JP2002521483A5

JP2002521483A5 -

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Publication number: JP2002521483A5
Application number: JP2000562371A
Authority: JP
Filing date: 1999-07-16
Publication date: 2006-09-14

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】

［式中、
Ｒ^１はＳ、Ｎ及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する飽和もしくは芳香族５−もしくは６−員複素環を示し、それは窒素原子を介して結合していることができ、
且つそれは場合により
水素、アミノ、アジド、ホルミル、メルカプチル、カルボキシル、ヒドロキシル、それぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシ、アルキルチオもしくはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、フェニル又は最高で６個の炭素原子を有し、それ自身がヒドロキシル、アミノ、アジド、カルボキシル、それぞれ最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノで、又は−ＯＲ^４の基で置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル
より成る群（ｉ）からの同一もしくは異なる基によって最高で２回置換されていることができ、
ここで
Ｒ^４は最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルを示し、
ならびに／あるいは式
【化２】

−Ｓ（Ｏ）_ｃ−ＮＲ^６Ｒ^７
の基によって置換されており、
ここで
ａ、ｂ及びｂ’は同一もしくは異なり、それぞれ０、１、２又は３の数を示し、
Ｒ^５は水素又は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルであり、
ｃは１又は２の数であり、
Ｒ^６及びＲ^７は同一もしくは異なり、それぞれ水素又は最高で１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、それは場合により３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルで、又は６〜１０個の炭素原子を有し、それ自身がハロゲンにより置換されていることができるアリールで置換されていることができるか、
あるいは
６〜１０個の炭素原子を有するアリールを示し、それは場合によりハロゲンで置換されていることができるか、
あるいは
３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルを示すか、
あるいは
Ｒ^６及びＲ^７は窒素原子と一緒になって５−〜７−員飽和複素環を形成し、それは場合によりさらなる酸素原子もしくは−ＮＲ^８の基を含有していることができ、
ここで
Ｒ^８は水素、最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は式
【化３】

の基又はベンジルもしくはフェニルを示し、ここで環系は場合によりハロゲンで置換されていることができ、
且つそれは
飽和、不飽和もしくは部分的不飽和であることができ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２より成る群からの１〜４個の複素原子を含有し、且つまたＮを介して結合していることもでき、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、トリアゾリル、ピロリル、チオモルホリニル、Ｓ−オキソチオモルホリニル及びＳ，Ｓ−ジオキソチオモルホリニルが特に好ましく、且つ場合により環メンバーとして２個の酸素原子を含有し、３−〜８−員環と二環式単位もしくはスピロ単位を形成する５−もしくは６−員環によって、及び／又はヒドロキシル、シアノ、それぞれ最高で６個の炭素原子を有し、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、カルボキシル、それぞれ最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノにより置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アシルもしくはアルコキシカルボニルによって一−もしくは多置換されていることができる３−〜８−員環
ならびに
６〜１０個の炭素原子を有し、最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより置換されているアリール環、
ならびに
場合によりアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アルキルアミン、ヒドロキシル、アミノ、アジド、カルボキシル、それぞれ最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアシルアミノによって、又はＲ^４が最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシルである式−ＯＲ^４の基によって置換されていることができる（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_１０）アルキニル、（Ｃ_７−Ｃ_２０）アルキル、
ならびに
アリール、ヘテロアリール、単数もしくは複数のハロゲン、シアノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ又はシクロアルキルにより１−〜３回置換されている（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、
ならびに
単数もしくは複数のハロゲンにより、特に好ましくはフッ素により、又はアシルオキシ、アリールチオもしくはヘテロアリールチオにより置換されているアシル、
ならびに
−ＮＯ又は式−ＳＯ_３Ｈ及び−Ｓ（Ｏ)_ｄＲ^９の基、
［ここで
ｄは１もしくは２の数を示し、
Ｒ^９は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール又はＳ、Ｎ及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する飽和もしくは不飽和５−〜６−員複素環を示し、ここで環系は場合によりハロゲンで、又はそれぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシで置換されていることができる］
ならびに
式ＰＯ（ＯＲ^１０)(ＯＲ^１１)の基、
［ここで
Ｒ^１０及びＲ^１１は同一もしくは異なり、それぞれ水素、最高で８個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール又はベンジルを示す］
ならびに
３〜８個の環メンバーを有するオキシシクロアルキル又は式−ＣＯＮ＝Ｃ（ＮＨ_２)_２、−Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ_２)、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２又は（ＣＯ)_ｅＮＲ^１２Ｒ^１３の基、
［ここで
ｅは０又は１の数を示し、
Ｒ^１２及びＲ^１３は同一もしくは異なり、それぞれ水素、最高で１４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は３〜１４個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜１０個の炭素原子を有するアリール又はＮ、Ｏ、Ｓより成る群からの最高で５個の複素原子を有する飽和もしくは不飽和３−〜１０−員環を示し、ここで上記の基は場合により６〜１０個の炭素原子を有するアリール、ヘテロシクリル、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ又はそれぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシ、アシルもしくはアルコキシカルボニルで置換されていることができ、
ｅ＝１の場合は
Ｒ^１２及びＲ^１３はそれらが結合している窒素原子と一緒になってＮ、Ｏ、Ｓより成る群からの最高で３個の複素原子を有する５−もしくは６−員環を形成することもでき、それは場合によりヒドロキシル、それぞれ最高で８個の炭素原子を有するアルコキシもしくはアルキルによって最高で３回置換されていることができ、
ｅ＝０の場合は、
Ｒ^１２及びＲ^１３は最高で１４個の炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状もしくは環状アシル、それぞれ最高で６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状アルコキシカルボニルもしくはアシルオキシアルキル又は式−ＳＯ_２Ｒ^１４の基を示すこともでき、
ここで
Ｒ^１４は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
及び／又は
Ｒ^１２及びＲ^１３は式
【化４】

