WO2004093775A1

WO2004093775A1 - 薬液充填プラスチックアンプルおよびその製造方法

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Publication number: WO2004093775A1
Application number: PCT/JP2004/005547
Authority: WO
Inventors: Katsuyoshi Nagao; Hideshi Okamoto; Masamitsu Izumi; Keiichi Kawakami; Fujio Inoue
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 2003-04-23
Filing date: 2004-04-19
Publication date: 2004-11-04
Anticipated expiration: 2005-10-23
Also published as: AU2004231389A1; JP2012135621A; CA2526902C; ES2397136T3; TW200505405A; EP1616549A1; KR100999705B1; AU2004231389B8; JP5358694B2; KR20060003896A; EP1616549A4; EP1616549B1; JP4939054B2; AU2004231389B2; TWI253929B; US8377029B2; DK1616549T3; JPWO2004093775A1; PT1616549E; CA2526902A1

Abstract

本発明は、ガス、水蒸気、光線に対するバリア性や、薬物の透過・吸収着の防止能を備える薬液充填プラスチックアンプルと、その製造方法とを提供するものである。本発明に係る薬液充填プラスチックアンプル10は、容器本体部11と、その口部12を封止する融着部13と、これに連設する捩じ切り用把持部14とを備える。このアンプル10は2以上の層を備え、その少なくとも1の層が、ガス透過防止能、水蒸気透過防止能、光線透過防止能、薬物透過防止能および薬物吸収着防止からなる群より選ばれる少なくとも1種の特性を有する機能性層であるパリソンを用いて形成される。すなわち、多層ブローフォーム用ダイから押し出された当該パリソンを、下方割り型で挟んで容器本体部11を形成し、これに薬液15を充填した後、口部12を上方割り方で挟んで融着部13と把持部14とを製することにより得られる。

Description

明細書薬液充填ブラスチックアンプルおよびその製造方法技術分野

本発明は、あらかじめ薬液を充填してなるプラスチック製のアンプルに関する。より詳しくは、水蒸気、水蒸気以外のガス、光線または薬物（薬剤、薬液、それらの溶媒等）の、アンプル内部への浸入もしくはアンプル外部への浸出、または、アンプノレ内に収容された薬剤、薬液、溶媒等の、アンプル内表面への吸収 '吸着を防止することのできる薬液充填プラスチックアンプルと、その製造方法とに関する。背景技術

従来、薬液を収容するアンプルには、ガラス製のものが多く用いられている。しかしながら、ガラスアンプルは、収容する薬液の p Hが高いとアルカリフレ一クの溶出を起こす問題がある。また、アンプルを開封する際に手指に切傷を生じ易いという問題や、アンプルが破損する危険性、開封時に生じる破片が薬液中に混入する危険性等の問題もある。さらに、ガラスアンプルに含まれるアルミニゥムが薬液中に溶出する危険性について、米国食品医薬品局（F D A) による勧告も出されている。そこで、近年、これらの危険性のないプラスチック製のアンプルにとって代わられつつある。

アンプルを形成するプラスチックには、一般に、柔軟性を有し、かつ安全性が確立されているポリエチレン（P E ) 、ポリプロピレン（P P ) 等のポリオレフィンが用いられる。 P Eや P Pは酸性およびアルカリ性の薬物に対して極めて安定な材質であるものの、酸素、空気、炭酸ガス等の吸収 ·透過性が極めて高いことから、酸化し易い薬剤、薬液を収容するァンプルの形成材料としては不向きである。とりわけ、小容量のアンプルの場合は、水分の透過に伴う内容量の減少によって、薬液の濃度が著しく増大するという問題が生じる。

そこで、輸液バッグ等のフィルム成形品や、輸液ボトル等のブロー成形品における成形材料には、容器にガスや水蒸気の透過防止能（バリア性）を付与した多層体（積層体）を採用することが、種々検討されている。

プラスチックの積層体は、フィルムやシートを製造する際に広く行われていることであるが、アンプルの製造にフィルムやシートを用いるのは適切ではないことから、必然的に、アンプルの製造にはプロ一成形が採用されることになる。ブ口一成形によって形成されたアンプルについては、特許第 2 9 1 4 8 2 6号公報や特開昭 6 0— 2 4 8 4 4号公報に記載がある。前者に記載のアンプル（衛生品用容器）は、ポリ環状ォレフィンを用いてブロー成形したものであり、後者に記載のアンプル（注射薬剤封入用容器）は、エチレン一酢酸ビニル共重合体（E V A) のケン化物等からなる防気層を中間層として備えるものである。

しかしながら、これらの文献には、単にアンプルをブロー成形によって形成する旨が記載されているに過ぎない。また、これらの文献では、アンプルの密封は、薬液を注入しまたは薬剤を投入した後で、その開口部を継ぎ目が生じないようにして熱シールで封止することによって達成されている。このような場合、熱シール部を形成する際の加熱に伴って多層構造が破壊されるおそれがあり、その結果、ポリ璟状ォレフインや E V Aを有する多層構造を採用したことに伴うガス透過防止能等の作用 ·効果が損なわれるおそれがある。

一方、薬液充填プラスチックアンプルの他の製造方法としては、いわゆるプロ — 'フィル ·シール法が挙げられる（特公昭 3 3— 8 0 7 8号公報、特公昭 3 6 - 5 9 8 5号公報、口ンメラ一グ（rommelag)社のホームページ（「Welcome to rommelag (R)」，「BTS Process- The bottelpack (R) Processj、 [2003年 3 月 19日検索]、イン夕一ネッ卜く UKL; littp：〃 www.rommelag.coni/>)参照）。プロ一 ' フィル ·シール法は、筒状の溶融プラスチックパリソンをメイン金型で挟むことによってアンプル本体を形成し、続いて薬液を充填した後、ヘッド金型でアンプルの頭部の形成と密封とを連続的に行うものであって、アンプルの成形、薬液の充填、ァンプルの密封を連続的に行うことから、単なるブロー成形法とは大きく異なる方法であるだけでなく、薬液の注入をより一層無菌的に達成することができ、しかも大量生産とを実現し得るという利点を備えている。

しかしながら、ブロー ·フィル ·シール法によって製造されたアンプルとして 3

公知のものは、 P Eや P P等のポリオレフインからなる単層体である。従って、プロ一 'フィル 'シール法によって積層構造のアンプルを製造することのみならず、かかる積層構造を形成する 1の層にガス、水蒸気、光線および薬物に対する透過防止能 (バリア性) や、薬物の吸収着（吸収、吸着）に対する防止能をもたせるということについては、何ら検討されていないのが現状である (特公昭 3 3 一 8 0 7 8号公報、特公昭 3 6— 5 9 8 5号公報、前出のロンメラ一グ社のホームページ、（株）ミュ一チュアルのホームページ（「包装設備一容器成形無菌充填システム」、 [ 2 0 0 3年 3月 1 9日検索] 、ィン夕一ネットく XIRL; http：〃 www.mutual.co.jp > ) 、日新製薬（株）のホ一ムぺージ（「ポリエチレンボトル」、 [ 2003 年 3 月 19 日検索] 、インタ一ネットく URL; http://www.yg-nissm.cojp/BFS .htm ) 参照) 。

ガス、水蒸気、光線および薬物に対する透過防止能（バリア性）や、薬物の吸収着に対する防止能を付与する対策としては、例えば耐ガス透過性を有する袋にアンプルを収納して保存したり、光線透過防止能（光バリア性）を有する素材でアンプルの表面を覆ったり、外装したりする方法が考えられる。しかしながら、これらの方法では別途、収納袋や表面を被覆する材料が必要になることから、製造工程が複雑になったり、製造コストが上昇したりするなどの問題がある。発明の開示

そこで本発明の目的は、水蒸気、水蒸気以外のガス、光線または薬物の、アンプル内部への浸入もしくはアンプル外部への浸出、または、アンプル内に収容された薬剤、薬液、溶媒等の、アンプル内表面への吸収 '吸着を防止することのできる薬液充填プラスチックアンプルと、その製造方法とを提供することである。上記課題を解決するための本発明に係る薬液充填ブラスチックアンプルは、可撓性を有する容器本体部と、当該容器本体部の口部を封止する融着部と、当該融着部に連設してなる融着部捩じ切り用把持部とを備えるものであって、上記容器本体部、融着部および把持部が、 2以上の層を備える筒状のパリソンを用いて一体的に成形してなるものであり、上記容器本体部が、上記パリソンを割り型で挟んで成形し、その内部に薬液を充填してから口部を封止してなるものであり、か 2004/005547

