BRPI1011506B1 - processo para a fabricação de moduladores de regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística - Google Patents

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BRPI1011506B1
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compound
organic phase
hours
suspension
formula
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BRPI1011506-4A
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John DeMattei
Adam R. Looker
Bobbianna Neubert-Langille
Martin Trudeau
Stefanie Roeper
Michael P. Ryan
Dahrika Milfred Lao Yap
Brian R. Krueger
Peter D. J. Grootenhuis
Frederick F. Van Goor
Martyn C. Botfield
Gregor Zlokarnik
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Vertex Pharmaceuticals Incorporated
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Publication date
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Publication of BRPI1011506A8 publication Critical patent/BRPI1011506A8/pt
Publication of BRPI1011506B1 publication Critical patent/BRPI1011506B1/pt
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Abstract

PROCESSO PARA A FABRICAÇÃO DE MODULADORES DE REGULADOR DE CONDUTÂNCIA DE TRANSMEMBRANA DE FIBROSE CÍSTICA. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de Fórmula 1, compreendendo o acoplamento de um ácido carboxílico de Fórmula 2 com uma anilina de Fórmula 3 na presença de um agente de acoplamento.

Description

REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE
[0001] Este pedido reivindica a prioridade para três Pedidos Provisórios U.S. tendo Nos. de Série 61/162.148, depositado em 20 de março de 2009; 61/246.303, depositado em 28 de setembro de 2009; e 61/248.565, depositado em 5 de outubro de 2009. Cada um dos Pedidos Provisórios anteriores estão incorporados aqui no presente por referência em sua totalidade.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se a um processo para fazer moduladores de regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística ("RTFC").
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] Fibrose cística (CF) é uma doença genética recessiva que afeta aproximadamente 30.000 crianças e adultos nos Estados Unidos e aproximadamente 30.000 crianças e adultos na Europa. A despeito do progresso no tratamento de FC, não existe cura.
[0004] FC é causada por mutações no gene regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística (RTFC) que codifica um canal de íon de cloreto epitelial responsável por ajudar na regulagem da absorção de sal e água e secreção em vários tecidos. Fármacos de moléculas pequenas, conhecidos como intensificadores que aumentam a probabilidade de abertura do canal de RTFC representam uma estratégia terapêutica potencial para tratar FC.
[0005] Especificamente, RTFC é um canal de ânion mediado por cAMP/ATP que é expresso em uma variedade de tipos de células, incluindo células epiteliais absortiva e secretoras, em que ele regula o fluxo de ânion através da membrana, como também a atividade de outros canais de íon e proteínas. Em células epiteliais, o funcionamento normal de RTFC é crítico para a manutenção de transporte de eletrólito por todo o corpo, incluindo tecido respiratório e digestivo. RTFC é composto de aproximadamente 1480 aminoácidos que codificam uma proteína feita de uma repetição em série de domínios de transmembrana, cada um contendo seis hélices de transmembrana e um domínio de ligação de nucleotídeo. Os dois domínios de transmembrana são ligados por um domínio grande, polar, regulador (R)- com múltiplos sítios de fosfori- lação que regulam a atividade de canal e de trânsito celular.
[0006] O gene codificando RTFC foi identificado e sequenciado (Vide Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Um defeito neste gene causa mutações no RTFC re-sultando em fibrose cística ("FC"), a doença genética fatal mais comum em seres humanos. A fibrose cística afeta aproximadamente um em cada 2.500 lactentes nos Estados Unidos. Dentro da população em geral dos Estados Unidos, até 10 milhões de pessoas carregam um cópia única do gene defeituoso sem efeitos doentios aparentes. Contrastando, indivíduos com duas cópias de gene associados à FC sofrem de debilitação e efeitos fatais de FC, incluindo doença pulmonar crônica.
[0007] Em pacientes com FC, mutações em RTFC endogenamen- te expressas em epitélios respiratórios levam à secreção de ânion apical reduzida causando um desequilíbrio em íon e transporte de fluído. A resultante diminuição em transporte de ânion contribui para acumu-lação intensificada de muco no pulmão e as infecções microbianas que acompanham que sobretudo causam a morte em pacientes de FC. Em adição à doença respiratória, pacientes de FC tipicamente sofrem de problemas gastrointestinais e insuficiência pancreática que, se deixada sem tratar, resulta em morte. Além disso, a maioria dos homens com fibrose cística não são férteis, e a fertilidade é diminuída entre mulheres com fibrose cística. Em contraste com os graves efeitos das duas cópias de gene associados à FC, indivíduos com uma única cópia de gene associado à FC exibem resistência aumentada à cólera para a desidratação resultante de diarréia - talvez explicando a frequência relativamente alta de gene de FC dentro da população.
[0008] A análise de sequência de gene de RTFC de cromossomas de FC revelou uma variedade de mutações causando a doença (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Célula 61:863:870; e Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S etal. (1990) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 87:8447-8451). Até agora, mais de 1000 mutações causando doenças no gene de FC foram identificadas (http://www.genet.sickkids.on.ca/RTFC/app). A mutação mais prevelescente é uma deleção de fenilalanina na posição 508 da sequência de aminoácidos de RTFC, e é comumente referida como ΔF508-RTFC. Esta mutação ocorre em aproximadamente 70% dos casos de fibrose cística e está associada com uma doença grave.
[0009] A deleção do resíduo 508 em ΔF508-RTFC evita a proteína nascente de dobrar corretamente. Isto resulta na incapacidade da proteína mutante abandonar o ER, e o tráfego para a membrana de plasma. Como um resultado, o número de canais presentes na membrana é muito menos do que o observado em células que expressam RTFC do tipo selvagem. Em adição ao trânsito prejudicado, a mutação resulta em bloqueio de canal de sinais defeituoso. Juntos, o número reduzido de canais na membrana e o bloqueio defeituoso levam ao transporte reduzido de ânion ao longo do epitélio levando ao íon defeituoso e transporte de fluido. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709- 2727). Estudos mostraram, entretanto, que os números reduzidos de ΔF508-RTFC na membrana são funcionais, ainda que menos do que RTFC do tipo selvagem. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk e Foskett (1995), J. Célula. Biochem. 270: 12347-50). Em adição ao ΔF508-RTFC, outra doença que causa mutações em RTFC que resultam em transporte defeituoso, síntese e/ou bloqueio de canal podem ser supra- ou infra-regulados para alterar a secreção de ânion e modificar o progresso e/ou gravidade da doença.
[00010] Embora o RTFC transporte uma variedade de moléculas em adição aos ânions, está claro que este papel (o transporte de ânions) representa um elemento em um mecanismo importante de transportar íons e água ao longo do epitélio. Os outros elementos incluem o canal epitelial Na+, o cotransportador ENaC, Na72CI7K+, bomba de Na+-K+-ATPase e os canais K+ da membrana basolateral, que são responsáveis pela absorção de cloreto na célula.
[00011] Esses elementos trabalham juntos para realizar o transporte direcional ao longo do epitélio através de sua expressão seletiva e localização dentro da célula. A absorção de cloreto tem lugar através da atividade coordenada de ENaC e RTFC presentes na membrana apical e a bomba Na+-K+-ATPase e canais de íon Cl expressos na superfície basolateral da célula. O transporte ativo secundário de cloreto de um lado luminal leva à acumulação de cloreto intracelular, que pode depois passivamente deixar a célula através dos canais de Cl', resultando em um transporte vetorial. A disposição do cotransportador de Na72CI7K+, a bomba de Na+-K+-ATPase e os canais de K+ da membrana basolateral na superfície basolateral, e RTFC no lado luminal coordena a secreção de cloreto através de RTFC no lado luminal. Devido à água provavelmente não ser nunca ativamente transportada ela própria, seu fluxo ao longo dos epitélios depende de minúsculos gradientes osmóticos trans-epiteliais gerados pelo fluxo grosso de sódio e cloreto.
[00012] Como discutido acima, acredita-se que a deleção do resíduo 508 em ΔF508-RTFC previne a proteína nascente de dobrar correta- mente, resultando na incapacidade desta proteína mutante sair de ER, e trafegar para a membrana de plasma. Como um resultado, quantidades insuficientes da proteína madura estão presentes na membrana de plasma, e o transporte de cloreto dentro dos tecidos epiteliais é significativamente reduzido. De fato, esse fenômeno celular de processoa- mento defeituoso de ER de transportadores de ABC pela maquinaria de ER foi mostrado para ser a base subjacente não só para a doença de FC, mas para a ampla gama de outras doenças isoladas e herdadas.
[00013] Dessa maneira, existe uma necessidade de moduladores de atividade de RTFC, e composições dos mesmos, que podem ser usados para modular a atividade do RTFC na membrana da célula de um mamífero.
[00014] Há uma necessidade de métodos para tratar doenças causadas pela mutação em RTFC usando tais moduladores de atividade de RTFC.
[00015] Há uma necessidade de métodos de modular a atividade de RTFC em uma membrana da célula ex vivo de um mamífero.
[00016] Existe também uma necessidade de processos para a preparação de compostos que modulam a atividade de RTFC.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00017] Em geral, a invenção provê processos para a preparação de compostos úteis como moduladores de RTFC.
[00018] Em um aspecto, a invenção provê um processo para a preparação de um composto de Fórmula 1,
Figure img0001
Fórmula 1 compreendendo acoplar um ácido carboxílico de Fórmula 2
Figure img0002
Fórmula 2 Com uma anilina de Fórmula 3
Figure img0003
Fórmula 3 na presença de um agente de acoplamento selecionado do grupo consistindo em tetrafluoroborato de 2-cloro-1,3-dimetil-2- imidazolium, HBTU, HCTU, 2-cloro-4,6-dimetóxi-1I3I5-triazinaI HATU, HOBT/EDC, e T3P®.
[00019] Cada F^e R4Ó independentemente selecionado de hidrogênio, CN, CF3, halo, C1-6 alquila linear ou ramificada, cicloalifático de 3 a 12 membros, fenila, C5-10 heteroarila ou C3-7 heterocíclico, em que a dita heteroarila ou heterocíclico tem até 3 heteroátomos selecionados de O, S, ou N, e cada C1-6 alquila linear ou ramificada, cicloalifático de 3 a 12 membros, fenila, C5-10 heteroarila ou C3-7 heterocíclico é independentemente e opcionalmente substituído com até três substituintes selecionados de -OR, -CF3, -OCF3, SR', S(O)R', SO2R', -SCF3, halo, CN, -COOR', -COR-, -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), - CON(R')(R'), -(CH2)2OR', -(CH2)OR', CH2CN, fenila ou fenoxi opcionalmente substituídos, -N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', (CH2)2N(R')(R'), or -(CH2)N(R')(R').
[00020] Cada R5 é independentemente selecionado de hidrogênio, - OH, NH2, CN, CHF2, NHR', N(R')2, -NHC(O)R', NHC(O)OR', NHSO2R', -OR', OC(O)OR', OC(O)NHR', OC(O)NR'2, CH2OH, CH2N(R')2, C(O)OR', SO2NHR', SO2N(R')2J ou CH2NHC(O)OR'.
[00021] Ou R4 e Rs em conjunto formam um anel de 5 a 7 membros contendo 0 a 3 três heteroátomos selecionados de N, O, ou S, em que o dito anel é opcionalmente substituído com até três substituintes de R3.
[00022] Cada X é independentemente uma ligação ou é uma cadeia de C1-6 alquilideno opcionalmente substituída, em que até duas unidades de metileno de X são opcionalmente e independentemente substituídas por
[00023] -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, - NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-, ou -NR'SO2NR'-. Cada Rxé independentemente R', halo, NO2, CN, CF3, ou OCF3. y é um número inteiro de 0 a 4.
[00024] Cada R' é independentemente selecionado de hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo C1-8 alifático, um anel monocíclico de 3 a 8 membros saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado, tendo 0 a 3 heteroátomos in-dependentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado de 8 a 12 membros, tendo 0 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou duas ocorrências de R' são tomadas em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(quais) elas estão ligadas para formar um anel monocíclico ou bicíclico bicíclico saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado opcionalmente substituído por 3 a 12 membros, tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, ou S.
[00025] Cada R3 é independentemente -C1-C3 alquila, C1-C3 perha- loalquila, -O(Ci-C3 alquila), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, -COOR', - COR', -O(CH2)2N(R')(R'),
[00026] -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2θR', -(CH2)OR', anel aromático monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído, arilsulfona opcionalmente substituída, anel de heteroarila opcionalmente substituído de 5- membros, -N(R')(R'), -(CH2)2N(R')(R'), ou - (CH2)N(R')(R').
[00027] Modalidades deste aspecto incluem um ou mais das características a seguir. Rs é independentemente -OC(O)OR', -OC(O)NHR', ou - OC(O)N(R')2, e R' não é hidrogênio; pelo menos um de R4 ou R2 é independentemente uma C1-6 alquila linear ou ramificada que é substituída com -COOR' ou -CON(R')(R')>θ R’ não é hidrogênio. O processo ainda compreende clivar 0 grupo -OC(O)OR', -OC(O)NHR', ou -OC(O)N(R')2 para formar -OH. O processo ainda compreende hidrolizar cada grupo - COOR', ou -CON(R')2 para formar -COOH. A hidrólise é realizada tratando um composto de Fórmula 1 com um solvente alcoólico na presença de base tal como NaOH, KOH ou metóxido de sódio. O solvente al-coólico usado na hidrólise é metanol. O acoplamento de um composto de Fórmula 2 e um composto de Fórmula 3 para produzir um composto de Fórmula 1 é realizado na presença de uma base como feCOa, EteN, NMM, piridina ou Dl EA. O acoplamento de um composto de Fórmula 2 e um composto de Fórmula 3 para produzir um composto de Fórmula 1 é realizado na presença de um solvente como EtOAc, IPAc, THF, MEK, NMP, acetonitrila, DMF, ou 2-metiltetraidrofurano. O acoplamento de um composto de Fórmula 2 e um composto de Fórmula 3 para produzir um composto de Fórmula 1 é realizado em uma temperatura de reação que é mantida entre cerca de 10 °C e 78 °C, tal como entre cerca de 20 °C e 30 °C, entre cerca de 40 °C e 50 °C, e entre cerca de 42 °C e 53 °C. A reação de acoplamento é agitada por pelo menos 2 horas como por pelo menos 70 horas, ou por pelo menos 3 dias.
[00028] Em algumas modalidades, Rs é independentemente - OC(O)OR', -OC(O)NHR', ou -OC(O)N(R')2, e R' não é hidrogênio; e cada de R2 θ R4 θ independentemente selecionado de hidrogênio, CF3, Ci-Cβ alquila linear ou ramificada, cicloalifático ou fenila 3 a 12 membros.
[00029] Em algumas modalidades adicionais, Rs é independente- mente -OC(O)OR', e R' não é hidrogênio; e cada de R2 e R4 é independentemente CI-CΘalquila linear ou ramificada ou cicloalifático de 3 a 12 membros.
[00030] Em algumas modalidades, R2 e R4 são t-butila.
[00031] Em outro aspecto, a invenção provê um processo para a preparação do composto 27
Figure img0004
composto 27 compreendendo: (a) acoplar 0 composto 26
Figure img0005
composto 26 com o composto 13
Figure img0006
composto 13 na presença de EDCI, HOBT e DIEA usando DMF como o solvente, em que a temperatura de reação é mantida entre cerca de 20 °C e 30 °C, e a reação é deixada prosseguir por pelo menos 70 horas, para produzir o composto 14
Figure img0007
composto 14; e (b) tartar o composto 14 com KOH em metanol.
[00032] Em ainda outro aspecto, a invenção provê um processo pa ra a preparação do composto 28
Figure img0008
composto 28 compreendendo: (a) acoplar o composto 26
Figure img0009
composto 26 com o composto 20
Figure img0010
composto 20 na presença de HATU e Dl EA usando acetonitrila como o solvente, em que a temperatura de reação é mantida entre cerca de 40 °C e 50 °C, e em que a reação é deixada prosseguir por pelo menos 3 dias, para produzir o composto 21
Figure img0011
composto 21; e (b) tratar o composto 21 com NaOH em metanol.
[00033] Em ainda outro aspecto, a invenção provê um processo para a preparação do composto 34
Figure img0012
composto 34 compreendendo: (a) acoplar o composto 26
Figure img0013
composto 26 com o composto 32
Figure img0014
composto 32 na presença de T3P® e piridina usando 2-metila tetraidrofu- rano como o solvente, em que a temperatura de reação é mantida entre cerca de 42 °C e 53 °C, e em que a reação é deixada prosseguir por pelo menos 2 horas, para produzir o composto 33
Figure img0015
composto 33; (b) tratar o composto 33 com NaOMe/MeOH em 2-metila te- traidrofurano.
[00034] Em uma modalidade, o método ainda inclui a etapa de formar uma fluidização de composto 34 em uma mistura de acetonitrila e água, em que a forma sólida do composto 34 é convertida para Composto 34.
[00035] Modalidades do aspecto anterior incluem um ou mais das características a seguir. O processo ainda compreende dissolver o Com posto 34 em uma solução bifásica de 2-metiltetraidrofurano e HCI a 0,1 N , que é agitado. O processo ainda compreende separar a fase orgânica da solução bifásica. O processo ainda compreende filtrar e remover material sólido da fase orgânica. O processo ainda compreende reduzir o volume da fase orgânica por aproximadamente 50% usando destilação. O processo ainda compreende realizar três vezes o procedimento de: adicionar MeOAc, EtOAc, IPAc, f-BuOAc, tetraidrofurano (THF), EfcO ou éter metil-t-butílico (MTBE) para a fase orgânica até o volume da fase orgânica aumentar por 100% e reduzindo o volume da fase orgânica por 50% usando destilação. O processo ainda compreende adicionar MeOAc, EtOAc, IPAc, t-BuOAc, tetraidrofurano (THF), EbO ou éter metil-t- butílico (MTBE) para a fase orgânica até o volume da fase orgânica aumentar por 100%. O processo ainda compreende aquecer a fase orgânica para a temperatura de refluxo, e manter a dita temperatura de refluxo por um tempo de pelo menos cerca de 5 horas. O processo ainda compreende refrigerar a fase orgânica para uma temperatura entre -5 °C e 5 °C durante um período de tempo de 4,5 horas a 5,5 horas.
[00036] Em ainda outro aspecto, a invenção provê compostos produzidos por qualquer processo descrito aqui no presente.
[00037] Em um aspecto adicional, a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto produzido por qualquer processo descrito aqui no presente.
[00038] Em ainda um aspecto adicional, a invenção provê um método de modular a atividade de RTFC em uma amostra biológica, compreendendo a etapa de contatar a dita amostra biológica com um composto produzido por qualquer processo descrito aqui no presente.
[00039] Em outro aspecto, a invenção também provê um método de tratar ou diminuir a gravidade de uma doença em um paciente compreendendo administrar para o dito paciente uma das composições como definidas aqui no presente, e a dita doença é selecionada de fibrose cís- tica, asma, fumo induzido por COPD, bronquite crônica, rinosinusite, constipação, pancreatite, insuficiência pancreática, infertilidade masculina causada por ausência bilateral congênita dos vasos deferentes (CBAVD), doença pulmonar benigna, pancreatite idiopática, aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA), doença do fígado, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tal como deficiência de proteína C, angioedema hereditária do Tipo 1, deficiências de processamento de lipídeos, tal como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia do Tipo 1, abetalipoproteínemia, doenças de armazenamento lissosomal tais como doença/pseudo-Hurler de célula I- , mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poli- endocrinopatia/hiperinsulemia, Diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mieleoperoxidase, hipoparatiroidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, hipertiroidismo congênito, osteogênese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, Diabetes insipidus (Dl), Dl neurofiseal, Dl neprogênico, síndrome de Charcot-Marie Tooth, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos dei poliglutamina doença de Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, denta- torubal pallidoluysian, e distrofia miotônica, como também encefalopati- as espongiformes, tais como doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária (devido a defeito de processoamento de proteína príon), doença de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, COPD, doença do olho seco, ou doença de Sjogren, Osteoporose, Osteopenia, cura do osso e crescimento de osso (incluindo reparo no osso, regeneração de osso, reduzir reabsorção de osso e aumentar deposição de osso), Síndrome de Gorham, canalopatias de cloreto como miotonia congenita (formas de Thomson e Becker), síndrome de Barttertipo III, doença de Dent, hipe- rekplexia, epilepsia, hiperekplexia, doença de armazenamento lisosso- mal, sindrome Angelman, e Discinésia Ciliar Primária (PCD), um termo para distúrbios herdados da estrutura e/ou função dos cílios, incluindo PCD com sítio inverso (também conhecido como síndrome de Kartage- ner), PCD sem sito inverso e aplasia ciliar.
[00040] Em certas modalidades, a doença é fibrose cística.
[00041] Em outro aspecto, a invenção provê um kit no uso para medir a atividade de RTFC ou um fragmento da mesma, em uma amostra biológica in vitroou in vivo, compreendendo: i. uma composição compreendendo um composto produzido por qualquer processo descrito aqui no presente; e ii. instruções para: a. contatar a composição com a amostra biológica; e b. medir a atividade do dito RTFC ou um fragmento da mesma.
[00042] Em certas modalidades, o kit ainda compreende instruções para: i. contatar um composto adicional com a amostra biológica; ii. medir a atividade do dito RTFC ou um fragmento da mesma na presença do dito composto adicional; e iii. comparar a atividade do RTFC na presença do composto adicional com a densidade do RTFC na presença de uma composição de Fórmula 1.
[00043] Vantajosamente, a invenção provê processos para a síntese de compostos úteis como moduladores de RTFC em maior rendimento e em maior pureza em relação aos processos conhecidos.
DESCRIÇÃO DETALHADA I.DEFINIÇÕES
[00044] Como usado aqui no presente, as definições a seguir deverão ser aplicadas a menos que indicado de outra maneira.
[00045] O termo "transportador ABC", como usado aqui no presente, significa uma proteína transportadora de ABC ou um fragmento da mesma compreendendo pelo menos um domínio de ligação, em que a dita proteína ou fragmento do mesmo está presente in vivo ou in vitro.O termo "domínio de ligação" como usado aqui no presente significa um domínio no transportador de ABC- que pode ligar a um modulator. Vide , por exemplo, Hwang, T. C. et al.,J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90.
[00046] O termo "RTFC" como usado aqui no presente significa regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística ou uma mutação do mesmo capaz de atividade regulatora, incluindo, mas não limitado a, ΔF508 RTFC e G551D RTFC (vide , por exemplo, http://www.genet.sickkids.on.ca/RTFC/, para mutações de RTFC).
[00047] O termo "modular", como usado aqui no presente, significa aumentar ou diminuir através de uma quantidade mensurável.
[00048] Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica estão descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M. B. e March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, cujos conteúdos inteiros são aqui no presente incorporados por referência.
[00049] Como descrito aqui no presente, os compostos da invenção podem, opcionalmente, ser substituídos com um ou mais substituintes, como são ilustrados de maneira geral acima, ou como exemplificado por classes, subclasses e espécies particulares da invenção. Será percebido que a frase "opcionalmente substituído" é usada intercambia- velmente com a frase "substituído ou insubstituído." Em geral, o termo "substituído", quer precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, se refere à substituição de radicais de hidrogênio em uma dada estrutura com o radical de um substituinte especificado.
[00050] A menos que de outra maneira indicado, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer estrutura dada pode ser substituído com mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em todas as posições. Combinações de substituintes previstas por esta invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ouuu quimicamente viáveis.
[00051] O termo "estável", como usado aqui no presente, se refere aos compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições para permitir sua produção, detecção e, preferivelmente, sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dos propósitos descritos aqui no presente. Em algumas modalidades, um composto estável ou composto quimicamente exequível é um que não é substancialmente alterado quando mantido em uma temperatura de 40 °C ou menos, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas, por pelo menos uma semana.
