FI102246B - Pakkausyksiköt lääketieteellistä käyttöä varten - Google Patents

Description

! 102246

Pakkausvks ikot lääketieteellistä käyttöä varten Tämän keksinnön kohteena ovat patenttivaatimusten 1 ja 2 johdantojen mukaiset pakkausyksiköt lääketieteellistä käyttöä 5 varten, etenkin steriloitujen parenteraalisten aineiden tai dialyysinesteiden talteenottamiseksi ja/tai varastoimiseksi, jotka yksiköt käsittävät säiliön, jossa on vähintään yksi poistoputki ja joka koostuu polymeerisestä, polyamidia sisältävästä materiaalista, joissa on mahdollisesti vielä sisäsäi-10 liö tai ulkosäiliö.

Tämän keksinnön kohteena on myös patenttivaatimuksen 9 joh- • ♦ · dannon mukainen menetelmä tällaisten pakkausten valmistamiseksi .

15 • · « : ·* Pakkausyksikköjen, kuten esimerkiksi pussien, käyttö, etenkin lääketieteellisiä tarkoituksia varten parenteraalisten ainei-·.·.* den tai dialyysinesteiden varastoimiseksi lasipullojen sijas ta parenteraalisesti annettavien infuusioliuosten tai dia-:Y:20 lyysinesteiden vastaanottamiseksi ja varastoimiseksi sterii- listi on ollut jo kauan tunnettua. Tätä tarkoitusta varten ”, näiden pussien on oltava täysin steriilejä, mikä tavanomai- sesti saadaan aikaan kuumentamalla vähintään 100 °C:seen, etenkin n. 120 °C:seen.

:*, 25 « ·;··; Tästä syystä termoplastisen polymeerisen materiaalin on ol tava stabiili vähintään kuumentamislämpötilaan asti. Tämän lisäksi tällainen säilytyspussi on voitava valmistaa kevyeksi, halvalla ja automaattisessa valmistusprosessissa ja sen 30 on oltava poisheitettävissä vähäisen arvonsa johdosta käytön jälkeen. Edelleen sen tulee olla taipuisa, kokoontaitettava ja käsitellyssä tilassa siten läpinäkyvä, että pussissa olevan nesteen muutokset on voitava heti havaita.

35 Materiaalina, joka on täyttänyt nämä vaatimukset, on käytetty etenkin pehmeää PVC:tä, joka sisältää pehmennintä sen elastisten ominaisuuksien parantamiseksi. Nämä pehmentimet, esimerkiksi di-iso-oktyyliftalaatti, aiheuttavat kuitenkin arve- 2 102246 luttavia ilmiöitä. Näitä pehmentimiä ei suljeta täysin polymeeristen ketjujen välisiin onteloihin ja ne voivat tästä syystä liueta pois pussiin täytetyn veden tai vast, vesiliuoksen johdosta polymeraatista, niin että pussissa oleva 5 neste tulee epäpuhtaaksi. Arvioinnit ovat osoittaneet, että potilas, jota on hoidettu käyttämällä pitkään tällaisia PVC-pusseja, saa itseensä jonkin verran pehmentimiä, mikä on sinänsä fysiologisesti erittäin arveluttavaa ja voi johtaa potilaan pysyviin vaurioihin. Tämän lisäksi tällainen peh-10 meästä PVC:stä valmistettu pussi on helposti alttiina mikro- organismeille, jotka liuottavat etenkin pehmentimet ja siten hajottavat säännöllisesti pussin. Tämän estämiseksi tällainen PVC-pussi on suojattava vahingoittavilta organismeilta täyttämisen jälkeen erityisellä toisella pakkauksella.

15 Nämä tosiseikat ovat johtaneet siihen, että tällaiset PVC-pussit eivät ole voineet syrjäyttää olennaisessa määrin tavanomaisesti käytettyjä lasipulloja lääketieteellisten liuosten säilytysastioina ja osittain niiden käyttöä ei ole edes 20 sallittu muutamissa teollisuusmaissa lääketieteellisiin tar koituksiin.

Tästä syystä on suoritettu kokeita pehmeän PVC:n korvaamiseksi muilla aineilla. Nämä kokeet ovat kuitenkin epäonnis-25 tuneet siinä, että nämä aineet ovat olleet joko liian kal- ·; liitä tai niissä on ollut mekaanisia ja fysiologisia haitto ja. Esimerkiksi niissä on ollut liian korkea vesihöyrynlä-päisevyys, mikä on aiheuttanut liuoksessa olevien aineiden konsentraation ei-toivotun kohoamisen. Tämän lisäksi ne ovat 30 vapauttaneet liukenevia aineosia tai ne ovat rikkoutuneet helposti liian suuressa mekaanisessa rasituksessa.

Julkaisussa CH-PS 444 382 esitetään sellainen muovipussi, jota voidaan käyttää parenteraalisesti käytettäviä terapeut-35 tisia nesteitä varten. Tässä muovipussissa seinämä koostuu muovilaminaatista, jossa on ulkosivulla, siis nesteestä poispäin olevalla sivulla PVC-kerros ja sisäsivulla polyhalo-genihiilivety-muovihartsikerros. Viimeksi mainitussa kerrok- 3 102246 sessa ei ole mitään farmakologisesti ei-sallittuja aineosia, jotka voisivat siirtyä liukenemisen kautta pussissa olevaan liuokseen. Käytetyillä polyhalogeenihiilivedyillä on kuitenkin se haitta, että ne ovat hyvin kalliita valmistaa ja käsi-5 teliä, eivätkä ne sula riittävästi hitsaussaumoissa, niin että on olemassa vielä suora kosketus PVC:n kanssa. Tämä kosketus on muuten olemassa myös poistoaukossa, joka on muodostettu tavanomaisesti kokonaan PVC:stä ja joka voidaan yhdistää muiden PVC-liitosletkujen kanssa. Tämä muovipussi 10 muodostaa kertakäyttöpussina tämän lisäksi ympäristöhaitan, koska näitä pusseja polttaessa syntyy erittäin syövyttäviä hiilivetyjä.

! Samoin on jo ehdotettu polyolefiineja, esim. polyeteeniä 15 säilytyspussien materiaaleiksi. Polyolefiineissä ei oleita ", pehmentimiä ja siten ne eivät ole alttiina mikro-organis- meille. Tämän lisäksi niissä on hyvä vesihöyrysulku ja ne voidaan steriloida. Polyolefiineista valmistettuja pusseja on esitetty esim. julkaisuissa DE-PS 32 00 264 ja DE-PS V;20 33 05 365.

