NO340856B1

NO340856B1 - Apparatur for fremstilling av farmasøytiske produkter

Info

Publication number: NO340856B1
Application number: NO20066051A
Authority: NO
Inventors: Allan J Clarke; David George Doughty; Frederick H Fiesser; David R Rudd; David A Tainsh; David S Wagner
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 2004-06-09
Filing date: 2006-12-28
Publication date: 2017-07-03
Also published as: NO20066051L; JP5346466B2; US20060017916A1; MX338155B; CA2570037A1; JP5335859B2; TWI428271B; CA2569976A1; MXPA06014474A; TW200611871A; KR101313374B1; JP5690662B2; US20060000470A1; SI2638891T1; JP2008516639A; CA2814857C; EP1773708A4; IL217916A0; HK1185534A1; WO2005123569A3

Description

OPPFINNELSENS BAKGRUNN

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av farmasøytika- og farmasøytikaliknende produkter. Mer spesielt angår oppfinnelsen en apparatur for fremstilling av farmasøytika- og farmasøytikaliknende produkter.

Beskrivelse av kjent teknikk

Dagens tablettfremstillingsmetoder benytter våt granulering eller direkte kompresjons-veier for å bringe den aktive bestanddel inn i tablettbestanddelene. Etter blanding for å oppnå homogenitet fremstilles tablettene som hver er ment å ha den krevde dose av aktiv bestanddel. Disse typer av dagens satsfremstillingsteknikker lider av mangler på grunn av ineffektivitet og unøyaktighet.

Dagens satsteknikker forsøker homogent å blande og på en måte å fordele den aktive bestanddel til hver av tablettene i satsen. Når den aktive bestanddel i satsen ikke fordeles jevnt som for eksempel ved ikke-aksepterbar konsentrasjon, vil ikke homogeniteten for den aktive bestanddel fordeles gjennom hele satsen og gjøre alle tablettene uakseptable. I tillegg vil utilstrekkelig blanding av andre bestanddeler også fordeles gjennom hele satsen heller enn akkurat til enkelttabletter.

Dagens maskiner som fremstiller farmasøytiske produkter lider av mangelen av å ha et for stort "fotavtrykk". Disse maskiner kan brytes opp til et antall forskjellige enheter som håndterer forskjellige trinn i prosessen. Bruken av separate enheter føyer arbeid og tid til prosessen som for eksempel at de krever at produktet må flyttes mellom forskjellige maskiner.

I tillegg blir det farmasøytiske produkt vanligvis lagret i dager i vente på tilgjengelighet for maskiner i det neste trinn i prosessen. Denne forsinkelse øker produksjonstiden og øker fremstillingsomkostningene.

Dagens maskiner og teknikker krever også lengre tid og ytterligere arbeid for å skifte over til forskjellige produkter hvis maskinen er i stand til å gjøre dette i det hele tatt. For å fremstille et annet farmasøytisk produkt krever disse dagens maskiner grundig rensing av komponentene for å unngå kontaminering av denne neste sats fra de foregående produksj onsbestanddeler.

Dagens kvalitetskontrollmetoder for farmasøytika- og farmasøytikaliknende produkter involverer bruken av satsprøvetakingsteknikker. Satsprøvetakningsteknikkene tester prøver fra satsene av produktet slik som gjennom anvendelsen av våt kjemi, etter at produktet er fremstilt. Dagens satsprøveteknikker benytter hyppig og enkelte ganger tilfeldig satsprøving for forskjellig karakteristika i sluttproduktet som for eksempel kvalitet, konsentrasjon og konsistens. Imidlertid lider disse satsprøveteknikker av forskjellige mangler på grunn av ineffektivitet og unøyaktighet.

Satsprøvetakning antar at alle produktattributter i en spesiell sats er normalt fordelt og har samme eller meget like karakteristika som prøven av produktet fra satsen. Der de valgte prøver ikke tilfredsstiller den krevde toleranse kan en hel sats kasseres eller reprosesseres for ytterligere prøvetakning og testing. Hvis de valgte, ikke-akseptable prøver ikke har de samme karakteristika som andre akseptable produkter i satsen kan det akseptable produkt kasseres sammen med de avviste prøver eller i det minste underkastes mer kostbar testing. Satsprøvetaking kan være spesielt unøyaktig der feilen eller svikten i prosessen er tilfeldig, ikke-repeterende eller av ikke-lineær art. Slike feil eller svikter i fremstillingsprosessen kan gjøre kun en brøkdel av produktet i satsen ikke-akseptabel men resultere i at en fullstendig sats kasseres eller testes om igjen som et resultat av bruken av satstesting.

En annen signifikant mangel ved satsprøvetaking er der de valgte prøver tilfredsstiller de krevde toleranser men der en del av satsen i realiteten er ikke-akseptabel og ikke-representert i den testede prøve. I en slik situasjon kan et uakseptabelt produkt bringes til forbrukeren på grunn av den inherente strøm i kvalitetskontrollmetoden.

En ytterligere mangel ved satsprøvetakningsteknikker er at testingen skjer ved slutten av prosessen og gir liten, hvis overhode noen, informasjon for korrektiv virkning med henblikk på fremstillingsprosessen og dens forskjellige trinn. Satsprøvetakningsteknikken kan gi total informasjon for produktet det tas prøve av men indikerer ikke ved hvilket punkt eller ved hvilket spesielt trinn i prosessen feilen er oppstått, for eksempel utilstrekkelig dosering eller skadelig oppvarming.

En annen mangel ved satsprøvetakingsteknikker er at den skjer offline ved fremstillingsprosessen, noe som føyer mer tid til den totale fremstillingsprosess og kan også være arbeidsintensiv. Omkostninger hva angår tid og arbeid økes der mer stringente standarder anvendes for et spesielt produkt slik at satsprøvetakingsteknikker benytter en høyere andel av prøver for testing.

I henhold til dette foreligger det et behov for en apparatur og en prosess for fremstilling av farmasøytiske produkter og produkter som likner farmasøytiske og som reduserer eller eliminerer disse fremstillings- og kvalitetskontrollmangler av dagens innretninger og teknikker.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

En gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en mer effektiv prosess og/eller apparatur for fremstilling av farmasøytika og farmasøytika-liknende produkter.

En annen gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en slik prosess og/eller apparatur som gir sanntidsprosessovervåking.

Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en slik prosess og/eller apparatur som gir sanntidsfeedback og kontroll av prosess- og produktkvalitet.

Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en slik prosess og/eller apparatur som gir overvåking av hvert produkt som fremstilles.

Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en slik prosess og/eller apparatur som minimaliserer eller eliminerer offlinekvalitetskontrollinspeksjon og som letter sanntidsfrigivning av produktet.

Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en slik prosess og/eller apparatur som eliminerer produkt med ukorrekt dose.

Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en slik prosess og/eller apparatur som letter forandring over til en produksjon av et annet produkt.

Nok en gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe en slik prosess og/eller apparatur som forbedrer stabiliteten ved å redusere eksipientinteraksjon med den aktive, farmasøytiske ingrediens eller bestanddel (API).

Nok et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte og/eller en apparatur som benytter prosessanalytisk teknologi for å forbedre fremstilling av farmasøytisk produkt.

Disse og andre gjenstander og fordeler ved oppfinnelsen tilveiebringes ved en apparatur ifølge kravene for fremstilling av farmasøytisk produkt som hver har et bærersubstrat og en dose av API. Apparaturen har en dispenseringsmodul som avgir API doseringen til hvert av bærersubstratene.

En apparatur eller maskin for fremstilling av farmasøytisk produkt er tilveiebrakt der produktet hver har et bærersubstrat og en dose. Apparaturen har en avleverings- eller dispenseringsmodul, en fastholdingsdel og en transportdel. Fastholdings- eller holdedelen holder hvert av bærersubstratene. Transportøren flytter holdedelen langs apparaturen. Avleveringsmodulen avgir dose på hvert av bærer-substratene. Holdedelen beveger seg kontinuerlig langs apparaturen når avleverings-modulen avleverer dosen på hvert av bærersubstratene.

Det beskrives en apparatur for fremstilling av en sats av farmasøytisk produkt som hver har et bæresubstrat og en dose av aktivt middel. Apparaturen har en avleveringsmodul som avgir dosen på hvert av bærersubstratene med en tilsiktet enhetlighet for satsen på mindre enn 5 % relativ standardavvik (RSD) og fortrinnsvis mindre enn 2 % RSD for en dose på mindre enn 5 mg. Videre avgir avleveringsmodulen dosen på hvert av bærersubstratene med en innholdsenhetlighet for satsen på mindre enn 2 % RSD for en dosering på mindre enn 10 mg.

Det beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk produkt. Metoden inkluderer, men er ikke begrenset til å tilveiebringe et antall bærersubstrater, å tilveiebringe en dose av aktivt middel for hvert av antallet bærer-substrater og å avgi dosen på hvert av antallet av bærersubstrater.

Det beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk produkt som inkluderer, men ikke er begrenset til å tilveiebringe et antall bærer-substrater; å tilveiebringe en dose aktivt middel for hvert av antall bærer-substrater; å bevege antallet bærersubstrater i en retning; og å gi dosen på hvert av antallet av bærersubstrater mens antallet bærersubstrater fortsetter å bevege seg i den ønskede retning.

Det beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av en sats av farmasøytisk produkt som inkluderer, men ikke er begrenset til å tilveiebringe et antall bærersubstrater; og tilveiebringe en dose av aktivt middel for hvert av antall bærer-substrater; og å avgi dosen på hvert av antallet av bærersubstrater med en innholds-enhetlighet for satsen på mindre enn 5 % relativt standardavvik (RSD) og fortrinnsvis mindre enn 2 % RSD, for en dose mindre enn 5 mg; og/eller med en innholds-enhetlighet for satsen på mindre enn 2 % RSD for en dosering på mindre enn 10 mg.

Det beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk produkt som inkluderer, men ikke er begrenset til å tilveiebringe et antall bærer-substrater; å tilveiebringe en dose av aktivt middel for hvert av antall av bærer-substrater; å produsere det farmasøytisk produkt fra antallet bærersubstrater og dosen av aktivt middel ved bruk av en kontinuerlig prosess; og å tilveiebringe kvalitetskontroll for det farmasøytiske produkt under den kontinuerlige prosess.

Det beskrives et farmasøytisk produkt omfattende et aktivt middel og et bærersubstrat for holding av det aktive middel. Det er i det vesentlige ingen absorpsjon av aktivt middel ved bærersubstratet.

Det beskrives et farmasøytisk produkt som omfatter et aktivt middel og et bærersubstrat for holding av det aktive middel. Bærersubstratet har en første overflate med en første recess dannet deri. Det aktive middel er i det vesentlige i den første recess.

Avleveringsmodulen kan avlevere doseringen under trykk. Apparaturen har også en holdedel som holder hvert av bærersubstratene og avleveringsmodulen beveger seg med henblikk på holdedelen.

Apparaturen har også en transportør som beveger holdedelen langs apparaturen. Holdedelen beveger seg kontinuerlig langs apparaturen etter hvert som avleveringsmodulen avgir dose på hvert av bærersubstratene. Avleveringsmodulen kan også bevege seg langs en X-liknende vei.

Apparaturen kan også ha et tørkesystem som tørker eller fordamper oppløsningsmidlet fra dosen på hvert av bærersubstratene. Holdedelen kan bevege seg kontinuerlig langs apparaturen etter hvert som systemet tørker dosen på hvert av bærersubstratene. Tørke-systemet kan ha en ovn som gir varme- og luftstrøm til hvert av bærersubstratene for å tørke dosen. Tørkesystemet kan tørke dosen ved hjelp av oppvarmet luft, infrarød eller mikrobølgeoppvarming.

Apparaturen kan også ha et belegningssystem som legger et belegg over dosen på hvert av bærersubstratene. Beleggsystemet kan ha en første putetrykkinnretning eller en sprayer som legger belegg på hvert av bærersubstratene. Holdedelen kan bevege seg kontinuerlig langs apparaturen etter hvert som beleggsystemet legger belegg på hvert av bærersubstratene. Apparaturen kan også ha en beleggstørker som tørker belegget på hvert av bærersubstratene. Holdedelen kan bevege seg kontinuerlig langs apparaturen etter hvert som beleggstørkeren tørker belegget på hvert av bærersubstratene.

