TWI356036B - Apparatus and method for pharmaceutical production - Google Patents

Description

1356036 i. r 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於藥物及類藥物產品之生產。更明確地說，本 -發明關於一種生產藥物及類藥物產品之裝置及方法，以及 5 所得產品。 【先前技術】 現代藥錠生產方法採用濕成粒或直接壓縮技術將有效 暑成份添加到藥錠成份内。在經過混合以達同質性之後，製 造出藥錠’此等藥錠每一者意料中會具有必要有效成份給 10藥量。這些類型的現代分批生產技術因其低效率及不準確 性而面臨其缺點。 現代分批製程意圖均勻地混合且均等地分配有效成份 到同批次内每一藥錠。當同批次内的有效成份未被均等分 15 20 配’譬如有一不可接受的濃度，則有效成份之非同質性會 被分佈到全批當中，致使所有藥錠變成不可接受的。此外， 其他成份之不充分混合作用會被分佈到全批當中而不是只 影響幾個個別藥錠。 現代生產藥物產品的機器面臨其具有大佔地面積 (footprint)的缺點。此等機器可能被分解成幾個處理不 同製程步驟的不同單元。獨立單元之使用對製程增添勞力 和時間’譬如需要使產品在不同機器之間移動。 再者樂物產品通常要被儲存幾天，等候下一製程步驟 之機器可供使用。此種延遲會拉長生產時間且增加生產成 〇 6 I356>〇36,· 現代機器和技術也要求較長時間及額外勞力方能轉換 成用於不同產品，當然前提是機器容許如此。為製造一不 .同藥物產品，此等現代機器需要徹底清潔其組件以避免下 .一批被先前的產品成份污染。 5 現代的藥物及類藥物產品品管方法涉及分批取樣的技 術。分批取樣技術在產品已製造完成之後（譬如經由濕化 學術之使用）測試取自各批產品的樣本。現代分批取樣技 術採用經常且有時是隨機的分批取樣作業以求取最終產品 鲁之各種特性，譬如品質、濃度及一致性。但是，此等分批 1(Γ取樣技術因其低效率及不準確性而面臨其缺點。 分批取樣作業假設一特定批次内之所有產品屬性是常 態分佈的，而且與取自該批次之樣本產品具有相同或非常 相似的特性。在所選樣本不符必要容差的情況，得將整批 丟棄或是再次處理以做額外取樣和測試。如果所選不可接 15 受的樣本不具有與同批内其他可接受產品相同的特性，則 可接受的產品可能隨著不合格樣本被丟棄，或者至少需要 胃經歷更昂貴的測試。在製程中之錯誤或瑕疵是隨機、不重 複或是非線性本質的情況中，分批取樣特別不準。製程中 之此等瑕疵或錯誤可能僅使同批中之一小部分產品變成不 20 可接受的，但就因為採用了分批取樣技術，導致整批被丟 棄或重新測試。 分批取樣技術的另一顯著缺點是可能發生所選樣本滿 足必要容差，但事實上同批中之一小部分是不可接受的而 且未出現在受測樣本中。在此情況中，不可接受的產品可 7 1356036 I v 忐因為品管方法之固有瑕疵而被提供給消費者。 分批取樣技術之另一缺點是測試作業係在製程末端進 订，’而且就算有也只是提供一點點與製程及其各步驟相關 之待執行修正動作的資訊，分批取樣技術能提供樣本產品 之全面性^訊，但不能指出製程中之哪一點或哪個特定步 驟發生瑕疫，譬如不當的劑量分配（d〇sing)或有害的加 熱。 °

10 分批取樣技術的另一缺點是其在製程之離線部分進 行，此增加整體製程的時間，而且是勞力密集的。在更嚴 格的標準施用於一特定產品致使分批取樣技術使用更大比 例的樣本進行測試的情況中，時間及勞力的成本隨之增加。 因此，需要一種會減輕或消弭現代裝置及技術之此等生 產和品管缺點的生產藥物及類藥物產品之裝置及方法。 【發明内容】 15 #本發明之一目的是提出一種更有效率的生產藥物及類 I藥物產品之方法及裝置。 本發明之另一目的是提出此種方法及裝置，其提供即時 製程監測作用。 本發明之另一目的是提出此種方法及裝置，其提供製程 2〇及產品品質之即時反饋和控制作用。 本發明之另一目的是提出此種方法及裝置，其提供每一 製得產品之監測作用。 本發明之另一目的是提出此種方法及裝置，其最少化或 排除離線品管檢查作業且促成產品之即時釋出。 8 Ϊ356036 I » 本發明之另一目的是提出此種方法及裝置，其排除具備 一不正確劑量之產品。 本發明之另一目的是提出此種方法及裝置，其促成一不 同產品生產作業之轉換。 5 本發明之另一目的是提出此種方法及裝置，其藉由減輕 辅藥與有效藥物成份（API)之交互作用而提高安定性。 本發明之另一目的是提出此種方法及裝置，其運用製程 鲁分析技術（Process Analytical Technology)改善藥物產品 的製造。 10 上述及其他本發明目的及優點均由一種用於生產複數 個藥物產品的裝置提供，每一藥物產品有一載體基質和一 份API給藥。該裝置有一施配模組，其將該份API給荜施 配到每一載體基質上。 在另一觀點中，提出一種用於生產複數個藥物產品的裝 5置或機器，其中每一產品具有一载體基質和一份給藥。該 擊裝置有一施配模組、一固持構件、及一輸送構件。該固持 構件固持母一載體基質。輸送器使該固持構件沿該裝置移 動。該施配模組將該份給藥施配到每一載體基質上。該固 持構件在該施配模組將該份給藥施配到每一載體基質上 2〇持續沿該裝置移動。 土 、 在另一觀點中，提出一種用於生產一批藥物產品的裝 置，其中每一產品具有一載體基質和一份活性劑給藥。該 裝置有-施配模組，其在一小於5 mg給藥量之條件下以 -一低於5%相對標準差（RSD)、較佳低於2% RSD的全 1356036

批含量均勻度（content uniformity for the batch )將該份給 f施配到每一載體基質上。該施配模組在一小於10mg^ 樂量之條件下以一低於2% RSD的全批含量均句度將該 份給藥施配到每一载體基質上。 5 10 15 在另一觀點中，提出一種生產藥物產品的方法。該方法 非侷，性包含提供複數個載體基質，為該等複數個載體基 質之每一者提供一份活性劑給藥，且將該份給藥施配到該 •等複數個載體基質之每一者上。 在另一觀點中，提出一種生產藥物產品的方法，其非侷 ，性包含提供複數個载體基質；為該等複數個載體基質之 每一者提供一份活性劑給藥；使該等複數個载體基質依一 方向移動；且在該等複數個載體基質持續依該期望方向移 動的同時將該份給藥施配到該等複數個載體基質之一 上。 、石 在另一觀點中，提出一種生產一批藥物產品的方法，其 魯非侷限性包含提供複數個載體基f ;為料複數個載體基 f之每-者提供-份活性劑給藥；且在-小於5 mg給藥 ϊ之條件下以一低於5%相對標準差（RSD)並較 、 %咖的全批含量均句度，以及在一小於1〇叫給藥量 =條件下以-低於2% RSD的全批含量均勻度將該份給 樂施配到該等複數個载體基質之每一者上。 在另一觀點中，提出―種生產藥物產品的方法，其非偈 ，性包含提供複㈣_基質；為料複數個载體基質之 每-者提供-份活性劑給藥；利用一連續製程從該等複數 20 1356036 個載體基質及該份活性劑給藥產出該藥物產品；且在該連 續製程期間提供該藥物產品之品管。 在另一觀點中，提出一種包含一活性劑及一用於保持該 活丨生劑之載體基質的藥物產品。該活性劑幾乎不被該载體 5基質吸收。 在另一觀點中，提出一種包含一活性劑及一用於保持該 活性劑之載體基質的藥物產品。該載體基質有一第一表面 具備一形成於其内的第一凹處。該活性劑大致在該第一凹 處内。 ίο 該施配模組可在壓力下施配該份給藥。該裝置亦可有一 固持每一载體基質之固持構件，且該施配模組可相對於該 固持構件移動。 Λ 15 :亥裝置亦可有一沿該裝置移動該固持構件的輪送器“玄 可在該施配模組將該份給藥施配到每-載體基質 續沿該裝置移動。該施配模組可沿—類似χ形的路 的Λ裝Λ亦可有一使溶劑從每一載體基質上乾燥或蒸發 的乾無系統。該固持可在該乾燥系統使每一載體 乾燥時持續沿該裝置移動。該乾燥系統；有4 孝目，/、對母一載體基質提供熱和氣流以烘乾該 烤 乾燥系統可利用莴田处衮、έ4 〇χ 、、口樂。該 給藥。J用间/皿工乱紅外線或微波加熱來烘乾該份 藥：的裝塗置佈7广施加一 樂上的塗佈系統。該塗佈系統可有n㈣印刷^ 20 1356036 或一喷霧器’其施加該塗層到每一載體基質。該固持構件 可在該塗佈系統施加該塗層到每一載體基質時持續沿該裝 •置移動。該裝置亦可有一使每一載體基質上的塗層乾燥之 .塗層乾燥器。該固持構件可在該塗層乾燥器使每一載體基 5質上之塗層乾燥時持續沿該裝置移動。 該裝置亦可使用間歇的低容積霧化喷霧器在已施予該 份給藥之藥錠表面處上方區域性地施加該塗層。該喷霧器 鲁可利用容積測定泵（v〇lumetric pumps )間歇地供應塗層。 亦可利用一雙流體空氣_液體霧化喷霧器產生一細微喷 10霧。另一選擇，可利用一超音波喷霧器件或喷墨器件以產 •生一細微喷霧。 該裝置亦可有一第二壓吸墊印刷器件，其對每一载體基 質施加一識別記號。該固持構件可在該第二壓吸墊印刷器 件對每一载體基質施加識別記號時持續沿該裝置移動。該 15裝置亦可有一使每一載體基質上之識別記號乾燥的墨水^ 燥器。該固持構件可在該墨水乾燥器使每一載體基質上之 識別s己號乾燥時持續沿該裝置移動。做上識別記號的作業 亦可由雷射刻記、喷墨或輪轉凹版印刷方式完成。

本發明之其他更進一步的目的、優點及特徵將在下 20展露。 T 【實施方式】 參照圖式、特別是圖i至3,其中示出一本發明較佳實 施例之藥物生產裝置或機器且以參考數字1〇標示該機 -器。機器1〇具有複數個組件，其被可操作地連接以製造一 12 1356036 I »

樂物產品3000且較佳贺；皮 X 鏟铷吝。mm θ & Γ 批樂物產品，詳見下文。一批 中產出孽如-"y個產品’其係在一個既定製程循環當 鐘的甚Φ 定時間期間之固^趟數或—或多趟運 轉的產出。機10具有〉Vi· 一答古* 5 10 15 20 個組件。但本發明涵蓋；個筆直之線排列的多 譬如依圓形或矩形路經排列、，:件之其他排列及定位方式， η占機地器面1定位方式提供—節省空間的較 :工且提供一促進作業之更有效率且更符合人 f杜干：機裔。機盗10可具有相互堆疊或處於不同高度之 該機器所執行之製程中運^重^且促進作業，譬如促成在 系统機j〇10具有r装載系統100、一固持系統細、一輸送 i=:r:r系統4°。、一塗佈系統6〇〇、-印刷 ηΛ 〇口收系統800、及一控制系統900。系統 =至_每-者被可操作地連接至另—者以有效率且^ ^人體工學地提供已備便供打包的藥物產品删，且每一 均m已歷即時監測’較佳還有即時反饋及調整或控制。 =H)以藥物產品3_H錢錠或其他基質 1000與—液體劑物2_的組合，如圖3所示。如下、 將詳述，液體劑物2000是由藥品施配系統働 :你之形式（見圖4)施配到載體錠麵上。應理解到二 =物得具有多樣特質，譬如低黏度、高黏度、㈣ 或懸夺體，致使、、液體"—辭不作為限制。 液體劑物2_有-活性物、活性劑或治療用活性劑， 13 1356036

