JP2016193918A - 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを作製する方法 - Google Patents

嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを作製する方法 Download PDF

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Abstract

【課題】嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）のモジュレーターであるキノリン化合物の合成方法の提供。【解決手段】カップリング剤の存在下で、３位カルボキシル基置換キノリン化合物を、特定の置換基を有するアニリンとカップリングさせて、式（１）で表されるＣＦＴＲの活性をモジュレートするキノリン誘導体を合成する方法。【選択図】なし

Description

優先権の主張
本出願は、２００９年３月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／１６２，１４８号、２００９年９月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／２４６，３０３号および２００９年１０月５日に出願された米国仮特許出願第６１／２４８，５６５号の３つの米国仮特許出願に対する優先権を主張する。前述の仮特許出願のそれぞれは、本明細書によりその全体が参照として援用される。
発明の技術分野
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（「ＣＦＴＲ」）のモジュレーターを作製する方法に関する。
発明の背景
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、米国で約３００００人の小児および成人ならびに欧州で約３００００人の小児および成人が罹患している劣性遺伝子疾患である。ＣＦ治療の進展にも関わらず、治癒することはない。
ＣＦの原因は、様々な組織において塩および水の吸収および分泌の制御を補助すべき上皮性塩素イオンチャネルをコードする嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）遺伝子の変異である。ＣＦＴＲチャネル開放の確率を高める増強因子として公知の低分子薬物は、ＣＦを治療するための有望な治療戦略の１つを代表している。
特にＣＦＴＲは、ｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介されるアニオンチャネルであり、これは、吸収および分泌上皮細胞を包含する様々な細胞種で発現され、そこで、膜を横断するアニオンフラックス、さらには他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を調節する。上皮（ｅｐｉｔｈｅｌｉａ）細胞において、ＣＦＴＲの正常な機能は、呼吸組織および消化組織を包含する身体全体で電解質輸送を維持するために重要である。ＣＦＴＲは、それぞれ６回膜貫通へリックスおよびヌクレオチド結合ドメインを含有する膜貫通ドメインのタンデム反復から構成されるタンパク質をコードする約１４８０個のアミノ酸から構成されている。２つの膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞内輸送を制御する複数のリン酸化部位を有する大きな極性制御（Ｒ）ドメインによって連結されている。
ＣＦＴＲをコードする遺伝子は、特定され、配列決定されている（非特許文献１；非特許文献２、非特許文献３を参照されたい）。この遺伝子の欠陥は、ヒトにおいて最も一般的な致死的遺伝疾患である嚢胞性線維症（「ＣＦ」）をもたらすＣＦＴＲの変異を引き起こす。嚢胞性線維症は、米国では乳児２５００人当たり約１人が罹患している。米国の人口全体では、最大１０００万人が、明白な発症なしにこの欠陥遺伝子の単一コピーを有している。これに対して、ＣＦ関連遺伝子を２コピー有する個体は、慢性肺疾患を包含するＣＦの衰弱性で致死的作用に苦しんでいる。
ＣＦ患者において、呼吸器上皮において内因的に発現されるＣＦＴＲの変異は、イオンおよび流体輸送の平衡異常を引き起こす頂端側アニオン分泌の低下をもたらす。結果として生じるアニオン輸送の低下は、肺における粘液蓄積の増加と、それに付随した、ＣＦ患者に最終的には死をもたらす微生物感染との一因となる。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は典型的には、胃腸の支障および、治療せずに放置すれば死をもたらす膵臓不全に苦しんでいる。加えて、嚢胞性線維症の男性の大部分は、生殖能力が無く、嚢胞性線維症の女性では、受精率が低下する。ＣＦ関連遺伝子の２コピーの重大な作用とは対照的に、ＣＦ関連遺伝子を単一コピー有する個体は、コレラおよび下痢から生じる脱水に対して高い抵抗性を示し、おそらくこのことが、集団内でのＣＦ遺伝子の比較的高い発生頻度を説明している。
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析により、様々な病因性変異が明らかになっている（非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６；非特許文献７）。今日までに、ＣＦ遺伝子において１０００を上回る病因性変異が特定されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／ａｐｐ）。最も優勢な変異は、ＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位にあるフェニルアラニンの欠失であり、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲと一般に称される。この変異は、嚢胞性線維症の症例のうちの約７０％で起きており、重度の疾患と関連する。
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの残基５０８の欠失は、新生タンパク質の正確な折りたたみを妨げる。このことにより、変異型タンパク質はＥＲを出られず、形質膜に移動することができなくなる。結果として、膜に存在するチャネルの数は、野生型ＣＦＴＲを発現する細胞において認められるよりもはるかに少ない。その変異は、輸送障害に加えて、不完全なチャネル開閉をもたらす。膜におけるチャネル数の低下および不完全な開閉は一緒になって、上皮を横断するアニオン輸送の低下をもたらし、不完全なイオンおよび流体の輸送をもたらす（非特許文献８）。しかしながら、研究によって、膜中の少数のΔＦ５０８−ＣＦＴＲは、野生型ＣＦＴＲよりも低いが、機能し得ることが示されている。（非特許文献９；Ｄｅｎｎｉｎｇら、前出；非特許文献１０）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加えて、不完全な輸送、合成および／またはチャネル開閉をもたらすＣＦＴＲにおける他の病因性変異を、アップレギュレーションまたはダウンレギュレーションすれば、アニオン分泌を変化させ、疾患の進行および／または重症度を変更し得るであろう。
ＣＦＴＲは、アニオンに加えて様々な分子を輸送するが、この役割（アニオンの輸送）が、上皮を横断してイオンおよび水を輸送する重要な機構における一要素であることは明らかである。他の要素には、上皮Ｎａ＋チャネルであるＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび基底側細胞膜Ｋ＋チャネルが包含され、これらは、細胞への塩素イオンの取り込みを担っている。
これらの要素は一緒に作用して、細胞内でのそれらの選択的発現および局在化を介して、上皮を横断する指向性輸送を達成する。塩素イオン吸収は、頂端側細胞膜に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲと、細胞の基底側表面で発現されるＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよびＣｌイオンチャネルとの協調活性によって生じる。管腔側からの塩素イオンの二次的能動輸送は、細胞内塩素イオンの蓄積をもたらし、次いで、これは、Ｃｌ−チャネルを介して受動的に細胞から出て、ベクトル輸送をもたらし得る。基底側表面でのＮａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅポンプおよび基底側細胞膜Ｋ＋チャネルの配列と、管腔側でのＣＦＴＲとが、管腔側のＣＦＴＲを介した塩素イオンの分泌を調整する。水は、おそらくそれ自体では決して能動的に輸送されないので、上皮を横断するその流れは、ナトリウムおよび塩素イオンの総体流によって生じるわずかな経上皮浸透圧勾配に依存する。
上記で検討した通り、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲにおける残基５０８の欠失は、新生タンパク質の正確な折りたたみを妨げ、この変異型タンパク質がＥＲを出られず、形質膜を移動できないようにすると考えられる。結果として、不十分な量の成熟タンパク質が形質膜に存在し、上皮組織内での塩素イオン輸送は、著しく低下する。実際に、ＥＲ機構によるＡＢＣ輸送体の不完全なＥＲプロセッシングのこの細胞現象は、ＣＦ疾患に関してだけでなく、幅広い他の単独の遺伝性疾患に関しても、根底にあることが判明している。
Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ら（１９９０年）、Ｎａｔｕｒｅ ３４７号：３８２〜３８６頁 Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ら（１９９０年）、Ｎａｔｕｒｅ ３４７号：３５８〜３６２頁 Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ら（１９８９年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５号：１０６６〜１０７３頁 Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ら（１９９０年）、Ｎａｔｕｒｅ ３４６号：３６６〜３６９頁 Ｄｅａｎ，Ｍ．ら（１９９０年）、Ｃｅｌｌ ６１巻：８６３号：８７０頁 Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ら（１９８９年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５号：１０７３〜１０８０頁 Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓら（１９９０年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８７巻：８４４７〜８４５１頁 Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０年）、ＦＡＳＥＢ Ｊ．４巻：２７０９〜２７２７頁 Ｄａｌｅｍａｎｓら（１９９１年）、Ｎａｔｕｒｅ Ｌｏｎｄ．３５４号：５２６〜５２８頁 ＰａｓｙｋおよびＦｏｓｋｅｔｔ（１９９５年）、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０号：１２３４７〜５０頁
したがって、哺乳動物の細胞膜においてＣＦＴＲの活性をモジュレートするために使用され得るＣＦＴＲ活性のモジュレーターおよびその組成物が必要とされている。
ＣＦＴＲ活性のそのようなモジュレーターを使用して、ＣＦＴＲでの変異が原因である疾患を治療する方法が必要とされている。
哺乳動物のｅｘ ｖｉｖｏ細胞膜においてＣＦＴＲ活性をモジュレートする方法が必要とされている。
また、ＣＦＴＲ活性をモジュレートする化合物を調製する方法が必要とされている。
発明の要旨
一般に、本発明は、ＣＦＴＲのモジュレーターとして有用な化合物を調製する方法を提供する。
一態様では、本発明は、式１の化合物を調製する方法を提供し
Figure 2016193918
この方法は、２−クロロ−１，３−ジメチル−２−イミダゾリウムテトラフルオロボレート、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ／ＥＤＣおよびＴ３Ｐ（登録商標）からなる群から選択されるカップリング剤の存在下で、式２のカルボン酸を
Figure 2016193918
式３のアニリンと
Figure 2016193918
カップリングさせるステップを含む。
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式から選択され、ここで、前記ヘテロアリールまたは複素環式は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式はそれぞれ独立に、および場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で置換されている。
Ｒ５はそれぞれ独立に、水素、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される。
または、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の環を形成しており、ここで、前記環は、３個までのＲ３置換基で場合によって置換されている。
Ｘはそれぞれ独立に、結合であるか、または場合によって置換されているＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｘの２個までのメチレン単位は、場合によって、および独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−により置き換えられている。ＲＸはそれぞれ独立に、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である。
ｙは０〜４の整数である。
Ｒ’はそれぞれ独立に、水素か、またはＣ１〜８脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系から選択される場合によって置換されている基から選択されるか；または２個のＲ’の出現は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する場合によって置換されている３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成している。
Ｒ３はそれぞれ独立に、−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、場合によって置換されている単環式もしくは二環式芳香環、場合によって置換されているアリールスルホン、場合によって置換されている５員のヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。
この態様の実施形態は、次の特徴の１つまたは複数を含む。Ｒ５は独立に、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ’は、水素ではなく；Ｒ４またはＲ２のうちの少なくとも１個は独立に、−ＣＯＯＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）で置換されているＣ１〜６直鎖または分枝アルキルであり、Ｒ’は水素ではない。この方法はさらに、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２基を切断して−ＯＨを形成するステップを含む。この方法はさらに、−ＣＯＯＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）２基をそれぞれ加水分解して−ＣＯＯＨを形成するステップを含む。ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で式１の化合物をアルコール溶媒で処理することにより、加水分解を行う。加水分解で使用されるアルコール溶媒は、メタノールである。Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ＮＭＭ、ピリジンまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下で、式１の化合物を生成するための式２の化合物と式３の化合物とのカップリングを行う。ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＴＨＦ、ＭＥＫ、ＮＭＰ、アセトニトリル、ＤＭＦまたは２−メチルテトラヒドロフランなどの溶媒の存在下で、式１の化合物を生成するための式２の化合物と式３の化合物とのカップリングを行う。約２０℃から３０℃の間、約４０℃から５０℃の間および約４２℃から５３℃などの約１０℃から７８℃の間に維持されている反応温度で、式１の化合物を生成するための式２の化合物と式３の化合物とのカップリングを行う。少なくとも７０時間または少なくとも３日間など、少なくとも２時間、カップリング反応物を撹拌する。
一部の実施形態では、Ｒ５は独立に、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ’は水素ではなく；Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式またはフェニルから選択される。
一部のさらなる実施形態では、Ｒ５は独立に、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’は水素ではなく；Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝アルキルまたは３〜１２員の脂環式である。
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４はｔ−ブチルである。
別の態様では、本発明は、下式の化合物２７を調製する方法を提供し
Figure 2016193918
この方法は：
（ａ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴおよびＤＩＥＡの存在下、溶媒としてＤＭＦを使用して、化合物２６と
Figure 2016193918
化合物１３とを
Figure 2016193918
カップリングさせ、この際、反応温度を約２０℃から３０℃の間に維持し、反応を少なくとも７０時間進行させて、化合物１４を
Figure 2016193918
生成するステップと；
（ｂ）メタノール中で、化合物１４をＫＯＨで処理するステップとを含む。
さらに別の態様では、本発明は、下式の化合物２８を調製する方法を提供し
Figure 2016193918
この方法は：
（ａ）ＨＡＴＵおよびＤＩＥＡの存在下、溶媒としてアセトニトリルを使用して、化合物２６と
Figure 2016193918
化合物２０とを
Figure 2016193918
カップリングさせ、この際、反応温度を約４０℃から５０℃の間に維持し、反応を少なくとも３日間進行させて、化合物２１を
Figure 2016193918
生成するステップと；
（ｂ）メタノール中で、化合物２１をＮａＯＨで処理するステップとを含む。
なお別の態様では、本発明は、下式の化合物３４を調製する方法を提供し
Figure 2016193918
この方法は：
（ａ）Ｔ３Ｐ（登録商標）およびピリジンの存在下、溶媒として２−メチルテトラヒドロフランを使用して、化合物２６と
Figure 2016193918
化合物３２とを
Figure 2016193918
カップリングさせ、この際、反応温度を約４２℃から５３℃の間に維持し、反応を少なくとも２時間進行させて、化合物３３を
Figure 2016193918
生成するステップと；
（ｂ）２−メチルテトラヒドロフラン中で、化合物３３をＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨで処理するステップとを含む。
一実施形態では、この方法はさらに、アセトニトリルおよび水の混合物中の化合物３４のスラリーを形成し、化合物３４の固体形態を化合物３４に変換するステップを含む。
前記態様の実施形態は、次の特徴のうちの１つまたは複数を含む。この方法はさらに、撹拌されている２−メチルテトラヒドロフランおよび０．１ＮのＨＣｌの二相溶液に化合物３４を溶解させるステップを含む。この方法はさらに、二相溶液から有機相を分離するステップを含む。この方法はさらに、濾過して、有機相から固体物質を取り出すステップを含む。この方法はさらに、蒸留を使用して、有機相の体積を約５０％減少させるステップを含む。この方法はさらに、有機相の体積が１００％増加するまで、ＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ｔ−ＢｕＯＡｃ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｅｔ２Ｏまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を有機相に加え、蒸留を使用して有機相の体積を５０％減少させる手順を３回行うステップを含む。この方法はさらに、有機相の体積が１００％増加するまで、ＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ｔ−ＢｕＯＡｃ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｅｔ２Ｏまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を有機相に加えるステップを含む。この方法はさらに、有機相を還流温度に加熱し、前記還流温度を少なくとも約５時間維持するステップを含む。この方法はさらに、有機相を−５℃から５℃の間の温度に、４．５時間から５．５時間にわたって冷却するステップを含む。
さらに別の態様では、本発明は、本明細書に記載のいずれかの方法により生成された化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載のいずれかの方法により生成された化合物を含む医薬組成物を提供する。
さらに他の態様では、本発明は、生物学的試料においてＣＦＴＲ活性をモジュレートする方法を提供し、この方法は、前記生物学的試料を本明細書に記載のいずれかの方法により生成された化合物と接触させるステップを含む。
別の態様では、本発明はまた、患者において疾患を治療するまたはその重症度を軽減する方法を提供し、この方法は、前記患者に、本明細書で定義される通りの組成物の１種を投与することを含み、前記疾患は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊症、軽度肺疾患、突発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝臓疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣ欠損症などの凝固−線維素溶解欠損症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症などの脂質処理欠損症、Ｉ細胞病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックスなどのリソソーム蓄積症、クリグラー・ナジャー症候群ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症（ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｅｍｉａ）、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ（ｍｙｌｅｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性（ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｅａｌ）ＤＩ、腎性（ｎｅｐｒｏｇｅｎｉｃ）ＤＩ、シャルコー・マリートゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病などの神経変性疾患、ハンチントン病、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋強直性ジストロフィーなどのいくつかのポリグルタミン神経障害、さらに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠損に起因する）などの海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、およびシェーグレン病、骨粗鬆症、オステオペニア、骨治癒および骨成長（骨修復、骨再生、骨吸収の低減および骨沈着の増大を包含）、ゴルハム症候群、先天性筋緊張症（ＴｈｏｍｓｏｎおよびＢｅｃｋｅｒ型）などの塩素イオンチャネル病、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群ならびに線毛の構造および／または機能の遺伝性障害に関する用語である、逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、逆位を伴わないＰＣＤおよび毛様体形成不全を包含する原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）から選択される。
ある種の実施形態では、疾患は嚢胞性線維症である。
別の態様では、本発明は、生物学的試料中のＣＦＴＲまたはその断片の活性をｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで測定する際に使用するためのキットを提供し、このキットは、
ｉ．本明細書に記載のいずれかの方法により生成された化合物を含む組成物；ならびに
ｉｉ．説明書であって
ａ．組成物を生物学的試料と接触させるステップおよび
ｂ．前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定するステップのための説明書を含む。
ある種の実施形態では、キットは、
ｉ．追加の化合物と生物学的試料とを接触させるステップ；
ｉｉ．前記の追加の化合物の存在下での前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定するステップ；
ｉｉｉ．追加の化合物の存在下でのＣＦＴＲの活性を、式１の組成物の存在下でのＣＦＴＲの密度と比較するステップのための説明書をさらに含む。
有利には、本発明は、ＣＦＴＲのモジュレーターとして有用な化合物を、公知の方法よりも高い収率および高い純度で合成する方法を提供する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式１の化合物を調製する方法であって、
Figure 2016193918
２−クロロ−１，３−ジメチル−２−イミダゾリウムテトラフルオロボレート、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ／ＥＤＣおよびＴ３Ｐ（登録商標）からなる群から選択されるカップリング剤の存在下で、式２のカルボン酸を
Figure 2016193918
式３のアニリンと
Figure 2016193918
カップリングさせるステップを含む方法
［式中、
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式から選択され、ここで、前記ヘテロアリールまたは複素環式は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式はそれぞれ独立に、および場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で置換されており；
Ｒ５はそれぞれ独立に、水素、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択されるか、または
Ｒ４およびＲ５は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の環を形成しており、ここで、前記環は、３個までのＲ３置換基で場合によって置換されており；
Ｘはそれぞれ独立に、結合であるか、または場合によって置換されているＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｘの２個までのメチレン単位は、場合によって、および独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−により置き換えられており；
ＲＸはそれぞれ独立に、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
ｙは０〜４の整数であり；
Ｒ’はそれぞれ独立に、水素か、またはＣ１〜８脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系から選択される場合によって置換されている基から選択されるか；または２個のＲ’の出現は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する場合によって置換されている３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成しており；
Ｒ３はそれぞれ独立に、−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ペルハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、場合によって置換されている単環式もしくは二環式芳香環、場合によって置換されているアリールスルホン、場合によって置換されている５員のヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である］。
（項目２）
Ｒ５が独立に、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、ここで、Ｒ’は水素ではない、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２を切断して、−ＯＨを形成するステップをさらに含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記切断を、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはナトリウムメトキシドの存在下で式１の化合物をアルコール溶媒で処理することによって行う、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記アルコール溶媒がメタノールである、項目４に記載の方法。
（項目６）
Ｒ４またはＲ２のうちの少なくとも１個が独立に、−ＣＯＯＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）２で置換されているＣ１〜６直鎖または分枝アルキルであり、ここで、Ｒ’は水素ではない、項目１に記載の方法。
（項目７）
−ＣＯＯＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）２をそれぞれ加水分解して、−ＣＯＯＨを形成するステップをさらに含む、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記加水分解を、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはナトリウムメトキシドの存在下で式１の化合物をアルコール溶媒で処理することによって行う、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記アルコール溶媒がメタノールである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
Ｒ５が独立に、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、ここで、Ｒ’は水素ではない、項目６に記載の方法。
（項目１１）
前記−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２を切断して、−ＯＨを形成するステップをさらに含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記切断を、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはナトリウムメトキシドの存在下で式１の化合物をアルコール溶媒で処理することによって行う、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記アルコール溶媒がメタノールである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記カップリングを、塩基の存在下で行う、項目１から１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記塩基が、Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ＮＭＭ、ピリジンまたはＤＩＥＡである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記カップリングを溶媒の存在下で行う、項目１から１５のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
