CN103917839B - 生产冷冻干燥颗粒的处理线及生产冷冻干燥颗粒的方法 - Google Patents

Abstract

提供了一种用于在封闭条件下生产冷冻干燥颗粒的处理线，该处理线包括用于在封闭条件下散装生产冷冻干燥颗粒的冷冻干燥器（100），该冷冻干燥器（100）包括用于接收冷冻颗粒的旋转鼓（104、302）和容纳该旋转鼓（104、302）的固定的真空室（102），其中，为了在封闭条件下生产颗粒，真空室（102）适于在处理颗粒期间封闭操作。鼓（104、302）与真空室（102）开放式连通，并且设置有用于在该处理线的单独的装置与冷冻干燥器（100）之间传送产品的至少一个传送区段（106、108），冷冻干燥器（100）和传送区段（106、108）分别用于封闭操作，其中传送区段（106、108）包括温度可控的内壁表面。

Description

生产冷冻干燥颗粒的处理线及生产冷冻干燥颗粒的方法

技术领域

本发明涉及对例如药物和其它高价值产品进行冷冻干燥的一般性领域。更具体地，本发明涉及用于生产冷冻干燥颗粒的处理线和用于在封闭条件下散装生产冷冻干燥颗粒的方法，其中，冷冻干燥器包括旋转鼓。

背景技术

冷冻干燥——也称为冻干——是一种用于对诸如，例如药品、诸如蛋白、酶、微生物之类的生物材料之类的高质量的产品以及总体上任何热敏感和/或水解敏感的材料进行干燥的处理。冷冻干燥通过将冰晶升华成水蒸汽——即，通过将产品的至少一部分的水含量从固相直接转变成气相——来提供对于目标产品的干燥。冷冻干燥通常在真空(例如，低压)条件下执行，但通常也在不同的压力条件——例如，大气压力条件——下工作。

在药物领域中可使用冷冻干燥处理，例如用于干燥活性药物成分(API)、药物、药物制剂、激素、肽基激素、碳水化合物、单克隆抗原、血浆制品或其衍生物、免疫学组合物——包括疫苗、治疗剂、其它可注射品——以及其它在期望时间段内不稳定的一般性物质。为了储存和运输的冷冻干燥产品，必须在将产品密封在小瓶或容器中之前将水分(或其它溶剂)去除，以保持无菌和/或密闭。在药品和生物产品的情况下，经冷冻干燥的(经冻干的)产品可随后通过在施用——例如，注射——之前将产品溶解在适当的重建介质(例如，药物级的稀释剂)中来重建。

冷冻干燥器通常被理解为一种在用于生产通常具有从数微米至数毫米变化的尺寸范围的冷冻干燥颗粒——比如细粒或丸——的处理线中使用的处理装置。处理线可运行于封闭条件下，即，在要求保护产品无菌的条件下或要求密闭的条件下或要求二者的条件下。在无菌条件下生产防止污染物进入产品中。在密闭下生产意味着产品、其元素或任何辅助材料或补充材料均不能进入环境中。

将处理线实施为在封闭条件下运行是一项复杂的任务。因此，存在对于降低处理线和诸如冷冻干燥器之类的处理装置的复杂性的设计概念的一般性需求。降低处理线和处理装置的复杂性使得能够更具成本效益地生产药物的和/或生物药物和其它高质量产品。

用于建造冷冻干燥器的各种设计方法是已知的。在一个示例中，DE102005020561A1描述了在包括流化床的干燥室中生产冷冻干燥的圆形颗粒。在该装置中，具有适当温度的处理气体从床下部经由底部网流动通过干燥室。处理气体被除湿，使得所述处理气体吸收湿气使得其随之通过升华去除产品中的湿气。尽管该设计允许小心地干燥具有非晶体结构的圆形颗粒，但对于经除湿的处理气体的需求导致在利用该方法中可见的相对高的成本。

WO2006/008006A1描述了一种用于对丸状产品进行无菌冷冻、冷冻干燥、储存和分析的方法。该方法包括在冷冻通道中形成冷冻的丸，然后将所述丸引导至干燥室中，其中，所述丸在多个丸承载表面上被冷冻干燥；因而，所述丸在散装时被干燥，即，在将其装入小瓶之前。所述丸通过进给器通道从进给通道分配在丸承载器上。在每个承载器下方设置有加热板。设置有振动器以在干燥处理期间使干燥室振动。丸化和冷冻干燥在设置于隔离器内部的无菌容积中进行。在冷冻干燥之后，丸被卸载至储存容器中。尽管以在散装时干燥所述丸提供了比仅将所述丸分配至瓶中之后对其进行干燥更高的干燥效率，但为干燥室提供多个丸承载器的其它处理线元件——具有复杂结构的进给器通道和用于卸载冷冻干燥器、加热板和振动装置的通道——导致了复杂的结构，该结构会难以清洁/灭菌以及具有其它潜在的缺陷。此外，将液滴生成器、冷冻通道和冷冻干燥器的整个处理线保持在一个隔离器内进一步增加了与这种设计方法相关联的复杂性和成本。

WO2009/109550A1描述了一种用于使包含干燥形式的疫苗组合物的佐剂稳定的方法。该方法包括对制剂进行造粒和冷冻、散装冷冻干燥 以及然后将产品干燥地分配至最终的接收容器中。该冷冻干燥器包括收集冷冻颗粒的预冷冻盘，所述冷冻颗粒然后加载在冷冻干燥器中的预冷冻架上。一旦冷冻干燥器被加载，就在冷冻干燥室中抽真空，以开始从丸中升华水蒸汽。除了基于盘的冷冻干燥之外，诸如大气冷冻干燥、流化床干燥、真空旋转鼓干燥、搅动的冷冻干燥、振动的冷冻干燥和微波冷冻干燥之类的许多技术被指示为用于冷冻干燥的可应用选项。

DE19654134C2描述了一种用于在可旋转鼓中冷冻干燥产品的装置。该鼓被加热，并且从产品中释放的升华蒸汽从鼓中吸出。鼓被填充有散装产品，并被缓慢地转动以获得产品与鼓的内壁之间的稳定的热传递。鼓的内壁可以通过设置在鼓与容纳鼓的室之间的环形空间中的加热装置来加热。可以通过插入到环形空间中的低温介质来实现冷却。提议将该装置用于药物或生物材料。然而，其未具体地描述例如如何使产品的无菌受到保护或得以实现。采取WO2006/008006A1中的方法，将需要提供用于接收DE19654134C2的用于在无菌条件下生产的冷冻干燥装置的隔离器。这导致复杂的结构。

发明内容

本发明的目的为提供一种用于在封闭条件下生产冷冻干燥颗粒的处理线，该处理线包括用于在封闭条件下散装生产冷冻干燥颗粒的冷冻干燥器，其中，与目前利用常规方法和处理装置可获得的相比，该冷冻干燥器提供了有效的干燥处理、对应的较短的干燥时间、以及更具成本效益的生产。

根据本发明的一个方面，提供了一种具有在封闭条件下散装生产冷冻干燥颗粒的冷冻干燥器的用于在封闭条件下生产冷冻干燥颗粒的处理线，以实现一个或多个上述目的。在优选的实施方式中，冷冻干燥器包括固定的真空室，该固定的真空室容纳适于接收冷冻颗粒的一个或多个旋转鼓。为了在封闭条件下生产或处理颗粒，真空室适于在处理期间封闭操作，并且该鼓与真空室开放式连通。

如本文中所使用的，术语“生产”包括但并不限于生产或处理用于商业目的的冷冻干燥颗粒，也包括用于开发目的、测试目的、研究目的等。在特定的实施方式中，对鼓中的颗粒进行处理包括至少将待干燥的 颗粒加载至鼓中、对鼓中的颗粒进行冷冻干燥器以及从鼓卸载干燥颗粒的步骤。颗粒可包括细粒或丸，其中术语“丸”可优选指的是趋于圆形的颗粒，而术语“细粒”可优选指的是不规则形式的颗粒。在一个示例中，颗粒可包括微丸，即具有微米范围内尺寸的颗粒。根据一个具体示例，冷冻干燥器可适于生产基本上圆形的具有其直径选自约200至800微米（μm）范围内的平均值的微丸，例如，具有在所选值上下约±50μm的尺寸分布的细长的颗粒。

术语“散装”可广义地理解为指的是一个系统的或多个彼此接触的颗粒，即，该系统包括多个颗粒、微颗粒、丸和/或微丸。例如，术语“散装”可以指的是组成至少产品流的一部分的松散量的丸，比如在诸如冷冻干燥器之类的处理装置或包括冷冻干燥器的处理线中待处理的一批产品，其中，散装在其未填充至小瓶、容器或其它用于在处理装置或处理线中承载或运送颗粒/丸的接收器中的意义上是松散的。类似的意义适用于术语“散装”（“bulk”）。

本文中所描述的散装通常指的是超过意在用于单个患者的（二级或最终）包装或剂量的颗粒（丸，等）量。替代地，散装的量可涉及主要包装，例如，生产运行可包括足以填充一个或多个中间散装容器（“IBC”）的散装生产。

术语“无菌”（“无菌条件”）和“密闭”（“密闭条件”）被理解为由适用的对于具体情况的管理要求所要求。例如，“无菌”和/或“密闭”可被理解为根据GMP（Good Manufacturing Practice药品生产质量管理规范）要求限定。

冷冻干燥器提供处理容积，在该处理容积中，诸如压力、温度、湿度（即，蒸汽含量、通常是水蒸气、更一般的是任何升华溶液的蒸气）等之类的处理条件等被控制为在规定时间段——例如，生产运行的时间段——内实现期望的处理值。具体地，术语“处理条件”意指处理容积中的温度、压力、湿度等，其中，处理控制可包括根据期望的处理状况——例如，根据期望的温度分布和/或压力分布的时间顺序——控制或驱动处理容积内部的这种处理条件。尽管“封闭条件”（无菌条件和/或密闭条件）也经受处理控制，但这些条件在本文中在许多情况下进行清楚地讨论，并与上文中所指示的其它处理条件分开地讨论。

期望的处理条件可通过借助于实施加热和/或冷却设备、真空泵、冷凝器等控制处理参数来实现。冷冻干燥器可包括与真空室连接的真空泵和冷凝器。在处理容积中的冷冻干燥处理可通过使鼓旋转以增大“有效的”产品表面——即，露出的并因而对于热传递和质量传递等可获得的产品表面——而得到进一步的支持。具体地，术语“有效的产品表面”在本文中被理解为指的是实际上露出的并因而在干燥过程期间对于热传递和质量传递可获得的产品表面，其中，质量传递可特别地包括升华蒸气的蒸发。尽管本发明不限于操作或方法的任何特定的机构，但预想到的是产品在干燥处理期间的旋转比基于小瓶的和/或基于盘的常规方法（包括例如振动的盘干燥）暴露了更多的产品表面面积（即，增大了有效的产品表面）。因此，利用基于一个或多个旋转鼓的干燥装置能够使得干燥循环时间与常规的基于小瓶的和/或基于盘的干燥方法相比更短。

