JP4859071B2 - アッセイ、合成、および保存用の器具、ならびに、その作製、使用、および操作の方法 - Google Patents
アッセイ、合成、および保存用の器具、ならびに、その作製、使用、および操作の方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4859071B2 JP4859071B2 JP2008222576A JP2008222576A JP4859071B2 JP 4859071 B2 JP4859071 B2 JP 4859071B2 JP 2008222576 A JP2008222576 A JP 2008222576A JP 2008222576 A JP2008222576 A JP 2008222576A JP 4859071 B2 JP4859071 B2 JP 4859071B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- array
- hole
- platen
- holes
- sample
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Images
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J19/0046—Sequential or parallel reactions, e.g. for the synthesis of polypeptides or polynucleotides; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making molecular arrays
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L13/00—Cleaning or rinsing apparatus
- B01L13/02—Cleaning or rinsing apparatus for receptacle or instruments
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/02—Burettes; Pipettes
- B01L3/0241—Drop counters; Drop formers
- B01L3/0244—Drop counters; Drop formers using pins
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/02—Burettes; Pipettes
- B01L3/0241—Drop counters; Drop formers
- B01L3/0262—Drop counters; Drop formers using touch-off at substrate or container
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/02—Burettes; Pipettes
- B01L3/0241—Drop counters; Drop formers
- B01L3/0268—Drop counters; Drop formers using pulse dispensing or spraying, eg. inkjet type, piezo actuated ejection of droplets from capillaries
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
- B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
- B01L3/5025—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures for parallel transport of multiple samples
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
- B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
- B01L3/5025—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures for parallel transport of multiple samples
- B01L3/50255—Multi-well filtration
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
- B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
- B01L3/508—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above
- B01L3/5085—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes rigid containers not provided for above for multiple samples, e.g. microtitration plates
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00277—Apparatus
- B01J2219/00279—Features relating to reactor vessels
- B01J2219/00306—Reactor vessels in a multiple arrangement
- B01J2219/00313—Reactor vessels in a multiple arrangement the reactor vessels being formed by arrays of wells in blocks
- B01J2219/00315—Microtiter plates
- B01J2219/00317—Microwell devices, i.e. having large numbers of wells
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00277—Apparatus
- B01J2219/00279—Features relating to reactor vessels
- B01J2219/00306—Reactor vessels in a multiple arrangement
- B01J2219/00313—Reactor vessels in a multiple arrangement the reactor vessels being formed by arrays of wells in blocks
- B01J2219/00319—Reactor vessels in a multiple arrangement the reactor vessels being formed by arrays of wells in blocks the blocks being mounted in stacked arrangements
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00277—Apparatus
- B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00277—Apparatus
- B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
- B01J2219/0036—Nozzles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00277—Apparatus
- B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
- B01J2219/00364—Pipettes
- B01J2219/00367—Pipettes capillary
- B01J2219/00369—Pipettes capillary in multiple or parallel arrangements
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00277—Apparatus
- B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
- B01J2219/00387—Applications using probes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00277—Apparatus
- B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
- B01J2219/00389—Feeding through valves
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00277—Apparatus
- B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
- B01J2219/00423—Means for dispensing and evacuation of reagents using filtration, e.g. through porous frits
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00277—Apparatus
- B01J2219/00351—Means for dispensing and evacuation of reagents
- B01J2219/00427—Means for dispensing and evacuation of reagents using masks
- B01J2219/0043—Means for dispensing and evacuation of reagents using masks for direct application of reagents, e.g. through openings in a shutter
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00277—Apparatus
- B01J2219/00479—Means for mixing reactants or products in the reaction vessels
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00277—Apparatus
- B01J2219/00495—Means for heating or cooling the reaction vessels
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00277—Apparatus
- B01J2219/00497—Features relating to the solid phase supports
- B01J2219/005—Beads
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00277—Apparatus
- B01J2219/00497—Features relating to the solid phase supports
- B01J2219/00511—Walls of reactor vessels
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
- B01J2219/00585—Parallel processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
- B01J2219/00585—Parallel processes
- B01J2219/00587—High throughput processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
- B01J2219/00596—Solid-phase processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
- B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
- B01J2219/00646—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being bound to beads immobilised on the solid supports
- B01J2219/00648—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being bound to beads immobilised on the solid supports by the use of solid beads
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
- B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
- B01J2219/00653—Making arrays on substantially continuous surfaces the compounds being bound to electrodes embedded in or on the solid supports
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
- B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
- B01J2219/00659—Two-dimensional arrays
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
- B01J2219/00274—Sequential or parallel reactions; Apparatus and devices for combinatorial chemistry or for making arrays; Chemical library technology
- B01J2219/00583—Features relative to the processes being carried out
- B01J2219/00603—Making arrays on substantially continuous surfaces
- B01J2219/00673—Slice arrays
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
- B01L2200/06—Fluid handling related problems
- B01L2200/0647—Handling flowable solids, e.g. microscopic beads, cells, particles
- B01L2200/0657—Pipetting powder
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
- B01L2300/00—Additional constructional details
- B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
- B01L2300/0832—Geometry, shape and general structure cylindrical, tube shaped
- B01L2300/0845—Filaments, strings, fibres, i.e. not hollow
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B60/00—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries
- C40B60/14—Apparatus specially adapted for use in combinatorial chemistry or with libraries for creating libraries
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/84—Preparation of the fraction to be distributed
- G01N2030/8411—Intermediate storage of effluent, including condensation on surface
- G01N2030/8417—Intermediate storage of effluent, including condensation on surface the store moving as a whole, e.g. moving wire
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
- G01N30/38—Flow patterns
- G01N30/46—Flow patterns using more than one column
- G01N30/466—Flow patterns using more than one column with separation columns in parallel
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/60—Construction of the column
- G01N30/6091—Cartridges
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/60—Construction of the column
- G01N30/6095—Micromachined or nanomachined, e.g. micro- or nanosize
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/80—Fraction collectors
- G01N30/82—Automatic means therefor
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T29/00—Metal working
- Y10T29/30—Foil or other thin sheet-metal making or treating
- Y10T29/301—Method
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T29/00—Metal working
- Y10T29/49—Method of mechanical manufacture
- Y10T29/49826—Assembling or joining
- Y10T29/49908—Joining by deforming
- Y10T29/49938—Radially expanding part in cavity, aperture, or hollow body
Description
発明の分野
本発明は分子の合成、保存、およびスクリーニング、ならびにその他の化学実験、生化学実験、生物学実験、および物理実験のための器具に関する。本発明はまた、該器具の作製、使用、および操作の方法にも関する。
多様な化学物質および生化学物質を創出および分析するための高スループットの方法は薬剤の発見および開発などの技術において極めて重要な役割を果たしている。高スループット法の具体的な用途としては、薬剤発見、反応条件の最適化(例えば:タンパク質結晶化に適した条件の決定)、ゲノミクス、プロテオミクス、遺伝子型判定、遺伝子多型解析、細胞または組織内のRNA発現プロフィールの検証、ハイブリダイゼーションによる塩基配列決定(SBH法)、および組換え酵素の発見などがある。
本発明は、貫通孔の高密度アレイを有する器具または「プラテン」を作製する方法、ならびに該プラテンの表面を洗浄および再研磨(refurbishing)する方法を特徴とする。本発明はさらに、化学的、生化学的、および生物学的な化合物の高密度アレイであって、従来の低密度アレイに対して多くの利点を有する高密度アレイを作製する方法も特徴とする。本発明の器具の貫通孔はアドレス指定が可能であり、本発明は、この各貫通孔の中で数多くの物理的、化学的、または生物学的な変換を直列的または並列的に実行するための方法を含む。さらに本発明はアレイの内容物を分析する方法も含み、これには試料の物理特性のアッセイも含まれる。
本発明は、プラテンを縦断する貫通孔内の多様な化学的および生化学的な成分を作製、保存、およびスクリーニング方法、ならびに、プラテンを作製および使用する方法を提供する。特定の態様において、これらの方法は、高密度の貫通孔アレイのうち選択した一群の孔に対して試薬を移送する段階を含む。試薬移送の段階は必要に応じて繰り返される。本発明はまた、各貫通孔の内容物が既知となるよう、貫通孔プレーナーアレイの上に一連のマスクを置く段階、および、該マスクに試薬を通過させこれによりプローブまたは試薬の規定のパターンを作成する段階を提供する。別の態様において、本発明は、ビーズまたは細胞などのプローブ保持粒子を貫通孔アレイに分注する段階を提供する。このようなプローブとしては核酸、ペプチド、低分子、および化学検出細胞が含まれるが、これらに限定されることはない。貫通孔アレイの用途としては、リード化合物発見のための遺伝子ライブラリーの構築およびスクリーニング、反応条件の最適化、遺伝子発現解析、臨床診断、ゲノミクス、機能ゲノミクス、薬理ゲノミクス、構造ゲノミクス、プロテオミクス、工業触媒の生成および最適化、化学遺伝学、反応に適した条件(例えばタンパク質結晶化に適した条件)の同定、遺伝子型判定、遺伝子多型解析、細胞または組織内のRNA発現プロフィールの検証、ハイブリダイゼーションによる塩基配列決定、ならびに、組換え酵素の発見が含まれる。
樹脂注型による貫通孔アレイの作製
高密度の貫通孔アレイを作製するための従来技術としては、微細機械加工、放電加工(EDM)、または化学エッチングなどがある。もしくは、ポリマーまたは樹脂の中にアレイを注型してもよい。注型用の型は、型の内径がアレイ器具の最終外径と同じかまたはそれ以上になるように設計してもよい。注型用の型の深さは、0.5 mmのように小さくてもよく(単一のアレイ用の場合)、または、1メートル以上であってもよい。長い樹脂ブロックを注型する場合は、樹脂を所望の厚さに切断し表面を研磨または平滑化してもよい。注型において貫通孔を規定する方法は複数ある。所望の形状および直径をもつソリッドワイヤー、ファイバー、またはピンアレイを注型用の型の中に配置してもよい。必要であれば、1つ以上の位置決め治具を使用して注型用の型の中でワイヤー、ファイバー、またはピンを固定してもよい。ワイヤー、ファイバー、またはピンを引き抜いて貫通孔を形成できるよう、樹脂またはポリマーの硬化時に樹脂またはポリマーと永久的に結合することがないように、ワイヤー、ファイバー、またはピンの化学特性を選択する必要がある。例えば、ファイバーがエチレンテレフタレートで且つ樹脂がポリメチルメタクリレート(PMMA)であってもよい。もしくは、最終的な硬化、凝固、または重合が完了した後、注型された樹脂またはポリマーからワイヤー、ファイバー、またはピンを除去する作業を容易にするため、油、フルオロポリマー、水、または重合抑制剤などの離型剤でワイヤー、ファイバー、またはピンの表面をコーティングしてもよい。
貫通アレイを作製する1つの方法は、上面および下面を有する溝付プレートをスタックおよび結合し、これによって三次元アレイを作製することである。貫通孔アレイの作製には任意の数の材料を使用してよく、材料としてはケイ素、ガラス、プラスチック、樹脂、および金属が含まれるがこれらに限定されることはない。使用する材料に応じて種々の技術(例:微細機械加工、化学エッチング、エンボス加工、またはスタンピング)を用いることによって個々の表面に溝を機械加工してもよい。各溝の深さおよび幅によって、完成したプラテンの貫通孔の寸法が決定される。溝の深さおよび幅は所望の仕様に応じて機械加工してもよい。
1つの態様において、高密度貫通孔アレイはシリコンウェーハ内に作製される。ケイ素の酸化が生じるような十分高い温度まで炉内でケイ素アレイを加熱することにより、アレイの全表面に均一に酸化ケイ素層をつくる。酸化の速度を高めるため、炉内の酸素レベルおよび/または湿度を周囲より高くしてもよい(例えばAtallaら、The Bell System Technical Journal, pp. 749-783, 1959年5月を参照)。酸化ケイ素によりアレイ表面に種々の化学表面処理を施すことが可能となるため、これは利点である。表面処理の例は「固定アフィニティーリガンド技術(Immobilized Affinity Ligand Techniques)」(Hermansonら、Academic Press, San Diego, 1992)およびユナイテッド・ケミカル・テクノロジーズ社(United Chemical Technologies, Inc., ペンシルベニア州Bristol)より入手可能な技術文献に記載されている。酸化ケイ素の使用により、酸化ケイ素膜の厚さを調製することにより表面の光学反射率を制御できるというさらなる利点がもたらされる(例えば「光学の原理(Principles of Optics)」, M. Born & E. Wolf, Pergamon Press; 1980, 59-66を参照)。
貫通孔アレイの表面を種々の方法により改質してもよい(例えばアレイの物理特性および化学特性を変化させることを目的として)。表面改質の種類としては、ポリマーコーティング、金属付着、化学的な誘導体化、および機械的研磨などがあるが、これらに限定されることはない。
アレイ表面への水溶液の付着、ならびに、装填およびその他の操作中に貫通孔間の交通が生じることを防ぐため、プラテンの表面に疎水性コーティングを施すことが望ましい。さらに、貫通孔が液体を保持するよう、貫通孔の内面に親水性コーティングを施すことが望ましい。この内部コーティングはさらに、非特異的結合を防ぐためブロックしてもよく、または、アフィニティーリガンドで誘導体化してもよい。疎水性の表面と親水性の貫通孔というこの組合せにより、アレイ表面への水溶液の付着が防止され、且つ、貫通孔の瞬間的な装填が可能となる。
1つの方法においては、同一の貫通孔アレイを複数作製し、位置合わせし、且つスタッキングする。スタッキングしたアレイによって形成された連続的なチャネルに試薬を流す。試薬は、溶液、懸濁液、液体、蒸気、または微細な粉末であってもよい。次に、アレイのスタックを洗浄且つ乾燥し、さらに、用いたコーティングに対して適切である場合は熱処理を施す。次にチップのスタックを物理的に分離し、スタックの最上部および最下部のアレイ(「犠牲アレイ」)を廃棄する。
多くの場合は、全て、一部、または1つの貫通孔の内壁にプローブを固定することが望ましい。ガラスまたはプラスチックの表面に共有結合的にプローブを付着させる技術は数多くある(例えば、「固定アフィニティーリガンド技術(Immobilized Affinity Ligand Techniques)」, Hermansonら、Academic Press, 1992を参照)。ガラスに対して有用な方法をケイ素基質の酸化表面に対して使用してもよい。例えば、酸化ケイ素貫通孔アレイの孔の内壁を酸の存在下でg-グリシドキシプロピル・トリメトキシシランと反応させ且つ加熱することによりグリセロールコーティングを施してもよい。次に、グリセロールコーティングにペプチドプローブまたは核酸プローブを共有結合させてもよい。
Weiら(Nature, 399:243-246, 1999)の発表した化学エッチング法により、貫通孔の内壁を多孔質にしてもよい。多孔質部の面積が大きいほど表面積が大きくなり、したがって貫通孔の内壁に付着できる試薬の量も増加する。合成成分置換に使用する場合は、貫通孔が多孔質になることによって試薬の装填容量が増加すると収率が上昇する。検出に使用する場合は、試薬の装填容量が増加すると感度が上昇する。さらに、隣接する貫通孔間の材料を多孔質にすることにより、液体またはガスによる貫通孔間の交通を可能にしてもよい。この方法は、隣接する貫通孔に入れた試薬の送達を制御するうえで有用であり、これにより試薬を混合させ反応を生じさせることができる。貫通孔の全体または一部(例:中央部のみ)を多孔質化してよい。
タンパク質または細胞の共有結合または非共有結合を可能にするため、プラテンの貫通孔の内壁を誘導体化してもよい。これにより、ELISAなどのように信号を酵素的に増幅するのでない限り、タンパク質または細胞から発せられた信号は貫通孔壁周囲に制限される。ただし、信号を酵素的に増幅する場合でも、分析物の濃度を下げるなどの方法により信号を弱めることができる。ウェルは底がないため、細胞を付着させた場合、細胞は内壁にのみ付着することができ、上方へと二次元的に増殖しうる。貫通孔壁面に対する受動的なタンパク質の吸着および共有結合に代わる方法の1つとして、タンパク質結合の活性を高めたかまたはウェル内にタンパク質もしくは細胞を閉じ込める能力を有する三次元の親水性足場(親水性のライナー(linear)、ゲル、または気泡ポリマー充填物など)を導入する方法がある。
