ES2562652T3 - Una línea de proceso para la producción de partículas liofilizadas - Google Patents

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ES2562652T3 ES12769025.3T ES12769025T ES2562652T3 ES 2562652 T3 ES2562652 T3 ES 2562652T3 ES 12769025 T ES12769025 T ES 12769025T ES 2562652 T3 ES2562652 T3 ES 2562652T3
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Manfred Struschka
Thomas Gebhard
Bernhard Luy
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Abstract

Una línea de proceso (500) para la producción de partículas liofilizadas en condiciones cerradas de extremo-aextremo, comprendiendo la línea de proceso (500) un liofilizador (502) para la producción a granel de partículas liofilizadas en condiciones cerradas, comprendiendo el liofilizador (502) un tambor rotatorio (504) para recibir las partículas congeladas y una cámara de vacío estacionaria (506) que aloja el tambor giratorio (504), en el que para la producción de las partículas en condiciones cerradas la cámara de vacio (506) está adaptada para operación cerrada durante el procesamiento de las partículas; el tambor (504) está en comunicación abierta con la cámara de vacío (506); y está prevista al menos una sección de transferencia (508) para una transferencia del producto entre un dispositivo (512) separado de la línea de proceso (500) y el liofilizador (502), estando adaptados el liofilizador (502) y la sección de transferencia (508) separadamente para operación cerrada, en la que la sección de transferencia (508) comprende una estructura de doble pared (528) que incluye una pared exterior (530) y una pared interior (532) con una superficie de la pared interior (538) controlable en la temperatura.

Description

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DESCRIPCION
Una lmea de proceso para la produccion de partmulas liofilizadas Campo tecnico
La invencion se refiere al campo general del secado por congelacion de, por ejemplo, productos farmaceuticos y otros productos de alto valor. Mas espedficamente, la invencion se refiere a una lmea de proceso para la produccion de partmulas liofilizadas y a metodos pata la produccion a granel de partmulas liofilizadas en condiciones cerradas, en los que el liofilizador comprende un tambor rotatorio.
Antecedentes de la invencion
El secado por congelacion, tambien conocido como liofilizacion, es un proceso para el secado de productos de alta calidad, tales como productos farmaceuticos, materiales biologicos tales como protemas, enzimas, microorganismos y, en general, cualquier material termo-sensible y/o sensible a hidrolisis. La liofilizacion proporciona el secado del producto objetivo a traves de sublimacion de cristales de hielo en vapor de agua, es decir, a traves de la transicion directa de al menos una porcion del contenido de agua del producto desde la fase solida a la gases gaseosa. La liofilizacion se realiza normalmente en condiciones de vado (es debajo, a baja presion), pero funciona generalmente tambien en diferentes condiciones de presion, por ejemplo condiciones de presion atmosferica.
Los procesos de liofilizacion en el area farmaceutica se pueden emplear, por ejemplo, para el secado de Ingredientes Farmaceuticos Activos (“APIs”), farmacos, formulaciones de farmacos, hormonas, hormonas basadas en peptidos, carbohidratos, anticuerpos monoclonales, productos de plasma sangumeo o derivados de ellos, composiciones inmunologicas que incluyen vacunas, agentes terapeuticos, otros productos inyectables y, en general, sustancias que en otro caso no senan estables durante un periodo de tiempo deseado. Con el fin de almacenar y enviar el producto liofilizado, debe eliminarse el agua (u otro disolvente) antes del sellado del producto en viales o envases para preservar la esterilidad y/o la contencion. En el caso de productos farmaceuticos y productos biologicos, el producto secado por congelacion (liofilizado) puede ser reconstituido posteriormente disolviendo el producto en un medio reconstituyente adecuado (por ejemplo, diluyente de grado farmaceutico) antes de la administracion, por ejemplo inyeccion.
Un liofilizador se entiende, en general, como un dispositivo de proceso empleado en una lmea de proceso para la produccion de partmulas liofilizadas, tales como granulados o pastillas, con tamanos que vanan tfpicamente desde varios micrometros hasta varios milfmetros. La lmea de proceso puede estar en condiciones cerradas, es decir, bajo el requerimiento de proteccion de la esterilidad del producto, o bajo el requerimiento de contencion, o ambos. La produccion en condiciones esteriles previene que los contaminantes entren en el producto. La produccion en condiciones de contencion significa que ni el producto, elementos del mismo, ni cualquiera de los materiales auxiliares o suplementarios entren en el medio ambiente.
La implementacion de una lmea de proceso para trabajar en condiciones cerradas es una tarea compleja. Por lo tanto, existe una necesidad generadle conceptos de diseno que reduzcan a complejidad de lmeas de proceso y de dispositivos de proceso, tales como liofilizadores. La reduccion de la complejidad de lmeas de proceso y de dispositivos de proceso permite una produccion mas efectiva de costes de productos farmaceuticos y/o de productos bio-farmaceuticos y otros productos de alta calidad.
Se conocen varios metodos de diseno para construir liofilizadores. En un ejemplo, el documento DE 10 2005 020 561 A1 describe la produccion de partmulas redondas liofilizadas en una camara de secado que incluye un lecho fluidizado. En este dispositivo, un gas de proceso con la temperatura apropiada fluye desde debajo del lecho por medio de una pantalla inferior a traves de la camara de secado. El gas de secado es deshumidificado de tal forma que el gas de proceso adsorbe humedad, de tal manera que como consecuencia elimina la humedad del producto por medio de sublimacion. Aunque el diseno permite el secado cuidadoso de partmulas redondas con estructura amorfa, la necesidad de un gas de proceso deshumidificado conduce a costes relativamente altos vistos en el uso de este metodo.
El documento WO 2006/008006 A1 describe un proceso para congelacion esteril, secado por congelacion, almacenamiento y ensayo de un producto granulado. El proceso comprende crear pastillas congeladas en un tunel de congelacion, que son dirigidos entonces a una camara de secado, en la que las pastillas con secadas por congelacion sobre una pluralidad de superficies de soporte de pastillas, las pastillas son secadas de esta manera como producto a granel, es decir, antes de llenarlos en viales. Desde el tunel de alimentacion, las pastillas son distribuidas por canales de alimentacion sobre los soportes de pastillas. Unas placas calefactoras estan dispuestas debajo de cada uno de los soportes. Un vibrador esta previsto para hacer vibrar la camara de secado durante el proceso de secado. La formacion de las pastillas y el secado por congelacion se realizan en un volumen esteril previsto dentro de un aislador. Despues del secado por congelacion, las pastillas son descargadas en un contenedor de almacenamiento. Aunque el secado de las pastillas como producto a granel proporciona una eficiencia de secado mas alta que el secado de las pastillas solo despues de la dispensacion en viales, los otros elementos de la lmea de
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proceso para proporcionar una camara secado con multiples soportes de pastillas, que tienen unas disposiciones complejas de canales de alimentacion y canales para la descarga del liofilizador, placas calefactoras, y medios de vibracion conducen a una disposicion compleja que puede ser diffcil de limpiar / esterilizar as^ como que tiene otros inconvenientes potenciales. Ademas, el mantenimiento de toda la lmea de proceso del generador de gotitas, tunel de congelacion y liofilizador dentro de un aislador anade complejidad y costes asociados con este metodo de diseno.
El documento WO 2009/109550 A1 describe un proceso para esterilizar un adyuvante que contiene una composicion de vacuna en forma seca. El proceso comprende triturar y congelar una formulacion, secado por congelacion a granel y luego dispensacion en seco del producto en contenedores receptores finales. El liofilizador comprende bandejas pre-refrigeradas que recogen las partmulas congeladas que luego son cargadas en estantenas pre- congeladas en el liofilizador. Una vez que el liofilizador esta cargado, se aplica un vado en la camara de secado por congelacion para iniciar la sublimacion del vapor de agua desde las pastillas. Ademas de un secado por congelacion basado en bandeja, se indican una pluralidad de tecnicas, tales como secado por congelacion atmosferico, secado en lecho fluidizado, secado por tambor rotatorio en vado, secado por congelacion con agitacion, secado por congelacion con vibracion, y secado por congelacion con microondas, que son opciones aplicables para el secado por congelacion.
El documento DE 196 54 134 C2 describe un dispositivo para el secado por congelacion de productos en un tambor rotatorio. El tambor es calentado y el vapor de sublimacion liberado desde el producto es extrafdo fuera del tambor. El tambor es llenado con el producto a granel y es girado lentamente con el fin de conseguir una transferencia de calor constante entre el producto y la pared interior del tambor. La pared interior del tambor se puede calentar por un medio de calefaccion previsto en un espacio anular entre el tambor y una camara que aloja el tambor. La refrigeracion se puede conseguir por un medio criogenico insertado en el espacio anular. Se propone que el dispositivo sea utilizado para materiales farmaceuticos o biologicos. No obstante, no se describe espedficamente, por ejemplo, como se protege o se consigue la esterilidad del producto. De acuerdo con el metodo descrito en el documento WO 2006/008006 A1, sena necesario prever un aislador para recibir el dispositivo de secado por congelacion del documento DE 196 54 134 C2 para una produccion en condiciones esteriles. Esto conduce a una disposicion compleja.
Como un ejemplo de la tecnica anterior de un campo tecnico diferente, el documento EP 0 699 645 A1 describe una lmea de proceso para la produccion de una composicion que reacciona exotermicamente, tal como un propulsor o explosivo. Gotitas congeladas son reguladas en la temperatura en una tolva de dosificacion y transferidas a traves de una llave de vado que forma parte de una seccion de transferencia a una camara de secado por congelacion en vado estacionaria que tiene bandejas.
Ademas, como otro ejemplo de la tecnica anterior, el documento FR 1 378 749 A describe un metodo y un dispositivo para el secado por congelacion de sustancias, en el que el material que debe secarse es introducido a traves de un sistema de llenado en una camara de secado por congelacion con un tambor rotatorio, conectado a un condensador, en el que se expone al menos temporalmente a calor durante la rotacion del tambor.
Sumario de la invencion
Un objeto de la presente invencion es proporcionar una lmea de proceso para la produccion de partmulas liofilizadas en condiciones cerradas, comprendiendo la lmea de proceso un liofilizador para la produccion a granel de partmulas liofilizadas en condiciones cerradas, en la que el liofilizador proporciona un proceso de secado eficiente, tiempos de secado correspondientemente mas cortos y produccion mas eficiente de costes que la que se puede obtener actualmente utilizado metodos y dispositivos de procesos convencionales.
De acuerdo con un aspecto de la invencion, se proporciona una lmea de proceso para la produccion de partmulas liofilizadas en condiciones cerradas con un liofilizador para produccion a granel de partmulas liofilizadas en condiciones cerrada para conseguir uno o mas de los objetos mencionados anteriormente. El liofilizador comprende una camara de vado estacionaria que aloja uno o mas tambores rotatorios adaptados para recibir las partmulas congeladas. Para la produccion o procesamiento de las partmulas en condiciones cerradas, la camara de vado esta adaptada para operacion cerrada durante el procesamiento, y el tambor esta en comunicacion abierta con la camara de vado. Ademas, esta prevista a, menos una seccion de transferencia para una transferencia el producto entre un dispositivo separado de la lmea de proceso y el liofilizador, de manera el liofilizador y la seccion de transferencia estan adaptados de forma separada para operacion cerrada, en la que la seccion de transferencia comprende una estructura de doble pared que incluye una pared exterior y una pared interior con una superficie de la pared interior controlable en la temperatura.
Cuando se utiliza aqrn, el termino produccion” incluye, pero no esta limitado a la produccion o procesamiento de partmulas liofilizadas para procesos comerciales, sino que incluye tambien la produccion para fines de desarrollo, fines de ensayo, fines de investigacion y similares. En formas de realizacion particulares, el procesamiento de partmulas en el tambor comprende al menos las etapas de cargar las partmulas a secar en el tambor, liofilizar las partmulas en el tambor y descargar las partmulas secas desde el tambor. Las partmulas pueden comprender
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granulos o pastillas, en las que el termino “pastiMas” se puede referir con preferencia a partmulas contundencia a ser redondas, mientras que el termino “granulos” puede referirse con preferencia a partmulas formadas de forma irregular. En un ejemplo, las partmulas pueden comprender micro partmulas, es decir, partmulas con tamanos en el rango de micrometro. De acuerdo con un ejemplo espedfico, por ejemplo, el liofilizador puede estar adaptado para la produccion de micro partmulas liofilizadas esencialmente redondas con un valor medio para sus diametros que esta seleccionado dentro del rango de aproximadamente 200 a 800 micrometros (|im), por ejemplo con una distribucion estrecha del tamano de las partmulas de aproximadamente + 50 |im alrededor del valor seleccionado. De acuerdo con una forma de realizacion, la lmea de proceso de la invencion es para la produccion de partmulas liofilizadas en condiciones cerradas de extremo a extremo.
El termino “producto a granel” puede entenderse en sentido amplio que se refiere a un sistema o pluralidad de partmulas que estan en contacto entre sf, es decir, que el sistema comprende partmulas multiples, micro partmulas, pastillas y/o micro pastillas. Por ejemplo, el termino “producto a granel” se puede referir a una cantidad suelta de pastillas que constituyen al menos una parte de un flujo de producto, tal como una carga de un producto que debe ser procesado en un dispositivo de procesamiento, tal como un liofilizador o una lmea de proceso que incluye el liofilizador, en la que el producto a granel esta suelto en el sentido de que no esta lleno en viales, envases, u otros recipientes para soportar o transportar las partmulas / pastillas dentro del dispositivo de proceso o lmea de proceso. Un significado similar se aplica para el termino “a granel”.
El producto a granel descrito aqrn se referira normalmente a una cantidad de partmulas (pastillas, etc.) que exceden un envase o dosis (secundario, o final) destinado para un paciente individual. En su lugar, la cantidad de producto a granel se puede referir a un envase primario, por ejemplo, una operacion de produccion puede comprender la produccion de producto a granel suficiente para llenar uno o mas Envases a Granel Intermedios (“IBCs”).
Los terminos “esterilidad” (“condiciones esteriles”) y “contencion” (“condiciones contenidas”) se entienden que son requeridos por el requerimiento regulatorio aplicable para un caso espedfico. Por ejemplo, “esterilidad” y/o “contencion” se pueden entender como se definen de acuerdo con los requerimientos GMP (“Buenas Practicas de Fabricacion”).
El liofilizador proporciona un volumen de proceso, dentro del cual se controlan las condiciones del proceso, tales como presion, temperatura, humedad (es decir, contenido de vapor, a menudo vapor de agua, mas generalmente vapor de cualquier disolvente de sublimacion), etc. para conseguir los valores deseados del proceso ornate un periodo de tiempo prescrito, por ejemplo una operacion de produccion. Espedficamente, el termino “condiciones de proceso” se pretende que se refiera a temperatura, presion, humedad, etc. en el volumen de proceso, en el que un control del proceso puede comprender controlar o ejecutar tales condiciones del proceso dentro del volumen del proceso de acuerdo con un regimen de proceso deseado, por ejemplo, de acuerdo con una secuencia de tiempo de un perfil de temperatura deseado y/o perfil de presion). Aunque las “condiciones cerradas” (condiciones esteriles y/o condiciones de contencion) estan sometidas tambien a control del proceso, estas condiciones se describen en muchos casos explfcitamente y por separado de las otras condiciones del proceso indicadas anteriormente.