前記溶媒がアセトニトリルである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記溶媒がＤＭＦである、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記溶媒が２−メチルテトラヒドロフランである、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
前記カップリングを、約１０℃から７８℃の間に維持されている反応温度で行う、項目１から１９のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
前記カップリングを、約２０℃から３０℃の間に維持されている反応温度で行う、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記カップリングを、約４０℃から５０℃の間に維持されている反応温度で行う、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記カップリングを、約４２℃から５３℃の間に維持されている反応温度で行う、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
前記カップリング反応を少なくとも２時間撹拌する、項目１から２３のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記カップリング反応を少なくとも７０時間撹拌する、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記カップリング反応を少なくとも３日間撹拌する、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
ｙが０である、項目１から２６のいずれかに記載の方法。
（項目２８）
Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチルである、項目１から２７のいずれかに記載の方法。
（項目２９）
式４の化合物を
Figure 2016193918
水性の酸と接触させて、式２の化合物を生成するステップをさらに含む、項目１から２８のいずれかに記載の方法。
（項目３０）
前記式３の化合物が式４０の化合物
Figure 2016193918
である、項目１から２９のいずれかに記載の方法。
（項目３１）
式４１の化合物を
Figure 2016193918
メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（ＭＴＤＡ）と
Figure 2016193918
接触させて、式４２の化合物を
Figure 2016193918
生成するステップをさらに含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
式４２の化合物を還元して、式４０の化合物を生成するステップをさらに含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記式３の化合物が式４３の化合物
Figure 2016193918
である、項目１から２９のいずれかに記載の方法。
（項目３４）
式４４の化合物を
Figure 2016193918
メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（ＭＴＤＡ）と
Figure 2016193918
接触させて、式４５の化合物を
Figure 2016193918
生成するステップを含む、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
式４５の化合物を還元して、式４３の化合物を生成するステップをさらに含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
式２の化合物を調製する方法であって、
Figure 2016193918
式４の化合物を
Figure 2016193918
水性の酸と接触させるステップを含む方法
［式中、
Ｘはそれぞれ独立に、結合であるか、または場合によって置換されているＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｘの２個までのメチレン単位は、場合によって、および独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−により置き換えられており；
ＲＸはそれぞれ独立に、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
ｙは０〜４の整数であり；
Ｒ’はそれぞれ独立に、水素か、またはＣ１〜８脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系から選択される場合によって置換されている基から選択されるか；または２個のＲ’の出現は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する場合によって置換されている３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成している］。
（項目３７）
下式の式４０の化合物を調製する方法であって、
Figure 2016193918
式４１の化合物を
Figure 2016193918
メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（ＭＴＤＡ）
Figure 2016193918
と接触させて、式４２の化合物を
Figure 2016193918
生成するステップを含む方法
［式中、
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式から選択され、ここで、前記ヘテロアリールまたは複素環式は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式はそれぞれ独立に、および場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で置換されており；
Ｒ５はそれぞれ独立に、水素、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択され；
Ｒ’はそれぞれ独立に、水素か、またはＣ１〜８脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系から選択される場合によって置換されている基から選択されるか；または２個のＲ’の出現は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する場合によって置換されている３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成している］。
（項目３８）
式４２の化合物を還元して、式４０の化合物を生成するステップをさらに含む、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
下式の式４３の化合物を調製する方法であって、
Figure 2016193918
式４４を有する化合物を
Figure 2016193918
メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（ＭＴＤＡ）
Figure 2016193918
と接触させて、式４５の化合物を
Figure 2016193918
生成するステップを含む方法
［式中、
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式から選択され、ここで、前記ヘテロアリールまたは複素環式は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式はそれぞれ独立に、および場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で置換されており；
Ｒ’はそれぞれ独立に、水素か、またはＣ１〜８脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系から選択される場合によって置換されている基から選択されるか；または２個のＲ’の出現は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する場合によって置換されている３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成している］。
（項目４０）
式４５の化合物を還元して、式４３の化合物を生成するステップをさらに含む、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
下式の化合物３４を調製する方法であって、
Figure 2016193918
（ａ）Ｔ３Ｐ（登録商標）およびピリジンの存在下で、溶媒として２−メチルテトラヒドロフランを使用して、化合物２６を
Figure 2016193918
化合物３２と
Figure 2016193918
反応させるステップであって、ここで、反応温度を約４２℃から５３℃の間に維持し、前記反応を少なくとも２時間進行させて、化合物３３を
Figure 2016193918
生成するステップと；
（ｂ）２−メチルテトラヒドロフラン中で、化合物３３をＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨで処理するステップとを含む方法。
（項目４２）
前記反応を少なくとも６時間進行させる、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
アセトニトリルおよび水の混合物中の化合物３４のスラリーを形成するステップをさらに含む、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
アセトニトリルと水との比が約９：１である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記スラリーを約７３℃から８３℃の間の温度に加熱する、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
化合物３４が、少なくとも約３時間、前記スラリー中にある、項目４３に記載の方法。
（項目４７）
酢酸イソプロピル中の化合物３４のスラリーを形成するステップをさらに含む、項目４３に記載の方法。
（項目４８）
前記スラリーを還流温度に加熱する、項目４６または４７に記載の方法。
（項目４９）
化合物３４を２−メチルテトラヒドロフランおよび０．１ＮのＨＣｌの二相溶液に溶解させるステップと；前記二相溶液を撹拌するステップと；有機相を前記二相溶液から分離するステップと；濾過して、前記有機相から固体物質を取り出すステップと；蒸留を使用して、前記有機相の体積を約５０％減少させるステップと；前記有機相の体積が１００％増加するまでＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ｔ−ＢｕＯＡｃ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｅｔ２Ｏまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を前記有機相に加え、蒸留を使用して前記有機相の体積を５０％減少させる手順を３回行うステップと；前記有機相の体積が１００％増加するまでＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ｔ−ＢｕＯＡｃ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｅｔ２Ｏまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を前記有機相に加えるステップと；前記有機相を還流温度に加熱し、前記還流温度を少なくとも約５時間維持するステップと；前記有機相を約−５℃から５℃の間の温度に、約４．５時間から５．５時間の時間にわたって冷却するステップとをさらに含む、項目４１に記載の方法。
（項目５０）
前記反応混合物を１．２ＮのＨＣｌでクエンチするステップと；それによって二相混合物を作るステップと；前記二相混合物をかき混ぜるステップと；有機相を前記二相混合物から分離するステップと；０．１ＮのＨＣｌを前記有機層に加えて、それによって二相混合物を作るステップと；前記二相混合物をかき混ぜるステップと；前記有機相を分離するステップと；濾過して、前記有機相から固体物質を取り出すステップと；蒸留を使用して、前記有機相の体積を約５０％減少させるステップと；前記有機相の体積が１００％増加するまで、アセトニトリルを前記有機相に加え、前記有機相の体積を約５０％減少させるステップを３回行うステップと；アセトニトリルを加え、次いで、水を加えることにより、前記有機相の体積を約１００％増加させて、スラリーを形成するステップであって、ここで、最終溶媒比は、９：１のアセトニトリル／水であるステップと；前記スラリーを約７３℃から８３℃の間の温度に加熱するステップと；前記スラリーを少なくとも５時間撹拌するステップと；前記スラリーを約２０℃から２５℃の間の温度に冷却するステップと；濾過して、前記スラリーから固体物質を取り出すステップと；前記固体物質を、約２０℃から２５℃の間の温度を有するアセトニトリルで４回洗浄するステップと；真空下、約４５℃から約５５℃の温度で前記固体物質を乾燥させるステップとをさらに含む、項目４１に記載の方法。
（項目５１）
項目１から５０のいずれかに記載の方法によって生成された化合物。
（項目５２）
項目１から５０のいずれかに記載の方法によって生成された化合物を含む医薬組成物。
（項目５３）
生物学的試料においてＣＦＴＲ活性をモジュレートする方法であって、前記生物学的試料を、項目１から５０のいずれかに記載の方法によって生成された化合物と接触させるステップを含む方法。
（項目５４）
患者において疾患を治療するまたはその重症度を軽減する方法であって、前記患者に有効量の項目１から５０のいずれかに記載の方法によって生成された化合物を投与することを含み、ここで、前記疾患は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊症、軽度肺疾患、突発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝臓疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣ欠損症などの凝固−線維素溶解欠損症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症などの脂質処理欠損症、Ｉ細胞病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックスなどのリソソーム蓄積症、クリグラー・ナジャー症候群ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリートゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病などの神経変性疾患、ハンチントン病、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋強直性ジストロフィーなどのいくつかのポリグルタミン神経障害、さらに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠損に起因する）などの海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患またはシェーグレン病から選択される方法。
（項目５５）
前記疾患が嚢胞性線維症である、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
生物学的試料においてＣＦＴＲまたはその断片の活性をｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで測定する際に使用するためのキットであって、
ｉ．項目１から５０のいずれかに記載の方法によって生成された化合物を含む組成物；ならびに
ｉｉ．説明書であって
ａ．前記組成物と前記生物学的試料とを接触させるステップ；および
ｂ．前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定するステップ
のための説明書を含むキット。
（項目５７）
ｉ．追加の化合物と、前記生物学的試料とを接触させるステップ；
ｉｉ．前記の追加の化合物の存在下での前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定するステップ；および
ｉｉｉ．前記追加の化合物の存在下での前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を、式１の化合物を含む組成物の存在下での前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性と比較するステップ
のための説明書をさらに含む、項目５６に記載のキット。
（項目５８）
前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を比較する前記ステップが、前記ＣＦＴＲまたはその断片の密度の測定値をもたらす、項目５７に記載のキット。
詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、次の定義が適用されることとなる。
「ＡＢＣ輸送体」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の結合ドメインを含むＡＢＣ輸送体タンパク質またはその断片を意味し、ここで、前記タンパク質またはその断片は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで存在する。「結合ドメイン」という用語は、本明細書で使用される場合、モジュレーターに結合し得るＡＢＣ輸送体上のドメインを意味する。例えば、Ｈｗａｎｇ，Ｔ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（１９９８年）：１１１巻（３号）、４７７〜９０頁を参照されたい。
「ＣＦＴＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子または、これらに限られないがΔＦ５０８ ＣＦＴＲおよびＧ５５１Ｄ ＣＦＴＲが包含される制御因子活性が可能なその制御因子の変異を意味する（ＣＦＴＲ変異については、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／を参照されたい）。
「モジュレートする」という用語は、本明細書で使用される場合、測定可能な量で増大または減少させることを意味する。
本発明の目的では、化学元素は、元素周期表（ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版）に従って同定されている。加えて、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、これらの内容全体が、参照により本明細書に援用される。
本明細書に記載されている通り、例えば、上記で一般に示されている通り、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されている通り、本発明の化合物は、１個または複数の置換基で場合によって置換されている。「場合によって置換されている」という語句は、「置換されているか、または置換されていない」という語句と互換的に使用されることは理解されるであろう。一般に、「置換されている」という用語は、「場合によって」という用語が前にあってもなくても、所定の構造中の水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置換されていることを指す。
別段に示されていない限り、場合によって置換されている基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に置換基を有してよく、任意の所定の構造において１つより多い位置が、特定の基から選択される１個より多い置換基で置換されてもよい場合、その置換基は、全ての位置において同じか、または異なってよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは好ましくは、安定であるか、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、化合物の生成、検出ならびに好ましくはそれらの回収、精製および本明細書で開示されている目的のうちの１つまたは複数のための使用を可能にする条件に供された場合に実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、４０℃以下の温度、水分または他の化学的に反応性の条件の不在下で、少なくとも１週間保持された場合に、実質的に変化しないものである。
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和されているか、または１個もしくは複数の不飽和単位を含有する直鎖（すなわち、非分枝）もしくは分枝の置換もしくは非置換の炭化水素鎖または完全に飽和されているか、または１個もしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）、分子の残りに対して１個の結合点を有する単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素を意味する。別段に規定されていない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、または１個もしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、分子の残りに対して１個の結合点を有する単環式Ｃ３〜８炭化水素または二環式もしくは三環式のＣ８〜１４炭化水素を指し、ここで、前記二環式環系中の任意の個々の環は、３〜７員を有する。適切な脂肪族基には、これらに限られないが、直鎖または分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのこれらの混成物が包含される。適切な脂環式基には、シクロアルキル、二環式シクロアルキル（例えば、デカリン）、ノルボルニルもしくは［２．２．２］ビシクロ−オクチルなどの架橋ビシクロアルキルまたはアダマンチルなどの架橋三環式が包含される。
「ヘテロ脂肪族」という用語は、本明細書で使用される場合、１個または２個の炭素原子が独立に、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素のうちの１個または複数によって置き換えられている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であってよく、これには、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」基が包含される。
「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」という用語は、本明細書で使用される場合、１個または複数の環員が、独立に選択されるヘテロ原子である非芳香族の単環式、二環式または三環式の環系を意味する。一部の実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」基は、３から１４個の環員を有し、ここで、１個または複数の環員は、酸素、硫黄、窒素またはリンから独立に選択されるヘテロ原子であり、系中の環はそれぞれ、３から７個の環員を含有する。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素のうちの１個または複数を意味する（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換されたピロリジニル中のような）を包含する）。
「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、ある部分が１個または複数の不飽和単位を有することを意味する。
「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を介して主炭素鎖に結合している既に定義された通りのアルキル基を指す。
「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合によって、１個または複数のハロ原子で置換されている脂肪族またはアルコキシを意味する。「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。ハロ脂肪族の例には、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＦ２−またはペルハロアルキル（−ＣＦ２ＣＦ３など）が包含される。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、系中の少なくとも１個の環が芳香族であり、系中の環がそれぞれ３から７個の環員を含有する全部で５から１４個の環員を有する単環式、二環式および三環式の環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。「アリール」という用語はまた、本明細書中の下記で定義されている通り、ヘテロアリール環系を指す。
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」においてのようにより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、系中の少なくとも１個の環が芳香族であり、系中の少なくとも１個の環が、１個または複数のヘテロ原子を含有し、系中の環がそれぞれ３から７個の環員を含有する全部で５から１４個の環員を有する単環式、二環式および三環式の環系を指す。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用され得る。
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを包含）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを包含）基は、１個または複数の置換基を含んでよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロ；−Ｒｏ；−ＯＲｏ；−ＳＲｏ；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；Ｒｏで場合によって置換されているフェニル（Ｐｈ）；Ｒｏで場合によって置換されている−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒｏで場合によって置換されている−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；Ｒｏで場合によって置換されている−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＮＲｏＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−ＣＯ２Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＳＯ２Ｒｏ；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｏ）２；または−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏから選択され、ここで、それぞれ独立に出現しているＲｏは、水素、場合によって置換されているＣ１〜６脂肪族、非置換５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、または上記の定義にも関わらず、独立に出現している２個のＲｏは、同じ置換基または異なる置換基上で、Ｒｏ基がそれぞれ結合している原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成している。Ｒｏの脂肪族基上の場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、ここで、Ｒｏの前述のＣ１〜４脂肪族基はそれぞれ、非置換である。
脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基または非芳香族の複素環は、１個または複数の置換基を含有してよい。脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素について上記で列挙されたものから選択され、加えて、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊を包含し、ここで、Ｒ＊はそれぞれ独立に、水素または場合によって置換されているＣ１〜６脂肪族から選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで、前述のＲ＊のＣ１〜４脂肪族基はそれぞれ、非置換である。
非芳香族複素環の窒素上の場合による置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され；ここで、Ｒ＋は、水素、場合によって置換されているＣ１〜６脂肪族、場合によって置換されているフェニル、場合によって置換されている−Ｏ（Ｐｈ）、場合によって置換されている−ＣＨ２（Ｐｈ）、場合によって置換されている−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；場合によって置換されている−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素もしくは硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環であるか、または上記の定義にも関わらず、独立に出現している２個のＲ＋は、同じ置換基または異なる置換基上で、Ｒ＋基がそれぞれ結合している原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成している。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の場合による置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロ、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、ここで、Ｒ＋の前述のＣ１〜４脂肪族基はそれぞれ、非置換である。
「アルキリデン鎖」という用語は、完全に飽和しているか、または１個もしくは複数の不飽和単位を有してよく、分子の残りに対して２個の結合点を有する直鎖または分枝の炭素鎖を指す。「スピロシクロアルキリデン」という用語は、完全に飽和しているか、または１個もしくは複数の不飽和単位を有してよく、分子の残りに対して同じ環炭素原子から２個の結合点を有する炭素環を指す。
「スラリー」という用語は、本明細書で使用される場合、固体および液体を含み、その際に、その固体が、多くても部分的に、液体に可溶性である混合物と定義される。「スラリー化」または「スラリー化された」という用語は、本明細書で使用される場合（例えば、「固体生成物を２４時間スラリー化した」）、スラリーを作り、前記スラリーをある長さの時間にわたって撹拌する動作と定義される。
「保護基」（ＰＧ）という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、アルコール、アミン、カルボキシル、カルボニルなどの官能基を、合成手順の間の望ましくない反応に対して保護することが意図されている基を表す。一般に使用される保護基は、参照により本明細書に援用されるＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年）に開示されている。窒素保護基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルおよびアラニン、ロイシン、フェニルアラニンなどの保護または非保護のＤ−アミノ酸、Ｌ−アミノ酸またはＤ，Ｌ−アミノ酸などのキラル補助剤などのアシル、アロイルまたはカルバミル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのカルバメート基、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのアリールアルキル基ならびにトリメチルシリルなどのシリル基が包含される。別の例示的なＮ−保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
