EA028701B1 - Технологическая линия для производства лиофилизированных частиц - Google Patents

Abstract

Предложена технологическая линия для производства лиофилизированных частиц в замкнутых условиях, причем данная технологическая линия включает лиофилизатор (100) для производства лиофилизированных частиц как сыпучего материала в замкнутых условиях, причем данный лиофилизатор (100) включает вращающийся барабан (104, 302) для приема замороженных частиц, и стационарную вакуумную камеру (102), в которой содержится вращающийся барабан (104, 302), причем для производства частиц в замкнутых условиях вакуумная камера (102) приспособлена для работы в замкнутых условиях в процессе обработки частиц. Барабан (104, 302) находится в открытом сообщении с вакуумной камерой (102) и предусмотрена по меньшей мере одна переходная секция (106, 108) для перемещения продукта между отдельным устройством технологической линии и лиофилизатором (100), причем лиофилизатор (100) и переходная секция (106, 108) отдельно приспособлены для работы в замкнутых условиях, и переходная секция (106, 108) включает термостатируемую поверхность внутренней стенки.

Description

Изобретение относится, в общем, к области лиофилизации, например, фармацевтических препаратов и других изделий, имеющих высокую стоимость. Более конкретно, настоящее изобретение относится к технологической линии для производства лиофилизированных частиц и к способам производства лиофилизированных частиц как сыпучего материала в замкнутых условиях, в которых лиофилизатор включает вращающийся барабан.

Уровень техники

Лиофилизация, также известная как сублимационная сушка, представляет собой способ высушивания для получения высококачественных продуктов, таких как, например, фармацевтические препараты, биологические материалы, такие как белки, ферменты, микроорганизмы, и, в общем, любые чувствительные к термолизу и/или гидролизу материалы. Лиофилизация представляет собой сублимационную сушку для производства целевого продукта посредством сублимации кристаллов льда, который превращается в водяной пар, т.е. посредством прямого перехода по меньшей мере части воды, содержащейся в продукте, из твердой фазы в газовую фазу. Лиофилизация обычно осуществляется в условиях вакуума (т.е. при низком давлении), но, как правило, работает также в условиях другого давления, например, в условиях атмосферного давления.

Процессы лиофилизации в производстве фармацевтических препаратов можно использовать, например, чтобы высушивать активные фармацевтические ингредиенты (ΑΡΙ), лекарственные средства, лекарственные композиции, гормоны, гормоны на пептидной основе, углеводы, моноклональные антитела, продукты переработки плазмы крови или соответствующие производные, иммунологические композиции, включающие вакцины, терапевтические препараты, другие лекарственные средства для инъекций, и, в общем, вещества, которые в других условиях не сохраняли бы устойчивость в течение желательного периода времени. Чтобы лиофилизированный продукт можно было хранить и транспортировать, воду (или другой растворитель) требуется удалять перед герметизацией продукта в ампулах или контейнерах для сохранения стерильности и/или герметичности. В случае фармацевтических препаратов и биологических продуктов, лиофилизированный (подвергнутый сублимационной сушке) продукт можно впоследствии восстанавливать посредством растворения продукта в подходящей восстановительной среде (например, в растворителе фармацевтической чистоты) перед введением, например, путем инъекции.

Лиофилизатор, как правило, означает технологическое устройство, используемое в технологической линии для производства лиофилизированных частиц, такие как пеллеты или шарики, размеры которых составляют обычно от нескольких микрометров до нескольких миллиметров. Технологическая линия может содержаться в замкнутых условиях, т.е. в условиях защиты стерильности продукта и/или в условиях герметичности. Производство в стерильных условиях предотвращает попадание загрязняющих веществ в продукт. Производство в условиях герметичности означает, что ни продукт, ни его элементы, ни какие-либо вспомогательные или дополнительные материалы не попадают в окружающую среду.

Осуществление работы технологической линии в замкнутых условиях представляет собой сложную задачу. Таким образом, существует общая необходимость в проектировочных концепциях, которые снижают сложность технологических линий и технологических устройств, таких как лиофилизаторы. Снижение сложности технологических линий и технологических устройств обеспечивает более экономичное производство фармацевтических препаратов и/или биофармацевтических препаратов и других высококачественных товаров.

Известны разнообразные проектировочные подходы к конструированию лиофилизаторов. В одном примере патентная заявка ФРГ ΌΕ 102005020561 Α1 описывает производство лиофилизированных круглых частиц в лиофилизационной камере, которая включает псевдоожиженный слой. В данном устройстве технологический газ, имеющий соответствующую температуру, протекает из-под слоя посредством нижней сетки через лиофилизационная камера. Технологический газ является обезвоженным, таким образом, что технологический газ поглощает влагу, и в результате этого он затем удаляет влагу из продукта посредством сублимация. Хотя данная конструкция обеспечивает тщательную лиофилизацию круглых частиц, имеющих аморфную структуру, необходимость обезвоживания технологического газа приводит к относительно высокой стоимости, связанной с использованием данного подхода.

Международная патентная заявка АО 2006/008006 А1 описывает способ стерильного замораживания, лиофилизации, хранения и исследования гранулированного продукта. Данный способ включает изготовление замороженных пеллет в морозильном туннельном устройстве, после чего пеллеты направляются в лиофилизационную камеру, в которой пеллеты лиофилизируются на множестве несущих пеллеты поверхностей; пеллеты, таким образом, лиофилизируются и превращаются в сыпучий материал перед их помещением в ампулы. Из питающей воронки пеллеты распределяются через питающие каналы на носители пеллет. Под каждым из носителей установлены нагревательные плитки. Предусмотрен вибратор для вибрации лиофилизационной камера в течение процесса лиофилизации. Гранулирование и лиофилизация осуществляются в стерильном пространстве, создаваемом внутри изолятора. После лиофилизации пеллеты выгружаются в контейнер для хранения. Хотя лиофилизация пеллеты в качестве сыпучего материала обеспечивает более высокую эффективность лиофилизации, чем лиофилизация пеллет только после дозирования их в ампулы, другие элементы технологических линий, которые предусматривают лиофилиза- 1 028701 ционную камеру с множеством носителей пеллет, наличие сложных конструкций питающих каналов и каналов для опустошения лиофилизатора, нагревательные плитки и вибрационные приспособления приводят к сложной конструкции, очистка/стерилизация которой может оказаться затруднительной, а также существуют и другие потенциальные недостатки. Кроме того, содержание всей технологической линии, включая генератор капель, морозильное туннельное устройство и лиофилизатор, в пределах одного изолятора дополнительно повышает сложность и стоимость, связанную с данным проектировочным подходом.

Международная патентная заявка νθ 2009/109550 А1 описывает способ стабилизации содержащей вспомогательное вещество вакцинной композиции в сухом состоянии. Данный способ включает гранулирование и замораживание композиции, лиофилизацию сыпучего материала и последующее дозирование сухого продукта в конечные приемные контейнеры. Лиофилизатор включает предварительно охлажденные тарелки, на которых собираются замороженные частицы, которые затем загружаются на предварительно охлажденные полки в лиофилизаторе. Когда лиофилизатор оказывается загруженным, вакуум создается в лиофилизационной камере, и начинается сублимация водяного пара из пеллет. Помимо лиофилизации на основе тарелок, существуют многочисленные технологии, такие как лиофилизация при атмосферном давлении, лиофилизация в псевдоожиженном слое, вакуумная лиофилизация во вращающемся барабане, лиофилизация при перемешивании, вибрационная лиофилизация, и микроволновая лиофилизация, которые предусмотрены для применения как варианты лиофилизации.

Патентная заявка ФРГ ΌΕ 19654134 С2 описывает устройство для лиофилизации продуктов во вращающемся барабане. Барабан нагревается, и пар, выделяющийся из продукта в результате сублимации, вытягивается из барабана. Барабан наполняется сыпучим продуктом и медленно вращается для достижения устойчивого теплопереноса между продуктом и внутренней стенкой барабана. Внутренняя стенка барабана может нагреваться посредством нагревательного приспособления, установленного в кольцевом пространстве между барабаном и камерой, в которой содержится барабан. Охлаждение можно обеспечивать за счет введения криогенной среды в кольцевое пространство. Предложено использование данного устройства для производства фармацевтических препаратов или биологических материалов. Однако не описан определенный способ, который, например, сохраняет или обеспечивает стерильность продукта. Согласно подходу международной патентной заявки νθ 2006/008006 А1, необходимо устанавливать изолятор для содержания лиофилизационного устройства, описанного в патентной заявке ФРГ ΌΕ 196 54 134 С2, чтобы обеспечивать производство в стерильных условиях. Это приводит к усложнению конструкции.

Сущность изобретения

Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить технологическую линию для производства лиофилизированных частиц в замкнутых условиях, технологическая линия включающий лиофилизатор для производства лиофилизированных частиц как сыпучего материала в замкнутых условиях, причем лиофилизатор обеспечивает эффективный процесс лиофилизации и, соответственно, сокращенную продолжительность лиофилизации и более экономичное производство, чем можно обеспечивать в настоящее время с использованием традиционных способов и технологических устройств.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения, предложена технологическая линия для производства лиофилизированных частиц в замкнутых условиях, включающая лиофилизатор для производства лиофилизированных частиц как сыпучего материала в замкнутых условиях, для решения одной или нескольких их вышеупомянутых задач. Согласно предпочтительным вариантам осуществления, лиофилизатор включает стационарную вакуумную камеру, в которой содержатся один или несколько вращающихся барабанов, приспособленных для приема замороженных частиц. Для производства или обработки частиц в замкнутых условиях вакуумная камера приспособлена для работы в замкнутых условиях в процессе обработки, и барабан находится в открытом сообщении с вакуумной камерой.

При использовании в настоящем документе термин производство включает, но не ограничивается этим, производство или обработку лиофилизированных частиц для промышленных целей, но также включает производство для целей разработки, целей испытания, целей исследования и т.п. Согласно конкретным вариантам осуществления, обработка частиц в барабане включает, по меньшей мере, стадии загрузки подлежащих лиофилизации частиц в барабан, лиофилизации частиц в барабане и выгрузки лиофилизированных частиц из барабана. Частицы могут включать шарики или пеллеты, причем термин пеллеты может означать предпочтительно частицы, которые обычно имеют круглую форму, хотя термин пеллеты может предпочтительно означать также имеющие неправильную форму частицы. В одном примере частицы могут включать микропеллеты, т.е. пеллеты, имеющие габариты микрометрового размера. Согласно одному примеру, лиофилизатор может быть приспособлен, чтобы производить преимущественно круглые лиофилизированные микропеллеты, у которых среднее значение диаметра находится в интервале от приблизительно 200 до приблизительно 800 микрометров (мкм), причем предпочтительно выбираются частицы, имеющие узкое распределение по размеру, который находится в пределах, составляющих приблизительно ±50 мкм от выбранного значения.

Термин сыпучий материал можно понимать в широком смысле как означающий систему или множество частиц, которые находятся в контакте друг с другом, т.е. система включает множество части- 2 028701 цы, микрочастицы, пеллеты и/или микропеллеты. Например, термин сыпучий материал может означать нерасфасованную массу пеллет, которые составляют, по меньшей мере, часть потока продукта, например, партию продукта, который подлежит переработке в технологическом устройстве, таком как лиофилизатор, или на технологической линии, включающей лиофилизатор, причем сыпучий материал является нерасфасованным в том смысле, что им не заполняются ампулы, сосуды или другие приемные контейнеры, которые бы переносили или перемещали частицы/пеллеты в пределах технологического устройства или технологической линии. Аналогичное значение остается верным для термина насыпной.

Сыпучий материал, описанный в настоящем документе, как правило, означает массу частиц (пеллет и т.д.), которая превышает (массу вторичной или конечной) упаковки или дозы, которая предназначается для одного пациента. С другой стороны, количество сыпучего материала может относиться к первичной упаковке, например, производственный цикл может включать производство сыпучего материала, которого достаточно, чтобы заполнить один или несколько промежуточных насыпных контейнеров (1ВС).

Термины стерильность (стерильные условия) и герметичность (герметичные условия) следует понимать как условия, определенные применяемыми правовыми требованиями для конкретного случая. Например, термины стерильность и/или герметичность можно понимать как определенные согласно требованиям надлежащей производственной практики (СМР).

Лиофилизатор создает технологическое пространство, в пределах которого технологические условия, такие как давление, температура, влажность (т.е. содержание пара, часто водяного пара, чаще, как правило, пара любого сублимирующегося растворителя) и другие параметры, регулируются для достижения желательных технологических параметров в течение заданного периода времени, например, производственного цикла. В частности, термин технологические условия используется для обозначения температуры, давления, влажности и других параметров технологического пространства, причем технологическое управление может включать регулирование или осуществление таких технологических условий внутри технологического пространства согласно желательному технологическому режиму, например, согласно зависимости от времени желательного профиля температуры и/или профиля давления). Хотя на замкнутые условия (стерильные условия и/или герметичные условия) также распространяется технологическое управление, эти условия обсуждаются в настоящем документе во многих случаях определенно и отдельно от других технологических условий, которые представлены выше.

Желательные технологические условия можно обеспечивать посредством регулирования технологических параметров за счет установки нагревательного и/или охлаждающего оборудования, вакуумных насосов, конденсаторов и т.п. Лиофилизатор может включать присоединенные к вакуумной камере вакуумный насос и конденсатор. Процесс лиофилизации в технологическом пространстве можно дополнительно поддерживать посредством вращающегося барабана, который увеличивает эффективную поверхность продукта, т.е. поверхность продукта, которая является открытой и, таким образом, доступной для теплопереноса, массопереноса и т.д.

В частности, термин эффективная поверхность продукта следует понимать в настоящем документе как означающий поверхность продукта, которая является, по существу, открытой и, таким образом, доступной для теплопереноса и массопереноса в течение процесса лиофилизации, причем массоперенос может, в частности, включать испарение сублимационного пара. Хотя настоящее изобретение не ограничивается какими-либо определенными механизмами действия или технологиями, оно предусматривает, что вращение продукта в течение процесса лиофилизации открывает более значительную площадь поверхности продукта (т.е. увеличивает эффективную поверхность продукта), чем традиционная технология лиофилизации на основе ампулы и/или на основе тарелки (в том числе, например, лиофилизация на вибрирующей тарелке). Таким образом, использование одного или нескольких лиофилизационных устройств на основе вращающегося барабана может приводить к сокращению продолжительности лиофилизационного цикла по сравнению с традиционной технологией лиофилизации на основе ампулы и/или на основе тарелки.

