CN101790676B - 通过放入无线传送数据至外部接收器的温度传感器来测量和监测进行加工步骤的产品温度的方法 - Google Patents

Abstract

测量和监测进行一个或多个加工步骤的(药物剂型的)产品温度的方法。该测量和监测是通过将温度传感器混入至产品堆中，并通过无线连接将温度数据传送至外部接收器而进行的。

Description

通过放入无线传送数据至外部接收器的温度传感器来测量和监测进行加工步骤的产品温度的方法

技术领域

本发明总体上涉及化学产品的加工，且更具体地涉及监测正在进行加工步骤的材料温度的新方法。本发明在药物产品的加工(其中在包衣、干燥等期间温度的监测是产品高品质保持一致的关键因素)中尤其适用。 

背景技术

在包衣药物剂型(如片剂)中，产品床(product bed)温度的控制是非常重要的。过热会损害产品，而加热不足会导致包衣质量较差(因为例如不充分的干燥，或需要明显更长的包衣时间)。 

在包衣过程中，包衣锅中的产品床的温度通常通过监测排气温度并使用测定的温度值控制各种包衣装置而控制。众所周知，测定的排气温度可根据排气温度探头相对于包衣锅的位置、包衣锅的结构和通向排气管道的尺寸而变化较大。会出现错误的温度测量，尤其当通向温度探头的管道部分长或直径大时，因为(在任一情况中)管道面积大会耗散大量的热。局部环境会对排气口的温度测量有影响，因为相比较冷的天，热天通过管道耗散的热较少。因为热耗散的作用，使用排气温度作为包衣条件的指标不是充分可靠的。而且，当使用排气温度探头时，难以使用一个包衣锅运行得到的温度信息预测不同的包衣锅中的条件。需要大量的实验以使在任何包衣锅中的温度测量与包衣条件相关联。 

为避免排气温度测量相关的问题，一些包衣锅在将喷雾嘴保持在包衣锅内的臂上安装有温度探头。尽管对于工艺控制而言，臂上安装的温度探头比排气温度探头好得多，但该探头没有充分地测量产品床的温度。因为该探头悬浮在空气中，其测量进入空气的温度，但不能直接测量进入空气如何影响正在包衣的片剂。在排气温度探头的情况下，难以使用由一个包衣锅中的臂上安装的探头得到的温度信息预测不同包衣锅中的条件。 

测量产品床温度的另一方法是使用红外线温度计。红外线温度计通常对 产品床温度提供非常精确的测量。然而，因为红外线温度计受传导热的影响，其不能永久安装在包衣锅的内部。因此，当使用红外线温度计时，包衣锅的盖必须打开，而盖的打开导致空气温度的下降，这会冷却产品床且对包衣操作产生不利影响。而且，红外线温度计测得的温度为一定区域的平均温度，且并不必然相当于个体片剂的实际温度。 

对于产品床温度测量的精确方法(不具有排气温度探头、喷雾臂上安装的探头或红外线温度计的缺点)存在需求。 

尽管目前为止仅提及了包衣过程，类似问题也出现在其它过程(如干燥、冷冻干燥和通过液体分配技术(LDT)制备低剂量药物)的温度测量中。 

发明内容

在本发明一个较宽的方面中，本发明为监测正在进行加工步骤的材料温度的方法。所述方法包括，将温度监测传感器与所述材料一起放入，并通过无线遥测技术(wireless telemetry)将温度数据从监测传感器传送至成堆材料(mass of material)外部的接收器。其中该材料为成堆材料，该传感器可埋入至该材料中。该方法特别适用于材料在加工步骤过程中移动的情况，例如，当该成堆材料包含多药物剂型(multiple pharmaceutical dosage forms)时。该加工步骤可为(例如)包衣步骤，其中当在剂型翻滚时将包衣材料喷涂至药物剂型上。 