根据各种实施方式，真空室提供了处理容积。在一个这种实施方式中，真空室适于在封闭条件下操作，即无菌的和/或密闭的条件下操作，并因此真空室包括受限的壁。受限的壁适于将处理容积与环境气密性地分开或隔离，由此限定处理容积。真空室可进一步适于封闭操作，例如：1）当为鼓加载颗粒时；2）冷冻干燥所述颗粒时；3）对冷冻干燥器进行清洁时；和/或4）对冷冻干燥器进行灭菌处理时。该鼓可被局部地或完全地限定在处理容积内，即，旋转鼓可整体地、或局部地布置在处理容积内部。

根据各种实施方式，真空室的受限壁有助于在例如生产运行和/或诸如清洁和/或灭菌之类的其它操作阶段期间在处理容积内建立和/或维持期望的处理条件。

在一些实施方式中，真空室和鼓二者均有助于在处理容积中提供期望的处理条件。鼓可以适于辅助建立和/或维持期望的处理条件。例如，可在鼓中设置一个或多个冷却和/或加热装置或与鼓相关联地设置一个或多个冷却和/或加热装置，以加热和/或冷却处理容积。

设计成用于在封闭条件下生产颗粒的冷冻干燥器的实施方式包括一个或多个用于在无菌条件下和/或在密闭条件下将冷冻颗粒给送至冷冻干燥器中的装置，和/或包括一个或多个用于在无菌条件下和/或密闭条件下将冷冻干燥颗粒从冷冻干燥器中排出的装置。这种卸料/加料装 置可包括门、端口、传送区段等。

根据本发明的各种实施方式，真空室包括温度可控制的内壁表面。在这方面，真空室包括为至少局部双层壁的壳体。在这些实施方式的变型中，真空室适于在为鼓加载颗粒的同时冷却内壁表面。附加地或替代性地，真空室适于在或者冷冻干燥处理、或者灭菌处理或者二者中加热内壁表面。

根据本发明的各种实施方式，鼓包括温度可控的内壁表面。在这方面，鼓包括为至少局部双层壁的壳体。在这些实施方式的某些变型中，鼓适于在冷冻干燥处理期间加热内壁表面。附加地或替代性地，鼓可适于附加地冷却壁，例如壁的内壁表面，以在为鼓加载颗粒的同时通过真空室内壁辅助冷却处理容积。

本发明的实施方式设想使用附加的或替代性的装置以在冻干处理期间向颗粒提供热量。根据特定实施方式，可使用微波加热。可提供一个或多个用于产生微波的磁控管，所述磁控管优选地借助于诸如一个或多个金属管之类的波导管联接至鼓中。根据一个特定的实施方式，与真空室相关联地设置有磁控管。直径在例如约10cm至15cm范围内的固定的金属管将微波从磁控管经由真空室引导至鼓中。优选地，波导管经由其前板（或后板）中的开口——例如，经由加料/加载开口——进入鼓中。

根据其它实施方式，可使用多个磁控管和/或波导管。设想到的是，如果使用了诸如微波加热之类的替代性的加热机构，则用于加热鼓的内壁和真空室的内壁中的一者或两者的加热机构是可选的；然而，根据本发明的冷冻干燥器的特定实施方式提供了各种/替代性的加热机构——比如鼓和/或真空室的可加热内壁和微波加热——以根据不同的期望处理状况灵活使用。

当使用微波加热时，波导管和/或磁控管可例如通过对于微波能够透过的密封屏障而与处理容积气密性地分开。

在本发明的一些实施方式中，真空室和/或旋转鼓部件中的至少一者设置成关于清洁处理和/或灭菌处理中的一者或更多者自排放。本发明的一个实施方式包括设置成用于在清洁处理中排放清洁液体、在灭菌处理中排放灭菌液体和/或冷凝物、和/或在冷冻干燥过程之后排出产品的 步骤中的一个或多个步骤中倾斜或可倾斜的鼓。附加地或替代性地，真空室可设置成在清洁处理中排放清洁液体、在灭菌处理中排放灭菌液体和/或冷凝物的步骤中的一各或多个步骤中是倾斜的或可倾斜的。在这些实施方式的一些变型中，真空室适于将液体/冷凝物排放置将真空室和冷凝器相连接的连接管中。在一些实施方式中，鼓和室以彼此相反的倾斜度设置。

根据各种实施方式，冷冻干燥器适于在封闭条件下将真空室内部的产品直接地排放至最终的接收器中。冷冻干燥器可适于接驳/移除诸如用于填充的容器之类的接收器，和/或冷冻干燥器可适于接收接收器；例如，真空室可适于接收一个或多个用于填充的容器，即，从鼓中排出干燥颗粒。

根据本发明的各种实施方式，真空室和鼓中的至少一者适于原地清洁（“CiP”）和/或原地灭菌（“SiP”）。特别地，真空室和鼓中的一者或两者可适于基于蒸汽的SiP。在本发明的一些实施方式中，在鼓外壁表面处设置有一个或多个入口点，以将清洁介质和/或灭菌介质引导到真空室的内壁表面上。附加地或替代性地，入口点可设置在真空室内壁表面处，以将清洁介质和/或灭菌介质引导到鼓的外壁表面上和/或引导到鼓的内部中。

根据本发明的另外的方面，提供了用于在封闭条件下生产冷冻干燥颗粒的处理线，其中，处理线包括如本文中所概述的冷冻干燥器。根据本发明的该方面的各种实施方式，提供了用于在单独的装置与冷冻干燥器之间进行产品传送的至少一个传送区段，其中，冷冻干燥器和传送区段中的每一者分别用于封闭操作。这暗示着冷冻干燥器和/或传送区段可单独地适于封闭操作或被优化用于封闭操作。例如，冷冻干燥器（其真空室）可单独地适于灭菌操作以及独立地对其灭菌操作，传送区段可单独地适于保护无菌产品流。在具体的实施方式中，传送区段适于沿着延伸穿过传送区段进入冷冻干燥器的旋转鼓或从冷冻干燥器的旋转鼓/真空室中出来的产品流保护无菌和/或保持密闭。

在某些实施方式中，传送区段可永久性地机械地安装至真空室（根据其他实施方式，传送区段可拆卸地机械地安装至真空室）。例如，传送区段可包括双层壁结构，其中，外壁为将传送区段的内部“处理室”与环境气密性地隔离的受限壁，并且外壁安装至真空室，以确保与冷冻 干燥器的气密连接。传送区段的内壁可以例如形成诸如用于将产品流引导至冷冻干燥器——例如，冷冻干燥器的旋转鼓——中或从冷冻干燥器——例如，冷冻干燥器的旋转鼓——引导出的管之类的引导装置。传送区段的内壁无需与冷冻干燥器的真空室和/或旋转鼓接合。例如，由于鼓与真空室是开放式连通的，因而鼓可以设置用于使传送区段的引导装置延伸至鼓中的开口。

在具体的实施方式中，设置有用于将产品从用于生产冷冻颗粒的单独的处理线装置传送至冷冻干燥器的第一传送区段。第一传送区段可包括伸入开放的鼓中而不与该鼓接合的加料漏斗。附加地或替代性地，可设置有用于将产品从冷冻干燥器传送至处理线的用于排出冷冻干燥颗粒的单独的装置的第二传送区段。

在本发明的变型中，冷冻干燥器包括至少一个用于将待排出的冷冻干燥颗粒从开放的鼓经由真空室排出至上文中指出的第二传送区段的卸料引导装置。这种引导装置也可以设置在鼓的内部和/或在真空室内部设置在鼓的外部。当设置在鼓的内部中时，当鼓沿一个旋转方向旋转时部分或全部的引导装置可适于混合散装的产品，而当鼓沿另一旋转方向旋转时所述部分或全部的引导装置可适于卸料。

该装置的一个或多个传送区段（和/或其它运送机构，比如基于螺旋输送机的、基于压力的、基于气动的机构）可适于重力传送产品。通常，用于在封闭条件下在处理线的单独的装置之间进行产品传送的传送区段结合有比诸如管或漏斗之类的简单引导装置更多的功能性。一方面，可以沿流动路径维持特定的处理条件——例如，就期望的温度而言，并且第二方面，产品传送在封闭条件下进行，例如，传送区段可适于保护无菌。类似地，用于在封闭条件下在处理线的单独的装置之间进行产品传送的传送区段结合有比包括诸如管或漏斗之类的一个或多个简单引导装置的隔离器更多的功能/功能性，这是由于常规的隔离器通常并不适于维持特定的操作条件。具体地，在本领域中可见的典型的构型中，隔离器的壁提供对封闭容积的气密封闭，但不适于在容积的内部维持期望的操作条件。

根据本发明的传送区段的实施方式可包括温度可控的内壁表面。例如，在传送区段包括双层壁的情况下，如上文中例举的，形成诸如管或漏斗之类的用于产品流的引导装置的外壁内表面或内壁内表面可设计 成或建造成温度可控的。在包括多个传送区段的处理线的某些实施方式中，一个或多个传送区段适于主动温度控制，而一个或多个其它传送区段不适于主动温度控制。例如，设置成用于从冷冻干燥器排出冷冻干燥颗粒的传送区段可能不是特别地适于主动温度控制，这是由于颗粒在干燥之后通常无需特定的冷却，而将冷冻颗粒引导至冷冻干燥器中以进行干燥的传送区段可适于主动温度控制、特别是在冷却中，以提供优化的处理条件并因而防止或阻止从例如冷冻颗粒的聚结中产生的不期望的产品特性。

根据本发明的传送区段可包括阀或类似的用于将冷冻干燥器与处理线的其它装置可密封地分离的密封/分离装置。冷冻干燥器可以适于分开的封闭操作条件，包括但不限于颗粒冷冻干燥以及对冷冻干燥器的清洁和/或灭菌。例如，在与其它处理装置分开的状态下执行单独的冷冻干燥操作的情况下，冷冻干燥器可能需要用于控制诸如压力之类的操作条件的专用的设备。在这些实施方式中，专用的设备可以包括但不限于包括一个或多个真空泵，所述一个或多个真空泵不是通过将产品流引导至冷冻干燥器中和/或引导出冷冻干燥器的一个或多个传送区段的密封操作来分开的。

根据本发明的另外的实施方式，提供了用于在封闭条件下散装生产冷冻干燥颗粒的方法，其中，该处理是利用如在本文中概述和理解的冷冻干燥器来执行的。该处理可包括至少以下步骤：1）将冷冻颗粒加载至冷冻干燥器的鼓中；2）对与冷冻干燥器的真空室开放式连通的旋转鼓中的颗粒进行冷冻干燥；以及3）将颗粒从冷冻干燥器排出。冷冻干燥器的真空室可在处理颗粒期间在封闭条件下操作。