Apparaturen kan også benytte intermittent, lav-volumforstøvningssprayere for lokalt å påføre belegg over tablettoverflaten der dosen er lagt på. Sprayeren kan benytte volumetriske pumper for intermittent å legge på beleggsmaterialer. En to-fluid luft-væskeforstøvsprayer kan også benyttes for å generere en fin spray. Alternativt kan en ultralydsprayinnretning eller en blekkstråleinnretning også benyttes for å generere en fin spray.

Apparaturen kan også ha en andre putetrykkinnretning som legger på en identifiserings-markør på hvert av bærersubstratene. Holdedelen kan bevege seg kontinuerlig langs apparaturen etter hvert som den andre putetrykkinnretning legger identifiserings-markøren på hvert av bærersubstratene. Apparaturen kan også ha en blekktørker som tørker identifiseringsmarkøren på hvert av bærersubstratene. Holdedelen kan bevege seg kontinuerlig langs apparaturen etter hvert som blekktørkeren tørker identifiserings-markøren på hvert av bærersubstratene. Identifiseringsmarkeringen kan også skje ved lasermarkering, blekkstråle eller rotogravure.

Andre og ytterligere gjenstander, fordeler og trekk ved oppfinnelsen vil fremgå av det følgende:

KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE

Figur 1 er et perspektivriss av en foretrukket utførelsesform av en farmasøytikumfrem-stillingsmaskin ifølge oppfinnelsen; Figur 2 er en skjematisk representasjon av automatiseringskomponentene i maskinen ifølge figur 1; Figur 2a viser en vei for kontinuerlig bevegelse av avleveringsmodulen i maskinen ifølge figur 1; Figur 2b viser en annen vei for kontinuerlig bevegelse av avleveringsmodulen i maskinen ifølge figur 1; Figur 2c er et perspektivriss av en avleveringsenhet i maskinen ifølge figur 1; Figur 2d er et perspektivisk tverrsnitt av avleveringsenheten i figur 2c; Figur 2e er et perspektivriss av pumpemodulen i avleveringsenheten i figur 2c; Figur 2f er et perspektivriss av motormodulen av avleveringsenheten i figur 2c; Figur 2 g er et perspektivisk tverrsnitt av en annen utførelsesform av en dyse i maskinen ifølge figur 1; Figur 2h viser skjematisk en annen utførelsesform av en avleveringsenhet i maskinen ifølge figur 1; Figur 2i viser området av dråper som kan avgis fra enheten i figur 2g; Figur 2j viser avleveringsenheten ifølge figur 2h med flere dyser eller aperturer; Figur 3 er et planriss av et farmasøytisk produkt fremstilt ved hjelp av maskinen i figur i; Figur 4 er et høyhastighetsvideobilde av en dosedråpe avgitt i maskinen ifølge figur 1; Figur 5 er et prosessflytdiagram for prosessen gjennomført med maskinen ifølge figur 1; Figur 6 er en graf av dosedråpemålinger ved videoavbilding og prosessering for et forsøk på 300 tabletter; Figur 6a er en graf som sammenlikner dosedråpemålinger foretatt ved videobilledopptak, høyytelsesvæskekromatografi og vekt; Figur 6b er en graf av volumetrisk bestemmelse ved videobilledopptak og prosessering sammenliknet med medikamentinnhold målt ved HPLC; Figur 6c er en grad av mengden av aktivt middel som prediktert ved videobilledopptak sammenliknet med det som måles ved HPLC for en 1 mg dose; Figur 6d er en grad av mengden av aktivt middel som prediktert ved videobilledopptak sammenliknet med det som måles ved HPLC for en 2 mg dose; Figur 6e er en grad av mengden av aktivt middel som prediktert ved videobilledopptak sammenliknet med det som måles ved HPLC for en 4 mg dose; Figur 7 er et nær-infrarødt kjemisk bilde av en bærertablett med dosedråpen, prosessert av maskinen ifølge figur 1; Figur 7a er et alternativt nær-infrarødt kjemisk bilde av en bærertablett med dosedråpen som prosessert ved maskinen ifølge figur 1; Figur 7b er et UV-indusert fluorescenskjemisk bilde av en bærertablett med dosedråpen som prosessert ved maskinen ifølge figur 1; Figur 7c er et luminescensbilde av en bærertablett med kun HPLC til stede og ingen billedprosessering; Figur 7d er et luminescensbilde av en bærertablett med et aktivt middel og HPC til stede med billedprosessering; Figur 8 er et perspektivriss av en alternativ utførelsesform av en farmasøytikumfrem-stillingsmaskin ifølge oppfinnelsen; Figur 8a er et perspektivriss av en annen alternativ utførelsesform av en farmasøytikum-fremstillingsmaskin ifølge oppfinnelsen; Figur 8b er en skjematisk illustrasjon av en alternativ utførelsesform av et spektroskopisk detekteringssystem; Figur 8c er en skjematisk illustrasjon av en av kontrollinnretningene for det spektroskopiske detekteringssystem ifølge figur 8b; Figur 8d er et perspektivenhetsriss av transpotrsystemet for det spektroskopiske detekteringssystem ifølge figur 8b; Figur 8e er et topplanriss av et prøvebord for det spektroskopiske detekteringssystem ifølge figur 8b; Figur 8f er et seksjonert sideplanriss av prøvebordet ifølge figur 8e; Figur 8g er et partialsnittsideplanriss av prøvebordet ifølge figur 8e og som viser plasseringen av den farmasøytiske prøve i en av prøvebordmottakerne; Figur 8h er et bunnplanriss av prøvebordet ifølge figur 8e; Figur 8i er et partialsideplanriss av prøvebordet ifølge figur 8e; Figur 8j er et sideplanriss av posisjonsbordet for det spektroskopiske detekteringssystem i figur 8b; Figur 8k er et partialfrontplanriss av posisjonsbordet i figur 8j; Figur 81 er et partialtopplanriss av transportsystembasen for det spektroskopiske detekteringssystem ifølge figur 8b; Figur 8m er et partialsideplanriss av basen ifølge figur 81; Figur 8n er et partialsnittsideplanriss av transportsystemenheten i figur 8d; Figur 8o er en skjematisk illustrasjon av det spektroskopiske detekteringssystem i figur 8b med assosierte displayinnretninger eller -midler; Figur 9 er en skjematisk presentasjon av komponenter av maskinen ifølge figur 8; Figur 10 er en skjematisk presentasjon av kommunikasjonen mellom komponentene i maskinen ifølge figur 8; Figur 11 er et planriss av en foretrukket utførelsesform av en bærertablett ifølge oppfinnelsen; Figur 12 er et tverrsnitt av bærertabletten i figur 11 langs linjen 12-12 i figur 11 med en dosedråpe; Figur 13 er et planriss av en alternativ utførelsesform av en bærertablett ifølge oppfinnelsen; og Figur 14 er et tverrsnitt av bærertabletten i figur 13 langs linjen 14-14 i figur 13 med en dosedråpe.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Under henvisning til figurene og særlig figurene 1 til 3 vises en foretrukket utførelses-form av en apparatur eller maskin ifølge oppfinnelsen for fremstilling av en pluralitet av farmasøytiske produkter og som generelt er angitt ved henvisningstallet 10. Maskinen 10 har et antall komponenter som operativt er forbundet for å fremstille et farmasøytisk produkt 3000 og fortrinnsvis en sats av slike, fremstilt under en definert fremstillingssyklus som for eksempel et fast antall på ett eller flere løp over en fastlagt tidsperiode. Maskinen 10 har forskjellige komponenter anordnet langs en rett eller i det vesentlige rett linje. Imidlertid omfatter oppfinnelsen også andre arrangementer og posisjoneringer av de forskjellige komponenter som for eksempel i en sirkulær eller rektangulær vei.

Arrangementene og posisjoneringene for komponentene i maskinen 10 gir et mindre "fotavtrykk" for rombesparelser så vel som at det tilveiebringer en mer effektiv og ergonomisk maskin som letter drift. Maskinen 10 kan ha komponenter stablet på hverandre eller i varierende høyde for å trekke fordel av vertikalrom og dette kan også lette driften, for eksempel ved å utnytte tyngdekraften i den prosess som gjennomføres ved hjelp av maskinen.

Maskinen 10 har et ifyllingssystem 100, et holdesystem 200, et transportsystem 300, et medikamentavleveringssystem 400, et belegningssystem 600, et betrykningssystem 700, et produktakseptawisningssystem 800 og et kontrollsystem 900. Hvert av disse systemer 100 til og med 900 er operativt forbundet med hverandre for effektivt og ergonomisk å gi et farmasøytisk produkt 3000 som er klart for pakking, og som har undergått sanntidsovervåkning og fortrinnsvis sanntidsfeedback og justering eller kontroll.

Maskinen 10 avgir det farmasøytiske produkt 3000 som er en kombinasjon av en bærertablett 1000 og en flytende dose 2000 som vist i figur 3. Slik det skal forklares i større detalj nedenfor blir den flytende dose 2000 avgitt av medikamentavleveringssystemet 400 i form av en dosedråpe 2100 (vist i figur 4) som avgis på bærertabletten 1000. Det skal være klart at en flytende dose 2000 kan ha et antall egenskaper som for eksempel lav viskositet, høy viskositet, oppløsning eller suspensjon, slik at uttrykket flytende eller væske ikke er ment å være begrensende.

Den flytende dose 2000 har et aktivum, et aktivt middel eller terapeutisk aktivt middel og det kan avgis av maskinen 10 på bærertabletten 1000. Uttrykkene aktivum, aktivt middel eller terapeutisk aktivt middel inkluderer, men er ikke begrenset til medikamenter, proteiner, peptider, nukleinsyrer, næringsmidler som beskrevet her. Disse uttrykk inkluderer farmasøytisk akseptable midler, bioaktive midler, aktive midler, terapeutiske midler, terapeutiske proteiner, diagnostiske midler eller ett eller flere medikamenter som beskrevet her og følger retningslinjene fra "European Union Guide to Good Manufacturing Practice". Slike substanser er ment å gi farmakologisk aktivitet eller andre direkte effekter ved diagnose, helbredelse, mitigering, behandling eller prevensjon av sykdoms eller for å påvirke struktur og funksjon i kroppen. Substansen kan også inkludere et diagnostisk middel som et billedopptaksmiddel og/eller en radioaktiv merket forbindelse. Deres anvendelse kan være i pattedyr og derved også i et menneske. Den farmakologiske aktivitet kan være profylaktisk eller for behandling av en sykdomstilstand. De her beskrevne midler inkluderer både små-molekylterapeutika så vel som peptider og proteiner. De farmasøytiske preparater som beskrevet her kan eventuelt omfatte ett eller flere farmasøytisk akseptable aktive midler, bioaktive midler, aktive midler, terapeutiske midler, terapeutiske proteiner, diagnostiske midler eller medikamenter eller bestanddeler fordelt deri.

Det skal videre være klart at oppfinnelsen ikke skal være begrenset til bruk av noen spesielle aktive midler, formuleringer eller resulterende farmasøytika eller farmasøytikaliknende produkter. Den flytende dose 2000 kan være en oppløsning eller en suspensjon og det resulterende farmasøytikum eller farmasøytikum-liknende produkt kan være et produkt for umiddelbar frigivning, langsom frigivning eller kontrollert frigivning. Den flytende dose 2000 kan være vandig, ikke-vandig eller blandinger derav. Ikke-vandige oppløsninger eller suspensjoner inkluderer, men er ikke begrenset til, organiske oppløsningsmidler, drivmidler, flytendegjorte gasser og flyktige silikoner. Uttrykket farmasøytikum eller farmasøytikum-liknende produkt er heller ikke ment som noen begrensning. Oppfinnelsen tar sikte på bruk av ethvert aktivt middel og/eller en kombinasjon av slike som er egnet for avlevering via en maskin 10.