Согласно разнообразным вариантам осуществления вакуумная камера обеспечивает технологическое пространство. Согласно одному такому варианту осуществления, вакуумная камера приспособлена для работы в замкнутых условиях, т.е. в условиях стерильности и/или герметичности, и, соответственно, вакуумная камера включает ограничительную стенку. Ограничительная стенка приспособлена, чтобы герметически отделять или изолировать технологическое пространство от окружающей среды, и в результате этого определяется технологическое пространство. Вакуумная камера может быть дополнительно приспособлена для работы в замкнутых условиях, и при этом осуществляется, например: 1) загрузка барабана частицами; 2) лиофилизация частиц; 3) очистка лиофилизатора и/или 4) стерилизация лиофилизатора. Барабан может частично или полностью размещаться в пределах технологического пространства, т.е. вращающийся барабан может быть установлен полностью, или частично, внутри технологического пространства.

Согласно разнообразным вариантам осуществления ограничительная стенка вакуумной камеры способствует установлению и/или сохранению желательных технологических условий в пределах технологического пространства в течение, например, производственного цикла и/или других стадий работы, таких как очистка и/или стерилизация.

- 3 028701

Согласно некоторым вариантам осуществления вакуумная камера и барабан способствуют обеспечению желательных технологических условий в технологическом пространстве. Барабан может быть приспособлен, чтобы содействовать в установлении и/или сохранении желательных технологических условий. Например, один или несколько охлаждающих и/или нагревательных устройств могут быть предусмотрены в барабане и/или в сочетании с ним для нагревания и/или охлаждения технологического пространства.

Варианты осуществления лиофилизатора, предназначенного для производства частиц в замкнутых условиях, включают одно или несколько устройств для введения замороженных частиц в лиофилизатор в стерильных условиях и/или герметичных условиях, и/или включают одно или несколько устройств для выпуска лиофилизированных частиц в стерильных условиях и/или герметичных условиях из лиофилизатора. Такие выпускные устройства могут представлять собой затворы, отверстия, переходные секции и т.п.

Согласно разнообразным вариантам осуществления настоящего изобретения, вакуумная камера включает термостатируемую поверхность внутренней стенки. В данном отношении, вакуумная камера включает корпус, который, по меньшей мере, частично, снабжен двойными стенками. Согласно типам этих вариантов осуществления, вакуумная камера приспособлена для охлаждения поверхности внутренней стенки в процессе загрузки барабана частицами. В качестве дополнения или альтернативы, вакуумная камера приспособлена для нагревания поверхности внутренней стенки в процессе лиофилизации и/или в процессе стерилизации.

Согласно разнообразным вариантам осуществления настоящего изобретения барабан включает термостатируемую поверхность внутренней стенки. В данном отношении барабан включает корпус, который, по меньшей мере, частично, снабжен двойными стенками. Согласно определенным типам этих вариантов осуществления барабан приспособлен для нагревания поверхности внутренней стенки в течение процесса лиофилизации. В качестве дополнения или альтернативы, барабан может быть приспособлен для дополнительного охлаждения соответствующей стенки, например, поверхности внутренней стенки, чтобы содействовать охлаждению технологического пространства посредством внутренней стенки вакуумной камеры в процессе загрузки барабана частицами.

Варианты осуществления настоящего изобретения предусматривают использование дополнительных или альтернативных устройство для обеспечения нагревания частиц в течение процесса лиофилизации. Согласно конкретным вариантам осуществления можно использовать микроволновое нагревание. Один или несколько магнетронов могут быть предусмотрены для производства микроволнового излучения, и которые присоединяются предпочтительно к барабану посредством волноводов, таких как, например, одна или несколько металлических труб. Согласно одному конкретному варианту осуществления магнетрон предусмотрен в сочетании с вакуумной камерой. Стационарная металлическая труба, диаметр которой составляет, например, приблизительно от 10 до 15 см, проводит микроволновое излучение из магнетрона через вакуумную камеру в барабан. Предпочтительно волновод поступает в барабан через отверстие в его передней стенке (или задней стенке), например, через входное/загрузочное отверстие.

Согласно другим вариантам осуществления, можно использовать множество магнетронов и/или волноводов. Предусмотрено, что если используются альтернативный механизмы нагревания, такие как микроволновое нагревание, нагревательные механизмы для нагревания внутренней стенки барабана и/или внутренней стенки вакуумной камеры являются необязательными; однако, согласно конкретным вариантам осуществления настоящего изобретения, лиофилизатор предусматривает разнообразные/альтернативные нагревательные механизмы, такие как, например, нагреваемые внутренние стенки барабана и/или вакуумной камеры и микроволновое нагревание для гибкого применения в зависимости от различных желательных технологических режимов.

При использовании микроволнового нагревания волновод и/или магнетрон может быть герметически отделен от технологического пространства, например, посредством герметичного барьера, прозрачного для микроволнового излучения.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения по меньшей мере в одном из компонентов вакуумной камеры и/или вращающегося барабана предусмотрен самослив по отношению к одному или нескольким из процессов очистки и/или стерилизации. Один вариант осуществления настоящего изобретения включает барабан, установленный с наклоном или возможностью наклона в течение одной или нескольких стадий слива очищающей жидкости (жидкостей) в процессе очистки, слива стерилизующей жидкости (жидкостей) и/или конденсата (конденсатов) в процессе стерилизации и/или выпуска продукта после процесса лиофилизации. В качестве дополнения или альтернативы, вакуумная камера может быть установлена с наклоном или возможностью наклона в течение одной или нескольких стадий слива очищающей жидкости (жидкостей) в процессе очистки и/или слива стерилизующей жидкости (жидкостей) и/или конденсата (конденсатов) в процессе стерилизации. Согласно некоторым типам этих вариантов осуществления, вакуумная камера приспособлена для слива жидкостей/конденсатов в соединительную трубу, которая соединяет вакуумную камеру с конденсатором. Согласно некоторым вариантам осуществления, барабан и камера установлены с взаимно противоположными наклонами.

Согласно разнообразным вариантам осуществления лиофилизатор приспособлен для непосредст- 4 028701 венного выпуска продукта из вакуумной камеры в конечный приемный контейнер в замкнутых условиях. Лиофилизатор может быть приспособлен для присоединения/отсоединения приемного контейнера, такого как контейнер для хранения, и/или лиофилизатор может быть приспособлен для размещения приемного контейнера; например, вакуумная камера может быть приспособлена для размещения одного или нескольких контейнеров для упаковки, т.е. Выпуска лиофилизированных частиц из барабана.

Согласно разнообразным вариантам осуществления настоящего изобретения по меньшей мере одно устройство из вакуумной камеры и барабана приспособлено для безразборной очистки (СгР) и/или безразборной стерилизации (δίΡ). В частности, вакуумная камера и/или барабан могут быть приспособлены для осуществления δίΡ на паровой основе. Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, одна или несколько точек введения предусмотрены на поверхности внешней стенки барабана для направления очищающей и/или стерилизующей среды на поверхность внутренней стенки вакуумной камеры. В качестве дополнения или альтернативы, точки введения могут быть предусмотрены на поверхности внутренней стенки вакуумной камеры для направления очищающей и/или стерилизующей среды (сред) на внешнюю стенку поверхности барабана и/или во внутреннее пространство барабана.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения технологическая линия для производства лиофилизированных частиц в замкнутых условиях предусмотрена, причем технологическая линия включает лиофилизатор согласно описанию в настоящем документе. Согласно разнообразным вариантам осуществления данного аспекта настоящего изобретения предусмотрена, по меньшей мере, одина переходная секция для перемещения продукта между отдельным устройством и лиофилизатором, причем каждое устройство из лиофилизатора и переходной секции (секций) отдельно приспособлено для работы в замкнутых условиях. Это предусматривает, что лиофилизатор и/или переходная секция (секции) могут быть индивидуально приспособлены или оптимизированы для работы в замкнутых условиях. Например, лиофилизатор (его вакуумная камера) может быть индивидуально приспособлен для работы в стерильных условиях, и, вне зависимости от этого, переходная секция может быть индивидуально приспособлена для защиты стерильности потока продукта. Согласно конкретным вариантам осуществления переходная секция приспособлена для защиты стерильности и/или сохранения герметичности на протяжении потока продукта, который проходит через переходную секцию во вращающийся барабан или из вращающегося барабана/вакуумной камеры лиофилизатора.

Согласно определенным вариантам осуществления переходная секция может быть постоянно механически прикреплена к вакуумной камере (согласно другим вариантам осуществления, переходная секция имеет разъемное механическое соединение с вакуумной камерой). Например, переходная секция может представлять собой конструкцию с двойными стенками, причем внешняя стенка представляет собой ограничительную стенку, которая герметически изолирует внутреннее технологическое пространство переходной секции от окружающей среды, и внешняя стенка установлена в вакуумной камере, чтобы обеспечивать герметичное соединение с лиофилизатором. Внутренняя стенка переходной секции можно образовывать, например, направляющее устройство, такое как труба, для направления потока продукта внутрь лиофилизатора или из лиофилизатора, например, вращающегося барабана лиофилизатора. Внутренняя стенка переходной секции не обязательно должна находиться в соединении с вакуумной камерой и/или вращающимся барабаном лиофилизатора. Например, когда барабан находится в открытом сообщении с вакуумной камерой, в барабане может быть предусмотрено отверстие для направляющего устройства переходной секции, проходящего в барабан.

Согласно конкретному варианту осуществления предусмотрена первая переходная секция для перемещения продукта из отдельного устройства технологической линии для производства замороженных частиц в лиофилизатор. первая переходная секция может включать загрузочная воронка проходящий в открытый барабан без соединения с ним. В качестве дополнения или альтернативы, вторая переходная секция может быть предусмотрена для перемещения продукта из лиофилизатора в отдельное устройство технологической линии для выпуска лиофилизированных частиц.

Согласно вариантам осуществления настоящего изобретения лиофилизатор включает по меньшей мере одно выпускное направляющее устройство для направления лиофилизированных частиц, подлежащих выпуску, из открытого барабана через вакуумную камеру в представленную выше вторую переходную секцию. Такое направляющее устройство может быть расположено внутри барабана и/или снаружи барабана внутри вакуумной камеры. Когда оно расположено внутри барабан, часть или вся конструкция направляющего устройства может быть приспособлена для смешивания насыпного продукта, когда барабан вращается в одном направлении вращения, и для осуществления выпуска, когда барабан вращается в другом направлении вращения.

Одна или несколько переходных секций устройства могут быть приспособлены для гравитационного перемещения продукта (и/или существуют другие транспортные механизмы, такие как механизмы на шнековой основе, на основе давления, на пневматической основе). Как правило, переходная секция для перемещения продукта между отдельными устройствами технологической линии в замкнутых условиях осуществляет больше функций, чем простое направляющее устройство, такое как труба или воронка. В первом случае определенные технологические условия могут сохраняться на протяжении пути потока, например, по отношению к желательной температуре, и во втором случае перемещение продукта осуще- 5 028701 ствляется в замкнутых условиях, например, переходная секция может быть приспособлена для защиты стерильности. Аналогичным образом, переходная секция для перемещения продукта между отдельными устройствами технологической линии в замкнутых условиях осуществляет больше функций/является более функциональной, чем изолятор, включающий одно или несколько простых направляющих устройств, таких как труба или воронка, поскольку традиционный изолятор, как правило, не приспособлен для сохранения определенных технологических условий. В частности, согласно типичным конфигурациям, существующим в данной области техники, стенки изолятора обеспечивают герметичную оболочку внутреннего пространства, но не приспособлены для сохранения желательных технологических условий во внутреннем пространстве.

Варианты осуществления переходной секции согласно настоящему изобретению могут включать термостатируемую поверхность внутренней стенки. Например, в тех случаях, где переходная секция включает двойную стенку, как показывает представленный выше пример, внутренняя поверхность внешней стенки или внутренняя поверхность внутренней стенки, которая образует направляющее устройство, такое как труба или воронка, для потока продукта, может быть предназначена или сконструирована, чтобы быть термостатируемой. Согласно определенным вариантам осуществления, технологической линии, которая включает множество переходных секций, одна или несколько переходных секций приспособлены для активного регулирование температуры, в то время как одна или несколько из других переходных секций не приспособлены для этого. Например, переходная секция, установленная для выпуска лиофилизированных частиц из лиофилизатора, может не быть специально приспособленной для активного регулирования температуры, поскольку для частиц после лиофилизации, как правило, не требуется специальное охлаждение, в то время как переходная секция, которая направляет замороженные частицы для лиофилизации в лиофилизатор, может быть приспособлена для активного регулирования температуры, в частности, для охлаждения, чтобы обеспечивать оптимальные технологические условия и, таким образом, предотвращать или замедлять развитие нежелательных характеристик продукта, например, в результате агломерации замороженных частиц.

Переходная секция согласно настоящему изобретению может включать клапан или аналогичное герметизирующее/разделяющее устройство для герметического отделения лиофилизатора от других устройств технологической линии. Лиофилизатор может быть приспособлен для отдельной работы в замкнутых условиях, которая включает, но не ограничиваются этим, лиофилизацию частиц, а также очистку и/или стерилизацию лиофилизатора. Например, в случае отдельной лиофилизационной операции, осуществляемой при отделении от других технологических устройств, для лиофилизатора может потребоваться определенное оборудование в целях регулирования технологических условий, таких как давление. Согласно этим вариантам осуществления, определенное оборудование может включать, но не ограничивается этим, один или несколько вакуумных насосов, которые не отделяются посредством операции герметизации одной или нескольких переходных секций, которые направляют поток продукта в лиофилизатор и/или из лиофилизатора.

Согласно следующим вариантам осуществления настоящего изобретения, предусмотрен способ производства лиофилизированных частиц как сыпучего материала в замкнутых условиях, причем в данном способ осуществляется использование лиофилизатора, как описано и подразумевается в настоящем документе. Способ может включать, по меньшей мере, следующие стадии: 1) загрузка замороженных частиц в барабан лиофилизатора; 2) лиофилизация частиц во вращающемся барабане, который находится в открытом сообщении с вакуумной камерой лиофилизатора; и 3) выпуск частиц из лиофилизатора. Вакуумная камера лиофилизатора может работать в замкнутых условиях в процессе обработки частиц.

Способ может дополнительно включать одну или несколько стадий регулирования температуры поверхности внутренней стенки, по меньшей мере, одного устройства из вакуумной камеры и барабана. Согласно некоторым вариантам осуществления, барабан вращается не только на стадии высушивания, но также и на стадии загрузки. Согласно типам данных вариантов осуществления, барабан вращается на стадии загрузки с измененной, например, уменьшенной скоростью вращения по сравнению со стадией высушивания.