Näissä polyolefiineista valmistetuissa pusseissa on kuitenkin se haitta, että niissä on suhteellisen korkea hapenläpäisevy-ys, mikä varastoitaessa liuoksia, joita on säilytettävä pit-25 kään, on sikäli ongelmallista, että hapenläpäisevyyden joh dosta voi tapahtua liuotettujen aineosien hapettumista. Tämä on erittäin kriittistä etenkin aminohappoliuosten yhteydessä ja se on tästä syystä vältettävä. Tämän ongelman eliminoimiseksi on julkaisujen DE-PS 32 00 264 ja DE-PS 33 05 365 mu-30 kaisesti ehdotettu, että polyolefiinista koostuva pussikalvo on päällystettävä ulkosivultaan yhdellä tai useammalla, ha-penläpäisevyyttä vähentävällä kerroksella, esimerkiksi metal-likalvolla tai jollain toisella polymeraatilla. Tällaista päällystystä käytetään myös turvallisuussyistä, koska jopa 35 erittäin huolellisessa valmistuksessa pussikalvossa on neula- maisia reikiä (pin holes), joita ei voida havaita ja jotka voivat vaikuttaa haitallisesti täytetyn liuoksen steriiliyteen. Tämän lisäksi tällainen päällystys voi parantaa 4 102246 huomattavasti myös tällaisen pussin mekaanista kuormitetta-vuutta, niin että tällainen pussi ei hajoa edes silloin, kun se heitetään useiden metrien korkeudesta.

5 Kalvona tai kerroksena käytetään tällöin sellaista materiaa lia, jolla on korkeampi sulamispiste kuin liuokseen päin olevalla polymeraatilla, joka ei siis itse sula sisäkalvon sulamislämpötilassa ja joka siten ei myöskään tartu saumaus-työkaluun. Tällainen ulkokalvo voi toimia tästä syystä ero-10 tusvälineenä sisäkalvon saumauksessa. Edullisina polymeereinä polyolefiinikalvon päällystämiseksi mainittakoon sellaiset, ... joilla on alhainen vesihöyrynläpäisevyys ja alhainen hapenlä- .! , päisevyys, kuten polyamidit, jolloin polyamidina käytetään etenkin polykaprolaktaamia (PA 6), joka ei sisällä stabi-':·'15 loivia lisäaineita ja siten vastaa koostumukseltaan elintar- : vikkeiden säilytykseen käytettäville materiaaleille asetettu- :.v ja vaatimuksia.

• «

Esimerkkinä tunnetusta tekniikasta mainittakoon vielä PCT-:':‘;20 hakemus julkaisussa W086/02042 esitetty kolmikerroksinen kalvolaminaatti, joka sisältää lineaarisesta matalatiheys-polyeteenistä valmistetun kerroksen, polyamidista koostuvan ·'·-' keskikerroksen ja lineaarisesta matalatiheyspolyeteenistä ·., koostuvan sisäkerroksen. Kerrokset on kiinnitetty toisiinsa ;'· 25 polyuretaanilla.

Kuten kuitenkin tuoreimmat tällaisten polyolefiini/polyami-dilaminaateista valmistettujen pussien tutkimukset ovat osoittaneet, tällaisissa polyolefiinista ja polyamidista 30 valmistetuissa laminaateissa, kuten polyeteenistä ja poly- kaprolaktaamista valmistetuissa laminaateissa on sellaisia haittoja, että säilytettäviin nesteisiin vapautuu steriloinnissa ei-toivottuja toksisia vieraita aineosia, jotka voivat tehdä liuoksesta käyttökelvottoman käyttötarkoitukseensa, 35 esim. injektiossa. Nämä vieraat aineosat saapuvat - kuten on voitu todeta - kulkeutumalla laminaatin ulkokalvosta laminaatin nesteeseen päin olevan sisäkalvon kautta säilytettävään nesteeseen.

S 102246 Tällaisista laminaateista valmistetut pussit ovat tästä syystä lääketieteelliseltä kannalta erittäin arveluttavia.

5 Tästä syystä tämän keksinnön tehtävänä on saada aikaan alussa mainitun tyyppinen pakkausyksikkö, jossa ei ole tunnettujen pakkausyksikköjen tai vastaavien pussien haittoja, joka on lääketieteelliseltä kannalta vaaraton ja jossa ei esiinny vieraiden aineosien kulkeutumista säilytettävään liuokseen, 10 joka on mekaanisesti stabiili, läpinäkyvä ja lämmöllä steri loitavissa ja jolla on alhainen vesihöyrynläpäisevyys ja alhainen hapenläpäisevyys ja joka ei tämän lisäksi ole alttiina mikro-organismeille.

15 Keksinnön mukaisesti tämä tehtävä ratkaistaan siten, että polyamidina käytetään polyamidi 66:ta.

Täsmällisemmin sanottuna keksinnön mukaiselle pakkausyksiköl-le on tunnusomaista se, mikä on esitetty patenttivaatimusten 20 1 ja 2 tunnusmerkkiosissa.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on puolestaan tunnusomaista se, mikä on esitetty patenttivaatimuksen 9 tunnusmerkkiosas-sa.

25 Käsitteellä "polymeerinen, polyamidia sisältävä materiaali" tarkoitetaan tässä polyamidia tai polyamidia sisältävää, polymeerisestä materiaalista koostuvaa laminaattia. Siten keksinnön mukaisen pakkausyksikön säiliö voi koostua keksin-30 nön mukaisesti sekä ainoastaan polyamidi 66:sta, että poly meeristä materiaalia olevasta, polyamidi 66:ta sisältävästä laminaatista.

Polyamidi 66:11a (PA 66) tarkoitetaan polykondensaattia, joka 35 saadaan polykondensoimalla heksametyleenidiamiinia ja adi- piinihappoa.