[00052] O termo "alifático" ou "grupo alifático", como usado aqui no presente, significa uma cadeia linear (isto é, não ramificada) ou ramificada, uma caeia de hidrocarboneto substituída ou insubstituída que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de in- saturação, ou um hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insatu- ração, mas que não é aromático (também referido aqui no presente como "carbociclo", "cicloalifático", ou "cicloalquila"), que tem um ponto único de acoplamento ao resto da molécula. A menos que especificado de outra maneira, grupos alifáticos contêm 1 a 20 átomos de carbono alifático. Em algumas modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 10 átomos de carbono alifático. Em outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 8 átomos de carbono alifático. Em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 6 átomos de carbono alifático, e em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 4 átomos de carbono alifático. Em algumas modalidades, "cicloalifático" (ou "car- bociclo" ou "cicloalquila") se referem a um C3-8 hidrocarboneto monocíclico ou C&-14 hidrocaroneto bicíclico ou tricíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático, que tem um único ponto de acoplamento ao resto da molécula, em que qualquer anel individual no dito sistema de anel bicíclico tem 3 a 7 membros. Grupos alifáticos apropriados incluem, mas não estão limitados a, grupos alquila, alquenila, alquinila lineares ou ramificados, substituídos ou insubstituídos e híbridos dos mesmos tais como (cicloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloal- quil)alquenila. Grupos cicloalifáticos apropriados incluem cicloalquila, cicloalquila bicíclica (por exemplo, decalina), bicicloalquila em ponte tal como norbornila ou [2.2.2]biciclo-octila, ou tricíclico em ponte tal como adamantila.
[00053] O termo "heteroalifático", como usado aqui no presente, significa grupos alifáticos em que um ou dois átomos de carbono são independentemente substituídos por um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício. Grupos heteroalifáticos podem ser substi-tuídos ou insubstituídos, ramificados ou não ramificados, cíclicos ou acíclicos, e incluem grupos "heterociclo", "heterociclila", "heterocicloali- fático", ou "heterocíclico".
[00054] O termo "heterociclo", "heterociclila", "heterocicloalifático", ou "heterocíclico", como usado aqui no presente, significa sistemas de anel não aromáticos, monocíclicos, bicíclicos, ou tricíclicos em que um ou mais membros de anel é um heteroátomo independentemente selecionado. Em algumas modalidades, o grupo "heterociclo", "heterociclila", "heterocicloalifático", ou "heterocíclico" têm três a catorze membros de anel em que um ou mais membros de anel é um heteroátomo independentemente selecionado de oxigênio, enxofre, nitrogênio, ou fósforo, e cada anel no sistema contém 3 a 7 membros de anel.
[00055] O termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo, ou silício (incluindo, qualquer forma oxidi- zada de nitrogênio, enxofre, fósforo, ou silício; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exemplo N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolil), NH (como em pirrolidinil) ou NR+ (como em pirrolidinila N-substituída)).
[00056] O termo "insaturado", como usado aqui no presente, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação.
[00057] O termo "alcoxi", ou "tioalquila", como usado aqui no presente, se refere a um grupo alquila, como anteriormente definido, acoplado à cadeia de carbono principal através de um átomo de oxigênio ("alcóxi") ou enxofre ("tioalquila").
[00058] Os termos "haloalifático" e "haloalcoxi" significam alifático ou alcóxi, conforme seja o caso, substituído com um ou mais átomos de halo. O termo "halogênio" ou "halo" significa F, Cl, Br, ou I. Exemplos de haloalifático incuem -CHF2, -CH2F, -CF3, -CF2-, ou perhaloal- quila, como, -CF2CF3.
[00059] O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma porção maior, como em "aralquila", "aralcoxi", ou "ariloxialquila", se refere a sistemas de anel monocíclico, bicíclico, e tricíclico tendo um total de cinco a catorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático, e em que cada anel no sistema contém 3 a 7 membros de anel. O termo "arila" pode ser usado intercambiavelmente com o termo "anel de arila". O termo "arila" também se refere a sistemas de anel heteroarila como definido aqui no presente abaixo.
[00060] O termo "heteroarila", usado sozinho ou como parte de uma porção maior, como em "heteroaralquila" ou "heteroarilalcóxi", se refere a sistemas de anel monocíclico, bicíclico, e tricíclico tendo um total de cinco a catorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático, pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos, e em que cada anel no sistema contém 3 a 7 membros de anel. O termo "heteroarila" pode ser usado intercambiavelmente com o termo "anel de heteroarila" ou o termo "heteroaromático".
[00061] Um grupo arila (incluindo aralquila, aralcóxi, ariloxialquila e similares) ou heteroarila (incluindo heteroaralquila e heteroarilalcóxi e similares) pode conter um ou mais substituintes. Substituintes apropriados no átomo de carbono insaturado de um grupo arila ou heteroarila, são selecionados de halo; -R°; -OR°; -SR°; 1,2-metileno-dióxi; 1,2-etilenodióxi; fenila (Ph) opcionalmente substituída com R°; -O(Ph) opcionalmente substituído com R°; -(CH2)i-2(Ph), opcionalmente substituído com R°; - CH=CH(Ph), opcionalmente substituído com R°; -NO2; -CN; -N(R°)2;
[00062] -NR°C(O)R°; -NR°C(O)N(R°)2; -NR°CO2RO; NR°NR°C(O)R°; -NRONR°C(O)N(RO)2; -NRoNRoCO2R°; -C(O)C(O)R°; - C(O)CH2C(O)R°; -CO2R0; -C(O)R°; -C(O)N(R°)2;
[00063] -OC(O)N(R°)2; -S(O)2RO; -SO2N(RO)2; -S(O)R°; - NROSO2N(R°)2; -NROSO2R°; -C(=S)N(RO)2; -C(=NH)-N(RO)2; OU -(CH2)O- 2NHC(O)RO em que cada ocorrência independente de R°é selecionada de hidrogênio, C1-6 alifático opcionalmente substituído, um anel de heteroarila ou heterocíclico de 5 a 6 membros insubstituído , fenila, - O(Ph), ou -CH2(Ph), ou, não obstante a definição acima, duas ocorrên-cias independentes de R°, no mesmo substituinte ou substituintes diferentes, em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(quais) cada grupo R° é ligado, formam uma cicloalquila, heterociclila, arila de 3 a 8 membros, ou anel de heteroarila tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Substituintes opcionais no grupo alifático de R° são selecionados de NH2, NH(Ci- 4alifático), N(Ci^alifático)2, halo,
[00064] Ci-4 alifático, OH, O(Ci-4 alifático), NO2, CN, CO2H, CO2(Ci-4 alifático), O(halo C1-4 alifático), ou haloCi-4 alifático, em que cada um dos grupos C1-4 alifáticos de R°é insubstituído.
[00065] Um grupo alifático ou heteroalifático, ou um anel heterocíclico não aromático, pode conter um ou mais substituintes. Substituintes apropriados no carbono saturado de um grupo alifático ou heteroalifático, ou de um anel heterocíclico não aromático, são selecionados daqueles listados acima para o carbono insaturado de um grupo arila ou hete- roarila, e adicionalmente incluem os seguintes: =0, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(alquil), =NNHSO2(alquil), ou =NR*, em que cada R* é independentemente selecionado de hidrogênio ou de um C1-6 alifático opcionalmente substituído. Substituintes opcionais, no grupo alifático de R*, são selecionados de NH2,
[00066] NH(CI-4 alifático), N(CI-4 alifático^, halo, C1-4 alifático, OH, O(C-M alifático), NO2, CN, CO2H, CO2(Ci-4 alifático), O(halo CM alifático), ou halo(CiM alifático), em que cada dos grupo C1-4 alifáticos anteriores de R* é insubstituído.
[00067] Substituintes opcionais no nitrogênio de um anel heterocíclico não aromático, são selecionados de -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, - CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+,
[00068] -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2I OU -NR+SO2R+; em que R+ é hidrogênio, um C1-6 alifático opcionalmente substituído, uma fenila opcionalmente substituída, -O(Ph) opcionalmente substituído, -CH2(Ph) opcionalmente substituído, -(CH2)i-2(Ph) opcionalmente substituído; -CH=CH(Ph) opcionalmente substituído; ou um anel de heteroarila ou heterocíclico insubstituído de 5 a 6 membros tendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de R+, no mesmo substituinte ou em substituintes diferentes, em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(quais) cada grupo R+ está ligado, formam um anel de cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila de 3 a 8 membros, tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Substituintes opcionais no grupo alifático ou no anel de fenila de R+ são selecionados de NH2, NH(CI-4 alifático),
[00069] N(CI-4 alifático)2, halo, CM alifático, OH, O(Ci-4 alifático), NO2, CN, CO2H,
[00070] CO2(Ci-4 alifático), O(halo CM alifático), ou halo(Ci-4 alifático), em que cada um dos grupo CM alifáticos anteriores de R+ é un- substituído.
[00071] O termo "cadeia de alquilideno" se refere a uma cadeia de carbono linear ou ramificada que pode ser totalmente saturada ou ter uma ou mais unidades de insaturação, e tem dois pontos de acoplamento ao resto da molécula. O termo "espirocicloalquilideno" se refere a um anel carbocíclico que pode ser totalmente saturado ou ter uma ou mais unidades de insaturação e tem dois pontos de acoplamento do mesmo átomo de carbono de anel para o resto da molécula.
[00072] O termo "pasta fluida", como usado aqui no presente, é definido como uma mistura compreendendo um sólido e um líquido, em que 0 sólido é, no máximo, parcialmente solúvel no líquido. O termo "fluidização" ou "fluidizado," como usado aqui no presente (exemplo, "o produto sólido foi fluidizado por 24 horas"), é definido como o ato de criar uma pasta fluida, e agitar a dita pasta fluida por um espaço de tempo.
[00073] O termo "grupo de proteção" (PG), como usado aqui no presente, representa aqueles grupos destinados a proteger um grupo funcional, como, por exemplo, um álcool, amina, carboxila, carbonila, etc., contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéticos. Grupos de proteção comumente usados são descritos em Greene and Wuts, Protective Grupos in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999), que está incorporado aqui no presente por referência. Exemplos de grupos de proteção nitrogênio incluem grupos acila, aroila, ou carbamila como formila, acetila, propionila, pivaloi- la, t-butilacetila, 2-cloroacetila, 2-bromoacetila, trifluoroacetila, tricloro- acetila, ftalila, o-nitrofenoxiacetila, a-clorobutirila, benzoila, 4-cloro- benzoila, 4-bromobenzoila, 4-nitrobenzoila e auxiliares quirais tais como D, L ou D protegidos ou não protegidos, L-aminoácidos como ala- nina, leucina, fenilalanina e similares; grupos sulfonila como benze- nossulfonila, p-toluenossulfonila e similares; grupos carbamato como benziloxicarbonila, p-clorobenziloxicarbonila, p-metoxibenziloxicarboni- la, p-nitrobenziloxicarbonila, 2-nitrobenziloxicarbonila, p-bromobenzilo- xicarbonila, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonila, 3,5-dimetoxibenziloxicarbo- nila, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonila, 4-metoxibenziloxicarbonila, 2-nitro- 4,5-dimetoxibenziloxicarbonila, 3,4,5-trimetoxibenziloxicarbonila, 1 -(p- befenilil)-1-metiletoxicarbonila, α,α-dimetil-3,5-dimetoxibenziloxicarbo- nila, benzidriloxicarbonila, t-butiloxicarbonila, di-isopropilmetoxicarboni- la, isopropiloxicarbonila, etoxicarbonila, metoxicarbonila, aliloxicarboni- la, 2,2,2,-tricloroetoxicarbonila, fenoxicarbonila, 4-nitrofenóxi carbonila, fluorenil-9-metoxicarbonila, ciclopentiloxicarbonila, adaman- tiloxicarbonila, ciclo-heciclo-hexiloxicarbonila, feniltiocarbonila e similares, grupos arilalquila como benzila, trifenilmetila, benziloximetila e similares e grupos silila como trimetilsilila e similares. Outro grupo de proteção N- exemplar é terc-butiloxicarbonila (Boc).
[00074] Exemplos de grupos de proteção úteis para ácidos são alquil ésteres substituídos como 9-fluorenilmetila, metoximetila, metiltio- metila, tetraidropiranila, tetraidrofuranila, metoxietoximetila, 2- (trimetilsilil)etoximetila, benziloximetila, pivaloiloximetila, fenilacetoxi- metila, tri-isopropropilsissililmetila, cianometila, acetol, fenacila, ésteres de fenacila substituído, 2,2,2- tricloroetila, 2-haloetila, ω-cloroalquila, 2- (trimetilsilil)etila, 2-metiltioetila, t-butila, 3-metil-3-pentila, diciclopropil- metila, ciclopentila, ciclo-hexila, alila, metalila, cinamila, fenila, ésteres de silila, benzila e ésteres de benzila substituída, ésteres de 2,6- dialquilfenila como pentafluorofenila, 2,6-dialquilpienila. Outros grupos de proteção para ácidos são metila ou ésteres de etila.
[00075] Métodos de adicionar (um processo geralmente referido como "proteção") e remover (processo geralmente referido como "desproteção") tal amina e grupos de proteção de ácidos, são bem conhecidos na técnica e disponíveis, por exemplo, em P.J.Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994, que está aqui no presente incorporado por referência em sua totalidade, e em Greene and Wuts, Protective Grupos in Organic Synthesis, 3a Edição(John Wiley & Sons, New York, 1999).
[00076] Exemplos de solventes apropriados que podem ser usados nesta invenção são, mas não estão limitados a água, metanol, diclo- rometano (DCM), acetonitrila, dimetilformamida (DMF), acetato de metila (MeOAc), acetato de etila (EtOAc), acetato de isopropila (IPAc), acetato de t-butila (t-BuOAc), álcool isopropílico(IPA), tetraidrofurano (THF), metil etil cetona (MEK), t-butanol, éter dietílico (EÍ2O), éter me- til-t-butilílico (MTBE), 1,4-dioxano e N-metil pirrolidona (NMP).
[00077] Exemplos de agentes de acoplamento apropriados que podem ser usados nesta invenção são, mas não estão limitados a cloridrato de 1-(3-(dimetilamino)propil)-3-etil-carbodi-imida (EDCI), hexaflu- orfosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HBTU), 1- hidroxibenzotriazol (HOBT), hexafluorfosfato de 2-(1H-7-Azabenzo- triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil urônio (HATU), tetrafluoroborato de 2- cloro-1,3-dimetil-2-imidazol, 1 -H-benzotriazol-1 -[bis(dimetilamino)me- tileno]-5-cloroexafluorofosfato (HCTU), 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazi- na, e anidrido 2-propano fosfônico (T3P®).
[00078] Exemplos de bases apropriadas que podem ser usadas nesta invenção são, mas não estão limitadas a carbonato de potássio (K2CO3), N-metilmorfolina (NMM), trietilamina (EtaN; TEA), di-isopropil- etil amina (/-Pr2EtN; DIEA), piridina, hidróxido de potássio (KOH), hidróxido de sódio (NaOH), e metóxido de sódio (NaOMe; NaOCHa).
[00079] Em algumas modalidades, duas ocorrências independentes de R°, como ilustrado na estrutura abaixo, estão em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(quais) elas são acopladas para formar um anel de de cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila de 3 a 8 membros, tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Anéis exemplares que são formados quando duas ocorrências independentes de R° estão em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(quais) eles estão acoplados incluem, mas não estão limitados ao seguinte: a) duas ocorrências independentes de R° que são ligados ao mesmo átomo e estão em conjunto com aquele átomo para formar um anel, por exemplo, N(R°)2, em que ambas as ocorrências de R° estão, em conjunto com o átomo de nitrogênio, para formar um grupo piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, ou morfolin-4-ila; e b) duas ocorrências independentes de R° que são ligadas à átomos diferentes e estão, em conjunto com ambos esses átomos, para formar um anel, por exemplo em que um grupo fenila é substituído com duas ocorrências de OR°
Figure img0016
[00080] Essas duas ocorrências de R° estão em conjunto com os átomos de oxigênio aos quais elas são ligadas para formar um anel contendo oxigênio fundido de 6 membros:
Figure img0017
[00081] Será evidente que uma variedade de outros anéis podem ser formados, quando duas ocorrências independentes de R° estão em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(quais) cada variável é ligada e que os exemplos detalhados acima não são destinados a ser limitantes.
[00082] Substituintes de anel em, por exemplo, sistemas de anel mono e poli arila, alifáticos, heteroalifáticos podem ser acoplados em qualquer posição de anel para a qual ele é quimicamente exequível para acoplar um substituinte.
[00083] A menos que estabelecido de outra maneira, as estruturas ilustradas aqui no presente são também destinadas a incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as confi-gurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla (Z) e (E), e isômeros conformacionais (Z) e (E). Desta maneira, isômeros estereoquímicos como também misturas enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. A menos que estabelecido de outra maneira, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção. Isto é, quando Rx- X- em um composto de Fórmula 1 é hidrogênio, o dito composto de Fórmula 1 pode existir como um tautômero:
Figure img0018
Tautômeros de Fórmula 1
[00084] Adicionalmente, a menos que estabelecido de outra maneira, as estruturas ilustradas aqui no presente são também destinadas a incluir compostos que diferem somente na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas, exceto para substituição de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um 13C ou 14C, estão dentro do escopo desta invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas, sondas em ensaios biológicos ou como agentes terapêuticos.
II. PROCESSOS DA INVENÇÃO
[00085] Em geral, a invenção provê processos para a síntese de compostos úteis como moduladores de RTFC.
[00086] Em algumas modalidades, a invenção provê um processo para a preparação de um composto tendo a estrutura
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[00087] Em algumas modalidades, a invenção provê um processo para a preparação de um composto tendo a estrutura
Figure img0020
[00088] Em algumas modalidades, a invenção provê um processo para a preparação de um composto tendo a estrutura
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[00089] Em um aspecto, a invenção provê um processo para a preparação de um composto de Fórmula 1,
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Fórmula 1 compreendendo acoplar um ácido carboxílico de Fórmula 2
Figure img0023
Fórmula 2 com uma anilina de Fórmula 3
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Fórmula 3 na presença de um agente de acoplamento selecionado do grupo consistindo em tetrafluoroborato de 2-cloro-1,3-dimetil-2- imidazolium , HBTU, HCTU, 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina, HATU, HOBT/EDC, e T3P®.
[00090] Cada R2 e R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, CN, CF3, halo, C1-6 alquila linear ou ramificada, cicloalifático de 3 a 12 membros fenila, fenila, C5-10 heteroarila ou C3-7 heterocíclico, em que a dita heteroarila ou heterocíclico tem até 3 heteroátomos selecionados de O, S, ou N, e cada C1-6 alquila linear ou ramificada, ciclolilfá- tico de 3 12 membros, fenila, C5-10 heteroarila ou C3-7 heterocíclico é independentemente e opcionalmente substituído com até três substituintes selecionado de -OR', -CF3, -OCF3, SR', S(O)R', SO2R', -SCF3, halo, CN, - COOR', -COR-, -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), - CON(R')(R'), - (CH2)2OR’, -(CH2)OR', CH2CN, fenila ou fenóxi opcionalmente substituídos, -N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', (CH2)2N(R')(R'), OU -(CH2)N(R')(R').
[00091] Cada Rs θ independentemente selecionado de hidrogênio, - OH, NH2I CN, CHF2, NHR’, N(R')2, -NHC(O)R', NHC(O)OR', NHSO2R', -OR', OC(O)OR', OC(O)NHR', OC(O)NR'2, CH2OH, CH2N(R')2, C(O)OR', SO2NHR', SO2N(R')2, OU CH2NHC(O)OR'.
[00092] Ou, R4 θ Rs são empregados juntos para formar um anel de 5 a 7 membros contendo 0 a 3 três heteroátomos selecionados de N, O, ou S, em que 0 dito anel é opcionalmente substituído com até três substituintes R3.
[00093] Cada X é independentemente uma ligação ou é uma cadeia de C1-6 alquilideno opcionalmente substituída, em que até duas unidades de de X de metileno são opcionalmente e independentemente substituídas por - CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR’-, -NR'NR', -NR’NR'CO-, - NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-, ou -NR'SO2NR'-.
[00094] Cada Rx é independentemente R', halo, NO2, CN, CF3, ou OCF3. y é um número inteiro de 0 a 4. Cada R' é independentemente selecionado de hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo C1-8 alifático, um anel monocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado de 3 a 8 membros, tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico saturado, parcialmente insaturado, outotalmente insaturado de 8 a 12 membros, tendo 0 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou duas ocorrências de R' são, em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(quais) eles são ligados para formar um anel monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, ou S.
[00095] Cada R3 é independentemente -C1-3 alquila, C1-3 perhaloal- quila, -O(Ci-3 alquila), -CF3, -OCF3, -SCF3, -F, -Cl, -Br, ou -COOR', - COR', -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), -(CH2)2OR', - (CH2)OR', anel aromático monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído, arilsulfona opcionalmente substituída, anel de heteroarila de 5 elementos opcionalmente substituído, -N(R')(R'), -(CH2)2N(R')(R'), ou - (CH2)N(R')(R').
[00096] Em uma modalidade, R5 é independentemente -OC(O)OR', -OC(O)NHR', ou -OC(O)N(R')2, e R' não é hidrogênio. Em certos casos Rs é -OC(O)OR' e R' não é hidrogênio. Em outros exemplos, Rs é - OC(O)NHR' e R’ não é hidrogênio. Em ainda outros exemplos, Rs é - OC(O)N(R')2 e R' não é hidrogênio.
[00097] Em uma modalidade, 0 processo ainda compreende clivar o grupo -OC(O)OR', -OC(O)NHR', ou -OC(O)N(R')2 Rs para formar -OH. A clivagem é realizada tratando um composto de Fórmula 1 contendo 0 grupo -OC(O)OR', -OC(O)NHR', ou -OC(O)N(R')2 Rs com um solvente alcoólico na presença de base como NaOH, KOH ou metóxido de sódio. O solvente alcoólico usado na reação de clivagem é metanol, etanol, álcool isopropílico ou f-butanol.
[00098] Em outra modalidade, pelo menos um de R4 ou R2 é independentemente uma C-i-Cs alquila linear ou ramificada, que é substituída com -COOR' ou -CON(R')2, e R' não é hidrogênio. Em certos exemplos, um de R4 ou R2 é -COOR' e R' não é hidrogênio. Em outros exemplos, um de R4 ou R2 é -CON(R')2 e R' não é hidrogênio.
[00099] Em uma modalidade, o processo ainda compreende hidroli- zar o -COOR' ou -CON(R')2 em pelo menos um de R4 θ R2. A hidrólise é realizada tratando um composto de Fórmula 1 contendo o grupo - COOR' ou -CON(R')2 em, pelo menos, um de R4 e R2 com um solvente alcoólico na presença de base como NaOH, KOH ou metóxido de sódio. O solvente alcoólico usado na hidrólise é metanol, etanol, álcool isopropílico ou t-butanol.
[000100] Em outra modalidade, pelo menos um de R4 ou R2 é independentemente uma C1-6 alquila linear ou ramificada que é substituída com -COOR' ou -CON(R')2 e Rs é independentemente -OC(O)OR', - OC(O)NHR', ou -OC(O)N(R')2, e cada R' não é hidrogênio.
[000101] Em uma modalidade, o processo ainda compreende hidroli- zar 0 -COOR' ou -CON(R')2 em pelo menos um de R4 e R2 e clivar 0 grupo -OC(O)OR', -OC(O)NHR', ou -OC(O)N(R')2 Rs. A reação de hi- drólise/clivagem é realizada tratando um composto de Fórmula 1 contendo 0 grupo -COOR' ou -CON(R')2 em pelo menos um de R4 e R2 e o grupo -OC(O)OR', -OC(O)NHR', ou -OC(O)N(R')2 Rs com um solvente alcoólico na presença de base como NaOH, KOH ou metóxido de sódio. O solvente alcoólico usado na reação de hidrólise/clivagem é metanol, etanol, álcool isopropílico ou t-butanol.
[000102] Em outra modalidade, o acoplamento do ácido carboxílico de Fórmula 2 e a anilina de Fórmula 3 é realizado na presença de uma base como K2CO3, EtaN, N-metilmorfolina (NMM), piridina ou DIEA.
