EP2016079A1 - Polymorphe - Google Patents

Polymorphe

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EP2016079A1
EP2016079A1 EP07728655A EP07728655A EP2016079A1 EP 2016079 A1 EP2016079 A1 EP 2016079A1 EP 07728655 A EP07728655 A EP 07728655A EP 07728655 A EP07728655 A EP 07728655A EP 2016079 A1 EP2016079 A1 EP 2016079A1
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EP
European Patent Office
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methyl
polymorph
xanthine
butyn
compound
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07728655A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Sieger
Dirk Kemmer
Peter Kohlbauer
Thomas Nicola
Martin Renz
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Filing date
Publication date
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Priority to EP12185396A priority patent/EP2540725A1/de
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the invention relates to polymorphic crystal modifications of a DPP-IV inhibitor, their preparation and their use for the preparation of a medicament.
  • DPP-IV also known as CD26
  • CD26 is a serine protease that favors the cleavage of dipeptides in proteins with a proline or alanine residue at the N-terminal end.
  • DPP-IV inhibitors thereby affect the plasma level of bioactive peptides including the peptide GLP-1.
  • Compounds of this type are of interest for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with increased DPP-IV activity or which can be prevented or alleviated by reduction of DPP-IV activity, in particular diabetes mellitus type I or type II, Prediabetes, or reduction of glucose tolerance.
  • WO 2004/018468 describes DPP-IV inhibitors with valuable pharmacological properties.
  • An example of the inhibitors disclosed therein is 1 - [(4-methylquinazolin-2-yl) methyl] -3-methyl-7- (2-butyn-1-yl) -8- (3- (R) -amino - piperidin-1-yl) -xanthine.
  • polymorph A The pure high-temperature form (polymorph A), which can be obtained by heating the mixture to temperatures> 40 ° C, melts at 206 ⁇ 3 0 C.
  • X-ray powder diagram (see Figure 3) shows this shape characteristic reflections at the following d values: 11.49 A, 7.60 A, 7.15 A, 3.86 A, 3.54 A, and 3.47 A (see also Tables 1 and 2).
  • Anhydrous polymorph A can be prepared by adding
  • the low-temperature form (polymorph B) is obtained by cooling to temperatures ⁇ 10 0 C.
  • this shape shows characteristic reflections at the following d values: 11.25 A, 9.32 A, 7.46 A, 6.98 A and 3.77 A (see also Tables 3 and 4).
  • Anhydrous polymorph B can be prepared by adding
  • polymorph C in the X-ray powder diagram (see Figure 5) shows characteristic reflections at the following d values: 12.90 A, 11.10 A, 6.44 A, 3.93 A, and 3.74 A (see also Table 5).
  • polymorph D melts at 150 ⁇ 3 ° C. This polymorph is obtained when polymorph C is heated to a temperature of 30-100 ° C or dried at this temperature.
  • polymorph E which melts at a temperature of 175 ⁇ 3 0 C.
  • Anhydrous polymorph E is formed when polymorph D is melted. Upon further heating Polymorph E crystallizes from the melt.
  • polymorphs thus obtained can be used for the preparation of a medicament for the treatment of patients with diabetes mellitus type I and type II, prediabetes or diminished
  • Glucose tolerance with rheumatoid arthritis, obesity, or calcitonin-induced osteoporosis, as well as patients undergoing allograft transplantation.
  • These medicaments contain, in addition to one or more inert carriers, at least 0.1% to 0.5%, preferably at least 0.5% to 1.5% and more preferably at least 1% to 3% of one of the polymorphs A, B, or C. - A -
  • Polymorph A melts at 206 ⁇ 3 0 C. In the DSC diagram, another weakly endothermic signal is observed at around 25 0 C. This is a fully reversible solid-solid phase transition between the two enantiotropic crystal modifications A and B. Form A is above this transition temperature, the thermodynamic stable modification, form B is below this transition temperature, the thermodynamic stable modification.
  • Figure 2 shows a cyclic DSC diagram in which a total of 3 times over the phase transition from -40 0 C to 120 0 C and vice versa was passed away.
  • the phase transition is observed as an endothermic signal, upon cooling accordingly as an exothermic signal.
  • the phase transition can also be observed as an endothermic double signal or as a very broad signal, in all other cycles, the signal occurs as a very sharp endothermic or exothermic signal, depending on whether it is heated or cooled.