貫通孔の内面が親水性であるため親水性または水溶性のプレポリマーをプラテンのウェルに容易に充填することができ、且つ、開始剤の添加によって温度またはpHを変化させることによって重合反応を開始させることができる。重合条件がタンパク質の構造および機能に影響しないような条件であれば、重合中にタンパク質の結合が生じる。もしくは、重合後にタンパク質を結合させてもよい。タンパク質結合には種々ある反応のうち任意の反応を利用してよく、このようは反応には自由アミン、自由カルボン酸基、および自由スルフィド基の反応が含まれる。表面へのタンパク質結合に利用される反応の中でも特によく利用されるのはイソウレア結合、ジアゾ結合、またはペプチド結合を形成する反応であるが、制御が容易な水性のポリマー反応であれば任意の反応を利用してよい。ポリマー足場の例としてはデキストランおよびポリアミドがある。
タンパク質および細胞のいずれも、ウェブ、マトリックス、または、半透膜、ゲル、もしくは泡沫の孔に封入することによって固定化してもよい。細胞の封入においては以下の要素を特に考慮する必要がある:支持体内のおよび支持体を介した物質の拡散;出発材料およびポリマーの細胞に対する非毒性;ならびに、光学的透明度、温度安定性、柔軟性、および、化学攻撃と微生物攻撃とに対する抵抗性。支持体は、弾力性および可撓性、水素結合能力、ならびに、タンパク質分解および加水分解に対する抵抗性を有していることが好ましい。
ファイバーで充填した貫通孔を有する貫通孔アレイを簡単且つ安価な方法で作製することができる。有用なファイバーの例としては、ガラス繊維フィルター、メッシュガラス繊維フィルター、ならびに、ナイロン(登録商標)およびポリエーテルスルホンなどのポリマーファイバーがある。これらの材料は、特定の相互作用を生じさせるため融解前に表面改質を行ってもよい。
多孔質材料を中に含む貫通孔アレイを作製する別の方法は、EDMなどの適切な方法でアレイを機械加工し次にアレイ内で材料を成長させる方法である。ケイ酸カリウムとホルムアミドとの混合液に圧力をかけてアレイ内に導入し、次に数時間ベーキングすることによって、アレイに多孔質ガラスを導入してもよい。この方法により、結合剤に融着または包埋した毛管のアレイに多孔質ガラスを充填し、次に、冷却した切断用のこぎりで毛管アレイを切断することによって、多孔質ガラスで充填された貫通孔アレイの薄いプラテンを複数作製してもよい。多孔質シリカまたはポリマービーズなどの粒子をケイ酸カリウム混合液に添加することにより、材料の親和特性および多孔度を所望に応じて調整することができる。
マスキングによるアレイの合成
特定の方法では、マスクに試薬を塗布した際に、マスクによって選択された貫通孔とのみ該試薬が交通するように、プラテンまたはプラテンを位置合わせしたスタックに少なくとも1つのマスクを適用する段階を特徴とする。特定の態様において、試薬は、水溶液、有機溶液、乾燥粉末、ゲル、気体、または電磁照射(例:熱、光、X線、紫外線、磁場)からなる群より選択してもよい。マスクを通過させてアレイへと試薬を導入する方法としては、試薬リザーバに対する機械的または光学的な圧力の印加、拡散、および電気泳動などがある。隣接ウェルの交差汚染を防ぐ方法としては、プラテンの試薬塗布面と反対側の面に全く同じ第二のマスクを置き、ブロッターを用いて貫通孔から流出する余剰の液体を吸収する方法がある。マスクとアレイとを一緒に保持するには、静電気力、磁力、もしくは重力を利用してもよく、または、圧力をかけてもよい(例:スタッキングしたプラテンの辺縁部にクランプをかける)。貫通孔が液体で充填されたら、静電気力、磁力、もしくは重力により、または、スタッキングしたプラテンに陰圧をかけることにより、マスクとアレイとを分離してもよい。選択的に、プラテンのスタックを乾燥させることによって分離を促進してもよい。
本発明の1つの態様では、合成または分析に使用されるアレイと実質的に全く同じ貫通孔アレイを用いることによってマスクを作製する方法を提供する。1つの態様においては、金属、誘導体(ガラス、ポリマー)、または半導体(例:ケイ素、ゲルマニウム、ヒ化ガリウム)を材料としてマスクを作製してもよい。慣性ドリル加工は、ポリマー、ガラス、または金属によるマスクの作製に適した方法である。ディープ反応イオンエッチング(DRIE)などのパターン化学エッチング処理は、半導体およびガラスなどの誘導体を材料とするマスクの作製に適した方法である。放電加工(EDM)は導電性材料(例:導電性半導体および金属)のマスクの作製に適した方法である。
貫通孔内でプローブのアレイを合成するには多数のマスクを必要とする場合があるため、マスクを迅速且つ自動的に交換する方法があることが望ましい。1つの方法では、合成を行うアレイより広い幅をもつ1本の軟質のテープ(金属テープまたはプラスチックテープ)に複数のマスクを作製する。第一のマスクをアレイとアラインメントさせ、且つ、試薬をアレイに移送する。次に、第二の試薬を添加する前に、テープを進めて次のマスクを出す。固相合成が完了するまでこの過程を繰り返してもよい。アレイ全体の洗浄を要する段階については、単一の大きい穴かまたはアレイ上の各位置に対応する1つ以上の穴をテープに作製してもよい。合成のスループットおよびカスタム化をさらに向上させるため、テープを合成と同時に作製してもよい。これは例えば、パンチのアレイまたはマイクロポジショニングしたレーザードリルシステムによってテープを進めながら穴を作成することによって実現してもよい。アレイの反対側に対して第二のテープまたはブロッターを使用してもよい(例:クロストークを防ぐため)。マスクとアレイとのアラインメントには種々の方法が使用可能であり、これには、テープに正確なアラインメント用ノッチを付け、且つ、光学的または電流測定的な検出によってアレイに対するマスクの位置を決定する方法が含まれる。
本明細書に記載のマスク合成法は、硬質のプラテンの代わりに、アドレス指定不可能な多孔質膜(例:フィルター)に対して使用してもよい。
毛管アレイの断面は(図6)、第二のアレイの貫通孔に正確に嵌合する外径を有する毛管(1)で構成される。毛管アレイ(3)は、管構造の一端の中心間間隔が貫通孔アレイの貫通孔間の間隔と等しく、且つ、管構造の他端の中心間間隔がマイクロタイタープレート(2)のウェルの中心間間隔と等しくなるよう設計される。これら各間隔の貫通孔を有するプレートを、管構造を規則的なアレイとして保持するための治具(4)として使用する。管構造の全長にわたって中心間距離が変化するため管構造アレイをよりしっかり支持することが必要であり、両端の間に配置されるこれら追加の貫通孔プレートは、この支持を提供するためのスペーサー治具である。
図7に示すように、軟質の部材(2)(例:形状記憶合金ファイバー)を使用してマイクロタイタープレート(3)の各ウェルから液体を移送してもよい。ファイバーの直径は、液体移送先であるアレイ(1)の貫通孔の内径と等しいかそれ以下とする。ファイバー束のファイバー数は、例えば、マイクロタイタープレートのウェル数と等しくてもよい。ファイバー束の片側のファイバー端の中心間間隔は貫通孔アレイの貫通孔の間隔と等しくてもよく、反対側のファイバー端の中心間間隔はマイクロタイタープレートのウェルの間隔と等しくてもよい。ファイバー束の一端から他端に向かってファイバー間の間隔を増大させるよう設計した一連の貫通孔治具を用いてファイバーの位置を保持してもよい。所望の位置に保持した後、形状記憶合金ファイバーを臨界遷移温度以上に加熱することによって、その屈曲状態を永久的なものにする。これを室温まで冷却した後、ファイバーの中心間間隔の変化を損なうことなく、保持治具からファイバーを取り外すことができる。次に、ファイバー束の密なほうの端をプレートの各ウェルの液体の移送先である貫通孔アレイに挿入してもよい。ファイバー束の反対側の端を、各ファイバーがマイクロタイタープレートのウェルの上方に位置するように配置してもよく、且つ、ファイバー端を各ウェル内の液体中に浸してもよい。ファイバー束を後退させるときに、各ファイバーの端に少量の液滴(4)が(例えば表面張力により)付着していてもよい。ファイバー端の液滴が対応する貫通孔と接触するように、ファイバー束の反対側の端に力を印加することによって貫通孔アレイの貫通孔を通してファイバー束を引いてもよい。ファイバーが貫通孔を通って引き抜かれる際に、表面張力の作用により液滴が貫通孔内に保持される。
アレイは、プラテン全体にわたって圧力をかけこれによって試薬および/または試料の希釈液を貫通孔アレイに通過させることによって装填してもよい。この方法は、すでに貫通孔に試薬が装填されており且つ試薬の第二のセットとの反応が所望される場合に有利である。
サイズが均一なポリマーマイクロスフェアー上に固定されたコンビナトリアルライブラリー全体を装填するには、ビーズ装填を用いてもよい。この方法において、アレイの貫通孔は、貫通孔1つあたりに保持されるビーズが1つのみとなるような形状であってもよい。さらに貫通孔は、マイクロスフェアーが貫通孔内においてアレイの表面かまたはそれより下に着座するよう、テーパー付けした断面を有していてもよい(図8)。
貫通孔を有するプラテンを複製することにより、固有の遺伝子プロフィールをもつ細胞のコロニーが各チャネルに入った同じアレイを多数作製することができる。多様な遺伝子特性をもつ細胞の懸濁液を用いてマスタープレートを作製する。懸濁液の希釈液をアレイに装填したときに各チャンネルに入る細胞が平均1個となるように、該懸濁液を希釈してもよい。次に、密封湿潤チャンバー内で細胞種に適した温度および振盪を用いて、細胞が対数増殖期中期(mid log phase)に達するまでアレイをインキュベートする。細胞数密度は、選択したチャネルの光学顕微鏡観察もしくはアレイに光を投射したときの散乱量の測定によって、または、細胞が緑色蛍光タンパク質産生遺伝子を含んでいる場合は各チャネルの蛍光強度の測定によって、計算してもよい。種々の方法を用いて、各チャンネルの細胞の一部を第二のアレイの対応するチャネルに移送してもよい。
貫通孔アレイ内の液体試料の一部または全部を、親水性領域と疎水性領域とのパターンをもつ平らな表面に移送してもよい。親水性領域は互いに空間的に離れている必要があり、且つ、アレイを表面に接触させたときに各貫通孔の内容物が接触する親水性領域が最大1つになるように、貫通孔の間隔とマッチしていなければならない。表面上の疎水性領域も、移送した液体が互いに離れるように作用する。
プランジャーの滅菌は連続試料採取スキームの重要な側面となりうる。1つの手法は、少なくとも2つのプランジャーを使用し、1つで試料採取している間にもう1つを滅菌する方法である。2つのプランジャーは、例えばプランジャーの軸と平行な軸の周囲を回転するよう取り付けられた、一般的な機械的ハウジングの中に配置してもよい。プランジャーの滅菌は、熱または滅菌剤(例:70%エタノール)への曝露によって行ってもよい。セラミックシースの中にワイヤー(例:プラチナワイヤー)ループを入れることは、本発明に適したプランジャーの設計の一例である。セラミックシースは機械的な剛性を与えるとともに絶縁体となり、一方、ワイヤーループは電流による加熱を可能にする。一例として、比熱4 J/kg-℃のプラチナワイヤーループを使用する場合を考える。10-4 kgのワイヤーを電気的に0.2 sで1000℃まで加熱するのに必要な電流は最大4.5 Aであり、これは中程度のパワーのサイリスターで実現可能である。急速な冷却は揮発性の滅菌剤(例:エタノール)を噴霧することによって実現してもよい。該滅菌剤の蒸発による大きな潜熱によって、加熱されたワイヤーの冷却が促進される。もしくは、気体または液化した気体(液体窒素など)を噴霧することによってワイヤーを急速に冷却してもよい。
試薬または媒質がタンパク質または界面活性剤を高濃度に含み、したがって帳面表力が低い場合、関心対象の試薬にプラテンを浸漬することによるプラテンの装填は困難である場合がある。表面張力が低い液体の場合は、装填しようとする液体からプラテンを取り出した後、プラテンの表面に液滴が残る可能性がある。タンパク質に富んだ媒質の液滴または表面コーティングが表面に残存している場合は、アッセイの汚染または貫通孔間のクロストークが生じうる。この問題は、装填しようとする液体に対して不混和性である疎水性の液体の層を通過させてプラテンを引き上げることによって大幅に軽減される。これによってぬぐい効果または「液体スキージー」効果が得られ、プラテン表面に付着したタンパク質または界面活性剤が除去される。ぬぐい液の構成は少なくとも3つの方法のうち1つにより構築することができる。
第二の普通の貫通孔アレイ(2)に対して位置照合およびアラインメントするよう配置されたピンを有する、ピンのアレイ(1)を作製してもよい(図3)。各貫通孔は、化学合成に適したリンカー分子が各貫通孔の内面に固定されるように作製してもよい。ピンの端または先端上のあらかじめ決定された表面積に親水性をもたせ、且つ、アレイ表面の他の部分については疎水性をもたせてもよい。1つの態様においては、ピンアレイのピンの先端を、貫通孔アレイ(3)の貫通孔に装填しようとする液体に接触させる。ピンを後退させると、各ピンの親水性領域に少量の液滴が付着する(例えば表面張力によって)。ピンに付着する液体の体積は、液体と固体表面との間の比表面エネルギー、および、疎水性領域の表面積に対するピンの液体浸漬深度によって決定される。液滴が付着したピンアレイは、液体を入れるべき貫通孔が液滴が付着した各ピンに対してアラインメントされるように、貫通孔アレイに対して配置してもよい。液滴が(例えば毛管圧によって)対応する貫通孔に入るよう、2つのアレイを接触させてもよい。ピンアレイを除去すると、アレイ(4)の貫通孔内に液が残る。これによって、貫通孔の内面に固定されたリンカー分子と貫通孔内に入った液体との間の化学反応が開始される。温度を上昇させる、ならびに/または、貫通孔アレイ周囲の雰囲気中の気体の圧力および/もしくは分圧を変化させることによって、化学反応の速度を高めてもよい。反応完了後、アレイを洗浄して未反応成分を除去し、且つ、乾燥させて余剰の溶媒を除去してもよい。ピン構成が同じかまたは異なる第二のピンアレイに液体を装填して合成工程を繰り返してもよい。アレイ装填の工程は単純な機械的動作によって実現し得るため、アレイの装填は非常に高速にすることが可能である。従って、合成そのものの段階が律速段階になると考えられる。
アレイの上の異なる貫通孔へと無作為に動くノズルを使用することにより、確率アレイを作製してもよい。試料の1つの変数が無作為的に変動するような確率的な方法による貫通孔の装填は多数の用途を有する。例えば、確率的な装填とは、装填する試料中の特定の試薬の濃度に関して変動があるような装填であってもよい。試薬の濃度に差異があることによって、多数の異なる反応条件の同時試料採取を制御された様式で行うことが可能になる。例えば、このような試料の使用法を用いて、化学合成の反応条件の最適化または結晶実験のパラメーターの最適化を行ってもよい。
コンビナトリアルライブラリーの合成
本発明は、プラテン内でコンビナトリアルライブラリーを作製する新しい方法を提供する。この新しい方法を用いて作製できるコンビナトリアルライブラリーの種類には、核酸アレイ、ペプチドアレイ、タンパク質アレイ、ポリマーアレイ、および低分子のアレイなどがあるが、これらに限定されることはない。
化学工程および物理工程を最適化するには、実験条件の多変量空間を対象に、所望の結果が得られるパラメーターのサブセットを検索する必要がある。検索戦略は系統的である場合と確率的である場合とがあり、いずれかまたは両方の戦略を本発明の態様として実施することが可能である。系統的な最適化は、1つの貫通孔と隣の貫通孔との化学的または物理的な条件の違いが既知であり且つ規則的であるようなアレイを作製することによって補助することができる。
結晶化したタンパク質のX線回折はタンパク質の構造および機能を決定するための重要な解析ツールである。タンパク質は一般的に疎水性および親水性の多様な分子群を有しているため、結晶化が困難である場合がある。したがってタンパク質は、溶媒、pH、塩濃度、および温度の各条件が特定の組合せになった場合にのみ結晶化することが多い。本発明により、タンパク質結晶化を実施するための高スループットの方法が可能になる。
生化学的に有効な化合物が医薬品化合物としてさらなる開発を行うのに適しているか否かを決定するパラメーターには、吸収、分布、代謝、排泄、および毒性(「ADMET」)がある。一次高スループットスクリーニングの進歩によって有望なリード化合物の数が増加しているのに伴い、ADMET試験は薬剤発見工程においてますます重大な律速段階となる可能性がある。
低分子薬剤の投与経路として好ましいのは経口投与である。経口投与される薬剤が生物学的に有効であるためには、生物学的に利用可能でなければならない(すなわち、腸管を通過して血流中に入る能力をもっていなければならない)。
代謝を調べるには、種々のチトクロームP-450(CYP-450)酵素または肝ミクロソーム調製物によって分解される傾向について化合物を試験してもよい。各々の薬剤または薬剤候補による種々のCYP-450酵素の阻害作用を評価することにより、薬剤−薬剤相互作用を引き起こす傾向を推定してもよい。
本発明の1つの態様は、ライブラリーの化合物の細胞毒性を測定する方法を提供する。吸収アッセイおよび代謝アッセイに関して前述したように、化合物は有機低分子、ペプチド、オリゴヌクレオチド、またはオリゴ糖であってもよく、また液体に懸濁してもよく、または、縦方向の透過性が高く且つ横方向の透過性が低い膜の上または貫通孔の中で細胞の単層として増殖させてもよい。膜の例としては、プレートの貫通孔内で重合させたモノマー、または、貫通孔アレイと同じ領域サイズと中心間間隔とを有する親水性/疎水性領域をもつ軟質膜がある。化合物ライブラリーから既知の濃度の検体を1つの貫通孔アレイに装填してもよい。ライブラリーアレイに接触するように細胞層を置いてインキュベートしてもよく、且つ、各貫通孔内の細胞の生存度を分析してもよい。
化合物ライブラリーの種々のメンバーについて特定のターゲット高分子に対する親和力を測定またはランク付けすること、または、プローブアレイの種々のメンバーに対するある分析物の親和力を測定することが望ましい場合があると考えられる。本明細書に記載の新しい方法を利用してこのようなスクリーニングを行うことが可能である。例えば、貫通孔アレイの多数の貫通孔にターゲットを固定し且つ有力リガンドのライブラリーでプロ−ビングすることによって、または、リガンドライブラリーをアレイに固定し且つターゲットでプロ−ビングすることによって、親和力実験を実施してもよい。
新規の薬剤ターゲットが急速に発見されていることから、これらターゲットに対する親和性を有する分子を機能的アッセイなしでも発見できる方法が必要とされている。これは、標的生体分子をアレイの内面に固定し、アレイの貫通孔を化合物ライブラリーとともにインキュベートし、且つ、化合物を保持しているアレイのメンバーを検出することによって実現できる。結合した化合物はまた熱変性に対してターゲット分子を安定化させ、その安定化の程度は親和度と相関する。温度または変性溶媒条件の関数としてタンパク質の変性を検出することにより、例えばPantolianoらの米国特許第6,020,141号に記載されているように親和度をランク付けすることができる。
本発明の1つの態様では、多数の既知の核酸配列を含む貫通孔アレイを作成し、少なくともいくつかの未知の配列を含む核酸溶液を該アレイの各貫通孔に添加し、該未知の核酸が該貫通孔内の相補的な核酸と特異的に結合するのに十分な時間、温度、および溶液条件を提供し、且つ、各貫通孔内における既知の配列の核酸と未知の配列の核酸とのハイブリダイゼーションの程度を分析する方法を提供する。結合後、所望のストリンジェンシーの溶液でアレイを洗浄してもよい。未知の核酸には蛍光プローブを付着させることが多い。本発明の利点は、ハイブリダイズされた核酸と関連する酵素反応を利用することによって信号を増幅できることである。例えば、未知の核酸をホースラディッシュペルオキシダーゼで標識し、且つ、結合および洗浄の段階の後に酵素と反応して発光信号、蛍光信号、または発色信号を発する基質とともにインキュベートしてもよい。溶液中の活性化した基質は一般的に拡散のためアレイ上の特定の位置に割り当てることができず、したがってこのような増幅技術は従来の平面上の核酸アレイとは互換性がない可能性がある。油、アルカン、またはパーフルオロ化溶媒など水と不混和性の液体中にアレイを浸漬することによって、PCRまたはその他の温度サイクル反応を行ってもよい。アレイおよび水と不混和性の液体は金属の箱など熱伝導性の容器に入れてもよく、且つ、この箱を受けるよう適合化した熱サイクル装置に入れてもよい。
蒸発を最小限に抑えるため、少量の水性反応媒質の上に低揮発性で不混和性の液体を少量積層することは当業者に周知である。例えば、PCR(ポリメラーゼ連鎖反応)の熱サイクル中の蒸発を最小限に抑えるため、PCR反応容器の上部に少量の鉱油の層をつくってもよい。酸素を必要とする系への酸素輸送を可能にするため、酸素溶解含量の高い液体を使用してもよいことも周知である。本発明では、酸素溶解含量の高い不混和性の液体を使用することにより、マイクロリットル以下の試料のアレイからの蒸発を防ぐと同時に細胞生存度を維持するための酸素輸送を促進することができ、このことは本発明の新規的な局面である。
貫通孔から試料を移送する方法
本発明のまた別の方法は、マイクロタイタープレートへの移送を特徴とする。試験に対して陽性反応を示している試料を回収するには、高密度アレイ中の選択した貫通孔からウェルの密度がより低いマイクロタイタープレートへと液体を移送する必要のあることが多い。この移送過程は無菌的に行う必要のあることが多い。これにより、試料の大きな集合から、選択された特性を示す貫通孔内に保持された物質を試料採取することが可能となる。高密度のアレイプレートからマイクロタイタープレートのウェルへと液体を移送する一般的な方法としては、単一の試料採取器具を用いて移送する方法、試料採取器具の直線アレイを用いて移送する方法、および、試料採取器具の二次元アレイを用いて移送する方法の3つがある。禁止された(proscribed)貫通孔の試料は空間的に局所化された機械的動作によって取り出してもよい。一般的な態様の1つは、貫通孔に部材を挿入することにより、貫通孔内の物質を反対側へと機械的に移動させ且つ貫通孔の下に配置したレセプタクルへと移す方法である。第二の一般的な態様は、局所化した気体または液体のジェットを印加することにより、貫通孔内の物質を反対側へと移動させ且つ貫通孔の下に配置したレセプタクルへと移す方法である。第三の方法はより速度が遅い方法ではあるが、液体をピンまたはシリンジへと移動させ、ピンまたはシリンジをレセプタクルへと移動させ、且つ液体を吐出することによって、貫通孔から大気レセプタクルへと液体を移送する方法である。
図10において、レーザー(1)から出たビームはシャッター(2)を通過する。このビームは、高密度貫通孔アレイ(5)の特定の貫通孔(4)に集光するようビーム走査システム(3)によって誘導してもよい。レーザーの波長は、ターゲット貫通孔内の液体の吸収バンドと一致するように選択してもよい。対応する吸収係数は、入射するレーザー照射光の大部分が液体柱最上部の薄い層で吸収されるようなものであってもよい。シャッターによって、貫通孔内の液体のレーザー照射への曝露時間を制御してもよい。シャッター開放時には、レーザー光が液体に照射され、且つ、液体の薄層が急速に熱せられて蒸発するよう十分なエネルギーが曝露時間中に吸収され、これによって貫通孔の一端で急激な圧力の蓄積が生じる。膨張する蒸気によって生じる力によって、貫通孔(6)の反対側から液体が排出され、貫通孔アレイ(7)の下方に配置されたマイクロタイタープレートのウェルに入る。加熱される表面の上方部分が気密シールされておりしたがって液体に印加される圧力が大きくなる場合は、力がさらに大きくなる可能性もある。液体のカラムからの急速な蒸発および放出を生じさせるためには、熱化時間より短い時間でレーザーエネルギーを蓄積させる必要がある。急速な放出は、スループットを向上させるため、および、液体中の細胞または試薬の大幅な劣化を防ぐために必要である。
前述の態様の拡張として、貫通孔の一方の端付近に配置した爆発性装填物の発火によって気体を急激に膨張させることによって生成した圧力波による貫通孔からの液体の放出がある。図10において、不連続な緩燃性の爆発性装填物(1)のアレイは、1つの貫通孔の上方に1つの装填物が配置されるように貫通孔アレイに対して位置合わせされている。各装填物は、共通壁としての薄膜を有するチャンバー内に貫通孔とともに配置される。装填物アレイを貫通孔アレイに接着させる(または強固に取り付ける)。この用途に使用できる爆発性材料の例としては、「C4」などのプラスチック爆発シートまたはプラスチックに埋め込んだトリニトロトルエン(TNT)などがある。装填物アレイは例えば電気的または光学的にアドレス指定可能である。個々の装填物は、チャンバー内に配置された抵抗素子(2)に電流を流すことによって、または、集束レーザービームを用いてチャンバー内に熱エネルギーを与えることによって、発火させてもよい。発火後、爆発による膨張ガスによって、分離膜をバーストさせ且つ貫通孔アレイ(7)の下方に配置したマイクロタイタープレート(6)のウェル(5)へと貫通孔(4)内の液体(3)を放出させるのに十分な圧力が生成される。
貫通孔または貫通孔群内の液体試料は、チューブまたはチャネルに吸引することによって貫通孔から移送してもよい。一般的に貫通孔の内径より小さい外径を有する、軟質または硬質のチューブ片の先端を、貫通孔内にアラインメントしてもよい。チューブの遠位端に陰圧をかけることによって、貫通孔からチューブへと液体を吸引してもよい。吸引すべき液体の量は種々の変数を操作することによって正確に制御することができる。例えば、チューブの長さおよび外径はそのチューブ片における圧力損失の決定因子となりえ、圧力損失は、印加された陰圧に対するそのチューブ片内の流れの流速に影響しうる。計量された液体を貫通孔から弁アセンブリへと吸引してもよい。弁アセンブリから、陽圧または陰圧によって、特定の用途に必要な任意の種類の流体回路へと液体を移動させてもよい。1つの態様において、液体は貫通孔から流体弁へと吸引される。このバルブが作動すると、液体は陽圧によって質量分析計へと導入され分析に供される。もしくは、一旦貫通孔から吸引した液体に対して、さらに試料調製または特性決定(例:クロマトグラフィー、分光分析)を行ってもよい。
本発明はまた、プローブと試料中の特定のイオンとの結合ストリンジェンシーを変化させること、およびイオン化された試料を貫通孔アレイから除去することを目的として、イオン化された試料を化学プローブの入った貫通孔アレイに導入する方法を提供する。該方法は、貫通孔内に局在化された化学プローブを含む貫通孔アレイを電気泳動装置の緩衝液中に入れる段階を含む。イオンを含む試料は、電場が印加されたときに適切な電荷を持つイオンが貫通孔アレイの方向に移動するように、電気泳動装置内の平らな貫通孔アレイの一方の面の上に導入される。特定のイオンがアレイに結合せず且つ電場が十分な時間印加された場合、そのイオンは貫通孔を通過して貫通孔アレイの反対側へと移動する。電場の方向を定期的に切り替えることによって、荷電種と貫通孔内の化学プローブとの結合が平衡に近づく速度を増大させてもよい。選択的に、試料が貫通孔アレイへと移動する前にゲルを通して試料を電気泳動することによって、分析対象の試料の部分精製を行ってもよい。試料中の関心対象の分析物が化学プローブと結合した後は、非特異的に結合したイオンを化学プローブから分離させるのに十分な時間および十分な強度の電場を印加してもよい。次に、貫通孔アレイを電気泳動装置から取り出してもよく、且つ、結合のパターンを分析してもよい。結合した分析物は取り出してさらなる分析(例えば膜への電気ブロッティングによる分析)に供してもよく、且つ、次にこの膜を取り出してさらなる分析に供してもよい。
多くの用途において、クロマトグラフィー的な段階によって試料を分離、精製、または濃縮する必要が生じる。液体試料に対して多数の種類のクロマトグラフィーを行うことができる。周知のクロマトグラフィー法としては、イオン交換法、逆相法、サイズ排除法、バイオアフィニティー法、およびゲル浸透法などがあるがこれらに限定されることはない。クロマトグラフィー用マトリックスの形体は、不要性のビーズ、ゲル、樹脂、ポリマー、またはスラリーであってもよい。もしくは、マトリックスは微細機械加工した構造体であてもよい。このような微細機械加工した構造体の1つの態様は、辺の寸法が約0.01〜10μmである正方形の貫通孔またはチャネルをグループ化したものである。これら貫通孔の壁面は、貫通孔の群に試料を流したときに分離が行われうるように、所望の親和性を有する表面でコーティングしてもよい。次に、関心対象の分析物混合物がこのマトリックスに導入され、分析物混合物の成分がマトリックスに選択的に結合する。次に、マトリックスの物理環境または化学環境を変化させることにより、汚染物質または関心対象の分析物がマトリックスから選択的に溶離される。
アレイ内にクロマトグラフィー用マトリックスを固定したクロマトグラフィーカラムのアレイを有する器具を作製してもよく、このアレイは、例えば、クロマトグラフィー用マトリックスの入っていない貫通孔アレイの貫通孔と一致するような間隔を有していていてもよい。貫通孔アレイの物理的な大きさによりカラムアレイの大きさを決定してもよい。好ましくは、カラムアレイの各カラムの内径を、対応する貫通孔アレイの貫通孔の内径と同程度にする。
一般的にクロマトグラフィーでは、混合物中の各成分がクロマトグラフィー用マトリックスと化学的および/または物理的に相互作用する際の相互作用の差に基づいて化合物の混合物が分離される。物理的および/または化学的な環境が急激または緩徐に変化すると、混合物の成分とクロマトグラフィー用マトリックスとの相互作用がその影響を受ける可能性がある。典型的には、混合物の各成分は物理的および/または化学的な条件が異なっているため、クロマトグラフィー用マトリックスから個別に溶離される。化合物の混合物から特定の成分を分離し、さらなる分析またはクロマトグラフィーに供することが望ましい場合がある。いくつかの場合においては、関心対象の成分をオンライン分光分析によって同定してもよい。
大気圧イオン化質量分析(API-MS)
貫通孔アレイ内の試料は、大気圧イオン化質量分析(API-MS)などの分光測光技術を用いて分析してもよい。分光測光分析は通常、直列的に行われる。したがって、蒸発による試料の損失を防ぐため、温度および湿度を制御した環境内でチップを環境的に分離する必要がある。API-MSにおいて試料を質量分析計に導入するための簡単な方法は、毛管を使用して(例えば本明細書に記載されているように)、選択した試料を特定の貫通孔から弁へと直接吸引する段階を特徴とする。次に、標準的なAPI-MSプロトコルに従って、計量した試料を質量分析計に導入してもよい。