酸のための有用な保護基の例は、置換アルキルエステル、例えば９−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、トリイソプロプロピルシリルメチル）、シアノメチル、アセトール、フェナシル、置換フェナシルエステル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ハロエチル、ω−クロロアルキル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−メチルチオエチル、ｔ−ブチル、３−メチル−３−ペンチル、ジシクロプロピルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、メタリル、シンナミル（ｃｙｎｎａｍｙｌ）、フェニル、シリルエステル、ベンジルおよび置換ベンジルエステル、２，６−ジアルキルフェニルエステル、例えばペンタフルオロフェニル、２，６−ジアルキルフェニルである。酸のための他の保護基は、メチルまたはエチルエステルである。
そのようなアミンおよび酸保護基を付加（一般に「保護」と称されるプロセス）および除去（一般に「脱保護」と称されるプロセス）する方法は、当分野で周知であり、例えば、その全体が参照により本明細書に援用されるＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ、１９９４年およびＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年）で入手することができる。
本発明で使用することができる適切な溶媒の例は、これらに限られないが、水、メタノール、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸メチル（ＭｅＯＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸ｔ−ブチル（ｔ−ＢｕＯＡｃ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、ｔ−ブタノール、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，４−ジオキサンおよびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。
本発明で使用することができる適切なカップリング剤の例は、これらに限られないが、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２−クロロ−１，３−ジメチル−２−イミダゾリウムテトラフルオロボレート、１−Ｈ−ベンゾトリアゾリウム−１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンおよびプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標））である。
本発明で使用することができる適切な塩基の例は、これらに限られないが、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ；ＴＥＡ）、ジイソプロピル−エチルアミン（ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ；ＤＩＥＡ）、ピリジン、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）およびナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ；ＮａＯＣＨ３）である。
一部の実施形態では、下記の構造で示されている通り、独立して出現している２個のＲｏは、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環を形成している。独立して出現している２個のＲｏが、それらが結合している原子（複数可）と一緒になった場合に形成される例示的な環には、これらに限定されないが、ａ）同じ原子に結合していて、その原子と一緒になって環を形成している独立して出現している２個のＲｏ、例えば、Ｎ（Ｒｏ）２（この場合、出現しているＲｏの両方が窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル基を形成している）；およびｂ）異なる原子に結合していて、それらの原子の両方と一緒になって環を形成している独立して出現している２個のＲｏ（例えば、フェニル基が、出現している２個のＯＲｏで置換されており：
Figure 2016193918
これら出現している２個のＲｏが、それらが結合している酸素原子と一緒になって、６員の酸素含有縮合環：
Figure 2016193918
を形成している場合）が包含される。
独立して出現している２個のＲｏが、その可変部分がそれぞれ結合している原子（複数可）と一緒になった場合、様々な他の環が形成され得ること、および上記で詳述した例は、限定を意図していないことは理解されるであろう。
例えば、モノおよびポリアリール、脂肪族、ヘテロ脂肪族環系上の環置換基は、置換基を化学的に結合し得る任意の環位置で結合し得る。
別段に述べられていない限り、本明細書に示されている構造はまた、構造の全ての異性（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性および幾何異性（または配座異性））形態、例えば、各不斉中心でのＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を包含することが意図されている。したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体、さらに鏡像異性、ジアステレオ異性および幾何（または配座異性）混合物は、本発明の範囲内である。別段に述べられていない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。即ち、式１の化合物中のＲＸ−Ｘ−が水素である場合、前記式１の化合物は、互変異性体として存在し得る：
Figure 2016193918
加えて、別段に述べられていない限り、本明細書に示されている構造はまた、１個または複数の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を包含することが意図されている。例えば、水素が重水素もしくは三重水素によって置き換えられていること、または炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃによって置き換えられていることを除いて、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療薬として有用である。
ＩＩ．本発明の方法
一般に、本発明は、ＣＦＴＲのモジュレーターとして有用な化合物を合成する方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、下記の構造を有する化合物を調製する方法を提供する：
Figure 2016193918
一部の実施形態では、本発明は、下記の構造を有する化合物を調製する方法を提供する：
Figure 2016193918
一部の実施形態では、本発明は、下記の構造を有する化合物を調製する方法を提供する：
Figure 2016193918
一態様では、本発明は、下式の式１の化合物を調製する方法を提供し、
Figure 2016193918
この方法は、２−クロロ−１，３−ジメチル−２−イミダゾリウムテトラフルオロボレート、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ／ＥＤＣおよびＴ３Ｐ（登録商標）からなる群から選択されるカップリング剤の存在下で、式２のカルボン酸を
Figure 2016193918
式３のアニリンと
Figure 2016193918
カップリングさせるステップを含む。
Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式から選択され、ここで、前記ヘテロアリールまたは複素環式は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式はそれぞれ独立に、および場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で置換されている。
Ｒ５はそれぞれ独立に、水素、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択される。
または、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員の環を形成しており、ここで、前記環は、３個までのＲ３置換基で場合によって置換されている。
Ｘはそれぞれ独立に、結合であるか、または場合によって置換されているＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｘの２個までのメチレン単位は、場合によって、および独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−により置き換えられている。
ＲＸはそれぞれ独立に、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である。ｙは０〜４の整数である。Ｒ’はそれぞれ独立に、水素か、またはＣ１〜８脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系から選択される場合によって置換されている基から選択されるか；または２個のＲ’の出現は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する場合によって置換されている３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成している。
Ｒ３はそれぞれ独立に、−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ペルハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１〜３アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、場合によって置換されている単環式もしくは二環式芳香環、場合によって置換されているアリールスルホン、場合によって置換されている５員のヘテロアリール環、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）である。
一実施形態では、Ｒ５は独立に、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ’は水素ではない。ある種の場合には、Ｒ５は−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’であり、Ｒ’は水素ではない。他の場合には、Ｒ５は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’であり、Ｒ’は水素ではない。さらに他の場合には、Ｒ５は−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ’は水素ではない。
一実施形態では、この方法はさらに、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２Ｒ５基を切断して、−ＯＨを形成するステップを含む。ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２Ｒ５基を含有する式１の化合物をアルコール溶媒で処理することにより、切断を行う。切断反応で使用されるアルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはｔ−ブタノールである。
別の実施形態では、Ｒ４またはＲ２の少なくとも１個は独立に、−ＣＯＯＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）２で置換されているＣ１〜Ｃ６直鎖または分枝アルキルであり、Ｒ’は水素ではない。ある種の場合には、Ｒ４またはＲ２のうちの１個は、−ＣＯＯＲ’であり、Ｒ’は水素ではない。他の場合には、Ｒ４またはＲ２のうちの１個は−ＣＯＮ（Ｒ’）２であり、Ｒ’は水素ではない。
一実施形態では、この方法はさらに、Ｒ４およびＲ２のうちの少なくとも１個の上にある−ＣＯＯＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）２を加水分解するステップを含む。ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、Ｒ４およびＲ２のうちの少なくとも１個の上に−ＣＯＯＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）２基を含有する式１の化合物をアルコール溶媒で処理することにより、加水分解を行う。加水分解で使用されるアルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはｔ−ブタノールである。
別の実施形態では、Ｒ４またはＲ２のうちの少なくとも１個は独立に、−ＣＯＯＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）２で置換されているＣ１〜６直鎖または分枝アルキルであり、Ｒ５は独立に、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ’はそれぞれ水素ではない。
一実施形態では、この方法はさらに、Ｒ４およびＲ２のうちの少なくとも１個の上にある−ＣＯＯＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）２を加水分解するステップと、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２Ｒ５基を切断するステップとを含む。ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下で、Ｒ４およびＲ２のうちの少なくとも１個の上に−ＣＯＯＲ’または−ＣＯＮ（Ｒ’）２基ならびに−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２Ｒ５基を含有する式１の化合物をアルコール溶媒で処理することにより、加水分解／切断反応を行う。加水分解／切断反応で使用されるアルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはｔ−ブタノールである。
別の実施形態では、Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ピリジンまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下で、式２のカルボン酸と式３のアニリンとのカップリングを行う。
別の実施形態では、ピリジンまたはＤＩＥＡの存在下で、式２のカルボン酸と式３のアニリンとのカップリングを行う。
なお別の実施形態では、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ＴＨＦ、ＭＥＫ、ＮＭＰ、アセトニトリル、ＤＭＦまたは２−メチルテトラヒドロフランなどの溶媒の存在下で、式２のカルボン酸と式３のアニリンとのカップリングを行う。
さらなる実施形態では、約２０℃から３０℃の間、約４０℃から５０℃の間、および約４２℃から５３℃の間などの１０℃から７８℃の間に維持されている反応温度で、式２のカルボン酸と式３のアニリンとのカップリングを行う。
なおさらなる実施形態では、カップリング反応を少なくとも８時間、少なくとも７０時間または少なくとも３日間などの少なくとも２時間撹拌する。
別の実施形態では、ｙは０である。
さらに他の実施形態では、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
一部の実施形態では、Ｒ５は独立に、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ’は水素ではなく；Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立に、水素、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式またはフェニルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は独立に、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ’は水素ではなく；Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝アルキルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ５は独立に、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、Ｒ’は水素ではなく；Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、ｔ−ブチルである。
一実施形態では、本発明は、式５の化合物を
Figure 2016193918
調製する方法を提供し、この方法は、溶媒の存在下で、式６の化合物を、
Figure 2016193918
保護基を式６の化合物のフェノール性酸素に結合させ得る試薬と反応させ、それによって、式７の化合物を
Figure 2016193918
生成し、これをニトロ化して、式８の化合物を
Figure 2016193918
形成し、次いで、これを還元して、式５の化合物を得ることによる［式中、ＰＧは保護基であり、Ｒ４およびＲ５は上記の通り定義される］。
一実施形態では、式６の化合物を式７の化合物に変換する際に使用される溶媒は、ジエチルエーテルまたは塩化メチレンである。
別の実施形態では、保護反応で使用される溶媒は、塩化メチレンである。
さらなる実施形態では、ＰＧは、プロポキシホルミル、メタンスルホニル、４−ニトロ−ベンゾイル、エトキシホルミル、ブトキシホルミル、ｔ−ブトキシホルミル、ｉ−プロポキシホルミルまたはメトキシホルミルである。
別の実施形態では、ＰＧはメトキシホルミルである。
別の実施形態では、硫酸、硝酸および塩化メチレンの混合物を使用して、式７の化合物をニトロ化する。
一実施形態では、結晶化により式８のニトロ化合物を精製する。
さらなる実施形態では、ヘキサンを使用する結晶化により、式８のニトロ化合物を精製する。
別の実施形態では、この方法は、式４の化合物を
Figure 2016193918
水性の酸と接触させて、式２の化合物を生成するステップをさらに含む。
一実施形態では、式３の化合物は、式４０の化合物である。
Figure 2016193918
別の実施形態では、この方法は、式４１の化合物を
Figure 2016193918
メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（ＭＴＤＡ）と
Figure 2016193918
接触させて、式４２の化合物を
Figure 2016193918
生成するステップをさらに含む。
さらなる実施形態では、この方法は、式４２の化合物を還元して、式４０の化合物を生成するステップを含む。
一実施形態では、式３の化合物は式４３の化合物である。
Figure 2016193918
さらなる実施形態では、この方法は、式４４の化合物を
Figure 2016193918
メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（ＭＴＤＡ）と
Figure 2016193918
接触させて、式４５の化合物を
Figure 2016193918
生成するステップを含む。
さらなる実施形態では、この方法は、式４５の化合物を還元して、式４３の化合物を生成するステップを含む。
別の態様では、本発明は、下式の式２の化合物を調製する方法を提供し
Figure 2016193918
この方法は、式４の化合物を
Figure 2016193918
水性の酸と接触させるステップを含む
［式中、
Ｘはそれぞれ独立に、結合であるか、または場合によって置換されているＣ１〜６アルキリデン鎖であり、ここで、Ｘの２個までのメチレン単位は、場合によって、および独立に、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−により置き換えられており；
ＲＸはそれぞれ独立に、Ｒ’、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３またはＯＣＦ３であり；
ｙは０〜４の整数であり；
Ｒ’はそれぞれ独立に、水素か、またはＣ１〜８脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系から選択される場合によって置換されている基から選択されるか；または２個のＲ’の出現は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する場合によって置換されている３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成している］。
この態様の一実施形態では、式４の化合物を
Figure 2016193918
式５０の化合物と
Figure 2016193918
式５１の化合物とを
Figure 2016193918
接触させることにより調製した
［式中、ＲＡ、ＲＢおよびＲＣは、Ｃ１〜６アルキルであってよい］。
この態様の一実施形態では、式５０の化合物および式５０の化合物を、約１００℃から約３００℃の温度で反応させる。別の実施形態では、式５０の化合物および式５０の化合物を約１００℃の温度で反応させる。別の実施形態では、式５０の化合物および式５０の化合物を約２５０℃の温度で反応させる。さらなる一実施形態では、式５０の化合物および式５０の化合物を約１００℃の温度で、次いで、約２５０℃の温度で反応させる。
この態様のさらなる一実施形態では、ｙは０である。
別の態様では、本発明は、下式の式４０の化合物を調製する方法を提供し
Figure 2016193918
この方法は、式４１の化合物を
Figure 2016193918
メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（ＭＴＤＡ）
Figure 2016193918
と接触させて、式４２の化合物を
Figure 2016193918
生成するステップを含む
［式中、
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式から選択され、ここで、前記ヘテロアリールまたは複素環式は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式はそれぞれ独立に、および場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で置換されており；
Ｒ５はそれぞれ独立に、水素、−ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨＦ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＨＳＯ２Ｒ’、−ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２またはＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ’から選択され；
Ｒ’はそれぞれ独立に、水素か、またはＣ１〜８脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系から選択される場合によって置換されている基から選択されるか；または２個のＲ’の出現は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する場合によって置換されている３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成している］。
この態様の一実施形態では、この方法は、式４２の化合物を還元して式４０の化合物を生成するステップを含む。
別の態様では、本発明は、下式の式４３の化合物を調製する方法を提供し
Figure 2016193918
この方法は、式４４を有する化合物を
Figure 2016193918
メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（ＭＴＤＡ）
Figure 2016193918
と接触させて、式４５の化合物を
Figure 2016193918
生成するステップを含む
［式中、
Ｒ２はそれぞれ独立に、水素、ＣＮ、ＣＦ３、ハロ、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式から選択され、ここで、前記ヘテロアリールまたは複素環式は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される３個までのヘテロ原子を有し、Ｃ１〜６直鎖もしくは分枝アルキル、３〜１２員の脂環式、フェニル、Ｃ５〜１０ヘテロアリールまたはＣ３〜７複素環式はそれぞれ独立に、および場合によって、−ＯＲ’、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＲ’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯ２Ｒ’、−ＳＣＦ３、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ−、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−Ｏ（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＣＯＮ（Ｒ’）（Ｒ’）、−（ＣＨ２）２ＯＲ’、−（ＣＨ２）ＯＲ’、ＣＨ２ＣＮ、場合によって置換されているフェニルもしくはフェノキシ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）または−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’）から選択される３個までの置換基で置換されており；
Ｒ’はそれぞれ独立に、水素か、またはＣ１〜８脂肪族基、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和単環式環または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１２員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和二環式環系から選択される場合によって置換されている基から選択されるか；または２個のＲ’の出現は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する場合によって置換されている３〜１２員の飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成している］。
この態様の一実施形態では、この方法は、式４５の化合物を還元して式４３の化合物を生成するステップを含む。
一部の特定の実施形態では、下式の化合物２７を調製する方法は、
Figure 2016193918
（ａ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴおよびＤＩＥＡの存在下で、溶媒としてＤＭＦを使用して、化合物２６を
Figure 2016193918
化合物１３と
Figure 2016193918
反応させるステップであって、ここで、反応温度を約２０℃から３０℃の間に維持し、反応を少なくとも７０時間進行させて、化合物１４を
Figure 2016193918
生成するステップと；
（ｂ）メタノール中で、化合物１４をＫＯＨで処理するステップとを含む。
別の特定の実施形態では、下式の化合物２８を調製する方法は、
Figure 2016193918
（ａ）ＨＡＴＵおよびＤＩＥＡの存在下で、溶媒としてアセトニトリルを使用して、化合物２６を
Figure 2016193918
化合物２０と
Figure 2016193918
反応させるステップであって、ここで、反応温度を約４０℃から５０℃の間に維持し、反応を少なくとも３日間進行させて、化合物２１を
Figure 2016193918
生成するステップと；
（ｂ）メタノール中で、化合物２１をＮａＯＨで処理するステップとを含む。
さらに別の特定の実施形態では、下式の化合物３４を調製する方法は、
Figure 2016193918
（ａ）Ｔ３Ｐ（登録商標）およびピリジンの存在下、溶媒として２−メチルテトラヒドロフランを使用して、化合物２６を
Figure 2016193918
化合物３２と
Figure 2016193918
反応させるステップであって、ここで、反応温度を約４２℃から約３℃の間に維持し、反応を少なくとも２時間進行させて、化合物３３を
Figure 2016193918
生成するステップと；
（ｂ）２−メチルテトラヒドロフラン中で、化合物３３をＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨで処理するステップとを含む。
別の実施形態では、この方法はまた、アセトニトリルおよび水の混合物中の化合物３４のスラリーを形成し、ここで、固体形態の化合物３４を化合物３４に変換するステップを含む。
一実施形態では、アセトニトリルと水との比は、スラリー中で約９：１である。
別の実施形態では、スラリーを約７３℃から８３℃の間の温度に加熱する。
別の実施形態では、化合物３４が、少なくとも約３時間、スラリー中にある。
さらなる実施形態では、この方法は、反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチするステップと；０．１ＮのＨＣｌを混合物に加え、それによって、二相混合物を作るステップと；二相混合物をかき混ぜるステップと；有機相を前記二相混合物から分離するステップと；濾過して、前記有機相から固体物質を取り出すステップと；蒸留を使用して、有機相の体積をほぼ５０％減少させるステップと；前記有機相の体積が１００％増加するまで、アセトニトリルを有機相に加え、有機相の体積を約５０％減少させるステップを３回行うステップと；アセトニトリルを加え、次いで、水を加えることにより、有機相の体積を約１００％増加させて、スラリーを形成するステップであって、ここで、最終溶媒比は、９：１のアセトニトリル／水であるステップと；前記スラリーを約７３℃から８３℃の間の温度に加熱するステップと；前記スラリーを少なくとも５時間撹拌するステップと；前記スラリーを約−５℃から５℃の間の温度に冷却するステップとを含む。
別の実施形態では、この方法は、反応混合物を１．２ＮのＨＣｌでクエンチするステップと；それによって二相混合物を作るステップと；前記二相混合物をかき混ぜるステップと；有機相を前記二相混合物から分離するステップと；０．１ＮのＨＣｌを有機層に加えて、それによって二相混合物を作るステップと；前記二相混合物をかき混ぜるステップと；有機相を分離するステップと；濾過して、前記有機相から固体物質を取り出すステップと；蒸留を使用することにより、有機相の体積をほぼ５０％減少させるステップと；前記有機相の体積が１００％増加するまで、アセトニトリルを有機相に加え、有機相の体積を約５０％減少させるステップを３回行うステップと；アセトニトリルを加え、次いで、水を加えることにより、有機相の体積を約１００％増加させて、スラリーを形成するステップであって、ここで、最終溶媒比は、９：１のアセトニトリル／水であるステップと；前記スラリーを約７３℃から８３℃の間の温度に加熱するステップと；前記スラリーを少なくとも５時間撹拌するステップと；前記スラリーを約２０℃から２５℃の間の温度に冷却するステップと；濾過して、前記スラリーから固体物質を取り出すステップと；約２０℃から２５℃の間の温度を有するアセトニトリルで固体物質を４回洗浄するステップと；真空下、４５℃から約５５℃の温度で固体物質を乾燥させるステップとを含む。
一実施形態では、反応をクエンチするために使用される１ＮのＨＣｌの体積は、元々の反応混合物の全体積の２５％に等しく；反応混合物に加えられる０．１ＮのＨＣｌの体積は、元々の反応混合物の全体積の２５％に等しく；蒸留ステップを減圧で行うが、その際、反応容器の外側の温度は約４５℃未満であり、反応混合物の温度は約０℃を超える。
さらなる実施形態では、この方法は、酢酸イソプロピル中の化合物３４のスラリーを形成するステップを含む。
一実施形態では、スラリーを還流温度に加熱する。
別の実施形態では、化合物３４が、少なくとも約３時間、スラリー中にある。