Dosedråpen 2100 danner fortrinnsvis en film 2200 på den ytre overflate 1100 eller i det vesentlige langs den ytre overflate av bærertabletten 1000 (som vist i figur 12). Slik det skal beskrives senere blir den flytende dose 2000 fortrinnsvis varmet opp slik at overskytende mengder av væske fordampes og det aktive middel holdes fast på filmen 2200. Bærertabletten 1000, den flytende dose 2000 og det resulterende farmasøytiske produkt 3000 undergår sanntidsovervåkning, feedback og justering, noe som forbedrer kvalitets-kontrollen.

I den foretrukne utførelsesform som vist i figur 1 har ifyllingssystemet 100 en fyll-beholder eller binge 110 i kommunikasjon med en ifyllingstrakt 120. Bingen 110 er fortrinnsvis bevegelig slik at bærertabletter 1000 kan fylles inn i bingen og denne så flyttes til kommunikasjon med fylletrakten 120. Denne er i kommunikasjon med holdesystemet 200 og transpotrsystemet 300 slik at bærertablettene 1000 kan flyttes fra bingen 110 inn i holdesystemet 200 for flytting lang og gjennom maskinen 10 ved hjelp av transportsystemet 300.

Bingen 110 og fylletrakten 120 kan benytte forskjellige innretninger og metoder som for eksempel hjul eller kiler, med belter eller tyngdekraft, for å flytte hver av bærertablettene 1000 inn i de ønskede posisjoner i holdesystemet 200.1 maskinen 10 blir en del av fyllesystemet 100 fortrinnsvis anordnet over en del av transportsystemet 300 for å trekke fordel av tyngdekraften, i kombinasjon med en mekanisk fylleinnretning.

I en foretrukket utførelsesform har holdesystemet 200 et antall holdedeler eller fat 210 med tablettposisjoner 220 med størrelse og form som tillater fastholding av hver av bærertablettene 1000. Fortrinnsvis er hvert av holdebrettene 210 rektangulære, og tablettposisj onene 220 anordnet i et mønster av rekker og kolonner i lik avstand. Slik det skal forklares senere letter dette mønster drift av avleveringssystemet 400 når dosedråpene 2100 bringes til bærertablettene 1000. Imidlertid tar oppfinnelsen også sikte på bruken av andre strukturer og metoder for å holde fast hver av bærertablettene 1000 og det resulterende farmasøytiske produkt 3000 når de beveger seg langs maskinen 10.

Fortrinnsvis har hvert av holdebrettene 210 to rekker på tretti tablettposisjoner 220. Imidlertid kan alternative størrelser, kapasiteter og former for holdebrettene 210 og

tablettposisjonene 220 benyttes for tilpasning til forskjellige former og/eller størrelser for bærertabletter 1000 og for å øke effektiviteten.

Holdesystemet 200 fører individuelle bærertabl etter 1000 ved deres designering i hver av tablettposisj onene 220. Dette betyr at maskinen 10 kan gjennomføre forskjellige sanntidsovervåknings-, feedbacks- og justeringsaktiviteter på hver av bærertablettene 1000, dosedråpene 2100 og farmasøytisk produkt 3000, og også å foreta bestemmelser om hvorvidt hver av tablettene, dråpene eller de resulterende produkter tilfredsstiller kvalitetskontrollstandardene som er satt opp for et spesielt farmasøytisk produkt. Sporingen av hver av bærertablettene 1000, dosedråpene 2100 og/eller det farmasøytiske produkt 3000 gjennom prosessen gjennomføres av maskinen 10 og tillater aksept eller avvisning under prosessen. Oppfinnelsen tar også sikte på sporing eller å følge ikke-aksepterbare tabletter for fjerning ved akseptawisningssystemet 800 basert på sanntidsovervåkning.

Forskjellige sporings- eller identifiseirngsmetoder kan benyttes av holdesystemet 200 for hver av bærertablettene 1000.1 en foretrukket utførelsesform av maskinen 10 kan holdebrettene 210 ha en strekkode 230 som kan scannes for å tilveiebringe identifisering og informasjon til kontrollsystemet 900 og som også kan benyttes for å spore og å overvåke de individuelle bærertabletter 1000, dosedråper 2100 og/eller farmasøytisk produkt 3000 gjennom prosessen. Slik det skal diskuteres i større detalj nedenfor blir data som er samlet under prosessen lagret av kontrollsystemet 900. Data er basert på de individuelle bærertabletter 1000, dosedråper 2100 og/eller farmasøytisk produkt 3000 i motsetning til dagens kvalitetskontrollmetoder som bruker satsprøve-taking.

I en utførelsesform av maskinen 10 posisjonerer holdesystemet 200 hver av bærertablettene 1000 slik at avleveringssystemet 400 kan bringe dosedråpen 2100 på den ytre overflate 1100 (vist i figur 11), som vender bort fra holdebrettet 210. Oppfinnelsen tar sikte på at avleveringssystemet 400 også bringer dosedråpen 2100 på den motsatte overflate 1200 av bærertabletten 1000 (vist i figur 12). Dette vil tillate en større kapasitet av flytende dose 2000 som bæres av bærertabletten 1000 (på begge av de ytre overflater 1100 og 1200) så vel som å tilveiebringe en mer enhetlig og et mer uniformat og symmetrisk farmasøytisk produkt 3000.

Dosering på begge sider av bærertabletten 1000 vil også gi mulighet for forskjellige flytende doser 2000, for eksempel forskjellige aktive midler, for avsetning på en enkelt

tablett, som for eksempel der forskjellige doser er inkompatible og ikke kan blandes sammen i flytende form eller der forskjellige flytende doser ikke kan legges på hverandre. Oppfinnelsen tar sikte på at avleveringssystemet 400 kan avsette en eller flere flytende doser 2000 på bærertabletter 1000 ved sjiktlegging, ved avsetning på motsatte ytre overflate 1100 og 1200, og /eller begge deler.

Maskinen 10 kan også benyttes for å reprosessere bærertablettene 1000 et hvilket som helst antall ganger gjennom avleveringssystemet 400 for å føye til hver av de forskjellige flytende doser 2000. Maskinen 10 kan ha ytterligere avleveringssystemer 400 i serier som vil føye til hver av de forskjellige doser 2000 til bærertablettene 1000.

Holdesystemet 200 kan alternativt tileiebringe avlevering av den flytende dose 2000 (eller forskjellige flytende doser) på begge sider av bærertablettene 1000 ved å tilveiebringe avleveringssystemet 400 med tilgang til begge sider av bærertabletten. Eksempler på slike alternative metoder eller avleveringssystemer inkluderer men er ikke begrenset til å snu holdebrettet 210 slik at hver av bærertablettene 1000 overføres til et andre holdebrett 210 slik at de motstående ytre overflater 1200 nå vender bort fra det andre holdebrett eller ved bruk av et holdebrett som holder hver av bærertablettene rundt deres respektive perimetere eller ytre omkretser slik at begge ytre overflater 1100 og 1200 samtidig er tilgjengelige.

Snuingen eller dreiingen av hver av bærertablettene 1000 i holdebrettet 210 kan skje nær enden av prosessen slik at de motstående ytre overflater 1200 reprosesseres med de samme komponenter eller et andre sett komponenter kan føyes til maskinen 10 for å fortsette prosessen med henblikk på de motstående ytre overflater. I tillegg kan snuingen av hver av bærertablettene 1000 eller deres holdebrett 210 skje ved holdesystemet 200 for å tillate andre operasjoner eller prosesser på motstående ytre overflater 1200 som for eksempel belegning eller betrykning av begge sider av det farmasøytiske produkt 3000.

Transportsystemet 300 gir bevegelse av holdebrettene 210 langs maskinen 10 og

gjennom de forskjellige trinn eller systemer i maskinen. I den foretrukne utførelsesform av maskinen 10 gir transportsystemet 300 bevegelse av holdebrettene 210 langs en i det vesentlige horisontal vei. Imidlertid tar oppfinnelsen sikte på bevegelse av holdebrettene

210 i andre retninger som for eksempel langs en vertikal vei der romøkonomi, bruken av tyngdekraften eller andre grunner foreslår eller bestemmer en slik bevegelsesretning.

Transportsystemet 300 har en drivtransport 310. Drivtransportøren 310 kontrolleres av kontrollsystemet 900 som vist i figur 1 og er fortrinnsvis med variabel hastighet. Holdebrettene 210 er fortrinnsvis fjernbart festet til drivtransportøren 310. Holdebrettene 210 er fast forbundet med drivtransportøren 310 slik at hver av tablettposisj onene 220 forblir konstante med henblikk på drivtransportøren for å gi nøyaktighet ved avlevering og overvåking av bærertablettene 1000, dosedråpene 2100 og det farmasøytiske produkt 3000.1 en foretrukket utførelsesform av maskinen 10 er drivtransportøren 310 et sirkulerende transportbelte som gjennomløper lengden av maskinen 10, mer foretrukket er en seriesanntidskommunikasjonssystemdrivenhet. Imidlertid tar oppfinnelsen sikte på andre typer og metoder for flytting av holdebrettene 210 som for eksempel parallelle drivkjeder, spor, belter eller hjul hvortil holdebrettene løsbart kan festes.

Foreliggende oppfinnelse tar også sikte på bruk av et antall eller serier av holdebrett 210 som dreibart er festet til hverandre for å danne en belteliknende konstruksjon eller et

transportbelte som operativt kan være forbundet til drivtransportøren 310. Maskinen 10 kan ha et antall brettbelter med varierende størrelse og/eller form for tablettposisj onene 220 for tilpasning til forskjellige størrelser og/eller former av bærertabletter 1000. Brettbeltet har ne lengde eller en linje av holdebrettene 210 som kan festes ved motstående ender for å danne en løkke. Når holdebrettene 210 skal erstattes i forbindelse med et annet farmasøytisk produkt 3000 blir brettbeltet matet langs drivtransportøren 310 og så festet i de motstående ender for å danne beltet langs maskinen 10. For å påskynde sammenføyningen for det andre brettbelte med drivtransportøren 310 kan det andre

brettbelte fortrinnsvis være forbundet med enden av det første brettbelte som fjernes slik at det første brettbelte drives langs og bort fra drivtransportøren.

Foreliggende oppfinnelse tar også sikte på bruken av et hvilket som helst antall drivtransportører 310. For eksempel kan forskjellige systemer for maskinen 10 ha uavhengige drivtransportører 310 som tillater uavhengig kontroll av hastigheten av drivtransportøren som for eksempel for hurtigere å fjerne det farmasøytiske produkt 3000 ved slutten av prosessen. I en slik alternativ utførelsesform vil kontrollsystemet 900 fortrinnsvis kontrollere de forskjellige uavhengige drivtransportører 310 og være i stand til å koordinere deres bevegelse.

I en foretrukket utførelsesform tilveiebringer avleveringssystemet 400 en tilsetning av flytende dose 2000 til hver av bærertablettene 1000 og gir sanntidsovervåking, feedbacks og justering. For å avgi den flytende dose 2000 har avleveringssystemet 400 en bom 410 som lateralt spenner over og på tvers av drivtransportøren 310 og som er bevegelig i lengderetning i forhold til drivtransportøren. Bevegelsen for bommen 410 inkludert hastighet og posisjon kontrolleres av kontrollsystemet 900.

Bommen 410 har en avleveringsmodul 420 bevegelig festet på seg. Avleverings-modulen 420 er bevegelig langs bommens 410 lengdeakse som lateralt går på tvers av drivtransportøren 310. Bevegelsen for avleveringsmodulen 420 inkludert hastighet og posisjon kontrolleres også av kontrollsystemet 900.