多个温度监测传感器可被埋入至成堆材料内，且温度数据可经独立的无线频道从温度监测传感器传送至所述成堆材料外部的接收器，由此可独立地确定各传感器的温度。 

根据本发明另一方面，在包含正在进行加工步骤的无规则放置的多剂型(multiple dosage forms)的床中的药物剂型的温度通过将温度监测传感器放入至床内，并通过无线遥测技术将温度数据从监测传感器传送至床外部的接收器而监测。优选地，该药物剂型和所述传感器在加工步骤期间移动，且该传感器的大小、形状和重量使得其在所述床中的移动基本上与所述药物剂型在所述床中的移动不能区分。 

因为本发明的温度测量技术改善了温度控制，且可用于预防过热，其特别适合用于测量热敏生物材料的温度，例如基于口腔蛋白质-肽的材料，其通常在约37℃变性，含蜡的材料，和其它低熔点化合物。 

如果加工步骤包括在一批片剂的各片上沉积少量液体(a drop of liquid)且使该批片剂通过干燥阶段，则该温度监测传感器可与片剂一起包含在该批中。 

该温度监测传感器也可被埋入至正在进行冻干的成堆材料中。 

附图说明

图1是实施本发明方法的包衣装置的示意垂直剖面图；和 

图2为显示经一定时间间隔通过位于图1的包衣装置的排气口的常规温度探头测得的温度，且还显示经相同时间间隔通过常规红外线温度计和通过本发明的监测传感器测得的温度的图。 

优选实施方案的详细描述 

在以下说明中，术语″传感器(transducer)″和″传感器片(senser tablet)″均用来指无线温度传感器，其具有与药物片剂的大小、形状和重量相当的大小、形状和重量。然而，除非另有限定，术语″传感器″应理解为包括具有不同于药物片剂的各种形状、重量、大小和特征的无线传送温度传感器。 

能将温度数据无线传送至接收器的优选传感器描述于Jeffery C.Lesho和Arthur F.Hogrefe的美国专利4,844,076中。专利4,844,076的全部内容在此引入作为参考。简言之，该专利描述的技术涉及可摄入的(ingestible)温度监测胶囊。Lesho等人的专利中描述的这种胶囊在美国广泛用于监测大学水平和专业水平的运动员的体内温度，以及用于测量赛马的体内温度。 

该胶囊包含电源，其具有化学电池(通常称为″电池″)的性质，其向简单振荡电路(simple oscillator circuit)提供直流电。该振荡器包括温度敏感的压电晶片和LC振荡电路(tank)，该LC振荡电路的感应器发射近场磁信号，该近场磁信号的频率随晶片的温度而变化。该振荡磁场在外部拾波线圈(pick-upcoil)中诱导交流电，且该拾波线圈连接至记录胶囊中的晶片温度的计数器或计算机。 

与专利4,844,076的胶囊相同或基本相同的胶囊，可与将要包衣的胶囊床中的胶囊一起放入到包衣锅中。利用磁力耦合至胶囊中LC振荡电路的感应器的外部接收器线圈，该胶囊可将精确表示胶囊本身温度的信号传送至外部接收器，用于显示、用于记录、用于控制空气温度、空气流量、包衣锅旋 转或其它工艺参数，或用于上述任何组合。 

与包衣应用中其它目前使用的监测温度的方法相比，小型温度传送胶囊的使用提供了显著的改善。该胶囊使得直接在包衣锅中测量产品的温度以及在包衣进行时高精确度的测量温度成为可能。该接收器可为小尺寸，且易于从一个包衣锅转移至另一个包衣锅。 