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つ、上記パリソンの少なくとも 1層が、ガス透過防止能、水蒸気透過防止能、光線透過防止能、薬物透過防止能および薬物吸収着防止能からなる群より選ばれる少なくとも 1種の特性を有する機能性層であることを特徴とする。

上記の薬液充填プラスチヅクアンプルによれば、アンプルの製造にプロ一 'フィル ·シール法を採用していることから、薬液の注入、密封を無菌的に達成することができる。しかも、上記本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルは、プ口一成形によって成形された空のァンプルに薬剤を充填した後、継ぎ目が生じないように開口部を溶着してなるもの（特許第 2 9 1 4 8 2 6号公報や特開昭 6 0 —2 4 8 4 4号公報に記載のアンプル参照）とは異なっており、口部の融着部位においてその層構成が破壊されるおそれがない。それゆえ、本発明に係る薬液充填プラスチヅクアンプルでは、アンプルの成形後においても所期の特性（ガスバリア性等）を十分に発揮させることができる。

本発明において機能性層に求められる特性とは、ガス透過防止能（ガスバリア性）、水蒸気透過防止能（水蒸気バリア性）、光線透過防止能（光線バリア性）、薬物透過防止能（薬物バリア性）および薬物吸収着防止能が挙げられる。これらの特性は、後述するように、パリソン中の機能性層として使用する部分におけるプラスチック材料やその配合剤の種類に応じて決定される。

なお、特開 2 0 0 1— 7 0 3 9 9号公報には、把持部を捩り切ることで開封することが可能な薬液充填プラスチヅクアンプルが記載されており、さらにかかるアンプルについて、プロ一 ' フィル ·シール法で製造することができる旨や、必要に応じて多層化したり、遮光性を付与したりすることのできる旨が記載されている（段落〔0 0 0 7〕、同〔0 0 1 2〕）。しかしながら、同公報には、パリソン自体を多層化したり、パリソン中に上記の機能を備える素材からなる層を配することでアンプル全体に所望のバリァ性を付与させたりすることについて、何ら具体的な記載がなされておらず、示唆すらなされていない。

本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルにおいて、その成形に用いられるパリソンの最内層は、ポリオレフインまたはポリ環状ォレフインを含む樹脂より形成されるのが好ましい。

ノリソンの最内層をポリオレフインまたはポリ環状ォレフィンを含む樹脂とす 04 005547

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ることによって、薬液充填プラスチックアンプルの最内層についても、ポリオレフィンまたはポリ環状ォレフィンを含む樹脂を用いてなる層とすることができる。ポリオレフインやポリ環状ォレフィンは安定な材質で、安全性が確立されているものであることから、これを最内層に配置してなる薬液充填プラスチヅクアンプルについては、これを安全に医療用の容器として適用させることができる。本発明に係る薬液充填プラスチヅクアンプルにおいて、その成形に用いられるパリソンは、その最内層を除く少なくとも 1層が着色剤、紫外線吸収剤および酸素吸収剤からなる群より選ばれる少なくとも 1種の薬剤を配合してなる層であり、かつ当該層よりも内側の層が、薬物透過防止能を有する層であるのが好ましい。パリソンの最内層を除く少なくとも 1層を、着色剤および Zまたは紫外線吸収剤を配合してなる層とすることによって、薬液充填ブラスチックアンプルに光線透過防止能（光線バリア性、具体的には光、紫外線等に対するバリア性）を付与することができる。また、パリソンの最内層を除く少なくとも 1層を、酸素吸収剤を配合してなる層とすることによって、薬液充填プラスチヅクアンプルに酸素透過防止能（酸素バリア性）を付与することができる。

着色剤、紫外線吸収剤または酸素吸収剤を配合してなる層は、薬液等と直接に接触することによって、その内部に含まれる着色剤等が溶出するおそれがある。しかしながら、上記の薬液充填プラスチックアンプルによれば、着色剤等を配合してなる層よりも内側に薬物透過防止能を有する層が配置されることから、着色剤等がアンプルに収容される薬液中に溶出するという問題が生じるのを防止することができる。

上記着色剤等を配合してなる層よりも内側に配置される、薬物透過防止能を有する層としては、後述するポリオール層、ポリエステル層およびポリ環状ォレフィン層が挙げられる。

本発明に係る薬液充填プラスチヅクアンプルにおいて、その成形に用いられるパリソンの機能性層は、

d) ポリアミド層を含むもの、

(ϋ) ポリオール層を含むもの、

(iii) ポリエステル層を含むもの、または、 2004/005547

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(iv) ポリ環状ォレフィン層を含むもの

であるのが好ましい。

上記 ( のようにポリアミド層を含む機能性層を備えるときは、薬液充填プラスチックアンプルにガス透過防止能と水蒸気透過防止能とを付与することができる。従って、かかるアンプルは、例えば酸化し易く、酸素存在下での保存が不可とされている薬液や、水分含有量の変化によって薬効等に著しい変化が生じ得る薬液を収容する用途にも適用可能となる。

上記 (ii)のようにポリオール層を含む機能性層を備えるときは、薬液充填ブラスチックアンプルにガス透過防止能、水蒸気透過防止能および薬物透過防止能および薬物吸収着防止能を付与することができる。従って、かかるアンプルは、例えば酸素存在下での保存が不可とされている薬液や、水分含有量の変化によって薬効等に著しい変化が生じ得る薬液を収容する用途にも適用可能となる。

例えば、アンプルが着色剤、紫外線吸収剤、酸素吸収剤等の薬剤を含む層を備える場合には、当該層よりも内側にポリオ一ル層を配置することによって、上記薬剤が、アンプル内に充填されている薬液中に溶出するのを防止することができ上記 (iii)のようにポリエステル層を含む機能性層を備えるときは、薬液充填プラスチックアンプルにガス透過防止能、水蒸気透過防止能、薬物透過防止能および薬物吸収着防止能を付与することができる。従って、かかるアンプルは、例えば酸素存在下での保存が不可とされている薬液や、水分含有量の変化によって薬効等に著しい変化が生じ得る薬液を収容する用途にも適用可能となる。また、ポリエステル層をアンプルの最内層として用いることによって、アンプルの最内層に薬物が吸収または吸着されるのを防止することができる。

ポリ環状ォレフィンは、薬剤の吸着 ·収着防止能、薬物の透過防止能（薬物バリア性）、水蒸気の透過防止能を有しており、しかも透明性に優れるといつた利点を有することから、これを医療用容器の形成材料に応用する試みがなされている（特開平 5— 2 7 7 1 5 4号公報）。それゆえ、上記 (iv)のようにポリ環状ォレフイン層を含む機能性層を備えるときは、薬液充填ブラスチックアンプルに薬物透過防止能（薬物バリア性）と、薬物吸収着防止能と、水蒸気透過防止能とを付与することができる。

また、例えば、アンプルが着色剤、紫外線吸収剤、酸素吸収剤等の薬剤を含む層を備える場合には、当該層よりも内側にポリ環状ォレフイン層を配置することによって、上記薬剤が、アンプル内に充填されている薬液中に溶出するのを防止することができる。

ポリ環状ォレフィン層をアンプルの最内層として用いる場合には、アンプルの最内層に薬物が吸収または吸着されるのを防止することができる。さらに、この場合においては、最内層を形成するポリ環状ォレフィンとして、ガラス転移温度 ( T g) が 1 1 o °c以下のものを用いるのが好ましい。ガラス転移温度が上記範囲にあるポリ璟状ォレフインを最内層に用いることにより、ブロー 'フィル -シ

—ル法に用いられる成形金型の継ぎ目（メイン金型とヘッド金型との継ぎ目）部分において、内容液の充填、密閉後に、液漏れが生じるのを防止することができる。ポリ環状ォレフィンのガラス転移温度は、上記範囲の中でも特に 6 0〜1 0 5 °Cであるのが好ましく、 6 0〜8 0 °Cであるのがより好ましい。

なお、特閧平 5— 2 9 3 1 5 9号公報には、ポリ環状ォレフィンを用いて成形されたアンプルの例が記載されているが、同文献では、ブロー ·フィル 'シール法によってアンプルを製造することについて何ら記載されておらず、上述の液漏れの問題が生じることおよびその解決方法については示唆すらされていない。ところで、ポリ環状ォレフィンのうち、ガラス転移温度が 1 1 0 °Cを超えるものについては、一般に、曲げ応力に対する耐性が乏しく、もろいという特徴がある。それゆえ、ガラス転移温度が 1 1 0 °C以下であるポリ璟状ォレフインを用いてなる最内層と、ガラス転移温度が 1 1 0 °Cを超えるポリ環状ォレフィンを含む層と、を備える積層体によって、薬液充填プラスチヅクアンプルを形成することにより、内容液の充填、密閉後に、液漏れが生じるのを防止しつつ、アンプルの融着部（薄肉部）等を折り曲げまたは捻じ曲げることにより、アンプルの開封操作を容易なものとすることができる。

