BR112015000529B1

BR112015000529B1 - Inalador de pó seco

Info

Publication number: BR112015000529B1
Application number: BR112015000529-2A
Authority: BR
Inventors: Chad C. Smutney; Benoit Adamo; Brendan F. Laurenzi; P. Spencer Kinsey
Original assignee: Mannkind Corporation
Priority date: 2012-07-12
Filing date: 2013-07-12
Publication date: 2022-01-11
Also published as: EP2872205B1; AU2013289957B2; WO2014012069A2; IL236666A0; US9802012B2; MX354163B; HK1210065A1; DK2872205T3; US11623052B2; US20180001039A1; KR102264177B1; CN104619369A; US20200338283A1; US20230201489A1; JP2015523157A; WO2014012069A3; IL236666B; CA3098386C; EP2872205A2; JP6312262B2

Abstract

inalador de pó seco e método de entrega de um pó seco. trata-se de um sistema de entrega de fármaco pulmonar que inclui um inalador de pó seco alimentado por respiração com ou sem um cartucho para entregar uma formulação de pó seco. o inalador e o cartucho podem ser dotados de uma formulação de entrega de fármaco que compreende, por exemplo, uma dicetopiperazina e um ingrediente ativo, que inclui, moléculas orgânicas pequenas, peptídeos e proteínas, incluindo, hormônios tais como insulina e peptídeo 1 tipo glucagon para o tratamento de doenças e transtornos, por exemplo, doenças e transtornos, incluindo doença endócrina tais como diabetes e/ou obesidade.

Description

[001] Este pedido reivindica o benefício de acordo com o título 35 U.S.C. §119(e) do pedido de patente provisório dos Estados Unidos de número de série US61/671.041, depositado em 12 de julho de 2012, cujos conteúdos são incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade.

CAMPO DA TÉCNICA

[002] A presente revelação refere-se a sistemas de inalação de pó seco que incluem inaladores de pó seco, cartuchos e composições farmacêuticas para entregar um ou mais fármacos ao trato pulmonar e à circulação pulmonar para o tratamento de doenças ou transtornos locais e/ou sistêmicos.

ANTECEDENTES

[003] Os sistemas de entrega de fármaco para tratamento de doença que introduzem ingredientes ativos na circulação são diversificados e incluem administração oral, transdérmica, por inalação, subcutânea e intravenosa. Os fármacos entregues por inalação são tipicamente entregues com o uso de pressão positiva em relação à pressão atmosférica em ar com propelentes. Tais sistemas de entrega de fármaco entregam fármacos como aerossóis, nebulizados ou vaporizados. Mais recentemente, a entrega de fármaco ao tecido pulmonar foi alcançada com inaladores de pó seco. Os inaladores de pó seco podem ser ativados por respiração ou alimentados por respiração e podem entregar fármacos através da conversão de partículas de fármaco em um carreador em um pó seco fino que é aprisionado em um fluxo de ar e inalado pelo paciente. Os fármacos entregues com o uso de um inalador de pó seco não são mais apenas destinados a tratar doença pulmonar, mas também podem ser absorvidos na circulação sistêmica de modo que possam ser usados para tratar muitas condições, incluindo, mas não se limitando a diabetes e obesidade.

[004] Os inaladores de pó seco, usados para entregar medicamentos aos pulmões, contêm um sistema de dose de uma formulação de pó usualmente em suprimento volumoso ou quantificado em doses individuais armazenadas em compartimentos de dose unitária, como cápsulas duras de gelatina ou pacotes do tipo blister. Os recipientes volumosos são equipados com um sistema de medição operado pelo paciente a fim de isolar uma única dose do pó imediatamente antes da inalação. A capacidade de reprodução de dosagem exige que a formulação de fármaco seja uniforme e que a dose possa ser entregue ao paciente com resultados consistentes e reproduzíveis. Portanto, o sistema de dosagem opera idealmente para descarregar completamente toda a formulação de maneira eficaz durante uma manobra inspiratória quando o paciente recebe sua dose. Entretanto, descarregar completamente não é exigido, em geral, contanto que a dosagem reproduzível possa ser alcançada. As propriedades de fluxo da formulação de pó e a estabilidade física e mecânica de longo prazo em relação às mesmas são mais críticas para recipientes volumosos do que para compartimentos únicos de dose unitária. Uma boa proteção de hidratação pode ser alcançada mais facilmente para compartimentos de dose unitária, tais como blisters. Entretanto, os materiais usados para fabricar blisters permite o ar dentro do compartimento de fármaco e, subsequentemente, as formulações podem perder sua viabilidade com um armazenamento prolongado. Adicionalmente, os inaladores de pó seco que usam blisters para entregar um medicamento através de inalação podem sofrer com inconsistência de entrega de dose aos pulmões devido às variações na arquitetura de conduto de ar resultante da perfuração de filmes e descolamento de filme dos blisters.

[005] Os inaladores de pó seco na técnica podem gerar partículas de fármaco ou plumas de inalação adequadas durante uma manobra inspiratória através da desaglomeração da formulação de pó no interior de um cartucho ou cápsula. A quantidade de pó fino descarregado do bocal do inalador durante a inalação é amplamente dependente, por exemplo, de forças interpartículas na formulação de pó e eficácia do inalador para separar tais partículas, de modo que sejam adequadas para a inalação. Uma importante característica do inalador é a habilidade de o inalador descarregar de modo eficaz e repetidamente todo o seu conteúdo de pó para entregar uma dose precisa. Além disso, o inalador deve ser projetado com condutos internos que evitam a retenção de pó e, portanto, induzem uma perda dispendiosa do agente ativo a ser entregue, o que pode ser típico de, por exemplo, pós amorfos e/ou coesivos e/ou pós cristalinos. Dessa forma, o inalador projeto estrutural deve fornecer condutos de ar que entrega de maneira eficaz o pó de seu reservatório durante o uso. Os benefícios de entregar fármacos através da circulação pulmonar são inúmeros e podem incluir a entrada rápida na circulação arterial, impedimento de degradação de fármaco através do metabolismo do fígado, facilidade de uso, isto é, falta de desconforto de administração através de outras vias de administração.

[006] Os produtos de inalador de pó seco desenvolvidos para a entrega pulmonar encontraram um sucesso limitado atual devido à falta de praticabilidade e/ou custo de fabricação. Alguns dos problemas persistentes observados com os inaladores da técnica anterior incluem a falta de robustez, inconsistência na dosagem, inconveniência do equipamento, desaglomeração insuficiente, problemas com a entrega à luz de separação do uso de propulsor, descarga de pó reduzida ou perda do pó devido à retenção de pó no interior de um inalador e/ou a falta de conformidade do paciente. Em alguns casos, a entrega de pó eficaz de um inalador também depende do tipo de pó, isto é, pó cristalino versus amorfo. Determinados tipos de pós amorfos tendem a formar torta e manchar enquanto revolve, o que leva a uma diminuição de esvaziamento de inalador ou eficácia de desaglomeração e, principalmente, na entrega de fármaco a um usuário. Portanto, um inalador foi projetado e fabricado com propriedades de entrega de pó consistentes, que é fácil de usar sem desconforto e tem configurações de inalador distintas que podem permitir uma melhor conformidade do paciente.

DESCRIÇÃO RESUMIDA

[007] Estão descritos aqui, de modo geral, sistemas de inalação de pó seco para a entrega pulmonar, em que os sistemas incluem inaladores de pó seco e recipientes que contêm cartuchos para inaladores de pó seco para a entrega rápida e eficaz de formulações de pó seco ao trato pulmonar. As formulações de pó seco dos sistemas de inalação compreendem agentes ativos para o tratamento de uma ou mais doenças. Tais doenças podem incluir, mas sem limitações, doenças ou distúrbios locais ou sistêmicos, incluindo, mas sem limitações, a diabetes, obesidade, dor, dores de cabeça tais como enxaqueca, distúrbios imunes e de sistema nervoso central ou periférico e similares, assim como para a entrega de uma formulação de vacina. Os inaladores de pó seco podem ser sistemas alimentados por respiração, compactos, reutilizáveis ou descartáveis, que podem ter vários formatos e tamanhos e compreendem um sistema de trajetórias de conduto de fluxo de ar para a entrega eficaz e rápida de medicamentos de pó seco.

[008] Em uma realização, o inalador pode ser um inalador de dose unitária, reutilizável ou descartável que pode ser usado com ou sem um cartucho. O uso sem um cartucho se refere a sistemas em que estruturas semelhantes a cartucho são fornecidas sendo que são integrais ao inalador e o inalador é para um uso único e descartável. Alternativamente, em algumas realizações, os sistemas compreendem um cartucho que é fornecido separadamente e instalado no inalador para uso, por exemplo, por um usuário. Em tal realização, o inalador pode ser um inalador reutilizável e um novo cartucho é instalado no inalador a cada uso. Em outra realização, o inalador pode ser um inalador de múltiplas doses, descartável ou reutilizável, que pode ser usado com cartuchos de dose única instalados no inalador ou estruturas semelhantes a cartucho embutidas ou estruturalmente configurados com uma parte do inalador.

[009] Em realizações adicionais, o sistema de inalação de pó seco compreende um dispositivo de inalação de pó seco ou inalador com ou sem um cartucho e uma formulação farmacêutica que compreende um ingrediente ativo ou agente ativo para a entrega pulmonar. Em algumas realizações, a entrega de pó é para o pulmão profundo, incluindo a região alveolar e em algumas de tais realizações, um ou mais agentes ativos são entregues aos pulmões e absorvidos na circulação pulmonar para a entrega sistêmica. O sistema também pode compreender um inalador de pó seco com ou sem um cartucho de dose unitária e uma formulação de entrega de fármaco que compreende, por exemplo, um carreador ou substância farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um dicetopiperazina e um ingrediente ativo, tais como pequenas moléculas, peptídeos, polipeptídeos e proteínas, incluindo insulina, oxitomidulina, oxitocina, peptídeo YY, hormônio de paratireóide, peptídeo-1 tipo glucagon e similares. Em realizações alternativas, os carreadores e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo polietileno glicol, polivinilpirrolidona, sacarídeos, oligossacarídeos, polissacarídeos, incluindo lactose, trealose, manose, manitol, sorbitol e similares; aminoácidos incluindo, leucina, lisina, isoleucina, trileucina, arginina, cisteína, cistina, histidina e metionina; e/ou derivados dos mesmos.

[010] Em uma realização exemplificativa, um inalador de pó seco é fornecido sendo que compreende: a) um primeiro elemento que compreende um bocal; b) um segundo elemento que compreende um recipiente; e c) pelo menos dois condutos rígidos de ar; em que um dos pelo menos dois condutos rígidos de ar, durante o uso, é configurado para ter um defletor ou haste para direcionar o movimento de pó no interior de um recipiente de pó em uma configuração, substancialmente, em formato de U de uma porta de admissão de ar através de um espaço vazio de recipiente e através de uma porta de saída de ar ou dispensação para alcançar um segundo conduto de fluxo de ar no bocal do inalador antes da entrega a um usuário. Em tais outras realizações com o presente documento, o inalador de pó seco compreende uma distribuição de equilíbrio de fluxo de ar predeterminada durante o uso através do conduto de ar através do recipiente de pó e através do conduto de ar no bocal. O sistema de inalador também compreende trajetórias de fluxo de ar de alta resistência conforme descrito abaixo.

[011] Em uma realização, o inalador de pó seco compreende um alojamento, um membro móvel e um bocal, em que o membro móvel está operavelmente configurado para mover um recipiente de uma posição de confinamento de pó para uma posição de dosagem de pó. Nessa e em outras realizações, o membro móvel pode ser uma corrediça, uma bandeja deslizante ou uma transportação que é móvel através de vários mecanismos.

[012] Em outra realização, o inalador de pó seco compreende um alojamento e um bocal estruturalmente configurado para ter uma posição aberta e uma posição fechada e um mecanismo operacionalmente configurado para receber, reter e reconfigurar um cartucho de uma posição de confinamento para uma posição de entrega de dose, dosagem ou dispensação mediante o movimento do inalador da posição aberta para a posição fechada. Em versões de tal realização, o mecanismo também pode reconfigurar um cartucho instalado no inalador da posição de dosagem para uma posição alternativa após o uso quando o inalador é aberto para descarregar um cartucho usado, assim, indicando a um usuário que o cartucho está esgotado. Em uma realização, o mecanismo pode reconfigurar um cartucho para uma configuração descartável ou de descarte. Em tais realizações, o alojamento é estruturalmente configurado para ser fixado de maneira móvel ao bocal através de diversos mecanismos, incluindo, uma dobradiça. O mecanismo pode ser configurado para receber e reconfigurar um cartucho instalado no inalador a partir de uma posição de confinamento para a posição de dosagem e pode ser projetado para ser operado manualmente ou automaticamente mediante o movimento dos componentes de inalador, por exemplo, fechando-se o dispositivo a partir de uma configuração aberta. Em uma realização, o mecanismo para reconfigurar um cartucho compreende uma bandeja deslizante ou corrediça fixada ao bocal e fixada de maneira móvel ao alojamento. Em outra realização, o mecanismo é montado ou adaptado ao inalador e compreende um mecanismo de engrenagem integralmente montado no interior de, por exemplo, uma dobradiça do dispositivo de inalador. Ainda em outra realização, o mecanismo operacionalmente configurado para receber e reconfigurar o cartucho de uma posição de confinamento para uma posição de dosagem compreende um came que pode reconfigurar o cartucho mediante a rotação, por exemplo, do alojamento ou do bocal.

[013] Em uma realização alternativa, o inalador de pó seco pode ser produzido como um inalador descartável de dose unitária de uso único, que pode ser dotado de um recipiente configurado para reter um medicamento de pó e o recipiente é móvel de uma configuração de confinamento para uma configuração de dosagem por um usuário, em que o inalador pode ter uma primeira e uma segunda configuração em que a primeira configuração é uma configuração de confinamento e a segunda configuração é uma configuração de dosagem de dispensação. Em tal realização, o inalador pode ser fornecido com ou sem um mecanismo para reconfigurar o recipiente de pó. De acordo com os aspectos da realização mais recente, o recipiente pode ser reconfigurado diretamente pelo usuário. Em alguns aspectos dessa realização, o inalador e recipiente podem ser fabricados como um sistema de inalação de duas peças em que o medicamento em pó é fornecido ao recipiente antes da montagem do dispositivo em uma configuração de confinamento. Em tal realização, o recipiente é fixado ou inserido no corpo de inalador e é móvel da configuração de confinamento para uma configuração de dosagem, por exemplo, deslizando-se em relação à porção de topo do inalador que compreende um bocal.

[014] Ainda em outra realização, um inalador é descrito compreendendo uma área de montagem de recipiente configurada para receber um recipiente e um bocal que tem pelo menos duas passagens de entrada e pelo menos uma passagem de saída. Em uma realização, uma passagem de entrada das pelo menos duas passagens de entrada está em comunicação fluida com a área de recipiente e a outra das pelo menos duas passagens de entrada está em comunicação fluida com as pelo menos duas passagens de saída através de uma via de fluxo configurada para derivar a área de recipiente.

[015] Em uma realização, o inalador tem extremidades opostas, tais como uma extremidade proximal para entrar em contato com os lábios ou boca de um usuário e uma extremidade distal e compreende um bocal e um recipiente de medicamento; em que o bocal compreende uma superfície de topo e um fundo ou subsuperfície. A subsuperfície de bocal tem uma primeira área configurada relativamente plana para manter um recipiente em uma configuração vedada ou de confinamento e uma segunda área adjacente à primeira área que é elevada em relação à primeira área. Em tal realização, o recipiente é móvel da configuração de confinamento para a configuração de dosagem e vice versa e na configuração de dosagem, a segunda área elevada da subsuperfície de bocal e o recipiente formam ou definem uma via de passagem de entrada de ar para permitir que o ar ambiente entre no volume interno do recipiente ou exponha o interior do recipiente ao ar ambiente. Em uma realização, o bocal pode ter uma pluralidade de aberturas, por exemplo, uma porta de entrada, uma porta de saída e pelo menos uma porta para se comunicar com um recipiente de medicamento em uma posição de dispensação ou de dosagem e pode estar configurada para ter painéis integralmente fixados que se estendem dos lados da superfície de fundo do inalador e que têm flanges que se projetam em direção ao centro do bocal de inalador, que servem como trilhos e suporte para o recipiente no bocal, de modo que o recipiente possa se mover ao longo dos trilhos da posição de confinamento para uma posição de dispensação ou de dosagem e de volta para o confinamento se for desejado. Em uma realização, o recipiente de medicamento está configurado com protuberâncias semelhantes a asas ou pequenas asas que se estendem a partir de seu rebordo de topo para se adaptar aos flanges nos painéis de bocal. Em uma realização, o recipiente de medicamento pode ser movido manualmente por um usuário da posição de confinamento para uma posição de dosagem e de volta à posição de confinamento após a dosagem ou por meio de uma corrediça, uma bandeja deslizante ou um transportador.

[016] Em outra realização, um inalador descartável de dose unitária de uso único pode ser construído de modo a ter uma corrediça incorporada e operacionalmente configurada em relação ao bocal. Em tal realização, uma ponte na corrediça pode estar em contiguidade ou repousar sobre uma área do recipiente de medicamento para mover o recipiente ao longo dos trilhos de painel de bocal da posição de confinamento para a posição de dispensação ou de dosagem. Em tal realização, a corrediça pode ser operada manualmente para mover o recipiente sobre os trilhos de bocal.

[017] Em uma realização específica, um inalador descartável de dose unitária de uso único está estruturalmente configurado para ter uma configuração de confinamento de pó e uma configuração de dosagem de pó, sendo que o inalador compreende dois elementos e tem uma superfície de topo, uma superfície de fundo, a extremidade proximal e uma extremidade distal; um primeiro elemento e um segundo elemento; sendo que o primeiro elemento tem pelo menos três aberturas e compreende um bocal na extremidade proximal; um corpo, uma subsuperfície configurada para se adaptar ao segundo elemento e tem uma estrutura protuberante ou haste configurada para se estender de forma descendente para o interior do segundo elemento; sendo que o primeiro elemento está adicionalmente configurado para ter uma primeira trajetória de fluxo que tem uma entrada de ar e uma saída de ar para entregar uma corrente de ar para dentro da boca de um indivíduo durante uma inalação; e uma terceira abertura configurada para formar um conduto de ar e uma segunda trajetória de fluxo com o segundo elemento na configuração de dosagem de pó; sendo que o segundo elemento está configurado para se adaptar à subsuperfície do primeiro elemento e é móvel em relação ao primeiro elemento para formar uma configuração de confinamento de inalador ou uma configuração de dosagem; sendo que o segundo elemento compreende um recipiente ou reservatório, tem uma abertura configurada para receber e reter um pó e formar uma entrada de ar e um conduto de ar ou uma segunda trajetória de fluxo com o primeiro elemento na configuração de dosagem; em que, na configuração de dispensação de pó, um pó é exposto ao ar ambiente para ser dispensado ou descarregado durante uma inalação. Nessa e em outras realizações, um inalador de pó seco em uma configuração de dosagem compreende uma estrutura de tipo de haste ou protuberante que se estende de modo descendente para o interior do espaço vazio ou câmara do recipiente e serve para defletir o pó. Em tal realização, o fluxo de ar que entra no recipiente ou reservatório de pó se desloca, principalmente, em uma trajetória proximamente relacionada ao formato do recipiente que é estruturalmente configurado, de maneira substancial, no formato da letra U de modo que uma porção do conduto de ar se estenda da entrada de ar na forma de uma letra s aberta em seu lado e o pó é elevado e transladado ou transportado de tal segunda corrente de ar para a primeira corrente de ar para o interior da boca de um indivíduo e via aéreas.

[018] Em uma realização, o inalador de pó seco compreende uma ou mais entradas de ar e uma ou mais saídas de ar. Quando o inalador é fechado, pelo menos uma entrada de ar pode permitir que o fluxo entre no inalador e pelo menos uma entrada de ar permite que o fluxo entre em um compartimento de cartucho ou no interior do cartucho ou recipiente adaptado para a inalação. Em uma realização, o inalador tem uma abertura estruturalmente configurada para se comunicar com a área de colocação de cartucho e com uma porta de entrada de cartucho quando o recipiente de cartucho está em uma posição de dosagem. O fluxo que entra no cartucho interior pode sair do cartucho através de uma porta ou portas de saída ou dispensação; ou o fluxo que entra no recipiente de um inalador pode sair através de pelo menos uma das passagens de dispensação. Em tal realização, a porta ou portas de entrada de cartucho ou é/são estruturalmente configuradas de modo que todo o fluxo de ar ou uma porção do fluxo de ar que entra no interior do cartucho seja direcionada à porta ou portas de saída ou dispensação.

[019] O recipiente de medicamento ou reservatório de pó pode ser estruturalmente configurado para ter dois lados opostos, relativamente curvilíneos, que podem direcionar o fluxo de ar. Em uma realização, o fluxo que entra na entrada de ar durante uma inalação entra no recipiente ou reservatório de pó e pode circular no interior do recipiente ao redor de seu eixo geométrico relativamente perpendicular ao eixo geométrico das portas de dispensação e, assim, o fluxo pode erguer, revolver e fluidizar de modo eficaz um medicamento em pó contido no cartucho ou reservatório antes de sair através das portas de dispensação ou saídas. Em outra realização, o fluxo que entra na entrada de ar durante uma inalação pode erguer o pó do recipiente de reservatório de pó e transladar ou transportar as partículas de pó arrastadas na corrente de ar para o interior de uma segunda corrente no inalador. Nessa e em outras realizações, o desaglomerado no conduto de ar pode ser adicionalmente desaglomerado de modo a formar partículas mais finas de pó através de uma alteração na direção ou velocidade, isto é, aceleração ou desaceleração das partículas na trajetória de fluxo. Em determinadas realizações, a alteração na aceleração ou desaceleração podem ser alcançadas alterando-se o ângulo e as geometrias, por exemplo, da porta ou portas de dispensação, do conduto de bocal e/ou suas interfaces. Nos inaladores descritos na presente invenção, o mecanismo de fluidização e a aceleração de partículas conforme as mesmas se deslocam através do inalador são métodos através dos quais a desaglomeração e entrega de uma formulação de pó seco são efetuadas.

[020] Em realizações específicas, um método para desaglomerar e dispersar uma formulação de pó seco compreende uma ou mais etapas, tais como o revolvimento no interior de uma região de recipiente principal iniciado e intensificado através do fluxo que entra no recipiente; uma aceleração rápida de pó no fluxo através das portas de dispensação que saem do recipiente; aceleração adicional do pó induzida por uma alteração na direção ou velocidade conforme o pó sai da porta de dispensação; cisalhamento de partículas de pó presas em um gradiente de fluxo, em que o fluxo no topo da partícula é mais rápido do que o fluxo no fundo da partícula; a desaceleração de fluxo devido à expansão da área em corte transversal no interior do conduto de ar do bocal; expansão de ar aprisionado no interior de uma partícula devido ao fato de que a partícula se move de uma região de pressão superior para uma região de pressão inferior, ou colisões entre as partículas e paredes de conduto de fluxo em qualquer ponto nas vias de passagem de fluxo.

[021] Em outra realização, um inalador de pó seco compreende um bocal; uma corrediça, uma bandeja deslizante ou uma transportação; um alojamento, uma dobradiça e um mecanismo de engrenagem configurado para efetuar o movimento da corrediça ou bandeja deslizante; em que o bocal e o alojamento estejam fixados de maneira móvel através da dobradiça.

[022] Os cartuchos para uso com o inalador de pó seco podem ser fabricados para conter qualquer medicamento de pó seco para a inalação. Em uma realização, o cartucho é estruturalmente configurado para ser adaptável a um inalador de pó seco específico e pode ser produzido em qualquer tamanho e formato, dependendo do tamanho e formato do inalador com o qual será usado, por exemplo, se o inalador tiver um mecanismo que permite um movimento de translação ou um movimento de rotação. Em uma realização, o cartucho pode ser configurado com um mecanismo de preensão, por exemplo, que tem uma borda biselada sobre o topo do cartucho que corresponde a uma borda biselada compatível em um inalador de modo que o cartucho seja preso durante o uso. Em uma realização, o cartucho compreende um recipiente e uma tampa ou cobertura, em que o recipiente pode ser adaptado a uma superfície da tampa e pode ser móvel em relação à tampa ou a tampa pode ser móvel sobre o recipiente e pode atingir diversas configurações dependendo de sua posição, por exemplo, uma configuração de confinamento, uma configuração de dosagem ou configuração após o uso. Alternativamente, a tampa pode ser removível.

[023] Uma realização exemplificativa pode compreender um invólucro para reter o medicamento configurado de modo a ter pelo menos uma passagem de entrada para permitir o fluxo no interior do invólucro; pelo menos uma passagem de dispensação para permitir o fluxo para fora do invólucro; a passagem de entrada está configurada para direcionar pelo menos uma porção do fluxo na passagem de dispensação ou nas partículas que alcançam a passagem de dispensação no interior do invólucro em resposta ao gradiente de pressão. Cada uma dentre a passagem ou passagens de dispensação e a passagem de gás de admissão pode ter, independentemente, um formato tal como oblongo, retangular, circular, triangular, quadrado e em formato oval e podem estar em estreita proximidade uma com a outra. Em uma realização e durante inalação, um cartucho adaptado ao inalador em uma posição de dosagem permite que o fluxo de ar entre no invólucro e se misture com o pó para fluidizar o medicamento. O medicamento fluidizado pode se mover no interior do invólucro de modo que o medicamento saia gradualmente do invólucro através da passagem de dispensação, em que o medicamento fluidizado que sai pela passagem de dispensação é submetido ao cisalhamento e diluído por um fluxo secundário que não é oriundo do interior do invólucro. Em uma realização, o fluxo de ar no volume interno gira de uma maneira circular de modo a erguer um medicamento de pó no recipiente ou invólucro e recircular as partículas de pó arrastadas ou massa de pó no volume interno do recipiente de modo a promover o revolvimento do fluxo antes que as partículas saiam pelas portas de dispensação do recipiente ou uma ou mais das portas de entrada do inalador ou saída de ar ou passagens de dispensação e em que o fluxo de recirculação pode gerar o revolvimento ou fluxo que não é de vórtice de ar no volume interno age para desaglomerar o medicamento. Em uma realização, o eixo geométrico de rotação é, principalmente, perpendicular à gravidade. Em outra realização, o eixo geométrico de rotação é, principalmente, paralelo à gravidade. O fluxo secundário não oriundo do interior do invólucro age, adicionalmente, para desaglomerar o medicamento. Em tal realização, o diferencial de pressão é criado pela inspiração de usuário. Um cartucho para um inalador de pó seco que compreende: um invólucro configurado para reter um medicamento; pelo menos uma porta de entrada para permitir o fluxo no interior do invólucro e pelo menos uma porta de dispensação para permitir o fluxo para fora do invólucro; a pelo menos uma porta de entrada está configurada para direcionar pelo menos uma porção do que entra pela pelo menos uma porta de entrada na pelo menos uma porta de dispensação no interior do invólucro em resposta a um diferencial de pressão.

[024] Um cartucho de dose unitária para um inalador está descrito sendo que compreende: um topo de cartucho, substancialmente, plano, de configuração semelhante a uma seta, que tem uma ou mais passagens de entrada, uma ou mais passagens de dispensação, dois painéis laterais que se estendem de modo descendente e sendo que cada um dos dois painéis laterais tem um trilho; e um recipiente móvel engatado ao trilho dos painéis laterais do topo de cartucho e que compreende uma câmara configurada para ter um formato relativamente semelhante a um copo com dois lados relativamente planos e paralelos e um fundo relativamente arredondado e uma superfície interior que define um volume interno; sendo que o recipiente é configurável para atingir uma posição de confinamento e uma posição de dosagem com o topo de cartucho; em que, durante o uso com um inalador de pó seco durante uma inalação, um fluxo que entra no volume interno seja divergido, conforme entra no volume interno, com uma porção do fluxo que sai através da uma ou mais passagens de dispensação e uma porção do fluxo que gira no interior do volume interno e ergue um pó no volume interno antes de sair através das passagens de dispensação.

[025] Em uma realização, um sistema de inalação para a entrega de fármaco pulmonar é fornecido, sendo que compreende: um inalador de pó seco que compreende um alojamento e um bocal que tem uma porta de entrada e uma de saída, um conduto de ar entre a entrada e a saída e uma abertura estruturalmente configurada para receber um cartucho; um mecanismo de montagem de cartucho, tal como uma corrediça; um cartucho configurado para ser adaptado ao inalador de pó seco e que contém um medicamento de pó seco para a inalação; em que o cartucho compreende um recipiente e uma tampa que tem uma ou mais portas de entrada ou uma ou mais portas de dispensação; o sistema de inalador de pó seco, durante o uso, tem uma distribuição de equilíbrio predeterminado de fluxo de ar através do cartucho em relação ao fluxo total entregue ao paciente.

[026] Nas realizações reveladas na presente invenção, o sistema de inalador de pó seco compreende um equilíbrio de fluxo de massa predeterminado no interior do inalador. Por exemplo, um equilíbrio de fluxo de aproximadamente 20% a 70% do fluxo total que sai do inalador para dentro do paciente é entregue pelas portas de dispensação ou passado através do cartucho, enquanto aproximadamente 30% a 80% é gerado a partir de outros condutos do inalador. Ademais, o fluxo de derivação ou fluxo que não entra e sai do cartucho pode ser recombinado com o fluxo que sai pela porta de dispensação do cartucho no interior do inalador para diluir, acelerar e, principalmente, desaglomerar o pó fluidizado antes de sair do bocal.