MALDI TOF-MSでは、関心対象の試料を1つ以上のマトリックス形成化合物と混合するのが普通である。典型的には、有機マトリックス材料(例:ヒドロキシケイ酸の誘導体)の飽和溶液を同量の試料と混合する。MALDI TOF-MSのいくつかの用途においては、有機マトリックス材料の代わりに無機ナノ粒子(例:金コロイド、量子ドット、または多孔質シリカ)が使用される。次に、この混合物を平らなプレート上の規則的且つアドレス指定可能なアレイの形式で配置し、完全に蒸発させる。次にこの試料プレートを質量分析計に置き、パルスレーザーの照射によって試料をイオン化させる。
貫通孔アレイを電場に入れた場合または圧力によって駆動した場合は、並列のキャピラリー泳動用装置、動電クロマトグラフィー用装置、またはクロマトグラフィー用装置として使用することもできる。1つの貫通孔アレイ中の試料のアレイを、典型的にはより長い貫通孔アレイである第二の貫通孔アレイに導入してもよい。第二の貫通孔アレイはゲル(例:シリカ)、ポリマー(例:ポリアクリルアミド)、または樹脂で充填してもよく、且つ、電気浸透またはタンパク質結合を疎外または増強するために壁面がコーティングされていてもよい。しかし、このようなアレイで電気泳動またはクロマトグラフィーを行う場合は、各カラムから分子が出てくるため各カラムの出力を分析することは困難になると考えられる。この問題を軽減する1つの方法は、分析物の分子に対する親和性を有する動いている表面(例:ニトロセルロースシート)に出力を通過させ、且つ、このウェブを画像検出器へと移動させることである。例えば、蛍光標識したDNAまたはタンパク質を動いているニトロセルロース膜上に溶離し、且つ、蛍光画像取得装置に受け渡すことによって解析してもよい。テープの様式で連続的に動いている表面は試料のにじみ汚れをもたらす可能性があるため、表面が動いている間は電場または圧力の極性を小さくするかまたは反転させると有利である。検出器が画像を取得している間、表面の動く速度をさらに低下させ、且つ、電圧または圧力を妨げることにより、検出システムの感度を向上させてもよい。もしくは、画像取得装置は蛍光レーザーラインスキャナーなどのラインスキャナーであってもよい。所望される場合、表面は(例えばテープのような方式で)長いスプールから供給してもよい。さらに、表面を第二のスプールに巻き取ってもよい。
アレイの濡れ特性を利用して貫通孔の壁面への化学結合を検出する方法
抗体と抗原との結合など2つのタンパク質の結合は、それがチャネル内面の表面エネルギーに及ぼす影響によって検出する。
試料または試料のアリコットを貫通孔アレイから取り出し、質量分析による分析に供してもよい。質量分析は複数の異なる方法のうち1つによって実施してよい。このような方法の1つは、陰圧の印加によって試料または試料のアリコットをチューブ内に引き入れる段階を特徴とする。この手法の1つの実施例においては、アレイ中の選択した貫通孔にシリンジの先端を挿入し、且つ、計量した試料をシリンジ中へと引き入れる。もしくは、真空を利用することによって、保存のためチューブ、弁、または容器へと試料を吸引してもよい。
生物学的アッセイの多くは蛍光信号を出すよう構成されており、この蛍光信号は蛍光撮影により貫通孔アレイから取得することが可能である。典型的には、励起用ランプまたはレーザーからの光を励起フィルター、アレイ、および発光フィルターに通過させ、CCDカメラへと誘導する。多くの場合、フィルター性能が不完全であることに起因する背景光、ならびに、試料および光学部品による光の弾性散乱および非弾性散乱によって、信号の感度は制限される。関心対象の蛍光団の蛍光寿命が1 ns〜1 msである場合は、より短い時間尺度で散乱が発生する。したがって、時間ゲートの技術により背景光を除去することが可能である。時間ゲートとは、カメラのデータ取得を禁止した状態で試料を照明し、ただちに励起光を除去し、遅延時間の間待機した後に、蛍光発光画像を取得するという過程である。励起後最初の1〜100 psの間に放射される光子を回収しないことにより、背景雑音が大幅に低減し且つ信号対雑音比が向上する。同様の装置を用いることによって種々の遅延時間においてデータ取得を繰り返し、これによってアレイ中の各貫通孔の蛍光寿命に関する情報を取得してもよい。
各貫通孔内の物質と光学場との同時的且つ並列的な相互作用を生じさせるため、貫通孔アレイを光共振器または干渉計に挿入してもよい(図21参照)。このような方法は、光路長が貫通孔アレイの長さ方向に対して増長されこれによって吸収(5)が増大するように貫通アレイ(2)が光共振器内に置かれた場合に(照明光(1)はミラー(2)および(3)間で反射および増幅される)、利点を有する。光路長は通過長(through-length)の倍数として増長され、これによって光学吸収が増加する。例えば、増強された光学場による化学反応の同時開始は光共振器の特徴である。この方法は、貫通孔内の物質および貫通孔内の物質巻の相互作用を同時に分析する手段としてもまた有利である。この分析は、例えば、入射光学場の強度、位相、偏光、もしくは周波数の変化を記録することによって、または、これらのパラメーター、入射光学場(例:蛍光、燐光)と貫通孔内の物質との相互作用の結果として放射される光、もしくは該物質自体の変化(例:ルミネセンス)を記録することによって行ってもよい。
本発明は、化学プローブアレイの出力を検出するための多くのシステムと互換性がある。所望される場合は市販の蛍光スキャナーを使用してもよい。アレイ中の各位置は2つの開口部(すなわち、プラテンの上面側と下面側)を有するため、プラテンの片面を電磁波に曝露し、且つ、プラテンの反対側の面で検出を行うことによりアレイ中の試料の光学特性を測定することが可能である。アレイの各位置を並列式または直列式の走査技術よって撮影してもよい。反応の分析には静的分析および動的分析のいずれも利用可能である。
液体を充填した2つ以上のアレイのスタックを分離する方法
スタッキングによって個々の貫通孔の内容物を混合した後に、アレイを分離することが望ましい場合がありうる。例えば、2つのアレイを用いて希釈を行うには、化学ライブラリーを充填したアレイを、溶媒緩衝液を入れたアレイにスタッキングする。2種類の液体が混合するよう十分な時間放置した後(100 nlの場合約15秒間)、プレートを分離することにより、当初の半分の濃度のライブラリーメンバーが入った2つの全く同じアレイが得られる。段階希釈液をつくるためこの過程を繰り返してもよい。
生物学的アッセイまたは化学アッセイの多くは試料の遠心分離および/または濾過を必要とする。多くの場合は、貫通孔アレイ中で行われる生物学的アッセイまたは化学アッセイにおいて、試料の濾過または遠心分離を行うことが望ましい。本発明の以下の態様は貫通孔アレイの遠心分離および濾過用の器具に関する。
ナノリットル単位の液体操作によりもたらされる試薬量の節約およびスループットの向上を完全に実現するには、化学試料および生物学的試料を高密度且つ少量で保存するための手段および方法が必要である。これらの保存システムは微量液体スクリーニング用機器によって容易に利用できなければならない。
試薬の節約およびスループットの向上のため、薬剤候補物質などの試料のスクリーニングをごく少量で行うことは有利である。典型的な形式の貫通孔アレイは60 nlの液体を保持するチャネルを有し、典型的なアッセイは合計120 nlの液体を保持する2枚のスタッキングされたチップを用いて実施される。アッセイで許容されるDMSOの最大濃度が2%である場合、1つのチャネルに分注すべき量は2.4 nlであり、これは従来の液体操作システムでは非常に困難である。この問題を解決する1つの方法は、エタノール、DMSO、水などの揮発性の溶媒に化合物を溶解し、該化合物を分注し、且つ、該溶媒を蒸発させて容器内に該化合物の乾燥スポットを残す方法である。この方法には、化合物が容易に再溶解しない形態で結晶化する可能性があり、且つ、化合物が十分に固定されないという大きな欠点がある。別の手法は、DMSOなどの揮発性溶媒中に溶解した化合物を分注し、且つ、DMSOを蒸発させることによって少量のDMSO中に所望の化合物を残す方法である。この場合は、溶媒の均一な蒸発が困難である可能性があり、このことは試料のアッセイに干渉する可能性がある。
以下に、実施例によって本発明をより詳細に説明するが、これらの実施例は特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を制限するものではない。
50,000チャネルの貫通孔アレイをケイ素で作製する。遺伝子データベースを使用して、80個の空間フィルターのトップマスクと80個の全く同じボトムマスクとの系列を作製する。アレイをアラインメントし、貫通孔の内面に自由官能基のコーティングを施すため3-グリシドキシプロピルトリメトキシシランで誘導体化する。
蛍光原基質について、高密度の貫通孔アレイで組換え酵素ライブラリーのスクリーニングを行う。ポリヒスチジンタグ付加スブチリシン(タンパク質分解酵素)の遺伝子を有する、遺伝的に多様なE. coliを突然変異によって作製する。貫通孔1つあたりの平均菌数が1〜2個となるように、ニッケルコーティングしたアレイにE. coliの希釈溶液を添加する。E. coliを対数増殖期まで増殖させたのち、プレートを複製する(方法は前述のとおり)。アレイ中の菌を熱により溶解することにより、タグ付加スブチリシンをニッケルコーティングされたアレイ壁面に付着させる。各ウェルに蛍光原基質と反応緩衝液(ベーリンガー社(Boehringer))とを入れた別のアレイを第一のアレイに重ねる。このスタックをただちにCCDカメラ式の蛍光撮影システムに置き、各貫通孔について蛍光強度の増強速度を測定する。増強速度が最も速い酵素を選択し、複製プレート中の対応する菌を培養してさらなる試験に供する。
光開裂性リンカーによって直径10ミクロンのビーズに固定された100,000メンバーのコンビナトリアルライブラリーをアフィマックス社(Affymax)より購入する。各貫通孔に入るビーズの数が1個のみとなるような直径の貫通孔を100,000個有するプラテンを作製する。ビーズをPBSで洗浄し、スクリーニング対象の酵素に対する蛍光源基質を含む溶液中に懸濁したうえで、ゴムヘラを用いてプラテン上に広げる。紫外線灯を使用してライブラリーのメンバーをビーズから分離させる。反応緩衝液に酵素を溶解した溶液を第二のプラテンに充填し、このプラテンを第一のチップの上に重ねる。このスタックをただちに表面蛍光法で撮影することによって、蛍光強度の増強速度をチャネル位置の関数として決定する。酵素反応速度が低下した貫通孔を選択し、リード化合物としてさらなる分析に供する。
CaCo-2細胞の単一細胞層を、コラーゲンでコーティングした、貫通孔アレイよりやや大きい2枚の全く同じ非等方性の膜上で増殖させる。インビトロにおけるCaCo-2細胞の増殖および維持に使用される培養条件、培地、および膜コーティングは当業者に周知である。均一な細胞層が確立されたら、維持培地に浸漬して装填した2つの全く同じ貫通孔アレイの間にそれぞれの膜を挟む。CaCo-2細胞が平衡状態に達し且つ貫通孔内でインタクトな層を形成するよう、アレイと膜とのアセンブリをさらに1日培養する。CaCo-2アレイと位置合わせした別の2つの貫通孔アレイに、化学的に多様な低分子ライブラリーを装填する。CaCo-2細胞の単一細胞層の完全性を評価するため、CaCo-2細胞を通過しないことがわかっている化合物(例:マンニトール)を陰性対照として使用し、且つ、CaCo-2細胞を容易に通過して拡散することがわかっている化合物を陽性対照として使用する。この化合物ライブラリーの入ったアレイの1つを、CaCo-2細胞単層アレイの1つの頂端側に重ねることによって、頂端側から基底側への吸収を評価する。一方、第二の同じ化合物ライブラリーアレイを、もう1つのCaCo-2細胞単層アレイの基底側に重ねることによって、基底側から頂端側への吸収を評価する。完成したアレイを1時間インキュベートすることによって、ライブラリー化合物の輸送または浸透を生じさせる。CaCo-2細胞単層を通って拡散したライブラリー化合物の量を(例えば質量分析によって)定量化することによって、該化合物ライブラリーの経口生体適合性を評価する。
リガンドに対する親和性を示す細胞タンパク質を、2Dゲルを用いて同定する。ヒト上皮増殖因子受容体のセグメントを貫通孔の内面に共有結合させるため、500,000個の貫通孔を有するプラテンを誘導体化する。各貫通孔に緩衝溶液を充填する。次に、ヒト細胞株の細胞抽出物をプラテンと同程度の大きさの2Dゲルで分離したうえで、プラテンとアラインメントさせる。チップに緩衝液をのせ、且つ、ブロッターにチップをのせることによってチップを通して液を引く。これによって2Dゲル内のタンパク質をチップにブロッティングする。タンパク質はこのようにチップを通じて移送され、上皮増殖因子受容体への親和性を有するタンパク質はチップ内に残る。100mM Tris緩衝液に1Mホルムアミドを溶解したpH 8の変性溶液を使用して、チップの内容物をプラテンにブロッティングし質量分析に供する。上皮増殖因子受容体への親和性を有するタンパク質の入った貫通孔の位置と、これらの貫通孔内のタンパク質の質量とから、結合したタンパク質を同定する。これらのタンパク質は、特定の癌の治療薬としてEGF信号経路を阻害する薬剤のターゲットになりうる。
ペプチドが貫通孔内の滅菌細胞培地に溶解されるように、500,000個の貫通孔を有するプラテンで500,000メンバーのコンビナトリアルペプチドライブラリーを調製する。このライブラリーは、各貫通孔内のペプチドの識別が既知であるように調製する。各貫通孔内の細胞培地に入る菌数が平均約10個になるように、Enterococcus faeciumの希釈培養物を調製する。菌プラテンをペプチドライブラリープラテンと重ね合わせて混合させ、次に30℃で5時間インキュベートする。次に、スタックしたプラテンを光散乱法によって撮影することにより、各貫通孔内の菌増殖の程度を決定する。
プロテインキナーゼであると思われるタンパク質を分離する。それぞれが貫通孔プラテンの固有の位置を占める100,000種類のタンパク質の存在下において、放射性標識したATP基質とともにタンパク質をインキュベートする。十分な時間(例:約20分間)インキュベーションした後、貫通孔を有するプラテンを水で洗浄し、放射性標識タンパク質の有無をリン光撮影システムによって検出する。このようにしてキナーゼの標的タンパク質を同定する。
この実験の目的は、酵素CYP450の特異的阻害に関する化合物ライブラリーの能力を調べることである。実験プロトコルはCrespiら、Anal. Biochem. 248:188-190, 1997の文献に記載されているものである。蛍光基質は、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、およびCYP2D6に対しては3-シアノ-7-エトキシクマリン、CYP3A4に対してはレゾルフィン・ベンジル・エーテル(BzRes)を使用する。これらの試薬はファルマザイム社(Pharmazyme)から入手可能である。試験対象とするそれぞれのCYP450酵素について1つのプラテンアレイ器具を使用し、各酵素のKm当量濃度の化合物ライブラリーをプラテンアレイ器具に装填する。反応混合物を含んだ適切な基質を第二のプラテンアレイ器具に添加し、酵素を第三のプラテンアレイ器具に添加する。チップをスタッキングして反応を開始させ、蛍光撮影によって蛍光信号の増強を連続的に観察する。P450阻害の相対的な率を使用して、候補化合物ライブラリーからリード化合物を選択する。
溶媒に溶解したタンパク質を貫通孔アレイに均一に装填する。塩の濃度および相対的な存在比を無作為に変化させながら、種々の塩を含む溶液をアレイの貫通孔に充填する。次に、酸性および塩基性の溶液を、pHを変化させながら貫通孔に装填する。溶媒が特定の速度で蒸発するよう、アレイ器具に温度勾配を与える(またはアレイを一定温度に維持してもよい)。さらに、蒸発速度を変化させるため、アレイを入れた容器内で溶媒の分圧を変化させてもよい。タンパク質の結晶化が観察された貫通孔にX線ビームを照射し、回折パターンを記録して分析に供する。結晶化をもたらす実験条件を迅速且つ効率的に発見できることは重要な利点である。さらに、貫通孔アレイ内でタンパク質結晶を直接分析してもよい。
天然産物を対象にした薬理活性物質のスクリーニングなど多くの状況においては、複雑な混合物を迅速且つ効率的に分離し且つ標的タンパク質に対してスクリーニングする必要が生じる。この実験の目的は、高密度貫通孔アレイで天然産物の複雑な混合物を分離し、且つ、蛍光原基質に対してスクリーニングすることである。最初に、通常の方法で、天然産物試料を高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)用に調製する。クロマトグラフィー用カラムから液体が溶離してきたら、等量の試料をアレイの貫通孔に連続的に採取して保存する。同時に複製プレートを作製してもよい。次に、蛍光原基質を第二の貫通孔アレイに均一に装てんする。クロマトグラフィーによる分離が完了した後、試料プレートを蛍光原基質プレートに重ねることによってアレイ中の各試料を蛍光原基質に曝露する。アッセイした分画からの蛍光信号を光学的に観察することにより、さらなる評価に供する試料をアッセイプレートまたは複製プレートから選択する。
1セットの反応条件について、1つ以上の工程パラメーターを変更し且つ合成される物質の量を記録することによって、化学合成を最適化する。変更される工程パラメーターとしては、試薬の種類、試薬の濃度、添加/混合の順序、温度、時間などがある。
高密度貫通孔アレイを用いて、標的抗原に対するファージ抗体ライブラリーのスクリーニングを行う。プロトコルは(Winter, http://aximt1.imt.uni-marburg.de/~rek/AEPStart.html)に記載のものを使用した。
チャネル10,000個の貫通孔アレイ1つを使用して、標的抗原に対してファージディスプレイ抗体のライブラリーをスクリーニングする。選別を単一のアレイで行うことによってスクリーニングの工程が単純化される。選別したファージはELISA法によって菌への接種が不可能となるため、ファージをDNAから再構成する必要がある。
各プローブが高い親和度および特異度で特定のヒトタンパク質に選択的に結合するよう、ファージディスプレイ法により100,000種類のタンパク質結合プローブを作製する。ファージディスプレイ法は、参照により本明細書に完全に組み入れられるSheetsら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95:6157-6162, 1998に記載の方法に従う。各貫通孔に異なるタンパク質結合プローブが入るように、プラテンにプローブを移す。プラテン表面は、濡れおよびタンパク質吸収を防ぐため、TEFLON(登録商標)の表面とする。
ブロック材料(例:金属、セラミック、またはプラスチック)に、直線に配列した12個の貫通孔のアレイを加工する。貫通孔は、直径250μm、全長20 mm、中心間距離 9 mmとする。標準的なナット−フェルール圧縮フィッティングを用いて標準的な外径1/16"のHPLCチューブと接続できるよう、貫通孔アレイの遠位端の内径を大きくし、且つ、ねじ切りする。加工した圧縮フィッティングを介して、長さ2 cm、内径50μm、外径1/16"のチューブを各貫通孔に接続する。外径1/16"のステンレス鋼フリットを貫通孔内に入れ、圧縮フィッティングで保持する。次に、クロマトグラフィー用媒質をスラリーの形態でアレイの各貫通孔に詰める。クロマトグラフィー用媒質は、遠位端のステンレス鋼フリットによって貫通孔内に固定されてマイクロHPLCカラムを形成する。圧力をかけた試料緩衝液、洗浄用緩衝液、および溶離用緩衝液をクロマトグラフィー用媒質およびフリットに通過させると、貫通孔の遠位端に接続した内径50μmのチューブから溶離液が流出する。
図16において、ブロック材料(例:金属、セラミック、またはプラスチック)に貫通孔アレイを加工する。貫通孔の直径は1 mm未満、アスペクト比は> 10とする。Oリングガスケットを取り付けられるよう貫通孔を面取りする。貫通孔と同じ中心間間隔を有するシリンジバンクを作製する。圧搾空気作動式のばね押しピンによりシリンジバンクホルダーに取り付けられた金属ブロックにシリンジ針を通す。ブロックから突き出たシリンジ針にOリングガスケットをのせる。シリンジに液を装填し、毛管に挿入する。ピンを圧搾空気により作動させ、これによって金属ブロックを毛管ブロックの上面に接触させ、且つ、Oリングガスケットを貫通孔の面取り部の内部とシリンジ針の周囲とに押し付けるこれによって針と毛管チャネルとの間に漏れ防止シールが形成され、これにより、シリンジで毛管チャネルに圧力をかけることが可能となる(図17)。図18および19も同様の手法を図示したものである。相違点としてこれらの図のシリンジバンクは毛管アレイにボルト留めされており、これによって剛構造が得られるため取り扱いが容易になる。
この実験の目的は、貫通孔アレイを使用した少量クロマトグラフィーによって、標的生体分子(この場合はタンパク質)に結合するリガンドを化学的、生物学的、または生物的混合物中から同定することである。各貫通孔に50 nlの液体を充填できるような直線の貫通孔アレイを2つ作成する。アレイの外面を疎水性になるよう処理し、且つ、内面を親水性になるよう処理する。貫通孔の中心間距離は9 mmとする。ピンまたは精密な治具を用いてアレイをスタッキングする際に貫通孔を確実にアラインメントおよび位置合わせできるよう、貫通孔アレイに位置合わせ用の孔を作成する。シリンジのバンクを使用して第一のアレイに標的タンパク質溶液50 nlを分注し、且つ、第二のアレイの各貫通孔にそれぞれ異なる化合物ライブラリー50 nlを分注する。精密治具を用いてこれらのアレイをスタッキングし、位置合わせされた各貫通孔内の内容物を混合させる。圧縮フィッティングを具備したシリンジのバンクに溶離剤1 mlを充填し、次に小さい気泡を入れる。このシリンジバンクを使用してタンパク質とライブラリーとの反応混合物100 nlを引き入れる。反応混合物をシリンジの先端部に保持し、且つ、気泡によって溶離剤と分離状態に維持する。シリンジ先端をサイズ排除カラムのアレイのオリフィスに挿入し、圧縮フィッティングを締めて確実にシーリングする。試料をカラムに装填し、次に溶離剤を装填する。少なくとも1つのカラムから流出する試料のUV吸光度をモニターすることによって、リガンドに結合したタンパク質がいつカラムから流出しているかを決定してもよい。次に、2つのカラムアレイを結合することによって、このタンパク質を逆相カラムのアレイに回収する。リガンドを逆相クロマトグラフィーによってタンパク質から除去し、これを回収し、且つ分析して同定を行う。
融点54℃のパラフィンワックスを融点より高い温度まで加熱する。溶融した平均分子量1500のポリ(エチレングリコール)ワックスの薄層に貫通孔アレイを浸漬する。貫通孔アレイおよびワックスを冷却してワックスを固化させる。鋭利な刃で削り取ることによって表面から余剰のワックスを除去し、次に研磨をかける。次に、ワックスを充填したアレイを、(トリデカフルオロ-1,1,2,2-テトラヒドロオクチル)-1-トリクロロシランをキシレンで1:20に希釈した溶液の蒸気に10秒間曝露する。次に、プラテンを110℃で30分間ベーキングすることによってコーティングを固化させると同時に、ワックスを溶融させプラテンから滴下させる。残ったワックスを水洗浄によりチャネル内部から除去する。次に、硫酸/過酸化水素(2:1)液中で10秒間すすぎ、次に水ですすぐことによって、残余物を除去するとともにチャネル内部を確実に酸化させる。この結果得られる貫通孔は疎水性の外面と親水性の内面とを有する。
ガラス繊維フィルターのシート(ミリポア社(Millipore、マサチューセッツ州Bedford)から入手可能なものなど)を、重合能をもつ溶液(例:メチルメタクリレートモノマーとベンゾインメチルエーテルなどの光重合開始剤とを含む溶液)に浸漬する。開放状態且つ多孔質状態に維持すべき領域をマスクするためのドットのアレイをそれぞれ有する2つのクオーツプレートの間に該シートを置く。フォトマスクに紫外光を照射することによりモノマー溶液の重合を開始させる。
薬剤発見の過程において一般的に使用されているアッセイとして、チトクロームP450阻害アッセイがある。酵素P450の活性を阻害する化合物は、重篤な副作用を惹起する可能性があり且つ他の医薬品と併用した場合に望ましくない反応を起こす可能性があるため、一般的に医薬品として望ましくない。医薬品となる可能性の高い候補化合物をスクリーニングするために広く行われているアッセイとして、酵素P450を発現する細胞系、細胞外系、または組換え系で化合物をインキュベートし、且つ候補化合物の存在下で酵素活性を評価する方法がある。このようなアッセイを改変して貫通孔アレイ内で大規模並列的な分析を行うことが可能である。
貫通孔アレイをケイ素で作製して表面をフルオロ-クロロ-アルカンでコーティングし、且つ、酸化溶液で処理して貫通孔の内部に親水性を付与する。アレイを水に浸漬して-80℃に凍結し、次にフルオロポリマーFluoroPel(登録商標)(サイトニックス社(Cytonix Corp.、メリーランド州Beltsville))の溶液にすばやく浸漬する。アレイを200℃で20分間ベーキングし、次に、10%ウシ胎仔血清を含んだ細胞培地に浸漬する。貫通孔アレイを培地に浸漬することにより、アレイの貫通孔が充填され且つ表面が濡れる。次に、貫通孔アレイをパーフルオロオクタンに浸漬し且つゆっくり引き上げることによって、表面上の水性培地がすべて除去される。
蛍光標識したDNA断片をサンガー法により作製し、厚さ0.5 mmのプラテン内の貫通孔2500個のアレイに配列する。次にこのプラテンを、ゲルを入れた厚さ80 mmの第二のプラテンに重ね、強制的に冷却した電気泳動タンクに挿入する。カラムアレイから出た蛍光標識オリゴヌクレオチドは、スプールから巻き戻されたニトロセルロース膜に結合する。コンピューターにより、ニトロセルロース膜の動きを制御し、且つ、膜が(テープの形式で)動いている間は電場の印加を停止する。次に、膜を移動させて光源およびCCDカメラに曝露し、これによって画像を分析し且つ各貫通孔の溶離プロフィールを作成する。これによってDNA塩基配列を再構成することができる。
平行する溝を有するケイ素プレートを使用して、貫通孔を有するプラテンを作製する。図20を参照。これにより作製されるアレイは5000個の貫通孔を有する。各貫通孔は一辺が0.25 mmのほぼ正方形であり、プラテンの深さは約1 mmである。
96穴プレートに入った化合物を以下のようにして貫通孔アレイに再整形する。96穴プレートに入った化合物を、アッセイに使用する濃度の100倍の濃度になるようDMSOに溶解する。例えば、アッセイに使用する最終濃度が 1μMである場合は100μMとする。96穴プレートの各ウェル中のDMSO試料溶液の量は10μlとする。各ウェルにエタノール90μlを添加し、ただちに分注用のシリンジバンクに試料を引き入れる。自動化したシリンジバンクにより、96穴プレートと同じ領域(フットプリント)を有する貫通孔アレイの各スタックに試料溶液60 nlを分注する。貫通孔アレイが実質的に完全に充填されるまで、新しい96穴プレートを使用してこの過程を繰り返す。次にアルコールを蒸発させ、これにより、各貫通孔アレイの各チャネル内にDMSO溶解化合物約600 plを残す。化合物を-80℃の乾燥凍結下で所望の期間保存した後、配列した化合物の入った貫通孔アレイを取り出し、DMSOが凍結状態に維持されるよう10℃まで温度を上昇させ、且つ、10℃に冷却した水性のアッセイ溶液を入れたビーカーに浸漬する。高湿環境下で貫通孔アレイをビーカーから取り出すと、貫通孔に水性媒質が充填されたチップが得られる。貫通孔アレイを環境温まで加温して溶媒を混合させる。酵素と蛍光原基質(この場合はマトリックス・メタロプロテアーゼアッセイである)とを含んだアッセイ用緩衝液を新しく調製して冷却し、これを第二の貫通孔アレイに均一に充填する。2つのチップをスタッキングし、環境温まで加温し、且つ、30分間の間の複数の時刻で蛍光像を撮影することによって、酵素阻害の一時スクリーニングを行うことができる。
以上、本発明をその詳細な説明と関連させて説明したが、上記の記述は説明を目的としたものであり、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を制限するものではないと理解されるべきである。この他の局面、利点、および改変も添付の特許請求の範囲に含まれる。
Claims (2)
- 対面する表面と複数の貫通孔とを有するプラテンを装填する方法であって、以下の段階を含む方法:
a)該貫通孔に装填するための試料を含む液体試料に該プラテンを浸漬し、これによって該貫通孔の少なくともいくつかに該試料を装填する段階;および
b)該プラテンの該表面に対して親和性を有するが該液体試料に対して不混和性である液体に該プラテンを通過させ、これによって該プラテンの該表面の余剰の試料混合液を洗浄除去する段階。 - 対面する表面と複数の貫通孔とを有するプラテンを装填する方法であって、以下の段階を含む方法:
a)該貫通孔に装填するための試料を含む液体試料に該プラテンを浸漬し、これによって該貫通孔の少なくともいくつかに該試料を装填する段階;および
b)該プラテンの該表面に対して親和性を有するが該液体試料に対して不混和性である液体に該プラテンを接触させ、これによって該プラテンの該表面の余剰の試料混合液を洗浄除去する段階。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23953800P | 2000-10-10 | 2000-10-10 | |
US60/239,538 | 2000-10-10 | ||
US26889401P | 2001-02-14 | 2001-02-14 | |
US60/268,894 | 2001-02-14 | ||
US28471001P | 2001-04-18 | 2001-04-18 | |