如图1所示，其示例性地说明了实施本发明方法的组装的包衣装置，待包衣药物片剂的床10容纳在包衣锅12中。该包衣锅为具有圆柱形中心部分(cylindrical central section)14的圆筒形式。图1所示的圆筒的圆柱部分具有穿孔16以使空气进入。然而，在一些包衣锅中，该圆柱部分不具有穿孔。该圆筒还具有在中心部分相对侧的截头圆锥部分(frusto-conical sections)18和20。该包衣锅12置于外壳22中，且可在外壳中围绕水平轴旋转，该圆柱部分和截头圆锥部分相对该水平轴是对称的。该包衣锅结构和外壳是常规的，且包衣锅安装在外壳中，且可通过常规固定和传动机构(未示出)旋转。该外壳22具有进气口24和排气口26，通过进气口24加热的空气通过常规热空气供应设备提供。在装置运行中，通过进气口24引入的热空气通过圆柱部分14的穿孔16进入包衣锅的内部，在其中由于该床通过包衣锅的旋转而翻滚，热空气与片剂床10中的片剂接触。然后该空气通过包衣锅一端的开口26到达环形挡板(baffle)30和盖32之间限定的通道28，且通过排气口26排出。该包衣锅可通过打开盖32装载片剂。外壳22的一个或多个壁可以装铰链以允许去除和替换包衣锅。 

管道34延伸穿过盖32进入包衣锅的内部，以输送包衣材料。在该管道上安装一组喷嘴36，当片剂10通过旋转包衣锅翻滚时该喷嘴将包衣材料直接喷雾于片剂10上。 

该包衣材料可为多种已知包衣材料的任一种。在药物片剂的情况下，例如，典型的包衣材料为聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟基丙基纤维素(HPC)与颜料和遮光剂如二氧化钛(TiO₂)在合适的载体如水或有机溶剂中的混合物，当喷雾接近片剂的床时其部分蒸发，且当与片剂接触时持续蒸发，留下固体包衣。 

常规温度探头38和40分别安装于空气进口24和出口26，且这些探头可与混入片剂床10中的一个或多个传感器片结合使用以监测工艺条件。 

一个或多个传感器片混入片剂床10中。在图1中显示了两个这种片剂 42和44。这些传感器片优选具有与待包衣的片剂的大小、形状和重量相当的大小、形状和重量，且尽管这些参数对于有效温度测量不是关键的，但各传感器片的大小、形状和重量应使得当包衣锅旋转时，其在片剂的床中的移动基本上与所述药物剂型在所述床中的移动不能区分。因此，传感器片在床10中的移动应为基本上无规则的，类似于药物片剂在床中的移动。 

该传感器片或传感器，通过近场、调频的振荡磁信号将感受的温度数据传送至拾波器(pick-up)46，该拾波器46可方便地安装在管道34上以使其紧密靠近片剂床10。该拾波器优选由一个或多个线圈构成，其中电流通过传感器片产生的磁场诱导。该诱导的电流由电缆48运载至监测器50，该监测器可相应于描述于美国专利4,844,076中的接收器。该监测器可显示传感器片测定的温度，且也可连接至控制器52，该控制器可为计算机操控的电路系统，用于以类似于当前使用的排气温度探头控制包衣锅操作参数的方式控制包衣装置的各种操作参数，如空气温度和/或湿度、空气流量、包衣锅旋转、包衣材料压力等。其差异为对控制器的调节要考虑到通过传感器片进行的温度测量为对片剂床中的温度条件进行的直接且几乎瞬时的测量，而排气温度探头仅提供那些条件的间接指示，且其为延时的或推测性的，并取决于热是通过片剂转移至排出的空气还是通过空气入口引入的热空气转移至片剂。 

本发明的方法可在片剂床中使用单一传感器片或多个传感器片而进行。在多个传感器片的情况下，这些片应经不同的遥测技术频道传送数据，以使多个传感器片的温度信息可以区分。频道可通过使用不同的频带、使用不同的数字式签名，或使用任何已知的各种其它技术而常规地互相区分。通常，单一的拾波线圈可用于多个遥测技术频道，且频道可通过监测器50中合适的不同的电路相互区分。 