  • Table 1 Indexed X-ray reflections up to 30 ° 2 ⁇ with intensities (normalized) for the anhydrous polymorph A
  • Polymorph B is obtained by cooling the mold A from Example 1 to temperatures ⁇ 10 ° C.
  • the suspension is a further 78 I tert. Butylmethylether added over 30 minutes and then stirred again at 45-55 ° C for 60 minutes, diluted to four times the volume. The suspension is slowly cooled to 15-25 0 C and stirred overnight at this temperature. After cooling the suspension to 0-5 0 C, the crystals are filtered off, washed with 2 portions of tert-butyl methyl ether and dried in a vacuum oven at 7O 0 C.
  • Polymorph D obtained when Polymorph C of Example 3 heated to a temperature of 30-100 0 C and is dried at this temperature.
  • Anhydrous polymorph E is formed when polymorph D is melted. Upon further heating Polymorph E crystallizes from the melt.
  • An X-ray powder diagram was taken from an annealed at 100 C C sample shows another X-ray reflections as the starting material, which lead to the conclusion that it is in the form of C is a hydrate phase is with a stoichiometry somewhere in the range of a hemihydrate or monohydrate.
  • the annealed sample is another anhydrous modification D, which is stable only under anhydrous conditions.
  • the form D melts at about 150 0 C.
  • anhydrous crystal modification E which melts on further heating at about 175 0 C.
  • form A crystallizes from the melt of form E.
  • Form E is also a metastable crystal modification that only occurs at high temperatures.

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Abstract

Die Erfindung betrifft polymophe Kristallmodifikationen von 1- ( (4-Methyl-chinazolin-2yl) methyl) -3-7- (2-butin-l-yl) -8- (3- (R) -amino-piperidin-1-yl) -xanthin deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels.

Description

Polymorphe
Die Erfindung betrifft polymorphe Kristallmodifikationen eines DPP-IV Inhibitors, deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittel.
Das Enzym DPP-IV, auch bekannt unter der Bezeichnung CD26, ist eine Serinprotease, die bei Proteinen mit einem Prolin oder Alanin Rest am N-terminalen Ende die Abspaltung von Dipeptiden begünstigt. DPP-IV Inhibitoren beeinflussen dadurch den Plasmaspiegel bioaktiver Peptide einschließlich des Peptids GLP-1. Verbindungen diese Typs sind interesant zur Prävention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Aktivität verhindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, Prädiabetes, oder Verminderung der Glukosetoleranz.
In WO 2004/018468 werden DPP-IV Inhibitoren mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften beschrieben. Ein Beispiel der dort offenbarten Inhibitoren ist 1-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino- piperidin-1-yl)-xanthin.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass 1-[(4-Methyl- chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)- xanthin verschiedene polymorphe Kristallmodifikationen annehmen kann und dass die in WO 2004/018468 hergestellte Verbindung bei Raumtermperatur als eine Mischung zweier enantiotroper Polymorphe vorliegt. Die Temperatur bei der sich die beiden Polymorphe ineinander umwandeln liegt bei 25±15°C (siehe Abbilding 1 und 2).
Die reine Hochtemperaturform (Polymorph A), die durch Erwärmen des Gemisches auf Temperaturen >40°C erhalten werden kann, schmilzt bei 206±3 0C. Im
Röntgenpulverdiagramm (siehe Abbilding 3) zeigt diese Form charakteristische Reflexe bei folgenden d-Werten: 11.49 A, 7.60 A, 7.15 A, 3.86 A, 3.54 A und 3.47 A (siehe auch Tabelle 1 und 2). Herstellen lässt sich wasserfreies Polymorph A dadurch, dass man
(a) 1 -[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-(R)-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin in absolutem Ethanol zum Rückfluß erhitzt und gegebenenfalls filtriert,
(b) die heiße Lösung bzw. das heiße Filtrat bis zum Einsetzen der Kristallisation abkühlt,
(c) mit einem Lösungsmittel wie tert.-Butylmethylether verdünnt,
(d) das Lösungsmittelgemisch absaugt und (e) das Polymorph A bei 45°C im Vakuum trocknet.