[000103] Em outra modalidade, 0 acoplamento do ácido carboxílico de Fórmula 2 e a anilina de Fórmula 3 são realizados na presença de piridina ou DIEA.
[000104] Em ainda outra modalidade, o acoplamento do ácido carboxílico de Fórmula 2 e a anilina de Fórmula 3 é realiado na presença de um solvente como EtOAc, IPAc, THF, MEK, NMP, acetonitrila, DMF, ou 2-metiltetraidrofurano.
[000105] Em modalidades adicionais, 0 acoplamento do ácido carboxílico de Fórmula 2 e a anilina de Fórmula 3 são realizados em uma temperatura de reação que é mantida entre 10 °C e 78 °C como entre cerca de 20 °C e 30 °C, entre cerca de 40 °C e 50 °C, e entre cerca de 42 °C e 53 °C.
[000106] Em ainda modalidades adicionais, a reação de acoplamen to é agitada por, pelo menos, 2 horas como por pelo menos 8 horas, por pelo menos 70 horas ou por pelo menos 3 dias.
[000107] Em outra modalidade, y é 0.
[000108] Em ainda outras modalidades, R2 θ íerc-butila.
[000109] Em algumas modalidades, Rs θ independentemente - OC(O)OR', -OC(O)NHR', ou -OC(O)N(R')2, θ R' não é hidrogênio; e cada de R2 e R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, CF3, Ci-Cβ alquila linear ou ramificada, cicloalifático ou fenila de 3 a 12 membros.
[000110] Em algumas modalidades, Rs θ independentemente - OC(O)OR', -OC(O)NHR', ou -OC(O)N(R')2, θ R' não é hidrogênio; e cada de R2 e R4 é independentemente selecionado de Ci-Ce alquila linear ou ramificada.
[000111] Em algumas modalidades, Rs θ independentemente - OC(O)OR', -OC(O)NHR', ou -OC(O)N(R')2, θ R' não é hidrogênio; e cada de R2 θ R4 é independentemente selecionado de metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, n-pentila, ou n-hexila.
[000112] Em algumas modalidades, R2 e R4 são t-butila.
[000113] Em uma modalidade, a invenção provê um processo para a preparação de um composto de Fórmula 5
Figure img0025
Fórmula 5
[000114] Reagindo um composto de Fórmula 6
Figure img0026
Fórmula 6 com um reagente capaz de fazer um grupo de proteção ser acoplado ao oxigênio fenólico de um composto de Fórmula 6 na presença de um solvente, desta maneira produzindo um composto de Fórmula 7
Figure img0027
Fórmula 7, que é nitrado para formar uma composto de Fórmula 8
Figure img0028
Fórmula 8 que é depois reduzido para dar um composto de Fórmula 5, em que PG é um grupo de proteção, e R4 e Rs são definidos como acima.
[000115] Em uma modalidade, o solvente usado na conversão do composto de Fórmula 6 para um composto de Fórmula 7 é éter dietíli- co , ou cloreto de metileno.
[000116] Em outra modalidade, o solvente usado na reação de proteção é cloreto de metileno.
[000117] Em uma modalidade adicional, PG é propoxi formila, meta- nossulfonila, 4-nitro-benzoila, etóxi formila, butóxi formila, f-butóxi formila, /-propóxi formila ou metóxi formila.
[000118] Em outra modalidade, PG é metóxi formila.
[000119] Em outra modalidade, um composto de Fórmula 7 é nitrata- do usando uma mistura de ácido enxnfroi^ - . u «nxoTreico, acido nítrico e cloreto de metileno.
[000120] Em uma modalidade o .. . e . L J G’ ° composto de nitro de Formula 8 e purificado por cristalização.
[000121] Em uma modalidade adicional, o composto de nitro de Fórmula 8 é purificado por cristallizaçâo usando hexano.
[000122] Em outra modalidade, o processo ainda compreende a eta- pa de contatar um composto de Fórmula 4
Figure img0029
Fórmula 4 com um ácido aquoso para produzir um composto de Fórmula 2.
[000123] Em uma modalidade, o composto de Fórmula 3 é um composto de Fórmula 40
Figure img0030
Fórmula 40
[000124] Em outra modalidade, o processo ainda compreende a etapa de contatar um composto de Fórmula 41
Figure img0031
Fórmula 41 com metil trimetilsilila dimetilceteno acetal (MTDA)
Figure img0032
para produzir um composto de Fórmula 42
Figure img0033
Fórmula 42.
[000125] Em uma modalidade adicional, o processo compreende a etapa de reduzir um composto de Fórmula 42 para produzir um composto de Fórmula 40.
[000126] Em uma modalidade, o composto de Fórmula 3 é um composto de Fórmula 43
Figure img0034
Fórmula 43
[000127] Em uma modalidade adicional o processo compreende a etapa de contatar um composto de Fórmula 44
Figure img0035
Fórmula 44 com metil trimetilsilil dimetilceteno acetal (MTDA)
Figure img0036
para produzir um composto de Fórmula 45
Figure img0037
Fórmula 45
[000128] Em uma modalidade adicional, o processo compreende a etapa de reduzir um composto de Fórmula 45 para produzir um composto de Fórmula 43.
[000129] Em outro aspecto, a invenção provê um processo para a preparação de um composto de Fórmula 2
Figure img0038
Fórmula 2, compreendendo contatar um composto de Fórmula 4
Figure img0039
Fórmula 4 com um ácido aquoso, em que cada X é independentemente uma ligação ou é uma cadeia de Ci-6 alquilideno opcionalmente substituída, em que até duas unidades de metileno de X são opcionalmente e independentemente substi tuídas por-CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO2-, -OCO-, -NR'CO2-, -O-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', - NR'NR'CO-, -NR'CO-, -S-, -SO, -SO2-, -NR'-, -SO2NR'-, NR'SO2-, OU -NR'SO2NR'-; cada Rx é independentemente R', halo, NO2, CN, CF3, ou OCF3; y é um número inteiro de 0 a 4; e cada R' é independentemente selecionado de hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo C1-8 alifático, um anel monocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado de 3 a 8 membros, tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado de 8 a 12 membros, tendo 0 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou duas ocorrências de R' estão em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(quais) eles são ligados para formar um anel monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado opcionalmente substituído de 3 a 12 membros, tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, ou S.
[000130] Em uma modalidade deste aspecto, the composto de Fórmula 4
Figure img0040
Fórmula 4 foi preparado contatando um composto de Fórmula 50
Figure img0041
Fórmula 50 com um composto de Fórmula 51
Figure img0042
Fórmula 51, em que RA, RB and Rc podem ser Ci-6 alquila.
[000131] Em uma modalidade deste aspecto, o composto de Fórmula 50 e o composto de Fórmula 50 são reagidos a uma temperatura de cerca de 100 °C a cerca de 300 °C. Em outra modalidade, o composto de Fórmula 50 e o composto de Fórmula 50 são reagidos a uma temperatura de cerca de 100 °C. Em outra modalidade, o composto de Fórmula 50 e o composto de Fórmula 50 são reagidos a uma temperatura de cerca de 250 °C. Em uma modalidade adicional, o composto de Fórmula 50 e o composto de Fórmula 50 são reagidos a uma temperatura de cerca de 100 °C, e depois a uma temperatura de cerca de 250 °C.
[000132] Em uma modalidade adicional deste aspecto, y é 0.
[000133] Em outro aspecto, a invenção provê um processo para a preparação de um composto de Fórmula 40
Figure img0043
Fórmula 40 compreendendo a etapa de contatar um composto de Fór-mula 41
Figure img0044
Fórmula 41 com metil trimetilsilil dimetilceteno acetal (MTDA)
Figure img0045
para produzir um composto de Fórmula 42
Figure img0046
Fórmula 42, em que cada R2 θ independentemente selecionado de hidrogênio, CN, CF3, halo, C1-6 alquila linear ou ramificada, cicloalifático de 3 a 12 membros, fenila, C5-10 heteroarila ou C3-7 heterocíclico, em que a dita heteroarila ou o heterocíclico tem até 3 heteroátomos selecionados de O, S, ou N, e cada C1-6 alquila linear ou ramificada, cicloalifático de 3 a 12 membros, fenila, C5-10 heteroarila ou C3-7 heterocíclico é indepen-dentemente e opcionalmente substituída com até três substituintes selecionados de -OR, -CF3, -OCF3, SR', S(O)R', SO2R', -SCF3, halo, CN, -COOR', -COR-, -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R')(R'), - (CH2)2OR', -(CH2)OR', CH2CN, fenila ou fenóxi opcionalmente substituídos, -N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', -(CH2)2N(R')(R'), ou - (CH2)N(R')(R'); cada Rs θ independentemente selecionado de hidrogênio, - OH, NH2, CN, CHF2, NHR', N(R')2, -NHC(O)R', NHC(O)OR', NHSO2R', -OR', OC(O)OR', OC(O)NHR', OC(O)NR'2, CH2OH, CH2N(R')2, C(O)OR', SO2NHR', SO2N(R')2J ou CH2NHC(O)OR'; e cada R'é independentemente selecionado de hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo C1-8 alifático, um anel monocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado de 3 a 8 membros, tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, our enxofre, ou um sistema de anel bicíclico saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado de 8 a 12 membros, tendo 0 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou duas ocorrências de R' estão em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(quais) elas são ligadas para formar um anel monocíclico ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado de 3 a 12 membros opcionalmente substituídos, tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, ou S.
[000134] Em uma modalidade deste aspecto, o processo compreende a etapa de reduzir um composto de Fórmula 42 para produzir um composto de Fórmula 40.
[000135] Em outro aspecto, a invenção provê um processo para preparação de um composto de Fórmula 43
Figure img0047
Fórmula 43 compreendendo a etapa de contatar um composto tendo a Fórmula 44
Figure img0048
com metil trimetilsilil dimetilceteno acetal (MTDA)
Figure img0049
para produzir um composto de Fórmula 45
Figure img0050
Fórmula 45, em que cada R2 é independentemente selecionado de hidrogênio, CN, CF3, halo, C1-6 alquila linear ou ramificada, cicloalifático de 3 a 12 membros, fenila, C5-10 heteroarila ou C3-7 heterocíclico, em que a dita heteroarila ou 0 heterocíclico tem até 3 heteroátomos selecionados de O, S, ou N, e cada Ci-e alquila linear ou ramificada, cicloalifático de 3 a 12 membros, fenila, C5-10 heteroarila ou C3-7 heterocíclico é independentemente e opcionalmente substituído com até três substituintes se-lecionados de -OR, -CF3, -OCF3, SR', S(O)R', SO2R', -SCF3, halo, CN, -COOR', -COR-, -O(CH2)2N(R')(R'), -O(CH2)N(R')(R'), -CON(R'XR'), - (CH2)2θR', -(CH2)OR', CH2CN, fenila ou fenóxi opcionalmente substituído, -N(R')(R'), -NR'C(O)OR', -NR'C(O)R', -(CH2)2N(R')(R'), ou - (CH2)N(R')(R'); e cada R'é independentemente selecionado de hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído selecionado de um grupo C1-8 alifático, um anel monocíclico saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado de 3 a 8 membros, tendo 0 a 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um sistema de anel bicíclico saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado de 8 a 12 membros, tendo 0 a 5 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; ou duas ocorrências de R' estão em conjunto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(quais) eles são ligados para formar um anel monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído saturado, parcialmente insaturado, ou totalmente insaturado de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, O, ou S.
[000136] Em uma modalidade desse aspecto, o processo compreende a etapa de reduzir um composto de Fórmula 45 para produzir um composto de Fórmula 43.
[000137] Em algumas modalidades específicas, um processo para a preparação do composto 27
Figure img0051
composto 27 compreende: (a) reagir o composto 26
Figure img0052
composto 26 com o composto 13
Figure img0053
composto 13 na presença de EDCI, HOBT e DIEA usando DMF como o solvente, em que a temperatura de reação é mantida entre cerca de 20 °C e 30 °C, e a reação é deixada prosseguir por pelo menos 70 horas, para produzir o composto 14
Figure img0054
composto 14; e (b) tratar composto 14 com KOH em metanol.
[000138] Em outra modalidade específica, um processo para a pre paração do composto 28
Figure img0055
composto 28 compreende: (a) reagir o composto 26
Figure img0056
composto 26 com o composto 20
Figure img0057
composto 20 na presença de HATU and DIEA usando acetonitrila como o solvente, em que a temperatura de reação é mantida entre cerca de 40 °C e 50 °C, e em que a reação é deixada prossegir por pelo menos 3 dias, para produzir composto 21
Figure img0058
composto 21; e (b) tratar o composto 21 com NaOH em metanol.
[000139] Em ainda outra modalidade específica, um processo para a preparação do composto 34
Figure img0059
composto 34 compreende: (a) reagir o composto 26
Figure img0060
composto 26 com o composto 32
Figure img0061
composto 32 na presença de T3P® e piridina usando 2-metil tetraidrofurano como o solvente, em que a temperatura de reação é mantida entre cerca de 42 °C e cerca de 3 °C, e em que a reação é deixada pros- segir por pelo menos 2 horas, para produzir composto 33
Figure img0062
composto 33; e (b) tratar composto 33 com NaOMe/MeOH em 2-metil tetraidrofurano.
[000140] Em outra modalidade, o método também inclui a etapa de formar uma pasta fluida do composto 34 em uma mistura de acetonitri- la e água, em que a forma sólida do composto 34 é convertida para Composto 34.
[000141] Em uma modalidade, a proporção de acetonitrila para água é cerca de 9:1 na pasta fluida.
[000142] Em outra modalidade, a pasta fluida é aquecida para uma temperatura entre cerca de 73 °C e 83 °C.
[000143] Em outra modalidade, o composto 34 está na pasta fluida por pelo menos cerca de 3 horas.
[000144] Em uma modalidade adicional, o processo inclui resfriar a mistura da reação com HCI a 1N; adicionar HCI a 0,1 N para a mistura, dessa maneira criando uma mistura bifásica; agitar a mistura bifásica; separar a fase orgânica da dita mistura bifásica; filtrar e remover a matéria sólida da dita fase orgânica; reduzir o volume da fase orgânica por aproximadamente 50 % usando destilação; realizar três vezes as etapas de: adicionar acetonitrila à fase orgânica até o volume da dita fase orgânica aumentar por 100% e reduzir o volume da fase orgânica por aproximadamente 50%; aumentar o volume da fase orgânica por aproximadamente 100% adicionando acetonitrila e depois adicionar água, para formar uma pasta fluida em que a proporção do solvente final é 9:1 acetonitrila/água; aquecer a dita pasta fluida até uma tempe-ratura entre cerca de 73 °C e 83 °C; agitar a dita pastafluida stiranel por pelo menos 5 horas; e refriar a dita pasta fluida até a temperatura entre cerca de -5 °C e 5 °C.
[000145] Em uma modalidade alternativa, o processo inclui resfriar a mistura da reação com HCI a 1,2 N ; dessa maneira criando uma mistura bifásica; agitar a dita mistura bifásica; separar a fase orgânica da dita mistura bifásica; adicionar HCI a 0,1 N para a camada orgânica desta maneira criando uma mistura bifásica; agitar a dita mistura bifásica; separar a fase orgânica; filtrar e remover a matéria sólida da dita fase orgânica; reduzir o volume da fase orgânica por aproximadamente 50 % usando destilação; realizar três vezes as etapas de: adicionar acetonitrila à fase orgânica até o volume da dita orgânica aumentar por 100% e reduzir o volume da fase orgânica por aproximadamente 50%; aumentar o volume da fase orgânica por aproximadamente 100% adicionando acetonitrila e depois adicionar água, para formar uma pasta fluida em que a proporção do solvente final é 9:1 acetonitrila/água; aquecer a dita pasta fluida até uma temperatura entre cerca de 73 °C e 83 °C; agitar a dita pasta fluida por pelo menos 5 horas; e resfriar a dita pasta fluida até uma temperatura entre cerca de 20 °C e 25 °C; filtrar e remover matéria sólida da dita pasta fluida; lavar a matéria sólida com acetonitrila, tendo uma temperatura de entre cerca de 20 °C e 25 °C, quatro vezes; e secar o material sólido a vácuo a uma temperatura de 45 °C a cerca de 55 °C.
[000146] Em uma modalidade, o volume de HCI a 1N usado para resfriar a reação é igual a 25% do volume total da mistura original da reação; o volume de HCI a 0,1N adicionado à mistura da reação é igual a 25% do volume total da mistura de reação original; e as etapas de destilação são realizadas em pressão reduzida em que a temperatura fora do vaso de reação é menos do que cerca de 45 °C, e a temperatura da mistura de reação é mais do que cerca de 0 °C.
[000147] Em uma modalidade adicional, o processo inclui formar uma pasta fluida do composto 34 em acetato de isopropila.
[000148] Em uma modalidade, a pasta fluida é aquecida até a temperatura de refluxo.
[000149] Em outra modalidade, o composto 34 está na pasta fluida por pelo menos cerca de 3 horas.
[000150] Em certas modalidades, o processo para a preparação do Composto 34 ainda compreende dissolver o composto 34 em 2- metiltetraidrofurano; adicionar HCI a 0,1N à solução para criar uma solução bifásica, que é agitada. Em outra modalidade, o processo ainda compreende separar a fase orgânica da solução bifásica. Em outra modalidade, o processo ainda compreende filtrar e remover a matéria sólida da fase orgânica. Em outra modalidade, o processo ainda compreende reduzir o volume da fase orgânica por aproximadamente 50 % usando destilação. Em outra modalidade, o processo ainda compreende realizar três vezes o procedimento de: adicionar MeOAc, EtOAc, IPAc, t-BuOAc, tetraidrofurano (THF), Et2θ ou éter metil-í-butílico (MTBE) à fase orgânica até o volume da fase orgânica aumentar por 100% e reduzir o volume da fase orgânica por 50% usando destilação,. Em outra modalidade, o processo ainda compreende MeOAc, EtOAc, IPAc, t-BuOAc, tetraidrofurano (THF), Et2Ü ou éter metil-t- butílico (MTBE) à fase orgânica até o volume da fase orgânica aumentar por 100%. Em outra modalidade, o processo ainda compreende aquecer a fase orgânica até a temperatura de refluxo, e manter a dita temperatura de refluxo por um tempo de pelo menos cerca de 5 horas. Em outra modalidade, o processo ainda compreende resfriar a fase or-gânica até uma temperatura entre cerca de -5 °C e cerca de 5 °C durante um período de tempo de 4,5 horas a 5,5 horas.
[000151] Em outra modalidade, o processo para a preparação do Composto 34 ainda compreende cristalizar o Composto 34, compreendendo cultivar uma mistura da reação saturada compreendendo o Composto 34 em solução com pelo menos um cristal substancialmente puro do Composto 34.
[000152] Em outra modalidade, a invenção provê um processo para a preparação de um composto de Fórmula 2
Figure img0063
Fórmula 2 compreendendo hidrolizar um composto de Fórmula 4
Figure img0064
Fórmula 4
[000153] Em uma modalidade adicional, o composto de Fórmula 4 é hidrolizado usando um agente de hidrolização na presença de um solvente.
[000154] Em ainda algumas modalidades, o agente de hidrolização é HCI, H2SO4, H3PO4, Na2CO3, LiOH, KOH, ou NaOH.
[000155] Em aglumas modalidades, o solvente usado na hidrólise és H2O, metanol, etanol, isopropanol ou t-butanol.
[000156] Em ainda outras modalidades, a invenção provê um composto produzdo por qualquer processo descrito aqui no presente.
[000157] Em uma modalidade adicional, a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto produzdo por qualquer processo descrito aqui no presente.
[000158] Em um aspecto, a invenção provê um processo para a preparação do Composto 27
Figure img0065
compreendendo contatar o Composto 34
Figure img0066
com uma composição biológica.
[000159] Em uma modalidade deste aspecto, a composição biológica inclui um organismo biológico selecionado do grupo consistindo em fungos, bactérias e archaea.
[000160] Em uma modalidade, a composição biológica é fungo. Em ainda uma modalidade, o fungo é um fungo de uma única célula. Em outra modalidade, o fungo é um fungo de multicélulas.
[000161] Em uma modalidade adicional, o fungo é um fungo de multicélulas selecionadas do grupo consistindo em Absidia, Aspergillus, Beauveria, Botrytis, Cunninghamella, Cyathus, Gliocladium, Mortierel- la, Mucor, Phanerochaete, Stemphylium, Syncephalastrum e Verticil- lium.
[000162] Em uma modalidade dicional, o fungo é um fungo de multicélulas selecionadas do grupo consistindo em Absidia pseudocylin- drospora, Aspergillus alliaceus, Aspergillus ochraceus, Beauveria bas- siana, Cunninghamella blakesleeana, Cunninghamella echinulata, Mor- tierella isabellina, Mucor plumbeus, Phanerochaete chrysosporium, Syncephalastrum racemosum e Verticillium theobromae.
[000163] Em outra modalidade, o fungo é um fungo de célula única selecionada do grupo consistindo em Candida, Debaryomyces, Geo- trichum, Pichia, Rhodotorula, Saccharomyces, Sporobolomyces, Willi- opsis e Yarrowia.
[000164] Em uma modalidade adicional, o fungo é um fungo de célula única selecionada do grupo consistindo em Candida paripsilosis, Debaryomyces hansenii, Geotrichum candidum, Pichia metanolica, Pichia subpellicosa, Rhodotorula glutinis, Rhodotorula mucaliginosa, Saccharomyces cerevisiae, Sporobolomyces salmonicolor, Williopsis saturnis e Yarrowia lipolytica.
[000165] Em outra modalidade, o organismo biológico é uma archaea.Em uma modalidade adicional, a archaea é Pyrococcus. Em ainda uma modalidade adcional, a archaea é Pyrococcus furiosus.
[000166] Em outra modalidade, o organismo biológico é uma bactéria.
[000167] Em ainda uma modalidade, a bactéria é selecionada do grupo consistindo em Lactobacillus, Pseudomonas, Rhodococcus e Streptomyces.
[000168] Em uma modalidade adicional, a bactéria é selecionada do grupo consistindo em Lactobacillus reuterii, Pseudomonas metanolica, Rhodococcus erythropolis, Streptomyces griseus, Streptomyces gri- seolus, Streptomyces platensis e Streptomyces rimosus.
[000169] Em ainda uma modalidade adicional, a composição biológica inclui Streptomyces rimosus, ou um fragmento do mesmo.
[000170] Em uma modalidade deste aspecto, a composição biológica inclui um solvente. Em uma modalidade adicional, o solvente inclui água. Em ainda uma modalidade adicional, o solvente é um tampão. Em ainda uma modalidade adicional, o solvente é um tampão de fosfato de potássio tendo um pH de cerca de 7.
[000171] Em um aspecto, a invenção provê um processo para a preparação do Composto 28
Figure img0067
compreendendo reagir o Composto 34
Figure img0068
com uma composição biológica.
[000172] Em uma modalidade deste aspecto, a composição biológica inclui um organismo biológico selecionado do grupo consistindo em fungo, bactéria e archaea.
[000173] Em uma modalidade, a composição biológica é fungo. Em uma modalidade adicional, o fungo é um fungo de célula única. Em outra modalidade, o fungo é um fungo de multicélulas.
[000174] Em uma modalidade adicional, o fungo é um fungo de multicélulas selecionadas do grupo consistindo em Absidia, Aspergillus, Beauveria, Botrytis, Cunninghamella, Cyathus, Gliocladium, Mortierella, Mucor, Phanerochaete, Stemphylium, Syncephalastrum e Verticillium.
[000175] Em uma modalidade adicional, o fungo é um fungo de multicélulas selecionadas do grupo consistindo em Absidia pseudocylin- drospora, Aspergillus alliaceus, Aspergillus ochraceus, Beauveria bas- siana, Cunninghamella blakesleeana, Cunninghamella echinulata, Mortierella isabellina, Mucor plumbeus, Phanerochaete chrysosporium, Syncephalastrum racemosum e Verticillium theobromae.