Basert på bevegelsen til bommen 410 og dens egen bevegelse med henblikk på bommen er avleveringsmodulen 420 i stand til bevegelse langs X- og Y-akser i forhold til drivtransportøren 310 og holdebrettene 210.1 tillegg tar foreliggende oppfinnelse sikte på at bevegelsen for bommen 410, avleveringsmodulen 420 og/eller begge deler er mulig langs en Z-akse i forhold til drivtransportøren 310 og holdebrettene 210. Bevegelsen for avleveringsmodulen 420 tillater nøyaktig avlevering av dosedråpene 2100 på hver av bærertablettene 1000 som befinner seg i mønsteret av tablettposisj oner 220 på holdebrettet 210. Kontrollsystemet 900 kan også justere bevegelsen av avleveringsmodulen 420 og bommen 410 for tilpasning til forskjellige størrelser og former for holdebrettene 210 så vel som forskjellige mønstre av tablettposisj oner 220 på holdebrettene.

Bruken av bommen 410 for å bevege avleveringsmodulen 420 langs X- og Y-akser (og Z-aksen hvis nødvendig eller ønskelig) gir en jevn bevegelse og nøyaktig innretning av avleveringsmodulen i forhold til hver av bærertablettene 1000. Dette er spesielt fordelaktig i den foretrukne utførelsesform for maskinen 10 der drivtransportøren 310 fortsetter å bevege holdebrettet 210 gjennom avleveringssystemet 400 når dosedråpene 2100 avgis. Den kontinuerlige bevegelse for hver av bærertablettene 1000 langs maskinen 10 etter hvert som avleveringstrinnet opptrer, øker hastigheten ved fremstillingsprosessen. I tillegg gir jevn kontinuerlig bevegelse av holdebrettet 210 og bærertablettene 1000 derpå, i motsetning til avsetning på bærertabletter via indeksering eller diskontinuerlig bevegelse, mindre slitasje og brekkasje på maskinen 10 og dens komponenter, særlig drivtransportøren 310. Avleveringsmodulen 420 beveger seg fortrinnsvis langs en X-liknende vei for nøyaktig avsetning på hver av bærertablettene 1000. Størrelsen og formen for den X-liknende vei avhenger av avsetningshastighet og avstanden mellom tablettposisj onene 220 som vist i figurene 2a og 2b. Det skal videre være klart at avleveringsmodulen 420 kan bevege seg langs alternative veier som fortrinnsvis tillater kontinuerlig bevegelse av bærertablettene 1000 under avsetningen.

Nøyaktigheten av innretningen av avsetningsmodulen 420 med hver av bærertablettene 1000, og effektiviteten ved modulens bevegelse, lettes ved bruk av det rektangulære mønster av tablettposisj oner 220 langs holdebrettet 210 og kontrolleren av bevegelsen av modulen og bommen 410 i et rektangulært koordinatsystem. Imidlertid tar foreliggende oppfinnelse også sikte på bruk av andre strukturer og metoder som også kan benyttes for å bevege avsetningsmodulen 420 med henblikk på hver av bærertablettene 1000 etter hvert som drivtransportøren 310 fortsetter å bevege seg langs avleveringssystemet 400 som for eksempel en flerakserobotarm og/eller langs forskjellige koordinatsystemer.

I den foretrukne utførelsesform av maskinen 10 har avleveringssystemet 400 et par av avleveringsmodul er 420 forbundet med bommen 410. Bruken av mer enn en avleveringsmodul 420 gir økt hastighet og effektivitet ved avlevering av den flytende dose 2000.1 tillegg vil bruken av mer enn en avleveringsmodul 420 tillate at avleveringssystemet 400 bringer forskjellige flytende doser 2000 på en bærertablett 1000 uten rengjøring eller erstatning av modulen som for eksempel ved besjiktning eller belegning på motstående ytre overflater 1100 og 1200 via reprosessering av bærertabletten tilbake gjennom avleveringssystemet.

Avleveringsmodulen 420 avgir en ønsket mengde aktivt middel på bærertabletten 1000. I en foretrukket utførelsesform av maskinen 10 har avleveringsmodulen 420 en pumpe 425, en strømningscelle 430 og et avleveringshode 435. Foreliggende oppfinnelse tar sikte på en enkelt avleveringsmodul 420 som har duplikatkomponenter som for eksempel en pumpe 425 og en strømningscelle 430 som er i fluidkommunikasjon med et par av avleveringshoder 435, og/eller andre kombinasjoner eller antall av komponenter for et hvilket som helst antall avleveringsmodul er.

Pumpen 425 er forbundet med en kilde 440 for en væskedose. I den foretrukne utførelsesform av maskinen 10 er kilden 440 for dosen en bevegelig beholder 445 som er forbundet med pumpen 425 via en fjernbar bevegelig ledning 447 slik at den flytende dose 2000 hurtig og effektivt kan replasseres.

Foreliggende oppfinnelse tar sikte på bruken av en kilde 440 for flytende dose med erstattbare patroner, beholdere eller kanner (ikke vist) som lett kan innføres eller forbindes med kilden for den flytende dose. For lavere doser der kun små mengder flytende dose 2000 avsettes er kilden 440 for flytende dose med erstattbare patroner, beholdere eller liknende spesielt nyttig for å lette drift av maskinen 10.

Pumpen 425 er fortrinnsvis en positiv doseringsfortrengningspumpe (vist i figurene 2c til og med 2f) som bringer avleveringshodet 435 til å avgi en enkeltdosedråpe 2100. En slik pumpe 425 kontrolleres av kontrollsystemet 900 og letter nøyaktigheten og kontrollen ved avlevering av en enkeltdosedråpe 2100 av ønsket størrelse slik at den riktige dosering av aktivt middel bringes på bærertabletten 1000. Imidlertid tar oppfinnelsen også sikte på at det kan anvendes andre typer pumper som for eksempel en tidstrykkpumpe eller en reciprokerende stempelpumpe forbundet med en avleveringsmodul som kan gi den samme grad av nøyaktighet og hastighet ved dosering av bærertabletten 1000.

Pumpen 425 har en motormodul 4250 og en stempelmodul 4280 som vist i figurene 2e og 2f. Motormodulen 4250 har en motor 4255, en forbindelsesport 4260 og en justeringsmekanisme 4265. Stempelmodulen 4280 har en stempelenhet 4285 og en sylinder 4290. Når stempelmodulen 4260 operativt er forbundet med motormodulen 4250 via forbindelsesporten 4260 blir stempelet på stempelenheten 4285 drevet og gir både reciprokerende og roterende bevegelse for stempelet. Størrelsesordenen av stempel sl aget justeres manuelt ved justeringsmekanismen 4265. Foreliggende oppfinnelse omfatter automatisk justering via bruken av sanntidsovervåkning, feedback og kontroll som beskrevet her.

Pumpen 425 som kontrollert ved kontrollsystemet 900 kan skippe valgte tablettposisj oner 220 der bærertabletten 1000 som var til stede er angitt som avvist. Maskinen 10 gir inspeksjon av bærertablettene 1000 før de undergår avleveringsprosessen som beskrevet ovenfor. I den foretrukne utførelsesform blir tablettinspeksjonen gjennomført ved hjelp av et videokamera 426 og en (ikke-vist) bomenhet som gir bilder av hver av bærertablettene 1000 for inspeksjon ved kontrollsystemet 900.

Alternative inspeksjonsinnretninger og -metoder kan benyttes som bestemmer tilstanden for bæretabletten så vel som sikring av at den er riktig posisjonert i tablettposisj onen 220. Selektiv avlevering ved pumpen 425 gir effektivitet ved ikke å kaste bort noen flytende dose 2000 på bærertabletter 1000 som allerede er bedømt til ikke å tilfredsstille de krevde toleranser for det farmasøytiske produkt 3000 eller som ikke er riktig posisjonert for å motta dosedråpen 2100.

Pumpen 425 er forbundet med strømningscellen 430. Denne bestemmer konsentrasjonen av det aktive middel i væsken inneholdt i beholderen 445 som skal avgis via avleveringshodet 435 og som vil benyttes i sanntidsovervåkning av dosedråpen 2100. Denne konsentrasjonsinformasjon tilveiebringes til kontrollsystemet 900.

Avleveringshodet 435 har en avleveringsdyse 450 (vist i figur 2d) gjennom hvilken den trykksatte, doserte mengde av flytende dose 2000 avgis og danner således dosedråpen 2100. Dosedråpen 2100 avgis på den ytre overflate 1100 av bærertabletten 1000.

Dysen 450 gir nøyaktige mengder flytende dose 2000 for avlevering. Den flytende dose 2000 avgis fortrinnsvis av en meget nøyaktig, positiv fortrengningsstempelpumpe 425 som pumper væsken gjennom rør til dysen 450. Det riktige valg av væskesammen-setning, viskositet, konstruksjonsmaterialer og munningsstørrelse for dyse 450 er signifikante og/eller kritiske parametere for reproduserbarheten av de dannede dråper.

Dysen 450 kan også fremstilles fra et hydrofobt materiale og/eller ha et hydrofobt belegg som letter dannelse og avlevering av dosedråpen 2100 ved kompensering for flytende vehikkelsammensetning/formulering og overflatespenning.

I en alternativ utførelsesform som vist i figur 2g har dysen 450 en indre plunger 4510 som trekkes tilbake for å tillate at den nøyaktige mengde flytende dose 2000 trenger inn i avleveringskammeret 4520 under trykket av pumpen 425. Fortrinnsvis er plungeren 4510 fjærbelastet ved hjelp av en fjær 4530 eller en annen egnet innretning og kan trekkes tilbake ved hjelp av lufttrykk som for eksempel ved hjelp av en solenoiddreven trykkilde. Den flytende dose 2000 avgis som et resultat av tilbaketrekningen av plungeren 4510. Under automatisk kontroll er den tid plungeren 4510 er i åpen posisjon, trykket som holdes i reservoaret for flytende dose samt vehikkelsammensetning, signifikante og/eller kritiske parametre for reproduserbarheten av de dannede dråper.

Kammeret 4520 er fortrinnsvis selektivt forseglet slik at kammeret og den flytende dose 2000 inneholdt deri, befinner seg under trykk. En oppvarmingsinnretning 4540 kan benyttes for å lette ejeksjonsprosessen. Dysen 450 kan ha en mikrojustering 4550 eller en annen justeringsmekanisme, manuell eller automatisk (for eksempel kontrollert ved kontrollsystemet 900 med sanntidsovervåkning, feedback og kontroll), som gir justering av den mengde flytende dose 2000 som tillates å tre ut av avleveringskammeret 4520. Dysen 4560 kan være en ko-aksial luftutslipper 4560 som ytterligere letter avlevering av flytende dose 2000.

Avleveringssystemet 400 benytter en pumpe- og dyseenhet for å danne og å avgi dosedråpen 2100. Dette er fordelaktig på grunn av nøyaktigheten for komponentene som beskrevet ovenfor og evnen til å gjennomføre sanntidsovervåkning av deres aktiviteter. Videre gir avleveringssystemet 400, via bruk av dysen 450, en sfærisk eller i det vesentlige sfærisk dosedråpe 2100 som reduserer eller forhindrer sprut eller over-sprøyting.

For å lette dannelsen av en sfærisk dråpe med godt definert form kan den flytende dose 2000 ha inkluderte additiver som for eksempel en polymer som for eksempel hydroksy-propylcellulose. Oppfinnelsen omfatter også bruken av andre additiver for kombinering med den aktive bestanddel som for eksempel en filmdanner for å lette dannelsen av en film 2200 eller en markørbestanddel for bruk med billedopptaksteknikker som beskrevet her som for eksempel et surrogat for kjemisk avbildning.

Additivet eller additivene som for eksempel polymeren, forsterker eller letter evnen for den flytende dose 2000 til festing til tabletten. Polymeren eller andre slike additiv kan også gi den flytende dose 2000 med den ønskede overflatespenning og/eller viskositet slik at en enkelt dråpe avgis av avleveringssystemet 400, noe som letter kontrollen av mengden av flytende dose og måling av dråpen slik det skal beskrives nedenfor i større detalj. Eksempler på slike additiver inkluderer, men er ikke begrenset til hydroksy-propylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulose, polyvinyl-alkohol, polyvinylpyrrolidon, carrageenan (x, iota, X), gelatin, polyetylenglykol, poly-etylenoksid, pullulan og/eller akrylisk polymer (for eksempel EUDRAGIT<®>kvalitetene RL, RS, E, L, S, FS30D) eller en hvilken som helst kombinasjon derav.