Keksinnön mukaisesti todettiin yllättävästi, että käytettäes- 6 102246 sä polyamidi 66:ta - vastakohtana muille polyamideille, kuten esim. polyamidi 6:lie, polyamidi 11:lie, polyamidi 12:lie tai polyamidi 13:lie - pakkausyksikön säiliön polymeerisenä materiaalina steriloinnin jälkeen, ei voida havaita mitään vie-5 raita aineosia tai vastaavasti mitään vieraiden aineosien punnittavissa olevia määriä säilytettävässä nesteessä. Sama pätee silloin, kun pakkausyksikön säiliöiden polymeerisenä materiaalina käytetään polyamidi 66:ta laminaatissa polyole-fiinikalvojen kanssa, jolloin säilytettävään nesteeseen päin 10 olevalla sivulla on polyolefiinikalvo ja ulkosivulla on poly amidi 66:sta valmistettu kalvo ja jolloin molemmat kalvot on yhdistetty tavanomaisella tavalla liimaamalla.

' Kun esim. käytettäessä polyeteenistä ja polyamidi 6:sta koos- .. 15 tuvasta laminaatista valmistettuja pusseja, jolloin poly- eteenikalvoa käytetään sisäkalvona ja polyamidi 6-kalvoa käytetään ulkokalvona, steriloinnin jälkeen säilytettävässä nesteessä löydettiin vieraita aineosia 5-15 ppm suhteessa tuotteeseen, samoissa olosuhteissa pusseista, jotka oli val-: 20 mistettu polyeteenistä ja polyamidi 66:sta koostuvasta lami naatista, jolloin polyeteenikalvo oli nesteeseen päin olevalla sivulla ja polyamidi 66-kalvo oli ulkosivulla, säilytettävässä nesteessä ei havaittu mitään vieraita aineosia tai vast, vieraiden aineosien mitään punnittavia määriä (punni-25 tus-tarkkuus < 1 mg).

Erään edullisen suoritusmuodon mukaisesti keksinnön mukaisen pakkausyksikön säiliön materiaalina käytetään polyamidi 66:ta laminaatissa polyolefiinin kanssa, jolloin säilytettävään 30 nesteeseen päin olevalla sivulla on polyolefiinikalvo ja ulkosivulla on polyamidi 66-kalvo ja molemmat kalvot on yhdistetty tavanomaisella tavalla liimaamalla.

Polyolefiineiksi, joita voidaan käyttää sisäkalvon polymee-35 reinä keksinnön mukaisen pakkausyksikön valmistamiseksi, so veltuvat keksinnön mukaisesti polymeraatit, jotka koostuvat olefiineista, kuten eteenistä, propeenista, buteenista ja vastaavista, jotka voi olla mahdollisesti substituoitu. Substi- 7 102246 tuentteina voivat esiintyä esimerkiksi metyyli- tai etyyli-ryhmä, vinyyliryhmä ja halogeeniatomit, etenkin fluori- tai klooriatomit. Edullisesti lähtöolefiinina käytetään mieluummin eteeniä ja propeeniä, jolloin etenkin käytetään eteeniä, 5 joka on polymeroitu polyeteeniksi.

Erityisinä polyolefiinien esimerkkeinä mainittakoon: poly-eteeni, polypropeeni, poly-n-buteeni, polyisobuteeni, po-ly-4-metyyli-penteeni-l, kloorisulfonoitu polyeteeni, pölysit) tyreeni, halogenoidut polyeteenit, kuten polyvinyylifluoridi, polyvinylideenifluoridi ja polyvinylideenikloridi, polymetyy-, limetakrylaatti ja vastaavat. Edellä esitettyjen polyolefii- . nien valmistamiseksi käytettyjä olefiinejä voidaan käyttää ‘ myös kopolymeraatteinä ja sekapolymeraatteinä muiden vinyy- 15 liyhdisteiden kanssa, esimerkiksi eteeni/propeenimuovit, ·' poly-(eteeni/vinyyliasetaatti) , akryylinitriili/butadieeni- /styreeni-polymeraatit, eteeni-propeeni-lohkokopolymeraatit, styreeni-kopolymeraatit, vinylideenifluoridia sisältävät kopolymeraatit sekä styreeniä sisältävät kopolymeraatit.

20

Polyolefiinit ovat keksinnön mukaisesti tuotteita, jotka valmistetaan vinyylipolymeroimalla mahdollisesti substituoitu olefiini, etenkin eteeni. Näissä tuotteissa voi olla myös vähäisiä määriä muita polymeraatteja, jotka eivät häiritse 25 tai muuta olennaisesti näiden polyolefiinien rakennetta. Si ten voidaan lisätä esimerkiksi pieniä määriä styreenillä tai polyakryylinitriilillä substituoituja eteeniyhdisteitä. Näin muodostuneiden polyolefiini-tuotteiden katsotaan myös kuuluvan edellä mainittuihin polyolefiineihin.

30

Keksinnön mukaisesti polyolefiinina käytetään mieluummin polyeteeniä sisäkalvon materiaalina, joka voi sisältää mahdollisesti pieniä määriä vinyyliasetaattia eteenin ja vinyy-liasetaatin kopolymeerin muodossa.

35 Tällaisessa tapauksessa vinyyliasetaatti-pitoisuus voi olla esimerkiksi korkeintaan 10 paino-%.

β 102246

Etenkin käytetään polyeteeniä, jolla on keskimääräinen korkea tiheys (MDPE ja HDPE) ja joka valmistetaan tavanomaisesti pienpainepolymeroinnilla. Tällöin tiheys on 0,91 - 0,94 g/cm3, etenkin n. 0,935 g/cm3.

5

Edelleen keksinnön mukaisesti ensisijassa käytetyllä poly-eteenillä on suuri molekyylipaino ja kapea molekyylipaino-j akautuma.

10 Joka tapauksessa on kuitenkin otettava huomioon se, että tällaisten polyolefiinien sulamispiste on n. 110 - 120°C:n .·; sterilointilämpötilan yläpuolella. Mieluummin sulamisalueen « < , tulee olla yli 110°C.

15 Laminaateiksi soveltuvien kalvojen valmistamiseksi voidaan käyttää tavanomaisia suulakepuristusmenetelmiä, joita käyte-tään kalvojen ja letkukalvojen valmistamiseksi ja jotka eivät :,v tuota alan ammattihenkilölle mitään mainittavia ongelmia.

Polymeerinen sisäkalvo ja polymeerinen ulkokalvo voidaan 20 yhdistää sinänsä tunnetulla tavalla. Voidaan käyttää mitä tahansa tunnettua menetelmää, joka soveltuu keksinnön mukaisesti käytettyjen laminaattien valmistamiseksi. Mieluummin sisä- ja ulkokalvo liimataan yhteen laminointiliiman, kuten polyvinylideenikloridin tai polyuretaanin avulla. Tällainen 25 polyuretaaniliima voi olla edullisesti 2-komponenttinen lii ma, jolloin toinen komponentti koostuu laminointiliimasta ja toinen komponentti lisäinelakasta.