[027] Nas realizações descritas no presente documento, o inalador de pó seco é dotado de condutos de ar relativamente rígidos ou um sistema de encanamento e altos níveis de resistência a fluxo para maximizar a desaglomeração do medicamento de pó e facilitar a entrega. Os sistemas de inalação revelados no presente documento compreendem condutos que exibem resistência ao fluxo durante o uso, mantendo taxas de fluxo baixas que minimizam as altas forças inertes sobre as partículas de pó descarregadas do inalador, prevenindo a deposição ou impacto das partículas de pó com a garganta no trato respiratório superior e, assim, maximizando a deposição de partícula de pó nos pulmões. Consequentemente, os presentes sistemas de inalação fornecem uma descarga de medicamento de pó eficaz e consistente a partir dos inaladores após o uso repetido devido ao fato de que os inaladores são dotados com geometrias de conduto de ar que permanecem constante e não podem ser alteradas. Em algumas realizações, o medicamento de pó seco é dispensado com consistência a partir de um inalador em menos de cerca de 3 segundos ou, em geral, menos de 1 segundo. Em algumas realizações, o sistema de inalador pode ter um valor de alta resistência de, por exemplo, aproximadamente 0,065 a cerca de 0,200 (VkPa)/litro por minuto. Portanto, nos sistemas de inalação, as diminuições de pressões de inalação de pico entre 2 e 20 kPa produzem taxas de fluxo de pico resultantes entre cerca de 7 e 70 litros por minuto. Tais taxas de fluxo resultam em mais de 75% dos conteúdos de cartucho dispensados em massas de preenchimento entre 1 e 30 mg ou mais. Em algumas realizações, tais características de desempenho são alcançadas por usuários finais em uma manobra de inalação única para produzir porcentagens de dispensa de cartucho maiores que 90%. Em determinadas realizações, o inalador e o sistema de cartucho são configurados para fornecer uma dose única descarregando-se o pó do inalador como um fluxo contínuo de pó entregue a um paciente.

[028] Em uma realização, é fornecido um método para desaglomerar de maneira eficaz uma formulação de pó seco durante uma inalação em um inalador de pó seco. O método pode compreender as etapas de fornecer de um inalador de pó seco que compreende um recipiente que tem uma entrada de ar, portas de dispensação que se comunicam com um conduto de ar do bocal e que contêm e entregam uma formulação a um indivíduo que necessita da formulação; gerar um fluxo de ar no inalador através da inspiração do indivíduo, de modo que cerca de 20 a cerca de 70% do fluxo de ar que entra no inalador entre e saia do recipiente; permitir que o fluxo de ar entre na entrada de recipiente, circular e revolver a formulação em um eixo geométrico perpendicular às portas de dispensação para fluidizar a formulação, de modo a gerar uma formulação fluidizada; acelerar as quantidades medidas de formulação fluidizada através das portas de dispensação e no conduto de ar e desacelerar o fluxo de ar que contém a formulação fluidizada no conduto de ar do bocal do inalador antes de alcançar o indivíduo. Em algumas realizações específicas, 20% a 60% do fluxo total através do inalador atravessa o cartucho durante a entrega de dose.

[029] Em outra realização, é fornecido um método para desaglomerar e dispersar uma formulação de pó seco para a inalação, sendo que compreende as etapas de: gerar um fluxo de ar em um inalador de pó seco que compreende um bocal e um recipiente que tem pelo menos um porta de entrada e pelo menos uma porta de dispensação e que contém uma formulação de pó seco; sendo que o recipiente forma uma passagem de ar entre pelo menos uma porta de entrada e pelo menos uma porta de dispensação e a porta de entrada direciona uma porção do fluxo de ar que entra no recipiente para pelo menos uma porta de dispensação; permitir que o fluxo de ar revolva o pó no interior do recipiente em um eixo geométrico, substancialmente, perpendicular à pelo menos uma porta de dispensação de modo a erguer e misturar o medicamento de pó seco no recipiente para formar um mistura de medicamento e fluxo de ar; e acelerar o fluxo de ar que sai do recipiente através de pelo menos uma porta de dispensação. Em uma realização, o bocal de inalador está configurado para ter um corte transversal que se expande gradualmente para desacelerar o fluxo e minimizar uma deposição de pó no interior do inalador e promover uma entrega máxima de pó ao paciente. Em uma realização, por exemplo, a área em corte transversal da região de colocação oral de um inalador pode ter de cerca de 0,05 cm2 a cerca de 0,25 cm2 sobre um comprimento aproximado de cerca de 3 cm. Tais dimensões dependem do tipo de pó usado com o inalador e as dimensões do inalador em si.

[030] Em uma realização, um cartucho para um inalador de pó seco é fornecido sendo que compreende: um topo de cartucho e um recipiente que define um volume interno; em que o topo de cartucho tem uma subsuperfície que se estende sobre o recipiente; a subsuperfície está configurada para engatar o recipiente e que compreende uma área para conter o volume interno e uma área para expor o volume interno ao ar ambiente. Em um aspecto dessa realização, o recipiente pode ter, opcionalmente, uma ou mais protuberâncias ou hastes que se estendem da subsuperfície ou superfície interna do topo para o interior do espaço vazio do recipiente. As protuberâncias podem ter qualquer formato ou tamanho contanto que possam direcionar ou defletir o fluxo, particularmente, de modo descendente no recipiente durante o uso. As realizações específicas, a protuberância pode ser configurada na tampa de um cartucho que se estende da superfície de modo a estar voltada para o volume interno do recipiente em proximidade a uma entrada de ar na configuração de dosagem. Alternativamente, a protuberância pode ser projetada na superfície do bocal para entrar em contato com o volume interno de um recipiente e em proximidade à entrada de ar formada pelo recipiente na configuração de dosagem.

[031] Em uma realização alternativa, é fornecido um método para entrega de partícula através de um dispositivo e entrega de pó seco que compreende: inserir no dispositivo de entrega um cartucho para o confinamento e dispensação de partículas que compreende um invólucro que envolve as partículas, uma passagem de dispensação e uma passagem de gás de admissão; em que o invólucro, a passagem de dispensação e a passagem de gás de admissão estão orientados de modo que, quando um gás de admissão entra na passagem de gás de admissão, as partículas sejam desaglomeradas através do pelo menos um modo de desaglomeração conforme descrito no presente documento para separar as partículas e as partículas juntamente com uma porção de gás de admissão são dispensadas através da passagem de dispensação; forçar, simultaneamente, um gás através de um conduto de entrega em comunicação com a passagem de dispensação, assim, fazendo com que o gás de admissão entre na passagem de gás de admissão, desaglomerar as partículas e dispensar as partículas juntamente com uma porção de gás de admissão através da passagem de dispensação; e, entregar as partículas através de um conduto de entrega do dispositivo, por exemplo, em um bocal de inalador. Nas realizações descritas no presente documento, para realizar a desaglomeração de pó, o inalador de pó seco pode ser estruturalmente configurado e dotado de uma ou mais zonas de desaglomeração de pó, em que as zonas de desaglomeração, durante uma manobra de inalação, podem facilitar o revolvimento de um pó através do fluxo de ar que entrar no inalador, a aceleração do fluxo de ar que contém um pó, a desaceleração do fluxo que contém um pó, o cisalhamento de partículas de pó, a expansão de ar aprisionado nas partículas de pó e/ou combinações dos mesmos.

[032] Em outra realização, o sistema de inalação compreende um inalador de pó seco alimentado pela respiração, um cartucho que contém um medicamento, em que o medicamento pode compreender, por exemplo, uma formulação de fármaco para a entrega pulmonar, tal como uma composição que compreende um carreador, por exemplo, um sacarídeo, oligossacarídeo, polissacarídeo ou uma dicetopiperazina e um agente ativo. Em algumas realizações, o agente ativo compreende peptídeos e proteínas, tais como insulina, peptídeo-1 tipo glucagon, oxitomidulina, peptídeo YY, exendina, hormônio de paratireóide, análogos do mesmo, vacinas, pequenas moléculas, incluindo, antiasmáticos, vasodilatadores, vasoconstritores, relaxantes musculares, agonista ou antagonistas neurotransmissores e similares.

[033] O sistema de inalação pode ser usado, por exemplo, em métodos para tratar afecções que exigem entrega localizada ou sistêmica de um medicamento, por exemplo, em métodos para tratar diabetes, pré-diabetes afecções, infecção de vias respiratórias, osteoporose, doença pulmonar, dor, incluindo dores de cabeça que incluem enxaqueca, obesidade, afecções e distúrbios de sistema nervoso central e periférico e o uso profilático, tais como vacinações. Em uma realização, o sistema de inalação compreende um kit que compreende pelo menos um de cada um dos componentes do sistema de inalação para tratar a doença ou distúrbio.

[034] Em uma realização, é fornecido um método para a entrega eficaz de uma formulação à corrente sanguínea de um indivíduo, que compreende um sistema de inalação que compreende um inalador que inclui um cartucho que contém uma formulação que compreende uma dicetopiperazina, em que o sistema de inalação entrega uma pluma de pó que compreende micropartículas de dicetopiperazina que têm um diâmetro geométrico médio volumétrico (VMGD) na faixa de cerca de 2,5 μm a 10 μm. Em uma realização exemplificativa, o VMGD das micropartículas pode variar na faixa de cerca de 2 μm a 8 μm. Em uma realização exemplificativa, o VMGD das partículas de pó pode ser de 4 μm a cerca de 7 μm em uma inalação única da formulação de massa de preenchimento na faixa entre 3,5 mg e 10 mg de pó. Nessa e em outras realizações, o sistema de inalação entrega mais que cerca de 90% da formulação de pó seco do cartucho.

[035] Em outra realização, é fornecido um inalador de pó seco que compreende: a) um bocal configurado para entregar um pó seco a um indivíduo através de inalação oral; b) um alojamento de recipiente e c) condutos rígidos de ar que se estendem entre o alojamento de recipiente e o bocal e configurados para se comunicar com o ar ambiente; em que o inalador de pó seco está configurado para emitir mais de 75% de um pó seco como partículas de pó de um recipiente orientado no alojamento de recipiente em uma inalação única e as partículas de pó emitido têm um diâmetro geométrico médio volumétrico (VMGD) menor que cerca de 5 mícrons, quando um usuário inala através do bocal para gerar uma pressão inspiratória de pico de cerca de 2 kPa em até dois segundos e uma área sob a curva (AUC) em até 1 segundo para uma curva de pressão em função de tempo de pelo menos cerca de 1,0, 1,1 ou 1,2 kPa*seg. Em outra realização, a AUC em até 1 segundo para uma curva de pressão em função de tempo é entre cerca de 1,0 e cerca de 15 kPa*seg.

[036] Em algumas realizações, também é fornecido um método para entregar uma dose de uma medicação de pó seco com o uso de um inalador de pó seco de alta resistência que compreende: fornecer um inalador de pó seco de alta resistência que contém uma dose de um medicamento de pó seco e inalar a partir do inalador com força (ou esforço) suficiente para alcançar uma pressão inspiratória de pico de pelo menos 2 kPa em até 2 segundos; e gerar uma área sob uma curva no primeiro segundo (AUC0 a 1 seg.) de uma curva de pressão em função de tempo de inspiração de pelo menos cerca de 1,0, 1,1 ou 1,2 kPa*seg; em que mais de 75% da dose de pó seco é descarregada ou emitida a partir do inalador como partículas de pó. Em algumas realizações, o VMGD das partículas emitidas é menor que cerca de 5 mícrons.

[037] Em outra realização, um método para entregar uma dose adequadamente desaglomerada de uma medicação de pó seco com o uso de um inalador de pó seco de alta resistência que compreende: fornecer um inalador de pó seco de alta resistência que contém uma dose de um medicamento de pó seco; inalar a partir do inalador com força suficiente para alcançar uma pressão inspiratória de pico de pelo menos 2 kPa em até 2 segundos; e gerar uma área sob uma curva no primeiro segundo (AUC0 a 1 seg.) de uma curva de pressão-tempo de inspiração de pelo menos cerca de 1,0, 1,1, ou 1,2 kPa*segundo; em que o VMGD (x50) do pó emitido é menor que cerca de 5 um. Em uma realização alternativa, o pó seco é composto por micropartículas com um tamanho médio de partícula e o VMGD (x50) das partículas emitidas de pó não é maior do que 1,33 vezes o tamanho médio de partícula quando o inalador é usado de maneira ideal, por exemplo, a cerca de 6 kPa.

[038] Em outra realização, é descrito um uso de um inalador de pó seco de alta resistência para a entrega de um pó seco em que o inalador de pó seco que tem um valor de resistência a fluxo de ar na faixa de cerca de 0,065 (VkPa)/litro por minuto a cerca de 0,200 (VkPa)/litro por minuto e que contém a dose do pó seco, em que uma força suficiente é aplicada para alcançar uma pressão inspiratória de pico de pelo menos 2 kPa em até 2 segundos; e em que uma área sob uma curva no primeiro segundo (AUC0 a 1 seg.) de uma curva de pressão em função de tempo de inspiração de pelo menos cerca de 1,0, 1,1 ou 1,2 kPa*seg. é gerada; e em que mais de 75% da dose do pó seco é descarregada ou emitida a partir do inalador as partículas de pó.

[039] Em algumas realizações, os sistemas de inalação descritos no presente documento são usados para tratar pacientes que necessitam de tratamento de uma doença ou distúrbio descrito no presente documento com o uso de um medicamento conforme descrito.

[040] Ainda em outra realização, um inalador de pó seco de alta resistência usado para entregar um medicamento de pó seco a um paciente é descrito, caracterizado pelo fato de que o inalador de pó seco é fornecido com um valor de resistência a fluxo de ar na faixa de cerca de 0,065 (VkPa)/litro por minuto a cerca de 0,200 (VkPa)/litro por minuto e contendo uma dose do medicamento de pó seco em que, durante o uso, uma força suficiente é aplicada para alcançar uma pressão inspiratória de pico de pelo menos 2 kPa em até 2 segundos; e uma área sob uma curva é gerada no primeiro segundo (AUC0 a 1 seg.) de uma curva de pressão em função de tempo de inspiração de pelo menos cerca de 1,0, 1,1 ou 1,2 kPa*seg.; e em que mais de 75% da dose do pó seco é descarregada ou emitida a partir do inalador como partículas de pó.

[041] Em outra realização, um sistema de inalação é fornecido sendo que compreende um inalador, um cartucho que contém uma formulação de pó seco para a entrega à circulação sistêmica que compreende as micropartículas de dicetopiperazina; em que as micropartículas de dicetopiperazina entregam um nível (exposição) de plasma de dicetopiperazina que tem uma AUC0 a 2 horas entre 1.300 ng*min./ml e 3.200 ng*min./ml por mg de dicetopiperazina emitida em uma inalação única. Em uma outra realização exemplificativa, um sistema de inalação é fornecido sendo que um inalador, um cartucho que contém uma formulação de pó seco para a entrega à circulação sistêmica que compreende micropartículas de dicetopiperazina; em que as micropartículas de dicetopiperazina entregam um nível (exposição) de plasma de dicetopiperazina que tem uma AUCo a ~ maior que 2.300 ng*min./ml por mg de pó emitido em uma inalação única. Em um aspecto de tais realizações, o DKP é FDKP. Nessa e em outras realizações, as micropartículas de dicetopiperazina não causam uma redução na função do pulmão conforme avaliado por testes de função pulmonar e medido como volume de expiração forçada em um segundo (FEV1). Em determinadas realizações, a exposição de plasma medida de FDKP em um indivíduo pode ser maior que 2.500 ng*min./ml por mg de pó de FDKP emitido em uma inalação única. Em realizações alternativas, a exposição de plasma medida, AUCo a ~ de FDKP de um indivíduo pode ser maior que 3.000 ng*min./ml por mg de pó de FDKP emitido em uma inalação única. Ainda em outra realização, a exposição de plasma medida de AUCo a “ de FDKP em um indivíduo pode ser menor que ou cerca de 5.500 ng*min./ml por mg de FDKP emitido em uma inalação única de uma composição de pó seco que compreende FDKP. Em algumas realizações, o nível mencionado de exposição representa uma exposição individual. Em realizações alternativas, o nível mencionado de exposição representa uma exposição média. As quantidades de agente ativo, incluindo os conteúdos e exposições, podem ser expressas alternativamente em unidades de atividade ou massa.

[042] Nessas e em outras realizações, as micropartículas podem compreender adicionalmente um ingrediente ativo. Em realizações específicas, o ingrediente ativo é a insulina. Em uma outra realização exemplificativa, um sistema de inalação é fornecido sendo que compreende um inalador, um cartucho que contém uma formulação de pó seco para a entrega à circulação sistêmica que compreende micropartículas de dicetopiperazina que contém insulina; em que as micropartículas de dicetopiperazina entregam um nível (exposição) de plasma de insulina com uma AUC0 a 2 horas maior que 160 μU*min./ml por unidades de insulina na formulação de pó emitido em uma inalação única. Em um aspecto de tal realização, o sistema de inalação está configurado para entregar e atingir uma insulina nível de plasma ou exposição em que a AUC0 a 2 horas média de insulina está na faixa de cerca de 100 a 1.000 μU*min./ml por unidades de insulina na formulação de pó emitido em uma inalação única. Em algumas realizações, o nível mencionado de exposição representa uma exposição individual. Em realizações alternativas, o nível mencionado de exposição representa uma exposição média.

[043] Em outra realização exemplificativa, um sistema de inalação é fornecido, que compreende um inalador, um cartucho que contém uma formulação de pó seco para entrega à circulação sistêmica que compreende micropartículas de dicetopiperazina que contém insulina; em que as micropartículas de dicetopiperazina entregam um nível (exposição) de plasma de insulina com um AUC0 a 4 horas maior que 100 μU*min./ml por U de insulina preenchidos emitidos em uma inalação única. Em um aspecto de tal realização, o sistema de inalação é configurado para entregar a um paciente uma formulação de insulina e dicetopiperazina de fumarila que atingir uma exposição de plasma de insulina que tem AUC0 a 4 horas medida na fixa de 100 a 250 μU*min./ml por U de dose preenchida com insulina, emitida em uma inalação única. Em aspectos de tais realizações, a AUC0 a 4 horas pode ser maior que 110, 125, 150 ou 175 μU*min./ml por U de insulina preenchida, emitida em uma inalação única. Nessa e em outras realizações, o teor de insulina da formulação compreende de cerca de 10 a cerca de 20% (p/p) da formulação.

[044] Ainda outra realização exemplificativa, um sistema de inalação é fornecido, que compreende um inalador, um cartucho que contém uma formulação de pó seco para a entrega à circulação sistêmica que compreende micropartículas de dicetopiperazina que contém insulina; em que as micropartículas de dicetopiperazina entregam um nível de plasma de insulina com uma Cmáx. acima de 10 μU/ml por mg de pó emitido em uma inalação única, em até 30 minutos de administração. Em um aspecto de tal realização, a formulação de insulina administrada gera uma Cmáx. na faixa de cerca de 10 a 20 μU/ml por mg de pó emitido em uma inalação única e em até 30 minutos após a administração. Em aspectos adicionais de tal realização, a Cmáx. de insulina pode ser atingida em até 25, 20, ou 15 minutos de administração. Em alternativas de tais realizações de Cmáx, a Cmáx. atingida após a inalação pulmonar da formulação é maior que 3 μU/ml por U de insulina preenchida em um cartucho ou na faixa de 3 U a 6 U, ou 4 U a 6 μU/ml por U de insulina em uma dose de cartucho.

[045] Em outra realização, um sistema de inalação que compreende: um inalador de pó seco; e uma formulação de pó seco que compreende uma pluralidade de partículas de pó de uma dicetopiperazina é fornecida, em que o sistema de inalação está configurado para entregar a dicetopiperazina à circulação pulmonar de um indivíduo e a dicetopiperazina pode ser medida no plasma do indivíduo que tem uma exposição média ou AUCo a ~ maior que 2.300 ng*min./ml por mg de teor de dicetopiperazina na formulação de pó seco administrada em uma inalação única. Em uma realização, o sistema de inalação compreende adicionalmente um cartucho configurado para se adaptar ao inalador de pó seco alimentado por respiração. Nessa e em outras realizações, a dicetopiperazina na formulação é bis-3,6-(N- fumaril-4-aminobutil)-2,5-diceto-dicetopiperazina (FDKP).

[046] Nas realizações em que FDKP é usada na formulação, o sistema pode entregar a FDKP à circulação sistêmica em um Tmáx. de menos de 1 hora. Em algumas realizações, o Tmáx. para FDKP pode ser menos de 15 ou 30 minutos após a administração da FDKP em uma inalação única. Nessa e em outras realizações, a AUC é medida de 0 a 2 horas, 0 a 4 horas ou 0 a ~.

[047] Em outra realização, é fornecido um sistema de inalação que compreende: um inalador de pó seco alimentado pela respiração e uma formulação de pó seco que compreende uma pluralidade de partículas de dicetopiperazina; em que o sistema de inalação está operacionalmente configurado para emitir uma pluma de pó que compreende as micropartículas de dicetopiperazina que têm um diâmetro geométrico médio volumétrico na faixa de 2 μm a 8 μm e um desvio padrão geométrico menor que 4 μm.

[048] Ainda em outra realização, é fornecido um sistema de inalação para a entrega pulmonar de um fármaco, sendo que o sistema compreende: um inalador de pó seco alimentado pela respiração e uma formulação de pó seco que compreende uma pluralidade de partículas de dicetopiperazina; em que o sistema de inalação está operacionalmente configurado para emitir mais de 90% das partículas de pó que se dissolvem e são absorvidas no sangue em menos de 30 minutos ou menos de 25 minutos de modo a render uma concentração de pico da dicetopiperazina após uma inalação única da formulação de pó seco. Em algumas realizações, o sistema emite mais de 95% das partículas de pó em uma inalação única, sendo que tais partículas são absorvidas na circulação.

[049] Em uma realização, é fornecido um sistema de inalação que compreende: um inalador de pó seco; e uma formulação de pó seco que compreende uma pluralidade de partículas de pó seco que compreende insulina; em que o sistema de inalação está configurado para entregar a insulina à circulação pulmonar de um indivíduo e a insulina pode ser medida em um plasma de indivíduo em uma exposição que tem uma AUC0 a 2 horas média maior que 160 uU*min./ml por unidade de insulina emitida na formulação de pó seco administrada em uma inalação única.

[050] Em uma realização, o sistema de inalação, a formulação de pó seco é administrada a um indivíduo através de inalação oral e a formulação compreende partículas de pó de insulina que podem entregar a insulina à circulação sistêmica do indivíduo, em que uma Cmáx. para a insulina é medida em menos de 30 minutos após a administração a um paciente em uma inalação única.

[051] Em uma realização, é fornecido um sistema de inalação que compreende: um inalador de pó seco alimentado pela respiração e uma formulação de pó que compreende uma pluralidade de partículas de dicetopiperazina; em que o sistema de inalação está operacionalmente configurado para emitir uma pluma de pó que compreende as micropartículas de dicetopiperazina que têm um diâmetro geométrico médio volumétrico na faixa de 2 μm a 8 μm e um desvio padrão geométrico menor que 4 μm.

[052] Ainda em outra realização, um sistema de inalação para a entrega pulmonar de um fármaco é fornecido, sendo que compreende: um inalador de pó seco alimentado pela respiração e uma formulação de pó que compreende uma pluralidade de partículas de dicetopiperazina; em que o sistema de inalação está operacionalmente configurado para emitir partículas de pó que dão absorvidas no sangue para render uma concentração de pico do fármaco em menos de ou em 30, 25, 20, ou 15 minutos.

[053] Em uma realização, um inalador de pó seco que compreende um bocal configurado para entregar um pó seco a um indivíduo através de inalação oral, um recipiente configurado para reter um pó seco e condutos de ar que se estendem entre o recipiente e o bocal e configurado para se comunicar com o ar ambiente, em que o inalador de pó seco está configurado para emitir mais de 75% do pó seco como partículas de pó em uma inalação única e as partículas de pó emitido têm um diâmetro geométrico médio volumétrico de menos de 5 mícrons, quando um usuário inala através do bocal para gerar uma pressão inspiratória de pico de cerca de 2 kPa em até dois segundos e uma AUC0 a 1 seg. de uma curva de pressão em função de tempo de inspiração de pelo menos cerca de 1,0, 1,1 ou 1,2 kPa*seg.; em que mais de 75% da dose de pó seco é descarregada ou emitida a partir do inalador como partículas de pó.

[054] Ainda em outra realização, um método de entrega de uma dose de uma medicação de pó seco a um indivíduo é revelado com o uso de um inalador de pó seco de alta resistência que compreende as etapas de fornecer um inalador de pó seco que tem um valor de resistência a fluxo de ar na faixa de cerca de 0,065 (VkPa)/litro por minuto a cerca de 0,200 (VkPa)/litro por minuto e que contém uma dose de um medicamento de pó seco; inalar a partir do inalador com uma força suficiente para alcançar uma pressão inspiratória de pico de pelo menos 2 kPa em até 2 segundos; e gerar uma AUC0 a 1 seg. de uma curva de pressão em função de tempo de inspiração de pelo menos cerca de 1,0, 1,1 ou 1,2 kPa*seg.; em que mais de 75% da dose de pó seco é descarregada ou emitida a partir do inalador como partículas de pó.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[055] A Figura 1 representa uma realização exemplificativa do inalador usado no sistema de inalação que mostra uma vista isométrica do inalador em uma configuração fechada.

[056] As Figuras 2, 3, 4, 5, e 6 representam as vistas lateral, superior, de fundo, proximal e distal, respectivamente, do inalador da Figura 1.

[057] A Figura 7 representa uma vista em perspectiva de uma realização do sistema de inalação que compreende o inalador da Figura 1 em uma configuração aberta que mostra um cartucho correspondente e uma cobertura de bocal.

[058] A Figura 8 representa uma vista isométrica do inalador da Figura 6 em uma configuração aberta com um cartucho instalado no suporte em corte transversal através do eixo geométrico longitudinal médio com um cartucho instalado no suporte de cartucho e em uma configuração de confinamento e a configuração fechada do inalador e na configuração de dosagem do cartucho.

[059] A Figura 9 representa uma vista em perspectiva de uma realização do sistema de inalação conforme mostrado nas Figuras 1 a 7 que compreende o inalador e cartucho montado em uma configuração de dosagem mostrada em corte transversal através do plano longitudinal médio.

[060] A Figura 10 ilustra uma vista em perspectiva de uma realização alternativa de um sistema de inalação de pó seco, o inalador mostrado em uma configuração aberta, que ilustra o tipo e orientação de um cartucho correspondente que pode ser instalado no inalador.

[061] A Figura 11 representa uma vista isométrica do inalador de pó seco da Figura10 em uma configuração aberta.

[062] A Figura 12 ilustra uma vista explodida da realização de inalador da Figura 1 que mostra as partes componentes do inalador.

[063] A Figura 13 ilustra uma vista em perspectiva do inalador na Figura 10 na configuração aberta e mostra um cartucho instalado no inalador.

[064] A Figura 14 ilustra um corte longitudinal médio do inalador representado na Figura 12 que mostra o recipiente de cartucho na configuração de confinamento e em contato com a corrediça e o mecanismo de engrenagem em contato com a corrediça.

[065] A Figura 15 ilustra uma vista em perspectiva do inalador na Figura 10 na configuração fechada e com um cartucho no suporte.

[066] A Figura 16 ilustra um corte longitudinal médio do inalador representado na Figura 1 que mostra o recipiente de cartucho na configuração de dosagem e a trajetória de fluxo de ar estabelecida através do recipiente.

[067] A Figura 17 ilustra uma vista em perspectiva de uma realização de cartucho para uso com o inalador da Figura 1 e que representa o cartucho em uma configuração de confinamento.

[068] A Figura 18 ilustra uma vista superior da realização de cartucho da Figura 17, que mostra as estruturas de componente da superfície de topo de cartucho.

[069] A Figura 19 ilustra uma vista de fundo da realização de cartucho da Figura 17, que mostra as estruturas de componente da subsuperfície de cartucho.

[070] A Figura 20 ilustra uma vista em perspectiva de uma realização de cartucho da Figura 17 em corte transversal longitudinal médio e em uma configuração de confinamento.

[071] A Figura 21 ilustra uma vista em perspectiva de uma realização de cartucho da Figura 17 em um corte transversal longitudinal médio e em uma configuração de dosagem.

[072] A Figura 22 representa uma vista em perspectiva de uma realização alternativa de um cartucho em uma configuração de confinamento.

[073] As Figuras 23 a 27 representam a realização de cartucho mostrada na Figura 22 em vistas superior, de fundo, proximal, distal e lateral, respectivamente.

[074] A Figura 28 representa uma vista em perspectiva da realização de cartucho mostrada na Figura 22 em uma configuração de dosagem.

[075] As Figuras 29 e 30 são cortes transversais através do eixo geométrico longitudinal da realização de cartucho das Figuras 22 e 28, respectivamente.

[076] A Figura 31 é uma representação esquemática do movimento de fluxo no interior da área de confinamento de pó de um inalador de pó seco conforme indicado pelas setas.

[077] A Figura 32 é uma representação esquemática de uma realização de um inalador de pó seco que mostra as trajetórias de fluxo e direção de fluxo através do inalador conforme indicado pelas setas.

[078] A Figuras 33A, 33B, 33C e 33D representam uma realização de um inalador de pó seco configurado para uso com um conduto de ar em formato de U. As Figuras 33A representam uma vista isométrica da parte superior do inalador. A Figura 33C é uma vista de fundo da parte superior do inalador. A Figura 33B é uma vista isométrica e a 33D representa uma vista superior da porção de fundo do inalador que compreende um recipiente.

[079] A Figura 34 representa um corte transversal através do plano longitudinal médio de uma realização de cartucho para uso único com um inalador reutilizável e em uma configuração de confinamento.

[080] A Figura 35 representa um corte transversal através do plano longitudinal médio de uma realização de cartucho representada na Figura 50, em uma configuração de dosagem que mostra um defletor no volume interno do recipiente.

[081] A Figura 36 representa um corte transversal através do plano longitudinal médio de uma realização de cartucho para uso único com um inalador reutilizável e em uma configuração de confinamento e configurado com uma saliência para se adaptar a um inalador.