Avleveringssystemet 400 og bruken av en flytende dose 2000 og en dosedråpe 2100 som er avgitt på bærertablettene 1000 er fordelaktig i forhold til dagens systemer og prosesser idet produksjonsanleggene eller -setene der maskinen 10 er lokalisert kan prosessere, for eksempel flytendegjøre den flytende dose sentralt. Dette reduserer produksjonstrinnene ved for eksempel eliminering av offsite-produksjon og avlevering, noe som reduserer produksjonstiden og sparer omkostninger. Der OCH4 forbindelser benyttes er dette spesielt fordelaktig ved reduksjon av arbeidernes håndtering av forbindelsene.

Avleveringssystemet 400 kan alternativt ha en dyseplateenhet 4600 (en del av denne er skjematisk vist i figurene 2h til og med 2j) for å danne og avgi dosedråpen 2100. Denne enhet 4600 har en plate 4610 med en gjennomgående apertur eller dyseåpning 4620. Platen 4610 er i stand til å bevege seg i forhold til tilførselen av flytende dose 2000 som antydet ved pilene 4630. Slik bevegelse inkluderer, men er ikke begrenset til, vibrasjon av platen 4610 for å aktivere avleveringen. Den flytende dose 2000 avgis gjennom dyseåpningen 4620 når platen 4610 selektivt beveges mot tilførselen av flytende dose.

Som vist i figur 2i kan størrelsen for dyseåpningen 4620 justeres eller forandres for å tilveiebringe et antall forskjellige størrelser eller volumer for dosedråper 2100. Evnen til nøyaktig å dimensjonere meget små åpninger i platen 4610 og avleveringsdynamikken for enheten 4600 tillater avlevering av meget små mengder flytende dose 2000, fortrinnsvis helt ned til en pikoliter. Som vist i figur 2j kan et antall dyseåpninger 5620 også benyttes i platen 4610 slik at en mønsteravlevering kan foretas.

Dyseplateenheten 4600 er fortrinnsvis et resultat av dens minimalisering av komponenter slik at det er færre materialer i kontakt med den flytende dose 2000. Avleveringsoperasj onen for enheten 4600 er pålitelig fordi det ikke er noen trange kanaler og konstruksjonen er ufølsom for luftinnfanging. Avlevering gjennom bevegelse av platen 4610 gjør det lett å laste og å rengjøre enheten 4600. Dødvolumet for tilførsel av flytende dose 2000 minimaliseres eller elimineres på grunn av den plane eller i det vesentlige plane form av platen 4610.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelsen av andre strukturer og metoder for avlevering av den flytende dose 2000 på bærertabletten 1000 som for eksempel ved putetrykkinnretninger der medikamentet lastes inn i blekkpatronen.

Avleveringssystemet 400 har et doseinspeksjonssystem 460 som gir sanntidsovervåkning av hver dosedråpe 2100 som skal foretas på bærertablettene 1000.1 de foretrukne utførelsesformer av maskinen 10 benytter doseinspeksjonssystemet 460 høy-hastighetsavbildning av dosedråpen 2100 for å bestemme volumet av dråpen. Doseinspeksjonssystemet 460 har et høyhastighetsdigjtalkamera 465 som er forbundet med bommen 410 og som er i stand til å oppta høyhastighetsbildet 470 (vist i figur 4) av hver dosedråpe 2100.1 den foretrukne utførelsesform av maskinen 10 benyttes det to høy-hastighetsdigjtalkameraer som tilsvarer hver av de to avleveringsmodul er 420.

Under henvisning til figurene 1 til 4 blir bildet 470 av dosedråpen 2100 fortrinnsvis tatt i flukt etter at dosedråpen har forlatt munningen 450 men før den får kontakt med bærertabletten 1000. Maskinen 10 benytter en laserdetektor for å utløse kameraet 465 for å oppnå bildet 470 på grunn av den høye hastighet for dosedråpen 2100 (vist generelt i figur 2d). Imidlertid omfatter oppfinnelsen også bruken av andre utløsnings-innretninger og -metoder for å utløse kameraet 465 og å oppnå et bilde 470.

Bildet 470 benyttes av kontrollsystemet 900 for å beregne et volum av hver av dosedråpene 2100. Det beregnede volum av dosedråpen 2100 sammen med konsentrasjonen oppnådd fra strømningscellen 430, benyttes for å bestemme dosen av aktivt middel som avsettes på bærertabletten 1000. En hvilken som helst dose som ikke tilfredsstiller toleransene vil merkes med en feilkode av kontrollsystemet 900 slik at bærertabletten 1000 med denne spesielle dosedråpe 2100 kan avvises.

Der høyere doser av aktivt middel kreves i et farmasøytisk produkt 3000 kan avleveringsmodulen 420 avgi et antall dosedråper 2100 eller en strøm av flytende dose 2000. Doseinspeksjonssystemet 460 har fremdeles evnen til å fange bildet 470 av strømmen av flytende dose 2000 og volum- og doseberegninger kan foretas derfra.

Avleveringssystemet 400 har et røkesystem 475 som gir tørking av dosedråpene 2100 på bærertabletten 1000.1 den foretrukne utførelsesform av maskinen 10 har tørke-systemet 475 en ovn 480 og tørkeovervåkere eller ovnssensorer 482 (ikke vist i detalj). Ovnen 480 tilveiebringer varme og luftstrøm til dosedråpen 2100 og bærertabletten 1000 slik at filmen 2200 dannes på den ytre overflate 1100 eller i det vesentlige langs den ytre overflate av bærertabletten. Ovnssensorene 482 følger tørkebetingelsene for hver av dosedråpene 2100 og bærertablettene 1000 for å sikre at det farmasøytiske produkt 3000 tilfredsstiller den krevde toleranse. Oppvarmingen eller tørkingen av den flytende dose 2000 kan fordampe overskytende mengder av væske og forårsake at det aktive middel fanges i filmen 2200. Tørkeprosessen for tørkesystemet 475 kan, i motsetning til å tillate væskedosen 2000 til "lufttørking" på bærertabletten 1000, være spesielt nyttig der reduksjon eller eliminering av visse eksipienter fra det farmasøytiske produkt (via fordamping) som for eksempel et oppløsningsmiddel som metanol, er ønsket.

For høyere doser av farmasøytisk produkt som for eksempel over 5 eller 10 mg kan tørkesystemet 475 tørke sjikt av den flytende dose 2000 etter hvert som de avsettes på hverandre og/eller kan tørke væskedosen på motsatte sider av bæretabletten 1000. Dette tillater at større volumer av flytende dose 2000 kan bæres av bærertabletten 1000.

Tørkebetingelser som for eksempel temperatur, luftstrøm og fuktighet, følges av ovnssensorene 482 og et antall slike sensorer benyttes for å ta i betraktning enhver variasjon i betingelsene langs ovnen 480. Data som samles av sensorene mates til kontrollsystemet 900 for evaluering av kvaliteten av bærertablettene 1000 og dosedråpene 2100 i hvert av holdebrettene 220.

I den foretrukne utførelsesform blir tørkebetingelsene fulgt for hele holdebrettet 220 og feilkoder kan legges på de individuelle bærertabletter 1000 og dosedråper 2100 inneholdt deri, basert på at et holdebrett påvirkes av en ovnsbetingelse som ikke tilfredsstiller de krevde toleranser. Alternativt kan deler av brett følges for tørke-betingelser ved å anbringe flere sensorer 482 i ovnen 480 i strategiske posisjoner. I tillegg omfatter oppfinnelsen overvåking av andre betingelser eller kriterier relatert til tørkeprosessen som for eksempel tilstander som kan være av større signifikans for det farmasøytiske produkt 3000.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også at ovnen 480 er en infrarød (IR) ovn og/eller har en kombinasjon av IR-, konveksjons-, konduksjons- og/eller mikrobølge-oppvarming. Tørkesystemet 475 kan inkludere tørrsensorer for å detektere tilstander som for eksempel overflatetemperaturen for bærertablettene 1000, eller IR stråling. Tørkesystemet 475 kan også inkludere en sensor for å skru på ovnen, for eksempel en fotocelle som utløses av holdebrettene 210 som trer inn i ovnen 480.

Avleveringssystemet 400 har et dosebekreftelsessystem 500 som gir sanntidsovervåkning, feedback og justering for den flytende dose 2000 som er satt til og tørket på bærertabletten 1000. Særlig følger dosebekreftelsessystemet 500 posisjoneringen av den flytende dose 2000 på bærertabletten 1000 og den mengde av flytende dose som settes derpå. Fortrinnsvis kan dosebekreftelsessystemet 500 også følge aktivmiddeltypen og fordelingen av flytende dose 2000 på bærertabletten 1000.1 tillegg kan dosebekreftelsessystemet 500 overvåke andre substans er som for eksempel å identifisere kontaminanter som er tilstede på bærertabletten 1000 så vel som mengden av slike andre substanser.

Data som oppnås av dosebekreftelsessystemet 500 mates til kontrollsystemet 900. Kontrollsystemet 900 vil avgi feilkoder på individuelle bærertabletter 1000 og deres flytende doser 2000 som ikke tilfredsstiller kravtoleransene for det farmasøytiske produkt 3000.

I den foretrukne utførelsesform av maskinen 10 har dosebekreftelsessystemet 500 en bom 510 (tilsvarende bommen 410 som beskrevet ovenfor) med et par ladningskoblede innretnings- (CCD) kameraer 520 som oppnår bilder 525 av hver av bærertablettene 1000. Bildene 525 mates til kontrollsystemet 900 for en bestemmelse av posisjonen av den flytende dose 2000 med henblikk på bærertabletten 1000.

Dosebekreftelsessystemet 500 har også en sonde 530 (vist i figur 2) som benyttes for bestemmelse av mengde, type og/eller fordeling av den flytende dose 2000 på bærertabletten 1000.1 den foretrukne utførelsesform av maskinen 10 benytter sonden 530 nær-infrarød (NIR) kjemisk avbildning eller UV indusert fluorescenskjemisk avbildning for å bestemme mengden av flytende dose 2000 som er tilstede på bærertabletten 1000.

Sonden 530 har komponenter som utfører NIR kjemisk avbildning på hver av bære-tablettene 1000 i holdebrettet 210 som for eksempel fiberoptikk, fokalplananalyse (FPA) detektorer, og/eller ladningskoblede device (CCD) detektorer. I tillegg kan innstillbare flytende krystallfiltre benyttes som bølgelengdeselektorer for NIR kjemisk avbildning. Bruken av slike komponenter i forbindelse med hverandre eller alternativt, lettes ved posisjoneringen av det aktive middel langs eller nær overflaten av bærertabletten 1000.

Den NIR kjemiske avbildning gir god penetrering inn i den flytende dose 2000 og øvre overflate 1100 av bærertabletten 1000 for en nøyaktig måling av mengden av den flytende dose. Denne teknikk er spesielt nyttig for det foretrukne doseringstrinn der filmen 2200 er posisjonert på den øvre overflate 1100 eller i det vesentlige på den øvre overflate av bærertabletten 1000.

I den foretrukne utførelsesform av maskinen 10 benytter sonden 530 en fokalplanarray-detektor for å oppnå et signal fra hvert punkt i prøvearealet. Prøvearealet inkluderer fortrinnsvis hele holdebrettet 210 slik at alle bærertablettene 1000 måles samtidig, noe som ytterligere forbedrer effektiviteten ved prosessen. Fokalplandetektoren er i stand til samtidig å oppnå spektralinformasjon ved hver frekvens for prøvearealet. Sonde 530 kan hurtig og ikke-destruktivt måle den flytende dose 2000 for en mengde, formulering og/eller fordeling av aktivt middel så vel som å følge eller detektere andre stoffer som inneholdes i eller på bærertabletten 1000.

