Met Ser
740 745 750
Ser Arg Ser Arg Asn Thr Thr Val Ala Asp Thr Tyr Asn Ile Thr Asp
755 760 765
Pro Glu Glu Phe Glu Thr Glu Tyr Pro Phe Phe Glu Ser Arg Val Asp
770 775 780
Asn Lys Glu Arg Thr Val Ile Ser Asn Leu Arg Pro Phe Thr Leu Tyr
785 790 795 800
Arg Ile Asp Ile His Ser Cys Asn His Glu Ala Glu Lys Leu Gly Cys
805 810 815
Ser Ala Ser Asn Phe Val Phe Ala Arg Thr Met Pro Ala Glu Gly Ala
820 825 830
Asp Asp Ile Pro Gly Pro Val Thr Trp Glu Pro Arg Pro Glu Asn Ser
835 840 845
Ile Phe Leu Lys Trp Pro Glu Pro Glu Asn Pro Asn Gly Leu Ile Leu
850 855 860
Met Tyr Glu Ile Lys Tyr Gly Ser Gln Val Glu Asp Gln Arg Glu Cys
865 870 875 880
Val Ser Arg Gln Glu Tyr Arg Lys Tyr Gly Gly Ala Lys Leu Asn Arg
885 890 895
Leu Asn Pro Gly Asn Tyr Thr Ala Arg Ile Gln Ala Thr Ser Leu Ser
900 905 910
Gly Asn Gly Ser Trp Thr Asp Pro Val Phe Phe Tyr Val Pro Ala Lys
915 920 925
Thr Thr Tyr Glu Asn Phe Met His Leu Ile Ile Ala Leu Pro Val Ala
930 935 940
Ile Leu Leu Ile Val Gly Gly Leu Val Ile Met Leu Tyr Val Phe His
945 950 955 960
Arg Lys Arg Asn Asn Ser Arg Leu Gly Asn Gly Val Leu Tyr Ala Ser
965 970 975
Val Asn Pro Glu Tyr Phe Ser Ala Ala Asp Val Tyr Val Pro Asp Glu
980 985 990
Trp Glu Val Ala Arg Glu Lys Ile Thr Met Asn Arg Glu Leu Gly Gln
995 1000 1005
Gly Ser Phe Gly Met Val Tyr Glu Gly Val Ala Lys Gly Val Val
1010 1015 1020
Lys Asp Glu Pro Glu Thr Arg Val Ala Ile Lys Thr Val Asn Glu
1025 1030 1035
Ala Ala Ser Met Arg Glu Arg Ile Glu Phe Leu Asn Glu Ala Ser
1040 1045 1050
Val Met Lys Glu Phe Asn Cys His His Val Val Arg Leu Leu Gly
1055 1060 1065
Val Val Ser Gln Gly Gln Pro Thr Leu Val Ile Met Glu Leu Met
1070 1075 1080
Thr Arg Gly Asp Leu Lys Ser Tyr Leu Arg Ser Leu Arg Pro Glu
1085 1090 1095
Val Glu Asn Asn Leu Val Leu Ile Pro Pro Ser Leu Ser Lys Met
1100 1105 1110
Ile Gln Met Ala Gly Glu Ile Ala Asp Gly Met Ala Tyr Leu Asn
1115 1120 1125
Ala Asn Lys Phe Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met
1130 1135 1140
Val Ala Glu Asp Phe Thr Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Met Thr
1145 1150 1155
Arg Asp Ile Tyr Glu Thr Asp Tyr Tyr Arg Lys Gly Gly Lys Gly
1160 1165 1170
Leu Leu Pro Val Arg Trp Met Ser Pro Glu Ser Leu Lys Asp Gly
1175 1180 1185
Val Phe Thr Thr His Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Val Leu
1190 1195 1200
Trp Glu Ile Ala Thr Leu Ala Glu Gln Pro Tyr Gln Gly Leu Ser
1205 1210 1215
Asn Glu Gln Val Leu Arg Phe Val Met Glu Gly Gly Leu Leu Asp
1220 1225 1230
Lys Pro Asp Asn Cys Pro Asp Met Leu Phe Glu Leu Met Arg Met
1235 1240 1245
Cys Trp Gln Tyr Asn Pro Lys Met Arg Pro Ser Phe Leu Glu Ile
1250 1255 1260
Ile Gly Ser Ile Lys Asp Glu Met Glu Pro Ser Phe Gln Glu Val
1265 1270 1275
Ser Phe Tyr Tyr Ser Glu Glu Asn Lys Pro Pro Glu Pro Glu Glu
1280 1285 1290
Leu Glu Met Glu Leu Glu Leu Glu Pro Glu Asn Met Glu Ser Val
1295 1300 1305
Pro Leu Asp Pro Ser Ala Ser Ser Ala Ser Leu Pro Leu Pro Glu
1310 1315 1320
Arg His Ser Gly His Lys Ala Glu Asn Gly Pro Gly Val Leu Val
1325 1330 1335
Leu Arg Ala Ser Phe Asp Glu Arg Gln Pro Tyr Ala His Met Asn
1340 1345 1350
Gly Gly Arg Ala Asn Glu Arg Ala Leu Pro Leu Pro Gln Ser Ser
1355 1360 1365
Thr Cys
1370
<210> 21
<211> 4140
<212> DNA
<213> Rattus norvegicus
<220>
<223> Rattus norvegicus IGF-I receptor
<400> 21
atgaagtctg gctccggagg agggtccccg acctcgctgt gggggctcgt gtttctctcc 60
gccgcgctct cgctctggcc gacgagtgga gaaatttgtg ggcccggcat tgacatccgc 120
aacgactatc agcagctgaa gcgcctggaa aactgcacgg tgatcgaggg cttcctccac 180
atcctgctca tctccaaggc cgaggactac cgaagctacc gcttccccaa gctcacagtc 240
atcaccgagt acttgctgct gtttcgagtg gccggcctcg agagcctggg agacctcttc 300
ccgaacctca cagtcatccg tggctggaaa ctcttctaca attacgcact ggtcatcttc 360
gagatgacca atctcaagga tattgggctt tataatctga ggaacattac tcggggggcc 420
atcaggattg agaaaaacgc tgacctctgt tacctctcca ccatagactg gtctctcatc 480