Las condiciones deseadas del proceso se pueden conseguir controlando los parametros del proceso por medio de la implementacion del equipo de calentamiento y/o de refrigeracion, bombas de vado, condenadores, y similares. El liofilizador puede comprender en conexion con la camara de vado una bomba de vado y un condensador. El proceso de secado por congelacion en el volumen de proceso puede ser soportado, ademas, haciendo girar el tambor para incrementar la superficie “efectiva” del producto, es decir, la superficie del producto expuesta y, por lo tanto, disponible para transferencia de calor y masa, etc.
Espedficamente, el termino “superficie efectiva del producto” se entiende aqrn referida a la superficie del producto que esta expuesta de hecho y, por lo tanto, esta disponible para transferencia de calor y de masa durante el proceso d secado, en el que la transferencia de masa puede incluir, en particular, una evaporacion del vapor de sublimacion. Aunque la presente invencion no esta limitada a ningun mecanismo particular de accion o metodologfa, se contempla que la rotacion del producto durante el proceso de secado exponga mas area de la superficie del producto (es decir, incremente la superficie efectiva el producto) que las metodologfas de secado convencionales basadas en vial y/o basadas en bandeja (incluyendo, por ejemplo, secado en bandeja vibrada). Por lo tanto, la utilizacion de uno o mas dispositivos de secado basaos en tambor rotatorio puede conducir a tiempos de ciclo de secado mas cortos que las metodologfas de secado convencionales basadas en vial y/o basadas en bandeja.
De acuerdo con varias formas de realizacion, la camara de vado proporciona el volumen del proceso. En una de tales formas de realizacion, la camara de vado esta adaptada para operar en condiciones cerradas, es decir, esterilidad y contencion y de acuerdo con ello, la camara de vado comprende una pared de confinamiento. La pared de confinamiento esta adaptada para separar o aislar hermeticamente el volumen del proceso desde un entorno, definiendo de esta manera el volumen del proceso. La camara de vado puede estar adaptada, ademas, para operacion cerrada, por ejemplo: 1) mientras se carga el tambor con las partmulas; 2) secado por congelacion de las partmulas; 3) limpieza del liofilizador, y/o 4) esterilizacion del secador por congelacion. El tambor puede estar parcial o totalmente confinado dentro del volumen del proceso, es decir, que el tambor rotatorio puede estar dispuesto total
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o parcialmente dentro del volumen del proceso.
De acuerdo con varias formas de realizacion, la pared de confinamiento de la camara de vado contribuye a establecer y/o mantener las condiciones deseadas del proceso dentro del volumen del proceso, por ejemplo una operacion de produccion y/u otras fases operativas, tales como una limpieza y/o esterilizacion.
En algunas formas de realizacion, tanto la camara de vado como el tambor contribuyen a proporcionar las condiciones deseadas del proceso en el volumen del proceso. El tambor puede estar adaptado para asistir en el establecimiento y/o mantenimiento de condiciones deseadas del proceso. Por ejemplo, se pueden proporcionar uno o mas medios de refrigeracion y/o calefaccion en y/o en asociacion con el tambor para calentar y/o refrigerar el volumen del proceso.
Formas de realizacion del liofilizador disenado para la produccion de partfculas en condiciones cerradas incluyen uno o mas medios para alimentar las partfculas congeladas al liofilizador en condiciones esteriles y/o condiciones de contencion, y/o incluir uno o mas medios para descargar las partfculas liofilizadas en condiciones esteriles y/o condiciones de contencion desde el liofilizador. Tales medios de carga / descarga pueden comprender puertas, orificios, secciones de transferencia, y similares.
De acuerdo con varias formas de realizacion de la invencion, la camara de vado comprende una superficie de pared interior controlable en la temperatura. A este respecto, la camara de vado comprende una carcasa que tiene al menos parcialmente doble pared. En varias de estas formas de realizacion, la camara de vado esta adaptada para refrigerar la superficie interior de la pared mientras se carga el tambor con partfculas. Adicionalmente o alternativamente, la camara de vado esta adaptada para calentar la superficie interior de la pared de uno cualquiera o de ambos, de un proceso de liofilizacion y de un proceso de esterilizacion.
De acuerdo con varias formas de realizacion de la invencion, el tambor comprende una superficie interior de la pared controlable en la temperatura. A este respecto, el tambor comprende una carcasa que tiene al menos parcialmente doble pared. En ciertas variaciones de estas formas de realizacion, el tambor esta adaptado para calentar una superficie interior de la pared. Adicionalmente, o alternativamente, el tambor puede estar adaptado para refrigeracion adicional de una pared, por ejemplo una superficie interior de la pared, para asistir a la refrigeracion del volumen del proceso por la pared interior de la camara de vado mientras se carga el tambor con partfculas.
Formas de realizacion de la invencion contemplan el empleo de medios adicionales o alternativos para proporcionar calor a las partfculas durante un proceso de liofilizacion. De acuerdo con formas de realizacion particulares, se puede emplear calentamiento con microondas. Uno o mas magnetrones pueden estar previstos para generar microondas que se acoplan con preferencia en el tambor por medio de grnas de ondas, tales como por ejemplo uno o mas tubos metalicos. De acuerdo con una forma de realizacion particular, esta previsto un magnetron en asociacion con la camara de vado. Un tubo metalico estacionario de un diametro en el rango de, por ejemplo, aproximadamente 10 cm a 15 cm, grna las microondas desde el magnetron a traves de la camara de vado dentro del tambor. Con preferencia, la grna de ondas entra en el tambor a traves de un orificio en la placa delantera (o placa trasera) del mismo, por ejemplo a traves de un orificio de carga/entrada.
De acuerdo con otras formas de realizacion, se pueden emplear multiples magnetrones y/o grnas de ondas. Se contempla que si se emplean mecanismos calefactores alternativos, tales como calentamiento por microondas, los mecanismos calefactores para calentar una o ambas de una pared interior del tambor y una pared interior de la camara de vado son opcionales; no obstante, formas de realizacion particulares de un liofilizador de acuerdo con la invencion ofrecen varios / alternativos mecanismos calefactores, tales como por ejemplo paredes interiores calefactables del tambor y/o de la camara de vado y calentamiento por microondas para empleo flexible de acuerdo con diferentes regfmenes de procesos deseados.
Cuando se emplea calentamiento por microondas, la grna de ondas y/o el magnetron pueden estar separados hermeticamente del volumen del proceso, por ejemplo, por una barrera sellada transparente para microondas.
En algunas formas de realizacion de la invencion, al menos uno de los componentes de la camara de vado y/o el tambor rotatorio estan dispuestos para ser auto-drenable con respecto a uno o mas de los procesos de limpieza y/o de esterilizacion. Una forma de realizacion de la invencion comprende un tambor dispuesto para estar inclinado o inclinable para una o mas de las etapas de drenaje de lfquido(s) de limpieza en el proceso de limpieza, drenaje de lfquido(s) de esterilizacion y/o condensado(s) en un proceso de esterilizacion, y/o descarga del producto despues de un proceso de secado por congelacion. Adicional o alternativamente, la camara de vado puede estar dispuesta para estar inclinada o inclinable para una para una o mas de las etapas de drenaje de lfquido(s) de limpieza en el proceso de limpieza, drenaje de lfquido(s) de esterilizacion y/o condensado(s) en un proceso de esterilizacion. En algunas variaciones de estas formas de realizacion, la camara de vado esta adaptada para drenaje de lfquidos / condensados en una tubo de conexion que conecta la camara de vado con un condensador. En algunas formas de realizacion, el tambor y/o la camara estan dispuestos en inclinaciones mutuamente opuestas.
De acuerdo con varias formas de realizacion, el liofilizador esta adaptado para descargar directamente el producto
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entro de la camara de vacm en un recipiente final en condiciones cerradas. El liofilizador puede estar adaptado para una fijacion / liberacion de un recipiente tal como un envase para llenado, y/o el liofilizador puede estar adaptado para una recepcion del recipiente, por ejemplo, la camara de vacm se puede adaptar para recibir uno o mas envases para llenado, es decir, descarga de partmulas secas desde el tambor.
De acuerdo con varias formas de realizacion de la invencion, al menos uno de la camara de vacm y el tambor estan adaptados para Limpieza en el Sitio (“CiP”) y/o Esterilizacion en el Sitio (“SiP”). En particular, uno o ambos de la camara de vacm y el tambor pueden estar adaptados para SiP basada en vapor. En algunas formas de realizacion, uno o mas puntos de acceso estan previstos en una superficie exterior de la pared del tambor para dirigir un medio de limpieza y/o esterilizacion sobre la superficie interior de la pared de la camara de vacm. Adicional o alternativamente, los puntos de acceso pueden estar previstos en la superficie interior de la pared de la camara de vacm para dirigir un(os) medio(s) de limpieza y/o esterilizacion sobre la superficie exterior de la pared del tambor y/o en el interior del tambor.
De acuerdo con ello, se proporciona una lmea de proceso para la produccion de partmulas liofilizadas en condiciones cerradas, en la que la lmea de proceso comprende un liofilizador como se perfila aqm. Al menos una seccion de transferencia esta prevista para una transferencia de producto entre un dispositivo separado y el liofilizador, en la que cada uno del liofilizador y la(s) seccion(es) de transferencia estan adaptados por separado para operacion cerrada. Esto implica que el liofilizador y/o la(s) seccion(es) de transferencia se pueden adaptar u optimizar individualmente para operacion esteril y de manera independiente la seccion de transferencia puede estar adaptada individualmente para proteger un flujo de producto esteril. En formas de realizacion espedficas, la seccion de transferencia esta adaptada para proteger la esterilidad y/o mantener la contencion a lo largo de un flujo del producto que se extiende a traves de la seccion de transferencia en el tambor rotatorio o fuera del tambor rotatorio / camara de vacm del liofilizador.
En ciertas formas de realizacion, la seccion de transferencia puede estar montada mecanicamente de forma permanente en la camara de vacm (de acuerdo con otras formas de realizacion, una seccion de transferencia esta montada mecanicamente de forma desprendible en la camara de vacm). Por ejemplo, la seccion de transferencia puede comprender una estructura de doble pared, en la que la pared exterior es una pared de confinamiento que afsla hermeticamente el “volumen de proceso” interior de la seccion de transferencia desde un entorno, y la pared exterior esta montada en la camara de vacm con el fin de asegurar la conexion hermetica con el liofilizador. Una pared interior de la seccion de transferencia puede formar, por ejemplo, un medio de grna tal como un tubo para guiar un flujo de producto dentro y fuera del liofilizador, por ejemplo un tambor rotatorio del liofilizador. La pared interior de la seccion de transferencia no tiene que estar acoplada con la camara de vacm y/o el tambor rotatorio del liofilizador. Por ejemplo, puesto que el tambor esta en comunicacion abierta con la camara de vacm, el tambor puede estar provisto con un orificio para guiar medios de la seccion de transferencia que se extiende dentro del tambor.
En una forma de realizacion espedfica, esta prevista una primera seccion de transferencia para una transferencia de producto desde un dispositivo separado de la lmea de proceso para la produccion de partmulas congeladas hasta el liofilizador. La primera seccion de transferencia puede comprender un canal de carga que se proyecta dentro del tambor abierto sin acoplamiento con el. Adicional o alternativamente, una segunda seccion de transferencia puede estar prevista para una transferencia de producto desde el liofilizador hasta un dispositivo separado de la lmea de proceso para descargar las partmulas liofilizadas.
En variantes de la invencion, el liofilizador comprende al menos un medio de grna de descarga para guiar las partmulas liofilizadas para ser descargadas desde el tambor abierto a traves de la camara de vacm hasta la segunda seccion de transferencia indicada anteriormente. Tales medios de grna pueden estar dispuestos dentro del tambor y/o adicionalmente en el exterior del tambor dentro de la camara de vacm. Cuando se dispone dentro del tambor, una parte o todos los medios de grna pueden estar adaptados para mezclar el producto a granel, cuando el tambor es rotatorio en una direccion de rotacion, y para servir una descarga cuando el tambor es girado en otra direccion de rotacion.
Una o mas secciones de transferencia del dispositivo pueden estar adaptadas para transferencia por gravedad del producto (y/u otros mecanismos de transporte, tales como mecanismos basados en tornillo sin fin, basados en presion, basados en presion neumatica). En general, una seccion de transferencia entre dispositivos separados de la lmea de proceso en condiciones erradas incorpora mas funcionalidad que un medio de grna simple, tal como un tubo o canal. En un primer aspecto, se pueden mantener condiciones espedficas del proceso a lo largo de la trayectoria de flujo, por ejemplo con respecto a una temperatura deseada, y en un segundo aspecto, se realiza transferencia de producto en condiciones cerradas, por ejemplo la seccion de transferencia puede estar adaptada para proteger la esterilidad. De manera similar, una seccion de transferencia para una transferencia de producto entre dispositivos separados de la lmea de proceso en condiciones cerradas incorpora mas funciones / funcionalidad que un aislador que comprende uno o mas medios de grna simples, tales como un tubo o canal, ya que un aislador convencional no esta adaptado rtpicamente para mantener condiciones espedficas del proceso. Espedficamente, en configuraciones rtpicas vistas en el campo, las paredes de un aislador proporcionan cierre hermetico de un volumen encerrado, pero
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no estan adaptadas para mantener condiciones deseadas del proceso dentro del volumen.
Formas de realizacion de una seccion de transferencia de acuerdo con la invencion pueden comprender una superficie de la pared interior controlable en la temperatura. Por ejemplo, en casos donde la seccion de transferencia comprende una pared doble, como se ha ejemplificado anteriormente, o bien una superficie interior de una pared exterior o una superficie interior de una pared interior que forman medios de grna, tales como un tubo o canal para un flujo de producto pueden estar disenadas o concebidas tecnicamente para ser controlables en la temperatura. En ciertas formas de realizacion de una lmea de proceso que comprende multiples secciones de transferencia, una o mas de las secciones de transferencia estan adaptadas para control activo de la temperatura, mientras que una o mas de otras secciones de transferencia no estan adaptadas. Por ejemplo, una seccion de transferencia prevista para descargar partmulas liofilizadas desde el liofilizador puede estar adaptada espedficamente para control activo de la temperatura, ya que las partmulas despues del secado no necesitan normalmente refrigeracion espedfica, mientras que la seccion de transferencia que grna las partmulas congeladas para secado dentro del liofilizador puede ser adaptada para control activo de la temperatura, en particular refrigeracion, con el fin de proporcionar condiciones optimas del proceso y de esta manera prevenir o retardar el desarrollo de caractensticas no deseadas del producto, por ejemplo, a partir de aglomeracion de partmulas congeladas.