Die Tieftemperaturform (Polymorph B) wird durch Abkühlen auf Temperaturen <10 0C erhalten. Im Röntgenpulverdiagramm (siehe Abbildung 4) zeigt diese Form charakteristische Reflexe bei folgenden d-Werten: 11.25 A, 9.32 A, 7.46 A, 6.98 A und 3.77 A (siehe auch Tabelle 3 und 4).
Herstellen lässt sich wasserfreies Polymorph B dadurch, dass man
(a) 1 -[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-(R)-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin in absolutem Ethanol löst und zum Rückfluß erhitzt und gegebenenfalls filttriert,
(b) die heiße Lösung bzw. das heiße Filtrat für die Kristallisation unter eine Temperatur von 100C abkühlt,
(c) mit einem Lösungsmittel wie tert.-Butylmethylether verdünnt,
(d) das Lösungsmittelgemisch absaugt und (e) das Polymorph bei einer Temperatur von weniger als 100C unter Vakuum trocknet.
Ein anderes Polymorph (Polymorph C) zeigt im Röntgenpulverdiagramm (siehe Abbildung 5) charakteristische Refelxe bei folgenden d-Werten: 12.90 A, 11.10 A, 6.44 A, 3.93 A und 3.74 A (siehe auch Tabelle 5.
Man erhält Polymorph C, wenn man (a) 1 -[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-(R)-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin in Methanol löst und zum Rückfluß erhitzt und gegebenenfalls in Gegenwart von Aktivkohle filtriert,
(b) die methanolische Lösung auf eine Temperatur von 40-600C abkühlt, (c) mit einem Lösungsmittel wie tert.-Butylmethylether oder Diisopropylether versetzt,
(d) die resultierende Suspension zunächst langsam auf 15-25°C und später dann auf 0-50C abkühlt,
(e) die entstandenen Kristalle absaugt absaugt und nochmals mit tert.- Butylmethylether oder Diisopropylether nachwäscht und
(f) die so erhaltenen Kristalle bei einer Temperatur von 700C im Vakuumtrockenschrank trocknet.
Ein weiteres Polymorph (Polymorph D) schmilzt bei 150±3 °C. Dieses Polymorph erhält man, wenn Polymorph C auf eine Temperatur von 30-100°C erwärmt bzw. bei dieser Temperatur trocknet.
Schliesslich gibt es auch Polymorph E, das bei einer Temperatur von 175±3 0C schmilzt. Wasserfreies Polymorph E entsteht, wenn Polymorph D geschmolzen wird. Bei weiterer Erwärmung kristallisiert aus der Schmelze Polymorph E aus.
Die so erhaltenen Polymorphe können ebenso wie die in WO 2004/018468 beschriebene Polymorphenmischung der beiden Polymorphe A und B zur Herstellung eines Arzneimittels verwendet werden, das zur Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ I und Typ II, Prädiabetes oder verminderter
Glukosetoleranz, mit rheumatoider Arthritis, Adipositas, oder durch Calcitonin verursachter Osteoporose, sowie von Patienten, bei denen eine Allograft Transplantation vorgenommen wurde. Diese Arzneimittel enthalten neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen wenigstens 0,1 % bis 0,5%, vorzugsweise wenigstens 0,5% bis 1 ,5% und besonders bevorzugt wenigstens 1 % bis 3% eines der Polymorphe A, B, oder C - A -
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiel 1 Kristallisation des Polymorphs A
1-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin Rohsubstanz wird mit der 5-fachen Menge an absolutem Ethanol zum Rückfluß erhitzt und die heiße Lösung über Aktiv-Kohle klarfiltriert. Nach Abkühlen des Filtrates auf 200C und Einsetzen der Kristallisation wird mit tert- Butylmethylether auf das doppelte Volumen verdünnt. Anschliessend wird die Suspension wird auf 20C abgekühlt, 2 Stunden nachgerührt, abgesaugt und im Vakuumtrockenschrank bei 450C getrocknet.
Polymorph A schmilzt bei 206 ± 3 0C. Im DSC-Diagramm ist ein weiteres schwach endothermes Signal bei ca. 25 0C zu beobachten. Hierbei handelt es sich um einen voll reversiblen Fest-Fest-Phasenübergang zwischen den beiden enantiotropen Kristallmodifikationen A und B. Die Form A ist oberhalb dieser Umwandlungstemperatur die thermodynamische stabile Modifikation, Form B ist unterhalb dieser Umwandlungstemperatur die thermodynamische stabile Modifikation.