该处理还可包括对真空室和鼓中的至少一者的内壁表面的温度进行控制的一个或多个步骤。在一些实施方式中，鼓不仅在干燥步骤中旋转，而且在加载步骤中旋转。根据这些实施方式的变型，鼓在加载步骤中与在干燥步骤中相比以变化的、例如更慢的旋转速度旋转。

本发明的优点

本发明特别提供了用于在封闭条件下生产散装冷冻干燥颗粒的装置的设计理念和建造理念。关于无菌产品处理，本冷冻干燥器可在未经灭菌的环境下操作而无需另外的隔离器。因此，可以避免与使用隔离器 相关的增加的复杂性和成本而同时仍能提供符合例如药品生产质量管理规范（“GMP”）要求的产品无菌。根据某些实施方式，通过创造性的冷冻干燥器的真空室提供了边界，比如限制或限定处理容积的受限壁。该边界可适于用作常规的隔离器和/或以有助于建立或维持处理容积中的期望的处理条件，比如建立和维持期望的温度状况、压力状况等。

在优选的实施方式中，通过根据本发明的冷冻干燥器，不再需要用于提供在封闭条件下操作的隔离器。因此，在这些实施方式中，通常用于本领域中的常规隔离器不适于实施根据本发明的设计原理的冷冻干燥器和/或处理线。相比于常规设计，例如，隔离器的隔离装置（例如，其隔离壁）将不得不适于不仅提供内部与外部之间的气密的隔离或分离，而且也将不得不适于至少有助于控制该内部中的期望处理条件。

更具体地，在常规的冷冻干燥处理线中，在开始建立起隔离器内部的无菌条件之后（例如根据GMP要求），操作者必须每一小时或每几小时确认在隔离器内部确实地维持了无菌。这种情形要求使用昂贵的传感器设备和监测程序。如本文中所描述的。本发明避免了这些昂贵的设备要求和检测规程。因此，在特别地优选的实施方式中，与常规的使用隔离器的冷冻干燥器/冷冻干燥处理线相比极大地降低了生产成本。在关于冷冻干燥处理中密闭要求方面可以实现类似的成本降低。

根据另一示例，设计有真空室的受限壁或类似的处理容积限定装置，以尽可能地避免特别易于玷污或污染的关键区域。在优选的实施方式中，真空室和/或鼓特别适于进行有效地清洁和/或灭菌。在常规的冷冻干燥场合中，将隔离器和设置在隔离器内的处理设备的外表面按照该方面特定地设计是不可行的。

该壳体/真空室可被视为特别地致力于提供处理容积和用于将处理容积与环境分离或隔离的分离或隔离装置，而鼓可被视为特别地致力于提供使水蒸汽从颗粒中有效地升华。这种任务的分离使得能够对其进行单独地优化并减少潜在的干扰。由于提供处理条件、无菌/密闭的功能可部分地或完全地与鼓分离，因而在当优化这些功能时其可旋转性可以被忽略。这简化了鼓的设计，并因此最终使得能够广泛地应用基于鼓的冷冻干燥器。例如，考虑用于接收颗粒的旋转鼓处于与壳体室（真空室）的开放式连通的情况。处理容积内部的处理条件可以通过固定室而非旋转鼓来建立/维持。这简化了关于处理控制装置——比如加热/冷却设备、 加热/冷却介质、和/或用于向处理容积提供（真空）压力条件的设备——的设计。在一个示例中，由于泵仅需要被联接至固定室，因而避免了对通过复杂的密封装置将固定的真空泵联接至旋转鼓的需要。

作为另外的示例，将鼓提供成与室开放式连接简化了为旋转鼓加载颗粒。无需用于延伸至旋转鼓中的固定设备——例如，加载漏斗——的复杂的密封装置。

尽管本发明并非意在局限于任何机构，但如与静止时干燥颗粒（考虑例如常规的基于小瓶的干燥或在固定的盘中的散装干燥）相比，使用用于颗粒干燥的旋转鼓增大了有效的产品表面，这又加速了质量传递和热传递。更具体地，在处于小瓶中冷冻干燥的情况下，由鼓的旋转动作提供的可获得的增大的产品表面允许比在瓶中干燥产品可见的更有效的质量传递和热传递。例如，由于增大的产品表面，质量传递和热传递无需通过冷冻产品来发生，这是因为与在小瓶中干燥相比存在较少的减缓水蒸汽扩散的材料层。此外，不存在阻止水蒸汽释放和移除的塞子。散装干燥使得加载和卸载小瓶的需求消失，这进而导致冷冻干燥器的简化设计和/或增大的灵活性选项。由于填充步骤可在冷冻干燥后执行，因而通常不需要特定的小瓶、塞子、容器、IBC（“中间散装容器”）等。基于鼓的散装干燥可导致对于整个批次的更均匀的干燥条件。

真空室和鼓中的一者或者两者可包括温度可控制的壁。该特征使得能够对在封闭条件下的操作进行有效地温度控制，并且可避免或减少在处理容积内部使用其他冷却/加热装置——比如用于经由处理容积提供干燥、冷却的且通常无菌的气体流的设备——和/或诸如辐射器、加热板之类的加热设备。该特征设想为降低冷冻干燥器和/或其中会使用该冷冻干燥器的处理线的复杂度和成本。

本发明的各种实施方式可灵活地设置有一个或多个加热机构。例如，用于在冻干期间加热颗粒，除了可加热鼓和/或真空室壁之外或作为替代，可以提供微波加热（和/或其他加热机构）。应当指出的是，微波加热方法常常遭遇微波场不均匀的问题，这可能在波长量级为例如约10cm至15cm的量级下发生。这些量级大于颗粒尺寸（处于或低于厘米量级）并因此可以引起一些颗粒接收过度的能量传递并过热、熔化甚至燃烧，而颗粒接收太少的热传递使得升华被延迟。

克服不均匀问题的一个措施为提供多个磁控管和/或多个抵达冷冻干燥腔体——例如鼓（或真空室）——中的波导管。然而，根据本发明的具体实施方式，单个的磁控管和用于将微波经由例如鼓的前开口（例如，加料口）引导至鼓中的单个波导管足够了。不希望受限于任何理论，鼓内部的场不均匀的影响与冷冻干燥静止颗粒（例如，基于小瓶的干燥、和/或基于盘的干燥、包括振动干燥）相比可被降至最低，由于通过基于鼓的干燥，颗粒因鼓的旋转而处于长久的运动当中。只要颗粒在微波场中的路径至少为微波的波长的量级，则能够产生总体上大致均匀的颗粒加热。

通常，根据本发明的冷冻干燥器的实施方式可以灵活地适应特定的处理要求，例如，期望的处理状况。取决于要由该装置执行的一个或多个期望状况的细节，为室或鼓中的仅一者提供温度可控的壁是足够的。在其它应用中，例如，在冷冻干燥器意于用于更广范围的处理状况中的情况下，鼓和室均可配备有温度可控的壁。在一个示例中，鼓可以构造成对由室提供的温度控制提供额外的或补充的温度控制。

温度控制可以包括例如在为鼓加载颗粒之前和/或期间施加冷却。附加地或替代性地，温度控制可以包括在例如冻干处理和/或在诸如灭菌之类的补充处理期间施加加热。

为室和/或鼓提供用于对壁——例如，内壁（可选地为鼓的外壁）——进行加热的加热装置提供了数个优点，比如机械应力的减小和/或缩短的用于从一个操作模式过渡至另一操作模式（例如，从冷冻干燥过渡至清洁和/或灭菌模式）的过渡时间。这种过渡可涉及将被施加至结构的热蒸汽在干燥期间保持在大约例如约-60℃的温度。对例如室的内壁和/或鼓的加热允许当前的冷的结构在对其施加蒸汽之前平滑地适应，并由此使得与在干燥处理终止后被动加温相比极大地缩短了时间尺度。类似地，主动冷却装置可极大地缩短涉及高温的清洁和/或灭菌处理之后的冷却时间。根据一个特定的实施方式，通过对例如室和/或鼓的一个或多个壁进行主动地冷却，用于给定构型的被动冷却时间可从6小时至12小时而被缩短至大约1小时（或更少）。

本文中称为传送区段的结构实体在本文中被描述为用于提供在封闭条件下——即在无菌保护和/或提供密闭条件下——将颗粒传送至和/或传送出冷冻干燥器的选项。包括这种实体的一个设计方法使得在当将 冷冻干燥器与另一单独的装置整合到处理线中时能够具有灵活性。传送区段可以提供：1）与环境的隔离，即，提供封闭条件；2）期望的处理条件，例如，经由冷却；和3）将产品流从一个装置引导至另一装置。这些（和其它）任务可通过传送区段的不同部件来完成。例如，双层壁的传送区段可包括用于提供封闭条件的气密封闭的外壁，该外壁可以相对应地连接至真空室的外壁，而传送区段的内壁包括漏斗、管、管道或类似的用于颗粒的引导装置。引导装置可经由室的壁或各壁延伸至鼓中，与鼓接合或不与鼓接合。将任务分配至冷冻干燥器中的不同的结构部件和/或传送区段因而使得能够促成简化的并且仍然有效的设计。

由于处理容积主要由冷冻干燥器的壳体（真空）室提供，因而根据本发明的实施方式的冷冻干燥器装置能够灵活地适于各种卸料设施和卸料接收器中的一者或多者，干燥颗粒填充至该卸料接收器中。在从鼓卸载颗粒之后，颗粒可以在由室提供的封闭条件下直接地填充至接纳在该室或接驳至该室的容器中。替代性地，可以设置有用于将颗粒引导至用于排出和/或其它产品处理操作的单独的产品处理区段中的传送区段。用于将产品流从鼓引导至接收器的引导装置和/或传送区段可灵活地设置在由固定室提供的封闭条件所包围的处理容积内。

根据本发明的冷冻干燥器一般可用于对广范围的颗粒——比如不同尺寸和/或不同尺寸范围的细粒或丸——进行干燥。根据本发明的冷冻干燥器可灵活地以批次模式进行操作——例如，用于冷冻干燥一批次的颗粒——和/或可以以连续的模式操作，例如，在加载阶段期间，冷冻干燥器可以从上游的颗粒生成装置连续地接收冷冻的颗粒、防止所接收的颗粒聚结以及提供适当的冷却。这仅为由本发明的实施方式中的一个或多个实施方式提供的灵活性的一个说明。

室和鼓中的至少一者可适于CiP和/或SiP，这简化了清洁和/或灭菌，并有助于缩短在生产运行等之间的维护时间。在这方面，根据本发明的冷冻干燥器可特别适于有效的清洁/灭菌。例如，鼓、室或两者可以被倾斜以用于从相应的装置排放清洁液体和/或灭菌液体和/或冷凝物。在某些实施方式中，处理容积的受限壁中的现有开口——例如用于与冷凝器连接的开口——可被重新用于排放，由此提供简单的且有效的设计。