US60/284,710 | 2001-04-18 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002533997A Division JP4361271B2 (ja) | 2000-10-10 | 2001-10-10 | アッセイ、合成、および保存用の器具、ならびに、その作製、使用、および操作の方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009080106A JP2009080106A (ja) | 2009-04-16 |
JP4859071B2 true JP4859071B2 (ja) | 2012-01-18 |
Family
ID=27399249
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002533997A Expired - Fee Related JP4361271B2 (ja) | 2000-10-10 | 2001-10-10 | アッセイ、合成、および保存用の器具、ならびに、その作製、使用、および操作の方法 |
JP2008222576A Expired - Lifetime JP4859071B2 (ja) | 2000-10-10 | 2008-08-29 | アッセイ、合成、および保存用の器具、ならびに、その作製、使用、および操作の方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002533997A Expired - Fee Related JP4361271B2 (ja) | 2000-10-10 | 2001-10-10 | アッセイ、合成、および保存用の器具、ならびに、その作製、使用、および操作の方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6716629B2 (ja) |
EP (1) | EP1330306A2 (ja) |
JP (2) | JP4361271B2 (ja) |
AU (1) | AU2001296809A1 (ja) |
CA (1) | CA2425476C (ja) |
WO (1) | WO2002030561A2 (ja) |
Families Citing this family (435)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8758488B1 (en) * | 1997-09-29 | 2014-06-24 | Nuclear Filter Technology, Inc. | Method of fabricating and devices employing vents |
US6893877B2 (en) * | 1998-01-12 | 2005-05-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for screening substances in a microwell array |
EP1051259B1 (en) * | 1998-01-12 | 2006-04-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Method and apparatus for performing microassays |
US6908770B1 (en) * | 1998-07-16 | 2005-06-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Fluid based analysis of multiple analytes by a sensor array |
US20060172925A1 (en) * | 1998-10-26 | 2006-08-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Thio-siRNA aptamers |
US20040242521A1 (en) * | 1999-10-25 | 2004-12-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Thio-siRNA aptamers |
US6423493B1 (en) * | 1998-10-26 | 2002-07-23 | Board Of Regents The University Of Texas System | Combinatorial selection of oligonucleotide aptamers |
CN1348396A (zh) | 1999-03-19 | 2002-05-08 | 金克克国际有限公司 | 用于高效筛选的多通孔测试板 |
US20010039014A1 (en) * | 2000-01-11 | 2001-11-08 | Maxygen, Inc. | Integrated systems and methods for diversity generation and screening |
US7332271B2 (en) | 2000-02-18 | 2008-02-19 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Apparatus and methods for parallel processing of micro-volume liquid reactions |
US20020151040A1 (en) * | 2000-02-18 | 2002-10-17 | Matthew O' Keefe | Apparatus and methods for parallel processing of microvolume liquid reactions |
US7485454B1 (en) * | 2000-03-10 | 2009-02-03 | Bioprocessors Corp. | Microreactor |
WO2001072412A1 (de) * | 2000-03-28 | 2001-10-04 | Laser- Und Medizin-Technologie Gmbh Berlin | Verfahren und vorrichtung zum aufbau und untersuchung von substanzbibliotheken |
DE10027120A1 (de) * | 2000-05-23 | 2001-12-06 | Epigenomics Ag | Probenträger für Massenspektrometer |
CA2391317A1 (en) * | 2000-07-26 | 2002-01-31 | The Regent Of The University Of California | Manipulation of live cells and inorganic objects with optical micro beam arrays |
US20100261159A1 (en) * | 2000-10-10 | 2010-10-14 | Robert Hess | Apparatus for assay, synthesis and storage, and methods of manufacture, use, and manipulation thereof |
US7351575B2 (en) * | 2000-11-08 | 2008-04-01 | Surface Logix, Inc. | Methods for processing biological materials using peelable and resealable devices |
WO2002044689A2 (en) * | 2000-11-28 | 2002-06-06 | The Regents Of The University Of California | Storing microparticles in optical switch which is transported by micro-fluidic device |
US6778724B2 (en) * | 2000-11-28 | 2004-08-17 | The Regents Of The University Of California | Optical switching and sorting of biological samples and microparticles transported in a micro-fluidic device, including integrated bio-chip devices |
US6780636B2 (en) * | 2000-11-30 | 2004-08-24 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | Cryoarray system and uses thereof |
JP2002218974A (ja) * | 2001-01-24 | 2002-08-06 | Ebara Corp | 反応プローブチップ及び検出システム |
US6949638B2 (en) * | 2001-01-29 | 2005-09-27 | Affymetrix, Inc. | Photolithographic method and system for efficient mask usage in manufacturing DNA arrays |
DE10117275B4 (de) * | 2001-04-06 | 2005-02-24 | Hte Ag The High Throughput Experimentation Company | Vorrichtung zur Archivierung und Analyse von Materialien |
US20040058437A1 (en) * | 2001-04-10 | 2004-03-25 | Rodgers Seth T. | Materials and reactor systems having humidity and gas control |
US20040058407A1 (en) * | 2001-04-10 | 2004-03-25 | Miller Scott E. | Reactor systems having a light-interacting component |
US6418968B1 (en) | 2001-04-20 | 2002-07-16 | Nanostream, Inc. | Porous microfluidic valves |
JP4155724B2 (ja) * | 2001-05-18 | 2008-09-24 | 富士フイルム株式会社 | 生体関連物質分析用の複合材料シート |
WO2002094846A2 (en) * | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Parallel Synthesis Technologies, Inc. | Method for in situ, on-chip chemical synthesis |
JP4015992B2 (ja) * | 2001-05-25 | 2007-11-28 | ウォーターズ・インヴェストメンツ・リミテッド | Maldi質量分析機用サンプル濃縮maldiプレート |
US6919046B2 (en) * | 2001-06-07 | 2005-07-19 | Nanostream, Inc. | Microfluidic analytical devices and methods |
US20060019235A1 (en) * | 2001-07-02 | 2006-01-26 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Molecular and functional profiling using a cellular microarray |
WO2003008968A2 (en) * | 2001-07-19 | 2003-01-30 | Signet Laboratories, Inc. | Human tissue specific drug screening procedure |
WO2004072616A2 (en) * | 2003-02-10 | 2004-08-26 | Waters Investments Limited | A sample preparation plate for mass spectrometry |
GB0120131D0 (en) | 2001-08-17 | 2001-10-10 | Micromass Ltd | Maldi target plate |
US20030045002A1 (en) * | 2001-08-28 | 2003-03-06 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Cartridge for biochemical analysis unit and method for recording biochemical analysis data in biochemical analysis unit |
DE60235906D1 (de) * | 2001-10-11 | 2010-05-20 | Koninkl Philips Electronics Nv | Erfahren |
US20050014201A1 (en) * | 2001-10-25 | 2005-01-20 | Mordechai Deuthsch | Interactive transparent individual cells biochip processor |
US20030162190A1 (en) * | 2001-11-15 | 2003-08-28 | Gorenstein David G. | Phosphoromonothioate and phosphorodithioate oligonucleotide aptamer chip for functional proteomics |
US7474001B2 (en) * | 2001-11-21 | 2009-01-06 | Hermes-Microvision, Inc. | Method for in-line monitoring of via/contact holes etch process based on test structures in semiconductor wafer manufacturing |
EP1453758A2 (en) * | 2001-12-06 | 2004-09-08 | Nanostream, Inc. | Adhesiveless microfluidic device fabrication |
WO2003053998A1 (fr) * | 2001-12-11 | 2003-07-03 | Mitsubishi Rayon Co., Ltd. | Reseau pour cristalliser des proteines, dispositif pour cristalliser des proteines et procede pour cribler une cristallisation de proteine par utilisation de ceux-ci |
EP1323465A1 (en) * | 2001-12-31 | 2003-07-02 | Corning Incorporated | Flexible high density array print head with systems and methods for aligning pin plate, reservoir and substrate with respect to each other |
KR100969209B1 (ko) * | 2002-01-31 | 2010-07-09 | 후지필름 가부시키가이샤 | 생화학분석용 유니트의 제조방법 |
US7261812B1 (en) | 2002-02-13 | 2007-08-28 | Nanostream, Inc. | Multi-column separation devices and methods |
AU2003213071A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-09-04 | Nanostream, Inc. | Microfluidic separation column devices and fabrication methods |
US6814859B2 (en) * | 2002-02-13 | 2004-11-09 | Nanostream, Inc. | Frit material and bonding method for microfluidic separation devices |
US20030161761A1 (en) * | 2002-02-28 | 2003-08-28 | Williams Roger O. | Apparatus and method for composing high density materials onto target substrates by a rapid sequence |
US20050026134A1 (en) * | 2002-04-10 | 2005-02-03 | Bioprocessors Corp. | Systems and methods for control of pH and other reactor environment conditions |
US20030194709A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-16 | Xing Yang | Hydrophobic zone device |
CA2523626A1 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method and system for the detection of cardiac risk factors |
AU2003245269A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-17 | Vialogy Corporation | System and method for characterizing microarray output data |
JP4855680B2 (ja) * | 2002-05-09 | 2012-01-18 | ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴ | 圧力駆動プラグによる輸送と反応のための装置および方法 |
US8663909B2 (en) * | 2002-05-09 | 2014-03-04 | Nanologix, Inc. | Device for rapid detection and identification of single microorganisms without preliminary growth |
US7781159B2 (en) * | 2002-05-09 | 2010-08-24 | Nanologix, Inc. | Micromethod and device for rapid detection, enumeration and identification of entities |
US7651926B2 (en) * | 2002-05-24 | 2010-01-26 | Massachusetts Institute Of Technology | Rapid patterning of nanostructures |
US20050106714A1 (en) * | 2002-06-05 | 2005-05-19 | Zarur Andrey J. | Rotatable reactor systems and methods |
US20030232450A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-18 | Yoshikazu Yoshida | Microfluidic device and method for producing the same |
US20040011689A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-22 | Witold Bauer | Sterilization container filter system |
US7452712B2 (en) | 2002-07-30 | 2008-11-18 | Applied Biosystems Inc. | Sample block apparatus and method of maintaining a microcard on a sample block |
JP4624102B2 (ja) * | 2002-08-02 | 2011-02-02 | アーヴァンティウム インターナショナル ベスローテン フェンノートシャップ | 平行化学実験、特に結晶化実験を行うための組立体及び方法 |
AU2003254216A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-23 | Applera Corporation | Fluorescence polarization assay |
US6962822B2 (en) * | 2002-08-07 | 2005-11-08 | International Business Machines Corporation | Discrete nano-textured structures in biomolecular arrays, and method of use |
AU2003263853A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-03-03 | Board Of Regents The University Of Texas System | Compositions and methods related to flavivirus envelope protein domain iii antigens |
US8277753B2 (en) | 2002-08-23 | 2012-10-02 | Life Technologies Corporation | Microfluidic transfer pin |
US6885102B2 (en) * | 2002-08-26 | 2005-04-26 | Intel Corporation | Electronic assembly having a more dense arrangement of contacts that allows for routing of traces to the contacts |
JP3883934B2 (ja) * | 2002-08-29 | 2007-02-21 | 富士フイルムホールディングス株式会社 | 生化学解析用ユニットを利用した化学発光法 |
US7605002B2 (en) * | 2002-09-06 | 2009-10-20 | Epigem Limited | Modular microfluidic system |
US20040053318A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-03-18 | Mcwilliams Diana R. | Preservation of RNA and reverse transcriptase during automated liquid handling |
EP1572978A4 (en) * | 2002-10-16 | 2006-05-24 | Univ Texas | COMBINATORIAL BANKS OF APTAMERS WITH OLIGONUCLEOTIDE OLIGONUCLEOTIDE PHOSPHOROTHIOATE AND PHOSPHORODITHIOATE GROUPS RELATED TO BALLS |
US7080545B2 (en) | 2002-10-17 | 2006-07-25 | Advanced Technology Materials, Inc. | Apparatus and process for sensing fluoro species in semiconductor processing systems |
JP3883951B2 (ja) * | 2002-10-24 | 2007-02-21 | 富士フイルムホールディングス株式会社 | 生化学解析用ユニットを利用したアッセイ法および生化学解析装置 |
WO2004044221A2 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Pharmacia Corportion | High throughput automatic nucleic acid isolation and quantitation methods |
CA2503789A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-27 | Irm, Llc | Apparatus and methods to process substrate surface features |
AU2003304256A1 (en) * | 2002-11-20 | 2005-01-13 | Laser Light Technologies, Inc. | An online flow through microchip for detecting hazardous chemical and biological agents in drinking water |
US7718442B2 (en) | 2002-11-22 | 2010-05-18 | Genvault Corporation | Sealed sample storage element system and method |
US20060094108A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-05-04 | Karl Yoder | Thermal cycler for microfluidic array assays |
EP1608952B1 (en) * | 2002-12-20 | 2016-08-10 | Life Technologies Corporation | Assay apparatus and method using microfluidic arrays |
US20040129676A1 (en) * | 2003-01-07 | 2004-07-08 | Tan Roy H. | Apparatus for transfer of an array of liquids and methods for manufacturing same |
CA2513646C (en) * | 2003-01-24 | 2013-09-17 | Michael R. Emmert-Buck | Target activated microtransfer |
US7695752B2 (en) * | 2003-01-24 | 2010-04-13 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target activated microtransfer |
SE0300454D0 (sv) * | 2003-02-19 | 2003-02-19 | Aamic Ab | Nozzles for electrospray ionization and methods of fabricating them |
IL154677A0 (en) * | 2003-02-27 | 2003-09-17 | Univ Bar Ilan | A method and apparatus for manipulating an individual cell |
JP2004271346A (ja) * | 2003-03-10 | 2004-09-30 | Fuji Photo Film Co Ltd | 生化学解析用ユニットを利用したアッセイ法およびアッセイ装置 |
US20040179972A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-16 | Nanostream, Inc. | Systems and methods for detecting manufacturing defects in microfluidic devices |
JP3878144B2 (ja) * | 2003-03-19 | 2007-02-07 | 富士フイルムホールディングス株式会社 | 生化学解析用ユニット |
DE10316689A1 (de) * | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Dimitrij Dr. Plachov | Dreidimensionaler Chip |
US7007710B2 (en) * | 2003-04-21 | 2006-03-07 | Predicant Biosciences, Inc. | Microfluidic devices and methods |
US7138625B2 (en) | 2003-05-02 | 2006-11-21 | Agilent Technologies, Inc. | User customizable plate handling for MALDI mass spectrometry |