Una seccion de transferencia de acuerdo con la invencion puede comprender una valvula o medio de sellado / separacion similar para separar de forma sellada el liofilizador desde otros dispositivo de la lmea de proceso. El liofilizador puede estar adaptado para condiciones operativas cerradas separadas que incluyen, pero no estan limitadas a secado por congelacion, y limpieza y/o esterilizacion del liofilizador. Por ejemplo, en el caso de una operacion separada de secado por congelacion realizada bajo separacion de otros dispositivos de proceso, el liofilizador puede requerir equipo exclusivo para controlar condiciones del proceso tales como la presion. En estas formas de realizacion, el equipo exclusivo puede incluir, pero no esta limitado a una o mas bombas de vado, que no estan separadas por operacion de sellado de una o mas secciones de transferencia que grnan el flujo de producto dentro y/o fuera del liofilizador.
La invencion se refiere tambien a un proceso para la produccion a granel de partmulas liofilizadas en condiciones cerradas, en el que el proceso se realiza utilizando un liofilizador como se describe y se comprende aqrn. El proceso puede comprender al menos las etapas siguientes:1) cargar partmulas congeladas al tambor del liofilizador; 2) secar por congelacion las partmulas en el tambor rotatorio que esta en comunicacion abierta con la camara de vado del liofilizador; y 3) descargar las partmulas desde el liofilizador. La camara de vado del liofilizador puede ser accionada en condiciones cerradas durante el procesamiento de las partmulas.
El proceso puede comprender, ademas, una o mas etapas de control de la temperatura de una superficie de la pared interior de la menos uno de una camara de vado y el tambor. En algunas formas de realizacion, el tambor es rotatorio no solo en la etapa de secado, sino tambien en la etapa de carga. De acuerdo con variantes de estas formas de realizacion, el tambor es rotatorio en la etapa de carga con una velocidad de rotacion alterada, es decir, mas lenta en comparacion con la etapa de secado.
Ventajas de la invencion
La invencion proporciona, entre otras cosas conceptos de diseno e ingeniena para dispositivos para la produccion de partmulas a granel liofilizadas en condiciones cerradas. Con respecto a la manipulacion de producto esteril, el presente liofilizador puede ser accionado en un entorno no esteril sin la necesidad de un aislador adicional. Por lo tanto, se pueden evitar la complejidad anadida y los costes relacionados con el empleo de un aislador, proporcionando todavfa al mismo tiempo esterilidad del producto, por ejemplo, de acuerdo con los requerimientos de Buenas Practicas de Fabricacion (“GMP”). De acuerdo con ciertas formas de realizacion, se proporciona una limitacion por la camara de vado del liofilizador de la invencion, tal como una pared de confinamiento que confina o define el volumen del proceso. El lfmite puede estar adaptado para funcionar como un aislador convencional y/o para contribuir a establecer o mantener condiciones deseadas del proceso en el volumen del proceso, tal como estableciendo y manteniendo un regimen de temperatura, regimen de presion, etc. deseados.
En formas de realizacion preferidas, no se requiere un aislador para proporcionar una operacion en condiciones cerradas con el liofilizador de acuerdo con la invencion. De acuerdo con ello, en estas formas de realizacion, los aisladores convencionales, como se emplean tfpicamente en el campo, no son apropiados para implementar un liofilizador y/o una lmea de proceso de acuerdo con los principios de diseno de la presente invencion. En contraste con los disenos convencionales, por ejemplo, un medio de aislamiento de un aislador (por ejemplo, una pared de aislamiento del mismo) tendna que ser adaptado para no solo proporcionar aislamiento o separacion hermetica entre un lado interior y un lado exterior, sino que tendna que adaptarse tambien al menos para contribuir a controlar condiciones de proceso deseadas en el interior.
Mas espedficamente, en lmeas de proceso de secado por congelacion convencionales despues de establecer inicialmente condiciones esteriles dentro del aislador (por ejemplo, de acuerdo con requerimientos GMP), el operador debe confirmar cada hora o cada pocas horas que se esta manteniendo realmente la esterilidad dentro del
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aislador. Esta situacion requiere el empleo de equipo sensor y de procedimientos de supervision costosos. Como se describe aqm, la presente invencion evita estos requerimientos de equipo y procedimientos de supervision costosos. De acuerdo con ello, en formas de realizacion particularmente preferidas, se reducen considerablemente los costes de produccion en comparacion con liofilizadores convencionales / lmeas de procesos de secado por congelacion convencionales que emplean aisladores. Se pueden realizar reducciones de costes similares con respecto a los requerimientos de contencion en procesos de secado por congelacion.
De acuerdo con otro ejemplo, la pared de confinacion o medios similares que definen el volumen del proceso de la camara de vado estan disenados para evitar, en la mayor medida posible, areas cnticas particularmente propensas particularmente a contaminacion o polucion. En formas de realizacion preferidas, la camara de vado y/o tambor estan adaptados espedficamente para limpieza y/o esterilizacion eficientes. En un escenario de secado por congelacion convencional, no es factible que el aislador y una superficie exterior del equipo de procesamiento dispuestos dentro del aislador esten disenados espedficamente a este respecto.
La carcasa / camara de vado se puede considerar que esta dedicada particularmente para proporcionar un volumen de proceso y un medio de separacion o aislamiento para el volumen de proceso desde el medio ambiente, mientras que el tambor puede considerarse como particularmente dedicado para una sublimacion eficiente de vapor de agua desde las partfculas. Tal separacion de tareas permite su optimizacion separada y reduce las interferencias potenciales. Puesto que las funciones de proporcionar condiciones de proceso y esterilidad / contencion se pueden separar en parte o totalmente desde el tambor, se puede ignorar su capacidad de rotacion cuando se optimizan estas funciones. Esto simplifica el diseno del tambor y de esta manera permite eventualmente una aplicacion amplia de liofilizadores basados en tambor. Por ejemplo, consideremos un caso en el que el tambor rotatorio para recibir las partfculas esta en comunicacion abierta con una camara de carcasa (camara de vado). Las condiciones del proceso dentro del volumen de proceso se pueden establecer / mantener por la camara estacionaria en lugar de por el tambor rotatorio. Esto simplifica el diseno con respecto a los medios de control del proceso, tales como equipo de calentamiento / refrigeracion, medios de calentamiento / refrigeracion y/o equipo para proporcionar condiciones de presion (vado) al volumen de proceso. En un ejemplo, se evita la necesidad de acoplar una bomba de vado estacionaria al tambor rotatorio por un medio de sellado complejo, puesto que la bomba solamente necesita estar acoplada a la camara estacionaria.
Como otro ejemplo, que proporciona el tambor en conexion abierta con la camara, simplifica la carga del tambor rotatorio con las partfculas. No se requiere un medio de sellado complejo para el equipo estacionario, por ejemplo canales de carga que se extienden dentro del tambor rotatorio.
Aunque la presente invencion no esta destinada para estar limitada por ningun mecanismo, el empleo de un tambor rotatorio para el secado de las partfculas incrementa la superficie efectiva del producto que, a su vez, acelera la transferencia de masas y de calor, en comparacion con el secado de las partfculas en reposo (consideremos, por ejemplo, el secado convencional basado en vial o el secado a granel en bandejas estacionarias). Mas espedficamente, en casos de un secado por congelacion en vial, la disponibilidad incrementada de superficie del producto proporcionada por movimiento de rotacion permite una transferencia de masas y de calor mas eficiente que la que se ve en el secado del producto en vial. Por ejemplo, debido a la superficie incrementada del producto, la transferencia de masas y de calor no tiene que tener lugar a traves del producto congelado, debido a que existen menos capas de material que ralentizan una difusion del vapor de agua en comparacion con el secado en viales. Ademas, no estan presente topes para impedir la liberacion y retirada del vapor de agua. Con el secado de producto a granel, desaparece la necesidad de carga y descarga de los viales que, a su vez, conduce a diseno simplificado y/o a opciones de flexibilidad para el liofilizador. Puesto que la etapa de llenado se puede realizar despues del secado por congelacion, no se requieren, en general, viales espedficos, tapones, contenedores IBCs (“Contenedores de envases intermedios”), etc., El secado basado en tambor a granel puede conducir a condiciones de secado mas homogenea para todo el lote.
O bien o ambos de la camara de vado y el tambor pueden comprender una pared controlable en la temperatura. Esta caractenstica permite un control eficiente de la temperatura para operacion en condiciones cerradas y puede evitar o reducir el empelo de otros medios de refrigeracion / calentamiento, tales como equipo para proporcionar flujo de gas seco, fno y tfpicamente esteril a traves del volumen de proceso y/o equipo de calentamiento tal como radiadores, placas calefactoras, etc. dentro del volumen de proceso. Esta caractenstica se contempla para reducir la complejidad y los costes del liofilizador y/o la lmea de proceso, en la que se puede emplear el liofilizador.
Varias formas de realizacion de la invencion pueden ser proporcionadas de manera flexible con uno o mas mecanismos calefactores. Por ejemplo, para calentar partfcula durante la liofilizacion, adicionalmente o como una alternativa a paredes calefactables del tambor y/o de la camara de vado, se podna proporcionar calentamiento por microondas (y/o todavfa otros mecanismos calefactores). Hay que indicar que los metodos de calentamiento por microondas adolecen con frecuencia del problema de inhomogeneidades del campo de microondas que pueden ocurrir a escalas de longitudes de ondas, por ejemplo a escalas de aproximadamente 10 cm a 15 cm. Estas escalas son mayores que los tamanos de las partfculas (en o por debajo de escalas de centimetros) y, por lo tanto, puedan dar como resultado que algunas partfculas reciben transferencia excesiva de energfa y sobrecalentamiento,
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fundicion e incluso combustion, mientras otras partfculas reciben demasiado poca transferencia de calor provocando como resultado una demora en la sublimacion.
Una medida para solucionar el problema de la inhomogeneidad puede ser proporcionar magnetrones multiples y/o gmas de ondas multiples que se extienden hasta la cavidad de secado por congelacion, por ejemplo el tabor (o la camara de vado). No obstante, de acuerdo con formas de realizacion espedficas de la invencion, es suficiente un magnetron individual y una grna de ondas individual para guiar las microondas dentro de la via del tambor, por ejemplo, desde un orificio del tambor (por ejemplo, el orificio de carga). Sin desear vincularse a ninguna teona, el impacto de las inhomogeneidades de campo dentro del tambor se puede reducir al mmimo en comparacion con las partfculas estacionarias liofilizadas (por ejemplo, secado basado en vial, y/o secado basado en bandeja, incluyendo secado por vibracion), puesto que con el secado basado en tambor las partfculas estan en movimiento permanente debido a la rotacion del tambor. Mientras las trayectorias de las partfculas en el campo de microondas son al menos del orden de la longitud de onda de las microondas, resulta un calentamiento, en general, sustancialmente uniforme de las partfculas.
Generalmente, las formas de realizacion del liofilizador de acuerdo con la invencion se pueden adaptar de una manera flexible a requerimientos espedficos del proceso, por ejemplo regfmenes deseados del proceso. Dependiendo de los detalles de uno o mas regfmenes del proceso que se desea que realice el dispositivo, puede ser suficiente proporcionar solamente uno de la camara o el tambor con una pared controlable en la temperatura. En otras aplicaciones, por ejemplo, en casos donde el liofilizador esta destinado para ser utilizado para un rango amplio de regfmenes de proceso, tanto el tambor como la camara pueden ser equipados con paredes controlables en la temperatura. En un ejemplo, el tambor puede estar configurado para proporcionar control adicional o suplementario de la temperatura sobre los proporcionados por la camara.
El control de la temperatura puede incluir aplicar refrigeracion, por ejemplo antes y/o durante la carga del tambor con partfculas. Adicional o alternativamente, el control de la temperatura puede incluir aplican calentamiento, por ejemplo, durante el proceso de liofilizacion y/o durante un proceso suplementario, tal como una esterilizacion.
Proporcionar la camara y/o el tambor con un medio de calentamiento para calentar una pared, por ejemplo una pared interior (opcionalmente una pared exterior del tambor) proporciona varias ventajas, tales como reduccion de tensiones mecanicas y/o tiempos de transicion acortados para transmision desde un modo operativo a otro (por ejemplo, transicion desde un secado por congelacion hasta un modo de limpieza y/o esterilizacion). Tal transicion puede implicar que se aplique vapor caliente a estructuras mantenidas durante el secado a temperaturas alrededor de por ejemplo -60°C. El calentamiento, por ejemplo, de las paredes interiores de la camara y/o del tambor permite una adaptacion suave de estructuras actualmente fnas antes de aplicarles vapor y de esta manera permite acortar considerablemente las escalas de tiempo comparado con un calentamiento pasivo despues de la terminacion del proceso de secado. De manera similar, un medio de refrigeracion activo puede acortar los tiempos de refrigeracion despues de un proceso de limpieza y/o esterilizacion que implica altas temperaturas. De acuerdo con un ejemplo espedfico, un tiempo de refrigeracion pasivo para una configuracion dada puede ir de 6 a 12 horas, que se puede acortar hasta aproximadamente 1 hora (o menos) mediante refrigeracion activa, por ejemplo, de una o mas paredes de la camara y/o del tambor.
Las entidades estructurales referidas aqrn como secciones de transferencia se describen aqrn como una opcion para proporcionar la transferencia de partfculas dentro y/o fuera del liofilizador en condiciones cerradas, es decir, bajo la proteccion de la esterilidad y/o la provision de condiciones de contencion. Un metodo de diseno que incluye tales entidades permite la flexibilidad cuando se integra el liofilizador con otros dispositivos separados en una lmea de proceso. Una seccion de transferencia puede proporcionar: 1) aislamiento del medio amiente, es decir, proporcionar condiciones cerradas; 2) condiciones deseadas del proceso, por ejemplo a traves de refrigeracion; y 3) guiar el flujo de producto desde un dispositivo a otro. Estas (y otras) tareas pueden ser realizadas por diferentes componentes de una seccion de transferencia. Por ejemplo, una seccion de transferencia de doble pared puede comprender una pared exterior cerrada hermeticamente para proporcionar condiciones cerradas, que pueden estar conectadas de manera correspondiente a una pared exterior de la camara de vado, mientras que una pared interior de la seccion de transferencia comprende un canal, tubo, tubena o medios de grna similares para las partfculas. Los medios de grna se pueden extender a traves de la pared o paredes de la camara dentro del tambor, con o sin acoplamiento con el tambor. La asignacion de tareas a diferentes componentes estructurales en el liofilizador y/o la seccion de transferencia permite de esta manera un diseno simplificado, pero eficiente.
Puesto que el volumen del proceso es proporcionado permanentemente por la camara de carcasa (vado) del liofilizador, los dispositivos liofilizadores de acuerdo con formas de realizacion de la invencion se pueden adaptar de una manera flexible a uno o mas de varios tipos de instalaciones de descarga y recipientes de descarga, en los que se llenan las partfculas secas. Despues de descargar las partfculas desde el tambor, las partfculas pueden ser llenadas directamente en condiciones cerradas proporcionadas por la camara en contenedores recibidos en o fijados a la camara. De manera alternativa, se puede prever una seccion de transferencia para guiar las partfculas dentro de una seccion separada de manipulacion de producto para operaciones de descarga y/u otras operaciones de manipulacion del producto. Los medios de grna para guiar el flujo de producto desde el tambor hasta recipientes y/o
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hasta la seccion de transferencia pueden ser proporcionados de manera flexible dentro del volumen del proceso comprendo por las condiciones cerradas proporcionadas por la camara estacionaria.