Преимущества изобретения

Настоящее изобретение предлагает, помимо прочего, конструкционные и технологические концепции устройства для производства насыпных лиофилизированных частиц в замкнутых условиях. Что касается обработки продукта в стерильных условиях, лиофилизатор согласно настоящему изобретению, может работать в нестерильной окружающей среде без необходимости дополнительного изолятора. Увеличение сложности и стоимости в связи с использованием изолятора можно, таким образом, предотвращать при одновременном обеспечении стерильности продукта согласно, например, требованиям надлежащей производственной практики (СМР). Согласно определенным вариантам осуществления, предусмотрено ограничительное устройство вакуумной камеры изобретенного лиофилизатора, такое как ограничительная стенка, которая ограничивает или определяет технологическое пространство. Данное ограничительное устройство может быть приспособлено, чтобы функционировать в качестве традиционного изолятора и/или способствовать установлению или сохранению желательных технологических условий в технологическом пространстве, в том числе установлению и сохранению желательного температурного

- 6 028701 режима, режима давления и других условий.

Согласно предпочтительным вариантам осуществления настоящего изобретения, изолятор не требуется для обеспечения работы в замкнутых условиях с использованием лиофилизатора. Соответственно, согласно этим вариантам осуществления, традиционные изоляторы, которые, как правило, используются в данной области техники, не являются подходящими для работы лиофилизатора и/или технологической линии согласно конструкционным принципам настоящего изобретения. В отличие от традиционных конструкций, изоляционные конструкции изолятора, например, такие как его изоляционная стенка, должны быть приспособлены, чтобы не только обеспечивать герметичную изоляцию или разделение внутреннего и внешнего пространства, но они должны также быть приспособлены, чтобы, по меньшей мере, содействовать регулированию желательных технологических условий во внутреннем пространстве.

Более конкретно, в традиционных технологических линиях для лиофилизации после первоначального установления стерильных условий внутри изолятора (например, согласно требованиям СМР), оператор должен подтверждать каждый час или каждые несколько часов, что стерильность действительно сохраняется внутри изолятора. В такой ситуации требуется использование дорогостоящего сенсорного оборудования и осуществление процедур наблюдения. Как описано в данном документе, настоящее изобретение исключает эти требования к дорогостоящему оборудованию и процедурам наблюдения. Соответственно, согласно особенно предпочтительным вариантам осуществления, стоимость производства в значительной степени сокращается по сравнению с традиционными лиофилизаторами/технологическими линиями для лиофилизации с использованием изоляторы. Аналогичное сокращение стоимости можно осуществлять в отношении требований герметичности в процессах лиофилизации.

Согласно еще одному примеру, ограничительная стенка или аналогичное устройство, определяющее технологическое пространство вакуумной камеры, предназначается, чтобы исключать в максимально возможной степени критические области, которые являются особенно склонными к засорению или загрязнению. Согласно предпочтительным вариантам осуществления вакуумная камера и/или барабан специально приспособлены для эффективной очистки и/или стерилизации. В традиционной процедуре лиофилизации оказывается невозможным, чтобы изолятор и внешняя поверхность обрабатывающего оборудования, расположенного внутри изолятора, были специально сконструированы в данном отношении.

Корпус/вакуумная камера можно рассматривать в качестве устройства, специально предназначенного для создания технологического пространства, и разделительного или изоляционного устройства для отделения технологического пространства от окружающей среды, в то время как барабан можно рассматривать в качестве устройства, определенно предназначенного для обеспечения эффективной сублимации водяного пара из частиц. Такое разделение функций обеспечивает их отдельную оптимизацию и сокращает потенциальные препятствия. Поскольку функции обеспечения технологические условия, а также стерильности/герметичности можно отделять частично или полностью от барабана, его способность вращения можно игнорировать при оптимизации этих функций. Это упрощает конструкцию барабана и, таким образом, в конечном счете, обеспечивает широкое применение лиофилизаторов на основе барабана. Например, рассмотрим случай, в котором вращающийся барабан для приема частиц находится в открытом сообщении с контейнерной камерой (вакуумной камерой). Технологические условия внутри технологического пространства можно устанавливать/сохранять посредством стационарной камеры вместо вращающегося барабана. Это упрощает конструкцию в отношении технологического управляющего устройства, такого как нагревательное/охлаждающее оборудование, нагревательной/охлаждающей среды и/или оборудования для обеспечения условий вакуума/давления в технологическом пространстве. В одном примере необходимость присоединения стационарного вакуумного насоса к вращающемуся барабану посредством сложного герметизирующего устройства исключается, поскольку для насоса требуется только присоединение к стационарной камере.

В качестве следующего примера установка барабана в открытом сообщении с камерой упрощает загрузку вращающегося барабана частицами. Не требуется сложное герметизирующее устройство для стационарного оборудования, например, загрузочные воронки, проходящие во вращающийся барабан.

Хотя не предусмотрено ограничение настоящего изобретения каким-либо механизмом, использование вращающегося барабана для лиофилизации частиц увеличивает эффективную поверхность продукта, что, в свою очередь, ускоряет массоперенос и теплоперенос по сравнению с лиофилизацией частиц в стационарном устройстве (рассмотрим, например, традиционную лиофилизацию на основе ампул или лиофилизацию сыпучий материал в стационарных тарелках). Более конкретно, в случаях лиофилизации в ампулах, увеличение доступной поверхности продукта обеспечивается посредством вращательного движения барабана, что создает более эффективный массоперенос и теплоперенос, чем наблюдается в случае лиофилизации продукта в ампулах. Например, вследствие увеличения поверхности продукта, отсутствует необходимость массопереноса и теплопереноса через замороженный продукт, потому что уменьшается число слоев материала, которые замедляют диффузию водяного пара, по сравнению с лиофилизацией в ампулах. Кроме того, не присутствуют никакие пробки, которые препятствуют высвобождению и удалению водяного пара. При использовании лиофилизация сыпучего материала исчезает необходимость в загрузке и разгрузке ампул, что, в свою очередь, приводит к вариантам лиофилизаторов с упро- 7 028701 щенной конструкцией и/или повышенной гибкостью. Поскольку стадию упаковки можно осуществлять после лиофилизации, как правило, не требуются специальные ампулы, пробки, резервуары, промежуточные насыпные контейнеры (1ВС) и другие устройства. Лиофилизация на основе насыпного барабана может приводить к более однородным условиям лиофилизации для всей партии.

Вакуумная камера и/или барабан могут включать термостатируемую стенку. Эта отличительная особенность обеспечивает эффективное регулирование температуры для работы в замкнутых условиях и может исключать или сокращать использование другого охлаждающего/нагревательного оборудования, такого как оборудование, которое создает поток сухого, холодного и, как правило, стерильного газа посредством технологического пространства и/или нагревательных устройств, таких как радиаторы, нагревательные плитки и другие устройства, внутри технологического пространства. Данная отличительная особенность предназначена для уменьшения сложности и стоимости лиофилизатора и/или технологической линии, в которой можно использовать лиофилизатор.

Разнообразные варианты осуществления настоящего изобретения могут гибко предусматривать один или несколько механизмов нагревания. Например, для нагревания частиц в процессе лиофилизации, в качестве дополнения или альтернативы нагреваемого барабана и/или стенок вакуумной камеры, можно предусмотреть микроволновое нагревание (и/или другие механизмы нагревания). Следует отметить, что использование микроволнового нагревания часто осложняется проблемой неоднородности микроволнового поля, которая может возникать при длине волны, составляющей, например, приблизительно от 10 см до 15 см. Эти размеры оказываются больше, чем размеры частиц (которые составляют несколько сантиметров или менее), и, таким образом, могут образовываться некоторые частицы, которые получают избыточную передаваемую энергию и перегреваются, плавятся и даже горят, хотя частицы получают чрезвычайно малое тепло за счет теплопереноса, и в результате этого сублимация замедляется.

Один способ преодоления проблемы неоднородности может представлять собой установку множества магнетронов и/или множества волноводов, проходящих в лиофилизационное пространство, например, барабана (или вакуумной камеры). Однако согласно определенным вариантам осуществления, настоящего изобретения, оказывается достаточным единственный магнетрон и единственный волновод для направления микроволнового излучения в барабан, например, через переднее отверстие барабана (например, загрузочное отверстие). Без намерения следовать какой-либо теории, считается, что воздействие неоднородностей поля внутри барабана можно сократить до минимума по сравнению с лиофилизацией стационарных частиц (например, лиофилизацией на основе ампул и/или лиофилизацией на тарелочной основе, включая вибрационную лиофилизацию), поскольку в случае лиофилизации на основе барабана частицы находятся в постоянном движении вследствие вращения барабана. При том условии, что длина пути частиц в микроволновом поле составляет, по меньшей мере, приблизительную длину волны микроволнового излучения, как правило, в результате происходит в существенной степени однородное нагревание частиц.

Как правило, варианты осуществления лиофилизатора согласно настоящему изобретению можно гибко приспосабливать к специальным технологическим требованиям, например, к желательным технологическим режимам. В зависимости от условий одного или нескольких желательных технологических режимов, которые должно осуществлять устройство, может оказаться достаточным обеспечение только одного устройства (камеры или барабана) термостатируемой стенкой. В других приложениях, например, в тех случаях, когда лиофилизатор предназначен для использования в широком разнообразии технологических режимов, барабан и камеру можно одновременно оборудовать термостатируемыми стенками. В одном примере барабан может быть предназначен, чтобы обеспечивать дополнительное или вспомогательное регулирование температуры помимо регулирования, которое обеспечивается посредством камеры.

Регулирование температуры может включать применение охлаждения, например, до и/или во время загрузки барабана частицами. В качестве дополнения или альтернативы, регулирование температуры может включать применение нагревания, например, в течение процесса лиофилизации и/или в течение вспомогательного процесса, такого как стерилизация.

Обеспечение камеры и/или барабана нагревательное устройство, от которого нагревается стенка, например, внутренняя стенка (необязательно внешняя стенка барабана), и которое обеспечивает несколько преимуществ, таких как уменьшение механических напряжений и/или сокращение времени на осуществление перехода из одного режима работы в другой режим (например, перехода из режима лиофилизации в режим очистки и/или стерилизации). Для такого перехода может потребоваться воздействие горячего пара на конструкции, которое сохраняется в процессе лиофилизации при температурах, составляющих, например, приблизительно -60°С. Нагревание, например, внутренних стенок камеры и/или барабана производит плавную подготовку существующих холодных конструкций перед воздействием на них пара, и в результате этого обеспечивается значительное сокращение времени по сравнению с пассивным нагреванием после завершения процесса лиофилизации. Аналогичным образом, активное охлаждающее устройство может в значительной степени сокращать продолжительность охлаждения после процесса очистки и/или стерилизации с использованием высоких температур. Согласно одному конкретному примеру, продолжительность пассивного охлаждения для данной конфигурации может составлять

- 8 028701 от 6 до 12 ч, и ее можно сокращать до периода, составляющего приблизительно 1 ч (или менее) посредством активного охлаждения, например, одной или нескольких стенок камеры и/или барабана.

Конструкционные элементы, которые называются в настоящем документе термином переходные секции, описаны в настоящем документе в качестве варианта обеспечения перемещения частиц в лиофилизатор и/или из лиофилизатора в замкнутых условиях, т.е. в условиях защиты стерильности, и/или с обеспечением герметичных условий. Один конструкционный подход включающий такие элементы, обеспечивает гибкость при интегрировании лиофилизатора с дополнительными отдельными устройствами в технологической линии. Переходная секция может обеспечивать следующие условия: 1) изоляция от окружающей среды, т.е. обеспечение замкнутых условий; 2) желательные технологические условия, например, посредством охлаждения; и 3) направление потока продукта из одного устройства в следующее устройство. Эти, а также другие задачи можно выполнять посредством различных компонентов переходной секции. Например, переходная секция с двойными стенками может включать герметически закрытую внешнюю стенку, которая обеспечивает замкнутые условия, и которую можно, соответственно, присоединять к внешней стенке вакуумной камеры, и при этом внутренняя стенка переходной секции включает воронку, трубу, канал или аналогичное направляющее устройство для частиц. Направляющее устройство может проходить через стенку или стенки камеры в барабан, образуя или нет соединение с барабаном. Распределение функций между различными конструкционными компонентами в лиофилизаторе и/или переходной секции, таким образом, обеспечивает упрощенную и одновременно эффективную конструкцию.

Поскольку технологическое пространство определяет, в первую очередь, корпус (вакуумной) камеры лиофилизатора, устройства для лиофилизации согласно вариантам осуществления настоящего изобретения можно гибко приспосабливать к одному или нескольким разнообразным типам выпускных устройств и выпускных приемных контейнеров, которые заполняются лиофилизированными частицами. После выгрузки частиц из барабана частицы могут непосредственно заполнять в замкнутых условиях, которые обеспечиваются камерой, контейнеры, которые установлены в камере или присоединены к ней. В качестве альтернативы, переходная секция может быть предусмотрена для направления частиц в отдельную секцию для обработки продукта в целях операции выпуска и/или другой обработки продукта. Направляющее устройство, которое направляет поток продукта из барабана в приемные контейнеры, и/или переходную секцию можно гибко устанавливать в пределах технологического пространства, в котором замкнутые условия обеспечиваются посредством стационарной камеры.

Лиофилизатор согласно настоящему изобретению можно, как правило, использовать для лиофилизации широкого разнообразия частиц, таких как шарики или пеллеты, имеющие различные размеры и/или интервалы размеров. Лиофилизатор согласно настоящему изобретению может гибко работать в периодическом режиме, например, для лиофилизации партии частиц, и/или он может работать в непрерывном режиме, например, в течение стадии загрузки лиофилизатор может непрерывно принимать замороженные частицы из расположенный выше по потоку производящее частицы устройство, предотвращать агломерацию полученных частиц, а также обеспечивать соответствующее охлаждение. Это только одна иллюстрация гибкости, которая обеспечивается одним или несколькими из вариантов осуществления настоящего изобретения.

По меньшей мере, одно устройство из камеры и барабана может быть приспособлено для осуществления ΟίΡ и/или δίΡ, что упрощает очистку и/или стерилизацию, а также способствует сокращению продолжительности обслуживания между производственными циклами и т.д. В данном отношении, лиофилизатор согласно настоящему изобретению может быть специально приспособлен для эффективной очистки/стерилизации. Например, барабан и/или камера может иметь наклон слива очищающих и/или стерилизующих жидкостей и/или конденсатов из соответствующих устройств. Согласно определенным вариантам осуществления, существующее отверстие в ограничительной стенке технологического пространства можно повторно использовать в качестве, например, для сливного отверстия для присоединения к конденсатору, и в результате этого получается простая и одновременно эффективная конструкция.

Как правило, конструкция лиофилизатора обеспечивает полную возможность для осуществления ΟίΡ/δίΡ, причем технологическое пространство может постоянно оставаться герметически закрытым, т.е. интегрированным, посредством простых устройств, таких как сварные или болтовые соединения, которые обеспечивают экономичную конструкцию и эффективность по сравнению с устройствами, для которых требуется ручная работа и/или разборка, например, для целей очистки и/или стерилизации, что, соответственно, представляет собой недостаток их конструкции.