且能夠由機器10施配到載體錠1000上。活性< 或治療用活性劑等術語非侷限性包含藥品、蛋白> 核酸、營養劑，如本說明書所述。這些術語包含藥學可接 受製劑、生物活性劑、活性劑、治療用劑、治療用蛋白質、 診斷用劑、或如本說明書中定義的藥品，並且依循歐盟之 藥品生產管理規範指南。此等物質係被預期用來在疾病之 診斷'療癒、缓和、治療或預防當中提供藥理活動或其他 鲁直接效應或是用來影響肉體的結構和機能。此物質亦可包 含一診斷用劑，譬如一成像劑及/或一放射性標記化合物。 10其使用對象可為一哺乳類動物，或者可為人類。該藥理活 動可為預防疾病性的’或是用於一疾病狀態之治療。此處 所述各種製劑包含小分子治療用劑以及胜肽和蛋白質。本 說明書所述藥物組合物可視需要包括一或多種藥學可接受 活性劑、生物活性劑、活性劑、治療用劑、治療用蛋白質、 15診斷用劑、或藥品或散佈在其内的成份。 φ 另外更要理解到本發明並不希望被侷限於任何特定活 性劑、調配物或所得藥物或類藥物產品的使用。液體劑物 2000得為一溶液或懸浮體；且所得藥物或類藥物產品得為 立即釋出型、緩慢釋出型、或是受控釋出型◊液體劑物2〇〇〇 20得為水性的、非水的或是以上之混合物。非水溶液或懸浮 體非侷限性包含有機溶劑、推進劑、液化瓦斯及揮發性矽。 術語藥物或類藥物產品亦並非以此設限。本發明涵蓋任何 適於由機器10施配之活性劑及/或活性劑組合的使用。 劑物滴2100較佳在載體錠1〇〇〇之外表面11〇〇上或大 1356036 i 致沿該外表面形成-薄膜22GG (見圖12卜如 述，液體㈣2000較佳經加熱， = 活性劑變細彻糊。輪=體3且 2000及所得藥物產品3_經歷即時監測、反饋J物 此提昇品管效果。 在圖1所示較佳實施例中，裝載_ 1()()有— 或送料斗110與一裝料溜槽120連通。送料斗11〇最好是 籲可移動的’致使載體錠1000可被裝入該送料斗内然後該送 料斗可被移動至與裝料溜# 120連通。裝_# 12Q_ 10持系統200及輸送系、統300連通，致使載體錠1〇〇〇可被從 .送料斗110移入固持系統内以藉由輸送系統3〇〇 機器10移動通過。 送料斗11G及裝料溜槽12G得利用多種器件及方法譬如 動力輪或楔子、動力皮帶、或重力以將每—載體鍵 15移到固持系統200中之個別指定位置。在機器⑺内，裝載 系統100之一位置較佳是位在輸送系統3〇〇之一部分的上 響方以結合一機械裝載器件運用重力。 在較佳實施例中，固持系統200具有複數個固持構件或 托盤210 ’每一托盤具備多個大小和形狀允許固持每一載 20體錠1000的錠位置22卜較佳來說，每一固持托盤是 矩形的，且錠位置220被排列成等距間隔之行與列的陣 列。如下文所將詳述，此陣列有助於施配系統4〇〇將劑物 滴2100施加到載體錠1〇〇〇的作業。然本發明涵蓋利用其 他結構及方法在載體錠1000及所得藥物產品3〇〇〇沿機器 15 1356036 10行進時固定每一載體錠和藥物產品。 較佳來說’每一固持托盤210具有兩列各30個鍵位置 220。但固持托盤21G线位置22()亦可採用其他大小、容 5 10 =狀以容納不同形狀及/或大小的載體錠函 高效率。 幻藉由其對每一錠位置220之標示來追縱個 別載體錠讓。此允許機器1G對每_載體錠麵 滴：及藥物產品3_執行各有不 ΐ:整且判斷每-藥键、滴狀物或所得產品是否 付合-特U物產品的品管標準。在機器1()所進行之製程 的全程中對於每-载體錠丨_、劑物滴2ι⑼及/或藥物產 品3000之追縱允許在製程期間蚊其合格或不合格。本發 明亦涵蓋以即時監測為基礎追蹤不可接受的藥键以供由驗 收系統800將其移除。 15彳多種追蹤或朗方法可被©持系統2GG用於每一載 體錠1000。在機器10之較佳實施例中，固持乾盤㈣有 -條碼23G ’該條碼得經掃描以提供識別及資訊給控制系 統_ ’其亦可被用來在製程全程中追縱及監測個別載體 錠1000、劑物滴2100及/或藥物產品3〇〇〇。如下文所將詳 20述，在製程全程中編譯的資料由控制系统刪儲存。此資 料係以個別裁體疑1000、劍物滴21〇〇及/或藥物產品3〇〇〇 為基礎，迥異於採用分批取樣方式的現代品管方法。 在^器10之實施例中，固持系統2〇〇將每一载體錠 • 1000定位為使得施配系統400能將劑物滴21〇〇添加至背 1356036 對著固持托盤210的外表面lioo (見圖11)β本發明涵蓋 施配系統400也將劑物滴2100添加至載體錠1000反向外 表面1200 (見圖12)0如此會允許載體錠1〇0〇(在其外表 面1100和1200二者上）攜載更大量的液體劑物2〇〇〇，並 5且提供一更為均勻對稱的藥物產品3000。 載體錠1000之兩側劑量分配也會提供讓不同液體劑物 2000 (例如不同活性劑）施配到單一藥錠上的能力，譬如 此等不同液體劑物是不相容且不可以液態混合在一起的情 況，或是此等不同液體劑物不可層疊在彼此頂上的情況。 10.本發明涵蓋施配系統4〇〇藉由層疊方式、藉由在相背外表 .面1100和1200上沈積及/或二者兼具的方式將一或多種不 同液體劑物2000添加至載體錠1〇〇〇。 機器10亦可被用來經由施配系統4〇〇再次處理載體錠 1000任意次數以便添加不同液體劑物2〇〇〇之每一者。機 15器可具有串聯的額外施配系統4〇〇，其會將不同液體劑 $物2000之每一者添加至載體錠工〇〇〇 〇 另一選擇之固持系統2〇〇可藉由為施配系統4〇〇提供通 往載體錠兩側之出入口而提供在載體錠1〇〇〇兩側上施配 液體劑物2000 (或不同液體劑物）的能力。此等替代施配 20方法之實例非侷限性包含倒轉固持托盤21〇致使每一載體 錠1000被轉移到一第二固持托盤21G内而使得反向外表面 1200此時是背對著該第二固持托盤或者是使用一沿每一 載體旋之周長或外周固持著载體錠的固持托盤使得外表面 1100和1200二者是可同時接近的。 17 1356036 广載體鍵1000或其固持托盤21〇之翻轉或倒轉得為 ，襄程末端附近進行’致使反向外表面12GG被相同組件再 -人處理’或者可將第二組的組件加到機器1〇以接續與反向 外表面有關的製程。此外，每—載體錠1〇〇〇或其固持托盤 210之倒轉得為由固持系統2〇〇完成以容許在反向外表面 1200上執行其他作業或處理，例如在藥物產品如⑽之兩 側上進行塗佈或印刷。 φ 輸送系統300提供固持托盤210沿機器1〇通過該機器 之各階段或系統的移動。在機器丨〇之較佳實施例中，輸送 系統300提供固持托盤21〇沿一大致水平路徑的移動。但 本發明涵盍固持把盤21〇依其他方向譬如一錯直路徑的移 動，此時係因節省空間、利用重力或其他理由而建議或指 定此一移動方向。 輸送系統300有一傳動輸送器31〇<>傳動輸送器31〇被 15控制系統900 (見圖1 )控制，且最好是可變速的。固持托 盤210最好是被可移除地連接至傳動輸送器31〇。固持托 盤210被牢固地連接至傳動輸送器31〇致使每一錠位置 220相對於該傳動輸送器保持恆定以便提供載體錠1〇〇〇、 劑物滴2100及藥物產品3000之施配和監測作業的準確 2〇度。在機器1〇之較佳實施例中，傳動輸送器31〇是一循環 輪送帶，其橫貫機器10之長度且更佳是一串列即時通訊系 統傳動單元。然本發明涵蓋其他移動固持托盤21〇之類型 和方法，例如可讓固持托盤可移除地連接的平行傳動鏈、 軌道、皮帶或輪子。 1356036 本發明亦涵盍採用相互鉸接以形成能被可操作地連接 至傳動輸送器310之一帶狀結構或托盤帶的數個或數組固 持托盤210。機器1〇得具有錠位置22〇之大小及/或形狀 各不相同的複數個托盤帶以容納不同大小及/或形狀的載 5體錠1000。該托盤帶是一條可在對向末端連接以形成一迴 圈之多個固持托盤210。當固持托盤21〇要被換成用於一 不同藥物產品3000者時，使該托盤帶沿傳動輸送器31〇 籲饋送然後在其對向末端固定以沿著機器1〇形成該帶。為了 加速完成第二托盤帶與傳動輸送器31〇之連接，該第二托 10·盤帶較佳可在該第一托盤帶被沿著該傳動輸送器帶走時連 •接至正被移除之第一托盤帶的末端。 本發明亦涵蓋任何數量之傳動輸送器31〇的使用。舉例 來說’機器10之不同系統得具有允許獨立控制傳動輸送器 速度的獨立傳動輸送器310,譬如藉此將藥物產品3000更 15快速地移離製程末端。在此一替代實施例中，控制系統9〇〇 最好控制著各個獨立傳動輸送器31〇，而且能夠協調該等 輸送之運動。 在較佳實施例中，施配系統400提供對每一載體錠1〇〇〇 添加液體劑物2000的能力，且提供即時監測、反饋和調整 2〇的能力。為了施配液體劑物2〇〇〇，施配系統4〇〇有一龍門 吊架410,其在傳動輸送器310上方側向地跨越，且可相 對於該傳動輸送器縱向地移動。龍門吊架41〇之移動（包 括速度和位置）被控制系統9〇〇控制。 龍門吊架410有一可動地與其連接的施配模組“…施 19 1356036 配模組420可沿側向地橫跨傳動輸送器31〇之龍門吊架 410的縱向軸線移動。施配模組420之移動（包括速度和 位置）同樣被控制系統9〇〇控制。 以龍門吊架410之移動為基礎，且以施配模組420相對 5於該龍門吊架之自身移動為基礎，該施配模組能夠相對於 傳動輸送器310及固持托盤210沿著又和γ軸線移動。此 外，本發明涵蓋龍門吊架410、施配模組420及/或二者相 籲對於傳動輸送器310及固持托盤210沿一 2軸線移動。施 配模組420之移動允許其將劑物滴21〇〇準確地施配到位於 1〇固持托盤210之錠位置220陣列内的每一載體錠上。 控制系統900亦可調整施配模組420及龍門吊架41〇之移 動以配合不同大小和形狀的固持托盤21〇以及固持托盤上 之不同鍵:位置220陣列。 利用龍門吊架410使施配模組420沿著X和γ軸線（必 15要時還有Ζ軸線）移動的方式會提供使該施配模組平滑移 鲁動並與每一載體錠1000準確對準的能力。這在機器1〇之 較佳實施例中特別明顯，其中傳動輸送器31〇在劑物滴 2100正被施配之時持續將固持托盤21〇移動通過施配系統 400。母一載體錠1〇〇〇在施配步驟進行中沿機器之連續 20移動使製程加速。此外，相反於經由分度或不連續移動以 在載體錠上施配的方式，固持托盤21〇及其上之載體錠 1000的平滑連續移動在機器1G及其組件（特別是傳動輪 送器310)上造成較少磨損和撕裂傷。施配模組42〇較佳 .以一類似X形的路徑移動以準確地在每一載體錠1〇⑼上 20 1356036 施配。該類似χ形路徑之大小和形狀取決於施配速度及鍵 位置220之間隔，如圖2a和2b所示。熟習此技藝者更應 理解到施配模組420得沿較佳允許載體錠1〇〇〇在施配期間 連續移動的替代路捏移動。 5 施配模組420與每一載體鍵1 〇〇〇之對準的準確度以及 該模組之移動的效率因錠位置220沿著固持托盤21〇之矩 形陣列的使用以及該模組和龍門吊架410在一直角座標系 鲁内之移動的控制而被提昇。