ttggatgcgg tgtccaataa ctacattgtg gggaacaagc ccccaaagga atgtggggac 540
ctgtgtccag ggaccttgga ggagaagccc atgtgtgaga agaccaccat caacaatgag 600
tacaactacc gctgctggac cacaaatcgc tgccagaaaa tgtgcccaag tgtgtgtggg 660
aagcgagcct gcaccgagaa caatgagtgc tgccacccgg agtgcctagg cagctgccac 720
acaccggacg acaacacaac ctgcgtggcc tgccgacact actactacaa aggcgtgtgc 780
gtgcctgcct gcccgcctgg cacctacagg ttcgagggct ggcgctgtgt ggaccgggat 840
ttctgcgcca acatccccaa cgccgagagc agtgactcag atggcttcgt catccacgat 900
ggcgagtgca tgcaggagtg tccatcaggc ttcatccgca acagcaccca gagcatgtac 960
tgtatcccct gtgaaggccc ctgccccaag gtctgcggcg atgaagaaaa gaaaacgaaa 1020
accatcgatt ctgtgacgtc tgcccagatg ctccaagggt gcaccatttt gaagggcaat 1080
ctgcttatta acatccggcg aggcaataac attgcctcgg aattggagaa cttcatgggg 1140
ctcatcgagg tggtgactgg ctacgtgaag atccgccatt cccatgcctt ggtctccttg 1200
tccttcctga agaaccttcg tctcatctta ggagaggagc agctagaagg aaactactcc 1260
ttctatgtcc tggacaacca gaacttgcag cagctgtggg actggaacca ccggaacctg 1320
accgtcaggt cagggaaaat gtacttcgct ttcaatccca agctgtgtgt ctctgaaatt 1380
taccgaatgg aggaggtgac aggaacaaag ggacggcaga gcaaaggaga cataaacacc 1440
aggaacaacg gagagcgagc ttcctgtgaa agtgatgttc tccgtttcac ctccaccacc 1500
acctggaaga accgcatcat cataacgtgg caccggtacc ggccgccgga ctaccgggat 1560
ctcatcagtt tcacagtcta ctacaaggag gcacccttta aaaacgtcac ggaatacgac 1620
gggcaggatg cctgtggctc caacagctgg aacatggtgg acgtggacct gcctccgaac 1680
aaggaggggg agcctggcat tttgctgcat gggctgaagc cctggaccca gtatgcagtc 1740
tatgtcaagg ctgtgaccct caccatggtg gaaaacgacc acatccgtgg ggccaaaagt 1800
gaaatcttgt acattcgcac caacgcttca gttccttcca ttcctctaga tgtcctctcg 1860
gcatcaaact cctcctctca gctgatcgtg aagtggaacc ccccaactct gcccaatggt 1920
aacttgagtt actacattgt gaggtggcag cggcagccgc aggatggcta tctgttccgg 1980
cacaactact gctccaaaga caaaataccc atcagaaagt acgccgatgg taccatcgat 2040
gtggaggagg tgacagaaaa tcccaagaca gaagtgtgcg gtggtgataa agggccgtgc 2100
tgtgcctgtc ctaaaaccga agctgagaag caggctgaga aggaggaggc tgagtaccgt 2160
aaagtctttg agaatttcct tcacaactcc atctttgtgc ccagacctga gaggaggcgg 2220
agagatgtcc tgcaggtggc taacaccacc atgtccagcc gaagcaggaa caccacggta 2280
gctgacacct acaatatcac agacccggaa gagttcgaga cagaataccc tttctttgag 2340
agcagagtgg ataacaagga gaggactgtc atttccaacc tccggccttt cactctgtac 2400
cgtatcgata tccacagctg caaccacgag gctgagaagc tgggctgcag cgcctccaac 2460
tttgtctttg caagaaccat gccagcagaa ggagcagatg acattcctgg cccagtgacc 2520
tgggagccaa gacctgaaaa ctccatcttt ttaaagtggc cagaacccga gaaccccaac 2580
ggattgattc taatgtatga aataaaatac ggatcgcaag tcgaggatca gcgggaatgt 2640
gtgtccagac aggagtacag gaagtatgga ggggccaaac ttaaccgtct aaacccaggg 2700
aactatacgg cccggattca ggctacctcc ctctctggga atgggtcgtg gacagatcct 2760
gtgttcttct atgtcccagc caaaacaacg tatgagaatt tcatgcatct gatcattgct 2820
ctgccggttg ccatcctgct gattgtgggg ggcctggtaa tcatgctgta tgtcttccat 2880
agaaagagga ataacagcag attgggcaac ggggtgctgt acgcctctgt gaaccccgag 2940
tatttcagcg cagctgatgt gtacgtgcct gatgaatggg aggtagctcg ggagaagatc 3000
accatgaacc gggagctcgg acaagggtcc ttcgggatgg tctatgaagg agtggccaag 3060
ggcgtggtca aggacgagcc tgaaaccaga gtggccatca agacagtgaa tgaggctgca 3120
agtatgcgtg agagaattga gtttctcaac gaggcctcag tgatgaagga gttcaactgt 3180
caccatgtgg tccggttgct gggtgtagta tcccaaggcc agcccaccct ggtcatcatg 3240
gaactaatga cacgtggcga tctcaaaagt tatctccggt ctctaaggcc agaggtggag 3300
cagaataatc tagtcctgat tcctccgagc ttaagcaaga tgatccagat ggctggagag 3360
attgcagatg gcatggccta cctcaatgcc aacaagttcg tccacagaga cctggctgct 3420
cggaactgca tggtagctga agatttcaca gtcaaaattg gagattttgg tatgacacga 3480
gacatctacg agacggacta ctaccggaaa ggcgggaagg gcttgctgcc tgtgcgctgg 3540
atgtctcccg agtccctcaa ggatggcgtc ttcaccactc attccgatgt ctggtccttt 3600
ggggtcgtcc tctgggagat cgccactctg gctgagcagc cgtaccaggg cctgtccaac 3660
gagcaagttc ttcgtttcgt catggagggc ggccttctgg acaagccgga taactgcccc 3720