[082] A Figura 37 representa um corte transversal através do plano longitudinal médio de uma realização de cartucho representada na Figura 52, em uma configuração de dosagem que mostra um defletor no volume interno do recipiente.

[083] A Figura 38 representa um corte transversal através do plano longitudinal médio de uma realização sistema de inalador para múltiplos usos conforme mostrado na Figura 1 e que contém um cartucho, em que o sistema de inalador está em uma configuração de dosagem e mostra o bocal configurado com uma saliência para se adaptar ao cartucho porta de saída conforme representado na Figura 35.

[084] A Figura 39 ilustra um gráfico de medições da relação de fluxo e pressão baseado no princípio de Bernoulli para uma realização exemplificativa da resistência ao fluxo de um inalador.

[085] A Figura 40 representa a distribuição de tamanho de partícula obtida com um aparelho de difração de laser com o uso de um inalador e cartucho que contêm uma formulação de pó seco para a inalação que compreende insulina e partículas de dicetopiperizina de fumarila.

[086] A Figura 41 representa representações gráficas de dados obtidos a partir da média de todos os testes realizados para um sistema de inalação de exemplo (DPI 2) e MEDTONE® (MTC), que mostram a distribuição de tamanho de partícula geométrica acumulativa de partículas emitidas a partir dos sistemas de inalação de diferentes conteúdos de pó de cartucho.

[087] A Figura 42 representa gráficos de gravações de inalação com um sistema de monitoramento de inalação e realizadas por um indivíduo com um sistema de inalação exemplificativo sem (curva A) e com (curva B) uma formulação de pó.

[088] A Figura 43 é um gráfico da concentração de FDKP no plasma de amostras tomadas do mesmo indivíduo que na Figura 36 durante 6 horas após a inalação de uma formulação de pó seco que contém micropartículas de FDKP.

[089] A Figura 44 é um gráfico de concentrações de insulina ao longo do tempo por grupo de dose.

[090] A Figura 45 é um gráfico de concentrações de FDKP ao longo do tempo por grupo de dose.

[091] A Figura 46 é um gráfico de excursões de glicose para cada indivíduo no Estudo.

[092] A Figura 47 é um gráfico de um perfil de inalação exemplificativo de um presente dispositivo durante o uso que mostra a pressão inspiratória de pico em até dois segundos.

[093] A Figura 48 é um gráfico de inaladores exemplificativos que mostra o desempenho de critérios para os presentes inaladores.

[094] A Figura 49 é uma representação esquemática do movimento de fluxo no interior da área de confinamento de pó de um inalador de pó seco realização conforme indicado pelas setas.

[095] A Figura 50 é uma representação esquemática de uma realização de um inalador de pó seco em corte longitudinal médio que mostra as trajetórias de fluxo e direção de fluxo através do inalador conforme indicado pelas setas.

[096] A Figura 51 é uma representação esquemática de uma realização de inalador alternativa que mostra o movimento de fluxo no interior da área de confinamento de pó de um inalador de pó seco conforme indicado pelas setas que tem um sistema de conduto de ar, substancialmente, em formato de U através do recipiente.

[097] A Figura 52 é uma representação esquemática de uma realização em corte longitudinal médio que utiliza o sistema de conduto de ar mostrado na Figura 45 em um inalador de pó seco de uso único que mostra as trajetórias de fluxo e direção de fluxo através do inalador conforme indicado pelas setas que representam o conduto de ar, substancialmente, em formato de U através de um recipiente e que a protuberância de defletor no recipiente espaço vazio.

[098] A Figura 53 representa um gráfico de barras que mostra os dados obtidos com uma formulação que compreende salmeterol entregue por uma realização de inalador descrita na presente invenção e comparada com a entrega da mesma formulação com o uso de um inalador da técnica anterior.

[099] A Figura 54 representa um gráfico de barras que mostra os dados obtidos com uma formulação que compreende a fluticasona entregue por uma realização de inalador descrita na presente invenção e comparada com a entrega da mesma formulação com o uso de um inalador da técnica anterior.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0100] São revelados no presente documento, de modo geral, inaladores de pó seco, cartuchos para inaladores de pó seco e sistemas de inalação para entregar um ou mais medicamentos farmacêuticos para um paciente através de inalação pulmonar. Em uma realização, um sistema de inalação compreende um inalador de pó seco alimentado pela respiração e um cartucho que contém uma formulação farmacêutica que compreende uma substância farmaceuticamente ativa ou um ingrediente ativo e um carreador farmaceuticamente aceitável. O inalador de pó seco é fornecido em diversos formatos e tamanhos e pode ser reutilizável ou para uso único, fácil de usar, é barato para fabricar e pode ser produzido em altos volumes em etapas simples com o uso de plásticos ou outros materiais aceitáveis. Além de sistemas completos, os inaladores, cartuchos preenchidos e cartuchos vazios constituem realizações adicionais reveladas no presente documento. O presente sistema de inalação pode ser projetado para ser usado com qualquer tipo de pó seco. Em particular, o sistema de inalador é usado sozinho, sendo que compreende um recipiente ou pode ser configurado para usar recipientes substituíveis para múltiplos usos. Alternativamente, o sistema de inalador pode incluir projetos que incluem um inalador de múltiplos usos que compreende uma pluralidade de recipientes embutidos integralmente que retêm doses de pó individuais para dispensar uma a cada vez. Os métodos para a entrega eficaz e consistente de uma formulação farmacêutica à circulação sistêmica com o uso de inaladores descritos na presente invenção também são revelados.

[0101] A presente revelação também inclui projetos de sistema de inalador exemplificativos para uso com qualquer tipo de pós secos, em particular, determinadas composições de medicamento de pó seco amorfo. Em uma realização, o pó seco amorfo compreende partículas que são altamente passíveis de dispersão e propensas a manchar e/ou formar pasta mediante a ação de revolvimento repetido, incluindo as interações de partícula para partícula ou colisões de partícula para superfície de recipiente. O manchamento e/ou formação de pasta das partículas de pó pode levar uma retenção aumentada e indesejada do pó seco a ser entregue pelo sistema de inalador, levando a uma diminuição na massa de pó entregue a partir do sistema de inalador.

[0102] Conforme usado no presente documento, “pó seco” se refere a uma composição de particulados finos que não é suspensa ou dissolvida em um propulsor ou outro líquido. A mesma não se destina a implicar, necessariamente, em uma ausência completa de todas as moléculas de água.

[0103] Conforme usado no presente documento, “pó amorfo” se refere a pós secos que não têm uma forma, formato ou estrutura de repetição definitivos, incluindo todos os pós não cristalinos.

[0104] Em uma realização, o pó seco é um pó, relativamente, coesivo que exige uma condição de desaglomeração ideal. Em uma realização, o sistema de inalação fornece um inalador alimentado por respiração, em miniatura e reutilizável, em combinação com cartuchos de uso único que contêm doses pré-medidas de uma formulação de pó seco.

[0105] Conforme usado no presente documento, o termo “um inalador de dose unitária” se refere a um inalador que é adaptado para receber um recipiente único, uma formulação de pó seco e entregar uma dose única de uma formulação de pó seco através de inalação a partir do recipiente para um usuário. Deve-se entender que em alguns casos, as doses de múltiplas unidades serão necessárias para fornecer a um usuário uma dosagem especificada.

[0106] Conforme usado no presente documento, o termo “um inalador de múltiplas doses” se refere a um inalador que tem uma pluralidade de recipientes, sendo que cada recipiente compreende uma dose pré-medida de um medicamento de pó seco e o inalador entrega uma dose única de um pó de medicamento através da inalação a qualquer momento.

[0107] Conforme usado no presente documento, um “recipiente” é um invólucro configurado para reter ou conter uma formulação de pó seco, um invólucro que contém pó e pode ser uma estrutura com ou sem uma tampa. Tal recipiente pode ser fornecido separadamente do inalador ou pode ser estruturalmente integrado no interior do inalador (por exemplo, não removível). Ademais, o recipiente pode ser preenchido com um pó seco. Um cartucho também pode incluir um recipiente.

[0108] Conforme usado no presente documento, uma “massa de pó” se refere a uma aglomeração de partículas de pó ou aglomerado que tem geometrias irregulares, tais como largura, diâmetro e comprimento.

[0109] Conforme usado no presente documento, o termo “micropartícula” se refere a uma partícula com um diâmetro de cerca de 0,5 a cerca de 1.000 μm, independente da estrutura exterior ou interior exata. Entretanto, para a entrega pulmonar, as micropartículas que são menores que 10 μm são, de modo geral, desejadas, especificamente aquelas com tamanhos de partículas médios menores que cerca de 5,8 μm de diâmetro.

[0110] Conforme usado no presente documento, um “conduto de ar rígido” se refere a um conduto de ar que está associado à trajetória de ar através do sistema de inalação que não altera quanto à geometria ou permanece constante, por exemplo, em um inalador reutilizável, os condutos de ar permanecem iguais após o uso repetido. O conduto de ar rígido pode estar associado a um bocal, recipiente, alojamento de inalador, recipiente, alojamento de recipiente ou similares.

[0111] Conforme usado no presente documento, uma “dose unitária” se refere a uma formulação de pó seco pré-medida para a inalação. Alternativamente, uma dose unitária pode ser um recipiente único que tem múltiplas doses de formulação que podem ser entregues através de inalação como quantidades únicas medidas. Um cartucho de dose unitária/recipiente contém uma dose única. Alternativamente, o mesmo pode compreender múltiplos compartimentos individualmente acessíveis, sendo que cada um contém uma dose unitária.

[0112] Conforme usado no presente documento “em formato de U” se refere à trajetória de um fluxo que atravessa o volume interno de um cartucho que é, substancialmente, conformado sob a forma da letra u e em que um fluxo de ar que entra no recipiente em um ângulo, substancialmente, perpendicular e paralelo ao bocal do inalador é defletido em uma direção, substancialmente, descendente e que sai em um ângulo, substancialmente, perpendicular ao bocal.

[0113] Conforme usado no presente documento, o termo "cerca de" é usado para indicar que um valor inclui o desvio padrão de erro para o dispositivo ou método que é empregado para determinar o valor.

[0114] Em realizações da presente invenção, os presentes dispositivos podem ser fabricados através de diversos métodos, entretanto, em uma realização, o inaladores e cartuchos são produzidos, por exemplo, através de técnicas de moldagem por injeção, termoformação, com o uso de diversos tipos de materiais plásticos, incluindo, polipropileno, copolímero de ciclicolefina, náilon, poliésteres, tais como polietilenos e outros polímeros compatíveis e similares. Em determinadas realizações, o inalador de pó seco pode ser montado com o uso da montagem de cima para abaixo de partes componentes individuais. Em algumas realizações, os inaladores são fornecidos em tamanhos compactos e discretos, tais como de cerca de 2,54 cm (1 polegada) a cerca de 5 polegadas (12,7) de dimensão e, de modo geral, a largura e altura são menores que o comprimento do dispositivo. Em determinadas realizações, o inalador é fornecido em diversos formatos, incluindo corpos, relativamente, retangulares, formas cilíndricas, ovais, tubulares, quadradas, oblongas e circulares.

[0115] Nas realizações descritas e exemplificadas na presente invenção, o sistema de inalação compreende inalador, cartucho ou recipiente e uma formulação de pó seco, em que os inaladores estão configurados com o cartucho para, de modo eficaz, fluidizar, desaglomerar ou transformar em aerossol uma formulação de pó seco om o uso de pelo menos uma trajetória de conduto de fluxo, relativamente, rígido para permitir que um gás, tal como o ar, entre no inalador. Por exemplo, o inalador é fornecido com uma primeira trajetória de ar/gás trajetória para entrar e sair de um cartucho que contém o pó seco e uma segunda trajetória de ar que pode ser mesclada com a primeira trajetória de fluxo de ar que sai do cartucho. Os condutos de fluxo, por exemplo, podem ter diversos formatos e tamanhos, dependendo da configuração de inalador. Os Exemplos gerais de inaladores e cartuchos que podem ser usados no presente sistema de inalação estão revelados, por exemplo, nos Pedido de Patente nos de série U.S. 12/484.125 (U.S. 2009/0308390), 12/484.129 (U.S. 2009/0308391), 12/484.137 (U.S. 2009/0308392, U.S. 8.424.518), 12/717.884 (U.S. 2010/0197565) e PCT/US2011/041303, todos os quais encontram-se ora incorporados em sua totalidade a título de referência por tudo o que revelam em relação a sistemas de inalação.

[0116] Nas realizações exemplificadas no presente documento, cada inalador pode ser usado com um cartucho adequado. Entretanto, o sistema de inalação pode ter um desempenho mais eficaz quando o inalador e o cartucho são projetados para corresponderem um ao outro. Por exemplo, a área de montagem de cartucho de um inalador pode ser projetada para alojar apenas um cartucho específico e, portanto, as configurações estruturais das aberturas de cartucho e inalador são compatíveis ou se encaixam uma na outra, por exemplo, como áreas de chaveamento ou superfícies que podem auxiliar como parâmetros de segurança para os usuários. Os exemplos de um inalador e cartucho correspondentes segue no presente documento como o inalador 302, que pode ser usado com o cartucho 170, 981 e o inalador 900 que pode ser usado com o cartucho 150. Tais inaladores e cartuchos foram revelados nos Pedidos de Patente de nos de série U.S. 12/484.125; 12/484.129, e 12/484.137 (U.S. 8.424.518), todos os quais encontram-se ora incorporados em sua totalidade a título de referência devido a tudo o que revelam em relação aos inaladores e cartuchos e, onde for adequado, para os ensinamentos de detalhes, recursos e/ou antecedentes técnicos adicionais ou alternativos.

[0117] Uma realização de um inalador de pó seco é exemplificada nas Figuras 1 a 9. Em tal realização, o inalador de pó seco tem duas configurações, isto é, uma configuração fechada é ilustrada nas Figuras 1 até 6 e 9 e uma configuração aberta está ilustrada nas Figuras 7 e 8. O inalador de pó seco 302 na configuração aberta permite a instalação ou remoção de um cartucho que contém um medicamento para a inalação. As Figuras 1 a 6 representam o inalador 302 em uma configuração fechada de diversas vistas e que tem um corpo, relativamente, retangular que compreende um alojamento 320, o bocal 330 superior ao corpo e que se estende para fora do corpo. Uma porção do bocal 330 se afunila em direção à extremidade para entrar em contato com um usuário e tem uma abertura 335. O inalador 302 também compreende um mecanismo de engrenagem 363 e uma corrediça. O inalador 302 pode ser fabricado com o uso, por exemplo, de quatro partes de uma maneira de montagem de cima para abaixo. O bocal 330 compreende, adicionalmente, o conduto de ar 340 configurado para percorrer ao longo do eixo geométrico longitudinal do inalador e tem uma porção de colocação oral 312, a entrada de ar 310 e a saída de ar 335 configuradas para ter sua superfície angular ou biselada em relação ao eixo geométrico longitudinal do conduto de ar e a abertura de porta de cartucho 355 que está em comunicação fluida com o alojamento 320 e/ou um cartucho instalado no alojamento 320 para permitir que o fluxo de ar entre no conduto de ar 340 a partir do alojamento ou de um cartucho instalado no inalador durante o uso. A Figura 1 ilustra o inalador 302 na vista isométrica em uma posição fechada que tem um corpo mais delgado 305 do que o inalador 300 formado pelo alojamento 320 e a porção de cobertura 308 do bocal 330, que se estende sobre e engata o alojamento 320 através de um mecanismo de travamento 312, por exemplo, uma protuberância. As Figuras 2 a 6 representam as vistas lateral, superior, de fundo, proximal e distal, respectivamente, do inalador da Figura 1. Conforme mostrado nas Figuras, o inalador 302 compreende o bocal 330 que tem uma seção de colocação oral 312, uma porção estendida configurada como uma cobertura 308 que pode ser fixada ao alojamento 320 em pelo menos um local conforme mostrado na Figura 7. O bocal 330 pode se pivotar para abrir em relação a uma posição proximal das mãos de um usuário em uma direção angular através do mecanismo de dobradiça 363. Em tal realização, o inalador 302 está configurado, também, para ter o mecanismo de engrenagem 363 conforme ilustrado na Figura 8, integrado no interior da dobradiça para a abertura do inalador ou bocal 330 em relação ao alojamento 320.

[0118] O mecanismo de engrenagem ou cremalheira 319, que é uma parte da corrediça 317 e o pinhão 363 são configurados com o bocal como uma parte do mecanismo de dobradiça para engatar o alojamento 320, sendo que tal alojamento também pode estar configurado para alojar a corrediça 317. Em tal realização, a corrediça 317 está configurada como uma parte separada e tem uma porção configurada como uma cremalheira que engata a roda de engrenagem configurada no mecanismo de dobradiça. O mecanismo de dobradiça 363 permite o movimento do bocal 330 para uma configuração aberta ou de carregamento de cartucho e configuração ou posição fechada do inalador 302 em uma direção angular. O mecanismo de engrenagem 363 nos inaladores 300, 302 pode atuar a corrediça para permitir um movimento simultâneo da corrediça 317 no interior do alojamento 320 quando o inalador for acionado para abrir e fechar através do movimento do bocal 330, sendo que a corrediça 317 está integralmente configurada com a cremalheira 319 como uma parte do mecanismo de engrenagem 363. Durante o uso com um cartucho, o mecanismo de engrenagem do inalador 363 pode reconfigurar um cartucho através do movimento de corrediça 317 durante o fechamento do inalador, de uma configuração de confinamento de cartucho após um cartucho ser instalado no alojamento de inalador ou área de montagem para uma configuração de dosagem quando o inalador estiver fechado. O movimento do bocal 330 para uma configuração aberta de inalador após a inalação com um cartucho 170, ou para uma configuração descartável após um indivíduo ter efetuado a dosagem de uma formulação de pó seco. Na realização ilustrada no presente documento, a dobradiça e o mecanismo de engrenagem são fornecidos na extremidade distal do inalador, entretanto, outras configurações podem ser fornecidas, de modo que o inalador se abra e feche para carregar ou descarregar um cartucho como uma configuração semelhante a uma amêijoa.

[0119] Conforme mostrado na Figura 1 e durante o uso, o fluxo de ar entra no inalador através da entrada de ar 310 e, simultaneamente, no conduto de ar 340, que passa o cartucho 170 através da entrada de ar 355. Em uma realização exemplificativa, o volume interno do conduto de ar 340 do bocal 330 que se estende da porta de entrada 355 à porta de saída 335 é maior que cerca de 0,2 cm3. Em um outro exemplo das realizações, o volume interno é de cerca de 0,3 cm3 ou cerca de 0,3 cm3 ou cerca de 0,4 cm3 ou cerca de 0,5 cm3. Em outra realização exemplificativa, tal volume interno do bocal é maior que 0,2 cm3, é o volume interno do bocal 330. Em uma realização exemplificativa, o volume interno do bocal está em uma faixa de 0,2 a 6,5 cm3. Um pó contido no interior do recipiente de cartucho 175 é fluidizado ou arrastado no fluxo de ar que entra no cartucho através do revolvimento do conteúdo de pó. O pó fluidizado, então, sai gradualmente através da porta de dispensação 173, 127 e para o interior do conduto de ar do bocal 340 e é adicionalmente desaglomerado e diluído com o fluxo de ar que entra na entrada de ar 310, antes de sair pela porta de saída 335.

[0120] Em uma realização, o alojamento 320 compreende uma ou mais portas de componente, por exemplo, uma porção de topo 316 e uma porção de fundo 318. As porções de topo e de fundo são configuradas para se adaptar uma à outra em uma vedação ajustada, de modo a formar um invólucro que aloja a corrediça 317 e a dobradiça e/ou mecanismos de engrenagem 363. O alojamento 320 também é configurado para ter uma ou mais aberturas 309 para permitir o fluxo de ar no interior do alojamento, um mecanismo de travamento 313, tais como as protuberâncias ou anéis de pressão para engatar e prender a porção de cobertura de bocal 308 na posição fechada do inalador 302. O alojamento 320 também está configurado para ter um suporte de cartucho ou área de montagem de cartucho 315 que está configurado para corresponder ao tipo de cartucho a ser usado com o inalador. Em tal realização, a área de colocação de cartucho ou suporte é uma abertura na porção de topo do alojamento 320, sendo que tal abertura também permite que a porção de fundo de cartucho ou recipiente repouse na corrediça 317 uma vez que um cartucho estiver instalado no inalador 302. O alojamento pode compreender adicionalmente áreas de pega 304, 307 configuradas para auxiliar um usuário do inalador a pegar firmemente ou seguramente o inalador para abrir o mesmo para carregar ou descarregar um cartucho. O alojamento 320 pode compreender, adicionalmente, flanges configurados para definir um canal ou conduto de ar, por exemplo, dois flanges paralelos 303 que também são configurados para direcionar o fluxo de ar para o interior do inalador entrada de ar 310 e para o interior da entrada de ar de cartucho do conduto de ar de cartucho posicionado no inalador. Os flanges 310 também são configurados para evitar que um usuário obstrua a porta de entrada 310 do inalador 302.

[0121] A Figura 7 representa uma vista isométrica do inalador da Figura 1 em uma configuração aberta com a cobertura de bocal, por exemplo, a capa 342 e o cartucho 170, que são configurados para corresponder à área de montagem de cartucho e permitir que um cartucho seja instalado no suporte de cartucho 315 para o uso. Em uma realização, a reconfiguração de um cartucho de uma posição de confinamento, conforme fornecido após a fabricação, pode ser efetuada uma vez que o cartucho estiver instalado no suporte de cartucho 315, que está configurado no interior do alojamento 320 e para adaptar ao inalador de modo que o cartucho tenha a orientação adequada no inalador e possa, apenas, ser inserido ou instalado de uma só maneira ou orientação. Por exemplo, o cartucho 170 pode ser configurado com o mecanismo de travamento 301 que é compatível com um mecanismo de travamento configurado no alojamento de inalador, por exemplo, a área de montagem de inalador ou suporte pode compreender uma borda biselada 301 que corresponde a uma borda biselada 180 no cartucho, por exemplo, do cartucho 170 a ser instalado no inalador. Em tal realização, as bordas biseladas formam o mecanismo de travamento que evita que o cartucho escape do suporte 315 durante o movimento da corrediça 317.

[0122] Em uma realização específica ilustrada nas Figuras 8 e 9, a tampa de cartucho é configurado com uma borda biselada de modo que permaneça preso na área de montagem de alojamento durante o uso, sendo que tal área de montagem tenha bordas biseladas compatíveis. As Figuras 8 e 9 também mostram o mecanismo de cremalheira 319 configurado com a corrediça 317 para efetuar o movimento de um recipiente de cartucho 175 do cartucho 170 de maneira deslizável sob o topo de cartucho para alinhar o recipiente sob o topo de subsuperfície de cartucho configurada para ter porta(s) de dispensação em uma configuração fechada de inalador ou posição ou configuração de dispensação ou dosagem de cartucho quando o inalador 302 estiver pronto para realizar a dosagem de um usuário. Na configuração de dosagem, uma porta de entrada de ar se forma no rebordo do topo de cartucho e no bordo do recipiente, devido ao fato de que a subsuperfície do topo de cartucho é elevada em relação à subsuperfície de confinamento. Em tal configuração, um conduto de ar é definido através do cartucho pela entrada de ar, o volume interno do cartucho que é exposto ao ar ambiente e as aberturas no topo de cartucho ou porta de dispensação no topo de cartucho, sendo que tal conduto de ar está em comunicação fluida com conduto de ar 340 do bocal.

[0123] O inalador 302 pode incluir, adicionalmente, uma capa de bocal 342 para proteger a porção de colocação oral do bocal. A Figura 8 representa o inalador da Figura 1 em corte transversal através do eixo geométrico longitudinal médio com um cartucho instalado no suporte de cartucho e em uma configuração aberta e na configuração fechada, a Figura 9 em uma configuração de dispensação ou de dosagem de cartucho.

[0124] A Figura 8 ilustra a posição do cartucho 350 instalada no suporte ou área de montagem 315 e que mostra as partes do compartimento interno do inalador 302 e do cartucho 170 um em relação ao outro, incluindo a saliência 326 com portas de dispensação 327; o mecanismo de engrenagem 360, 363 e encaixes por pressão 380 que ajudam a manter o dispositivo em uma configuração fechada.

[0125] As Figuras 10 a 16 ilustram ainda outra realização do inalador de pó seco do sistema de inalação. A Figura 10 representa o inalador 900 em uma configuração aberta que está estruturalmente configurada de maneira similar ao inalador 302 mostrado nas Figuras 1 a 9. O inalador 900 compreende o bocal 930 e a submontagem de alojamento 920 que estão fixados um ao outro através de uma dobradiça, de modo que o bocal 930 pivote em relação à submontagem de alojamento 920. O bocal 930 compreende adicionalmente painéis laterais 932 formados integralmente mais amplos que o alojamento 920, sendo que tal engate com as protuberâncias de alojamento 905 atinja a configuração fechada do inalador 900. O bocal 930 compreende adicionalmente a entrada de ar 910, a saída de ar 935; o conduto de fluxo de ar 940 que se estende da entrada de ar 910 para a saída de ar 935 para entrar em contato com os lábios ou boca de um usuário e a passagem 955 no piso ou superfície de fundo que se comunica com o conduto de fluxo de ar 940 do inalador. A Figura 12 ilustra o inalador 900 em uma vista explodida que mostra as portas de componente do inalador, incluindo o bocal 930 e a submontagem de alojamento 920. Conforme representado na Figura 12, o bocal está configurado como um componente único e compreende adicionalmente uma barra, cilindro ou tubo 911 configurados com dentes ou engrenagem 913 para articular em relação ao alojamento 920, de modo que o movimento do bocal 930 em relação ao alojamento 920 na direção angular atinja o fechamento do dispositivo. Um canal de ar 912 pode ser fornecido ao alojamento, o qual pode direcionar um fluxo de ar para a entrada de ar do bocal 910. O canal de ar 912 está configurado de modo que, durante o uso, o dedo de um usuário colocado sobre o canal não possa limitar ou obstruir o fluxo de ar para o interior do conduto de ar 940. Em uma realização alternativa, a passagem 955 pode ser configurada no formato de uma saliência a ser adaptada, por exemplo, ao cartucho 975 para formar a segunda passagem de fluxo de ar através de um recipiente na configuração de dosagem para descarregar o pó no recipiente durante uma inalação.

[0126] A Figura 12 ilustra a submontagem de alojamento 920 que compreende duas partes fabricadas para produzir um invólucro e que compreende uma porção de topo que tem uma área de colocação de cartucho ou de montagem 908 e um entalhe 918 que está configurado para definir uma entrada de ar quando o inalador está em uma configuração fechada. A Figura 12 ilustra o alojamento 920 como um invólucro, que compreende adicionalmente duas portas de componente para facilitar a fabricação, embora menos ou mais partes possam ser usadas. A porção de fundo da formação de alojamento não tem aberturas e inclui uma bandeja 922 e está conectada à porção de topo ou cobertura 925 para formar um invólucro ou alojamento 920. A bandeja 922 está configurada com entalhes 914 configurados próximos à sua extremidade distal, que aloja a barra, o cilindro ou tubo 911 na formação de uma dobradiça com bocal 930. A bandeja 922 também aloja a corrediça 917. A corrediça 917 está configurada para ser móvel no interior da bandeja 922 e tem uma área de recepção de cartucho 921 e uma estrutura semelhante a braço que tem aberturas 915 para engatar os dentes ou engrenagem 913 do bocal 930, de modo que, durante o fechamento do dispositivo para o uso, o movimento do bocal 930 em relação ao alojamento 920 mova a corrediça em uma direção proximal, o que resulta em uma corrediça contígua a um recipiente de cartucho assentado sobre a área de suporte ou de montagem do inalador 908 e possa deslocar o recipiente de uma posição de confinamento para uma posição de dosagem. Em tal realização, um cartucho assentado no suporte de cartucho 908 tem a entrada de ar abertura em uma configuração de dosagem voltada para a extremidade proximal do inalador ou para o usuário. O alojamento da cobertura 925 está configurado de modo que possa ser fixado seguramente à bandeja 922 fazendo-se com que, por exemplo, as protuberâncias 926 s estendam a partir do rebordo de fundo como um mecanismo de preensão. A Figura 12 ilustra o inalador 900 na configuração aberta que representa a posição e orientação de um cartucho 150 em uma configuração de confinamento para ser instalado na área de montagem do inalador. A Figura 13 ilustra adicionalmente o inalador 900 na configuração aberta com o cartucho 150 assentado no suporte de cartucho na configuração de confinamento. A Figura 14 ilustra um corte longitudinal médio do inalador na Figura 13 que mostra a posição da engrenagem 913 em relação à corrediça 917 na configuração de confinamento do recipiente de cartucho 151, que está contíguo à corrediça 917. Em tal realização, o recipiente 151 se move em relação ao topo de cartucho 156. Mediante o fechamento do inalador 900 (Figura 15) e conforme o bocal 930 se move para atingir uma configuração fechada, a corrediça 917 impulsiona o recipiente 151 até que a configuração de dosagem seja atingida e a passagem de bocal 955 deslize sobre a saliência de cartucho 126, de modo que as portas de dispensação 127 estejam em comunicação com o conduto de bocal 940 e uma trajetória de fluxo de ar seja estabelecida para a dosagem através da passagem de entrada de ar 918, a entrada de ar de cartucho 919 e as portas de dispensação 127 no conduto de ar 940. Conforme visto na Figura 16, o bocal 930 e, portanto, o conduto de ar 940 têm uma configuração em formato de ampulheta, relativamente, afunilada aproximadamente no meio da extremidade distal. Em tal realização, a corrediça 917 está configurada de modo que, quando o inalador estiver aberto após o uso, a corrediça não possa reconfigurar um cartucho para a configuração de confinamento. Em algumas variações de tal realização, pode ser possível ou desejável reconfigurar o cartucho, dependendo do medicamento de pó usado.