然本發明涵蓋其他亦可被用來 在傳動輸送器310持續移動通過施配系統4〇〇時使施配模 1〇組420相對於每一載體錠1000移動的結構及方法的使用， 例如一多軸線機械臂及/或沿著不同座標系。 在機器10之較佳實施例中’施配系統4〇〇具有連接至 龍門吊架410的一對施配模組420。一以上之施配模組420 的使用為液體劑物2000之施配作業提供加快的速度和提 15高的效率。此外，一以上之施配模組42〇的使用會允許施 I配系統400無須清潔或更換模組即添加不同液體劑物2〇〇〇 至一載體錠1000，例如經由使載體錠回行通過施配系統之 再次處理以層疊不同劑物或在相背外表面11 〇〇和12〇〇上 添加不同劑物。 施配模組420將一份期望量的活性劑施配到載體錠 1000上。在機器10之較佳實施例中，施配模組420有一 栗425 ' —流槽430、及一施配頭435。本發明涵蓋具有備 用組件的单個施配模組420 ’例如與一對施配頭435處於 .流體連通狀態之一泵425和一流槽430，及/或用於任何數 21 1356036 量之施配模組的其他組件組合或數量。 泵425被連接至一液體劑物源440。在機器10之較佳 實施例中，液體劑物源440是一可動容器445，其經由可 拆式導管447連接至泵425，使得液體劑物2000能被快速 5 且有效地置換。 本發明涵蓋一具備可輕易插入其内或與其連接之可更 換卡匣、容器或小罐（圖中未示）的液體劑物源440的使 用。就只要施配少量液體劑物2000之較低給藥量的情況來 *說，具備可更換卡匣、容器或小罐的液體劑物源440特別 10·有助於機器10之運作。 泵425較佳是一計量正排量泵（示於圖2c至2f)，其 使施配頭435施配單份劑物滴2100。計量正排量泵425被 控制系統900控制，且促進對於施配期望大小之單份劑物 滴2100的準確度和控制度，使得正確的活性劑給藥量被添 15 加至載體錠1000。然本發明涵蓋其他類型之泵的使用，例 如一被連接至能提供對於分配劑量給載體錠1000有相同 ®準確度和速度之一施配模組的時間壓力泵或往復活塞泵。 泵425具有一馬達模組4250和一活塞模組4280,如圖 2e和2f所示。馬達模組4250具有一馬達4255、一連接埠 20 4260及一調整機構4265。活塞模組4280具有一活塞總成 4285及一缸4290。當活塞模組4280透過連接埠4260可操 作地連接至馬達模組4250，活塞總成4285上之活塞被帶 動，對該活塞賦予往復及旋轉運動。活塞衝程之範圍可由 調整機構4265予以手動調整。本發明涵蓋藉由本說明書所 22 1356036 述之即時監測、反饋及控制進行自動調整。 受到控制系統900控制的泵425得略過所容納载體錠 1000已被指定為不合格的選定錠位置220。機器10提供在 載體錠1000經歷上述施配程序之前檢查載體錠的能力。在 5 較佳實施例中，藥錠檢查作業係由一攝影機426及龍門吊 架（圖中未示）執行，其提供每一載體錠1000之影像以供 控制系統900進行檢查。 得利用替代的檢查器件及方法判斷載體錠之狀況，並且 W確保載體錠被正確地定位在錠位置220。泵425進行之選 10 擇性施配作業藉由不浪費任何液體劑物2000在任何已被 認定為不符藥物產品3000必要容差或未被正確定位以接 收劑物滴2100的载體錠1000上而提昇效率。 泵425被連接至流槽430。流槽430決定將要透過施配 頭43 5施配之容器445所含液體的活性劑的濃度，其會被 15用在劑物滴2100之即時監測作業中。此濃度資訊被提供給 控制系統900。 ® 施配頭435具有一施配噴嘴450 (示於圖2d)，已計量 之高壓液體劑物2000透過該喷嘴施配並且形成劑物滴 2100。劑物滴2100施配到載體錠1000之外表面1100上。 20 喷嘴450提供準確的液體劑物2000量供施配。液體劑 物2000較佳由一非常精確的正排量活塞泵425施配，該泵 透過管路將液體抽運到喷嘴450。液體組合物、黏度、喷 嘴450之建構材料及喷口大小的適切選擇對於所形成滴狀 物之可再現性來說是有效且/或關鍵的參數。 23 1356036 喷嘴450亦可由一疏水性材料製成且/或具有一疏水性 塗層以藉由補償媒液組合物/調配物及表面張力而促進劑 物滴2100之形成及施配。 在圖2g所示之一替代實施例中，喷嘴450有一内部柱 5塞4510，該柱塞被縮回以容許準確量的液體劑物2〇〇〇在 泵425之壓力下進入施配室4520内。較佳來說，柱塞4510 被一彈簧4530或其他偏動器件予以彈性加載，且可藉由空 鲁氣壓力、譬如藉由一電磁開關驅動壓力源使其縮回。液體 劑物2000因柱塞4510之縮回運動而被施配。在自動控制 ⑺下，柱塞4510處於開放位置的時間、在液體劑物及媒液組 合物之儲槽上維持的壓力對於所形成滴狀物之可再現性來 說是有效且/或關鍵的參數。 室4520最好被選擇性地密封，使得該室及其容納之液

一 ’，， 穴π π河於极兄野離開跑配莖之 液體劑物2000之量的調整。喷嘴45〇可為一更進一步促進 液體劑物2000碜配的同軸排氣器4560。 2〇 施配系統400利用一泵與噴嘴總成以形成並施配劑物 滴2100。此因上述組件之準確度以及執行即時監測此等組 件之動作的能力而為有利的 施配系統400提供一球开 或防止喷濺及過量噴灑。 ，刊的。又，經由喷嘴450之使用， 球形或大致球形劑物滴2100,此減輕 24 1356036 4 r 為了促進一具備良好形狀之球形滴狀物的形成，液體劑 物2000得具有例如包含聚合物在内的添加物，譬如羥丙基 纖維素。本發明亦涵蓋使用其他添加物與活性劑結合，例 如用一薄膜形成劑以促進薄膜2200之形成，或者是搭配本 5說明書所述成像技術使用一記號成份，譬如用一代用品進 行化學成像。 諸如聚合物之一或多種添加物增強或促進液體劑物 2000鎖定於藥錠上的能力。聚合物或其他此等添加物亦可 使液體劑物2000具備期望表面張力及/或黏度致使單一個 10滴狀物被施配系統400施配出來，這有助於液體劑物之量 的控制及滴狀物的測量，詳見下文。此等添加物之實例非 侷限性包含羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖 維素’聚乙稀醇’聚乙稀〇比略唆g同，鹿角菜躁（&型、乙 型或λ型）’明膠，聚乙二醇，聚乙烯氧化物，聚三葡萄糖， 15及/或丙烯酸共聚物（例如EUDRAGIT®等級RL、RS、Ε、 L、S、FS30D)。 籲施配系統4〇〇以及被施配到載體錠ι〇〇〇上之一液體劑 物2000和劑物滴2100的使用會因為機器1〇所在之生產設 施或場所能集中處理（例如液化）該液體劑物而優於現代 20系統和製程。這減少了製程步驟，譬如免除廠外生產及輸 送，此縮減生產時間且節省成本《在用到〇HC4化合物的 情況中，此特別有利於減少工作者對於此等化合物的搬動。 另一選擇，施配系統400得具有一噴嘴板總成46〇〇(其 局部以簡圖示於圖2h至2j)以形成並施配劑物滴21〇〇 0 25 1356036 4 於 總成4600具有一板4610,有一孔隙或噴嘴口 4620穿透該 板。板4610能夠相對於液體劑物2〇0〇之供應源移動，如 箭頭4630所示。此種移動非侷限性包含板461〇之振動以 便引動施配作業。液體劑物2000在板4610被選擇性地移 5往液體劑物供應源時透過喷嘴口 462〇施配。 如圖2i所示，喷嘴口 462〇之大小可被調整或改變以提 供劑物滴2100之不同大小或體積的一個範圍。準確地訂定 籲板4610内之極小開口及總成46〇〇之施配動力學允許極少 里液體劑物2000的施配，較佳為小到一微微升。如圖 ίο所示，亦可在板461〇内使用多個喷嘴口 ，致使陣列 施配得以達成。 喷嘴板總成4600因其組件之小型化致使較少材料與液 體劑物2〇0〇接觸而有利。總成4600之施配作掌是可靠的， 因為沒有狹小通道且其設計對於空氣現入不敏 15 . 4610之移動來進行施配使得總成46〇〇易於裝料且易於清 籲潔。液體劑物2000之供應源的無用容積因板461〇之平坦 或大致平坦形狀而最小化或消失。 本發明更涵蓋利用其他結構或方法將液體劑物2〇〇〇施 配到載體錠1000上，例如使用一壓吸墊印刷器件，此時藥 20 品被裝入墨水匿内。 y ^ 、施配系統400有一劑量檢查系統460,其提供待添加至 、載體錠1000之每一劑物滴210〇的即時監測。在機器10 之較佳實施例令’劑量檢查系統460利用劑物滴2100之高 ‘速成像來判斷滴狀物的體積。劑量檢查系統460具有一高 26 1356036 速數位攝影機465，其被連接至龍門吊架410而且能夠取 得每一劑物滴2100之一高速影像470(示於圖4)。在機器 10之較佳實施例中，使用兩部高速數位攝影機465，其對 應於二個施配模組420之每一者。 5 參照圖1至4，劑物滴2100之影像470最好是在該劑 物滴已離開喷嘴450但尚未與載體錠1000接觸的飛行過程 中取得。機器10利用一雷射偵測器觸發攝影機465以獲得 因劑物滴2100之高速而產生的影像470(整體示於圖2d)。 *然本發明涵蓋利用其他觸發器件和方法來觸發攝影機465 10 及取得影像470。 影像470被控制系統900用來計算每一劑物滴2100的 體積。計算所得劑物滴2100體積連同從流槽430得知的濃 度被用來判斷施配到載體錠1000上之活性劑的給藥量。任 何不符容差的給藥量會被控制系統900標上一個錯誤代 15 碼，使得具有此特定劑物滴2100之載體錠1000能被剔除。 在一藥物產品3000需要較高劑量之活性劑的情況，施 •配模組420可施配數個劑物滴2100或是一道液體劑物 2000串流。劑量檢查系統460依然擁有捕捉液體劑物2000 串流之影像470的能力，且能由此影像得到體積和給藥量 20 的計算值。 . 施配系統400有一乾燥系統475,其執行使載體錠1000 , 上之劑物滴2100乾燥的作業。在機器10之較佳實施例中， 乾燥系統475具有一烤箱480以及乾燥監測器或烤箱感測 器482 (未詳細示出）。烤箱480對劑物滴2100和載體錠 27 135603^ 1000提供熱及氣流，致使薄膜2200形成於該載體錠之外 表面1100上或大致沿著該外表面。烤箱感測器482監測每 一劑物滴2100及載體錠1〇〇〇的乾燥條件以確保藥物產品 3000符合必要容差。液體劑物2〇〇〇之加熱或乾燥可使過 5剩的液體蒸發，導致活性劑變成被困在薄膜2200内。相反 於讓液體劑物2000在載體錠1〇〇〇上、、風乾"之方式，乾 燥系統475之乾燥程序在想要（經由蒸發作用）使特定輔 鲁藥譬如有毒溶劑（例如甲醇）從藥物產品減少或排除的情 況特別有用。 1〇 就藥物產品之較高給藥量（例如高於5或10 mg)來說， 乾燥系統475得在液體劑物2000被一層施配到另一層頂上 時乾燥這些液體劑物層，且/或乾燦载體錠1〇〇〇之相背側 上的液體劑物。此允許載體錠1000攜載液體劑物2〇〇〇之 更大體積。 