Foreliggende oppfinnelse omfatter bruken av andre metoder og innretninger for bestemmelse av nærværet, typen, fordelingen og/eller mengden av en spesiell flytende dose eller flere slike 2000 på bærertabletten 1000 som for eksempel spektroskopi og/eller kjemisk avbildning ved bruk av Råman og UV reflektans og forskjellige andre typer billedopptak, kjemisk billedopptak og/eller spektroskopi som for eksempel UV/synlig absorpsjon, fluorescens, laserindusert fluorescens, luminescens, fotoluminescens, terahertz og midt-IR. Foreliggende oppfinnelse omfatter bruken av forskjellige innretninger eller komponenter som letter bruken av spektroskopi og/eller kjemisk billedopptak for analyse av det farmasøytiske produkt 3000 som for eksempel lasere (for eksempel pulslasere), strålesplittere, vanndampfrie omgivelser (for eksempel nitrogen/dekker), optiske forsinkelser (for eksempel variable, optiske forsinkelser), antenner og/eller halvledere. Oppfinnelsen omfatter bruk av romtemperaturfast-tilstandsdetektorer og/eller pulset tidskortteknikker og komponenter. Oppfinnelsen omfatter bruken av teknikker for analyse av det farmasøytiske produkt 3000 som er ikke-ioniserende, ikke-invasive, ikke-destruktive og/eller krever lav energi.

Oppfinnelsen omfatter bruken av hvilke som helst områder av det elektromagnetiske spektrum som tillater analyse av bærertabletten 1000 og den flytende dose 2000 så vel som forskjellige teknikker og kilder for eksitering ved bruk av spesielle typer spektroskopi. Oppfinnelsen omfatter også bruken av andre teknikker og komponenter for digital avbildning for å tillate bruk av kjemisk avbildning av tabletten 1000 og den flytende dose 2000. Det skal videre være klart at dosebekreftelsessystemet 5000 også omfatter bruken av surrogatdetektering i et hvilket som helst av spektralområdene.

Beleggsystemet 600 i maskinen 10 tilveiebringer et belegg 2300 (vist i figur 12) over den flytende dose 2000 for å forhindre mulig abrasjon og derav resulterende tap av tilstedeværende aktivt middel. Belegget 2300 kan være et forseglingsmiddel. Belegget 2300 tilveiebringer et enhetlig utseende for det farmasøytiske produkt 2300 ved å skjule den flytende dose 2000. Belegget kan velges til nær å minne om fargen av bærertabletten 1000 eller være en annen farge som for eksempel en kontrastfarge for å gi et annet kommersielt bilde. En hvilken som helst mindre differanse i farge mellom belegget 2300 og bærertabletten 1000 oppnås ved å ha perimetre av belegget i linje med kanten av bærertabletten.

Beleggsystemet 600 har fortrinnsvis en putetrekkinnretning 610, en beleggskilde 620 og en beleggstørker 630. Putetrykkinnretningen overfører belegget til den øvre overflate 1100 av bærertabletten 1000. Putetrykkinnretningen 610 er fordelaktig fordi det er en effektiv overføring av belegget til bærertabletten uten spill, det vil si ingen over-sprøyting eller liknende.

I den foretrukne utførelsesform av maskinen 10 er putetrykkinnretningen 610 forbundet med eller posisjonert ved siden av maskinen 10 for å betrykke et mønster av tabletter med hvert reciprokerende slag. Putetrykkinnretningen 610 kan være bevegelig forbundet på en bom 615 eller en annen tilsvarende innretning for å lette bevegelse av putetrykkinnretningen med henblikk på holdebrettet 220. Holdebrettet 220 fortsetter å bevege seg etter hvert som belegget 2300 legges på fra putetrykkinnretningen 610. Imidlertid omfatter foreliggende oppfinnelse også bruken av andre innretninger og metoder for posisjonering av putetrykkinnretningen 610 i forhold til hver av tablettposisj onene 220 slik at belegget 2300 legges på nøyaktig.

Putetrykkinnretningen 610 er løsbart forbundet med beleggskilden 620.1 den foretrukne utførelsesform av maskinen 10 er beleggskilden 620 en bevegelig beholder 625 som er forbundet med putetrykkinnretningen 610 via en fjernbar forbindelsesledning 627 slik at belegget hurtig og effektivt kan erstattes.

Alternativt kan en sprayinnretning eller en blekkstråleinnretning (ikke vist) benyttes for å spraye belegget på bærertabletten 1000. Sprayinnretningen kan også fjernbart være forbundet med bommen 615 for føring over hver av tablettposisj onene 220. Oppfinnelsen omfatter bruken av andre innretninger og metoder for påføring av et belegg 2300 på bærertabletten 1000, som dekker den flytende dose 2000 som for eksempel en ultralydforstøver. Beleggsystemet 600 kan bruke intermittente lav-volumforstøvningssprayere for lokalt å påføre belegget 2300 over overflaten av tabletten 1000 der dosen er lagt på. Sprayeren kan benytte volumetriske pumper for intermittent å levere beleggsmaterialer. En to-fluid luftvæskeforstøvningssprayer kan også benyttes for å generere en finspray.

Som beskrevet ovenfor i forbindelse med dosering av bærertabletten 1000 i sjikt eller på motsatte sider kan beleggsystemet tilveiebringe det nødvendige belegg avhengig av hvordan den flytende dose eller dosene skal bringes til bærertabletten som for eksempel på begge sider eller mellom sjikt. Dette kan lette bruken av høyere volumer av doser for det farmasøytiske produkt 3000 som for eksempel over 5 eller 10 mg.

Beleggstørkeren 630 utfører tørking av belegget 2300 som er lagt på bærertabletten 1000 og over den flytende dose 2000. Beleggstørkeren 630 har fortrinnsvis en ovn 640 og ovnssensorer 650 (ikke vist i detalj). Ovnen 640 tilveiebringer varme og luftstrøm til belegget 2300. Ovnssensorene 650 som tilsvarer ovnssensorene 482 som diskutert ovenfor, følger tørkebetingelsene av beleggene 2300 for å sikre at det farmasøytiske produkt 3000 tilfredsstiller de krevde toleranser.

Betrykningssystemet 700 i maskinen 10 tilveiebringer en identifiseringsmarkør på belegget 2300. Betrykningssystemet har fortrinnsvis en putetrykkinnretning 710 som overfører markøren til belegget 2300 på bærertabletten 1000 og et par videokameraer 720 som oppnår et bilde 730 av hver av identifiseringsmarkørene for å verifisere kvaliteten av bildet. Ikke-akseptable tabletter identifiseres av kontrollsystemet 900 for etterfølgende avvisning av systemet 800.

I den foretrukne utførelsesform av maskinen 10 er putetrykkinnretningen 710 og kameraer 720 bevegelig forbundet med bommen 735 (tilsvarende bommene 410, 510 og 615) for å lette bevegelse av trykkinnretningen i forhold til holdebrettet 210 som fortsetter å bevege seg etter hvert som indentifiseringsmarkør påføres. Imidlertid omfatter oppfinnelsen også bruk av andre innretninger og/eller metoder for posisjonering av putetrykkinnretningen 710 eller alternative innretninger i forhold til hver av tablettposisj onene 220 for nøyaktig applikering av identifiseringsmarkørene som for eksempel lasermarkering, blekkstråle eller rotogravure. Hvert av markørbildene 730 leveres til kontrollsystemet 900 for inspeksjon og for å bestemme hvorvidt de påtrykte identifiseringsmarkører tilfredsstiller de krevde toleranser for det farmasøytiske produkt 3000. Videre omfatter foreliggende oppfinnelse maskinen 10 med en blekk-tørker (ikke vist) som for eksempel en ovn som tilfører varme og/eller luftstrøm til identifiseringsmarkøren for å tørke den. Bortsett fra der det spesifikt er indikert betyr kameraet en video/digital opptaksinnretning.

Aksept-awisningssystemet 800 tilveiebringer et farmasøytisk produkt 3000 som har vært gjennom sanntidsfølging og justering for kvalitetskontroll for å sikre at hvert produkt tilfredsstiller de krevde toleranser. Basert på sanntidsovervåking på kontinuerlig måte ved de forskjellige trinn av prosessen i maskinen 10 har kontrollsystemet 900 designert hvert enkelt farmasøytisk produkt 3000 som enten aksepterbart eller avvist.

Akseptabelt farmasøytisk produkt 3000 passerer gjennom til avleveringsområdet (ikke vist i detalj), fortrinnsvis under trykk som selektivt kontrolleres av kontrollsystemet 900, mens avviste produkter faller i et avfallsområde, fortrinnsvis ved hjelp av tyngdekraften. Imidlertid omfatter foreliggende oppfinnelse også bruken av andre konstruksjoner og metoder for å separere det farmasøytiske produkt 3000 som er designert av kontrollsystemet 900 som akseptabelt fra det produkt som er angitt av kontrollsystemet som avvist.

Kontrollsystemet 900 koordinerer og synkroniserer de forskjellige trinn og systemer i maskinen 10.1 en foretrukket utførelsesform er kontrollsystemet 900 et fordelt prosess-kontrollsystem som har et antall mikroprosessorer 910 som kontrollerer de forskjellige systemer i maskinen 10. Mikroprosessorene er fortrinnsvis koordinerte gjennom en arbeidsstasjon 920. Imidlertid omfatter foreliggende oppfinnelse andre typer system-kontroll inkludert sentral og regional kontroll som for eksempel en enkel mikroprosessor 910 som kontrollerer alle systemene eller tilsvarende systemer kontrollert av en av flere mikroprosessorer 910.

Mikroprosessorene 910 og arbeidsstasjonen 920 er i kommunikasjon med hverandre, fortrinnsvis gjennom et nettverk 930 ved bruk av en Ethernet bryter 935 som tillater sanntidsfølging, feedback og justering av prosessen som gjennomføres av maskinen 10. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer imidlertid også bruk av andre strukturer og metoder for kommunikasjon som for eksempel oppkabling. Kontrollsystemet 900 har også en arkiv mikroprosessor eller en hukommelse 840 som benyttes for sentralt å lagre den store mengde data som samles for hvert enkelt av de farmasøytiske produkter 3000 som prosesseres av maskinen 10. Imidlertid omfatter oppfinnelsen også andre metoder for lagring av disse prosessdata som for eksempel mikroprosessorer 910 som individuelt lagrer data som de har samlet.

Kontrollsystemet 900 har fortrinnsvis et antall monitorer 950 som gir displayer av data, deler av data, oppsummeringer av data og/eller beregninger og konklusjoner basert på data slik at de ansvarlige arbeidere kan følge og/eller justere prosessen etter hvert som den skrider frem. Mer foretrukket kan monitorene 950 via bruk av de forskjellige mikroprosessorer 910 og/eller arbeidsstasjonen 920, selektivt vise data, deler av data, oppsummeringer av data, beregninger basert på data og konklusjoner basert på data. Fortrinnsvis noterer kontrollsystemet 900 data for hvert produkt 3000 inkludert tid, starttablettstatus, dosedråpevolum, dosedråpekonsentrasjon, ovnstemperatur, ovns- fuktighet, ovnsluftstrøm, doseringslokasjon på tabletten, doseringsmengde og aksepterbarhet.

Operasjon av maskinen 10 er vist i flytskjemaet i figur 5. Prosessen 5000 er kontinuerlig mellom hvert trinn og gir et farmasøytisk produkt 3000 som er klart for emballering. I tillegg til fordelen når det gjelder besparelse av omkostninger og tid minimaliserer prosessen 5000 arbeidernes kontakt med de forskjellige midler, aktive og inaktive, i det farmasøytiske produkt 3000, noe som reduserer mulighetene for kontaminering, men som også gir sikkerhet for arbeiderne når det gjelder håndtering av potensielt skadelige, aktive midler eller andre stoffer som for eksempel forbindelser som leilighetsvis opptrer og som tilhører risikokategori 4 (OCH4).