[0127] Nas realizações reveladas no presente documento, as passagens de inalador, por exemplo, 355, 955 podem ser dotadas de uma vedação, por exemplo, nervuras comprimidas, superfícies conformáveis, gaxetas e anéis em o para prevenir o vazamento de fluxo de ar para o interior do sistema de modo que o fluxo de ar se desloque apenas através do cartucho. Em outra realização, para realizar a vedação, a vedação pode ser fornecida ao cartucho. Os inaladores também são fornecidos com uma ou mais zonas de desaglomeração, que estão configuradas para minimizar o acúmulo de pó ou deposição. As zonas de desaglomeração são fornecidas, por exemplo, no cartucho, incluindo no recipiente e nas portas de dispensação e em um ou mais locais no conduto de ar do bocal.

[0128] As realizações de cartucho para uso com os inaladores são descritas acima, tais como os cartuchos 150, 170 ilustrados, respectivamente, nas Figuras 10, 13, 14, 16 a 21 e nas Figuras 7 a 9, 22 a 30. Os presentes cartuchos são configurados para formar um invólucro que tem pelo menos duas configurações e contém um medicamento de pó seco em uma posição contida e vedada de modo ajustado de armazenamento. Nessa e em outras realizações, o cartucho pode ser reconfigurado no interior de um inalador de uma posição de confinamento de pó para uma configuração de inalação ou de dosagem.

[0129] Em determinadas realizações, o cartucho compreende uma tampa ou topo e um recipiente que tem uma ou mais passagens, uma configuração de confinamento e uma configuração de dosagem, uma superfície externa, uma superfície interna que define um volume interno; e a configuração de confinamento restringe a comunicação para o volume interno e a configuração de dispensação forma uma passagem de ar através do volume interno para permitir que um fluxo de ar entre e saia do volume interno de uma maneira predeterminada. Por exemplo, o recipiente de cartucho pode estar configurado de modo que um fluxo de ar que entra na entrada de ar de cartucho seja direcionado através das saídas de ar no interior do volume interno para medir o medicamento que sai do cartucho, de modo que a taxa de descarga de um pó seja controlada; e em que o fluxo de ar no cartucho possa revolver, substancialmente, perpendicular à direção de fluxo de saída de ar, misturar e fluidizar um pó no volume interno antes de sair através das passagens de dispensação.

[0130] Em uma realização, o cartucho pode ser codificado com um ou mais indicadores, incluindo, marcação, gravação, cor, coberturas, flanges, cristas e similares. Por exemplo, se a cor for selecionada, os pigmentos de cor de diversos tipos, que forem compatíveis com plásticos e formulações farmacêuticas ou que forem farmaceuticamente aceitáveis, podem ser incorporados durante a fabricação do cartucho. Nessa e em outras realizações, a cor pode denotar um ingrediente ativo ou força de dose específicos, por exemplo, uma tampa verde pode ser indicativa de 6 unidades de uma FDKP e formulação de insulina. As cores farmaceuticamente aceitáveis podem ser verde, azul, azul-petróleo, vermelho-papoula, lilás, amarelo, laranja, etc.

[0131] A Figura 17 ilustra, adicionalmente, o cartucho 150 que compreende o topo ou tampa 156 e o recipiente 151 que define um espaço interior ou volume. A Figura 18 exemplifica adicionalmente o topo de cartucho 156 que tem as extremidades opostas e que compreende área de reentrância 154 e a saliência 126 nas extremidades opostas de um eixo geométrico longitudinal X e o conjunto, relativamente, retangular de painéis 152 ao longo dos lados e no eixo geométrico longitudinal X, que estão integralmente configurados e fixados ao topo 156 em suas extremidades. O rebordo 158 do topo de cartucho 156 se estende de modo descendente e é contínuo em relação aos painéis 152. Os painéis 152 se estendem de modo descendente a partir de qualquer um dos lados do topo 156 no eixo geométrico longitudinal X e são separados da área da saliência 126 e da área de reentrância 154 por um espaço ou fenda longitudinais 157. As Figuras 17 a 21 também mostram cada painel 152 que compreende adicionalmente um flange 153 estruturalmente configurado para ser engatado com as protuberâncias ou asas 166 do recipiente 151, o recipiente de suporte 151 e permite que o recipiente 151 seja móvel de uma posição de confinamento sob a área de reentrância 154 para uma posição de dosagem sob a área da saliência 126. Os painéis 152 são estruturalmente configurados com um batente 132 em cada extremidade para evitar que o recipiente 151 se mova além de sua extremidade em que são fixados ao rebordo 158. Em tal realização, o recipiente 151 ou tampa 156 pode ser móvel, por exemplo, através do movimento de translação sobre o topo 156 ou o topo 156 pode ser móvel em relação ao recipiente 151. Em uma realização, o recipiente 151 pode ser móvel através do deslize sobre os flanges 153 sobre a tampa 156 quando a tampa ou topo 156 estiverem estacionários ou a tampa 156 pode ser móvel através d deslize sobre um recipiente estacionário 151 dependendo da configuração de inalador. O rebordo 158 próximo à saliência 126 tem a área de reentrância que forma uma parte do perímetro da porta de entrada 119 na configuração de dosagem do cartucho.

[0132] A Figura 19 ilustra uma vista de fundo de cartucho 150 que mostra a relação das estruturas em uma configuração de confinamento, tais como o recipiente 151, as portas de dispensação 127, os painéis 152, os flanges 153 e a área sob a saliência 126 ou a subsuperfície 168 que é relativamente oca ou rebaixada. A Figura 20 ilustra um corte transversal através do eixo geométrico longitudinal médio X do cartucho 150 em uma configuração de confinamento e que mostra o recipiente 151 em contato ajustado com a tampa 156 na área de reentrância 154 e sustentado pelos flanges 153. A subsuperfície da saliência 126 é oca e pode ser visualizada em uma posição relativamente superior ao rebordo de topo do recipiente 151. A Figura 21 ilustra o cartucho 150 em uma configuração de dosagem em que o vista lateral do recipiente 151 e o painel 158 sob a área da saliência 126 formam uma porta de entrada 119 que permite a entrada de fluxo no interior do cartucho 151.

[0133] Em outra realização, um cartucho de translação 170 é ilustrado nas Figuras 22 a 30, sendo que o mesmo está em uma realização alternativa do cartucho 150 e pode ser usado, por exemplo, com o inalador 302 representado nas Figuras 1 a 9. A Figura 22 representa o cartucho 170 que compreende um invólucro que compreende um topo ou tampa 172 e um recipiente 175 que define um espaço interior, em que o cartucho é mostrado em uma configuração de confinamento. Em tal configuração de cartucho, o topo de cartucho 172 está configurado para formar uma vedação com o recipiente 175 e o recipiente ou a tampa são móveis, um em relação ao outro. O cartucho 170 pode ser configurado a partir de uma posição de confinamento (Figuras 22 e 29) para uma posição de dosagem (Figuras 24 a 28 e 30) e para uma posição descartável (não mostrado), por exemplo, no meio do cartucho, para indicar que o cartucho foi usado. A Figura 22 também ilustra os diversos recursos do cartucho 170, em que o topo 172 compreende os painéis laterais 171 configurados para cobrir parcialmente o exterior do recipiente. Cada painel lateral 172 compreende um flange 177 em sua borda inferior que forma um trilho para as estruturas tipo asa do suporte do recipiente 175, que permite o movimento do recipiente 175 ao longo do rebordo inferior do topo 172. O topo de cartucho 172 compreende adicionalmente uma superfície exterior relativamente plana em uma extremidade, uma saliência relativamente retangular 174 que tem uma abertura ou porta de dispensação 173 e uma área de reentrância ou côncava configurada internamente para manter os conteúdos do recipiente 175 em uma vedação ajustada. Em uma realização, a porta de dispensação pode ser configurada para ter diversos tamanhos, por exemplo, a largura e o comprimento da abertura podem ter de cerca de 0,025 cm a cerca de 0,25 cm de largura e de cerca de 0,125 cm a cerca de 0,65 cm de comprimento em sua entrada no interior do cartucho. Em uma realização, a entrada de porta de dispensação mede aproximadamente 0,06 cm de largura a 0,3 cm de comprimento. Em determinadas realizações, o topo de cartucho 172 pode compreender diversos formatos que podem incluir superfícies de pega, por exemplo, abas 176, 179 e outras configurações para orientar o cartucho na orientação correta para a colocação adequada no suporte e um mecanismo de preensão, por exemplo, uma borda chanfrada ou biselada 180 para se adaptar seguramente a um inalador correspondente. Os flanges, a geometria externa da saliência, abas e diversos outros formatos podem constituir superfícies de chaveamento que podem indicar, facilitar e/ou necessitar de colocação adequada do cartucho no inalador. Adicionalmente, tais estruturas podem ser variadas de um sistema de emparelhamento de inalador e cartucho para outro visando correlacionar um medicamento ou dosagem específicos fornecidos pelo cartucho com um inalador específico. De tal maneira, pode-se evitar que um cartucho destinado a um inalador associado a um primeiro medicamento ou dosagem seja colocado dentro ou operado com um inalador similar associado a um segundo medicamento ou dosagem.

[0134] A Figura 23 é uma vista superior para exemplificar o formato geral de um topo de cartucho 172 com a saliência 174, a porta de dispensação 173, a área de reentrância 178 e as abas 176 e 179. A Figura 24 é uma vista de fundo do cartucho 170 que mostra o recipiente 175 em uma posição de dosagem que é sustentado por suas protuberâncias tipo aso 182 por cada flange 177 do topo 172. A Figura 25 representa o cartucho 170 em uma configuração de dosagem que compreende adicionalmente uma entrada de ar 181 formada por um entalhe no topo de cartucho 172 e a vista lateral do recipiente 175. Em tal configuração, a entrada de ar 181 está em comunicação com o interior do cartucho e forma um conduto de ar com porta de dispensação 173. Durante o, a entrada de ar de cartucho 181 está configurada para direcionar o fluxo de ar que entra no cartucho interior na porta de dispensação 173. A Figura 26 representa o cartucho 170 da extremidade oposta da configuração de dosagem ou da vista traseira da Figura 25.

[0135] A Figura 27 ilustra uma vista lateral do cartucho 150, que mostra a relação das estruturas em uma configuração de dosagem, tal como o recipiente 175, a saliência 174, os painéis laterais 172 e a aba 176. A Figura 28 ilustra um cartucho 170 em uma configuração de dosagem para o uso e que compreende um recipiente 175 e um topo 172 que tem uma entrada de ar, relativamente, retangular 181 e uma porta de dispensação, relativamente, retangular 173 que perfura uma saliência 174 que está localizada de, relativamente, centralizado na superfície superior do topo de cartucho 172. A saliência 174 está configurada para se encaixar em uma passagem em uma parede de um bocal de um inalador. As Figuras 29 e 30 ilustram os cortes transversais através do eixo geométrico longitudinal médio X do cartucho 170 em uma configuração de confinamento e configuração de dosagem, respectivamente, que mostra o recipiente 175 em contato com a subsuperfície da tampa 172 da área de reentrância 178 e sustentado pelos flanges 177 que formam trilhos para que o recipiente deslize de uma posição para outra. Conforme mostrado na Figura 29, na configuração de confinamento, o recipiente 175 forma uma vedação com a subsuperfície do topo de cartucho 172 na área de reentrância 178. A Figura 30 representa o cartucho 170 na configuração de dosagem em que o recipiente está na extremidade oposta da área de reentrância 181 e o recipiente 175 e o topo de cartucho formam uma entrada de ar 181 que permite que o ar ambiente entre no cartucho 170 e que forme um conduto de ar com a porta de dispensação 173 e o interior do recipiente 175. Em tal realização, o topo de subsuperfície de cartucho, em que a posição de dosagem é atingida, é relativamente plana e a superfície interior do recipiente 175 está configurada para ter um formato, aproximadamente, em U. A saliência 174 está configurada para se projetar, ligeiramente, acima da superfície de topo do topo de cartucho 172.

[0136] Em outras realizações do cartucho, o cartucho pode ser adaptado aos inaladores de pó seco que são adequados para o uso com um inalador com um mecanismo giratório para mover o inalador ou cartucho de uma configuração de confinamento para uma posição de dosagem, em que o topo de cartucho é móvel em relação ao recipiente ou para mover o recipiente em relação ao topo para alcançar o alinhamento das portas de dispensação com o recipiente em uma posição de dosagem ou mover tanto o recipiente quanto o topo para a configuração de confinamento.

[0137] Nas realizações descritas no presente documento, os cartuchos podem ser configurados para entregar uma unidade única, uma dose pré-medida de um medicamento de pó seco em diversas quantidades dependendo da formulação de pó seco usada. Os exemplos de cartuchos, tais como o cartucho 150, 170 podem ser estruturalmente configurados para conter uma dose de, por exemplo, 0,1 mg a cerca de 50 mg de uma formulação de pó seco. Dessa forma, o tamanho e formato do recipiente podem variar dependendo do tamanho do inalador e da quantidade ou massa de medicamento do pó a ser entregue. Por exemplo, o recipiente pode ter um formato relativamente cilíndrico com dois lados opostos relativamente planos e que têm uma distância aproximada entre cerca de 0,4 cm a cerca de 2,0 cm. Para otimizar o desempenho de inalador, a altura do lado interno do cartucho ao longo do eixo geométrico Y pode variar dependendo da quantidade de pó que se destina a ser contida na câmara. Por exemplo, um preenchimento de 5 mg a 15 mg de pó pode exigir, idealmente, uma altura de cerca de 0,6 cm a cerca de 1,2 cm.

[0138] Em uma realização, um cartucho de medicamento para um inalador de pó seco é fornecido, sendo que compreende: um invólucro configurado para reter um medicamento; pelo menos uma porta de entrada para permitir um fluxo no interior do invólucro e pelo menos uma porta de dispensação para permitir o fluxo para fora do invólucro; a pelo menos uma porta de entrada está configurada para direcionar pelo menos uma porção do fluxo que entra na pelo menos uma porta de entrada na pelo menos uma porta de dispensação no interior do invólucro em resposta a um diferencial de pressão. Em uma realização, o cartucho de inalador é formado a partir de um plástico de polietileno de alta densidade. O cartucho tem um recipiente que tem uma superfície interna que define um volume interno e que compreende um fundo e paredes laterais contíguas uma à outra e que têm uma ou mais aberturas. As mesmas podem ter uma estrutura semelhante a copo e têm uma abertura com um bordo e é formada por um topo de cartucho e um fundo de recipiente que são configuráveis para definir uma ou mais portas de entrada e uma ou mais portas de dispensação. O topo de cartucho e o fundo de recipiente são configuráveis em relação a uma posição de confinamento e uma posição de dispensação ou de dosagem.

[0139] Nas realizações descritas no presente documento, um inalador e cartucho de pó seco formam um sistema de inalação que pode ser estruturalmente configurado para efetuar uma resistência de fluxo de ar ajustável ou modular, como o sistema pode ser efetuado variando-se a área em corte transversal em qualquer seção de seus condutos de fluxo de ar. Em uma realização, o sistema de inalador de pó seco pode ter um valor de resistência a fluxo de ar de cerca de 0,065 a cerca de 0,200 (VkPa)/litro por minuto. Em outras realizações, uma válvula de retenção pode ser empregada para evitar o fluxo de ar através do inalador até que uma queda de pressão desejada, tal como 4 kPa, tenha sido atingida, sendo que em tal ponto, a resistência desejada alcance um valor na faixa determinada na presente invenção.

[0140] Nas realizações reveladas no presente documento, o sistema de inalador de pó seco está configurado para ter uma distribuição de equilíbrio de fluxo predeterminada durante o uso, que tem uma primeira trajetória de fluxo através do cartucho e uma segunda trajetória de fluxo através, por exemplo, do conduto de ar do bocal. A Figura 31 e a Figura 32 mostram uma representação esquemática de condutos de ar estabelecida pelas configurações estruturais de cartucho e inalador que direcionam a distribuição de equilíbrio de fluxo. A Figura 31 representa a direção geral de fluxo em um cartucho na posição de dispensação ou de dosagem de um inalador de pó seco conforme mostrado pelas setas. A Figura 32 ilustra o movimento do fluxo de uma realização de um inalador de pó seco que mostra as trajetórias de fluxo do inalador na posição de dosagem conforme indicado pelas setas.

[0141] As Figuras 33A, 33B, 33C e 33D representam uma realização adicional de um inalador de pó seco configurado como um inalador de uso único que compreende um conduto de ar, substancialmente, em formato de U durante o uso. Tais Figuras mostram um inalador que compreende duas partes e que é mostrado em uma configuração desmontada (Figuras 33A e 33B) e que compreende uma porção de topo 1000 (Figura 33A) com um corpo 1004 e um bocal 1016. A porção de topo 1000 que compreende uma primeira entrada de ar, por exemplo, 1030, visualizada na Figura 33C e uma segunda entrada de ar 1032 que está em comunicação fluida com o volume interno do recipiente 1010 da segunda porção ou elemento 1008 na configuração de dosagem. A entrada de ar 1032 está configurada para formar uma porção de uma entrada de ar no volume interno do recipiente 1010 e permite que um fluxo de ar que entra no volume interno 1010 do recipiente arraste um pó durante uma inalação e, em seguida, a porta de arde ar pode sair do volume interno do recipiente 1010 através da porta de ar 1032 para colidir com um fluxo de ar secundário no conduto de ar do bocal 1016 e a saída 1002. O bocal 1016 pode ser configurado para se posicionado na boca de um usuário. Pelo menos uma das passagens de entrada de ar no bocal está configurada para se adaptar à porção de fundo 1008 (Figura 33B) que compreende um recipiente 1010 e formar um conduto de ar com o dito recipiente em uma configuração de dosagem. A porção de fundo 1008 pode incluir, ainda, uma superfície de impulso 1012 que pode ser usada para ativar o dispositivo quando impulsionado distalmente para se mover distalmente em relação à porção de topo do inalador 1000 para colocar o recipiente na configuração de dosagem para uso. As nervuras-guia 1020 também podem ser incluídas na porção de fundo 1008 para auxiliar no assentamento e posicionamento da porção de fundo 1008 com a porção de topo 1000. O inalador pode ser fornecido com uma dose de pó em uma configuração de confinamento, em que o recipiente é vedado para impedir a comunicação ou formação de um conduto de ar com o bocal em uma configuração fixada de não dosagem. A Figura 33A representa uma vista isométrica da parte superior do inalador 1000 que está configurada para se adaptar a uma parte de fundo, a Figura 33B. A Figura 33C representa a porção de topo do inalador 1000 sendo que mostra sua vista de fundo para se engatar à porção de fundo da superfície de topo do inalador que compreende os trilhos para se adaptar às asas 1018 da porção de fundo 1008, que compreende o recipiente 1010 de modo que as duas peças sejam móveis, uma em relação à outra e que compreende adicionalmente a superfície de defletor 1014 entre as duas entradas de ar 1030,1032. A Figura 33D representa a superfície de fundo da porção de fundo 1008 do inalador, de modo a mostrar adicionalmente as estruturas semelhantes a asa ou asas 1018 para se adaptar ou engatar à porção de topo 1000 do inalador que compreende o bocal 1016 para formar o inalador e que compreende um recipiente de pó 1010 ou reservatório. A porção de topo 1000 pode incluir, ainda, um ou mais recursos de compatibilidade 1024, por exemplo, fechos, que pode engatar um ou mais recursos de compatibilidade complementares 1022 à porção de fundo, por exemplo, abas de travamento. A Figura 33C é uma vista de fundo da porção de topo do inalador que mostra uma superfície de defletor 1014 e uma abertura para se comunicar com o recipiente e um segundo conduto. A Figura 33B é uma vista isométrica da porção de fundo e a 33D representa uma vista superior da porção de fundo 1008 do inalador que mostra o recipiente adaptado a uma estrutura configurada para se montar ou adaptar à porção de topo 1000, em que a mesma pode ser configurada em uma configuração de confinamento e uma configuração de dosagem. Nessa realização de inalador, o inalador é fornecido com um pó medido preenchido anteriormente, ou uma dose de pó em que o recipiente é preenchido durante a fabricação antes da montagem da porção de topo que compreende o bocal em uma configuração de confinamento em uma área sobre a superfície de fundo do bocal, que está configurada para vedar o recipiente. Antes do uso, o recipiente é impulsionado para frente distalmente a partir do lado de saída de ar do inalador em direção à extremidade posterior do inalador, de modo que o recipiente forme um conduto de ar com o bocal através da entrada de inalador mias próxima à saída de ar do bocal. Em tal realização, o inalador compreende dois condutos de fluxo de ar, um completamente através do bocal e o outro que se forma através do recipiente e se converge com o fluxo de ar através do bocal para entregar as partículas de pó para a saída de ar do bocal e para o indivíduo durante o uso do inalador.

[0142] As Figuras 34 e 35 representam um corte transversal através do plano longitudinal do cartucho 975, nas configurações de confinamento e dosagem, respectivamente. As Figuras 34 e 35 representam uma realização de cartucho alternativa similar ao cartucho 170 que compreende uma tampa 976 e um recipiente 977 que são fixados um ao outro e são móveis um em relação ao outro em um movimento de translação. O cartucho 975 é similar ao cartucho 170, porém, sem uma saliência que circunda a saída de ar, mas pode ser adaptado ao inalador 950 (Figura 38) conforme descrito, por exemplo, nas Figuras 1 a 16, em que a passagem 955 no bocal de inalador está configurada no interior de uma estrutura de saliência 952 que pode se adaptar ao cartucho 975 na formação de um conduto de fluxo de ar rígido que leva ao conduto de ar do bocal através da saída de ar 979, através da tampa 976 e que se comunica com o recipiente de cartucho 977 para alcançar o volume interno do cartucho 974 para o confinamento de pó na configuração de dosagem; e na formação adicional de um conduto de ar através do cartucho 975 comunicando-se com o ar ambiente através de uma entrada de ar 980 quando o inalador está na posição de dosagem e pronto para o uso. O cartucho 975 compreende adicionalmente uma protuberância ou defletor 978 configurada na subsuperfície da tampa 976 na extremidade exposta do cartucho na configuração de confinamento. Em uma configuração de dosagem, o defletor 978 está situado proximal à entrada de ar 980, de modo que durante uma inalação, o diferencial de pressão gerado por um usuário faça com que um fluxo de ar entre através da entrada de ar 980 do cartucho 975 para alterar a direção de modo descendente para o interior do volume interno 974 do recipiente de cartucho 977 defletindo o fluxo de ar em uma direção descendente de modo a erguer, fluidizar e inserir qualquer pó no recipiente 977 no fluxo de ar e entregar o mesmo através da saída de ar 979 no interior do bocal do inalador através da passagem do inalador 955 para colidir com um segundo fluxo de ar no conduto de ar do bocal, antes da entrega ao usuário.

[0143] Em uma realização alternativa de um cartucho, as Figuras 36 e 37 representam o cartucho 981 em corte transversal através de seu plano longitudinal médio, nas configurações de confinamento e dosagem, respectivamente. Conforme visualizado nas Figuras 36 e 37, o cartucho 981 compreende uma tampa 982 e um recipiente 983 e é similar ao cartucho 975, com a exceção de que está configurado com uma saliência 985 para se adaptar a um inalador conforme descrito nas Figuras 1 a 7. Em tal realização, o cartucho 981 é projetado de maneira similar ao cartucho 170 em sua configuração externa e as duas partes são móveis uma em relação à outra em um movimento de translação, porém, a tampa de cartucho 982 está configurada de modo a compreender um defletor 984 em sua subsuperfície para formar um conduto de fluxo de ar, substancialmente, em formato de U através do cartucho 981 que tem uma porta de entrada de ar 986 e uma saída de ar ou porta de saída 987 e atravessa o cartucho 981 através de seu volume interno 990. Em tal realização, durante o uso e em uma configuração de dosagem de tal cartucho em um inalador, um fluxo de ar é defletido de modo descendente no recipiente de cartucho e fluidiza e arrasta as partículas de pó no recipiente de modo a assumir uma direção em formato de u, em que as partículas de pó arrastadas no fluxo de ar são imediatamente direcionadas ou entregues em direção à porta de saída de ar 987, em uma direção, aproximadamente, perpendicular ao bocal e sai do cartucho 981 nas portas de saída de ar 987 e para o interior do conduto de fluxo de ar do bocal, de modo a dispensar o pó sem ou com, substancialmente, nenhuma ação de revolvimento no volume do recipiente 990.

[0144] Em um aspecto dessa realização, o recipiente 977, 983 pode ter, opcionalmente, uma ou mais protuberâncias ou hastes que se estendem a partir da subsuperfície ou superfície interna do topo de cartucho ou tampa 976, 982 para o interior de um espaço vazio ou volume interno 974, 990 do recipiente 977, 983. As protuberâncias ou o defletor 978, 984 podem ter qualquer formato ou tamanho contanto que possam direcionar ou defletir o fluxo, particularmente, de modo descendente no recipiente durante uma inalação na configuração de dosagem. Nas realizações específicas, a protuberância 978, 984 pode ser configurada na tampa de um cartucho estendendo-se a partir da superfície voltada para o volume interno do recipiente 975, 981 próximo a uma entrada de ar 980, 986 na configuração de dosagem. Alternativamente, a protuberância 978, 984 pode ser projetada na superfície do bocal para entrar em contato com o volume interno de um recipiente e próximo à entrada de ar formada pelo recipiente na configuração de dosagem em um inalador de uso único (Figura 33C). O comprimento da protuberância ou defletor pode ter qualquer tamanho, dependendo da profundidade do recipiente, do tipo de pó e/ou da quantidade de pó a ser entregue a partir do inalador. Em uma realização, o comprimento da protuberância é maior que 1%, maior que 5% ou maior que 10% da profundidade do volume do recipiente interno. Nessa e em outras realizações do recipiente, o comprimento da protuberância ou defletor é menor que 95% do volume interno do recipiente.

[0145] A Figura 38 mostra uma representação esquemática de um corte transversal através de seu plano longitudinal médio de um inalador conforme ilustrado nas Figuras 1 a 7 com o cartucho 975 em uma configuração de dosagem. Conforme visualizado na Figura 38, o cartucho 975 na configuração de dosagem forma um conduto de ar rígido, através de seu volume interno 974, com o bocal 312 através da formação de um conduto de ar entre o cartucho porta de saída de ar e a passagem 955 e o ar ambiente na porta de entrada de ar do cartucho 980 forma um primeiro conduto de fluxo de ar do inalador. Um segundo conduto de fluxo de ar é mostrado na Figura 38, que é definido pela entrada de ar 310 e pela saída de ar do inalador 340, sendo que a passagem de ar deriva o conduto de ar através do cartucho 975. Para formar uma vedação com o cartucho 975, o bocal 312 está configurado para ter uma saliência 952 que aloja a passagem 955 e, assim, define um conduto de ar rígido entre o cartucho 975 e o bocal 312.

[0146] Em uma realização específica, um inalador descartável de dose unitária de uso único estruturalmente configurado para ter uma configuração de confinamento de pó e uma configuração de dosagem de pó, o inalador compreende dois elementos e tem uma superfície de topo, uma extremidade proximal e uma extremidade distal; um primeiro elemento e um segundo elemento; o primeiro elemento tem pelo menos três aberturas e compreende um bocal na extremidade proximal; um corpo, uma subsuperfície configurada para se adaptar ao segundo elemento e tem uma estrutura protuberante ou haste configurada para se estender de modo descendente para o interior do segundo elemento; o primeiro elemento está adicionalmente configurado para ter uma primeira trajetória de fluxo que tem uma entrada de ar e uma saída de ar para entregar uma corrente de ar para o interior da boca de um indivíduo durante uma inalação; e uma terceira abertura configurada para formar um conduto de ar e uma segunda trajetória de fluxo com o segundo elemento na configuração de dosagem de pó; o segundo elemento está configurado para se adaptar à subsuperfície do primeiro elemento e é móvel em relação ao primeiro elemento para formar uma configuração de confinamento de inalador ou uma configuração de dosagem; o segundo compreende um recipiente ou reservatório que tem uma abertura configurada para receber e reter um pó e formar uma entrada de ar e um conduto de ar ou uma segunda trajetória de fluxo com o primeiro elemento na configuração de dosagem; em que na configuração de dispensação de pó, um pó é exposto ao ar ambiente para ser dispensado ou descarregado durante uma inalação. Nessa e em outras realizações, um inalador de pó seco em uma configuração de dosagem compreende uma estrutura de tipo de haste ou protuberante que se estende de modo descendente para o interior do espaço vazio ou câmara do recipiente e serve para defletir o pó. Em tal realização, um fluxo de ar que entra no recipiente ou reservatório de pó se desloca principalmente em uma trajetória proximamente relacionada ao formato do recipiente que está estruturalmente configurado, substancialmente, no formato da letra U, fazendo com que uma porção do conduto de ar se estenda a partir da entrada de ar sob a forma de uma letra s aberta sem seu lado e o pó é erguido e transladado ou transportado de tal segunda corrente de ar para a primeira corrente de ar até o interior da boca e via aéreas do indivíduo.

[0147] Em uma realização alternativa, a configuração, substancialmente, em U da segunda trajetória de fluxo pode ser adaptada para um inalador de múltiplos usos, em que o inalador e o cartucho substituível estão configurados de maneira similar, conforme descrito acima. Em tal realização, um topo de cartucho pode estar configurado para ter uma protuberância ou haste que se estende para o interior do espaço vazio do recipiente para defletir um fluxo de ar que entra em um cartucho.