总体上，用于CiP/SiP的全部能力使得能够进行冷冻干燥器设计， 其中，处理容积可永久性地保持气密性地封闭，即，通过诸如焊接连接或螺栓连接之类的简单手段而被整合，这使得当与出于例如清洁和/或灭菌目的需要手动干预和/或拆卸并由此在其设计方面被相应限制的装置相比时，能够实现具有成本效益的设计和性能。

附图说明

根据附图中示出的特定实施方式的以下描述，本发明的另外的方面和优点将变得明显，在附图中：

图1为根据本发明的冷冻干燥器的第一实施方式的示意图；

图2为冷冻干燥器的第二实施方式的侧视图形式的示意图；

图3为示出图2的冷冻干燥器的细节的示意性截面图；

图4示出图3的冷冻干燥器的真空室和鼓的细节；

图5局部地示出包括根据本发明的冷冻干燥器的处理线；

图6为根据本发明的冷冻干燥器的第三实施方式的截面图；以及

图7为示出图2、图3的冷冻干燥器的操作的流程简图。

具体实施方式

图1示意性地示出冷冻干燥器的实施方式100的部件，其中，显示了对部件的功能的分配和其交互工作。冷冻干燥器100可被用于在封闭条件下散装地生产冷冻干燥颗粒的处理线中。冷冻干燥器100包括壳体室102和鼓104，并与传送区段106和108连接，以分别将产品P/110传送到处理容积112中和从处理容积112中传送出。

壳体室102的任务114为限定处理容积112并在处理容积112内部建立/维持诸如处于期望值内的压力、温度、湿度之类的处理条件，这包括使壳体室102配备有相应地控制适当的处理参数的装置，以便以明确定义的、可靠的并且可重复的方式向容积112提供期望的处理状态。

在一个实施方式中，壳体室102适于向处理容积112提供真空条件， 其中，“真空”被理解为指代低压或低于大气压的欠压，如对本领域技术人员所知的。如本文中所使用的真空条件可意味着低至10毫巴或1毫巴，或500微巴或1微巴的压力。应当指出的是，冻干法通常可以以不同的压力状况执行并且可例如在大气压下执行。然而，本文中所描述的许多冷冻干燥器构型包括容纳旋转鼓的壳体室，其中，由于可在真空下有效地执行冻干，因此壳体室被实施为真空室。因此，图1中的壳体室102在下文中被表示为“真空室”，尽管需理解的是真空室为总壳体室的一个实施方式，但其可被适当地考虑用于实施本文中所讨论的设计理念。

通常，壳体（真空）室102操作为在处理容积112中通过应用处理参数建立或维持预定的处理条件，处理参数的控制通常指示为在图1中的功能框114。参照处理条件“真空”，该条件可以通过根据适当的控制参数控制与真空室102相关联的设备——比如真空泵——来建立/维持，其中可存在一些如对在处理容积112中所测量的或与处理容积112关联的处理条件的反馈调节，以便相应地设置处理控制参数。从图1中省略了可选传感器回路以及反馈调节回路的图示。真空泵是多个设备装置中的仅可以被应用在图1中的真空室102处的一个设备，或与真空室102相关联地应用，然而，出于简明也从附图中省略了真空泵。

关于处理容积112内部的处理条件“温度”，在优选的实施方式中，与真空室102相关联地设置有温度控制（加热和/或冷却）装置。适当的温度控制方法可包括将冷却介质、加热介质、辐射热（其中，辐射可例如为微波辐射）、电热等经由真空室102的内壁表面间接地施加至处理容积112和/或经由向真空室102的内部（即，处理容积112）的施加而直接地施加至处理容积112。例如，热量可直接地辐射至处理容积中。对加热和/或冷却装置的适当参数控制优选地落入功能框114中。

关于处理条件“湿度”，即，处理容积112的水蒸气的含量，可与真空室102相关联地——即，与处理容积112暂时性地或永久性地连通地——设置有冷凝器（图1中省略掉）。例如，在生产运行期间（即，颗粒“P”的干燥），为了建立和维持用于容积112中湿度的预定值的处理条件，一个或多个处理参数114可关联至冷凝器的操作。

在图1中的方框114中示出的任务可以不仅指在冷冻干燥期间操作真空室102，而且指其它处理/操作模式。例如，冷冻干燥器100可在加 料或加载模式下操作，其中，颗粒P被以准连续的方式从上游的颗粒生成器（例如，喷射冷冻器、造粒塔等）经由传送区段106引导至冷冻干燥器100。产品因此以颗粒生成速度流入冷冻干燥器中，即，鼓104被以颗粒生成速度加载。在加载模式中，处理条件可包括与在上游颗粒生成器中的压力类似的压力，和/或可包括大气压力等级的压力（和/或在传送区段106中的压力）。处理容积112中的温度也可被控制为与颗粒生成器中的温度类似（和/或在传送区段106中的温度）。取决于颗粒生成的细节，在加载模式中，处理容积112的湿度可主动地或非主动地控制。

功能114可还包括对用于清洁模式和/或用于无菌模式的处理参数的控制。在一个实施方式中，冷冻干燥器100配备有诸如清洁/无菌入口点之类的一个或多个装置（例如，喷嘴，多喷嘴头等）以及用于对真空室102实施CiP和/或SiP的一个或多个排放装置。需指出的是，这种入口点无需必须地被直接地布置在真空室处；例如，用于将清洁介质/无菌介质引导至诸如真空室102的内壁之类的结构的装置可设置成与容纳在室102中的鼓104相关联。对与清洁介质/无菌介质向入口点流动相关的参数的控制可为功能114的一部分。类似地，与上述的压力和/或温度控制装置相关联的参数也可被主动地控制在清洁/无菌模式下、和/或在上述的模式中的一个模式向另一个模式过渡的过渡模式下。例如，在干燥处理后对室102的清洁/无菌化和/或加热之后对真空室的冷却可选地可通过主动地温度控制而缩短。

需理解的是，功能114优选地、但不要求包括通过限定用于相关控制参数的时间顺序来执行控制计划、过程或预定程序——其实施特定的处理状况或处理过程。

除了在多种操作模式下控制容积112中的处理条件的作用或任务（一组任务，功能框）114之外，真空室102也将其与将处理容积112与容积112的环境118分离或隔离的作用116相关联。与任务116相关的功能可涉及保护处理容积112内部的无菌条件（包括或不包括颗粒P，例如，在加载之后或之前）和为室102的内部提供密闭——即防止任何材料从处理容积112传送至环境118中，这些任何材料为固体、液体、气体、（药品）产品或辅药、污染物或消耗物——的至少一者。为了实施任务116，室102可包括部分地或全部地气密性地封闭的壁120。壁 120可以将处理容积112基本上限定为在其内部或内侧。壁120可包括单层壁、双层壁或其组合。

例如，在某些实施方式中，壁120被气密性地封闭，壁120具有最小的明确限定的开口以及机械支承件，该开口用于将物质和能量传送至处理容积112的内部以及从处理容积112中传送出，该机械支承件用于面向处理容积112内部的结构。壁120中的开口可包括多个传送区段106和108、上述的清洁/无菌介质入口点、用于移除清洁和/或灭菌残留物的一个或多个排放开口、以及传感器开口。功能块116可包括对阀和/或其它密封装置——所述其它密封装置设置在一个或多个上述开口处或设置成与一个或多个上述开口相关联——的主动控制，并且也可包括与确定/感测是否在处理容积112中实际上建立了或维持了期望的封闭条件相关的功能。

转至鼓104以及归属于鼓104的各种功能，要指出的是，在优选的实施方式中，鼓104可在加载模式下被加载颗粒P，其中，其某些实施方式已经在上文中进行了讨论。颗粒可在干燥模式期间被承载并保持在旋转鼓104中，并且随后在卸载/排出模式下从鼓卸载/从冷冻干燥器100排出。于是，分配至鼓104的任务（作用，功能块）中的一个任务为接收并承载经由传送区段106传送至冷冻干燥器100中的颗粒P的任务122。任务122可例如通过鼓的适当设计来实现以接收和保持期望量的颗粒。另外，可主动地控制鼓的倾斜，以使得能够进行加载、干燥和卸载中的一者或多者。例如，鼓104可从一般的默认位置倾斜，以卸载颗粒，并且之后可被移回至默认位置中。作用122的主动功能也可包括感测散装特性——包括检测加料水平和/或检测颗粒聚结的程度——以及感测诸如温度或湿度之类的颗粒属性。

图1中的功能块124示出鼓104可还包括或配备有一个或多个装置以在冷冻干燥器100的多个操作模式的一个或多个操作模式期间辅助控制处理容积112中处理条件。原理上，处理条件的控制可被分配至真空室102和鼓104中的一者或二者，因为两者均与处理容积112直接地接触。然而，可以预想到的是，尽管在需要的情况下鼓104进行辅助（功能块124），但对于具有成本效益的设计而言，由于对应的处理参数控制设备通常会优选地被设置在固定室处或与该固定室相关联，而非与旋转鼓相关联，因而对于许多应用而言，真空室102可负责控制处理条件的 主要部分（功能块114）。

补充的处理条件控制功能124可因此被视为是可选的。例如，旋转鼓104可以可选地配备有用于对处理容积112中的压力或湿度进行控制的装置。在这方面，要指出的是，鼓的内部容积126可与外部容积128（容积126与容积128均被理解为一起形成处理容积112）在传送材料和能量方面保持永久性地连通，使得例如压力、温度和湿度条件在容积126和容积128中大致地平衡。尽管本发明不限于任何特定的机构或操作理论，但可以设想在理论上使鼓与室保持开放式连通将不会妨碍经由鼓对压力和/或湿度进行控制，然而，这可能通常不是优选的选项。

任务124可以包括处理容积112内的（补充的）温度控制。例如，在一些实施方式中，一个或多个加热装置和/或冷却装置可以设置在鼓104处或设置成以其它方式与鼓104相关联，以便辅助真空室102的对应的温度控制装置（功能114）。例如，可设置加热装置以辅助加热处理容积112和/或颗粒P，和/或可设置冷却装置以在加载阶段期间进行额外的冷却。可设想到的是，位于鼓104处的温度控制装置可代替位于室102处的对应的装置。