[000176] Em outra modalidade, o fungo é um fungo de célula única selecionada do grupo consistindo em Candida, Debaryomyces, Geo- trichum, Pichia, Rhodotorula, Saccharomyces, Sporobolomyces, Willi- opsis e Yarrowia.
[000177] Em uma modalidade adicional, o fungo é um fungo de célula única selecionada do grupo consistindo em Candida paripsilosis, Debaryomyces hansenii, Geotrichum candidum, Pichia metanolica, Pichia subpellicosa, Rhodotorula glutinis, Rhodotorula mucaliginosa, Saccharomyces cerevisiae, Sporobolomyces salmonicolor, Williopsis saturnis e Yarrowia lipolytica.
[000178] Em outra modalidade, o organismo biológico é uma archaea. Em uma modalidade adicional, a archaea é Pyrococcus. Em ainda uma modalidade adicional, a archaea é Pyrococcus furiosus.
[000179] Em outra modalidade, o organismo biológico é uma bactéria.
[000180] Em uma modalidade adicional, a bactéria é selecionada do grupo consistindo em Lactobacillus, Pseudomonas, Rhodococcuse Streptomyces.
[000181] Em uma modalidade adicional, a bactéria é selecionada do grupo consistindo em Lactobacillus reuterii, Pseudomonas metanolica, Rhodococcus erythropolis, Streptomyces griseus, Streptomyces gri- seolus, Streptomyces platensis e Streptomyces rimosus.
[000182] Em uma modalidade deste aspecto, a composição biológica inclui Streptomyces rimosus, ou um fragmento do mesmo.
[000183] Em uma modalidade deste aspecto, a composição biológica inclui um solvente. Em uma modalidadem adicional, o solvente inclui água. Em ainda uma modalidade adicional, o solvente é um tampão. Em ainda uma modalidade adicional, o solvente é um tampão de fosfato de potássio tendo um pH de cerca de 7.
III. SÍNTESE GERAL
[000184] Compostos de Fórmula 1 podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 1. Esquema 1
Figure img0069
[000185] No Esquema 1, as anilinas de Fórmula 3, em que R2, R4 e Rs são opcionalmente e independentemente substituídas com grupos funcionais definidos acima, e em que esses grupos funcionais opcionalmente e independentemente possuem grupos de proteção nos mesmos, são reagidos com intermediários de ácido carboxílico de Fórmula 2 sob condições de acoplamento. Derivados de Fórmula 1 que possuem um ou mais grupos de proteção podem depois ser desprotegidos para prover derivados desprotegidos de Fórmula 1.
[000186] A reação de acoplamento descrita no Esquema 1 pode ser realizada dissolvendo os reagentes em um solvente apropriado, tratando a solução resultante com um reagente de acoplamento apropriado opcionalmente na presença de uma base apropriada.
[000187] Anilinas de Fórmula 3, em que FU é 1-hidróxi-2-metilpropan- 2-ila protegida podem ser sintetizadas de acordo com o Esquema 2. Esquema 2
Figure img0070
[000188] Alternativamente, as anilinas de Fórmula 3, em que R4 é uma 1-hidróxi-2-metilpropan-2-ila protegida podem ser sintetizadas de acordo com o Esquema 3. Esquema 3
Figure img0071
Pyridine = Piridina
[000189] Anilinas de Fórmula 3, em que FU e R5 juntos com o anel de fenila, ao qual eles estão acoplados, formam uma 3,3-dimetilbenzo- furan-2(3H)-ona, podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 4.
Figure img0072
[000190] Alternativamente, as anilinas de Fórmula 3, em que FU e Rs juntos com o anel de fenila, ao qual elas são acopladas para formar uma 3,3-dimetilbenzofuran-2(3H)-ona, podem ser sintetizadas de acordo com 0 Esquema 5. Esquema 5
Figure img0073
[000191] Anilinas de Fórmula 3, em que Rs é uma hidroxila protegida, podem ser sintetiadas de acordo com o Esquema 6. Esquema 6.
Figure img0074
[000192] Ácidos carboxílicos de di-hidroquinolina de Fórmula 2 podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 7, em que o derivado de anilina é submetido à adição conjugada para EtOCH=C(COOEt)2, seguido pela re-disposição térmica e hidrólise. Esquema 7
Figure img0075
Composições farmaceuticamente aceitáveis
[000193] Em um aspecto da presente invenção, são providas composições farmaceuticamente aceitáveis, em que essas composições compreendem qualquer um dos compostos como descritos aqui, e opcionalmente compreendem um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, essas composições opcionalmente ainda compreendem um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
[000194] Também será apreciado que certos compostos da presente invenção podem existir na forma livre para tratamento, ou onde apropriado, como um derivado farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo. De acordo com a presente invenção, um derivado farmaceuticamente aceitável ou um profármaco inclui, mas não é limitado a, sais, ésteres, sais de tais ésteres farmaceuticamente aceitáveis, ou qualquer outro aduto ou derivado que sob administração a um paciente em necessidade do mesmo é capaz de prover, direta ou indiretamente, um composto como de outra forma descrita aqui, ou um metabólito ou resíduo do mesmo.
[000195] Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável"refere-se àqueles sais que são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou similar, e são proporcionados com uma relação ris- co/benefício razoável. Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxico ou sal de um éster de um composto desta invenção que, sob administração a um recipiente, é capaz de prover, diretamente ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo.
[000196] Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, et al. descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Farmacêutica Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado aqui por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases orgânicos e inorgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido percló- rico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou através do uso de outros métodos usados na técnica tais como troca de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopen- tanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, edisilato (etanodissulfona- to), etanossulfonato, formiato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfa- to, gluconato, hemissulfato, heptanoatoe, hexanoato, hidroiodeto, 2- hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, per- sulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, unde- canoato, sais de valerato, e similares. Sais derivados de bases apropriadas incluem metal alcalino, metal alcalinoterroso, amónio e sais de N+(Ci-4alquil)4. Esta invenção também prevê a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico dos compostos descritos aqui. Água ou produtos dispersáveis ou solúveis em óleo podem ser obtidos por quaternização. Sais alcalinos ou de metal alcalinoterroso incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e similares. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amónio não tóxico, amónio quaternário, e cátions de amina formados usando contraíons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de arila.
[000197] Como descrito acima, as composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção compreendem adicionalmente um car- reador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, que, como usado aqui, inclui todo e qualquer solvente, diluente, ou outro veículo líquido, subsídios de dispersão ou suspensão, agentes de superfície ativa, agentes isotônicos, agentes de espessamento e de emulsifica- ção, conservantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e similares, como adequado à forma de dosagem particular desejada. Remington’s Farmacêutica Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) descreve vários carreadores usados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a preparação das mesmas. Exceto na medida em que qualquer meio carreador convencional é incompatível com os compostos da invenção, tal como pela produção de qualquer feito biológico indesejável ou de outra forma interagindo em uma maneira deletéria com qualquer outro(s) componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, seu uso é contemplado a estar dentro do escopo da invenção. Alguns exemplos de materiais que podem servir como car-readores farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, trocadores de ion, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como albumina de soro humano, substâncias tam- ponadoras tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeo de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidro- geno fosfato de dissódio, hidrogeno fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirro- lidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloqueio de polietileno- polioxipropileno, gordura de lã, açúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tagacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleo de girassol, óleo de gergelim; óleo de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tal como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres tais como oleato de etila e laurato de etila; agar; agentes de tamponamento tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alimínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos tais como sulfato de laurila de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes de coloração, .agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, aromati- zantes e agentes para perfumar, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
Usos de Compostos e Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
[000198] Ainda em outro aspecto, a presente invenção provê um método para tratar, ou diminuir a gravidade de uma condição, doença, ou distúrbio implicado pela mutação de CFTR. Em certas modalidades, a presente invenção provê um método para tratar a condição, doença, ou distúrbio implicado por um deficiência da atividade de CFTR, o método compreendendo administrar um composição compreendendo a composto da fórmula 1 a um sujeito, de preferência um mamífero, em necessidade do mesmo.
[000199] Em outro aspecto, a invenção também provê um método para tratar ou diminuir a gravidade de uma doença em um paciente compreendendo administrar ao dito paciente uma das composições como definidas aqui, e a dita doença é selecionada de fibrose cística, asma, COPD induzida por fumo, bronquite crônica, rinossinusite, constipação, pancreatite, insuficiência pancreática, infertilidade masculina causada por ausência bilateral congênita dos vasos deferentes (CBAVD), doença pulmonar leve, pancreatite idiopática, aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA), doença do fígado, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação e fibrinó- lise, tais como deficiência de proteína C, angiodema hederitário tipo 1, deficiências de processoamento de lipídeo, tais como hipercolestero- lemia familiar, Cilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento lisossômico, tais como doença de célula I Zpseudo- Hurler, mucopolissacaridose, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulinemia, diabetes melitus, nanismo de Laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, hipertireoidismo congênito, osteogêne- se imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insipidus (Dl), Dl neurogênica, Dl neprogênica, Síndrome de Charcot-Marie-Tooth, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neu- rodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como de Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, "dentatorubal pallidoluysian", e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária (devido ao defeito de processoamento de proteína anteri-or), doença de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, COPD, doença do olho seco, ou doença de Sjogren, osteoporose, osteopenia, cicatrização óssea e crescimento ósseo (incluindo reparo ósseo, regeneração óssea, reduzindo a reabsorção óssea e aumentando a deposição óssea), síndrome de Gorham, canalopatias de cloreto tais como miotonia congênita (formas de Thomson e Becker), síndrome de Bart- ter tipo III, doença de Dent, hiperecplexia, epilepsia, hiperecplexia, doença de armazenamento lisossômico, síndrome de Angelman, e Disci- nesia Ciliar Primária (PCD), um termo para distúrbios herdados da estrutura e/ou função dos cílios, incluindo PCD com situs inversus(também conhecida como síndrome de Kartagener), PCD sem situs inver-suse aplasia ciliar.
[000200] Em algumas modalidades, o método inclui tratar ou diminuir a gravidade da fibrose cística em um paciente compreendendo adminis trar ao dito paciente uma das composições como definidas aqui. Em certas modalidades, o paciente possui formas mutantes de CFTR humano. Em outras modalidades, o paciente possui uma ou mais das seguintes mutações ΔF508, R117H, e G551D de CFTR humano. Em uma modalidade, o método inclui tratar ou diminuir a gravidade da fibrose cística em um paciente possuindo a mutação ΔF508 de CFTR humano, compreendendo administrar ao dito paciente uma das composições como definidas aqui. Em uma modalidade, o método inclui tratar ou diminuir a gravidade da fibrose cística em um paciente possuindo a mutação G551D de CFTR humano, compreendendo administrar ao dito paciente uma das composições como definidas aqui. Em uma modalidade, o método inclui tratar ou diminuir a gravidade da fibrose cística em um paciente possuindo a mutação ΔF508 de CFTR humano em pelo menos um alelo, compreendendo administrar ao dito paciente uma das composições como definidas aqui. Em uma modalidade, o método inclui tratar ou diminuir a gravidade da fibrose cística em um paciente possuindo a mutação ΔF508 de CFTR humano em ambos os alelos, compreendendo administrar ao dito paciente uma das composições como definidas aqui. Em uma modalidade, o método inclui tratar ou diminuir a gravidade da fibrose cística em um paciente possuindo a mutação G551D de CFTR humano em pelo menos um alelo, compreendendo administrar ao dito paciente uma das composições como definidas aqui. Em uma modalidade, o método inclui tratar ou diminuir a gravidade da fibrose cística em um paciente possuindo a mutação G551D de CFTR humano em ambos os alelos, compreendendo administrar ao dito paciente uma das composições como definidas aqui.
[000201] Em algumas modalidades, o método inclui diminuir a gravidade da fibrose cística em um paciente compreendendo administrar ao dito paciente uma das composições como definidas aqui. Em certas modalidades, o paciente possui formas mutantes de CFTR humano. Em outras modalidades, o paciente possui uma ou mais das seguintes mutações ΔF508, R117H, e G551D de CFTR humano. Em uma modalidade, o método inclui diminuir a gravidade da fibrose cística em um paciente possuindo a mutação ΔF508 de CFTR humano compreendendo administrar ao dito paciente uma das composições como definidas aqui. Em uma modalidade, o método inclui diminuir a gravidade da fi-brose cística em um paciente possuindo a mutação G551D de CFTR humano compreendendo administrar ao dito paciente uma das composições como definidas aqui. Em uma modalidade, o método inclui diminuir a gravidade da fibrose cística em um paciente possuindo a mutação ΔF508 de CFTR humano em pelo menos um alelo compreendendo administrar ao dito paciente uma das composições ramo definidas aqui. Em uma modalidade, o método inclui diminuir a gravidade da fibrose cística em um paciente possuindo a mutação ΔF508 de CFTR humano em ambos os alelos compreendendo administrar ao dito paciente uma das composições como definidas aqui. Em uma modalidade, o método inclui diminuir a gravidade da fibrose cística em um paciente possuindo a mutação G551D de CFTR humano em pelo menos um alelo compreendendo administrar ao dito paciente uma das composições como definidas aqui. Em uma modalidade, o método inclui diminuir a gravidade da fibrose cística em um paciente possuindo a mutação G551D de CFTR humano em ambos os alelos compreendendo administrar ao dito paciente uma das composições como definidas aqui.
[000202] Em alguns aspectos, a invenção provê um método para tratar ou diminuir a gravidade da osteoporose em um paciente compreendendo administrar ao dito paciente o composto da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000203] Em algumas modalidades, o método para tratar ou diminuir a gravidade da osteoporose em um paciente compreende administrar ao dito paciente composto substancialmente amorfo da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000204] Ainda em outras modalidades, o método para tratar ou diminuir a gravidade da osteoporose em um paciente compreende administrar ao dito paciente composto amorfo da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000205] Em certas modalidades, o método para tratar ou diminuir a gravidade da osteoporose em um paciente compreende administrar ao dito paciente um composição farmacêutica como descrito aqui.
[000206] Em alguns aspectos, a invenção provê um método para tratar ou diminuir a gravidade da osteopenia em um paciente compreendendo administrar ao dito paciente o composto da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000207] Em algumas modalidades, o método para tratar ou diminuir a gravidade da osteopenia em um paciente compreende administrar ao dito paciente composto substancialmente amorfo da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000208] Ainda em outras modalidades, o método para tratar ou diminuir a gravidade da osteopenia em um paciente compreende administrar ao dito paciente composto amorfo da fórmula 1.
[000209] Em certas modalidades, o método para tratar ou diminuir a gravidade da osteopenia em um paciente compreende administrar ao dito paciente uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[000210] Em alguns aspectos, a invenção provê um método de cica- trização óssea e/ou reparo ósseo em um paciente compreendendo administrar ao dito paciente o composto da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000211] Em algumas modalidades, o método de cicatrização óssea e/ ou reparo ósseo em um paciente compreende administrar ao dito paciente composto substancialmente amorfo da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000212] Ainda em outras modalidades, o método de cicatrização óssea e/ou reparo ósseo em um paciente compreende administrar ao dito paciente composto amorfo da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000213] Em certas modalidades, o método de cicatrização óssea e/ou reparo ósseo em um paciente compreende administrar ao dito paciente uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[000214] Em alguns aspectos, a invenção provê um método de redução de reabsorção óssea em um paciente compreendendo administrar ao dito paciente o composto da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000215] Em algumas modalidades, o método de redução de reabsorção óssea em um paciente compreende administrar ao dito paciente composto substancialmente amorfo da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000216] Ainda em outras modalidades, o método de redução de reabsorção óssea em um paciente compreende administrar ao dito paciente composto amorfo da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000217] Em alguns aspectos, a invenção provê um método de aumentar a deposição óssea em um paciente compreendendo administrar ao dito paciente composto da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000218] Em algumas modalidades, o método de aumentar a deposição óssea em um paciente compreende administrar ao dito paciente composto substancialmente amorfo da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000219] Ainda em outras modalidades, o método de aumentar a deposição óssea em um paciente compreende administrar ao dito paciente composto amorfo da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.
[000220] Em certas modalidades, o método de aumentar a deposição óssea em um paciente compreende administrar ao dito paciente uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[000221] Em alguns aspectos, a invenção provê um método para tratar ou diminuir a gravidade da COPD em um paciente compreendendo administrar ao dito paciente o composto da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000222] Em algumas modalidades, o método para tratar ou diminuir a gravidade da COPD em um paciente compreende administrar ao dito paciente composto substancialmente amorfo da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000223] Ainda em outras modalidades, o método para tratar ou diminuir a gravidade da COPD em um paciente compreende administrar ao dito paciente amorfo o composto da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000224] Em certas modalidades, o método para tratar ou diminuir a gravidade da COPD em um paciente compreende administrar ao dito paciente uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[000225] Em alguns aspectos, a invenção provê um método para tratar ou diminuir a gravidade da COPD induzida por fumo em um paciente compreendendo administrar ao dito paciente o composto da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000226] Em algumas modalidades, o método para tratar ou diminuir a gravidade da COPD induzida por fumo em um paciente compreende administrar ao dito paciente composto substancialmente amorfo da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000227] Ainda em outras modalidades, o método para tratar ou diminuir a gravidade da COPD induzida por fumo em um paciente compreende administrar ao dito paciente composto amorfo da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000228] Em certas modalidades, o método para tratar ou diminuir a gravidade da COPD induzida por fumo em um paciente compreende administrar ao dito paciente uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[000229] Em alguns aspectos, a invenção provê um método para tratar ou diminuir a gravidade da bronquite crônica em um paciente compreendendo administrar ao dito paciente o composto da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000230] Em algumas modalidades, o método para tratar ou diminuir a gravidade da bronquite crônica em um paciente compreende administrar ao dito paciente composto substancialmente amorfo da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000231] Ainda em outras modalidades, o método para tratar ou diminuir a gravidade da bronquite crônica em um paciente compreende administrar ao dito paciente composto amorfo da fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000232] Em certas modalidades, o método para tratar ou diminuir a gravidade da bronquite crônica em um paciente compreende administrar ao dito paciente uma composição farmacêutica como descrito aqui.
[000233] De acordo com uma modalidade alternativa, a presente invenção provê um método para tratar fibrose cística compreendendo a etapa de administrar ao dito mamífero uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo um composto da presente invenção.
[000234] De acordo com a invenção uma "quantidade eficaz" do composto ou composição farmaceuticamente aceitável é aquela quantidade eficaz para tratar ou diminuir a gravidade da uma ou mais das doenças, distúrbios ou condições como citado acima.
[000235] Outro aspecto da presente invenção provê um método para administrar uma composição farmacêutica para administrar oralmente a um paciente pelo menos uma vez ao dia a composição compreendendo um composto da fórmula 1. Em uma modalidade, o método compreende administrar uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula 1 a cada 24 horas. Em outra modalidade, o método compreende administrar uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula 1 a cada 12 horas. Ainda em outra modalidade, o método compreende administrar uma farmacêutica composição compreendendo um composto da fórmula 1 três vezes ao dia. Ainda em outra modalidade, o método compreende administrar uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula 1 a cada 4 horas.
[000236] Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, podem ser administrados usando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para tratar ou diminuir a gravidade de uma ou mais das doenças, distúrbios ou condições como citadas acima.
[000237] Em certas modalidades, os compostos e composições da presente invenção são úteis para tratar ou diminuir a gravidade da fibrose cística em pacientes que exibem atividade residual de CFTR na membrana apical do epitélio respiratório e não respiratório. A presença de atividade residual de CFTR na superfície do epitélio pode ser prontamente detectada usando métodos conhecidos na técnica, por exemplo, técnicas eletrofisiológicas, bioquímicas ou histoquímicas padrão. Tais métodos identificam a atividade de CFTR usando técnicas eletrofisiológicas in vivo ou ex vivo, medição de suor ou concentrações salivares de Cl', ou técnicas bioquímicas ou histoquímicas ex vivo para monitorar a densidade da superfície da célula. Usando tais métodos, atividade residual de CFTR pode ser prontamente detectada em pacientes homozigotos e heterozigotos para uma variedade de mutações diferentes, incluindo pacientes homozigotos ou heterozigotos para a mutação mais comum, ΔF508.
[000238] Em outra modalidade, os compostos e composições da presente invenção são úteis para tratar ou diminuir a gravidade da fibrose cística em pacientes que têm atividade residual de CFTR induzida ou aumentada usando métodos farmacológicos ou terapia de gene. Tais métodos aumentam a quantidade de CFTR presente na superfície da célula, desta forma induzindo uma atividade ausente até agora de CFTR em um paciente ou aumentando o nível existente da atividade residual de CFTR em um paciente.
[000239] Em uma modalidade, os compostos e composições da presente invenção são úteis para tratar ou diminuir a gravidade da fibrose cística em pacientes dentro de certos genótipos que exibem a atividade residual de CFTR, por exemplo, mutações classe III (regulação ou passagem (gating) prejudicada), mutações classe IV (condutância alte-rada), ou mutações classe V (síntese reduzida) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Tipo I, II, III, IV, and V fibrose cística Transmembrana Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy, Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521 - 529, 2000). Outros genótipos de paciente que exibem a atividade residual de CFTR incluem pacientes homozigotos para uma dessas classes ou heterozigotos com qualquer outra classe de mutações, incluindo mutações classe I, mutações classe II, ou uma mutação que não tem classificação.
[000240] Em uma modalidade, os compostos e composições da presente invenção são úteis para tratar ou diminuir a gravidade da fibrose cística em pacientes dentro de certos fenótipos clínicos, por exemplo, um fenótipo clínico de moderado a leve que tipicamente correlaciona-se com a quantidade de atividade residual de CFTR na membrana apical do epi- télio. Tais fenótipos incluem pacientes que exibem insuficiência pancreá- tica ou pacientes diagnosticados com pancreatite idiopática e ausência bilateral congênita dos vasos deferentes, ou doença do pulmão leve.
[000241] A quantidade exata requerida irá variar de sujeito para sujeito, dependendo da espécie, idade e condição geral do sujeito, a gravidade da infecção, o agente particular, seu modo de administração e similares. Os compostos da invenção são, de preferência, formulados em forma unidade de dosagem para facilitar a administração e uniformidade da dosagem. A expressão "forma de unidade de dosagem" como usada aqui se refere a uma unidade fisicamente discreta do agente apropriado para o paciente a ser tratado. Será entendido, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico atendente dentro do escopo do julgamento médico. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente particular ou organismo irá depender da variedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou por coincidência com o composto específico empregado, e fatores bem conhecidos nas técnicas médicas. O termo "paciente", como usado aqui, significa um animal, de preferência um mamífero, e mais de preferência um ser humano.
[000242] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas em seres humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravagi- nalmente, topicamente (como em pó, unguentos, pastilhas ou emplastros), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similar, dependendo da gravidade da infecção que está sendo tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou parenteralmente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e, de preferência, de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, do peso corporal do sujeito por dia, uma ou mais vezes por dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[000243] Formas de dosagem líquida para administração oral incluem, mas não são limitados a, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podem conter di- luentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3- butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, de amendoim, de milho, de gérmen, de oliva, de rícino, e de gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes de emulsificação e suspensão, adoçantes, aromatizantes e agentes para perfumar.
[000244] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões oleaginosas ou aquosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes umectantes ou dispersantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Em adição, óleos fixos, estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Em adição, ácidos graxos, tais como ácido oleico, são usados na preparação de injetáveis.
[000245] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro para retenção bacteriana, ou por incorporação de agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[000246] Para prolongar o efeito de um composto da presente invenção é frequentemente desejável reduzir a absorção do composto de injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do composto, então, dependendo da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, absorção atrasada de uma forma de composto parenteralmente administrado é realizada pela dissolução ou suspensão do composto em um veículo oleoso. Formas de depósito injetáveis são feitas pela formação de matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da proporção do composto para o polímero e a natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação do composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros bidegradáveis incluem poli(ortoésteres) e po- li(anidridos). Formulações de depósito injetáveis também são preparadas pelo encapsulamento do composto em lipossomos ou microe- mulsões que são compatíveis com tecidos do corpo.