CA2467131C (en) * | 2003-05-13 | 2013-12-10 | Becton, Dickinson & Company | Method and apparatus for processing biological and chemical samples |
EP1477792B1 (en) * | 2003-05-13 | 2006-10-25 | Becton, Dickinson and Company | Method and apparatus for purifying and desalting biological samples |
US6945285B2 (en) * | 2003-05-14 | 2005-09-20 | Industrial Technology Research Institute | Apparatus and method for collecting fluid fractions |
WO2005037053A2 (en) * | 2003-05-23 | 2005-04-28 | Board Of Regents - The University Of Texas System | High throughput screening of aptamer libraries for specific binding to proteins on viruses and other pathogens |
US7910523B2 (en) * | 2003-05-23 | 2011-03-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Structure based and combinatorially selected oligonucleoside phosphorothioate and phosphorodithioate aptamer targeting AP-1 transcription factors |
ITTO20030409A1 (it) * | 2003-06-03 | 2004-12-04 | Fiat Ricerche | Biosensore ottico. |
US20050026273A1 (en) * | 2003-06-05 | 2005-02-03 | Zarur Andrey J. | Reactor with memory component |
US10191028B1 (en) * | 2003-06-06 | 2019-01-29 | Ionwerks | Inorganic nanoparticle matrices for sample analysis |
US9200245B2 (en) * | 2003-06-26 | 2015-12-01 | Seng Enterprises Ltd. | Multiwell plate |
US7888110B2 (en) | 2003-06-26 | 2011-02-15 | Seng Enterprises Ltd. | Pico liter well holding device and method of making the same |
WO2004113492A1 (en) * | 2003-06-26 | 2004-12-29 | Molecular Cytomics Ltd. | Improved materials for constructing cell-chips, cell-chip covers, cell-chip coats, processed cell-chips and uses thereof |
US8597597B2 (en) * | 2003-06-26 | 2013-12-03 | Seng Enterprises Ltd. | Picoliter well holding device and method of making the same |
EP1501275A3 (en) * | 2003-07-01 | 2005-09-28 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Exposure system and hole array |
SE0302074D0 (sv) * | 2003-07-15 | 2003-07-15 | Simon Ekstroem | Device and method for analysis of samples using a combined sample treatment and sample carrier device |
JP2005037140A (ja) * | 2003-07-15 | 2005-02-10 | Fuji Photo Film Co Ltd | 生化学解析用ユニットを利用したアッセイ法および生化学解析用ユニットの洗浄装置 |
US7524623B2 (en) * | 2003-07-28 | 2009-04-28 | Nanologix, Inc. | Method and device for rapid detection of microorganisms by changing the shape of micro-colonies |
US20050064524A1 (en) * | 2003-08-11 | 2005-03-24 | Mordechai Deutsch | Population of cells utilizable for substance detection and methods and devices using same |
EP1660228A1 (en) * | 2003-08-21 | 2006-05-31 | PamGene B.V. | Microarray support for bioprobe synthesis |
US20050225751A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-10-13 | Donald Sandell | Two-piece high density plate |
US20060233673A1 (en) * | 2003-09-19 | 2006-10-19 | Beard Nigel P | High density plate filler |
US20060272738A1 (en) * | 2003-09-19 | 2006-12-07 | Gary Lim | High density plate filler |
US7407630B2 (en) * | 2003-09-19 | 2008-08-05 | Applera Corporation | High density plate filler |
US20050226782A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-10-13 | Reed Mark T | High density plate filler |
US20070014694A1 (en) * | 2003-09-19 | 2007-01-18 | Beard Nigel P | High density plate filler |
US20050233472A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-10-20 | Kao H P | Spotting high density plate using a banded format |
US8277760B2 (en) * | 2003-09-19 | 2012-10-02 | Applied Biosystems, Llc | High density plate filler |
EP1670945A2 (en) * | 2003-09-19 | 2006-06-21 | Applera Corporation | Microplates useful for conducting thermocycled nucleotide amplification |
WO2005029041A2 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Applera Corporation | High density sequence detection methods and apparatus |
US7998435B2 (en) * | 2003-09-19 | 2011-08-16 | Life Technologies Corporation | High density plate filler |
US20050226771A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-10-13 | Lehto Dennis A | High speed microplate transfer |
US20050226779A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-10-13 | Oldham Mark F | Vacuum assist for a microplate |
US20050221358A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-10-06 | Carrillo Albert L | Pressure chamber clamp mechanism |
US20050232821A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-10-20 | Carrillo Albert L | High density plate filler |
US20050220675A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-10-06 | Reed Mark T | High density plate filler |
US20060233671A1 (en) * | 2003-09-19 | 2006-10-19 | Beard Nigel P | High density plate filler |
US20070015289A1 (en) * | 2003-09-19 | 2007-01-18 | Kao H P | Dispenser array spotting |
JP4144874B2 (ja) * | 2003-09-30 | 2008-09-03 | 富士フイルム株式会社 | 生化学解析用ユニットを用いた反応方法 |
JP2005106707A (ja) * | 2003-09-30 | 2005-04-21 | Fuji Photo Film Co Ltd | 生化学解析用ユニットのスポッティング方法及び生化学解析用ユニットのデータ読み取り方法 |
US7534338B2 (en) * | 2003-10-10 | 2009-05-19 | Protein Discovery, Inc. | Methods and devices for concentration and purification of analytes for chemical analysis including matrix-assisted laser desorption/ionization(MALDI) mass spectrometry (MS) |
CA2543782A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-05-06 | Georgetown University | Method for two- and three-dimensional microassembly of patterns and structures |
KR100543176B1 (ko) * | 2003-11-06 | 2006-01-20 | 한국기계연구원 | 나노 패터닝용 프린팅헤드 장치 |
JP2005144634A (ja) * | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Nippon Kayaku Co Ltd | マイクロ化学デバイスの洗浄方法とそれを用いた光学活性エポキシドの製造方法 |
US7045904B2 (en) * | 2003-12-10 | 2006-05-16 | Texas Instruments Incorporated | Patterned plasma treatment to improve distribution of underfill material |
CA2549190A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-06-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method and system for the analysis of saliva using a sensor array |
EP1541991A1 (en) * | 2003-12-12 | 2005-06-15 | STMicroelectronics S.r.l. | Integrated semiconductor chemical microreactor for real-time monitoring of biological reactions |
EP1697035B1 (en) * | 2003-12-22 | 2017-11-15 | Warren H. Finlay | Powder formation by atmospheric spray-freeze drying |
EP1548444A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Paul Scherrer Institut | An assay chip, and uses of said assay chip to determine molecular structures and functions |
US20050148098A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-07 | Xing Su | Methods for using raman spectroscopy to obtain a protein profile of a biological sample |
CA2554240A1 (en) * | 2004-01-25 | 2005-08-11 | Fluidigm Corporation | Crystal forming devices and systems and methods for making and using the same |
US20050178959A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-08-18 | Viorica Lopez-Avila | Methods and compositions for assessing a sample by maldi mass spectrometry |
US8105849B2 (en) * | 2004-02-27 | 2012-01-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Integration of fluids and reagents into self-contained cartridges containing sensor elements |
US8101431B2 (en) | 2004-02-27 | 2012-01-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Integration of fluids and reagents into self-contained cartridges containing sensor elements and reagent delivery systems |
WO2005089945A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Biotrove, Inc. | Nanoliter array loading |
US7776531B1 (en) | 2004-03-25 | 2010-08-17 | Illumina, Inc. | Compositions and methods for stabilizing surface bound probes |
US20050214737A1 (en) * | 2004-03-26 | 2005-09-29 | Dejneka Matthew J | Transparent filtered capillaries |
GB0407208D0 (en) * | 2004-03-31 | 2004-05-05 | Ibm | Generation of test cases with range constraints for floating point add and subtract instructions |
US20080176209A1 (en) * | 2004-04-08 | 2008-07-24 | Biomatrica, Inc. | Integration of sample storage and sample management for life science |
US20060099567A1 (en) * | 2004-04-08 | 2006-05-11 | Biomatrica, Inc. | Integration of sample storage and sample management for life science |
JP4896006B2 (ja) * | 2004-04-08 | 2012-03-14 | バイオマトリカ, インコーポレイテッド | ライフサイエンスのためのサンプル保存とサンプル管理との統合 |
US20050239134A1 (en) * | 2004-04-21 | 2005-10-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combinatorial selection of phosphorothioate single-stranded DNA aptamers for TGF-beta-1 protein |
US7815854B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-10-19 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Electroluminescent illumination source for optical detection systems |
US7796266B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-09-14 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Optical detection system using electromagnetic radiation to detect presence or quantity of analyte |
DE602005016402D1 (de) | 2004-05-24 | 2009-10-15 | Genvault Corp | Stabile lagerung von protein und stabile lagerung von nukleinsäure in wiedergewinnbarer form |
US7834530B2 (en) * | 2004-05-27 | 2010-11-16 | California Institute Of Technology | Carbon nanotube high-current-density field emitters |
US20050287523A1 (en) * | 2004-06-01 | 2005-12-29 | The Regents Of The University Of California | Functionalized platform for individual molecule or cell characterization |
KR100612847B1 (ko) * | 2004-06-02 | 2006-08-14 | 삼성전자주식회사 | 마이크로어레이 고정장치 |
US7785535B2 (en) * | 2004-06-07 | 2010-08-31 | Iquum, Inc. | Sample multiprocessing |
US7692219B1 (en) | 2004-06-25 | 2010-04-06 | University Of Hawaii | Ultrasensitive biosensors |
DE102004031167A1 (de) * | 2004-06-28 | 2006-01-12 | Infineon Technologies Ag | Verfahren zur Herstellung von Biochips aus porösen Substraten |
JP2006019145A (ja) * | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Hitachi Ltd | 燃料電池及びこれを搭載した電子機器 |
EP1763665A1 (en) * | 2004-07-07 | 2007-03-21 | Seng Enterprises Limited | Method and device for identifying an image of a well in an image of a well-bearing component |
US7403647B2 (en) * | 2004-09-13 | 2008-07-22 | Seng Enterprises Ltd. | Method for identifying an image of a well in an image of a well-bearing component |
US20080119368A1 (en) * | 2004-07-13 | 2008-05-22 | Cuneyt Bukusoglu | Human tissue specific drug screening procedure |
JP2008509398A (ja) * | 2004-08-04 | 2008-03-27 | バイオトローブ, インコーポレイテッド | ディスペンサーアレイのロケーションを登録するための方法およびシステム |
US20060105453A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-05-18 | Brenan Colin J | Coating process for microfluidic sample arrays |
EP1781404A2 (en) * | 2004-08-25 | 2007-05-09 | Seng Enterprises Limited | Method and device for isolating cells |
DE102004041941B4 (de) * | 2004-08-30 | 2007-01-11 | P.A.L.M. Microlaser Technologies Ag | Verfahren zur Gewinnung von biologischen Objekten mit einer Aufnahmeeinheit |
EP1810004A1 (en) * | 2004-10-18 | 2007-07-25 | Molecular Cytomics Ltd. | Current damper for the study of cells |
JP4649416B2 (ja) * | 2004-10-29 | 2011-03-09 | 独立行政法人科学技術振興機構 | Maldi−tofms用基板及びそれを用いた質量分析方法 |
US7785785B2 (en) | 2004-11-12 | 2010-08-31 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Charge perturbation detection system for DNA and other molecules |
EP1820001A1 (en) * | 2004-11-12 | 2007-08-22 | Luminex Corporation | Methods and systems for positioning microspheres for imaging |
US7642096B2 (en) * | 2004-12-20 | 2010-01-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Liquid expansion thermometer and microcalorimeter |
ES2352344T3 (es) | 2005-01-25 | 2011-02-17 | Seng Enterprises Limited | Dispositivo de microfluido para estudio de células. |
DE102005007872B3 (de) * | 2005-02-21 | 2006-06-22 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Verfahren zur Temperaturmessung in einem mikrofluidik Kanal einer Mikrofluidikvorrichtung |
GB0503986D0 (en) * | 2005-02-26 | 2005-04-06 | Secr Defence | Reaction apparatus |
US20060228734A1 (en) * | 2005-03-18 | 2006-10-12 | Applera Corporation | Fluid processing device with captured reagent beads |
CN101155917A (zh) * | 2005-03-30 | 2008-04-02 | 株式会社岛津制作所 | 基因多态性诊断用装置 |
US20060246576A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-11-02 | Affymetrix, Inc. | Fluidic system and method for processing biological microarrays in personal instrumentation |
US7109481B1 (en) * | 2005-04-28 | 2006-09-19 | Thermo Finnigan Llc | Matrix-assisted laser desorption and ionization (MALDI) sample plate releasably coupled to a sample plate adapter |
WO2006119277A2 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Stratagene California | System and method for a pulsed light source used in fluorescence detection |
WO2006125094A2 (en) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Combinatorial selection of phosphorothioate aptamers for rnases |
US20070048731A1 (en) * | 2005-05-20 | 2007-03-01 | Neurosilicon | High throughput use-dependent assay based on stimulation of cells on a silicon surface |
US20060266941A1 (en) * | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Vestal Marvin L | Method and apparatus for interfacing separations techniques to MALDI-TOF mass spectrometry |
US8377398B2 (en) | 2005-05-31 | 2013-02-19 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions related to determination and use of white blood cell counts |
FR2886652B1 (fr) * | 2005-06-06 | 2007-09-14 | Centre Nat Rech Scient | Procede de realisation d'une zone hydrophile sur un substrat hydrophobe, par voie electrochimique |
US7435951B2 (en) * | 2005-06-08 | 2008-10-14 | Agilent Technologies, Inc. | Ion source sample plate illumination system |
GB0511717D0 (en) * | 2005-06-09 | 2005-07-13 | Babraham Inst | Repeatable protein arrays |