なお、非環状のォレフィンからなるポリマ一は、一般にポリ環状ォレフィンに比べてその成形体の柔軟性が高く、耐衝撃性に優れている。従って、プラスチヅクアンプルを形成する積層体が、環状ォレフィンを含む層だけでなく、非環状のポリオレフインを含む層を備えるものである場合には、プラスチックアンプル全体の耐衝撃性を向上させることができる。

本発明に係る薬液充填ブラスチックアンプルは、折り切り可能な薄肉部で連結された複数のァンプルの連結体であってもよい。このような連結体とすることで、例えば、同種の薬液を収容する複数のアンプルの管理を容易なものとすることができる。

本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルは、機能性層が、水蒸気透過防止能または薬物吸収着防止能を有する層である場合に、内容量が 0 . 5〜2 0 mL のアンプルとして使用することができる。すなわち、機能性層として、上記 G) のポリアミド層、上記 (ii)のポリオール層、上記 Gii)のポリエステル層、または上言 3 (iv)のポリ環状ォレフィン層を備えるプラスチックアンプルについては、内容量が 0 . 5〜2 O mLである小容量のアンプルへの適用に好適となる。これは、内容量が 0 . 5〜2 O mLであるアンプルは、収容液の絶対量が少ないことから、アンプルに収容されている間に溶媒が揮散したり、薬剤がアンプルに吸収着されたりすることに伴って、収容液の性状が顕著に変化するという問題が生じるところ、水蒸気透過防止能や薬物吸収着防止能等に優れたポリアミド層、ポリオール層、ポリエステル層またはポリ環状ォレフィン層を設けることによって、かかる問題の発生を防止することができるからである。

本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルの製造方法は、

2以上の層を備え、その少なくとも 1の層がガス透過防止能、水蒸気透過防止會^ 光線透過防止能、薬物透過防止能および薬物吸収着防止能からなる群より選ばれる少なくとも 1種の特性を有する機能性層である筒状のパリソンを、容器本体部成形用の下方割り型で挟み、その内部に空洞を形成することによって容器本体部を成形した後、

当該容器本体部に薬液を充填し、次いで、

当該容器本体部の口部を上方割り型で挟んで、当該口部を封止する融着部と、当該融着部に連設してなる融着部捩じ切り用把持部とを成形する

ことを特徴とする。

上記の製造方法によれば、薬液充填ブラスチックアンプル内への薬液の注入、 4 005547

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密封を無菌的に達成することができる。しかも、薬液を充填後、アンプルの口部を溶着させて封止するのに際して、多層プラスチックの層構成を破壊することなく、融着部を形成することができる。

それゆえ、上記の、本発明に係る製造方法は、ガス、水蒸気、光線および薬剤が内部または外部へ透過したり、アンプル内の薬剤、薬液、溶媒等が内表面に吸収または吸着したりするのを防止できる薬液充填ブラスチックアンプルを製造する方法として極めて好適である o

本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルの製造方法においては、パリソンとして、

(a) その最内層がポリオレフインまたはポリ環状ォレフィンを含む樹脂より形成されるもの、または、

(b) その最内層を除く少なくとも 1層が着色剤、紫外線吸収剤および酸素吸収剤からなる群より選ばれる少なくとも 1種の薬剤を ffi合してなる層であり、かつ当該層よりも内側の層が薬物透過防止能を備える層であるもの、

を用いるのが好ましい。

上記 (a)の場合は、上記方法によって得られる薬液充填プラスチックアンプルを、医療用の容器としてより一層安全なものとすることができる。

上記 (a)のうち、最内層がポリ環状ォレフィンを含む樹脂より形成されるものである場合においては、前述と同様の理由により、当該ポリ環状ォレフィンとして、ガラス転移温度が 1 1 0 °C以下のものを用いるのが好ましく、ガラス転移温度が 6 0〜 1 0 5 °Cであるものを用いるのがより好ましい。

また、上記 (a)の場合においては、前述と同様の理由により、ノリソンとして、ガラス転移温度 1 1 0 °C以下のポリ環状ォレフィンより形成される最内層と、ガラス転移温度が 1 1 0 °Cを超えるポリ環状ォレフィンより形成される層と、を備えるものを用いるのが好ましい。

上記 (b)の場合は、上記方法によって得られる薬液充填プラスチックアンプルに光線透過防止能（光、紫外線等に対するバリア性）を付与することができる。図面の簡単な説明 T/JP2004/005547

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図 1は、本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルの一実施形態を示す一部欠截図であって、（a)はその正面図、（b)はその右側面図である。

図 2は、本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルの他の実施形態を示す一部欠截正面図である。発明を実施するための最良の形態

次に、本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルとその製造方法について、図面を参照しつつ詳細に説明する。

く薬液充填プラスチックアンプル >

図 1および図 2は、本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルの一実施形態を示す図である。

図 1に示す薬液充填プラスチックアンプル 1 0は、可撓性を有する容器本体部 1 1と、容器本体部の口部 1 2を封止する融着部 1 3と、融着部 1 3に連設してなる把持部 1 4とを備えている。

図 2に示す薬液充填プラスチックアンプル 1 8は、図 1に示すァンプル 1 0と同様に、可撓性を有する容器本体部 1 1と、容器本体部の口部 1 2を封止する融着部 1 3と、融着部 1 3に連設してなる把持部 1 4とを備えている。このアンプル 1 8の場合、側縁部 1 7同士が、捩じ切り可能な接続部 1 9を介して連設されている。

薬液充填プラスチヅクアンプルの把持部 1 4は、折り曲げまたは捩じ曲げることによって融着部 1 3から切り離される。把持部 1 4を捩じ切って、融着部 1 3 および容器本体部 1 1から切り離すことによって、容器本体部 1 1の口部 1 2を開放することができ、容器本体部 1 1内に密封'充填されている薬液 1 5を採取、排出することができる。

なお、アンプル 1 0 , 1 8を形成する積層体が、ガラス転移温度が 1 1 0 °Cを超えるポリ環状ォレフィンを含む層とを備えるものである場合には、前述の理由により、融着部 1 3から切り離す操作を簡易なものとすることができる。

薬液充填プラスチヅクアンプルを形成するプラスチック 1 6は、その少なくとも 1層がガス透過防止能、水蒸気透過防止能、光線透過防止能、薬物透過防止能および薬物吸収着防止能からなる群より選ばれる少なくとも 1種の特性を有する機能性層であることを特徴とする。

薬液充填ブラスチックアンプルの側縁部 1 7は、当該アンプルのプロ一 'フィル -シール法による成形時において、パリソンが金型で挟み込まれることによつて形成されるものである。薬液充填プラスチヅクアンプル 1 8は、例えば連設されるアンプルの数に応じたへヅドとダイとを備える、多頭式へッドを用いて成形することができる。

<アンプル形成材料 >

本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルにおいて、当該アンプル中に含まれる機能性層は、前述のように、ガス透過防止能、水蒸気透過防止能、光線透過防止能、薬物透過防止能および薬物吸収着防止能からなる群より選ばれる少なくとも 1種の特性を有することを特徴とする。かかる特性と、当該機能性層に使用するプラスチック材料の種類との対応については、前述のとおりである。

本発明に使用可能なポリアミドとしては、これに限定されるものではないが、例えばナイロン一 6、ナイロン一 6， 6、ナイロン一 6， 1 2、ナイロン一 1 2、キシリレンジァミンポリアミド等が挙げられる。

本発明に使用可能なポリエステルとしては、これに限定されるものではないが、例えばポリエチレンテレフ夕レート（P E T ) 、ポリエチレンナフ夕レート、ポリブチレンテレフ夕レート（P B T ) 等が挙げられる。

本発明に使用可能なポリオ一ルとしては、これに限定されるものではないが、例えばポリビニルアルコール（P V O H) 、エチレン一ビニルアルコール共重合体（E V O H) 等が挙げられる。