Valmistusteknisestä sisäkalvona käytetty polyolefiini voidaan 30 suulakepuristaa letkumaisen kalvon muodossa ja liimata tämän jälkeen polyamidi 66:sta koostuvan laminointikalvon kanssa käyttämällä edellä mainittuja laminointiliimoja, jolloin käytetään etenkin polyuretaania.

35 Edullisilla laminaateilla on n. 23 °C:n lämpötilassa ja 85 %:n suhteellisessa ilmankosteudessa yleensä DIN 53 122:n mukaisesti vesihöyrynläpäisevyys < l. Tällaiset arvot koskevat standardilaminaatteja, jotka ovat edullisesti korkeintaan 0,2 9 102246 mm paksuja, joiden paksuus on 50 - 150 μτη, etenkin n. 100 μτη polyolefiinikalvoissa ja 20 - 100 μτη, etenkin 30 - 80 μτη polyamidi 66:sta koostuvassa polymeerisessä laminointikal-vossa. Esimerkiksi eräs erittäin sopiva laminaatti koostuu 5 130 μπΐ:η paksuisesta polyeteenikalvosta ja 50 μτη:n paksuises ta, polyamidi 66:sta valmistetusta kalvosta.

Keksinnön mukaisissa laminaateissa, etenkin parhaimpina pidetyissä laminaateissa hapen läpäisevyyttä on alennettu, 10 jolloin tämä arvo on alle 15 cm3/m2 x päivä x 1 baarin paine- erolla.

;· Keksinnön mukaisesti laminaatin valmistukseen käytetyt kalvot on hyväksytty sekä liittotasavallan lääkintöhallituksen (Bun-15 desgesundheitsamt, Berlin) että FDA:n (Federal Drug Admini- ; stration, USA) toimesta niiden fysiologisen vaarattomuuden

f I

'· ·' johdosta elintarvike- ja lääketieteelliseen käyttöön.

Keksinnön mukaisissa pakkausyksiköissä käytetyissä, polyole-:20 fiinistä ja polyamidi 66:sta koostuvissa laminaateissa ei ole pehmentimiä ja lisäaineita tai aineosia, jotka ovat mahdollisesti fysiologisesti arveluttavia ja ennen kaikkea voisivat diffundoitua tai vastaavasti kulkeutua vesiliuokseen.Keksinnön mukaisesti käytetyt laminaatit ovat kuumasteriloitavia, 25 kirkkaita ja läpinäkyviä ja niillä on nämä ominaisuudet myös steriloinnin jälkeen.

Edelleen ne ovat mekaanisesti stabiileja ja niissä on alhainen vesihöyrynläpäisevyys ja suuri happisulku.

30

Keksinnön mukaisilla pakkausyksiköillä tai vast, näiden keksinnön mukaisten pakkausyksikköjen säiliöillä voi olla mikä tahansa muoto tai rakenne. Sopivasti ne on muodostettu pus-simaisiksi.

35

Keksinnön mukaisissa pakkausyksiköissä tai vastaavissa säiliöissä tai pusseissa on vähintään yksi poistoputki, joka on muodostettu letkumaiseksi tai vastaavasti käsittää putkiosan 10 102246 tai vast, upoteosan. Viimeksi mainitut voivat koostua kulloinkin sopivasta materiaalista ja ne voi olla muodostettu ja kiinnitetty säiliöön tai pussiin mielivaltaisella sopivalla tavalla. Esimerkiksi ne voi olla muodostettu julkaisuissa 5 DE-PS 33 05 365 ja DE-PS 32 00 264 esitetyllä tavalla, joihin tässä viitataan, ja koostua näissä julkaisuissa esitetyistä materiaaleista.

Keksinnön mukaisten pakkausyksikköjen tai vastaavien säili-10 öiden materiaalien valmistus ja käsittely tapahtuu, kuten edellä on jo esitetty, muoviteollisuudessa tavanomaisten me-,·: netelmien mukaisesti. Siten esimerkiksi säiliöt voidaan val- . mistaa suulakepuristamalla letkumaisia kalvoja, leikkaamalla kalvot vastaavasti ja laminoimalla ja hitsaamalla tämän jäl-15 keen reunat. Säiliöt, joissa poistoputkea varten varattua : · reunaa ei hitsata, sulatetaan tämän jälkeen mahdollisesti liitoskerroksen sisältävän putkiosan tai poistoaukon (-aukot) sisältävän ja mahdollisesti liitoskerroksella ympäröidyn upoteosan kanssa. Käytettäessä liitoskerrosta, joka on esi-20 tetty esimerkiksi julkaisussa DE-PS 33 05 356, varustetaan putkiosa tai vastaava upoteosa tällaisella liitoskerroksella tavanomaisten menetelmien mukaisesti, mikä voi tapahtua esim. vetämällä tai kääntämällä yksinkertaisesti letkun muodossa olevan liitoskerroksen elastinen materiaali putkiosan tai 25 vast, upoteosan päälle ja viemällä avatun säiliön sisään.

Tämän jälkeen tapahtuu koko, vielä hitsaamattoman reunan kuumasaumaus letkunliitoskappaleen tai vastaavan liitoskerroksella varustetun putkiosan tai vastaavan upoteosan kanssa. Mikäli on järjestetty useita putkiosia, tämä käsittelyvaihe 30 suoritetaan samanaikaisesti, jolloin luonnollisesti käytetään vastaavia saumaustyökaluja. Kuumasaumaus suoritetaan tavanomaisten menetelmien mukaisesti.

Näin valmistettujen säiliöiden sterilointi tapahtuu tavan-35 omaisten menetelmien mukaisesti autoklaavissa, jolloin tie tenkin säiliöiden repeämisen välttämiseksi autoklaavissa on käytettävä ylipainetta säiliön sisällä vallitsevan paineen tasaamiseksi. Turvallisuussyistä ja - käytettäessä liitos- 1X 102246 kerrosta - liitoskerroksen kiinnittämiseksi käytetään kuitenkin korkeampaa ylipainetta kuin mitä tarvitaan säiliön sisällä vallitsevan paineen tasaamiseksi. Tämän ylipaineen suuruus verrattuna säiliössä vallitsevaan paineeseen ei ole 5 kriittinen, esim. sen tulisi olla vähintään 0,5 baaria suu rempi kuin säiliössä vallitseva paine. Se voi olla 2-3 baaria, esimerkiksi 2,2 baaria.