Краткое описание чертежей

Дополнительные аспекты и преимущества настоящего изобретения становятся более понятными из следующего описания конкретных вариантов осуществления, проиллюстрированных на чертежах, в числе которых:

фиг. 1 представляет схематическую иллюстрацию лиофилизатора согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения;

фиг. 2 представляет схематическую иллюстрацию вида сбоку лиофилизатора согласно второму варианту осуществления;

- 9 028701 фиг. 3 представляет схематический вид поперечного сечения, подробно иллюстрирующий лиофилизатор на фиг. 2;

фиг. 4 подробно иллюстрирует вакуумную камеру и барабан лиофилизатора на фиг. 3;

фиг. 5 частично иллюстрирует технологическую линию, включающую лиофилизатор согласно настоящему изобретению;

фиг. 6 представляет вид поперечного сечения лиофилизатора согласно третьему варианту осуществления настоящего изобретения; и фиг. 7 представляет технологическую схему, иллюстрирующую работу лиофилизатора на фиг. 2 и 3.

Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления

Фиг. 1 схематически иллюстрирует компоненты лиофилизатора 100 согласно варианту осуществления, причем на нем представлено распределение функций по компонентам и их взаимодействие. Лиофилизатор 100 можно использовать в технологической линии для производства лиофилизированных частиц как сыпучего материала в замкнутых условиях. Лиофилизатор 100 включает контейнерную камеру 102 и барабан 104, которые соединены посредством переходных секций 106 и 108 для перемещения продукта Р/110 в технологическое пространства 112 и из него, соответственно.

Задача 114 контейнерной камеры 102 заключается в том, чтобы определять технологическое пространство 112 и устанавливать/сохранять технологические условия, такие как давление, температура, влажность и другие условия, в пределах желательных значений внутри технологического пространства 112, и это включает, что контейнерная камера 102 оборудована устройством, которое осуществляет регулирование соответствующих технологических параметров надлежащим образом, чтобы обеспечивать желательный технологический режим в пространстве 112 четко определенным, надежным и воспроизводимым способом.

Согласно одному варианту осуществления, контейнерная камера 102 приспособлена для обеспечения вакуумных условий в технологическом пространстве 112, причем термин вакуум следует понимать как обозначающий низкое давление или уменьшенное давление ниже атмосферного давления, как известно специалисту в данной области техники. Термин вакуумные условия при использовании в настоящем документе, может означать низкое давление, составляющее 10 мбар (1000 Па), или 1 мбар (100 Па), или 500 мкбар (50 Па), или 1 мкбар (0,1 Па). Следует отметить, что лиофилизацию можно, как правило, осуществлять в различных режимах давления, и ее можно, например, осуществлять при атмосферном давлении. Многие конфигурации лиофилизаторов, которые описаны в настоящем документе, тем не менее, включают контейнерную камеру, в которой находится вращающийся барабан, причем контейнерная камера действует в качестве вакуумной камеры, и, таким образом, лиофилизацию можно эффективно осуществлять в условиях вакуума. Таким образом, контейнерная камера 102 на фиг. 1 далее называется в настоящем документе термином вакуумная камера, хотя следует понимать, что вакуумная камера представляет собой только один вариант осуществления общей контейнерной камеры который можно рассматривать соответствующим образом для осуществления концепций конструкций, которые обсуждаются в настоящем документе.

Как правило, корпус (вакуумная камера) 102 своим действием устанавливает или сохраняет заданные технологические условия в технологическом пространстве 112 посредством применения регулирования технологических параметров, которое, как правило, осуществляет функциональный блок 114, представленный на фиг. 1. Что касается технологического условия вакуума, данное условие может быть установлено/сохранено посредством регулирования оборудования, соединенного с вакуумной камерой 102, такого как вакуумный насос, согласно соответствующим параметрам регулирование, причем может существовать некоторая обратная связь при регулировании технологических условий, которые измеряются в технологическом пространстве 112 или в связи с ним, чтобы устанавливать параметры технологического управления соответствующим образом. На фиг. 1 отсутствует иллюстрация необязательного сенсорного контура, а также контура управления с обратной связью. 1. Вакуумный насос представляет собой только одно из множества устройств оборудования, которые, вероятно, могли бы применяться в вакуумной камере 102 на фиг. 1 или в сочетании с ней, однако для ясности вакуумный насос также не проиллюстрирован на чертеже.

В отношении технологического условия температуры внутри технологического пространства 112, согласно предпочтительным вариантам осуществления, регулирующее температуру (нагревательное и/или охлаждающее) устройство установлено в сочетании с вакуумной камере 102. Подходящий регулирующее температуру устройство может включать применение охлаждающей среды, нагревательной среды, теплоты излучения (причем излучение может представлять собой, например, микроволновое излучение), электрического нагревания и других средств в технологическом пространстве 112, в том числе косвенно через поверхность внутренней стенки вакуумной камеры 102 и/или непосредственно за счет нагревания внутреннего пространства вакуумной камеры 102 (т.е. технологического пространства 112). Например, тепловая энергия может излучаться непосредственно в технологическое пространство. Соответствующее регулирование параметров нагревательного и/или охлаждающего устройства предпочтительно осуществляется в функциональном блоке 114.

- 10 028701

В отношении технологического условия влажности, т.е. содержания водяного пара технологического пространства 112, может быть предусмотрен конденсатор (не представлен на фиг. 1) в сочетании с вакуумной камерой 102, т.е. во временном или постоянном соединении с технологическим пространством 112. Например, в течение производственного цикла (т.е. лиофилизации частиц Р), чтобы устанавливать и сохранять технологическое условие заданного значения влажности в пространстве 112, один или несколько технологических параметров 114 могут быть связаны с работой конденсатора.

Задачи, проиллюстрированные в блоке 114 на фиг. 1, могут относиться не только к работе вакуумной камеры 102 в процессе лиофилизации но также и к другим процессам/режимам работы. Например, лиофилизатор 100 может работать в режиме заполнения или загрузки, в котором частицы Р направляются в квазинепрерывном режиме из расположенного выше по потоку генератора частиц (такого как, например, оросительный морозильный аппарат, грануляционная колонна и т.д.) через переходную секцию 106 в лиофилизатор 100. Таким образом, продукт движется со скоростью изготовления частиц в лиофилизатор, т.е. барабан 104 загружается со скоростью изготовления частиц. В режиме загрузки технологические условия могут включать давление, близкое к давлению в расположенном выше по потоку генераторе частиц, и/или они могут включать давление, близкое к атмосферному давлению (и/или давлению в переходной секции 106). Температуру в технологическом пространстве 112 можно также регулировать аналогично температуре в генератор частиц (и/или температуре в переходной секции 106). В зависимости конкретного процесса производства частиц, в режиме загрузки влажность технологического пространства 112 может активно регулироваться или нет.

Функции блока 114 могут дополнительно включать регулирование технологических параметров для режима очистки и/или режим стерилизации. Согласно одному варианту осуществления, лиофилизатор 100 оборудованный одним или несколькими устройствами, такими как точки введения для очистки/стерилизации (например, сопла, многосопловые головки и т.д.), а также одним или несколькими сливными устройствами для осуществления С1Р и/или δίΡ в вакуумной камере 102. Следует отметить, что такие точки введения не обязательно должны быть расположены непосредственно в вакуумной камере; например, устройство для направления очищающей/стерилизующей среды на конструкции, такие как внутренняя стенка вакуумной камеры 102, могут быть расположены в сочетании с барабаном 104, который содержится в камере 102. Регулирование параметров по отношению к потоку очищающей/стерилизующей среды к точкам введения может представлять собой часть функций блока 114. Аналогичным образом, параметры, которые относятся к обсуждаемому выше регулирующему давление и/или температуру устройству, можно также активно регулировать в режиме очистки/стерилизации и/или в режиме перемещения для переключения одного из обсуждаемых выше режимов в следующий режим. Например, охлаждение вакуумной камеры после очистки/стерилизации и/или нагревание камеры 102 после процесса лиофилизации можно необязательно сокращать посредством активного регулирования температуры.

Следует понимать, что функции блока 114 предпочтительно включают, но не обязательно, осуществление регулирования схем, процедур или заданных программ, которые обеспечивают конкретный технологический режим или обработку посредством определения временных последовательностей для соответствующих параметров регулирования.

Помимо функций или задач, которые определяет функциональный блок 114, который регулирует условия в технологическом пространстве 112 в разнообразных режимах работы, вакуумная камера 102 также присоединена к блоку 116, который осуществляет отделение или изоляцию технологического пространства 112 от окружающей среды 118 вокруг пространства 112. Функции, связанные с блоком 116, могут включать, по меньшей мере, одну задачу из защиты условий стерильности внутри технологического пространства 112 (в котором содержатся или не содержатся частицы Р, например, после или до загрузки) и обеспечения герметичности внутреннего пространства камеры 102, т.е. предотвращение любого перемещения материала из технологического пространства 112 в окружающая среда 118, включая твердые, жидкие, газообразные вещества, лекарственные средства или вспомогательные вещества, примеси или загрязняющие вещества. Чтобы выполнить задачу 116, камера 102 может включать частично или полностью герметически закрытую стенку 120. Стенка 120 можно, по существу, определять технологическое пространство 112 как внутреннее пространство или внутреннее помещение. Стенка 120 может представлять собой одинарную стенку, двойную стенку или их сочетание.

Например, согласно определенным вариантам осуществления, стенка 120 является герметически закрытой, имея минимальное число четко определенных отверстий для перемещения вещества и энергии в технологическое пространство 112 и из него, а также для механической опоры конструкций, входящих в технологическое пространство 112. Отверстия в стенке 120 могут включать множество переходных секций 106 и 108, вышеупомянутые точки введения очищающая/стерилизующая среда, одно или несколько сточных отверстий для удаления остатков после очистки и/или стерилизации и отверстий для датчиков. Функциональный блок 116 может включать активное регулирование клапанов и/или другие герметизирующих устройство, расположенных вблизи или в сочетании с одним или несколькими из вышеупомянутых отверстий, а также может включать функции, связанные с определением/обнаружением того, что желательные замкнутые условия действительно устанавливаются или сохраняются в пределах

- 11 028701 технологического пространства 112.

Возвращаясь к барабану 104 и разнообразным функциям, связанным с ним, следует отметить, что в барабан 104, согласно предпочтительным вариантам осуществления, можно загружать частицы Р в режиме загрузки, причем в данном отношении определенный варианты осуществления уже обсуждались выше. Частицы могут содержаться и оставаться во вращающемся барабане 104 в процессе лиофилизации, и после этого их можно выгружать из барабана/выпускать из лиофилизатора 100 в режиме выгрузки/выпуска. Следовательно, одна из задач (функций, функциональных блоков), предусмотренных для барабана 104, представляет собой задачу 122 приема и перемещения частиц Р, поступающих в лиофилизатор 100 через переходную секцию 106. Задачу 122 можно, например, осуществлять посредством соответствующей конструкции барабана, который принимает и содержит желательное количество частиц. Кроме того, наклон барабана можно активно регулировать, чтобы осуществлять один или несколько операций, таких как загрузка, лиофилизация и выгрузка. Например, барабан 104 можно наклонять из общего исходного положения для выгрузки частиц, и его можно после этого перемещать обратно в исходное положение. Активные функции блока 122 могут также включать определение свойств насыпного материала, включая определение уровня загрузки и/или определение степени агломерации частиц, а также определение свойств частиц, таких как температура или влажность.

Функциональный блок 124 на фиг. 1 иллюстрирует, что барабан 104 может дополнительно включать или быть оборудован одним или несколькими устройствами, чтобы содействовать регулированию технологических условий в технологическом пространстве 112 в течение работы лиофилизатора 100 в одном или нескольких разнообразных режимах. В принципе, регулирование технологических условий может осуществлять одно или оба устройства, включающих вакуумную камеру 102 и барабан 104, поскольку они оба находятся в непосредственном контакте с технологическим пространством 112. Однако, предусмотрено, что для многих применений вакуумная камера 102 может осуществлять основную часть регулирования технологических условий (функциональный блок 114), хотя ей содействует и барабан 104 (функциональный блок 124), если это требуется, поскольку соответствующее регулирующее технологические параметры оборудование, как правило, может быть предпочтительно расположено вблизи или в соединении с стационарной камерой вместо вращающегося барабана целей экономичной конструкции.

Вспомогательный регулирующие технологические условия функциональный 124 можно, таким образом, рассматривать как необязательный. Например, вращающийся барабан 104 может быть необязательно оборудован устройством для регулирования давления или влажности в технологическом пространстве 112. В данном отношении следует отметить, что внутреннее пространство 126 барабана может оставаться в постоянном соединении с внешним пространством 128 (причем следует понимать, что оба пространства 126 и 128 вместе образуют технологическое пространство 112) в отношении перемещения материала и энергии таким образом, что, например, условия давления, температуры и влажности, как правило, являются выровненными в пространствах 126 и 128. Хотя настоящее изобретение не ограничивается какими-либо определенными механизмами или принципами работы, в нем предусмотрено, что, в принципе, сохранение открытого сообщения барабана и камеры не должно препятствовать регулированию давления и/или влажности посредством барабан, однако этот вариант, как правило, не может быть предпочтительным.

Задача 124 может включать (вспомогательное) регулирование температуры в пределах технологического пространства 112. Например, согласно некоторым вариантам осуществления, одно или несколько нагревательных и/или охлаждающих устройств могут быть расположены на барабане 104 или соединены с ним иным образом, чтобы содействовать соответствующему регулирующему температуру устройству (блок 114) вакуумной камеры 102. Например, может быть предусмотрено нагревательное устройство для содействия нагреванию технологического пространства 112 и/или частиц Р, и/или может быть предусмотрено охлаждающее устройство для дополнительного охлаждения в течение стадии загрузки. Предусмотрено, что регулирующее температуру устройство при барабане 104 может заменять соответствующее устройство при камере 102.

Содействие эффективной лиофилизации частиц Р представлено как дополнительная функция 130 барабана 104 на фиг. 1. В данном отношении следует отметить, что один или несколько преимуществ, связанных с принципами конструкции, которые обсуждаются в настоящем документе, можно также осуществлять посредством использования носителя частиц, включающего одну или несколько стационарных или вибрационных тарелок для приема частиц, заполняющих ампулы или неупакованных. Однако, с точки зрения эффективности в отношении продолжительности лиофилизации, результатов лиофилизации, стоимости производства и т.д., считается предпочтительным конструкционный вариант, в котором используется вращающийся барабан в качестве носителя частиц. По этой причине компонент 104 называется барабан 104, хотя следует понимать, что, в качестве дополнения или альтернативы, можно, использовать, в общем, и другие носители частиц в зависимости от обстоятельств, таких как, например, размер партии, желательная эффективность лиофилизации и продолжительность лиофилизации, допустимое влагосодержание частиц после лиофилизации и т.д.