实验使用CORTEMP可摄入的核心体温度计(core body thermometer)作为传感器和CORTEMP型HT150001温度记录仪进行。传感器和记录仪都获自HQ Inc.(2109th Street Drive West，Palmetto，Florida 34221U.S.A)。该传感器原先用于当通过消化道时传送核心体温度。传感器传送的262KHz近场磁信号通过记录仪采集，且实时显示并储存起来用于之后的分析。 

实验中使用Vector 24英寸包衣锅。监测其入口温度和排气温度并使用常规监测设备记录，同时使用CORTEMP记录装置以10秒间隔监测传感器的温度。 

该传感器为用于监测马的内部体温的标准片的修改版本。该片为约大的多种维生素片剂的大小且被硅氧烷包衣所包围。该片中的内部电源设计为提供至少约9小时的电流，但实践中发现能提供长达24小时的充足电力。 

因为该可摄入的马的温度传感器仅具有约12-18英寸的有限范围，所以为了将传感器的范围增加至约3-4英尺，增加内部供电电压，因此其可用于几乎所有的常规包衣锅。 

在初始测试中，将单一、未使用的CORTEMP传感器置于待包衣的各批片剂中。之后，清洗传感器并重新使用以测试它们的寿命。使该CORETEMP传感器与片剂一起包衣。 

在实验中，该片剂和传感器进行下表所列的包衣参数包衣： 

表1 

锅尺寸	24”
		批量大小(Batch Size)	14kg
入口温度设定点	58℃
		喷雾速率设定点	20g/min
空气流量设定点	220cfm
		雾化空气设定点	20psi
锅速度	10rpm
		床入口温度	37℃

使用CORTEMP传感器收集9个不同的包衣操作的数据以与单独记录的排气温度比较。在各包衣操作中，用CORTEMP传感器得到的趋势(trend)的形状与排气口温度测量显示的趋势非常相似。 

如图2所示，片剂的平均温度稍低于排气口测得的温度。该现象的一个原因是该片剂用包衣料有效地喷涂，且携带包衣料的载体持续从片剂的表面蒸发，引起蒸发冷却。另一方面，红外线温度计测定的温度与传感器片测定的温度非常一致。 

可调节片状传感器(pellet sensor)中的温度采集时间，且使用约2秒的采集时间，观察到记录的温度有相当大的不稳定性，片状传感器温度的曲线中 具有急剧向下的尖峰。认为该不稳定性是由于片状传感器和电磁式拾波器(magnetic pick-up)之间的磁耦合发生异常。然而，当采集时间增加至10秒时，该向下的尖峰几乎完全消失。 

实验得到的温度曲线已显示温度设定点的变化取决于包衣循环的稳定性。在不稳定的包衣环境中，包衣过程中的温度改变比图2所示的情况多得多，在图2所示的情况中包衣环境被良好地控制。例如，在一个实验中，观察到传感器片测得的片剂床中的温度始终比包衣装置的排气口观察到的温度高。在该实验中，基于排气口响应，该系统不断被加热以达到设定点温度。也就是说，温度高于设定点的空气不断引入至包衣床中，使包衣床温度高于排气温度探头记录的温度。该传感器片可用于实现更严格的温度控制，这在肠溶包衣的使用中是尤其重要的。 

对CORTEMP温度探头监测包衣操作的测试结果显示该探头观察到的温度曲线非常类似排气温度探头记录的温度曲线，仅有一些重要的差异。在包衣的所有阶段，片剂的温度可能明显不同于排气温度。例如，在预热中，片剂床中的温度可超过排气口温度多达10℃。类似地，在干燥中，片剂的温度可明显超过排气口的温度。在包衣过程中，片剂的温度可在任何方向偏离排气口温度，这取决于包衣装置是否被稳定。直接温度测量避免这些温度测量差异，且传感器片提供直接温度测量的能力对产品和其中温度对产品质量关键的包衣操作是关键性的。 