Keksinnön mukaiset laminaatit voidaan alistaa edelleen säilö liöiden sulkemisen jälkeen - ennen säilytettävän nesteen täyttämistä ja ennen sterilointia - silloitukseen, mikäli .;· tämä on tarpeen käytettyjen materiaalien perusteella.

! Niissä tapauksissa, joissa silloitetaan hitsattu, letkunlii- 15 toskappaleilla tai vastaavilla putki- tai upoteosilla varus- • tetut poistoputket sisältävä säiliömateriaali, tämä silloitus suoritetaan ennen sterilointia - mikäli sterilointi on täi-

( I

V,: löin vielä tarpeen - sinänsä tunnettujen menetelmien mukai sesti, joita on esitetty esimerkiksi julkaisuissa DE-PS ; 20 32 00 264 ja EP-PS 0 068 271.

Erään toisen suoritusmuodon mukaisesti, etenkin niissä tapauksissa, joissa halutaan saada aikaan erittäin suuri suoja mekaanista vaurioitumista vastaan ja/tai pakkausyksikköjen 25 pitkäaikaisvarastointia varten, keksinnön mukaisen pakkaus- yksikön säiliö voidaan ympäröidä toisella säiliöllä, ulko-säiliöllä.

Tällaisen toisen säiliön tai ulkosäiliön sopivia materiaaleja 30 ovat sellaiset, jotka pystyvät suojaamaan keksinnön mukaisen säiliön, joka on ulkosäiliötä käytettäessä sisäsäiliö, mekaaniselta vauriolta, välttävät mahdolliset vesihöyryhäviöt, eivät päästä mikro-organismeja (sieniä tai itiöitä) sisään, muodostavat kaasusulun, s.o. happisulun, ovat mieluummin 35 olennaisesti läpinäkyviä ja mahdollistavat pakkausyksikköjen pitkäaikaisvarastoinnin.

Esimerkkeinä tällaisista materiaaleista mainittakoon metalli- 12 102246 tai muovikalvot tai -laminaatit, jotka täyttävät edellä esitetyt edellytykset. Mieluummin käytetään muovista valmistettuja kalvoja tai laminaatteja.

5 Esimerkkeinä metallikalvoista tai -laminaateista mainitta koon: alumiinikalvot, polyeteenikalvoista ja alumiinikalvoista koostuvat laminaatit ja polypropeenikalvoista ja alumiinikalvoista koostuvat laminaatit.

10 Muoveiksi soveltut olennaisesti ne olefiinit, jotka on mai nittu edellä keksinnön mukaisten säiliöiden yhteydessä, jotka ,·: muodostavat sisäsäiliöt käytettäessä ulkosäiliöitä. Näitä muoveja voidaan käyttää yksittäiskalvojen muodossa tai kah-1 desta tai useammasta kalvosta koostuvien laminaattien muo-

* ( I

15 dossa. Etenkin käytetään laminaatteja, jotka koostuvat 2 ·' ·' kalvosta: sisäkalvosta, s.o. sisäsäiliöön päin olevasta kai- < I < vosta ja ulkokalvosta, s.o. ulommasta, ympäristön kanssa V.· kosketuksiin tulevasta kalvosta.

: 20 Etenkin keksinnön mukaisesti ulkosäiliöihin soveltuvat lami- naatit, jotka koostuvat polyolefiineista, jotka on edellä mainittu sisäsäiliöiden yhteydessä, jolloin polyolefiininä käytetään etenkin polyeteeniä, ja polyestereistä, eteenistä ja vinyylialkoholista koostuvista kopolymeereistä, eteenistä 25 ja vinyyliasetaatista koostuvista kopolymeereistä. Esimerk keinä sopivista laminaateista mainittakoon polyeteenikalvosta ja polyesterikalvosta koostuvat laminaatit, jolloin polyesteriksi soveltuvat etenkin polyeteenitereftalaatti ja polybuty-leenitereftalaatti, polyeteenikalvosta ja eteenin ja vinyy-30 lialkoholin kopolymeereistä valmistetusta kalvosta koostuvat laminaatit, polyeteenikalvosta ja eteenin ja vinyyliasetaatin kopolymeereistä valmistetusta kalvosta koostuvat laminaatit.

Tällä ulkosäiliöllä saadaan keksinnön mukaisesti aikaan edel-35 leen kaksoishappisulku ja säiliön sisältö, s.o. säilytettävä neste tai liuos suojataan hapettumiselta.

Valmistettaessa näitä keksinnön mukaisia, ulkosäiliön käsit- 13 102246 täviä pakkausyksikköjä valmistetaan ensin sisäsäiliö, kuten edellä on esitetty, jolloin käytettäessä polyamidi 66-kal-vosta ja polyolefiinikalvosta koostuvaa laminaattia, säilytettävään nesteeseen päin olevalla sivulla on polyolefiini-5 kalvo ja ulkosivulla on polyamidi 66:sta koostuva kalvo ja molemmat kalvot on yhdistetty liimaamalla. Tämän jälkeen näin valmistettu sisäsäiliö - mahdollisen silloituksen jälkeen -täytetään säilytettävällä nesteellä tai liuoksella, suljetaan ja steriloidaan, kuten edellä on esitetty. Tämän steriloidun 10 sisäsäiliön jäähtymisen ja kuivumisen jälkeen säilytettävällä nesteellä täytetty, suljettu ja steriloitu sisäsäiliö varustetaan sinänsä tunnetulla tavalla ulkosäiliöllä.

i

Siten esimerkiksi steriloitu, kuivatettu ja jäähdytetty si-,i 15 säsäiliö asetetaan tarkoin sen ääriviivoja vastaavalle, sy- ' vävedetylle ulkosäiliön alarainalle ja peitetään ulkosäiliön i ylärainalla. Tämän jälkeen asetetaan ulkosäiliöön tyhjiö, jonka tulisi olla n. 900 - 980 millibaaria. Samanaikaisesti tai välittömästi tämän jälkeen ulkosäiliön ylärainan ja ala-i 20 rainan reunat hitsataan yhteen. Kun tyhjiö saadaan aikaan, ulkosäiliön kalvo asettuu tiiviisti sisäsäiliön laminaattia vasten.