gatatgctgt ttgaacttat gcgcatgtgc tggcagtaca accccaagat gcggccctcc 3780
ttcctggaga tcatcggaag catcaaggat gagatggagc ccagtttcca ggaggtctcc 3840
ttctactaca gcgaggagaa caagcctcca gagccggagg agctggagat ggagctggag 3900
ctggagcccg agaacatgga gagcgtcccg ctggaccctt cggcctcctc agcctccctg 3960
cctctgcctg aaagacactc aggacacaag gctgagaacg gccctggcgt gctggttctc 4020
cgtgccagtt ttgatgagag acagccttac gctcacatga atgggggacg cgccaacgag 4080
agggccttgc ctctgcccca gtcctcaacc tgcgattata aggatgacga tgacaagtga 4140
<210> 22
<211> 4142
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hIGF-1R_FLAG
<400> 22
gaattcatga agtctggctc cggaggaggg tccccgacct cgctgtgggg gctcctgttt 60
ctctccgccg cgctctcgct ctggccgacg agtggagaaa tctgcgggcc aggcatcgac 120
atccgcaacg actatcagca gctgaagcgc ctggagaact gcacggtgat cgagggctac 180
ctccacatcc tgctcatctc caaggccgag gactaccgca gctaccgctt ccccaagctc 240
acggtcatta ccgagtactt gctgctgttc cgagtggctg gcctcgagag cctcggagac 300
ctcttcccca acctcacggt catccgcggc tggaaactct tctacaacta cgccctggtc 360
atcttcgaga tgaccaatct caaggatatt gggctttaca acctgaggaa cattactcgg 420
ggggccatca ggattgagaa aaatgctgac ctctgttacc tctccactgt ggactggtcc 480
ctgatcctgg atgcggtgtc caataactac attgtgggga ataagccccc aaaggaatgt 540
ggggacctgt gtccagggac catggaggag aagccgatgt gtgagaagac caccatcaac 600
aatgagtaca actaccgctg ctggaccaca aaccgctgcc agaaaatgtg cccaagcacg 660
tgtgggaagc gggcgtgcac cgagaacaat gagtgctgcc accccgagtg cctgggcagc 720
tgcagcgcgc ctgacaacga cacggcctgt gtagcttgcc gccactacta ctatgccggt 780
gtctgtgtgc ctgcctgccc gcccaacacc tacaggtttg agggctggcg ctgtgtggac 840
cgtgacttct gcgccaacat cctcagcgcc gagagcagcg actccgaggg gtttgtgatc 900
cacgacggcg agtgcatgca ggagtgcccc tcgggcttca tccgcaacgg cagccagagc 960
atgtactgca tcccttgtga aggtccttgc ccgaaggtct gtgaggaaga aaagaaaaca 1020
aagaccattg attctgttac ttctgctcag atgctccaag gatgcaccat cttcaagggc 1080
aatttgctca ttaacatccg acgggggaat aacattgctt cagagctgga gaacttcatg 1140
gggctcatcg aggtggtgac gggctacgtg aagatccgcc attctcatgc cttggtctcc 1200
ttgtccttcc taaaaaacct tcgcctcatc ctaggagagg agcagctaga agggaattac 1260
tccttctacg tcctcgacaa ccagaacttg cagcaactgt gggactggga ccaccgcaac 1320
ctgaccatca aagcagggaa aatgtacttt gctttcaatc ccaaattatg tgtttccgaa 1380
atttaccgca tggaggaagt gacggggact aaagggcgcc aaagcaaagg ggacataaac 1440
accaggaaca acggggagag agcctcctgt gaaagtgacg tcctgcattt cacctccacc 1500
accacgtcga agaatcgcat catcataacc tggcaccggt accggccccc tgactacagg 1560
gatctcatca gcttcaccgt ttactacaag gaagcaccct ttaagaatgt cacagagtat 1620
gatgggcagg atgcctgcgg ctccaacagc tggaacatgg tggacgtgga cctcccgccc 1680
aacaaggacg tggagcccgg catcttacta catgggctga agccctggac tcagtacgcc 1740
gtttacgtca aggctgtgac cctcaccatg gtggagaacg accatatccg tggggccaag 1800
agtgagatct tgtacattcg caccaatgct tcagttcctt ccattccctt ggacgttctt 1860
tcagcatcga actcctcttc tcagttaatc gtgaagtgga accctccctc tctgcccaac 1920
ggcaacctga gttactacat tgtgcgctgg cagcggcagc ctcaggacgg ctacctttac 1980
cggcacaatt actgctccaa agacaaaatc cccatcagga agtatgccga cggcaccatc 2040
gacattgagg aggtcacaga gaaccccaag actgaggtgt gtggtgggga gaaagggcct 2100
tgctgcgcct gccccaaaac tgaagccgag aagcaggccg agaaggagga ggctgaatac 2160
cgcaaagtct ttgagaattt cctgcacaac tccatcttcg tgcccagacc tgaaaggaag 2220
cggagagatg tcatgcaagt ggccaacacc accatgtcca gccgaagcag gaacaccacg 2280
gccgcagaca cctacaacat caccgacccg gaagagctgg agacagagta ccctttcttt 2340
gagagcagag tggataacaa ggagagaact gtcatttcta accttcggcc tttcacattg 2400
taccgcatcg atatccacag ctgcaaccac gaggctgaga agctgggctg cagcgcctcc 2460
aacttcgtct ttgcaaggac tatgcccgca gaaggagcag atgacattcc tgggccagtg 2520
acctgggagc caaggcctga aaactccatc tttttaaagt ggccggaacc tgagaatccc 2580
aatggattga ttctaatgta tgaaataaaa tacggatcac aagttgagga tcagcgagaa 2640
tgtgtgtcca gacaggaata caggaagtat ggaggggcca agctaaaccg gctaaacccg 2700