ある種の実施形態では、化合物３４を調製する方法はさらに、化合物３４を２−メチルテトラヒドロフランに溶解させるステップと；０．１ＮのＨＣｌをその溶液に加えて、二相溶液を作り、これを撹拌するステップとを含む。別の実施形態では、この方法はさらに、有機相を二相溶液から分離するステップを含む。別の実施形態では、この方法はさらに、濾過して、有機相から固体物質を取り出すステップを含む。別の実施形態では、この方法はさらに、蒸留を使用して、有機相の体積を約５０％減少させるステップを含む。別の実施形態では、この方法はさらに、有機相の体積が１００％増加するまでＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ｔ−ＢｕＯＡｃ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｅｔ２Ｏまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を有機相に加え、蒸留を使用して有機相の体積を５０％減少させる手順を３回行うステップを含む。別の実施形態では、この方法はさらに、有機相の体積が１００％増加するまでＭｅＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、ｔ−ＢｕＯＡｃ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｅｔ２Ｏまたはメチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を有機相に加えるステップを含む。別の実施形態では、この方法はさらに、有機相を還流温度に加熱するステップと、前記還流温度を少なくとも約５時間維持するステップとを含む。別の実施形態では、この方法はさらに、有機相を約−５℃から約５℃の間の温度に、４．５時間から５．５時間にわたって冷却するステップを含む。
別の実施形態では、化合物３４を調製するこの方法はさらに、溶液中に化合物３４を含む飽和反応混合物に、実質的に純粋な化合物３４の少なくとも１個の結晶を播種することを含む化合物３４を結晶化するステップを含む。
別の実施形態では、本発明は、式２の化合物を
Figure 2016193918
調製する方法を提供し、この方法は、式４の化合物を
Figure 2016193918
加水分解するステップを含む。
さらなる実施形態では、溶媒の存在下で加水分解剤を使用して、式４の化合物を加水分解する。
一部のさらなる実施形態では、加水分解剤は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＫＯＨまたはＮａＯＨである。
一部の実施形態では、加水分解で使用される溶媒は、Ｈ２Ｏ、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはｔ−ブタノールである。
さらに他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の任意の方法により生成された化合物を提供する。
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に記載の任意の方法により生成された化合物を含む医薬組成物を提供する。
一態様では、本発明は、化合物２７を
Figure 2016193918
調製する方法を提供し、この方法は、化合物３４を
Figure 2016193918
生物学的組成物と接触させることを含む。
この態様の一実施形態では、生物学的組成物は、真菌、細菌および古細菌からなる群から選択される生物を含む。
一実施形態では、生物学的組成物は、真菌である。さらなる実施形態では、真菌は、単細胞真菌である。別の実施形態では、真菌は、多細胞真菌である。
さらなる実施形態では、真菌は、Ａｂｓｉｄｉａ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｂｅａｕｖｅｒｉａ、Ｂｏｔｒｙｔｉｓ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ、Ｃｙａｔｈｕｓ、Ｇｌｉｏｃｌａｄｉｕｍ、Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ、Ｍｕｃｏｒ、Ｐｈａｎｅｒｏｃｈａｅｔｅ、Ｓｔｅｍｐｈｙｌｉｕｍ、ＳｙｎｃｅｐｈａｌａｓｔｒｕｍおよびＶｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍからなる群から選択される多細胞真菌である。
さらなる実施形態では、真菌は、Ａｂｓｉｄｉａ ｐｓｅｕｄｏｃｙｌｉｎｄｒｏｓｐｏｒａ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ａｌｌｉａｃｅｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｃｈｒａｃｅｕｓ、Ｂｅａｕｖｅｒｉａ ｂａｓｓｉａｎａ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ ｂｌａｋｅｓｌｅｅａｎａ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ ｅｃｈｉｎｕｌａｔａ、Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ ｉｓａｂｅｌｌｉｎａ、Ｍｕｃｏｒ ｐｌｕｍｂｅｕｓ、Ｐｈａｎｅｒｏｃｈａｅｔｅ ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ、Ｓｙｎｃｅｐｈａｌａｓｔｒｕｍ ｒａｃｅｍｏｓｕｍおよびＶｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ ｔｈｅｏｂｒｏｍａｅからなる群から選択される多細胞真菌である。
別の実施形態では、真菌は、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ、Ｐｉｃｈｉａ、Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓ、ＷｉｌｌｉｏｐｓｉｓおよびＹａｒｒｏｗｉａからなる群から選択される単細胞真菌である。
さらなる実施形態では、真菌は、Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒｉｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ ｈａｎｓｅｎｉｉ、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃａｎｄｉｄｕｍ 、Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ、Ｐｉｃｈｉａ ｓｕｂｐｅｌｌｉｃｏｓａ、Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｇｌｕｔｉｎｉｓ、Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｍｕｃａｌｉｇｉｎｏｓａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓ ｓａｌｍｏｎｉｃｏｌｏｒ、Ｗｉｌｌｉｏｐｓｉｓ ｓａｔｕｒｎｉｓおよびＹａｒｒｏｗｉａ ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａからなる群から選択される単細胞真菌である。
別の実施形態では、生物は、古細菌である。さらなる実施形態では、古細菌は、Ｐｙｒｏｃｏｃｃｕｓである。なおさらなる実施形態では、古細菌は、Ｐｙｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆｕｒｉｏｓｕｓである。
別の実施形態では、生物は、細菌である。
さらなる実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、ＲｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓからなる群から選択される。
さらなる実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｏｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐｌａｔｅｎｓｉｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｉｍｏｓｕｓからなる群から選択される。
なおさらなる実施形態では、生物学的組成物には、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｉｍｏｓｕｓまたはその断片が包含される。
この態様の一実施形態では、生物学的組成物は溶媒を含む。さらなる実施形態では、溶媒は水を含む。なおさらなる実施形態では、溶媒は、緩衝液である。なおさらなる実施形態では、溶媒は、約７のｐＨを有するリン酸カリウム緩衝液である。
一態様では、本発明は、下式の化合物２８を調製する方法を提供し
Figure 2016193918
この方法は、化合物３４を
Figure 2016193918
生物学的組成物と反応させるステップを含む。
この態様の一実施形態では、生物学的組成物は、真菌、細菌および古細菌からなる群から選択される生物を含む。
一実施形態では、生物学的組成物は、真菌である。さらなる実施形態では、真菌は、単細胞真菌である。別の実施形態では、真菌は、多細胞真菌である。
さらなる実施形態では、真菌は、Ａｂｓｉｄｉａ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｂｅａｕｖｅｒｉａ、Ｂｏｔｒｙｔｉｓ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ、Ｃｙａｔｈｕｓ、Ｇｌｉｏｃｌａｄｉｕｍ、Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ、Ｍｕｃｏｒ、Ｐｈａｎｅｒｏｃｈａｅｔｅ、Ｓｔｅｍｐｈｙｌｉｕｍ、ＳｙｎｃｅｐｈａｌａｓｔｒｕｍおよびＶｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍからなる群から選択される多細胞真菌である。
さらなる実施形態では、真菌は、Ａｂｓｉｄｉａ ｐｓｅｕｄｏｃｙｌｉｎｄｒｏｓｐｏｒａ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ａｌｌｉａｃｅｕｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｃｈｒａｃｅｕｓ、Ｂｅａｕｖｅｒｉａ ｂａｓｓｉａｎａ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ ｂｌａｋｅｓｌｅｅａｎａ、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ ｅｃｈｉｎｕｌａｔａ、Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ ｉｓａｂｅｌｌｉｎａ、Ｍｕｃｏｒ ｐｌｕｍｂｅｕｓ、Ｐｈａｎｅｒｏｃｈａｅｔｅ ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ、Ｓｙｎｃｅｐｈａｌａｓｔｒｕｍ ｒａｃｅｍｏｓｕｍおよびＶｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ ｔｈｅｏｂｒｏｍａｅからなる群から選択される多細胞真菌である。
別の実施形態では、真菌は、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ、Ｐｉｃｈｉａ、Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓ、ＷｉｌｌｉｏｐｓｉｓおよびＹａｒｒｏｗｉａからなる群から選択される単細胞真菌である。
さらなる実施形態では、真菌は、Ｃａｎｄｉｄａ ｐａｒｉｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ ｈａｎｓｅｎｉｉ、Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ ｃａｎｄｉｄｕｍ、Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ、Ｐｉｃｈｉａ ｓｕｂｐｅｌｌｉｃｏｓａ、Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｇｌｕｔｉｎｉｓ、Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ ｍｕｃａｌｉｇｉｎｏｓａ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓ ｓａｌｍｏｎｉｃｏｌｏｒ、Ｗｉｌｌｉｏｐｓｉｓ ｓａｔｕｒｎｉｓおよびＹａｒｒｏｗｉａ ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａからなる群から選択される単細胞真菌である。
別の実施形態では、生物は、古細菌である。さらなる実施形態では、古細菌は、Ｐｙｒｏｃｏｃｃｕｓである。なおさらなる実施形態では、古細菌はＰｙｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆｕｒｉｏｓｕｓである。
別の実施形態では、生物は細菌である。
さらなる実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、ＲｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓからなる群から選択される。
さらなる実施形態では、細菌は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ、Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｏｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｐｌａｔｅｎｓｉｓおよびＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｉｍｏｓｕｓからなる群から選択される。
この態様の一実施形態では、生物学的組成物は、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｉｍｏｓｕｓまたはその断片を含む。
この態様の一実施形態では、生物学的組成物は溶媒を含む。さらなる実施形態では、溶媒は水を含む。なおさらなる実施形態では、溶媒は緩衝液である。なおさらなる実施形態では、溶媒は、約７のｐＨを有するリン酸カリウム緩衝液である。
ＩＩＩ．一般的合成
式１の化合物は、スキーム１に従って合成することができる。
Figure 2016193918
スキーム１では、式３のアニリン（式中、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、場合によって、および独立に、上記で定義されている官能基で置換されており、これらの官能基は場合によって、および独立に、その上に保護基を有している）を、式２のカルボン酸中間体とカップリング条件下で反応させる。次いで、１個または複数の保護基を有している式１の誘導体を脱保護して、保護されていない式１の誘導体を得ることができる。
反応物を適切な溶媒に溶解し、場合によって適切な塩基の存在下で、生じた溶液を適切なカップリング試薬で処理することにより、スキーム１に記載されているカップリング反応を達成することができる。
式３のアニリン（式中、Ｒ４は、保護されている１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルである）は、スキーム２に従って合成することができる。
Figure 2016193918
別法では、式３のアニリン（式中、Ｒ４は、保護されている１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルである）は、スキーム３に従って合成することができる。
Figure 2016193918
式３のアニリン（式中、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているフェニル環と一緒に、３，３−ジメチルベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンを形成している）は、スキーム４に従って合成することができる。
Figure 2016193918
別法では、式３のアニリン（式中、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合しているフェニル環と一緒に、３，３−ジメチルベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンを形成している）は、スキーム５に従って合成することができる。
Figure 2016193918
式３のアニリン（式中、Ｒ５は、保護されているヒドロキシルである）は、スキーム６に従って合成することができる。
Figure 2016193918
式２のジヒドロキノリンカルボン酸は、スキーム７に従って合成することができ、ここでは、アニリン誘導体をＥｔＯＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＥｔ）２との共役付加に、続いて、熱転位および加水分解に供する。
Figure 2016193918
ＩＶ． 使用および使用方法
薬学的に許容される組成物
本発明の一態様では、本明細書に記載の任意の化合物を含み、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを場合によって含む薬学的に許容される組成物を提供する。ある種の実施形態では、これらの組成物は、１種または複数の追加的な治療薬を場合によってさらに含む。
また、ある種の本発明の化合物は、治療のために遊離形態で、または適切な場合には、薬学的に許容される誘導体もしくはそのプロドラッグとして存在し得ることは認められるであろう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグには、これらに限られないが、それを必要とする患者に投与すると、直接的または間接的に、本明細書に別段に記載の化合物またはその代謝産物もしくは残存物をもたらし得る薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩または任意の他の付加物もしくは誘導体が包含される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー性応答などを伴うことなく、ヒトおよび下級動物の組織と接触した状態で使用するために適しており、ならびに合理的な利益／リスク比に見合う塩を指す。「薬学的に許容される塩」は、レシピエントに投与すると、直接的または間接的に、本発明の化合物またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残存物をもたらし得る本発明の化合物の任意の非毒性の塩またはそのエステルの塩を意味する。
薬学的に許容される塩は、当分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に援用されるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において詳細に、薬学的に許容される塩を記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものが包含される。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸で、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、またはイオン交換などの当分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エジシル酸塩（エタンジスルホン酸塩）、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプト酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが包含される。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が包含される。本発明はまた、本明細書に開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。このような四級化によって、水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが包含される。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが包含される。
上記の通り、本発明の薬学的に許容される組成物は追加的に、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含み、これらには、本明細書で使用される場合、所望の特定の剤形に適しているような任意および全ての溶媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが包含される。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．，１９８０年）は、薬学的に許容される組成物を製剤化する際に使用される様々な担体およびその調製のための公知の技術を開示している。何らかの望ましくない生物学的作用を生じるか、または他に、薬学的に許容される組成物の他の成分のいずれかと有害に相互作用することなどによって、任意の従来の担体媒体が、本発明の化合物と非適合性である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが企図されている。薬学的に許容される担体として働き得る物質のいくつかの例には、これらに限られないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤用ワックスなどの賦形剤；ラッカセイ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油などのオイル；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質不含有水；等張性食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、さらに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性滑沢剤が包含され、さらに、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた、処方者の判断に従って、組成物中に存在してよい。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用
なお別の態様では、本発明は、ＣＦＴＲ変異が関与している状態、疾患または障害を治療するまたはその重症度を軽減する方法を提供する。ある種の実施形態では、本発明は、ＣＦＴＲ活性の不全が関与している状態、疾患または障害を治療する方法を提供し、この方法は、式１の化合物を含む組成物を、それを必要とする被験体、好ましくは哺乳動物に投与することを含む。
別の態様では、本発明はまた、患者において疾患を治療するまたはその重症度を軽減する方法を提供し、この方法は、前記患者に、本明細書で定義される通りの組成物の１種を投与することを含み、その際、前記疾患は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊症、軽度肺疾患、突発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝臓疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣ欠損症などの凝固−線維素溶解欠損症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症などの脂質処理欠損症、Ｉ細胞病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックスなどのリソソーム蓄積症、クリグラー・ナジャー症候群ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリートゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病などの神経変性疾患、ハンチントン病、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋強直性ジストロフィーなどのいくつかのポリグルタミン神経障害、さらに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠損に起因する）などの海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患、およびシェーグレン病、骨粗鬆症、オステオペニア、骨治癒および骨成長（骨修復、骨再生、骨吸収の低減および骨沈着の増大を包含）、ゴルハム症候群、先天性筋緊張症（ＴｈｏｍｓｏｎおよびＢｅｃｋｅｒ型）などの塩素イオンチャネル病、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、過剰驚愕症、てんかん、過剰驚愕症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群ならびに線毛の構造および／または機能の遺伝性障害に関する用語である、逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、逆位を伴わないＰＣＤおよび毛様体形成不全を包含する原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）から選択される。
一部の実施形態では、この方法は、患者において嚢胞性線維症を治療するまたはその重症度を軽減することを包含し、この方法は、前記患者に本明細書で定義される通りの組成物のうちの１種を投与することを含む。ある種の実施形態では、患者は、ヒトＣＦＴＲの変異形態を有する。他の実施形態では、患者は、ヒトＣＦＴＲの次の変異：ΔＦ５０８、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄのうちの１つまたは複数を有する。一実施形態では、この方法は、ヒトＣＦＴＲのΔＦ５０８変異を有する患者において嚢胞性線維症を治療するまたはその重症度を軽減することを包含し、これは、前記患者に本明細書で定義される通りの組成物のうちの１種を投与することを含む。一実施形態では、この方法は、ヒトＣＦＴＲのＧ５５１Ｄ変異を有する患者において嚢胞性線維症を治療するまたはその重症度を軽減することを包含し、これは、前記患者に本明細書で定義される通りの組成物のうちの１種を投与することを含む。一実施形態では、この方法は、少なくとも１つの対立遺伝子上にヒトＣＦＴＲのΔＦ５０８変異を有する患者において嚢胞性線維症を治療するまたはその重症度を軽減することを包含し、これは、前記患者に本明細書で定義される通りの組成物のうちの１種を投与することを含む。一実施形態では、この方法は、両方の対立遺伝子上にヒトＣＦＴＲのΔＦ５０８変異を有する患者において嚢胞性線維症を治療するまたはその重症度を軽減することを包含し、これは、前記患者に本明細書で定義される通りの組成物のうちの１種を投与することを含む。一実施形態では、この方法は、少なくとも１つの対立遺伝子上にヒトＣＦＴＲのＧ５５１Ｄ変異を有する患者において嚢胞性線維症を治療するまたはその重症度を軽減することを包含し、これは、前記患者に本明細書で定義される通りの組成物のうちの１種を投与することを含む。一実施形態では、この方法は、両方の対立遺伝子上にヒトＣＦＴＲのＧ５５１Ｄ変異を有する患者において嚢胞性線維症を治療するまたはその重症度を軽減することを包含し、これは、前記患者に本明細書で定義される通りの組成物のうちの１種を投与することを含む。
一部の実施形態では、この方法は、患者において嚢胞性線維症の重症度を軽減することを包含し、この方法は、前記患者に本明細書で定義される通りの組成物のうちの１種を投与することを含む。ある種の実施形態では、患者は、ヒトＣＦＴＲの変異形態を有する。他の実施形態では、患者は、ヒトＣＦＴＲの次の変異：ΔＦ５０８、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄのうちの１つまたは複数を有する。一実施形態では、この方法は、ヒトＣＦＴＲのΔＦ５０８変異を有する患者において嚢胞性線維症の重症度を軽減することを包含し、これは、前記患者に本明細書で定義される通りの組成物のうちの１種を投与することを含む。一実施形態では、この方法は、ヒトＣＦＴＲのＧ５５１Ｄ変異を有する患者において嚢胞性線維症の重症度を軽減することを包含し、これは、前記患者に本明細書で定義される通りの組成物のうちの１種を投与することを含む。一実施形態では、この方法は、少なくとも１つの対立遺伝子上にヒトＣＦＴＲのΔＦ５０８変異を有する患者において嚢胞性線維症の重症度を軽減することを包含し、これは、前記患者に本明細書で定義される通りの組成物のうちの１種を投与することを含む。一実施形態では、この方法は、両方の対立遺伝子上にヒトＣＦＴＲのΔＦ５０８変異を有する患者において嚢胞性線維症の重症度を軽減することを包含し、これは、前記患者に本明細書で定義される通りの組成物のうちの１種を投与することを含む。一実施形態では、この方法は、少なくとも１つの対立遺伝子上にヒトＣＦＴＲのＧ５５１Ｄ変異を有する患者において嚢胞性線維症の重症度を軽減することを包含し、これは、前記患者に本明細書で定義される通りの組成物のうちの１種を投与することを含む。一実施形態では、この方法は、両方の対立遺伝子上にヒトＣＦＴＲのＧ５５１Ｄ変異を有する患者において嚢胞性線維症の重症度を軽減することを包含し、これは、前記患者に本明細書で定義される通りの組成物のうちの１種を投与することを含む。
一部の態様では、本発明は、患者において骨粗鬆症を治療するまたはその重症度を軽減する方法を提供し、この方法は、前記患者に、式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
一部の実施形態では、患者において骨粗鬆症を治療するまたはその重症度を軽減する方法は、前記患者に、実質的に非晶質の式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらに他の実施形態では、患者において骨粗鬆症を治療するまたはその重症度を軽減する方法は、前記患者に、非晶質の式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
ある種の実施形態では、患者において骨粗鬆症を治療するまたはその重症度を軽減する方法は、前記患者に、本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。
一部の態様では、本発明は、患者においてオステオペニアを治療するまたはその重症度を軽減する方法を提供し、この方法は、前記患者に、式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
一部の実施形態では、患者においてオステオペニアを治療するまたはその重症度を軽減する方法は、前記患者に、実質的に非晶質の式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらに他の実施形態では、患者においてオステオペニアを治療するまたはその重症度を軽減する方法は、前記患者に、非晶質の式１の化合物を投与することを含む。
ある種の実施形態では、患者においてオステオペニアを治療するまたはその重症度を軽減する方法は、前記患者に、本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。
一部の態様では、本発明は、患者において骨治癒および／または骨修復する方法を提供し、この方法は、前記患者に、式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
一部の実施形態では、患者において骨治癒および／または骨修復する方法は、前記患者に、実質的に非晶質の式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらに他の実施形態では、患者において骨治癒および／または骨修復する方法は、前記患者に、非晶質の式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
ある種の実施形態では、患者において骨治癒および／または骨修復する方法は、前記患者に、本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。
