JP2019522633A5 - - Google Patents
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本明細書に記載される主題の別の態様は、PACを含む薬学的組成物と、容器と、疾患または病態を治療するために薬学的組成物が使用され得ることを示す添付文書またはラベルと、を含む物品である。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
以下の化学構造を有するコンジュゲートであって、
Ab−(L1−D) p
式中、
Dは、構造E3LB−L2−PBを有するPROTACであり、
E3LBは、L2と共有結合したE3リガーゼ結合基であり、
L2は、E3LB及びPBと共有結合したリンカーであり、
PBは、L2と共有結合したタンパク質結合基であり、
Abは、L1と共有結合した抗体であり、
L1は、Ab及びDと共有結合したリンカーであり、
pは、約1〜約8の値を有する、コンジュゲート。
(項目2)
E3LBが、E3リガーゼに結合する基であり、前記E3リガーゼが、表13〜27に列挙されている、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目3)
E3LBが、E3リガーゼに結合する基であり、前記E3リガーゼが、von Hippel−Lindau(VHL);セレブロン;XIAP;E3A;MDM2;後期促進複合体(APC);UBR5(EDD1);SOCS/BC−box/eloBC/CUL5/RING;LNXp80;CBX4;CBLL1;HACE1;HECTD1;HECTD2;HECTD3;HECW1;HECW2;HERC1;HERC2;HERC3;HERC4;HUWE1;ITCH;NEDD4;NEDD4L;PPIL2;PRPF19;PIAS1;PIAS2;PIAS3;PIAS4;RANBP2;RNF4;RBX1;SMURF1;SMURF2;STUB1;TOPORS;TRIP12;UBE3A;UBE3B;UBE3C;UBE4A;UBE4B;UBOX5;UBR5;WWP1;WWP2;Parkin;A20/TNFAIP3;AMFR/gp78;ARA54;ベータ−TrCP1/BTRC;BRCA1;CBL;CHIP/STUB1;E6;E6AP/UBE3A;F−boxタンパク質15/FBXO15;FBXW7/Cdc4;GRAIL/RNF128;HOIP/RNF31;cIAP−1/HIAP−2;cIAP−2/HIAP−1;cIAP(pan);ITCH/AIP4;KAP1;MARCH8;;Mind Bomb 1/MIB1;Mind Bomb 2/MIB2;MuRF1/TRIM63;NDFIP1;NEDD4;NleL;Parkin;RNF2;RNF4;RNF8;RNF168;RNF43;SART1;Skp2;SMURF2;TRAF−1;TRAF−2;TRAF−3;TRAF−4;TRAF−5;TRAF−6;TRIM5;TRIM21;TRIM32;UBR5;及びZNRF3からなる群から選択される、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目4)
E3LBが、XIAP、VHL、セレブロン、及びMDM2からなる群から選択されるE3リガーゼに結合する基である、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目5)
E3LBが、VHLに結合する化合物、VHLに結合するヒドロキシプロリン化合物、MDM2に結合する化合物、セレブロンに結合する化合物、テトラヒドロ−ベンゾジアゼピノン ナトリン、サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドマイドからなる群から選択される、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目6)
E3LBが、以下の式を有するテトラヒドロ−ベンゾジアゼピノンであるXIAP阻害剤であり、
式中、R1、R2、R3、R4、及びR5が、WO/2015/071393に記載される通りである、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目7)
PBが、FoxOl、HDAC、DP−1、E2F、ABL、AMPK、BRK、BRSK I、BRSK2、BTK、CAMKK1、CAMKKアルファ、CAMKKベータ、Rb、Suv39HI、SCF、p19INK4D、GSK−3、pi 8INK4、myc、サイクリンE、CDK2、CDK9、CDG4/6、サイクリンD、pl6 INK4A、cdc25A、BMI1、SCF、Akt、CHKl/2、C1デルタ、CK1ガンマ、C2、CLK2、CSK、DDR2、DYRK1A/2/3、EF2K、EPH−A2/A4/B1/B2/B3/B4、EIF2A 3、Smad2、Smad3、Smad4、Smad7、p53、p21 Cipl、PAX、Fyn、CAS、C3G、SOS、Tal、Raptor、RACK−1、CRK、Rapl、Rac、KRas、NRas、HRas、GRB2、FAK、PI3K、spred、Spry、mTOR、MPK、LKBl、PAK1/2/4/5/6、PDGFRA、PYK2、Src、SRPK1、PLC、PKC、PKA、PKBアルファ/ベータ、PKCアルファ/ガンマ/ゼータ、PKD、PLKl、PRAK、PRK2、RIPK2、WAVE−2、TSC2、DAPKl、BAD、IMP、C−TAK1、TAKl、TAOl、TBK1、TESK1、TGFBR1、TIE2、TLK1、TrkA、TSSK1、TTBK1/2、TTK、Tpl2/cotl、MEK1、MEK2、PLDL Erkl、Erk2、Erk5、Erk8、p90RSK、PEA−15、SRF、p27KIP1、TIF la、HMGN1、ER81、MKP−3、c−Fos、FGF−R1、GCK、GSK3ベータ、HER4、HIPK1/2/3/、IGF−1R、cdc25、UBF、LAMTOR2、Statl、StaO、CREB、JAK、Src、PTEN、NF−カッパB、HECTH9、Bax、HSP70、HSP90、Apaf−1、Cyto c、BCL−2、Bcl−xL、Smac、XIAP、カスパーゼ−9、カスパーゼ−3、カスパーゼ−6、カスパーゼ−7、CDC37、TAB、IKK、TRADD、TRAF2、R1P1、FLIP、TAKl、JNKl/2/3、Lck、A−Raf、B−Raf、C−Raf、MOS、MLKl/3、MN l/2、MSKl、MST2/3/4、MPSK1、MEKKl、ME K4、MEL、ASK1、MINK1、MKK1/2/3/4/6/7、NE2a/6/7、NUAK1、OSR1、SAP、STK33、Syk、Lyn、PDK1、PHK、PIM1/2/3、アタキシン−1、mTORCl、MDM2、p21Wafl、サイクリンDl、Lamln A、Tpl2、Myc、カテニン、Wnt、IKK−ベータ、IKK−ガンマ、IKK−アルファ、IKK−エプシロン、ELK、p65RelA、IRAKI、IRA2、IRAK4、IRR、FADD、TRAF6、TRAF3、MKK3、MKK6、ROCK2、RSK1/2、SGK1、SmMLCK、SIK2/3、ULK1/2、VEGFR1、WNKl、YES1、ZAP70、MAP4K3、MAP4K5、MAPKlb、MAPKAP−K2 K3、p38アルファ/ベータ/デルタ/ガンマMAPK、オーロラA、オーロラB、オーロラC、MCAK、Clip、MAPKAPK、FAK、MARK1/2/3/4、Mucl、SHC、CXCR4、Gap−1、Myc、ベータ−カテニン/TCF、Cbl、BRM、Mcl1、BRD2、BRD3、BRD4、AR、RAS、ErbB3、EGFR、IRE1、HPK1、RIPK2、及びERα(これらの全てのバリアント、変異、スプライスバリアント、インデル、及び融合体を含む)に結合する基である、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目8)
PBが、熱ショックタンパク質90(HSP90)阻害剤、キナーゼ及びホスファターゼ阻害剤、MDM2阻害剤、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、ならびにヒトBETブロモドメイン含有タンパク質、アリール炭化水素受容体(AHR)、REF受容体キナーゼ、FKBP、アンドロゲン受容体(AR)、エストロゲン受容体(ER)、甲状腺ホルモン受容体、HIVプロテアーゼ、HIVインテグラーゼ、HCVプロテアーゼ、及びアシル−タンパク質チオエステラーゼ−1及び−2(APT1及びAPT2)を標的とする化合物からなる群から選択される、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目9)
PBが、エストロゲン受容体アルファ(ERa)を標的とする基である、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目10)