支持对颗粒P的有效干燥在图1中指示为鼓104的额外的作用130。在这方面，要指出的是，与如本文中所讨论的设计原理相关的一个或多个优点也可以通过利用颗粒承载器来实现，该颗粒承载器包括用于接收装入小瓶中的颗粒或散装的颗粒的一个或多个固定的或振动的盘。然而，在效率观点上看，利用旋转鼓作为颗粒承载器从干燥时间、干燥结果、生产成本等方面被认为是优选的设计选项。为此，部件104被称作鼓104，而要理解的是，取决于诸如批次大小、期望的干燥效率和干燥时间以及颗粒在干燥后的可允许湿度含量等之类的情况，一般也可以附加地或替代性地使用其它颗粒承载器。

包括在任务130中的功能的另外示例包括鼓可具体地适于在干燥期间支承大的产品表面，其可包括鼓的适当的旋转速度以及支持有效回转以及颗粒混合的另外措施。在这方面，在冷冻干燥处理期间的通常的旋转速度包括但不限于介于约0.5至10转每分钟（rpm）之间、优选地介于1至8rpm之间，而在一个实施方式中在加载期间的旋转速度可被设定至约0.5rpm。

作为另外的示例，一种控制功能涉及通过防止颗粒在加载期间的聚结来将产品表面面积保持得较大，这又可通过例如使鼓104在加料期间保持（慢速）旋转来实现。根据作用124对处理条件的控制也被设想为进一步支持有效的干燥。因此，一些措施可任意地分配至任务124和130中的一个或另一个；这可能涉及例如将热量施加至鼓容积126。

要指出的是，涉及向处理容积112提供封闭条件的任何功能——比如保护颗粒P的无菌——优选地被分配给具有作用116的室102。这种分配使得鼓104能够被设计为与室102处于开放式连通，并具有本文中所讨论的对应的优点。

传送区段106和108各自具有分配的任务132和134，以提供将颗粒在封闭条件下——即，在无菌保护和/或密闭的状态下——传送至处理容积112中以及从处理容积112中传送出。任务132和134可包括类似于已关于真空室102的任务116描述的功能。例如，传送区段106和108可以设计成提供区段106和108的内部107和109与诸如环境118之类的环境之间的气密分隔，以保护无菌性和/或密闭度。内部107和109可然后进一步适于运送产品并将产品流引导至处理容积112中/从处理容积112中引导出的任务136和138。为冷冻干燥器100的分开操作提供封闭条件也可属于任务132和任务134，这可以通过一个或多个适于可控制地建立传送区段106和108的内部107和109的气密封闭的密封装置来实施，从而引起任何产品流的切断以及此外防止任何材料沿内部107和109传送至处理容积112中或从处理容积112中传送出。

传送区段106和108可以可选地进一步分配有向区段106和108的内部107和109施加适当的“处理”条件的任务140和/或142。例如，根据任务140，传送区段106可适于通过适当的冷却装置控制内部107中的温度。对于传送区段108，可不再需要主动冷却机构，使得任务142可不包括温度控制功能。关于清洁/灭菌处理，任务140和142可包括经由适当的管路和冷却/灭菌介质入口点向内部107和109施加清洁/灭菌介质。类似的控制功能也可以包括在分别用于室和鼓的作用114和124中，这使得冷却干燥器100能够是Gip/Sip（原位清洗/原位灭菌）的。

一般应理解的是，例如部分的或所有的任务114、124、140和142可以通过执行预定的控制方案、过程或程序——规定了驱动相关控制参 数的时间顺序——来实现，并由此实施特定的期望的处理状况。

图2为冷冻干燥器的实施方式200的侧视图，冷冻干燥器200包括通过管206而相互连接的真空室202和冷凝器204，管206配备有用于可控制地将室202与冷凝器204彼此分开的阀207。真空泵可以可选地设置成与冷凝器204或管206相关联。设置有传送区段208以向冷冻干燥器200加载冷冻颗粒。传送区段208可以与处理线的分离装置和/或用于储存要在封闭条件下处理的颗粒的容器或其它存储装置连接或可与其相关联地连接。

在各种实施方式中，真空室202和冷凝器204呈大体圆筒状。具体地，真空室202可包括以锥形部212和214终止的圆筒状主区段210，所述锥形部212和214可以与主区段210永久性地固定地安装（如对于锥形部212示例性示出的）或者可移除地安装，如示例性地示出的，锥形部214利用多个螺栓紧固件216安装至主区段210。在一些实施方式中，传送区段208永久性地连接至端部锥形部214以在封闭条件下将产品流引导至真空室202中。真空室202的主区段210和锥形部214中的每一者分别包括端口218和220，以将产品从真空室202中排出，这可以至少部分地通过重力实现（可选地由一个或多个主动运送机构来辅助）。

图3示出了图2的冷冻干燥器200的切除部分的截面，其更详细地示出了与真空室202相关的方面。具体地，室202容纳旋转鼓302，出于清楚起见图3中省略了其旋转支承件。鼓302优选地为大致的圆筒形形状，其具有通过锥形部306和308终止的圆筒形主区段304。鼓302适于经由运送区段208接收冷冻的丸。

锥形部308中设置有开口310。经由该开口310，鼓302的内部容积312优选地与真空室202内部的外部容积314开放式连通。因此，诸如压力、温度和/或湿度之类的处理条件趋于在容积312与214之间平衡；因此，即使两个容积之间的处理条件在正在进行的处理中存在差异，例如，由于仅在鼓的内部或外部施加加热，容积312和214仍可以理解为一起形成室202的处理容积316。

类似地，如已经参照图1的高层级的实施方式100描述的，同样在图2和图3中示出的冷冻干燥器实施方式200中，真空室202已经被分 配给为处理容积316提供封闭条件——即，保护无菌性——和/或提供相对于环境320密闭的任务，该处理容积316由室202的壁318限定/限定在室202的壁318内。壁318被实施为气密封闭的壁，使得其内的任何开口被气密性地密封或相对于环境320可密封。管206以及冷凝器204也气密性地封闭。

另外，在一些实施方式中，真空室202适于提供根据期望的处理状况通过控制适当的处理参数来实现处理容积316内的处理条件的功能。在这方面，室壁318可以例如配备有一个或多个冷却/加热装置、用于感测处理容积316内部的处理条件的传感器回路、清洁/灭菌装置等（和/或用于支承一个或多个前述装置的诸如支承臂之类的支承件），如由用于对应的管道/接线的连接端口322和323所示出的。壁318可以为单层壁式的、或双层壁式的。关于控制压力条件，用于将处理容积316排空至期望压力以下的真空泵可通过管206操作，但仍被认为是真空室202的“设备”。

另外，或者替代性地，加热装置可根据其它实施方式来设置。例如，除了设置成用于加热真空室202和/或鼓302的内壁表面的加热装置之外或可替代地，设置有产生微波辐射的磁控管，所述微波辐射然后由波导管引导至鼓302中。该管可穿过真空室壁和处理容积316进入例如鼓302的开口310中。根据一些实施方式，在微波加热可及的情况下，可省略可加热的鼓和/或真空室壁。

在优选的实施方式中，传送区段208具有双层壁，外壁324在需要的情况下提供内部容积326内的封闭条件。外壁324可以与真空室202的壁318永久性地连接，作为有助于提供封闭条件的一方面。内壁328形成延伸穿过内部容积326并延伸至真空室202的处理容积316中的加料漏斗。由于由外壁324提供了封闭条件，因而可经由加料漏斗328将无菌的产品运送至室202中。

更具体地，在某些实施方式中，加料漏斗328伸入鼓302中，因此鼓302经由漏斗328直接加载。锥形部308和开口310优选地适配为使得期望加载量的颗粒可以接收并承载在旋转鼓302中。对用于承载颗粒的鼓302的进一部适配可包括控制鼓302的倾斜度并且可包括本领域技术人员已知的另外的措施。开口310可设计成使得加料漏斗328延伸至鼓302中而不与鼓302进行任何接合。尽管本发明并不意于局限于任何 特定的机构，但可设想的是无需固定漏斗328与旋转锥形部310的这种接合（例如，密封），这是由于不是鼓302而是室202对用于处理容积316的鼓内部部分312的处理条件进行控制；因此，仅在传送区段208（更准确地，其外壁324）与固定真空室202之间需要用于提供封闭条件的密封接合，这简化了冷冻干燥器200的设计和/或为冷冻干燥器200的设计提供了更大的灵活性。

由于鼓302容纳在处理容积316中，因此其可灵活地适于在提供处理容积316内的期望处理条件方面进行辅助。附加的冷却和/或加热装置可以例如可选地设置成与鼓壁330相关联。

图4示出真空室202的壁318的区段以及鼓302的壁330。在通过图4示出的实施方式中，真空室壁318为双层壁，其包括外壁402和内壁404，内壁404具有面向处理容积316的内壁表面406。内壁表面406优选地通过一个或多个冷却和加热装置而温度可控。具体地，设置有冷却回路408，该冷却回路408在图4中示出为包括延伸穿过双层壁318内部的内部容积403的至少一部分的管系统410。管系统410连接在冷却介质流入物412与冷却介质流出物之间。管系统410可经由已在图3中示出的端口322中的一个端口进入和离开双层壁318。管系统410可以在外部与附加设备——比如，冷却介质储存器、泵、阀以及用于根据规定的处理状况所需对处理容积316冷却的控制回路——连接。特别地，控制回路和/或冷却回路408可适于在为鼓302加载颗粒期间冷却内壁表面406。

在图4中示出的实施方式中，双层壁318进一步配备有由带有对应的电源回路420的一个或多个加热线圈418来示例性地实施的加热回路416。电源可以可选地通过用于根据规定的处理状况所需对处理容积316和314进行加热的控制回路来控制。例如，控制回路和/或加热回路416可用于在冷冻干燥处理、清洁处理和/或灭菌处理期间加热内壁表面406。

前述控制回路可包括回路422，该回路422包括设置在内壁404处的传感器设备424，该传感器设备424用于感测处理容积316和314内的处理条件并经由线路426连接至处理控制回路的远程控制部件。传感器设备424可包括例如用于对诸如压力、温度和/或湿度等的条件感测的传感器元件。

在优选的实施方式中，设置有灭菌设备428，该灭菌设备428包括壁318内的管路429（通常，为了清洁和灭菌可以设置有分开的设备，然而图4中示出仅一个这种系统）。灭菌管路429为灭菌介质入口点430提供了灭菌介质供给，其中，例如，蒸汽可被用作灭菌介质。入口点430可实施为具有多个喷嘴的多喷嘴头432，其中一些喷嘴434可朝向内壁表面406指向以对该内壁表面406进行灭菌，其它喷嘴436可朝向鼓304的壁330的外表面438指向以对该外表面438进行灭菌。用于向处理室316和314的内部提供清洁介质的系统可同样地实施为本文中所描述的灭菌设备428。

转至鼓304，其壁330也可被实施为双层壁，其外壁440的外表面438朝向真空室202的内壁404的内壁表面406指向，而内壁442、更确切地说是其内壁表面444限定鼓304内部的容积312，其仍为共有处理容积316的一部分。 