一部の態様では、本発明は、患者において骨吸収を低減する方法を提供し、この方法は、前記患者に、式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
一部の実施形態では、患者において骨吸収を低減する方法は、前記患者に、実質的に非晶質の式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらに他の実施形態では、患者において骨吸収を低減する方法は、前記患者に、非晶質の式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
一部の態様では、本発明は、患者において骨沈着を増大する方法を提供し、この方法は、前記患者に、式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
一部の実施形態では、患者において骨沈着を増大する方法は、前記患者に、実質的に非晶質の式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらに他の実施形態では、患者において骨沈着を増大する方法は、前記患者に、非晶質の式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
ある種の実施形態では、患者において骨沈着を増大する方法は、前記患者に、本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。
一部の態様では、本発明は、患者においてＣＯＰＤを治療するまたはその重症度を軽減する方法を提供し、この方法は、前記患者に、式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
一部の実施形態では、患者においてＣＯＰＤを治療するまたはその重症度を軽減する方法は、前記患者に、実質的に非晶質の式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらに他の実施形態では、患者においてＣＯＰＤを治療するまたはその重症度を軽減する方法は、前記患者に、非晶質の式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
ある種の実施形態では、患者においてＣＯＰＤを治療するまたはその重症度を軽減する方法は、前記患者に、本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。
一部の態様では、本発明は、患者において喫煙誘発性ＣＯＰＤを治療するまたはその重症度を軽減する方法を提供し、この方法は、前記患者に、式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
一部の実施形態では、患者において喫煙誘発性ＣＯＰＤを治療するまたはその重症度を軽減する方法は、前記患者に、実質的に非晶質の式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらに他の実施形態では、患者において喫煙誘発性ＣＯＰＤを治療するまたはその重症度を軽減する方法は、前記患者に、非晶質の式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
ある種の実施形態では、患者において喫煙誘発性ＣＯＰＤを治療するまたはその重症度を軽減する方法は、前記患者に、本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。
一部の態様では、本発明は、患者において慢性気管支炎を治療するまたはその重症度を軽減する方法を提供し、この方法は、前記患者に、式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
一部の実施形態では、患者において慢性気管支炎を治療するまたはその重症度を軽減する方法は、前記患者に、実質的に非晶質の式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
さらに他の実施形態では、患者において慢性気管支炎を治療するまたはその重症度を軽減する方法は、前記患者に、非晶質の式１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
ある種の実施形態では、患者において慢性気管支炎を治療するまたはその重症度を軽減する方法は、前記患者に、本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む。
別の実施形態によれば、本発明は、嚢胞性線維症を治療する方法を提供し、この方法は、前記哺乳動物に、本発明の化合物を含む有効量の組成物を投与するステップを含む。
本発明では、化合物または薬学的に許容される組成物の「有効量」は、上記で挙げた疾患、障害または状態のうちの１つまたは複数を治療するまたはその重症度を軽減するのに有効な量である。
本発明の別の態様は、患者に、式１の化合物を含む組成物を少なくとも１日１回経口投与することにより、医薬組成物を投与する方法を提供する。一実施形態では、この方法は、式１の化合物を含む医薬組成物を２４時間毎に投与することを含む。別の実施形態では、この方法は、式１の化合物を含む医薬組成物を１２時間毎に投与することを含む。さらなる実施形態では、この方法は、式１の化合物を含む医薬組成物を１日３回投与することを含む。なおさらなる実施形態では、この方法は、式１の化合物を含む医薬組成物を４時間毎に投与することを含む。
化合物および組成物は、本発明の方法に従って、上記で挙げられた疾患、障害または状態のうちの１つまたは複数を治療するまたはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。
ある種の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、呼吸器および非呼吸器の上皮の頂端側膜において残留ＣＦＴＲ活性を示す患者において嚢胞性線維症を治療するまたはその重症度を軽減するために有用である。上皮表面に残留ＣＦＴＲ活性が存在することは、当分野で公知の方法、例えば、標準的な電気生理学的技術、生化学的技術または組織化学的技術を使用して、容易に検出し得る。このような方法は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ
ｖｉｖｏでの電気生理学的技術、汗もしくは唾液のＣｌ−濃度の測定または細胞表面密度をモニタリングするためのｅｘ ｖｉｖｏでの生化学的もしくは組織化学的技術を使用して、ＣＦＴＲ活性を同定する。このような方法を使用して、残留ＣＦＴＲ活性は、最も一般的な変異であるΔＦ５０８についてホモ接合性またはヘテロ接合性の患者を包含する様々な種々の変異についてヘテロ接合性またはホモ接合性の患者において容易に検出することができる。
別の実施形態では、本発明の化合物および組成物は、薬理学的方法または遺伝子療法の使用で誘発または増強される、残留ＣＦＴＲ活性を有する患者において嚢胞性線維症を治療するまたはその重症度を軽減するために有用である。このような方法は、細胞表面に存在するＣＦＴＲの量を増大させ、それによって、それまで患者に存在しなかったＣＦＴＲ活性を誘発するか、または患者において残留ＣＦＴＲ活性の既存レベルを増強する。
一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、残留ＣＦＴＲ活性を示すある種の遺伝子型、例えば、ＩＩＩ型変異（調節またはゲート開閉が損傷）、ＩＶ型変異（コンダクタンスが変化）またはＶ型変異（合成が低下）（Ｌｅｅ Ｒ．Ｃｈｏｏ−Ｋａｎｇ、Ｐａｍｅｌａ Ｌ．、Ｚｅｉｔｌｉｎ、Ｔｙｐｅ Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ，ＩＶ，ａｎｄ Ｖ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ Ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ
Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ Ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｙ；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６巻：５２１〜５２９頁、２０００年）に該当する患者において嚢胞性線維症を治療するまたはその重症度を軽減するために有用である。残留ＣＦＴＲ活性を示す他の患者の遺伝子型は、これらのクラスのうちの１つについてホモ接合性であるか、またはＩ型変異、ＩＩ型変異もしくは分類されない変異を包含する任意の他のクラスの変異とヘテロ接合性である患者を包含する。
一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、ある種の臨床表現型、例えば、代表的には、上皮の頂端側膜における残留ＣＦＴＲ活性の量と相関している中程度から軽度の臨床表現型に該当する患者において嚢胞性線維症を治療するまたはその重症度を軽減するために有用である。このような表現型には、膵臓機能不全を示す患者または突発性膵炎および先天性両側精管欠損症もしくは軽度の肺疾患を有すると診断される患者が包含される。
必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全身の健康状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方法などに応じて、被験体によって変動する。本発明の化合物を好ましくは、投与の容易さおよび投薬の均質性のために、投薬単位形態で製剤化する。「投薬単位形態」という表現は、本明細書で使用される場合、治療される患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の合計１日使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、主治医によって決定されることは理解されるであろう。任意の特定の患者または生物についての特定の有効用量レベルは、治療されている障害および障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路および使用される特定の化合物の排出速度；治療期間；使用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物ならびに医学分野において周知の類似の因子を包含する様々な因子に依存する。「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、治療されている感染の重症度に応じて経口で、直腸に、非経口で、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、点眼剤またはパッチなどにより）、頬内に、経口スプレーまたは経鼻噴霧剤としてなどで投与することができる。ある種の実施形態では、本発明の化合物を、１日当たり被験体の体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで１日１回または複数回で経口または非経投与して、所望の治療効果を得ることができる。
経口投与のための液体剤形には、これらに限られないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が包含される。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当分野で通常使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどの可溶化剤および乳化剤、オイル（詳細には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物を含有してよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤としての滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳剤であってもよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液（Ｕ．Ｓ．Ｐ）および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激性の固定油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製においては使用されている。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介しての濾過によって、または使用前に、滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を持続させるために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが、多くの場合に望ましい。このことは、水溶性の低い結晶質または非晶質物質の液体懸濁剤を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、さらにこの溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。別法では、非経口投与された化合物形態の吸収の遅延は、オイルビヒクル中に化合物を溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が包含される。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳剤中に化合物を捕捉することによって、調製される。
直腸または膣投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物と、周囲温度では固体であるが、体温では液体であるので、直腸または膣の内腔で溶けて、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体とを混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が包含される。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤ならびにこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、さらには高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤において、充填剤として使用することができる。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは場合によって、不透明化剤を含有してよく、同様に、有効成分（複数化）を専らまたは優先的に腸管の特定の部位において、場合によって遅延して放出する組成からなってよい。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが包含される。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、さらには高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤において、充填剤として使用することができる。
活性化合物はまた、上記の通りの１種または複数の賦形剤を用いたマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形はまた、通常の実施の通り、不活性希釈剤以外の追加的な物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの打錠滑沢剤および他の打錠補助剤を含んでよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。これらは、場合によって、不透明化剤を含有してもよく、同様に、有効成分（複数可）を専らまたは優先的に、腸管の特定の部位において、場合によって遅延して放出する組成からなってよい。使用され得る包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが包含される。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチが包含される。活性成分を、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体および任意の必要とされる保存剤または必要とされ得る場合は緩衝剤と混合する。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内であることが企図されている。加えて、本発明は、経皮パッチの使用を企図しており、この経皮パッチは、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。このような剤形を、適切な媒体に化合物を溶解または分散させることによって調製する。皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために、吸収増強剤もまた使用することができる。その速度は、速度制御膜を用意するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
ＣＦＴＲのモジュレーターとして本発明において利用される化合物の活性は、当分野において一般に記載されている方法および本明細書中の実施例に記載されている方法に従ってアッセイすることができる。
また、本発明の化合物および薬学的に許容される組成物を併用療法で使用することができる、すなわち、化合物および薬学的に許容される組成物を、１種または複数の他の所望の治療薬または医療手順と同時に、その前にまたはその後に投与することができることは認められるであろう。併用レジームにおいて使用するための特定の療法（治療薬または手順）の組み合わせでは、望ましい治療薬および／または手順の適合性ならびに達成されるべき望ましい治療効果が考慮されるはずである。また、使用される療法が、同じ障害に対して望ましい効果を達成し得る（例えば、本発明の化合物が、同じ障害を治療するために使用される別の薬剤と同時に投与され得る）か、またはそれらが、異なる効果（例えば、任意の有害な作用の制御）を達成し得ることも認められるであろう。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を治療または予防するために通常投与される追加的な治療薬は、「治療されている疾患または状態に適している」として公知のものである。
一実施形態では、追加的な薬剤は、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染薬、抗炎症薬、本発明の化合物以外のＣＦＴＲモジュレーターまたは栄養剤から選択される。
一実施形態では、追加的な薬剤は、抗生物質である。本明細書で有用な例示的な抗生物質には、トブラマイシン吸入散剤（ＴＩＰ）を包含するトブラマイシン、アジスロマイシン、アズトレオナムのエアロゾル化形態を包含するアズトレオナム、そのリポソーム製剤を包含するアミカシン、吸入により投与するのに適したその製剤を包含するシプロフロキサシン、そのエアロゾル化製剤を包含するレボフラキサシン（ｌｅｖｏｆｌａｘａｃｉｎ）および２種の抗生物質、例えば、ホスホマイシンとトブラマイシンとの組み合わせが包含される。
別の実施形態では、追加的な薬剤は、粘液溶解剤である。本明細書で有用な例示的な粘液溶解剤には、Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（登録商標）が包含される。
別の実施形態では、追加的な薬剤は、気管支拡張薬である。例示的な気管支拡張薬には、アルブテロール、硫酸メタプロテネロール（ｍｅｔａｐｒｏｔｅｎｅｒｏｌ）、酢酸ピルブテロール、サルメテロールまたは硫酸テトラブリン（ｔｅｔｒａｂｕｌｉｎｅ）が包含される。
別の実施形態では、追加的な薬剤は、肺気道表面液を回復するのに有効である。そのような薬剤は、細胞内外への塩の移動を改善して、肺気道中の粘液をより水和させ、したがって、より容易に排出することを可能にする。例示的なそのような薬剤には、高張食塩水、デヌホソル四ナトリウム（［［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロキシホスホリル］［［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロキシホスホリル］オキシ−ヒドロキシホスホリル］水素ホスフェート）またはブロンキトール（マンニトールの吸入製剤）が包含される。
別の実施形態では、追加的な薬剤は、抗炎症薬、即ち、肺において炎症を低減し得る薬剤である。本明細書で有用な例示的なそのような薬剤には、イブプロフェン、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、シルデナフィル、吸入グルタチオン、ピオグリタゾン、ヒドロキシクロロキンまたはシマバスタチン（ｓｉｍａｖａｓｔａｔｉｎ）が包含される。
別の実施形態では、追加的な薬剤は、化合物１以外のＣＦＴＲモジュレーター、即ち、ＣＦＴＲ活性をモジュレートする効果を有する薬剤である。例示的なそのような薬剤には、アタルレン（「ＰＴＣ１２４（登録商標）」；３−［５−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］安息香酸）、シナプルチド、ランコブチド（ｌａｎｃｏｖｕｔｉｄｅ）、デペレスタット（ヒト組換え好中球エラスターゼ阻害薬）、コビプロストン（７−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−［（３Ｓ）−１，１−ジフルオロ−３−メチルペンチル］−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル｝ヘプタン酸）または（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸が包含される。別の実施形態では、追加的な薬剤は、（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸である。
別の実施形態では、追加的な薬剤は、栄養剤である。例示的なそのような薬剤には、Ｐａｎｃｒｅａｓｅ（登録商標）、Ｐａｎｃｒｅａｃａｒｂ（登録商標）、Ｕｌｔｒａｓｅ（登録商標）もしくはＣｒｅｏｎ（登録商標）、Ｌｉｐｒｏｔｏｍａｓｅ（登録商標）（旧Ｔｒｉｚｙｔｅｋ（登録商標））、Ａｑｕａｄｅｋｓ（登録商標）を包含するパンクレリパーゼ（パンクレアチング（ｐａｎｃｒｅａｔｉｎｇ）酵素補充）またはグルタチオン吸入が包含される。一実施形態では、追加的な栄養剤は、パンクレリパーゼである。
本発明の組成物中に存在する追加的な治療薬の量は、唯一の活性薬剤としてその治療薬を含む組成物において通常投与されるであろう量を超えないであろう。好ましくは、本開示の組成物中での追加的な治療薬の量は、唯一の治療的活性薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲であろう。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルなどの移植可能な医療用デバイスをコーティングするための組成物に組み込むことができる。したがって、本発明は、別の態様では、上記で一般的に記載されていて、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて記載されている本発明の化合物ならびに前記の移植可能なデバイスをコーティングするのに適した担体とを含む、移植可能なデバイスをコーティングするための組成物を包含する。さらに別の態様では、本発明は、上記で一般的に記載されていて、ならびに本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて記載されている本発明の化合物と前記の移植可能なデバイスをコーティングするのに適した担体とを含む組成物でコーティングされた移植可能なデバイスを包含する。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは代表的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテートおよびこれらの混合物などの生物学的相容性ポリマー物質である。コーティングを場合によって、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組み合わせの適切なトップコートによってさらに覆って、組成物に制御放出特性を付与することができる。
本発明の別の態様は、生物学的試料または患者（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ
ｖｉｖｏ）においてＣＦＴＲ活性をモジュレートすることに関し、この方法は、式１の化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与するか、それらと前記生物学的試料とを接触させるステップを含む。「生物学的試料」という用語は、本明細書で使用される場合、限定ではないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液もしくは他の体液またはその抽出物を包含する。
生物学的試料におけるＣＦＴＲのモジュレーションは、当業者に公知の様々な目的のために有用である。このような目的の例には、これらに限られないが、生物学的および病的現象におけるＣＦＴＲの研究；ならびにＣＦＴＲの新たなモジュレーターの比較評価が包含される。
さらに別の実施形態では、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでアニオンチャネルの活性をモジュレートする方法が提供され、この方法は、前記チャネルと、式１の化合物とを接触させるステップを含む。実施形態において、アニオンチャネルは、塩素イオンチャネルまたはビカルボネートチャネルである。他の実施形態では、アニオンチャネルは、塩素イオンチャネルである。
別の実施形態によれば、本発明は、細胞の膜において機能性ＣＦＴＲの数を増大させる方法を提供し、この方法は、前記細胞と式１の化合物とを接触させるステップを含む。
別の実施形態によれば、ＣＦＴＲの活性は、膜貫通電位を測定することによって測定される。生物学的試料中の膜を横断する電位差を測定するための手段は、光学的膜電位アッセイまたは他の電気生理学的方法などの当分野で公知の方法のうちのいずれかを使用し得る。
光学的膜電位アッセイは、電位／イオンプローブリーダー（ＶＩＰＲ）（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．、Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９年）、「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ」、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４巻（９）：４３１〜４３９頁を参照されたい）などの蛍光変化を測定するための機器と組み合わせて、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５年）、「Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ．」、Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９巻（４号）：１２７２〜８０頁およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７年）；「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ」、Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４巻（４号）：２６９〜７７頁を参照されたい）により記載されている電圧感受性ＦＲＥＴセンサを利用する。
これらの電圧感受性アッセイは、膜可溶性電圧感受性染料ＤｉＳＢＡＣ２（３）と、形質膜の外側小葉部（ｏｕｔｅｒ ｌｅａｆｌｅｔ）に結合していてＦＲＥＴドナーとして作用する蛍光リン脂質ＣＣ２−ＤＭＰＥとの間の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の変化に基づく。膜電位（Ｖｍ）の変化は、負に荷電したＤｉＳＢＡＣ２（３）を形質膜全体に再分布させ、それに応じて、ＣＣ２−ＤＭＰＥからのエネルギー移動の量が変化する。９６ウェルまたは３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて細胞ベースのスクリーニングを行うように設計されている一体化した液体取り扱い機および蛍光検出器であるＶＩＰＲ（商標）ＩＩを使用して、蛍光放出の変化をモニタリングすることができる。
一実施形態では、本発明は、生物学的試料においてＣＦＴＲ活性をモジュレートする方法を提供し、この方法は、前記生物学的試料を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹが上記の通り定義される式１の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む。
一実施形態では、本発明は、生物学的試料においてＣＦＴＲ活性をモジュレートする方法を提供し、この方法は、前記生物学的試料を、本明細書に記載の方法を介して生成された下記構造の化合物：
Figure 2016193918
または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む。
一実施形態では、本発明は、生物学的試料においてＣＦＴＲ活性をモジュレートする方法を提供し、この方法は、前記生物学的試料を、本明細書に記載の方法を介して生成された下記構造の化合物：
Figure 2016193918
または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む。
一実施形態では、本発明は、生物学的試料においてＣＦＴＲ活性をモジュレートする方法を提供し、この方法は、前記生物学的試料を、本明細書に記載の方法を介して生成された下記構造の化合物：
Figure 2016193918
または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む。
一実施形態では、本発明は、患者において疾患を治療するまたはその重症度を軽減する方法を提供し、この方法は、前記患者に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹが上記の通り定義される有効量の式１の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含み、その際、前記疾患は、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）によって引き起こされる男性不妊症、軽度肺疾患、突発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝臓疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、プロテインＣ欠損症などの凝固−線維素溶解欠損症、１型遺伝性血管浮腫、家族性高コレステロール血症、１型カイロミクロン血症、無βリポ蛋白血症などの脂質処理欠損症、Ｉ細胞病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ−サックスなどのリソソーム蓄積症、クリグラー・ナジャー症候群ＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、ニューロフィシン性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリートゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病などの神経変性疾患、ハンチントン病、脊髄小脳失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症および筋強直性ジストロフィーなどのいくつかのポリグルタミン神経障害、さらに遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠損に起因する）などの海綿状脳症、ファブリー病、シュトロイスラー−シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、ドライアイ疾患またはシェーグレン病から選択される。
一実施形態では、この方法は、患者において疾患を治療するまたはその重症度を軽減することを包含し、この方法は、前記患者に、本明細書に記載の方法を介して生成された下記構造を有する化合物：
Figure 2016193918
または薬学的に許容されるその塩を有効量で投与することによる。
一実施形態では、この方法は、患者において疾患を治療するまたはその重症度を軽減することを包含し、この方法は、前記患者に、本明細書に記載の方法を介して生成された下記構造を有する化合物：