本発明に使用可能なポリ環状ォレフィンとしては、これに限定されるものではないが、エチレンとジシクロペン夕ジェン類との共重合体、エチレンとノルボルネン系化合物との共重合体、シクロペン夕ジェン誘導体の閧環重合体、複数のシクロペン夕ジェン誘導体の開環共重合体、ならびにそれらの水素化物等が挙げられ o

本発明においては、上記例示のポリ環状ォレフィンの中でも特に、エチレンとノルボルネン系化合物との共重合体の水素添加物、また hは 1種以上のシクロべ T/JP2004/005547

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ン夕ジェン誘導体の開環（共）重合体の水素添加物を用いるのが好ましい。かかるポリ璟状ォレフインを用いることによって、アンプルの強度や水分透過防止能をより一層良好なものとすることができ、しかも、ァンプルにガス透過防止能を付与することができる。

上記ポリ環状ォレフィンには、例えば、一般式 (1)で表される繰返し単位と一般式 (1')で表される繰返し単位とを有するポリマーや、一般式 (2)で表される繰返し単位を有するポリマ一が挙げられる。

(式 (1)および式 (1')中、 R¹, R¹', R²および R²'は同一または異なって、水素、炭化水素残基、またはハロゲン、エステル、二トリル、ピリジル等の極性基を示す。 R¹, R¹' , ； ²および R²'は互いに結合して環を形成してもよい。 mおよび m' は 1以上の整数、 nおよび n' は 0または 1以上の整数である。）

(式 (2)中、 R³および R⁴は同一または異なって、水素、炭化水素残基、またはハロゲン、エステル、二トリル、ピリジル等の極性基を示す。 R³および R⁴は互いに結合して環を形成してもよい。 Xおよび zは 1以上の整数、 yは 0または 1以上の整数である。）

一般式 (1)および (1')で表される繰返し単位を有するポリマーは、 1種または 2 種以上の単量体を公知の開環重合方法によって重合させ、またはこうして得られる開環重合体を常法に従って水素添加したものである。当該ポリマーの具体例としては、日本ゼオン（株）製の商品名「ゼォノア（登録商標）」、日本合成ゴム (株）製の商品名「AR T O N (登録商標）」等が挙げられる。

一般式 (2)で表される構造単位を有するポリマーは、単量体としての、 1種または 2種以上のノルボルネン系モノマーと、エチレンとを公知の方法によって付加共重合させたもの、および/またはこれを常法に従って水素添加したものである。当該ポリマーの具体例としては、三井化学 (株)製の商品名「ァペル（登録商標）」、ティコナ Gmb H製の商品名「トパス（登録商標）」等が挙げられる。

上記一般式 (1), (Γ)および (2)で表される繰返し単位を有するポリマ一のうち、その水素添加物は、いずれも飽和ポリマーであることから、ガス遮蔽性や水分遮蔽性に加えて、耐熱性や透明性、さらには安定性の点で優れている。

本発明に用いられるポリ環状ォレフィンのメルトフローレ一ト（M F R ) は、アンプルの成形性や成形品の力学的特性等の観点から、 4〜3 0 gZ l 0分（ 1 9 0 °C) の範囲にあるのが好ましい。

本発明に用いられるポリ璟状ォレフインの分子量は特に限定されるものではないが、数平均分子量く M n >において 1万〜 1 0万であるのが好ましく、 2万〜 5万であるのがより好ましい。なお、分子量は、例えばシクロへキサンを溶媒とするゲル浸透クロマトグラフィ（G P C ) 分析によって測定することができる。本発明において、機能性層の形成に使用可能な樹脂としては、上記例示のもの以外に、例えば変性ポリオレフイン、ポリ塩化ビニリデン（ガス透過防止能、水蒸気透過防止能）、ポリアクリロニトリル（ガス透過防止能、水蒸気透過防止能、薬物透過防止能 ·薬物吸収着防止能）等が挙げられる。

変性ポリオレフインとしては、無極性ポリマーであるポリェチレンゃポリプロピレン等のポリオレフインに、カルボキシル基等の官能基を付加したもの（例えば、マレイン酸等の不飽和カルボン酸をグラフト重合させて変性したポリオレフイン等）などが挙げられる。具体例的には、例えば三并化学（株）製の接着性ポリオレフイン〔商品名「ァドマ一 (R) L B 5 4 0」、同「ァドマ一 (R) N F 5 1 0」、同「ァドマー (R) U F 3 0 0」など〕；三菱化学（株）製の高接着性樹脂〔商品名「モディックー A P(R) P 5 1 2 V」、同「モディヅク一 A P(R) L 1 0 3」など〕等が挙げられる。これらの変性ポリオレフインは、接着する層の樹 T JP2004/005547

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脂の種類に応じて、適宜選択して用いればよい。

光線透過防止能（光線バリア性）を有する層を形成するには、プラスチック中に下記の顔料や紫外線吸収剤を配合すればよい。光線バリァ性材料の形成に用いられる顔料としては、これに限定されるものではないが、例えば酸化チタン、酸化亜鉛、力一ポンプラック、ベンガラ、二酸化ケイ素等の無機顔料や、フタロシァニン系、ァゾ'系、キナクリドン系の有機顔料等が挙げられる。

一方、光線バリァ性材料の形成に用いられる紫外線吸収剤としては、これに限定されるものではないが、例えばフエニルサリシレート、 p—ォクチルフエニルサリシレート等のサリチル酸系紫外線吸収剤； 2 , 4ーヒドロキシベンゾフエノン、ビス（2—メトキシ一4—ヒドロキシー 5—ベンゾィルフエニル）メタン等のべンゾフエノン系紫外線吸収剤； 2一ェチルへキシルー 2—シァノ― 3， 3— ジフエ二ルァクリレーと、ェチル一 2—シァノー 3 , 3—ジフエ二ルァクリレ一ト等のシァノアクリレート系紫外線吸収剤； 2— ( 5—メチルー 2—ヒドロキシフエニル）ベンゾトリアゾ、ール、 2— （3— t一ブチル一 5—メチル一 2—ヒドロキシフエニル）一 5—クロ口べンゾトリアゾ一ル等のベンゾトリァゾ一ル系等が挙げられる。上記の顔料や紫外線吸収剤は、光線バリア性層を構成するプラスチック中に 0 . 0 1〜5重量％程度添加するのが好ましい。

ガス透過防止能（ガスバリア性）を有する層のうち、特に酸素バリア性を有する層を形成するには、プラスチヅク中に鉄、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸アトリウム、ピロガロール、ァスコルビン酸、トコフヱロール等の酸素吸収剤を配合すればよい。酸素吸収剤は、酸素バリア性層を形成するプラスチック中に 0 . 1 5〜 5重量％程度添加するのが好ましい。

本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルにおいて、その機能性層以外の層については、一般に、ポリオレフインを用いて形成するのが好適である。かかるポリオレフインとしては、ポリェチレン、ポリプロピレン等の、従来、医療用プラスチック容器に用いられている種々のポリオレフィンが挙げられる。また、必要に応じて、層間に不飽和カルボン酸変性ポリエチレン、エチレン—アクリル酸共重合体、ェチレン一酢酸ビニル共重合体等の接着性樹脂を配することもできる。これらの他の層を形成プラスチックについては、層構成や容器の形状等に合わせて、密度、 MFR等の性状を広い範囲から適宜選択することができる。

本発明に使用可能なポリオレフインは特に限定されるものではなく、従来公知の種々のポリオレフィンを採用することができる。なお、種々のポリオレフインの中でも特に、ポリエチレンやポリプロピレンを用いるのが好ましい。

ポリエチレン（PE) には、いわゆる高圧法（分岐状）低密度ポリエチレン（H P-LDPE) 、直鎖状低密度ポリエチレン（LLDPE) 、中密度ポリェチレン（MDPE) 、高密度ポリエチレン（HDPE) 等の、各種の PEを用いることができる。 PEの密度は、 0. 900 g/cm³から 0. 965 g/cm³までの、 PEプラスチックとして一般的な範囲の中から適宜選択することができる。ポリ環状ォレフィン用いてなる層との成形性やアンプルの力学的特性等の観点からは、比較的低密度の範囲で、具体的には 0. 9 10〜0. 930 g/cm³の範囲で選択するのが好ましい。 PEのメルトフローレート（MFR) は、ポリ環状ォレフイン用いてなる層との成形性やアンプルの力学的特性等の観点から、 0. 2〜20 g/10分（ 190°C) であるのが好ましい。