gggaactaca cagcccggat tcaggccaca tctctctctg ggaatgggtc gtggacagat 2760
cctgtgttct tctatgtcca ggccaaaaca ggatatgaaa acttcatcca tctgatcatc 2820
gctctgcccg tcgctgtcct gttgatcgtg ggagggttgg tgattatgct gtacgtcttc 2880
catagaaaga gaaataacag caggctgggg aatggagtgc tgtatgcctc tgtgaacccg 2940
gagtacttca gcgctgctga tgtgtacgtt cctgatgagt gggaggtggc tcgggagaag 3000
atcaccatga gccgggaact tgggcagggg tcgtttggga tggtctatga aggagttgcc 3060
aagggtgtgg tgaaagatga acctgaaacc agagtggcca ttaaaacagt gaacgaggcc 3120
gcaagcatgc gtgagaggat tgagtttctc aacgaagctt ctgtgatgaa ggagttcaat 3180
tgtcaccatg tggtgcgatt gctgggtgtg gtgtcccaag gccagccaac actggtcatc 3240
atggaactga tgacacgggg cgatctcaaa agttatctcc ggtctctgag gccagaaatg 3300
gagaataatc cagtcctagc acctccaagc ctgagcaaga tgattcagat ggccggagag 3360
attgcagacg gcatggcata cctcaacgcc aataagttcg tccacagaga ccttgctgcc 3420
cggaattgca tggtagccga agatttcaca gtcaaaatcg gagattttgg tatgacgcga 3480
gatatctatg agacagacta ttaccggaaa ggagggaaag ggctgctgcc cgtgcgctgg 3540
atgtctcctg agtccctcaa ggatggagtc ttcaccactt actcggacgt ctggtccttc 3600
ggggtcgtcc tctgggagat cgccacactg gccgagcagc cctaccaggg cttgtccaac 3660
gagcaagtcc ttcgcttcgt catggagggc ggccttctgg acaagccaga caactgtcct 3720
gacatgctgt ttgaactgat gcgcatgtgc tggcagtata accccaagat gaggccttcc 3780
ttcctggaga tcatcagcag catcaaagag gagatggagc ctggcttccg ggaggtctcc 3840
ttctactaca gcgaggagaa caagctgccc gagccggagg agctggacct ggagccagag 3900
aacatggaga gcgtccccct ggacccctcg gcctcctcgt cctccctgcc actgcccgac 3960
agacactcag gacacaaggc cgagaacggc cccggccctg gggtgctggt cctccgcgcc 4020
agcttcgacg agagacagcc ttacgcccac atgaacgggg gccgcaagaa cgagcgggcc 4080
ttgccgctgc cccagtcttc gacctgcgac tacaaagacg atgacgacaa gtgagcggcc 4140
gc 4142
<210> 23
<211> 4142
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hIGF1R-D245N-A247T-E294D_FLAG
<400> 23
gaattcatga agtctggctc cggaggaggg tccccgacct cgctgtgggg gctcctgttt 60
ctctccgccg cgctctcgct ctggccgacg agtggagaaa tctgcgggcc aggcatcgac 120
atccgcaacg actatcagca gctgaagcgc ctggagaact gcacggtgat cgagggctac 180
ctccacatcc tgctcatctc caaggccgag gactaccgca gctaccgctt ccccaagctc 240
acggtcatta ccgagtactt gctgctgttc cgagtggctg gcctcgagag cctcggagac 300
ctcttcccca acctcacggt catccgcggc tggaaactct tctacaacta cgccctggtc 360
atcttcgaga tgaccaatct caaggatatt gggctttaca acctgaggaa cattactcgg 420
ggggccatca ggattgagaa aaatgctgac ctctgttacc tctccactgt ggactggtcc 480
ctgatcctgg atgcggtgtc caataactac attgtgggga ataagccccc aaaggaatgt 540
ggggacctgt gtccagggac catggaggag aagccgatgt gtgagaagac caccatcaac 600
aatgagtaca actaccgctg ctggaccaca aaccgctgcc agaaaatgtg cccaagcacg 660
tgtgggaagc gggcgtgcac cgagaacaat gagtgctgcc accccgagtg cctgggcagc 720
tgcagcgcgc ctgacaacaa cacgacctgt gtagcttgcc gccactacta ctatgccggt 780
gtctgtgtgc ctgcctgccc gcccaacacc tacaggtttg agggctggcg ctgtgtggac 840
cgtgacttct gcgccaacat cctcagcgcc gagagcagcg actccgacgg gtttgtgatc 900
cacgacggcg agtgcatgca ggagtgcccc tcgggcttca tccgcaacgg cagccagagc 960
atgtactgca tcccttgtga aggtccttgc ccgaaggtct gtgaggaaga aaagaaaaca 1020
aagaccattg attctgttac ttctgctcag atgctccaag gatgcaccat cttcaagggc 1080
aatttgctca ttaacatccg acgggggaat aacattgctt cagagctgga gaacttcatg 1140
gggctcatcg aggtggtgac gggctacgtg aagatccgcc attctcatgc cttggtctcc 1200
ttgtccttcc taaaaaacct tcgcctcatc ctaggagagg agcagctaga agggaattac 1260
tccttctacg tcctcgacaa ccagaacttg cagcaactgt gggactggga ccaccgcaac 1320
ctgaccatca aagcagggaa aatgtacttt gctttcaatc ccaaattatg tgtttccgaa 1380
atttaccgca tggaggaagt gacggggact aaagggcgcc aaagcaaagg ggacataaac 1440
accaggaaca acggggagag agcctcctgt gaaagtgacg tcctgcattt cacctccacc 1500
accacgtcga agaatcgcat catcataacc tggcaccggt accggccccc tgactacagg 1560
gatctcatca gcttcaccgt ttactacaag gaagcaccct ttaagaatgt cacagagtat 1620
gatgggcagg atgcctgcgg ctccaacagc tggaacatgg tggacgtgga cctcccgccc 1680