KR100928495B1 (ko) * | 2005-06-20 | 2009-11-26 | 엘지디스플레이 주식회사 | 배향막 인쇄 마스크용 지그 장치와, 이를 적용한 배향막인쇄 마스크용 세정 장비 및 이를 이용한 마스크 세정 방법 |
EP2508867A1 (en) * | 2005-06-24 | 2012-10-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Systems and methods including self-contained cartridges with detection systems and fluid delivery systems |
DE102005031648B4 (de) * | 2005-07-06 | 2010-06-10 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Verfahren und Vorrichtung zur Kryokonservierung biologischer Proben |
WO2007022026A2 (en) * | 2005-08-11 | 2007-02-22 | Biotrove, Inc. | Apparatus for assay, synthesis and storage, and methods of manufacture, use, and manipulation thereof |
DE112006002000T5 (de) * | 2005-08-17 | 2008-07-17 | Waters Investments Ltd., New Castle | Verfahren, Zusammensetzungen und Vorrichtungen zum Durchführen einer Ionisationsdesorption auf Siliziumderivaten |
JP4519037B2 (ja) * | 2005-08-31 | 2010-08-04 | 東京エレクトロン株式会社 | 加熱装置及び塗布、現像装置 |
JP4728072B2 (ja) * | 2005-09-05 | 2011-07-20 | シャープ株式会社 | 電気泳動装置および装置構成器具 |
JP4734065B2 (ja) * | 2005-09-05 | 2011-07-27 | シャープ株式会社 | 電気泳動装置および装置構成器具 |
US7495231B2 (en) * | 2005-09-08 | 2009-02-24 | Agilent Technologies, Inc. | MALDI sample plate imaging workstation |
US7556776B2 (en) * | 2005-09-08 | 2009-07-07 | President And Fellows Of Harvard College | Microfluidic manipulation of fluids and reactions |
US20070141555A1 (en) * | 2005-10-11 | 2007-06-21 | Mordechai Deutsch | Current damper for the study of cells |
US20080038714A1 (en) * | 2005-11-02 | 2008-02-14 | Affymetrix, Inc. | Instrument to Pneumatically Control Lab Cards and Method Thereof |
US20080311585A1 (en) * | 2005-11-02 | 2008-12-18 | Affymetrix, Inc. | System and method for multiplex liquid handling |
US8075852B2 (en) * | 2005-11-02 | 2011-12-13 | Affymetrix, Inc. | System and method for bubble removal |
US20070099288A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-03 | Affymetrix, Inc. | Microfluidic Methods, Devices, and Systems for Fluid Handling |
US8007267B2 (en) * | 2005-11-02 | 2011-08-30 | Affymetrix, Inc. | System and method for making lab card by embossing |
WO2007052245A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-10 | Seng Enterprises Ltd. | Method and device for studying floating, living cells |
US20070258864A1 (en) * | 2005-12-08 | 2007-11-08 | Protein Discovery, Inc. | Methods and devices for concentration and fractionation of analytes for chemical analysis |
JP4231869B2 (ja) * | 2005-12-09 | 2009-03-04 | シャープ株式会社 | バイオケミカルセンサ及び測定装置 |
US7317257B2 (en) * | 2005-12-14 | 2008-01-08 | Intel Corporation | Inhibiting underfill flow using nanoparticles |
WO2007097884A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-30 | Gentris Corporation | A method for generating reference controls for pharmacogenomic testing |
WO2007090418A1 (de) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Eppendorf Ag | Abdeckfolie für eine mikrotiterplatte |
WO2007103832A2 (en) * | 2006-03-02 | 2007-09-13 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Fuel-powered actuators and methods of using same |
EP1994314A4 (en) * | 2006-03-06 | 2011-10-26 | Acs Ind Inc | SLIDING SEAL CONNECTOR |
JP4365832B2 (ja) | 2006-03-07 | 2009-11-18 | 株式会社日立製作所 | 生化学分析用セル、生化学分析用キット及び生化学分析装置 |
JP4987885B2 (ja) * | 2006-03-09 | 2012-07-25 | エージェンシー フォー サイエンス,テクノロジー アンド リサーチ | 小滴中で反応を行うための装置及びその使用方法 |
US7569789B2 (en) * | 2006-03-16 | 2009-08-04 | Visiongate, Inc. | Cantilevered coaxial flow injector apparatus and method for sorting particles |
US20070238193A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-11 | Cangen Biotechnologies, Inc. | Apparatus and method for filtration to enhance the detection of peaks |
KR20090027608A (ko) * | 2006-03-29 | 2009-03-17 | 칸젠 바이오테크날러지즈, 인코포레이티드 | 질병의 치료에 대한 반응을 예측하는 방법 |
US20070231917A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Cangen Biotechnologies, Inc. | Apparatus and method for filtration to enhance the detection of peaks |
US20070231915A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Cangen Biotechnologies, Inc. | Apparatus and method for filtration to enhance the detection of peaks |
US20070231916A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Cangen Biotechnologies, Inc. | Apparatus and method for filtration to enhance the detection of peaks |
EP2010895A2 (en) * | 2006-03-29 | 2009-01-07 | Cangen Biotechnologies, Inc. | Apparatus and method for predicting disease |
WO2007122814A1 (ja) * | 2006-04-13 | 2007-11-01 | Research Organization Of Information And Systems | マルチウェルインキュベーション装置及びこれを用いた分析方法 |
DE102006033875A1 (de) * | 2006-07-21 | 2008-01-31 | Siemens Ag | Analysesystem basierend auf porösem Material für hochparallele Einzelzelldetektion |
JP4211816B2 (ja) * | 2006-08-09 | 2009-01-21 | 船井電機株式会社 | 形状可変ミラーの製造方法 |
EP1905513A1 (en) * | 2006-09-13 | 2008-04-02 | Institut Curie | Methods and devices for sampling fluids |
US20080078931A1 (en) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Virgin Instruments | Systems for interfacing separations with MALDI mass spectrometry |
US8518479B2 (en) * | 2006-10-12 | 2013-08-27 | Affymetrix, Inc. | Fabrication of fluidic features within a plastic substrate |
WO2008063135A1 (en) | 2006-11-24 | 2008-05-29 | Agency For Science, Technology And Research | Apparatus for processing a sample in a liquid droplet and method of using the same |
US9874501B2 (en) | 2006-11-24 | 2018-01-23 | Curiox Biosystems Pte Ltd. | Use of chemically patterned substrate for liquid handling, chemical and biological reactions |
US11339430B2 (en) | 2007-07-10 | 2022-05-24 | Life Technologies Corporation | Methods and apparatus for measuring analytes using large scale FET arrays |
US8262900B2 (en) | 2006-12-14 | 2012-09-11 | Life Technologies Corporation | Methods and apparatus for measuring analytes using large scale FET arrays |
EP4134667A1 (en) | 2006-12-14 | 2023-02-15 | Life Technologies Corporation | Apparatus for measuring analytes using fet arrays |
US8349167B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-01-08 | Life Technologies Corporation | Methods and apparatus for detecting molecular interactions using FET arrays |
KR20080060661A (ko) * | 2006-12-27 | 2008-07-02 | 삼성전자주식회사 | 기포 발생을 방지하는 혼성화 챔버용 장치 및 이를포함하는 혼성화 장치 |
KR100836827B1 (ko) * | 2007-04-09 | 2008-06-10 | 전남대학교산학협력단 | 배아줄기세포의 배상체 형성용 배양용기 |
KR20100044826A (ko) | 2007-07-05 | 2010-04-30 | 아이2아이씨 코포레이션 | 축광 광원 |
US7966743B2 (en) * | 2007-07-31 | 2011-06-28 | Eastman Kodak Company | Micro-structured drying for inkjet printers |
WO2009029733A2 (en) * | 2007-08-28 | 2009-03-05 | Life Biosciences, Inc. | Method of providing a pattern of biological-binding areas for biological testing |
US7767441B2 (en) * | 2007-10-25 | 2010-08-03 | Industrial Technology Research Institute | Bioassay system including optical detection apparatuses, and method for detecting biomolecules |
US7811810B2 (en) * | 2007-10-25 | 2010-10-12 | Industrial Technology Research Institute | Bioassay system including optical detection apparatuses, and method for detecting biomolecules |
WO2013114217A1 (en) | 2012-02-05 | 2013-08-08 | Curiox Biosystems Pte Ltd. | Array plates and methods for making and using same |
US10725020B2 (en) | 2007-11-14 | 2020-07-28 | Curiox Biosystems Pte Ltd. | High throughput miniaturized assay system and methods |
WO2009081409A2 (en) | 2007-12-26 | 2009-07-02 | Seng Enterprises Ltd. | Device for the study of living cells |
US9145540B1 (en) | 2007-11-15 | 2015-09-29 | Seng Enterprises Ltd. | Device for the study of living cells |
US7632404B2 (en) * | 2007-11-15 | 2009-12-15 | Dionex Corporation | Barrier with a seated ion exchange bead and method |
JP5182292B2 (ja) * | 2007-11-22 | 2013-04-17 | 株式会社村田製作所 | プローブアレイ用基体ならびにプローブアレイおよびその製造方法 |
US20090142759A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Erik Larsson | qPCR array with IN SITU primer synthesis |
US8009442B2 (en) * | 2007-12-28 | 2011-08-30 | Intel Corporation | Directing the flow of underfill materials using magnetic particles |
KR101605575B1 (ko) * | 2008-03-31 | 2016-03-22 | 키아겐 라케 콘스탄스 게엠베하 | 샘플 홀더 및 이를 이용하는 방법 |
US9664619B2 (en) * | 2008-04-28 | 2017-05-30 | President And Fellows Of Harvard College | Microfluidic device for storage and well-defined arrangement of droplets |
US20090280367A1 (en) * | 2008-05-12 | 2009-11-12 | Clearedge Power, Inc. | Extraction of Energy From Used Cooking Oil |
WO2009144560A1 (en) * | 2008-05-25 | 2009-12-03 | Zoltan Takats | Method and device for sample preparation |
WO2009149305A2 (en) * | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Agnitio Science & Technology | Method for creating distinct nitrocellulose-based pads on a substrate |
US8470164B2 (en) | 2008-06-25 | 2013-06-25 | Life Technologies Corporation | Methods and apparatus for measuring analytes using large scale FET arrays |
AU2015204375A1 (en) * | 2008-07-16 | 2015-08-06 | Children's Medical Center Corporation | Organ mimic device with microchannels and methods of use and manufacturing thereof |
WO2010011939A2 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Life Bioscience, Inc. | Assay plates, methods and systems having one or more etched features |
WO2010031007A2 (en) | 2008-09-12 | 2010-03-18 | Genvault Corporation | Matrices and media for storage and stabilization of biomolecules |
US20100105570A1 (en) * | 2008-10-09 | 2010-04-29 | Alliance For Sustainable Energy, Llc | Multi-Chamber Pretreatment Reactor for High Throughput Screening of Biomass |
US20100301398A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Ion Torrent Systems Incorporated | Methods and apparatus for measuring analytes |
US20100137143A1 (en) * | 2008-10-22 | 2010-06-03 | Ion Torrent Systems Incorporated | Methods and apparatus for measuring analytes |
CN102272363A (zh) * | 2008-11-06 | 2011-12-07 | 新加坡科技研究局 | 生物聚合物合成装置 |
US20100141938A1 (en) * | 2008-12-10 | 2010-06-10 | General Electric Company | Method and apparatus for detection of analytes |
JP2010169672A (ja) * | 2008-12-22 | 2010-08-05 | Tosoh Corp | 発光測定用容器 |
US8784752B2 (en) * | 2009-04-17 | 2014-07-22 | Curiox Biosystems Pte Ltd | Use of chemically patterned substrate for liquid handling, chemical and biological reactions |
EP2425216B1 (en) * | 2009-04-27 | 2019-10-23 | Expedeon Holdings Ltd. | Programmable electrophoretic notch filter systems and methods |
US8383025B2 (en) * | 2009-05-19 | 2013-02-26 | Nanyang Technological University | Method of manufacturing micro patterned device and device obtained by the method |
JP5550262B2 (ja) * | 2009-05-29 | 2014-07-16 | キヤノン株式会社 | 試料観察システム及び試料観察方法 |
JP5665284B2 (ja) * | 2009-05-29 | 2015-02-04 | キヤノン株式会社 | 物体保持用シート、試験方法及び物体処理装置 |
US8574835B2 (en) * | 2009-05-29 | 2013-11-05 | Life Technologies Corporation | Scaffolded nucleic acid polymer particles and methods of making and using |
US20120261274A1 (en) | 2009-05-29 | 2012-10-18 | Life Technologies Corporation | Methods and apparatus for measuring analytes |
US8673627B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-03-18 | Life Technologies Corporation | Apparatus and methods for performing electrochemical reactions |
US8776573B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-07-15 | Life Technologies Corporation | Methods and apparatus for measuring analytes |
US9523701B2 (en) | 2009-07-29 | 2016-12-20 | Dynex Technologies, Inc. | Sample plate systems and methods |
GB0913258D0 (en) * | 2009-07-29 | 2009-09-02 | Dynex Technologies Inc | Reagent dispenser |
GB0913773D0 (en) * | 2009-08-07 | 2009-09-16 | Isis Innovation | Assay |
US8847155B2 (en) | 2009-08-27 | 2014-09-30 | Virgin Instruments Corporation | Tandem time-of-flight mass spectrometry with simultaneous space and velocity focusing |
JP2011142831A (ja) * | 2010-01-13 | 2011-07-28 | Nagamine Seisakusho:Kk | 多孔プレート、機能的透過膜および人工臓器 |
US8889416B2 (en) * | 2010-01-21 | 2014-11-18 | California Institute Of Technology | Methods and devices for micro-isolation, extraction, and/or analysis of microscale components |
EP2529238A4 (en) | 2010-01-28 | 2014-10-08 | The Regents Of The University Of Michigan | HANGING DRIPPING DEVICES, SYSTEMS AND / OR METHODS |
GB201005191D0 (en) | 2010-03-26 | 2010-05-12 | Cambridge Entpr Ltd | Immunoassays,methods for carrying out immunoassays,immunoassay kits and method for manufacturing immunoassay kits |
EP3777994A1 (en) * | 2010-05-03 | 2021-02-17 | Creatv Microtech, Inc. | Polymer microfilters and methods of manufacturing the same |
US11175279B2 (en) | 2010-05-03 | 2021-11-16 | Creatv Microtech, Inc. | Polymer microfilters, devices comprising the same, methods of manufacturing the same, and uses thereof |
CN102259831A (zh) * | 2010-05-27 | 2011-11-30 | 清华大学 | 三维纳米结构阵列 |
US20110318820A1 (en) * | 2010-06-29 | 2011-12-29 | Life Technologies Corporation | Immobilized Buffer Particles and Uses Thereof |
EP2588851B1 (en) | 2010-06-30 | 2016-12-21 | Life Technologies Corporation | Ion-sensing charge-accumulation circuit and method |
JP5952813B2 (ja) | 2010-06-30 | 2016-07-13 | ライフ テクノロジーズ コーポレーション | Isfetアレイをテストする方法及び装置 |
CN109449171A (zh) | 2010-06-30 | 2019-03-08 | 生命科技公司 | 用于检测和测量化学反应和化合物的晶体管电路 |
US11307166B2 (en) | 2010-07-01 | 2022-04-19 | Life Technologies Corporation | Column ADC |
WO2012006222A1 (en) | 2010-07-03 | 2012-01-12 | Life Technologies Corporation | Chemically sensitive sensor with lightly doped drains |
WO2012011877A2 (en) | 2010-07-23 | 2012-01-26 | Curiox Biosystems Pte Ltd | Apparatus and method for multiple reactions in small volumes |