PEはホモポリマーに限定されるものではなく、コポリマ一であってもよい。この場合のコモノマ一としては、プテン一 1、ペンテン一 1、へキセン一 1, 4 ーメチルペンテン一 1、ォクテン— 1、デセン一 1等のひ一ォレフィン類が好ましい。コモノマ一の含有割合は 20モル％以下であるのが好ましく、 3〜20モル％程度であるのがより好ましい。

ポリプロピレン（PP) の種類、性状についても特に限定されるものではないが、 P Pとして一般的なアイソ夕クチヅク P Pまたはシンジオタクチヅク P P (すなわち、結晶性のホモポリマ一）、もしくはこれらを主成分とする結晶性のコポリマ一を採用するのが好適である。当該結晶性コポリマーにおけるコモノマーは、エチレン、ブテン一 1等のひーォレフイン類であるのが好ましい。コモノマーの含有割合は 30モル％以下であるのが好ましく、より好ましくは 2〜30モル％程度、さらに好ましくは 3〜25モル％程度である。 PPのメルトフローレート (MFR) は、ポリ環状ォレフィン用いてなる層との成形性やアンプルの力学的特性等の観点から、 0. 2〜2 Og/10分（ 190°C) であるのが好ましい。本発明のプラスチックアンプルに酸素透過防止能（酸素バリア性）を付与するには、プラスチック中に鉄、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ァトリウム、ピロガロール、ァスコルビン酸、トコフヱロール等の酸素吸収剤を配合すればよい。酸素吸収剤は、酸素バリア性層を形成するプラスチック中に 0 . 1 5〜5重量％程度添加するのが好ましい。また、本発明のプラスチックアンプルを形成するプラスチックには、プチルヒドロキシトルエン、ォク夕デシルー 3— ( 3， 5—ジ— t一プチルー 4—ヒドロキシフエニル）プロビオネ一ト等の安定化剤；銀ーゼォライト、ヒノキチオール等の抗菌剤 ,·フタル酸エステル等の可塑剤等を、適宜適量、混合することができる。このような添加剤を配合したプラスチックを用いる場合には、ァンプルを積層体とし、かつ上記添加剤を配合するプラスチックの層を内壁面側以外の層とするのが好ましい。

<アンプルの層構成 >

本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルの最内層は、ポリエチレンゃポリプロピレンに代表されるポリオレフイン、またはポリ環状ォレフィンを用いるのが好ましい。ポリオレフインやポリ環状ォレフィンは、前述のとおり、薬剤、薬液に対する安全性や安定性が確立しており、さらに溶着性も優れているからである。

薬物透過防止能（薬物バリア性）を有する層は、プラスチックアンプルの最内層よりも外側で、かつ他の機能性層よりも内側に配置するのが、薬物バリァ性層の作用 ·効果を十分に発揮させる上で好ましい。

<配合剤等 >

本発明に係る薬液充填プラスチックアンプルを形成するプラスチックは、必要に応じて混合することもできる。また、必要に応じて、プチルヒドロキシトルェン、ォク夕デシルー 3— ( 3 , 5—ジー t—ブチル一4ーヒドロキシフエニル）プロビオネ一ト等の安定化剤；銀一ゼォライト、ヒノキチオール等の抗菌剤；フタル酸エステル等の可塑剤等を、適宜適量、混合することができる。

このような添加剤を配合してなる層については、薬物ノ、'リァ性層よりも外側に配置するのが好ましい。

ぐ製造方法等 >

本発明に係る薬液充填ブラスチックアンプルは、多層押出機および多層フロー 2004/005547

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用ダイを備えるブロー ·フィル ·シール機を使用して製造することができる。具体的には、まず、 2以上の層を備える筒状のパリソンを、多層プロ一用ダイを用いた押出成形によつて形成する。このパリソンには、少なくとも 1の層がガス透過防止能（ガスバリア性）、水蒸気透過防止能（水分バリア性）、光線透過防止能（光線バリア性）、薬物透過防止能（薬剤バリア性）および薬物吸収着防止能からなる群より選ばれる少なくとも 1種の特性を有する機能性層であるものを使用する。次いで、この筒状パリソンを容器本体部成形用の下方割り型で挟んで、内部に空気を圧入するか、あるいは、金型面穴よりパリソンを吸引することによって容器本体部を成形し、当該容器本体部に、所定および所定量の薬液を充填する。さらに、当該容器本体部の口部を上方割り型で挟んで、当該口部を封止する融着部と、当該融着部に連設してなる融着部捩じ切り用把持部とを成形することによって、本発明に係る薬液充填プラスチヅクアンプルを製造することができる。パリソンの層構成は、薬液充填プラスチヅクアンプルに要求される層構成に応じて、適宜設定すればよい。

ブロー 'フィル 'シール法によるアンプル製造の条件については特に限定されるものではなく、通常の製造条件に従えばよい。パリソンの溶融押出温度や溶融押出速度については、用いる樹脂や目的容器の形状等に応じて適宜設定すればよい o

薬液充填プラスチヅクアンプルの総厚みは 3 0 0〜2 0 0 0 // Π1程度とするのが好ましい。機能性層の厚みは特に限定されるものではなく、当該層が有する機能の種類や使用目的等に応じて適宜選択することができるが、通常、 1 0〜3 0 0 / m程度とするのが好ましい。

ぐ収容可能な薬剤、薬液 >

本発明に係るプラスチックアンプルに収容される薬液は特に限定されるものではなく、機能性層が有する機能の特性に応じて、適宜選択すればよい。

例えば易酸化薬剤の溶液については、本発明に係るプラスチックアンプルのうち、ガス透過防止能（ガスバリァ性）を有する層を備えるものに収容すればよい。易酸化薬剤としては、例えばビ夕ミン A等のビ夕ミン類；システィン、トリブトファン等のアミノ酸；還元型グル夕チオン、脂肪乳剤、リボソーム製剤等が挙げられる。

光劣化性薬剤の溶液については、本発明に係るアンプルのうち、光線透過防止能 (光線バリア性) を有する層を備えるものに収容すればよい。光劣化性薬剤としては、例えばビ夕ミン B 2、ビタミン B 12等のビ夕ミン類；塩酸ブロムへキシン、含糖酸化鉄剤、硫酸アト口ピン、ネオスチグミン、ァミノプロピロン、ハ口ペリドール、塩酸エフェドリン等が挙げられる。

吸収着性薬剤の溶液については、本発明に係るアンプルのうち、薬物吸収着防止能を有する層を備えるものに収容すればよい。吸収着性薬剤としては、例えばビタミン D等のビタミン類；ニトログリセリン；エル力トニン等が挙げられる。実施例

次に、実施例を挙げて、本発明の薬液充填プラスチックアンプルについて説明する。

薬液充填プラスチックアンプルの形成材料について、その略号、物性等を以下に示す。

(ポリオレフイン）

• PE 1 ：エチレン · 1ープテン共重合体（密度 . 92 g/cm³ヽメルトフ口一レート（MFR) 1. 0 g/l Omi n ( 190°C) 、商品名「ウルトゼヅクス 2010 B」、三井化学（株）製）

■ PE 2 ： PE 1に、有機顔料（商品名「クロモフ夕ルイエ口一GR」と「クロモフ夕ルイエロー AGR」、いずれもチバガイギ一社製）を、それそれ 0. 2重量％ずつ混合したもの。（紫外線透過防止能（紫外線バリア性）を有するプラスチック）

• PE 3 ： P E 1に、酸素吸収剤としての亜硫酸ナトリウム（平均粒径約 8〃m) を 10重量％混合したもの。（酸素透過防止能（酸素バリア性）を有するプラスチック）

• PP 1 ：ァイソタクチックポリプロピレン（密度 0. 91 g/cm³、 MFR 1. 6g/l Omin (230°C)、品番「J 704」、三井化学（株）製）

- PP2 ： PP 1に、有機顔料（商品名「クロモフ夕ルイエ口一GR」と「クロ 05547

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モフ夕ルイエロー AGR」）を、それそれ 0. 2重量％ずつ混合したもの。（紫外線透過防止能を有するプラスチック）

(変性ポリオレフイン）

• AD 1 ：マレイン酸変性ポリエチレン（密度 0. 92 g/cm³、 MFR 0. 9 g/1 Omi n ( 190°C)、商品名「アドマー NB 550」、三井化学（株）製）

(ポリオール）

• E VOH 1 ：エチレン'ビニルアルコール共重合体（融点 175°C、 MFR 1. 6 g/1 Omi n ( 190°C) ,商品名「エバ一ル EP— H 101」、クラレ（株）製）