在另外的实施方式中，鼓302可另外包括温度可控的内壁表面444，如在下文中限定的。双层壁330可容纳在图4中示出为由加热线圈448和对应的电源450所实施的加热设备446，该加热设备446适于在冷冻干燥处理、清洁处理、和/或灭菌处理期间对内壁表面444进行（例如，附加地）加热。另外，双层壁330容纳冷却设备452，该冷却设备452包括用于沿着鼓的双层壁312的内部441的至少部分引导冷却介质的管路454。冷却设备452可适于在用颗粒加载鼓302期间（附加地）对鼓302的面向内部容积312的内壁表面444进行冷却。 

在系统408中使用的用于对壳体/真空室202的内壁表面406进行冷却的冷却介质可以例如包括但不限于氮气（N₂）或氮气/空气混合物、或卤水/硅油混合物。除了图4中示出的加热设备416之外或可替代地，例如，可以使用用于加热的本领域中已知的加热线圈。在一个实施方式中，壳体/真空室的内壁表面温度能够控制在约-60℃至+125℃的范围内。可以如之前对于壳体/真空室202讨论类似地设置与鼓302相关联的温度控制。附加地或替代性地，利用气态的冷却和/或加热介质是可行的且在本领域的技术范围内。要在壳体/真空室202和/或鼓302的双层壁318和/或330内应用的电加热装置可附加地或替代性包括使得能够均匀地提供热量的箔以及其它具有类似功 能的装置和/或材料。

用于控制冷冻干燥器200操作的控制回路可包括传感器设备456，该传感器设备456设置在内壁442处用于感测内鼓容积312内的处理条件，其中，设备456包括传感器元件458，该传感器元件458经由传感器线路460连接至控制回路的中央控制部件。鼓的内部靠近待干燥的产品处也可以可选地设置有温度探针，该温度探针可例如设置在鼓302的主区段304处、和/或设置在终止锥形部306和308处。

在优选的实施方式中，双层壁330还包括通常由附图标记461表示的清洁/灭菌设备。多个清洁和/或灭菌介质入口点462可向处理容积314和316提供诸如蒸汽之类的清洁/灭菌介质。入口点462可实施为多个喷嘴头464，所述多个喷嘴头464包括朝向外壁表面438指向的喷嘴466，并且包括朝向真空室202的壁318的内壁表面406指向的喷嘴468以对内壁表面406进行清洁/灭菌。另外，灭菌设备461还优选地包括朝向鼓302中的内部容积312和316指向的多个喷嘴头470以对鼓的双层壁330的内壁表面444进行清洁/灭菌。在任何情况下，一种或多种清洁/灭菌介质可以经由管路472运送至入口点462和470。要指出的是，灭菌系统428的一方面与真空室202的壁318相关联的喷嘴436以及灭菌系统460的与鼓302的壁330相关联的喷嘴468实施用于对冷冻干燥器进行SiP的系统的具体方面，该冷冻干燥器包括容纳旋转鼓的壳体室。

通常要指出的是，鼓302包括单层壁部分和双层壁部分。例如，鼓302可包括单层壁锥形部306和308（参见例如图3），并且可包括双层壁主区段304。

图5示出包括冷冻干燥器502的处理线的示例性实施方式500，该冷冻干燥器502包括容纳在真空室506中的旋转鼓504。冷冻干燥器506的各种属性可类似于图2和图3中示出的冷冻干燥器200的属性。然而，在图5中，传送区段508和510示出为将冷冻干燥器502连接至管道500的处理装置512和514。

在优选的实施方式中，鼓504的内部容积516经由开口518与限定在真空室506的双层壁522内的外部容积520连通，内部容积516和外部容积520共同形成冷冻干燥器502的处理容积524。限定 整个处理容积524的壁522气密性地封闭并因此使得能够用于提供在封闭条件下的处理，即，相对于冷冻干燥器500的环境526提供无菌保护和/或密闭保护。

设置有传送区段508以将产品流从喷射室512引导至冷冻干燥器502，其中喷射室512仅为颗粒生成器的一个示例性实施方式，并且仅在图5中示意性地表示。喷射室512可实施为本领域中已知的任何类型的喷射和/或造粒装置，包括例如喷射室/造粒室和/或塔和/或冷却/冷冻通道等。

传送区段508优选地包括具有外壁530和内壁532的双层壁528。为了将产品流从喷射室512引导至冷冻干燥器502（类似于图1的任务136），传送区段506的双层壁528的内壁532形成延伸至鼓504中而不与鼓504接合的加料漏斗。双层壁528的外壁530适于提供封闭条件（参见任务132）。

为了实现用于在处理线500中生产冷冻干燥颗粒的端对端的封闭条件，除了其它特征外，外壁530优选气密性封闭地安装连接至喷射室512和冷冻干燥器502。具体地，双层壁528的外壁530与真空室506的双层壁522的外壁534安装，这种安装有助于气密性地封闭两个内部容积，即，传送区段508内部的传送容积536和处理容积524。除了被连接以提供用于整个处理线500的全面封闭之外，要指出的是，处理线500的冷冻干燥器502、传送区段508和另外的装置512、514/传送区段510各自分别适于在封闭条件下操作，例如，通过在冷冻干燥器502的情况下提供气密性地封闭的真空室506，或通过在传送区段506的情况下提供气密的封闭的外壁530。在无任何附加的隔离器的情况下实现了用于处理线500的端对端的封闭条件。

如在图5中所示，传送区段508适于将冷冻颗粒从喷射室512重力传送至冷冻干燥器502。尽管未在图5中详细地示出，但传送区段508的双层壁528可适于提供传送容积536中的期望处理条件（参见图1中的任务106）。例如，内壁532可包括温度可控的内壁表面538。具体地，并且类似于上文中已分别对真空室202的双层壁318和330以及旋转鼓302示例性地描述的，在图4中，双层壁528可容纳用于在至少将产品从喷射室512经由传送区段508传送至冷冻干燥器502期间冷却内壁表面538的冷却设备，和/或可包括用于在至少 传送区段508的清洁和/或灭菌期间加热内壁表面538的加热设备。也可应用对应的冷却和/或加热以便缩短将传送区段508适应至期望处理条件所需的时段，即，使用于限制在处理之间的过渡中——例如，从生产处理至清洁/灭菌处理的过渡或从清洁/灭菌处理至生产处理的过渡——的机械应力所需的冷却时间或加热时间最小化。类似于如图4中所示地，传送区段508也可适于CiP/SiP。

在一些实施方式中，传送区段508包括用于可配置地将冷冻干燥器502与喷射室512可密封地分离的阀540。在封闭状态下，阀540可向连接至传送区段508的两个装置502和512提供封闭条件，即，伸入鼓504中的流入区段542和流出区段543彼此气密性地封闭并因此分别形成从喷射室512内部的处理容积和冷冻干燥器502的处理容积524中的每一者的视角而言的封闭的盲管。

传送区段510将冷冻干燥器502与接续的卸料区段514连接。简要地，要指出的是，传送区段510共用如在图1的传送区段108中可见的各种结构、功能和设计方面。传送区段510包括具有外壁546的双层壁544，该传送区段510在一侧永久性地机械连接至真空室506并在另一侧永久性地机械连接至卸料区段514，以在二者之间提供关于保护无菌性和/或提供密闭的封闭连接。内壁548形成管，冷冻干燥颗粒在该管内从冷冻干燥器502的处理容积524和520引导至由卸料区段514所提供的处理容积550。

为了在冷冻干燥处理终止之后从冷冻干燥器502排出颗粒，冷冻干燥颗粒可根据本领域中的一种或多种技术从鼓504中卸载。例如，在持续旋转的情况下或非持续旋转的情况下，鼓504可以通过相对应地控制支承桩552而倾斜。设置有示意性地表示的卸料引导装置554以将冷冻干燥颗粒从鼓504的开口518经由真空室504的处理室520引导至传送区段510。引导装置554和/或传送区段510的内壁548可包括延伸至处理容积520中的管，该管可选地具有斜道和/或进给/排放料斗。在一个示例中，引导装置可包括连续结构，该连续结构在靠近鼓504的开口518的区段中形成管并且在靠近开口555的区段中形成开放的斜道或通道，以将颗粒引导至传送区段510中。

传送区段510、特别是内壁/管548适于将颗粒重力传送至卸料区段514。传送区段510还包括用于可配置地将处理容积524与处理 容积550彼此分开的阀560。

卸料区段514和传送区段510中的一者或二者可包括用于在封闭条件下将产品流引导至诸如小瓶、中间箱式容器（“IBC”）之类的接收器558中的引导装置556。卸料区段514还可适于向产品提供封闭条件以进行诸如填充之类的处理。

在一些实施方式中，传送区段510不适于冷却内部传送容积562，这是由于对冷冻干燥颗粒的冷却可能是不必要的。然而，如已经对传送区段508讨论过的，仍可设置加热设备以及同样可选地设置冷却设备以缩短不同处理之间的温度适应所需的时段。如示出的，通过结合一个或多个清洁/灭菌介质入口点564，整个处理线500可适于CiP/SiP。

图6为根据本发明的冷冻干燥器的另一实施方式600的截面图。在这些实施方式中，冷冻干燥器600包括容纳旋转鼓604的真空室602，其中，这些部件的构造和功能在许多方面将类似于之前在本文中的其它实施方式中描述过的。对比图5中示出的实施方式502，冷冻干燥器600适于直接排出产品，即将产品填充至接收器606中可在真空室602内部的处理容积603内的封闭条件下进行，使得散装产品流607持续穿过处理容积603并在接收器606中终止。

在某些实施方式中，灭菌室双门系统608可通过可密封门610加载有一个或多个IBC606。室608可选地包括另外的可密封门612，该可密封门612当打开时，允许真空室602与灭菌室608之间传送IBC。在将IBC606从环境中通过门610加载到室608中之后，可通过灭菌设备616对IBC606进行灭菌。在对IBC606灭菌之后，门612打开，且IBC606通过牵引系统618移动入真空室602中。当门612关闭时，门612构造成保持由真空室602提供的处理容积603的无菌和/或密闭。

在一些实施方式中，旋转鼓604可倾斜和/或可配备有示意性表示的外围开口620，该外围开口620能够控制为打开以卸载干燥之后的产品批次。牵引系统618然后可将经填充的IBC606移回到室608中，以在将IBC606从室608中卸载之前对其进行适当的无菌密封。对经填充的IBC606的适当密封也可替代性地在真空室602中执行。