前記Abが、システイン操作された抗体またはそのバリアントである、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目11)
Abが、DLL3、EDAR、CLL1;BMPR1B;E16;STEAP1;0772P;MPF;NaPi2b;Sema5b;PSCA hlg;ETBR;MSG783;STEAP2;TrpM4;CRIPTO;CD21;CD79b;FcRH2;B7−H4;HER2;NCA;MDP;IL20Rα;ブレビカン;EphB2R;ASLG659;PSCA;GEDA;BAFF−R;CD22;CD79a;CXCR5;HLA−DOB;P2X5;CD72;LY64;FcRH1;IRTA2;TENB2;PMEL17;TMEFF1;GDNF−Ra1;Ly6E;TMEM46;Ly6G6D;LGR5;RET;LY6K;GPR19;GPR54;ASPHD1;チロシナーゼ;TMEM118;GPR172A;MUC16及びCD33からなる群から選択されるポリペプチドのうちの1つ以上に結合する、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目12)
Abが、CLL1、STEAP1、NaPi2b、STEAP2、TrpM4、CRIPTO、CD21、CD79b、FcRH2、B7−H4、HER2、CD22、CD79a、CD72、LY64、Ly6E、MUC16、及びCD33からなる群から選択されるポリペプチドのうちの1つ以上に結合する、項目10に記載のコンジュゲート。
(項目13)
Abが、B7−H4、HER2、CLL1、CD33、CD22、及びNaPi2bからなる群から選択されるポリペプチドのうちの1つ以上に結合する抗体である、項目12に記載のコンジュゲート。
(項目14)
前記抗体が、HER2またはB7−H4に結合する、項目12に記載のコンジュゲート。
(項目15)
前記抗体が、HER2に結合する、項目14に記載のコンジュゲート。
(項目16)
L1が、ペプチド模倣リンカーである、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目17)
L1が、以下の式によって表されるペプチド模倣リンカーであり、
−Str−(PM)−Sp−
式中、
Strは、Abに共有結合したストレッチャー単位であり、
Abは、抗体であり、
Spは、PROTAC部分に共有結合した結合またはスペーサ単位であり、
PMは、以下からなる群から選択される非ペプチド化学部分であり、
Wは、−NH−ヘテロシクロアルキル−またはヘテロシクロアルキルであり、
Yは、ヘテロアリール、アリール、−C(O)C 1 −C 6 アルキレン、C 1 −C 6 アルキレン−NH 2 、C 1 −C 6 アルキレン−NH−CH 3 、C 1 −C 6 アルキレン−N−(CH 3 ) 2 、C 1 −C 6 アルケニル、またはC 1 −C 6 アルキレニルであり、
各R 1 は独立して、C 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(NH)NH 2 、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(O)NH 2 、(C 1 −C 10 アルキル)NHC(NH)NH 2 、または(C 1 −C 10 アルキル)NHC(O)NH 2 であり、
R 3 及びR 2 は各々独立して、H、C 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、またはR 3 及びR 2 は一緒になってC 3 −C 7 シクロアルキルを形成してもよく、
R 4 及びR 5 は各々独立して、C 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C 1 −C 10 アルキル)OCH 2 −であるか、またはR 4 及びR 5 は一緒になってC 3 −C 7 シクロアルキル環を形成してもよい、項目16に記載のコンジュゲート。
(項目18)
Yが、ヘテロアリールであり、R 4 及びR 5 が一緒になってシクロブチル環を形成する、項目17に記載のコンジュゲート。
(項目19)
Yが、以下からなる群から選択される部分である、項目17に記載のコンジュゲート。
(項目20)
Strは、以下の式によって表される化学部分であり、
式中、R 6 は、C 1 −C 10 アルキレン、C 1 −C 10 アルケニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、(C 1 −C 8 アルキレン)O−、及びC 1 −C 10 アルキレン−C(O)N(R a )−C 2 −C 6 アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 4 −C 7 ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されてもよく、各R a は独立して、HまたはC 1 −C 6 アルキルであり、
Spは、−C 1 −C 6 アルキレン−C(O)NH−または−Ar−R b −であり、Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、R b は、(C 1 −C 10 アルキレン)O−である、項目17に記載のコンジュゲート。
(項目21)
Strが、以下の式を有し、
式中、R 7 は、C 1 −C 10 アルキレン、C 1 −C 10 アルケニル、(C 1 −C 10 アルキレン)O−、N(R c )−(C 2 −C 6 アルキレン)−N(R c )、及びN(R c )−(C 2 −C 6 アルキレン)から選択され、各R c は独立して、HまたはC 1 −C 6 アルキルであり、
Spは、−C 1 −C 6 アルキレン−C(O)NH−または−Ar−R b −であり、Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、R b は、(C 1 −C 10 アルキレン)O−である、項目17に記載のコンジュゲート。
(項目22)
L1が、以下の式を有し、
式中、R 1 は、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルケニル、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(NH)NH 2 または(C 1 −C 6 アルキル)NHC(O)NH 2 であり、
R 3 及びR 2 は各々独立して、H、C 1 −C 10 アルキルである、項目17に記載のコンジュゲート。
(項目23)
L1が、以下の式を有し、
R 1 は、C 1 −C 6 アルキル、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(NH)NH 2 、または(C 1 −C 6 アルキル)NHC(O)NH 2 であり、
R 4 及びR 5 は一緒になってC 3 −C 7 シクロアルキル環を形成する、項目17に記載のコンジュゲート。
(項目24)
L1が、以下の式を有し、
R 1 は、C 1 −C 6 アルキル、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(NH)NH 2 、または(C 1 −C 6 アルキル)NHC(O)NH 2 である、項目17に記載のコンジュゲート。
(項目25)
以下の式を有し、
式中、
Spは、PROTAC部分Dに共有結合した結合またはスペーサ単位であり、
Yは、ヘテロアリール、アリール、−C(O)C 1 −C 6 アルキレン、C 1 −C 6 アルキレン−NH 2 、C 1 −C 6 アルキレン−NH−CH 3 、C 1 −C 6 アルキレン−N−(CH 3 ) 2 、C 1 −C 6 アルケニル、またはC 1 −C 6 アルキレニルであり、
R 1 は独立して、C 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(NH)NH 2 、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(O)NH 2 、(C 1 −C 10 アルキル)NHC(NH)NH 2 、または(C 1 −C 10 アルキル)NHC(O)NH 2 であり、
R 3 及びR 2 は各々独立して、H、C 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、またはR 3 及びR 2 は一緒になってC 3 −C 7 シクロアルキルを形成してもよく、
Strは、以下の式によって表される化学部分であり、