15 乾燥條件譬如溫度、氣流及濕度受到烤箱感測器482 籲監測，且利用多個此等感測器以將沿著烤箱48〇之任何條 件變異納入考量。感測器收集到的資料被提供給控制系統 900以評估每一固持托盤22〇内之載體錠1〇〇〇及劑物滴 2100的品質。 20 •在較佳實施例中，乾燥條件係就整個固持托盤22〇進行 監=，且可依據一固持托盤受到一不符必要容差之烤箱條 ，件影響而將錯誤代碼指定於個別載體錠1〇〇〇和劑物滴 21 〇〇另一選擇，可藉由將較多感測器482安置在烤箱480 内之策略性位置而監測托盤之局部的乾燥條件。此外，本 28 135603& • > 發明涵蓋對於與乾燥程序有關之其他條件或準則的監測作 •業，譬如可能對於特定藥物產品3000較為顯著的條件。 本發明亦涵蓋身為一紅外線（IR)烤箱且/或具有IR、 .對流、傳導及/或微波加熱作用之一組合的烤箱480。乾燥 5 系統475得包含乾感測器以偵測譬如載體錠1000之表面溫 度、或IR輻射等條件。乾燥系統475亦可包含一用來起動 烤箱的感測器，例如一藉由固持托盤210進入烤箱480而 被觸發的光電池。 ® 施配系統400有一劑量確認系統500,其對已被添加在 10 載體錠1000上且已乾燥之液體劑物2000提供即時監測、 反饋及調整。特定言之，劑量確認系統500監測液體劑物 2000在載體錠1000上之定位及載體錠所容納之液體劑物 的量。較佳來說，劑量確認系統500亦可監測載體錠1000 上之液體劑物2000的活性劑類型和分佈。此外，劑量確認 15 系統500可監測其他物質，例如確認存在於載體錠1000 上的污染物以及此等其他物質的量。 ^ 劑量確認系統500所得到的資料被提供給控制系統 900。控制系統900會對不符藥物產品3000之必要容差的 個別載體錠1000及其液體劑物2000賦予錯誤代碼。 20 在機器10之較佳實施例中，劑量確認系統500有一龍 . 門吊架510 (與上述龍門吊架410相似）具備一對電荷耦 合元件（CCD)攝影機520，其取得每一載體錠1000之影 像525。影像525被提供給控制系統900以判斷液體劑物 2000相對於載體錠1〇〇〇的位置。 29 1356036 • > 劑量確認系統500亦有一探針53〇(示於圖2)，其被用 來判斷载體錠1000上之液體劑物2000的量、類型及/或分 佈。在機器10之較佳實施例中，探針530利用近紅外線 (NIR)化學成像術或UV誘發螢光化學成像術來判斷存 5在於載體錠1000上之液體劑物2〇〇〇的量。 一探針530具有對固持托盤210上之每一載體錠1〇〇〇進 行NIR化學成像的組件，例如光纖、焦平面陣列（) 修偵測器、及/或電荷耦合元件（CCD)偵測器。此外，得利 用可調液晶濾光片當作NIR化學成像之波長選擇器。此等 10組件之相互搭配使用或替代使用因活性劑沿著載體錠 1000表面或在附近定位而得到協助。 NIR化學成像術對於载體錠1〇〇〇之液體劑物2〇〇〇及上 表面1100提供良好的穿透效果以供準相量液體劑物的 量。此種技術對於薄膜2200被定位在載體錠1000之上表 15面1100或大致在該上表面上的較佳劑量分配步驟特別有 20 在機器10之較佳實施例中，探針530利用一焦平面陳 m貞測器以從樣本區内每—點取得—訊號。該樣本區較佳 包含整個固持托盤210 ’致使所有載體鍵1〇〇〇同時被測 量’此更進-步提昇製程之效率。焦平面制ϋ能夠從取 樣區得到每一頻率之同時頻譜資訊。探針530可快速且非 破壞性地測量液體劑物2_以求取活性劑的量、配方及/ 或分佈，並且監測或债測在载體錠麵内或其上的其他物 質0 30 1356036 蜃 本發明涵蓋利用其他方法及器件來判斷載體錠1〇〇〇上 ^ 一或多種特定液體劑物2000的存在、類型、分佈及/或 s，例如運用拉曼（Raman)和UV反射係數之光譜學及/ 或化學成像術，以及多種其他成像術、化學成像術及/或光 5譜學譬如UV/可見光吸收、螢光、雷射誘發螢光、冷光、 光致發光、兆赫、及中紅外線。本發明涵蓋利用會促進光 譜學及/或化學成像之使用以分析藥物產品3〇〇〇的多種器 ⑩=或組件，例如雷射（譬如脈衝雷射）、分光器、無水蒸氣 環蜒（譬如氮氣罩）、光學延遲件（例如可變光學延遲件）、 10天線及/或半導體。本發明涵蓋利用室溫固態偵測器及/或 脈衝式按時選通技術及組件。本發明涵蓋利用非離子化、 非k入性、非破壞性且/或需要低功率的技術分析藥物產品 3000。 本發明/函蓋利用電磁頻譜之允許對载體錠及液體 15劑物2000進行分析的任何區域，以及在運用特定類型光譜 籲學當中用於激勵的各種技術和來源。本發明亦涵蓋利用其 他數位成像技術和組件以允許錠1〇〇〇和液體劑物2〇〇〇之 化學成像術的使用。更應理解到劑量確認系統5〇〇亦涵蓋 在頻譜範圍之任一者内進行代用品偵測。 20 機器10之塗佈系統600在液體劑物2〇〇〇上方提供一塗 •層2300(見圖12)以便防止任何活性劑之可能磨钮及因此 、造成的扣失。塗層2300可為一密封劑。塗層23〇〇藉由隱 藏液體劑物2000而提供藥物產品3〇〇〇之一致外觀。該塗 層得經選擇為近似於載體錠1000之顏色，或者是另一 ^色 1356036 譬如一對比色以提供不同的商業意象。塗層23〇〇與載體錠 1000之間的任何微小顏色差異藉由使該塗層之周長與載 體錠邊緣對齊的方式予以補償。 塗佈系統600較佳具有一廢吸塾印刷器件6丨〇、一塗料 5源620及一塗層乾燥器630。壓吸墊印刷器件將塗料轉移 到載體錠1000之上表面11〇〇。壓吸墊印刷器件61〇因其 沒有浪費（例如沒有過量喷灑）有效率地將塗料轉移至載 鲁體鍵而為有利的。 在機器10之較佳實施例中，壓吸墊印刷器件6 i 〇被連 1〇接或疋位在機器1 〇旁以用每一往復衝程印刷一系列的藥 錠陣列。壓吸塾*印刷器件61 〇得為可動地連接至一龍門吊 架615或其他相似器件以促成壓吸墊印刷器件相對於固持 托盤210之移動。固持托盤21〇在壓吸墊印刷器件61〇施 加塗層2300之時持續移動。然本發明涵蓋利用其他器件及 15方法將壓吸墊印刷器件610相對於每一錠位置22〇定位而 鲁使得塗層23〇〇被準確地施加。 壓吸墊印刷器件610被可釋地連接至塗料源62〇。在機 器10之較佳實施例中，塗料源620是一可動容器625，其 經由可拆式導管627連接至壓吸墊印刷器件61〇，使得塗 2〇料能被快速且有效率地更換。 •另一選擇，得利用一噴灑器件或噴墨器件（圖中未示） 、在載體錠1000上噴灑塗料◊喷灑器件亦可被可動地連接至 龍門吊架615以經過每一錠位置220。本發明涵蓋利用其 .他器件和方法對載體錠1000施加一覆蓋液體劑物2〇〇〇的 32 1356036 塗層2300，例如一超音波霧化器。塗佈系統6〇〇得使用間 歇的低容積霧化喷霧器以將塗層2300局部地施加在載體 錠1000表面上已被施予劑物之處。該喷霧器可使用容積測 定泵以間歇供應塗層材料。亦可利用一雙流體空氣-液體霧 5 化喷霧β以產生一細微喷霧。 如以上關於載體錠1〇〇〇之層疊或相背側上劑量分配的 說明，塗佈系統可取決於液體劑物2〇〇〇是以何種方式添加 籲至載體録：、譬如在兩側上或在層間而提供所需塗層。此可 促成樂物產品3000使用較高給藥量，譬如高於$或丨〇 10 塗層乾燥器630執行已被施加至载體錠1 〇〇〇及液體劑 物2000上之塗層2300的乾燥作業塗層乾燥器63〇較佳 有一烤相640及烤箱感測器650 (未詳示）〇烤箱640對塗 層2300提供熱及氣流。與前文所述烤箱感測器482相似的 烤箱感測器650監測著塗層2300的乾燥條件，藉以確保藥 15 物產品3000符合必要容差。 機器之印刷系統700在塗層2300上提供一識別記 號。該印刷系統較佳具有一使記號轉移至載體錠1〇〇〇塗層 2300的壓吸塾印刷器件710以及一對取得每一識別記號之 影像730以查核影像品質的攝影機720。不可接受的藥鍵 20.會被控制系統900認出以供隨後被系統800剔除。 • 在機器之較佳實施例中，壓吸墊印刷系統71〇及攝 、 影機720被可動地連接至一龍門吊架735 (與龍門吊架 410、510及615相似）以促成壓吸墊印刷器件相對於在被 施予識別記號之時仍持續移動的固持托盤21〇之移動。缺 33 1356036 利用其他器件及/或方法將壓吸塾印刷器件”〇 號，例相對於每一旋位置220定位以準確施加識別記 730被接徂射刻記、喷墨或輪轉凹版印刷。每一記號影像 供給㈣系統_進行檢查鋪斷印好的識別記 二=合藥，品3_之必要容差。又，本發明涵蓋具 一、乾燥@ (圖中未示）的機器Μ，此乾燥器譬如是 燥、。目，其對識別記號施加熱及/或氣流以使識別記號乾 ίο 15 以系統8 G G提供已經歷品管之即時監測和調整作業 一產品均符合必要容差的藥物產品3_。基於即 统=作業是在製程中各階段由機器1()持續執行，控制系 的0已將每一藥物產品3〇〇〇指定為可接受的或是不合格 可接受的藥物產品3_通行至輸送區（未詳細示出）， ^好是處於被控制系統900選擇性控制的壓力下，而不合 =品掉人-廢㈣，最好是處於重力作用p然本ς 〔盍利用其他結構和方法分離被控制系統9⑽指定為可 接受的產品與被控制系統指定為不合格的產品。 控制系統900協調並同步化機器1〇之各階段及系統。 ^較佳實施例中，控制系統900是-分散式製程控制系 其具有控制著機器10之不同系統的數個微處理器 910二該等微處理器最好透過一工作站920協調。然本°發明 涵盘其他類型之包含中央控制及區域控制的系統控制例 如由單—個微處理器91G控制所有系統或是相似系統由多 34 1356036 個微處理器910之一者控制。 微處理器910及工作站920相互聯絡，較佳是透過一使 用乙太網路交換器935的網路930聯絡，其允許機器1〇 執行即時監測、反饋和調整作業。本發明涵蓋利用^他結 構和方法進行聯絡，例如使用硬接線。控制系統9⑻亦有 一檔譜微處理器或歷史紀錄器94〇,其被用來集中儲存針 對機器10所處理之每一藥物產品3〇〇〇而編譯的大量資 ίο 15 ，。然本發明涵蓋其他製程資料儲存方法，例如由二二理 器910各自儲存已經其編譯的資料。 控制系統900較佳具有多個監視器95〇，其提供資料之 ;示、諸之部分、資料之摘要、及/或以資料為基礎之計 算和推論，使得工作者能在製程進行中監測且/或調整製 程。更佳來說，藉由多種微處理器91〇及/或工作站 使用，監視器950選擇性顯示資料.、資料之部分、資料之 摘要、以資料為基礎之計算、及以資料為基礎之推論。較 丨佳來說，控制系統900記錄每一產品3000的資料，包括時 間:起始藥錠狀態、劑物滴體積、劑物滴容度、烤箱溫度、 烤=濕度、烤箱氣流、藥錠上的給藥位置、給藥量以及可 接受度。 機器1〇之運作示於圖5之流程圖中。程序5000在每-3=之二是連續的’並且提供—準備好要打包的藥物產品 鎮物/了即省成本和時間的好處，程序5_使工作者與 3〇00之各種劑（不管是活性的或非活性的）之接 觸最少化’此減少潛在污染問題，並且為工作者提供處理 20 1356036 潛在有害活性劑或其他物質譬如第四類職業災害（〇HC4) 化合物時的安全性。 