Следующие примеры функций, которые составляют задачу 130, включают возможность того, что барабан может быть специально приспособлен для обеспечения большой поверхности продукта в про- 12 028701 цессе лиофилизации, что может включать соответствующую скорость вращения барабана, а также дополнительные меры, способствующие эффективному вращению и смешиванию частиц. В данном отношении, типичные скорости вращения в течение процесса лиофилизации составляют, но не ограничиваются этим, от приблизительно 0,5 до 10 оборотов в минуту (об/мин) и предпочтительно от 1 до 8 об/мин, хотя, согласно одному варианту осуществления скорость вращения в процессе загрузки, может составлять приблизительно 0,5 об/мин.

В качестве следующего примера, функция регулирования относится к сохранению высокой площади поверхности продукта посредством предотвращения агломерации частиц в процессе загрузки, который, в свою очередь, можно осуществлять, например, посредством сохранения барабана 104 в состоянии (медленного) вращения в процессе загрузки. Регулирование технологических условий согласно функции 124 также предназначено, чтобы дополнительно способствовать эффективной лиофилизации. Таким образом, некоторые меры можно условно отнести к одной или другой из задач 124 и 130; это может относиться, например, к введению тепла в пространство 126 барабана.

Следует отметить, что любая функция, связанная с обеспечением замкнутых условий в технологическом пространстве 112, такая как защита стерильности частиц Р, предпочтительно отводится камере 102 с функцией 116. Такое распределение обеспечивает конфигурацию барабана 104 в открытом сообщении с камерой 102 и соответствующие преимущества, обсуждаемые в настоящем документе.

Переходным секциям 106 и 108 отведены задачи 132 и 134, соответственно, чтобы обеспечивать перемещение частиц в технологическое пространство 112 и из него в замкнутых условиях, т.е. в условиях защиты стерильности и/или герметичности. Задачи 132 и 134 могут включать функции, аналогичные тем, которые были описаны по отношению к задаче 116 вакуумной камеры 102. Например, переходные секции 106 и 108 могут быть предназначены для обеспечения герметичного разделения между внутренним пространством 107 и 109 секций 106 и 108 и окружающей средой, такой как окружающая среда 118, чтобы сохранять стерильность и/или герметичность. Внутренние пространства 107 и 109 могут быть тогда дополнительно приспособлены для задач 136 и 138 перемещения продукт и направления потока продукта в технологическое пространство 112 и из него. Обеспечение замкнутых условий для отдельной работы лиофилизатора 100 может также относиться к задачам 132 и 134, которые можно осуществлять посредством одного или нескольких герметизирующих устройств, приспособленных, чтобы регулируемым образом устанавливать герметичное закрытие внутренних пространств 107 и 109 переходных секций 106 и 108, что приводит к прекращению любого потока продукта и, кроме того, предотвращает перемещение любого материала в технологическое пространство 112 или из него через внутренние пространства 107 и 109.

Переходным секциям 106 и 108 можно необязательно передавать дополнительно задачу 140 и/или 142 применения соответствующих технологических условий к внутренним пространствам 107 и 109 секций 106 и 108. Например, согласно задаче 140, переходная секция 106 может быть приспособлена для регулирования температуры во внутреннем пространстве 107 посредством соответствующего охлаждающего устройства. Для переходной секции 108 активный охлаждающий механизм может больше не потребоваться, таким образом, что задача 142 может не включать функции регулирования температуры. В отношении процесса очистки/стерилизации, задачи 140 и 142 могут включать введение очищающей/стерилизующей среды во внутренние пространства 107 и 109 посредством соответствующего трубопровода и точек введения очищающей/стерилизующей среды. Аналогичные функции регулирования можно также включат в функциональные блоки 114 и 124 для камеры и барабана, соответственно, что приводит к возможности осуществления ΟίΡ/δίΡ лиофилизатора 100.

Следует понимать, что, как правило, некоторые или все из задач, например, 114, 124, 140 и 142, можно осуществлять посредством выполнения заданных регулировочных схем, процедур или программ, которые устанавливают временные последовательности для установления соответствующих параметров регулирования, и в результате этого осуществляется определенный желательный технологический режим.

Фиг. 2 представляет вид сбоку варианта осуществления лиофилизатора 200, который включает вакуумную камеру 202 и конденсатор 204, соединенные друг с другом посредством трубы 206, оборудованный клапаном 207 для регулируемого отделения камеры 202 и конденсатора 204 друг от друга. Вакуумный насос может необязательно присутствовать в сочетании с конденсатором 204 или трубой 206. Переходная секция 208 предусмотрена для загрузки в лиофилизатор 200 замороженных частиц. Переходная секция 208 может иметь соединение или возможность соединения с отдельным устройством технологической линии и/или контейнером или другим аналогичным устройством для хранения частиц, подлежащих обработке в замкнутых условиях.

Согласно разнообразным вариантам осуществления, вакуумная камера 202 и конденсатор 204, как правило, имеют цилиндрическую форму. В частности, вакуумная камера 202 может включать цилиндрическую главную секцию 210, на концах которой находятся воронки 212 и 214, которые могут иметь постоянное фиксированное соединение с главной секцией 210 (что в качестве примера представляет воронка 212), или они могут иметь разъемное соединение, что в качестве примера представляет воронка 214, установленная с множеством болтовых креплений 216 к главной секции 210. Согласно некоторым вари- 13 028701 антам осуществления, переходная секция 208 имеет постоянное соединение с концевой воронкой 214 для направления поток продукта в вакуумную камеру 202 в замкнутых условиях. Каждое устройство из главной секции 210 и воронки 214 вакуумной камеры 202 включают отверстие 218 и 220, соответственно, чтобы выпускать продукт из вакуумной камеры 202, что можно осуществлять, по меньшей мере, частично под действием силы тяжести (необязательно при содействии одного или нескольких активных транспортных механизмов).

Фиг. 3 иллюстрирует поперечный разрез лиофилизатора 200, представленного на фиг. 2, и более подробно демонстрирует аспекты, имеющие отношение к вакуумной камере 2021. В частности, камера 202 содержит вращающийся барабан 302, вращающаяся опора которого не представлена на фиг. 3 для ясности. Как правило, барабан 302 предпочтительно имеет цилиндрическую форму с цилиндрической главной секцией 304, на концах которой находятся воронки 306 и 308. Барабан 302 приспособлен для приема замороженных пеллет посредством переходной секции 208.

В воронке 308 предусмотрено отверстие 310. Посредством отверстия 310 внутреннее пространство 312 барабана 302 предпочтительно находится в открытом сообщении с внешним пространством 314 внутри вакуумной камеры 202. Таким образом, технологические условия, такие как давление, температура, и/или влажность, как правило, выравниваются между пространствами 312 и 314; таким образом, даже если существуют различия между технологическими условиями в двух пространствах в продолжающемся процессе, например, вследствие нагревания, осуществляемого только внутри или только снаружи барабана, пространства 312 и 314 можно рассматривать как совместно образующие технологическое пространство 316 камеры 202.

Аналогичным образом, как было описано в отношении варианта осуществления высокоинтегрированного лиофилизатора 100 на фиг. 1, также в отношении лиофилизатора 200 согласно варианту осуществления, который проиллюстрирован на фиг. 2 и 3, вакуумной камере 202 отводится задача обеспечения замкнутых условий для технологического пространства 316, ограниченного/определенного посредством стенки 318 камеры 202, т.е. задача защиты стерильности и/или обеспечения герметичности по отношению к окружающей среде 320. Стенка 318 реализуется как герметически закрытая стенка, в которой любое отверстие является герметически закрытым или герметизированным по отношению к окружающей среде 320. Кроме того, труба 206 и конденсатор 204 также являются герметически закрытыми.

Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления, вакуумная камера 202 приспособлена, чтобы осуществлять функции обеспечения технологических условий в пределах технологического пространства 316 согласно желательному технологическому режиму посредством регулирования соответствующих технологических параметров. В данном отношении стенку 318 камеры можно, например, оборудовать, используя одно или несколько охлаждающих/нагревательных устройств, сенсорный контур, чтобы определять технологические условия внутри технологического пространства 316, очищающие/стерилизующие устройства и другие устройства (и/или опорные устройства, такие как кронштейны, чтобы поддерживать одно или несколько из вышеупомянутых устройств), как проиллюстрировано посредством соединительных отверстий 322 и 323 для соответствующих труб/проводов. Стенка 318 может представлять собой одинарную стенку или двойную стенку. Что касается регулирования условий давления, вакуумный насос для откачивания технологического пространства 316 до желательного пониженного давления может работать посредством труба 206, но, тем не менее, он также рассматривается как оборудование вакуумной камеры 202.

В качестве дополнения или альтернативы согласно другим вариантам осуществления может быть предусмотрено нагревательное устройство. Например, в качестве дополнения или альтернативы к нагревательному устройству, установленному для нагревания поверхностей внутренних стенок вакуумной камеры 202 и/или барабана 302, может быть предусмотрен магнетрон для производства микроволнового излучения, которое затем направляется посредством волноводной трубы в барабан 302. Данная труба может проходить через стенку вакуумной камеры и технологическое пространство 316 и поступать, например, в отверстие 310 барабана 302. Согласно некоторым вариантам осуществления нагреваемая стенка барабана и/или вакуумной камеры может оказаться необязательной, если является доступным микроволновое нагревание.

Согласно предпочтительному варианту осуществления переходная секция 208 имеет двойные стенки, причем внешняя стенка 324 обеспечивает замкнутые условия, если это желательно, во внутреннем пространстве 326. Внешняя стенка 324 может иметь постоянное соединение со стенкой 318 вакуумной камеры 202 в качестве одного аспекта, который способствует созданию замкнутых условий. Внутренняя стенка 328 образует загрузочную воронку, проходящую через внутреннее пространство 326 и в технологическое пространство 316 вакуумной камеры 202. Поскольку замкнутые условия обеспечиваются внешней стенкой 324, стерильный продукт можно перемещать посредством загрузочной воронки 328 в камеру 202.

Более конкретно, согласно определенным вариантам осуществления загрузочная воронка 328 проходит в барабан 302, который, таким образом, непосредственно загружается через воронку 328. Воронка 308 и отверстие 310 предпочтительно приспособлены таким образом, что можно получать желательную загрузку частиц, которые содержатся во вращающемся барабане 302. Дополнительные приспособления

- 14 028701 барабана 302 для содержания частиц могут включать регулирование наклон барабана 302, а также они могут включать дополнительные меры, которые известны специалисту в данной области техники. Отверстие 310 может быть сконструировано таким образом, что загрузочная воронка 328 может проходить в барабан 302 без какого-либо присоединения нему. Хотя не предусмотрено ограничение настоящего изобретения каким-либо конкретным механизмом, предусмотрено, что не требуется никакого подобного (например, герметического) соединения стационарной воронки 328 с вращающейся воронкой 310, поскольку не барабан 302, а камера 202 регулирует технологические условия для части 312 внутри барабана внутренний технологического пространства 316; следовательно, герметическое соединение для обеспечения замкнутых условий требуется только между переходной секцией 208 (точнее, ее внешней стенкой 324) и стационарной вакуумной камерой 202, что упрощает и/или обеспечивает более гибкую конструкцию лиофилизатора 200.

Поскольку барабан 302 находится в пределах технологического пространства 316, его можно гибко приспосабливать для содействия в обеспечении желательных технологических условий в пределах технологического пространства 316. Дополнительные охлаждающие и/или нагревательные устройства можно, например, необязательно устанавливать в сочетании со стенкой 330 барабана.

Фиг. 4 иллюстрирует секции стенки 318 вакуумной камеры 202, а также стенку 330 барабана 302. Согласно варианту осуществления, который проиллюстрирован на фиг. 4, вакуумная стенка 318 камеры представляет собой двойную стенку, включающую внешнюю стенку 402 и внутреннюю стенку 404, причем поверхность 406 внутренней стенки обращена в сторону технологического пространства 316. Поверхность 406 внутренней стенки предпочтительно термостатируется посредством одного или нескольких охлаждающих и нагревательных устройств. В частности, предусмотрен охлаждающий контур 408, который представлен на фиг. 4 как включающий трубопроводную систему 410 проходящую, по меньшей мере, через часть внутреннего пространства 403 внутри двойной стенки 318. Трубопроводная система 410 соединяет между собой впуск 412 охлаждающей среды и выпуск 414 охлаждающей среды. Трубопровод 410 может входить в двойную стенку 318 и выходить из нее через одно из отверстий 322, которые уже проиллюстрированы на фиг. 3. Трубопровод 410 может быть снаружи соединен с дополнительным оборудованием, таким как резервуар охлаждающей среды, насосы, клапаны, а также управляющий контур для охлаждения технологического пространства 316, насколько это требуется для заданного технологического режима. В частности, управляющий контур и/или охлаждающий контур 408 может быть приспособлен для охлаждения поверхности 406 внутренней стенки в процессе загрузки барабана 302 частицами.

Согласно варианту осуществления, который проиллюстрирован на фиг. 4, двойная стенка 318 дополнительно оборудована нагревательным контуром 416, который в качестве примера реализуется посредством одного или нескольких нагревательных змеевиков 418, имеющих соответствующий контур электропитания 420. Электропитание может необязательно регулироваться посредством управляющего контура для нагревания технологического пространства 316 и 314, насколько это требуется для заданного технологического режима. Например, управляющий контур и/или нагревательный контур 416 может быть приспособлен для нагревания поверхности 406 внутренней стенки в течение процесса лиофилизации, процесса очистки и/или процесса стерилизации.

Вышеупомянутый управляющий контур может представлять собой контур 422, включающий сенсорное оборудование 424, которое располагается на внутренней стенке 404, чтобы определять технологические условия в пределах технологического пространства 316 и 314, и соединяется посредством линий 426 к компонентам дистанционного управления технологического управляющего контура. Сенсорное оборудование 424 может включать, например, сенсорные элементы, чтобы определять условия, такие как давление, температура, и/или влажность и т.п.

Согласно предпочтительным вариантам осуществления предусмотрено стерилизационное оборудование 428, включающее трубопровод 429 внутри стенки 318 (как правило, для очистки и стерилизации отдельного оборудования может быть предусмотрена, однако, только одна такая система, как проиллюстрировано на фиг. 4). Стерилизационный трубопровод 429 обеспечивает подачу стерилизующей среды в точку введения 430 стерилизующей среды, причем в качестве стерилизующей среды можно использовать, например, пар. Точка введения 430 может представлять собой многосопловую головку 432, имеющую множество сопел, причем некоторые из сопел 434 могут быть ориентированы по направлению к поверхности 406 внутренней стенки для ее стерилизации, и другие сопла 436 могут быть ориентированы по направлению к внешней поверхности 438 стенки 330 барабана 304 для его стерилизации. Систему для введения очищающей среды внутрь технологического пространство 316 и 314 можно осуществлять аналогичным образом, как описано в настоящем документе для стерилизационного оборудования 428.