[000247] Composições para administração retal ou vaginal são, de preferência, supositórios que podem ser preparados pela mistura dos compostos desta invenção com excipientes ou carreadores não irritantes, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório, que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura do corpo e, portanto, derretem no reto ou na cavidade va- ginal e libera o composto ativo.
[000248] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosage sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador inerte, farmaceuticamente aceitável tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) materiais de enchimento ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algí- nico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) solução de agentes re- tardantes tais como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amónio quaternário, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila bentonítica, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, sulfato de laurila de sódio, e misturas do mesmo. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes de tamponamento.
[000249] Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como materiais de enchimento em cápsulas de gelatina dura ou macia usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem opcionalmente conter agentes de opacificidade e também podem ser de uma composição que liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou, de preferên cia, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de um modo atrasado. Exemplos de composições embutidas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como materiais de enchimento em cápsulas de gelatina dura ou macia usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares..
[000250] Os compostos ativos também podem estar na forma micro- encapsulada com um ou mais excipientes como citado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser mistu-rado com pelo menos um diluente inerte tais como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender como é prática normal, substâncias adicionais diferentes dos diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes em comprimidos e outros auxiliares em comprimido tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tamponamento. Eles podem opcionalmente conter agentes de opacificidade e também podem ser de uma composição que liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou, de preferência, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, em um modo atrasado. Exemplos de composições de embutir que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[000251] Formas de dosagem para administração tópica ou trans- dérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um car- reador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários como podem ser requeridos. Formulação oftálmica, gotas para os ouvidos ou colírios também são contemplados como estando dentro do escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que têm a vantagem adicional de prover distribuição controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem são preparadas pela dissolução ou dispersão do composto no meio próprio. Intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada provendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o composto em uma matriz de polímero ou gel.
[000252] A atividade de um composto utilizado nesta invenção como um modulador de CFTR pode ser avaliada de acordo com os métodos descritos geralmente na técnica nos Exemplos a seguir.
[000253] Também será apreciado que os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser empregados em terapias de combinação, isto é, os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados concomitantemente com, antes de, ou subsequente a, um ou mais outros procedimentos médicos ou terapêuticos desejados. A combinação particular de terapias (terapêuticas ou procedimentos) para empregar em um regime de combinação irá levar em consideração a compatibilidade dos terapêuticos e/ou procedimentos desejados e o efeito terapêutico desejado a ser alcançado. Também será apreciado que as terapias empregadas podem alcançar o efeito desejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, um composto inventivo pode ser administrado concomitantemente com outro agente usado para tratar o mesmo distúrbio), ou eles podem alcançar efeitos diferentes (por exemplo, controle de quaisquer efeitos adversos). Como usado aqui, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar ou prevenir uma doença particular, ou condição, são conhecidos como "apropriados para a doença, ou condição, que está sendo tratada."
[000254] Em uma modalidade, o agente adicional é selecionado de um agente mucolítico, broncodilatador, um antibiótico, um agente anti- infeccioso, um agente anti-inflamatório, um modulador de CFTR diferente de um composto da presente invenção, ou um agente nutricional.
[000255] Em uma modalidade, o agente adicional é um antibiótico. Antibióticos exemplares úteis aqui incluem tobramicina, incluindo to- bramicina inalatória em pó (TIP), azitromicina, aztreonam, incluindo a forma em aerossol de aztreonam, amicacina, incluindo formulações li- possômicas do mesmo, ciprofloxacina, incluindo formulações do mesmo adequadas para administração por inalação, levoflaxacina, incluindo formulações em aerossol do mesmo, e combinações de dois antibióticos, por exemplo, fosfomicina e tobramicina.
[000256] Em outra modalidade, o agente adicional é um mucolite. Mucolites exemplares úteis aqui incluem Pulmozyme®.
[000257] Em outra modalidade, o agente adicional é um broncodilatador. Broncodilatadores exemplares incluem incluem albuterol, meta- protenerol sulfato, acetato de pirbuterol, salmeterol, ou sulfato de te- trabulina.
[000258] Em outra modalidade, o agente adicional é eficaz na rees- tabelecimento do líquido da superfície das vias aérea do pulmão. Tais agentes melhoram o movimento do sal dentro ou fora das células, permitindo que o muco das vias aéreas do pulmão seja mais hidratado e, portanto, removido com mais facilidade. Tais agentes exemplares incluem solução solução salina hipertônica, ([[(3S,5R)-5-(4-amino-2- oxopirimidin-1-il)-3-hidroxioxolan-2-il]metóxi-hidroxifosforil] [[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxopirimidin-1-il)-3 tetrasódio de denufosol, 4-di-hidroxioxolan-2-il]metóxi-hidroxifosforil]óxi-hidroxifosforil] hidroge- no fosfato), ou bronquitol (formulação inalatória de manitol).
[000259] Em outra modalidade, o agente adicional é um agente anti- inflamatória, isto é, um agente que pode reduzir a inflamação nos pulmões. Tais agente exemplares úteis aqui incluem ibuprofen, ácido do- cosa-hexanoico (DHA), sildenafila, glutationa inalatória, pioglitazona, hidroxicloroquina, ou simavastatina.
[000260] Em outra modalidade, o agente adicional é um modulador de CFTR diferente do composto 1, isto é, um agente que tem o efeito de modular a atividade de CFTR. Tais agente exemplares incluem ataluren ("PTC124®"; ácido 3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]benzoico), sinapultida, lancovutida, depelestat (um inibidor de neutro- fil elastase recombinante humano), cobiprostona (ácido 7-{(2R, 4aR, 5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-difluoro-3-metilpentil]-2-hidróxi-6-oxo-octa- hidrociclopenta[b]piran-5-il}heptanoico), ou ácido (3-(6-(1-(2,2-difluoro- benzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilporidin-2- il)benzoico. Em outra modalidade, o agente adicional é ácido (3-(6-(1- (2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanecarboxamido)-3-metil- piridin-2-il)benzoico.
[000261] Em outra modalidade, o agente adicional é um agente nutricional. Tais agente exemplares incluem pancrelipase (substituição da enzima pancerática), incluindo Pancrease®, Pancreacarb®, Ultra- se®, ou Creon®, Liprotomase® (antes Trizytek®), Aquadeks®, ou inalação de glutationa. Em uma modalidade, o agente nutricional adicional é pancrelipase.
[000262] A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção será não mais que a quantidade que seria normalmente administrada em uma composição compreendendoo agente terapêutico como o único agente ativo. De preferência, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições presentemente descritas irão variar de cerca de 50% a 100% da quantidade nor- malmente presente em uma composição compreendendo o agente como o único agente terapeuticamente ativo.
[000263] Os compostos desta invenção ou composições farmaceuticamente aceitáveis do mesmo também podem ser incorporados nas composições para revestir um dispositivo médico implantável, tais como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e cateteres. Consequentemente, a presente invenção, em outro aspecto, inclui uma composição para revestir um dispositivo implantável compreendendo um composto da presente invenção como descrito geralmente acima, e em classes e subclasses aqui, e um carreador adequado para revestir o dito dispositivo implantável. Ainda em outro aspecto, a presente invenção inclui um dispositivo implantável revestido com uma composição compreendendo um composto da presente invenção como descrito geralmente acima, e em classes e subclasses aqui, e um carreador adequado para revestir o dito dispositivo implantável. Revestimentos adequados e a preparação geral dos dispositivos implantáveis revestidos são descritos nas Patentes US n° 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompatíveis tais como um polímero de hidrogel, polimetildissiloxano, policaprolacto- na, polietileno glicol, ácido polilático, vinil acetato de etileno, e misturas do mesmo. Os revestimentos podem opcionalmente ser cobertos por um acabamento adequado de fluorossilicone, polissacarídeos, polietileno glicol, fosfolípídeos ou combinações do mesmo para transmitir características de liberação controlada na composição.
[000264] Outro aspecto de uma invenção refere-se à atividade de modulação de CFTR em uma amostra biológica ou um paciente (por exemplo, in vitroou in vivo), método este que compreende administrar ao paciente, ou por em contato tal amostra biológico com um composto da fórmula 1 ou uma composição compreendendo o dito composto. O termo " amostra biológica", como usado aqui, inclui, sem limitação, culturas de células ou extratos das mesmas; material biopsiado de um mamífero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluidos corporais ou extratos do mesmo.
[000265] Modulação de CFTR em uma amostra biológica é útil para uma variedade de finalidades que são conhecidas de alguém versado na técnica. Exemplos de tais finalidades incluem, mas não são limitadas ao estudo de CFTR em fenômenos biológicos e patológicos; e uma avaliação comparativa de novos moduladores de CFTR.
[000266] Também em outra modalidade, um método para modular a atividade de um canal de ânion in vitroou in vivo, é provido compreendendo a etapa de pôr em contato o dito canal com um composto da fórmula 1. Em modalidades, o canal de anion é um canal de cloreto ou um canal de bicarbonato. Em outras modalidades, o canal de ânion é um canal de cloreto.
[000267] De acordo com uma modalidade alternativa, a presente invenção provê um método de aumentar o número de CFTR funcional em uma membrana de uma célula, compreendendo a etapa de pôr em contato a dita célula com um composto da fórmula 1.
[000268] De acordo com outra modalidade, a atividade de CFTR é medida pela medição do potencial de tensão transmembrana. Meios para medição do potencial de tensão através de uma membrana na amostra biológica pode empregar qualquer um dos métodos conhecidos na técnica, tais como ensaio de potencial de membrana ótica ou outros métodos eletrofisiológicos.
[000269] O ensaio de potencial de membrana ótica utiliza sensores FRET sensíveis à tensão descritos por Gonzalez e Tsien (See±Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells."Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997); "Improved indicators of cell membrana potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) em combinação com instrumentação para medir as mudanças de fluorescência tais como a Tensão/Leitor de Sonda de íon (VIPR) (Vide^ Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets"Drug Discov Today 4(9): 431-439).
[000270] Esses ensaios sensíveis à tensão são baseados na mudança na transferência de energia de ressonância fluorescente (FRET) entre o corante sensível à tensão, solúvel na membrana, DiSBAC2(3), e um fosfolipídeo fluorescente , CC2-DMPE, que está anexado ao folheto externo da membrana do plasma e age como um doador de FRET. Mudanças no potencial da membrana (Vm) ocasiona o DiSBAC2(3) ne-gativamente carregado para redistribuir através da membrana do plasma e a quantidade de transferência de energia de CC2-DMPE consequentemente muda. As mudanças na emissão de fluorescência podem ser monitoradas usando VIPR® II, que é um manipulador de líquido integrado e detector fluorescente designado para conduzir peneiras baseadas em célula em placas de microtitulação de 96 ou 384 poços.
[000271] Em uma modalidade, a presente invenção provê um método para modular a atividade de CFTR em uma amostra biológica compreendendo a etapa de pôr em contato a dita amostra biológica com um composto da fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri, R2, R3, R4 e Y são definidos como acima.
[000272] Em uma modalidade, a presente invenção provê um método para modular a atividade de CFTR em uma amostra biológica compreendendo a etapa de pôr em contato a dita amostra biológica com um composto, produzido através dos processos descritos aqui, da estrutura:
Figure img0076
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000273] Em uma modalidade, a presente invenção provê um método para modular a atividade de CFTR em uma amostra biológica compreendendo a etapa de pôr em contato a dita amostra biológica com um composto, produzido através dos processos descritos aqui, da estrutura:
Figure img0077
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000274] Em uma modalidade, a presente invenção provê um método para modular a atividade de CFTR em uma amostra biológica compreendendo a etapa de pôr em contato a dita amostra biológica com um composto, produzido através dos processos descritos aqui, da estrutura:
Figure img0078
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000275] Em uma modalidade, a presente invenção provê um método para tratar ou diminuir a gravidade de uma doença em um paciente compreendendo administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de uma composto da fórmula 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Ri, R2, R3, R4 e Y são definidos como acima, e a dita doença é selecionada de fibrose cística, asma, COPD induzida por fumo, bronquite crônica, rinossinusite, constipação, pancreatite, insuficiência pancreática, infertilidade masculina causada por ausência bilateral congênita dos vasos deferentes (CBAVD), doença pulmonar leve, pancreatite idiopática, aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA), doen ça do fígado, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação e fibrinólise, tais como deficiência de proteína C, angiodema hederitário tipo 1, deficiências de processoamento de lipídeo, tais como hipercolesterolemia familiar, cilomicronemia tipo 1, abe- talipoproteinemia, doenças de armazenamento lisossômico, tais como doença de célula l/pseudo-Hurler, mucopolissacaridose, Sandhof/Tay- Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulinemia, diabe-tes melitus, nanismo de Laron, deficiência de mieloperoxidase, hipopa- ratireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, hipertireoidis- mo congênito, osteogênese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, diabetes insipidus (Dl), Dl neurogênica, Dl nepro- gênica, Síndrome de Charcot-Marie-Tooth, doença de Perlizaeus- Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, dentatorubal pallidoluysian, e distro- fia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária (devido ao defeito de processoamento de proteína anterior), doença de Fabry, síndrome de Straussler- Scheinker, COPD, doença do olho seco, ou doença de Sjogren.
[000276] Em uma modalidade, o método inclui tratar ou diminuir a gravidade de uma doença em um paciente através da administração ao dito paciente de uma quantidade eficaz de um composto, produzido através dos processos descritos aqui, tendo a estrutura:
Figure img0079
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000277] Em uma modalidade, o método inclui tratar ou diminuir a gravidade de uma doença em um paciente através da administração ao dito paciente de uma quantidade eficaz de um composto, produzido através dos processos descritos aqui, tendo a estrutura:
Figure img0080
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000278] Em outra modalidade, o método inclui tratar ou diminuir a gravidade de uma doença em um paciente através da administração ao dito paciente de uma quantidade eficaz de um composto, produzido através dos processos descritos aqui, tendo a estrutura:
Figure img0081
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000279] Em outro aspecto, a presente invenção provê um kit para uso na medição da atividade de CFTR ou um fragmento do mesmo em uma amostra biológica in vitroou in vivo compreendendo (i) uma composição compreendendo um composto da fórmula 1 ou qualquer uma das modalidades acima; e (ii) instruções para a) pôr em contato uma composição com a amostra biológica e b) medir a atividade do dito CFTR ou um fragmento do mesmo.
[000280] Em uma modalidade, o kit ainda compreende instruções para a) pôr em contato uma composição adicional com a amostra biológica; b) medir a atividade do dito CFTR ou um fragmento do mesmo na presença do dito composto adicional, e c) comparar a atividade do CFTR na presença do composto adicional com a densidade do CFTR na presença de uma composição da Fórmula 1.
[000281] Em modalidades, o kit é usado para medir a densidade do CFTR.
[000282] Em uma modalidade, o kit inclui uma composição compreendendo um composto, produzido através dos processos descritos aqui, tendo a estrutura:
Figure img0082
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000283] Em uma modalidade, o kit inclui uma composição compreendendo um composto, produzido através dos processos descritos aqui, tendo a estrutura:
Figure img0083
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000284] Em algumas modalidades, o kit inclui uma composição compreendendo um composto, produzido através dos processos descritos aqui, tendo a estrutura:
Figure img0084
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000285] Para que a invenção descrita aqui posa ser mais completamente entendida, os exemplos seguintes são estabelecidos. Deve-se entender que esses exemplos são para fins ilustrativos apenas e não devem ser interpretados como limitantes desta invenção de nenhuma maneira. V. EXEMPLOS Preparação 1: Síntese Total de ácido 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxílico (26)
Figure img0085
Método Procedimento para a preparação de 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxilato de etila (25)
Figure img0086
[000286] Composto 23 (4,77 g, 47,7 mmoles) foi adicionado em gotas no composto 22 (10 g, 46,3 mmoles) com fluxo N2 de subsuperfície para expulsar o etanol abaixo de 30°C por 0,5 hora. A solução foi então aquecida a 100-110°C e agitada por 2,5 horas. Após resfriar a mistura abaixo de 60°C, difenil éter foi adicionado. A solução resultante foi adicionada em gotas para difenil éter que foi aquecida a 228- 232°C por 1,5 hora com fluxo N2 de subsuperfície para expulsar o eta- nol. A mistura foi agitada a 228-232°C por mais 2 horas, resfriada abaixo de 100°C e então heptano foi adicionado para precipitar o pro- duto. A pasta fluida resultante foi agitada a 30°C por 0,5 hora. Os só- lidos foram então filtrados, e a torta foi lavada com heptano e secada in vacuopara dar o composto 25 como sólido marrom. 1H RMN (DMSO-de; 400 MHz) δ 12,25 (s), δ 8,49 (d), δ 8,10 (m), δ 7,64 (m), δ 7,55 (m), δ 7,34 (m), δ4,16 (q), δ 1,23 (t). Procedimento para a preparação de ácido 4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxílico (26)
Figure img0087
Método 1
[000287] Composto 25 (1,0 eq) foi suspenso em uma solução de HCI (10,0 eq) e H2O (11,6 vol). A pasta fluida foi aquecida a 85 - 90°C, embora as temperaturas estivessem também adequadas para esta etapa de hidrólise.. Por exemplo, a hidrólise pode alternativamente ser realizada a uma temperatura de cerca de 75 a cerca de 100°C. Em alguns casos, a hidrólise é realizada a uma temperatura de cerca de 80 a cerca de 95°C. Em outras ocorrências, a etapa de hidrólise é rea- lizada em uma temperatura de cerca de 82 a cerca de 93°C (por exemplo, de cerca de 82,5 a cerca de 92,5°C ou de cerca de 86 a cer- ca de 89°C). Após agitação a 85 - 90°C por aproximadamente 6,5 ho- ras, a reação foi amostrada para finalização da reação. Agitação pode ser realizada sob qualquer uma das temperaturas adequadas para a hidrólise. A solução foi então resfriada a 20 - 25°C e filtrada. O rea- tor/torta foi enxaguado com H2O (2 vol x 2). A torta foi então lavada com 2 vol de H2O até o pH > 3.0. A torta foi então secada a vácuo a 60°C para dar o composto 26.
Método 2
[000288] Composto 25 (11,3 g, 52 mmoles) foi adicionado a uma mistura de 10% de NaOH (aq) (10 ml_) e etanol (100 ml_). A solução foi aquecida a refluxo por 16 horas, resfriada a 20-25°C e então o pH foi ajustado para 2-3 com 8% de HCI. A mistura foi então agitada por 0,5 hora e filtrada. A torta foi lavada com água (50 ml_) e então secada in vacuopara dar o composto 26 como um sólido marrom. 1H RMN (DMSO-dβ; 400 MHz) δ 15,33 (s), δ 13,39 (s), δ 8,87 (s), δ 8,26 (m), δ 7,87 (m), δ 7,80 (m), δ 7,56 (m). Exemplo 1: Síntese Total de N-(2-terc-butil-5-hidróxi-4-(1-hidróxh2- metilpropan-2-il)fenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (27)
[000289] O esquema geral da síntese do composto 27 é mostrado abaixo, seguido pelo procedimento para a síntese de cada intermediário sintético.