の基も示し、
ここで
Ｒ^１５〜Ｒ^１６及びＲ^１８〜Ｒ^３１は同一もしくは異なり、それぞれ水素又は最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ｇは０、１又は２の数を示し、
Ｒ^１７はフェニル、最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル又は３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルを示し、
但し、ｅ＝０の場合、Ｒ^１２及びＲ^１３は同時に水素を示すことはない］
より成る群（ｉｉ）からの少なくとも１つの基により置換されているか、
あるいは
Ｒ^１はプリン基を示し、それは場合によりハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、最高で５個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、それぞれ最高で５個の炭素原子を有するジアルキルアミノ、最高で５個の炭素原子を有するアルキル及び／又は最高で５個の炭素原子を有するアルコキシによって最高で３回置換されていることができ、
Ｒ^２及びＲ^３は二重結合と一緒になってＮ，Ｓ及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する６−員飽和もしくは芳香族複素環を形成し、
それは場合によりホルミル、カルボキシル、ヒドロキシル、メルカプチル、それぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルキルチオ又はアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン又はそれぞれ最高で６個の炭素原子を有し、それ自身がヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、それぞれ最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基によって最高で３回置換されていることができ、
ならびに／あるいはそれは場合により式−ＮＲ^３２Ｒ^３３の基で置換されていることができ、
ここで
Ｒ^３２及びＲ^３３は同一もしくは異なり、それぞれ水素又は最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、
あるいは
Ｒ^３２は水素を示し、
Ｒ^３３はアシルを示し、
ならびに／あるいはそれは場合によりフェニルで置換されていることができ、それはそれ自身がハロゲン及びそれぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシより成る群からの同一もしくは異なる置換基によって最高で２回置換されていることができ、
ならびに／あるいはそれは場合により式−Ｎ＝ＣＨ−ＮＲ^３４Ｒ^３５の基で置換されていることができ、
ここで
Ｒ^３４及びＲ^３５は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル又は最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
ＡはＳ、Ｎ及びＯより成る群からの最高で３個の複素原子を有する５−もしくは６−員芳香族もしくは飽和複素環を示すか、あるいはフェニルを示し、
それらは場合によりアミノ、メルカプチル、ヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、それぞれ最高で６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルキルチオ、アルキルオキシアシル、アルコキシ又はアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、アジド、ハロゲン、フェニル又は最高で６個の炭素原子を有し、それ自身がヒドロキシル、カルボキシル、それぞれ最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニルで置換されていることができる直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルより成る群からの同一もしくは異なる置換基によって最高で３回置換されていることができ、
ならびに／あるいは式−（ＣＯ)_ｈ−ＮＲ^３６Ｒ^３７の基により置換されており、
ここで
ｈは０又は１の数を示し、
Ｒ^３６及びＲ^３７は同一もしくは異なり、それぞれ水素、フェニル、ベンジル又はそれぞれ最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシルを示す］
の置換ピラゾール誘導体ならびにそれらの異性体及び塩。
【請求項２】Ｒ^２及びＲ^３の下に上記で挙げた複素環の種々の意味に依存して、
［Ａ］一般式
Ｒ^１−Ｄ（ＩＩ）
［式中、
Ｒ^１は上記で定義した通りであり、
Ｄは式
【化９】

の基を示し、
ここで
Ｒ^３８はＣ_１−Ｃ_４−アルキルを示す］
の化合物を、不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下において、一般式（ＩＩＩ）
Ａ−ＣＨ_２−ＮＨ−ＮＨ_２（ＩＩＩ）
［式中、
Ａは上記で定義した通りである］
の化合物と反応させることにより、一般式（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）
【化１０】