此外，预期较大的包衣装置在包衣锅中片剂的实际温度和排气口温度之间显示较大的温度差异。因此，在较大规模的包衣设备的情况下使用温度传感器片证明是尤其有利的。而且，传感器片进行直接温度测量的能力使其更容易将从小规模包衣操作确定的包衣参数按比例放大至生产水平。 

尽管本发明的方法在本文通过使用旋转包衣锅的间歇方法进行片剂包衣进行了描述，但该方法的优点可在倾斜的圆筒包衣锅中实现，且也在连续的包衣锅(即，使用转筒的设备，在该转筒中提供片剂的连续移动)中实现。同样，本发明的方法也可利用其它形式的包衣装置，如连续或间歇式(batch-type)包衣锅，其中片剂床通过空气流动或通过振动被流化和翻滚。在连续的包衣过程中，温度传感器片可被周期地引入至移动的成堆片剂中，并在包衣锅的出口处回收。 

本发明的应用不限于药物片剂的包衣，或甚至不限于包衣。例如本发明 的方法在制造糖果和食物产品中使用的包衣锅中具有潜在实用性。而且本发明的方法可用于任何过程(其中需要监测成堆材料的温度且将固定探头插入成堆材料不可能、不方便或不能实行)。 

本发明的温度测量技术也可有利地用于通过液体分配技术(LiquidDispensing Technology，LDT)制备低剂量药物产品，如WO 2005/123569和WO 2005/124297中所公开的。在使用液体分配技术制备药物片剂中，矩阵排列片(matrix array plates)中的惰性载体片剂沿传送带移动。在第一阶段，包含活性药物成分的少量液体(其可包含聚合物和/或其它赋形剂)分配在各惰性片剂上。然后将该批(arrays)片剂移动通过干燥阶段，其中热量以强力热空气、红外线辐射或这两者的形式提供以蒸发溶剂。当它们离开干燥阶段时，片剂温度通常使用为读出片剂表面的温度设计的红外线温度探头监测。 

根据本发明，在LDT加工中，无线传感器片与加工中的(in-process)片剂一起在矩阵排列片中提供。该传感器片在整个干燥阶段无线传送实时、连续的温度数据，而非仅在它们离开干燥阶段时提供瞬时的片剂温度的读数。无线传感器可在LDT加工中使用以进行温度-测绘研究，从而得到对工艺更好的理解。而且，当蒸发的溶剂是水时，对产品热历史的示踪(其可使用无线传感器完成)在经受需要的较高温度的热不稳定的化合物的加工中是特别重要的。 

本发明的温度测量技术也可用于流化床干燥和其中将热供给材料的其它操作，例如，高剪切湿制粒法、结晶、沉淀和发酵。本发明的温度测量技术也可用于其中将热从材料去除的应用，例如冻干或″冷冻-干燥″。 

用于治疗用途的许多常规药物在水溶液中不稳定，因此必须转化为固体产物。通常使用冻干以达到所需产品稳定性。然而，冻干以一系列阶段进行：初始冷冻，其中药物的水溶液被冷冻；第一干燥，其中施加真空且冰被升华；和第二干燥，其中残余水分通过扩散、解吸和/或蒸发去除。监测这些阶段的每一阶段温度是重要的。然而，冻干经常在产品在密封瓶中时进行，因此难以或不可能使用常规探头直接进行温度测量。而且，从常规有线的探头引出的线会是污染源。在整个冻干过程中将一个或多个无线温度传感器混入产品使得可以获得连续、精确和直接的温度测量，同时避免有线探头带来的问题。 

可对上述装置和方法进行各种修改。例如，在片剂包衣锅中，该拾波器可安装在包衣锅外面，只要其能够可靠地接收传感器片产生的信号。尽管优 选近场磁遥测技术，但可使用电磁波传送，即，无线电信号代替。甚至可以想象，在一些情况下，可使用声信号或其它方式的无线遥测技术。也可通过随时间变化的外部磁场在传感器片内的线圈中引入电流而在传感器片内对该电源再充电，且在一些情况下，该传感器片可完全通过外部电源供电，完全排除内部化学电池电源。也可制备温度传感胶囊以使它们作为转发器(transponders)操作，仅当外部提供的信号询问时传送温度数据，从而保存电力且延长其使用寿命。 