El liofilizador de acuerdo con la invencion se puede emplear, en general, para secar un espectro amplio de partmulas, tales como granulos o pastillas de diferentes tamanos y/o rangos de tamanos. El liofilizador de acuerdo con la invencion puede ser accionado de una manera flexible en un modo de lotes, por ejemplo para secado por congelacion de un lote de partmulas y/o puede ser accionado en un modo continuo, por ejemplo durante una fase de carga del liofilizador puede recibir continuamente partmulas congeladas desde un dispositivo de generacion de partmulas dispuesto curso arriba, puede prevenir la aglomeracion de las partmulas recibidas, y proporcionar una refrigeracion adecuada. Pero esto es una ilustracion de la flexibilidad proporcionada por una o mas de las formas de realizacion de la presente invencion.
Al menos uno de la camara y el tambor pueden adaptarse para CiP y/o SiP, lo que simplifica la limpieza y/o esterilizacion, y contribuye a acortar los tiempos de mantenimiento entre operaciones de produccion, etc. A este respecto, el liofilizador de acuerdo con la invencion puede adaptarse espedficamente para limpieza / esterilizacion eficiente. Por ejemplo, el tambor, la camara, o ambos pueden estar inclinados para drenaje de lfquidos y/o condensados de limpieza y/o esterilizacion desde dispositivos respectivos. En ciertas formas de realizacion, un orificio existente en la pared de confinamiento del volumen del proceso puede ser reutilizado para drenaje, por ejemplo, un orificio para una conexion al condensador proporcionando de esta manera un diseno simple, pero eficiente.
En general, la capacidad plena para CiP / SiP permite un diseno del liofilizador, en el que el volumen del proceso se puede mantener hermeticamente cerrado de forma permanente, es decir, integrado, por medios simples tales como conexiones soldada o fijadas con bulones, lo que permite un diseno y un rendimiento de coste eficiente cuando se compara con dispositivos que requieren intervencion manual y/o desmontaje, por ejemplo para fines de limpieza y/o de esterilizacion y, por lo tanto, son correspondientemente restrictivos en su diseno.
Breve descripcion de las figuras
Otros aspectos y ventajas de la invencion seran evidentes a partir de la siguiente descripcion de formas de realizacion particulares ilustradas en las figuras, en las que:
La figura 1 es una ilustracion esquematica de una primera forma de realizacion de un liofilizador de acuerdo con la invencion.
La figura 2 es una ilustracion esquematica de una segunda forma de realizacion de un liofilizador en una vista lateral.
La figura 3 es una vista esquematica de la seccion transversal que ilustra detalles del liofilizador de la figura 2.
La figura 4 ilustra detalles de la camara de vado y el tambor del liofilizador de la figura 3.
La figura 5 ilustra en parte una lmea de proceso que comprende un liofilizador de acuerdo con la invencion.
La figura 6 es una vista en seccion de una tercera forma de realizacion de un liofilizador de acuerdo con la invencion; y
La figura 7 muestra un diagrama de flujo que ilustra una operacion del liofilizador de las figuras 2, 3.
Descripcion detallada de formas de realizacion preferidas
La figura 1 ilustra de forma esquematica componentes de la forma de realizacion 100 de un liofilizador, en el que se indica una asignacion de funciones a los componentes y una interaccion de los mismos. El liofilizador 100 se puede emplear en una lmea de proceso para la produccion a granel de partmulas liofilizadas en condiciones cerradas. El liofilizador 100 comprende una camara de carcasa 102 y un tambor 104, y esta conectado con secciones de transferencia 106 y 108 para una transferencia del producto P/110 dentro y fuera de un volumen del proceso 112, respectivamente.
La tarea 114 de la camara de carcasa 102 consiste en definir el volumen del proceso 112 y establecer / mantener condiciones del proceso, tales como presion, temperatura, humedad, etc. dentro de valores deseados en el volumen del proceso 112, que incluye que la camara de carcasa 102 esta equipada con medios para controlar parametros apropiado del proceso de manera correspondiente con el fin de proporcionar un regimen de proceso deseado al volumen 112 de una manera bien definida, fiable y repetible.
En una forma de realizacion, la camara de carcasa 102 esta adaptada para proporcionar condiciones de vado al volumen de proceso 112, en la que “vado” se entiende que denota una presion baja o una presion negativa por debajo de una presion atmosferica, como se conoce por un tecnico en la materia. Las condiciones de vado como se utilizan aqrn pueden significar tan bajas como 10 milibares, o 1 milibar, 500 microbares o 1 microbar. Debena
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indicarse que la liofilizacion puede realizarse, en general, en diferentes reg^enes de presion y puede realizarse, por ejemplo, bajo presion atmosferica. Muchas de las configuraciones de liofilizador descritas aqu incluyen a pesar de todo una camara de carcasa que aloja un tambor rotatorio, en la que la camara de carcasa esta implementada como una camara de vado, ya que la liofilizacion puede realizarse de una manera eficiente en vado. Por lo tanto, la camara de carcasa 102 en la figura 1 esta denotada a continuacion como una “camara de vado”, aunque debe entenderse que una camara de vado es, sin embargo, una forma de realizacion de una camara de carcasa general, que puede ser considerada apropiada para implementar los conceptos de diseno descritos aqrn.
En general, la camara de carcasa (vado) 102 funciona para establecer o mantener condiciones de proceso predefinidas en un volumen del proceso 112 a traves de la aplicacion de parametros del proceso, cuyo control se indica generalmente como bloque funcional 114 en la figura 1. Con referencia a una condicion del proceso “vado”, la condicion se puede establecer / mantener por equipo de control asociad con la camara de vado 102, tal como un bomba de vado, de acuerdo con parametros de control apropiados, donde puede existir alguna regulacion de realimentacion de condiciones del proceso como se miden en o en asociacion con el volumen del proceso 112 con el fin de ajustar de acuerdo con ello parametros de control del proceso. La ilustracion de la circuitena opcional del sensor asf como la circuitena de la regulacion de realimentacion se omiten de la figura 1. Pero una bomba de vado es una de una pluralidad de dispositivos del equipo que podnan aplicarse en o en asociacion con la camara de vado 102 en la figura 1, pero la bomba de vado se omite tambien de la figura por claridad.
Con respecto a una condicion del proceso “temperatura” dentro del volumen del proceso 112, en formas de realizacion preferidas, estan previstos medios de control de la temperatura (calentamiento y/o refrigeracion) en asociacion con la camara de vado. Medios adecuados de control de la temperatura pueden comprender la aplicacion de un medio de refrigeracion, medio de calentamiento, calor de radiacion (en los que la radiacion puede ser radiacion de microondas, por ejemplo), calor electrico, etc. al volumen del proceso 112, o bien indirectamente a traves de una superficie de la pared interior de la camara de vado 102 y/o directamente a traves de la aplicacion al interior de la camara de vado 102 (es decir, el volumen del proceso 112). Por ejemplo, la energfa de calentamiento puede ser irradiada directamente al volumen del proceso. El control apropiado de los parametros de los medios de calentamiento y/o de refrigeracion cae con preferencia bajo el bloque funcional 114.
Con respecto a una condicion del proceso “humedad”, es decir, un contenido de vapor de agua del volumen de proceso 112, se puede proporcionar un condensador (omitido en la figura 1) en asociacion con la camara de vado 102, es decir, en comunicacion temporal o permanente con el volumen del proceso 112. Por ejemplo, durante una operacion de produccion (es decir, un secado de las partfculas “P”), con el fin de establecer y mantener una condicion del proceso de un valor predefinido para la humedad en volumen 112, uno o mas de los parametros del proceso 114 pueden estar relacionados con la operacion del condensador.
Las tareas ilustradas en la casilla 114 en la figura 1 pueden referirse no solo a una operacion de la camara de vado 102 durante un secado por congelacion sino tambien a otros procesos / modos operativos. Por ejemplo, al liofilizador 100 puede ser accionado en un modo de lote o carga, en el que las partfculas P son guiadas de una manera casi continua desde un generador de partfculas dispuesto curso arriba (por ejemplo, un congelador por pulverizacion, torre de aglomerados, etc.) a traves de la seccion de transferencia 106 hasta el liofilizador 100. Por lo tanto, el producto fluye con la tasa de generacion de partfculas dentro del liofilizador, es decir, que el tambor 104 es cargado con la tasa de generacion de partfculas. En el modo de carga, las condiciones del proceso pueden comprender una presion similar como en el generador de partfculas de curso arriba, y/o puede comprender una presion del orden de una presion atmosferica (y/o una presion en la seccion de transferencia 106). Una temperatura en el volumen del proceso 112 puede ser controlada tambien de manera similar a una temperatura en el generador de partfculas (y/o una temperatura en la seccion de transferencia 106). Dependiendo de los detalles de la generacion de partfculas, en el modo de carga, una humedad del volumen del proceso 112 puede o no ser controlada activamente.
Las funciones 114 pueden comprender, ademas, el control de parametros del proceso para un modo de limpieza y/o un modo de esterilizacion. En una forma de realizacion, el liofilizador 100 esta equipado con uno o mas medios, tales como puntos de acceso de limpieza / esterilizacion (por ejemplo, toberas, cabezas de toberas multiples, etc.) asf como uno o mas medios de drenaje para implementar CiP y/o SiP para la camara de vado 102. Hay que indicar que tales puntos de acceso no tienen que estar dispuestos necesariamente directamente en la camara de vado, por ejemplo, unos medios para dirigir un medio de limpieza / esterilizacion a estructuras tales como una pared interior de la camara de vado 102 pueden estar dispuestos en asociacion con el tambor 104 alojado en la camara 102. El control de parametros relacionados con el flujo de medio de limpieza / esterilizacion hasta los puntos de acceso puede ser parte de las funciones 114. De manera similar, parametros relacionados con medios de control de la presion y/o la temperatura descritos anteriormente pueden ser controlados tambien activamente en el modo de limpieza / esterilizacion, y/o en un modo de transicion para la transicion desde uno de los modos descritos anteriormente hasta otro. Por ejemplo, una refrigeracion de la camara de vado despues de la limpieza / esterilizacion y/o un calentamiento de la camara 102 despues del proceso de secado se puede acortar opcionalmente por control activo de la temperatura.
Debe entenderse que las funciones 114 incluyen con preferencia, pero no requieren la ejecucion de programas de
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control, procedimientos o programas predeterminados que implementan un regimen de proceso o procesamiento espedfico a traves de la definicion de secuencias de tiempo para parametros relevantes de control.
Ademas del papel o tarea (conjunto de tareas, bloque de funciones) 114 de control de condiciones de proceso en volumen 112 en varios modos operativos, la camara de vado 102 tiene asociado tambien con ella el papel 116 de separar o aislar el volumen de proceso 112 desde un medio ambiente 118 del volumen 112. Las funciones relacionadas con la tarea 116 se pueden referir al menos a una de proteger una condicion de esterilidad dentro del volumen de proceso 112 (incluyendo o no partfculas P, por ejemplo, despues o antes de la carga) y proporcionar contencion para el interior de la camara 102, es decir, prevenir cualquiera transferencia de material desde el volumen del proceso 112 hasta el medio ambiente 118, ya sea producto (farmaco) solido, lfquido, gaseoso o excipientes, polucion o atricion. Para implementar la tarea 116, la camara 102 puede comprender una pared 120 cerrada parcial o totalmente hermetica. La pared 120 puede definir esencialmente el volumen del proceso 112 como el interior o dentro de ella. La pared 120 puede comprender una pared individual, una pared doble, o una combinacion de ellas.
Por ejemplo, en ciertas formas de realizacion, la pared 120 esta cerrada hermeticamente con un mmimo de orificios perfectamente definidos para una transferencia de materia y de energfa dentro y fuera del volumen el proceso 112 asf como soporte mecanico para estructuras que miran dentro el volumen del proceso 112. Los orificios en la pared 120 pueden comprender multiples secciones de transferencia 106 y 108, puntos de acceso del medio de limpieza / esterilizacion mencionados anteriormente, uno o mas orificios de drenaje para la retirada de restos de limpieza y/o esterilizacion, y orificios de detectores. El bloque de funcional 116 puede comprender un control activo de valvulas y/u otros medios de sellado disgustos en o en asociacion con uno o mas de los orificios indicados anteriormente, y puede comprender tambien funciones relacionadas con la determinacion / deteccion de si se establecen de hecho condiciones cerradas deseadas o se mantienen dentro del volumen del proceso 112.
Volviendo al tambor 104 y a las varias funciones descritas hasta ahora, hay que indicar que el tambor 104, en formas de realizacion preferidas, se puede cargar con partfculas P en un modo de carga, en el que ciertas formas de realizacion del mismo ya han sido descritas anteriormente. Las partfculas se pueden cargar y mantener en el tambor de rotacion 104 durante un modo de secado y posteriormente se pueden descargar desde el tambor / descargar desde el liofilizador 100 en un modo de vaciado / descarga. Por consiguiente, una de las tareas (papeles, bloques de funciones) asignadas al tambor 104 es la tarea 122 de recibir y transportar partfculas P transferidas dentro del liofilizador 100 a traves de la seccion de transferencia 106. La tarea 122 se puede conseguir, por ejemplo, por un diseno apropiado del tambor para recibir y mantener la cantidad deseada de partfculas. Ademas, una inclinacion del tambor puede ser controlada activamente para permitir una o mas de las operaciones de carga, secado y descarga. Por ejemplo, el tambor 104 puede estar inclinado desde una posicion general por defecto para descarga de las partfculas y se puede retornar posteriormente a la posicion por defecto. Las funciones activas de la tarea 122 pueden comprender detectar propiedades a granel, que incluyen detectar un nivel de carga y/o detectar un grado de aglomeracion de partfculas asf como detectar propiedades de las partfculas, tales como temperatura o humedad.
El bloque funcional 124 en la figura 1 ilustra que el tambor 104 puede comprender o estar equipado, ademas, con uno o mas medios para asistir en el control de las condiciones del proceso en el volumen del proceso 112 durante uno o mas de los varios modos operativos del liofilizador 100. En principio, el control de las condiciones del proceso puede ser asignado a uno o ambos de la camara de vado 102 y el tambor 104 o ambos estan en contacto directo con el volumen del proceso 112. No obstante, se contempla que para muchas aplicaciones, la camara de vado 102 puede asumir la mayor parte del control de las condiciones del proceso (bloque funcional 114), mientras que el tambor 104 asiste (bloque funcional 124), si se requiere, ya que el equipo de control correspondiente de los parametros del proceso puede estar dispuesto, en general, con preferencia en o en asociacion con la camara estacionaria en lugar del tambor rotatorio para diseno de coste efectivo.
Por lo tanto, las funciones de control 124 de la condicion suplementaria del proceso se pueden ver como opcionales. Por ejemplo, el tambor rotatorio 104 puede estar equipado opcionalmente con medios para controlar una presion o una humedad en el volumen del proceso 112. A este respecto, hay que indicar que el volumen interno del tambor 126 se puede mantener en comunicacion permanente con el volumen externo 128 (se entiende que ambos volumenes 126 y 128 forman juntos el volumen del proceso 112) con respecto a la transferencia de material y energfa, de tal manera que, por ejemplo, las condiciones de presion, temperatura y humedad se compensan generalmente en los volumenes 126 y 128. Aunque la presente invencion no esta limitada a ningun mecanismo o teonas de funcionamiento particulares, se contempla que, en principio, el mantenimiento del tambor y la camara en comunicacion abierta no impedina el control de la presion y/o la humedad a traves del tambor, pero esta puede no ser generalmente una opcion preferida.
