DE771870T1 - Umkehrbares Inaktivierung von thermostabiles Enzym unter Verwendung einem Dicarbonsäureanhydrid und Verwendung im Amplifizierungsverfahren - Google Patents

Umkehrbares Inaktivierung von thermostabiles Enzym unter Verwendung einem Dicarbonsäureanhydrid und Verwendung im Amplifizierungsverfahren

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Claims (1)

  1. F. Hoffmann-La Roche AG
    U. Z.: EP-4133
    Aiisprücne
    1. Ein thermostabiles Enzym, das durch chemische Modifikation reversibel inaktiviert ist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Inkubation des chemisch modifizierten thermostabilen Enzyms, in einem wässerigen Puffer bei einem alkalischen pH und bei einer Temperatur, die kleiner ist als etwa 25"C, zu keinem signifikanten Anstieg in der Enzymaktivität in weniger als 20 Minuten führt, und worin eine Inkubation des chemisch modifizierten Enzyms in einem wässerigen Puffer, der auf etwa pH 8-9 bei 25°C eingestellt ist, bei einer Temperatur die grosser als etwa 50° C ist, zu einem mindestens zweifachen Anstieg der Enzymaktivität in weniger als 20 Minuten führt
    2. Das chemisch modifizierte thermostabile Enzym gemäss Anspruch 1, worin die Enzymaktivität eine thermostabile DNA Polymeraseaktivität oder eine thermostabile DNA Ligaseaktivität ist.
    3. Das chemisch modifizierte thermostabile Enzym gemäss Anspruch 1, worin die Enzymaktivität eine thermostabile DNA Polymeraseaktivität ist und worin die thermostabile DNA Polymerase abgeleitet ist von einer Spezies, die ausgewählt ist aus der Gruppe von Gattungen bestehend aus Thermus aquaticus, Thermus thermophilus und Thermotoga maritima.
    4. Das chemisch modifizierte thermostabile Enzym gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, das mittels einer Reaktion einer Mischung eines thermostabilen Enzyms mit einem Modifizierungsreagenz hergestellt wurde.
    5. Das chemisch modifizierte thermostabile Enzym gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, das mittels einer Reaktion einer Mischung eines thermostabilen Enzyms mit einem Modifizierungsreagenz hergestellt wurde, wobei diese Reaktion bei einem alkalischen pH und bei einer Temperatur die kleiner ist als etwa 25° C durchgeführt wurde, wobei das Reagenz ein Dicarboxylsäureanhydrid der allgemeinen Formel:
    ist, worin Rl und R2 Wasserstoffatome oder organische Radikale sind, die miteinander verbunden sind, oder der allgemeinen Formel:
    H H
    R1-A Z- R,
    ist, worin Ri und R2 organische Radikale sind, die vorzugsweise miteinander verbunden sind und die Wasserstoffatome in eis Stellung sind und worin die Reaktion in einer im wesentlichen vollständigen Inaktivierung der Enzymaktivität resultiert.
    &dgr;. Das chemisch modifizierte thermostabile Enzym gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, das mittels einer Reaktion einer Mischung eines thermostabilen Enzyms mit einem Modifizierungsreagenz hergestellt wurde, wobei das Modifizierungsreagenz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Maleinsäureanhydrid, exo-cis-3,6-endoxo-A4-Tetrahydrophthaisäureanhydrid, Citraconsäureanhydrid, 3,4,5,6-Tetrahydrophthalsäureanhydrid, cis-Aconitsäureanhydrid, oder 2,3-Dimethylmaleinsäureanhydrid.
    7. Das chemisch modifizierte thermostabile Enzym gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, das mittels einer Reaktion einer Mischung eines thermostabilen Enzyms mit einem Modifizierungsreagenz hergestellt wurde, wobei das Modifizierungsreagenz in einem mehr als 20-fachen molaren Überschuss gegenüber dem thermostabilen Enzym eingesetzt ist
    8. Das chemisch modifizierte thermostabile Enzym gemäss einem der
    Ansprüche 1 bis 7, das mittels einer Reaktion einer Mischung eines thermostabilen Enzyms mit einem Modifizierungsreagenz hergestellt wurde, wobei das thermostabile Enzym eine thermostabile DNA Polymerase ist, die von Thermus aquaticus abgeleitet ist und worin das Modifizierungsreagenz Citraconsäureanhydrid ist.
    9. Das chemisch modifizierte thermostabile Enzym gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, das mittels einer Reaktion einer Mischung eines thermostabilen Enzyms mit einem Modifizierungsreagenz hergestellt wurde, wobei das thermostabile Enzym eine thermostabile DNA Polymerase ist, die von Thermus thermophilus abgeleitet ist und worin das Modifizierungsreagenz cis-Aconitsäureanhydrid ist
    10. Ein Verfahren zur Herstellung eines chemisch modifizierten thermostabilen Enzyms das reversibel inaktiviert ist, wobei das Verfahren die Reaktion einer Mischung eines thermostabilen Enzyms mit einem Modifizierungsreagenz umfasst, wobei die Reaktion bei einem alkalischen pH, bei einer Temperatur die kleiner ist als etwa 25°C durchgeführt wird, wobei das Reagenz ein Dicarboxylsäureanhydrid der allgemeinen Formel:
    ist, worin Ri und R2 Wasserstoff atome oder organische Radikale sind, die miteinander verbunden sind, oder der allgemeinen Formel:
    H.
    R1-
    O
    ist, worin Ri und R2 organische Radikale sind, die vorzugsweise miteinander verbunden sind und die Wasserstoffatome in eis Stellung sind und worin die Reaktion in einer vollständigen Inaktivierung der Enzymakrivität resultiert
    11. Eine Methode zur Ampliflkation einer Zielnukleinsäure die in einer Probe vorhanden ist, die folgende Schritte umfasst:
    (a) Kontaktieren der Probe mit einer Amplifikationsreaktionsmischung ■ enthaltend einen Primer, der komplementär ist zu der Zielsequenz und ein chemisch modifiziertes thermostabiles Enzym wie es in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht ist, und
    (b) Inkubation der aus Schritt (a) resultierenden Mischung bei einer Temperatur, die grosser ist als etwa 5,Ö°C während einer Zeit, die ausreicht das chemisch modifizierte thermostabile Enzym zu reaktivieren und so die Bildung von Primerverlängerungsprodukten erlaubt
    12. Eine Polymerase-Kertenreaiflionsai^lifikationsreaktionsmischung bestehend aus einem Primerpaar und einem chemisch modifizierten thermostabilen Enzym wie es in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht ist.
    13. Ein Kit zur Durchführung der Polymerase-Kettenreaktion enthaltend ein chemisch modifiziertes thermostabiles Enzym wie es in einem der Ansprüche 1 bis 9 beansprucht ist.
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