Alaraina ja yläraina voivat koostua samasta tai eri materiaa-25 lista ja etenkin ne ovat samaa materiaalia. Samoin ulkosäili ön yläraina ja alaraina voivat olla samanpaksuisia tai eri-paksuisia, mieluummin ne ovat yhtä paksuja. Olennaista on, että alarainan ja ylärainan materiaalit - laminaateissa alarainan ja ylärainan sisäkerrokset - voidaan hitsata kes-30 kenään yhteen. Jos ainoastaan alaraina syvävedetään, niin alarainan tulisi olla mieluummin hieman paksumpi kuin ylärainan. Sopivasti ylärainan ja alarainan paksuudet ovat 100 -200 μια.

35 Keksinnön mukaisten pakkausyksikköjen erään toisen suoritus muodon mukaisesti edellä mainittu, polyamidi 66:sta tai polymeerisestä, polyamidi 66:ta sisälvästä laminaatista koostuva säiliö voi muodostaa ulkosäiliön ja ympäröidä vähintään 14 102246 yhden poistoputken sisältävän, polymeerisestä materiaalista koostuvan sisäsäiliön, jolloin käytettäessä ulkosäiliössä polyamidi 66:ta sisältävää laminaattia laminaatin sisäsäi-liöön päin oleva sivu koostuu polyolefiinikalvosta ja lami-5 naatin ulkosivu koostuu polyamidi 66-kalvosta ja molemmat kalvot yhdistetään tavanomaisella tavalla liimaamalla.

Tämän suoritusmuodon mukaisesti sisäsäiliön materiaaliksi sopii mikä tahansa polymeerinen materiaali, joka soveltuu 10 sterilisoitavien parenteraalisten nesteiden tai dialyysines- teiden säilytykseen ja varastointiin, sallii steriloinnin eikä sisällä mitään kulkeutuvia aineita. Säiliömateriaali voi : : : olla yksittäiskalvojen muodossa tai laminaattien muodossa ja mieluummin se on olennaisesti läpinäkyvä. Esimerkkeinä täl-: 15 laisista materiaaleista mainittakoon: polyolefiinit, polyes- terit ja niiden kopolymeerit. Polyolefiineihin kuuluvat edel-lä mainitut polyolef iinit, mukaanlukien PVC ja pehmeä PVC, ! ! jolloin polyeteeni on edullisin. Polyesteriksi soveltuu esi- ' ' merkiksi polyeteenitereftalaatti.

20 Tämän suoritusmuodon mukaisesti sisäsäiliön materiaaliksi käytetään etenkin edullisesti - yksittäiskalvojen tai laminaattien muodossa - polyeteeniä, eteenistä ja propeenistä koostuvia kopolymeraatteja ja polyestereitä, kuten polyetee-25 nitereftalaattia.

*:**· Laminaateiksi soveltuvat edellä mainituista materiaaleista koostuvat liitoskalvot, jotka on mahdollisesti varustettu upotetuilla eteeni/vinyylialkoholi- (EVAL)-sulkukerroksilla. 30 Esimerkkeinä sopivista laminaateista mainittakoon polyole- fiinikalvoista, etenkin polyeteenistä koostuvat laminaatit, polyeteenikalvosta ja polyesterikalvosta koostuvat laminaatit, jolloin polyesteriksi soveltuu etenkin polyeteenitere-ftalaatti, polyeteenikalvosta ja eteenin ja vinyylialkoholin 35 kopolymeereistä valmistetusta kalvosta koostuvat laminaatit, polyeteenikalvosta ja eteenin ja vinyyliasetaatin kopolymeereistä valmistetusta kalvosta koostuvat laminaatit.

15 102246 Tämän suoritusmuodon mukaisten pakkausyksikköjen valmistus tapahtuu siten, että ensin valmistetaan sisäsäiliö, jossa on vähintään yksi poistoputki - kuten edellä on esitetty edellä mainituista materiaaleista, sitten - mahdollisen silloituksen 5 jälkeen - se täytetään säilytettävällä nesteellä tai liuok sella ja suljetaan tämän jälkeen. Tämän jälkeen nesteellä täytetty ja suljettu sisäsäiliö varustetaan sinänsä tunnetulla tavalla ulkosäiliöllä, joka koostuu polyamidi 66:sta tai polymeerisestä, polyamidi 66:ta sisältävästä laminaatista, 10 jolloin käytettäessä ulkosäiliössä polyamidi 66:ta sisältävää laminaattia laminaatin sisäsäiliöön päin oleva sivu koostuu polyolefiinikalvosta ja laminaatin ulkosivu koostuu polyamidi 66-kalvosta ja molemmat kalvot on yhdistetty tavanomaisella tavalla keskenään liimaamalla, ja tämän jälkeen suoritetaan ; 15 sterilointi, kuten edellä on esitetty.

< 4 I

Menettely suoritetaan esimerkiksi siten, että suljettu ja ! ! säilytettävällä nesteellä tai liuoksella täytetty sisäsäiliö '' asetetaan tarkoin sen ääriviivoja vastaavalle syvävedetylle 20 ulkosäiliön alarainalle ja peitetään ulkosäiliön ylärainalla ja tämän jälkeen ulkosäiliöön asetetaan tyhjiö, joka on suunnilleen 900 - 980 millibaaria. Samanaikaisesti tai välittömästi tämän jälkeen ulkosäiliön ylärainan ja alarainan reunat hitsataan keskenään kiinni. Asetettaessa tyhjiö ulkosäiliön 25 kalvo tai laminaatti asettuu tiiviisti sisäsäiliötä vasten.

Ulkosäiliön alaraina ja yläraina voivat olla samaa tai eri materiaalia ja mieluummin ne ovat samaa materiaalia. Samoin ulkosäiliön yläraina ja alaraina voivat olla samanpaksuisia tai eripaksuisia ja mieluummin ne ovat samanpaksuisia. Olen-30 naista on, että alarainan ja ylärainan materiaalit - laminaa- teissa alarainan ja ylärainan sisäkerrokset voidaan hitsata keskenään yhteen. Jos ainoastaan alaraina syvävedetään, niin alarainan tulisi olla mieluummin hieman paksumpi kuin ylärainan. Sopivasti ylärainan ja alarainan paksuudet ovat 100 -35 200 μπι.