Figure 2016193918
または薬学的に許容されるその塩を有効量で投与することによる。
別の実施形態では、この方法は、患者において疾患を治療するまたはその重症度を軽減することを包含し、この方法は、前記患者に、本明細書に記載の方法を介して生成された下記構造を有する化合物：
Figure 2016193918
または薬学的に許容されるその塩を有効量で投与することによる。
別の態様では、本発明は、生物学的試料におけるＣＦＴＲまたはその断片の活性をｉｎ
ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで測定する際に使用するためのキットを提供し、このキットは、（ｉ）式１の化合物または上記の実施形態のうちのいずれかを含む組成物；ならびに（ｉｉ）ａ）組成物と生物学的試料とを接触させるステップおよびｂ）前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定するステップのための説明書を含む。
一実施形態では、キットは、ａ）追加の組成物と、生物学的試料とを接触させるステップ；ｂ）前記の追加の化合物の存在下での前記ＣＦＴＲまたはその断片の活性を測定するステップおよびｃ）追加の化合物の存在下でのＣＦＴＲの活性を、式１の組成物の存在下でのＣＦＴＲの密度と比較するステップのための説明書をさらに含む。
実施形態では、キットを、ＣＦＴＲの密度を測定するために使用する。
一実施形態では、キットは、本明細書に記載の方法を介して生成された下記構造を有する化合物：
Figure 2016193918
または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を含む。
一実施形態では、キットは、本明細書に記載の方法を介して生成された下記構造を有する化合物：
Figure 2016193918
または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を含む。
一部の実施形態では、キットは、本明細書に記載の方法を介して生成された下記構造を有する化合物：
Figure 2016193918
または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を含む。
本明細書に記載の本発明が、より完全に理解され得るように、下記の実施例を示す。これらの実施例は、例示を目的にしているに過ぎず、いかなる様式においても本発明を限定するものとは解釈され得ないことは理解されるべきである。
Ｖ．実施例
調製１：４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２６）の全合成
Figure 2016193918
エチル４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート（２５）を調製する手順
Figure 2016193918
エタノールを除去するための表面下（ｓｕｂｓｕｒｆａｃｅ）Ｎ２流と共に、化合物２３（４．７７ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を化合物２２（１０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）に３０℃未満で０．５時間滴下して加えた。次いで、溶液を１００〜１１０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。６０℃未満に混合物を冷却した後に、ジフェニルエーテルを加えた。エタノールを除去するための表面下Ｎ２流と共に、生じた溶液を、２２８〜２３２℃に加熱しておいたジフェニルエーテルに１．５時間滴下して加えた。混合物を２２８〜２３２℃でさらに２時間撹拌し、１００℃未満に冷却し、次いで、ヘプタンを加えて、生成物を沈澱させた。生じたスラリーを３０℃で０．５時間撹拌した。次いで、固体を濾過し、ケーキをヘプタンで洗浄し、真空乾燥させて、化合物２５を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６； ４００ ＭＨｚ） δ １２．２５ （ｓ）， δ ８．４９
（ｄ）， δ ８．１０ （ｍ）， δ ７．６４ （ｍ）， δ ７．５５ （ｍ）， δ ７．３４ （ｍ）， δ ４．１６ （ｑ）， δ １．２３ （ｔ）．
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（２６）を調製する手順
Figure 2016193918
方法１
化合物２５（１．０当量）をＨＣｌ（１０．０当量）およびＨ２Ｏ（１１．６体積）の溶液に懸濁させた。スラリーを８５〜９０℃に加熱したが、別の温度もまた、この加水分解ステップに適している。例えば、加水分解は別法では、約７５から約１００℃の温度で行うことができる。場合によっては、加水分解を約８０から約９５℃の温度で行う。他では、加水分解ステップを約８２から約９３℃（例えば、約８２．５から約９２．５℃または約８６から約８９℃）の温度で行う。８５〜９０℃で約６．５時間撹拌した後に、反応物を反応の完了に関してサンプリングした。撹拌を、加水分解に適した任意の温度下で行うことができる。次いで、溶液を２０〜２５℃に冷却し、濾過した。反応器／ケーキをＨ２Ｏ（２体積×２）ですすいだ。次いで、ｐＨ≧３．０になるまで、ケーキを２体積のＨ２Ｏで洗浄した。次いで、ケーキを真空下、６０℃で乾燥させて、化合物２６を得た。
方法２
化合物２５（１１．３ｇ、５２ｍｍｏｌ）を１０％ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）の混合物に加えた。溶液を１６時間還流加熱し、２０〜２５℃に冷却し、次いで、８％ＨＣｌを用いて、ｐＨを２〜３に調節した。次いで、混合物を０．５時間撹拌し、濾過した。ケーキを水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空乾燥させて、化合物２６を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６； ４００
ＭＨｚ） δ １５．３３ （ｓ）， δ １３．３９ （ｓ）， δ ８．８７ （ｓ）， δ ８．２６ （ｍ）， δ ７．８７ （ｍ）， δ ７．８０ （ｍ）， δ ７．５６ （ｍ）．
（実施例１）
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（２７）の全合成
化合物２７を合成するスキーム全体を、続いて、各合成中間体を合成するための手順を下記に示す。
Figure 2016193918
２−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（２）を調製する手順
Figure 2016193918
化合物１（７００ｇ、４．６６ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７．０Ｌ）中の撹拌溶液に、ＭｇＣｌ２（８８７ｇ、９．３２ｍｏｌ）、パラ−ホルムアルデヒド（１１９０ｇ）およびＴＥＡ（２．５Ｌ、１７．９ｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を５時間還流加熱した。室温に冷却した後に、氷水２Ｌを、続いて、３ＭのＨＣｌ（水溶液）６Ｌを混合物に加えた。溶液が透明になるまで、懸濁液を撹拌し続けた。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（３Ｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、乾固するまで濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（４０００ｍＬ）に溶解し、水（１０００ｍＬ×２）およびブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、化合物２を薄黄色の固体として得、これを、さらに乾燥または精製することなく、次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３； ４００ ＭＨｚ） δ １０．８６ （ｓ）， δ ９．８９ （ｓ）， δ ７．５９ （ｍ）， δ ７．５１ （ｄ）， δ ６．９４ （ｄ）， δ １０．６１ （ｓ）． ２−（ベンジルオキシ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（３）を調製する手順
Figure 2016193918
化合物２（６１４．５ｇ、３．３３ｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５Ｌ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９５３ｇ、６．９０ｍｏｌ）および塩化ベンジル（４８０ｇ、３．８０ｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、３時間撹拌し続けた。懸濁液を室温に冷却し、次いで、ＭＴＢＥ（２Ｌ）を、続いて、水（１２Ｌ）を加えた。次いで、混合物を１０分間撹拌し、水層を分離し、ＭＴＢＥ（２Ｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、水（２Ｌ×２）およびブライン（１．５Ｌ×１）で洗浄し、濃縮して、化合物３を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６； ４００ ＭＨｚ） δ １０．４２ （ｓ）， δ ７．７１ （ｍ）， δ ７．５１ （ｍ）， δ ７．４３ （ｍ）， δ
７．３５ （ｍ）， δ ７．２４ （ｍ）， δ ５．２７ （ｓ）， δ １．２６ （ｓ）．
２−（ベンジルオキシ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルアルコール（４）を調製する手順
Figure 2016193918
化合物３（９７４ｇ、３．６３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０００ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、ＮａＢＨ４（１２１ｇ、３．２０ｍｏｌ）を０〜２０℃で徐々に加えた。溶液を１５℃で３時間撹拌し続け、次いで、０℃に冷却した。２ＮのＨＣｌ（水溶液）（１３００ｍＬ）を２０℃未満で滴下して加えた。次いで、溶液を濾過し、乾固するまで蒸発させ、残渣をＭＴＢＥ（５Ｌ）に溶解した。次いで、溶液を水（２Ｌ×２）およびブライン（１．５Ｌ×１）で洗浄した。溶媒を蒸発させて、化合物４を薄黄色の固体として得、これをさらに精製することなく、次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６； ４００
ＭＨｚ） δ ７．４０ （ｍ）， δ ７．３２ （ｍ）， δ ７．１７ （ｍ）， δ ６．９１ （ｍ）， δ ５．０９ （ｓ）， δ ５．００ （ｔ）， δ ４．５６ （ｄ）， δ １．２６ （ｓ）．
２−（ベンジルオキシ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルクロリド（５）を調製する手順
Figure 2016193918
化合物４（９６３ｇ、３．５６ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（５３５ｇ、４．５ｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで、真空濃縮して、化合物５をオイルとして得、これをさらに乾燥または精製することなく、次の反応で使用した。
２−（ベンジルオキシ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルニトリル（６）を調製する手順
Figure 2016193918
化合物５（１０４５ｇ、３．５４ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＫＣＮ（７３３ｇ、１１．３ｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で２４時間撹拌し、次いで、水（１０Ｌ）に注いだ。酢酸エチル（４Ｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３０００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水（４Ｌ×２）およびブライン（３Ｌ×１）で洗浄し、次いで、真空濃縮して、化合物６を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６； ４００ ＭＨｚ） δ ７．５１ （ｍ）， δ ７．３７ （ｍ）， ７．０２ （ｄ）， δ ５．１７ （ｓ）， δ ３．８８ （ｓ）， １．２６ （ｓ）．
２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（７）を調製する手順
Figure 2016193918
ＮａＨ（８６ｇ、２．１５ｍｏｌ、鉱油中６０％）のＤＭＦ（１０００ｍＬ）の撹拌懸濁液に、化合物６（１００．０ｇ、０．３５８ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液を２０℃で滴下して加えた。３０分間撹拌した後に、ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のＭｅＩ（２０５ｇ、１．４４ｍｏｌ）を３０℃未満で２時間かけて滴下して加えた。懸濁液を２５〜３０℃で１．５時間撹拌し、次いで、ガスが生じなくなるまで、氷（１００ｇ）を徐々に加えた。２ＮのＨＣｌを徐々に加えることにより、ｐＨを約７に調節した。混合物を水（４Ｌ）およびＭＴＢＥ（２Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、真空濃縮して、化合物７を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６； ４００ ＭＨｚ） δ ７．５６ （ｍ）， δ ７．４０ （ｍ）， δ ７．３４ （ｍ）， δ ７．１０ （ｄ）， δ ５．２１ （ｓ）， δ
１．７３ （ｓ）， δ １．２７ （ｓ）．
２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルプロパナール（８）を調製する手順
Figure 2016193918
化合物７（２０ｇ、０．０６５ｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＨ（８０ｍＬ、トルエン中１Ｍ）を約−６０〜−５０℃で滴下して加えた。２時間撹拌した後に、６ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）を反応混合物に加え、撹拌を３０分間継続した。次いで、有機層を分離し、２ＮのＨＣｌ、続いて、ＮａＨＣＯ３溶液、次いで、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、化合物８をオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく、次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３； ４００ ＭＨｚ） δ ９．６１ （ｓ）， δ ７．３６ （ｍ）， δ ７．２５ （ｍ）， δ ６．８７ （ｍ）， δ ５．０６ （ｍ）， δ １．４３ （ｓ）， δ １．３３ （ｓ）．
２−（２−（ベンジルオキシ）−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（９）を調製する手順
Figure 2016193918
化合物８（９．２１ｇ、０．０３０ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２．３ｇ、０．０６１ｍｏｌ）を０℃で徐々に加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した後に、６ＮのＨＣｌ１２ｍＬを加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。次いで、溶液を元の体積の約１／４まで濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、真空濃縮して、化合物９を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６； ４００ ＭＨｚ） δ ７．４７ （ｍ）， δ ７．４２ （ｍ）， δ ７．３４ （ｍ）， δ
７．２８ （ｍ）， δ ７．１６ （ｍ）， δ ６．９４ （ｍ）， δ ５．０８ （ｓ）， δ ４．４５ （ｔ）， δ３．６４ （ｄ）， δ １．２８ （ｓ）， δ １．２５ （ｓ）． ２−（２−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（１０）を調製する手順
Figure 2016193918
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（１ｇ）および化合物９（９．２６ｇ、０．０３０ｍｏｌ）を水素下、２０〜３０ｐｓｉ圧力で１６〜１８時間撹拌した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮して化合物１０を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６； ４００ ＭＨｚ） δ ９．１６ （ｓ）， δ ７．１６ （ｄ）， δ ７．００ （ｍ）， δ ６．６５ （ｍ）， δ
４．７１ （ｔ）， δ ３．６２ （ｄ）， δ １．２７ （ｓ）， δ １．２２ （ｓ）．
１−（（メチルカルボキシ）オキシ）−２−（１−（（メチルカルボキシ）オキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（１１）を調製する手順
Figure 2016193918
化合物１０（２３．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．４４ｇ）およびＤＩＥＡ（７２．８ｇ、０．５６ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（７２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（４３．５ｇ、０．４６ｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した後に、これを水、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：２０のＥｔＯＡｃ：石油エーテル）を使用して精製して、化合物１１を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６； ４００ ＭＨｚ） δ ７．３２ （ｍ）， δ ７．１０ （ｄ）， δ ４．２６ （ｓ）， δ ３．８４ （ｓ）， δ ３．６４ （ｓ）， δ １．３１ （ｓ）， δ １．２８ （ｓ）．
１−（（メチルカルボキシ）オキシ）−２−（１−（（メチルカルボキシ）オキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロベンゼン（１２）を調製する手順
Figure 2016193918
化合物１１（３２ｇ、０．０９５ｍｏｌ）のＤＣＭ（５５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、９８％Ｈ２ＳＯ４（４３ｇ、０．４３ｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。０℃で２０分間撹拌した後に、６５％ＨＮＯ３（１６．２ｇ、０．１７ｍｏｌ）を混合物に０℃で滴下して加えた。次いで、混合物を１〜１０℃で４時間撹拌し、次いで、氷水（２００ｍＬ）を加えた。水層を分離し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（水溶液）、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：２０のＥｔＯＡｃ：石油エーテル）を介して精製して、粗製化合物１２をオイルとして得た。
２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（メチルカルボキシ）オキシ）−４−（１−（（メチルカルボキシ）オキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）アニリン（１３）を調製する手順
Figure 2016193918
Ｐｄ／Ｃ（２．６ｇ）および化合物１２（１４ｇ、粗製）をＭｅＯＨ（４２０ｍＬ）中、室温、水素下、２０〜３０ｐｓｉ圧力で１６〜１８時間撹拌した。次いで、混合物をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒ（登録商標）で濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１０のＥｔＯＡｃ：石油エーテル）を介して精製して、化合物１３を灰色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３； ４００ ＭＨｚ） δ
７．２６ （ｓ）， δ ７．１９ （ｓ）， δ ４．２６ （ｓ）， δ ３．８９ （ｓ）， δ ３．７４ （ｓ）， δ １．４０ （ｓ）， δ １．３５ （ｓ）．
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（メチルカルボキシ）オキシ）−４−（１−（（メチルカルボキシ）オキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（１４）を調製する手順
Figure 2016193918
化合物２６（５．０ｇ、０．０２６ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（５．６ｇ、０．０２９ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３．８ｇ、０．０２８ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．６ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間撹拌した後に、混合物に化合物１３（３．０ｇ、０．００８ｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液を０℃で滴下して加えた。混合物を２５℃で７２時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２２５ｍＬ）に溶解し、水（１２０ｍＬ×１）、１ＮのＨＣｌ（１２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：石油エーテル）を介して精製して、化合物１４を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ
１２．３４ （ｓ， １Ｈ）， １１．５８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｓ， ６Ｈ）． Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（２７）を調製する手順
Figure 2016193918
ＫＯＨ（１．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に、化合物１４（１．９ｇ、０．００３６ｍｏｌ）を０℃で加えた。５〜１５℃で２〜３時間撹拌した後に、混合物を乾固するまで濃縮した。次いで、残渣を水（１０ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、ＤＣＭで洗浄し、２４時間真空乾燥させて、化合物２７を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６； ４００ ＭＨｚ） δ １２．７７ （ｓ）， δ
８．８６ （ｓ）， δ ８．２０ （ｄ）， δ ７．５５ （ｄ）， δ ７．４２ （ｔ）， δ ７．１６ （ｑ）， δ ７．０２ （ｓ）， δ ６．８５ （ｍ）， δ ３．５５ （ｓ）， δ １．５５ （ｓ）， δ １．３５ （ｓ）， δ
１．２７ （ｓ）．ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ） ４０９．２
（実施例２）
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（２７）の別の全合成
Figure 2016193918
メチル２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロパノエート（３８）を調製する手順：
Figure 2016193918
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェノール（１５．００ｇ、５４．７２ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１．４２２ｇ、２．７８３ｍｍｏｌ）、フッ化亜鉛（２．８２ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）、メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（ＭＴＤＡ）（１９．３５ｇ、１１１．０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の混合物を７０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈した。１時間撹拌した後に、水相をＭＴＢＥで抽出した。有機層を真空乾燥させて、粗製生成物を茶色の固体として得た。ｎ−ヘプタン中で粉砕することにより、生成物の精製を達成した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨＺ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３８ （ｓ， １Ｈ）； ７．３７ （ｓ， １Ｈ）； ６．７９ （ｓ， １Ｈ）； ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）； １．４５ （ｓ， ６Ｈ）； １．３２ （ｓ， ９Ｈ）
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−ニトロフェノール（３９）を調製する手順：
Figure 2016193918
ＴＨＦ中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム溶液（１１．８０ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）をメチル２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロパノエート（５．３６ｇ、１８．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、メタノールで希釈した。混合物を１ＮのＨＣｌ（ｐＨ１〜２）で酸性化し、水相をＭＴＢＥで抽出した。有機相を真空乾燥させて、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−ニトロフェノールを得、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨＺ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１２ （ｓ， １Ｈ）； ７．３７ （ｓ， １Ｈ）； ６．８０ （ｓ， １Ｈ）； ４．７７ （ｓ，
１Ｈ）； ３．６９−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）； １．３０ （ｓ， ９Ｈ）； １．２９ （ｓ， ６Ｈ） ４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシカルボニルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−ニトロ−フェニル］メチルカルボネート（１２）を調製する手順
Figure 2016193918
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−ニトロフェノール（１．９２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７４５ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（８７．７４ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に０℃で、クロロギ酸メチル（２．３７６ｇ、２５．１４ｍｍｏｌ）を徐々に投入し、その際、温度を５℃未満に維持した。添加の後に、混合物を周囲温度に加温し、ＨＰＬＣにより出発物質の完全な変換が示されるまで、（２〜８時間）撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１ＮのＨＣｌで酸性化した（ｐＨ１〜２）。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を真空乾燥させた。粗製のコハク色の半固体をメタノールおよびジクロロメタンから再結晶化させて、表題化合物を黄色の結晶質固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨＺ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６７ （ｓ， １Ｈ）； ７．５２ （ｓ， １Ｈ）； ４．３０ （ｓ， ２Ｈ）； ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）； ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）； １．３５ （ｓ， ９Ｈ）； １．３５ （ｓ， ６Ｈ）
５−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシカルボニルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）フェニル］メチルカルボネート（１３）を調製する手順：
Figure 2016193918
［４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシカルボニルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）−５−ニトロ−フェニル］メチルカルボネート（１．２７ｇ、３．３１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（７５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の混合物を窒素でパージした。フラスコを水素でパージした後に、混合物を周囲温度および圧力で１８時間水素化した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空乾燥させて、生成物を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨＺ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．９９ （ｓ， １Ｈ）； ６．３９ （ｓ， １Ｈ）； ４．９２（ｓ， ２Ｈ）； ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）； ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）； ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）； １．３２ （ｓ， ９Ｈ）； １．２３ （ｓ， ６Ｈ）
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（２７）を調製する手順：
Figure 2016193918