La tarea 124 puede comprender un control (suplementario) de la temperatura dentro del volumen del proceso 112. Por ejemplo, en algunas formas de realizacion, se pueden disponer uno o mas medios de calefaccion y/o de refrigeracion en el tambor o asociados de otra manera con el tambor 104 con el fin de asistir a los medios correspondientes de control de la temperatura (funcion 114) de la camara de vado 102. Por ejemplo, se pueden proporcionar medios calefactores apara asistir en el calentamiento del volumen del proceso 112 y/o partfculas P, y/o
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se pueden proporcionar medios de refrigeracion para una refrigeracion adicional durante una fase de carga. Se contempla que los medios de control de la temperatura en el tambor 104 puedan sustituir a los medios correspondientes en la camara 102.
El soporte de un secado eficiente de las partfculas P se indica como un papel extra 130 del tambor 104 en la figura 1. A este respecto, hay que indicar que una o mas ventajas relacionadas con los principios de diseno que se describen aqrn se pueden conseguir tambien empleando un soporte de partfculas que comprende una o mas bandejas estacionarias o vibratorias para recibir las partfculas llenas en viales o como producto a granel. No obstante, se considera que es una opcion de diseno preferida con vistas a la eficacia en terminos de tiempos de secado, resultados del secado, costes de produccion, etc. emplear un tambor rotatorio como el soporte de partfculas. Por esta razon, el componente 104 se refiere como tambor 104, aunque debe entenderse que, en general, se pueden emplear adicional o alternativamente otros soportes de partfculas en funcion de las circunstancias, tales como, por ejemplo, tamano del lote, eficiencia deseada del secado y tiempo de secado, y contenido de humedad admisible de las partfculas despues del secado, etc.
Otros ejemplos de funciones incluidos en la tarea 130 comprenden que el tambor puede estar adaptado espedficamente para soportar una superficie de producto grande durante el secado, que puede incluir una velocidad de rotacion apropiada del tabor asf como otras medidas que soportan una revolucion y mezcla eficientes de las partfculas. A este respecto, velocidades de rotacion tfpicas durante un proceso de liofilizacion incluyen, pero no estan limitadas aproximadamente a 0,5 - 10 revoluciones por minuto (rpm), con preferencia entre 1 - 8 rpm, mientras que la velocidad de rotacion durante una carga en una forma de realizacion se puede ajustar aproximadamente a 0,5 rpm.
Como otro ejemplo, una funcion de control se refiere a mantener alta el area de la superficie del producto previniendo la aglomeracion de partfculas durante la carga, lo que a su vez se puede conseguir, por ejemplo, manteniendo el tambor 104 en rotacion (lenta) durante el calentamiento. Las condiciones del proceso de control de acuerdo con el papel 124 se contemplan tambien para soportar, ademas, el secado eficiente. Por lo tanto, algunas medidas pueden ser asignadas de forma arbitraria a una o la otra de las tareas 124 y 130; esta se puede referir, por ejemplo, a la aplicacion de calor al volumen el tambor 126.
Hay que indicar que cualquier funcion relacionada con proporcionar condiciones cerradas al volumen del proceso 112, tal como proteger la esterilidad de las partfculas P esta asignada con preferencia a la camara 102 con el papel 116. Tal(es) asignacion(es) permite(n) disenar el tambor 104 para que este en comunicacion abierta con la camara 102 con las ventajas correspondientes descritas aqrn.
Las secciones de transferencia 106 y 108 tienen asignadas tareas 132 y 134, respectivamente, para proporcionar una transferencia de partfculas dentro y fuera del volumen del proceso 112 en condiciones cerradas, es decir, bajo proteccion de esterilidad y/o contencion. Las tareas 132 y 134 pueden comprender funciones similares a las que se han descrito con respecto a la tarea 116 de la camara de vacfo 102. Por ejemplo, las secciones de transferencia 106 y 108 pueden estar disenadas para proporcionar una separacion hermetica entre un interior 107 y 109 de las secciones 106 y 108 y un entorno tal como el entorno 118 con el fin de proteger la esterilidad y/o la contencion. Los interiores 107 y 109 se pueden adaptar entonces adicionalmente para las tareas 136 y 138 de transportar el producto y guiar el flujo de producto dentro / fuera del volumen del proceso 112. La provision de condicion cerrada para una operacion separada del liofilizador 100 puede pertenecer tambien a las tareas 132 y 134, que pueden ser implementadas por uno o mas medios de sellado adaptados para establecer de manera controlada un cierre hermetico de los interiores 107 y 109 de las secciones de transferencia 106 y 108, resultando un corte de cualquier flujo de producto y previniendo, ademas, cualquier transferencia de material dentro o fuera del volumen del proceso 112 a lo largo de los interiores 107 y 109.
Las secciones de transferencia 106 y 108 pueden tener asignada opcionalmente, ademas, una tarea 140 y/o 142 de aplicar condiciones de “proceso” adecuadas a interiores 107 y 109 de secciones 106 y 108. Por ejemplo, de acuerdo con la tarea 140, se puede adaptar la seccion de transferencia 106 para controlar una temperatura en el interior 107 a traves de medios de refrigeracion apropiados. Para la seccion de transferencia 108, puede no requerirse ya un mecanismo de refrigeracion activa, de tal manera que la tarea 142 puede no comprender funciones de control de la temperatura. Con respecto a un proceso de limpieza / esterilizacion, las tareas 140 y 142 pueden comprender aplicar un medio de limpieza / esterilizacion a interiores 107 y 109 a traves de tubena apropiada y puntos de acceso de medio de limpieza / esterilizacion. Funciones de control similares pueden incluirse tambien en los papeles 114 y 124 para la camara y el tambor, respectivamente, que conduce a que el liofilizador 100 sea activado para CiP / SiP.
Debe entenderse, en general, que par o todas las tareas 114, 124, 140 y 142, por ejemplo, pueden realizare ejecutando esquemas, procedimientos o programas de control predefinidos, que especifican oportunamente secuencias de accionamiento de parametros de control relevantes, implementando de esta manera un regimen de proceso espedfico deseado.
La figura 2 es una vista lateral de una forma de realizacion 200 de un liofilizador que comprende una camara de
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vado 202 y un condensador 204 interconectados por un tubo 206 equipado con valvula 207 para separar de manera controlada la camara 202 y el condensador 204 una del otro. Una bomba de vado puede estar prevista opcionalmente en asociacion con el condensador 204 o tubo 206. Una seccion de transferencia 208 esta prevista para cargar el liofilizador 200 con partmulas congeladas. La seccion de transferencia 208 puede estar conectada o asociada de forma conectable con un dispositivo separado de una lmea de proceso y/o un contenedor u otro dispositivo de almacenamiento para almacenar partmulas que deben ser procesadas en condiciones cerradas.
En varias formas de realizacion, tanto la camara de vado 202 como el condensador 204 estan configurados de forma generalmente cilmdrica. Espedficamente, la camara de vado 202 puede comprender una seccion principal cilmdrica 210 terminada con conos 212 y 214, que o bien pueden estar montados permanentemente fijados con la seccion principal 210 (como se muestra, por ejemplo, para el cono 212) o pueden estar montados de forma desmontable, como se muestra a modo de ejemplo por el cono 214 montado con una pluralidad de elementos de fijacion 216 con bulones a la seccion principal 210. En alguna de las formas de realizacion, la seccion de transferencia 208 esta conectada de forma permanente al cono extremo 214 para guiar un flujo de producto dentro de la camara de vado 202 en condiciones cerradas. Cada seccion principal 210 y cada cono 214 de la camara de vado 202 comprenden un orificio 218 y 220, respectivamente, para una descarga de producto desde la camara de vado 202, lo que se puede conseguir, al menos en parte, por gravedad (opcionalmente asistido por uno o mas mecanismos de transporte activos).
La figura 3 ilustra un corte de la seccion transversal el liofilizador 200 de la figura 2 que muestra aspectos relacionados con la camara de vado 202 con mas detalle. Espedficamente, la camara 202 aloja un tambor rotatorio 302, habiendo sido omitido su soporte de rotacion en la figura 3 por claridad. El tambor 302 es con preferencia de forma generalmente cilmdrica con una seccion principal cilmdrica 304 que esta terminada por conos 306 y 308. El tambor 302 esta adaptado para recibir pastillas congeladas a traves de la seccion de transferencia 208.
Un orificio 310 esta previsto en el cono 308. A traves del orificio 310 el volumen interno 312 del tambor 302 esta con preferencia en comunicacion abierta con el volumen externo 314 dentro de la camara de vado 202. Por lo tanto, las condiciones del proceso tales como presion, temperatura y/o humedad tienden a igualarse entre los volumenes 312 y 314; de esta manera, incluso si existen diferencias en las condiciones del proceso entre ambos volumenes en un proceso en curso, por ejemplo debido a calentamiento aplicado solamente dentro o solamente fuera del tambor, se puede entender que los volumenes 312 y 314 forman conjuntamente el volumen del proceso 316 de la camara 202.
De manera similar, como se ha descrito con referencia a la forma de realizacion de alto nivel 100 de la figura 1, es decir, en la forma de realizacion del liofilizador 200 ilustrado en las figuras 2 y 3, a la camara de vado 202 le ha sido asignada la tarea de proporcionar condiciones cerrada para el volumen de proceso 316 confinado dentro / definido por una pared 318 de la camara 202, es decir, proteger la esterilidad y/o proporcionar contencion con respecto a un medio ambiente 320. La pared 318 esta implementada como una pared cerrada hermeticamente, en la que cualquier abertura esta hermeticamente sellada o sellable con respecto al medio ambiente 320. El tubo 206 asf como el condensador 204 estan tambien cerrados hermeticamente.
Ademas, en algunas formas de realizacion, la camara de vado 202 esta adaptada para proporcionar funciones para conseguir condiciones de proceso dentro del volumen de proceso 316 de acuerdo con un regimen de proceso deseado controlando parametros de proceso apropiados. A este respecto, la pared de la camara 318 puede estar equipada, por ejemplo, con uno o mas medios de refrigeracion / calentamiento, circuitena de sensores para detectar condiciones del proceso dentro del volumen del proceso 316, medios de limpieza / esterilizacion, etc. (y/o medios de soporte tales como brazos de soporte para soportar uno o mas de los medios mencionados anteriormente), como se ilustra por los orificios de conexion 322 y 323 para entubado / cableado correspondiente. La pared 318 puede ser de pared sencilla o puede ser de doble pared. Con respecto al control de las condiciones de presion, una bomba de vado para evacuar el volumen del proceso 316 hasta una presion negativa deseada puede ser operativa a traves del tubo 206, pero a pesar de todo se considera tambien como un “equipo” de la camara de vado 202.
Adicional o alternativamente, se pueden proporcionar medios de calentamiento de acuerdo con otras formas de realizacion. Por ejemplo, ademas o como una alternativa a medios de calentamiento previstos para calentar superficies de paredes interiores de la camara de vado 202 y/o el tambor 302, puede estar previsto un magnetron para la generacion de radiacion de microondas, que esta guiado entonces por un tubo de gma de ondas dentro del tambor 302. El tubo puede atravesar una pared de la camara de vado y el volumen del proceso 316 para entrar, por ejemplo, dentro del orificio 310 el tambor 302. De acuerdo con algunas formas de realizacion, se puede omitir el tambor calefactable y/o las paredes de la camara de vado, si esta disponible el calentamiento por microondas.
En una forma de realizacion preferida, la seccion de transferencia 208 tiene paredes dobles con pared exterior 324 que proporciona condiciones cerradas, si se desea, dentro de un volumen interior 326. La pared exterior 324 puede estar conectada permanentemente con la pared 318 de la camara de vado 202 como un aspecto que contribuye a proporcionar condiciones cerradas. La pared interior 328 forma un canal de carga que se extiende a traves del volumen interno 326 y dentro del volumen del proceso 316 de la camara de vado 202. Puesto que las condiciones cerradas son proporcionadas por la pared exterior 324, un producto esteril puede ser transportado a traves del canal
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de carga 328 dentro de la camara 202.
Mas espedficamente, en ciertas formas de realizacion, el canal de carga 328 penetra dentro del tambor 302 que es cargado, por lo tanto, directamente a traves del canal 328. El cono 308 y la abertura 310 estan adaptados con preferencia de tal manera que una carga deseada de partfculas puede ser recibida y transportada en el tambor de rotacion 302. Otras adaptaciones del tambor 302 para transportar partfculas pueden comprender controlar una inclinacion del tambor 302 y pueden comprender todavfa otras medidas como se conoce por el tecnico en la materia. La abertura 310 puede estar disenada de tal manera que el canal de carga 328 se puede extender dentro del tambor 302 sin acoplamiento con el mismo. Aunque la presente invencion no esta destinada a ser limitada a ningun mecanismo particular, se contempla que no se requiere ningun acoplamiento (por ejemplo, sellado) de este tipo el tunel estacionario 328 con el cono de rotacion 310, ya que no es el tambor 302, sino la camara 202 la que controla las condiciones del proceso para la porcion interior del tambor 312 del volumen del proceso 316; por consiguiente solo se requiere un acoplamiento de sellado para proporcionar condiciones cerradas entre la seccion de transferencia 208 (mas precisamente, su pared exterior 324) y la camara estacionaria de vado 202, simplificando y/o proporcionando mas flexibilidad al diseno del liofilizador 200.
Puesto que el tambor 302 esta contenido dentro del volumen del proceso 316, se puede adaptar de manera flexible para asistir a proporcionar condiciones deseadas del proceso dentro del volumen del proceso 316. Medios adicionales de refrigeracion y/o de calentamiento pueden se proporcionados, por ejemplo, opcionalmente en asociacion con la pared del tambor 330.
La figura 4 ilustra secciones de pared 318 de la camara de vado 202 asf como de la pared 330 del tambor 302. En la forma de realizacion ilustrada con la figura 4, la pared de la camara de vado 318 es una pared doble que comprende una pared exterior 402 y una pared interior 404 con la superficie de la pared interior 406 mirando hacia el volumen del proceso 316. La superficie de la pared interior 406 es con preferencia controlable en la temperatura a traves de uno o mas medios de refrigeracion y de calentamiento. Espedficamente, esta prevista una circuitena de refrigeracion 408 que se muestra en la figura 4 que comprende un sistema de tubos 410 que se extiende a traves del al menos parte del volumen interior 403 dentro de la pared doble 318. El sistema de tubo 410 esta conectado entre un flujo de entrada de medio de refrigeracion 412 y un flujo de salida del medio de refrigeracion 414. El entubado 410 puede entrar y salir de la pared doble 318 a traves de uno de los orificios 322 ya ilustrados en la figura 3. En entubado 410 puede estar conectado externamente con equipo adicional, tal como un deposito de medio de refrigeracion, bombas, valvulas, y circuitena de control para refrigerar el volumen del proceso 316 como se requiere para un regimen de proceso prescrito. En particular, la circuitena de control y/o la circuitena de refrigeracion 408 pueden estar adaptadas para una refrigeracion de la superficie de la pared interior 406 durante una carga del tambor 302 con partfculas.