R 6 は、C 1 −C 10 アルキレン及びC 1 −C 10 アルキレン−C(O)N(R a )−C 2 −C 6 アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 4 −C 7 ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されてもよく、各R a は独立して、HまたはC 1 −C 6 アルキルであり、pは、1、2、3、または4である、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目26)
以下を有し、
式中、
Spは、PROTAC部分Dに共有結合した結合またはスペーサ単位であり、
R 4 及びR 5 は各々独立して、C 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C 1 −C 10 アルキル)OCH 2 −であるか、またはR 4 及びR 5 は一緒になってC 3 −C 7 シクロアルキル環を形成してもよく、
R 1 は独立して、C 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(NH)NH 2 、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(O)NH 2 、(C 1 −C 10 アルキル)NHC(NH)NH 2 、または(C 1 −C 10 アルキル)NHC(O)NH 2 であり、
Strは、以下の式によって表される化学部分であり、
R 6 は、C 1 −C 10 アルキレン及びC 1 −C 10 アルキレン−C(O)N(R a )−C 2 −C 6 アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 4 −C 7 ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されてもよく、各R a は独立して、HまたはC 1 −C 6 アルキルであり、pは、1、2、3、または4である、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目27)
Yが、ヘテロアリール、アリール、またはアルケニルであり、R 6 が、C 1 −C 10 アルキレンである、項目25に記載のコンジュゲート。
(項目28)
Yが、以下である、項目25に記載のコンジュゲート。
(項目29)
Yが、以下である、項目25に記載のコンジュゲート。
(項目30)
Yが、以下である、項目25に記載のコンジュゲート。
(項目31)
Strは、以下の式によって表される化学部分であり、
R 6 は、C 1 −C 6 アルキレンであり、
Spは、−C 1 −C 6 アルキレン−C(O)NH−または−Ar−R b −であり、Arは、アリールであり、R b は、(C 1 −C 3 アルキレン)O−である、項目25に記載のコンジュゲート。
(項目32)
以下の式を有し、
式中、
Yは、ヘテロアリール、アリール、−C(O)C 1 −C 6 アルキレン、C 1 −C 6 アルキレン−NH 2 、C 1 −C 6 アルキレン−NH−CH 3 、C 1 −C 6 アルキレン−N−(CH 3 ) 2 、C 1 −C 6 アルケニル、またはC 1 −C 6 アルキレニルであり、
R 1 は、C 1 −C 6 アルキル−NH 2 、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(NH)NH 2 、または(C 1 −C 6 アルキル)NHC(O)NH 2 であり、
R 3 及びR 2 は各々独立して、H、C 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、またはR 3 及びR 2 は一緒になってC 3 −C 7 シクロアルキルを形成してもよく、
pは、1、2、3、または4である、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目33)
以下の式を有し、
式中、
pは、1、2、3、または4であり、
R 1 は、C 1 −C 6 アルキル−NH 2 、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(NH)NH 2 、または(C 1 −C 6 アルキル)NHC(O)NH 2 であり、
R 4 及びR 5 は各々独立して、C 1 −C 6 アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、またはR 4 及びR 5 は、C 3 −C 7 シクロアルキル環を形成してもよい、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目34)
L1が以下の式を有し、
式中、R 1 及びR 2 は独立して、H及びC 1 −C 6 アルキルから選択されるか、またはR 1 及びR 2 は、3、4、5、もしくは6員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成する、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目35)
PAC1、PAC2、PAC3、PAC4、及びPAC5からなる群から選択される、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目36)
pが、約1.0〜約3である、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目37)
pが、約2である、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目38)
項目1に記載のコンジュゲートと、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
(項目39)
治療を必要とするヒトにおける疾患を治療する方法であって、有効量の項目1に記載のコンジュゲートまたは項目38に記載の組成物を前記ヒトに投与することを含む、方法。
(項目40)
前記疾患が癌である、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記癌が、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、リンパ系腫瘍、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney cancer)または腎臓癌(renal cancer)、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頚部癌からなる群から選択される、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記癌が、HER2陽性の癌である、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記HER2陽性の癌が、乳癌または胃癌である、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記疾患が、自己免疫疾患である、項目39に記載の方法。
(項目45)
前記自己免疫疾患が、リウマチ学的障害、骨関節炎、自己免疫胃腸障害及び肝臓障害、血管炎、自己免疫神経障害、腎障害、自己免疫皮膚障害、血液疾患、アテローム性動脈硬化、ブドウ膜炎、自己免疫聴覚疾患、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植、自己免疫内分泌障害、アジソン病、ならびに自己免疫甲状腺疾患からなる群から選択される、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記自己免疫疾患が、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、ANCA関連血管炎、ループス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、IDDM、悪性貧血、甲状腺炎、及び糸球体腎炎からなる群から選択される、項目45に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
以下の化学構造を有するコンジュゲートであって、
Ab−(L1−D) p
式中、
Dは、構造E3LB−L2−PBを有するPROTACであり、
E3LBは、L2と共有結合したE3リガーゼ結合基であり、
L2は、E3LB及びPBと共有結合したリンカーであり、
PBは、L2と共有結合したタンパク質結合基であり、
Abは、L1と共有結合した抗体であり、
L1は、Ab及びDと共有結合したリンカーであり、
pは、約1〜約8の値を有する、コンジュゲート。
(項目2)