Evnen hos maskinen 10 til å minimalisere eller eliminere arbeidskontakt med produktet 3000 (inkludert tilføyelse av et emballeringstrinn slik det skal beskrives nedenfor) gir en stor fordel i forhold til dagens prosesser og maskiner. Slike prosesser som brukes i dag krever spesielle sikkerhetstrekk som for eksempel støvoppfangingsinnretninger og spesiell håndtering av arbeiderne der OHC4 medikamenter produseres. De spesielle sikkerhetstrekk og den spesielle håndtering fra arbeidernes side ved dagens maskiner og prosesser øker omkostningene ved produksjonen så vel som tiden for å fremstille produktet. Maskinen 10 unngår slike omkostninger og reduserer produksjonstiden på grunn av dens automatiserte sanntidskontroll, feedback og/eller justering. Oppfinnelsen omfatter også bruken av maskinen 10 i en nitrogenanriket omgivelse for å redusere eller eliminere enhver oksidativ nedbrytning, noe som lettes ved mangelen på behov for manuell intervensjon i prosessen 5000.

Figur 5 viser prosessen 5000 i kombinasjon med prosesser 6000 og 7000 for fremstilling av bærertabletten 1000 og den flytende dose 2000. Prosessen 5000 krever bruk av bærertabletter 1000 og flytende doser 2000. Imidlertid kan bærertabletter 1000 og flytende doser 2000 fremstilles ved andre anlegg og leveres til maskinen 10. Videre kan andre prosesser benyttes for å fremstille bærertabletter 1000 og flytende doser 2000, forskjellige fra de som er vist i figur 5.

Matetrinnet 5100 tilveiebringer et mønster av bærertabletter som vil forbli fast posisjonert etter hvert som de beveger seg gjennom maskinen 10 for å sikre nøyaktig avlevering av den flytende dose 2000, belegget 2300 og identifiseringsmarkøren. Matetrinnet 5100 gjennomføres ved fylle-, holde- og transportsystemer 100 til 300 som beskrevet ovenfor og er underkastet sanntidsovervåkning, feedback og justering ved hjelp av kontrollsystemet 900.

Matesystemet 5100 inkluderer justering av hastigheten av drivtransportøren 310 basert på et antall faktorer som for eksempel den tørketid som er nødvendig for den flytende dose 2000 eller mengden tid som er nødvendig for å avgi dosedråpene 2100.1 den foretrukne utførelsesform dikterer hastigheten for drivtransportøren 310 hastigheten og posisjoneringen av alle andre bevegelser i maskinen 10 som for eksempel synkronisering av bommer 410, 510 og 615 basert på hastigheten for drivtransportøren. Imidlertid omfatter oppfinnelsen også synkronisering av systemene basert på andre komponenters bevegelse eller andre faktorer og som gir nøyaktighet i de forskjellige avleveringstrinn i prosessen 5000.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også at hastigheten for transportsystemet 300 er justerbart, basert på sanntidsovervåkning av posisjonen for den flytende dose 2000 som er avsatt på bærertabletten 1000. Som beskrevet ovenfor oppnår dosebekreftelsessystemet 500 bilder 525 av hver av posisjonene av den flytende dose 2000 på bærertablettene 1000. Kontrollsystemet 900 kan justere hastigheten for drivtransportøren 310 med henblikk på etterfølgende holdebrett 220 basert på disse data som for eksempel der posisjoneringen av den flytende dose 2000 konsistent ikke er i senter og i samme retning. Videre inkluderer fødetrinnet 5100 sanntidsovervåkning av kvaliteten av bærertabletten 1000 som for eksempel en fliset eller knust tablett slik at denne kan angis som avvist, noe som forhindrer avsetning av dosedråpen 2100 på den spesielle bærertablett.

Doseringstrinnet 5200 gjennomføres ved avleveringssystemet 400 og spesielt ved et par av avleveringsmoduler 420. Kontrollsystemet 900 tilveiebringer en synkronisert puls til doseringspumpen 425 for å aktivere den trykksatte avlevering av dosedråpen 2100. Imidlertid omfatter oppfinnelsen også bruken av andre signaler og teknikker for å aktivere avleveringsmodulen 420 for dosering.

Kalibrering av doseringstrinnet 5200 tilveiebringes ved hjelp av en veiecelle 455 (ikke vist i detalj) som overvåker nøyaktigheten av avleveringsmodul ene 420.1 drift er bommen 410 posisjonert over veiecellen 455 og et på forhand bestemt antall dosedråper 2100 avgis på vektcellen for vektmålinger. Disse data sammenliknes med data samlet fra hvert av bildene 470 av de avsatte dosedråper 2100. Kontrollsystemet 900 kan så kalibrere avleveringssystemet 400 basert på volum versus vekt-sammenlikninger av det på forhand bestemte antall dosedråper 2100.

Doseinspeksjonstrinnet 5250 gjennomføres av avleveringssystemet 400 og spesielt av doseinspeksjonssystemet 460. Doseinspeksjonssystemet 460 gir en kvantitativ måling av dosedråpen 2100 før den settes på bærertabletten 1000 og tillater avvisning av de

tabletter som mottar dråper som ikke inneholder den krevde mengde aktivt middel.

For å kalibrere doseinspeksjonstrinnet 5250 tilveiebringes det en (ikke vist) visjons-retikkel og et (ikke vist) kalibrert volum. Visjonsretikkelen tillater bestemmelse av en posisjon der videokameraet 465 kan utløses for å fange bildet 470 av dosedråpen 2100. Det kalibrerte volum tillater kalibrering av doseinspeksjonssystemet 460.1 drift blir bommen 410 posisjonert over visjonsretikkelen. Det kalibrerte volum frigis og bestemmes av doseinspeksjonssystemet 460 og kontrollsystemet 900 sammenlikner det beregnede volum (fra bildet 470) med det kjente, kalibrerte volum for kalibrering av doseinspeksjonssystemet. Kalibreringssekvensen kan settes i løpet av driften periodisk som for eksempel hvert 15. minutt, eller bestemt av antallet tabletter som er prosessert, og/eller kan innstilles i henhold til en hvilken som helst annen standard, eventuelt periodisk.

Foreliggende oppfinnelse omfatter sanntidsjustering av doseringen og doseinspeksjons-trinnene 5200 og 5250 basert på de ovenfor beskrevne kalibreringsteknikker. Disse kalibreringstrinn kan legges mellom holdebrettene 220 og kontrollsystemet 900 kan justere avleveringssystemet 400, for eksempel ved justering av billedvolumberegningen, basert på diskrepanser mellom de kalibrerte verdier og målte verdier. I tillegg omfatter oppfinnelsen sanntidsjustering av doseringstrinnet 5200 basert på de sanntidsover-våkningsdata som er oppnådd av doseinspeksjonstrinnet 5250, for eksempel justering av stempelslaget i pumpen 425 for å avhjelpe problemet med dosedråper 2100 som har et for stort eller et for lite volum.

Høyhastighetsvideobilledmetoden som beskrevet ovenfor for bestemmelse av volumet

av dosedråpene 2100 ble sammenliknet med en HPLC metode ved bruk av vektanalyse som komparator. Som vist i figurene 6 til og med 6e ga prøven av resultater ved bruk av bilder 470 og algoritmene gjennomført på bildene for å bestemme volumet, en nøyaktig bestemmelse av volumet av dosedråpene 2100 når de avgis.

Alternativt kan doseinspeksjonssystemet 460 benytte optisk profilometri for sanntidsovervåkning og feedbackkontroll. Komponentene som benyttes i doseinspeksjonssystemet 460 for å gjennomføre den optiske profilometri er kjent for fagmannen på området som for eksempel en laser og kamera. Teknikken med optisk profilometri er spesielt nyttig for større volumer av flytende dose 2000 som for eksempel større enn 10 mikroliter, der avleveringssystemet 400 avleverer en strøm i motsetning til dosedråpen 2100.

For den optiske profilometriteknikk gjennomfører doseinspeksjonssystemet 460 en første scan av bærertabletten 1000 for avlevering av den flytende dose 2000 for å oppnå en første profil av bærertabletten. En andre scan gjennomføres så av doseinspeksjonssystemet 460 for å oppnå en andre profil av bærertabletten 1000 med den flytende dose 2000 anbrakt. Differansen mellom den første og andre profil gir måling av volumet av den flytende dose 2000 som er avsatt på bærertabletten 1000. Oppfinnelsen omfatter videre bruken av optisk profilometri av bærertabletten 1000 etter at væskedosen 2000 har tørket på bærertabletten. Videre kan den første profil være basert på en på forhand bestemt verdi for den samme bærertablett 1000 for å fremskynde prosessen og eliminere behovet for to scangjennomganger.

Tørketrinnet 5300 og tørrluftfremstillingstrinnet 5325 gjennomføres ved hjelp av tørkesystemet 475 og tileveiebinger tørking av dosedråpene 2100 på bærertabletten 1000 etter hvert som holdebrettene 220 beveger seg gjennom ovnen 480. Forskjellige tørkebetingelser overvåkes for aksept eller avvisning av holdebrettene 220. Oppfinnelsen omfatter sanntidsovervåkning av tørkebetingelsene for anvendelse for sanntidsjustering av tørkesystemet 475 som for eksempel at temperatur, luftstrømnings-hastighet og/eller fuktighet justeres av kontrollsystemet 900 basert på detektering av abnormaliteter av disse betingelser.

Dosebekreftelsestrinnet 5350 gjennomføres av dosebekreftelsessystemet 500 og gir sanntidsovervåkning av posisjon, type, fordeling og mengde av den flytende dose 2000 som er på bærertablettene 1000 ved bruk av videobilder 525 og nær-infrarød kjemisk avbildning. En prøve av resultatene av den NIR kjemiske billedopptaksmetode er vist i figurene 7 og 7a.

Et unikt spektrum samles for hver piksel på fokalplanarraydetektoren, noe som resulterer i individuelle bærertablettdata som består av både romlig oppløste spektra og bølgelengdeavhengjge bilder. Resultatet kan ses som en serie av spatialt oppløste spektra (ett for hvert punkt på bildet) eller som en serie av bølgelengdeoppløste bilder som vist alternativt i figurene 7 og 7a. Mengden væskedose 2000 som er til stede på hver bærertablett 1000 kan bestemmes av kontrollsystemet 900 basert på den relative størrelse av det induserte bilde og den flytende dose og intensiteten ved de individuelle piksler.

Som imidlertid beskrevet ovenfor kan andre metoder benyttes i stedet for NIR kjemisk billedopptak for analyse av mengden av aktivt middel. For eksempel viser figur 7b et bilde avledet fra fluorescens der emisjonene ble indusert ved å underkaste hele holdebrettet 210 en UV lyseksitering. Et synlig spektrum CCD kamera ble benyttet for å ta bilde av bærertablettene 1000 og hver av deres flytende doser 2000. Basert på arealet av de flytende doser 2000 og deres gråskalaintensitet ved individuelle piksler kan mengden av hver flytende dose bestemmes av kontrollsystemet 900. Figur 7c viser et luminescensbilde av en bærertablett med kun HPC til stede og ingen billedprosessering, i kontrast til figur 7d som viser et luminescensbilde av en bærertablett med et aktivt middel og HPC til stede med billedprosessering.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også bruken av sanntidsovervåkning for å oppnå sanntidsfeedback og -justering for transportør- og avleveringssystemene 300 og 400 som for eksempel justering av hastigheten for bedre posisjonering av dosedråpen 2100 på bærertabletten 1000 eller justering av pumpen 425 og/eller dysen 450 for å øke eller redusere volumet av dosedråpen, som øker eller reduserer mengden aktivt middel som til slutt tørkes på bærertabletten.

Bruken av sanntidsovervåkning av dosedråpen 2100 både før og etter kontakt med bærertabletten 1000 vil også tillate mer effektiv oppfølging av eventuelle tap som inntrer under prosessen. Hvis for eksempel, men ikke begrenset til, dosebekreftelsestrinnet 5350 antyder at det er langt mindre dose til stede enn det som ble indikert ved doseinspeksjonstrinnet 5250 kan doserings- og tørketrinnene 5200 og 5300 analyseres og justeres for å ta hensyn til disse tap.