US9845489B2 (en) | 2010-07-26 | 2017-12-19 | Biomatrica, Inc. | Compositions for stabilizing DNA, RNA and proteins in saliva and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures |
WO2012018638A2 (en) | 2010-07-26 | 2012-02-09 | Biomatrica, Inc. | Compositions for stabilizing dna, rna and proteins in blood and other biological samples during shipping and storage at ambient temperatures |
EP2415517A1 (en) * | 2010-07-26 | 2012-02-08 | Stichting Dutch Polymer Institute | Process for making array |
CN103140292B (zh) * | 2010-07-29 | 2015-01-21 | 丹耐克斯技术有限公司 | 样品板 |
EP2617061B1 (en) | 2010-09-15 | 2021-06-30 | Life Technologies Corporation | Methods and apparatus for measuring analytes |
EP2619564B1 (en) | 2010-09-24 | 2016-03-16 | Life Technologies Corporation | Matched pair transistor circuits |
JP2012101196A (ja) * | 2010-11-11 | 2012-05-31 | Tokyo Electron Ltd | 濾過用フィルタの製造方法 |
WO2012072823A1 (en) | 2010-12-03 | 2012-06-07 | Mindseeds Laboratories Srl | Rapid screening of monoclonal antibodies |
US9952237B2 (en) | 2011-01-28 | 2018-04-24 | Quanterix Corporation | Systems, devices, and methods for ultra-sensitive detection of molecules or particles |
KR102117921B1 (ko) | 2011-02-28 | 2020-06-03 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 세포 배양 시스템 |
US9970984B2 (en) | 2011-12-01 | 2018-05-15 | Life Technologies Corporation | Method and apparatus for identifying defects in a chemical sensor array |
EP2796540B1 (en) | 2011-12-19 | 2019-11-13 | Yamaha Hatsudoki Kabushiki Kaisha | Object selecting device |
KR101654668B1 (ko) * | 2011-12-20 | 2016-09-06 | 야마하하쓰도키 가부시키가이샤 | 대상물 선별 장치 및 대상물 선별 방법 |
US8821798B2 (en) | 2012-01-19 | 2014-09-02 | Life Technologies Corporation | Titanium nitride as sensing layer for microwell structure |
US8747748B2 (en) | 2012-01-19 | 2014-06-10 | Life Technologies Corporation | Chemical sensor with conductive cup-shaped sensor surface |
JP6014865B2 (ja) * | 2012-03-22 | 2016-10-26 | 株式会社エンプラス | 液体分割方法及び液体分割用キット |
US9040001B2 (en) * | 2012-04-03 | 2015-05-26 | Solid State Cooling Systems | Microtiter plate temperature control |
US8786331B2 (en) | 2012-05-29 | 2014-07-22 | Life Technologies Corporation | System for reducing noise in a chemical sensor array |
JP2014007013A (ja) * | 2012-06-22 | 2014-01-16 | Canon Inc | 静電レンズアレイ、マルチ荷電粒子光学系、及びフォーカス調整方法 |
US9657290B2 (en) * | 2012-07-03 | 2017-05-23 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Scalable bio-element analysis |
US9914968B2 (en) | 2012-09-26 | 2018-03-13 | Cepheid | Honeycomb tube |
US9423234B2 (en) | 2012-11-05 | 2016-08-23 | The Regents Of The University Of California | Mechanical phenotyping of single cells: high throughput quantitative detection and sorting |
EP2917038A4 (en) * | 2012-11-06 | 2017-06-28 | Rolling Optics AB | Printing tool for production of synthetic image devices and a method of manufacturing such a tool |
WO2014100755A2 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Biomatrica, Inc. | Formulations and methods for stabilizing pcr reagents |
JPWO2014097558A1 (ja) * | 2012-12-20 | 2017-01-12 | パナソニックIpマネジメント株式会社 | センサチップ |
US9080968B2 (en) | 2013-01-04 | 2015-07-14 | Life Technologies Corporation | Methods and systems for point of use removal of sacrificial material |
US9841398B2 (en) | 2013-01-08 | 2017-12-12 | Life Technologies Corporation | Methods for manufacturing well structures for low-noise chemical sensors |
US8962366B2 (en) | 2013-01-28 | 2015-02-24 | Life Technologies Corporation | Self-aligned well structures for low-noise chemical sensors |
CN105492890B (zh) * | 2013-02-22 | 2020-05-01 | 生命技术公司 | 校准用于执行生物分析的仪器的方法 |
US9512422B2 (en) | 2013-02-26 | 2016-12-06 | Illumina, Inc. | Gel patterned surfaces |
US8841217B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-23 | Life Technologies Corporation | Chemical sensor with protruded sensor surface |
US8963216B2 (en) | 2013-03-13 | 2015-02-24 | Life Technologies Corporation | Chemical sensor with sidewall spacer sensor surface |
US20140264472A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Life Technologies Corporation | Chemical sensor with consistent sensor surface areas |
US8735810B1 (en) | 2013-03-15 | 2014-05-27 | Virgin Instruments Corporation | Time-of-flight mass spectrometer with ion source and ion detector electrically connected |
US9116117B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-25 | Life Technologies Corporation | Chemical sensor with sidewall sensor surface |
CN105051525B (zh) | 2013-03-15 | 2019-07-26 | 生命科技公司 | 具有薄导电元件的化学设备 |
WO2014149778A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Life Technologies Corporation | Chemical sensors with consistent sensor surface areas |
US9835585B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-12-05 | Life Technologies Corporation | Chemical sensor with protruded sensor surface |
US10800895B2 (en) * | 2013-04-16 | 2020-10-13 | STRATEC CONSUMABLES GmbH | Polymer slides having hydrophobic small molecules |
AU2014253749B2 (en) * | 2013-04-19 | 2018-09-20 | California Institute Of Technology | Parallelized sample handling |
US20140336063A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Life Technologies Corporation | Windowed Sequencing |
US10458942B2 (en) | 2013-06-10 | 2019-10-29 | Life Technologies Corporation | Chemical sensor array having multiple sensors per well |
US10415084B2 (en) | 2013-06-27 | 2019-09-17 | Quark Biosciences Taiwan, Inc. | Multiplex slide plate device and operation method thereof |
US9724692B2 (en) | 2013-06-27 | 2017-08-08 | Quark Biosciences, Inc. | Multiplex slide plate |
US9557318B2 (en) | 2013-07-09 | 2017-01-31 | Curiox Biosystems Pte Ltd. | Array plates for washing samples |
ES2943498T3 (es) | 2013-08-05 | 2023-06-13 | Twist Bioscience Corp | Genotecas sintetizadas de novo |
WO2015026727A1 (en) | 2013-08-19 | 2015-02-26 | Virgin Instruments Corporation | Ion optical system for maldi-tof mass spectrometer |
JP6300260B2 (ja) * | 2013-08-28 | 2018-03-28 | 国立大学法人埼玉大学 | レプリカマイクロアレイの作成方法及びその方法によって作製された対象物質含有オリジナルマイクロアレイ |
CN114089597A (zh) * | 2013-12-19 | 2022-02-25 | Illumina公司 | 包括纳米图案化表面的基底及其制备方法 |
JP5951138B2 (ja) * | 2014-03-07 | 2016-07-13 | 古河電気工業株式会社 | スクリーニング装置およびスクリーニング方法 |
EP3920200A1 (en) | 2014-05-05 | 2021-12-08 | 3D Glass Solutions, Inc. | 2d and 3d inductors antenna and transformers fabricating photoactive substrates |
WO2015173651A1 (en) * | 2014-05-14 | 2015-11-19 | Mark Davies | Microfluidic device with channel plates |
US9594027B2 (en) * | 2014-05-29 | 2017-03-14 | The Boeing Company | Apparatus and method for spectroscopic analysis of residue |
ES2786373T3 (es) | 2014-06-10 | 2020-10-09 | Biomatrica Inc | Estabilización de trombocitos a temperaturas ambiente |
US9920315B2 (en) | 2014-10-10 | 2018-03-20 | California Institute Of Technology | Methods and devices for micro-isolation, extraction, and/or analysis of microscale components in an array |
TWI794007B (zh) | 2014-12-18 | 2023-02-21 | 美商生命技術公司 | 積體電路裝置、感測器裝置及積體電路 |
KR20170097712A (ko) | 2014-12-18 | 2017-08-28 | 라이프 테크놀로지스 코포레이션 | 대형 fet 어레이를 사용한 분석물 측정을 위한 방법과 장치 |
US10077472B2 (en) | 2014-12-18 | 2018-09-18 | Life Technologies Corporation | High data rate integrated circuit with power management |
WO2016117541A1 (ja) * | 2015-01-22 | 2016-07-28 | 株式会社村田製作所 | 空隙配置構造体およびその製造方法 |
WO2016126882A1 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-11 | Twist Bioscience Corporation | Methods and devices for de novo oligonucleic acid assembly |
CA2975855A1 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-11 | Twist Bioscience Corporation | Compositions and methods for synthetic gene assembly |
US10370653B2 (en) | 2015-02-22 | 2019-08-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Micro-screening apparatus, process, and products |
CA2981990A1 (en) * | 2015-04-09 | 2016-10-13 | Axela Inc. | Disposable bioassay cartridge and method of performing multiple assay steps and fluid transfer within the cartridge |
CN115753300A (zh) * | 2015-04-20 | 2023-03-07 | 文塔纳医疗系统公司 | 用于组织学样品的试剂的喷墨沉积 |
US9981239B2 (en) | 2015-04-21 | 2018-05-29 | Twist Bioscience Corporation | Devices and methods for oligonucleic acid library synthesis |
US10545139B2 (en) | 2015-06-16 | 2020-01-28 | Curiox Biosystems Pte Ltd. | Methods and devices for performing biological assays using magnetic components |
CN108699504B (zh) | 2015-08-26 | 2022-04-26 | 仿真股份有限公司 | 灌注歧管组件 |
CN107076705B (zh) | 2015-09-03 | 2019-11-26 | 浜松光子学株式会社 | 表面辅助激光解吸电离法、质量分析方法和质量分析装置 |
GB2557529A (en) | 2015-09-18 | 2018-06-20 | Twist Bioscience Corp | Oligonucleic acid variant libraries and synthesis thereof |
WO2017053450A1 (en) | 2015-09-22 | 2017-03-30 | Twist Bioscience Corporation | Flexible substrates for nucleic acid synthesis |
US10070533B2 (en) | 2015-09-30 | 2018-09-04 | 3D Glass Solutions, Inc. | Photo-definable glass with integrated electronics and ground plane |
US10948419B2 (en) * | 2015-11-18 | 2021-03-16 | Hamamatsu Photonics K.K. | Concentration measurement method |
DE112015007082B4 (de) * | 2015-12-01 | 2023-05-04 | Hitachi High-Tech Corporation | Zellanalyseeinrichtung, Vorrichtung und ein diese verwendendes Zellanalyseverfahren |
WO2017095958A1 (en) | 2015-12-01 | 2017-06-08 | Twist Bioscience Corporation | Functionalized surfaces and preparation thereof |
ES2946184T3 (es) | 2015-12-08 | 2023-07-13 | Biomatrica Inc | Reducción de la velocidad de eritrosedimentación |
US20200398277A9 (en) * | 2016-01-16 | 2020-12-24 | Spin Bio, Llc. | Tools and methods for isolation and analysis of individual components from a biological sample |
JP7071609B2 (ja) | 2016-02-25 | 2022-05-19 | スリーディー グラス ソリューションズ,インク | 3dキャパシタ、及び光活性基板を作製するキャパシタアレイ |
WO2017169716A1 (ja) * | 2016-03-30 | 2017-10-05 | 富士フイルム株式会社 | 検査デバイス、検査装置および検査方法 |
WO2017177171A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-10-12 | 3D Glass Solutions, Inc. | Methods of fabricating photosensitive substrates suitable for optical coupler |
US20190247848A1 (en) | 2016-06-14 | 2019-08-15 | Cellply S.R.L. | Screening kit and method |
WO2018017366A1 (en) * | 2016-07-22 | 2018-01-25 | Kimantech, L.L.C. | Transfer arrays for simultaneously transferring multiple aliquots of fluid |
US11232940B2 (en) * | 2016-08-02 | 2022-01-25 | Virgin Instruments Corporation | Method and apparatus for surgical monitoring using MALDI-TOF mass spectrometry |
CN109996876A (zh) | 2016-08-22 | 2019-07-09 | 特韦斯特生物科学公司 | 从头合成的核酸文库 |
US9978644B1 (en) * | 2016-09-07 | 2018-05-22 | Amkor Technology, Inc. | Semiconductor device and manufacturing method |
WO2018057526A2 (en) | 2016-09-21 | 2018-03-29 | Twist Bioscience Corporation | Nucleic acid based data storage |
EP3529584A1 (en) | 2016-10-19 | 2019-08-28 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Systems and methods for staining of biological samples |
WO2018089953A1 (en) | 2016-11-14 | 2018-05-17 | Orca Biosystems, Inc. | Methods and apparatuses for sorting target particles |
CA3046827A1 (en) | 2016-12-12 | 2018-06-21 | xCella Biosciences, Inc. | Methods and systems for screening using microcapillary arrays |
US11085039B2 (en) | 2016-12-12 | 2021-08-10 | xCella Biosciences, Inc. | Methods and systems for screening using microcapillary arrays |
US20210072255A1 (en) | 2016-12-16 | 2021-03-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | System and method for protein corona sensor array for early detection of diseases |
AU2017378492B2 (en) | 2016-12-16 | 2022-06-16 | Twist Bioscience Corporation | Variant libraries of the immunological synapse and synthesis thereof |
AU2017388058B2 (en) | 2016-12-30 | 2023-02-02 | xCella Biosciences, Inc. | Multi-stage sample recovery system |
EP3357576B1 (en) * | 2017-02-06 | 2019-10-16 | Sharp Life Science (EU) Limited | Microfluidic device with multiple temperature zones |
US11550939B2 (en) | 2017-02-22 | 2023-01-10 | Twist Bioscience Corporation | Nucleic acid based data storage using enzymatic bioencryption |
JP6983520B2 (ja) * | 2017-03-08 | 2021-12-17 | 浜松ホトニクス株式会社 | 質量分析装置及び質量分析方法 |
CA3056388A1 (en) | 2017-03-15 | 2018-09-20 | Twist Bioscience Corporation | Variant libraries of the immunological synapse and synthesis thereof |
IL269415B2 (en) * | 2017-03-29 | 2024-03-01 | Univ Cornell | Devices, processes, and methods for determining nucleic acid sequence, expression, copy number, or methylation changes using reactions that combine nuclease, ligase, polymerase, and sequencing |
EP3607580B1 (en) | 2017-04-05 | 2023-05-31 | Curiox Biosystems Pte Ltd. | Methods, devices, and apparatus for washing samples on array plates |
CA3060971C (en) | 2017-04-21 | 2021-08-03 | Essenlix Corporation | Molecular manipulation and assay with controlled temperature (ii) |
US11101532B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-08-24 | 3D Glass Solutions, Inc. | RF circulator |
WO2018231872A1 (en) | 2017-06-12 | 2018-12-20 | Twist Bioscience Corporation | Methods for seamless nucleic acid assembly |
WO2018231864A1 (en) | 2017-06-12 | 2018-12-20 | Twist Bioscience Corporation | Methods for seamless nucleic acid assembly |
CA3067812C (en) | 2017-07-07 | 2023-03-14 | 3D Glass Solutions, Inc. | 2d and 3d rf lumped element devices for rf system in a package photoactive glass substrates |
SG11202002194UA (en) | 2017-09-11 | 2020-04-29 | Twist Bioscience Corp | Gpcr binding proteins and synthesis thereof |
JP6899295B2 (ja) * | 2017-09-21 | 2021-07-07 | 浜松ホトニクス株式会社 | レーザ脱離イオン化法及び質量分析方法 |