[0148] O saldo de fluxo de massa no interior de um inalador é de aproximadamente 20% a 70% do volume que atravessa a trajetória de fluxo do cartucho, e cerca de 30% a 90% através da porção de início do conduto de bocal. Em tal realização, a distribuição de fluxo de ar através do cartucho mistura o medicamento através de revolvimento para fluidizar ou formar um aerossol a partir do medicamento de pó seco no recipiente de cartucho. O fluxo de ar que fluidiza o pó no interior do recipiente, então, ergue o pó e, gradualmente, deixa as partículas de pó saírem do recipiente de cartucho através das portas de dispensação, então, o cisalhamento do fluxo de ar que entra no conduto de bocal é convergido com o fluxo de ar que contém o medicamento que emana do recipiente de cartucho. O fluxo de ar de saída predeterminado ou medido do cartucho é convergido com fluxo de ar de derivação que entra no conduto de ar do bocal para diluir e desaglomerar adicionalmente o medicamento de pó antes de sair da porta de saída do bocal e que entra no paciente.

[0149] Ainda em outra realização, um sistema de inalação para entregar uma formulação de pó seco para um paciente é fornecida, sendo que compreende um inalador que compreende uma área de montagem de recipiente configurada para receber um recipiente e um bocal que tem pelo menos duas passagens de entrada e pelo menos uma passagem de saída; em que uma passagem de entrada das pelo menos duas passagens de entrada está em comunicação fluida com a área de recipiente e uma das pelo menos duas passagens de entrada está em comunicação fluida com a pelo menos uma passagem de saída através de uma via de fluxo configurada para derivar a área de recipiente para entregar a formulação de pó seco ao paciente; em que o conduto de fluxo configurado para derivar a área de recipiente entrega de 30% a 90% do fluxo total que atravessa o inalador durante uma inalação.

[0150] Em outra realização, um sistema de inalação para entregar uma formulação de pó seco a um paciente também é fornecida, sendo que compreende um inalador de pó seco que compreende uma região de recipiente e um recipiente; o inalador de pó seco e o recipiente, em combinação, são configurados para ter condutos de fluxo rígidos em uma configuração de dosagem e uma pluralidade de regiões estruturais que fornecem um mecanismo para a desaglomeração de pó do sistema de inalação durante o uso; em que pelo menos um dentre a pluralidade de mecanismos para a desaglomeração é uma passagem de exclusão de tamanho de aglomerado na região de recipiente que tem uma menor dimensão entre 0,25 mm e 3 mm. O termo “condutos de fluxo rígidos” denota condutos de ar do sistema de inalação que não são alterados em termos de geometria após o uso repetido, isto é, os condutos permanecem iguais ou constantes e não são variáveis de um uso para o outro em oposição aos sistemas que operam com mecanismos de punção para o uso com configuração de conduto e blisters que podem exibir uma variabilidade na configuração de conduto de cápsula para cápsula ou blister para blister.

[0151] Em uma realização alternativa, um sistema de inalação para entregar uma formulação de pó seco para um paciente é fornecido, sendo que compreende um inalador de pó seco que compreende um bocal e um recipiente; o inalador de pó seco e o recipiente, em combinação, são configurados para ter condutos de fluxo rígidos em uma configuração de dosagem e uma pluralidade de regiões estruturais que fornecem um mecanismo para a desaglomeração de pó do sistema de inalação durante o uso; em que pelo menos um dentre a pluralidade de mecanismos para a desaglomeração é um conduto de ar, configurado no bocal, que direciona um fluxo em uma passagem de saída em comunicação fluida com o recipiente. Em realizações específicas, o sistema de inalação inclui um recipiente que compreende adicionalmente mecanismos para a desaglomeração de pó coesivo que compreendem uma estrutura de tipo de copo configurada para guiar um fluxo que entra no recipiente para girar, ser recirculado no volume interno da estrutura de tipo de copo e erguer um medicamento de pó de modo que arraste os aglomerados de pó no fluxo até que a massa de pó esteja suficientemente pequena antes de sair do recipiente. Em tal realização, a estrutura de tipo de copo tem um ou mais raios configurados para evitar a estagnação de fluxo.

[0152] Em realizações descritas no presente documento, o cartucho está estruturalmente configurado de modo que a abertura de entrada esteja em estreita proximidade com as portas de dispensação em um eixo geométrico horizontal e vertical. Por exemplo, a propriedade da entrada em relação às portas de dispensação pode ser imediatamente próxima à entrada de ar até aproximadamente a largura de um cartucho, embora tal relação possa variar dependendo da taxa de fluxo, das propriedades físicas e químicas do pó. Devido a tal proximidade, o fluxo da entrada atravessa a abertura para as portas de dispensação no interior do cartucho de modo a criar uma configuração de fluxo que impede que o pó fluidizado ou pó arrastado no interior do fluxo de ar saia do cartucho. Dessa maneira, durante uma manobra de inalação, o fluxo que entra no recipiente de cartucho pode realizar o revolvimento da formulação de pó seco no recipiente de cartucho e o pó fluidizado que chega nas portas de saída ou de dispensação de um cartucho pode ser impedido pelo fluxo que entra pela porta de entrada do cartucho, assim, o fluxo no interior do cartucho pode ser restringido de sair do recipiente de cartucho. Devido às diferenças na inércia, densidade, velocidade, interação de carga e posição do fluxo, apenas determinadas partículas podem navegar pela via necessária para sair pelas portas de dispensação. As partículas que não passam através da porta de saída devem continuar a revolver até que tenham a massa, carga, velocidade ou posição adequadas. Tal mecanismo, efetivamente, pode medir a quantidade de medicamento que sai do cartucho e pode contribuir para a desaglomeração do pó. Para ajudar adicionalmente a medir o pó fluidizado que sai, o tamanho e quantidade das portas de dispensação pode ser variado. Em uma realização, duas portas de dispensação são usadas, configuradas de modo que sejam circulares em formato, cada uma com 0,10 cm de diâmetro e posicionada próxima à passagem de entrada próxima à linha central média do recipiente a cerca de 0,2 cm da linha central em direção à porta de entrada de ar. Outras realizações podem ter, por exemplo, portas de dispensação de diversos formatos, incluindo retangular, em que a área em corte transversal da uma ou mais portas de dispensação fica na faixa de 0,05 cm2 a cerca de 0,25 cm2. Em algumas realizações, a faixa de tamanhos das portas de dispensação pode ser de cerca de 0,05 cm a cerca de 0,25 cm de diâmetro. Outros formatos e áreas em corte transversal podem ser empregados contanto que sejam similares em, termos de área em corte transversal, aos valores fornecidos na presente invenção. Alternativamente, para mais pó coesivos, uma área em corte transversal maior da porta de dispensação pode ser fornecida. Em determinadas realizações, a área em corte transversal da porta de dispensação pode ser aumentada dependendo do tamanho dos aglomerados em relação à dimensão de abertura mínima da porta ou portas, de modo que o comprimento em relação à largura da porta permaneça grande. Em uma realização, a passagem de admissão tem uma dimensão mais ampla do que a largura da porta ou portas de dispensação. Nas realizações em que a passagem de admissão é retangular, a passagem de entrada de ar compreende uma largura na faixa de cerca de 0,2 cm até, aproximadamente, a largura máxima do cartucho. Em uma realização a altura tem cerca de 0,15 cm e uma largura de cerca de 0,40 cm. Em realizações alternativas, o recipiente pode ter uma altura de cerca de 0,05 cm a cerca de 0,40 cm. Nas realizações específicas, o recipiente pode ter de cerca de 0,4 cm a cerca de 1,2 cm de largura e de cerca de 0,6 cm a cerca de 1,2 cm de altura. Em uma realização, o recipiente compreende uma ou mais portas de dispensação sendo que cada uma das portas pode ter um diâmetro entre 0,012 cm a cerca de 0,25 cm.

[0153] Em sistemas de inalação específicos, é fornecido um cartucho para um inalador de pó seco que compreende um topo de cartucho e um recipiente, em que o topo de cartucho está configurado, relativamente, plano e sendo que tem uma ou mais aberturas e um ou mais flanges que têm trilhos configurados para engatar o recipiente; sendo que o recipiente tem uma superfície interna que define um volume interno e está fixado de maneira móvel aos trilhos no um ou mais flanges no topo de cartucho e configurável para atingir uma posição de confinamento e uma posição de dispensação ou de dosagem através do movimento ao longo dos trilhos dos um ou mais flanges.

[0154] Em outra realização, o sistema de inalação compreende um invólucro que tem uma ou mais portas de saída configuradas para excluir uma massa de pó de uma composição de pó seco que tem uma menor dimensão maior que 0,5 mm e menor que 3 mm. Em uma realização, um cartucho para um inalador de pó seco, que compreende um invólucro que tem duas ou mais partes rígidas; sendo que o cartucho tem uma ou mais portas de entrada e uma ou mais portas de dispensação, em que uma ou mais portas de entrada têm uma área em corte transversal total que é maior que a área em corte transversal total das portas de dispensação, incluindo em que uma área em corte transversal total da uma ou mais portas de dispensação está na faixa de 0,05 cm2 a cerca de 0,25 cm2.

[0155] O recipiente de medicamento ou reservatório de pó está estruturalmente configurado para ter dois lados opostos, relativamente curvilíneos que podem direcionar o fluxo de ar. Em uma realização, o fluxo que entra na entrada de ar durante uma inalação entra no recipiente ou reservatório de pó e pode circular no interior do recipiente ao redor de um eixo geométrico relativamente perpendicular ao eixo geométrico das portas de dispensação e, assim, o fluxo pode erguer, revolver e fluidizar, de maneira eficaz, um medicamento de pó contido no cartucho ou reservatório antes de sair através das portas de dispensação ou saídas. Em outra realização, o fluxo que entra na entrada de ar durante uma inalação pode erguer o pó do recipiente de reservatório de pó e transladar ou transportar as partículas de pó arrastadas na corrente de ar para o interior de uma segunda corrente no inalador. Nessa e em outras realizações, o desaglomerado no conduto de ar pode ser adicionalmente desaglomerado de modo a formar partículas mais finas de pó através de uma alteração na direção ou velocidade, isto é, aceleração ou desaceleração das partículas na trajetória de fluxo. Em determinadas realizações, a alteração na aceleração ou desaceleração podem ser alcançadas alterando-se o ângulo e as geometrias, por exemplo, da porta ou portas de dispensação, do conduto de bocal e/ou suas interfaces. Nos inaladores descritos na presente invenção, o mecanismo de fluidização e a aceleração de partículas conforme as mesmas se deslocam através do inalador são métodos através dos quais a desaglomeração e entrega de uma formulação de pó seco são efetuadas.

[0156] Em uma realização, um método para desaglomerar e dispersar uma formulação de pó seco para a inalação, que compreende as etapas de: gerar um fluxo de ar em um inalador de pó seco que compreende um bocal e um recipiente que tem pelo menos uma porta de entrada e pelo menos uma porta de dispensação e contém uma formulação de pó seco; p recipiente forma um conduto de ar entre a pelo menos uma porta de entrada e a pelo menos uma porta de dispensação e a porta de entrada direciona uma porção do fluxo de ar que entra no recipiente para a pelo menos uma porta de dispensação; permitir que o fluxo de ar revolva o pó no interior do recipiente, de modo a erguer e misturar o medicamento de pó seco no recipiente para formar uma mistura de medicamento e fluxo de ar; e acelerar o fluxo de ar que sai do recipiente através da pelo menos uma porta de dispensação. Em tal realização, o medicamento de pó que passa através das portas de dispensação pode ser acelerado, imediatamente, devido à redução na área em corte transversal das portas de saída em relação à porta de entrada. Essa alteração na velocidade pode desaglomerar adicionalmente o medicamento de pó fluidizado e transformado em aerossol durante a inalação. Adicionalmente, devido à inércia das partículas ou grupos de partículas no medicamento fluidizado, a velocidade das partículas que saem das portas de dispensação não é igual. O fluxo de ar que se movimenta mais rápido no conduto de bocal confere uma força de arrasto ou cisalhamento a cada partícula ou grupo de partículas do pó fluidizado de movimento mais lento que sai pela saída ou porta ou portas de dispensação, o que pode desaglomerar adicionalmente o medicamento.

[0157] O medicamento de pó que passa através da porta ou portas de dispensação é acelerado imediatamente devido à redução na área em corte transversal da saída ou portas de dispensação em relação ao recipiente, que são projetadas para serem mais estreitas na área em corte transversal do que a entrada de ar do recipiente. Essa alteração na velocidade pode desaglomerar adicionalmente o medicamento de pó fluidizado. Adicionalmente, devido à inércia das partículas ou grupos de partículas no medicamento fluidizado, a velocidade das partículas que saem pelas portas de dispensação e a velocidade do fluxo que passa pelas portas de dispensação não são iguais.

[0158] Nas realizações descritas no presente documento, o pó que sai pelas portas de dispensação pode ser adicionalmente acelerado, por exemplo, por meio de uma alteração conferida na direção e/ou velocidade do medicamento fluidizado. A alteração direcional do pó fluidizado que sai da porta de dispensação e entra no conduto do bocal pode ocorrer em um ângulo de, aproximadamente, 0° a cerca de 180°, por exemplo, aproximadamente, 90 ° em relação ao eixo geométrico da porta de dispensação. A alteração na velocidade e direção de fluxo pode desaglomerar adicionalmente o pó fluidizado através dos condutos de ar. A alteração na direção pode ser alcançada através de alterações na configuração geométrica do conduto de fluxo de ar e/ou através do impedimento do fluxo de ar que sai pelas portas de dispensação com um fluxo de ar secundário que entra pela entrada de bocal. O pó fluidizado no conduto de bocal se expande e desacelera conforme entra na porção de colocação oral do bocal antes de sair devido a um aumento de área em corte transversal no conduto. O gás aprisionado nos aglomerados também se expande e pode ajudar a quebrar as partículas individuais de modo que se separem. Esse é um mecanismo de desaglomeração adicional das realizações descritas no presente documento. O medicamento que contém fluxo de ar pode entrar na cavidade oral do paciente e ser entregue de maneira eficaz, por exemplo, à circulação pulmonar.

[0159] Cada um dos mecanismos de desaglomeração descritos no presente documento e uma parte do sistema de inalação representam uma abordagem de múltiplos estágios que maximiza a desaglomeração de pó. A desaglomeração máxima e a entrega de pó podem ser obtidas otimizando-se o efeito de cada mecanismo individual, incluindo um ou mais condutos de aceleração/desaceleração, arrasto ou expansão de gás aprisionado no interior dos aglomerados, as interações das propriedades de pó com as propriedades do material dos componentes de inalador, que são características integrais do presente sistema de inalador. Nas realizações descritas no presente documento, os inaladores são fornecidos com condutos, relativamente, rígidos de ar ou um sistema de encanamento para maximizar a desaglomeração do medicamento de pó, de modo que haja consistência da descarga de medicamento de pó a partir do inalador durante o uso repetido. Devido ao fato de que os presentes inaladores são dotados de condutos que são rígidos ou permanecem iguais e não podem ser alterados, as variações na arquitetura de conduto de ar que resultam da punção de filmes ou descolamento de filmes associada aos inaladores da técnica anterior com o uso de pacotes do tipo blister são evitadas.

[0160] Em uma realização, é fornecido um método para desaglomerar uma formulação de pó em um sistema de inalação de pó seco que compreende: fornecer a formulação de pó seco em um recipiente que tem um volume interno para um inalador de pó seco; permitir que um fluxo entre no recipiente que está configurado para direcionar um fluxo para erguer, arrastar e circular a formulação de pó seco até que a formulação de pó compreenda massas de pó suficientemente pequenas para passar através de uma ou mais passagens de dispensação para o interior de um bocal. Em tal realização, o método pode compreender, adicionalmente, a etapa de acelerar as massas de pó arrastadas no fluxo que sai da uma ou mais passagens de dispensação e que entra no bocal.

[0161] Em realizações reveladas no presente documento, um medicamento de pó seco é dispensado com consistência a partir do inalador em menos que cerca de 2 segundos. O presente sistema de inalador tem um alto valor de resistência de, aproximadamente, 0,065 a cerca de 0,20 (VkPa)/litro por minuto. Portanto, no sistema de inalação que compreende um cartucho, as quedas de pressão de inalação de pico entre 2 e 20 kPa produzem taxas de fluxo de pico resultantes através do sistema entre 7 e 70 l/min. Em algumas realizações, o diferencial de pressão para o inalador e sistema de cartucho pode ser abaixo de 2 kPa. Tais taxas de fluxo resultam em mais de 75% dos conteúdos de cartucho dispensados nas massas de preenchimento entre 1 e 30 mg de pó ou quantidades maiores. Em algumas realizações, tais características de desempenho são alcançadas pelos usuários finais através de uma manobra de inalação única para produzir uma porcentagem de dispensa de cartucho maior que 90%. Em outras realizações, tais características de desempenho são alcançadas pelos usuários finais através de uma manobra de inalação única para produzir uma porcentagem de dispensa de cartucho de cerca de 100%. Em determinadas realizações, o inalador e o sistema de cartucho são configurados para fornecer uma dose única descarregando-se o pó do inalador como um fluxo contínuo de pó entregue a um paciente. Em algumas realizações, pode ser possível configurar o sistema de inalação para entregar o pó durante o uso como um ou mais pulsos de descarga de pó, dependendo dos tamanhos de partícula. Em uma realização, é fornecido um sistema de inalação para entregar uma formulação de pó seco aos pulmões de um paciente, sendo que compreende um inalador de pó seco configurado para ter condutos de fluxo com uma resistência total ao fluxo em uma configuração de dosagem cujo valor varia na faixa de cerca de 0,065 a cerca de 0,200 (VkPa)/litro por minuto. Nessa e em outras realizações, a resistência total ao fluxo do sistema de inalação é relativamente constante através de uma faixa de diferencial de pressão entre 0,5 kPa e 7 kPa.

[0162] A configuração estrutural do sistema de inalação permite que o mecanismo de desaglomeração produza frações respiráveis maiores que 50% e partículas menores que 5,8 μm. Os inaladores podem descarregar mais de 85% de um medicamento de pó contido em um recipiente durante uma manobra de inalação. Em geral, os inaladores no presente documento representados nas Figuras na presente invenção podem descarregar mais de 90% dos conteúdos do cartucho ou recipiente em menos de 3 segundos em diferenciais de pressão entre 2 e 5 kPa com massas de preenchimento de até 30 mg.

[0163] Em outra realização, os presentes sistemas têm um limite de desempenho inferior. Tal limite de desempenho é atribuído com base na inalação de um pó seco conforme descrito no presente documento, em que uma distribuição de tamanho de partícula específica média é atingida. Um gráfico de pressão inspiratória de picos, PIP versus AUC pode ser formado, em que uma área triangular existe, em que os valores de PIP são fisicamente impossíveis de atingir para um dispositivo considerando-se os valores de AUC. Entretanto, uma área aceitável pode ser formada com base em linhas horizontais e verticais que representam critérios de aprovação. Os sistemas de inalação descritos no presente documento têm um limite inferior para desempenho aceitável de um PIP de cerca de 2 kPa e uma AUC de pelo menos cerca de 1,0, 1,1 ou 1,2 kPa*seg.

[0164] Em outras realizações, existe um limite inferior e um limite superior para AUC. Por exemplo, a AUC pode estar na faixa de 1,0 a cerca de 15 kPa*seg., de cerca de 1,0 a cerca de 10 kPa*seg., de cerca de 1,1 a cerca de 15 kPa*seg., de cerca de 1,2 a cerca de 10 kPa*seg., de cerca de 1,2 a cerca de 15 kPa*seg., ou de cerca de 1,2 a cerca de 10 kPa*seg.

[0165] Em outra realização, as doses adequadamente desaglomeradas de um medicamento de pó seco com o uso de um inalador de pó seco de alta resistência são alcançadas fornecendo-se um inalador de pó seco de alta resistência que contém uma dose do medicamento de pó seco; inalando-se a partir do inalador com força suficiente para alcançar uma pressão inspiratória de pico de pelo menos 2 kPa em até 2 segundos; e gerando-se uma área sob a curva no primeiro segundo (AUC0 a 1 seg.) de uma curva de pressão-tempo de inspiração de pelo menos cerca de 1,0, 1,1, ou 1,2 kPa*segundo; em que o VMGD (x50) do pó emitido é menor que cerca de 5 um. Em algumas realizações, um paciente exerce uma pressão inspiratória de pico em dois (2) segundos (PIP de 2 segundos) maior ou igual a 2 kPa e menor ou igual a 15 ou 20 kPa. Em outra realização, o medicamento de pó seco inclui as micropartículas sendo que o tamanho médio de partícula VMGD (x50) das partículas emitidas de pó não é maior que 1,33 vezes o tamanho médio de partícula quando o inalador é usado de modo ideal. Nessa e em outras realizações, o uso ideal do inalador por um paciente é quando um paciente exerce uma pressão inspiratória de pico em dois (2) segundos (PIP de 2 segundos) de cerca de 6 kPa.

[0166] O inalador de pó seco de alta resistência, em algumas realizações, compreende uma dose de um medicamento de pó seco que é inalada pelo paciente com força (ou esforço) suficiente para alcançar uma pressão inspiratória de pico de pelo menos 2 kPa em até 2 segundos; e gerar uma área sob a curva no primeiro segundo (AUC0 a 1 seg.) de uma curva de pressão em função de tempo de inspiração de pelo menos cerca de 1,0, 1,1 ou 1,2 kPa*seg.; em que mais de 75% da dose de pó seco é descarregada ou emitida a partir do inalador como partículas de pó. Em algumas realizações do VMGD das partículas emitidas é menor que cerca de 5 mícrons.

[0167] As doses adequadamente desaglomeradas de uma medicação de pó seco com o uso de um inalador de pó seco de alta resistência podem ser alcançadas fornecendo-se um inalador de pó seco de alta resistência que contém uma dose de um medicamento de pó seco; inalar a partir do inalador com força suficiente para alcançar uma pressão inspiratória de pico de pelo menos 2 kPa em até 2 segundos; e gerar uma área sob a curva no primeiro segundo (AUC0 a 1 seg. ) de uma curva de pressão-tempo de inspiração de pelo menos cerca de 1,0, 1,1, ou 1,2 kPa*segundo; em que o VMGD (x50) do pó emitido é menor que cerca de 5 um. Em outra realização, o medicamento de pó seco inclui as micropartículas sendo que o tamanho médio de partícula VMGD (x50) das partículas emitidas de pó não é maior que 1,33 vezes o tamanho médio de partícula quando o inalador é usado de modo ideal.

[0168] Embora os presentes inaladores sejam principalmente descritos como alimentados por respiração, em algumas realizações, o inalador pode ser fornecido com uma fonte para gerar o diferencial de pressão necessário para desaglomerar e entregar uma formulação de pó seco. Por exemplo, um inalador pode ser adaptado para uma fonte alimentada por gás, tal como a fonte de energia armazenada de gás comprimido, tal como a partir de uma lata de nitrogênio, que pode ser fornecida nas portas de entrada de ar. Um espaçador pode ser fornecido para capturar a pluma, de modo que o paciente possa inalar em um ritmo confortável.

[0169] Nas realizações descritas na presente invenção, o inalador pode ser fornecido como um inalador reutilizável ou como um inalador de uso único. Em realizações alternativas, um princípio similar de desaglomeração pode ser adaptado para os inaladores de múltiplas doses, em que o inalador pode compreender uma pluralidade, por exemplo, de estruturas tipo cartucho em uma única bandeja e uma dose única pode ser medida conforme necessário. Nas variações de tal realização, o inalador de múltiplas doses pode ser configurado para fornecer doses suficientes, por exemplo, para o suprimento de medicação de um dia, uma semana ou um mês. Nas realizações de múltiplas doses descritas no presente documento, a conveniência do usuário final é otimizada. Por exemplo, em regimes prandiais, as dosagens de desjejum, almoço e jantar são alcançadas com um sistema configurado para fornecer uma dosagem para uma duração de 7 dias em um único dispositivo. A conveniência do usuário final adicional é fornecida através de um sistema configurado com um mecanismo indicador que indica o dia e a dosagem, por exemplo, dia 3 (D3), hora de almoço (L).

[0170] Em uma realização, o medicamento de pó seco pode compreender, por exemplo, um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma dicetopiperazina e um ingrediente farmaceuticamente ativo. O pó seco pode compreende a dicetopiperazina que tem a fórmula 2,5-diceto-3,6-di(4-X-aminobutil)piperazina, em que X é selecionado dentre um grupo que consiste em succinila, glutarila, maleíla e fumarila. Em tal realização, a composição de pó seco pode compreende um sal de dicetopiperazina.

[0171] Em tal realização, o ingrediente farmaceuticamente ativo ou agente ativo pode ser qualquer tipo dependendo da doença ou afecção a ser tratada. Em outra realização, a dicetopiperazina pode incluir, por exemplo, moléculas simétricas e dicetopiperazinas assimétricas que têm utilidade para formar partículas, micropartículas e similares, que podem ser usadas como sistemas de carreador para a entrega de agentes ativos a um sítio-alvo no corpo. As partículas, micripartículas e similares podem compreende a dicetopiperazina que tem a fórmula 2,5-diceto-3,6-di(4-X-aminobutil)piperazina, em que X é selecionado dentre um grupo que consiste em succinila, glutarila, maleíla e fumarila. Em tal realização, a composição de pó seco pode compreende um sal de dicetopiperazina. O termo 'agente ativo', no presente documento, se refere ao agente terapêutico ou molécula, tal como a proteína ou peptídeo ou molécula biológica, a ser encapsulado, associado, unido, complexado ou aprisionado ou absorvido na formulação de dicetopiperazina. Qualquer forma de um agente ativo pode ser combinado com uma dicetopiperazina. O sistema de entrega de fármaco pode ser usado para entregar agentes biologicamente ativos que têm atividades terapêuticas, profiláticas ou de diagnóstico.

[0172] Uma classe de agentes de entrega de fármaco que foi usada para produzir micropartículas que superam os problemas nas técnicas farmacêuticas, tais como instabilidade de fármaco e/ou absorção insuficiente, são as 2,5-dicetopiperazinas. As 2,5-dicetopiperazinas são representadas pelo composto de Fórmula geral 1 conforme mostrado abaixo, em que os átomos em anel E1 e E2 nas posições 1 e 4 são O ou N para criar o dicetomorfolina e dicetodioxano análogos de substituição, respectivamente, e pelo menos uma das cadeias laterais R1 e R2 localizadas nas posições 3 e 6, respectivamente, contém um grupo de ácido carboxílico (carboxilato). Os compostos de acordo com a Fórmula 1 incluem, sem limitação, dicetopiperazinas, dicetomorfolinas e dicetodioxanos e seus análogos de substituição.

Fórmula 1

[0173] Conforme usado no presente documento, "uma dicetopiperazina” ou “uma DKP" inclui dicetopiperazinas e sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados, análogos e modificações dos mesmos que são abrangidos pelo escopo da Fórmula geral 1.

[0174] Essas 2,5-dicetopiperazinas se mostraram úteis na entrega de fármaco, especificamente as que portam grupos R1 e R2 ácidos (consulte, por exemplo as Patentes nos U.S. 5.352.461 intitulada “Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System”, 5.503.852 intitulada “Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System”, 6.071.497 intitulada “Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine”, e 6.331.318 intitulada “Carbon-Substituted Diketopiperazine Delivery System”, cada uma das quais encontra-se ora incorporada a título de referência em sua totalidade devido a todos os ensinamentos relacionados à entrega de fármaco mediada por dicetopiperazinas e dicetopiperazina). As dicetopiperazinas podem ser transformadas em micropartículas de absorção de fármaco. Tal combinação de um fármaco e uma dicetopiperazina pode conferir características de estabilidade e/ou absorção de fármaco aprimoradas. Tais micropartículas podem ser administradas através de diversas vias de administração. Como pós secos, tais micropartículas podem ser entregues através de inalação a áreas específicas do sistema respiratório, incluindo o pulmão.

[0175] As dicetopiperazina de fumarila (bis-3,6-(N-fumaril-4- aminobutil)-2,5-diceto-dicetopiperazina; FDKP) é uma dicetopiperazina preferencial para as aplicações pulmonares:

[0176] A FDKP fornece uma matriz de micropartícula benéfica devido a sua baixa solubilidade no ácido, porém, é prontamente solúvel em pH neutro ou básico. Tais propriedades permitem que a FDKP se cristalize mediante condições ácidas e os cristais se montam para formar as partículas. As partículas se dissolvem prontamente mediante condições fisiológicas em que o pH é neutro. Em uma realização, as micropartículas reveladas no presente documento são micropartículas de FDKP carregadas com um agente ativo, tal como a insulina.

[0177] A FDKP é uma molécula quiral que tem isômeros trans e cis quanto à disposição dos substituintes nos carbonos substituídos no anel de dicetopiperazina. Conforme descrito na Publicação de Pedido de Patente no U.S. 2010/0317574, intitulada “Diketopiperazine microparticles with defined isomer contents,” um desempenho aerodinâmico mais robusto e uma consistência de morfologia de partícula podem ser obtidos através do confinamento do teor de isômero a aproximadamente 45 a 65% de trans. Razão de isômero pode ser controlada na síntese e recristalização da molécula. A exposição à epimerização de anel de promotores de base que leva à racemização, por exemplo, durante a remoção de grupos protetores dos grupos de carboxilato terminais. Entretanto, aumentar o teor de metanol do solvente nessa etapa leva ao teor de isômeros trans aumentado. O isômero trans é menos solúvel do que os isômeros cis e o controle da temperatura e composição de solvente durante a recristalização podem ser usados para promover ou reduzir o enriquecimento para o isômero trans em tal etapa.

[0178] As micropartículas que têm o diâmetro entre cerca de 0,5 e cerca de 10 mícrons podem alcançar os pulmões, ultrapassando, de maneira bem sucedida, a maior parte das barreiras naturais. Um diâmetro menor que cerca de 10 mícrons é necessário para atravessar a curva da garganta e um diâmetro de cerca de 0,5 mícrons ou mais é necessário para evitar ser exalado. As micropartículas de dicetopiperazina com uma área de superfície específica (SSA) entre cerca de 35 e cerca de 67 m2/g exibem características benéficas à entrega de fármacos aos pulmões, tais como desempenho aerodinâmico aprimorado e adsorção de fármaco aprimorada.