Снова рассмотрим барабан 304, в котором стенка 330 может также представлять собой двойную стенку, имеющую внешнюю поверхность 438 внешней стенки 440, ориентированную по направлению к поверхности 406 внутренней стенки внутренней стенки 404 вакуумной камеры 202, хотя внутренняя стенка 442, точнее поверхность 444 внутренней стенки, определяет пространство 312 внутри барабана 304, которое, тем не менее, представляет собой часть общего технологического пространства 316.

Согласно следующим вариантам осуществления барабан 302 может дополнительно включать тер- 15 028701 мостатируемую поверхность внутренней стенки 444, которая описывается следующим образом. Двойная стенка 330 может содержать нагревательное оборудование 446, которое представляет собой трубчатые электронагреватели 448 и соответствующий источник электропитания 450 на фиг. 4, который может быть приспособлен, например, для (дополнительного) нагревания поверхности внутренней стенки 444 в течение процесса лиофилизации, процесса очистки, и/или процесса стерилизации. Кроме того, двойная стенка 330 содержит охлаждающее оборудование 452, которое включает трубопровод 454 для направления охлаждающей среды, по меньшей мере, частично внутри 441 двойной стенки 312 барабана. Охлаждающее оборудование 452 может быть приспособлено для (дополнительного) охлаждения поверхности внутренней стенки 444, которая ориентирована по направлению к внутреннему пространству 312 барабана 302 в процессе загрузки барабана 302 частицами.

Охлаждающая среда, используемая в системе 408 для охлаждения поверхности внутренней стенки 406 корпуса/вакуумной камеры 202, может, например, включать, но не ограничивается этим, азот (Ν₂) или смесь азота и воздуха, или смесь солевого раствора и кремнийорганического масла. В качестве дополнения или альтернативы нагревательному оборудованию 416, которое проиллюстрировано на фиг. 4, для нагревания можно использовать, например, трубчатые электронагреватели, которые являются общеизвестными в данной области техники. Согласно одному варианту осуществления, температура поверхности внутренней стенки корпуса/вакуумной камеры регулируется в интервале, составляющем приблизительно от -60°С до +125°С. Регулирование температуры в связи с барабаном 302 может быть предусмотрено аналогично регулированию, которое обсуждалось выше для корпуса/вакуумной камеры 202. В качестве дополнения или альтернативы, использование газообразной охлаждающей и/или нагревательной среды является возможным и известно специалисту в данной области техники. Электрическое нагревательное устройство для использования внутри двойных стенок 318 и/или 330 корпуса вакуумной камеры 202 и/или барабана 302 может, в качестве дополнения или альтернативы, включать фольгу, которая позволяет осуществлять однородное теплоснабжение, а также другие аналогичным образом функционирующие устройства и/или материалы.

Управляющий контур для регулирования работы лиофилизатора 200 может включать сенсорное оборудование 456, расположенное на внутренней стенке 442, чтобы определять технологические условия во внутреннем пространстве 312 барабана, причем оборудование 456 включает сенсорные элементы 458, присоединенные посредством сенсорных линий 460 к центральным регулирующим компонентам управляющего контура. Температурные зонды можно также необязательно вставлять внутрь барабана вблизи продукта, который подвергается лиофилизации, и они могут быть установлены, например, у главной секции 304 барабана 302 и/или у концевых воронок 306 и 308.

Согласно предпочтительным вариантам осуществления двойная стенка 330 дополнительно содержит очищающее/стерилизационное оборудование, обозначаемое в целом условным номером 461. Посредством множества точек введения 462 очищающей и/или стерилизующей среды можно обеспечивать введение очищающей/стерилизующей среды, такой как пар, в технологические пространства 316 и 314. Точка введения 462 может представлять собой многосопловую головку 464, которая включает сопла 466, ориентированные по направлению к внешней поверхности стенки 438, а также включает сопла 468, ориентированные по направлению к поверхности 406 внутренней стенки 318 вакуумной камеры 202 для ее очистки/стерилизации. Кроме того, стерилизационное оборудование 461 также предпочтительно включает многосопловые головки 470, ориентированные по направлению к внутреннему пространству 312 и 316 в барабане 302, для очистки/стерилизации поверхности внутренней стенки 444 двойной стенки 330 барабана. В любом случае, одну или несколько очищающих/стерилизующих сред можно направлять к точкам введения 462 и 470 посредством трубопровода 472. Следует отметить, что сопла 436 стерилизационной системы 428, соединенной со стенкой 318 вакуумной камеры 202, с одной стороны, и сопла 468 стерилизационной системы 460, соединенной со стенкой 330 барабана 302 представляют собой специальный аспект системы для осуществления δίΡ лиофилизатора, включающего контейнерную камеру, в которой находится вращающийся барабан.

В общем, следует отметить, что барабан 302 включает части с одинарными стенками и части с двойными стенками. Например, барабан 302 может включать имеющие одинарные стенки воронки 30 6 и 308 (см., например, фиг. 3), а также может включать имеющую двойные стенки главную секцию 304.

Фиг. 5 иллюстрирует примерный вариант осуществления 500 технологической линии, включающей лиофилизатор 502, включающей вращающийся барабан 504, который содержится в вакуумной камере 506. Разнообразные свойства лиофилизатора 506 могут быть аналогичными свойствам лиофилизатора 2 00, который проиллюстрирован на фиг. 2 и 3. Однако на фиг. 5 проиллюстрированы переходные секции 508 и 510, которые присоединяют лиофилизатор 502 к технологическим устройствам 512 и 514 линии 500.

Согласно предпочтительному варианту осуществления внутреннее пространство 516 барабана 504 находится в соединении посредством отверстия 518 с внешним пространством 520, которое ограничено в пределах двойных стенок 522 вакуумной камеры 506, причем внутреннее пространство 516 и внешнее пространство 520 совместно образуют технологическое пространство 524 лиофилизатора 502. Стенка 522, которая ограничивает все технологическое пространство 524, является герметически закрытой и,

- 16 028701 таким образом, является подходящей для обеспечения обработки в замкнутых условиях, т.е. для защиты стерильности и/или герметичности в отношении окружающей среды 526 лиофилизатора 500.

Переходная секция 508 предусмотрена для направления поток продукта из распылительной камеры 512 в лиофилизатор 502, причем распылительная камера 512 представляет собой только один примерный вариант осуществления генератора частиц и лишь схематически представлено на фиг. 5. Распылительная камера 512 может быть реализована как любого типа распылительное и/или грануляционное устройство, которое известно в данной области техники, такое как, например, распылительная/грануляционная камера и/или колонна, и/или охлаждающее/морозильное туннельное устройство и т.п.

Переходная секция 508 предпочтительно включает двойную стенку 528, которую составляют внешняя стенка 530 и внутренняя стенка 532. Для направления потока продукта из распылительной камеры 512 в лиофилизатор 502 (аналогично задаче 136 на фиг. 1) внутренняя стенка 532 двойной стенки 528 переходной секции 506 образует загрузочную воронку, проходящую в барабан 504 без соединения с ним. Внешняя стенка 530 двойной стенки 528 приспособлена для обеспечения замкнутых условий (см. задачу 132).

Чтобы обеспечивать полностью замкнутые условия для производства лиофилизированных частиц в технологической линии 500, помимо других отличительных особенностей, внешняя стенка 530 предпочтительно находится в герметически закрытом соединении с распылительной камерой 512 и с лиофилизатором 502. В частности, внешняя стенка 530 двойной стенки 528 установлена в соединении с внешней стенкой 534 двойной стенки 522 вакуумной камеры 506, причем данное соединение создает герметичную оболочку обоих внутренних пространств, т.е. технологического пространства 524, и перемещение пространства 536 внутри переходной секции 508. Помимо соединения для обеспечения полной оболочки для всей технологической линии 500 следует отметить, что у лиофилизатора 500 переходная секция 508 и дополнительные устройства 512, 514/переходные секции 510 технологической линии 500 отдельно приспособлены для работы в замкнутых условиях, например, посредством обеспечения герметически закрытой вакуумной камеры 506 в случае лиофилизатора 500 или посредством обеспечения герметически закрытой внешней стенки 530 в случае переходной секции 506. Полностью замкнутые условия для технологической линии 500 обеспечиваются без какого-либо дополнительного изолятора (изоляторов).

Как проиллюстрировано на фиг. 5, переходная секция 508 приспособлена для перемещения замороженных частиц под действием силы тяжести из распылительной камеры 512 в лиофилизатор 500. Хотя это не представлено подробно на фиг. 5, двойная стенка 528 переходной секции 508 может быть приспособлена для обеспечения желательных технологических условий при перемещении пространства 536 (см. задача 106 на фиг. 1). Например, внутренняя стенка 532 может включать термостатируемую поверхность внутренней стенки 538. В частности и аналогично тому, что было в качестве примера описанный выше для двойных стенок 318 и 330 вакуумной камеры 202 и вращающегося барабана 302, соответственно, на фиг. 4, двойная стенка 528 может содержать охлаждающее оборудование для охлаждения поверхности внутренней стенки 538 в течение, по меньшей мере, перемещения продукта из распылительной камеры 512 через переходную секцию 508 в лиофилизатор 500, и/или она может включать нагревательное оборудование для нагревания поверхность внутренней стенки 538, по меньшей мере, в процессе очистки и/или стерилизации переходной секции 508. Соответствующее охлаждение и/или нагревание можно также применять, чтобы сокращать продолжительность времени для приспособления переходной секции 508 к желательным технологическим условиям, т.е. чтобы сокращать до минимума продолжительность охлаждения или нагревания, что требуется для ограничения механического напряжения при переходах между процессами, например, при переходе от процесса производства к процессу очистки/стерилизации или наоборот. Аналогичным образом, как проиллюстрировано на фиг. 4, переходная секция 508 может также быть приспособлена для осуществления ΟίΡ/δίΡ.

Согласно некоторым вариантам осуществления переходная секция 508 включает клапан 540 для перестраиваемого герметического отделения лиофилизатора 502 от распылительной камеры 512. В закрытом состоянии клапан 540 может обеспечивать замкнутые условия для обоих устройств 502 и 512, присоединенных к переходной секции 508, т.е. впускная секция 542 и выпускная секция 543, проходящая в барабан 504, герметически закрыты друг от друга и, таким образом, образуют закрытую слепую трубу с точки зрения каждого технологического пространства внутри распылительной камеры 512 и технологического пространства 524 лиофилизатора 502, соответственно.

Переходная секция 510 соединяет лиофилизатор 502 с последующей выпускной секцией 514. Вкратце, следует отметить, что переходная секция 510 имеет такие же разнообразные структурные, функциональные и конструкционные аспекты, которые наблюдаются в переходной секции 108 на фиг. 1. Переходная секция 510 включает двойную стенку 544, в которой внешняя стенка 546 имеет постоянное механическое соединение с вакуумной камерой 506 на одной стороне и с выпускной секцией 514 на другой стороне, чтобы создавать между ними закрытое соединение в отношении защиты стерильность и/или обеспечения герметичности. Внутренняя стенка 548 образует трубу, внутри которой лиофилизированные частицы направляются из технологического пространства 524 и 520 лиофилизатора 502 в технологическое пространство 550, которое создает выпускная секция 514.

Чтобы выпускать частицы из лиофилизатора 502 после завершения процесса лиофилизации, лио- 17 028701 филизированные частицы можно выгружать из барабана 504, используя одну или несколько из разнообразных технологий, известных в данной области техники. Например, используя или не используя непрерывное вращение, барабан 504 можно наклонять посредством соответствующего регулирования опорных стоек 552. Схематически представленное выпускное направляющее устройство 554 установлено для направления лиофилизированных частиц из отверстия 518 барабана 504 через технологическое пространство 520 вакуумной камеры 504 в переходную секцию 510. Направляющее устройство 554 и/или внутренняя стенка 548 переходной секции 510 могут включать трубу, проходящую в технологическое пространство 520, необязательно с желобом и/или впускной/выпускной воронкой. В одном примере направляющее устройство может представлять собой непрерывную конструкцию, образующую трубу в секции, близкой к отверстию 518 барабана 504, и образующую открытый желоб или канал в секции, близкой к отверстию 555, чтобы направлять частицы в переходную секцию 510.

Переходная секция 510, в частности, внутренняя стенка/труба 548, приспособлена для перемещения частиц под действием силы тяжести в выпускную секцию 514. Переходная секция 510 также включает клапан 560 для регулируемого отделения технологических пространств 524 и 550 друг от друга.

Одна секция или обе из выпускной секции 514 и переходной секции 510 могут включать направляющее устройство 556 для направления поток продукта в приемные контейнеры 558, такие как ампулы, промежуточные приемные контейнеры (1ВС) и другие контейнеры, в замкнутых условиях. Выпускная секция 514 может быть дополнительно приспособлена, чтобы обеспечивать замкнутые условия для продукта в течение процессов, таких как помещение в контейнеры.

Согласно некоторым вариантам осуществления переходная секция 510 не является приспособленной для охлаждения внутреннего переходного пространства 562, поскольку охлаждение лиофилизированных частиц может оказаться необязательным. Однако, как обсуждалось выше для переходной секции 508, нагревательное и необязательно также охлаждающее оборудование можно, тем не менее, использовать, чтобы сокращать продолжительность времени, требуемого для изменения температуры между различными процессами. Вся технологическая линия 500 может быть приспособлена для осуществления ΟΡ/δίΡ, как проиллюстрировано на чертеже, посредством включения одной или нескольких точек введения 564 очищающей/стерилизующей среды.

Фиг. 6 представляет вид в разрезе лиофилизатора 600 согласно следующему варианту осуществления настоящего изобретения. Согласно этому варианту осуществления лиофилизатор 600 включает вакуумную камеру 602, в которой установлен вращающийся барабан 604, причем конструкционные и функциональные характеристики этих компонентов во многих аспектах являются аналогичными характеристикам, которые были описаны выше в отношении других вариантов осуществления настоящего изобретения. В отличие от варианта осуществления 502, который проиллюстрирован на фиг. 5, лиофилизатор 600 приспособлен для непосредственного выпуска продукта, т.е. помещение продукта в приемные контейнеры 606 можно осуществлять в замкнутых условиях в пределах технологического пространства 603 внутри вакуумной камеры 602, таким образом, что поток сыпучего продукта 607 проходит через технологическое пространство 603 и заканчивается в приемных контейнерах 606.

Согласно определенным вариантам осуществления в стерилизационную камеру 608 с системой двойного затвора можно загружать один или несколько 1ВС 606 посредством герметизирующего затвора 610. Камера 608 необязательно включает дополнительный герметизирующий затвор 612, который в открытом положении допускает перемещение 1ВС между вакуумной камерой 602 и стерилизационной камерой 608. После загрузка 1ВС 606 из окружающей среды через затвор 610 в камеру 608 1ВС 606 можно подвергать стерилизации посредством стерилизационного оборудования 616. После стерилизации 1ВС 606 затвор 612 открывается, и 1ВС 606 перемещаются в вакуумную камеру 602 посредством тяговой системы 618. В закрытом положении затвор 612 предназначается, чтобы сохранять стерильность и/или герметичность в технологическом пространстве 603, которое образует вакуумная камера 602.