(ポリ環状ォレフィン）

- COP 1 ：ノルボルネン系単量体の開環重合体水素添加物（比重 1. 01、 M FR 20 g/mi n (280°C)、ガラス転移温度（Tg) 105 °C、商品名「ゼォノア 1020 R」、日本ゼオン（株）製）

■ COP 2 ：ノルボルネン系単量体の開環重合体水素添加物（比重 1. 01、 M FR 27 g/mi n (280°C)、 Tg70°C、商品名「ゼォノア 750R」、日本ゼオン (株) 製）

• COP 3 ：ノルボルネン系単量体の閧環重合体水素添加物（比重 1. 01、 M FR20 g/mi n (280 °C)、 T g 136 ° 商品名「ゼォノア 1420R」、日本ゼオン（株）製）

• COC 1 ：エチレンとテトラシクロドデセンとの共重合体（比重 1. 03、 M FR 25 g/1 Omi n (260°C) _N Tg l 05°C、商品名「アベル APL 6 01 1T」、三井化学（株）製）

• COC 2 ：エチレンとテトラシクロドデセンとの共重合体（比重 1. 02、 M FR40 g/10mi n ( 190°C) 、 T g80°C、商品名「ァペル APL 65

09」、三井化学（株）製）

- COC 3 ：エチレンとテトラシクロドデセンとの共重合体（比重 1. 02、 M F 40 g/1 Omi n ( 190°C) 、 T g 70 °C 商品名「ァペル APL 80 08」、三井化学（株）製） 4005547

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(ポリアミド）

• NY1 ：メ夕キシリレンジァミン一アジピン酸重縮合体（融点 243°C、商品名「MXナイロン 6001」、三菱ガス化学（株）製）

(ポリエステル）

-PET 1：ポリエチレンテレフ夕レート (商品名「三井 P E T」、三井化学（株) 製）

<薬液充填プラスチックアンプルの製造 >

(実施例 1 )

2層プロ一用ダイを備えるプロ一 .フィル 'シール機を用いて、 COP 1 (ポリ璟状ォレフイン）からなる内層と、 PE 1 (ポリオレフイン）からなる外層とを備え、かつ、内部に 0. 005%ニトログリセリン水溶液 1 OmLを充填してなる、 2層構造の薬液充填プラスチックアンプル（内容積 1 OmL)を製造した。このアンプル 10は、図 1に示す形状を有するものであって、胴部の肉厚は、内層が 100 m、外層が 700〃mであった。

(実施例 2)

2層プロ一用ダイを備えるブロー 'フィル ·シール機を用いて、 COP 1 (ポリ環状ォレフイン）と PE 1 (ポリオレフイン）とを 5◦ ： 50 (重量比）の割合で混合したプラスチヅクからなる内層と、 PP 1 (ポリオレフイン）からなる外層とを備え、かつ、内部に 0. 005%ニトログリセリン水溶液 2 OmLを充填してなる、 2層構造の薬液充填プラスチックアンプル（内容積 2 OmL) を製造した。このアンプル 10は、図 1に示す形状を有するものであって、胴部の肉厚は、内層が 100〃m、外層が 700〃mであった。

(実施例 3 )

3層ブロー用ダイを備えるブロー 'フィル 'シール機を用いて、 PE 1 (ポリォレフィン）からなる内層と、 COP 1 (ポリ環状ォレフィン）からなる中間層と、 PE 1からなる外層とを備え、かつ、内部に 0. 005%ニトログリセリン水溶液 1 OmLを充填してなる、 3層構造の薬液充填プラスチヅクアンプル（内容積 1 OmL) を製造した。このアンプル 10は、図 1に示す形状を有するものであって、胴部の肉厚は、内層が 50 m、中間層が 100〃m、外層が 700 mであった。

(実施例 4)

中間層を形成するプラスチックとして、 COP 1 (ポリ環状ォレフィン) 単独に代えて、 COP 1と PE 1 (ポリオレフイン）とを 50 ： 50 (重量比）の割合で混合したものを使用し、アンプルの内容積を 5 mLとし、かつ、アンプル内に充填する 0.005%ニトログリセリン水溶液の量を 5 mLとしたこと以外は、実施例 3と同様にして、 3層構造の薬液充填プラスチックアンプルを製造した。

(実施例 5 )

5層ブロー用ダイを備えるプロ一 'フィル 'シール機を用いて、 PE 1 (ポリォレフィン）からなる内層、 COP 1 (ポリ環状ォレフィン）と PE 1とを 50 ： 50 (重量比）の割合で混合したプラスチックからなる中間層（内層側）、 CO P 1からなる中間層（中間部）、 COP 1と PE 1とを 50 ： 50 (重量比）の割合で混合したプラスチヅクからなる中間層（外層側）、および PE 1からなる外層を備え、かつ、内部に 0. 005%ニトログリセリン水溶液 2 OmLを充填してなる、 5層構造の薬液充填プラスチックアンプル（内容積 2 OmL) を製造した。このアンプル 10は、図 1に示す形状を有するものであって、胴部の肉厚は、内層が 50 im、中間層（内層側、中間部および外層側）が各々 100 m、外層が 700 mであった。

(実施例 6 )

中間層（中間部）を形成するプラスチックとして、 CQP 1 (ポリ環状ォレフィン）単独に代えて、 COP 1と PE 1 (ポリオレフイン）とを 80 ： 20 (重量比）の割合で混合したものを使用し、アンプルの内容積を 1 OmLとし、かつ、アンプルの内部に充填する 0. 005 %ニトログリセリン水溶液の量を 10 mL としたこと以外は、実施例 5と同様にして、 5層構造の薬液充填プラスチックァンプルを製造した。

<プラスチックアンプルの性能評価 >

実施例 1〜 6の薬液充填プラスチックアンプルに対して、それそれ 106 °C、 40分間の高圧蒸気滅菌を施し、その後、 60°Cで 2週間保存して、アンプル内に充填された二トログリセリン水溶液における二トログリセリンの含有量を測定した。測定結果を、プラスチックアンプルの層構成等とともに、表 1に示す。なお、ニトログリセリンは吸収着性の高い薬剤である。

測定の結果、いずれのアンプルについても、 2週間保存後のニトログリセリンの残存量は 9 5重量％以上であって、ニトログリセリンのァンプルの内壁面への吸収 ·吸着や、アンプル外部への浸透 ·排出が十分に抑制されていることが分かつた。すなわち、実施例 1〜 6のアンプルは、いずれも薬物吸収着防止能と薬物透過防止能とが良好であった。このことは、実施例 1〜6のアンプルが、いずれもポリ環状ォレフィン層を備えることによるものと考えられる。

<表 1 >

上段：材質中段：樹脂の混合比率（重量比）下段：層の厚み中間層容積内層

；内層側中間部外層側 ^ 層 (mL)

O;

実施例 1 : o ― PE1

10 O o ― 一 700 m

¾で：

： 2 3-0

実施例 2 一一 ― PP1

20 700 m

ΡΕ1 PE1 実施例 3 一一 10

50μπ 700 im

C0P1 + PE1

ΡΕ1

実施例 4 ― (50:50) ― PE1

5 50 m 700 //m 実施例実施例 3

<薬液充填プラスチックアンプルの製造 >

(実施例 7 )

3層ブロー用ダイを備えるプロ一 'フィル 'シール機を用いて、 PE 1 (ポリォレフィン）からなる内層と、 EVOH1 (ポリオ一ル）からなる中間層と、 P E 1からなる外層とを備え、かつ、内部に 0. 1%トリブトファン水溶液 10m Lを充填してなる、 3層構造の薬液充填プラスチヅクアンプル（内容積 1 OmL) を製造した。このアンプル 10は、図 1に示す形状を有するものであって、胴部の肉厚は、内層が 50 zm、中間層が 100〃m、外層が 700 /mであった。

(実施例 8)

5層プロ一用ダイを備えるプロ一'フィル ·シール機を用いて、 PE 1 (ポリォレフィン）からなる内層、 AD1 (変性ポリオレフイン）からなる中間層（内層側）、 EVOH1 (ポリオール）からなる中間層（中間部）、 AD 1からなる中間層（外層側）、および: PE 1からなる外層を備え、かつ、内部に 0. 1%トリブトファン水溶液 5mLを充填してなる、 5層構造の薬液充填ブラスチヅクァンプル（内容積 5mL) を製造した。このアンプル 10は、図 1に示す形状を有するものであって、胴部の肉厚は、内層が 50 111、中間層（内層側および外層側）が各々 10 zm、中間層（中間部）が 100〃m、外層が 700〃mであつた。

(実施例 9 )

4層ブロー用ダイを備えるプロ一' フィル 'シール機を用いて、 PE 1 (ポリォレフィン）からなる内層、 PE3 (酸素バリア性プラスチヅク）からなる中間層（内層側）、 EVOH1 (ポリオ一ル）からなる中間層（外層側）、および P E 1からなる外層を備え、かつ、内部に 0. 1%トリブトファン水溶液 1 OmL を充填してなる、 4層構造の薬液充填プラスチックアンプル（内容積 1 OmL) を製造した。このアンプル 10は、図 1に示す形状を有するものであって、胴部の肉厚は、内層が 50〃m、中間層（内層側および外層側）が各々 100〃m、外層が 60 O zmであった。

<プラスチックアンプルの性能評価 >

実施例 7〜 9の薬液充填プラスチックアンプルに対して、それぞれ 106 °C、 4 0分間の高圧蒸気滅菌を施し、その後、 6 0 °Cで 2週間保存して、アンプル内に充填されたトリプトファン水溶液におけるトリプトファンの含有量を測定した。測定結果を、プラスチックアンプルの層構成等とともに、表 2に示す。なお、トリブトフアンは易酸化性の薬剤である o .