［５−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−メトキシカルボニルオキシ−１，１−ジメチル−エチル）フェニル］メチルカルボネート（１０３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびピリジン（４２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の混合物に、Ｔ３Ｐを２−ＭｅＴＨＦ中の５０重量％溶液（２８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）として投入した。混合物を５０℃に１８時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、混合物を水で希釈した。有機相を分離し、再び水で洗浄した。ナトリウムメトキシド（３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を有機相に投入し、溶液を２時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、相を分離した後に、有機相を０．１ＮのＨＣｌで洗浄した。次いで、有機相を真空乾燥させて、化合物２７を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、上記で報告されたものと一致した。
（実施例３）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２８）の全合成：
Figure 2016193918
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（１５）を調製する手順
Figure 2016193918
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２．０ｇ）および化合物７（２０．０ｇ、０．１０４ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中、室温、水素下、１０ｐｓｉ圧力で１６〜１８時間撹拌した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾液を濃縮して、化合物１５を得、これをさらに精製することなく、次の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６； ４００ ＭＨｚ） δ ９．８３ （ｓ）， δ ７．２４ （ｓ）， δ
７．１８ （ｍ）， δ ６．８０ （ｍ）， δ １．７１ （ｓ）， δ １．２４ （ｓ）．
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニルメチルカルボネート（１６）を調製する手順
Figure 2016193918
化合物１５（１２６．６ｇ、０．５６４ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．０ｇ）およびＤＩＥＡ（１８８ｇ、１．４６ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５００ｍＬ）中の撹拌混合物に、無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（１１０ｇ、１．１７ｍｏｌ）を０℃で２時間以内で滴下して加えた。０℃で１２時間撹拌した後に、氷水（１．５Ｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。ＤＣＭ溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、化合物１６を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６； ４００ ＭＨｚ） δ ７．４７ （ｍ）， δ ７．３９ （ｄ）， δ ７．２４ （ｄ）， δ ３．８４ （ｓ）， δ １．７１ （ｓ）， δ １．３０ （ｓ）．
２−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニルメチルカルボネート（１７）を調製する手順
Figure 2016193918
化合物１６（１０．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）およびＫＮＯ３（５．５１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の撹拌混合物に、９８％Ｈ２ＳＯ４（１４５．４ｇ、１．４５ｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。混合物を３０℃で４日間撹拌した。次いで、Ｈ２ＳＯ４層を分離し、氷水（５０ｇ）に注ぎ、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水、ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２０：１→１０：１→５：１→３：１）を介して精製して、化合物１７を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３； ４００ ＭＨｚ）
δ ８．０５ （ｓ）， δ ７．７４ （ｓ）， δ ７．６１ （ｓ）， δ ７．３２ （ｓ）， δ ５．３２ （ｓ）， δ ３．９１ （ｓ）， δ ３．９２ （ｓ）， δ １．６２ （ｓ）， δ １．５９ （ｓ）， δ １．４２ （ｓ）， δ １．３８ （ｓ）．
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−２−メチルプロパン酸（１８）を調製する手順
Figure 2016193918
化合物１７（７．３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１８０ｍＬ）中の混合物に、水（１８ｍＬ）およびＮａＯＨ（８．６４ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を加熱し、３日間還流で維持した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を水１４０ｍＬに溶解した。次いで、２ＮのＨＣｌを加えることにより、溶液をｐＨ２まで酸性化した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮して、化合物１８を黄色の固体として得、これをさらに精製することなく、次の反応で使用した。
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−６−ニトロベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン（１９）を調製する手順
Figure 2016193918
化合物１８（７．１０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ７１０ｍＬ溶液に、ＥＤＣＩ（１４．５ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた懸濁液を３０℃で一晩撹拌した。沈澱物を濾過し、ＤＣＭで十分に洗浄した。濾液を乾固するまで濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。溶液を水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄した。次いで、ＤＣＭ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ ２００：１→１００：１→５０：１）を介して精製して、化合物１９を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３； ４００ ＭＨｚ） δ ７．３６ （ｓ）， δ ７．１０ （ｓ）， δ １．５３ （ｓ）， δ １．４１ （ｓ）．
６−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン（２０）を調製する手順
Figure 2016193918
Ｐｄ／Ｃ（１．５０ｇ）および化合物１９（３．００ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５００ｍＬ）に、２５℃、水素下、３０ｐｓｉで４時間懸濁させた。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾液を真空濃縮して、化合物２０を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６； ４００ ＭＨｚ） δ ７．０５
（ｓ）， δ ６．４９ （ｓ）， δ ５．０１ （ｓ）， δ １．３５ （ｓ）， δ １．３３ （ｓ）．
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（２１）を調製する手順
Figure 2016193918
ＨＡＴＵ（１７．６ｇ、４６．３ｍｏｌ）および化合物２６（８．３６ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１Ｌ）懸濁液を室温で１時間撹拌した。化合物２０（３．４０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を懸濁液に加え、次いで、ＤＩＥＡ（１１．５ｇ、８９．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を４５℃で４日間撹拌した。生じた沈澱物を濾過し、ＤＣＭで十分に洗浄した。濾液を乾固するまで濃縮し、残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ×２）で、続いて、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×３）で、次いで、ブライン（２００ｍＬ×１）で洗浄した。次いで、混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：１→５０：１）を介して精製して、化合物２１を薄黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨＺ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９６ （ｄ Ｊ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）； １２．１ （ｓ， １Ｈ）； ８．９ （ｄ， Ｊ ６．４Ｈｚ， １Ｈ）； ８．３３ （ｄ， Ｊ ８Ｈｚ， １Ｈ）； ７．８４−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．５５−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）； １．４７ （ｓ， ６Ｈ）； １．４５ （ｓ， ９Ｈ）．
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２８）を調製する手順
Figure 2016193918
化合物２１（０．９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。４０℃で１６時間撹拌した後に、溶媒を真空蒸発させ、次いで、残渣をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）に溶解した。沈澱物を濾過し、濾液をＤＣＭ（１００ｍＬ×１）および酢酸エチル（１００ｍＬ×１）で洗浄した。水層を２ＮのＨＣｌでｐＨ１〜２まで酸性化した。沈澱物を濾過し、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄した。これを真空乾燥させて、化合物２８を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６； ４００ ＭＨｚ） δ １２．８５ （ｓ）， δ １１．８４ （ｓ）， δ １１．７７ （ｓ）， δ ９．３９ （ｓ）， δ ８．８６ （ｓ）， δ ８．３３ （ｓ）， δ ７．７９ （ｍ）， δ
７．５２ （ｍ）， δ ７．１８ （ｓ）， δ ７．０９ （ｓ）， δ １．４４ （ｓ）， δ １．４０ （ｓ）．ＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ） ４２３．０８
（実施例４）
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（２７）の第２の別の合成
Figure 2016193918
５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、電磁攪拌機、窒素気泡管および熱電対を備え付けた。化合物２１（５１４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および２−ＭｅＴＨＦ（４ｍＬ）をフラスコに投入した。反応混合物を室温で撹拌した。ＨＰＬＣを使用してモニターして、変換率１００％が達成されるまで、水素化アルミニウムリチウム（２０４ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を固体として加えた。２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸カリウムナトリウム四水和塩（４００ｇ／Ｌ溶液を５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。生じた溶液を１５分間撹拌し、次いで、１５分間放置した。有機層を分離し、酒石酸を加えることにより、水層のｐＨを約６〜７のｐＨに調節した。水層をＭＴＢＥで抽出した。有機層を濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色の粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、上記で報告されたものと一致した。
（実施例５）
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２８）の別の全合成：
Figure 2016193918
炭酸２−ブロミド，４−ｔｅｒｔブチルフェニルエステルメチルエステル（３５）を調製する手順
Figure 2016193918
２Ｌの三つ口丸底フラスコに、機械攪拌機、窒素気泡管および熱電対を備え付けた。２−ブロモ−４−ｔｅｒｔブチルフェノール（５０ｇ、２１１．７ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＣＭ（１．７５Ｌ）、ＤＭＡＰ（１．２９ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４４．３ｍＬ、３１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した。クロロギ酸メチル（１９．６２ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下して加えた。撹拌しながら、混合物を室温に一晩加温した。反応が完了したら、混合物を焼結漏斗を介して濾過した。濾液を１Ｌ分液漏斗に移した。クエンチのために、１ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）を濾液に加え、有機層を分離した。次いで、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３２９１ｍＬおよび水１００ｍＬの混合物で洗浄した。層を分離したが、水層は約８のｐＨを有すると決定された。有機層を濃縮し、高真空下で約１６時間乾燥させて、表題化合物を透明な黄色のオイルとして得、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ． ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．６６ （ｄ， Ｊ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ，
Ｊ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）
（２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）メチルカルボネート（３６）を調製する手順
Figure 2016193918
２Ｌの三つ口丸底フラスコに、機械攪拌機、窒素気泡管および熱電対を備え付けた。化合物３５（１７６ｇ、６１２．９ｍｍｏｌ）および濃硫酸（２６４ｍＬ）をフラスコに投入した。反応混合物を−５℃〜０℃に冷却した。硝酸（２８．６ｍＬ、６１２．９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、水（２６４ｍＬ）を、続いて、ＭＴＢＥ（２６４ｍＬ）を加えた。溶液を１５分間撹拌し、次いで、１５分間放置した。有機層を分離し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を暗茶色のオイルとして得、これを、これをさらに精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨｚ． ＤＭＳＯ−ｄ６） ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）
２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（３７）を調製する手順
Figure 2016193918
（２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェニル）メチルカルボネート（７２．９ｇ、２１９．５ｍｍｏｌ）を反応器に投入し、ＤＣＭ（２９１．６ｍＬ）を加えた。氷浴を使用して、黄色の反応溶液を冷却した。ナトリウムメトキシド（６７．０４ｇ、５．４Ｍを６９．１１ｍＬ、３７３．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ２．２〜６．９℃で加えた。添加が完了した後に、反応物を周囲温度に徐々に加温した。完了したら、反応物を０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌ（３７３．２ｍＬ、３７３．２ｍｍｏｌ）でクエンチした。二相混合物を２０分間撹拌し、分液漏斗に移した。有機層を分離し、水（３００ｍＬ）で、続いて、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、粗製の生成物を高真空下で乾燥させた。超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分離を使用してＢｅｒｇｅｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ ＩＩＩ（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＡｕｔｏＣｈｅｍ、Ｎｅｗａｒｋ ＤＥ）で、生成物をさらに精製した。方法条件は、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ製のＰＰＵカラム（３０×１５０）で２５０ｍＬ／分の２０％メタノール、１００バール、３５Ｃ、２２０ｎｍであった。５５〜７０ｍｇ／ｍＬ溶液の３．５ｍＬ注入物を注入した。ＳＦＣ ＰｒｏＮＴｏ ソフトウェアを使用して、データを集めた。ＳＦＣ精製から得られた精製生成物は、メタノール溶媒和物であった。メタノールを除去するために、共沸蒸留を行った。暗黄色の固体である２−ブロモ，４−ｔｅｒｔブチル，５−ニトロフェノールメタノール溶媒和物、（１１１．３ｇ、．５９．９ｍｍｏｌ）を１Ｌ丸底フラスコに投入し、続いて、ヘプタン（５００ｍＬ）を投入した。スラリーを６４℃に加熱して、透明な溶液を得た。溶媒を減圧下（６４９ｍｂａｒ）で３０分間蒸留し、次いで、乾固するまでストリッピングした。ＭｅＯＨが１Ｈ−ＮＭＲにより検出されなくなるまで、この手順を３回繰り返した。生成物を高真空下で１６時間乾燥させて、生成物を暗黄色の半固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨＺ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２ （ｂｓ， ＯＨ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）； ７．０３ （ｓ， １Ｈ）； １．３０ （ｓ， ９Ｈ） ５−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−６−ニトロベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン（１９）を調製する手順
Figure 2016193918
ジフルオロ亜鉛（６．０９３ｇ、５８．９２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、これを窒素でフラッシュした。次いで、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２（２ｇ、３．８３５ｍｍｏｌ）を窒素流下で加えた。次いで、ＤＭＦ（８０．７５ｍＬ）に溶解した２−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロ−フェノール（１６．１５ｇ、５８．９２ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。反応混合物は、オレンジ色の懸濁液であった。（１−メトキシ−２−メチル−プロパ−１−エノオキシ）トリメチルシラン（２１．６１ｇ、２５．１３ｍＬ、１１７．８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、生じた混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。フィルターケーキをＭＴＢＥ（５３６．０ｍＬ）で洗浄し、水（８９３．３ｍＬ）を濾液に加えた。混合物を１５分間撹拌し、さらに１５分間沈降させた。層を分離し、０．５ＭのＨＣｌ（５００ｍＬ、２５０．０ｍｍｏｌ）を有機相に加えた。層を分離し、有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層をＮａＣｌ（５００ｍＬ；８重量％）で洗浄した。有機層を分離し、溶媒を真空中で除去した。粗製の生成物が茶色の結晶質固体として得られ、次いでこれをシリカプラグで、溶離剤としてヘキサン：ＭＴＢＥの２０：１〜１０：１を使用して精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を真空除去して、純粋な生成物を白色の結晶質固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨＺ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）； ７．６２ （ｓ， １Ｈ）； １．４９ （ｓ， ６Ｈ）； １．３４ （ｓ， ９Ｈ）
６−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチルベンゾフラン−２（３Ｈ）−オン（２０）を調製する手順
Figure 2016193918
炭素上のパラジウム（湿潤；５重量％）を丸底フラスコに窒素流下で入れた。次いで、５−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−６−ニトロ−ベンゾフラン−２−オン（４．７ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）を容器に加えた。次いで、窒素雰囲気下で、メタノール（１２０ｍＬ）を容器に慎重に投入した。次いで、容器をＮ２でパージし、排気し、次いで、水素ガスを投入した。容器を排気し、水素ガスを再投入し、次いで、連続的な水素ガス流を導入した。完了の後に、反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（３００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、生成物を高真空下で乾燥させて、白色の結晶質固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨＺ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．０５ （ｓ， １Ｈ）； ６．４８ （ｓ， １Ｈ）； ５．０２ （ｓ， ２Ｈ， ＮＨ２）； １．３４ （ｓ， ６Ｈ）； １．３０ （ｓ， ９Ｈ） Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（２１）を調製する手順
Figure 2016193918
反応容器に、化合物２６（２．９２６ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）、化合物２０（４．３２ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）、２−ＭｅＴＨＦ（３５．９９ｍＬ）を、続いて２−ＭｅＴＨＦ中５０％のＴ３Ｐ（１３．３６ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）を投入した。ピリジン（２．４４１ｇ、２．４９６ｍＬ、３０．８６ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を４７．５℃±５℃で１８時間加熱した。完了の後に、反応物を周囲温度に冷却し、２−ＭｅＴＨＦ（３６）および水（３０ｍｌ）を加えた。層を分離し、有機層を１０重量％のクエン酸溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）で、およびＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）で２回洗浄した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、分離し、溶媒を真空除去した。粗製の生成物をＭＴＢＥ（１００ｍｌ）に溶解し、ヘキサン（２００ｍｌ）を貧溶媒として加えた。固体が沈澱し、生じたスラリーを２時間撹拌した。吸引濾過により固体を集め、ケーキをヘキサンで洗浄した。生じた生成物を真空炉中、５５℃で、窒素ブリードを用いて乾燥させて、表題化合物をベージュ色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨＺ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．９６ （ｄ Ｊ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）； １２．１ （ｓ， １Ｈ）； ８．９ （ｄ， Ｊ ６．４Ｈｚ， １Ｈ）； ８．３３ （ｄ， Ｊ ８Ｈｚ， １Ｈ）； ７．８４−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．５５−７．４８ （ｍ， ３Ｈ）； １．４７ （ｓ， ６Ｈ）； １．４５ （ｓ， ９Ｈ）．
２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２８）を調製する手順
Figure 2016193918
化合物２６（８１．３０ｍｇ、０．４２８８ｍｍｏｌ）および化合物２０（１１０ｍｇ、０．４７１５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに投入した。次いで、２−ＭｅＴＨＦ（１ｍＬ）を、続いて、２−ＭｅＴＨＦ中５０％のＴ３Ｐ（３７１．４ｍｇ、０．５８３６ｍｍｏｌ）および２−ＭｅＴＨＦ中のピリジン（６７．８４ｍｇ、６９．３７μＬ、０．８５７６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を４７．５℃±５℃で一晩加熱した。完了の後に、反応物を周囲温度に冷却した。２−ＭｅＴＨＦ（１．０１４ｍＬ）および水（８１１．２μＬ）を加えた。層を分離し、有機層を水（８１１．２μＬ）で、またＮａＨＣＯ３（２ｍｌ）で２回洗浄した。有機層を丸底フラスコに移した。水（２ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（３８．６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃に加熱した。完了の後に、層を分離し、有機層を廃棄した。水層を氷浴で冷却し、ｐＨが約３〜４のｐＨに達するまで、塩酸（１．０Ｍを１０．７２ｍＬ、１０．７２ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。水層を２−ＭｅＴＨＦ（５ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合わせ、ブライン（５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、溶媒を真空中で除去した。生じた固体を真空炉中、窒素ブリードを用いて５０℃で乾燥させて、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ＭＨＺ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８９ （ｄ， Ｊ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）； １１．８４ （ｓ， １Ｈ）； １１．７４ （ｓ， １Ｈ）； ９．３６ （ｓ， １Ｈ）； ８．８７−８．６１ （ｄ， Ｊ ６．４ Ｈｚ ，１Ｈ）； ８．３４−８．３２ （ｄ， Ｊ ９．１ Ｈｚ １Ｈ）； ７．８３−７．７４５ （ｍ， ２Ｈ）； ７．１７−７．０９
（ｍ， １Ｈ）； ７．１７ （ｓ， １Ｈ）； ７．０９ （ｓ， １Ｈ）； １．４３ （ｓ， ６Ｈ）； １．４０ （ｓ， ９Ｈ）
（実施例６）
Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（３４）の全合成
Figure 2016193918
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカルボネート（３０）を調製する手順
Figure 2016193918
方法１
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２９（１０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０．１ｍＬ、７２．８ｍｍｏｌ）中の溶液に、クロロギ酸メチル（７．４６ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。次いで、混合物を室温に加温し、さらに２時間撹拌した。次いで、追加のトリエチルアミン５ｍＬおよびクロロギ酸メチル３．７ｍＬを加え、反応物を一晩撹拌した。次いで、反応物を濾過し、濾液を０℃に冷却し、次いで、追加のトリエチルアミン５ｍＬおよびクロロギ酸メチル３．７ｍＬを加え、反応物を室温に加温し、次いで、さらに１時間撹拌した。この段階で、反応は大部分完了し、濾過し、次いで、水（２×）、続いて、ブラインで洗浄することにより後処理した。次いで、溶液を濃縮して、黄色のオイルを生成し、カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、化合物３０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６
（ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０
（ｓ， ９Ｈ）， １．２９ （ｓ， ９Ｈ）．
方法２
４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、３．１６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）および２，４−ジｔｅｒｔ−ブチルフェノール（化合物２９、１０３．５ｇ、５０１．６ｍｍｏｌ）が投入されている反応容器に、塩化メチレン（４１５ｇ、３１３ｍＬ）を加え、全ての固体が溶解するまで、溶液をかき混ぜた。次いで、トリエチルアミン（７６ｇ、７５１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０〜５℃に冷却した。次いで、クロロギ酸メチル（５２ｇ、５５０．３ｍｍｏｌ）を２．５〜４時間滴下して加え、その間、溶液温度を０〜５℃の間に維持した。次いで、反応混合物を２３〜２８℃に徐々に加熱し、２０時間撹拌した。次いで、反応物を１０〜１５℃に冷却し、水１５０ｍＬを投入した。混合物を１５〜２０℃で３５〜４５分間撹拌し、次いで、水層を分離し、塩化メチレン１５０ｍＬで抽出した。有機層を合わせ、２．５％ＨＣｌ（水溶液）を用いて５〜２０℃の温度で中和して、５〜６の最終ｐＨを得た。次いで、有機層を水で洗浄し、２０℃未満の温度で真空濃縮して１５０ｍＬにし、塩化メチレン中の化合物３０を得た。
５−ニトロ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカルボネート（３１）を調製する手順
Figure 2016193918
方法１