E3LBが、E3リガーゼに結合する基であり、前記E3リガーゼが、表13〜27に列挙されている、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目3)
E3LBが、E3リガーゼに結合する基であり、前記E3リガーゼが、von Hippel−Lindau(VHL);セレブロン;XIAP;E3A;MDM2;後期促進複合体(APC);UBR5(EDD1);SOCS/BC−box/eloBC/CUL5/RING;LNXp80;CBX4;CBLL1;HACE1;HECTD1;HECTD2;HECTD3;HECW1;HECW2;HERC1;HERC2;HERC3;HERC4;HUWE1;ITCH;NEDD4;NEDD4L;PPIL2;PRPF19;PIAS1;PIAS2;PIAS3;PIAS4;RANBP2;RNF4;RBX1;SMURF1;SMURF2;STUB1;TOPORS;TRIP12;UBE3A;UBE3B;UBE3C;UBE4A;UBE4B;UBOX5;UBR5;WWP1;WWP2;Parkin;A20/TNFAIP3;AMFR/gp78;ARA54;ベータ−TrCP1/BTRC;BRCA1;CBL;CHIP/STUB1;E6;E6AP/UBE3A;F−boxタンパク質15/FBXO15;FBXW7/Cdc4;GRAIL/RNF128;HOIP/RNF31;cIAP−1/HIAP−2;cIAP−2/HIAP−1;cIAP(pan);ITCH/AIP4;KAP1;MARCH8;;Mind Bomb 1/MIB1;Mind Bomb 2/MIB2;MuRF1/TRIM63;NDFIP1;NEDD4;NleL;Parkin;RNF2;RNF4;RNF8;RNF168;RNF43;SART1;Skp2;SMURF2;TRAF−1;TRAF−2;TRAF−3;TRAF−4;TRAF−5;TRAF−6;TRIM5;TRIM21;TRIM32;UBR5;及びZNRF3からなる群から選択される、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目4)
E3LBが、XIAP、VHL、セレブロン、及びMDM2からなる群から選択されるE3リガーゼに結合する基である、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目5)
E3LBが、VHLに結合する化合物、VHLに結合するヒドロキシプロリン化合物、MDM2に結合する化合物、セレブロンに結合する化合物、テトラヒドロ−ベンゾジアゼピノン ナトリン、サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドマイドからなる群から選択される、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目6)
E3LBが、以下の式を有するテトラヒドロ−ベンゾジアゼピノンであるXIAP阻害剤であり、
式中、R1、R2、R3、R4、及びR5が、WO/2015/071393に記載される通りである、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目7)
PBが、FoxOl、HDAC、DP−1、E2F、ABL、AMPK、BRK、BRSK I、BRSK2、BTK、CAMKK1、CAMKKアルファ、CAMKKベータ、Rb、Suv39HI、SCF、p19INK4D、GSK−3、pi 8INK4、myc、サイクリンE、CDK2、CDK9、CDG4/6、サイクリンD、pl6 INK4A、cdc25A、BMI1、SCF、Akt、CHKl/2、C1デルタ、CK1ガンマ、C2、CLK2、CSK、DDR2、DYRK1A/2/3、EF2K、EPH−A2/A4/B1/B2/B3/B4、EIF2A 3、Smad2、Smad3、Smad4、Smad7、p53、p21 Cipl、PAX、Fyn、CAS、C3G、SOS、Tal、Raptor、RACK−1、CRK、Rapl、Rac、KRas、NRas、HRas、GRB2、FAK、PI3K、spred、Spry、mTOR、MPK、LKBl、PAK1/2/4/5/6、PDGFRA、PYK2、Src、SRPK1、PLC、PKC、PKA、PKBアルファ/ベータ、PKCアルファ/ガンマ/ゼータ、PKD、PLKl、PRAK、PRK2、RIPK2、WAVE−2、TSC2、DAPKl、BAD、IMP、C−TAK1、TAKl、TAOl、TBK1、TESK1、TGFBR1、TIE2、TLK1、TrkA、TSSK1、TTBK1/2、TTK、Tpl2/cotl、MEK1、MEK2、PLDL Erkl、Erk2、Erk5、Erk8、p90RSK、PEA−15、SRF、p27KIP1、TIF la、HMGN1、ER81、MKP−3、c−Fos、FGF−R1、GCK、GSK3ベータ、HER4、HIPK1/2/3/、IGF−1R、cdc25、UBF、LAMTOR2、Statl、StaO、CREB、JAK、Src、PTEN、NF−カッパB、HECTH9、Bax、HSP70、HSP90、Apaf−1、Cyto c、BCL−2、Bcl−xL、Smac、XIAP、カスパーゼ−9、カスパーゼ−3、カスパーゼ−6、カスパーゼ−7、CDC37、TAB、IKK、TRADD、TRAF2、R1P1、FLIP、TAKl、JNKl/2/3、Lck、A−Raf、B−Raf、C−Raf、MOS、MLKl/3、MN l/2、MSKl、MST2/3/4、MPSK1、MEKKl、ME K4、MEL、ASK1、MINK1、MKK1/2/3/4/6/7、NE2a/6/7、NUAK1、OSR1、SAP、STK33、Syk、Lyn、PDK1、PHK、PIM1/2/3、アタキシン−1、mTORCl、MDM2、p21Wafl、サイクリンDl、Lamln A、Tpl2、Myc、カテニン、Wnt、IKK−ベータ、IKK−ガンマ、IKK−アルファ、IKK−エプシロン、ELK、p65RelA、IRAKI、IRA2、IRAK4、IRR、FADD、TRAF6、TRAF3、MKK3、MKK6、ROCK2、RSK1/2、SGK1、SmMLCK、SIK2/3、ULK1/2、VEGFR1、WNKl、YES1、ZAP70、MAP4K3、MAP4K5、MAPKlb、MAPKAP−K2 K3、p38アルファ/ベータ/デルタ/ガンマMAPK、オーロラA、オーロラB、オーロラC、MCAK、Clip、MAPKAPK、FAK、MARK1/2/3/4、Mucl、SHC、CXCR4、Gap−1、Myc、ベータ−カテニン/TCF、Cbl、BRM、Mcl1、BRD2、BRD3、BRD4、AR、RAS、ErbB3、EGFR、IRE1、HPK1、RIPK2、及びERα(これらの全てのバリアント、変異、スプライスバリアント、インデル、及び融合体を含む)に結合する基である、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目8)
PBが、熱ショックタンパク質90(HSP90)阻害剤、キナーゼ及びホスファターゼ阻害剤、MDM2阻害剤、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、ならびにヒトBETブロモドメイン含有タンパク質、アリール炭化水素受容体(AHR)、REF受容体キナーゼ、FKBP、アンドロゲン受容体(AR)、エストロゲン受容体(ER)、甲状腺ホルモン受容体、HIVプロテアーゼ、HIVインテグラーゼ、HCVプロテアーゼ、及びアシル−タンパク質チオエステラーゼ−1及び−2(APT1及びAPT2)を標的とする化合物からなる群から選択される、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目9)
PBが、エストロゲン受容体アルファ(ERa)を標的とする基である、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目10)
前記Abが、システイン操作された抗体またはそのバリアントである、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目11)
Abが、DLL3、EDAR、CLL1;BMPR1B;E16;STEAP1;0772P;MPF;NaPi2b;Sema5b;PSCA hlg;ETBR;MSG783;STEAP2;TrpM4;CRIPTO;CD21;CD79b;FcRH2;B7−H4;HER2;NCA;MDP;IL20Rα;ブレビカン;EphB2R;ASLG659;PSCA;GEDA;BAFF−R;CD22;CD79a;CXCR5;HLA−DOB;P2X5;CD72;LY64;FcRH1;IRTA2;TENB2;PMEL17;TMEFF1;GDNF−Ra1;Ly6E;TMEM46;Ly6G6D;LGR5;RET;LY6K;GPR19;GPR54;ASPHD1;チロシナーゼ;TMEM118;GPR172A;MUC16及びCD33からなる群から選択されるポリペプチドのうちの1つ以上に結合する、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目12)