測定の結果、いずれのアンプルについても、 2週間保存後のトリプトファンの残存量は 9 5重量％以上であって、トリブトファンの酸化劣化が十分に抑制されていることが分かった。すなわち、実施例 7 ~ 9のアンプルは、いずれもガス透過防止能 (ガスバリア性、特に酸素バリァ性) と薬物透過防止能とが良好であることが分かった。このことは、実施例 7〜 9のアンプルが、いずれもポリオール層を備えることによるものと考えられる。

く薬液充填プラスチヅクアンプルの製造 >

(実施例 1 0 )

3層プロ一用ダイを備えるプロ一 ' フィル 'シール機を用いて、 P E 1 (ポリォレフィン）からなる内層と、 C O P 1 (ポリ環状ォレフィン）からなる中間層と、 P E 2 (紫外線バリア性プラスチック）からなる外層とを備え、かつ、内部に 0 . 0 5 %ビタミン B 2水溶液 1 O mLを充填してなる、 3層構造の薬液充填プラスチックアンプル（内容積 1 O mL ) を製造した。このアンプル 1 0は、図 1に示す形状を有するものであって、胴部の肉厚は、内層が 5 0 z m、中間層が 1 0 0〃m、外層が 7 0 0〃mであった。

<プラスチックアンプルの性能評価 >

実施例 1 0の薬液充填プラスチックアンプルに対して、 1 0 6 ° 4 0分間の高圧蒸気滅菌を施し、その後、 6 0 °Cで 2週間保存して、アンプル内に充填されたビタミン B 2水溶液におけるビタミン B 2の含有量を測定した。なお、ビ夕ミン B 2は光劣化性の薬剤である。

測定の結果、 2週間保存後のビタミン B 2の残存量は 9 5重量％以上であって、その光劣化は十分に抑制されていることが分かつた。すなわち、実施例 1 0のァンプルは光線透過防止能（光線バリア性）が良好であることが分かった。このことは、実施例 1 0のアンプルが、着色剤（有機顔料）を配合してなる層を備えることによるものと考えられる。また、外層に含まれる顔料の、ビタミン B 2水溶液中への溶出も十分に抑制されていることが分かった。このことは、着色剤（有機顔料）を配合してなる層の内側にポリ環状ォレフィン層を備えることによるものと考えられる。

く薬液充填プラスチヅクアンプルの製造 >

(実施例 11 )

5層ブロー用ダイを備えるブロー 'フィル · シール機を用いて、 PE 1 (ポリォレフィン）からなる内層、 AD1 (変性ポリオレフイン）からなる中間層（内層側）、 NY1 (ポリアミド；メタキシリレンジァミン一アジピン酸重縮合体）からなる中間層（中間部）、 AD 1からなる中間層（外層側）、および PP 2 (紫外線バリア性プラスチック）からなる外層を備え、かつ、内部に 400 IU/m Lのバルチミン酸レチノ一ル可溶化液 2mLを充填してなる、 5層構造の薬液充填プラスチックアンプル（内容積 2mL) を製造した。このアンプル 10は、図 1に示す形状を有するものであって、胴部の肉厚は、内層が 50〃m、中間層（内層側および外層側）が各々10〃m、中間層（中間部）が 100 m、外層が 7 00 mであった。

<プラスチヅクアンプルの性能評価 >

実施例 11の薬液充填プラスチックアンプルに対して、 106°C、 40分間の高圧蒸気滅菌を施し、その後、 60°C、 60%RHで 2週間保存して、アンプル内に充填されたパルチミン酸レチノール可溶化液におけるパルチミン酸レチノ一ルの含有量を測定した。なお、パルミチン酸レチノ一ルは易酸化性および光劣化性の薬剤である。

測定の結果、 2週間保存後のパルチミン酸レチノールの残存量は 95重量％以上であって、その酸ィ匕劣化および光劣化は十分に抑制されていることがわかった。すなわち、実施例 11のアンプルはガス透過防止能（ガスバリア性、特に酸素バリア性）や光線透過防止能 (光線バリア性) が良好であることが分かった。このことは、実施例 11のアンプルが、ポリアミド層と、着色剤（有機顔料）を配合してなる層とを備えることによるものと考えられる。

また、外層に含まれる顔料の、パルチミン酸レチノール可溶化液中への溶出も十分に抑制されていることが分かった。このことは、着色剤（有機顔料）を配合してなる層の内側にポリアミド層を備えることによるものと考えられる。

なお、実施例 7〜1 1で得られたプラスチックアンプルの層構成等について、表 2にまとめて示す。

<表 2 >

上段：材質中段：樹脂の混合比率（重量比）下段：層中間層谷 m 内層外層

内層側中間部外層側 (mL)

PE1 EVOH1 PE1 実施例 7 10

50 im 100 im 700 μνη

PE1 AD1 EVOH1 AD1 PE1 実施例 8 5

50 m 10 / m ^00μ 10 zm 700 m

PE1 PE3 EVOH1 PE1 実施例 9 10

50βπ\ 100 /m 100〃 m 600 /m

ΡΕ1 COP1 PE2 実施例 10 10

50 //m 100〃m 700〃m

PE1 AD1 NY1 AD1 PP2 実施例 11 2

50 / m 10//m 100 m 10jum 500 m

く薬液充填プラスチックアンプルの製造 >

(実施例 12 )

2層ブロー用ダイを備えるプロ一 .フィル ' シール機を用いて、 COP 2 (ポリ環状ォレフイン）からなる内層と、 PE 1 (ポリオレフイン）からなる外層とを備え、かつ、内部に生理食塩水 1 OmLを充填してなる、 2層構造の薬液充填プラスチヅクアンプルを製造した。このアンプル 18は、図 2に示す 5連体であつて、胴部の肉厚は、内層が 200 m、外層が 500 /mであった。

(実施例 13 )

2層プロ—用ダイを備えるブロー .フィル .シール機を用いて、 COP 2 (ポリ環状ォレフィン）からなる内層と、 COP 3 (ポリ環状ォレフィン）からなる外層とを備え、かつ、内部に生理食塩水 1 OmLを充填してなる、 2層構造の薬液充填プラスチヅクアンプルを製造した。このアンプル 18は、図 2に示す 5連体であって、胴部の肉厚は、内層が 200 m、外層が 500〃mであった。

(実施例 14 )

2層ブロー用ダイを備えるブロー 'フィル 'シール機を用いて、 COC 1 (ポリ環状ォレフイン）からなる内層と、 PE 1 (ポリオレフイン）からなる外層とを備え、かつ、内部に生理食塩水 1 OmLを充填してなる、 2層構造の薬液充填プラスチックアンプルを製造した。このアンプル 18は、図 2に示す 5連体であつて、胴部の肉厚は、内層が 200^πι、外層が 500 mであった。

(実施例 15 )

2層プロ一用ダイを備えるブロー 'フィル 'シール機を用いて、 COC 2 (ポリ環状ォレフイン）からなる内層と、 PE 1 (ポリオレフイン）からなる外層とを備え、かつ、内部に生理食塩水 1 OmLを充填してなる、 2層構造の薬液充填プラスチックアンプルを製造した。このアンプル 18は、図 2に示す 5連体であつて、胴部の肉厚は、内層が 200〃m、外層が 5◦ 0〃mであった。