Abbildung 2 zeigt ein cyclisches DSC-Diagramm, bei dem insgesamt 3 x über den Phasenübergang von -40 0C nach 120 0C und umgekehrt hinweg gefahren wurde. Beim Aufheizen wird dabei der Phasenübergang als endothermes Signal beobachtet, beim Abkühlen entsprechend als exothermes Signal. Beim ersten Aufheizzyklus kann der Phasenübergang auch als endothermes Doppelsignal bzw. als sehr breites Signal beobachtet werden, bei allen weiteren Zyklen tritt das Signal als sehr scharfes endothermes bzw. exothermes Signal auf, je nachdem ob aufgeheizt oder abgekühlt wird.
Tabelle 1 : Indizierte Röntgenreflexe bis 30 ° 2 Θ mit Intenistäten (normiert) für das wasserfreie Polymorph A
Tabelle 2: Gittermetrik der wasserfreien Form A
Beispiel 2 Kristallisation des Polymorphs B
Polymorph B erhält man, durch Abkühlen der Form A aus Beispiel 1 auf Temperaturen <10 °C.
Tabelle 3: Indizierte Röntgenreflexe bis 30 ° 2 Θ mit Intensitäten (normiert) für die wasserfreie Form B
Tabelle 4: Gittermetrik der wasserfreien Form B
Beispiel 3 Kristallisation des Polymorphs C
1-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin Rohsubstanz (26kg) wird mit 157 1 Methanol zum Rückfluß erhitzt, mit 1 ,3 kg Aktiv-Kohle versetzt und nach 30 minütigem Rühren filtriert und mit 26 I Methanol nachgespült. Aus dem Filtrat werden 122 I Methanol abdestilliert, der Rückstand wird anschliessend 45-55°C abgekühlt. Zum Rückstand werden 52 I tert.-Butylmethylether über 30 Minuten hinzugegeben. Anschliessend wird weitere 60 Minuten bei 45-55°C nachgerührt. Innerhalb dieser Zeit erfolgt die Kristallisation. Zur Suspension werden weitere 78 I tert. Butylmethylether über 30 Minuten zugegeben und anschliessend wird noch einmal 60 Minuten bei 45-55°C nachgerührt, auf das vierfache Volumen verdünnt. Die Suspension wird langsam auf 15-250C abgekühlt und über Nacht ei dieser Temperatur nachgerührt. Nach Abkühlen der Suspension auf 0-50C werden die Kristalle abgesaugt, mit 2 Portionen tert.-Butylmethylether nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 7O0C getrocknet.
Tabelle 5: Röntgenreflexe bis 30 2 Θ mit Intensitäten (normiert) für die wasserfreie Form C
Beispiel 4 Kristallisation des Polymorphs D
Polymorph D erhält man, wenn Polymorph C aus Beispiel 3 auf eine Temperatur von 30-1000C erwärmt bzw. bei dieser Temperatur trocknet wird.
Beispiel 5 Kristallisation des Polymorphs E
Wasserfreies Polymorph E entsteht, wenn Polymorph D geschmolzen wird. Bei weiterer Erwärmung kristallisiert aus der Schmelze Polymorph E aus.
Im DSC-Diagramm der Form C sind eine ganze Reihe von Signalen zu beobachten. Stärkstes Signal ist der Schmelzpunkt der wasserfreien Form A bei ca. 206 0C, welche innerhalb des DSC-Experimentes erzeugt wird. Vor dem Schmelzpunkt sind eine Reihe weiterer endothermer und exothermer Signale zu beobachten. So zum Beispiel ein sehr breites und schwaches endothermes Signal zwischen 30 und 1000C, welches mit dem Hauptgewichtsverlust in der Thermogravimetrie (TR) korreliert. Aus einem TG/IR-Kopplungsexperiment kann die Information abgeleitet werden, dass nur Wasser aus der Probe in diesem Temperaturbereich entweicht. Ein Röntgenpulverdiagramm, welches von einer bei 100 CC getemperten Probe aufgenommen wurde, zeigt andere Röntgenreflexe als das Ausgangsmaterial, was den Schluß nahe legt, daß es sich bei Form C um eine Hydratphase handelt mit einer Stöchiometrie irgendwo im Bereich eines Hemihydrates oder Monohydrates. Bei der getemperten Probe handelt es sich um eine weitere wasserfreie Modifikation D, die allerdings nur unter wasserfreien Bedingungen stabil ist. Die Form D schmilzt bei ca. 150 0C. Aus der Schmelze kristallisiert eine weitere wasserfreie Kristallmodifikation E, die bei weiterer Erwärmung bei ca. 175 0C schmilzt. Aus der Schmelze der Form E kristallisiert letztendlich Form A. Form E ist ebenfalls eine metastabile Kristallmodifikation, die nur bei hohen Temperaturen auftritt.