另外的实施方式也提供了用于在真空室602中对IBC606进行灭菌的一个或多个装置，IBC606然后可例如在生产运行开始之前以及当在在处理容积603内建立无菌条件时被灭菌。这种构型在用于接收整个生产运行所需的接收器在开始运行之前——即，在建立封闭条件之前——整个地存储在真空室内的情况下是有利的。这将需要使一个或多个装置设置在由真空室602所建立的处理容积内，以在持续的封闭条件下——例如，在处理容积内——进行填充之后密封接收器。尽管这将以冷冻干燥的附加的复杂性的成本来实现，但另一方面，可以通过直接卸料设施省去附加的设备和/或省去一个或多个用于卸料和填充的隔离器。利用由用于直接卸料/填充的壳体室（真空室）所提供的处理容积的总体优点依赖于该室无论如何适于控制期望的处理条件。

在另一实施方式中，处理线包括设置在壳体/真空室处的、用于最终接收器的接驳设施。例如，这种接驳设施被实施为诸如图5中示出的那些508和510之类的改型的传送区段。接收器直接接驳至伸入和/或伸出壳体室（真空室）的卸料管中。在这方面，在填充之前仅接收器的内部需要确保无菌。在当接收器处于接驳状态下时——即，从接驳接收器至移除/密封接收器的状态下时——需要维持无菌。

关于根据本发明的冷冻干燥器的清洁/灭菌，以及在这方面参照回至图2，其中图示的冷冻干燥器200通过支承结构224设置在框架222上。框架222提供了冷冻干燥器200相对于水平方向的倾斜角度226。室202的和/或冷凝器204的非零的倾斜度能够例如被用于实施关于清洁和/或灭菌处理的自排放过程。在优选的实施方式中，引入真空室202中的一种或多种清洁介质和/或灭菌介质或冷凝物可经由连接管206排放至冷凝器204，其中，任何排放物可经由端口228离开冷冻干燥器200。在其它实施方式中，冷凝器被水平地安装（这可意味着冷凝器不是自排放的），而仅有真空室可以以永久性的或暂时性的可调整倾斜度安装。

在其它实施方式中，代替经由管206排放，真空室202附加地或替代性地包括排放端口。由于官206的排放要求将被免除，因而管206可更灵活地设计。

倾斜角度226可优选永久性地或暂时性地设置，或可选地，框 架222可用于通过一系列的可调整倾斜度226——例如，介于0°至45°——之间来运动。暂时的/可调整的倾斜度226在一些实施方式中在产品经由端口220或218排出方面是优选的。在可改变或可调整倾斜度的情况下，至诸如传送区段208、但同样潜在的管206之类的其它装置的连接自身是灵活的，或构造成使得其也同样为可适当地改变/调整的。

如图3中所示，鼓302也可相对于水平管线332以非零倾斜角度334类似地设置，因此，使得鼓302的内部容积312被实施为关于清洁和/或灭菌介质、灭菌冷凝物等自排放。鼓302构造成使得诸如液体之类的清洁/灭菌处理的残留物和冷凝物离开鼓302进入室202中。残留物可以然后经由管206离开真空室202，如上文中所描述的。如图3中所示，鼓304的倾斜部330和真空室202的倾斜部226可被选择为通常彼此相互相对，即，鼓和室沿相反的方向倾斜。这被设想为提供更大的设计灵活性，其包括特别紧凑的冷冻干燥器设计。鼓302能够以给定的倾斜角度330永久性地倾斜，或倾斜度330可调整，使得例如鼓302在冷冻干燥期间水平地对准，并且仅选择性地倾斜，例如用于排放清洁/灭菌残留物。通常，本发明提供了关于冷冻干燥器的自排放能力方面的灵活的设计概念。发明的该方面被设想为用于实施CiP/SiP概念的重要方面。

图7以流程图700示出图2和图3的冷冻干燥器200的操作的示例性实施方式700。通常，冷冻干燥器200的操作涉及用于在封闭条件下散装生产冷冻干燥颗粒的处理（参见图7，702）。

在步骤704中，执行对至少冷冻干燥器200的清洁和/或灭菌。特别是，这可包括对限定处理容积316（参见图3）的真空室202的整个内壁表面406（图4）和具有外壁表面438和内壁表面444的鼓302（图4）进行的清洁和/或灭菌。为了准备随后的生产运行，例如，为了维持灭菌后的无菌，通常任何清洁和/或灭菌优选地在真空室202的封闭条件下进行。通常，由于涉及为处理容积和/或在其内处理的产品提供气密封闭或“封闭条件”的方面中的一方面，这种气密封闭包括对限定处理容积的壁中的任何开口的密封。这些开口可包括端口、钻孔等，其被设置用于至少以下部件的一种或更多种：喷嘴、传感器回路，比如温度探针、用于传感器元件的安装件、鼓支撑件等。 这些开口也包括为安装诸如区段208之类的传送区段而提供的开口，该开口可被设置在真空室202的内壁中，和/或鼓302的内/外壁中。要指出的是，对于气密封闭的概念而言，电力、冷却/加热介质、清洁/灭菌介质等向鼓302内的任何提供也必须视为必然最终从环境320穿过真空室202的壁并且在设计概念中也必须考虑适当地提供维持“封闭条件”。

进一步参照步骤704，清洁和/或灭菌可包括控制例如真空室202的内壁表面406的温度和/或鼓302的外壁表面438和内壁表面444的温度。例如，可以（预）加热前述壁表面中的一个或多个壁表面，以便在出于灭菌目的施用蒸汽时减小其机械压力和/或以便支持灭菌处理自身。任何清洁/灭菌处理的残留物可基于诸如在图2、3中示例性地示出的鼓和/或真空室的自排放能力来移除，或由其他适当的装置来移除。

在步骤706中，冷冻颗粒加载至冷冻干燥器200的鼓302中。颗粒可从任何适于生产诸如丸、细粒之类的冷冻颗粒的颗粒生成器中接收。优选地在冷冻干燥器200的处理容积316中确保如在步骤704中建立的连续的气密封闭条件。例如，在处理容积316内维持封闭条件可以以规则的时间间隔来确定（例如，从1、2、3、4、5、10、20、30、40、50、60和时间间隔单元，其包括秒、分钟、小时和天等）。生产运行700可在检测出对封闭条件（或其它处理条件或规范）的任何破坏的情况下中断，包括但不限于密封阀、传送区段等的不期望的断开操作。

在优选的实施方式中，在加载步骤706期间，至少可以控制鼓302内部的处理容积部分312，以便为接收在处理容积部分312内的颗粒提供最佳的条件。例如，除了将颗粒保持在冷冻状态下之外，在于上游颗粒生成器中生成颗粒的时段期间持续加载处理的情况下，对应的要求中的一个要求可包括防止接收到的颗粒在干燥之前聚结。

因此，加载步骤706通常可以包括通过冷却真空室的壁318和/或鼓的壁330而对处理容积316进行主动温度控制。例如，由于在CiP/SiP步骤704期间，壁可能已被加热至高的温度，因而为了缩短其冷却时间，对真空室的壁和/或鼓的壁的主动冷却可在开始加载颗粒之前执行。在另一示例中，可利用主动冷却将灭菌之后的冷却时间 从6至12小时（或更多）降至1小时（或更少）。可继续冷却以至少在鼓302的用于将颗粒接收在其内并使其聚结最小化的内部容积312内提供最佳的温度。

在一些实施方式中，为了提供期望的冷却，真空室202的壁318可以被相应地冷却。在这方面，鼓302可配备有附加的冷却设备，并且，鼓自身能够有助于冷却。取决于所需的冷却的量、冷冻干燥器构型的细节和其控制状况，主动冷却可以替代性地由鼓302（的壁330）来执行，而真空室202（的壁318）保持被动。

作为用于向所加载的颗粒提供有效冷却和/或为了防止其聚结的另一措施，加载步骤706可包括提供鼓302的旋转。例如，鼓可以保持持续的或断续的旋转、和/或可以恒定地旋转或以变化的旋转速度旋转。根据一个示例，鼓302可以以通常比干燥期间的旋转速度低的恒定速度持续地旋转。可以应用用于鼓的一个或多个预定的旋转模式，和/或鼓可以响应于对诸如鼓的当前负载、在处理容积312、314和316之内的湿度（例如，水蒸汽含量）和温度之类的处理条件的判定进行旋转。

在步骤708中，加载至旋转鼓的颗粒被冷冻干燥。真空室202负责为产品提供封闭条件。保护无菌条件和/或提供密闭条件可包括相对于上游的颗粒生成器密封传送区段208。另外，冷冻干燥可包括通过真空泵207的运转而建立真空，该真空包括真空室202的处理容积314内的预定的低压条件，并且由于承载颗粒的鼓302处于开放式连通，因而处理容积316的鼓内部312也处于开放式连通。在优选的实施方式中，由于升华而从颗粒中蒸发的水蒸气由于冷凝器204和真空泵207的运转而被从相连通的处理容积部分312和314吸出。

为了在干燥期间建立和/或维持期望的处理条件，除了抽出水蒸汽的冷凝器204、将压力保持在期望真空水平的真空泵等之外，设置在例如真空室202的壁318内和/或鼓302的壁330内的加热设备也可以控制为主动地加热包括待干燥颗粒的处理容积316，以获得期望水平的温度。取决于诸如鼓302的负载、正在进行的升华处理的强度之类的细节，例如仅加热鼓304的壁330——例如，仅加热其内表面444——是足够的。在替代性的实施方式中，鼓未配备加热装置以限制鼓设计的复杂性；在这种情况下，仅真空室——例如其内壁表面— —可被操作为在冻干期间加热受限的处理容积（和/或可提供诸如微波加热之类的其它的加热机构）。这种构型是可能的，这是由于颗粒承载鼓302内部及外部的处理容积部分312和314彼此连通。然而，对于一些实施方式而言，为了实现待冷冻干燥颗粒的期望温度，由鼓执行的加热会更有效。

在冷冻干燥期间，鼓304可以可选地旋转，以使将水蒸汽直接释放至处理容积312中可获得的产品表面最大化。对于在干燥期间应用的旋转模式，必须进行如上文中讨论的用于加载步骤的基本上类似的考虑。然而，在一些实施方式中，旋转速度可保持在比在加载步骤中更高的速度。在一个示例中，鼓在冷冻干燥期间以持续的且恒定的旋转速度保持。在一个实施方式中，冷冻干燥器设置有根据用于鼓的驱动单元和/或其控制过程的适应而速度可变的旋转鼓，其中，通过至少两个不同的旋转模式，即在加载颗粒期间应用的第一旋转模式（例如，持续的，慢的）和在冷冻干燥颗粒期间应用的第二旋转模式（持续的，更快的）。在另外的实施方式中，鼓和/或其控制适于提供非连续的（启动和停止）或多速度的旋转模式。

在另一实施方式中，根据例如冻干处理的当前状态控制旋转速度。例如，通过改变鼓的旋转速度，可以增加或减少可用于直接蒸发的产品表面，这进而被预想为影响处理容积中的诸如湿度和温度之类的处理条件。因此，旋转速度被证明是为可选地可用于控制冻干过程的处理参数。