aacaaggacg tggagcccgg catcttacta catgggctga agccctggac tcagtacgcc 1740
gtttacgtca aggctgtgac cctcaccatg gtggagaacg accatatccg tggggccaag 1800
agtgagatct tgtacattcg caccaatgct tcagttcctt ccattccctt ggacgttctt 1860
tcagcatcga actcctcttc tcagttaatc gtgaagtgga accctccctc tctgcccaac 1920
ggcaacctga gttactacat tgtgcgctgg cagcggcagc ctcaggacgg ctacctttac 1980
cggcacaatt actgctccaa agacaaaatc cccatcagga agtatgccga cggcaccatc 2040
gacattgagg aggtcacaga gaaccccaag actgaggtgt gtggtgggga gaaagggcct 2100
tgctgcgcct gccccaaaac tgaagccgag aagcaggccg agaaggagga ggctgaatac 2160
cgcaaagtct ttgagaattt cctgcacaac tccatcttcg tgcccagacc tgaaaggaag 2220
cggagagatg tcatgcaagt ggccaacacc accatgtcca gccgaagcag gaacaccacg 2280
gccgcagaca cctacaacat caccgacccg gaagagctgg agacagagta ccctttcttt 2340
gagagcagag tggataacaa ggagagaact gtcatttcta accttcggcc tttcacattg 2400
taccgcatcg atatccacag ctgcaaccac gaggctgaga agctgggctg cagcgcctcc 2460
aacttcgtct ttgcaaggac tatgcccgca gaaggagcag atgacattcc tgggccagtg 2520
acctgggagc caaggcctga aaactccatc tttttaaagt ggccggaacc tgagaatccc 2580
aatggattga ttctaatgta tgaaataaaa tacggatcac aagttgagga tcagcgagaa 2640
tgtgtgtcca gacaggaata caggaagtat ggaggggcca agctaaaccg gctaaacccg 2700
gggaactaca cagcccggat tcaggccaca tctctctctg ggaatgggtc gtggacagat 2760
cctgtgttct tctatgtcca ggccaaaaca ggatatgaaa acttcatcca tctgatcatc 2820
gctctgcccg tcgctgtcct gttgatcgtg ggagggttgg tgattatgct gtacgtcttc 2880
catagaaaga gaaataacag caggctgggg aatggagtgc tgtatgcctc tgtgaacccg 2940
gagtacttca gcgctgctga tgtgtacgtt cctgatgagt gggaggtggc tcgggagaag 3000
atcaccatga gccgggaact tgggcagggg tcgtttggga tggtctatga aggagttgcc 3060
aagggtgtgg tgaaagatga acctgaaacc agagtggcca ttaaaacagt gaacgaggcc 3120
gcaagcatgc gtgagaggat tgagtttctc aacgaagctt ctgtgatgaa ggagttcaat 3180
tgtcaccatg tggtgcgatt gctgggtgtg gtgtcccaag gccagccaac actggtcatc 3240
atggaactga tgacacgggg cgatctcaaa agttatctcc ggtctctgag gccagaaatg 3300
gagaataatc cagtcctagc acctccaagc ctgagcaaga tgattcagat ggccggagag 3360
attgcagacg gcatggcata cctcaacgcc aataagttcg tccacagaga ccttgctgcc 3420
cggaattgca tggtagccga agatttcaca gtcaaaatcg gagattttgg tatgacgcga 3480
gatatctatg agacagacta ttaccggaaa ggagggaaag ggctgctgcc cgtgcgctgg 3540
atgtctcctg agtccctcaa ggatggagtc ttcaccactt actcggacgt ctggtccttc 3600
ggggtcgtcc tctgggagat cgccacactg gccgagcagc cctaccaggg cttgtccaac 3660
gagcaagtcc ttcgcttcgt catggagggc ggccttctgg acaagccaga caactgtcct 3720
gacatgctgt ttgaactgat gcgcatgtgc tggcagtata accccaagat gaggccttcc 3780
ttcctggaga tcatcagcag catcaaagag gagatggagc ctggcttccg ggaggtctcc 3840
ttctactaca gcgaggagaa caagctgccc gagccggagg agctggacct ggagccagag 3900
aacatggaga gcgtccccct ggacccctcg gcctcctcgt cctccctgcc actgcccgac 3960
agacactcag gacacaaggc cgagaacggc cccggccctg gggtgctggt cctccgcgcc 4020
agcttcgacg agagacagcc ttacgcccac atgaacgggg gccgcaagaa cgagcgggcc 4080
ttgccgctgc cccagtcttc gacctgcgac tacaaagacg atgacgacaa gtgagcggcc 4140
gc 4142
<210> 24
<211> 4142
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hIGF1R-G315S-S316T_FLAG
<400> 24
gaattcatga agtctggctc cggaggaggg tccccgacct cgctgtgggg gctcctgttt 60
ctctccgccg cgctctcgct ctggccgacg agtggagaaa tctgcgggcc aggcatcgac 120
atccgcaacg actatcagca gctgaagcgc ctggagaact gcacggtgat cgagggctac 180
ctccacatcc tgctcatctc caaggccgag gactaccgca gctaccgctt ccccaagctc 240
acggtcatta ccgagtactt gctgctgttc cgagtggctg gcctcgagag cctcggagac 300
ctcttcccca acctcacggt catccgcggc tggaaactct tctacaacta cgccctggtc 360
atcttcgaga tgaccaatct caaggatatt gggctttaca acctgaggaa cattactcgg 420
ggggccatca ggattgagaa aaatgctgac ctctgttacc tctccactgt ggactggtcc 480
ctgatcctgg atgcggtgtc caataactac attgtgggga ataagccccc aaaggaatgt 540
ggggacctgt gtccagggac catggaggag aagccgatgt gtgagaagac caccatcaac 600
aatgagtaca actaccgctg ctggaccaca aaccgctgcc agaaaatgtg cccaagcacg 660
tgtgggaagc gggcgtgcac cgagaacaat gagtgctgcc accccgagtg cctgggcagc 720