Abが、CLL1、STEAP1、NaPi2b、STEAP2、TrpM4、CRIPTO、CD21、CD79b、FcRH2、B7−H4、HER2、CD22、CD79a、CD72、LY64、Ly6E、MUC16、及びCD33からなる群から選択されるポリペプチドのうちの1つ以上に結合する、項目10に記載のコンジュゲート。
(項目13)
Abが、B7−H4、HER2、CLL1、CD33、CD22、及びNaPi2bからなる群から選択されるポリペプチドのうちの1つ以上に結合する抗体である、項目12に記載のコンジュゲート。
(項目14)
前記抗体が、HER2またはB7−H4に結合する、項目12に記載のコンジュゲート。
(項目15)
前記抗体が、HER2に結合する、項目14に記載のコンジュゲート。
(項目16)
L1が、ペプチド模倣リンカーである、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目17)
L1が、以下の式によって表されるペプチド模倣リンカーであり、
−Str−(PM)−Sp−
式中、
Strは、Abに共有結合したストレッチャー単位であり、
Abは、抗体であり、
Spは、PROTAC部分に共有結合した結合またはスペーサ単位であり、
PMは、以下からなる群から選択される非ペプチド化学部分であり、
Wは、−NH−ヘテロシクロアルキル−またはヘテロシクロアルキルであり、
Yは、ヘテロアリール、アリール、−C(O)C 1 −C 6 アルキレン、C 1 −C 6 アルキレン−NH 2 、C 1 −C 6 アルキレン−NH−CH 3 、C 1 −C 6 アルキレン−N−(CH 3 ) 2 、C 1 −C 6 アルケニル、またはC 1 −C 6 アルキレニルであり、
各R 1 は独立して、C 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(NH)NH 2 、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(O)NH 2 、(C 1 −C 10 アルキル)NHC(NH)NH 2 、または(C 1 −C 10 アルキル)NHC(O)NH 2 であり、
R 3 及びR 2 は各々独立して、H、C 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、またはR 3 及びR 2 は一緒になってC 3 −C 7 シクロアルキルを形成してもよく、
R 4 及びR 5 は各々独立して、C 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C 1 −C 10 アルキル)OCH 2 −であるか、またはR 4 及びR 5 は一緒になってC 3 −C 7 シクロアルキル環を形成してもよい、項目16に記載のコンジュゲート。
(項目18)
Yが、ヘテロアリールであり、R 4 及びR 5 が一緒になってシクロブチル環を形成する、項目17に記載のコンジュゲート。
(項目19)
Yが、以下からなる群から選択される部分である、項目17に記載のコンジュゲート。
(項目20)
Strは、以下の式によって表される化学部分であり、
式中、R 6 は、C 1 −C 10 アルキレン、C 1 −C 10 アルケニル、C 3 −C 8 シクロアルキル、(C 1 −C 8 アルキレン)O−、及びC 1 −C 10 アルキレン−C(O)N(R a )−C 2 −C 6 アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 4 −C 7 ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されてもよく、各R a は独立して、HまたはC 1 −C 6 アルキルであり、
Spは、−C 1 −C 6 アルキレン−C(O)NH−または−Ar−R b −であり、Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、R b は、(C 1 −C 10 アルキレン)O−である、項目17に記載のコンジュゲート。
(項目21)
Strが、以下の式を有し、
式中、R 7 は、C 1 −C 10 アルキレン、C 1 −C 10 アルケニル、(C 1 −C 10 アルキレン)O−、N(R c )−(C 2 −C 6 アルキレン)−N(R c )、及びN(R c )−(C 2 −C 6 アルキレン)から選択され、各R c は独立して、HまたはC 1 −C 6 アルキルであり、
Spは、−C 1 −C 6 アルキレン−C(O)NH−または−Ar−R b −であり、Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、R b は、(C 1 −C 10 アルキレン)O−である、項目17に記載のコンジュゲート。
(項目22)
L1が、以下の式を有し、
式中、R 1 は、C 1 −C 6 アルキル、C 1 −C 6 アルケニル、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(NH)NH 2 または(C 1 −C 6 アルキル)NHC(O)NH 2 であり、
R 3 及びR 2 は各々独立して、H、C 1 −C 10 アルキルである、項目17に記載のコンジュゲート。
(項目23)
L1が、以下の式を有し、
R 1 は、C 1 −C 6 アルキル、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(NH)NH 2 、または(C 1 −C 6 アルキル)NHC(O)NH 2 であり、
R 4 及びR 5 は一緒になってC 3 −C 7 シクロアルキル環を形成する、項目17に記載のコンジュゲート。
(項目24)
L1が、以下の式を有し、
R 1 は、C 1 −C 6 アルキル、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(NH)NH 2 、または(C 1 −C 6 アルキル)NHC(O)NH 2 である、項目17に記載のコンジュゲート。
(項目25)
以下の式を有し、
式中、
Spは、PROTAC部分Dに共有結合した結合またはスペーサ単位であり、
Yは、ヘテロアリール、アリール、−C(O)C 1 −C 6 アルキレン、C 1 −C 6 アルキレン−NH 2 、C 1 −C 6 アルキレン−NH−CH 3 、C 1 −C 6 アルキレン−N−(CH 3 ) 2 、C 1 −C 6 アルケニル、またはC 1 −C 6 アルキレニルであり、
R 1 は独立して、C 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(NH)NH 2 、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(O)NH 2 、(C 1 −C 10 アルキル)NHC(NH)NH 2 、または(C 1 −C 10 アルキル)NHC(O)NH 2 であり、
R 3 及びR 2 は各々独立して、H、C 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、またはR 3 及びR 2 は一緒になってC 3 −C 7 シクロアルキルを形成してもよく、
Strは、以下の式によって表される化学部分であり、
R 6 は、C 1 −C 10 アルキレン及びC 1 −C 10 アルキレン−C(O)N(R a )−C 2 −C 6 アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 4 −C 7 ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されてもよく、各R a は独立して、HまたはC 1 −C 6 アルキルであり、pは、1、2、3、または4である、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目26)
以下を有し、
式中、
Spは、PROTAC部分Dに共有結合した結合またはスペーサ単位であり、
R 4 及びR 5 は各々独立して、C 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C 1 −C 10 アルキル)OCH 2 −であるか、またはR 4 及びR 5 は一緒になってC 3 −C 7 シクロアルキル環を形成してもよく、
R 1 は独立して、C 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(NH)NH 2 、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(O)NH 2 、(C 1 −C 10 アルキル)NHC(NH)NH 2 、または(C 1 −C 10 アルキル)NHC(O)NH 2 であり、