在步骤710中，例如当已检测出颗粒的湿度已降低至期望的水平时颗粒的冷冻干燥被终止。在从冷冻干燥器排出颗粒期间，真空室202继续负责维持用于产品的封闭条件，或者直到整个散装产品已经被运送到分开的卸料区段/站（参见图5）为止或者直到颗粒已经被直接地填充至最终接收器中为止，这些颗粒密封在真空室内或者经由门从真空室移除进入分开的密封室（参见图6）或隔离器。

在卸料步骤中可能需要或不需要主动温度控制，这是由于经干燥的颗粒通常在干燥之后不需要冷却。然而，在卸料已经完成后，可以应用加热，以便在例如将经填充的（密封的）接收器从真空室202中移除之前使真空室202的处理容积316内部的条件与环境相匹配。

在步骤712中，终止了处理700。这预示着不再需要维持封闭条件。可以利用与真空室202和/或鼓302相关联的加热设备执行主动加热，以便例如在短的时段上准备随后的清洁/灭菌过程。如意于由箭头714所示的，在清洁/灭菌之后，冷冻干燥器200可立即地参与下一生产运行中。另外或替代性地，可在此时执行诸如检查传感器回路和其它控制设备之类的维护操作。

根据本发明的特定实施方式，冷冻干燥器包括具有内部旋转鼓的壳体。实施为例如真空室的该壳体适于提供封闭条件，并且因此，冷冻干燥器可以操作为用于在未经灭菌的环境中生产无菌产品。在一些实施方式中，冷冻干燥器还可包括被完全容纳的加料装置和卸料装置。倾斜的加料管可以可选地到达鼓的内部，用于在诸如造粒、喷射冷冻之类的颗粒生成处理期间持续地将诸如微丸之类的颗粒加入旋转鼓中以使其内的产品在加料/加载期间保持运动。

如本文中讨论的冷冻干燥器的实施方式能够有利地用于冷冻干燥例如散装的无菌的自由流动的冷冻颗粒。用于接收颗粒的旋转鼓的使用与例如基于盘和/或小瓶的干燥器相比允许显著地减少干燥时间，这是由于随着增大的产品表面量，可以加速热传递。热传递无需通过冷冻产品发生，并且用于扩散水蒸汽的层与例如在小瓶中干燥相比更小，在小瓶中可能需要塞子。例如，由于未利用小瓶/塞子，因而不需要适应允许蒸汽通过的特定的小瓶/塞子。可以为整个批次提供均匀的干燥条件。

设想提供温度控制的壁表面、特别是用于冷却的壁表面，以例如减少对诸如无菌液氮或硅油之类的无菌冷却介质的需求，从而有利于冷冻干燥器和/或包括冷冻干燥器的处理的成本效益。

冷冻干燥器可适于例如CiP/SiP，壳体可以是可蒸汽灭菌的。壳体/真空室和/或鼓可以是倾斜的/可倾斜的，以支持液体/冷凝物的排放和/或产品的排出。为排出产品，壳体/真空室可包括引导/卸料元件，该引导/卸料元件用于在颗粒从鼓中卸载之后将颗粒引导至最终的接收器中或者经由包括卸料漏斗的传送区段引导至单独的卸料区段中。

如本文中描述的冷冻干燥器的实施方式允许在未经灭菌环境中操作以生产无菌产品。这避免了对于使用隔离器以实现封闭条件的必 要性，这暗示着根据本发明的冷冻干燥器在可得到的隔离器尺寸方面是不受限制的。另外的对应的优点包括减少的分析需求。在保持符合GMP、药物非临床研究管理规范（“GLP”）和/或临床试验管理规范（“GCP”）以及国际等同标准的要求的同时极大地降低了成本。

尽管在优选的实施方式中，无需用于封闭操作的隔离器，但在优选的实施方式中，根据本发明的冷冻干燥器明确地构成了致力于在封闭条件下进行冷冻干燥任务的明确限定的、单独的处理装置，这与特别适于在一个装置内执行多个任务——例如颗粒生成和干燥——的高度集成的装置形成对比。例如，在经由例如处理线中的如在本文中所描述的传送区段来连接的情况下，冷冻干燥器可适于在封闭条件下进行分开的操作，包括冷冻干燥、对冷冻干燥器清洁以及对冷冻干燥器灭菌中的至少一个。根据本发明的冷冻干燥器可因而灵活地应用和/或被优化以根据期望冷冻干燥。优化可涉及例如与壳体/真空室和/或鼓相关联的冷却和/或加热设备的设置和设计。

要被冷却干燥的产品可以基于实际上也适于常规（例如，架式）冷冻干燥处理的任何试剂，例如，单克隆抗原、其它蛋白基的API（活性药物成分）、DNA基API、细胞/组织物质、疫苗、用于诸如具有低的溶解性/生物利用度的API之类的口服固态剂形的API、如ODT形式的快速分散口服固态剂形、口服分散的片剂、棒填充的适应物等。

根据本发明的冷冻干燥器的实施方式可被用于生产无菌的、冻干的、均匀标定的散装颗粒，比如丸或微丸。所得到的产品是自由流动的、无尘的并且同质的。这种产品具有好的处理特性并且能够与其它成分容易地组合，其中，所述成分在液体状态下是不相容的或仅稳定短时间段并不适于常规的冷冻干燥。

尽管已经就本发明的各种实施方式对本发明进行了描述，但应当理解的是该描述仅出于说明性的目的。

本申请要求欧洲专利申请EP11008058.7-1266的优先权，其权利要求的主题内容出于完整性起见罗列如下：

1.一种冷冻干燥器，用于在封闭条件下散装生产冷冻干燥颗粒，所述冷冻干燥器包括：

—用于接收所述冷冻颗粒的旋转鼓；和

—容纳所述旋转鼓的固定的真空室，

其中，为了在封闭条件下生产所述颗粒

—所述真空室适于在处理所述颗粒期间封闭操作，以及

—所述鼓与所述真空室开放式连通。

2.根据项目1所述的冷冻干燥器，其中，所述真空室包括温度可控的内壁表面。

3.根据项目2所述的冷冻干燥器，其中，所述真空室包括双层壁壳体。

4.根据前述项目中任一项所述的冷冻干燥器，其中，所述鼓包括温度可控的内壁表面。

5.根据前述项目中任一项所述的冷冻干燥器，其中，所述真空室和所述旋转鼓中的至少一者设置成关于清洁处理和灭菌处理中的至少一种处理是自排放的。

6.根据前述项目中任一项所述的冷冻干燥器，其中，鼓和室以彼此相反的倾斜度设置。

7.根据前述项目中任一项所述的冷冻干燥器，其中，所述真空室和所述鼓中的至少一者适于原地清洁“CiP”和/或原地灭菌“SiP”，并且特别适于基于蒸汽的SiP。

8.一种用于在封闭条件下生产冷冻干燥颗粒的处理线，所述处理线包括根据前述项目中的任一项所述的冷冻干燥器。

9.根据项目8所述的处理线，其中，设置有用于在所述处理线的单独的装置与所述冷冻干燥器之间传送产品的至少一个传送区段，且所述冷冻干燥器和所述传送区段中的每一者分别适于封闭操作。

10.根据项目9所述的处理线，其中，设置有用于将产品从用于生产冷冻颗粒的单独的装置传送至所述冷冻干燥器的第一传送区段，所述第一传送区段包括伸入至开放的所述鼓中而不与开放的所述鼓接合的加料漏斗。

11.根据项目9或10所述的处理线，其中，设置有用于将产品从所述冷冻干燥器传送至用于排出所述冷冻干燥颗粒的单独的装置的第二传送区段。

12.根据项目9至11中的任一项所述的处理线，其中，所述传送区段包括温度可控的内壁表面。

13.一种用于利用根据项目1至7中的任一项所述的冷冻干燥器在封闭条件下执行散装生产冷冻干燥颗粒的方法，所述方法至少包括以下处理步骤：

—将冷冻颗粒加载至所述冷冻干燥器的所述鼓；

—对与所述冷冻干燥器的所述真空室开放式连通的所述旋转鼓中的所述颗粒进行冷冻干燥；以及

—将所述颗粒从所述冷冻干燥器排出；

其中，所述冷冻干燥器的所述真空室在处理所述颗粒期间在封闭条件下操作。

14.根据项目13所述的方法，包括对所述真空室和所述鼓中的至少一者的壁的温度进行控制的步骤。

15.根据项目13或14所述的方法，其中，所述鼓在所述加载步骤中以比在所述干燥步骤中更低的旋转速度旋转。

Claims (8)

1.一种用于在端对端封闭条件下生产冷冻干燥颗粒的处理线，所述处理线包括冷冻干燥器，所述冷冻干燥器用于在封闭条件下散装生产冷冻干燥颗粒，所述冷冻干燥器包括用于接收冷冻颗粒的旋转鼓和容纳所述旋转鼓的固定的真空室，其中，为了在封闭条件下生产所述冷冻干燥颗粒，

所述真空室适于在处理所述冷冻颗粒期间封闭操作；

所述旋转鼓与所述真空室开放式连通；并且

设置有用于在所述处理线的单独的装置与所述冷冻干燥器之间传送产品的至少一个传送区段，所述冷冻干燥器和所述传送区段分别适于封闭操作，其中，所述传送区段包括双层壁结构，所述双层壁结构包括外壁和内壁，所述内壁具有温度可控的内壁表面。

2.根据权利要求1所述的处理线，其中，设置有用于将产品从用于生产冷冻颗粒的单独的装置传送至所述冷冻干燥器的第一传送区段，所述第一传送区段包括伸入至开放的所述旋转鼓中且不与开放的所述旋转鼓接合的装料漏斗。

3.根据权利要求1或2所述的处理线，其中，设置有用于将产品从所述冷冻干燥器传送至用于排出所述冷冻干燥颗粒的单独的装置的第二传送区段。

4.根据权利要求1或2所述的处理线，其中，所述真空室包括温度可控的内壁表面。

5.根据权利要求4所述的处理线，其中，所述真空室包括双层壁壳体。

6.根据权利要求1或2所述的处理线，其中，所述旋转鼓包括温度可控的内壁表面。

7.一种用于利用根据权利要求1至6中任一项所述的处理线在封闭条件下执行散装生产冷冻干燥颗粒的方法，所述方法至少包括以下处理步骤：

将冷冻颗粒装载至所述冷冻干燥器的所述旋转鼓；

对与所述冷冻干燥器的所述真空室开放式连通的所述旋转鼓中的所述冷冻颗粒进行冷冻干燥；以及

将所述冷冻干燥颗粒从所述冷冻干燥器排出；

其中，所述冷冻干燥器的所述真空室在处理所述冷冻颗粒期间在封闭条件下操作。

8.根据权利要求7所述的方法，包括对所述真空室和所述旋转鼓中的至少一者的壁的温度进行控制的步骤。