Näin valmistettu, säilytettävällä nesteellä tai liuoksella täytetty ja suljettu, sisä- ja ulkosäiliön sisältävä pak- 1S 102246 kausyksikkö steriloidaan tämän jälkeen ylipaineautoklaavissa n. 120 °C:n lämpötilassa ja n. 2,2 baarin ylipaineessa.

Yllättävästi on nyt todettu, että käytettäessä ulkosäiliöitä, 5 kuten edellä on esitetty, etenkin sellaisia, jotka koostuvat polyeteenikalvosta ja polyamidi 66-kalvosta valmistetusta laminaatista, jolloin polyeteenikalvo on laminaatin sisäsäi-liöön päin olevalla sivulla ja laminaatin ulkosivulla on polyamidi 66-kalvo ja molemmat kalvot on yhteen tavanomaisel-10 la tavalla liimaamalla, keksinnön mukaisen menetelmätavan mukaisesti valmistetaan pakkausyksikköjä tai vastaavia säiliöitä, joissa ei esiinny mitään tai vastaavasti olennaisesti mitään kulkeutumista säilytettävään nesteeseen eikä mitään säilytettävän nesteen hapettumista. Myöskään mitään mikro-15 organismeja ei havaittu.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä lähemmin.

Esimerkki-1 20

Polyeteenistä ja polyamidi 66:sta koostuvasta laminaatista, joka oli valmistettu siten, että kaupallisesti saatava polyeteenikalvo (tiheys 0,93 g/cm3) ja kaupallisesti saatava polyamidi 66-kalvo (tiheys 1,13 g/cm3, sulamispiste 250 °C) 25 liimattiin yhteen käyttämällä laminointiliimana polyuretaa nia, valmistettiin infuusioliuosten säilytyspusseja, joiden '·*’* vetoisuus oli n. 11, jolloin laminaatti reunahitsattiin jättämällä poistoaukot ja poistoaukkoon liitettiin putkiosa, joka sisälsi liitoskerroksen, joka koostui eteenin ja vinyy-30 liasetaatin kopolymeeristä, jonka vinyyliasetaattipitoisuus oli 28 %, ja putkiosa kiinnitettiin kuumasaumaamalla. Näissä pusseissa polyeteenikalvo muodostaa sisäkalvon ja polyamidi 66-kalvo muodostaa ulkokalvon. Näin valmistettu pussi täytettiin infuusioliuoksella, suljettiin ja sijoitettiin yli-35 paineautoklaaviin, missä se steriloitiin n. 120 °C:n lämpöti lassa ja n. 2,2 baarin ylipaineessa. Laminaatin paksuus oli 180 μπι, jolloin polyeteenikalvon paksuus oli 130 μιη ja polyamidi 66-kalvon paksuus oli 50 μιη.

17 102246 Näin valmistettu säilytyspussi on läpinäkyvä.

Tutkimuksissa, joissa käytettiin näin valmistettua pussia, todettiin, että tässä pussissa olevassa infuusioliuoksessa ei 5 voitu löytää myöskään steriloinnin jälkeen, joka suoritettiin edellä esitetyllä tavalla, mitään vieraita aineosia punnittavissa olevia määriä (punnitustarkkuus < 1 mg).

Nämä tutkimukset suoritettiin seuraavalla tavalla: 10 1 l:n pussi täytettiin vedellä ad injection (1-kertainen tisle, erittäin puhdas) ja steriloitiin 121 °C:ssa (pitoaika: : : 10 min.), jolloin F0 = 16. Jäähtymisen jälkeen pussin sisältö haihdutettiin kuiviin n. 40°C:ssa kiertohaihduttimessa ja ; . 15 mahdollisesti saatu jäännös punnittiin.

.·, Verrattuna edellä esimerkin 1 mukaisesti valmistettuun kek- ! ! sinnön mukaiseen pussiin todettiin samalla tavalla valmiste tussa ja samasta materiaalista - lukuunottamatta sitä, että 20 polyamidi 66:n sijasta käytettiin polyamidi 6:ta - koostu vassa pussissa samoissa tutkimuksissa vieraiden aineosien jäännökseksi 5-15 ppm.

Nämä arvot osoittavat, että keksinnön mukaisessa pussissa 25 verrattuna pusseihin, jotka sisälsivät polyamidin 66:n si jasta polyamidi 6:ta, ei tapahtunut mitään vieraiden aine-osien kulkeutumista infuusioliuokseen.

Esimerkki .2.

30 Esimerkissä 1 esitetyn menetelmän mukaisesti valmistettiin polyeteenikalvosta (vahvuus 130 μιη) sisäpussi, jonka vetoisuus oli n. 11, jolloin kalvo reunahitsattiin jättämällä poistoaukot ja poistoaukkoon liitettiin putkiosa, joka sisälsi liitoskerroksen, joka koostui eteenin ja vinyyliase-35 taatin kopolymeeristä, jonka vinyyliasetaattipitoisuus oli 28 %, ja putkiosa kiinnitettiin kuumasaumauksen avulla. Näin valmistettu pussi täytettiin infuusioliuoksella, suljettiin ja - ennen edeltävää sterilointia - sijoitettiin ulkopussin tai päällyspussin syvävedetylle alarainalle, jonka ääriviivat 18 102246 vastasivat tarkoin sisäpussin ääriviivoja, ja peitettiin ylärainalla. Tämän jälkeen asetettiin 950 millibaarin tyhjiö uiko- tai päällyspussiin ja sitten uiko- tai päällyspussin alaraina ja yläraina hitsattiin yhteen reunoja pitkin.

5

Uiko- tai päällyspussin yläraina ja alaraina koostuivat kumpikin laminaatista, joka oli valmistettu polyeteenikalvosta ja polyamidi 66-kalvosta ja jota käytettiin esimerkin l mukaisen pussin valmistamiseksi. Ulkopussin laminaatin sisä-10 pussiin päin oleva kalvo koostui polyeteenistä ja ulkopussin laminaatin ulkokalvo koostui polyamidi 66:sta. Alarainan laminaatin paksuus oli 125 /im, jolloin eteenikalvon paksuus oli : 75 μιη ja polyamidi 66-kalvon paksuus oli 50 /im. Ylärainan laminaatin paksuus oli 125 μπι, jolloin polyeteenikalvon vah-15 vuus oli 75 μιη ja polyamidi 66-kalvon paksuus oli 50 μιη.