tgcagcgcgc ctgacaacga cacggcctgt gtagcttgcc gccactacta ctatgccggt 780
gtctgtgtgc ctgcctgccc gcccaacacc tacaggtttg agggctggcg ctgtgtggac 840
cgtgacttct gcgccaacat cctcagcgcc gagagcagcg actccgaggg gtttgtgatc 900
cacgacggcg agtgcatgca ggagtgcccc tcgggcttca tccgcaacag cacccagagc 960
atgtactgca tcccttgtga aggtccttgc ccgaaggtct gtgaggaaga aaagaaaaca 1020
aagaccattg attctgttac ttctgctcag atgctccaag gatgcaccat cttcaagggc 1080
aatttgctca ttaacatccg acgggggaat aacattgctt cagagctgga gaacttcatg 1140
gggctcatcg aggtggtgac gggctacgtg aagatccgcc attctcatgc cttggtctcc 1200
ttgtccttcc taaaaaacct tcgcctcatc ctaggagagg agcagctaga agggaattac 1260
tccttctacg tcctcgacaa ccagaacttg cagcaactgt gggactggga ccaccgcaac 1320
ctgaccatca aagcagggaa aatgtacttt gctttcaatc ccaaattatg tgtttccgaa 1380
atttaccgca tggaggaagt gacggggact aaagggcgcc aaagcaaagg ggacataaac 1440
accaggaaca acggggagag agcctcctgt gaaagtgacg tcctgcattt cacctccacc 1500
accacgtcga agaatcgcat catcataacc tggcaccggt accggccccc tgactacagg 1560
gatctcatca gcttcaccgt ttactacaag gaagcaccct ttaagaatgt cacagagtat 1620
gatgggcagg atgcctgcgg ctccaacagc tggaacatgg tggacgtgga cctcccgccc 1680
aacaaggacg tggagcccgg catcttacta catgggctga agccctggac tcagtacgcc 1740
gtttacgtca aggctgtgac cctcaccatg gtggagaacg accatatccg tggggccaag 1800
agtgagatct tgtacattcg caccaatgct tcagttcctt ccattccctt ggacgttctt 1860
tcagcatcga actcctcttc tcagttaatc gtgaagtgga accctccctc tctgcccaac 1920
ggcaacctga gttactacat tgtgcgctgg cagcggcagc ctcaggacgg ctacctttac 1980
cggcacaatt actgctccaa agacaaaatc cccatcagga agtatgccga cggcaccatc 2040
gacattgagg aggtcacaga gaaccccaag actgaggtgt gtggtgggga gaaagggcct 2100
tgctgcgcct gccccaaaac tgaagccgag aagcaggccg agaaggagga ggctgaatac 2160
cgcaaagtct ttgagaattt cctgcacaac tccatcttcg tgcccagacc tgaaaggaag 2220
cggagagatg tcatgcaagt ggccaacacc accatgtcca gccgaagcag gaacaccacg 2280
gccgcagaca cctacaacat caccgacccg gaagagctgg agacagagta ccctttcttt 2340
gagagcagag tggataacaa ggagagaact gtcatttcta accttcggcc tttcacattg 2400
taccgcatcg atatccacag ctgcaaccac gaggctgaga agctgggctg cagcgcctcc 2460
aacttcgtct ttgcaaggac tatgcccgca gaaggagcag atgacattcc tgggccagtg 2520
acctgggagc caaggcctga aaactccatc tttttaaagt ggccggaacc tgagaatccc 2580
aatggattga ttctaatgta tgaaataaaa tacggatcac aagttgagga tcagcgagaa 2640
tgtgtgtcca gacaggaata caggaagtat ggaggggcca agctaaaccg gctaaacccg 2700
gggaactaca cagcccggat tcaggccaca tctctctctg ggaatgggtc gtggacagat 2760
cctgtgttct tctatgtcca ggccaaaaca ggatatgaaa acttcatcca tctgatcatc 2820
gctctgcccg tcgctgtcct gttgatcgtg ggagggttgg tgattatgct gtacgtcttc 2880
catagaaaga gaaataacag caggctgggg aatggagtgc tgtatgcctc tgtgaacccg 2940
gagtacttca gcgctgctga tgtgtacgtt cctgatgagt gggaggtggc tcgggagaag 3000
atcaccatga gccgggaact tgggcagggg tcgtttggga tggtctatga aggagttgcc 3060
aagggtgtgg tgaaagatga acctgaaacc agagtggcca ttaaaacagt gaacgaggcc 3120
gcaagcatgc gtgagaggat tgagtttctc aacgaagctt ctgtgatgaa ggagttcaat 3180
tgtcaccatg tggtgcgatt gctgggtgtg gtgtcccaag gccagccaac actggtcatc 3240
atggaactga tgacacgggg cgatctcaaa agttatctcc ggtctctgag gccagaaatg 3300
gagaataatc cagtcctagc acctccaagc ctgagcaaga tgattcagat ggccggagag 3360
attgcagacg gcatggcata cctcaacgcc aataagttcg tccacagaga ccttgctgcc 3420
cggaattgca tggtagccga agatttcaca gtcaaaatcg gagattttgg tatgacgcga 3480
gatatctatg agacagacta ttaccggaaa ggagggaaag ggctgctgcc cgtgcgctgg 3540
atgtctcctg agtccctcaa ggatggagtc ttcaccactt actcggacgt ctggtccttc 3600
ggggtcgtcc tctgggagat cgccacactg gccgagcagc cctaccaggg cttgtccaac 3660
gagcaagtcc ttcgcttcgt catggagggc ggccttctgg acaagccaga caactgtcct 3720
gacatgctgt ttgaactgat gcgcatgtgc tggcagtata accccaagat gaggccttcc 3780
ttcctggaga tcatcagcag catcaaagag gagatggagc ctggcttccg ggaggtctcc 3840
ttctactaca gcgaggagaa caagctgccc gagccggagg agctggacct ggagccagag 3900