機器10最少化或免除工作者與產品3000之接觸（包括 打包步驟之添加，詳見下文）的能力提供優於現代製程 5和機器的一大好處。此等現代製程需要特殊安全性措施譬 如承塵器件，且工作者在生產OHC4藥品之處要有特殊舉 止。現代機器和製程之特殊安全性措施及工作者特殊舉止 修會長:尚生產成本以及產出產品的時間。機器藉由其自動 化即時控制、反饋及/或調整而免除此等花費且縮短生產時 10間。本發明亦涵蓋在一富含氮氣的環境内使用機器以便 減輕或消除任何氧化降解，此係藉由無須工作者在程序 5000中介入而促成。 圖5示出與分別用來製造載體錠和液體劑物2〇〇〇 之程序6000和7000結合的程序5000。程序5〇〇〇要求使 15用載體錠1000及液體劑物2〇〇〇。然载體錠1〇〇〇及液體劑 鲁物2000得為在他處製成且被輸送到機器1〇。又，得利用 其他程序製造異於圖5所示之载體錠1〇〇〇和液體劑物 .2000。 進給步驟5丨00提供一系列會在通過機器1〇時保持確實 20疋位的載體鍵1000以確保液體劑物2〇〇〇、塗層2300及識 -別記號之準確施配。進給步驟5100係由如前所述之裝載系 、統、固持系統和輸送系統1〇〇至300執行，而且遭受到控 制系統900之即時監測、反饋和調整。 進給步驟5100包含以數種因子為基礎調整傳動輸送器 36 1356036 ♦ * 310之速度，此等因子例如為液體劑物2〇〇〇所需乾燥時間 或是施配劑物滴2100所需時間量。在較佳實施例中，傳動 輸送器310的速度規定了機器10内所有其他移動的速度和 疋位，例如龍門吊架410、510和615以傳動輸送器之速度 5為基礎的同步化作用。然本發明涵蓋該等系統不以其他組 件之移動或其他因子為基礎的同步化作用，其在程序5〇〇〇 之各施配步驟中提供準確性。 鲁本發明亦涵蓋輸送系統300之速度可被以已施配在載 體錠1000上之液體劑物2000之位置的即時監測為基礎而 10調整。如前所述，劑量確認系統500取得載體錠1〇〇〇上每 一液體劑物2000之位置的影像525。控制系統9〇〇能以此 資料為基礎調整傳動輸送器310相對於後續固持托盤21〇 的速度，例如液體劑物2000之定位一致地以相同方向偏離 中心的情況。又，進給步驟5100包含載體錠1〇〇〇之品質 15的即時監測，例如找出一碎裂或破裂的藥錠，使得該载體 鲁錠能被指定為不合格，此防止劑物滴21〇〇施配到該特定載 體鍵上。 劑量分配步驟5200係由施配系統400執行，特定言之 係由一對施配模組420執行。控制系統900對計量泵425 20提供一同步化脈衝以引動劑物滴21〇〇之增壓施配。然本發 明/函蓋利用其他訊號和技術引動施配模組420進行劑量分 • 配。 刀 劑量分配步驟5200之校準係由一秤重單元455 (未詳 纟田示出）提供’該秤重單元監測著施配模組42〇的準確度。 37 1356036 在作業中，龍門吊架410被定位在秤重單元455上方，且 將預設滴數的劑物滴2100施配到秤重單元上以測量重 量。以此資料與從已施配劑物滴2100之每一影像47〇收集 到的資料做比较。然後控制系統900可以預設滴數劑物滴 5 2100之體積-重量比為基礎校準施配系統4〇〇。 劑量檢查步驟5250係由施配系統400執行，特定言之 係由劑量檢查系統4 6 0執行。劑量檢查系統4 6 〇在劑&滴 籲2100被添加至載體錠1〇〇〇前提供劑物滴之定量測量，且 允許剔除接收到未含有必要量活性劑之滴狀物的藥錠。 10 為校準劑量檢查步驟5250,提供一瞄準具（圖中未示） ，已校準體積（圖中未示該猫準具允許判斷攝影機祕 能在何處被觸發而捕捉到劑物滴21〇〇之影像47〇的位置。 該已校準體積允許對劑量檢查系統46〇進行校準。在作業 中，龍門吊架410被定位在該猫準具上方。釋出該已校準 15體積並由劑量檢查系、統偏摘測之’且控制系統_比較 •估算體積（用影像470算出）與該已知已校準體積以校準 該，量檢查系統。校準序列得被設定成在運轉中定期地（馨 如每15分鐘）或是已處理多少個藥錠時進行，且/或可為 依其他標準（週期性的或其他標準）設定。 20 本發明涵蓋以上述校準技術為基礎即時調整劑量分配 步驟和劑量檢查步驟52〇()和525()。㈣校準步驟得被穿 插^固持托盤2^〇之間，且控制系統9〇〇可調整施配系統 積估2以值與實測值間之差異為基礎調整影像體 積估算值。此外，本發明涵蓋以劑量檢查步驟湖獲得之 38 1356036 利用-重量分析當作-比較器，比較上述用 滴2100之體積的高速攝像方法與-高效能液體色層二 方法。如圖6至圖66所示，運用影像47()及㈣ 行用以判斷體積之演算法之結果的實例對於正被施配^ 物滴2100提供一準確體積判斷值。 ίο 15 另一選擇，劑量檢查系統460得利用光學輪廟測定計量 (optical promometry)進行即時監測和反饋控制。劑 量檢查系統460用於執行光學輪磨測定計量的組件為熟習 此技藝者所知，例如1射和攝影機4學糾測定計量 之技術對於較大體積之液體劑物2〇〇〇來說特別有用，例如 大於lOul，施配系統400相反於施配劑物滴21〇〇而是施 配一串流的情、兄。 就光學輪廓測繪技術來說，劑量檢查系統46〇在液體劑 物2000施配之前執行載體錠1〇〇〇的第一次掃描以便獲得 載體錠之第一輪廓。然後劑量檢查系統46〇執行第二次掃 描以獲得已有液體劑物2000之載體錠1〇〇〇的第二輪廓。 20該第一和第二輪廓之差異提供已被施配到載體錠ι〇〇〇上 •之液體劑物2000之體積的量測值。本發明更涵蓋在液體劑 -物^已於載體錠1000上乾燥後運用載體錠之光學輪廟 測定計量。又，該第一輪廓可為以相同載體錠1〇〇〇之一預 定值為基礎以加快製程且免除兩次掃描的需要。 39 1356036 乾燥步驟5300及乾燥空氣製備步驟5325係由乾燥系統 75執行，並且&供在固持托盤通過烤箱“ο時使載 體錠1000上之劑物滴2100乾燥的能力。多種乾燥條件受 到監測以判定固持托盤21〇之合格或不合格。本發明涵蓋 5將乾燥條件之即時監測用在乾燥系統475之即時調整，例 如溫度、氣流率及/或濕度被控制系統9〇〇以這些條件當中 之異常情況偵測為基礎予以調整。 鲁劑1確認步驟5350係由劑量確認系統5〇〇執行，並且 經由影像525及近紅外線化學成像術之使用而提供載體錠 10 \000上之液體劑物2〇〇〇之位置、類型、分佈及量的即時 皿測。NIR化學成像法之結果之一實例示於圖7和中。 焦平面陣列偵測器上每一像素收集一獨特頻譜，此得到 由空間解析的頻譜及波長相依影像組成之個別載體錠資 料。其輪出可被看到是一系列空間解析頻譜（影像上每一 15點各一個）或是一系列波長解析影像，如圖7和h中替代 鲁顯不。存在於每一載體錠1〇〇〇上之液體劑物⑼的量可 由控制系統900以液體劑物之誘發影像的相對大小以及在 個別像素處的強度為基礎予以判斷。 然如前所述，得以其他方法換去NIR化學成像術以分 20析活性劑之量，例來說，圖7b示出—從螢光衍生得到的 影像，此螢光發射係由整個固持托盤21〇受到uv光激勵 .而誘發。利用一可見光譜CCD攝影機取得載體錠1〇〇〇及 其每一液體劑物2000的影像。以液體劑物2〇〇〇之面積及 •其在個別像素處的灰階強度為基礎，控制系統900得以判 1356036 斷每一液體劑物的量。圖7c示出一 Φ艘u 僅呈現HPC且未經影像處理，相對 ’影像，其 絞之冷光縣，其㈣像處理Π-出一載體 — 呢狂主現活性劑及HPC。 5

10 本發明亦涵盍利用即時監測來對輪送系統及施 300和400提供即時反饋和調整，例如調整速度以求劑： 滴2ΠΗ)在載體錠謂上有更好的定位，或者是調“I 及/或喷嘴450以加大或減小劑物滴的體積，此會增加 少最終乾燥於載體錠上之活性劑的量。 在劑物滴2HH)與載體錠则接觸前及接觸後之即時監 測的使用也會允許更有效率地考量在製程期間發生的任何 扣失。非侷限性舉例來說，如果劑量確認步驟5 3 5 〇指出實 際存在的給藥量遠少於劑量檢查步驟525〇所指示，則可分 析並調整劑量分配步驟和乾燥步驟52〇〇和53〇〇以將此= 損失納入考量。 15 塗佈步驟5400係由塗佈系統600執行，並且經由壓吸 鲁塗印=器件61G或其他施配器件之使用而在液體劑物2〇〇〇 上方提供一塗層2300。圖5示出程序5〇〇〇與塗層製造程 序8000結合。程序5〇〇〇使用一外套層當作塗層23〇〇，然 該塗層得為在他處製成且被送到機器1〇。又，得利用與程 20序8000所示步驟不同之其他程序製造塗層。 塗層乾燥步驟5500及乾燥空氣製備步驟5525係由塗層 乾燥器630執行，並且使已被施加在液體劑物2〇〇〇上方之 塗層2300乾燥。相似於前文有關施配系統400之乾燥系統 '475所敘述的即時監測、反饋和調整，塗層乾燥步驟5500 41 1356036 能提供塗層2300之乾燥作業的即時控制。 π塗層檢查步驟5550係以印刷系統7〇〇之攝影機72〇所 得到的影像730為基礎而執行。另一選擇，得將一相似於 印刷系統700所用組件及控制系統的獨立影像檢查階段包 5 3在機器10線内、固持托盤210通過塗層乾燥器63〇之後 的位置。塗層檢查步驟5550運用已施加於液體劑物2〇〇〇 上之塗層2300之即時監測以判斷每一藥物產品3〇〇〇的合 鲁格或不合格。本發明亦涵蓋利用塗佈系統6〇〇、特別是壓 吸墊印刷器件610或其他施配器件的即時反饋和調整，例 10如對於速度、定位、量及/或壓力的調整。 印刷步驟5600及施配墨水步驟5625係由印刷系統7〇〇 執行，並且藉由另一壓吸墊印刷器件或其他施配器件之使 用而在塗層2300上提供識別記號。 印刷檢查步驟5650也是以印刷系統7〇〇之攝影機72〇 15所獲得的影像730為基礎執行，並且判斷識別記號之準確 魯定位及清蜥度。印刷檢查步驟565〇運用已施加於塗層23〇〇 上之識別記號之即時監測以判斷每一藥物產品3〇〇〇的合 格或不合格。本發明亦涵蓋利用印刷系統7〇〇、特別是壓 吸墊印刷器件710或其他施配器件的即時反饋和調整，例 20如對於速度、定位、量及/或壓力的調整。 輸送步驟5700係由驗收系統8〇〇執行，並且提供一已 備便供打包的藥物產品3000，該產品已經歷即時監測、反 饋和調整以確保母一產品符合必要容差。每一藥物產品 3000已被標示為合格或不合格的，且控制系統900據此接 42 受選定/合格的藥物產品。 剔除步驟58GG也是由驗收系統_執行，並且以在製 5 = S 1〇之即時監測、反饋和調整所獲得的資 枓為基礎剔除不符必要容差的藥物產品3〇〇卜 _參…圖8至1G，圖中示出—本發明藥物生產裝置或機 ^ ^只施例，且整體標示為參考數字20。機器20具 10 有與前文有關圖1較佳實施例所敘述之組件相似且被標以 相同編號的組件’例如輸送系统3θθ、藥品施配系統4〇〇 及控制系統900。機器2〇是較佳實施例之一精簡版本，但 仍為製程提供即時監測。