En la forma de realizacion ilustrada en la figura 4, la pared doble 318 esta equipada, ademas, con circuitena de calentamiento 416 implementada de forma ejemplar por una o mas bobinas de calentamiento 418 con circuitena de suministro de potencia 420 correspondiente. El suministro de potencia puede ser controlado opcionalmente por circuitena de control para calentar el volumen del proceso 316 y 314 segun se requiera para un regimen de proceso prescrito. Por ejemplo, la circuitena de control y/o la circuitena de calentamiento 416 pueden estar adaptadas para calentar la superficie de la pared interior 406 durante un proceso de secado por congelacion, un proceso de limpieza y/o un proceso de esterilizacion.
La circuitena de control mencionada anteriormente puede comprender la circuitena 422 que comprende equipo sensor 424 dispuesto en la pared interior 404 para detectar condiciones del proceso dentro del volumen del proceso 316 y 314 y conectado con revestimientos 426 a componentes de control remoto de la circuitena de control del proceso. El equipo sensor 424 puede incluir, por ejemplo, elementos sensores para detectar condiciones tales como presion, temperaturas y/o humedad y similares.
En formas de realizacion preferidas, esta previsto equipo de esterilizacion 428 que incluye tubena 429 dentro de la pared 318 (tfpicamente, para limpieza y esterilizacion se puede proporcionar equipo separado, pero solamente un equipo de este tipo se ilustra en la figura 4). La tubena de esterilizacion 429 proporciona suministro de medio de esterilizacion para puntos de acceso del medio de esterilizacion 430, en los que se puede utilizar, por ejemplo, vapor como un medio de esterilizacion. El punto de acceso 430 puede estar implementado como una cabeza de toberas multiples 432 con una pluralidad de toberas, en la que algunas de las toberas 434 pueden estar dirigidas hacia la superficie de la pared interior 406 para su esterilizacion y otras toberas 436 pueden estar dirigidas hacia una superficie exterior 438 de la pared 330 del tambor 302 para su esterilizacion. Un sistema para proporcionar un medio de limpieza al interior de la sala de proceso 316 y 314 puede estar implementado de manera similar como se describe aqrn para el equipo de esterilizacion 428.
Volviendo al tambor 302, su pared 330 puede estar implementada tambien como una pared doble con la superficie exterior 438 de pared exterior 440 de la misma dirigida hacia una superficie de la pared interior 406 de la pared interior 404 de la camara de vado 202, mientras que la pared interior 442, mas precisamente la superficie de la pared interior 444 de la misma, define el volumen 312 dentro del tambor 302, que a pesar de todo forma parte del
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volumen del proceso comun 316.
Todavfa en otras formas de realizacion, el tambor 302 puede comprender adicionalmente una superficie de la pared interior 444 controlable en la temperatura, como se especifica a continuacion. La pared doble 330 puede contener equipo calefactor 446 que se muestra implementado por bobinas calefactoras 448 y suministro de potencia 450 correspondiente en la figura 4, que se puede adaptar para calentamiento (por ejemplo adicional) de la superficie de la pared interior 444 durante un proceso de secado por congelacion, proceso de limpieza, y/o proceso de esterilizacion. Ademas, la pared doble 330 contiene equipo de refrigeracion 452 que incluye entubado 454 para guiar un medio de refrigeracion a lo largo de al menos porciones del lado interior 441 de la pared doble 312 del tambor. El equipo de refrigeracion 452 puede estar adaptado para una refrigeracion (adicional) de la superficie de la pared interior 444 que mira hacia el volumen interior 312 del tambor 302 durante la carga del tambor 302 con partmulas.
Un medio de refrigeracion empleado en el sistema 408 para refrigerar la superficie 406 de la pared interior de la carcasa / camara de vacm 202 puede comprender, por ejemplo, pero no esta limitado a nitrogeno (N2) o una mezcla de nitrogeno / aire, o una mezcla de salmuera / aceite de silicona. Ademas o alternativamente al equipo calefactor 416 ilustrado en la figura 4, por ejemplo, se pueden emplear, como se conocen comunmente en el campo, bobinas calefactoras para el calentamiento. En una forma de realizacion, las temperaturas de la superficie de la pared interior de una carcasa / camara de vacm se pueden controlar dentro de un rango de aproximadamente - 60°C hasta + 125°C. Un control de temperatura asociado con el tambor 302 puede ser proporcionado de manera similar como se ha descrito anteriormente para la carcasa / camara de vacm 202. Adicional o alternativamente, es posible la utilizacion de un medio de refrigeracion y/o calefaccion gaseoso, y dentro de los conocimientos de la tecnica. Medios calefactores electricos a aplicar dentro de las paredes dobles 318 y/o 330 de la carcasa / camara de vacm 202 y/o tambor 302 pueden comprender adicional o alternativamente unas laminas que proporcionan de manera uniforme calor asf como otros dispositivos y/o materiales que funcionan de forma similar.
La circuitena de control para controlar el funcionamiento del liofilizador 200 puede comprender equipo sensor 456 dispuesto en la pared interior 442 para detectar condiciones del proceso dentro del volumen interior del tambor 312, en el que el equipo 456 comprende elementos sensores 458 conectados a traves de revestimientos sensores 460 para componentes de control central de la circuitena de control. Tambien se pueden prever opcionalmente sondas de temperatura dentro del tambor en la proximidad del producto que se esta secando y pueden estar previstas, por ejemplo, en la seccion principal 304 del tambor 302 y/o en conos de terminacion 306 y 308.
En formas de realizacion preferidas, la pared doble 330 contiene, ademas, equipo de limpieza / esterilizacion referenciado, en general, con el numero 461. Una pluralidad de puntos de acceso del medio de limpieza y/o esterilizacion 462 pueden proporcionar un medio de limpieza / esterilizacion tal como un vapor hasta los volumenes de proceso 316 y 314. El punto de acceso 462 puede estar implementado como una cabeza de toberas multiples 464 que comprende toberas 466 dirigidas hacia la superficie de la pared exterior 438 y que comprende toberas 468 dirigidas hacia la superficie de la pared interior 406 de la pared 318 de la camara de vacm 202 para su limpieza / esterilizacion. Ademas, el equipo de esterilizacion 461 comprende con preferencia tambien cabezas de toberas multiples 470 dirigidas hacia el volumen interior 312 y 316 en el tambor 302 para limpieza / esterilizacion de la superficie de la pared interior 444 de la pared doble del tambor 330. Uno o mas medio(s) de limpieza / esterilizacion puede(n) ser transportado(s) en cualquier caso hasta los puntos de acceso 462 y 470 a traves de entubado 472. Se indica que la toberas 436 del sistema de esterilizacion 428 asociado con la pared 318 de la camara de vacfo 202, por una parte, y las toberas 468 del sistema de esterilizacion 460 asociado con la pared 330 del tambor 302 implementan un aspecto espedfico de un sistema para SiP para un liofilizador que comprende una camara de alojamiento que aloja un tambor rotatorio.
Hay que indicar, en general, que el tambor 302 comprende porciones de la pared individual y porciones de la pared doble. Por ejemplo, el tambor 302 puede comprender conos de la pared individual 306 y 308 (ver, por ejemplo, la pared 3) y puede comprender una seccion principal 304 de la pared doble.
La figura 5 ilustra una forma de realizacion ejemplar 500 de una lmea de proceso que incluye un liofilizador 502 que comprende un tambor rotatorio 504 alojado en una camara de vacm 506. Varias propiedades del liofilizador 502 pueden ser similares a las del liofilizador 200 ilustrado en las figuras 2 y 3. No obstante, en la figura 5 las secciones de transferencia 508 y 510 se ilustran conectando el liofilizador 502 a dispositivos de proceso 512 y 514 de la lmea 500.
En una forma de realizacion preferida, el volumen interno 516 del tambor 504 esta en comunicacion a traves del orificio 518 con el volumen externo 520 confinado dentro de paredes dobles 522 de la camara de vacfo 506, formando el volumen interno 516 y el volumen externo 520 juntos el volumen del proceso 524 del liofilizador 502. La pared 522 que confina todo el volumen del proceso 524 esta cerrada hermeticamente y, por lo tanto, esta capacitado para proporcionar el procesamiento en condiciones cerradas, es decir, proteccion de la esterilidad y/o contencion con respecto a un medio ambiente 526 del liofilizador 502.
La seccion de transferencia 508 esta prevista para guiar un flujo de producto desde la camara de pulverizacion 512
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hasta el liofilizador 502, en el que la camara de pulverizacion 512 es, sin embargo, una forma de realizacion ejemplar de un generador de partmulas y solo se representa esquematicamente en la figura 5. La camara de pulverizacion 512 puede estar incorporada como cualquier tipo de dispositivo de pulverizacion y/o rociado conocido en el campo que incluye, por ejemplo, una camara de pulverizacion / rociado, y/o torre, y/o un tunel de refrigeracion / congelacion, y similares.
La seccion de transferencia 508 comprende con preferencia pared doble 528 con pared exterior 530 y pared interior 532. Para guiar el flujo de producto desde la camara de pulverizacion 512 hasta el liofilizador 502 (de manera similar a la tarea 136 de la figura 1), la pared interior 532 de la pared doble 528 de la seccion de transferencia 508 forma un canal de carga que se extiende dentro del tambor 504 sin acoplamiento con el. La pared exterior 530 de la pared doble 528 esta adaptada para proporcionar condiciones cerradas (ver la tarea 132).
Con el fin de conseguir condiciones cerradas de extremo a extremo para la produccion de partmulas liofilizadas en la lmea de proceso 500, entre otras caractensticas, la pared exterior 530 esta con preferencia en conexion de montaje cerrado hermeticamente con la camara de pulverizacion 512 y con el liofilizador 502. Espedficamente, la pared exterior 530 de la pared doble 528 esta montada con la pared exterior 534 de la pared doble 522 de la camara de vado 506, contribuyendo el montaje al cierre hermetico de ambos volumenes internos, es decir, el volumen del proceso 524 y el volumen de transferencia 536 dentro de la seccion de transferencia 508. Ademas de estar conectado para proporcionar cierre amplio para toda la lmea de proceso 500, hay que indicar que el liofilizador 500, la seccion de transferencia 508 y los otros dispositivos 512, 514 / secciones de transferencia 510 de la lmea de proceso 500 pueden estar adaptados cada uno de ellos por separado para una operacion en condiciones cerradas, por ejemplo proporcionando la camara de vado 506 cerrada hermeticamente en el caso del liofilizador 500, o proporcionando la pared exterior 530 cerrada hermeticamente en el caso de la seccion de transferencia 508. Se consiguen condiciones cerradas de extremo a extremo para la lmea de proceso 500 sin aislador(es) adicional(es).
Como se ilustra en la figura 5, la seccion de transferencia 508 esta adaptada para una transferencia por gravedad de partmulas congeladas desde la camara de pulverizacion 512 hasta el liofilizador 500. Aunque no se muestra en detalle en la figura 5, la pared doble 528 de la seccion de transferencia 508 puede estar adaptada para proporcionar condiciones deseadas del proceso en el volumen de transferencia 536 (ver la tarea 106 en la figura 1). Por ejemplo, la pared interior 532 puede comprender una superficie de la pared interior 538 controlable en la temperatura. Espedficamente, y de manera similar a lo que se ha descrito de forma ejemplar anteriormente para las paredes dobles 318 y 330 de la camara de vado 202 y el tambor rotatorio 302, respectivamente, en la figura 4, la pared doble 528 puede contener equipo de refrigeracion para refrigerar la superficie de la pared interior 538 durante al menos una transferencia de producto desde la camara de pulverizacion 512 a traves de la seccion de transferencia 508 hasta el liofilizador 500, y/o puede comprender equipo de calentamiento para calentar la superficie de la pared interior 538 durante al menos una limpieza y/o esterilizacion de la seccion de transferencia 508. Se puede aplicar tambien refrigeracion y/o calefaccion correspondientes para acortarlas escalas de tiempo para una adaptacion de la seccion de transferencia 508 a condiciones deseadas del proceso, es decir, reducir al mmimo los tiempos de refrigeracion y calentamiento requeridos para limitar la tension mecanica en una transicion entre procesos, por ejemplo en una transicion desde un proceso de produccion hasta un proceso de limpieza / esterilizacion o viceversa. De manera similar como se ilustra en la figura 4, la seccion de transferencia 508 se puede adaptar tambien para CiP / SiP.
En algunas formas de realizacion, la seccion de transferencia 508 comprende una valvula 540 para separar de manera sellada en la configuracion el liofilizador 502 de la camara de pulverizacion 512. En un estado cerrado, la valvula 540 puede proporcionar condiciones cerradas a ambos dispositivos 502 y 512 conectados a la seccion de transferencia 508, es decir, que la seccion del flujo de entrada 542 y la seccion del flujo de salida 543 que se proyecta en el tambor 504 estan cerradas hermeticamente una de la otra y, por lo tanto, forman un tubo ciego cerrado desde la perspectiva de cada uno del volumen de proceso dentro de la camara de pulverizacion 512 y del volumen de proceso 524 del liofilizador 502, respectivamente.
La seccion de transferencia 510 conecta el liofilizador 502 con la seccion de descarga 514 siguiente. Brevemente, la seccion de transferencia 510 esta indicada para compartir varios aspectos estructurales, funcionales y de diseno, como se ve en la seccion de transferencia 108 de la figura 1. La seccion de transferencia 510 comprende una pared doble 544 con pared exterior 546 montada mecanicamente de forma permanente en la camara de vado 506 sobre un lado y la seccion de descarga 514 sobre el otro lado, con el fin de proporcionar una conexion cerrada allf entre ellas con respecto a la proteccion de la esterilidad y/o proporcionan contencion. La pared interior 548 forma un tubo dentro del cual las partmulas liofilizadas son guiadas desde el volumen del proceso 524 y 520 del liofilizador 502 hasta el volumen del proceso 550 proporcionado por la seccion de descarga 514.
Para descargar partmulas desde el liofilizador 502 despues de una terminacion de un proceso de secado por congelacion, las partmulas liofilizadas pueden ser descargadas desde el tambor 504 de acuerdo con una o mas de varias tecnicas en el campo. Por ejemplo, con o sin rotacion en curso, el tambor 504 puede ser inclinado por pilotes de soporte 552 que soportan de manera correspondiente. Indicado de forma esquematica, los medios de grna de la descarga 554 estan previstos para guiar las partmulas liofilizadas desde el orificio 518 del tambor 504 a traves del
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volumen del volumen el proceso 520 de la camara e vado 506 hasta la seccion de transferencia 510. Los medios de gma 554 y/o la pared interior 548 de la seccion de transferencia 510 pueden comprender un tubo que se extiende dentro del volumen del proceso 520, opcionalmente con una rampa y/o tolva de alimentacion/salida. En un ejemplo, los medios de gma pueden comprender una estructura continua que forma un tubo en una seccion proxima del orificio 518 del tambor 504 y que forma una rampa abierta o canal en una seccion proxima al orificio 555 para guiar las partmulas dentro de la seccion de transferencia 510.