[0179] Conforme descrito na Publicação PCT no WO2010144789, intitulada “Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas”, a distribuição de tamanho e formato dos cristais de FDKP são afetados pelo equilíbrio entre a nucleação de novos cristais e o crescimento de cristais existentes. Ambos os fenômenos dependem, amplamente, de concentrações e supersaturação na solução. O tamanho característico do cristal de FDKP é uma indicação das taxas relativas de nucleação e crescimento. Quando a nucleação é dominante, muitos cristais são formados, porém, são relativamente pequenos devido ao fato de que concorrem à FDKP na solução. Quando o crescimento é dominante, existem menos cristais concorrentes e o tamanho característico dos cristais é maior.

[0180] A cristalização depende amplamente da supersaturação que, por sua vez, depende amplamente da concentração dos componentes na corrente de alimentação. A supersaturação superior é associada à formação de muitos cristais pequenos; a supersaturação inferior produz menos cristais maiores. Em termos de supersaturação: 1) aumenta a concentração de FDKP eleva a supersaturação; 2) aumentar a concentração de amônia desloca o sistema para um pH superior, eleva a solubilidade de equilíbrio e diminui a supersaturação; e 3) aumentar a concentração de ácido acético aumenta a supersaturação através do deslocamento do ponto final para o pH inferior em que a solubilidade de equilíbrio é inferior. Diminuir as concentrações de tais componentes induz os efeitos opostos.

[0181] A temperatura afeta a formação de micropartícula de FDKP através de seu efeito sobre solubilidade de FDKP e a cinética da nucleação e crescimento de cristal de FDKP. Em temperaturas baixas, os cristais pequenos são formados com alta área de superfície específica. As suspensões de tais partículas exibem alta viscosidade que indicam alta atrações de entre partículas. A faixa de temperatura de cerca de 12 °C a cerca de 26 °C produziu partículas com desempenho aerodinâmico aceitável (ou melhor) com diversos sistemas de inalador que incluem os sistemas de inalador revelados no presente documento.

[0182] Esses dispositivos e sistemas atuais são úteis na entrega pulmonar para os pós com uma ampla faixa de características. As realizações da invenção incluem sistemas que compreendem um inalador, um cartucho de dose unitária integral ou instalável e pó de característica(s) definida(s) que fornecem uma faixa de desempenho aprimorada ou ideal. Por exemplo, os dispositivos constituem um mecanismo de desaglomeração eficaz e, assim, pode, entregar o pó coesivos de maneira eficaz. Isso é diferente da abordagem adotada por muitos outros que buscaram desenvolver sistemas de inalação de pó seco com base em partículas de fluxo livre ou fluxo otimizado (consulte, por exemplo, as Patentes nos U.S. 5.997.848 e 7.399.528, Pedido de Patente no U.S. 2006/0260777; e Ferrari et al. AAPS PharmSciTech 2004; 5 (4) Artigo 60). Dessa forma, as realizações incluem os sistemas além de um pó coesivo.

[0183] A coesividade de um pó pode ser avaliada de acordo com sua fluidez ou correlacionada às avaliações de formato e irregularidade, tais como rugosidade. Conforme discutido na Farmacopeia U.S. USP 29, 2006 seção 1.174, quatro técnicas comumente usadas nas técnicas farmacêuticas para avaliar a fluidez de pó: ângulo de repouso; índice (de Carr) de compressibilidade e razão de Hausner; fluxo através de um orifício; e métodos de célula de cisalhamento. Para os dois últimos, nenhuma escala, em geral, foi desenvolvida devido à diversidade da metodologia. O fluxo através de um orifício pode ser usado para medir a taxa de fluxo ou, alternativamente, para determinar um diâmetro crítico que permite o fluxo. As variáveis pertinentes dão o formato e o diâmetro do orifício, o diâmetro e a altura do leito de pó e o material com o qual o aparelho é produzido. Os dispositivos de célula de cisalhamento incluem variedades cilíndricas, anulares e planas e oferecem um alto grau de controle experimental. Para qualquer um desses dois métodos, as descrições do equipamento e da metodologia são cruciais, porém, apesar da falta de escalas gerais, os mesmos são usados de maneira bem sucedida para fornecer caracterizações qualitativas e relativas de fluidez de pó.

[0184] O ângulo de repouso é determinado como o ângulo sugerido por uma pilha tipo cone do material em relação à base horizontal sobre a qual a mesma foi derramada. A razão de Hausner é o volume não liquidado dividido pelo volume aproveitado (que é o volume após o aproveitamento não produzir mais alterações no volume) ou, alternativamente, a densidade a aproveitada dividida pela densidade aparente. O índice de compressibilidade (CI) pode ser calculado a partir da razão de Hausner (HR) como CI = 100 x (1-(1/HR)).

[0185] Apesar da pouca variação nos métodos experimentais, as escalas genericamente aceitas de propriedades de fluxo foram publicadas para o ângulo de repouso, índice de compressibilidade e razão de Hausner (Carr, RL, Chem. Eng. 1965, 72:163 a 168).

[0186] O código da Associação de Fabricantes de Equipamento de Transporte (CEMA) fornece uma caracterização bastante diferente do ângulo de repouso.

[0187] Os pós com um caráter de fluxo de acordo com a tabela acima, que é excelente ou bom, podem ser caracterizados em termos de coesividade como não coesivos ou minimamente coesivos e os pós com menos fluidez, como coesivos e de modo a dividi-los adicionalmente entre moderadamente coesivos (correspondente a um caráter de fluxo regular ou passável) e altamente coesivos (correspondente a qualquer grau de caráter de fluxo insuficiente). Na avaliação de ângulo de repouso pela escala da CEMA, os pós com um ângulo de repouso > 30° podem ser considerados coesivos e aqueles com > 40°, altamente coesivos. Os pós em cada uma dessas faixas ou combinações dos mesmos constituem os aspectos de realizações distintas da invenção.

[0188] A coesividade também pode ser correlacionada com a rugosidade, uma medida da irregularidade da superfície de partícula. A rugosidade é a razão da área de superfície específica real da partícula para a de uma esfera equivalente:

[0189] Os métodos para a medição direta de rugosidade, tal como a permeabilidade de ar, também são conhecidos na técnica. A rugosidade de 2 ou superior foi associada às coesividades aumentadas. Deve-se lembrar que o tamanho de partícula também afeta a fluidez de modo que as partículas maiores (por exemplo, na ordem se 100 mícrons) podem ter uma fluidez razoável apesar de terem uma rugosidade bastante elevada. Entretanto, para as partículas úteis para a entrega ao pulmão profundo, tais como aquelas com diâmetros de partícula principal de 1 a 3 mícrons, até uma rugosidade levemente ou 2 a 6 pode ser coesiva. Os pós altamente coesivos podem ter rugosidades > 10 (consulte o Exemplo A abaixo).

[0190] Muitos dos exemplos abaixo envolvem o uso de pós secos que compreendem FDKP. As micropartículas componentes são agregados automontados de placas cristalinas. Sabe-se que os pós que compreendem partículas com superfícies tipo placa têm, em geral, uma fluidez insuficiente, ou seja, são coesivos. De fato, as partículas esféricas suaves têm, em geral, a melhor fluidez, sendo que a fluidez, em geral, diminui conforme as partículas se tornam oblongas, têm bordas afiadas, se tornam, substancialmente, conformadas bidimensional e irregularmente, têm formatos entrelaçados irregulares ou são fibrosas. Sem o intuito de limitação, os presentes depositantes compreendem que as placas cristalinas das micropartículas de FDKP podem se intercalar e entrelaçar de modo a contribuir para a coesividade (o inverso da fluidez) de pós volumosos que os compreendem e, adicionalmente, tornando o pó mais difícil de desaglomerar do que os pós menos coesivos. Ademais, os fatores que afetam a estrutura das partículas podem ter efeitos sobre o desempenho aerodinâmico. Observa-se que conforme a área de superfície específica das partículas aumenta além de um valore de limite, seu desempenho aerodinâmico, medido como fração respirável, tende a diminuir. Adicionalmente, a FDKP tem dois átomos de carbono quirais no anel de piperazina, de modo que a ramificação de N-fumaril- 4-aminobutila pode estar nas configurações cis ou trans em relação ao plano do anel. Observa-se que conforme a razão trans-cis da FDKP usada na fabricação das micropartículas se afasta de uma faixa ideal que inclui a mistura racêmica a fração respirável é diminuída e em afastamentos maiores da faixa preferencial, a morfologia das partículas em SEM se torna visivelmente diferente. Dessa forma, as realizações da invenção incluem sistemas do dispositivo mais pós de dicetopiperazina com áreas de superfície específicas dentro das faixas preferenciais e o dispositivo mais os pós de FDKP com razões de isômero trans-cis nas faixas preferenciais.

[0191] As micropartículas de FDKP tanto não modificadas ou que contêm um fármaco, por exemplo, a insulina, constituem pós altamente coesivos. As micropartículas de FDKP foram medidas de modo a terem uma razão de Hausner de 1,8, um índice de compressibilidade de 47% e um ângulo de repouso de 40°. As micropartículas de FDKP carregadas com insulina (insulina TECHNOSPHERE®; TI; MannKind Corporation, Valencia, CA) foram medidas de modo a terem uma razão de Hausner de 1,57, um índice de compressibilidade de 36% e um ângulo de repouso de 50°± 3 °. Adicionalmente, em um teste de orifício crítico, foi estimado que seria necessário estabelecer o fluxo sob a gravidade de um diâmetro de orifício na ordem de 60 a 90 cm (2 a 3 pés) (é sugerida uma altura de leito de 30,48 cm (2,5 pés)); a pressão aumentada aumentou o tamanho do diâmetro necessário). Mediante condições similares, um pó de fluxo livre exige um diâmetro de orifício na ordem de apenas 1 s 2 cm (Taylor, M.K. et al. AAPS PharmSciTech 1, art. 18).

[0192] Consequentemente, em uma realização, é fornecido o presente sistema de inalação que compreende um inalador de pó seco e um recipiente para desaglomerar o pó coesivo, que compreende um pó coesivo seco que tem um índice de Carr na faixa de 16 a 50. Em uma realização, a formulação de pó seco compreende uma dicetopiperazina, incluindo, FDKP e um peptídeo ou proteína, incluindo um hormônio endócrino, tal como a insulina, GLP-1, um hormônio de paratireóide, oxitomidulina e outros conforme mencionado em outro momento nesta revelação.

[0193] As micropartículas que têm o diâmetro entre cerca de 0,5 e cerca de 10 mícrons podem alcançar os pulmões, ultrapassando, de maneira bem sucedida, a maior parte das barreiras naturais. Um diâmetro menor que cerca de 10 mícrons é necessário para atravessar a curva da garganta e um diâmetro de cerca de 0,5 mícrons ou mais é necessário para evitar ser exalado. As revelações reveladas no presente documento mostram que as micropartículas com uma SSA entre cerca de 35 e cerca de 67 m2/g exibem características benéficas à entrega de fármacos aos pulmões, tal como desempenho aerodinâmico aprimorado e adsorção de fármaco aprimorada.

[0194] Também são reveladas no presente documento as micropartículas de FDKP que têm uma razão isomérica específica de trans de cerca de 45 a cerca de 65%. Em tal realização, as micropartículas fornecem capacidade de flutuação aprimorada.

[0195] Em uma realização, também é fornecido um sistema para a entrega de um pó seco passível de inalação que compreende: a) um pó coesivo que compreende um medicamento, e b) um inalador que compreende um invólucro que define um volume interno para conter um pó, sendo que o invólucro compreende uma entrada de gás e uma saída de gás em que a entrada e a saída são posicionadas de modo que o gás que flui no interior do volume interno através da entrada seja direcionado no gás que flui em direção à saída. Em uma realização, o sistema é útil para desaglomerar um pó coesivo que tem um índice de Carr de 18 a 50. O sistema também pode ser útil para entregar um pó quando o pó coesivo tem um ângulo de repouso de 30 ° a 55 °. O pó coesivo pode ser caracterizado por uma dimensão de orifício crítica de < 97,53 cm (3,2 pés) para o fluxo de funil ou < 73,15 cm (2,4 pés) para o fluxo de massa, uma rugosidade > 2. As partículas de pó coesivo exemplificativas incluem partículas que compreendem cristais de FDKP em que a razão de isômeros de FDKP situa-se na faixa de 50% a 65% de trans:cis.

[0196] Em outra realização, o sistema de inalação pode compreender um inalador que compreende um bocal e mediante a aplicação de uma queda de pressão de > 2 kPa através do inalador gera uma pluma de partículas que é emitida a partir do bocal em que 50% das partículas emitidas têm um VMGD de < 10 mícrons, em que 50% das partículas emitidas têm um VMGD de < 8 mícrons ou em que 50% das partículas emitidas têm um VMGD de < 4 mícrons.

[0197] Ainda em outra realização, um sistema para a entrega de um pó seco passível de inalação, sendo que o mesmo compreende: a) um pó seco que compreende partículas compostas de cristais de FDKP em que a razão de isômeros de FDKP na faixa de 50% a 65% de trans:cis e um medicamento; e b) um inalador que compreende um invólucro que contém pó, sendo que a câmara compreende uma entrada de gás e uma saída de gás; e a alojamento no qual se deve montar a câmara e que define duas trajetórias de fluxo, uma primeira trajetória de fluxo que permite que o gás entre na entrada de gás da câmara, uma segunda trajetória de fluxo que permite que o gás seja derivado da câmara entrada de gás; em que o fluxo derivado entrada de gás do invólucro é direcionado para colidir com o fluxo que sai do invólucro, substancialmente, perpendicular à direção de fluxo de saída de gás.

[0198] Em determinadas realizações, um sistema para a entrega de um pó seco passível de inalação é fornecido, sendo que compreende: a) um pó seco que compreende as partículas compostas por cristais de FDKP, em que as micropartículas têm uma SSA entre cerca de 35 e cerca de 67 m2/g, que exibe características benéficas à entrega de fármacos aos pulmões, tais como desempenho aerodinâmico aprimorado e adsorção de fármaco aprimorada por miligrama e um medicamento; e b) um inalador que compreende um invólucro que contém pó, em que o invólucro compreende uma entrada de gás e uma saída de gás; e um alojamento no qual se deve montar a câmara e que define duas trajetórias de fluxo, uma primeira trajetória de fluxo que permite que o gás entre na entrada de gás da câmara, uma segunda trajetória de fluxo que permite que o gás seja derivado da entrada de gás da câmara; em que o fluxo que é derivado da câmara entrada de gás é direcionado para colidir com o fluxo que sai do invólucro, substancialmente, perpendicular à direção de fluxo de saída de gás.

[0199] Um sistema para a entrega de um pó seco passível de inalação também é fornecido, sendo que compreende: a) um pó seco que compreende um medicamento, e b) um inalador que compreende um pó que contém um cartucho, sendo que o cartucho compreende uma entrada de gás e uma saída de gás e um alojamento no qual se deve montar o cartucho e que define duas trajetórias de fluxo, uma primeira trajetória de fluxo que permite que o gás entre na entrada de gás do cartucho, uma segunda trajetória de fluxo que permite que o gás seja derivado da entrada de gás do invólucro e um bocal e mediante a aplicação de uma queda de pressão de > 2 kPa através do inalador, uma pluma de partículas é emitida a partir do bocal em que 50% das partículas emitidas têm um VMGD de < 10 microns, em que o fluxo que é derivado da entrada de gás do cartucho é direcionado para colidir com o fluxo que sai do invólucro, substancialmente, perpendicular à direção de fluxo de saída de gás.

[0200] Os agentes ativos para uso nas composições e métodos descritos no presente documento podem incluir qualquer agente farmacêutico. Esses podem incluir, por exemplo, compostos orgânicos sintéticos, incluindo, vasodilatadores, moléculas vasoconstritoras, análogos neurotransmissores, antagonistas neurotransmissores, esteróides, agentes antinociceptivos, peptídeos e polipeptídeos, polissacarídeos e outros açúcares, lipídeos, compostos inorgânicos e moléculas de ácido nucleico que têm atividades terapêuticas, profiláticas, ou de diagnóstico. Os peptídeos, proteínas e polipeptídeos são todos cadeias de aminoácidos ligados através de ligações de peptídeo.

[0201] Os exemplos de agentes ativos que podem ser entregues a um alvo ou sítio no corpo com o uso das formulações de dicetopiperazina, incluem hormônios, anticoagulantes, agentes de imunomodulação, vacinas, agentes citotóxicos, antibióticos, agentes vasoativos, agentes neuroativos, anestésicos ou sedativos, moléculas de esteróides, tais como glicocorticóides incluindo a fluticasona, budesonida, mometasona, ciclesonida, flunisolida, betametasona e triancinolona, descongestionantes, antivirais, antissenso, antígenos e anticorpos. Mais particularmente, tais compostos incluem insulina, heparina (incluindo heparina de peso molecular baixo), calcitonina, felbamato, sumatriptana, hormônio de paratireóide e fragmentos ativos dos mesmos, hormônio do crescimento, eritropoietina, AZT, DDI, fator de estímulo de colônias de macrófagos de granulócito (GM-CSF), lamotrigina, fator de liberação de gonadotropina coriônica, hormônio de liberação de luteinização, beta-galactosidase, exendina, peptídeo intestinal vasoativo, argatrobana, moléculas pequenas, incluindo anticâncer e inibidores ou análogos de receptores de célula, tais como neurorreceptores, incluindo, agentes antinociceptivos; triptanos que incluem, Succinado de sumatriptana, malato de almotriptana, benzoato de rizatriptana, Zolmitriptana, bromidrato de eletriptana, cloridrato de naratriptana, β2-agonistas, tais como salbutamol, fenoterol, formoterol, terbutalina, pirbuterol, bitolterol, indacaterol e similares e vacinas. Os anticorpos e fragmentos dos mesmos podem incluir, de maneira não limitadora, anti-SSX-241-49 (sarcoma sinovial, X breakpoint 2), anti-NY-ESO-1 (antígeno associado ao tumor do esôfago), anti-PRAME (antígeno preferencialmente espresso de melanoma), anti-PSMA (antígeno de membrana específico da próstata), anti-Melan-A (antígeno associado ao tumor de melanoma) e anti-tirosinase (antígeno associado ao tumor de melanoma).

[0202] Em determinadas realizações, uma formulação de pó seco para entregar uma formulação farmacêutica à circulação pulmonar compreende um ingrediente ou agente ativo, incluindo, um peptídeo, a proteína, um hormônio, análogos dos mesmos ou combinações dos mesmos, em que o ingrediente ativo é a insulina, calcitonina, hormônio do crescimento, eritropoietina, fator de estímulo de colônias de macrófagos de granulócito (GM- CSF), fator de liberação de gonadotropina coriônica, desoxirribonuclease, hormônio de liberação de luteinização, hormônio de estímulo do folículo (FSH), oxitocina, peptídeo intestinal vasoativo, hormônio de paratireóide (incluindo PTH de urso-preto), proteína relacionada ao hormônio de paratireóide, peptídeo 1 tipo glucagon (GLP-1), exendina, oxitomidulina, peptídeo YY, cinase de tirosina induzível por interleucina 2, cinase de tirosina de Bruton (BTK), cinase 1 que exige inositol (IRE1) ou análogos, fragmentos ativos, derivados modificados por PC-DAC ou formas O-glicolisadas dos mesmos. Nas realizações específicas, a composição farmacêutica ou formulação de pó seco compreende dicetopiperazina de fumarila e o ingrediente ativo é um ou mais selecionado dentre insulina, hormônio de paratireóide 1-34, GLP-1, oxitomidulina, peptídeo YY, heparina e análogos da mesma; moléculas pequenas incluindo neurotransmissores, derivados e/ou análogos ou inibidores/antagonistas, agentes antinociceptivos, tais como moduladores de dor, medicações de dor de cabeça, fármacos antienxaqueca incluindo agentes vasoativos, tais como triptanos e vacina e adjuvantes dos mesmo; moléculas imunossupressoras e fármacos anticâncer.

[0203] Em uma realização, um método de autoadministração de uma formulação de pó seco ao pulmão de uma pessoa com um sistema de inalação de pó seco também é fornecido, sendo que compreende: obter um inalador de pó seco em uma posição fechada e que tem um bocal; obter um cartucho que compreende uma dose pré-medida de uma formulação de pó seco em uma configuração de confinamento; abrir o inalador de pó seco para instalar o cartucho; fechar o inalador para efetuar o movimento do cartucho para uma posição de dose; colocar o bocal na boca de uma pessoa e inalar uma vez, profundamente, para entregar a formulação de pó seco.

[0204] Em uma realização, um método para entregar um ingrediente ativo que compreende: a) fornecer um inalador de pó seco que contém um cartucho com uma formulação de pó seco que compreende uma dicetopiperazina e o agente ativo; e b) entregar o ingrediente ou agente ativo a um indivíduo que necessita de tratamento. O sistema de inalador de pó seco pode entregar uma formulação de pó seco tal como a FDKP de insulina que tem uma fração respirável maior que 50% e tamanhos de partículas menores que 5,8 μm.

[0205] Ainda em uma realização adicional, um método para tratar a obesidade, hiperglicemia, resistência à insulina e/ou diabetes é revelado. O método compreende a administração de uma composição de pó seco ou formulação passível de inalação que compreende uma dicetopiperazina que tem a fórmula 2,5-diceto-3,6-di(4-X-aminobutil)piperazina, em que X é selecionado do grupo que consiste em succila, glutarila, maleíla e fumarila. Em tal realização, a composição de pó seco pode compreende um sal de dicetopiperazina. Ainda em outra realização da presente invenção, é fornecida uma composição de pó seco ou formulação, em que a dicetopiperazina é 2,5- diceto-3,6-di-(4-fumaril-aminobutil)piperazina com ou sem um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0206] Em uma realização, é fornecido o sistema de inalação para entregar uma formulação de pó seco aos pulmões de um paciente, sendo que compreende um inalador de pó seco configurado para ter condutos de fluxo com uma resistência total ao fluxo em uma configuração de dosagem cujo valor varia na faixa de 0,065 a cerca de 0,200 (VkPa)/litro por minuto.

[0207] Em uma realização, um kit de inalação de pó seco é fornecido sendo que compreende um inalador de pó seco conforme descrito acima e um ou mais cartuchos de medicamento que compreendem uma formulação de pó seco para tratar um distúrbio ou doença tal como doença do trato respiratório, diabetes e obesidade. Em tal realização, o kit pode compreender materiais com instruções para uso.

[0208] As capacidades aprimoradas de esvaziamento e desaglomeração de cartucho dos sistemas de inalação descritos no presente documento contribuem para uma biodisponibilidade aumentada da formulação de pó seco. Nas realizações específicas, os pós secos são pós que contêm dicetopiperazina. O termo biodisponibilidade se refere à exposição tanto ao ingrediente ativo (por exemplo, a insulina) quanto a dicetopiperazina (em tais realizações, chama de pós de dicetopiperazina) resultantes da entrega à circulação sistêmica de um indivíduo, conforme comumente avaliado pela AUC de uma plotagem de concentração em função de tempo. Normalizando-se tais medições para a dosagem, uma característica do sistema pode ser revelada. A dosagem usada na exposição de normalização pode ser baseada na dose preenchida ou emitida e pode ser expressa em massa unitária de pó. Alternativamente, a exposição pode ser normalizada para um cartucho de uma massa de preenchimento específica. De qualquer maneira, a exposição pode ser adicionalmente ajustada para considerar o teor específico de dicetopiperazina ou de ingrediente ativo de uma formulação específica, ou seja, a exposição pode ser normalizada para a quantidade de agente ativo ou a quantidade de dicetopiperazina na dose preenchida ou emitida. As variáveis relacionadas ao indivíduo, por exemplo, volume de fluido, podem afetar a exposição observada, portanto, em diversas realizações, a biodisponibilidade do sistema será expressa como uma faixa ou limite.

[0209] Em uma realização, a formulação de pó pode compreender micropartículas de FDKP e insulina como o agente ativo para o tratamento de diabetes, em que o teor de insulina da formulação pode ser 3 U/mg, 4 U/mg, 6 U/mg de pó ou superior. A quantidade de insulina ou dose a ser administrada pode variar dependendo da necessidade do paciente. Por exemplo, em uma realização, uma dose única para uma inalação única pode conter até cerca de 60 U de insulina para o tratamento de hiperglicemia na diabetes.

[0210] O perfil farmacocinético da insulina é um fator importante na determinação de seu efeito fisiológico. Com as exposições de insulina similares a uma administração de insulina de uma formulação que fornece um perfil farmacocinético caracterizado por um pico rapidamente atingido é mais eficaz na supressão de excursões de glicose-prandial e liberação de glicose hepática do que em uma administração de insulina que resulta em uma elevação lenta à Cmáx. e caracterizada por um platô estendido. Dessa forma, os sistemas de inalação revelados no presente documento também resultam na entrega mais eficaz de insulina de modo que níveis similares de Cmáx. possam ser atingidos com doses menores de insulina, em comparação com os sistemas da técnica anterior. Caso seja declarado de outra forma, tais sistemas de inalação atingem uma Cmax normalizada de dose superior.

EXEMPLO 1 MEDIR A RESISTÊNCIA E DISTRIBUIÇÃO DE FLUXO DE UM SISTEMA DE CARTUCHO DE INALADOR DE PÓ SECO

[0211] Diversos projetos de inalador de pó seco foram testados para medir sua resistência ao fluxo - uma característica importante determinada, em parte, pelas geometrias ou configurações das trajetórias de inalador. Os inaladores que exibem alta resistência exigem uma maior queda de pressão para render a mesma taxa de fluxo que os inaladores de resistência inferior. Brevemente, para medir a resistência de cada inalador e sistema de cartucho, divers taxas de fluxo são aplicadas ao inalador e as pressões resultantes através do inalador são medidas. Tais medições podem ser alcançadas utilizando-se uma bomba a vácuo fixada ao bocal do inalador para suprir a queda de pressão, e um controlador de fluxo e medidor de pressão para alterar o fluxo e gravar a pressão resultante. De acordo com o princípio de Bernoulli, quando a raiz quadrada da queda de pressão é submetida à plotagem em função da taxa de fluxo, a resistência do inalador é a inclinação da porção linear da curva. Em tais experimentos, a resistência do sistema de inalação, que compreende um inalador de pó seco e cartucho conforme descrito no presente documento, foi medida na configuração de dosagem com o uso de um dispositivo de medição de resistência. A configuração de dosagem forma uma trajetória de ar através dos condutos de ar do inalador e através do cartucho no inalador.

[0212] Devido ao fato de que diferentes projetos de inalador exibem diferentes valores de resistência devido a pequenas variações nas geometrias de suas trajetórias de ar, múltiplos experimentos foram conduzidos para determinar o intervalo ideal para as definições de pressão para usar com um projeto específico. Com base no princípio de Bernoulli de linearidade entre a raiz quadrada da pressão e a taxa de fluxo, os intervalos para avaliar a linearidade foram predeterminados para os três inaladores usados após múltiplos testes, de modo que as definições adequadas pudessem ser usadas com outros lotes do mesmo projeto de inalador. Um gráfico exemplificativo para um inalador pode ser visualizado na Figura 39 para um sistema de inalação representado na Figura 7. O gráfico representado na Figura 39 indica que a resistência do sistema de inalação conforme representado na Figura 7 pode ser medida com uma boa correlação ao princípio de Bernoulli nas taxas de fluxo na faixa de cerca de 10 a 25 l/min. O gráfico também mostra que a resistência do sistema de inalação exemplificativo foi determinada como 0,093 VkPa/LPM. A Figura 39 ilustra que o fluxo e a pressão estão relacionados. Portanto, conforme a inclinação da linha no gráfico da raiz quadrada da pressão em função do fluxo diminui, isto é, os sistemas de inalação que exibem uma resistência inferior, a alteração no fluxo para uma determinada alteração na pressão é maior. Consequentemente, os sistemas de inalação de resistência superior exibem menos variabilidade nas taxas de fluxo para determinadas alterações na pressão fornecida pelo paciente com um sistema alimentado por respiração.

[0213] Os dados nas Tabelas 1 mostram os resultados de um conjunto de experimentos com o uso do sistema de inalação descrito nas Figuras 10 (DPI 1) e Figura 7 (DPI 2). Para o inalador de pó seco 1 (DPI 1), o cartucho ilustrado no projeto 150, Figuras 17 a 21, foi usado e o cartucho ilustrado no projeto 170, Figuras 22 a 30, foi usado com DPI 2. Consequentemente, DPI 1 usou o Cartucho 1 e o DPI 2 usou o Cartucho 2. TABELA 1

[0214] A Tabela 1 ilustra que a resistência do sistema de inalação testado na presente invenção é de 0,0874 e 0,0894 VkPa/LPM, respectivamente para o DPI 1 e DPI 2. Os dados mostram que a resistência do sistema de inalação ao fluxo é, em parte, determinada pela geometria ou configuração dos condutos de ar no interior do cartucho.