這些系統300、400和900每一者 被有作用地相互連接以有效率且合乎人體卫學地提供已經 歷即時監測且較佳經過即時反饋和調整的藥物產品3〇〇〇。 15 固持托盤210被以人力放置在傳動輸送器31〇上載體 錠1000從這裡開始其通過機器2〇的行程。每一固持托盤 210經由托盤上之條碼230以及一掃描器235的使用而被 》識別。固持托盤210持續沿機器20移動通行到施配系統 400,在此由一被安裝在龍門吊架41〇的施配模組42〇將劑 物滴2100施配到每一載體錠1〇〇〇上。攝影機4仍拍攝正 被施配之每一劑物滴的影像，且連同從流槽43〇得到的濃 度資料，進行正被施配之活性劑之量的即時監測。 液體劑物2000在烤箱480處被乾燥成載體錠1〇〇〇外表 面1100上或大致沿該外表面之一薄膜2200,在通過該烤 箱之後，每一載體錠經歷液體劑物之位置和量的即時監 測。被安裝在龍門吊架510上的攝影機52〇(見圖9)獲得 43 20 1356036 每一載體錠1 GOO及其上液體劑物2000的影像525。影像 525經控制系統900處理以判斷劑物之位置和量。 在NIR或UV誘發螢光下，攝影機520捕捉經過劑量分 配和乾燥後留下之沈積物斑點的影像525。影像分析軟體 5利用灰階以表列顯示像素數量及像素相對強度，藉此顯露 留下來的乾斑點的影像。高劑量會給出一較大覆蓋面積或 是一較高強度的灰階。以此資訊為基礎，藥錠上的劑量得 $到判定。 —然後固持托盤210被以人力移離傳動輸送器3丨〇。針對 1〇每一藥物產品3000編譯有關於滴狀物給藥量、劑物位置、 劑物的量、及乾燥條件的資料。此資料經控制系統9〇()使 用以提供每-藥物產品之合格或不合格標示。機器2〇在機 2之不同階段使用各自獨立的掃描器235以識別個別載體 15 20 本發明樂物生產裝置之—第二替代實施 整體標示為參考數字2G，e與前文有關圖8至1() 二’機器。20:是圖1所示較佳實施例機器10的一種精 ▲本。機裔2G具有許多與機器1{)及.2()相似的特徵，」 =些特徵被標以相同編號，例如輸送系統_ ==且機額器外2ΓΓ發明之模組性簡化成其包含機器 π之特徵且額外具有龍門吊牟 ^ 量確認系統500連接。 、’吊架係備便要與 今參照圖8b至8〇， 一替代範例實施例的簡 圖中不出一光譜偵測系統或器件之 圖，此系統整體標示為參考數字 44 1356036 » » 8020。光譜^(貞測系統8020大體上包括至少一輕射傳輸系統 8022和一第一控制系統8024。輻射傳輸系統8022適於提 供或傳輸入射輻射（例如入射輻射脈衝）給至少一藥物樣 本8010並且偵測從樣本8〇1〇發出的放射輕射。如圖gb 5所示，第一控制系統8024較佳包含一用來經由激勵線 8023a提供期望波長之光線或入射輻射給輻射傳輸系統 (或光探針）8022的光源8026’ 一用來分析輕射傳輸系統 _ 8022偵測到之放射輻射的分析器8〇28(該輻射傳輸系統透 過集訊線8023b與分析器8028通訊），及用來儲存選定（或 1〇期望）活性物之放射特性以供後續與從樣本8010偵測到之 放射輻射做比較的存儲或記憶系統8〇27。較佳來說，激勵 和集訊線8023a、8023b被容納在單一條光學線（例如光纖 纜線）内。 依據此替代實施例，光源8026適於產生並提供至少一 15入射輻射脈衝。更佳來說，光源8〇26適於產生並提供複數 鲁種入射輻射脈衝。如下文所將詳述，光譜偵測系統8〇2〇 更包含較佳經由線8023d與第一控制系統8024(因而與光 源8026、分析器8028及記憶系統8027)及運輸系統連通 的第二控制（或同步化）系統8029，其用於（i )將一相 2〇應樣本8010定位在光探針8〇22附近且（ii；)使樣本8〇1〇 •在運輸系統8〇30上的移動至少與入射輻射產生系統同步 •化、更佳與給樣本8〇1〇之入射輻射傳輸及來自樣本8010 之放射輻射之偵測（見圖8c)同步化。 如圖8b所示，第二控制系統8〇29較佳是第一控制系統 45 1356036 8024的一個子系統或組件。另一選擇，第二控制系統8〇29 是一獨立組件。輻射傳輸系統8022得為被用來實現光線傳 輸到藥物樣本8010以及從樣本接收放射輻射的多種類 型，例如一傳統式光探針（例如n包丨型光纖探針）。較佳 5來說，光探針8022提供的入射輻射包括在紫外光-可見光 頻譜範圍内的光線（或其脈衝）。因此該光線較佳具有在大 約200 nm至800 nm範圍内的波長。在一替代實施例中， 泰該光線具有在大約225 nm至600 nm範圍内的波長。在另 一替代實施例中，該光線具有在大約300 nm至450 nm範 ίο圍内的波長。該光線之波長最好是活性物指定的（active specific) ’亦即以選定活性劑之頻譜或反射係數特性為基 礎。 雖說圖8b所不光譜债測系統8020示出一個光探針 8022以及相關的激勵線和集訊線8023a、8023b，應理解到 15在此替代實施例之範圍内得輕易運用複數個光探針及相關 鲁線路。如前所述’由一藥物樣本（或複數個藥物樣本之每 一者）發出的放射輕射係由輻射傳輸系統或光探針8022 摘測’並且以至少一代表一相應藥物樣本放射特性的第一 訊號送交分析器8028。然後比較該放射輻射與選定活性物 20 之已儲存放射特性以至少判斷一相應樣本内或上所含一活 性物的存在和身份或是一活性物不存在於一相應樣本内或 上。一測得活性物之濃度亦可藉由習知公式判斷，例如揭 示於 Massart 等人所著 Chemomertrics: a Textbook，Data Handling in Science and Technology, Vol. 2 ( 1988)，其内 46 1356036 容以引用的方式併入本文中。 今參照圖8d，圖中示出一整體標示為參考數字8030之 可與光譜偵測系統8020 —起使用的運輸系統替代實施 例。如圖8d所示，運輸系統8030包含一樣本檯8032、一 5 定位檯8040及一底座8050。

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今參照圖8e至8g，樣本檯8032在頂面包含至少一（更 佳為複數個）凹下的樣本承窩（或托架）8034，每一承窩 8034適於接收一相應藥物樣本8010。參照圖8h和8i，樣 ；^檯8032更在底面包含至少二個大致平形的形〃槽孔 8036，其適於可滑動地接收定位檯軌道8042 (見圖8d)。 依據此替代實施例，樣本檯8032可包括各種大小以容 納期望數量個承窩8034。舉例來說，在一替代實施例中， 樣本檯8032具有大約16.0 mm的長度和大約9.0 mm的寬度 且包含200個承窩8034。樣本檯8032較佳係由一惰性材 料構成，譬如TeflonTM、不銹鋼和被覆鋁，藉以實質降低 對於光線送到承窩8034所裝樣本8010之傳輸及來從樣本 之光線放射有所干擾的可能性。在一替代實施例中，樣本 檯8032包括一兩件式構件，有一輕量底座部分（例如銘） 及一由一惰性材料構成且被固定在底座部分上的頂部承窩 部分（具有形成於頂面的承窩8034)。 今參照圖8d和8j，圖中示出運輸系統8030之定位檯 8040。如圖8j所示，定位檯8040包含至少二個、、T形" 軌道8042，其較佳橫跨定位檯8040之頂面延伸。依據此 替代實施例，定位檯執道8042被建構且定位為用於可滑動 47 1356036 * w 地進入並通過樣本檯槽孔8036。 今參照圖8k，定位檯8040相似地在底面包含二個大致 平行的形”槽孔，其適於可滑動地接收底座軌道8〇52 (見圖8d、81和8m)。定位檯8〇4〇及底座8050得由多種 5輕量材料構成，譬如鋁和ABS。較佳來說，定位檯 和底座8050係由鋁製成。 今參照圖8d和8n，依據本發明，定位檯軌道8〇42在 鲁樣本檯槽孔8036内之滑移接合實現樣本檯8〇32依箭頭X 和X’所示方向（亦即樣本路徑、、SPi〃）之大致線性移動。 1〇底座軌道8052在定位摄槽孔8044内之滑移接合實現定位 檯8040依箭頭Y和Y’所示方向（亦即樣本路經、、) 之大致線性移動。如熟習此技藝者所能理解，在本發明之 範圍内得運用多種傳統系統來提供運輸系統8030學樣本 8010之上述移動。在一較佳替代實施例中，會提供一對機 15 動軸或螺桿8060a、8060b。 如圖8d所示，第一轴8060a最好與樣本檯8032聯絡並 ®且提供X’和X方向内之原動力。第二軸8060b最好與定位 檯8040聯絡並且提供Y’和Y方向内之原動力。如熟知此 技藝者所能理解，在本發明之範圍内得運用多種替代運輸 20系統。此等系統包含一傳統輸送器，其會提供單—樣本路 徑。如前所述，光譜偵測系統8020更適於與本發明之運輸 系統8030同步。在一較佳替代實施例中，偵測系統8020 包含與第一控制系統8024及運輸系統8030聯絡的第二控 制系統8029。第二控制系統8029被設計為適於至少執行 48 1356036 ^機能：（0藉由運輸系統8030控制一或多個樣本·〇 的=位，（ii)將一相應樣本誦定位在光探針8022附近 父即就照明位置）及(iii)使樣本8⑽因運輸系統議 二„少與本發明之入射輕射產生系統（亦即光源 路化，更佳純每—樣本嶋錢貫-相應樣本 =即SPl、SP2)時之照明及其放射輕射之偵測同步 上述同步化樣本運輪、照明、偵測及分析較佳是以一 f =樣本/秒範圍内、更佳大約i樣本/秒的最低速率（或 10 15 20 所幺工私因此’本發明之方法及系統提供此技藝中前 ^有的樂物調配物（特定言之為藥品候選樣 準確、現場分析。 疋 螯仆t參Λ圖8〇 ’光譜系統8〇20較佳包含一顯示系統以視 覺化顯讀本瓜、系統及測試參數 = 法達成的結果，例如存在^ =物的存在事實、身份和濃度。如圖8〇所示，在一替 4=例：笛該顯示系統包括至少一監測器8065，其經由 :歸。在另-钱實施财，該㈣純Λ至少-::-相關監測器8072的電腦系統或pc 8〇7〇。如 技衣者所能理解，電腦系統8〇7〇得經 二提供第-及，或第二控制系請4、8盼直接及程;大： =5在及另:替代實施例Ψ，該顯示系統包含至少二 器8065及至少一電腦系統8070。 依據本發明一替代實施例之現場判斷一活性劑在一藥 49 1356036 物，本内之存在的方法因而包含提供至少一藥物樣本使 該藥物樣本沿至少一樣本路徑移動，產生至少一波長在大 約200-800 nm範圍内的入射輻射脈衝，在該樣本被移到探 針8022附近（亦即就照明位置）時用該輻射脈衝照射該藥 5物樣本，偵測從該藥物樣本發出的放射輻射，且比較實測 放射輻射與已儲存的選定活性物放射特性以至少判斷一活 性物是存在或不存在。 鲁 在另一替代實施例中’現場判斷一活性劑在一藥物樣本 内之存在的方法包含提供複數個藥物樣本，使該等藥物樣 10本沿至少一樣本路徑移動’產生複數個入射輻射脈衝 '該 等脈衝之每一者具有一在200-800 nm範圍内的波長，在該 等樣本之每一者被移到一照明位置時用該等入射輻射脈衝 之至少一對應一者照射該一藥物樣本，偵測從該等藥物樣 本之每一者發出的放射輻射，且比較從該等藥物樣本之每 15 一者發出的放射輻射與已儲存的預定活性物放射輕射特性 鲁以判斷該活性物是存在或不存在。在一附帶替代實施例 中，上述方法包含至少使該移動藥物產品之步驟與該產生 入射輻射脈衝之步驟同步化的步驟。 參照圖11和12，圖中示出載體錠1000之第一實施例 2〇以及經過機器1〇處理得到的藥物產品3000。載體錠1000 較佳有一沿著外表面1100中央配置的凹穴或儲槽115〇。 儲槽1150提供一讓劑物滴2100在被施配後著陸以避免外 溢的坑洞。儲槽1150具有足以留住液體劑物2000的容積。 視液體劑物2000之黏度而定，儲槽1150之容積可小於液 50 1356036 體劑物之體積（此時該黏度允許液體劑物在儲槽之開口端 上方拼起）’或者可為等於或略大於劑物體積。 儲槽—1150較佳是平滑凹形以最少化或避免賤起。然本 發明涵盎使用其他形狀、大小和位置的儲槽115G以促成劑 5物滴被添加至載體錠_。本發明亦涵蓋在q 具有南黏度或是有著會防止劑物滑落載體旋麵之高表 面張力的情況下’外表面11〇〇不具有任何儲槽。 •㈣旋1000較佳具有形成於外表面譲及反向外表面 1200 一者的儲槽115〇。此免於必須在裝載階段期間提供載 10體錠1000之正確取向。載體錠1〇〇〇亦可經防吸收之預先 塗，處理，使得薄膜2200被維持在外表面11〇〇上或大致 耆外表面1100。但疋，就某些液體劑物及載體錠 1000來說，這可能是不必要的，這些情況的载體錠不會發 生吸收作用。 15 +藥物產品3000之較佳實施例在外表面1100上或大致沿 •著外表面提供液體劑物。此防止活性劑損壞載體錠1000 之結構。此亦促成多種具有穿透某種深度但無法貫徹整個 载體錠進行分析之能力的多種即時監測方法，例如NIR化 學成像術。然本發明涵蓋將液體劑物2000施配到載體錠 〇 1000之母質（matnx)内，在此情況中該旋吸收該劑物但 不失穩例如經吊是無被覆的且硬度低於傳統塵縮藥錠 之口嚼錠。對於不會損壞載體錠1000結構（例如使藥錠之 局部溶解）的活性劑來說，此類施配就已足夠。本發明更 涵蓋活性劑被吸收到載體錠基質内並同時也在載體錠的外 51 1356036 表面上形成一薄膜之一組合。 參照圖13和14 ’圖中示出載體錠9〇〇〇之第二實施例 以及經過機器10處理得到的藥物產品3〇1(^載體錠9〇〇〇 較佳有一沿著外表面91〇〇中央配置的凹穴或儲槽9150。 儲槽9150提供一讓劑物滴21〇〇在被施配後著陸以避免外 溢的坑洞。此外，可利用一第二儲槽（圖中未示）圍繞儲 槽9150’該第二儲槽提供一讓塗料在被施配後著陸以避免 外溢並且提供一更均勻外觀的坑洞。 ίο 15 20 應理解到亦可將替代大小和形狀用於載體錠1000及 9000。非侷限性舉例來說，機器丨〇、和，可將液體劑 物2000施配到明勝、羥丙基甲基纖維素（HPMC )或是射 出成型聚合物膠囊殼（此殼被用來容納劑物）内。 /更應理解到前文有關機器10、20和20,所述之組件及/ 或系統其中一些對於特定藥物產品來說可能是不必使用 的。非侷限性舉例來說，相較於較強力的活性劑，維生素 >類或化妝類的藥物產品可能不要求同樣嚴格的所有品管 標準。在這些情況中，控制系統9〇〇將不會施予任何不必 要的㈣L動。此外’控制系統_會以某些系統之 不使用為基礎而同步化其他系統，這會更進—步最大化製 ，之效率例如在載體_ 1〇〇〇及液體劑物之乾燥需 求極小或不需要的情況，其他活動可被大幅加速。 μ s機1110'20和2〇’及其内各組件和系統是 模的。延會允許機器10、20和20,藉由針對一特定筚 物產品3000移除選宕夕τλ ^ τ行疋罙 、疋之不必要組件而僅執行必要活動，且 52 1356036 • · 會提供節省時間的效果，例如在沒有塗層被施加的情況免 於讓固持托盤210通過塗層乾燥烤箱630。 本發明涵蓋不同組件之可互換能力以執行機器1 〇、2〇 和20’之各種活動’例如執行NIR化學成像之探針530可 5與執行它種分析（譬如光譜學及化學成像，例如運用拉曼、 UV反射係數、螢光、及/或兆赫）之其他探針互換。機器 10、20和20’可運用對於一特定藥物產品3〇〇〇來說最為有 鲁效且準確的分析，且因此可運用執行該分析的組件。本發 明亦涵蓋控制系統900會指出要以哪些種類的分析及其對 10應組件用於一特定藥物產品3000。 本發明更涵蓋包含一打包步驟的程序5000，使得最終 成果是一已備便供貨運的產品3000,特別是運用華 侧之即時釋出的情況。機器10、20和20,之 性促進一打包步驟添加至程序5〇〇〇。 15 20 機器10、20和20’亦提供以一現代機器進行相似調整 /斤需時間之一小部分的時間換成生產一不同藥物產品 3000。機器1〇、2〇和20,為了換成生產一不同藥物產品3〇〇〇 而進行的清潔作業僅要求清潔施配模組42〇，此模組可被 快速拆解。施配模組420是相對低成本的，其更換比 間的修理有利。 、κ π 機器10、20和20,及程序5〇〇〇以該等生產步驟及品 步驟為基礎提昇生產藥物產品3_的效率。程序$嶋 連續性快速且有效率地提供直接備便供打包之產品 、 3000，不需要對這些產品進行任何品管測試譬如濕化學 53 1356036 :二心機器10、20和20,提供能夠連續運轉而不必像現 π裒置和技術需要停止。 本發明之即時監測、反饋和調整免除不必要的生產步驟 =如在不合格藥錠上施配），並且以每—藥錠膽之個 質為基礎提供品管。本發明是極有成本效益的，因為 丟棄經控制系統900確認的有缺陷產品3000，不像現 代產°°取樣方法的方式是丢棄具有大量有缺陷諸之-批 次内的所有產品。 10 15 程序5000對於製造低給藥量藥物（例如活性劑少於$ mg)特別有效率。程序5〇〇〇提供精確量之活性劑的沈積， 且因此對於較低給藥量（例如1 至1000 /zg)特別有 ，二但機器10、20和20,及程序5000可製造具備較大給 藥量例如大於5 mg的藥物以及類藥物產品譬如維生素。 程序5000所執行之施配作業使得產品之活性劑給藥量 的全批含量均勻度較佳低於相對標準差（RSD)、更佳 产•於3% RSD、最佳低於2% RSD。由程序5〇〇。施配活 性劑的準確度適用於任何給藥量範圍。程序5〇〇〇之優點及 其所得施配準確度在較低給藥量的情況比起現代製程特別 明顯。 20 本發明涵蓋利用塗層及/或添加物搭配液體劑物2〇〇〇 以供控制藥物產品沿消化道（GI track )之釋出速率。如前 所述，在複數種活性劑被施配到載體錠1〇〇〇上（例如層疊 施配或是施配到載體錠1 〇〇〇之相背外表面上）的情況，不 同活性劑之釋出可藉由塗層及/或添加物之使用而被控制 54 1356036 為沿著消化道在期望區域發生。 本發明涵蓋利用機器10、20和2 組合搭配其他器件提供程序5_巾 步2或系統 者。非偈限性舉例來說，施配模組(包：：：或: 至-泡形包装裝填機=:Γ。460得被可操作地連接 施配㈣㈣量檢❹⑽G與泡形Μ裝填機之 持在泡形包裝之熱成型口袋内的藥鍵接收 10 2〇Γ= 物20，相似於前文有關機器10、 即時監測、反饋和控制，施配模組相 特定言之係相對於每一藥錠的定位會被調 整以長:供準確施配。 施配模組420、劑量檢查系統460及泡形包裝裝填機之 組合會更進一步提供每一藥錠的品管評估。如果一泡形包 15裝之藥錠的一或多者被發現不符必要容差，則整個泡形包 鲁裝會被剔除。基於施配模組420之準確度，其提供極低的 藥錠不合格率，如此的程序仍會是一種市場上可實行的程 序。另一種選擇，任何可剔除的藥錠會被移離泡形包裝並 換成從一可接受藥錠儲槽取得的另一藥錠。 20 熟習此技藝者更應理解到即時監測及/或反饋之程度得 • 因生產中之特定產品且/或以其他因子為基礎而變。非侷限 性舉例來說，機器10、20和20’可能僅利用高速成像來偵 測劑物滴2100是否已經被準確地施配到載體錠1〇〇〇上。 較佳來說，也利用劑量檢查系統460之體積計算功能來計 55 1356036 算劑物滴2100内的液體劑物2000量。但亦涵蓋現代品管 ^術之使用，譬如分批取樣術。又，本發明涵蓋將現代品 管技術譬如分批取樣術與本說明書中用於機器10、20和 20’之即時監測及/或反饋並用。 5 熟習此技藝者更應理解到本說明書中用於機器10、20 和20’之各種器件、技術及/或系統可被各自使用或是與機 器10、20和20’之其他系統之一或多者結合使用或是與用 鲁於生產藥物及類藥物產品之現代裝置結合使用。非侷限性 舉例來說，劑量檢查系統46〇之高速成像和體積計算功能 1 〇可能後面跟著一現代分批取樣技術以進行所得藥物產品 3000之品管。 劑量檢查系統460之影像成像和體積計算功能對於藥 物產品3000提供多面向的即時監測和反饋控制。此類品管 並不依靠液體劑物2000内之活性劑的特定配方，這跟某些 15會有此種依賴性的化學成像方式相反。 20 〜本發明涵蓋將其他即時監測及/或反饋控制技術用於機 器10、20和20’ ’其中包含接觸式方法和非接觸式方法。 替代的非接觸式監測技術包含施配前和施配後之電容變化 的測量，液體劑物2000因磁力而產生之電場的測量，以及 微機電系統，例如運用壓敏電阻式壓力感測器。一替代接 觸式監測技術包含液體劑物2〇〇〇之傳導率的測量^本發明 涵蓋利料些替代的接觸式和非接觸式技術取代劑量^查 系統460及劑量確認系統6〇〇之任一者或二者，以及與這 些系統之任一者或二者搭配使用’其中這些替代技術能夠 56 1356036 視需要適當地監測處理中之藥物產品。 應理解到在本說明書中，、、第一χ/、、、第二'/、、、第二.//、、第 上《Ρ 、下部、及類似用語係用來修飾不同元件。 除非有特別敘述，否則這些修飾用語並不對被修倚的元件 5賦予一空間性、序列性、或等級性順序。 儘管已參照一或多個範例實施例說明本發明，熟習此技 藝者會理解到可不脫離本發明之範圍作出多樣變化且可用 籲等效物取代其元件。此外，可不脫離本發明之範圍作出許 多修改以使一特定情況或材料適合於本發明的揭示内容。 