Согласно некоторым вариантам осуществления вращающийся барабан 604 может иметь возможность наклона и/или может быть оборудованный схематически проиллюстрированным периферическим отверстием 620, которое может быть регулируемым, чтобы открываться для выгрузки партии продукта после лиофилизации. Тяговая система 618 может затем перемещать наполненные 1ВС 606 обратно в камеру 608 для соответствующей стерильной герметизации 1ВС 606 перед их выгрузкой из камеры 608. Соответствующую герметизацию наполненных 1ВС 606 можно, в качестве альтернативы, также осуществлять в вакуумной камере 602.

Дополнительные варианты осуществления также предусматривают одно или несколько устройств для стерилизации 1ВС 606 внутри вакуумной камеры 602, которую можно тогда, например, стерилизовать перед началом производственного цикла и при установлении стерильных условий в пределах технологического пространства 603. Такая конфигурация может оказаться преимущественной в том случае, когда приемные контейнеры, требуемые для приема всей производимой партии, могут полностью содержаться внутри вакуумной камеры перед началом цикла, т.е. перед установлением замкнутых условий. Для этого требуется, чтобы одно или несколько устройств, предусмотренных внутри технологического пространства, были установлены посредством вакуумной камеры 602 для герметизации приемных контейнеров после помещение в постоянные замкнутые условия, например, в пределах технологического

- 18 028701 пространства. Хотя это может осуществляться за счет повышенной сложности лиофилизатора, можно, с другой стороны, за счет непосредственного выпускного устройства сэкономить на дополнительных устройствах и/или сэкономить на одном или нескольких изоляторах для выпуска и упаковки. Общие преимущества использования технологического пространства, которое создает контейнерная камера (вакуумная камера) для непосредственного выпуска/упаковки, основаны на том, что в любом случае камера приспособлена для регулирования желательных технологических условий.

Согласно еще одному варианту осуществления технологическая линия включает соединительное устройство, расположенное на корпусе/вакуумной камере для конечных приемных контейнеров. Например, такое соединительное устройство представляет собой модифицированную переходную секцию, такую как секции 508 и 510, которые проиллюстрированы на фиг. 5. Приемные контейнеры присоединяются непосредственно на выпускную трубу, проходящую внутрь и/или наружу из контейнерной камеры (вакуумной камеры). В данном отношении, должна быть обеспечена только стерильность внутри приемных контейнеров перед их наполнением. Стерильность должна сохраняться в то время, когда приемный контейнер (контейнеры) находится/находятся в присоединенном состоянии, т.е. от присоединения до отсоединения/герметизации приемные контейнеры).

Что касается очистки/стерилизации лиофилизатора в соответствии с настоящим изобретением, в данном отношении снова рассмотрим фиг. 2, на котором проиллюстрирован лиофилизатор 200, расположенный на раме 222 посредством опорной конструкции 224. Рама 222 обеспечивает угол наклона 226 лиофилизатора 200 по отношению к горизонтальной ориентации. Постоянный наклон камеры 202 и/или конденсатора 204 можно, например, использовать для осуществления процедуры самослива по отношению к процессам очистки и/или стерилизации. Согласно предпочтительному варианту осуществления одну или несколько очищающих сред и/или стерилизующих сред или конденсатов, которые поступают в вакуумную камеру 202, можно сливать через соединительную трубу 206 в конденсатор 204, причем любой сток может выходить из лиофилизатора 200 через отверстие 228. Согласно другим вариантам осуществления конденсатор установлен горизонтально (что может означать, что конденсатор не предназначен для самослива), в то время как только вакуумная камера может быть установлена с постоянным или временным/регулируемым наклоном.

Согласно другим вариантам осуществления вместо слива через трубу 206, в качестве дополнения или альтернативы, вакуумная камера 202 включает сливное отверстие. Когда от необходимости слива можно отказаться, труба 206 может иметь более гибкую конструкцию.

Угол наклона 226 предпочтительно устанавливают постоянно или временно, или необязательно рама 222 может быть приспособлена для движения посредством регулируемого наклона 226, например, в интервале от 0 до 45°. Согласно некоторым вариантам осуществления временный/регулируемый наклон 226 может оказаться предпочтительным в отношении выпуска продукта через отверстия 220 или 218. В случае переменного или регулируемого наклона, соединения с другими устройствами, такими как переходная секция 208, но возможно также с трубой 206, сами являются гибкими или сконструированными таким образом, что они также изменяются/регулируются надлежащим способом.

Как представлено на фиг. 3, барабан 302 может также быть аналогичным образом расположенным, по отношению к горизонтальной линия 332, с постоянным углом наклона 334, обеспечивая, таким образом, чтобы из внутреннего пространства 312 барабана 302 осуществлялся самослив в отношении очищающих и/или стерилизующих сред, конденсатов после стерилизации и т.д. Барабан 302 сконструирован таким образом, что остатки от процесса очистки/стерилизации, такие как жидкости и конденсаты, выходят из барабана 302 и поступают в камеру 202. Эти остатки могут затем выходить из вакуумной камеры 202 через трубу 206, как описано. Как проиллюстрировано на фиг. 3, наклон 330 барабана 304 и наклон 226 вакуумной камеры 202 можно выбирать таким образом, чтобы они были, как правило, взаимно противоположными друг к другу, т.е. барабан и камера наклоняются в противоположных направлениях. Это предназначено для обеспечения большей гибкости конструкции, включая, в частности, компактную конструкцию лиофилизаторов. Барабан 302 может иметь постоянный наклон под данным углом наклона 330, или наклон 330 может быть регулируемым таким образом, что, например, барабан 302 имеет горизонтальную ориентацию в процессе лиофилизации и наклоняется только по избирательно, чтобы обеспечивать, например, слив остатков после очистки/стерилизации. Как правило, настоящее изобретение предлагает концепции гибких конструкций в отношении возможностей самослива лиофилизатора. Данный аспект настоящего изобретения предусмотрен в качестве важного аспекта для осуществления концепций С1Р/81Р.

Фиг. 7 иллюстрирует технологическую схему 700 примерного варианта осуществления 700 работы лиофилизатора 200, представленного на фиг. 2 и 3. Как правило, работа лиофилизатора 200 относится к процессу производства лиофилизированных частиц как сыпучего материала в замкнутых условиях (см. фиг. 7, 702).

На стадии 704 осуществляется, по меньшей мере, очистка и/или стерилизация лиофилизатора 200. В частности, этот процесс может включать очистку и/или стерилизацию всей поверхности 406 внутренней стенки (фиг. 4) вакуумной камеры 202, которая ограничивает технологическое пространство 316 (см. фиг. 3), и барабана 302 с поверхностью внешней стенки 438 и поверхностью внутренней стенки 444 (фиг.

- 19 028701

4). В целях подготовки к следующему производственному циклу, например, чтобы сохранять стерильность после стерилизации, как правило, любая очистка и/или стерилизация предпочтительно осуществляется в замкнутых условиях вакуумной камеры 202. Как правило, в качестве одного из аспектов, имеющих отношение к обеспечению герметичной оболочки или замкнутых условий для технологического пространства и/или продукта, обработанного в нем, такая герметичная оболочка включает герметизацию любых отверстий в стенке (стенках), которые ограничивают технологическое пространство. Эти отверстия могут включать щели, просверленные отверстия и другие отверстия, которые обеспечиваются по меньшей мере для одного или нескольких из следующих устройств: сопла, схемы датчиков, таких как, например, температурные зонды, соединения для сенсорных элементов, опоры барабана и т.д. Данные отверстия также включают отверстия, изготовленные для присоединения переходных секций, таких как секция 208, которые могут быть предусмотрены во внутренних стенках вакуумной камеры 202, и/или во внутренних/внешних стенках барабана 302. Следует отметить, что, согласно концепции герметичной оболочки, любое введение энергии, охлаждающей/нагревательной среды, очищающей/стерилизующей среды и т.д. во внутренний барабан 302 также следует рассматривать как обязательное, в конечном счете, проникновение через стенки вакуумной камеры 202 из окружающей среды 320, и подходящие средства обеспечения для сохранения замкнутых условий должны быть приняты во внимание в концепциях данной конструкции.

Далее рассмотрим стадию 704, на которой очистка и/или стерилизация могут включать регулирование температуры, например, поверхности 406 внутренней стенки вакуумной камеры 202 и/или внешней поверхности 438 и внутренней поверхности 444 стенок барабана 302. Например, одну или несколько поверхностей стенок можно (предварительно) нагревать для уменьшения их механического напряжения в случае применения пара для целей стерилизации и/или для поддержки самого процесса стерилизации. Остатки после любого процесса очистки/стерилизации можно удалять, используя способность самослива барабана и/или вакуумной камеры, как проиллюстрировано в качестве примера на фиг. 2 и 3, или посредством другого подходящего устройства.

На стадии 706 замороженные частицы загружаются в барабан 302 лиофилизатора 200. Частицы можно получать из любого генератора частиц, приспособленного для производства замороженных частиц, такие как шарики, пеллеты и т.д. Постоянство условий герметичной оболочки, которые устанавливаются на стадии 704, предпочтительно обеспечиваются в технологическом пространстве 316 лиофилизатора 200. Например, сохранение замкнутых условий в пределах технологического пространства 316 можно определять через регулярные периоды времени (например, через 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 и промежуточное число единиц времени, которые включают секунды, минуты, часы, сутки и т.д.). Производственный цикл 700 можно прерывать, если обнаруживается какое-либо нарушение условий герметичной оболочки (или других технологических условий или технических условий), которое включают, но не ограничивается этим, нежелательные операции открытия герметизированных клапанов, переходных секций и т.д.

Согласно предпочтительным вариантам осуществления в течение стадии загрузки 706 по меньшей мере часть технологическое пространство 312 внутри барабана 302 можно регулировать, чтобы обеспечивать оптимальные условия для полученных в нем частиц. Например, помимо сохранения частиц в замороженном состоянии, в том случае, когда процесс загрузки продолжается в течение периода времени производства частиц в расположенном выше по потоку генераторе частиц, одно из соответствующих требований может включать предотвращение агломерации полученных частиц перед лиофилизацией.

Следовательно, стадия загрузки 706 может, как правило, включать активное регулирование температуры технологического пространства 316 посредством охлаждения стенок 318 и 330 вакуумной камеры и/или барабана. Например, поскольку стенки могут нагреваться до высоких температур в течение стадии ΟΡ/δίΡ 704, чтобы сокращать продолжительность их охлаждения, можно осуществлять активное охлаждение стенок вакуумной камеры и/или барабана перед началом загрузки частиц. В следующем примере активное охлаждение можно использовать, чтобы сокращать продолжительность охлаждения после стерилизации от 6-12 ч (или более) до 1 ч (или менее). Охлаждение может продолжаться, чтобы обеспечивать оптимальную температуру, по меньшей мере, во внутреннем пространстве 312 барабана 302 для приема в него частиц и сокращения до минимума их агломерации.

Согласно некоторым вариантам осуществления, чтобы обеспечивать желательное охлаждение, стенки 318 вакуумной камеры 202 можно охлаждать соответствующим образом. В данном отношении, барабан 302 может быть снабжен дополнительным охлаждающим оборудованием, и сам барабан может способствовать охлаждению. В зависимости от величины требуемого охлаждения, деталей конструкции лиофилизатора и его режима управления, в качестве альтернативы, можно осуществлять активное охлаждение, используя барабан 302 (его стенки 330), в то время как вакуумная камера 202 (ее стенки 318) остаются пассивными.

В качестве дополнительной меры, которая обеспечивает эффективное охлаждение загружаемых частиц и/или предотвращает их агломерацию, стадия загрузки 706 может включать обеспечение вращения барабана 302. Например, барабан может содержаться в состоянии непрерывного или прерывистого вращения, и/или он может вращаться постоянно или с переменной скоростью вращения. Согласно одному

- 20 028701 примеру барабан 302 может вращаться непрерывно с постоянной скоростью, которая, как правило, является меньше, чем скорость вращения в процессе лиофилизации. Для барабана можно применять один или несколько заданных режимов вращения, и/или барабан может вращаться в ответ на определение технологических условий, таких как текущая загрузка барабана, влажность (т.е. содержание водяного пара) и температура в пределах технологического пространства 312, 314, 316 и т.д.

На стадии 708 лиофилизируются частицы, загруженные во вращающийся барабан. Вакуумная камера 202 несет ответственность за обеспечение замкнутых условий в отношении продукта. Условия защита стерильности и/или обеспечения герметичность могут условие того, что переходная секция 208 должна быть герметизирована по отношению к расположенному выше по потоку генератору частиц. Кроме того, лиофилизация может включать условие установления вакуума, включая предварительно определенные условия низкого давления, в пределах технологического пространства 314 вакуумной камеры 202 посредством действия вакуумного насоса 207 и, когда барабан 302, содержащий частицы, находится в открытом сообщении, также в пределах находящейся внутри барабана части 312 технологического пространства 316. Согласно предпочтительным вариантам осуществления водяной пар, который испаряется из частиц в процессе сублимации, вытягивается из сообщающихся частей 312 и 314 технологического пространство вследствие действия конденсатора 204 и вакуумного насоса 207.

Чтобы устанавливать и/или сохранять желательные технологические условия в процессе лиофилизации, помимо конденсатора 204, который удаляет водяной пар, вакуумного насоса, который сохраняет давление на желательном уровне вакуума, и других устройств, обеспечивается также нагревательное оборудование, например, внутри стенок 318 вакуумной камеры 202 и/или стенок 330 барабана 302, которое можно регулировать для активного нагревания технологического пространства 316, включающего подлежащие лиофилизации частицы, для обеспечения температуры на желательном уровне. В зависимости деталей конструкции, таких как загрузка барабана 302, интенсивность продолжающегося процесса сублимации и других условий, может оказаться достаточным, чтобы, например, нагревались только стенки 330 барабана 304, например, только его внутренняя поверхность 444. Согласно альтернативному варианту осуществления барабан не оборудован нагревательным устройством, чтобы ограничивать сложность конструкции барабана; в данном случае только вакуумная камера, например, поверхность ее внутренней стенки, может своим действием нагревать ограниченное технологическое пространство в процессе лиофилизации (и/или все же может быть предусмотрены и другие механизмы нагревание, такие как микроволновое нагревание). Такая конфигурация является возможной, поскольку части 312 и 314 технологического пространства внутри и снаружи содержащего частицы барабана 302 находятся в соединении друг с другом. Однако согласно некоторым вариантам осуществления нагревание, осуществляемое посредством барабана, может быть более эффективным, чтобы обеспечивать желательную температуру для подлежащих лиофилизации частиц.