EXEMPLO 2 MEDIÇÃO DE DISTRIBUIÇÃO DE TAMANHO DE PARTÍCULA COM O USO DE UM SISTEMA DE INALADOR COM UMA FORMULAÇÃO DE INSULINA

[0215]As medições da distribuição de tamanho de partícula com um aparelho de difração de laser (Helos Laser Diffraction System, Sympatec Inc.) com um adaptador (MannKind Corp., Pedido de Patente no de série U.S. 12/727.179, cuja revelação encontra-se ora incorporada a título de referência devido a seus ensinamentos da matéria relevante) foram realizadas a partir de uma formulação de diversas quantidades em miligrama (mg) de uma insulina e partículas de dicetopiperazina de fumarila fornecidas em um sistema de inalador de cartucho conforme descrito na presente invenção (o inalador das Figuras 1 a 9 com cartucho 170 mostrado nas Figuras 22 a 30). O dispositivo está fixado, em uma extremidade, a uma tubulação que é adaptada a um medidor de fluxo (TSI, Inc. Modelo 4043) e uma válvula para regular a pressão ou fluxo de uma fonte de ar comprimido. Uma vez que um sistema de laser é ativado e o feixe de laser está pronto para medir uma pluma, uma válvula pneumática é atuada para permitir que o pó seja descarregado de um inalador. O sistema de laser mede a pluma que sai do dispositivo de inalador automaticamente com base em condições de medição predeterminada. O sistema de difração de laser é operado por software integrado com o aparelho e controlado por programa de computador. As medições foram produzidas a partir de amostras que contêm diferentes quantidades de pó e diferentes lotes de pó. As condições de medição são da seguinte forma: • Condições de acionamento de medição de laser inicial: quando > 0,6% de intensidade de laser é detectado em um canal de detector específico; • Condições de acionamento de medição de laser final: quando < 0,4% de intensidade de laser é detectado em um canal de detector específico; • Distância entre fonte de vácuo e câmara de inalador é, aproximadamente, 9,525 cm.

[0216] Múltiplo testes foram executados com o uso de diferentes quantidades de pós ou massa de preenchimento nos cartuchos. Os cartuchos só foram usados uma vez. Os pesos de cartucho foram determinados antes e após a descarga de pó do inalador para determinar pesos de pó descarregado. As medições no aparelho foram determinadas em diversas quedas de pressão e repetidas múltiplas vezes conforme indicado na Tabela 2 abaixo. Uma vez que a pluma de pó é medida, os dados são analisados e dispostos em gráfico. A Tabela 2 representa dados obtidos dos experimentos, em que CE denota esvaziar o cartucho (pó descarregado) e Q3 (50%) é o diâmetro geométrico da 50a porcentagem da distribuição de tamanho de partícula de pó acumulativo da amostra e q3 (5,8 μm) denota a porcentagem da distribuição de tamanho de partícula menor que 5,8 μm diâmetro geométrico. TABELA 2

[0217] Os dados na Tabela 2 mostraram que 92,9% a 98,4% da massa de preenchimento de pó total foi emitida a partir do sistema de inalação. Adicionalmente, os dados indicam que, independentemente, da massa de preenchimento, 50% das partículas emitidas a partir do sistema de inalação tinham um diâmetro geométrico de menos de 4,7 μm como medido nos diversos tempos e quedas de pressão testados. Ademais, entre 60% e 70% das partículas emitidas têm um diâmetro geométrico menor que 5,8 μm.

[0218] A Figura 40 representa dados obtidos a partir de um experimento em que 10 mg de massa de preenchimento de pó foi usado. O gráfico mostra a distribuição de tamanho de partícula da amostra que contém partículas de uma formulação que compreende insulina e dicetopiperazina de fumarila resultou em 78,35% das partículas medidas tinham um tamanho de partícula de < 5,8 μm. O laser detectou 37,67% de concentração óptica durante a duração de medição de 0,484 segundos nas condições de medição acima. Os dados mostram que o sistema de inalação desaglomera de modo eficaz a formulação de FDKP de insulina para pequenos tamanhos ao longo de uma faixa relevante e inferior de capacidades de inalação de usuário, isto é, as quedas de pressão. Acredita-se que pequenos tamanhos geométricos para tal formulação coesiva (índice de Carr = 36%) sejam respiráveis.

EXEMPLO 3 MEDIÇÃO DE DESCARGA DE PÓ A PARTIR DE UM CARTUCHO COMO UMA MEDIDA DE DESEMPENHO DE SISTEMA DE INALAÇÃO

[0219] Os experimentos foram conduzidos com o uso do sistema de inalação descrito na presente invenção com o uso de múltiplos protótipos de inalador representados nas Figuras 1 a 9 com protótipos do cartucho 170 conforme mostrado nas Figuras 22 a 30. Múltiplos cartuchos foram usados com cada inalador. Cada cartucho foi pesado em uma balança eletrônica antes do preenchimento. Os cartuchos foram preenchidos com uma predeterminada massa de pó, pesados novamente e cada cartucho preenchido foi colocado em um inalador e testado quanto à eficácia de esvaziamento de uma formulação de pó, isto é, lotes de pó de insulina TECHNOSPHERE® (FDKP de insulina; tipicamente de 3 U a 4 U de insulina/mg de pó, aproximadamente, 10 a 15% de insulina p/p). Múltiplas quedas de pressão foram usadas para caracterizar a consistência de desempenho. A Tabela 3 representa os resultados desse teste com o uso de 35 medições de descarga de cartucho por inalador. Nos dados, na Tabela 3, todos os testes foram executados com o uso do mesmo lote de um grau clínico de pó de FDKP de insulina. Os resultados mostram que quedas de pressão de usuário relevantes, na faixa de 2 a 5 kPa, demostram um esvaziamento altamente eficaz do pó do cartucho. TABELA 3

EXEMPLO 4 MEDIÇÃO DE DEPOSIÇÃO PREDITIVA ATRAVÉS DE IMPACTO EM CASCATA DE ANDERSEN

[0220] Os experimentos foram conduzidos com o uso de um Impactador em Cascata Andersen para coletar depósitos de pó de placa de estágio durante uma entrega de dose simulada com o uso de taxas de fluxo de 28,3 LPM. Tal taxa de fluxo resultou em uma queda de pressão através do sistema de inalação (DPI mais cartucho) de, aproximadamente, 6 kPa. As deposições nos estágios de placa foram analisadas gravimetricamente com o uso de filtros e balanças eletrônicas. Os pesos de preenchimento de um pó coesivo em 10 mg, 6,6 mg e 3,1 mg de massa de preenchimento foram avaliados para o desempenho de sistema de inalação. Cada teste de impacto foi conduzido com cinco cartuchos. A massa de pó acumulativa coletada nos estágios 2-F foi medida de acordo com tamanhos de partícula aerodinâmicos menores que 5,8 μm. A razão da massa de pó coletada para o conteúdo de preenchimento de cartucho foi determinada e é fornecida como porcentagem de fração respirável (RF) em relação ao peso de preenchimento. Os dados estão apresentados na Tabela 4.

[0221] Os dados mostram que uma fração respirável na faixa de 50% a 70% foi alcançada com múltiplos lotes de pó. Tal faixa representa um desempenho normalizado característico do sistema de inalação.

[0222] As medições de desempenho de sistema de desempenho de inalador foram repetidas 35 vezes com um diferente cartucho. A massa de preenchimento (mg) e o tempo de descarga (segundos) foram medidos para cada sistema de cartucho de inalador usado. Adicionalmente, a porcentagem de fração respirável, isto é, as partículas adequadas para a entrega pulmonar, no pó também foi medida. Os resultados são apresentados na Tabela 4 abaixo. Na tabela, a % de RF/preenchimento é igual à porcentagem de partículas que têm um tamanho (< 5,8 μm) que iriam se deslocar para os pulmões no pó; CE indica o esvaziamento de cartucho ou pó entregue; RF indica a fração respirável. Na Tabela 4, os números de Teste 1 a 10 foram conduzidos com o uso de um segundo lote de um grau clínico do pó de FDKP de insulina, porém, o pó de teste para 11 a 17 usou o mesmo pó que os testes conduzidos e apresentados na Tabela 3. TABELA 4

[0223] Os dados acima mostram que o presente sistema de inalação que compreende um inalador de pó seco e um cartucho que contém um pó coesivo, isto é, insulina TECHNOSPHERE® (partículas de FDKP que compreendem insulina) pode descarregar de modo eficaz quase todo o conteúdo de pó, devido ao fato de que mais de 85% e, na maioria dos casos, mais de 95% do conteúdo de pó total de um cartucho em massas de preenchimento e quedas de pressão variáveis foram obtidos com consistência e um grau significativo de esvaziamento. As medições de impacto em cascata de Andersen indicaram que mais de 50% das partículas estão na faixa respirável, em que as partículas são menores que 5,8 μm e na faixa de 53,5% a 73% do pó total emitido.

EXEMPLO 5 RUGOSIDADE DE INSULINA TECHNOSPHERE® (TI)

[0224] A rugosidade é a razão da área de superfície específica real da partícula para a referente a uma esfera equivalente. A área de superfície específica de uma esfera é:

em que def = 1,2 μm é o diâmetro pesado de superfície de partículas de TI de medições de difração a laser Sympatec/RODOS.

[0225] Uma esfera média com a mesma densidade da matriz de partícula de TI (1,4 g/cm3) teria, portanto, uma SSA de

[0226] Dessa foram, para as partículas de TI com área de superfície específica (SSA) de, aproximadamente, 40 m2/g

[0227] Para partículas de tamanhos similares com área de superfície específica de 50 ou 60 m2/g, a rugosidade seria, aproximadamente, 14 e 16 respectivamente.

EXEMPLO 6 ANÁLISE DE TAMANHO GEOMÉTRICO DE PARTÍCULA DE FORMULAÇÕES EMITIDAS POR CARACTERIZAÇÃO DE DIÂMETRO GEOMÉTRICO MÉDIO VOLUMÉTRICO (VMGD)

[0228]A difração a laser de formulações de pó seco emitidas a partir de inaladores de pó seco é uma metodologia comum empregada para caracterizar o nível de desaglomeração submetida a um pó. A metodologia indica uma medida de tamanho geométrico em vez de tamanho aerodinâmico conforme ocorre nas metodologias-padrão de impacto da indústria. Tipicamente, o tamanho geométrico do pó emitido inclui uma distribuição volumétrica caracterizada pelo tamanho médio de partícula, VMGD. Especialmente, os tamanhos geométricos das partículas emitidas são diferenciados com resolução intensificada em comparação com os tamanhos aerodinâmicos fornecidos por métodos de impacto. Os tamanhos menores são preferenciais e resultam em uma maior probabilidade de partículas individuais sendo entregues ao trato pulmonar. Dessa forma, as diferenças na desaglomeração de inalador e desempenho principal podem ser mais fáceis de resolver com a difração. Em tais experimentos, um inalador conforme especificado no Exemplo 3 e um inalador em questão são testados com difração a laser em pressões análogas às capacidades inspiratórias reais do paciente para determinara a eficiência do sistema de inalação para desaglomerar as formulações de pó. Especificamente, as formulações incluem pós de dicetopiperazina coesivos com um ingrediente carregado com insulina ativa e sem o mesmo. Tais formulações de pó têm áreas de superfície, razões isômeras e índices de Carr característicos. Um VMGD e uma eficácia do esvaziamento de recipiente durante o teste são relatados na tabela 5. Os pós de FDKP têm um índice de Carr aproximado de 50 e o pó de TI tem um índice de Carr aproximado de 40. TABELA 5

[0229] Tais dados na Tabela 5 mostram um aprimoramento na desaglomeração de pó ao longo de um sistema de inalador em questão em comparação com o sistema de inalador descrito no presente documento. As formulações dicetopiperazina com áreas de superfície na faixa de 14 a 56 m2/g demonstraram eficácias de esvaziamento em excesso de 85% e um VMGD menor que 7 mícrons. De modo similar, as formulações que têm uma razão isômera na faixa de 45 a 66 % de trans demonstraram um desempenho aprimorado em relação ao dispositivo em questão. Por fim, verificou-se que o desempenho do sistema de inalador com formulações caracterizadas com índices de Carr de 40 a 50 também foi aprimorado em relação ao dispositivo em questão. Em todos os casos, os valores de VMGD relatados foram abaixo de 7 mícrons.

EXEMPLO 7 APRIMORAMENTO DE DESEMPENHO IN VITRO REALIZADO EM UM SISTEMA DE ENTREGA DE PÓ SECO DA GERAÇÃO FUTURA

[0230] As formulações de TECHNOSPHERE® foram entregues de forma bem sucedida aos pacientes com sistema de entrega de MEDTONE® (MTDS, MannKind Corporation, Valencia, CA). O sistema inclui as formulações de pó seco, pré-medidas em cartuchos de uso único e inseridas em um inalador MEDTONE® reutilizável, alimentado por respiração de alta resistência. Um sistema de entrega aprimorado (DPI 2 conforme descrito no Exemplo 1) foi desenvolvido como uma alternativa às MTDS. O desempenho de pó In vitro para tais sistemas foi comparado para diversos parâmetros de desempenho de inalador. Para o DPI 2, uma descara única por cartucho foi usada em comparação com duas descargas por cartucho no sistema de MEDTONE®.

[0231] O dimensionamento de partícula através da difração a laser e quantificação de massa emitida conforme descrito acima foram usados em tais experimentos. Um instrumento de difração a laser (Sympatec HELOS) foi adaptado com uma câmara de inalador pressurizada inovadora para facilitar a análise das plumas de pó. Os cartuchos de MTDS foram descarregados duas vezes por determinação versus uma vez com o DPI 2. Os sistemas de inalação foram usados com pressões de pico de 4 kPa para avaliar a porcentagem de esvaziamento de pó e o diâmetro geométrico médio volumétrico (VMGD) com formulações de TECHNOSPHERE® (pó de inalação de FDKP) e insulina TECHNOSPHERE® (pó de inalação de insulina de FDKP).

[0232] Os resultados dos experimentos são mostrados na Tabela 6 e na Figura 41. Em suma, para o DPI 2, as porcentagens de esvaziamento de pó foram 97,8% (3,5 mg de peso de preenchimento de insulina de FDKP; n = 20), 96,8% (6,7 mg de peso de preenchimento de insulina de FDKP; n = 20), e 92,6% (10,0 mg de peso de preenchimento de pó de inalação de FDKP; n = 15); os VMGDs (mícrons) foram 4,37, 3,69 e 6,84, respectivamente. Para as MTDS, as porcentagens de esvaziamento de pó foram 89,9% (5,0 mg de peso de preenchimento de insulina de FDKP; n = 30), 91,7% (10,0 mg de peso de preenchimento de insulina de FDKP; n = 30), e 89,4% (10,0 mg de peso de preenchimento de pó de inalação de FDKP; n = 30); os VMGDs (mícrons) foram 10,56, 11,23 e 21,21, respectivamente.

[0233] A Figura 41 representa as representações gráficas dos dados obtidos a partir da média de todos os testes realizados para cada sistema de inalação. Conforme percebido na Figura 41, a distribuição acumulativa dos tamanhos de partícula é menor para o DPI 2 do que com MEDTONE®. Quando comparado com MEDTONE®, o sistema de inalação de DPI 2 produz uma porcentagem maior de partículas menores. Isso evidencia um mecanismo de desaglomeração aprimorado fornecido no sistema de DPI 2. Tais dados apoiam o uso clínico de DPI 2 como uma alternativa viável e aprimorada para entregar formulações de pó de inalação de FDKP. A porcentagem de esvaziamento foi aprimorada com o DPI 2, de modo a oferecer aos usuários a vantagem significativa de uma única descarga por cartucho em comparação com duas descargas com MTDS. As reduções em tamanho geométrico de partícula médio sugerem uma desaglomeração de pó aumentada em DPI 2. O impacto clínico de tal desaglomeração aprimorada deve ser, agora, avaliado. TABELA 6

EXEMPLO 8 APRIMORAMENTO NA BIODISPONIBILIDADE DE FDKP COM UMA REALIZAÇÃO EXEMPLIFICATIVA DO SISTEMA DE INALAÇÃO

[0234] Para avaliar a segurança e tolerabilidade de diversos pesos de preenchimento de Pó de Inalação TECHNOSPHERE® (pó de inalação de FDKP) entregues por DPI 1 descritas no Exemplo 1 acima, as medições foram realizadas com o uso do sistema de inalação, isto é, inalador e cartucho que contêm diversos pesos de preenchimento de um pó de inalação seco, VAS e CQLQ modificados e fluxos de pico do sistema de inalação. O sistema de inalador MEDTONE® foi usado para a comparação. Os experimentos também foram conduzidos para coletar os dados dos sistemas usados para avaliar o efeito da alteração dos esforços de inalação e tempos de inalação na farmacocinética (PK) de FDKP inalado como Pó de Inalação de FDKP através do inalador de DPI 1. O pó usado foi de formulações de pó cristalino.

[0235] No início do estudo, os indivíduos foram monitorados e instruídos a praticar realizar inalações “curtas” e “longas” com o sistema de inalação adaptada com um dispositivo de detecção de pressão conforme revelado no Pedido de Patente no de série U.S. 12/488.469, que pode detectar a presença de uma dose emitida a partir do dispositivo durante o uso. Durante uma manobra de inalação, o paciente foi instruído a manter um diferencial de pressão nominal de 4 a 6 kPa combinado com uma inalação curta de 3 a 4 segundos ou uma longa inalação de 6 a 7 segundos. Para gerar uma inalação intensa, o indivíduo forneceu um tempo de inalação nominal de cerca de 6,5 segundos e uma pressão de pico de 7 kPa. Por outro lado, para gerar uma inalação simples, o indivíduo forneceu um tempo de inalação nominal de cerca de 6,5 segundos e uma pressão de pico de 5 kPa. Acoplado ao aparelho de monitoramento de inalação, a avaliação gravimétrica da massa de pó descarregada do cartucho foi realizada. Isso possibilitou uma ligação entre as determinações de manobra de inalação durante a dosagem, de perfil farmacocinético e massa de descarga de cartucho para cada indivíduo.

[0236] O estudo foi um estudo de duas partes, de cruzamento de marcação aberta, em voluntários saudáveis. Na Parte 1, um estudo de cruzamento de 3 períodos de três vias de 10 e 15 mg de pó de inalação de FDKP foi inalado através do inalador de DPI 1 e 10 mg através do inalador MEDTONE®. Dez indivíduos foram administrados com uma dose de pó de inalação de FDKP e medições de segurança e tolerabilidade (CQLQ, VAS e fluxos de pico) foram realizadas. As amostras de sangue dos indivíduos foram tomadas antes da dosagem e em 5, 10, 15, 25, 30, 60, 120, 240 e 360 minutos após a dosagem para avaliar a farmacocinética do FDPK com cada tratamento.

[0237] Na Parte 2, após determinar a tolerabilidade do pó de inalação de FDKP na Parte 1, 10 mg foram, então, usados na Parte 2. A Parte 2 foi executada como um estudo de cruzamento de 2 vias de 2 partes para avaliar o efeito de taxa de fluxo (15 versus 30 LPM) e tempo de inalação (3 versus 6 segundos). Para cada parâmetro testado (isto é, taxa de fluxo e tempo de inalação), dez indivíduos foram cruzados para cada parâmetro com um total de 20 indivíduos para todos os parâmetros. A farmacocinética do FDPK foi avaliada com cada tratamento de amostras de sangue retiradas dos indivíduos. As medições de parâmetros pulmonares (FEV1) foram realizadas antes e depois da inalação do pó de inalação de FDKP. Os resultados de tais experimentos são mostrados na Tabela 7 e nas Figuras 42 e 43.

[0238] Os dados representativos dos resultados dos experimentos são mostrados na Tabela 7 abaixo que ilustra a AUC0 a 6 horas média para o FDKP medido para os indivíduos testados assim como a Cmáx média. TABELA 7

[0239] A Figura 42 representa um exemplo do perfil de um indivíduo com o uso de DPI 1 com uma dose de 10 mg de FDKP conforme monitorado pelo dispositivo de detecção que mostra uma prática de inalação sem pó de cerca de 4 segundos e uma inalação de dosagem de cerca de 1 segundo com uma dose de pó de FDKP. A Figura 42 também mostra que a massa de descarga do cartucho foi medida gravimetricamente como 10,47 mg, o que resultou no indivíduo que tem uma exposição sistêmica de FDKP caracterizada por uma AUC0 a 6 horas igual a 31,433 ng*min./ml. A AUC/mg normalizada de pó de FDKP entregue foi de 3,003 ng*min./ml por mg. A Figura 43 mostra a concentração de FDKP no plasma de sangue monitorado durante 6 horas, o que mostra uma Cmáx. de cerca de 270 ng/ml em cerca de 10 min.

[0240] O sistema de inalação de DPI 1 que contém 10 mg de pó de FDKP entregou quase o dobro de FDKP ao sangue visto que o inalador MEDTONE® contém 10 mg. O sistema de inalação de DPI 1 que contém 15 mg de pó de inalação de FDKP em média não entregou uma dose de exposição proporcional em comparação com o sistema de DPI 1 que contém 10 mg de pó, devido ao fato de que diversos indivíduos não tiveram uma boa exposição ao pó, conforme percebido no desvio padrão significativamente superior. As variações dos dados na Parte 1 dos experimentos pode ser devido ao fato de que alguns indivíduos não usam os inaladores na posição adequada durante a dosagem.

[0241] Os dados dos resultados de dose de 10 mg de DPI 1 para inalação mais longa, mais curta, mais intensa ou mais simples em comparação com o sistema de inalador MEDTONE® estão listados na Tabela 8. O estudo foi conduzido em três partes conforme indicado na Tabela 8. A Tabela 8 ilustra a entrega do FDKP à circulação pulmonar medida como a AUCo a ~ média dos valores de FDKP obtidos nos experimentos. Os dados são exemplificativos em relação à eficácia e desempenho do sistema de inalação de DPI 1 em comparação com o sistema de inalador MEDTONE® e mostram que o DPI 1 foi mais eficaz para entregar o FDKP à circulação sistêmica, melhor em cerca de 30% do que o inalador MEDTONE®, em que os valores para DPI 1 ficaram na faixa de AUCo a ~ de 2.375 a 5.277 ng*min./ml por mg de FDKP emitido na formulação. A AUCo a ~ para MEDTONE® ficou na faixa de 1.465 a 2.403 ng*min./ml por mg de FDKP emitido na formulação após duas inalações. TABELA 8: FDKP ENTREGUE ATRAVÉS DE DPI 1 E MT EM ESTUDO DE 3 PARTES

[0242] A quantidade de 10 mg de FDKP foi entregue pelo dispositivo de DPI 1, que é mais eficaz na entrega de FDKP conforme medido pela AUC de plasma de FDKP através de um aumento de quase duas vezes em relação à MEDTONE®. A entrega de FDKP é independente do tempo de inalação e esforço de inalação. Os dados mostram que DPI 1 tem uma biodisponibilidade e eficácia aprimoradas em relação à MEDTONE®, conforme avaliado pela AUC de FDKP e o efeito da alteração dos parâmetros de inalação na AUC de FDKP. A Cmáx. para FDKP nesse estudo foi maior que cerca de 100 ng/ml com DPI 1 (uma inalação) e um valor inferior com o uso de MEDTONE® (duas inalações), isto é, 96 ± 30 ng/ml.

EXEMPLO 9 APRIMORAMENTO NA BIODISPONIBILIDADE DE FDKP E INSULINA COM UM SISTEMA DE INALAÇÃO EXEMPLIFICATIVO

[0243] Esse estudo foi projetado para avaliar a biodisponibilidade relativa de diversos pesos de preenchimento de pó de inalação de insulina TECHNOSPHERE® (insulina de FDKP) entregue pelo sistema de entrega de inalação pulmonar (DPI 2) em comparação com o inalador MEDTONE®, conforme determinado pela farmacocinética (PK) de insulina e FDKP.

[0244] Esse foi um estudo de PK (insulina e FDKP), de cruzamento e de marcação aberta em voluntários saudáveis. As correções de C-peptídeo foram usadas para determinar as quantidades relativas de insulina entregue através de inalação em função de insulina de origem endógena. Vinte e quatro indivíduos (12 por ramificação) foram administrados com uma dose de 6,7 mg e 7,3 mg de pó de inalação de insulina de FDKP (20 U e 22 U de insulina, respectivamente e cerca de 10% de insulina p/p) com o uso de DPI 2 e 10 mg de pó de inalação de insulina de FDKP (30 U de insulina) com o uso de MEDTONE®. Subsequentemente, foram administrados, a 12 indivíduos, 20 U com o uso de DPI 2 ou 30 U através de MEDTONE® em uma ramificação de cruzamento de 3 vias do estudo. As amostras dos indivíduos foram retiradas antes da dosagem e em 7, 15, 30, 60, 120, 240 e 360 minutos após a dosagem para avaliar a farmacocinética do FDPK com cada tratamento.

[0245] Os dados mostram que 20 U ou 22 U de insulina com o uso de DPI 2 entregou exposições similares de insulina e FDKP em comparação com 30 U de insulina administrados com MEDTONE®. Para a insulina, os resultados de exposições de plasma (AUC0 a 2 horas) foram de 3.407 ± 1.460 uU*min./ml vs. 4.154 ± 1.682 uU*min./ml para 20 U de DPI 2 e 30 U de MEDTONE®, respectivamente, e 4.661 ± 2.218 uU*min./ml vs. 3.957 ± 1.519 uU*min./ml para DPI 2 que contém 22 U e 30 U de MEDTONE®, respectivamente. Em uma ramificação de cruzamento de 3 vias, exposições de insulina de plasma foram 4.091 ± 1.189 uU*min./ml e 3.763 ± 1.652 uU*min./ml para DPI 2 e MEDTONE®, respectivamente.

[0246] Os resultados do estudo de 3 vias também mostraram uma redução no Tmáx. para a insulina de 20,8 ± 18,7 minutos em MEDTONE® a 14,8 ± 8,94 minutos em DPI 2 (20 U) e a 13,6 ± 4,3 minutos com o uso do sistema de DPI 2 (22 U). No estudo de cruzamento de 3 vias, em que 6,7 mg de insulina de FDKP foram entregues em DPI 2 vs. 10,0 mg de pó de insulina de FDKP entregues em MEDTONE®, as exposições de plasma de FDKP (AUC0- 2hr) normalizadas para a massa entregue foram de 2.059 ng*min./ml/mg (média de doses de 16 indivíduos) para DPI 2 em comparação com 1.324 ng*min./ml/mg para MEDTONE® (média de doses de 17 indivíduos). Em tal realização exemplificativa, os estudos de biodisponibilidade foram conduzidos com, aproximadamente, 10% de teor de insulina na formulação de pó. Consequentemente, as biodisponibilidades superiores (não normalizadas para o conteúdo de pó) podem ser obtidas fornecendo-se uma concentração superior da insulina e resultados similares podem ser alcançados com outros ingredientes ativos. De modo similar, as formulações que contêm conteúdos maiores de um ingrediente ativo rendem biodisponibilidades inferiores de FDKP (não normalizadas para o conteúdo de pó).

[0247] Em suma, o DPI 2 foi mais eficaz na entrega de insulina conforme medido pelas exposições de plasma de insulina do que a MEDTONE®. O sistema de DPI 2 entregou exposições de insulina com 20U de insulina similares as da MEDTONE® com 30 U de insulina.

[0248] Os resultados adicionais dos experimentos acima são apresentados nas tabelas abaixo. O estudo descrito no exemplo imediatamente acima foi continuado em duas partes adicionais. Na segunda parte desse estudo, os indivíduos receberam uma dose de 10 U de insulina em uma formulação de pó seco de FDKP com o uso de DPI 2 ou 15 U de insulina em FDKP com o uso do sistema de inalação de MEDTONE®. Na 3o parte de tal estudo, os indivíduos receberam 20 U de insulina em formulação de FDKP com o uso de DPI 2 ou 30 U com o uso de MEDTONE® em um cruzamento de 3 vezes. A concentração de insulina no sangue foi medida e os resultados foram analisados e avaliados.

[0249] As exposições de insulina de plasma e FDKP (AUC0 a 2 horas) atingidas a partir de indivíduos tratados com o uso de DPI 2 20 U são similares àquelas obtidas a partir de indivíduos com o uso do Inalador MEDTONE®. Os dados são apresentados na Tabela 9. Os valores apresentados foram obtidos a partir de todos os grupos de dosagem que usaram DPI 2 com 20U de insulina, parte I e III, enquanto que os valores para o Inalador MEDTONE® de 30U de insulina foram obtidos das partes I, Ia e III. A exposição de plasma de AUC menor do que esperada de insulina para DPI 2 22 U é muito provavelmente secundária a pontos de tempo insuficientes durante a fase de eliminação terminal de insulina. Reconheceu-se que alguns dos pontos de tempo tardios não contribuíram para o cálculo de AUC e com uma emenda foram movidos para cima na sequência de temporização que proporcionou resultados aprimorados para AUCfinal. Essa mudança nos pontos de tempo farmacocinéticos de insulina após a coorte de insulina de DPI 2 22 U ser completada aprimorou os perfis de tempo de concentração subsequentes. As doses menores de DPI 2 10 U e Inalador MEDTONE® 15 U foram também similares. Concentrações de insulina de todos os indivíduos são plotadas na Figura 44. A exposição de FDKP de DPI 2 20 U e Inalador MEDTONE® 30 U, assim como a exposição de FDKP para DPI 2 10 U e Inalador MEDTONE® 15 U, se encontraram todas dentro de critérios bioequivalentes. Há uma boa correlação com a exposição de FDKP e a insulina exposição. Concentrações de FDKP de todos os indivíduos são plotadas por grupo de dose na Figura 45.

[0250] Os dados na Tabela 9 são representativos do desempenho de sistema de inalador revelado no presente documento e mostram que a média de plasma AUC0-inf medida para indivíduos no experimento se situaram na faixa de 1.879 a 3.383 ng*min./ml por mg de FDKP emitido com MEDTONE® com duas inalações e para DPI 2 de 2.773 a 5.124 ng*min./ml por mg de FDKP emitido na formulação após uma inalação única. Os dados também mostram que a média AUC0-inf para FDKP por mg de massa de FDKP emitida na formulação para todos os indivíduos foi maior que 3.500 ou 3.568 ng*min./ml.

[0251] A média de insulina de plasma AUC0 a 2hr nesse estudo para DPI 2 se situaram na faixa de cerca de 96 a 315 μU*min./ml por unidade de insulina na formulação de pó administrada em uma inalação única, em que a média de insulina se situou na faixa de 168 a 216 μU*min./ml por unidade de insulina na formulação de pó administrada em uma inalação única. Os valores de AUC0-inf (AUCo a “) para MEDTONE se situaram na faixa de cerca de 76 a cerca de 239 μU*min./ml por unidade de insulina na formulação de pó administrada em duas inalações. Notou-se anteriormente que a primeira inalação com o sistema de inalador MEDTONE® fornece menos que metade da insulina total emitida com duas inalações por cartucho tipicamente usado (dados não mostrados), e a mesma característica é similarmente exibida para FDKP quando usada como um agente de entrega na formulação.