1〇因此，希望本發明不侷限於本說明書中被認為是最佳模式 的特定實施例，本發明會包容落入隨附申請專利範圍項之 範圍内的所有實施例^ ' 【圖式簡單說明】 圖1是一本發明之藥物生產機器的透視圖； 15 圖2是一圖1藥物生產機器之自動化組件的簡圖； 圖2a是一圖1藥物生產機器之施配模組之一連續移動 I路徑的示意圖； 圖2b是一圖1藥物生產機器之施配模組之另一連續移 動路徑的示意圖； 20 圖2c是一圖1藥物生產機器之一施配器總成的透視圖； 圖2d是一圖2c施配器總成的剖面透視圖； 圖2e是一圖2c施配器總成之泵模組的透視圖； 圖2f是一圖2c施配器總成之馬達模組的透視圖； 圖2g是一圓1藥物生產機器之另一噴嘴實施例的剖面 57 5 透規圖； 圖2h θ 簡圖·疋圖1藥物生產機器之另一施配總成實施例的 圖:出可從圖2h總成施配之滴狀物的範圍； ^ 不出具備多個喷嘴或孔隙之圖2h施配總成； 2是由圖1機器產出之藥物產品的平面圖； 攝像：一由圖1藥物生產機器施配之一份劑物滴的高速 10 圖5 B - 圖6 ΓΓ由圖1藥物生產機器執行之製程的流程圖； 韌物滴藉由一趟300錠之作業的攝像和處理而測得之 ’直測值的統計圖； 而獲圖模一比較藉由攝像、高效能液體色層分析及秤重 ㈣物滴量測值的統計圖； 15 致圖6b是-藉由攝像和處理而做出之體積狀 b液體色層分析而測得華σ Θ ' 、 、mR B j付之樂σ口含1的比較統計圖； 、的量藥量條件下藉由攝像而預測之活性 比較3 液體色層分析而測得之活性劑的量的 20 劑的圖量6二5: ΐ2二ί給藥量條件下藉由攝像而預測之活性 比較統相； 色層4而财之活性劑的量的 圖6e是一在4 mg給藥量倏株 劑的量與藉由高效能液體二像而預測之活性 比較統計圖； 色層刀析而測叙活性劑的量的 58 1356036 * » 的载體 圖7是一接受圖1藥物生產機器處理之有劑物滴 錠的近紅外線化學影像； ' 圖7a是-接受圖i藥物生產機器處理之有劑物 體錠的另一種近紅外線化學影像； 秋 5圖7b是一接受圖1藥物生產機器處理之有劑物滴的 體錠的UV誘發螢光化學影像； 圖7c是一載體錠的冷光影像，其僅呈現Hpc且未經 •像處理； 圖7d疋一載體錠的冷光影像，其經影像處理呈現一活 10 性劑及HPC; 4 圖8疋一本發明之藥物生產機器之一替代實施例的透 視圖， 圖8a是一本發明之藥物生產機器之另一替代實施例的 透視圖； 圖8b是一光譜偵測系統之一替代實施例的簡圖； 鲁 圖8c是一用於圖8b光譜偵測系統之控制器件之一者的 簡圖； 圖8d是一用於圖肋光譜偵測系統之運輸系統的總成透 視圖； 圖8e是一用於圖肋光譜偵測系統之樣本檯的俯視平面 圖； 圖8f是一圖8e樣本檯的刮開侧視圖； 圖8g是一圖8e樣本檯的局部剖開側視圖，其示出一藥 物樣本被放在樣本檯承窩之一者内； 59 1356036 圖8h是一圖8e樣本檯的仰視平面圖； 圖8i是一圖8e樣本檯的局部侧視圖； 圖8 j是一用於圖gb光譜偵測系統之定位檯的側視圖； 圖8k是一圖8j定位檯的局部正視圖； 丨圖81是一用於圖8b光譜偵測系統之運輸系統底座的局 部俯視平面圖； 圖8m是一圖81底座的局部側視圖； _ 圖8n是一圖8d運輪系統總成的局部剖開側視圖； 圖8〇是一圖8b光譜偵測系統暨相關顯示構件的簡圖； > 圖9是一圖8藥物生產機器之組件的簡圖； 圖10是一圖8藥物生產機器之組件間通訊的示意圖； 圖11是一本發明載體錠之較佳實施例的平面圖； 圖12是一有一劑物滴之圖11載體錠之沿圖1丨線^ 2 取得的橫剖面圖； 圖13是一本發明載體錠之一替代實施例的平面圖；且 _ 圖14是一有一劑物滴之圖13載體錠之沿圖13線14_14 取得的橫剖面圖； 【主要元件符號說明】 10 藥物生產裝置 20 藥物生產裝置 20’藥物生產裝置 1〇〇裝載系統 110 送料斗 120裝料溜槽 60 1356036 200 固持系統 210 固持托盤 220 錠位置 230 條碼 5 235 掃描器 300 輸送系統 310 傳動輸送器 • 400 施配系統 410 龍門吊架 10 420 施配模組 425 泵 426 攝影機 430 流槽 435 施配頭 15 440 液體劑物源 • 445 可動容器 447 可拆式導管 450 施配喷嘴 455 秤重單元 20 460 劑量檢查系統 465 南速數位攝影機 470 1¾速影像 475 乾燥系統 480 烤箱 61 1356036 482 烤箱感測器 500 劑量確認系統 510 龍門吊架 520 電荷耦合元件（CCD)攝影機 5 525 影像 >· 530 探針 600 塗佈系統 % 赢 610 壓吸墊印刷器件 W 615 龍門吊架 10 620 塗料源 625 可動容器 627 可拆式導管 630 塗層乾燥器 640 烤箱 15 650 烤箱感測器 700 印刷系統 w 710 壓吸墊印刷器件 720 攝影機 730 記號影像 20 735 龍門吊架 800 產品驗收系統 900 控制系統 • 910 微處理器 920 工作站 62 1356036 ^ * 930 網路 935 乙太網路交換器 940 檔譜微處理器 950 監視器 5 1000 載體錠 w 1100 載體旋外表面 1150 儲槽 « A 1200 反向外表面 2000 液體劑物 10 2100 劑物滴 2200 薄膜 2300 塗層 3000 樂物產品 3010 藥物產品 15 4250 馬達模組 4255 馬達 攀 4260 連接埠 • 4265 調整機構 4280 活塞模組 20 4285 活塞總成 4290 缸 4510 内部柱塞 # 4520 施配室 4530 彈簀 63 1356036 λ * 5

10 15

4540 加熱器 4550 微調器 4560 同軸排氣器 4600 喷嘴板總成 4610 板 4620 喷嘴口 8010 藥物樣本 8020 光譜偵測系統 8022 輻射傳輸系統 8023a 激勵線 8023b 集訊線 8023c 線 8023d 線 8024 第一控制系統 8026 光源 8027 記憶系統 8028 分析器 8029 第二控制系統 8030 運輸系統 8032 樣本檯 8034 承窩 8036 T形槽孔 8040 定位检 8042 定位檯軌道 64 20 1356036 氣 « 8044 定位檯轨道 8050 底座 8052 底座軌道 8060a 第一軸 5 8060b 第二軸 • 8065 監視器 8070 電腦系統 a 8072 監測器 W 9000 載體錠 10 9100 外表面 9150 儲槽

Claims (1)

13560.36 4 專利申請案第94118746號 ROC Patent Appln. No. 94118746 修正後無劃線之中文申請專利範团替換本-附件(2) Amended Claims in Chinese - Enel. ΠΠ (民國100年7月4日送呈） (Submitted on July 4, 2011) 1. 5 10 2. 15 3. 20 申請專利範圍 一種用於生產藥物產品之裝置，該藥物產品有一載體 基質和一份給藥，該裝置包含： 一用以沿著該裝置之縱軸移動該載體基質之設備； 一施配模組，其對該載體基質施配該份給藥；及 一固持構件’其將該載體基質固持定位，其中該設 備沿該裝置之縱軸移動該固持構件， 其中該施配模組在壓力下或是藉由該施配模組之移 動而施配該份給藥，且 其中該施配模組在施配該份給藥於該載體基質時， 相關於該載體基質移動，且 其中在該施配模組施配該份給藥於該載體基質時， 該設備移動該固持構件。 、 如申請專利範圍第！項之裝置，其中該裝置生產—批 藥物產.口口，其中該批藥物產品有一含量均勾度u〇ntent umf0rmity )在活性劑給藥量小於5叫之情況下會低 於5% RSD，或者其中該批藥物產品之含量均勾 活性劑給藥量小於1〇邮之情況下會低於2% :種用於生產藥物產品之裳置，該藥物產品 基質和一份活性劑給藥，該裝置包含： 7用以沿著該裝置之縱轴移動該載體基質之輪送 盗，及 :固持構件，其將該载體基質固持定位，其中 送口。沿該裝置之縱軸移動該固持構件； "别 66 1356036 5 10 4. 15 5. 2〇 6. 100年7月4曰修正 ^配系統’其對該載體基質施配該份 且該施配系統在施配該給藥於該載體基質時， 該載體基質移動； 土貝吁相關於 :劑量確認系統’其於活性劑給藥 J後，用以判斷在载體基質上之活性劑給藥=質 ^劑讀查n其;^性藝§正 質時，用於判斷活性劑給藥之量， 戰體基 斷劑量確認系統及該劑量檢查系統分別判 構件"。 樂之位置及4時，該輸送器移動該固持 如申請專利範圍第3項之裝置，其更包含一控 、、先用於執行s亥施配系統之即時控 :女 ::::業包含調整正被添加至該載體基質二:：:申：專利範团第3項之裝置，其更包含一控制系 1，用於執行該施配系統之即時控制作業， 包含調整被添加至該載體基質之活性劑給 :::專利範圍第3項之裝置，其中該劑量確認系統 性:终^基質上執行光學輪廊測定計量以判斷該活 續^甚且其中該劑量確認系統在該載體基質持 測ϋ量品生產裝置移動的同時執行該光學輪廓 67 1356036 i -y , 7. 100年7月4曰修正 如申請專利範圍第3項之襄置，其中該劑量確認系統 包括攝影機，其在该施配系統添加該活性劑給藥於 該載體基質之後，用於獲得該載體基質之影其中 5 該劑量確認系統以該影像為基礎判斷該載=美^ 該給藥的位置。 土、 8. 10 ^請專職圍第7項之裝置，財該劑量確認系統 更=在每-載體基質上執行光譜分析而判斷已被添 σ至母一載體基質之活性劑給藥的量，且其中該光譜 分析係從本質上由下列光譜組成之群中選出：近红;曰卜 線，中紅外線，紫外光/可見光，榮光 拉曼’兆赫，光致發光，及以上之任何組螢先 9.如申請專利範圍第μ之裝置，其中該施配模組在橫 向於該裝置之縱軸之方向中移動。 15 1〇.如申請專利範圍第1項之裳置，其中該固持構件是一 托盤，具有固持該載體基質之一位置。 Π.==範圍第1〇項之裝置，其中該托盤有多數用 20 mt载體基質之位置，且該多數位置被設置在 等距離力開之列與行之一矩陣中。 12. t申請專利範圍第1項之裳置，其中該㈣是-輸送 态。 13. 專利範圍第1項之裝置，其中該施配模組在如 X之路徑中移動。 14. 如f請專利範圍第！項之衰置，其中該給藥是一液滴。 68 100年7月4日修正 如申晴專利範圍第] 包括-觸發器，1中今L ’其中該劑量檢查系統 施配系統時及其接劑給藥離開該 價測該活性劑給Ϊ载基質之前兩者之間的-時點 另2=第15項之裝置’其中該劑量檢查系統 藥，亨觸絡二/且其中該觸發器偵測該活性劑給 藥接觸該载體：質之該活性劑給 17如豸之刖獲侍該活性劑給藥之一影像。 10 .=申4專―圍第16項之裝置，其中該活性劑給藥是 液滴。 18.=申請專利範圍第17項之裝置，另包括一龍門吊架， 置於該輸送器上方，該龍門吊架有一橫向於該裝置之 «亥縱轴之運行軸線（aXiS travel)， 15 其中該施配系統’該攝影機，及該觸發器係與龍門 吊架相連，且當該施配系統施配該活性劑給藥時係沿 著該龍門吊架之運行軸線移動。 ^ 19. 如申請專利範圍第12項之裝置，其進一步包含一置 於該輸送器上方之龍門吊架，其具有一橫向於該裝置 之該縱軸的運行軸線， 20 其中該施配模組係連接於該龍門吊架，且該施配模 組在施配該活性劑給藥時沿該龍門吊架之運行軸線移 動。 、 20.如申請專利範圍第1項之裝置，其進一步包含一與該 設備及該施配模組連通之控制系統， ^ 69 1356036 100年7月4曰修正 其中在該施配模組施配該給藥時該控制系統控制該 設備將該固持構件移動，且在該施配模組施配該給藥 於該載體基質時控制該施配模組相對於該載體基質移