Strは、以下の式によって表される化学部分であり、
R 6 は、C 1 −C 10 アルキレン及びC 1 −C 10 アルキレン−C(O)N(R a )−C 2 −C 6 アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、C 3 −C 8 シクロアルキル、C 4 −C 7 ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されてもよく、各R a は独立して、HまたはC 1 −C 6 アルキルであり、pは、1、2、3、または4である、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目27)
Yが、ヘテロアリール、アリール、またはアルケニルであり、R 6 が、C 1 −C 10 アルキレンである、項目25に記載のコンジュゲート。
(項目28)
Yが、以下である、項目25に記載のコンジュゲート。
(項目29)
Yが、以下である、項目25に記載のコンジュゲート。
(項目30)
Yが、以下である、項目25に記載のコンジュゲート。
(項目31)
Strは、以下の式によって表される化学部分であり、
Spは、−C 1 −C 6 アルキレン−C(O)NH−または−Ar−R b −であり、Arは、アリールであり、R b は、(C 1 −C 3 アルキレン)O−である、項目25に記載のコンジュゲート。
(項目32)
以下の式を有し、
式中、
Yは、ヘテロアリール、アリール、−C(O)C 1 −C 6 アルキレン、C 1 −C 6 アルキレン−NH 2 、C 1 −C 6 アルキレン−NH−CH 3 、C 1 −C 6 アルキレン−N−(CH 3 ) 2 、C 1 −C 6 アルケニル、またはC 1 −C 6 アルキレニルであり、
R 1 は、C 1 −C 6 アルキル−NH 2 、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(NH)NH 2 、または(C 1 −C 6 アルキル)NHC(O)NH 2 であり、
R 3 及びR 2 は各々独立して、H、C 1 −C 10 アルキル、C 1 −C 10 アルケニル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、またはR 3 及びR 2 は一緒になってC 3 −C 7 シクロアルキルを形成してもよく、
pは、1、2、3、または4である、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目33)
以下の式を有し、
式中、
pは、1、2、3、または4であり、
R 1 は、C 1 −C 6 アルキル−NH 2 、(C 1 −C 6 アルキル)NHC(NH)NH 2 、または(C 1 −C 6 アルキル)NHC(O)NH 2 であり、
R 4 及びR 5 は各々独立して、C 1 −C 6 アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、またはR 4 及びR 5 は、C 3 −C 7 シクロアルキル環を形成してもよい、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目34)
L1が以下の式を有し、
式中、R 1 及びR 2 は独立して、H及びC 1 −C 6 アルキルから選択されるか、またはR 1 及びR 2 は、3、4、5、もしくは6員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成する、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目35)
PAC1、PAC2、PAC3、PAC4、及びPAC5からなる群から選択される、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目36)
pが、約1.0〜約3である、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目37)
pが、約2である、項目1に記載のコンジュゲート。
(項目38)
項目1に記載のコンジュゲートと、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
(項目39)
治療を必要とするヒトにおける疾患を治療する方法であって、有効量の項目1に記載のコンジュゲートまたは項目38に記載の組成物を前記ヒトに投与することを含む、方法。
(項目40)
前記疾患が癌である、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記癌が、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、リンパ系腫瘍、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney cancer)または腎臓癌(renal cancer)、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頚部癌からなる群から選択される、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記癌が、HER2陽性の癌である、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記HER2陽性の癌が、乳癌または胃癌である、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記疾患が、自己免疫疾患である、項目39に記載の方法。
(項目45)
前記自己免疫疾患が、リウマチ学的障害、骨関節炎、自己免疫胃腸障害及び肝臓障害、血管炎、自己免疫神経障害、腎障害、自己免疫皮膚障害、血液疾患、アテローム性動脈硬化、ブドウ膜炎、自己免疫聴覚疾患、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植、自己免疫内分泌障害、アジソン病、ならびに自己免疫甲状腺疾患からなる群から選択される、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記自己免疫疾患が、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、ANCA関連血管炎、ループス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、IDDM、悪性貧血、甲状腺炎、及び糸球体腎炎からなる群から選択される、項目45に記載の方法。
Claims (46)
- 以下の化学構造を有するコンジュゲートであって、
Ab−(L1−D)p
式中、
Dは、構造E3LB−L2−PBを有するPROTACであり、
E3LBは、L2と共有結合したE3リガーゼ結合基であり、
L2は、E3LB及びPBと共有結合したリンカーであり、
PBは、L2と共有結合したタンパク質結合基であり、
Abは、L1と共有結合した抗体であり、
L1は、Ab及びDと共有結合したリンカーであり、
pは、約1〜約8の値を有する、コンジュゲート。 - E3LBが、E3リガーゼに結合する基であり、前記E3リガーゼが、表13〜27に列挙されている、請求項1に記載のコンジュゲート。
- E3LBが、E3リガーゼに結合する基であり、前記E3リガーゼが、von Hippel−Lindau(VHL);セレブロン;XIAP;E3A;MDM2;後期促進複合体(APC);UBR5(EDD1);SOCS/BC−box/eloBC/CUL5/RING;LNXp80;CBX4;CBLL1;HACE1;HECTD1;HECTD2;HECTD3;HECW1;HECW2;HERC1;HERC2;HERC3;HERC4;HUWE1;ITCH;NEDD4;NEDD4L;PPIL2;PRPF19;PIAS1;PIAS2;PIAS3;PIAS4;RANBP2;RNF4;RBX1;SMURF1;SMURF2;STUB1;TOPORS;TRIP12;UBE3A;UBE3B;UBE3C;UBE4A;UBE4B;UBOX5;UBR5;WWP1;WWP2;Parkin;A20/TNFAIP3;AMFR/gp78;ARA54;ベータ−TrCP1/BTRC;BRCA1;CBL;CHIP/STUB1;E6;E6AP/UBE3A;F−boxタンパク質15/FBXO15;FBXW7/Cdc4;GRAIL/RNF128;HOIP/RNF31;cIAP−1/HIAP−2;cIAP−2/HIAP−1;cIAP(pan);ITCH/AIP4;KAP1;MARCH8;;Mind Bomb 1/MIB1;Mind Bomb 2/MIB2;MuRF1/TRIM63;NDFIP1;NEDD4;NleL;Parkin;RNF2;RNF4;RNF8;RNF168;RNF43;SART1;Skp2;SMURF2;TRAF−1;TRAF−2;TRAF−3;TRAF−4;TRAF−5;TRAF−6;TRIM5;TRIM21;TRIM32;UBR5;及びZNRF3からなる群から選択される、請求項1に記載のコンジュゲート。