[0252] Excursões de glicose pós-prandial foram avaliadas em cada indivíduo durante a refeição de teste usada para estabelecer a relação de C-Peptídeo e insulina, assim como durante desafios alimentares após a administração de insulina com DPI 2 ou MEDTONE®. Excursões de glicose em cada indivíduo que compara entre DPI 2 ou MEDTONE® são exibidas na Figura 46. As doses usadas no estudo não foram tituladas ao indivíduo, portanto a magnitude da resposta varia entre indivíduos, mas geralmente excursões de glicose comparáveis foram vistas em cada indivíduo entre os tratamentos com os dois inaladores. TABELA 9. PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DE INSULINA E FDKP COM O USO DE FORMULAÇÃO DE PÓ SECO DE INSULINA DE FDKP

[0253]A biodisponibilidade dos inaladores foi também avaliada em comparação à biodisponibilidade de dicetopiperazina de fumarila ou FDKP administrada por bolo intravenoso com o uso de radiomarcação de FDKP e medida como AUC AUC0 a ~ Os resultados desse estudo mostraram que, para o sistema de MEDTONE®, a biodisponibilidade foi calculada para ser cerca de 26% e 32% para 10 mg e 20 mg, respectivamente, de pó de FDKP entregue. A biodisponibilidade obtida medida com o uso de DPI 1 em uma análise modelo para entregar 10 mg de FDKP foi de 57% quando em comparação a 10 mg de FDKP administrada por uma injeção de bolo IV. Uma análise modelo dos dados obtidos com o uso de formulação de insulina de FDKP foi usada para avaliar o desempenho de sistema de inalador ou eficácia de pó entregue conforme medido por AUC0 a ~ para FDKP com o uso de DPI 2 e uma inalação única do pó. O DPI 2 entregou 64% do FDKP de 6,7 mg de total preenchido na circulação sistêmica em comparação a 46% para MEDTONE® com duas inalações. Para essa formulação de insulina de FDKP, o teor de FDKP foi cerca de 6 mg.

EXEMPLO 10 PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS COM BASE EM VALORES DE CONCENTRAÇÃO DE INSULINA CORRIGIDA COM C-PEPTÍDEO E MÉDIAS GEOMÉTRICAS

[0254] Em um braço do estudo conduzido conforme descrito no Exemplo 9, 46 voluntários normais saudáveis foram estudados com o uso de um Protocolo de estudo cruzado, aleatório, aberto de Fase 1. Os estudos foram conduzidos para avaliar a bioequivalência de formulação de insulina de FDKP administrada com o uso de inaladores de DPI 2 que exigem uma inalação única para entregar uma dose contida em um cartucho, quando em comparação a MEDTONE®, que exige duas inalações por cartucho para entregar uma dose. Adicionalmente, os experimentos foram conduzidos para avaliar se uma dose de pó de inalação de insulina de FDKP de dois cartuchos que contém 10 U doses entregou uma concentração de insulina a um indivíduo seria bioequivalente a um cartucho que contém dose de 20U de insulina com o uso de inaladores de DPI 2 e formulação de insulina de FDKP administrada por inalação oral. Indivíduos foram administrados com insulina de FDKP por inalação oral com o uso de DPI 2 ou MEDTONE®. Os indivíduos receberam uma única dose de 20 U de insulina, duas doses de 10 U de insulina com o uso de inaladores de DPI 2 ou 30 U de insulina com o uso de um inalador MEDTONE®. Amostras de sangue foram coletadas de cada indivíduo tratado em diversos momentos por um período de 2 horas. As amostras foram analisadas para medir a concentração de insulina. Parâmetros farmacocinéticos para o estudo tiveram como base Valores de concentração de insulina corrigida com C-Peptídeo. Os resultados obtidos do estudo são mostrados na Tabela 10 abaixo. TABELA 10

[0255] Os dados indicam que o uso de 20 U de insulina administrada por inalação oral a indivíduos com o uso de uma formulação de insulina de FDKP com um sistema de entrega de DPI 2 é bioequivalente estatisticamente a administrar 30 U da mesma formulação com o uso de um inalador MEDTONE®. Os dados também indicam que administrar duas doses de 10 U de uma formulação de insulina de FDKP por inalação oral com DPI 2 inalador rende exposição sistêmica similar de insulina quando em comparação a uma única 20 U dose de insulina de uma formulação de insulina de FDKP com o uso do mesmo tipo de inalador ou DPI 2. Portanto, dois 10 U de doses de insulina de formulação de insulina de FDKP rende concentração de insulina bioequivalente na circulação sistêmica como uma única dose de 20 U de insulina de FDKP com o uso do sistema de inalador de DPI 2 e administrados por inalação pulmonar. Os dados de biodisponibilidade também indicam que o uso de DPI 2 para pacientes de dose, pelo menos conforme exemplificado com uma formulação de insulina/FDKP, que na dosagem com esse sistema de inalação, a dosagem parece ser linear e proporcional para pelo menos as faixas de insulina testadas, ou de uma faixa de 10 U a 30 U.

[0256] Os resultados também indicam que o sistema de entrega de DPI 2 é cerca de 33% mais eficaz em entregar a mesma dose da formulação. Portanto, DPI 2 fornece exposições similares de uma dose de insulina com uma redução de dose de 33% quando comparado ao inalador MEDTONE®.

EXEMPLO 11 CARACTERIZAÇÃO DE PERFIS DE INALAÇÃO COM O USO DE MÉTRICA COM BASE EM DESEMPENHO DE INALADOR IN VITRO

[0257] Um sistema de inalação descrito com o presente documento consiste em um inalador de pó seco (DPI 2) com um cartucho. O DPI 2 foi adaptado com um aparelho BLUHALE™, conforme revelado no Pedido de Patente Número de Série U.S. 12/488.469 (US 2009/0314292, cuja revelação é incorporada no presente documento a título de referência para tudo o que ensina em relação à manobra de inalação e esforços e medições dos mesmos), que mede o diferencial de pressão gerado em um inalador por um período durante e após uma manobra de inalação. A Figura 47 é um perfil gráfico exemplificativo de um DPI 2 em que a queda de pressão por todo o inalador foi medido por um período de 5 segundos durante e após uma inalação única. A pressão inspiratória de pico em 2 seg., ou PIP (2), denota o maior ponto na curva ou a maior pressão atingida durante os primeiros dois segundos após o início de uma inalação. A Figura 47 mostra que PIP (2) para o DPI 2 foi cerca de 5 kPa e a área sob a curva dentro de 1 segundo, ou AUC (1) foi de 3,7 kPa*seg.

EXEMPLO 12 TESTE DE LIMIAR DE DESEMPENHO DE INALADOR COM BASE EM TESTES DE DIÂMETRO DE TAMANHO DE PARTÍCULA

[0258] Inaladores de tipo DPI 2 foram usados nesses experimentos. Inaladores individuais foram carregados com um cartucho que contém uma formulação de pó seco que compreende micropartículas que compreende insulina e FDKP para testar desempenho dos dispositivos. Os inaladores foram previamente usados para coletar perfis conforme exemplificado no Exemplo 11 acima. Após coletar os perfis de inalação com BLUHALE™, os inaladores foram adaptados para um simulador de inalação, conforme descrito no Pedido de Patente No PCT/US2010/055323, cuja revelação é incorporada no presente documento a título de referência para tudo o que ensina em relação à manobra de inalação e esforços e medições dos mesmos, para reproduzir inalação exemplificativa por um usuário. Os perfis de inalação com o uso do simulador foram então aplicados para descarregar pó de dois inaladores em um aparelho de difração a laser, conforme descrito no Exemplo 2 acima, para medir a distribuição de tamanho de partícula. O aparelho de difração a laser mede o diâmetro geométrico médio volumétrico (VMGD). Valores foram considerados aceitáveis se 50% das partículas emitidas fossem menos que 4,88 μm em diâmetro, que foi selecionado com base em 33% de aumento na média de tamanho de partícula para um DPI 2 usado de modo ideal. Duas doses de inaladores com pó foram carregadas no aparelho de difração a laser e descargas ou emissões de pó foram obtidas com os diversos perfis de inalações, isto é, diversos valores PIP (2) e AUC (1). O teste foi repetido 5 vezes para cada inalador por um total de dez medições e os dados foram analisados e plotados. A Figura 48 mostra os resultados dos experimentos como um gráfico de PIP (2) versus AUC (1) para os dois inaladores, em que cada ponto no gráfico representa a média de 10 descargas. O esvaziamento de cartucho (ou pó seco emitido) foi maior que 87% durante todas as descargas. A região de limite de inalação triangular do gráfico representa a área no gráfico em que valores de PIP (2) são fisicamente impossíveis de obter para um dispositivo dados os valores de AUC (1). Manobras de inalação que foram consideradas por ter passado pelos critérios com base nas especificações acima e foram acima e para a direita das linhas de critérios de passagem Gen 2 na Figura 48 tiveram desempenho aceitável. Os dados na Figura 48 mostram que o limite inferior para desempenho aceitável dos presentes dispositivos está em PIP (2) de cerca de 2 kPa e AUC (1) pelo menos cerca de 1,2 kPa*seg. Entretanto, em outros experimentos, desempenho aceitável foi também demonstrado em um AUC (1) de pelo menos cerca de 1,0 ou pelo menos cerca de 1,1 kPa*seg.

EXEMPLO 13

[0259] Um sistema de inalador conforme exemplificado na Figura 7 (Dispositivo 2) e que compreende um cartucho que contém um conduto de ar através do recipiente de pó ou reservatório que gera uma trajetória em formato de O (Figuras 49 e 50) foi testado com uma formulação que compreende o carreador ou excipiente farmacêutico, lactose e dois agentes ativos para avaliar seu desempenho em comparação a um inalador da técnica anterior (Dispositivo 1, Diskus, GSK). A mostra consistiu em uma formulação de lactose mesclada com os agentes ativos que compreenderam 250 μg de fluticasona microzinada e 50 μg de salmeterol microzinado como ingredientes ativos. Lactose foi usada como o carreador farmaceuticamente aceitável. O desempenho de inalador foi medido com os dois inaladores diferentes que contêm a mesma quantidade de pó (11,5 mg) com o uso de um aparelho de simulação de inalação, conforme descrito no Pedido de Patente Internacional PCT/US2010/055323 (WO/2011/056889), cuja revelação é incorporada no presente documento a título de referência por seu ensinamento de matéria individual relevante. Os inaladores foram testados em diferenciais de pressão de 2 kPa e 4 kPa, que são quedas de pressão que uma pessoa pode gerar tipicamente com o inalador da técnica anterior, como com Dispositivo 1. A descarga de pó total ou emitida do inalador em uma inalação única foi medida em 2 e 4 kPa de pressão. Essas pressões geram fluxos de pico durante a simulação, conforme relatado na Tabela 11. Dados representativos desses experimentos são também apresentados na Tabela 12. TABELA 11

[0260] Os dados na Tabela 11 e Figuras 53 e 54 mostram que o presente inalador (Dispositivo 2) entregou quase duas vezes mais ingrediente ativo em sua pluma de pó do que o inalador da técnica anterior (Dispositivo 1) para cada um dos ingredientes ativos, fluticasona e salmeterol na formulação com o uso do mesmo diferencial de pressão e em diferentes diferenciais de pressão. Os dados também mostram que o presente inalador (Dispositivo 2) gerou taxas de fluxo de pico inferiores, isto é, 82,6 litros/minuto em 2 kPa do que o inalador da técnica anterior (Dispositivo 1), comparado à taxa de fluxo de pico de 21,4 litros/minuto para o presente inalador (Dispositivo 2). Esse fenômeno foi medido e considerado consistente em um diferencial de pressão de 4 kPa.

EXEMPLO 14

[0261] Esses experimentos foram conduzidos para testar diversos projetos de inalador ao tentar aprimorar a descarga de dose percentual ou aumento de esvaziamento de dispositivo para faixas aceitáveis para determinados tipos de pós usados. Constatou-se que, por exemplo, pós amorfos tendem a não serem bem descarregados de um inalador padrão e a perda de agente ativo no produto é custosa para um paciente. Nesses experimentos, portanto, dois tipos de inaladores de pó seco foram projetados e construídos. Um inalador de pó seco de série em O (Figura 49 e 50) em que o inalador compreende condutos rígidos que geram uma ação de recirculação e revolvimento de um fluxo de ar através do recipiente de pó durante uma inalação em um formato em O antes do fluxo de ar deixar o recipiente. Um segundo inalador ou série em U foi também projetado e construído para comparação em que o inalador de pó seco compreendeu um conduto de ar rígido através do recipiente substancialmente em formato de U e configurado com um defletor de modo que, durante o uso um fluxo de ar que entra o recipiente redireciona o fluxo de ar dentro do recipiente espaço vazio ou espaço em um trajeto em formato de U/semilunar ou de modo descendente antes de deixar o recipiente. Pós testados foram cristalinos ou amorfos.

[0262] As micropartículas podem ser montagens de placas cristalinas com superfícies irregulares e vazios internos, como é típico daqueles feitos por precipitação de pH controlada dos ácidos de DKP. Em tais realizações, os agentes ativos podem ser capturados pelo processo de precipitação ou revestidos sobre as superfícies cristalinas da micropartícula. As micropartículas também podem ser envoltórios esféricos ou envoltórios esféricos colapsados compreendidos por sais de DKP com o agente ativo dispersado pelos mesmos. Tipicamente, tais partículas podem ser obtidas secando por aspersão uma cossolução do DKP e do agente ativo. O sal de DKP em tais partículas pode ser amorfo. As descrições anteriores devem ser entendidas como exemplificativas. Outras formas de micropartículas são contempladas e abrangidas pelo termo.

[0263] Micropartículas de DKP podem ser obtidas por precipitação à base de pH do ácido livre (ou base) que resulta em micropartículas automontadas compreendidas por placas cristalinas agregadas. A estabilidade da partícula pode ser acentuada por pequenas quantidades de um tensoativo, como polissorbato-80, na solução de DKP a partir da qual as partículas são precipitadas (consulte, por exemplo, a Publicação de Patente No U.S. 2007/0059373, intitulada "Method of drug formulation based on increasing the affinity of cristalin microparticle surfaces for active agents" que é incorporada no presente documento a título de referência integralmente para tudo o que ensina em relação à formação e carregamento de micropartículas de DKP e pós secos dos mesmos). Por fim, o solvente pode ser removido para obter um pó seco. Métodos adequados de remoção de solvente incluem liofilização e secagem por aspersão (consulte, por exemplo, a Publicação de Patente No U.S. 2007/0196503, intitulada "A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent" e Patente No U.S. 6.444.226 intitulada "Purification and stabilization of peptide and protein pharmaceutical agents" em que cada uma é incorporada no presente documento a título de referência integralmente para tudo o que ensina em relação à formação e carregamento de Micropartículas de DKP e pós secos dos mesmos). Micropartículas de base ou ácido livre são distintas de micropartículas compostas por sais de DKP. Tais partículas são tipicamente formadas (ao invés de secas) secando por aspersão, o que resulta em esferas e/ou esferas colapsadas de um sal amorfo (ao invés de um ácido ou base livre), de modo que sejam entidades quimicamente, fisicamente e morfologicamente distintas.

[0264] Métodos para sintetizar dicetopiperazinas são descritos em, por exemplo, Katchalski, et al. J. Amer. Chem. Soc. 68, 879 a 880 (1946) e Kopple, et al., J. Org. Chem. 33(2), 862 a 864 (1968), cujos ensinamentos são incorporados no presente documento a título de referência integralmente. 2,5-Diceto-3,6- di(aminobutil)piperazina (Katchalski et al. se refere a isso como anidreto de lisina) também pode ser preparado por meio de ciclodimerização de N-.ípsilon.-P-L-lisina em fenol fundido, similar ao método de Kopple, seguido por remoção dos (p)-grupos de bloqueio com um reagente e condições adequados. Por exemplo, grupos de proteção de CBz podem ser removidos com o uso de 4,3 M de HBr em ácido acético. Essa via pode ser preferencial visto que usa uma matéria-prima comercialmente disponível, a mesma envolve condições de reação que são relatadas por preservar a estereoquímica das matérias-primas no produto e todas as etapas podem facilmente ter sua escala aumentada para a fabricação. Os métodos para sintetizar dicetopiperazinas são também descritos na Patente N° U.S. 7.709.639, intitulada, "Catalysis of Diketopiperazine Synthesis," que é também incorporada a título de referência no presente documento por seus ensinamentos em relação à mesma.

[0265] Exemplos esquemáticos e ilustrativos dos condutos de fluxo de ar em formato de O são mostrados nas Figuras 49 e 50, em que o movimento de fluxo dentro da área de confinamento de pó de um sistema de inalador de pó seco percorre através do recipiente ou reservatório de pó da porta de entrada da trajetória que move o pó por ações primariamente de elevação, revolvimento e recirculação conforme as partículas de pó integradas no fluxo de ar são dispensadas através da passagem de dispensação. Uma configuração de conduto substancialmente em formato de U através do recipiente ou reservatório de pó é ilustrada nas Figuras 51 e 52. Na Figura 52, a direção de fluxo através desse tipo de inalador é esquematicamente mostrada e indicada pelas setas a partir das entradas de ar, através dos condutos de ar formados pela entrada de ar (seta horizontal) e através do espaço vazio de recipiente (seta semicircular) e a saída de ar (seta perpendicular) para o bocal de inalador. As Figuras 50 e 52 também ilustram realizações exemplificativas que compreendem duas trajetórias de fluxo de ar; uma através do bocal e uma através do recipiente, em que as duas trajetórias de fluxo se intersecionam em um ângulo de cerca de 90° e mais próximo da extremidade distal do inalador.

[0266] Os condutos de fluxo rígido, conforme ilustrado nas Figuras 49 e 51, podem ser adaptados a qualquer tipo de inalador de pó seco para entregar diferentes tipos de composições de pó. Nesses experimentos, pós cristalinos e amorfos foram testados com os dois tipos de condutos de fluxo de ar projetados no mesmo tipo de inaladores, um descartável de único uso. Dicetopiperazina de fumarila (TECHNOSPHERE®) foi usada como pó cristalino e uma formulação de pó amorfo seco por aspersão que compreende 50% de insulina e 50% de sal dissódico de FDKP foram também testados. O desempenho de inalador foi testado e avaliado a partir de medições com o uso de diversos parâmetros, como diferencial de pressão, conteúdo de pó antes de e após testar diversos pós por meio de uma inalação única simulada. A distribuição de tamanho de partícula da pluma de pó descarregada para cada inalador usado foi também medida conforme descrito no Exemplo 7 acima. Dados representativos são apresentados na Tabela 12 abaixo. TABELA 12

[0267] Na realização de inalador que compreende o conduto de fluxo de ar em formato de U através do recipiente ou reservatório (série em U), os dados indicam que esse inalador foi mais adequado para entregar pós amorfos em alto teor de um agente ativo, conforme exemplificado pela composição que compreende Na2FDKP e insulina, em que a média percentual de pó entregue de uma dose de 25 mg entregue com o uso de dados coletou 5 amostragens do mesmo inalador foram de 89,23% +/- 3,4% em uma inalação única quando em comparação a 51,63% +/- 10,04% para o inalador que compreende conduto em formato de O (de série em O). Massas baixas de pós também mostram propriedades similares. Os dados também indicam que inaladores com condutos de ar em formato de U foram também eficazes em desaglomerar os pós amorfos. Isto é, a distribuição de tamanho de partícula é similar para ambos os tipos de inalador com o uso de pós amorfos, por exemplo, 50% da pluma de pó descarregada foi compreendida por partículas menor que ou igual a 2,13 μm (VMGD) para a de série em O em comparação a 2,28 μm para a série em U. Os dados demonstram que os inaladores de série em U têm maior utilidade com pós amorfos, que tem pelo menos 50% de agente ativo para teor de peptídeo para produzir uma pluma adequada para inalação com descarga/esvaziamento aprimorado e níveis de desaglomeração similares, conforme alcançado com os inaladores de série em O. Os dados também indicam descargas aceitáveis de uma formulação que compreende partículas cristalinas.

[0268] A Tabela 11 também indica que o conduto de fluxo de ar em formato de O produzido pelo recipiente ou reservatório de pó, foi mais eficaz em desaglomerar pós cristalinos, como TECHNOSPHERE®, conforme mostrado pela menor distribuição de tamanho de partícula (X16, X50 e X84) obtida com esse tipo de inalador, em que 50% da pluma de pó descarregada foi compreendida por partículas que tem um diâmetro geométrico de 6,86 μm em comparação a 11,19 μm para os inaladores que compreendem o conduto de fluxo de ar em formato de U para a mesma dose de pó em um diferencial de pressão de 4 kPa.

[0269] As revelações precedentes são realizações ilustrativas. Deve ser observado por aqueles versados na técnica que os dispositivos, conjuntos de procedimentos e métodos revelados no presente documento elucidam realizações representativas que funcionam bem na prática da presente revelação. Entretanto, aqueles versados na técnica devem, à luz da presente revelação, observam que muitas mudanças podem ser feitas nas realizações específicas que são reveladas e ainda obtêm um resultado parecido ou similar sem divergir do espírito e escopo da invenção.

[0270] Exceto se indicado em contrário, todos os números que expressam quantidades de ingredientes, propriedades como peso molecular, condições de reação, e assim em diante, usados no relatório descritivo e reivindicações devem ser entendidas como sendo modificadas em todas as instâncias pelo termo “cerca de”. Consequentemente, exceto se indicado o contrário, os parâmetros numéricos apresentados no relatório descritivo e reivindicações anexas a seguir são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas buscadas para serem obtidas pela presente invenção. No mínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo das reivindicações, cada parâmetro numérico deveria ser pelo menos entendido à luz do número de dígitos significativos relatados e aplicando-se conjuntos de procedimentos de arredondamento comuns. Não obstante o fato de que as faixas numéricas e parâmetros que apresentam o amplo escopo da invenção são aproximações, os valores numéricos apresentados nos exemplos específicos são relatados o mais precisamente possível. Qualquer valor numérico, entretanto, inerentemente contém determinados erros que resultam necessariamente do desvio padrão encontrado em suas respectivas medições de teste.

[0271] Os termos "uma" e "um" e "o/a" e referentes similares usados no contexto de descrição da invenção (especialmente no contexto das reivindicações a seguir) devem ser entendidos por cobrir o singular e o plural, exceto se indicado o contrário no presente documento ou claramente contradito pelo contexto. A citação de faixas de valores no presente documento é meramente destinada a servir como um método abreviado de se referir individualmente a cada valor separado que se encontra dentro da faixa. Exceto se indicado o contrário no presente documento, cada valor individual é incorporado no relatório descritivo como se fosse individualmente citado no presente documento. Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada, exceto se indicado o contrário no presente documento ou de outro modo claramente contradito pelo contexto. O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, "como") fornecido no presente documento se destina meramente a melhor iluminar a invenção e não impõe uma limitação ao escopo da invenção de outro modo reivindicado. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deve ser entendida por indicar qualquer elemento não reivindicado essencial à prática da invenção.

[0272] O uso do termo "ou" nas reivindicações é usado para significar "e/ou", exceto se explicitamente indicado por se referir a alternativas apenas ou as alternativas são mutuamente exclusivas, embora a revelação suporte uma definição que se refere apenas a alternativas e "e/ou".

[0273] Grupamentos de elementos alternativos ou realizações da invenção revelados no presente documento não devem ser entendidos como limitações. Cada membro de grupo pode ser referido a e reivindicados individualmente ou em qualquer combinação com outros membros do grupo ou outros elementos encontrados no presente documento. Antecipa-se que um ou mais membros de um grupo pode ser incluído em, ou excluído de, um grupo por motivos de conveniência e/ou patenteabilidade. Quando qualquer tal inclusão ou exclusão ocorre, o relatório descritivo é no presente documento considerado por conter o grupo como modificado, portanto preenchendo a descrição escrita de todos os grupos Markush usados nas reivindicações anexas.

[0274] Realizações preferenciais desta invenção são descritas no presente documento, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventores para realizar a invenção. Obviamente, variações nessas realizações preferenciais se tornarão aparentes àqueles de habilidade comum na técnica mediante a leitura da descrição anterior. O inventor espera que aqueles de habilidade comum na técnica empreguem tais variações conforme for adequado, e os inventores intencionam que a invenção seja praticada de outro modo além do que especificamente descrito no presente documento. Consequentemente, esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes da matéria individual citada nas reivindicações anexas à mesma conforme permitido por lei aplicável. Ademais, qualquer combinação dos elementos descritos acima em todas as variações possíveis dos mesmos é abrangida pela invenção, exceto se indicado o contrário no presente documento ou de outro modo claramente contradito pelo contexto.

[0275] Realizações específicas reveladas no presente documento podem ser ainda limitadas nas reivindicações com o uso de linguagem que consiste em ou que consiste essencialmente em. Quando usada nas reivindicações, se conforme depositado ou adicionado por emenda, o termo de transição “que consiste em” exclui qualquer elemento, etapa, ou ingrediente não especificado nas reivindicações. O termo de transição “que consiste essencialmente em” limita o escopo de uma reivindicação em relação a materiais ou etapas especificados e aqueles que não afetam materialmente a(s) característica(s) básica(s) e inovadora(s). Realizações da invenção assim reivindicadas são inerentemente ou expressamente descritas e permitidas no presente documento.

[0276] Adicionalmente, inúmeras referências foram feitas a patentes e publicações impressas por todo este relatório descritivo. Cada uma das referências e publicações impressas citadas acima são, no presente documento, individualmente incorporadas a título de referência integralmente.

[0277] Além disso, deve ser entendido que as realizações da invenção reveladas no presente documento são ilustrativas dos princípios da presente invenção. Outras modificações que podem ser empregadas estão dentro do escopo da invenção. Assim, para fins de exemplo, mas não de limitação, configurações alternativas da presente invenção podem ser utilizadas em conformidade com os ensinamentos no presente documento. Consequentemente, a presente invenção não é limitada ao que é precisamente conforme mostrado e descrito.

Claims

1. INALADOR DE PÓ SECO (950) compreendendo: a) um primeiro elemento que compreende um bocal (312); b) um segundo elemento que compreende um recipiente de pó seco (977) localizado em um cartucho (975), e é substancialmente conformado na forma da letra u; e c) pelo menos dois condutos de ar rígidos que se estendem entre o cartucho (975) e o bocal (312) e configurado para comunicação com ar ambiente; caracterizado por um dos pelo menos dois condutos de ar rígidos em uma configuração de dosagem do inalador de pó seco tem um defletor ou haste (978) para direcionar fluxo de ar em uma trajetória em forma de U atravessando um volume interno (974) do cartucho (975), o fluxo de ar entrando no cartucho (975) a partir de uma direção paralela ao bocal (312) para uma direção substancialmente descendente até uma direção substancialmente paralela ao bocal (312) através do pó seco no cartucho (975) para uma direção substancialmente perpendicular ao bocal (312) para sair do cartucho (975); e em que em uma configuração de contenção, o pó seco é vedado a partir dos pelo menos dois condutos de ar e do defletor ou haste.

2. INALADOR DE PÓ SECO (950), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter um valor de resistência a fluxo de ar na faixa de cerca de 0,065 (VkPa)/litro por minuto a cerca de 0,200 (VkPa)/litro por minuto.

3. INALADOR DE PÓ SECO (950), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo pó seco ser uma formulação para inalação oral e compreender uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg do pó seco.

4. INALADOR DE PÓ SECO (950), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo pó seco compreender uma dicetopiperazina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

5. INALADOR DE PÓ SECO (950), de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela dicetopiperazina ser da fórmula 2,5-diceto- 3,6-bis(N-X-4-aminobutil)piperazina, em que X é selecionado do grupo que consiste em fumarila, succinila, maleíla, malonila, oxalila e glutarila.

6. INALADOR DE PÓ SECO (950), de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pela dicetopiperazina ser

7. INALADOR DE PÓ SECO (950), de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo pó seco compreender um fármaco ou um agente ativo.

8. INALADOR DE PÓ SECO (950), de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo agente ativo ser um hormônio endócrino, vacinas, moléculas pequenas, incluindo antiasmáticos, vasodilatadores, vasoconstritores, relaxantes musculares, agonistas ou antagonistas de neurotransmissor.

9. INALADOR DE PÓ SECO (950), de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo pó seco compreender um peptídeo, um polipeptídeo ou fragmentos dos mesmos, uma molécula orgânica pequena ou uma molécula de ácido nucleico.

10. INALADOR DE PÓ SECO (950), de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo dito peptídeo ser insulina, glucagon, peptídeo-1 tipo glucagon, hormônio de paratireoide, desoxirribonuclease, oxitocina, oxintomodulina, peptídeo YY, uma exendina, análogos dos mesmos ou fragmentos dos mesmos.

11. INALADOR DE PÓ SECO (950), de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por, se o pó seco compreender uma molécula orgânica pequena, a molécula orgânica pequena ser um vasodilatador, um vasoconstritor, um agonista de neurotransmissor ou um antagonista de neurotransmissor.

12. INALADOR DE PÓ SECO (950), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo recipiente (977) ser integrado no cartucho (975) e preenchido com um pó seco.

13. INALADOR DE PÓ SECO (950), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo recipiente (977) ser separável do inalador e ser preenchido com um pó seco.

14. INALADOR DE PÓ SECO (950), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo pó ser um pó amorfo.

15. INALADOR DE PÓ SECO (950), de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pela molécula orgânica pequena ser um triptano ou um opiato.

16. INALADOR DE PÓ SECO (950), de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo triptano ser sumatriptano ou rizatriptano.