(実施例 16 )

2層ブロー用ダイを備えるブロー 'フィル 'シール機を用いて、 COC 3 (ポリ環状ォレフィン）からなる内層と、 PE 1 (ポリオレフイン）からなる外層とを備え、かつ、内部に生理食塩水 1 OmLを充填してなる、 2層構造の薬液充填プラスチックアンプルを製造した。このアンプル 18は、図 2に示す 5連体であつて、胴部の肉厚は、内層が200〃111、外層が 500〃mであった。

(比較例 1 )

ブロー -フィル 'シール機を用いて、 COP 3 (ポリ環状ォレフィン、 Tgl 36°C) からなり、かつ、内部に生理食塩水 1 OmLを充填してなる、単層構造のプラスチックアンプルを製造した。このアンプル 18は、図 2に示す 5連体であって、胴部の肉厚は 8◦ 0 zmであった。

(参考例 1 )

プロ一 'フィル 'シール機を用いて、 COP 2 (ポリ環状ォレフィン、 Tg7 0°C) からなり、かつ、内部に生理食塩水 1 OmLを充填してなる、単層構造のプラスチックアンプル 18を製造した。このアンプル 18は、図 2に示す 5連体であって、胴部の肉厚は 800〃mであった。

(参考例 2)

プロ— .フィル .シール機を用いて、 COC 1 (ポリ環状ォレフィン、 Tgl 05°C) からなり、かつ、内部に生理食塩水 1 OmLを充填してなる、単層構造のプラスチックアンプル 18を製造した。このアンプル 18は、図 2に示す 5連体であって、胴部の肉厚は 800〃mであった。

<プラスチックアンプルの性能評価 >

上記実施例 12〜16、比較例 1および参考例 1〜2で得られたプラスチックアンプルについて、液漏れの有無を目視で確認した。その結果、内層を形成するプラスチックがポリ環状ォレフィンであって、かつ、そのガラス転移温度（Tg) が 110°C以下である実施例 12〜 16では、 50本のアンプル（ 5連体のアンプル 10個分）の全てにおいて、液漏れを検出しなかった。これに対し、比較例 1では、 50本のアンプルの 8割にあたる 40本のアンプルで、液漏れが検出さ ^^ノ ο

なお、参考例 1および 2に示すように、プラスチヅクアンプルは、 1種のポリ環状ォレフィンからなる単層体として、実用に供することもできる。この場合において、アンプル全体を形成するポリ環状ォレフインには、ガラス転移温度が 1 1 o°c以下であるものを用いるのが好ましい。ポリ環状ォレフィンのガラス転移 P T/JP2004/005547

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温度は、好ましくは 60〜105°Cであり、より好ましくは 60〜80°Cである。実施例 12〜16、比較例 1および参考例 1~2で得られたプラスチックアンプルの層構成等について、表 3にまとめて示す。

<表 3 > 上段：材質（ガラス転移温度 °c) 下段：層の厚み

内層容積

外 (mL)

COP2 (70。C) PE1

実施例 12 10

200 /m 500 m

COP2 (70°C) COP3 (70°C)

実施例 13 10

200〃m 500 m

COC1 (105°C) PE1

実施例 14 10

200 /m 500〃m

COC2 (70°C) PE1

実施例 15 10

200 m 500 jum

COC3 (70°C) PE1

実施例 16 10

200 m 500 m

COP3 (136°C)

比較例 1 10

800 i m

COP2 (70°C)

参考例 1 10

800〃 m

COC1 (105°C)

参考例 2 10

800 m

産業上の利用可能性

以上のように、この発明は、易酸化薬剤、光劣化性薬剤、吸収着製薬剤等を、無菌的にかつ安定して保管、保存するためのプラスチックアンプルとして利用することができ、さらに、かかるプラスチックアンプルの製造に適用することができる。

Claims

請求の範囲

1 . 可撓性を有する容器本体部と、当該容器本体部の口部を封止する融着部と、当該融着部に連設してなる融着部捩じ切り用把持部とを備える、薬液を充填してなるプラスチヅクアンプルであって、

上記容器本体部、融着部および把持部が、 2以上の層を備える筒状のパリソンを用いて一体的に成形してなるものであり、

上記容器本体部が、上記パリソンを割り型で挟んで成形し、その内部に薬液を充填してから口部を封止してなるものであり、かつ、

上記パリソンの少なくとも 1層が、ガス透過防止能、水蒸気透過防止能、光線透過防止能、薬物透過防止能および薬物吸収着防止能からなる群より選ばれる少なくとも 1種の特性を有する機能性層である

ことを特徴とする薬液充填ブラスチックアンプル。

2 . 上記パリソンの最内層が、ポリオレフインまたはポリ環状ォレフィンを含む樹脂より形成される請求項 1に記載の薬液充填プラスチヅクアンプル。

3 . 上記パリソンの最内層を除く少なくとも 1層が、着色剤、紫外線吸収剤および酸素吸収剤からなる群より選ばれる少なくとも 1種の薬剤を配合してなる層であり、かつ当該層よりも内側の層が、薬物透過防止能を有する層である請求項 1に記載の薬液充填ブラスチックアンプル。

4 . 上記機能性層がポリアミド層を含むものである請求項 1に記載の薬液充填プラスチヅクアンプル。

5 . 上記機能性層がポリオール層を含むものである請求項 1に記載の薬液充填プラスチックアンプル。

6 . 上記機能性層がポリエステル層を含むものである請求項 1に記載の薬液充填プラスチックァンプル。

7 . 上記機能性層がポリ環状ォレフィン層を含むものである請求項 1に記載の薬液充填プラスチックアンプル。

8 . 少なくとも最内層が、ガラス転移温度が 1 1 0 °C以下のポリ環状ォレフインを用いたものである請求項 7に記載の薬液充填ブラスチックアンプル。

9 . 上記ポリ環状ォレフィンのガラス転移温度が 6 0〜1 0 5 °Cである請求項 8に記載の薬液充填プラスチックアンプル。

1 0 . ガラス転移温度が 1 1 o °c以下のポリ環状ォレフィンを用いてなる最内層と、ガラス転移温度が 1 1 o °cを超えるボリ環状ォレフィンを含む層と、を備える請求項 8に記載の薬液充填プラスチヅクアンプル。

1 1 . 折り切り可能な薄肉部で連結された複数のアンプルの連結体である請求項 8に記載の薬液充填ブラスチックアンプル。

1 2 . 上記機能性層が、水蒸気透過防止能と薬物吸収着防止能とを有する層であり、かつ、内容量が 0 . 5〜2 O mLである請求項 1に記載の薬液充填ブラスチックアンプル。

1 3 . 2以上の層を備え、その少なくとも 1の層がガス透過防止能、水蒸気透過防止能、光線透過防止能、薬物透過防止能および薬物吸収着防止能からなる群より選ばれる少なくとも 1種の特性を有する機能性層である筒状のパリソンを、容器本体部成形用の下方割り型で挟み、その内部に空洞を形成することによって容器本体部を成形した後、

当該容器本体部に薬液を充填し、次いで、

ことを特徴とする薬液充填プラスチックアンプルの製造方法。

1 4 . 上記パリソンとして、その最内層がポリオレフインまたはポリ環状ォレフインを含む樹脂より形成されるものを用いる請求項 1 3に記載の薬液充填プラスチックアンプルの製造方法。

1 5 . 上記パリソンとして、その最内層を除く少なくとも 1層が着色剤、紫外線吸収剤および酸素吸収剤からなる群より選ばれる少なくとも 1種の薬剤を配合してなる層であり、かつ当該層よりも内側の層が薬物透過防止能を有する層であるものを用いる請求項 1 3に記載の薬液充填プラスチックアンプルの製造方法。

1 6 . 上記パリソンとして、その最内層が、ガラス転移温度 1 1 0 °C以下のポリ環状ォレフインより形成されるものを用いる請求項 1 4に記載の薬液充填プラスチックアンプルの製造方法。

1 7 . 上記パリソンとして、その最内層が、ガラス転移温度 6 0〜1 0 5 °C のポリ環状ォレフインより形成されるものを用いる請求項 1 4に記載の薬液充填プラスチックアンプルの製造方法。

1 8 . 上記パリソンとして、ガラス転移温度 1 1 0 °C以下のポリ環状ォレフィンより形成される最内層と、ガラス転移温度が 1 1 0 °Cを超えるポリ環状ォレフィンより形成される層と、を備えるものを用いる請求項 1 4に記載の薬液充填プラスチックアンプルの製造方法。