WO2019058768A1 (ja) * | 2017-09-21 | 2019-03-28 | 浜松ホトニクス株式会社 | レーザ脱離イオン化法及び質量分析方法 |
JP7007845B2 (ja) * | 2017-09-21 | 2022-01-25 | 浜松ホトニクス株式会社 | レーザ脱離イオン化法、質量分析方法、試料支持体、及び試料支持体の製造方法 |
KR20240024357A (ko) | 2017-10-20 | 2024-02-23 | 트위스트 바이오사이언스 코포레이션 | 폴리뉴클레오타이드 합성을 위한 가열된 나노웰 |
JP7236393B2 (ja) * | 2017-11-28 | 2023-03-09 | 浜松ホトニクス株式会社 | レーザ脱離イオン化法、質量分析方法、試料支持体、及び試料支持体の製造方法 |
EP3719488A4 (en) * | 2017-11-28 | 2021-08-25 | Hamamatsu Photonics K.K. | METHODS FOR LASER DESORPTION / IONIZATION AND MASS SPECTROMETRY METHOD |
WO2019118652A1 (en) | 2017-12-12 | 2019-06-20 | Essenlix Corporation | Sample manipulation and assay with rapid temperature change |
CA3084818C (en) | 2017-12-15 | 2023-01-17 | 3D Glass Solutions, Inc. | Coupled transmission line resonate rf filter |
KR102600200B1 (ko) | 2018-01-04 | 2023-11-10 | 3디 글래스 솔루션즈 인코포레이티드 | 고효율 rf 회로들을 위한 임피던스 정합 도전성 구조 |
KR20200106067A (ko) | 2018-01-04 | 2020-09-10 | 트위스트 바이오사이언스 코포레이션 | Dna 기반 디지털 정보 저장 |
JP7262220B2 (ja) * | 2018-01-29 | 2023-04-21 | 東ソー株式会社 | 質量分析計を用いた粒子測定法 |
JP7186187B2 (ja) * | 2018-02-09 | 2022-12-08 | 浜松ホトニクス株式会社 | 試料支持体、イオン化法及び質量分析方法 |
JP7217714B2 (ja) * | 2018-02-09 | 2023-02-03 | 浜松ホトニクス株式会社 | 試料支持体 |
CN111684273B (zh) * | 2018-02-09 | 2023-09-05 | 浜松光子学株式会社 | 试样支撑体、电离法以及质量分析方法 |
WO2019155834A1 (ja) * | 2018-02-09 | 2019-08-15 | 浜松ホトニクス株式会社 | 試料支持体、イオン化法及び質量分析方法 |
EP3643148A4 (en) | 2018-04-10 | 2021-03-31 | 3D Glass Solutions, Inc. | RF INTEGRATED POWER STATE CAPACITOR |
EP3814497A4 (en) | 2018-05-18 | 2022-03-02 | Twist Bioscience Corporation | POLYNUCLEOTIDES, REAGENTS, AND METHODS FOR NUCLEIC ACID HYBRIDIZATION |
WO2019231947A1 (en) | 2018-05-29 | 2019-12-05 | 3D Glass Solutions, Inc. | Low insertion loss rf transmission line |
CN109006630B (zh) * | 2018-06-06 | 2023-09-19 | 岭南师范学院 | 一种海产品物种鉴定装置 |
CA3112608C (en) | 2018-09-17 | 2021-12-28 | 3D Glass Solutions, Inc. | High efficiency compact slotted antenna with a ground plane |
CA3107810A1 (en) | 2018-12-28 | 2020-07-02 | 3D Glass Solutions, Inc. | Heterogenous integration for rf, microwave and mm wave systems in photoactive glass substrates |
AU2019416327B2 (en) | 2018-12-28 | 2021-12-09 | 3D Glass Solutions, Inc. | Annular capacitor RF, microwave and MM wave systems |
CN113785057A (zh) | 2019-02-26 | 2021-12-10 | 特韦斯特生物科学公司 | 用于抗体优化的变异核酸文库 |
CA3131689A1 (en) | 2019-02-26 | 2020-09-03 | Twist Bioscience Corporation | Variant nucleic acid libraries for glp1 receptor |
JP7233268B2 (ja) * | 2019-03-19 | 2023-03-06 | 浜松ホトニクス株式会社 | 試料支持体、イオン化方法、及び質量分析方法 |
JP6743224B1 (ja) | 2019-03-20 | 2020-08-19 | 浜松ホトニクス株式会社 | 試料支持体、試料支持体の製造方法、イオン化法及び質量分析方法 |
JP6912140B2 (ja) * | 2019-03-28 | 2021-07-28 | 国立大学法人愛媛大学 | 分光分析用チップ |
WO2020206323A1 (en) | 2019-04-05 | 2020-10-08 | 3D Glass Solutions, Inc. | Glass based empty substrate integrated waveguide devices |
US11373908B2 (en) | 2019-04-18 | 2022-06-28 | 3D Glass Solutions, Inc. | High efficiency die dicing and release |
AU2020298294A1 (en) | 2019-06-21 | 2022-02-17 | Twist Bioscience Corporation | Barcode-based nucleic acid sequence assembly |
JP7278894B2 (ja) * | 2019-07-05 | 2023-05-22 | 浜松ホトニクス株式会社 | 試料支持体、アダプタ、イオン化法及び質量分析方法 |
AU2020326698A1 (en) | 2019-08-05 | 2022-02-24 | Seer, Inc. | Systems and methods for sample preparation, data generation, and protein corona analysis |
US20220371006A1 (en) * | 2019-10-04 | 2022-11-24 | University Of Washington | Pathogen filtration apparatus, system, and method |
CN111217319B (zh) * | 2019-11-20 | 2023-04-11 | 西南交通大学 | 一种一维ZnO纳米异质结阵列的制备方法 |
CN110749594A (zh) * | 2019-12-08 | 2020-02-04 | 中国科学院新疆理化技术研究所 | 手持式爆炸物和毒品比色分析仪的检测方法 |
JP6895553B1 (ja) * | 2020-03-06 | 2021-06-30 | 浜松ホトニクス株式会社 | 試料支持体、イオン化方法及び質量分析方法 |
JP6895552B1 (ja) * | 2020-03-06 | 2021-06-30 | 浜松ホトニクス株式会社 | 試料支持体、イオン化方法及び質量分析方法 |
WO2021211855A1 (en) | 2020-04-17 | 2021-10-21 | 3D Glass Solutions, Inc. | Broadband inductor |
FI129674B (en) * | 2020-05-19 | 2022-06-30 | Finnadvance Oy | Device and method for cell culture |
FR3116009A1 (fr) * | 2020-11-06 | 2022-05-13 | Preciphos | Production de barrettes de puces filtrantes bio-fonctionnalisées |
US20220308001A1 (en) * | 2021-03-25 | 2022-09-29 | The Regents Of The University Of California | Apparatus and method for single cell discrimination |
US20230043483A1 (en) | 2021-07-09 | 2023-02-09 | Cepheld | High-level multiplexing reaction vessel, reagent spotting device and associated methods |
CN113788453B (zh) * | 2021-09-14 | 2023-06-30 | 深圳清华大学研究院 | 一种超滑岛推动装置和超滑岛的处理方法 |
CN114178388A (zh) * | 2021-10-20 | 2022-03-15 | 哈尔滨工业大学(威海) | 含局部特征金属管形件的低温电液成形装置及成形方法 |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH593339A5 (ja) * | 1973-07-02 | 1977-11-30 | Monsanto Co | |
JPS5911183A (ja) * | 1983-06-25 | 1984-01-20 | Nippon Paint Co Ltd | 酵素固定化物およびその製造方法 |
JPS61212287A (ja) * | 1985-03-13 | 1986-09-20 | マイルス・インコーポレーテッド | 担体―固定化蛋白質複合体及びその製造方法 |
JPS63107057A (ja) | 1986-10-24 | 1988-05-12 | Hitachi Ltd | 単結晶基板 |
JPS63160586A (ja) * | 1986-12-25 | 1988-07-04 | Japanese Res & Dev Assoc Bio Reactor Syst Food Ind | 固定化酵素の製造方法 |
US5175209A (en) * | 1987-01-06 | 1992-12-29 | Baylor College Of Medicine | Porous wafer for segmented synthesis of biopolymers |
DE3709278A1 (de) * | 1987-03-20 | 1988-09-29 | Kernforschungsz Karlsruhe | Verfahren zur herstellung von feinstrukturkoerpern |
JPS6466556A (en) * | 1987-09-08 | 1989-03-13 | Fuji Photo Film Co Ltd | Manufacture of chemical analysis slide |
US5243037A (en) * | 1990-09-21 | 1993-09-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Poly(fluoroalkyl) sugar reagents for surface modification of supports |
EP0486927A1 (en) * | 1990-11-20 | 1992-05-27 | Air Products And Chemicals, Inc. | Deposition of tungsten films from mixtures of tungsten hexafluoride, organohydrosilanes and hydrogen |
US5322019A (en) * | 1991-08-12 | 1994-06-21 | Terra Tek Inc | System for the initiation of downhole explosive and propellant systems |
US5373803A (en) * | 1991-10-04 | 1994-12-20 | Sony Corporation | Method of epitaxial growth of semiconductor |
JPH063231A (ja) * | 1992-06-18 | 1994-01-11 | Toppan Printing Co Ltd | プレパラートおよびその製造方法 |
JP3488465B2 (ja) * | 1993-10-28 | 2004-01-19 | ヒューストン・アドバンスド・リサーチ・センター | 結合反応を別々に検出する微細加工フロースルー多孔性装置 |
US6015880A (en) * | 1994-03-16 | 2000-01-18 | California Institute Of Technology | Method and substrate for performing multiple sequential reactions on a matrix |
JP3839524B2 (ja) * | 1995-06-07 | 2006-11-01 | アジレント・テクノロジーズ・インク | 小型化全分析システム |
GB9521775D0 (en) * | 1995-10-24 | 1996-01-03 | Pa Consulting Services | Microwell plates |
JPH09126107A (ja) * | 1995-11-08 | 1997-05-13 | Sanshin Ind Co Ltd | エンジンの運転制御装置 |
US5763263A (en) * | 1995-11-27 | 1998-06-09 | Dehlinger; Peter J. | Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries |
TW432073B (en) * | 1995-12-28 | 2001-05-01 | Pfizer | Pyrazolopyridine compounds |
US5691098A (en) * | 1996-04-03 | 1997-11-25 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Laser-Induced mass transfer imaging materials utilizing diazo compounds |
US5906683A (en) * | 1996-04-16 | 1999-05-25 | Applied Materials, Inc. | Lid assembly for semiconductor processing chamber |
US6103479A (en) * | 1996-05-30 | 2000-08-15 | Cellomics, Inc. | Miniaturized cell array methods and apparatus for cell-based screening |
NZ333346A (en) * | 1996-06-28 | 2000-03-27 | Caliper Techn Corp | High-throughput screening assay systems in microscale fluidic devices |
WO1998029736A1 (en) * | 1996-12-31 | 1998-07-09 | Genometrix Incorporated | Multiplexed molecular analysis apparatus and method |
JP3120453B2 (ja) * | 1997-06-19 | 2000-12-25 | トヨタ自動車株式会社 | 微小液滴の保持方法、反応方法 |
US6309600B1 (en) * | 1997-08-28 | 2001-10-30 | Biotrove, Inc. | Apparatus for droplet microchemistry |
AU750244B2 (en) * | 1997-09-04 | 2002-07-11 | Gryphon Sciences | Modular protein libraries and methods of preparation |
US6083682A (en) * | 1997-12-19 | 2000-07-04 | Glaxo Group Limited | System and method for solid-phase parallel synthesis of a combinatorial collection of compounds |
EP1051259B1 (en) | 1998-01-12 | 2006-04-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Method and apparatus for performing microassays |
US6893877B2 (en) * | 1998-01-12 | 2005-05-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for screening substances in a microwell array |
EP0955084B1 (en) * | 1998-04-27 | 2006-07-26 | Corning Incorporated | Method of depositing an array of biological samples using a redrawn capillary reservoir |
US6576478B1 (en) * | 1998-07-14 | 2003-06-10 | Zyomyx, Inc. | Microdevices for high-throughput screening of biomolecules |
JP2002537978A (ja) | 1999-03-01 | 2002-11-12 | グラクソ グループ リミテッド | 注射器アレイシステムおよび方法 |
CN1348396A (zh) * | 1999-03-19 | 2002-05-08 | 金克克国际有限公司 | 用于高效筛选的多通孔测试板 |
US6027873A (en) * | 1999-03-19 | 2000-02-22 | Genencor International, Inc. | Multi-through hole testing plate for high throughput screening |
US6136592A (en) * | 1999-06-25 | 2000-10-24 | Leighton; Stephen B. | Multiple micro-arrays |
US6395232B1 (en) * | 1999-07-09 | 2002-05-28 | Orchid Biosciences, Inc. | Fluid delivery system for a microfluidic device using a pressure pulse |
US6406869B1 (en) * | 1999-10-22 | 2002-06-18 | Pharmacopeia, Inc. | Fluorescent capture assay for kinase activity employing anti-phosphotyrosine antibodies as capture and detection agents |
JP2003515150A (ja) | 1999-11-22 | 2003-04-22 | ディベルサ コーポレーション | キャピラリーアレイに基づくサンプルスクリーニング |
US7332271B2 (en) | 2000-02-18 | 2008-02-19 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Apparatus and methods for parallel processing of micro-volume liquid reactions |
CA2402873A1 (en) * | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Aviva Biosciences Corporation | Apparatus and method for high throughput electrorotation analysis |
AU2001259056A1 (en) | 2000-05-17 | 2001-11-26 | Eli Lilly And Company | Method for selectively inhibiting ghrelin action |
US7172859B2 (en) * | 2000-07-14 | 2007-02-06 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | System and method for optimizing tissue barrier transfer of compounds |
JP2002027984A (ja) * | 2000-07-17 | 2002-01-29 | Mitsubishi Chemicals Corp | マイクロリアクタチップ,化学反応試験方法及びマイクロリアクタチップ用薄膜部材 |
ATE453119T1 (de) * | 2002-01-31 | 2010-01-15 | Pion Inc | Verfahren und vorrichtung zur messung der membranpermeabilität |
US20040241636A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-02 | Michnick Stephen William Watson | Monitoring gene silencing and annotating gene function in living cells |
-
2001
- 2001-10-10 EP EP01977713A patent/EP1330306A2/en not_active Withdrawn
- 2001-10-10 US US09/975,496 patent/US6716629B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-10 WO PCT/US2001/031770 patent/WO2002030561A2/en active Application Filing
- 2001-10-10 JP JP2002533997A patent/JP4361271B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-10 CA CA2425476A patent/CA2425476C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-10 AU AU2001296809A patent/AU2001296809A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-12-10 US US10/315,549 patent/US20030180807A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-10 US US10/315,832 patent/US20030124716A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-08-29 JP JP2008222576A patent/JP4859071B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4361271B2 (ja) | 2009-11-11 |
JP2004510996A (ja) | 2004-04-08 |
US6716629B2 (en) | 2004-04-06 |
US20030180807A1 (en) | 2003-09-25 |
US20030124716A1 (en) | 2003-07-03 |
WO2002030561A2 (en) | 2002-04-18 |
CA2425476A1 (en) | 2002-04-18 |
US20020094533A1 (en) | 2002-07-18 |
WO2002030561A3 (en) | 2003-05-22 |
EP1330306A2 (en) | 2003-07-30 |
AU2001296809A1 (en) | 2002-04-22 |
JP2009080106A (ja) | 2009-04-16 |
CA2425476C (en) | 2011-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4859071B2 (ja) | アッセイ、合成、および保存用の器具、ならびに、その作製、使用、および操作の方法 | |
US9968903B2 (en) | Apparatus for assay, synthesis and storage, and methods of manufacture, use, and manipulation thereof | |
JP2009504161A6 (ja) | アッセイ、合成及び保管のための装置、並びにその製造法、使用法及び操作法 | |
JP2009504161A (ja) | アッセイ、合成及び保管のための装置、並びにその製造法、使用法及び操作法 | |
US6653151B2 (en) | Dry deposition of materials for microarrays using matrix displacement | |
JP4741042B2 (ja) | マイクロウェル・アレイ内の物質のスクリーリングの方法 | |
US20020164824A1 (en) | Method and apparatus based on bundled capillaries for high throughput screening | |
US9023638B2 (en) | Microvessels, microparticles, and methods of manufacturing and using the same | |
EP0706646A1 (de) | Probenträger und seine verwendung | |
US20030203366A1 (en) | Microarray channel devices produced by a block mold process | |
WO2002078834A2 (en) | Bundled capillaries apparatus for high throughput screening | |
US20010055801A1 (en) | Liquid arrays | |
WO2002010761A1 (en) | Microarrays and their manufacture by slicing | |
JP2008134188A (ja) | プローブ固相化反応アレイおよび該アレイの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110317 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20110610 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110616 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20110610 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110706 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110920 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20111026 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20111027 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4859071 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141111 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |