JP5325217B2 - 材料加工における温度遠隔測定 - Google Patents

Description

本発明は一般に化学製品の加工に関し、より詳しくは、加工工程に付される材料の温度を監視するための新規な方法に関する。本発明は、一貫した高品質を維持する上でコーティング、乾燥などの際の温度監視が重要な因子となり得る医薬品の加工に特に有用である。

錠剤などの医薬製剤をコーティングする際には、製品層の温度制御が極めて重要である。加熱のしすぎは製品に害があり、加熱不足は、例えば乾燥が不十分なためにコーティング品質が悪くなったり、実質的に長いコーティング時間を要したりする。

コーティングでは、コーティングパン内の製品層の温度は一般に、排気温度を監視し、測定された温度値を用いて種々のコーティング装置を制御することによって制御される。測定された排気温度はその排気温度探針のコーティングパンとの相対的な位置、コーティング装置の設計、および排気ダクトへ延びているパイプの大きさによって大きく異なることがよく知られている。特に温度探針へ至る配管部分が長い場合か径が大きい場合には、どちらの場合でも大きな配管面積が相当な量の熱を放散し得るので、誤った温度測定がなされてしまうことがある。また、暑い日は寒い日よりもパイプからの放熱が小さいので、現場の環境も排気口での温度測定に影響を及ぼし得る。このような放熱の影響のため、コーティング条件の指標としての排気温度の使用は十分に信頼できるものではない。さらに、排気温度探針を用いる場合は、あるコーティング装置の作動から得られた温度情報を用いて違うコーティング装置内の条件を推定することが困難である。どのコーティング装置でも、温度測定値とコーティング条件を相関させるには相当な量の実験を必要とする。

排気温度の測定に関する問題を避けるため、いくつかのコーティングパンは、コーティングパン内で噴霧ノズルを保持するアーム上に設置された温度探針を備えている。アームに取り付けられた温度探針は排気温度探針よりもプロセス制御に関して遙かに良好であるが、この探針は製品層温度を十分には測定できない。この探針は空気中に浮いているので、流入する空気の温度を測定するが、流入する空気が被コーティング錠剤に直接的にどのように影響を及ぼすかを測定することはできない。排気温度探針の場合と同様、あるコーティング装置のアームに取り付けられた探針から得られた温度情報を用いて違うコーティング装置内の条件を推定するのは困難である。

製品層温度を測定する別法として、赤外線温度計を用いるものがある。赤外線温度計は一般に、製品層温度を極めて正確に測定する。しかしながら、赤外線温度計は伝導熱に影響を受けるので、コーティングパンの内部に常時設置することはできない。従って、赤外線温度計を用いる場合には、コーティングパンのドアを開けなければならず、ドアを開ければ空気の温度が下がり、製品層が冷え、コーティング操作に悪影響を及ぼし得る。さらに、赤外線温度計によって測定される温度はある領域の平均温度であって、個々錠剤の実際の温度とは必ずしも一致しない。

排気温度探針、噴霧アーム設置型探針または赤外線温度計の欠点を持たない、製品層温度測定用の正確な方法が必要となっている。

これまでにコーティングプロセスのみを述べて来たが、乾燥、凍結乾燥、および液剤調剤技術(liquid dispensing technology, LDT)による低用量薬品の製造などの他のプロセスの温度測定でも同様の問題が生じる。

その幅広い態様の１つにおいて、本発明は加工工程に付される材料の温度を監視する方法である。この方法は、該材料とともに温度監視変換器を含むこと、および温度データを該監視変換器から無線遠隔測定により材料塊の外部の受信器へ送信することを含む。材料が材料塊である場合、変換器はその材料内に包埋することができる。この方法は、加工工程中に動いている材料の場合、例えば、材料塊が多数の医薬製剤を含んでいる場合に特に有用である。加工工程は例えば、医薬製剤が転動している間にその医薬製剤にコーティング材料が噴霧されるコーティング工程であり得る。

複数の温度監視変換器は材料塊内に包埋することができ、温度データは温度監視変換器から独立の無線チャネルを経て該材料塊の外部の受信器へ送信され、それにより、各変換器の温度が独立して確認できる。

本発明の別の態様によれば、加工工程に付される多数の製剤をランダム配列で含む層での医薬製剤の温度は、層内に温度監視変換器を含むこと、および温度データを該監視変換器から無線遠隔測定により該層の外部の受信器に送信することにより監視される。好ましくは、この医薬製剤と変換器は加工工程中に動いており、変換器は、層内のその動きが層内の医薬製剤の動きと実質的に区別できないような大きさ、形状および重量のものである。

本発明の温度測定技術は温度制御を改良し、過熱を防止するために使用可能であるので、熱に敏感な生体材料、例えば、３７℃前後で一般に変性する経口タンパク質−ペプチド系材料、ワックス含有材料およびその他の低融点化合物の温度の測定に用いるのに特に好適である。

加工が錠剤列の各錠剤に液滴を付着させ、その錠剤列を乾燥工程へ送ることを含む場合、温度監視変換器を錠剤とともにその列に含めることができる。

また、温度監視変換器を、凍結乾燥される材料塊内に包埋することもできる。

本発明のプロセスを行うためのコーティング装置の縦断面図である。 図１のコーティング装置の排気口に位置する従来の温度探針により一定時間間隔で測定した温度ならびに従来の赤外線温度計および本発明の監視変換器により同じ時間測定した温度を示すグラフである。

（好ましい実施形態の詳細な説明）
以下の記載において、「変換器」および「センサータブレット」という用語は双方とも、医薬錠剤の大きさ、形状および重量に匹敵する大きさ、形状および重量を有する無線温度変換器を指して用いられる。しかしながら、特に断りのない限り、この「変換器」という用語は、種々の形状、重量、大きさおよび医薬錠剤の特徴以外の特徴を有する無線送信温度変換器を包含するものとして理解すべきである。

温度データを受信器へ無線送信することができる好ましい変換器は、Jeffery C. Lesho and Arthur F. Hogrefeの米国特許第４，８４４，０７６号に記載されている。特許４，８４４，０７６号の全開示内容は、出典明示により本明細書の一部とされる。要するに、この特許に記載されている技術は、飲用型温度監視カプセルに関する。Leshoらの特許に記載されている種のカプセルは、米国で、学生およびプロのアスリートの内部体温を監視するため、ならびに競走馬の内部体温を測定するために広く用いられている。

このカプセルは、簡単な発振回路にＤＣ電力を供給する化学電池（一般に「バッテリー」と呼ばれる）の性質の電源を含む。この発振器は感温圧電性結晶とＬＣタンクを含み、そのタンクの誘導子は近接場磁気信号を発し、その周波数は結晶の温度によって異なる。発振磁場は、外部ピックアップコイル内に交流を誘導し、このピックアップコイルは、カプセル内の結晶の温度を記録するカウンターまたはコンピューターに接続されている。

コーティングパン内の被コーティングカプセル層内のカプセルとしては、特許第４，８４４，０７６号のカプセルと同一または実質的に同じカプセルを挙げることができる。カプセル内のＬＣタンクの誘導子に磁気的に結合された外部受信器コイルを用いると、カプセルはそのカプセル自体の温度を正確に表す信号を、表示のため、記録のため、空気温度、通気量、コーティングパンの回転もしくは他の加工パラメーターの制御のため、または前記のいずれかの組合せのために、外部受信器に送信することができる。

小型温度送信カプセルの使用により、コーティング適用において現行で使用されている他の温度監視法に優る実質的な改良がもたらされる。このカプセルにより、コーティングが起こる際のコーティングパンにおける製品温度を極めて高い精度で直接的に測定することができる。受信器は小型化が可能であり、あるコーティングパンから別のパンへ容易に移行することができる。

本発明のプロセスを実施するために装備されたコーティング装置を例示した図１に示されるように、被コーティング医薬錠剤層１０がコーティングパン１２内に支持されている。このコーティングパンは円筒状の中央区域１４を有するドラムの形態である。図１に示されているドラムの円筒状区域は空気の流入のための孔１６を備えている。しかしながら、いくつかのコーティングパンでは、この円筒状区域は孔を備えていない。また、このドラムには、中央区域の反対側に円錐台区域１８および２０を備えている。コーティングパン１２はエンクロージャー２２内に配置され、このエンクロージャーの中で、円筒状区域および円錐台区域が対称となる水平軸の周りを回転することができる。このコーティングパン構造とエンクロージャーは慣用のものであり、コーティングパンはこのエンクロージャーの内部に取り付けられ、慣用の取り付けと駆動機構（図示せず）によって回転可能である。エンクロージャー２２は空気流入口２４（ここから慣用の熱風源により熱風が供給される）と排気口２６を備えている。この装置の操作において、流入口２４から導入された熱風は、円筒状区域１４の孔１６を通ってコーティングパンの内部へ送られ、そこで、コーティングパンの回転により錠剤層１０が転動した場合に錠剤層１０内の錠剤と接触するようになる。この空気は次に、コーティングパンの一方の末端にある開口部２６から、環状バッフル３０とドア３２とで規定されるチャネル２８へと送られ、排気口２６から出る。このコーティングパンはドア３２を開くことによって錠剤を入れることができる。コーティングパンの取り出しおよび交換が可能なようにエンクロージャー２２の１以上の壁面は蝶番式とすることができる。

パイプ３４は、コーティング材料の供給のために、ドア３２を経てコーティングパンの内部まで伸びている。このパイプには、コーティングパンの回転によって錠剤１０が転動した場合に錠剤１０にコーティング材料の噴霧を向けるように配置されたノズルセット３６が取り付けられている。

コーティング材料は種々の既知のコーティング材料のいずれであってもよい。医薬錠剤の場合、例えば、典型的なコーティング材料は、錠剤層に噴霧が近づくと部分的に蒸発し、錠剤と接触している間蒸発し続け、固体コーティングを残す水または有機溶媒などの好適なビヒクル中、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などのポリマーと二酸化チタン（ＴｉＯ_２）などの顔料および乳白剤の組合せである。

慣用の温度探針３８および４０は、それぞれ空気流入口２４と排気口２６に設けられており、これらの探針は、加工条件を監視するために、錠剤層１０に組み込まれたセンサータブレットとともに使用することができる。

１以上のセンサータブレットが錠剤層１０に組み込まれている。図１では、２つのこのようなタブレット４２および４４が示されている。これらのセンサータブレットは好ましくは、被コーティング錠剤の大きさ、形状および重量に匹敵する大きさ、形状および重量であり、これらのパラメーターは有効な温度測定に重要ではないが、各センサータブレットの大きさ、形状および重量は、コーティングパンが回転した場合に錠剤層内のその動きが該層内の医薬製剤の動きと実質的に区別できないようなものであるべきである。よって、層１０内のセンサータブレットの動きは、層内の医薬錠剤の動きと同様に実質的にランダムであるべきである。

センサータブレットまたは変換器は感知した温度データを近接場周波数変調型発振磁気信号の手段によりピックアップ４６に送信し、このピックアップは便宜には錠剤層１０に近接するようにパイプ３４上に取り付けることができる。このピックアップは好ましくは１以上のコイルからなり、そのコイル内で、センサータブレットによって生じた磁場により電流が誘導される。この誘導電流はケーブル４８によりモニター５０に送られ、このモニターは米国特許第４，８４４，０７６号に記載されている受信器に相当し得る。モニターはセンサータブレットによって測定された温度を表示することができ、また、コントロール５２に接続することができ、コントロール５２は排気温度探針がコーティング装置作動パラメーターを制御するために現行使用されている方法と同様にして、空気温度および／または湿度、通気量、コーティングパンの回転、コーティング材料圧などのコーティング装置の種々の作動パラメーターを制御するためのコンピューター作動回路構成とすることができる。違いは、センサータブレットによって行われた温度測定が錠剤層内の温度条件の直接的かつほぼ即時的な測定であるが、排気温度探針は、熱が錠剤によって排気に移行されるかまたは空気流入口から導入された熱風によって錠剤に移行されるかによって、その条件の遅延型または推定型の間接的な表示を提供するにすぎないことを考慮してその制御に対する調整がなされるという点である。

本発明のプロセスは錠剤層中の単一のセンサータブレットまたは多数のタブレットを用いて実施することができる。多数のタブレットの場合、該タブレットは、いくつかのセンサータブレットからの温度情報が識別可能なように異なる遠隔チャネルを経てデータを送信するべきである。チャネルは、便宜的には、異なる周波数帯域の使用、異なるデジタルサインの使用または種々の他の既知の技術のいずれかによって互いに識別できる。一般に、複数の遠隔チャネルに対して単一のピックアップコイルを使用することができ、それらのチャネルはモニター５０における好適な識別回路により互いに識別することができる。

センサーとしてのＣＯＲＴＥＭＰ飲用型深部体温計、およびＣＯＲＴＥＭＰモデルＨＴ１５０００１温度記録計を用いて実験を行った。センサーおよび記録装置は双方ともHQ Inc.（アメリカ合衆国フロリダ州３４２２１、パルメット、ナインス・ストリート・ドライブ・ウエスト２１０番）から入手できる。このセンサーは元々、それが消化管を移動しながら深部体温を送信することを目的とするものであった。センサーにより送信される２６２ＫＨｚの近接場磁気信号は記録計によりピックアップされ、リアルタイムで表示されるとともに、後の分析のために保存される。

実験にはＶｅｃｔｏｒ２４インチコーティングパンを用いた。その流入温度および排気温度を慣用の監視装置を用いて監視および記録しながら、ＣＯＲＴＥＭＰ記録装置を用い、１０秒間隔でセンサーの温度を監視した。

センサーは、馬の内部体温を監視するために用いる標準タブレットの改良型であった。このタブレットはほぼ大型のマルチビタミン錠の大きさであり、シリコーンコーティングで覆われていた。このタブレット内の内部電源は少なくともおよそ９時間電流を供給するように設計されているが、実際には２４時間という長時間十分な電力を供給することが分かった。

飲用型ウマ温度センサーの制限範囲は約１２〜１８インチに過ぎないので、ほとんど全ての従来のコーティングパンとともに使用できるようにセンサーの範囲を約３〜４フィートに引き上げるため、内部電源電圧を高めた。

最初の試験では、１個の未使用ＣＯＲＴＥＭＰセンサーを被コーティング錠剤の各バッチに入れた。その後、これらのセンサーは、それらの寿命を調べるために洗浄して再使用した。これらのＣＯＲＥＴＥＭＰセンサーは錠剤とともにコーティング可能であった。

これらの試験では、錠剤およびセンサーは、下表に示したコーティングパラメーターとした。

９回の異なるコーティング実験から得られたデータを、別に記録した排気温度と比較するためにＣＯＲＴＥＭＰセンサーを用いて採取した。各コーティング実験において、ＣＯＲＴＥＭＰセンサーを用いて得られた傾向の形状は、排気口の温度測定によって示された傾向に極めて似ていた。

図２に示されているように、錠剤の平均温度は排気口で測定された温度よりも若干低かった。この現象の１つの理由は、錠剤にコーティング剤が盛んに噴霧され、コーティング剤を保有しているビヒクルが錠剤の表面から絶えず蒸発し、蒸発冷却が起こっているということである。他方で、赤外線温度計により測定された温度は、このセンサータブレットによって測定された温度と極めてよく一致していた。

ペレットセンサー中の温度取得時間は調整可能であり、取得時間約２秒では、記録された温度にかなりの不安定さが見られ、ペレットセンサー温度の軌跡に鋭い下向きのスパイクが見られた。この不安定性は、ペレットセンサーと磁気ピックアップの間の磁気的結合の異常によるものであったと考えられる。しかしながら、取得時間を１０秒に延ばすと、これらの下向きのスパイクはほぼ完全に無くなった。

実験から得られた温度プロフィールは、温度設定値からの変動はコーティングサイクルの安定性に依存することを示した。不安定なコーティング環境では、コーティングプロセス中の温度は、コーティング環境がよく制御されている図２に示されている場合よりも遙かに大きな変動がある。例えば、ある実験では、センサータブレットによって測定した錠剤層の温度は、コーティング装置の排気口で見られる温度よりも一貫して高いということが見られた。この実験では、系は、排気口からの応答に基づいて設定温度に達するように絶えず加熱された。すなわち、設定値よりも温かい空気がコーティング層に絶えず導入され、コーティング層温度は排気温度探針によって記録された温度よりも高いものとなった。センサータブレットを使用すれば、より厳格な温度制御が達せられ、この厳格な温度制御は腸溶コーティングを施す際に特に重要であり得る。

コーティング操作を監視するためのＣＯＲＴＥＭＰ温度探針に対する試験結果は、この探針を用いた場合に見られた温度プロフィールが排気温度探針により記録された温度プロフィールとよく似ているが、いくつかの重要な違いがあることを示す。コーティングのあらゆる段階で、錠剤の温度が排気温度から著しく逸脱する可能性がある。例えば、予熱段階では、錠剤層の温度は排気口の温度を１０℃も超えることがある。同様に、乾燥段階では、錠剤の温度は排気口の温度を著しく超えることがある。コーティング中には、錠剤の温度は、そのコーティング装置が安定しているかどうかによって、いずれの方向にも排気口温度からの逸脱が見られることがある。直接的な温度測定によりこれらの温度測定差は避けられ、直接的な温度測定を行うことができるというセンサータブレットの能力は、温度が製品品質に重要な製品およびコーティング操作にきわめて重要であると言える。

さらに、大きなコーティング装置ほど、コーティングパン内の錠剤の実際の温度と排気口温度との間で大きな差を示すと思われる。よって、温度感知タブレットの使用はより大規模なコーティング装置の場合に特に有用であることが分かるものと思われる。さらに、センサータブレットの直接温度測定能により、小規模なコーティング操作から決定されたコーティングパラメーターを生産レベルヘスケールアップすることも遙かに容易となる。

本発明のプロセスを、回転コーティングパンを用いたバッチプロセスによる錠剤コーティングに関して記載してきたが、このプロセスの利点は、傾斜ドラム式コーティング装置にも、連続コーティング装置、すなわち、錠剤供給物が絶えず動いている回転ドラムを用いる装置に関しても実現可能である。同様に、本発明のプロセスは、錠剤層が気流または振動運動により流動および転動する連続式またはバッチ式コーティング装置などの他の形態のコーティング装置とともに使用することもできる。連続式コーティングプロセスでは、温度感知タブレットは、移動錠剤塊に定期的に導入し、コーティング装置の排出口で回収することができる。

また、本発明の有用性は医薬錠剤のコーティングに、さらにはコーティングに限定されるものではない。例えば、本発明のプロセスは、キャンディーおよび食品の製造に用いられるコーティング装置にも潜在的有用性を持つ。さらに、本発明のプロセスは、材料塊の温度の監視が必要なプロセスが実施される場合であれ、材料塊に固定探針を挿入するのが不可能であるか不都合であるかまたは実行不可能である場合であれ、どのような場合にも使用可能である。

本発明の温度測定技術はまた、ＷＯ２００５／１２３５６９およびＷＯ２００５／１２４２９７に開示されているものなどの液剤調剤技術（ＬＤＴ）による低用量医薬品の製造に役立てるためにも使用することができる。液剤調剤技術を用いた医薬錠剤の製造では、マトリックスアレイプレート中の不活性な担体錠剤がコンベヤーに沿って移動する。第一段階で、有効な医薬成分を含有する液滴（ポリマーおよび／またはその他の賦形剤を含み得る）が各不活性錠剤に付着される。次に、この錠剤列は乾燥段階へ移動し、強制的温風、赤外線照射またはその双方の形で熱が供給され、溶媒を蒸発させる。錠剤温度はこれまでのところ、乾燥段階を出てきた際に錠剤の表面の温度を読み取るように設計された赤外線温度探針を用いて監視されている。

本発明によれば、ＬＤＴ処理において、マトリックスアレイプレートに加工中の錠剤と一緒に無線センサータブレットを供給する。これらのセンサータブレットは、乾燥段階を出てきた際に錠剤温度の即時読み取りを提供するだけではなく、乾燥段階中のリアルタイムの連続的温度データを無線送信する。無線センサーは、そのプロセスのより良い理解を得るために、ＬＤＴ処理の温度マッピング研究に使用可能である。さらに、無線センサーの使用により可能となる製品熱履歴の追跡は、蒸発する溶媒が水である場合に必要とされる高温を熱に不安定な化合物にかけて加工する場合に特に重要であり得る。