La seccion de transferencia 510, en particular la pared interior / tubo 548, esta adaptada para transferencia gravitacional de las partmulas hasta la seccion de descarga 514. La seccion de transferencia 510 comprende tambien una valvula 560 para soportar segun la configuracion volumenes del proceso 524 y 550 unos de los otros.
Uno o ambas de la seccion de descarga 514 y la seccion de transferencia 510 pueden comprender medios de gma 556 para guiar el flujo de producto dentro de recipientes 558, tales como viales, Envases a Granel Intermedios (“IBCs”), etc. en condiciones cerradas. La seccion de descarga 514 puede estar adaptada, ademas, para proporcionar condiciones cerradas hasta el producto para procesos tales como el llenado.
En algunas formas de realizacion, la seccion de transferencia 510 no esta adaptada para refrigerar el volumen de transferencia interior 562, ya que la refrigeracion de las partmulas liofilizadas puede no ser necesaria. Sin embargo, como se ha descrito para la seccion de transferencia 508, el equipo de calentamiento y opcionalmente tambien el equipo de refrigeracion pueden estar previstos a pesar de todo para acortar los periodos de tiempo requeridos para una adaptacion de la temperatura entre diferentes procesos. Toda la lmea de proceso 500 puede estar adaptada para CiP / SiP, como se ilustra, por la incorporacion de una o mas puntos de acceso 564 de medio de limpieza / esterilizacion.
La figura 6 es una vista en seccion de otra forma de realizacion 600 de un liofilizador de acuerdo con la invencion. En estas formas de realizacion, el liofilizador 600 comprende una camara de vado 602 que tiene un tambor rotatorio 604, en la que la construccion y las funcionalidades de estos componentes seran en muchos aspectos similares a las descritas anteriormente en otras formas de realizacion aqm. En contraste con la forma de realizacion 502 ilustrada en la figura 5, el liofilizador 600 esta adaptado para una descarga directa del producto, es decir, que el llenado del producto en recipientes 606 se puede realizar en condiciones cerradas dentro del volumen del proceso 603dentro de la camara de vado 602, de tal manera que el flujo de producto a granel 607 continua a traves del volumen del proceso 603 y termina en los recipientes 606.
En ciertas formas de realizacion, el sistema de puerta doble 608 de la camara de esterilizacion puede ser cargado con uno o mas IBCs 606 a traves de la puerta sellable 610. La camara 608 comprende opcionalmente otra puerta sellable 612 que cuando esta abierta permite la transferencia de IBCs entre la camara de vado 602 y la camara de esterilizacion 608. Despues de cargar los IBCs 606 desde el entorno a traves de la puerta 610 dentro de la camara 608, los IBCs 606 pueden ser esterilizados por medio de equipo de esterilizacion 616. Despues de la esterilizacion de IBCs 606, la puerta 612 esta abierta y los IBCs 606 se mueven dentro de la camara de vado 602 por un sistema de traccion 618. Cuando se cierra, la puerta 612 esta configurada para preservar la esterilidad y/o la contencion del volumen del proceso 603 proporcionado por la camara de vado 602.
En algunas formas de realizacion, el tambor rotatorio 604 puede ser inclinable y/o puede estar equipado con un orificio periferico 620 indicado de forma esquematica que puede ser controlable para abrirlo para descargar un lote de producto despues del secado. El sistema de traccion 618 puede mover entonces los IBCs 606 llenos de retorno a la camara 608 para sellado esteril apropiado de los IBCs 606 antes de descargarlos desde la camara 608. El sellado apropiado de los IBCs 606 llenos puede ser realizado tambien de manera alternativa en la camara de vado 602.
Formas de realizacion adicionales proporcionan tambien uno o mas medios para esterilizar IBCs 606 dentro de la camara de vado 602, que pueden ser esterilizados entonces, por ejemplo, antes del comienzo de una operacion de produccion y cuando se establecen condiciones esteriles dentro del volumen del proceso 603. Tal configuracion puede ser ventajosa en el caso de que los recipientes requeridos para recibir una operacion de produccion entera puedan ser almacenados enteramente dentro de la camara de volumen antes del comienzo de la operacion, es decir, antes del establecimiento de las condiciones cerradas. Esto requerina que estuvieran previstos uno o mas medios dentro del volumen del proceso establecido por la camara de vado 602 para sellar los recipientes despues del llenado en condiciones cerradas continuas, por ejemplo dentro del volumen del proceso.
Aunque esto puede ser a costa de complejidad anadida para el liofilizador, por otra parte, con una instalacion de descarga directa se pueden ahorrar dispositivos extra y/o se pueden ahorrar uno o mas aisladores para descarga y llenado. Las ventajas generales del uso del volumen del proceso proporcionado por la camara de alojamiento (camara de vado) para descarga / llenado directos, se basan en que la camara esta adaptada para controlar de cualquier manera condiciones deseadas del proceso.
Todavfa en otra forma de realizacion, la lmea de proceso comprende una instalacion de amarra dispuesta en la carcasa / camara de vado para recipientes finales. Por ejemplo, tal instalacion de amarre esta implementada como una seccion de transferencia modificada, tales como 508 y 510 ilustradas en la figura 5. Los recipientes son
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amarrados directamente sobre el tubo e descarga que se proyecta dentro y/o fuera de la camara de alojamiento (camara de vado). A este respecto, solamente la esterilidad del interior de los recipientes tiene que ser asegurada con antelacion al llenado. La esterilidad tiene que ser mantenida mientras el / los recipientes esta(n) en el estado amarrado, es decir, desde el amarre hasta la liberacion / sellado del (los) recipiente(s).
Con respecto a la limpieza / esterilizacion de un liofilizador de acuerdo con la invencion, y en este aspecto con referencia de nuevo a la figura 2, el liofilizador 200 ilustrado allf esta dispuesto sobre un bastidor 222 a traves de estructuras de soporte 224. El bastidor 222 proporciona un angulo de inclinacion 226 del liofilizador 200 con respecto a una orientacion horizontal. Una inclinacion considerable de la camara 202 y/o del condensador 204 puede utilizarse, por ejemplo, para implementar un procedimiento de limpieza automatica con respecto a los procesos de limpieza y/o esterilizacion. En una forma de realizacion preferida, uno o mas medios de limpieza y/o medios de esterilizacion o condensados introducidos en la camara de vado 202 pueden ser drenados a traves del tubo de conexion 206 hasta el condensador 204, donde cualquier drenaje puede abandonar el liofilizador 200 a traves del orificio 228. Todavfa en otras formas de realizacion, el condensador esta montado horizontalmente (lo que podna significar que el condensador no es auto-drenable), mientras que solo la camara de vado puede estar montada con una inclinacion permanente o temporal / ajustable.
En otras formas de realizacion, en lugar del drenaje a traves del tubo 206, la camara de vado 202 comprende adicional o alternativamente un orificio de drenaje. Puesto que el requerimiento de drenaje debena ser liberado, el tubo 206 podna ser disenado mas flexible.
El angulo de inclinacion 226 esta dispuesto con preferencia de forma permanente o temporal u opcionalmente el bastidor 222 puede estar adaptado para movimiento a traves de un rango de inclinaciones ajustables 226, por ejemplo entre 0° - 45°. Una inclinacion temporal / ajustable 226 puede ser preferible en algunas formas de realizacion con respecto a la descarga del producto a traves de orificios 220 o 218. En el caso de una inclinacion alterable o ajustable, las conexiones a otros dispositivos, tales como seccion de transferencia 208, pero potencialmente tambien el tubo 206 son por sf mismos flexibles o configurados de tal manera que ellos son tambien adecuadamente alterables / ajustables.
Como se muestra en la figura 3, el tambor 302 puede estar dispuesto tambien de manera similar, con respecto a una lmea horizontal 332, con un angulo de inclinacion 334 considerable, permitiendo de esta manera que el volumen interno 312 del tambor 302 sea implementado como auto-drenable con respecto al medio de limpieza y/o esterilizacion, condensados de esterilizacion, etc. El tambor 302 esta configurado de tal forma que los restos de un proceso de limpieza / esterilizacion tales como lfquidos y condensados abandonan el tambor 302 para entrar en la camara 202. Los restos pueden abandonar entonces la camara de vado 202 a traves del tubo 206, como se ha descrito anteriormente. Como se ilustra en la figura 3, la inclinacion 330 del tambor 302 y la inclinacion 226 de la camara de vado 202 se pueden seleccionar para que esten, en general, mutuamente opuestos entre sf, es decir, que el tambor y la camara estan inclinados en direcciones opuestas. Esto se contempla para proporcionar mayor flexibilidad de diseno incluyendo disenos particularmente compactos del liofilizador. El tambor 302 puede estar inclinado permanentemente en un angulo de inclinacion 330 dado o la inclinacion 330 puede ser ajustable, de tal manera que, por ejemplo, el tambor 302 esta alineado horizontalmente durante el secado por congelacion y solamente se inclina de manera selectiva, por ejemplo para un drenaje de restos de limpieza / esterilizacion. En general, la presente invencion proporciona conceptos de diseno flexibles con respecto a las capacidades de auto- drenaje del liofilizador. Este aspecto de la invencion se contempla como un aspecto importante para la implementacion de conceptos CiP / SiP.
La figura 7 ilustra con el diagrama de flujo 700 una forma de realizacion ejemplar 700 de una operacion del liofilizador 200 de las figuras 2 y 3. En general, la operacion del liofilizador 200 se refiere a un proceso para la produccion de producto a granel de partfculas liofilizadas en condiciones cerradas (ver la figura 7, 702).
En la etapa 704, se realiza la limpieza y/o esterilizacion al menos del liofilizador 200. En particular, esto puede incluir la limpieza y/o esterilizacion de toda la superficie de la pared interior 406 (figura 4) de la camara de vado 202 que confina el volumen del proceso 316 (ver la figura 3) y del tambor 302 con la superficie de la pared exterior 438 y la superficie de la pared exterior 444 (figura 4). Con el fin de preparar una operacion de produccion siguiente, por ejemplo para mantener la esterilidad despues de la esterilizacion, normalmente cualquier limpieza y/o esterilizacion se realizan con preferencia en condiciones cerradas de la camara de vado 202. En general, como uno de los aspectos relacionados con la provision del cierre hermetico o “condiciones cerradas” para un volumen de proceso y/o el producto procesado allf, tal cierre hermetico incluye el sellado de cualquier orificio en la(s) pared(es) que confinan el volumen del proceso. Estos orificios pueden incluir orificios, taladros de perforacion, etc., que estan previstos para uno o mas de al menos los siguientes: toberas, circuitena de sensor, tal como, por ejemplo, sondas de temperatura, montantes para elementos sensores, un soporte de tambor, etc. Los orificios incluyen tambien el / los orificio(s) previstos para el montaje de secciones de transferencia tales como la seccion 208, que puede estar prevista en las paredes interiores de la camara de vado 202, y/o las paredes interior / exterior del tambor 302. Hay que indicar que para un concepto de cierre hermetico, cualquier provision de potencia, medio de refrigeracion / calentamiento, medio de limpieza / esterilizacion, etc. hacia el tambor interior 302 debe considerarse tambien que
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tiene que atravesar eventualmente en caos necesario las paredes de la camara de vado 202 desde el entorno 320 y debe tenerse en cuenta la realizacion de las provisiones adecuadas para mantener las “condiciones cerradas” en los conceptos de diseno.
Con referencia, ademas, a la etapa 704, la limpieza y/o esterilizacion puede comprender controlar la temperatura, por ejemplo, de la superficie de la pared interior 406 e la camara de vado 202 y/o de las superficies de las paredes exterior 438 e interior 444 del tambor 302. Por ejemplo, una o mas de las superficies de la pared pueden ser (pre)calentadas con el fin de reducir la tension mecanica de las mismas cuando se aplica vapor para fines de esterilizacion y/o con el fin de soportar el proceso de esterilizacion propiamente dicho. Los restos de cualquier proceso de limpieza / esterilizacion pueden ser eliminados sobre la base de una capacidad de auto-drenaje del tambor y/o de la camara de vado, tal como se ilustra de forma ejemplar en lasa figuras 2, 3 o por otros medios adecuados.
En la etapa 706, se cargan partfculas congeladas dentro del tambor 302 del liofilizador 200. Las partfculas pueden ser recibidas desde cualquier generador de partfculas adaptado para producir partfculas congeladas tales como pastillas, granulos, etc. Una continuidad de la condiciones de cierre hermetico como se establecen en la etapa 704 se asegura con preferencia en el volumen del proceso 316 del liofilizador 200. Por ejemplo, el mantenimiento de las condiciones cerradas dentro del volumen del proceso 316 se puede determinar a intervalos de tiempo regulares (por ejemplo desde 1, 2,3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 y unidades intermedias de tiempo que incluyen segundos, minutos, horas y dfas, etc.). La operacion de produccion 700 se puede interrumpir si se detecta cualquier violacion de condiciones cerradas, incluyendo, pero sin estar limitado a operacion de apertura involuntaria de las valvulas selladas, secciones de transferencia, etc.
En formas de realizacion preferidas, durante la etapa de carga 706, al menos la porcion del volumen del proceso 312 dentro del tambor 302 puede ser controlada con el fin de proporcionar condiciones optimas para las partfculas recibidas allf Por ejemplo, ademas de mantener las partfculas en un estado congelado, en el caso de un proceso de carga que continua durante un periodo de tiempo de una generacion de partfculas en un generador de partfculas curso arriba, uno de los requerimientos correspondientes puede comprender prevenir una aglomeracion de las partfculas recibidas antes del secado.
Por consiguiente, la etapa de carga 706 puede comprender generalmente un control activo de la temperatura del volumen del proceso 316 a traves de la refrigeracion de las paredes 318 y 330 de la camara de vado y/o el tambor. Por ejemplo, puesto que las paredes pueden haber sido calentadas hasta temperaturas altas durante la etapa 704 CiP/SiP, con el fin de acortar los tiempos de refrigeracion de las mismas, se puede realizar una refrigeracion activa de las paredes de la camara de vado y/o el tambor antes de iniciar la carga de las partfculas. En otro ejemplo, se puede emplear refrigeracion activa para reducir los tiempos de refrigeracion despues de la esterilizacion desde 6 a 12 horas (o mas) hasta 1 hora (o menos). Una refrigeracion puede continuar con el fin de proporcionar una temperatura optima al menos dentro del volumen interno 312 del tambor 302 para recibir las partfculas allf y reducir al mmimo su aglomeracion.
En algunas formas de realizacion, para proporcionar la refrigeracion deseada, las paredes 318 de la camara de vado 202 se pueden refrigerar de manera correspondiente. A este respecto, el tambor 302 puede estar equipado con equipo de refrigeracion adicional, y el tambor propiamente dicho puede contribuir a la refrigeracion. Dependiendo de la cantidad de refrigeracion requerida, de los detalles de la configuracion del liofilizador y de su regimen de control, la refrigeracion activa se puede realizar de manera alternativa por (paredes 330 del) tambor 302, mientras que (las paredes 318 de) la camara de vado 202 permanecen pasivas.