Näin valmistettu, infuusioliuoksella täytetty ja suljettu, sisä- ja ulkopussin sisältävä pakkausyksikkö sijoitettiin tämän jälkeen ylipaineautoklaaviin ja steriloitiin siinä n.

20 120 °C:n lämpötilassa ja n. 2,2 baarin ylipaineessa.

Saatu, polyeteenikalvosta ja polyamidi 66-kalvosta valmistetusta laminaatista koostuvan uiko- tai päällyspussin käsittävä pakkausyksikkö oli läpinäkyvä ja se mahdollisti myös 25 steriloinnin ja pitkän varastoinnin jälkeen pussissa olevan infuusioliuoksen erinomaisen näkökontrollin. Sisäpussin ja *·**· uiko- tai päällyspussin ympäröimässä infuusioliuoksessa ei todettu - kuten edellä esimerkissä 1 esitetyillä tutkimuksilla todettiin - myöskään steriloinnin jälkeen mitään vie-30 raita aineosia punnittavissa olevia määriä (punnitustarkkuus < 1 mg). Varastoitu infuusioliuos pysyi kirkkaana. Vieraiden aineosien vaeltamista ei esiintynyt eikä löydetty hapettumis-tuotteita eikä mitään mikro-organismeja (sieniä tai itiöitä).

35 Tutkimukset - joita edellä esitettiin - ovat osoittaneet, että sitä vastoin samalla tavoin muodostetussa ja samasta materiaalista valmistetussa pakkausyksikössä, jolloin käytettiin kuitenkin polyamidi 6:ta polyamidi 66:n sijasta uiko- 19 102246 tai päällyspussin laminaatissa, infuusioliuoksessa esiintyi steriloinnin jälkeen vieraiden aineosien jäännöstä n. 5 - 15 ppm. 1 ·

Claims (11)

1. 20 102246
2. 1. Pakkausyksikkö lääketietellistä käyttöä varten, etenkin steriloitavien parenteraalisten aineiden tai dialyysinestei-5 den talteenottamiseksi ja/tai varastoimiseksi, joka yksikkö käsittää säiliön, jossa on vähintään yksi poistoputki ja joka koostuu polymeerimateriaalista, tunnettu siitä, että säiliö koostuu pelkästään polyamidi 66:sta.
3. 2. Pakkausyksikkö lääketietellistä käyttöä varten, etenkin steriloitavien parenteraalisten aineiden tai dialyysinestei-den talteenottamiseksi ja/tai varastoimiseksi, joka yksikkö käsittää säiliön, jossa on vähintään yksi poistoputki ja joka • muodostuu polyuretaanipohjaisella liima-aineella yhteenliima- 15 tuista kalvoista koostuvasta laminaatista, jotka kalvot koos- : tuvat polymeerisestä, polyamidia sisältävästä materiaalista, jolloin laminaatin säilytettävää nestettä vasten tuleva kalvo ! koostuu polyolefiinista, tunnettu siitä, että la- minaatti koostuu säilytettävää nestettä vasten tulevasta 20 polyolefiinikalvosta sekä ulkopuolisesta, polyamidi 66-kal- vosta.
4. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen pakkausyksikkö, tunnettu siitä, että polyolefiinikalvona on mahdollisesti 25 substituoitu polyeteeni- tai polypropeenikalvo. * 1 4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen pakkausyksikkö, tunnettu siitä, että laminaatin paksuus on enintään 0,2 mm, jolloin polyolefiinikalvon paksuus on 50 - 100 μπι ja 30 polyamidi 66-kalvon paksuus on 20 - 100 μτη.
5. 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen pakkausyksikkö, tunnettu siitä, että säiliö on ympäröity ulkosäiliöl-lä, joka koostuu polymeerisestä materiaalista, etenkin poly- 35 meerisestä laminaatista.
6. 6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen pakkausyksikkö, tunnettu siitä, että se käsittää vähintään yhden 2i 102246 poistoputken käsittävän sisäsäiliön ja polymeerisestä, polyamidi 66:ta sisältävästä materiaalista koostuva säiliö ympäröi tämän sisäsäiliön.
7. 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen pakkausyksikkö, tun nettu siitä, että polymeerinen, polyamidi 66:ta sisältävä materiaali on laminaatti, joka koostuu polyamidi 66kal-vosta ja polyeteenikalvosta, jotka on yhdistetty tavanomaisella tavalla liimalla, jolloin polyamidi 66-kalvo muodostaa 10 ulkokalvon ja polyolefiinikalvo muodostaa sisäpussiin päin olevan kalvon.
8. 8. Patenttivaatimuksen 6 tai 7 mukainen pakkausyksikkö, tunnettu siitä, että sisäpussi koostuu polyolefii- 15 nista, polyesteristä ja/tai niiden kopolymeereistä. 4
9. 9. Menetelmä pakkausyksikön valmistamiseksi lääketieteellistä käyttöä varten, etenkin steriloitavien parenteraalisten aineiden tai dialyysinesteiden talteenottamiseksi ja/tai va- , . 20 rastoimiseksi, joka pakkausyksikkö käsittää säiliön, joka sisältää vähintään yhden poistoputken ja sisältää polymeerisen, polyamidia sisältävän materiaalin, jolloin polymeerisestä, polyamidia sisältävästä materiaalista valmistetaan vähintään yhdellä poistoputkella varustettu säiliö, tämä 25 säiliö täytetään säilytettävällä nesteellä, sitten se sulje taan ja steriloidaan, tunnettu siitä, että polymeerisenä materiaalina käytetään polyamidi 66:ta, joka valinnanvaraisesti yhdistetään liiman, etenkin polyuretaaniliiman, avulla polyolefiinikalvoon laminaatin muodostamiseksi, jol-30 loin polyolefiinikalvo järjestetään laminaatin säilytettävän nesteen puoleiselle sivulle ja polyamidi 66-kalvo järjestetään laminaatin ulkosivulle.
10. 10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu 35 siitä, että säiliö steriloidaan n. 120 °C:n lämpötilassa ja n. 2,2 baarin ylipaineessa.
11. 11. Patenttivaatimuksen 9 tai 10 mukainen menetelmä, 22 1 0 2 2 4 6 tunnettu siitä, että steriilin säiliön annetaan jäähtyä ja kuivua ja sitten se ympäröidään ulkosäiliöllä. • · m 102246 PatenthraY