本発明の温度測定技術はまた、例えば、高剪断性湿式造粒、結晶化、沈殿および発酵などの、材料に熱が加えられる流動層乾燥およびその他の操作にも使用可能である。本発明の温度測定技術はまた、例えば、凍結乾燥、すなわち「フリーズドライ」など、材料から熱を取り去る適用にも使用可能である。

治療用に予定されている多くの慣用の薬剤物質は水溶液中で不安定であるので、固体製剤に変換しなければならない。所望の製品安定性を得るために、凍結乾燥が一般に用いられる。しかしながら、凍結乾燥は、薬剤水溶液を凍結させる初期凍結；真空が適用されて氷が昇華される一次乾燥；および残留水分を拡散、脱着および／または蒸発により除去する二次乾燥という、一連の段階で起こる。これらの各段階における温度を監視することが重要である。しかしながら、凍結乾燥は、しばしば製品が密閉バイアル中にある状態で行われるので、従来の探針を用いて直接温度測定を行うのは困難または不可能である。さらに、従来の有線探針からの有線読み取りは汚染源にもなりかねない。凍結乾燥プロセス中の製品に１以上の無線温度センサーを組み込むことで、有線探針に伴う欠点を避けつつ、連続的、正確かつ直接的な温度測定が可能となる。

記載されている装置およびプロセスには種々の改変を行うことができる。例えば、錠剤コーティング装置においては、センサータブレットによって生じた信号の信頼性のある受信が可能となる様な長さでコーティングパンの外側にピックアップを取り付けることができる。近接場磁気遠隔測定が好ましいが、その代わりに、電磁波送信、すなわち、無線電信信号を使用することもできる。いくつかの場合では、音による信号またはその他の手段の無線遠隔測定も利用可能であると考えられる。また、時変外部磁場によってセンサータブレット内のコイルに電流を誘導することによりセンサータブレット内の電源を再充電することもでき、いくつかの場合では、内部化学電池電源を全て避け、完全に外部電源によりセンサータブレットに電力供給することもできる。温度感知カプセルはまた、外部から提供された信号によって問い合わせた場合にのみ温度データを送信するトランスポンダーとして作動するように製造することもでき、これにより、電力を節減し、それらの有用な寿命を引き延ばすことができる。

上記の装置および方法には、特許請求の範囲で規定される本発明の範囲を逸脱することなく、さらに他の改変を行うこともできる。

Claims (6)

1. 加工工程に付され、かつ、前記加工工程中に流動する多数の医薬製剤の温度を監視する方法であって、
   前記多数の医薬製剤の中に温度監視変換器を含むこと、
   前記多数の医薬製剤が流動している間に、温度データを前記温度監視変換器から無線遠隔測定により前記多数の医薬製剤の外部の受信器へ送信すること、
   前記加工工程中に、前記温度監視変換器が前記多数の医薬製剤の中を動くこと、および、
   前記温度監視変換器の大きさ、形状および重量は、前記多数の医薬製剤の中での前記温度監視変換器の動きが、前記医薬製剤の動きと実質的に区別できないようなものであること
   を含む、方法。
2. 前記加工工程がコーティング工程である、請求項１に記載の方法。
3. 前記加工工程が、前記医薬製剤が転動している間にその医薬製剤にコーティング材料が噴霧されるコーティング工程である、請求項１に記載の方法。
4. 複数の前記温度監視変換器が前記多数の医薬製剤に包埋され、温度データが前記温度監視変換器から無線遠隔測定により前記多数の医薬製剤の外部の受信器へ送信される、請求項１に記載の方法。
5. 複数の前記温度監視変換器が前記多数の医薬製剤に包埋され、温度データが前記温度監視変換器から独立の無線チャネルを経て前記多数の医薬製剤の外部の受信器へ送信され、それにより、前記温度監視変換器の各々の温度が独立して確認できる、請求項１に記載の方法。
6. 前記加工工程において、前記医薬製剤が転動される、請求項１に記載の方法。

Images