Como otra medida para proporcionar refrigeracion eficiente a las partfculas cargadas y/o con el fin de prevenir su aglomeracion, la etapa de carga 706 puede comprender proporcionar una rotacion del tambor 302. Por ejemplo, el tambor se puede mantener en rotacion continua o discontinua y/o puede ser girado constantemente o con velocidades de rotacion variables. De acuerdo con un ejemplo, el tambor 302 puede ser girado continuamente con una velocidad constante que es generalmente inferior a la velocidad de rotacion durante el secado. Se pueden aplicar uno o mas patrones de rotacion predeterminados para el tambor, y/o el tambor puede ser girado en respuesta a una determinacion de las condiciones del proceso, tales como una carga actual del tambor, humedad (es decir, contenido de vapor de agua), y temperatura dentro de su volumen de proceso 312, 314 y 316, etc.
En la etapa 708, las partfculas cargadas en el tambor rotatorio son liofilizadas. La camara de vado 202 esta encargada de proporcionar condiciones cerradas para el producto. La proteccion de la esterilidad y/o la aplicacion de condiciones de contencion pueden comprender que la seccion de transferencia 208 sea sellada con respecto al generador de partfculas curso arriba. Ademas, el secado por congelacion puede comprender que se establezca un vado que comprende condiciones pre-definidas de baja presion entro del volumen del proceso 314 de la camara de vado 202 a traves de la accion de la bomba de vado 207 y puesto que el tambor 302 que transporta las partfculas esta en comunicacion abierta, tambien lo esta la porcion interna del tambor 312 del volumen del proceso 316. En formas de realizacion preferidas, el vapor de agua que se evapora desde las partfculas debido a sublimacion es extrafdo fuera de las porciones del volumen 312 y 314 del proceso de comunicacion, debido a la accion del
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condensador 204 y la bomba de vado 207.
Con el fin de establecer y/o mantener condiciones de proceso deseada durante el secado, ademas del condensador 204 que extrae el vapor de agua, la bomba de vado mantiene la presion a un nivel de vado deseado, etc., ademas el equipo de calentamiento previsto, por ejemplo, dentro de las paredes 318 de la camara de vado 202 y/o las paredes 330 del tambor 302 puede ser controlado para calentar activamente el volumen del proceso 316 incluyendo las partfculas que deben secarse para alcanzar temperaturas a un nivel deseado. Dependiendo de talles tales como la carga del tambor 302, la intensidad del proceso de sublimacion en curso, etc., puede ser suficiente que, por ejemplo, se calienten solamente las paredes 330 del tambor 302, por ejemplo solo una superficie interior 444 del mismo. En una forma de realizacion alternativa, el tambor no esta equipado con medios de calentamiento con el fin de limitar la complejidad del diseno del tambor; en este caso solamente la camara de vado, por ejemplo una superficie de la pared interior de la misma, puede ser accionada para calentar el volumen del proceso confinado durante la liofilizacion (y/o pueden proporcionarse todavfa otros mecanismos de calentamiento, tales como un calentamiento de microondas). Tal configuracion es posible, ya que las porciones del volumen del proceso 312 y 314 interna y externamente al tambor 302 que transporta las partfculas estan en comunicacion entre sf No obstante, un calentamiento realizado por el tambor puede ser mas eficiente para algunas formas de realizacion con el fin de conseguir una temperatura deseada para las partfculas a liofilizar.
Durante el secado por congelacion, el tambor 302 puede ser girado opcionalmente con el fin de incrementar al maximo la superficie de producto disponible para la liberacion directa de vapor de agua dentro del volumen del proceso 312. Para los patrones de rotacion que deben aplicarse durante el secado, deben realizarse consideraciones basicamente similares a las descritas anteriormente para la etapa de carga. No obstante, la velocidad de rotacion puede mantenerse en algunas formas de realizacion a una velocidad mas alta que en la etapa de carga. En un ejemplo, el tambor se mantiene a una velocidad continua y constante de rotacion durante el secado por congelacion. En una forma de realizacion, el liofilizador esta provisto con un tambor rotatorio a velocidad variable de acuerdo con la adaptacion de una unidad de accionamiento para el tambor y/o un procedimiento de control del mismo, en el que estan previstos al menos dos modos de rotacion diferentes, a saber, un primer modo de rotacion (por ejemplo, continua, lenta) que debe aplicarse durante una carga de partfculas, y un segundo modo de rotacion (continua, mas rapida) que debe aplicarse durante el secado por congelacion de las partfculas. Todavfa en otras formas de realizacion, el tambor y/o su control estan adaptados para proporcionar movimientos de rotacion discontinua (arranque y parada) o de velocidad multiple.
En otra forma de realizacion, la velocidad de rotacion es controlada, por ejemplo, de acuerdo con el estado actual del proceso de liofilizacion. Por ejemplo, cambiando la velocidad de rotacion del tambor, la superficie del producto disponible para evaporacion directa se puede incrementar o reducir, lo que se contenla, a su vez, para influir en las condiciones del proceso, tales como humedad y temperatura en el volumen del proceso. Como resultado, la velocidad de rotacion vuelve a ser un parametro del proceso disponible opcionalmente para controlar el proceso de liofilizacion.
En la etapa 710, el secado por congelacion de las partfculas se termina, por ejemplo por que se ha detectado que la humedad de las partfculas se ha reducido hasta un nivel deseado. Durante una descarga de las partfculas desde el liofilizador, la camara de vado 202 continua siendo responsable del mantenimiento de condiciones cerradas para el producto, o bien hasta que todo el producto a granel ha sido transportado hasta una seccion / estacion de descarga separada (ver la figura 5) o hasta que las partfculas han sido llenadas directamente en los recipientes finales y estos o bien estan sellados dentro de la camara de vado o han sido retirados desde la camara de vado a traves de una puerta en la camara de sellado separada (ver la figura 6) o aislador.
Un control activo de la temperatura puede o no ser requerido en la etapa de descarga, ya que las partfculas secas no requieren normalmente refrigeracion despues del secado. No obstante, despues de que ha sido completada la descarga, se puede aplicar un calentamiento con el fin de adaptar las condiciones dentro del volumen del proceso 316 e la camara de vado 202 con un medio ambiente, por ejemplo, antes de la retirada de los recipientes llenos (y sellados) fuera de la camara de vado 202.
En la etapa 712, el proceso 700 ha terminado. Esto puede implicar que no sea ya necesario mantener las condiciones cerradas. El calentamiento activo se puede realizar utilizando equipo de calefaccion asociado con la camara de vado 202 y/o el tambor 302, por ejemplo con el fin de preparar un proceso de limpieza/esterilizacion siguiente a escalas de tiempo cortas. Como se pretende que se indique por la flecha 714, despues de la limpieza / esterilizacion, el liofilizador 200 puede estar implicado inmediatamente en la siguiente operacion de produccion. Adicional o alternativamente, en este tiempo se pueden realizar operaciones de mantenimiento tales como chequeo de la circuitena del sensor y otro equipo de control, etc.
De acuerdo con formas de realizacion particulares de la invencion, un liofilizador comprende una carcasa con un tambor rotatorio interno. La carcasa implementada, por ejemplo, como una camara de vado, esta adaptada para proporcionar condiciones cerradas y, por lo tanto, el liofilizador puede ser accionado para producir un producto esteril en un entorno no-esteril. En algunas formas de realizacion, el liofilizador puede comprender, ademas, medios
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de carga y descarga totalmente contenidos. Un tubo de carga inclinado puede extenderse opcionalmente entro del tambor para cargar continuamente pardculas tales como micro pastillas durante un proceso de generacion de partfculas, tales como rociado, congelacion por pulverizacion, etc. en el tambor de rotacion para mantener el producto ad dentro en movimiento durante la carga / descarga.
Las formas de realizacion del liofilizador como se describen aqm se pueden utilizar de manera ventajosa para secar por congelacion, por ejemplo, partfculas congeladas esteriles que fluyen libremente como producto a granel. El uso de un tambor rotatorio para recibir las partfculas permite reducir significativamente los tiempos de secado comparados, por ejemplo, con secadores basados en bandejas y/o basados en viales, ya que con una superficie incrementada del producto se puede acelerar la transferencia de masa y de calor. La transferencia de calor no tiene que tener lugar a traves del producto congelado, y las capas para difusion de vapor de agua son mas pequenas comparadas, por ejemplo, con el secado en viales, en los que se pueden requerir tapones. No se requiere ninguna adaptacion a viales / tapones espedficos que permitan un paso del vapor, por ejemplo debido a que no se utilizan viales / tapones. Se pueden proporcionar condiciones homogeneas de secado para todo el lote.
Se contempla proporcionar superficies de paredes controladas en la temperatura en particular para refrigeracion, por ejemplo, para reducir la demanda de medios de refrigeracion esteriles, tales como nitrogeno lfquido esteril o aceite de silicona, contribuyendo de esta manera a la eficiencia de costes del liofilizador y/o un proceso que incluye el liofilizador.
El liofilizador puede estar adaptado para CiP/SiP, por ejemplo la carcasa puede ser esterilizable con vapor. La carcasa / camara de vado y/o el tambor pueden estar inclinados / inclinables con el fin de soportar el drenaje de lfquidos / condensados y/o la descarga del producto. Para descargar el producto, la carcasa / camara de vado pueden comprender elementos de gma / descarga para guiar las partfculas despues de la descarga desde el tambor o bien dentro de un recipiente final o a traves de una seccion de transferencia que incluye un canal de descarga hasta una seccion de descarga separada.
Las formas de realizacion de un liofilizador tal como se describe aqm permiten una operacion en un entorno no- esteril para a fabricacion de un producto esteril. Esto evita la necesidad de emplear un aislador para consigue condiciones cerradas, lo que implica que los liofilizadores de acuerdo con la invencion no estan limitados con respecto a los tamanos de aisladores disponibles. Otras ventajas correspondientes incluyen menos requerimientos analtticos. Se pueden reducir considerablemente los costes manteniendo al mismo tiempo la conformidad con los requerimientos de GMP, Buenas Practicas de Laboratorio (“GLP”) y/o Buenas Practicas Clmicas (“GCP”), y equivalentes internacionales.
Aunque en formas de realizacion preferidas, no se requiere(n) aislador(es) para operacion cerrada, en formas de realizacion preferidas un liofilizador de acuerdo con la invencion constituye claramente un dispositivo de proceso separado bien definido dedicado a la tarea de secado por congelacion en condiciones cerradas, lo que se puede ver en contraste con dispositivos altamente integrados adaptados de manera espedfica para implementar multiples tareas dentro de un dispositivo, por ejemplo generacion de partfculas y secado. Por ejemplo, si esta conectado, por ejemplo, a traves de secciones de transferencia como se describe aqm en una lmea de proceso, el liofilizador puede estar adaptado para operaciones separadas en condiciones cerradas, incluyendo al menos una de secado por congelacion, limpieza del liofilizador y esterilizacion del liofilizador. El liofilizador de acuerdo con la invencion se puede emplear, por lo tanto, de forma flexible y/u optimizar para secado por congelacion, si se desea. Las optimizaciones se pueden referir, por ejemplo, a la provision y diseno de equipo de refrigeracion y/o calefaccion en asociacion con la carcasa / camara de vado y/o el tambor.
Los productos a liofilizar se pueden basar virtualmente en cualquier formulacion que es adecuada tambien para procesos de secado por congelacion convencionales (por ejemplo, del tipo de estantena), por ejemplo anticuerpos monoclonales, otros APIs basados en protemas (Ingredientes Farmaceuticamente Activos), APIs basados en ADN, celulas / sustancias de tejidos, vacunas, APIs para formas de dosificacion oral solida tales como APIs con baja solubilidad / biodisponibilidad, formas de dosificacion oral solida rapidamente dispersable como ODTs, tabletas oralmente dispersables, adaptaciones llenada de barra, etc.
Las formas de realizacion de un liofilizador de acuerdo con la invencion se pueden emplear para la generacion de partfculas esteriles, liofilizadas y uniformemente calibradas tales como pastillas o micro pastillas como producto a granel. El producto resultante puede fluir libremente, libre de polvo y homogeneo.
Tal producto tiene buenas propiedades de manipulacion y podna combinarse facilmente con otros componentes, donde los componentes pueden ser incompatibles en un estado lfquido, o solo estables durante un corto periodo de tiempo, y no disponibles para secado por congelacion continua.
Aunque la presente invencion ha sido descrita con relacion a varias formas de realizacion de la misma, debe entenderse que esta descripcion es solamente para fines ilustrativos.

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. - Una lmea de proceso (500) para la produccion de partmulas liofilizadas en condiciones cerradas de extremo-a- extremo, comprendiendo la lmea de proceso (500) un liofilizador (502) para la produccion a granel de partmulas liofilizadas en condiciones cerradas, comprendiendo el liofilizador (502) un tambor rotatorio (504) para recibir las partmulas congeladas y una camara de vado estacionaria (506) que aloja el tambor giratorio (504), en el que para la produccion de las partmulas en condiciones cerradas
    la camara de vacio (506) esta adaptada para operacion cerrada durante el procesamiento de las partmulas; el tambor (504) esta en comunicacion abierta con la camara de vado (506); y
    esta prevista al menos una seccion de transferencia (508) para una transferencia del producto entre un dispositivo (512) separado de la lmea de proceso (500) y el liofilizador (502), estando adaptados el liofilizador (502) y la seccion de transferencia (508) separadamente para operacion cerrada, en la que la seccion de transferencia (508) comprende una estructura de doble pared (528) que incluye una pared exterior (530) y una pared interior (532) con una superficie de la pared interior (538) controlable en la temperatura.
  2. 2. - La lmea de proceso (500) de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que esta prevista una primera seccion de transferencia (508) para una transferencia de producto desde un dispositivo separado (512) para producir partmulas congeladas para el liofilizador (502), comprendiendo la primera seccion de transferencia (508) un canal de carga que previsto en el tambor abierto (504) sin acoplamiento con el.
  3. 3. - La lmea de proceso (500) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que esta prevista una segunda seccion de transferencia (510) para una transferencia de producto desde el liofilizador (502) hasta un dispositivo (514) separado para descargar las partmulas liofilizadas.
  4. 4. - La lmea de proceso (500) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la camara de vado (506) comprende una superficie de la pared interior (406) controlable en la temperatura.
  5. 5. - La lmea de proceso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que la camara de vado (506) comprende una carcasa de doble pared.
  6. 6. - La lmea de proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el tambor (504) comprende una superficie de la pared interior (444) controlable en la temperatura.
  7. 7. - Un proceso (700) para la produccion a granel de partmulas liofilizada en condiciones cerradas realizado utilizando una lmea de proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo el proceso al menos las siguientes etapas del proceso (706, 708, 710):
    cargar (706) partmulas congeladas al tambor (504) del liofilizador (502);
    secar por congelacion (708) las partmulas en el tambor rotatorio (504) que esta en comunicacion abierta con la camara de vado (506) del liofilizador (502); y
    descargar (710) las partmulas desde el liofilizador (502),
    en el que la camara de vado (506) del liofilizador (502) es accionada en condiciones cerradas durante el procesamiento de las partmulas.
  8. 8. - El proceso (700) de acuerdo con la reivindicacion 7, que comprende una etapa de controlar una temperatura de una pared (318, 330) de al menos uno de la camara de vado (506) y el tambor (504).
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