还可对上述装置和方法进行其它修改，而不偏离权利要求书所限定的本发明的范围。 

Claims (15)

1.监测正在进行加工步骤的可流动的成堆材料温度的方法，在所述加工步骤中使所述可流动的成堆材料流动，该方法包括：

将温度监测传感器与所述材料一起放入；

在加工步骤中使可流动的成堆材料移动，以及

通过无线遥测技术将温度数据从所述监测传感器传送至在所述材料外部的接收器；

其中，在所述加工步骤中，所述温度监测传感器在所述可流动的成堆材料中移动。

2.根据权利要求1的方法，其中该温度监测传感器的大小、形状和重量使得其在所述可流动的成堆材料中的移动基本上与可流动的成堆材料的其余部分的移动不能区分。

3.根据权利要求2的方法，其中，在所述加工步骤中，所述成堆材料由多药物剂型构成。

4.根据权利要求3的方法，其中在所述加工步骤中，所述多药物剂型被包衣。

5.根据权利要求4的方法，其中在所述加工步骤中，当在所述药物剂型翻滚时，将包衣材料喷涂至该药物剂型上。

6.根据权利要求2的方法，其中多个温度监测传感器包含在所述成堆材料中，其中，在所述加工步骤中，所述多个温度监测传感器在所述成堆材料中移动，并通过无线遥测技术将温度数据从所述多个温度监测传感器传送至所述成堆材料外部的接收器。

7.根据权利要求6的方法，其中经独立的无线频道将温度数据从所述多个温度监测传感器传送至所述成堆材料外部的接收器，由此可独立地确定各传感器的温度。

8.在包含正在进行加工步骤的无规则放置的多剂型的床中监测药物剂型温度的方法，在所述加工步骤中所述床移动，该方法包括：

在所述床内放入温度监测传感器；

使所述传感器与所述床一起移动；和

通过无线遥测技术将温度数据从所述监测传感器传送至所述床外部的接收器。

9.根据权利要求8的方法，其中在所述加工步骤中，所述药物剂型被包衣。

10.根据权利要求8的方法，其中在所述加工步骤中，所述药物剂型和所述传感器翻滚，并且其中当在所述药物剂型和所述传感器翻滚时，将包衣材料喷涂至所述药物剂型和所述传感器上。

11.根据权利要求8的方法，其中所述药物剂型和所述传感器在加工步骤中移动，且其中该传感器在所述床中的移动基本上与所述药物剂型在所述床中的移动不能区分。

12.根据权利要求8的方法，其中多个温度监测传感器包含在所述床中，使所述传感器与所述床一起移动，并通过无线遥测技术将温度数据从所述温度监测传感器传送至所述床外部的接收器。

13.根据权利要求12的方法，其中经独立的无线频道将温度数据从所述多个温度监测传感器传送至所述床外部的接收器，由此可独立地确定各传感器的温度。

14.监测正在进行加工的一批药物片剂的温度的方法，所述加工包括将少量液体分配在所述一批片剂的各片上，并使其上已经分配有少量液体的该批片剂通过干燥步骤，所述方法包括：

将所述温度监测传感器与该批片剂一起通过所述干燥步骤；和

通过无线遥测技术将温度数据从所述监测传感器传送至所述材料外部的接收器。

15.监测正在进行冻干的成堆材料的温度的方法，所述方法包括：

将要冻干的成堆材料与温度监测传感器一起放入密封瓶中；

使所述密封瓶中的成堆材料进行冻干；和

当所述瓶中的成堆材料进行冻干时，通过无线遥测技术将温度数据从所述监测传感器传送至所述瓶外部的接收器。

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