- E3LBが、XIAP、VHL、セレブロン、及びMDM2からなる群から選択されるE3リガーゼに結合する基である、請求項1に記載のコンジュゲート。
- E3LBが、VHLに結合する化合物、VHLに結合するヒドロキシプロリン化合物、MDM2に結合する化合物、セレブロンに結合する化合物、テトラヒドロ−ベンゾジアゼピノン ナトリン、サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドマイドからなる群から選択される、請求項1に記載のコンジュゲート。
- E3LBが、以下の式を有するテトラヒドロ−ベンゾジアゼピノンであるXIAP阻害剤であり、
- PBが、FoxOl、HDAC、DP−1、E2F、ABL、AMPK、BRK、BRSK I、BRSK2、BTK、CAMKK1、CAMKKアルファ、CAMKKベータ、Rb、Suv39HI、SCF、p19INK4D、GSK−3、pi 8INK4、myc、サイクリンE、CDK2、CDK9、CDG4/6、サイクリンD、pl6 INK4A、cdc25A、BMI1、SCF、Akt、CHKl/2、C1デルタ、CK1ガンマ、C2、CLK2、CSK、DDR2、DYRK1A/2/3、EF2K、EPH−A2/A4/B1/B2/B3/B4、EIF2A 3、Smad2、Smad3、Smad4、Smad7、p53、p21 Cipl、PAX、Fyn、CAS、C3G、SOS、Tal、Raptor、RACK−1、CRK、Rapl、Rac、KRas、NRas、HRas、GRB2、FAK、PI3K、spred、Spry、mTOR、MPK、LKBl、PAK1/2/4/5/6、PDGFRA、PYK2、Src、SRPK1、PLC、PKC、PKA、PKBアルファ/ベータ、PKCアルファ/ガンマ/ゼータ、PKD、PLKl、PRAK、PRK2、RIPK2、WAVE−2、TSC2、DAPKl、BAD、IMP、C−TAK1、TAKl、TAOl、TBK1、TESK1、TGFBR1、TIE2、TLK1、TrkA、TSSK1、TTBK1/2、TTK、Tpl2/cotl、MEK1、MEK2、PLDL Erkl、Erk2、Erk5、Erk8、p90RSK、PEA−15、SRF、p27KIP1、TIF la、HMGN1、ER81、MKP−3、c−Fos、FGF−R1、GCK、GSK3ベータ、HER4、HIPK1/2/3/、IGF−1R、cdc25、UBF、LAMTOR2、Statl、StaO、CREB、JAK、Src、PTEN、NF−カッパB、HECTH9、Bax、HSP70、HSP90、Apaf−1、Cyto c、BCL−2、Bcl−xL、Smac、XIAP、カスパーゼ−9、カスパーゼ−3、カスパーゼ−6、カスパーゼ−7、CDC37、TAB、IKK、TRADD、TRAF2、R1P1、FLIP、TAKl、JNKl/2/3、Lck、A−Raf、B−Raf、C−Raf、MOS、MLKl/3、MN l/2、MSKl、MST2/3/4、MPSK1、MEKKl、ME K4、MEL、ASK1、MINK1、MKK1/2/3/4/6/7、NE2a/6/7、NUAK1、OSR1、SAP、STK33、Syk、Lyn、PDK1、PHK、PIM1/2/3、アタキシン−1、mTORCl、MDM2、p21Wafl、サイクリンDl、Lamln A、Tpl2、Myc、カテニン、Wnt、IKK−ベータ、IKK−ガンマ、IKK−アルファ、IKK−エプシロン、ELK、p65RelA、IRAKI、IRA2、IRAK4、IRR、FADD、TRAF6、TRAF3、MKK3、MKK6、ROCK2、RSK1/2、SGK1、SmMLCK、SIK2/3、ULK1/2、VEGFR1、WNKl、YES1、ZAP70、MAP4K3、MAP4K5、MAPKlb、MAPKAP−K2 K3、p38アルファ/ベータ/デルタ/ガンマMAPK、オーロラA、オーロラB、オーロラC、MCAK、Clip、MAPKAPK、FAK、MARK1/2/3/4、Mucl、SHC、CXCR4、Gap−1、Myc、ベータ−カテニン/TCF、Cbl、BRM、Mcl1、BRD2、BRD3、BRD4、AR、RAS、ErbB3、EGFR、IRE1、HPK1、RIPK2、及びERα(これらの全てのバリアント、変異、スプライスバリアント、インデル、及び融合体を含む)に結合する基である、請求項1に記載のコンジュゲート。
- PBが、熱ショックタンパク質90(HSP90)阻害剤、キナーゼ及びホスファターゼ阻害剤、MDM2阻害剤、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、ならびにヒトBETブロモドメイン含有タンパク質、アリール炭化水素受容体(AHR)、REF受容体キナーゼ、FKBP、アンドロゲン受容体(AR)、エストロゲン受容体(ER)、甲状腺ホルモン受容体、HIVプロテアーゼ、HIVインテグラーゼ、HCVプロテアーゼ、及びアシル−タンパク質チオエステラーゼ−1及び−2(APT1及びAPT2)を標的とする化合物からなる群から選択される、請求項1に記載のコンジュゲート。
- PBが、エストロゲン受容体アルファ(ERa)を標的とする基である、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 前記Abが、システイン操作された抗体またはそのバリアントである、請求項1に記載のコンジュゲート。
- Abが、DLL3、EDAR、CLL1;BMPR1B;E16;STEAP1;0772P;MPF;NaPi2b;Sema5b;PSCA hlg;ETBR;MSG783;STEAP2;TrpM4;CRIPTO;CD21;CD79b;FcRH2;B7−H4;HER2;NCA;MDP;IL20Rα;ブレビカン;EphB2R;ASLG659;PSCA;GEDA;BAFF−R;CD22;CD79a;CXCR5;HLA−DOB;P2X5;CD72;LY64;FcRH1;IRTA2;TENB2;PMEL17;TMEFF1;GDNF−Ra1;Ly6E;TMEM46;Ly6G6D;LGR5;RET;LY6K;GPR19;GPR54;ASPHD1;チロシナーゼ;TMEM118;GPR172A;MUC16及びCD33からなる群から選択されるポリペプチドのうちの1つ以上に結合する、請求項1に記載のコンジュゲート。
- Abが、CLL1、STEAP1、NaPi2b、STEAP2、TrpM4、CRIPTO、CD21、CD79b、FcRH2、B7−H4、HER2、CD22、CD79a、CD72、LY64、Ly6E、MUC16、及びCD33からなる群から選択されるポリペプチドのうちの1つ以上に結合する、請求項10に記載のコンジュゲート。
- Abが、B7−H4、HER2、CLL1、CD33、CD22、及びNaPi2bからなる群から選択されるポリペプチドのうちの1つ以上に結合する抗体である、請求項12に記載のコンジュゲート。
- 前記抗体が、HER2またはB7−H4に結合する、請求項12に記載のコンジュゲート。
- 前記抗体が、HER2に結合する、請求項14に記載のコンジュゲート。
- L1が、ペプチド模倣リンカーである、請求項1に記載のコンジュゲート。
- L1が、以下の式によって表されるペプチド模倣リンカーであり、
−Str−(PM)−Sp−
式中、
Strは、Abに共有結合したストレッチャー単位であり、
Abは、抗体であり、
Spは、PROTAC部分に共有結合した結合またはスペーサ単位であり、
PMは、以下からなる群から選択される非ペプチド化学部分であり、
Yは、ヘテロアリール、アリール、−C(O)C1−C6アルキレン、C1−C6アルキレン−NH2、C1−C6アルキレン−NH−CH3、C1−C6アルキレン−N−(CH3)2、C1−C6アルケニル、またはC1−C6アルキレニルであり、
各R1は独立して、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2、(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2、または(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり、
R3及びR2は各々独立して、H、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、またはR3及びR2は一緒になってC3−C7シクロアルキルを形成してもよく、