［式中、
Ａ及びＲ^１はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物に変換し、
一般式（ＩＶａ）の化合物の場合には、続いてカルボン酸、ニトリル、ホルムアミド又はグアニジニウム塩を用いて環化し、
一般式（ＩＶ）の化合物の場合には、１，３−ジカルボニル誘導体、それらの塩、互変異性体、エノールエーテル又はエナミンを用い、酸の存在下に、且つ適宜マイクロ波照射下で環化するか、
あるいは
［Ｂ］Ｒ^２及びＲ^３が一緒になってピラジン環を形成する場合、一般式（ＩＶ）の化合物を最初にニトロソ化によって一般式（Ｖ）
【化１１】

［式中
Ａ及びＲ^１はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物に変換し、
第２段階において還元により一般式（ＶＩ）
【化１２】

［式中、
Ａ及びＲ^１はそれぞれ上記で定義した通りである］
の化合物を製造し、
続いてこれらを１，２−ジカルボニル化合物、好ましくはグリオキサール水溶液を用いてを用いて環化するか、
あるいは
［Ｃ］一般式（ＶＩＩ）
【化１３】

［式中、
Ａ^１、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ上記で定義した通りであり、
Ｌは式−ＳｎＲ^３９Ｒ^４０Ｒ^４１、ＺｎＲ^４２の基、ヨウ素、臭素又はトリフラートを示し、
ここで
Ｒ^３９、Ｒ^４０及びＲ^４１は同一もしくは異なり、それぞれ最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、
Ｒ^４２はハロゲンを示す］
の化合物を、不活性溶媒中における、適宜塩基の存在下でのパラジウム−触媒反応において、一般式（ＶＩＩＩ）
Ｒ^１−Ｔ（ＶＩＩＩ）
［式中、
Ｒ^１は上記で定義した通りであり、
Ｌ＝ＳｎＲ^３９Ｒ^４０Ｒ^４１又はＺｎＲ^４２の場合は
Ｔはトリフラートを示すか、又はハロゲン、好ましくは臭素を示し、
Ｌ＝ヨウ素、臭素又はトリフラートの場合は
Ｔは式ＳｎＲ^３９’Ｒ^４０’Ｒ^４１’、ＺｎＲ^４２’又はＢＲ^４３’Ｒ^４４’の基を示し、
ここで
Ｒ^３９’、Ｒ^４０’、Ｒ^４１’及びＲ^４２’は上記で示したＲ^３９、Ｒ^４０、Ｒ^４１及びＲ^４２の意味を有し、それらと同一又は異なり、
Ｒ^４３’及びＲ^４４’は同一もしくは異なり、それぞれヒドロキシル、６〜１０個の炭素原子を有するアリールオキシ又はそれぞれ最高で５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシを示すか、あるいは一緒になって５−もしくは６−員炭素環式環を形成する］
の化合物と反応させるか、
あるいは
［Ｄ］Ｒ^１が場合により置換されていることができるピリミジン基を示す場合、一般式（ＩＸ）
【化１４】

［式中、
Ａ、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ上記で定義した通りである］
のアミジンを、例えば、一般式（Ｘ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）又は（Ｘｃ）
【化１５】

［式中、
Ｒ^１’はＲ^１の下に上記で挙げた場合により置換されていることができるシクロアルキル基を示し；
Ａｌｋは最高で８個の炭素原子、好ましくは最高で４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し；
ＺはＮＨ_２基、最高で７個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、最高で７個の炭素原子を有するジアルキルアミノ基、窒素を介して結合しているピペリジニル又はモルホリニル基、ヒドロキシル、最高で７個の炭素原子を有するアルコキシ、最高で７個の炭素原子を有するアシルオキシ又は６〜１０個の炭素原子を有するアロイルオキシを示す］
の化合物と反応させ、
−Ｓ（Ｏ)_ｃＮＲ^６Ｒ^７及び−Ｓ（Ｏ)_Ｃ’ＮＲ^６’Ｒ^７’の基の場合、一般式（Ｉ）の非置換化合物から出発して最初に塩化チオニルと反応させ、第２段階で適したアミンと反応させ、
適宜、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及び／又はＲ^４の下に挙げた置換基を、通常の方法により、好ましくは遊離のアミノ基もしくはヒドロキシル基のアシル化、塩素化、接触水素化、還元、酸化、保護基の除去及び／又は求核的置換により修飾するか、又は導入する
ことを特徴とする請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の製造法。
【請求項３】
請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含んでなる薬剤。
【請求項４】
請求項１に従う式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を、適宜、通常の助剤及び添加剤を用いて、適した投与形態に変換することを特徴とする薬剤の製造法。
【請求項５】
有機ニトラート又はＮＯドナーとの組合わせにおいて請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含んでなる薬剤。
【請求項６】
サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物との組合わせにおいて請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を含んでなる薬剤。
【請求項７】
薬剤の製造のための請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
心臓血管病の処置用の薬剤の製造のための請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
高血圧の処置用の薬剤の製造のための請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
血栓塞栓障害及び虚血の処置用の薬剤の製造のための請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
性機能障害の処置用の薬剤の製造のための請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】２抗−炎症性を有する薬剤の製造のための請求項１に従う一般式（Ｉ）の化合物の使用。