Figure img0088
Procedimento para a preparação de 2-hidróxi-5-terc-butilbenzal- deído (2)
Figure img0089
[000290] Em uma solução agitada do composto 1 (700 g, 4,66 moles) em CH3CN (7,0 L) foi adicionado MgCh (887 g, 9,32 moles), Para- Formaldeído (1190 g) e TEA (2,5L, 17,9 moles) sob N2. A mistura foi aquecida para refluxo por 5 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, 2 L de água gelada foram adicionados à mistura, seguido por 6 L de HCI (aq) a 3 M. A suspensão foi deixada em agitação até tornar a solução limpa. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com MTBE (3 L*3). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas à secura. O resíduo foi dissolvido em MTBE (4000 mL), lavado com água (1000 mL*2) e salmoura (1000mL), secado sobre Na2SO4 anidro, filtrado, então concentrado para dar o composto 2 como um sólido amarelo claro que foi usado na reação seguinte sem secagem ou purificação adicional. 1H RMN (CDCh; 400 MHz) δ 10,86 (s), δ 9,89 (s), δ 7,59 (m), δ 7,51 (d), δ 6,94 (d), δ 10,61 (s). Procedimento para a preparação de 2-(benzilóxi)-5-terc- butilbenzaldeído (3)
Figure img0090
[000291] Em uma solução agitada do composto 2 (614,5 g, 3,33 moles) em DMF (3.5 L) foi adicionado K2CO3 (953 g, 6,90 moles) e cloreto de benzila (480 g, 3,80 moles). A mistura foi aquecida a 90°C e deixa- da em agitação por 3 horas. A suspensão foi resfriada à temperatura ambiente, então MTBE (2 L) foi adicionado, seguido por água (12 L). A mistura foi então agitada por 10 minutos e a camada aquosa foi separada e extraída com MTBE (2 L*3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água (2 I_x2) e salmoura (1.5 L*1) e concentradas para dar o composto 3 como um sólido amarelo claro. 1H RMN (DMSO-dβ; 400 MHz) δ 10,42 (s), δ 7,71 (m), δ 7,51 (m), δ 7,43 (m), δ 7,35 (m), δ 7,24 (m), δ 5,27 (s), δ 1,26 (s). Procedimento para a preparação de álcool 2-(benzilóxi)-5-terc- butilbenzílico (4)
Figure img0091
[000292] Em uma suspensão agitada do composto 3 (974 g, 3,63 moles) em MeOH (4000 ml_) foi adicionado lentamente NaBH4 (121 g, 3,20 moles) a 0-20°C. A solução foi deixada em agitação a 15°C por 3 horas, e então resfriada 0°C. HCI a 2N (aq) (1300mL) foi adicionado em gotas abaixo de 20°C. A solução foi então filtrada e evaporada à secura, e o resíduo foi dissolvido em MTBE (5L). A solução foi então lavada com água (2 L*2) e salmoura (1,5 Lx1). Evaporação do solvente deu o composto 4 como um sólido amarelo claro que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (DMSO-de; 400 MHz) δ 7,40 (m), δ 7,32 (m), δ 7,17 (m), δ 6,91 (m), δ 5,09 (s), δ 5,00 (t), δ 4,56 (d), δ 1,26 (s). Procedimento para a preparação de cloreto de 2-(benzilóxi)-5-terc- butilbenzila (5)
Figure img0092
[000293] Em uma solução agitada do composto 4 (963 g, 3,56 moles) em DCM anidro (2000 ml_) foi adicionado lentamente SOCh (535 g, 4,5 moles) a 0°C. A mistura foi agitada a 20°C por 2 horas, então concentrada in vacuopara dar o composto 5 como um óleo, que foi usado na reação seguinte sem secagem ou purificação adicional. Procedimento para a preparação de 2-(benzilóxi)-5-terc-butilbenzil nitrila (6)
Figure img0093
[000294] Em uma solução agitada do composto 5 (1045 g, 3,54 moles) em DMF anidra (1000 ml_) foi adicionado KCN (733 g, 11,3 moles). A mistura foi agitada a 35°C por 24 horas, então derramada dentro da água (10 L). Acetato de etila (4 L) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 minutos. A camada orgânica foi então separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3000 ml_ x 2). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água (4 I_x2) e salmoura (3 l_xl), então concentradas in vacuopara dar o composto 6 como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-de; 400 MHz) δ 7,51 (m), δ 7,37 (m), 7,02 (d), δ 5,17 (s), δ 3,88 (s), 1,26 (s). Procedimento para a preparação de 2-(2-(benzilóxi)-5-terc- butilfenil)-2-metilpropanonitrila (7)
Figure img0094
[000295] Em uma suspensão agitada de NaH (86 g, 2,15 moles, 60% em óleo mineral) em DMF (1000 mL) foi adicionada em gotas a solução do composto 6 (100,0 g, 0,358 mol) em DMF (500 mL) a 20°C. Após agitação por 30 minutos, Mel (205 g, 1,44 mol) em DMF (500 mL) foi adicionado em gotas abaixo de 30°C durante um período de 2 horas. A suspensão foi agitada por 1,5 hora a 25-30°C, então gelo (100 g) foi adicionado lentamente até nenhum gás ser gerado. O pH foi ajustado para aproximadamente 7 pela adição lenta de HCI a 2N. A mistura foi diluída com água (4 L) e MTBE (2 L). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com MTBE (500 mLx2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas, e então concentradas in vacuopara dar o composto 7 como um sólido branco. 1H RMN (DMSO- d6; 400 MHz) δ 7,56 (m), δ 7,40 (m), δ 7,34 (m), δ 7,10 (d), δ 5,21 (s), δ 1,73 (s), δ1,27 (s). Procedimento para a preparação de 2-(2-(benzilóxi)-5-terc- butilfenil)-2-metilpropanol (8)
Figure img0095
[000296] Em uma solução agitada do composto 7 (20 g, 0,065 mol) em tolueno (300 mL), foi adicionado em gotas DIBAH (80 mL, 1 M em tolueno) a cerca de -60 a -50°C. Após agitação por 2 horas, HCI a 6N (300 mL) foi adicionado à mistura de reação e agitação foi continuada por 30 minutos. A camada orgânica foi então separada, lavada com HCI a 2N seguida por uma solução de NaHCCh, então uma solução de salmoura, secada sobre Na2SC>4 e concentrada in vacuopara propro- cionar o composto 8 como um óleo. O produto foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (CDCh; 400 MHz) δ 9,61 (s), δ 7,36 (m), δ 7,25 (m), δ 6,87 (m), δ 5,06 (m), δ 1,43 (s), δ 1,33 (s). Procedimento para a preparação de 2-(2-(benzilóxi)-5-terc- butilfenil)-2-metilpropan-1-ol (9)
Figure img0096
[000297] Em uma solução agitada do composto 8 (9,21 g, 0,030 mol) em MeOH (150 ml_) foi adicionado lentamente NaBH4 (2,3 g, 0,061 mol ) a 0°C. Após a mistura ser agitada a 20°C por 3 horas, 12 mL de HCI a 6N foi adicionado, e a mistura foi agitada por adicionais 30 minutos. S solução foi então concentrada a cerca de um quarto do volume original e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura, secada com Na2SO4, filtrada, e então concentrada in vacuopara proporcionar o composto 9 como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-de; 400 MHz) δ 7,47 (m), δ 7,42 (m), δ 7,34 (m), δ 7,28 (m), δ 7,16 (m), δ 6,94 (m), δ 5,08 (s), δ 4,45 (t), δ 3,64 (d), δ 1,28 (s), δ1,25 (s). Procedimento para a preparação de 2-(2-hidróxi-5-terc-butilfenil)- 2-metilpropan-1-ol (10)
Figure img0097
[000298] Pd(OH)2 (1 g) e o composto 9 (9,26 g, 0,030 mol) em MeOH (200 ml_) foram agitados sob hidrogênio a pressão de 138-207 kPa (20-30 psi) por 16-18 horas. A mistura foi então filtrada através de Celi- te®, e o filtrado foi concentrado para dar o composto 10 como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6; 400 MHz) δ 9,16 (s), δ 7,16 (d), δ 7,00 (m), δ 6,65 (m), δ 4,71 (t), δ 3,62 (d), δ 1,27 (s), δ 1,22 (s). Procedimento para a preparação de 1-((metilcarbóxi)óxi)-2-(1- ((metilcarbóxi)óxi)-2-metilpropan-2-il)-4-terc-butil benzeno (11)
Figure img0098
[000299] Em uma solução agitada do composto 10 (23,2 g, 0,10 mol), DMAP (1,44 g) e DIEA (72,8 g, 0,56 mol) em DCM anidro (720 mL) foi adicionado em gotas cloroformaiato de metila (43,5 g, 0,46 mol) em DCM (160 mL) a 0°C. Após a mistura ser agitada a 20°C por 16 horas, ela foi lavada com água, HCI a 1N e salmoura, secada com MgSO4 e concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna em sílica-gel (1:20 EtOAc:éter de petróleo) para dar o composto 11 como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6; 400 MHz) δ 7,32 (m), δ 7,10 (d), δ 4,26 (s), δ 3,84 (s), δ 3,64 (s), δ 1,31 (s), δ 1,28 (s). Procedimento para a preparação de 1-((metilcarbóxi)óxi)-2-(1- ((metilcarbóxi)óxi)-2-metilpropan-2-il)-4-terc-butil-5-nitro benzeno (12)
Figure img0099
[000300] Em uma solução agitada do composto 11 (32 g, 0,095 mol) em DCM (550 mL) foi adicionado em gotas 98% de H2SO4 (43 g, 0,43 mol) a 0°C. Após agitação por 20 minutos a 0°C, 65% de HNO3 (16,2 g, 0,17 mol) foram adicionado à mistura em gotas a 0 °C. A mistura foi então agitada a 1-10°C por 4 horas e então água gelada (200 mL) foi adicionada. A camada aquosa foi separada e extraída com DCM (200 mL x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (aq), NaHCOa e salmoura, então secadas com MgSÜ4 e concentradas in vacuo.O resíduo foi purificado através de cromatigrafia de coluna em sílica-gel (1:20 EtOAc:éter de petróleo) para proporcionar o composto bruto 12 como um óleo. Procedimento para a preparação de 2-terc-butil-5-((metilcar- bóxi)óxi)-4-(1-((metilcarbóxi)óxi)-2-metilpropan-2-il) anilina (13)
Figure img0100
[000301] Pd/C (2,6 g) e o composto 12 (14 g, bruto) foram agitados em MeOH (420 mL) à temperatura ambiente sob hidrogênio com pressão de 20-30 psi por 16-18 horas. Então, a mistura foi filtrada com kieselguhr®, e o filtrado foi concentrado in vacuo.O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (1:10 EtOAc:éter de petróleo) para dar o composto 13 como um sólido cinza. 1H RMN (CDCh; 400 MHz) δ 7,26 (s), δ 7,19 (s), δ 4,26 (s), δ 3,89 (s), δ 3,74 (s), δ 1,40 (s), δ 1,35 (s). Procedimento para a preparação de N-(2-terc-butil-5- ((metilcarbóxi)óxi)-4-(1-((metilcarbóxi)óxi)-2-metilpropan-2-il)fenil)- 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (14)
Figure img0101
[000302] Em uma solução agitada do composto 26 (5,0 g, 0,026 mol) em DMF anidra (120 ml_) foram adicionados EDCI (5,6 g, 0,029 mol), HOBT (3,8 g, 0,028 mol) e DIEA (6,6 g, 0,051 mol) a 0°C. Após agitação por 1 hora, a mistura foi adicionada em gotas na solução do composto 13 (3,0 g, 0,008 mol) em DCM (30 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C por 72 horas, e então foi concentrada in vacuo.O resíduo foi dissolvido em EtOAc (225 ml_) e lavado com água (120 ml_x1), HCI a 1N (120 ml_) e salmoura, secado com Na2SO4 e concentrado in vacuo.O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (1:1 EtOAc:éter de petróleo) para dar o composto 14 como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 12,34 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,40 (s, 6H). Procedimento para a preparação de N-(2-terc-butil-5-hidróxi-4-(1- hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxamida (27)
Figure img0102
[000303] Em uma solução agitada do KOH (1,2 g, 0,02 mol) em MeOH (80 mL) foi adicionado o composto 14 (1,9 g, 0,0036 mol) a 0°C. Após agitação por 2-3 horas a 5-15°C, a mistura foi concentrada à secura. O resíduo foi então triturado em água (10 mL), filtrado, lavado com DCM e secado in vacuopor 24 horas para dar o composto 27 como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6; 400 MHz) δ 12,77 (s), δ 8,86 (s), δ 8,20 (d), δ 7,55 (d), δ 7,42 (t), δ ,16 (q), δ 7,02 (s), δ 6,85 (m), δ 3,55 (s), δ 1,55 (s), δ 1,35 (s), δ 1,27 (s). MS encontrado (M + H) 409.2 Exemplo 2: Síntese Total Alternativa de N-(2-terc-butil-5-hidróxi-4- (1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxamida (27)
Figure img0103
Procedimento para a preparação de 2-(5-terc-butil-2-hidróxi-4- nitrofenil)-2-metilpropanoato de metila (38):
Figure img0104
[000304] Uma mistura de 2-bromo-4-terc-butil-5-nitrofenol (15,00 g, 54,72 mmoles), bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) (1,422 g, 2,783 mmoles), fluoreto de zinco (2,82 g, 27,27 mmoles), acetal metil trimetilsilil dimetilceteno (MTDA) (19,35 g, 111,0 mmoles), e dimetilformamida (150 mL) foi aquecida a 70°C por 18h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água. Após agitação por uma hora, a fase aquosa foi extraída com MTBE. A camada orgânica foi secada in vacuopara proporcionar o produto bruto como um sólido marrom. Purificação do produto foi realizada por trituração em n-heptano. 1H-RMN (400MHZ, DMSO-ctô) δ 10,38 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 6,79 (s, 1H); 3,54 (s, 3H); 1,45 (s, 6H); 1,32 (s, 9H) Procedimento para a preparação de 4-terc-butil-2-(1-hidróxi-2- metilpropan-2-il)-5-nitrofenol (39):
Figure img0105
[000305] Uma solução a 1M de hidreto de lítio alimínio em THF (11,80 mL, 11,80 mmoles) foi adicionado à solução de 2-(5-terc-butil-2- hidróxi-4-nitrofenil)-2-metilpropanoato de metila (5,36 g, 18,15 mmoles) em THF (50 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3h, e então diluída com metanol. A mistura foi acidificada com HCI a 1N (pH 1-2) e a fase aquosa foi extraída com MTBE. A fase organic foi secada in vacuopara proporcionar 4-terc-butil-2-(1-hidróxi-2-metilpropan- 2-il)-5-nitrofenol que foi usado sem purificação adicional na etapa seguinte. 1H-RMN (400MHZ, DMSO-c/6) δ 10,12 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 6,80 (s, 1H); 4,77 (s, 1H); 3,69-3,65 (m, 2H); 1,30 (s, 9H); 1,29 (s, 6H) Procedimento para a preparação de carbonato de 4-terc-butil-2-(2- metoxicarbonilóxi-1,1-dimetil-etil)-5-nitro-fenil] metila (12)
Figure img0106
[000306] Em uma solução de 4-terc-butil-2-(1-hidróxi-2-metilpropan- 2-il)-5-nitrofenol (1,92 g, 7,18 mmoles), trietilamina (1,745 g, 17,24 mmoles), e dimetilaminopiridina (87,74 mg, 0,718 mmol) em diclorome- tano (30 mL) a 0°C foi lentamente carregado com metilcloroformiato (2,376 g, 25,14 mmoles), mantendo a temperatura abaixo de 5°C. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada até HPLC mostrar completa conversão do material de partida (2-8 h). A mistura de reação foi diluída com água e acidificada com HCI a 1N (pH 1-2). A fase aquosa foi extraída com DCM e os orgânicos combinados secados in vacuo.O semissólido âmbar bruto foi re- cristalizado a partir de metanol e diclorometano para dar o composto do título como um sólido cristalino amarelo. 1H-RMN (400MHZ, DMSO- d6)δ 7,67 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 4,30 (s, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,64 (s, 3H); 1,35 (s, 9H); 1,35 (s, 6H) Procedimento para a preparação de carbonato de 5-amino-4-terc- butil-2-(2-metoxicarbonilóxi-1,1-dimetil-etil)fenil] metila (13):
Figure img0107
[000307] Uma mistura de carbonato de [4-terc-butil-2-(2- metoxicarbonilóxi-1,1-dimetil-etil)-5-nitro-fenil] metila (1,27 g, 3,313 mmoles) e Pd/C (75 mg, 0,035 mmol) em metanol (50 mL) foi purgada com nitrogênio. Após purgar o frasco com hidrogênio, a mistura foi hidrogena- da por 18 horas à temperatura ambiente e pressão. A solução foi filtrada através de Celite® e secada in vacuopara obter o produto como um sólido. 1H-RMN (400MHZ, DMSO-d6) δ 6,99 (s, 1H); 6,39 (s, 1H); 4,92(s, 2H); 4,13 (s, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 1,32 (s, 9H); 1,23 (s, 6H) Procedimento para a preparação de N-(2-terc-butil-5-hidróxi-4-(1- hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxamida (27):
Figure img0108
[000308] Em uma mistura de carbonato de [5-amino-4-terc-butil-2-(2- metoxicarbonilóxi-1,1-dimetil-etil)fenil] metila (103 mg, 0,29 mmol), ácido 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico (50 mg, 0,26 mmol), e piridina (42 mg, 0,53 mmol) em 2-MeTHF (3,0 mL) foi carregado T3P como uma solução de 50% em peso em 2-MeTHF (286 mg, 0,45 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C por 18h. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água. A fase orgânica foi separada e novamente lavada com água. Metóxido de sódio (39 mg, 0,72 mmol) foi carregado na fase orgânica e a solução agitada por 2 horas. A reação foi extinta com HCI a 1N, e após separação das fase, a fase orgânica foi lavada com HCI a 0,1 N. A fase orgânica foi então secada in vacuo para render o composto 27 como um sólido. O espectro de 1H- RMN foi consistente com o relatado acima. Exemplo 3: Síntese Total de ácido 2-(5-terc-butil-2-hidróxi-4-(4-oxo- 1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamido)fenil)-2-metilpropanoico (28):
Figure img0109
Procedimento para a preparação de 2-(5-terc-butil-2-hidroxifenil)- 2-metilpropanonitrila (15)
Figure img0110
[000309] Pd (OH)2/C (2,0 g) e o composto 7 (20,0 g, 0,104 mol) foram agitados em MeOH (150 mL) à temperatura ambiente sob hidrogênio com pressão de 69 kPa (10 psi) por 16-18 horas. A mistura foi então filtrada através de uma almofada de Celite®, e o filtrado foi concentrado para dar o composto 15, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (DMSO-de; 400 MHz) δ 9,83 (s), δ 7,24 (s), δ 7,18 (m), δ 6,80 (m), δ 1,71 (s), δ 1,24 (s). Procedimento para a preparação de carbonato de 4-terc-butil-2-(2- cianopropan-2-il)fenil media (16)
Figure img0111
[000310] Em uma mistura agitada do composto 15 (126,6 g, 0,564 mol), DMAP (6,0 g) e DIEA (188 g, 1,46 mol) em DCM anidro (1500 ml_) foi adicionado em gotas cloroformiato de metila (110 g, 1,17 mol) em DCM anidro (300 ml_) a 0°C dentro de 2 horas. Após agitação por 12 horas a 0°C, água gelada (1,5 L) foi adicionada e a mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos. A camada orgânica foi separada e lavada com HCI a 1N, água, e salmoura. A solução de DCM foi secada sobre MgSÜ4 e concentrada in vacuopara dar o composto 16 como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO-d6; 400 MHz) δ 7,47 (m), δ 7,39 (d), δ 7,24 (d), δ 3,84 (s), δ 1,71 (s), δ 1,30 (s). Procedimento para a preparação de carbonato de 2-(1-amino-2- metil-1-oxopropan-2-il)-4-terc-butil-5-nitrofenil metila (17)
Figure img0112
[000311] Em uma mistura agitada do composto 16 (10,0 g, 36,3 mmoles) e KNO3 (5,51 g, 54,5 mmoles) em DCM (1000 mL) foi adicionado em gotas 98% de H2SO4 (145,4 g, 1,45 mol) a 0°C. A mistura foi agitada a 30°C por 4 dias. A camada de H2SO4 foi então separada e derramada em água gelada (50 g) e então extraída com DCM (100 mLx3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução aquosa de NaHCOa e salmoura, então secadas sobre MgSÜ4 e concentradas in vacuo.O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc 20:1->10:1->5:1—>3:1) para dar o composto 17 como um sólido amarelo. 1H RMN (CDCh; 400 MHz) δ 8,05 (s), δ 7,74 (s), δ 7,61 (s), δ 7,32 (s), δ 5,32 (s), δ 3,91 (s), δ 3,92 (s), δ 1,62 (s), δ 1,59 (s), δ 1,42 (s), δ 1,38 (s). Procedimento para a preparação de ácido 2-(5-terc-butil-2-hidróxi- 4-nitrofenil)-2-metilpropanoico (18)
Figure img0113
[000312] Em uma mistura do composto 17 (7,3 g, 21,6 mmoles) em metanol (180 mL) foram adicionados água (18 mL) e NaOH (8,64 g, 216 mmoles). A solução foi aquecida e mantida sob refluxo por 3 dias. O solvente foi evaporado in vacuoe o resíduo foi dissolvido em 140 mL de água. Então, a solução foi acidificada a pH 2 pela adição de HCI a 2N. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mLx3), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidro e então concentradas para dar o composto 18 como um sólido amarelo, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. Procedimento para a preparação de 5-terc-butil-3,3-dimetil-6- nitrobenzofuran-2(3H)-ona (19)
Figure img0114
[000313] Em uma solução do composto 18 (7,10 g, 25,2 mmoles) em 710 mL de THF anidro foi adicionado EDCI (14,5 g, 75,6 mmoles). A suspensão resultante foi deixada em agitação a 30°C durante a noite. O precipitado foi filtrado e totalmente lavado com DCM. O filtrado foi concentrado à secura e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL). A solução foi lavada com água (50 mLx2) e salmoura (50 mLxl). A camada de DCM foi então secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada para dar o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (éter de petróleo/EtOAc 200:1^100:1^50:1) para dar o composto 19 como um sólido branco. 1H RMN (CDCh; 400 MHz) δ 7,36 (s), δ 7,10 (s), δ 1,53 (s), δ 1,41 (s). Procedimento para a preparação de 6-amino-5-terc-butil-3,3- dimetilbenzofuran-2(3H)-ona (20)
Figure img0115
[000314] Pd/C (1,50 g) e o composto 19 (3,00 g, 1,14 mmol) foram suspensos em THF (1500 mL) a 25 °C sob hidrogênio a 207kPa (30 psi) por 4 horas. A mistura foi então filtrada através de uma almofada de Celite®, e o filtrado foi concentrado in vacuopara dar o composto 20 como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-de; 400 MHz) δ 7,05 (s), δ 6,49 (s), δ 5,01 (s), δ 1,35 (s), δ 1,33 (s). Procedimento para a preparação de N-(5-terc-butil-3,3-dimetil-2- oxo-2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxamida (21)
Figure img0116
[000315] Uma suspensão de HATU (17,6 g, 46,3 moles) e composto 26 (8,36 g, 44,2 mmoles) em acetonitrila anidra (1 L) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Composto 20 (3,40 g, 14,6 mmoles) foi adicionado à suspensão, e então DIEA (11,5 g, 89,0 mmoles) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada a 45°C por 4 dias. O precipitado resultante foi filtrado e totalmente lavado com DCM. O filtrado foi concentrado à secura e o resíduo foi dissolvido em DCM (200 ml_) e lavado com HCI a 1N (200 mL*2) seguido por 5% de NaHCOa aquoso (200 ml_x3) e então salmoura (200 mL*1). A mistura foi então secada sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo.O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel (CH2Cl2/MeOH 100:1—>50:1) para dar o composto 21 como um sólido amarelo claro. 1H-RMN (400MHZ, DMSO-d6) δ 12,96 (d J 6,4 Hz, 1H); 12,1 (s, 1H); 8,9 (d, J 6,4Hz, 1H); 8,33 (d, J8Hz, 1H); 7,84-7,75 (m, 2H); 7,.55-7,48 (m, 3H); 1,47 (s, 6H); 1,45 (s, 9H). Procedimento para a preparação de ácido 2-(5-terc-butil-2-hidroxi- 4-(4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamido)fenil)-2- metilpropanoico (28)
Figure img0117
[000316] Em uma solução agitada do composto 21 (0,9 g, 2,45 mmoles) em MeOH (50 ml_) foi adicionado NaOH (1,5 g, 37,5 mmoles) a 0°C. Após agitação por 16 horas a 40°C, o solvente foi evaporado in vacuo,então o resíduo foi dissolvido em H2O (50 ml). O precipitado foi filtrado e o filtrado foi lavado com DCM (100 mLxi) e acetato de etila (100 ml_x1). A camada aquosa foi acidificada com HCI a 2N para pH 1-2. O precipitado foi filtrado e lavado com H2O (80 mL) e heptano (50 mL). Ele foi secado in vacuopara dar o composto 28 como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-de; 400 MHz) δ 12,85 (s), δ 11,84 (s), δ 11,77 (s), δ 9,39 (s), δ 8,86 (s), δ 8,33 (s), δ 7,79 (m), δ 7,52 (m), δ 7,18 (s), δ 7,09 (s), δ 1,44 (s), δ 1,40 (s). MS encontrado (M + H) 423,08 Exemplo 4: Segunda Síntese Alternativa de N-(2-terc-butil-5- hidróxi-4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenil)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxamida (27)
Figure img0118
[000317] Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 50mL foi equipado com agitador magnético, borbulhador de nitrogênio e termo- par. Composto 21 (514mg, 1,27mmol) e 2-MeTHF (4mL) foram carregados no frasco. A mistura de foi agitada à temperatura ambiente. Hi- dreto de lítio alumínio (204 mg, 6,6 mmoles) foi adicionado como sólido até ser alcançado 100% de conversão, que foi monitorado usando HPLC. Sal de tetra-hidrato de 2,3-di-hidroxibutanodioato de potássio de sódio (50 mL de uma solução de 400 g/L) e MTBE (50mL) foi adicionado à mistura de reação. A solução resultante foi agitada por 15 minutos e então deixada descansar por 15min. A camada orgânica foi separada e o pH da camada aquosa foi ajustada para um pH de cerca de 6-7 pela adição de ácido tartárico. A camada aquosa foi extraída com MTBE. A camada orgânica foi concentrada e secada sob alto vácuo para prover o composto do título como um pó esbranquiçado. O espectro de 1H-RMN foi consistente com aquele relatado acima. Exemplo 5: Síntese Total Alternativa de ácido 2-(5-terc-butil-2- hidróxi-4-(4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamido)fenil)-2- metilpropanoico (28):