Claims

Patentansprüche
1. Wasserfreies Polymorph A der Verbindung 1-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]- 3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin dadurch gekennzeichnet, dass es bei 206±3 0C schmilzt.
2. Polymorph A nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen charakteristische Reflexe bei folgenden d-Werten aufweist: 11.49 A, 7.60 A, 7.15 A, 3.86 A, 3.54 A und 3.47.
3. Wasserfreies Polymorph B der Verbindung 1-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]- 3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei einer Temperatur von 10-400C reversibel in das Polymorph A von Anspruch 1 umwandelt.
4. Polymorph B nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es im Röntgenpulverdiagramm unter anderen charakteristische Reflexe bei folgenden d-Werten aufweist: 11.25 A, 9.32 A, 7.46 A, 6.98 A und 3.77 A.
5. Polymorph C der Verbindung 1-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2- butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthin dadurch gekennzeichnet, dass es bei einer Temperatur von 30-1000C Wasser verliert und im DSC-Diagramm bei ca. 150°C und 175°C weitere thermische Effekte zeigt.
6. Polymorph C nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß es im
Röntgenpulverdiagramm unter anderen charakteristische Reflexe bei folgenden d-Werten aufweist: 12.90 A, 11.10 A, 6.44 A, 3.93 A und 3.74 A.
7. Wasserfreies Polymorph D der Verbindung 1-[(4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl]- 3-methyl-7-(2-butin-1 -yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin dadurch gekennzeichnet, dass es bei 150±3 0C schmilzt.
8. Wasserfreies Polymorph E der Verbindung 1-[(4-Methyl-chinazolin-2-yi)mθthy1h 3-methyl-7-{2-butin.1-yl)-β-{3-<R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthin dadurch gekennzeichnet, dass es bei 175±3 °C schmilzt.
9. Verfahren zur Hersteilung des Polymorphe C nach Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) 1^(4-Methyl-china2θlirι-2-yl)methyη-3-mβtrιyl-7-<2-butir»-1 -yl)-8-(3-(R>- amirκ>-piperidin-1-yl)-xanthin in Methanol zum Rückfluß erhitzt,
(b) die methanolische Lösung auf eine Temperatur von 40-6O0C abkühlt (c) mit einem Lösungsmittel wie tert-Butylmethylether versetzt,
(d) die resultierende Suspension zunächst auf 15-2S0C und aπschliessend auf 0-50C abkühlt,
(e) die Kristalle absaugt und
(f) bei einer Temperatur von 700C im Vakuum trocknet
10. Verfahren nach Anspruch θ dadurch gekennzeichnet, dass man im Anschluss an Schritt (a) die heiße Lösung filtriert.
11. Verwendung eines der Polymorphe A, B, oder C der Verbindung H(4-Methyt- chiπazolin-2-y1)methyη-3^θthyl-7-(2-butin-1-y1)-8-(3-(R)-arnino-piperldin-1-yl)- xanthin zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ I und Typ II, Prädiabetes oder verminderter Glukosetoleranz, rheumatoider Arthritis, Adipositas, oder durch Calcitonin verursachter Osteoporose sowie von Patienten, bei denen eine Allograft Transplantation vorgenommen wurde.
12. Arzneimittel enthaltend die Verbindung 1-[(4-Methykchinazolin-2-yl)methyl]-3- methyl-7-<2-butin-1-yl)-8-<3-(R)-amino-pipeι1diπ-1-yi)-xanthin neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln dadurch gekennzeichnet, dass es wenigstens 0,1 % bis 0,5% eines der Polymorphe A, B, oder C enthält
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