aacatggaga gcgtccccct ggacccctcg gcctcctcgt cctccctgcc actgcccgac 3960
agacactcag gacacaaggc cgagaacggc cccggccctg gggtgctggt cctccgcgcc 4020
agcttcgacg agagacagcc ttacgcccac atgaacgggg gccgcaagaa cgagcgggcc 4080
ttgccgctgc cccagtcttc gacctgcgac tacaaagacg atgacgacaa gtgagcggcc 4140
gc 4142
<---
Claims (32)
1. Гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное, включающие
в качестве последовательности CDR-1 вариабельного участка тяжелой цепи (CDR-H1) аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 1, или аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотной последовательности, определенной в SEQ ID NO: 1, путем замены одного аминокислотного остатка;
в качестве последовательности CDR-2 вариабельного участка тяжелой цепи (CDR-H2) аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 2, или аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотной последовательности, определенной в SEQ ID NO: 2, путем замены одного или двух аминокислотных остатков;
в качестве последовательности CDR-3 вариабельного участка тяжелой цепи (CDR-H3) аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 3, или аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотной последовательности, определенной в SEQ ID NO: 3, путем замены одного или двух аминокислотных остатков;
в качестве последовательности CDR-1 вариабельного участка легкой цепи (CDR-L1) аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 4, или аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотной последовательности, определенной в SEQ ID NO: 4, путем замены одного или двух аминокислотных остатков;
в качестве последовательности CDR-2 вариабельного участка легкой цепи (CDR-L2) аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 5, или аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотной последовательности, определенной в SEQ ID NO: 5, путем замены одного аминокислотного остатка; и
в качестве последовательности CDR-3 вариабельного участка легкой цепи (CDR-L3) аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 6, или аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотной последовательности, определенной в SEQ ID NO: 6, путем замены одного или двух аминокислотных остатков;
причем антитело, его фрагмент или производное специфически связываются с внеклеточным доменом SEQ ID NO: 14 (рецептор IGF-1 человека).
2. Гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное по п. 1, включающие
в качестве последовательности вариабельного участка тяжелой цепи аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 7, или аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотной последовательности, определенной в SEQ ID NO: 7, путем замены, делеции или добавления одного или нескольких аминокислотных остатков; и
в качестве последовательности вариабельного участка легкой цепи аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 8, или аминокислотную последовательность, полученную из аминокислотной последовательности, определенной в SEQ ID NO: 8, путем замены, делеции или добавления одного или нескольких аминокислотных остатков.
3. Гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное по п. 1 или 2, включающие
в качестве последовательности вариабельного участка тяжелой цепи аминокислотную последовательность, определенную в SEQ ID NO: 7; и
в качестве последовательности вариабельного участка легкой цепи аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 8, 9, 10, 11 и 12.
4. Гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное по любому из пп. 1-3, включающие
в качестве константных участков тяжелой и легкой цепи константные участки каждого класса человеческого иммуноглобулина.
5. Гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное по п. 4, причем константный участок тяжелой цепи представляет собой константный участок тяжелой цепи человеческого IgG класса 4.
6. Гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное по любому из пп. 1-5, которые связываются с эпитопом, включающим пептид, имеющий аминокислотную последовательность, соответствующую аминокислотным остаткам №№ 308-319 (ProSerGlyPheIleArgAsnGlySerGlnSerMet) SEQ ID NO:14 (рецептор IGF-I человека) или участку в непосредственной близости от них.
7. Гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное по любому из пп. 1-6, которые при введении в дозе, достаточной для индуцирования пролиферации культивируемых миобластов человека или морской свинки, не вызывают поглощения глюкозы культивируемыми клетками.
8. Гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное по любому из пп. 1-7, которые при введении позвоночному в дозе, достаточной для индуцирования увеличения мышечной массы и/или длины тела позвоночного, не снижают уровень глюкозы в крови позвоночного.
9. Гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное по п. 8, которые при введении позвоночному на уровне воздействия на кровь, который больше в 10 раз или больше эффективной дозы для индуцирования увеличения мышечной массы и/или длины тела позвоночного, не снижают уровень глюкозы в крови позвоночного.
10. Молекула нуклеиновой кислоты, состоящая из полинуклеотидной последовательности, кодирующей гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное по любому из пп. 1-9.
11. Клонирующий вектор, включающий по меньшей мере одну молекулу нуклеиновой кислоты по п. 10.
12. Экспрессионный вектор, включающий по меньшей мере одну молекулу нуклеиновой кислоты по п. 10.
13. Рекомбинантная клетка для получения гуманизированного антитела против рецептора IGF-1 или его фрагмента или его производного по любому из пп. 1-9, причем эта клетка получена путем введения в клетку-хозяина клонирующего вектора по п. 11 или экспрессионного вектора по п. 12.
14. Способ получения гуманизированного антитела против рецептора IGF-1 или его фрагмента или его производного по любому из пп. 1-9, включающий
культивирование рекомбинантной клетки по п. 13 и
очистку гуманизированного антитела против рецептора IGF-1 или его фрагмента или его производного, продуцированного рекомбинантной клеткой.
15. Фармацевтическая композиция для применения в качестве терапевтического или профилактического агента состояния, ассоциированного с IGF-I, или заболевания, вызванного любым действием на рецептор IGF-I, которая содержит в качестве активного ингредиента гуманизированное антитело против рецептора IGF-1 или его фрагмент или его производное по любому из пп. 1-9, молекулу нуклеиновой кислоты по п. 10, клонирующий вектор по п. 11, экспрессионный вектор по п. 12 или рекомбинантную клетку по п. 13 и фармацевтически приемлемый носитель и/или другой эксципиент.
16. Фармацевтическая композиция по п. 15 для применения при лечении мышечной атрофии или карликовости.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, причем мышечная атрофия представляет собой атрофию неиспользуемых мышц, саркопению или кахексию.
18. Фармацевтическая композиция по п. 16, причем карликовость является карликовостью типа Ларона или карликовостью, резистентной к гормону роста.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018-226669 | 2018-12-03 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2784079C1 true RU2784079C1 (ru) | 2022-11-23 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002053596A2 (en) * | 2001-01-05 | 2002-07-11 | Pfizer Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor i receptor |
WO2003106621A2 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Immunogen, Inc. | Anti-igf-i receptor antibody |
WO2007012614A2 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Pierre Fabre Medicament | Novel anti-igf-ir antibodies and uses thereof |
EA201501061A1 (ru) * | 2013-04-29 | 2016-05-31 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антитела к igf-1r с элиминированной способностью связываться с fcrn и их применение для лечения сосудистых глазных заболеваний |
CA2983548A1 (en) * | 2015-04-27 | 2016-11-03 | Pierre Fabre Medicament | Igf-1r antibody and its use for the diagnosis of cancer |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002053596A2 (en) * | 2001-01-05 | 2002-07-11 | Pfizer Inc. | Antibodies to insulin-like growth factor i receptor |
WO2003106621A2 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-24 | Immunogen, Inc. | Anti-igf-i receptor antibody |
WO2007012614A2 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Pierre Fabre Medicament | Novel anti-igf-ir antibodies and uses thereof |
EA201501061A1 (ru) * | 2013-04-29 | 2016-05-31 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антитела к igf-1r с элиминированной способностью связываться с fcrn и их применение для лечения сосудистых глазных заболеваний |
CA2983548A1 (en) * | 2015-04-27 | 2016-11-03 | Pierre Fabre Medicament | Igf-1r antibody and its use for the diagnosis of cancer |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110691794B (zh) | 抗igf-i受体抗体 | |
CN113286817A (zh) | Dll3结合蛋白及使用方法 | |
RU2562110C2 (ru) | Антитела к рецепту глюкагона и их использование | |
CA2779436A1 (en) | Light targeting molecules and uses thereof | |
WO2011139629A2 (en) | Light targeting molecules and uses thereof | |
WO2021213478A1 (zh) | 抗人b7-h3的单克隆抗体及其应用 | |
CN113166257A (zh) | Cd47抗体及其制备方法和应用 | |
US20220204623A1 (en) | Antibody binding to pd-1 | |
JP2024054410A (ja) | 抗igf-1受容体ヒト化抗体 | |
JP2023011808A (ja) | 抗igf-i受容体ヒト化抗体 | |
RU2784079C1 (ru) | Гуманизированное антитело против рецептора igf-1 | |
CN115304680B (zh) | 基于Pep42构建的双特异性细胞接合器分子的制备及其应用 | |
RU2785305C2 (ru) | Антитело против рецептора igf-i |