Figure img0119
[000318] Procedimento para a preparação de 2-brometo de ácido carbônico, 4- terc-butil fenil éster metil éster (35)
Figure img0120
[000319] Um frasco de fundo redondo de 2 litros com 3 gargalos foi equipado com agitador mecânico, borbulhador de nitrogênio e termo- par. 2-Bromo-4-terc-butil fenol (50 g, 211,7 mmols) foi adicionado seguido por DCM (1,75L), DMAP (1,29 g, 10,58 mmols) e Et3N (44,3 ml_, 317,6 mmols). A mistura de reação foi resfriada até 0 °C. Cloroformiato de metila (19,62 ml_, 254 mmols) foi adicionado em gotas à mistura de reação. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente enquanto agitava durante a noite. Quando a reação estava completa, a mistura foi filtrada por meio de funil sinterizado. O filtrado foi transferido para dentro de um funil de separação de 1L. Para extinguir, HCI a 1N (300mL) foi adicionado ao filtrado e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi a seguir lavada com uma mistura de 291 ml_ de NaHCOa saturado e 100 mL de água. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi determinada ter um pH de cerca de 8. A camada orgânica foi concentrada e seca sob alto vácuo por cerca de 16 horas para dar o composto do título como um óleo amarelo claro, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H-RMN (400MHz. DMSO-d6) 7,66 (d, J 2,0 Hz, 1H), 7,46 (dd, J 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J 8,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,28 (s, 9H)
[000320] Procedimento para a preparação de carbonato de (2- bromo-4-terc-butil-5-nitro-fenil) metila (36)
Figure img0121
[000321] Um frasco de fundo redondo de 2 litros com 3 gargalos foi equipado com agitador mecânico, borbulhador de nitrogênio e termopar. O composto 35 (176g, 612,9mmols) e o ácido sulfúrico concentrado (264mL) foram carregados no frasco. A mistura de reação foi resfriada até -5 °C - 0 °C. Ácido nítrico (28.6mL, 612.9mmols) foi adicionado em gotas e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 2 horas. Quando completa, água (264mL) foi adicionada seguida por MTBE (264mL). A solução foi agitada por 15 minutos, a seguir deixada descansar por 15 minutos. A camada orgânica foi separada, concentrada e seca sob alto vácuo para dar o composto do título como um óleo marrom escuro, o qual foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H-RMN (400MHz. DMSO-d6) 7,96 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,34 (s, 9H)
[000322] Procedimento para a preparação de 2-bromo-4-terc-butil-5- nitro-fenol (37)
Figure img0122
[000323] Carbonato de (2-Bromo-4-terc-butil-5-nitro-fenil) metila (72.9 g, 219,5 mmols) foi carregado em um reator e DCM (291,6 mL) foi adicionado. A solução de reação amarela foi resfriada usando um banho de gelo. Metóxido de sódio (67,04 g, 69.11 mL de 5,4 M, 373,2 mmols) foi adicionado em porções a 2.2 - 6.9 °C. Após completa a adi-ção, a reação foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente. Quando completa, a reação foi resfriada até 0 °C e extinta com HCI a 1M (373,2 mL, 373,2 mmols). A mistura bifásica foi agitada por 20 min e transferida para um funil de separação. A camada orgânica foi separada e lavada com água (300 mL) seguida por salmoura (300ml). A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto seco sob alto vácuo. O produto foi ainda purificado usando a separação de Cromatografia de Fluido Supercrítica (SFC) em um Berger MultiGram III (Mettler Toledo AutoChem, Newark DE). As condições do método foram 20% de metanol a 250mL/min em uma coluna de PPU (30*150) da Cromatografia Princeton, 10 MPa (100 bar), 35 °C, 220 nm. Uma inje- ção de 3,5 mL de uma solução de 55-70mg/mL foi injetada. Os dados foram coletados usando o programa SFC ProNTto. O produto purificado recebido de purificação de SFC foi um solvato de metanol. Para remover o metanol, uma destilação azeotrópica foi realizada. O solvato sólido de 2-bromo, 4-terc-butila, 5-nitro fenol metanol amarelo escuro, (111,3g, 59,9mmols) foi carregado em um frasco de fundo redondo de 1L, seguido por heptano (500mL). A suspensão fluida é aquecida até 64 °C para obter uma solução clara. O solvente foi destilado sob pressão reduzida 64,9 kPa (649 mbar) por 30 minutos e em seguida arrastado até a secura. Este procedimento foi repetido três vezes até nenhum MeOH ser detectado por 1H-RMN. O produto foi seco sob alto vácuo por 16 horas para dar o produto como um semissólido amarelo escuro. 1H-RMN (400MHZ, DMSO-d6) δ 11,2 (bs, OH), 7,69 (s, 1H); 7,03 (s, 1H); 1,30 (s, 9H)
[000324] Procedimento para a preparação de 5-terc-butil-3,3-dimetil- 6-nitrobenzofuran-2(3H)-ona (19)
Figure img0123
[000325] Difluorozinco (6,093 g, 58,92 mmols) foi adicionado a um frasco de fundo redondo, o qual foi lavado com nitrogênio. Pd(tBu3P)2 (2 g, 3,835 mmols) foi a seguir adicionado sob fluxo de nitrogênio. 2- Bromo-4-terc-butil-5-nitro-fenol (16,15 g, 58,92 mmols) dissolvido em DMF (80,75 mL) foi a seguir adicionado ao frasco. A mistura de reação foi uma suspensão laranja. (1-Metóxi-2-metil-prop-1-enóxi) trimetilsila- no (21,61 g, 25.13 mL, 117,8 mmols) foi adicionado à mistura e a mistura resultante foi aquecida até 80 °C e agitada por 16 h. Quando completa, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de Celite®. A torta de filtro foi lavada com MTBE (536,0 ml_) e água (893,3 ml_) foi adicionada ao filtrado. A mistura foi agitada por 15 min e assentada por outros 15 min. As camadas foram separadas e HCI a 0.5M (500 ml_, 250.0 mmols) foi adicionado à fase orgânica. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (500 ml_). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaCI (500 ml_; 8 % em peso). A camada orgânica foi separada e o solvente removido em vácuo. O produto bruto foi obtido como um sólido cristalino marrom e foi a seguir purificado através de um tampão de sílica, usando hexano:MTBE 20:1 -10:1 como um eluente. As frações contendo o produto foram combinadas e o sol-vente removido em vácuo para dar o produto puro como um sólido cristalino branco. 1H-RMN (400MHZ, DMSO-d6) δ 7,80 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 1,49 (s, 6H); 1,34 (s, 9H)
[000326] Procedimento para a preparação de 6-amino-5-terc-butil- 3,3-dimetilbenzofuran-2(3H)-ona (20)
Figure img0124
[000327] Paládio sobre carbono (úmido; 5 % em peso) foi colocado em um frasco de fundo redondo sob fluxo de nitrogênio. 5-terc-butil- 3,3-dimetil-6-nitro-benzofuran-2-ona (4,7 g, 17,85 mmols) foi a seguir adicionada ao vaso. Metanol (120 ml_) foi a seguir carregado cuidadosamente no vaso sob atmosfera de nitrogênio. O vaso foi a seguir purgado com N2, evacuado, a seguir carregado com gás hidrogênio. O vaso foi evacuado e recarregado com gás hidrogênio, e a seguir uma corrente de gás hidrogênio contínuo foi introduzida. Após a conclusão, a reação foi filtrada através de Celite® e a torta foi lavada com MeOH (300ml). O solvente foi removido em vácuo e o produto seco sob alto vácuo para dar um sólido cristalino branco. 1H-RMN (400MHZ, DMSO-d6) δ 7,05 (s, 1H); 6,48 (s, 1H); 5,02 (s, 2H, NH2); 1,34 (s, 6H); 1,30 (s, 9H)
[000328] Procedimento para a preparação de N-(5-terc-butil-3,3- dimetil-2-oxo-2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxamida (21)
Figure img0125
LEGENDA: piridina
[000329] Um vaso de reação foi carregado com composto 26 (2,926 g, 15,43 mmols), Composto 20 (4,32 g, 18,52 mmols), 2-MeTHF (35,99 mL), e subsequentemente 50% de T3P em 2-MeTHF (13.36 g, 21.00 mmols). Piridina (2,441 g, 2,496 mL, 30.86 mmols) foi adicionada e a suspensão aquecida a 47,5 °C ±5 °C por 18 h. Após a conclusão, a reação foi resfriada até temperatura ambiente e 2-MeTHF (36) e água (30 ml) foram adicionados. As camadas foram divididas e uma camada orgânica foi lavada com 10 % em peso de solução de ácido cítrico (30ml), água (30 ml) e duas vezes com NaHCOa (20 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), separada e o solvente removido em vácuo. O produto bruto foi dissolvido em MTBE (100ml) e hexano (200ml) foi adicionado como um anti-solvente. Um sólido foi precipitado e a suspensão resultante foi agitada por duas horas. O sólido foi coletado por filtração por sucção e a torta foi lavada com hexano. O produto resultante foi seco em um forno a vácuo a 55 °C com gotejamento de nitrogênio para dar o composto do título como um sóli do bege. 1H-RMN (400MHZ, DMSO-d6) δ 12,96 (d J 6,4 Hz, 1H); 12,1 (s, 1H); 8,9 (d, J 6,4Hz, 1H); 8,33 (d, J 8Hz, 1H); 7,84-7,75 (m, 2H); 7,55-7,48 (m, 3H); 1,47 (s, 6H); 1,45 (s, 9H).
[000330] Procedimento para a preparação de ácido 2-(5-terc-butil-2- hidróxi-4-(4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamido)fenil)-2- metilpropanoico (28)
Figure img0126
LEGENDA: piridina
[000331] O composto 26 (81,30 mg, 0,4288 mmol) e o composto 20 (110 mg, 0,4715 mmol) foram carregados em um frasco de fundo redondo. 2-MeTHF (1 mL) seguido por 50% de T3P em 2-MeTHF (371.4 mg, 0.5836 mmol) e piridina (67.84 mg, 69.37 pL, 0.8576 mmol) em 2- MeTHF foram a seguir adicionados. A suspensão foi aquecida a 47.5 °C ±5°C durante a noite. Após a conclusão, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente. 2-MeTHF (1.014 mL) e água (811.2 pL) foram adicionados. As camadas foram separadas e uma camada orgânica foi lavada com água (811.2 pL) e duas vezes com NaHCOa (2 ml). A camada orgânica foi transferida para dentro de um frasco de fundo redondo. LiOH (38. 6 mg, 0.9 mmol) dissolvido em água (2 mL) foi adiei- onado e a reação foi aquecida até 45 °C. Após a conclusão, as camadas foram separadas e uma camada orgânica foi descartada. A camada aquosa foi resfriada com um banho de gelo e ácido clorídrico (10,72 ml_ de 1,0 M, 10,72 mmols) foi adicionado a uma solução até o pH alcançar um pH de cerca de 3-4. A camada aquosa foi extraída duas vezes com 2-MeTHF (5ml), e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (5ml). A camada orgânica foi separada e o solvente removido em vácuo. O sólido resultante foi seco em um forno a vácuo com gotejamento de nitrogênio a 50 °C para dar o composto do título. 1H-RMN (400MHZ, DMSO-d6) δ 12,89 (d, J 6,8 Hz, 1H); 11,84 (s, 1H); 11,74 (s, 1H); 9,36 (s, 1H); 8,87-8,61 (d, J 6,4 Hz ,1H); 8,34- 8,32 (d, J 9,1 Hz 1H); 7,83-7,745 (m, 2H); 7,17-7,09 (m, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,09 (s, 1H); 1,43 (s, 6H); 1,40 (s, 9H) Exemplo 6: Síntese total de N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-4- oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (34)
Figure img0127
LEGENDA: piridina - (opcional) recristalizar
[000332] Procedimento para a preparação de carbonato de 2,4-di- terc-butilfenil metila (30)
Figure img0128
Método 1
[000333] A uma solução de 2,4-di-terc-butil fenol, 29, (10 g, 48,5mmols) em éter dietílico (100 mL) e trietilamina (10,1 mL, 72,8 mmols), foi adicionado cloroformiato de metila (7,46 mL, 97 mmols) em gotas a 0 °C. A mistura foi a seguir deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitar por um adicional de 2 horas. Um adicional de 5 mL de trietilamina e 3,7 mL de cloroformiato de metila foi aseguir adicionado e uma reação agitada durante a noite. A reação foi a seguir filtrada, o filtrado foi resfriado até 0 °C, e um adicional de 5 mL de trietilamina e 3,7 mL de cloroformiato de metila foi a seguir adicionado e a reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e a seguir agitar por mais 1 hora. Neste estágio, a reação estava quase completa e foi trabalhada por filtração, a seguir lavagem com água (2x), seguida por salmoura. A solução foi a seguir concentrada para produzir um óleo amarelo e purificada usando cromatografia de coluna para o composto 30. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,29 (s, 9H).
Método 2
[000334] A um vaso de reator carregado com 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 3,16 g, 25,7 mmols) e 2,4-diterc-butil fenol (composto 29, 103,5 g, 501,6 mmols) foi adicionado cloreto de metileno (415 g, 313 mL) e uma solução foi agitada até todos os sólidos terem dissolvido. Trietilamina (76 g, 751 mmols) foi a seguir adcionada e a solução foi resfriada até 0 - 5 °C. Cloroformiato de metila (52 g, 550,3 mmols) foi a seguir adicionado em gotas durante 2.5 - 4 horas, enquanto mantendo a temperatura da solução entre 0 - 5 °C. A mistura de reação foi a seguir aquecida lentamente até 23 - 28 °C e agitada por 20 horas. A reação foi a seguir resfriada até 10 - 15 °C e carregada com 150 ml_ de água. A mistura foi agitada a 15 - 20 °C por 35 - 45 minutos e a camada aquosa foi a seguir separada e extraída com 150 ml_ de cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram combinadas e neutralizadas com 2.5% de HCI (aq) em uma temperatura de 5 - 20 °C para dar um pH final de 5 - 6. A camada orgânica foi a seguir lavada com água e concentrada em vácuo em uma temperatura abaixo de 20 °C até 150 ml_ para dar o composto 30 em cloreto de metileno.
[000335] Procedimento para a preparação de carbonato de 5-nitro- 2,4-di-terc-butilfenil metila (31)
Figure img0129
Método 1
[000336] A uma solução agitada de composto 30 (6,77g, 25,6 mmols) foram adicionados 6 ml_ de uma mistura 1:1 de ácido sulfúrico e ácido nítrico a 0 °C em gotas. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. O produto foi purificado usando cro- matografia líquida (ISCO, 120 g, 0-7% de EtOAc/Hexanos, 38 min) produzindo cerca de uma mistura 8:1 -10:1 de regioisômeros do composto 31 como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,32 (s, 9H). HPLC ret time 3.92 min 10-99% de CH3CN, 5 min run; ESI-MS 310 m/z (MH)+.
Método 2
[000337] Ao composto 30 (100g, 378 mmols) foi adicionado DCM (540 g, 408 mL). A mistura foi agitada até os sólidos dissolverem, e a seguir resfriada até -5 - 0 °C. O ácido sulfúrico concentrado (163 g) foi a seguir adicionado em gotas, enquanto mantendo a temperatura inicial de uma reação, e a mistura foi agitada por 4,5 horas. Ácido nítrico (62 g) foi a seguir adicionado em gotas durante 2-4 horas enquanto mantendo a temperatura inicial de uma reação, e foi a seguir agitada nesta temperatura por um adicional de 4,5 horas. A mistura de reação foi a seguir adicionada lentamente à água fria, mantendo uma temperatura abaixo de 5 °C. A reação extinta foi aquecida até 25 °C e a camada aquosa foi removida e extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas usando Na2SO4, e concen-tradas até 124-155 mL. Hexano (48 g) foi adicionado e a mistura resultante foi concentrada novamente até 124 - 155 mL. Mais hexano (160 g) foi subsequentemente adicionado à mistura. A mistura foi a seguir agitada a 23 - 27 °C por 15,5 horas, e foi a seguir filtrada. A uma torta de filtro foi adicionado hexano (115 g), a mistura resultante foi aquecida até o refluxo e agitada por 2 - 2.5 horas. A mistura foi a seguir resfriada até 3 - 7 °C, agitada por um adicional de 1 -1,5 hora, e filtrada para dar o composto 31 como um sólido amarelo pálido.
[000338] Procedimento para a preparação de carbonato de 5-amino- 2,4-di-terc-butilfenil metila (32)
Figure img0130
[000339] Carbonato de 2,4-Di-terc-butil-5-nitrofenil metila (1,00 eq) foi carregado em um reator de hidrogenação adequado, seguida por 5% de Pd/C (2,50 % em peso de base seca, do tipo Johnson-Mattey 37). MeOH (15,0 vol) foi carregado no reator, e o sistema foi fechado. O sistema foi purgado com N2 (g), e foi a seguir pressurizado até 200 kPa (2,0 Bar) com H2 (g). A reação foi realizada em uma temperatura de reação de 25 °C +/- 5 °C. Quando completa, a reação foi filtrada, e 0 reator / torta foi lavada com MeOH (4.00 vol). O filtrado resultante foi destilado a vácuo em não mais do que 50 °C a 8,00 vol. Água (2.00 vol) foi adicionada a 45 °C +/- 5 °C. A suspensão resultante foi resfriada até 0 °C +/- 5 . A suspensão foi mantida a 0 °C +/- 5 °C por não mais do que 1 hora, e filtrada. A torta foi lavada uma vez com MeOH/H2O (8:2) (2.00 vol) a 0 °C +/- 5 °C. A torta foi seca a vácuo -90 kPa e -86 kPa(-0,90 bar e -0,86 bar)) a 35 °C - 40 °C para dar o composto 32. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,05 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,23 (s, 9H).
[000340] Uma vez que a reação esteja completa, a mistura resultante foi diluída com de cerca de 5 a 10 volumes de MeOH (por exemplo, de cerca de 6 a cerca de 9 volumes de MeOH, de cerca de 7 a cerca de 8,5 volumes de MeOH, de cerca de 7,5 a cerca de 8 volumes de MeOH, ou cerca de 7,7 volumes de MeOH), aquecida até uma temperatura de cerca de 35 ± 5 °C, filtrada, lavada e seca, como descrito acima.
[000341] Preparação de N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4- di-hidroquinolina-3-carboxamida (34).
Figure img0131
LEGENDA: piridina
[000342] Ácido 4-Oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, 26, (1,0 eq) e carbonato de 5-amino-2,4-di-terc-butilfenil metila, 32, (1,1 eq) foram carregados em um reator. 2-MeTHF (4,0 vol, relativo ao ácido) foi adi-cionado seguido por T3P® a 50% da solução em 2-MeTHF (1,7 eq). O vaso carregado com T3P foi lavado com 2-MeTHF (0,6 vol). Piridina (2,0 eq) foi a seguir adicionada, e a suspensão resultante foi aquecida até 47,5 +/- 5,0 °C e mantida nesta temperatura por 8 horas. Uma amostra foi tomada e avaliada quanto à conclusão por HPLC. Uma vez concluída, a mistura resultante foi resfriada até 25,0 °C +/- 2,5 °C. 2- MeTHF foi adicionado (12,5 vol) para diluir a mistura. A mistura de reação foi lavada com água (10,0 vol) 2 vezes. 2-MeTHF foi adicionado para trazer o volume total de reação para 40.0 vol (~16.5 vol carregado). A esta solução foi adicionado NaOMe/MeOH (1,7 equiv) para realizar a metanólise. A reação foi agitada por não menos do que 1,0 hora, e avaliado quanto à conclusão por HPLC. Uma vez concluída, a reação foi extinta com HCI a 1 N (10,0 vol), e lavada com HCI a 0.1 N (10,0 vol). A solução orgânica foi filtrada com polimento para remover quaisquer particulados e colocada em um segundo reator. A solução filtrada foi concentrada em não mais do que 35 °C (temperatura do envoltório) e não menos do que 8,0 °C (temperatura de reação interna) sob pressão reduzida até 20 vol. CH3CN foi adicionado até 40 vol e a solução concentrada em não mais do que 35 °C (temperatura de jaqueta) e não menos do que 8,0 °C (temperatura de reação interna) até 20 vol. A adição de CH3CN e ciclo de concentração foram repetidos 2 vezes mais por um total de 3 adições de CH3CN e 4 concentrações até 20 vol. Após a concentração final até 20 vol, 16,0 vol de CH3CN foram adicionados seguidos por 4,0 vol de H2O para fazer uma concentração final de 40 vol de 10% de H2O/CH3CN relativo ao ácido de partida. Esta suspensão foi aquecida até 78,0 °C +/- 5,0 °C (refluxo). A suspensão fluida foi a seguir agitada por não menos do que 5 horas. A sus pensão foi resfriada até 0,0 °C +/- 5 °C Durante 5 horas, e filtrada. A torta foi lavada com 0,0 °C +/- 5,0 °C de CH3CN (5 vol) 4 vezes. O sólido resultante (composto 34) foi seco em um forno a vácuo a 50.0 °C +/- 5.0 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,8 (s, 1H), 11,8 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,9 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,1 (s, 1H), 1,4 (s, 9H), 1,4 (s, 9H).
[000343] Preparação alternativa de N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)- 4-OXO-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (34).
Figure img0132
LEGENDA: piridina
[000344] Ácido 4-Oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico, 26, (1,0 eq) e carbonato de 5-amino-2,4-di-terc-butilfenil metila, 32, (1,1 eq) foram carregados em um reator. 2-MeTHF (4,0 vol, relativo ao ácido) foi adicionado seguido por T3P® a 50% de solução em 2-MeTHF (1,7 eq). O vaso carregado com T3P foi lavado com 2-MeTHF (0,6 vol). Piridina (2.0 eq) foi a seguir adicionada, e a suspensão resultante foi aquecida até 47.5 +/- 5,0 °C e mantida nesta temperatura por 8 horas. Uma amostra foi tomada e avaliada quanto à conclusão por HPLC. Uma vez concluída, a mistura resultante foi resfriada até 20 °C +/- 5 °C. 2- MeTHF foi adicionado (12,5 vol) para diluir a mistura. A mistura de reação foi lavada com água (10,0 vol) 2 vezes e 2-MeTHF (16,5 vol) foi carregado no reator. Esta solução foi carregada com 30% p/p de Na- OMe/MeOH (1,7 equiv) para realizar a metanólise. A reação foi agitada a 25,0 °C +/- 5,0 °C por não menos do que 1,0 hora, e avaliada quanto à conclusão por HPLC. Uma vez concluída, a reação foi extinta com HCI/H2O a 1,2 N (10,0 vol), e lavada com HCI/H2O a 0,1 N (10,0 vol). A solução orgânica foi filtrada com polimento para remover quaisquer particulados e colocada em um segundo reator.
[000345] A solução filtrada foi concentrada em não mais do que 35 °C (temperatura da jaqueta) e não menos do que 8,0 °C (temperatura de reação interna) sob pressão reduzida até 20 vol. CH3CN foi adicionado até 40 vol e uma solução concentrada em não mais do que 35 °C (temperatura da jaqueta) e não menos do que 8,0 °C (temperatura de reação interna) até 20 vol. A adição de CH3CN e o ciclo de concentra-ção foi repetido até 2 vezes mais por um total de 3 adições de CH3CN e 4 concentrações até 20 vol. Após a concentração final até 20 vol, 16,0 vol de CH3CN foram carregados seguidos por 4,0 vol de H2O para fazer uma concentração final de 40 vol de 10% de H2O/CH3CN relativo ao ácido de partida. Esta suspensão fluida foi aquecida até 78,0 °C +/- 5,0 °C (refluxo). A suspensão foi a seguir agitada por não menos do que 5 horas. A suspensão foi resfriada até 20 a 25 °C durante 5 horas, e filtrada. A torta foi lavada com CH3CN (5 vol) aquecida até 20 a 25 °C 4 vezes. O sólido resultante (composto 34) foi seco em um forno a vácuo a 50.0 °C +/- 5.0 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,8 (s, 1H), 11,8 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,9 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,1 (s, 1H), 1,4 (s, 9H), 1,4 (s, 9H). Exemplo 7: Procedimento para a biossíntese de N-(2-terc-butil-5- hidróxi-4-(1 -hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenil)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxamida (27) e ácido 2-(5-terc-butil-2-hidróxi-4- (4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamido) fenil)-2-metilpropanoico(28)
Figure img0133
LEGENDA: enzima
[000346] Streptomices rimosus (DSM 40260) foi adquirido de DSMZ como cultura congelada. Esta cultura foi usada para inocular inclinações de ágar, as quais foram mantidas e armazenadas a 4 °C. Meios de extrato de levedura-extrato de malte peptona (IMP) contendo o extrato de levedura (4 g/L), extrato de malte (10 g/L) e farinha de soja (5 g/L) foram preparados e esterilizados a 130 °C por 60 minutos. Cinco frascos contendo 1 L de meios de IMP foram inoculados diretamente com S. rimosus das inclinações de ágar. A cultura foi deixada se desenvolver por 2-3 dias a 30 °C com agitação gentil de aproximadamente 100 rpm. Sob estas condições, dois tipos de desenvolvimento foram observados, uma solução turva ou particulados esféricos os quais se agregam no fundo do frasco. O ultimo tipo de crescimento mostrou resultar em conversões maiores no composto 27. As células foram a seguir giradas para baixo, coletadas e ressuspensas em dois frascos contendo 1 L de tampão de fosfato de potássio a 0,1 M, pH 7,0. 5,0 g do composto 34 em 50 mL de N,N-dimetilformamida (DMF) foram adicionados aos frascos. As reações prosseguiram por 24 horas a 30 °C com agitação gentil de cerca de 100 rpm em cujo ponto conversões de 7,59% do composto 27 e 1,17% do composto 28 foram indicados por HPLC.