В процессе лиофилизации барабан 304 может необязательно вращаться, чтобы максимально увеличивать площадь поверхности продукта, которая является доступной для непосредственного высвобождения водяного пара в технологическое пространство 312. Для режимов вращения, которые применяются в процессе лиофилизации, в основном, требуется использовать соображения, аналогичные тем, которые обсуждались выше в отношении стадии загрузки. Однако скорость вращения можно согласно некоторым вариантам осуществления устанавливать на более высоком уровне, чем на стадии загрузки. В одном примере барабан сохраняет непрерывную и постоянную скорость вращения в процессе лиофилизации. Согласно одному варианту осуществления предусмотрен лиофилизатор с переменной скоростью вращения барабана согласно приспособлению приводного блока барабана и/или регулированию данной процедуры, причем обеспечиваются, по меньшей мере, два различных режима вращения, а именно первый режим (например, непрерывное медленное вращение) для применения в процессе загрузки частиц, и второй режим (непрерывное быстрое вращение) для применения в процессе лиофилизации частиц. Согласно следующим вариантам осуществления барабан и/или его регулирование приспособлены, чтобы обеспечивать вращение в прерывистом режиме (с включением и выключением) или в многоскоростном режиме.

Согласно еще одному варианту осуществления скорость вращения регулируется согласно, например, текущему состоянию процесса лиофилизации. Например, посредством изменения скорости вращения барабана, можно увеличивать или уменьшать площадь поверхности продукта, которая является доступной для непосредственного испарения, что, в свою очередь, позволяет изменять технологические условия, такие как влажность и температура, в технологическом пространстве. В результате этого скорость вращения представляет собой технологический параметр, который необязательно присутствует для регулирования процесса лиофилизации.

На стадии 710 лиофилизация частиц завершается, когда, например, определяется, что влажность частиц уменьшилась до желательного уровня. В процессе выгрузки частиц из лиофилизатора вакуумная камера 202 продолжает нести ответственность за сохранение замкнутых условий в отношении продукта до тех пор, пока весь сыпучий продукт не будет перемещен до выхода из выпускной секции/установки (см. фиг. 5), или до тех пор, пока частицы не будут помещены непосредственно в конечные приемные контейнеры, которые будут герметизированы внутри вакуумной камеры или удалены из вакуумной ка- 21 028701 меры через затвор в отдельную герметичную камеру (см. фиг. 6) или изолятор.

Активное регулирование температуры может требоваться или не требоваться на стадии выпуска, поскольку для лиофилизированных частиц, правило, не требуется охлаждение после лиофилизации. Однако после завершения выпуска можно осуществлять нагревание, чтобы выравнивать условия внутри технологического пространства 316 вакуумной камеры 202 с окружающей средой, например, перед удалением наполненных (и герметизированных) приемных контейнеров из вакуумной камеры 202.

На стадии 712 процесс 700 завершается. Это может подразумевать, что больше не существует необходимости сохранения замкнутых условий. Активный нагревание можно осуществлять с использованием нагревательного оборудования, соединенного с вакуумной камерой 202 и/или барабаном 302, например, чтобы подготавливать последующий процесс очистки/стерилизации в течение короткого периода времени. Как представлено стрелкой 714, после очистки/стерилизации лиофилизатор 200 можно немедленно использовать в следующем производственном цикле. В качестве дополнения или альтернативы в это время можно осуществлять операции обслуживания, такие как проверка сенсорного контура и другого управляющего оборудования и т.д.

Согласно конкретным вариантам осуществления настоящего изобретения лиофилизатор включает корпус с внутренним вращающимся барабаном. Корпус, реализуемый, например, как вакуумная камера, приспособлен, чтобы обеспечивать замкнутые условия, и, таким образом, лиофилизатор может своим действием производить стерильный продукт в нестерильной окружающей среде. Согласно некоторым вариантам осуществления лиофилизатор может дополнительно включать полностью герметичные загрузочные и выпускные устройства. Наклонная загрузочная труба может необязательно проходить в барабан для непрерывной загрузки частиц, таких как микропеллеты, в течение процесса производства частиц, такого как гранулирование, оросительное замораживание и т.д., во вращающийся барабан для содержания в нем продукта, который находится в движении в процессе впуска/загрузки.

Варианты осуществления лиофилизатора, которые обсуждаются в настоящем документе можно предпочтительно использовать для лиофилизации, например, стерильных сыпучих замороженных частиц в качестве сыпучего материала. Использование вращающегося барабана для приема частиц допускает в значительной степени сокращенную продолжительность лиофилизации по сравнению, например, с сушилками на основе тарелок и/или на основе ампул, поскольку при увеличении поверхности продукта становится возможным ускорение массопереноса и теплопереноса. Теплоперенос не должен обязательно осуществляться через замороженный продукт, и слои для диффузии водяного пара уменьшаются по сравнению, например, с лиофилизацией в ампулах, причем могут потребоваться пробки. Не требуется никакое приспособление, например, для специальных ампул/пробок, чтобы обеспечивать пропускание пара, потому что никакие ампулы/пробки не используются. Могут быть предусмотрены однородные условия лиофилизации для всей партии.

Обеспечение термостатированных поверхностей стенок, в частности, для охлаждения, предназначено, например, чтобы уменьшать потребность в стерильной охлаждающей среде, такой как стерильный жидкий азот или кремнийорганическое масло, и в результате этого повышается экономичность лиофилизатора и/или процесса, включающего лиофилизатор.

Лиофилизатор может быть приспособлен для осуществления ΟίΡ/δίΡ, например, корпус может иметь возможность паровой стерилизации. Корпус/вакуумная камера и/или барабан могут иметь наклон/возможность наклона, чтобы осуществлять слив жидкостей/конденсатов и/или выпуск продукта. Для выпуска продукта корпус/вакуумная камера может включать направляющие/выпускные элементы для направления частиц после выгрузка из барабана в конечный приемный контейнер или через переходную секцию, включающую выпускную воронку, в отдельную выпускную секцию.

Варианты осуществления лиофилизатора, которые описаны в настоящем документе, допускают работу в нестерильной окружающей среде для производства стерильного продукта. Это исключает необходимость использования изолятора для создания замкнутые условия, и это подразумевает, что лиофилизаторы согласно настоящему изобретению не являются ограниченными в отношении возможных размеров изолятора. Кроме того, соответствующие преимущества включают снижение аналитических требований. Стоимость может быть значительно уменьшена при одновременном сохранении соответствия требованиям СМР, надлежащей лабораторной практики (СЬР) и/или надлежащей клинической практики (ССР), а также их международных эквивалентов.

Хотя согласно предпочтительным вариантам осуществления отсутствует необходимость в изоляторе (изоляторах) для работы в замкнутых условиях, согласно предпочтительным вариантам осуществления настоящему изобретению, лиофилизатор, очевидно, представляет собой четко определенное отдельное технологическое устройство, которое предназначено для выполнения задачи лиофилизации в замкнутых условиях, и которое, очевидно, отличается от высокоинтегрированных устройств, специально приспособленных для выполнения в пределах одного устройства множества задач, таких как, например, производство частиц и лиофилизация. Например, в случае соединения через, например, переходные секции в технологической линии, как описано в настоящем документе, лиофилизатор может быть приспособлен для отдельной работы в замкнутых условиях, включая, по меньшей мере, одну из операций, таких как лиофилизация, очистка лиофилизатора и стерилизация лиофилизатора. Лиофилизатор согласно на- 22 028701 стоящему изобретению можно, таким образом, гибко использовать и/или оптимизировать для лиофилизации, если это желательно. Оптимизация может относиться, например, к обеспечению и проектированию охлаждающего и/или нагревательного оборудования, с которым сочетаются корпус/вакуумная камера и/или барабан.

Продукты, подлежащие лиофилизации, могут содержать в качестве основы практически любые композиции, которые является подходящими также для традиционных процессов лиофилизации (например, полочного типа), например, моноклональные антитела, другие имеющие белковую основу активные фармацевтические ингредиенты (ΑΡΙ), ΑΡΙ на основе ДНК, вещества клеток/тканей, вакцины, ΑΡΙ для пероральных твердых дозированных форм, такие как ΑΡΙ, имеющие низкую растворимость/биодоступность, быстродиспергируемые пероральные твердые дозированные формы (ΘΌΤ), пероральные диспергируемые таблетки, палочкообразные дозированные формы и т.д.

Варианты осуществления лиофилизатора согласно настоящему изобретению можно использовать для производства стерильных, лиофилизированных и однородно калиброванных частиц, таких как пеллеты или микропеллеты, в качестве сыпучего материала. Получаемый в результате продукт может быть сыпучим, беспыльным и гомогенный. Такой продукт имеет хорошую обрабатываемость, и его можно легко сочетать с другими компонентами, причем данные компоненты могут быть несовместимыми в жидком состоянии или устойчивыми только в течение короткого периода времени и не подходящими для традиционной лиофилизации.

Хотя настоящее изобретение описано в отношении своих разнообразных вариантов осуществления, следует понимать, что данное описание предназначается исключительно для иллюстративных целей.

Настоящая заявка испрашивает приоритет европейской патентной заявки ΕΡ 11008058.7-1266, причем пункты ее формулы изобретения представлены ниже для полноты описания.

1. Лиофилизатор для производства лиофилизированных частиц как сыпучего материала в замкнутых условиях, причем данный лиофилизатор включает:

вращающийся барабан для приема замороженных частиц; и стационарную вакуумную камеру, в которой содержится вращающийся барабан, причем для производства частиц в замкнутых условиях вакуумная камера приспособлена для работы в замкнутых условиях в процессе обработки частиц, и барабан находится в открытом сообщении с вакуумной камерой.

2. Лиофилизатор по п.1, в котором вакуумная камера включает термостатируемую поверхность внутренней стенки.

3. Лиофилизатор по п.2, в котором вакуумная камера включает корпус с двойными стенками.

4. Лиофилизатор по любому из предшествующих пунктов, в котором барабан включает термостатируемую поверхность внутренней стенки.

5. Лиофилизатор по любому из предшествующих пунктов, в котором по меньшей мере одно устройство из вакуумной камеры и вращающегося барабана приспособлено для самослива по отношению, по меньшей мере, к одному процессу из процесса очистки и процесса стерилизации.

6. Лиофилизатор по любому из предшествующих пунктов, в котором барабан и камера установлены с взаимно противоположными наклонами.

7. Лиофилизатор по любому из предшествующих пунктов, в котором по меньшей мере одно устройство из вакуумной камеры и барабана приспособлено для безразборной очистки (ΟΡ) и/или безразборной стерилизации (δίΡ), и в частности, для δίΡ на паровой основе.

8. Технологическая линия для производства лиофилизированных частиц в замкнутых условиях, причем данная технологическая линия включает лиофилизатор по любому из предшествующих пунктов.

9. Технологическая линия по п.8, в которой предусмотрена по меньшей мере одна переходная секция для перемещения продукта между отдельным устройством технологической линии и лиофилизатором, и каждое устройство из лиофилизатора и переходной секции отдельно приспособлено для работы в замкнутых условиях.

10. Технологическая линия по п.9, в которой предусмотрена первая переходная секция для перемещения продукта из отдельного устройства для производства замороженных частиц в лиофилизатор, причем первая переходная секция включает загрузочную воронку, проходящую в открытый барабан без соединения с ним.

11. Технологическая линия по любому из пп.9 или 10, в которой предусмотрена вторая переходная секция для перемещения продукта из лиофилизатора в отдельное устройство для выпуска лиофилизированных частиц.

12. Технологическая линия по любому из пп.9-11, в которой переходная секция включает термостатируемую поверхность внутренней стенки.

13. Способ производства лиофилизированных частиц как сыпучего материала в замкнутых условиях, осуществляемый с использованием лиофилизатор по любому из пп.1-7, причем данный способ включает, по меньшей мере, следующие технологические стадии:

загрузка замороженных частиц в барабан лиофилизатора;

лиофилизация частиц во вращающемся барабане, который находится в открытом сообщении с ва- 23 028701 куумной камерой лиофилизатора; и выпуск частиц из лиофилизатора;

причем вакуумная камера лиофилизатора работает в замкнутых условиях в процессе обработки частиц.

14. Способ по п.13, включающий стадию регулирования температуры стенки по меньшей мере одного устройства из вакуумной камеры и барабана.

15. Способ по п.13 или 14, в котором барабан вращается на стадии загрузки с меньшей скоростью вращения, чем на стадии высушивания.

Claims (8)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Технологическая линия для производства лиофилизированных частиц в полностью замкнутых условиях, причем технологическая линия включает лиофилизатор для производства лиофилизированных частиц как сыпучего материала в замкнутых условиях, причем лиофилизатор содержит вращающийся барабан для приема замороженных частиц, и стационарную вакуумную камеру, в которой содержится вращающийся барабан, причем для производства частиц в замкнутых условиях вакуумная камера приспособлена для работы в замкнутых условиях в процессе обработки частиц;

   барабан находится в открытом сообщении с вакуумной камерой; и обеспечена по меньшей мере одна переходная секция для перемещения продукта между отдельным устройством технологической линии и лиофилизатором, причем лиофилизатор и переходная секция отдельно приспособлены для работы в замкнутых условиях и переходная секция имеет конструкцию с двойными стенками, включающую внешнюю стенку и внутреннюю стенку с термостатируемой поверхностью внутренней стенки.
2. 2. Технологическая линия по п.1, в которой предусмотрена первая переходная секция для перемещения продукта из отдельного устройства для производства замороженных частиц в лиофилизатор, причем первая переходная секция включает загрузочную воронку, проходящую в открытый барабан без соединения с ним.
3. 3. Технологическая линия по любому из пп.1 или 2, в которой предусмотрена вторая переходная секция для перемещения продукта из лиофилизатора в отдельное устройство для выпуска лиофилизированных частиц.
4. 4. Технологическая линия по любому из предшествующих пунктов, в которой вакуумная камера включает термостатируемую поверхность внутренней стенки.
5. 5. Технологическая линия по п.4, в которой вакуумная камера включает корпус с двойными стенками.
6. 6. Технологическая линия по любому из предшествующих пунктов, в которой барабан включает термостатируемую поверхность внутренней стенки.
7. 7. Способ производства лиофилизированных частиц как сыпучего материала в замкнутых условиях, осуществляемый с использованием технологической линии по любому из пп.1-6, причем способ содержит, по меньшей мере, следующие технологические стадии:

   загрузка замороженных частиц в барабан лиофилизатора;

   лиофилизация частиц во вращающемся барабане, который находится в открытом сообщении с вакуумной камерой лиофилизатора; и выпуск частиц из лиофилизатора, причем вакуумная камера лиофилизатора работает в замкнутых условиях в процессе обработки частиц.
8. 8. Способ по п.7, содержащий стадию регулирования температуры стенки по меньшей мере одного устройства из вакуумной камеры и барабана.