化合物３０（６．７７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硫酸および硝酸の１：１混合物６ｍＬを０℃で滴下して加えた。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。生成物を、液体クロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇ、０〜７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３８分）を使用して精製して、化合物３１の位置異性体の約８：１〜１０：１混合物を白色の固体として生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ），
１．３６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）．ＨＰＬＣ保持時間３．９２分、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ、５分運転；ＥＳＩ−ＭＳ３１０ｍ／ｚ（ＭＨ）＋。
方法２
化合物３０（１００ｇ、３７８ｍｍｏｌ）に、ＤＣＭ（５４０ｇ、４０８ｍＬ）を加えた。全ての固体が溶解するまで、混合物を撹拌し、次いで、−５〜０℃に冷却した。次いで、濃硫酸（１６３ｇ）を滴下して加え、その間、反応物の当初温度を維持し、混合物を４．５時間撹拌した。次いで、硝酸（６２ｇ）を２〜４時間かけて滴下して加え、その間、反応物の当初温度を維持し、次いで、この温度でさらに４．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、冷水に徐々に加え、その際、温度を５℃未満に維持した。次いで、クエンチした反応物を２５℃に加熱し、水層を除去し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、１２４〜１５５ｍＬに濃縮した。ヘキサン（４８ｇ）を加え、生じた混合物を再び１２４〜１５５ｍＬに濃縮した。続いて、さらなるヘキサン（１６０ｇ）を混合物に加えた。次いで、混合物を２３〜２７℃で１５．５時間撹拌し、次いで、濾過した。フィルターケーキに、ヘキサン（１１５ｇ）を加え、生じた混合物を還流加熱し、２〜２．５時間撹拌した。次いで、混合物を３〜７℃に冷却し、さらに１〜１．５時間撹拌し、濾過して、化合物３１を淡黄色の固体として得た。
５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカルボネート（３２）を調製する手順
Figure 2016193918
２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ニトロフェニルメチルカルボネート（１．００当量）を適切な水素化反応器に投入し、続いて、５％Ｐｄ／Ｃ（乾燥ベースで２．５０重量％、Ｊｏｈｎｓｏｎ−Ｍａｔｔｈｅｙ Ｔｙｐｅ ３７）を投入した。ＭｅＯＨ（１５．０倍体積）を反応器に投入し、系を閉じた。系をＮ２（ｇ）でパージし、次いで、Ｈ２（ｇ）を用いて２．０Ｂａｒに加圧した。反応を２５℃±５℃の反応温度で行った。完了したら、反応物を濾過し、反応器／ケーキをＭｅＯＨ（４．００体積）で洗浄した。生じた濾液を真空下、５０℃以下で８．００体積まで蒸留した。水（２．００体積）を４５℃±５℃で加えた。生じたスラリーを０℃±５に冷却した。スラリーを０℃±５℃で１時間以上保持し、濾過した。ケーキを０℃±５℃のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８：２）（２．００体積）で１回洗浄した。ケーキを真空（−０．９０バールおよび−０．８６バール）下、３５℃〜４０℃で乾燥させて、化合物３２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．０５ （ｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｓ， ９Ｈ）．
反応が完了したら、生じた混合物を約５から１０体積のＭｅＯＨ（例えば、約６から約９体積のＭｅＯＨ、約７から約８．５体積のＭｅＯＨ、約７．５から約８体積のＭｅＯＨまたは約７．７体積のＭｅＯＨ）で希釈し、約３５±５℃の温度に加熱し、上記の通り濾過し、洗浄し、乾燥させた。
Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（３４）の調製
Figure 2016193918
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、２６（１．０当量）および５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカルボネート、３２、（１．１当量）を反応器に投入した。２−ＭｅＴＨＦ（４．０体積、酸に対して）を、続いて、２−ＭｅＴＨＦ中５０％溶液のＴ３Ｐ（登録商標）（１．７当量）を加えた。Ｔ３Ｐを投入された容器を２−ＭｅＴＨＦ（０．６体積）で洗浄した。次いで、ピリジン（２．０当量）を加え、生じた懸濁液を４７．５±５．０℃に加熱し、この温度で８時間保持した。試料を採り、ＨＰＬＣにより完了に関してチェックした。完了したら、生じた混合物を２５．０℃±２．５℃に冷却した。２−ＭｅＴＨＦ（１２．５体積）を加えて、混合物を希釈した。反応混合物を水（１０．０体積）で２回洗浄した。２−ＭｅＴＨＦを加えて、反応物の全体積を４０．０体積（投入されたのは約１６．５体積）にした。この溶液に、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．７当量）を加えて、メタノリシスを行った。反応物を１．０時間以上撹拌し、ＨＰＬＣにより完了に関してチェックした。完了したら、反応物を１ＮのＨＣｌ（１０．０体積）でクエンチし、０．１ＮのＨＣｌ（１０．０体積）で洗浄した。有機溶液をポリッシュ濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｅｒｅｄ）して、微粒子をいずれも除去し、第２の反応器に入れた。濾過した溶液を３５℃（ジャケット温度）以下および８．０℃（内部反応温度）以上、減圧下で２０体積まで濃縮した。ＣＨ３ＣＮを４０体積まで加え、溶液を３５℃（ジャケット温度）以下および８．０℃（内部反応温度）以上で２０体積まで濃縮した。ＣＨ３ＣＮの添加および濃縮サイクルをさらに２回繰り返し、全部で３回ＣＨ３ＣＮを添加し、４回２０体積まで濃縮した。２０体積までの最終の濃縮の後に、１６．０体積のＣＨ３ＣＮを、続いて、４．０体積のＨ２Ｏを加えて、出発酸に対して４０体積の１０％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの最終濃度にした。このスラリーを７８．０℃±５．０℃（還流）に加熱した。次いで、スラリーを５時間以上撹拌した。スラリーを０．０℃±５℃に５時間にわたって冷却し、濾過した。ケーキを０．０℃±５．０℃のＣＨ３ＣＮ（５体積）で４回洗浄した。生じた固体（化合物３４）を真空炉中、５０．０℃±５．０℃で乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８ （ｓ， １Ｈ）， １１．８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９ （ｔ， １Ｈ）， ７．８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１
（ｓ， １Ｈ）， １．４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４ （ｓ， ９Ｈ）． Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（３４）の別の調製
Figure 2016193918
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、２６（１．０当量）および５−アミノ−２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルメチルカルボネート、３２（１．１当量）を反応器に投入した。２−ＭｅＴＨＦ（４．０体積、酸に対して）を、続いて、２−ＭｅＴＨＦ中５０％溶液のＴ３Ｐ（登録商標）（１．７当量）を加えた。Ｔ３Ｐを投入された容器を２−ＭｅＴＨＦ（０．６体積）で洗浄した。次いで、ピリジン（２．０当量）を加え、生じた懸濁液を４７．５±５．０℃に加熱し、この温度で８時間保持した。試料を採り、ＨＰＬＣにより完了に関してチェックした。完了したら、生じた混合物を２０℃±５℃に冷却した。２−ＭｅＴＨＦ（１２．５体積）を加えて、混合物を希釈した。反応混合物を水（１０．０体積）で２回洗浄し、２−ＭｅＴＨＦ（１６．５体積）を反応器に投入した。この溶液に、３０％ｗ／ｗのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（１．７当量）を投入して、メタノリシスを行った。反応物を２５．０℃±５．０℃で１．０時間以上撹拌し、ＨＰＬＣにより完了に関してチェックした。完了したら、反応物を１．２ＮのＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１０．０体積）でクエンチし、０．１ＮのＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（１０．０体積）で洗浄した。有機溶液をポリッシュ濾過して、微粒子をいずれも除去し、第２の反応器に入れた。
濾過した溶液を３５℃（ジャケット温度）以下および８．０℃（内部反応温度）以上、減圧下で２０体積まで濃縮した。ＣＨ３ＣＮを４０体積まで加え、溶液を３５℃（ジャケット温度）以下および８．０℃（内部反応温度）以上で２０体積まで濃縮した。ＣＨ３ＣＮの添加および濃縮サイクルをさらに２回繰り返し、全部で３回ＣＨ３ＣＮを添加し、４回２０体積まで濃縮した。２０体積までの最終の濃縮の後に、１６．０体積のＣＨ３ＣＮを、続いて、４．０体積のＨ２Ｏを加えて、出発酸に対して４０体積の１０％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮの最終濃度にした。このスラリーを７８．０℃±５．０℃（還流）に加熱した。次いで、スラリーを５時間以上撹拌した。スラリーを２０から２５℃に５時間にわたって冷却し、濾過した。ケーキを２０から２５℃に加熱されたＣＨ３ＣＮ（５体積）で４回洗浄した。生じた固体（化合物３４）を真空炉中、５０．０℃±５．０℃で乾燥させた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．８ （ｓ， １Ｈ），
１１．８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９ （ｓ， １Ｈ），
８．３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９ （ｔ， １Ｈ）， ７．８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１ （ｓ， １Ｈ）， １．４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４ （ｓ， ９Ｈ）．
（実施例７）
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（２７）および２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−４−（４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド）フェニル）−２−メチルプロパン酸（２８）を生合成する手順
Figure 2016193918
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｒｉｍｏｓｕｓ（ＤＳＭ ４０２６０）を、ＤＳＭＺから冷凍培養物として購入した。この培養物を斜面寒天に接種するために使用し、その斜面寒天を、４℃で維持および貯蔵した。酵母エキス（４ｇ／Ｌ）、麦芽エキス（１０ｇ／Ｌ）およびダイズ粉（５ｇ／Ｌ）を含有する酵母エキス−麦芽エキスペプトン（ＹＭＰ）培地を調製し、１３０℃で６０分間滅菌した。ＹＭＰ培地１Ｌを含有する５つのフラスコに直接、斜面寒天からのＳ．ｒｉｍｏｓｕｓを接種した。３０℃で、約１００ｒｐｍで穏やかにかき混ぜながら２〜３日間培養物を増殖させた。これらの条件下で、濁った溶液か、またはフラスコの底部に凝集している球状微粒子である２種の増殖タイプが観察された。後者の増殖タイプは、化合物２７へのより高い変換をもたらすことが判明している。次いで、細胞を遠心分離し、収集し、０．１Ｍのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．０）１Ｌを含有する２つのフラスコに再懸濁させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍＬ中の化合物３４ ５．０ｇをフラスコに加えた。反応を、約１００ｒｐｍで穏やかにかき混ぜながら３０℃で２４時間進行させると、この時点で、化合物２７ ７．５９％および化合物２８ １．１７％の変換率がＨＰＬＣにより示された。
両方のフラスコを合わせ、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、メタノール５００ｍＬに再懸濁させた。この懸濁液を３０分間激しく撹拌し、次いで再び、６０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。有機層を集め、このプロセスを２回繰り返した。メタノール抽出物を真空濃縮して、固体物質をそれぞれ２．５０ｇ、１．５７ｇおよび１．１１ｇ得た。これらの抽出物からの固体は、化合物３４ ７４．７８〜９１．９６％、化合物２７ ７．６６〜１９．７３％および化合物２８ ０．３９〜５．４９％を含有することが判明した。生物的酸化生成物から化合物３４部分を選び出そうとする場合には、初めの２回の抽出からの固体を合わせ、メタノール２５０ｍＬに懸濁させ、１時間激しくかき混ぜ、真空濾過した。化合物２７および２８が濾液中で濃縮される一方で（それぞれ２２．０９％および６．１４％）、固体も同様になお、化合物２７（８．９６％）および化合物２８（０．５０％）を含有した。
溶解した固体を約２．２ｇ含有するメタノール濾液をシリカ４．５ｇに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから８８：１２のジクロロメタン／メタノールへの勾配を使用して精製した。化合物２７を含有するフラクションを真空濃縮し、凍結乾燥を介してさらに乾燥させて、化合物２７（ＨＰＬＣによると純度９８．５％）１３０ｍｇを得た。不純な化合物２８を含有するフラクションもまた真空濃縮して、固体１０ｍｇ未満を得た。
細胞ペレットをメタノール５００ｍＬに再懸濁させ、ＢｅａｄＢｅａｔｅｒ中で均質化して、細胞をバラバラに壊し、残った生成物があればそれを回収した。均質化された懸濁液を６０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することにより、有機層を得た。これを、３回目の抽出から得られた固体および初めの２回の抽出のスラリー濃縮物から濾過された固体に加え、還流下で一晩スラリー化した。次いで、スラリーを冷却し、吸引濾過して、固体１．９９ｇを得た。固体をメタノール３００ｍＬに再溶解させ、次いでこれを、シリカ約５ｇに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、１００％ジクロロメタンから９４：６のジクロロメタン／メタノールへの勾配を使用して精製して、化合物３４および化合物２７、さらに他の不純物を含有する固体８２０ｍｇを得た。これを、さらなる段階的な溶媒勾配（１００％ＤＣＭから６％ＭｅＯＨ／９４％ＤＣＭの混合物まで）を使用して再カラム処理して、化合物２７をさらに８９ｍｇ得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、上記で報告されたものと一致した。
（実施例８）
Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド（３４）を再結晶化する手順
Figure 2016193918
化合物３４（１．０当量）を反応器に投入した。２−ＭｅＴＨＦ（２０．０体積）を、続いて、０．１ＮのＨＣｌ（５．０体積）を加えた。二相溶液を撹拌し、分離し、上部有機相を０．１ＮのＨＣｌ（５．０体積）でさらに２回洗浄した。有機溶液をポリッシュ濾過して、微粒子をいずれも除去し、第２の反応器に入れた。濾過した溶液を３５℃（ジャケット温度）以下および８．０℃（内部反応温度）以上、減圧下で１０体積まで濃縮した。酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）（１０体積）を加え、溶液を３５℃（ジャケット温度）以下および８．０℃（内部反応温度）以上で１０体積まで濃縮した。ＩＰＡｃの添加および濃縮をさらに２回繰り返し、全部で３回ＩＰＡｃを添加し、４回１０体積まで濃縮した。最終の濃縮の後に、１０体積のＩＰＡｃを投入し、スラリーを還流加熱し、この温度で５時間維持した。スラリーを０．０℃±５℃に５時間にわたって冷却し、濾過した。ケーキをＩＰＡｃ（５体積）で１回洗浄した。生じた固体を真空炉中、５０．０℃±５．０℃で乾燥させた。
（実施例９）
ｐＨ７．４での溶解性を試験するための一般的手順
高スループットフラスコ振盪アッセイを使用して、ｐＨ７．４緩衝液中への化合物の溶解性を決定した。溶液中での化合物の濃度を算出するために、化合物１種当たり２つの条件に供した：１００％ＤＭＳＯ中３００μＭおよび２％ＤＭＳＯの存在を伴うｐＨ７．４リン酸緩衝液中２００μＭ。各試料を一晩振盪させ、次いで、ＨＰＬＣ−ＵＶに注入し、次の条件を使用してピーク面積を決定した：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ００Ａ−４２５１−Ｂ０−３０×２．００ｍｍ Ｌｕｎａ ３ｕ Ｃ１８（２）１００Ａカラム；流速０．８ｍＬ／分；注入体積２０μＬ；０．１％のギ酸を含むＨＰＬＣグレードの水および０．１％のギ酸を含むＨＰＬＣグレードのアセトニトリル移動相；ピーク面積は２５４ｎｍで決定。次の式：濃度＝（ピーク面積 ｐＨ７．４）／（ピーク面積 ３００μＭのＤＭＳＯ標準条件）×標準条件の３００μＭ濃度を使用して、溶解性をμＭで算出した。該当するピークを緩衝液条件において、３００μＭのＤＭＳＯ標準条件での最大面積ピークの保持時間（ＲＴ）を元に同定した。
ＶＩ．活性アッセイ
（実施例１０）
活性アッセイのための一般的手順
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強特性を検出および測定するためのアッセイ
化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーション特性をアッセイするための膜電位光学的方法
ＮＩＨ ３Ｔ３細胞において機能性ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増加についての読出しとして蛍光プレートリーダー（例えば、ＦＬＩＰＲ ＩＩＩ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．）を使用して膜電位の変化を測定するために、このアッセイは蛍光電圧検出色素を利用する。応答の駆動力は、細胞を化合物で予め処理し、続いて電圧検出色素を負荷した後に、単一の液体を添加するステップによってチャネルを活性化させることに関連して、塩素イオン勾配が生じることである。
増強因子化合物の特定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲの増強因子を特定するために、二重添加ＨＴＳアッセイフォーマットを開発した。このＨＴＳアッセイは、温度補正されたΔＦ５０８ ＣＦＴＲ ＮＩＨ
３Ｔ３細胞におけるΔＦ５０８ ＣＦＴＲの開閉（伝導性）の増加についての測定値としてＦＬＩＰＲ ＩＩＩで膜電位の変化を測定するために、蛍光電圧検出染料を利用する。応答のための駆動力は、細胞を増強因子化合物（またはＤＭＳＯビヒクル対照）で予め処理し、続いて、再分布色素を負荷した後に、ＦＬＩＰＲ ＩＩＩなど蛍光プレートリーダーを使用して単一の液体を添加するステップにおいてフォルスコリンでチャネルを活性化させることに関連したＣｌ−イオン勾配である。
溶液
浴溶液＃１：（ｍＭで）１６０のＮａＣｌ、４．５のＫＣｌ、２のＣａＣｌ２、１のＭｇＣｌ２、１０のＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４（ＮａＯＨで）。
塩素イオン不含有浴溶液：浴溶液＃１中の塩化物塩を、グルコン酸塩で置換する。
細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定のために使用する。細胞を、３７℃、ＣＯ２５％および湿度９０％中、２ｍＭのグルタミン、１０％のウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充されたダルベッコ変法イーグル培地中、１７５ｃｍ２培養フラスコ内で維持した。全ての光学的アッセイに関して、細胞を、３８４ウェルマトリゲルコーティングプレートに、約２００００／ウェルで播種し、３７℃で２時間培養し、その後、増強因子アッセイのために２７℃で２４時間培養した。補正アッセイのために、細胞を２７℃または３７℃で、化合物と共に、および化合物を伴わずに１６〜２４時間培養する。化合物のΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーション特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ。
１．Ｕｓｓｉｎｇチャンバーアッセイ
光学アッセイにおいて特定したΔＦ５０８−ＣＦＴＲモジュレーターをさらに特徴付けるために、Ｕｓｓｉｎｇチャンバー実験をΔＦ５０８−ＣＦＴＲを発現する分極した気道上皮細胞で行った。非ＣＦ気道上皮およびＣＦ気道上皮を、気管支組織から単離し、既に記載されている通りに培養し（Ｇａｌｉｅｔｔａ，Ｌ．Ｊ．Ｖ．、Ｌａｎｔｅｒｏ，Ｓ．、Ｇａｚｚｏｌｏ，Ａ．、Ｓａｃｃｏ，Ｏ．、Ｒｏｍａｎｏ，Ｌ．、Ｒｏｓｓｉ，Ｇ．Ａ．およびＺｅｇａｒｒａ−Ｍｏｒａｎ，Ｏ．（１９９８年）、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．３４巻、４７８〜４８１頁）、ＮＩＨ３Ｔ３順化培地を予めコーティングしたＣｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）フィルター上に播種した。４日後、頂端側培地を除去し、使用する前に、細胞を気相液相界面で＞１４日間増殖させた。これは、気道上皮に特徴的な形態である十分に分化した線毛円柱細胞の単層を生じた。非ＣＦ ＨＢＥを、既知の肺疾患を何ら有さない非喫煙者から単離した。ＣＦ−ＨＢＥを、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲについてホモ接合性の患者から単離した。
Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）細胞培養挿入物上で増殖させたＨＢＥを、Ｕｓｓｉｎｇチャンバー（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）に置き、基底側から頂端側へのＣｌ−勾配（ＩＳＣ）の存在下で経上皮抵抗および短絡電流を、電圧−クランプシステム（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｉｏｗａ、ＩＡ）を使用して測定した。簡潔には、ＨＢＥを電圧−クランプレコーディング条件（Ｖｈｏｌｄ＝０ｍＶ）下で、３７℃で試験した。基底側溶液は（ｍＭ単位で）１４５のＮａＣｌ、０．８３のＫ２ＨＰＯ４、３．３のＫＨ２ＰＯ４、１．２のＭｇＣｌ２、１．２のＣａＣｌ２、１０のグルコース、１０のＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨを７．３５に調節）を含有し、頂端側溶液は（ｍＭ単位で）１４５のグルコン酸Ｎａ、１．２のＭｇＣｌ２、１．２のＣａＣｌ２、１０のグルコース、１０のＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨを７．３５に調節）を含有した。
増強因子化合物の特定
代表的なプロトコルは、基底側から頂端側への膜Ｃｌ−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、通常のリンゲル液を基底側膜では使用したが、それに対して、頂端側ＮａＣｌを、等モルのグルコン酸ナトリウム（ＮａＯＨでｐＨ７．４に滴定）に置き換えて、上皮を横断する大きなＣｌ−濃度勾配を得た。フォルスコリン（１０μＭ）および全ての試験化合物を、細胞培養挿入物の頂端側に添加した。推定ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強因子の効力を、既知の増強因子ゲニステインのものと比較した。
２．パッチ−クランプレコーディング
ΔＦ５０８−ＮＩＨ３Ｔ３細胞における全Ｃｌ−電流を、既に記載されている通りの穿孔パッチレコーディング配置を使用してモニタリングした（Ｒａｅ，Ｊ．、Ｃｏｏｐｅｒ，Ｋ．、Ｇａｔｅｓ，Ｐ．およびＷａｔｓｋｙ，Ｍ．（１９９１年）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ３７巻、１５〜２６頁）。電圧−クランプレコーディングを、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂパッチ−クランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ
Ｉｎｃ．、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して２２℃で行った。ピペット液は（ｍＭ単位で）、１５０のＮ−メチル−Ｄ−グルカミン（ＮＭＤＧ）−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ２、２のＣａＣｌ２、１０のＥＧＴＡ、１０のＨＥＰＥＳおよび２４０μｇ／ｍｌのアンホテリシン−Ｂ（ＨＣｌでｐＨを７．３５に調節）を含有した。細胞外培地は（ｍＭ単位で）、１５０のＮＭＤＧ−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ２、２のＣａＣｌ２、１０のＨＥＰＥＳ（ＨＣｌでｐＨを７．３５に調節）を含有した。パルス発生、データ獲得および分析を、Ｃｌａｍｐｅｘ ８（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）と共にＤｉｇｉｄａｔａ １３２０ Ａ／Ｄインターフェースを備えたＰＣを使用して行った。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを活性化させるために、１０μＭのフォルスコリンおよび２０μＭのゲニステインを浴に添加し、電流−電圧関係を、３０秒毎にモニタリングした。
増強因子化合物の特定
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現するＮＩＨ３Ｔ３細胞においてΔＦ５０８−ＣＦＴＲ増強因子が巨視的なΔＦ５０８−ＣＦＴＲ Ｃｌ−電流（ＩΔＦ５０８）を増大する能力もまた、穿孔パッチレコーディング技術を使用して調査した。光学的アッセイから特定された増強因子は、光学的アッセイにおいて観察された類似の有効性および効力と共に、ＩΔＦ５０８において用量依存性上昇をもたらした。試験した全ての細胞において、増強因子適用の前およびその間の逆転電位は、約−３０ｍＶであり、これは、算出されたＥＣｌ（−２８ｍＶ）であった。
細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、全細胞レコーディングのために使用する。細胞を、３７℃、ＣＯ２５％および湿度９０％中、２ｍＭのグルタミン、１０％のウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充されたダルベッコ変法イーグル培地中、１７５ｃｍ２培養フラスコ内で維持する。全細胞レコーディングに関して、２５００〜５０００細胞を、ポリ−Ｌ−リジンコーティングしたガラス製カバースリップ上に播種し、増強因子の活性を試験するために使用する前に、２７℃で２４〜４８時間培養し；補正因子（ｃｏｒｒｅｃｔｏｒ）の活性を測定するために、補正化合物と共に、または補正化合物を伴わずに３７℃でインキュベートした。
３．単一チャネルレコーディング
ｗｔ−ＣＦＴＲおよびＮＩＨ３Ｔ３細胞において発現される温度補正されたΔＦ５０８−ＣＦＴＲの開閉活性を、既に記載されている通り（Ｄａｌｅｍａｎｓ，Ｗ．、Ｂａｒｂｒｙ，Ｐ．、Ｃｈａｍｐｉｇｎｙ，Ｇ．、Ｊａｌｌａｔ，Ｓ．、Ｄｏｔｔ，Ｋ．、Ｄｒｅｙｅｒ，Ｄ．、Ｃｒｙｓｔａｌ，Ｒ．Ｇ．、Ｐａｖｉｒａｎｉ，Ａ．、Ｌｅｃｏｃｑ，Ｊ−Ｐ．、Ｌａｚｄｕｎｓｋｉ，Ｍ．（１９９１年）、Ｎａｔｕｒｅ ３５４号、５２６〜５２８頁）、Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂパッチ−クランプ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．）を使用し、切取りインサイドアウト膜パッチレコーディングを使用して観察した。ピペットは（ｍＭで）：１５０のＮＭＤＧ、１５０のアスパラギン酸、５のＣａＣｌ２、２のＭｇＣｌ２および１０のＨＥＰＥＳ（トリス塩基でｐＨを７．３５に調節）を含有した。浴は（ｍＭ単位で）：１５０のＮＭＤＧ−Ｃｌ、２のＭｇＣｌ２、５のＥＧＴＡ、１０のＴＥＳおよび１４のトリス塩基（ＨＣｌでｐＨを７．３５に調節）を含有した。切取った後、１ｍＭのＭｇ−ＡＴＰ、７５ｎＭのｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼの触媒サブユニット（ＰＫＡ；Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）および１０ｍＭのＮａＦを添加して、プロテインホスファターゼを阻害することによって、ｗｔ−ＣＦＴＲおよびΔＦ５０８−ＣＦＴＲの両方を活性化させたが、これは、電流停止を防止した。ピペット電位を８０ｍＶで維持した。チャネル活性を、≦２の活性チャネルを含有する膜パッチから分析した。実験経過の間、同時開口の最大数が活性チャネルの数を決定した。単一チャネル電流振幅を決定するために、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ活性の１２０秒からレコーディングされたデータを、１００Ｈｚで「オフライン」でフィルタリングし、次いで、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェア（Ｂｉｏ−Ｌｏｇｉｃ Ｃｏｍｐ．Ｆｒａｎｃｅ）を使用して、多重ガウス関数と適合させた全点振幅のヒストグラムを構築するために使用した。全微視的電流および開口確率（Ｐｏ）を、チャネル活性の１２０秒から決定した。Ｐｏを、Ｂｉｏ−Ｐａｔｃｈソフトウェアを使用して、または関係式Ｐｏ＝Ｉ／ｉ（Ｎ）（式中、Ｉ＝平均電流、ｉ＝単一チャネル電流振幅、およびＮ＝パッチにおいて活性なチャネルの数）から決定した。
細胞培養
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲを安定発現するＮＩＨ３Ｔ３マウス線維芽細胞を、切取り膜パッチ−クランプレコーディングのために使用する。細胞を、３７℃、ＣＯ２５％および湿度９０％中、２ｍＭのグルタミン、１０％のウシ胎児血清、１×ＮＥＡＡ、β−ＭＥ、１×ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐおよび２５ｍＭのＨＥＰＥＳを補充されたダルベッコ変法イーグル培地中、１７５ｃｍ２培養フラスコ内で維持する。単一チャネルレコーディングに関して、２５００〜５０００細胞を、ポリ−Ｌ−リジンコーティングされたガラス製カバースリップ上に播種し、使用前に、２７℃で２４〜４８時間培養した。
式１の化合物は、ＡＴＰ結合カセット輸送体のモジュレーターとして有用である。
他の実施形態
個々の刊行物または特許出願がそれぞれ具体的におよび個別に参照により援用されると示されているのと同じ程度で、本開示に挙げられている刊行物および特許は全て、参照により本明細書に援用される。参照により援用される特許または刊行物のいずれかにおける用語の意味が、本開示において使用されている用語の意味と矛盾する場合には、本開示における用語の意味が支配的であることが意図されている。さらに、前記説明は、本発明の単なる例示的実施形態を開示および記載している。当業者であれば、そのような説明および添付の図面および特許請求の範囲から、下記の特許請求の範囲で定義されている本発明の意図および範囲から逸脱することなく、様々な変化、変更および変法を本発明の範囲内において行うことができることを容易に理解するであろう。

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