[000347] Ambos os frascos foram combinados, centrifugados em 3500 rpm por 10 minutos, e ressuspensos em 500 mL de metanol. Esta suspensão foi agitada vigorosamente por 30 minutos e a seguir girada para baixo novamente a 6000 rpm por 10 minutos. A camada orgânica foi coletada e o processo foi repetido duas vezes. Os extratos de metanol foram concentrados em vácuo para render 2,50 g, 1,57 g e 1,11 g de material sólido, respectivamente. Os sólidos a partir destes extratos mostraram conter 74.78 - 91.96% do composto 34, 7,66 - 19,73% do composto 27 e 0,39 - 5,49% do composto 28. Em um esforço para abater uma porção do composto 34 dos produtos de bio- oxidação, os sólidos das primeiras duas extrações foram combinados, suspensos em 250 mL de metanol, agitados vigorosamente por 1 hora e filtrados avácuo. Enquanto os compostos 27 e 28 foram enriquecidos no filtrado (22,09 e 6,14%, respectivamente), os sólidos também ainda continham o composto 27 (8,96%) e o composto 28 (0,50%).
[000348] O metanol filtrado contendo aproximadamente 2,2 g de sólidos dissolvidos foi adsorvente sobre 4,5 g de sílica e purificado por cromatografia rápida usando um gradiente de 100% de diclorometano para 88:12 de diclorometano/metanol. As frações contendo o composto 27 foram concentradas avácuo e ainda secas por meio de secagem por congelamento para obter 130 mg do composto 27 (98,5% de pureza por HPLC). Uma fração contendo o composto 28 impuro foi também concentrada em vácuo para rendimento menor do que 10 mg do sólido.
[000349] O pélete de célula foi ressuspenso em 500 mL de metanol e homogeneizado em um BeadBeater para decompor as células e recuperar qualquer produto restante. A camada orgânica foi obtida por centrifugação da suspensão homogeneizada a 6000 rpm por 10 minutos. Esta foi adicionada ao sólido obtido a partir da terceira extração e os sólidos filtrados a partir do enriquecimento da suspensão das primeiras duas extrações e fluidizados em refluxo durante a noite. A suspensão foi a seguir resfriada e filtrada por sucção para obter 1,99 g do sólido. O sólido foi redissolvido em 300 ml_ de metanol o qual foi a seguir ad- sorvido sobre aproximadamente 5 g de sílica e purificado por cromato- grafia rápida usando um gradiente de 100% de diclorometano a 94:6 de diclorometano/metanol para fornecer 820 mg do sólido contendo o composto 34 e o composto 27 assim como outras impurezas. Este foi recolocado em coluna usando um gradiente solvente mais gradual (100% de DCM até uma mistura de 6% de MeOH/94% de DCM) para obter um adicional de 89 mg do composto 27. O espectro de 1H-RMN foi consistente com aquele relatado acima. Exemplo 8: Procedimento para a recristalização de N-(2,4-di-terc- butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida (34)
Figure img0134
[000350] O composto 34 (1,0 eq) foi carregado em um reator. 2- MeTHF (20.0 vol) foi adicionado seguido por 0,1 N de HCI (5,0 vol). A solução bifásica foi agitada e separada e a fase orgânica de topo foi lavada duas vezes mais com 0,1N de HCI (5,0 vol). A solução orgânica foi filtrada com polimento para remover quaisquer particulados e colocada em um segundo reator. A solução filtrada foi concentrada em não mais do que 35 °C (temperatura da jaqueta) e não mais do que 8,0 °C (temperatura de reação interna) sob pressão reduzida para 10 vol. O acetato de isopropila (IPAc) (10 vol) foi adicionado e a solução concentrada em não mais do que 35 °C (temperatura da jaqueta) e não mais do que 8,0 °C (temperatura de reação interna) para 10 vol. A adição de IPAc θ concentração foi repetida 2 vezes mais por um total de 3 adições de IPAc e 4 concentrações até 10 vol. Após a concentração final, 10 vol de IPAc foram carregados e a suspensão foi aquecida até refluxo e mantida nesta temperatura por 5 horas. A suspensão foi resfriada até 0.0 °C +/- 5 °C durante 5 horas e filtrada. A torta foi lavada com IPAc (5 vol) uma vez. O sólido resultante foi seco em um forno a vácuo a 50,0 °C +/- 5,0 °C.
Exemplo 9: Procedimento geral para testar a solubilidade em pH 7,4
[000351] Um ensaio em frasco de agitação de alto rendimento foi usado para determinar a solubilidade de compostos em tampão com pH 7,4. Para calcular a concentração dos compostos em solução, duas condições por composto foram realizadas: 300 uM em 100% de DMSO e 200 uM em tampão de fosfato com pH 7,4 com 2% de DMSO presente. Cada amostra foi deixada agitar durante a noite a seguir injetada sobre HPLC-UV para determinar a área de pico usando as condições a seguir: Phenomenex 00A-4251-B0 - 30x2.00 mm Luna 3u C18(2) coluna 100A; 0.8 mL/min de taxa de fluxo; 20 uL de volume de injeção; HPLC grau água com 0.1% de ácido fórmico e HPLC grau acetonitrila com 0,1% de fases móveis de ácido fórmico; área de pico determinada em 254 nm. A solubilidade em uM foi calculada usando a equação a seguir: cone. = (area de pico pH 7,4) / (área de pico 300uM condição padrão de DMSO) x concentração de condição padrão a 300 uM. Os picos de interesse foram identificados em condições tampão baseadas no tempo de retenção (RT) da área de pico maior na condição padrão de DMSO a 300 uM.
VI. ENSAIOS DE ATIVIDADE Exemplo 10: Procedimento Geral para os Ensaios de Atividade
[000352] Ensaios para a detecção e medição das propriedades de potenciação de ΔF508-RTFC dos compostos
[000353] Métodos ópticos potenciais da membrana para o ensaio das propriedades de modulação de ΔF508-RTFC dos compostos
[000354] O ensaio utiliza os corantes de sensibilização de voltagem fluorescente para medir as mudanças em potencial de membrana usando um leitor de placa fluorescente (por exemplo, FLIPR III, Molecular Devices, Inc.) como uma leitura para o aumento em ΔF508-RTFC funcional em células de NIH 3T3. A força de acionamento para a resposta é a criação de um gradiente de íon de cloreto em conjunto com a ativação de canal por uma etapa de adição de líquido única após as células terem sido anteriormente tratadas com compostos e, subsequentemente, carregadas com um corante de sensibilização de tensão.
Identificação de Compostos Potenciadores
[000355] Para identificar os Potenciadores de ΔF508-RTFC, um formato de ensaio de adição dupla de HTS foi desenvolvido. Este ensaio de HTS utiliza os corantes de sensibilização de tensão fluorescentes para medir as mudanças em potencial de membrana sobre FLIPR III como uma medição para o aumento em controle (condutância) de ΔF508 RTFC com correção de temperatura de células ΔF508 RTFC NIH 3T3. A força de acionamento para a resposta é um gradiente de íon Cl' em conjunto com a ativação de canal com forscolina em uma etapa de adição de líquido única usando um leitor de placa fluorescente tal como FLIPR III após as células terem sido anteriormente tratadas com compostos intensificadores (ou controle veículo de DMSO) e subsequentemente carregados com um corante de redistribuição.
Soluções
[000356] Solução de banho #1: (em mM) NaCI 160, KCI 4,5, CaCI2 2, MgCI2 1, HEPES 10, pH 7,4 com NaOH.
[000357] Solução de banho livre de cloreto: sais de cloreto em solução de banho #1 são substituídos com sais de gluconato.
Cultura de Célula
[000358] Fibroblastos de camundongo NIH3T3 expressando esta- vθlmente ΔF508-RTFC são usados para as medições ópticas do potencial de membrana. As células são mantidas a 37 °C em 5% de CO2 e 90% de umidade em meio
[000359] Meio Eagle Modificado Dulbecco suplementado com gluta- mina a 2 mM, 10% de soro bovino fetal, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/estrep, e 25 mM HEPES em frascos de cultura de 175 cm2. Para todos os ensaios ópticos, as células foram semeadas a ~20,000/poço em placas revestidas com matrigel de 384 poços e cultivadas por 2 horas a 37 °C antes do cultivo a 27 °C por 24 horas para 0 ensaio do po- tenciador. Para os ensaios de correção, as células são cultivadas a 27 °C ou 37 °C com e sem os compostos por 16 - 24 horas.
[000360] Ensaios eletrofisiológicos para a avaliação das propriedades de modulação de ΔF508-RTFC dos compostos.
1. Ensaio de câmera de Uso
[000361] Experimentos de câmera de uso foram realizados sobre células epiteliais das vias aéreas polarizadas que expressam ΔF508- RTFC para ainda caracterizar os moduladores de ΔF508-RTFC identificados nos ensaios ópticos. Os epitélios das vias aéreas não CF e CF foram isolados do tecido bronquial, cultivado como anteriormente descrito (Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, G.A., & Zegarra-Moran, O. (1998) In Vitro Célula. Dev. Biol. 34, 478-481), e colocado sobre placas em filtros Costar® Snapwell®que foram pré-revestidos com meios condicionados por NIH3T3. Após quatro dias, os meios apicais foram removidos e as células foram desenvolvidas em uma interface ar-líquido por >14 dias antes do uso. Isto resultou em uma monocamada de células em coluna totalmente diferenciadas que eram ciliares, aspectos que são características de epitélios das vias aéreas. Não CF HBE foram isolados de não fumantes que não tiveram qualquer doença do pulmão conhecida. CF-HBE foram isolados dos pacientes homozigotos para ΔF508-RTFC.
[000362] HBE desenvolvidos nos insertos de cultura de células Costar® Snapwell® foram montados em uma câmera de uso (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), e a resistência transepitelial e a corrente de curto-circuito na presença de um gradiente de Cl' basolateral a apical (ISC) foram medidos usando um sistema de grampeamento da tensão (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA). Breve- mente, HBE foram examinados sob condições de gravação de grampeamento de tensão (Vhoid = 0 mV) a 37 °C. A solução basolateral continha (em mM) 145 NaCI, 0,83 K2HPO4, 3,3 KH2PO4, 1,2 MgCI2, 1.2 CaCI2, 10 Glicose, 10 HEPES (pH ajustado a 7,35 com NaOH) e a solução apical continha (em mM) 145 NaGluconato, 1,2 MgCI2, 1,2 CaCI2, 10 glicose, 10 HEPES (pH ajustado a 7,35 com NaOH).
Identificação de Compostos Potenciadores
[000363] O protocolo típico utilizou um gradiente de concentração de Cl' de membrana basolateral a apical. Para ajustar esse gradiente, aneladores normais foram usados sobre a membrana basolateral, enquanto que NaCI apical foi substituído por gluconato de sódio equimolar (titulado para o pH 7,4 com NaOH) para dar um gradiente de con-centração de Cl amplo através do epitélio. Aforscolina (10 pM) e todos os compostos de teste foram adicionados ao lado apical dos insertos de cultura da célula. A eficácia dos potenciadores putativos de ΔF508- RTFC foi comparada àquela do potenciador conhecido, genisteína.
2. Gravações de grampo de emplastro
[000364] A corrente total de Cl' em células ΔF508-NIH3T3 foi monitorada usando a configuração de gravação de emplastro perfurado como anteriormente descrito (Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watski, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 15-26). As gravações de grampo de tensão foram realizadas a 22 °C usando um amplificador de grampo de emplastro Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). A solução de pipeta continha (em mM) 150 N-metil-d-glucamina (NMDG)-CI, 2 MgCI2, 2 CaCI2, 10 EGTA, 10 HEPES, e 240 pg/ml de anfotericin-B (pH ajustado a 7,35 com HCI). O meio extracelular continha (em mM) 150 NMDG-CI, 2 MgCI2, 2 CaCI2, 10 HEPES (pH ajustado a 7.35 com HCI). A geração do pulso, a aquisição dos dados, e a análise foram realizadas usando um PC equipado com uma interface Digidata 1320 A/D em conjunto com Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Para ativar ΔF508-RTFC, 10 pM de forscolina e genisteína a 20 pM foram adicionados ao banho e a relação de corrente-tensão foram monitorados a cada 30 seg.
Identificação de Compostos Potenciadores
[000365] A capacidade dos potenciadores de ΔF508-RTFC de aumentar a corrente de Cl macroscópica ΔF508-RTFC (IΔF508) em células de NIH3T3 que expressam estavelmente ΔF508-RTFC também foi investigada usando técnicas de gravação de emplastro perfurado. Os potenciadores identificados a partir dos ensaios ópticos evocaram um aumento dependente de dose em IΔF508 com potência similar e eficácia observada nos ensaios ópticos. Em todas as células examinadas, o potencial reverso antes e durante a aplicação do potenciadores era em torno de -30 mV, o qual é o ECI calculado (-28 mV).
Cultura de Célula
[000366] Os fibroblastos de camundongos de NIH3T3 que Expressam estavelmente ΔF508-RTFC são usados para as gravações de célula inteira. As células são mantidas em 37 °C em 5% de CO2 e 90% de umidade em Meio Eagle Modificado Dulbeccosuplementado com glutamina a 2 mM, 10% de soro bovino fetal, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/estrep, e 25 mM HEPES em frascos de cultura de 175 cm2. Para as gravações de célula inteira, 2.500 - 5.000 células foram semeadas sobre lamelas de vidro revestidas com poli-L-lisina e cultivadas por 24 - 48 h a 27 °C antes do uso para testar a atividade dos potenciadores ; e incubados com ou sem o composto de correção a 37 °C por medição da atividade dos corretores.
3. Gravações de canal único
[000367] A atividade de controle de wt-RTFC e ΔF508-RTFC com correção de temperatura expressa em células de NIH3T3 foi observada usando gravações de emplastro de membrana excisadas dentro e fora como anteriormente descrito (Dalemans, W., Barbri, P., Cham- pigni, G., Jallat, S., Dott, K., Dreier, D., Cristal, R.G., Pavirani, A., Le- cocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526 - 528) usando um amplificador de grampo de emplastro Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). A pipeta continha (em mM): 150 NMDG, 150 ácido aspár- tico, 5 CaCI2, 2 MgCI2, e 10 HEPES (pH ajustado a 7,35 com base Tris). O banho continha (em mM): 150 NMDG-CI, 2 MgCI2, 5 EGTA, 10 TES, e 14 base Tris (pH ajustado a 7,35 com HCI). Após a excisão, ambos wt- e ΔF508-RTFC foram ativados pela adição de 1 mM Mg- ATP, 75 nM da subunidade catalítica da proteína quinase dependente de cAMP (PKA; Promega Corp. Madison, Wl), e 10 mM NaF para inibir fosfatases de proteína, as quais preveniam redução da corrente. A pipeta potencial foi mantida a 80 mV. A atividade do canal foi analisada a partir dos emplastros da membrana contendo < 2 canais ativos. O número máximo de aberturas simultâneas determinou o número de canais ativos durante o curso de um experimento. Para determinar a amplitude de corrente de canal único, os dados gravados de 120 see da atividade de ΔF508-RTFC foram filtrados "fora de linha" a 100 Hz e a seguir usados para construir histogramas de amplitude de ponto total que foram ajustados com funções multigaussianas usando software Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. France). A corrente microscópica total e a probabilidade aberta (Po) foram determinadas a partir de 120 sec de atividade de canal. A Po foi determinada usando o software Bio-Patch ou a partir da relação Po = l/i(N), onde I = corrente média, i = amplitude de corrente de canal único, e N = número de canais ativos em emplastro.
CULTURA DE CÉLULA
[000368] Fibroblastos de camundongo de NIH3T3 que expressam estavelmente ΔF508-RTFC são usados para gravações de grampo de emplastro de membrana excisada. As células são mantidas a 37 °C em 5% de CO2 e 90% de umidade Meio Eagle Modificado Dulbecco suplementado com 2 mM glutamina, 10% de soro bovino fetal, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/estrep, e 25 mM HEPES em frascos de cultura de 175 cm2. Para gravações de canal único, 2.500 - 5.000 células foram semeadas sobre lamelas de vidro revestidas por poli-L-lisina e cultivadas por 24 - 48 h a 27 °C antes do uso.
[000369] Compostos de Fórmula 1 são úteis como moduladores de transportadores de cassete de ligação de ATP.
OUTRAS MODALIDADES
[000370] Todas as publicações e patentes referidas nesta descrição são incorporadas aqui no presente por referência no mesmo nível como se cada publicação individual ou pedido de patente fosse indicada específica e individualmente para ser incorporada por referência. Se 0 significado dos termos em qualquer uma das patentes ou publicações incorporadas por referência entram em conflito com os termos usados nesta descrição, os significados dos termos nesta descrição são destinados ao controle. Além disso, a descrição supracitada revela e descreve modalidades meramente exemplares da presente invenção. Alguém versado na técnica reconhecerá prontamente a partir de tal discussão e dos desenhos que a acompanham e das reivindicações, que várias mudanças, modificações e variações podem ser feitas aqui no presente sem se afastar do espírito e escopo da invenção como definido nas reivindicações a seguir.

Claims (13)

1. Processo para a preparação de um composto 34
Figure img0135
Composto 34, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) reagir o composto 26
Figure img0136
Composto 26 com o composto 32
Figure img0137
Composto 32 na presença de T3P® e piridina usando 2-metil tetra- hidrofurano como solvente, em que a temperatura de reação é mantida entre cerca de 42 °C e 53 °C, e em que a reação é deixada prosseguir por pelo menos 2 horas; e (b) tratar o intermediário resultante com NaOMe/MeOH em 2-metil tetra-hidrofurano.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação é deixada prosseguir por pelo menos 6 horas.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda formar uma suspensão do composto 34 em uma mistura de acetonitrila e água.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a razão de acetonitrila para água é de cerca de 9:1.
5. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a suspensão é aquecida até a temperatura entre cerca de 73 °C e 83 °C.
6. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto 34 está na suspensão por pelo menos cerca de 3 horas.
7. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que compreendendo ainda a formação de uma suspensão do composto 34 em acetato de isopropila.
8. Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que a suspensão é aquecida até temperatura de refluxo.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a dissolução do composto 34 em uma solução bifásica de 2-metiltetra-hidrofurano e HCI a 0,1 N; agitação da dita solução bifásica; separação da fase orgânica da dita solução bifásica; filtração e remoção da matéria sólida da dita fase orgânica; redução do volume da dita fase orgânica por aproximadamente 50% usando a destilação; realização três vezes do procedimento de: adição de Me- OAc, EtOAc, IPAc, t-BuOAc, tetra-hidrofurano (TF), EÍ2O ou éter metil-t- butílico (MTBE) à fase orgânica até o volume da dita fase orgânica aumentar em 100% e reduzir o volume da fase orgânica em 50% usando a destilação; adição de MeOAc, EtOAc, IPAc, t-BuOAc, tetra-hidrofurano (THF), EÍ2O OU éter metil-t-butílico (MTBE) à fase orgânica até o volume da dita fase orgânica aumentar em 100%; aquecimento da fase orgânica até a temperatura de refluxo, e manutenção da dita temperatura de refluxo por um tempo de pelo menos cerca de 5 horas; e resfriamento da fase orgânica até uma temperatura entre cerca de -5 °C e 5 °C ao longo de um período de tempo de cerca de 4,5 horas até 5,5 horas.
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a extinção da mistura de reação com HCI a 1,2 N; desse modo criando uma mistura bifásica; agitação da dita mistura bifásica; separação da fase orgânica da dita mistura bifásica; adição de HCI a 0,1 N a uma camada orgânica dessa forma criando uma mistura bifásica; agitação da dita mistura bifásica; separação da fase orgânica; filtração e remoção da matéria sólida da dita fase orgânica; redução do volume da fase orgânica em aproximadamente 50% usando destilação; realização três vezes das etapas de: adição de acetonitrila à fase orgânica até o volume da dita fase orgânica aumentar em 100% e redução do volume da fase orgânica em aproximadamente 50%; aumento do volume da fase orgânica em aproximadamente 100% pela adição de acetonitrila e a seguir adição de água, para formar uma suspensão em que a razão de solvente final é 9:1 acetonitrila/água; aquecimento da dita suspensão até uma temperatura entre cerca de 73 °C e 83 °C; agitação da dita suspensão por pelo menos 5 horas; e resfriamento da dita suspensão até uma tempe-ratura entre cerca de 20°C e 25°C; filtração e remoção da dita matéria sólida da dita suspensão; lavagem da matéria sólida com acetonitrila tendo uma temperatura dentre cerca de 20°C e 25°C quatro vezes; e secagem do material sólido a vácuo em uma temperatura de cerca de 45°C a cerca de 55°C.
11. Processo para a preparação do composto 34
Figure img0138
Composto 34, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) reagir o composto 26
Figure img0139
Composto 26 com o composto 32
Figure img0140
Composto 32 na presença de anidrido 2-propano fosfônico e piridina utilizando 2-metil tetrahidrofurano como solvente, em que a temperatura de reação é mantida entre cerca de 42° C e 53° C, e em que a reação ocorre por pelo menos 6 horas; (b) tratar o intermediário resultante com NaOMe/MeOH em 2-metil tetrahidrofurano; (c) adicionar uma solução de HCI a 1,2M à mistura de reação, formando assim uma primeira mistura bifásica; (d) separar a camada orgânica da primeira mistura bifásica; (e) adicionar uma solução de HCI a 0,1 M à camada orgânica da primeia mistura bifásica, formando assim uma segunda mistura bifásica; (f) separar a camada orgânica da segunda mistura bifásica; (g) reduzir a quantidade de solvente na camada orgânica da segunda mistura bifasica em 50% através de destilação; (h) aumentar o volume da camada orgânica da segunda mistura bifásica em 100% através da adição de acetonitrila; (i) realizar a etapa (g) através da etapa (h) mais duas vezes; (j) adicionar água à camada orgânica da segunda mistura bifásica para formar uma suspensão do composto 34 em acetonitrila e água, em que a suspensão apresenta uma razão de 9:1 de acetonitrila e água; (k) aquecer a suspensão a uma temperatura entre 73° C e 83° C por pelo menos 3 horas; (l) resfriar a suspensão a uma temperatura entre 20° C e 25° C; e (m) filtrar e remover o material sólido da suspensão.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que compreende dissolver o composto 34 em uma solução bifásica de 2-metiltetrahidrofurano e HCI a 0,1 N; agitar a solução bifásica; separar a fase orgânica da solução bifásica; filtrar e remover a matéria sólida da fase orgânica; reduzir o volume da fase orgânica em aproximadamente 50% utilizando destilação; realizar três vezes o procedimento de adicionar MeOAc, EtOAc, IPAc, t-BuOAc, tetrahidrofurano (THF), Et2O ou metil-t-butil éter (MTBE) à fase orgânica até que o volume da fase orgâ-nica aumente em 100% e reduzir o volume da fase orgânica em 50% utilizando destilação; adicionar MeOAc, EtOAc, IPAc, t-BuOAc, tetrahidrofurano (THF), Et2O ou metil-t-butil éter (MTBE) à fase orgânica até que o volume da fase orgânica aumente em 100%; aquecer a fase orgânica à temperatura de refluxo, e manter a temperatura de refluxo por um período de tempo de pelo menos 5 horas; e resfriar a fase orgânica a uma temperatura entre cerca de -5o C e 5o C por um período de tempo de cerca de 4,5 horas a 5,5 horas.
13. Processo de preparação do composto 34
Figure img0141
Composto 34, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) reagir o composto 26
Figure img0142
o o Composto 26 com o composto 32
Figure img0143
Composto 32 na presença de anidrido propano fosfônico e piridina utilizando 2-metil tetrahidrofurano como solvente, em que a temperatura de reação é mantida entre cerca de 42° C e 53° C, e em que a reação ocorre por pelo menos 2 horas; (b) hidrolizar o grupo protetor metoxicarbonila do átomo de oxigênio fenólico do intermediário resultante com NaOMe/ MeOH em 2-metil tetrahidrofurano para fornecer o composto 34; e (c) formar uma suspensão do composto 34 em acetonitrila e água para fornecer o composto 34 em sua forma pura.
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