R4及びR5は各々独立して、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C1−C10アルキル)OCH2−であるか、またはR4及びR5は一緒になってC3−C7シクロアルキル環を形成してもよい、請求項16に記載のコンジュゲート。 - Yが、ヘテロアリールであり、R4及びR5が一緒になってシクロブチル環を形成する、請求項17に記載のコンジュゲート。
- Yが、以下からなる群から選択される部分である、請求項17に記載のコンジュゲート。
- Strは、以下の式によって表される化学部分であり、
Spは、−C1−C6アルキレン−C(O)NH−または−Ar−Rb−であり、Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、Rbは、(C1−C10アルキレン)O−である、請求項17に記載のコンジュゲート。 - Strが、以下の式を有し、
Spは、−C1−C6アルキレン−C(O)NH−または−Ar−Rb−であり、Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、Rbは、(C1−C10アルキレン)O−である、請求項17に記載のコンジュゲート。 - L1が、以下の式を有し、
R3及びR2は各々独立して、H、C1−C10アルキルである、請求項17に記載のコンジュゲート。 - L1が、以下の式を有し、
R4及びR5は一緒になってC3−C7シクロアルキル環を形成する、請求項17に記載のコンジュゲート。 - L1が、以下の式を有し、
- 以下の式を有し、
Spは、PROTAC部分Dに共有結合した結合またはスペーサ単位であり、
Yは、ヘテロアリール、アリール、−C(O)C1−C6アルキレン、C1−C6アルキレン−NH2、C1−C6アルキレン−NH−CH3、C1−C6アルキレン−N−(CH3)2、C1−C6アルケニル、またはC1−C6アルキレニルであり、
R1は独立して、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2、(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2、または(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり、
R3及びR2は各々独立して、H、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、またはR3及びR2は一緒になってC3−C7シクロアルキルを形成してもよく、
Strは、以下の式によって表される化学部分であり、
- 以下を有し、
Spは、PROTAC部分Dに共有結合した結合またはスペーサ単位であり、
R4及びR5は各々独立して、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、(C1−C10アルキル)OCH2−であるか、またはR4及びR5は一緒になってC3−C7シクロアルキル環を形成してもよく、
R1は独立して、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2、(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2、(C1−C10アルキル)NHC(NH)NH2、または(C1−C10アルキル)NHC(O)NH2であり、
Strは、以下の式によって表される化学部分であり、
R6は、C1−C10アルキレン及びC1−C10アルキレン−C(O)N(Ra)−C2−C6アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、C3−C8シクロアルキル、C4−C7ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されてもよく、各Raは独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、pは、1、2、3、または4である、請求項1に記載のコンジュゲート。 - Yが、ヘテロアリール、アリール、またはアルケニルであり、R6が、C1−C10アルキレンである、請求項25に記載のコンジュゲート。
- Yが、以下である、請求項25に記載のコンジュゲート。
- Yが、以下である、請求項25に記載のコンジュゲート。
- Yが、以下である、請求項25に記載のコンジュゲート。
- Strは、以下の式によって表される化学部分であり、
Spは、−C1−C6アルキレン−C(O)NH−または−Ar−Rb−であり、Arは、アリールであり、Rbは、(C1−C3アルキレン)O−である、請求項25に記載のコンジュゲート。 - 以下の式を有し、
Yは、ヘテロアリール、アリール、−C(O)C1−C6アルキレン、C1−C6アルキレン−NH2、C1−C6アルキレン−NH−CH3、C1−C6アルキレン−N−(CH3)2、C1−C6アルケニル、またはC1−C6アルキレニルであり、
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2、または(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり、
R3及びR2は各々独立して、H、C1−C10アルキル、C1−C10アルケニル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、またはR3及びR2は一緒になってC3−C7シクロアルキルを形成してもよく、
pは、1、2、3、または4である、請求項1に記載のコンジュゲート。 - 以下の式を有し、
pは、1、2、3、または4であり、
R1は、C1−C6アルキル−NH2、(C1−C6アルキル)NHC(NH)NH2、または(C1−C6アルキル)NHC(O)NH2であり、
R4及びR5は各々独立して、C1−C6アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、またはR4及びR5は、C3−C7シクロアルキル環を形成してもよい、請求項1に記載のコンジュゲート。 - L1が以下の式を有し、
- PAC1、PAC2、PAC3、PAC4、及びPAC5からなる群から選択される、請求項1に記載のコンジュゲート。
- pが、約1.0〜約3である、請求項1に記載のコンジュゲート。
- pが、約2である、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 請求項1に記載のコンジュゲートと、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 治療を必要とするヒトにおける疾患を治療するための、請求項1に記載のコンジュゲートを含む組成物、または請求項38に記載の組成物。
- 前記疾患が癌である、請求項39に記載の組成物。
- 前記癌が、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、リンパ系腫瘍、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌(gastric cancer)または胃癌(stomach cancer)、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney cancer)または腎臓癌(renal cancer)、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頚部癌からなる群から選択される、請求項40に記載の組成物。
- 前記癌が、HER2陽性の癌である、請求項41に記載の組成物。
- 前記HER2陽性の癌が、乳癌または胃癌である、請求項42に記載の組成物。
- 前記疾患が、自己免疫疾患である、請求項39に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患が、リウマチ学的障害、骨関節炎、自己免疫胃腸障害及び肝臓障害、血管炎、自己免疫神経障害、腎障害、自己免疫皮膚障害、血液疾患、アテローム性動脈硬化、ブドウ膜炎、自己免疫聴覚疾患、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植、自己免疫内分泌障害、アジソン病、ならびに自己免疫甲状腺疾患からなる群から選択される、請求項44に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患が、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、ANCA関連血管炎、ループス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、IDDM、悪性貧血、甲状腺炎、及び糸球体腎炎からなる群から選択される、請求項45に記載の組成物。
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