Belegningstrinnet 5400 gjennomføres av belegningssystemet 600 og tilveiebringer et belegg 2300 over den flytende dose 2000 via bruken av en putetrykkinnretning 610 eller en annen avleveringsinnretning. Figur 5 viser prosessene 5000 i kombinasjon med prosessen 8000 for fremstilling av belegget. Prosessen 5000 benytter et overbelegg for belegning 2300 men belegget kan fremstilles ved andre anlegg og avgis til maskinen 10. Videre kan andre prosesser benyttes for å fremstille belegget som er forskjellig fra trinnene som vist i prosessen 8000.

Beleggstørketrinnet 5500 og tørkeluftprepareringstrinnet 5525 gjennomføres av beleggstørkeren 630 og gir tørking av belegget 2300 som er påført over den flytende dose 2000. På samme måte som med sanntidsovervåkningen, feedbacken og justeringen som beskrevet ovenfor med henblikk på tørkesystemet 475 i avleveringssystemet 400 kan beleggstørketrinnet 5500 gi sanntidskontroll av tørkingen av belegget 2300.

Beleggsinspeksjonstrinnet 5550 gjennomføres basert på bildene 730 som oppnås av kameraer 720 i betrykningssystemet 700. Alternativt kan et separat billedinspeksjons-trinn, tilsvarende komponentene og kontrollen som benyttes av betrykningssystemet 700, inkluderes langs maskinen 10 etter at holdebrettene 210 har passert gjennom beleggstørkeren 630. Beleggsinspeksjonstrinnet 5550 benytter sanntidsovervåkning av belegget 2300 som er belagt over den flytende dose 2000 for aksept eller avvisning av hvert farmasøytiske produkt 3000. Oppfinnelsen omfatter også bruken av sanntidsfeedback og -justering av beleggsystemet 600 og særlig putetrykkinnretningen 610 eller andre avleveringsinnretninger som for eksempel justering av hastighet, posisjonering, mengde og/eller trykk.

Trykketrinnet 5600 og blekkavleveringstrinnet 5625 gjennomføres av trykksystemet 700 og tilveiebringer identifiseringsmarkøren på belegget 2300 via bruk av en annen putebetrykningsinnretning eller en annen avleveringsinnretning.

Trykkinspeksjonstrinnet 5650 gjennomføres også basert på bildene 730 som oppnås av kameraene 720 i trykkesystemet 700 og bestemmer den nøyaktige posisjonering og klarheten av identifiseringsmarkøren. Trykkinspeksjonstrinnet 5650 benytter sanntidsovervåkning av identifiseringsmarkøren som er lagt på over belegget 2300 for aksept eller rejeksjon av hvert farmasøytiske produkt 3000. Oppfinnelsen omfatter også bruken av sanntidsfeedback og -justering av trykkesystemet 700 og særlig putetrykkinnretningen 710 eller en annen avleveringsinnretning som for eksempel justering av hastighet, posisjonering, mengde og/eller trykk.

Avleveringstrinnet 5700 gjennomføres av aksept-awisningssystemet 800 og tilveiebringer et farmasøytisk produkt 3000 som er ferdig for emballering og som har gjennomgått sanntidsovervåkning, feedback og justering for å sikre at hvert av produktene tilfredsstiller de krevde toleranser. Hvert enkelt farmasøytisk produkt 3000 er angitt som enten aksepterbart eller avvist, og kontrollsystemet 900 aksepterer tilsvarende det valgte/aksepterte farmasøytiske produkt.

Awisningstrinnet 5800 kan også gjennomføres av aksept-awisningssystemet 800 og avviser det farmasøytiske produkt 3000 som ikke tilfredsstiller de krevde toleranser basert på de data som oppnås gjennom prosessen av sanntidsovervåkningen, feedbacken og justeringen i maskinen 10.

Under henvisning til figurene 8 til og med 10 vises ytterligere utførelsesformer av en farmasøytisk fremstillingsapparatur eller maskin ifølge oppfinnelsen og er generelt angitt ved henvisningstallet 20. Maskinen 20 har komponenter som tilsvarer komponentene som beskrevet ovenfor under henvisning til den foretrukne utførelses-form i figur 1 og er tilsvarende nummerert som transportsystemet 300, medikamentavleveringssystemet 400 og kontrollsystemet 900. Maskinen 20 er en nedskalert versjon av den foretrukne utførelsesform men gir allikevel sanntidsovervåkning for prosessen. Hvert av disse systemer 300, 400 og 900 er operativt forbundet med hverandre for effektivt og ergonomisk å gi et farmasøytisk produkt 3000 som alle har undergått sanntidsovervåkning og fortrinnsvis sanntidsfeedback og justering.

Holdebrettene 210 blir manuelt plassert på drivtransportøren 310 der bærertablettene 1000 begynner sin vei gjennom maskinen 20. Hvert holdebrett 210 identifiseres ved bruk av en strekkode 230 på brettet og en scanner 235. Holdebrettene 210 fortsetter å bevege seg langs maskinen 20 og passerer gjennom og til avleveringssystemet 400 der en avleveringsmodul 420, montert på en bom 410, avgir dosedråper 2100 på hver av bærertablettene 1000. Et videokamera 465 tar et bilde av hver dosedråpe som avgis og i forbindelse med konsentrasjonsdata, oppnådd fra strømningscellen 430, gjennomføres sanntidsovervåkningen av mengden av aktivt middel som avsettes.

Etter føring gjennom ovnen 480 der den flytende dose 2000 tørkes til en film 2200 på den ytre overflate 1100 eller i det vesentlige langs en ytre overflate av bærertabletten 1000, undergår hver av bærertablettene sanntidsovervåkning av posisjonen og mengden av flytende dose. Et videokamera 520 (vist i figur 9), som er montert på en bom 510, oppnår et bilde 525 av hver av bærertablettene 1000 og den flytende dose 2000 derpå. Bildene 525 prosesseres av kontrollsystemet 900 for lokasjon og mengde av dose.

Under NIR- eller UV indusert fluorescens fanger kameraet 520 bildet 525 av avsetningspunktet som er tilbake etter dosering og tørking. Billedanalyseprogram bruker grå skala for å tabulere antallet piksler og relativ intensitet for pikselen for å utvikle et bilde av den tørkede flekk som er tilbake. Høye doser vil gi enten et større dekningsareal eller en høyere intensitet i gråskalaen. Basert på denne informasjon bestemmes dosen på tabletten.

Holdebrettet 210 fjernes så manuelt fra drivtransportøren 310. Data er samlet for hvert farmasøytiske produkt 3000 som angår dråpedosering, dråpeposisjon, dosemengde og tørkebetingelser. Disse data benyttes av kontrollsystemet 900 for å gi en bedømmelse for hvert av de angjeldende farmasøytika som enten akseptabelt eller avvist. Maskinen 20 benytter separate scannere 235 ved forskjellige trinn av maskinen for identifisering av de individuelle bærertabletter 1000.

En andre alternativ utførelsesform av den farmasøytiske produksjonsapparatur ifølge oppfinnelsen er vist i figur 8a og er generelt representert ved henvisningstallet 20'. På samme måte som utførelsesformen som beskrevet ovenfor i forbindelse med figurene 8 til 10 er maskinen 20' en nedskalert versjon av den foretrukne utførelsesform av maskinen 10 som vist i figur 1. Maskinen 20 har mange trekk tilsvarende maskinene 10 og 20 og slike trekk er nummerert på samme måte som for eksempel transportsystemet 300 og medikamentavleveringssystemet 400. Maskinen 20' eksemplifiserer modulariteten av oppfinnelsen da den inkluderer trekk fra maskinen 20 og ytterligere har bommen 510 som er lett tilgjengelig i forbindelse med dosebekreftelsessystemet 500.

Under henvisning til figurene 8b til 8o vises det skjematisk et eksempel på en alternativ utførelsesform for et spektroskopisk detekteringssystem eller en slik innretning og som generelt er representert ved henvisningstallet 8020. Det spektroskopiske detekteringssystem 20 omfatter generelt minst et strålingstransmisjonssystem 8022 og et første kontrollsystem 8024. Strålingstransmisjonssystemet 8022 er ment for å tilveiebringe eller transmittere innfallende stråling (for eksempel innfallende strålingspuls) til minst en farmasøytisk prøve 8010 og å detektere emisjonsstrålingen som emitteres fra prøven 8010. Som vist i figur 8b inkluderer det første kontrollsystem 24 fortrinnsvis en lyskilde 8026 for å tilveiebringe den ønskede bølgelengden av lys eller innfallende stråling til strålingstransmisjonssystemet (eller lyssonden) 8022 via eksiteringslinjen 8023a, en analysør 8028 for analysering av emisjonsstrålingen som detekteres av strålingstransmisjonssystemet 8022 som så kommuniseres til analysøren 8028 via samlelinjen 23b, og lagrings- eller hukommelsessystemet 8027 for lagring av emisjonskarakteristika for valgte (eller ønskede) aktiver for etterfølgende sammenlikning med detektert emisjonsstråling fra prøven(e) 8010. Fortrinnsvis er eksiterings- og samlelinjene 8023a og 8023b inneholdt i en enkel optisk linje (for eksempel en fiberoptisk kabel).

I henhold til denne alternative utførelsesform er lyskilden 8026 tilpasset generering og tilveiebringelse av minst en incidentstrålingspuls. Mer foretrukket er lyskilden 8026 tilpasset for å generere og tilveiebringe et antall incidente strålingspulser. Som diskutert i større detalj nedenfor inkluderer det spektroskopiske detekteringssystem 8020 videre et andre kontroll (eller synkroniserings) system 8029, fortrinnsvis i kombinasjon med det første kontrollsystem 8024 (og derfor lyskilden 8026, analysøren 8028 og hukommelsessystemet 8027) og transportsystemet via ledningen 8023d for (i) å posisjonere en respektiv prøve 8010 nær lyssonden 8022 og (ii) å synkronisere bevegelsen for prøven 8010 på transportsystemet 8030 med minst systemet som genererer incidentstråling og spesielt den incidente strålingstransmisjon til og detektering av emisjonsstrålingen fra prøvene 8010 (se figur 8c).

Som vist i figur 8b er det andre kontrollsystem 8029 fortrinnsvis et subsystem eller komponent av det første kontrollsystem 8024. Alternativt er det andre kontrollsystem 8029 en separat komponent. Strålingstransmisjonssystemet 8022 kan være forskjellige typer som benyttes for å effektuere transmisjonen av lys til den eller de farmasøytiske prøver 8010 og mottak av emisjonsstråling derfra som for eksempel en konvensjonell lyssone (for eksempel en n-rundt-1 fiberlyssonde). Fortrinnsvis omfatter den incidente stråling som tilveiebringes av lyssonden 8022 lys (eller en puls derav) i det ultra-fiolettsynlige spektralområde. Lyset har således fortrinnsvis en bølgelengde i området rundt 200-800 nm. I en alternativ utførelsesform har lyset en bølgelengde i området rundt 225-600 nm. I nok en alternativ utførelsesform har lyset en bølgelengde i området rundt 300-450 nm. Bølgelengden for lyset er fortrinnsvis aktivt spesifikt, det vil si basert på spektral- eller reflektansegenskapene for det valgte, aktive middel.

Selv om det spektroskopiske detekteringssystem 8020 som vist i figur 8b viser en lys-sonde 8022 og assosiert eksiterings- og samlelinjer 8023a, 8023b skal det være klart at et antall lyssonder og assosierte linjer lett kan benyttes innen rammen av denne alternative utførelsesform. Som diskutert ovenfor blir emisjonsstrålingen som emitteres av en farmasøytisk prøve (eller hver av et antall farmasøytiske prøver) detektert av strålingstransmisjonssystemet eller lyssonden 8022 og minst et første signal som er indikerende for en respektiv farmasøytisk prøve emisjonskarakteri stika kommuniseres til analysøren 8028. Emisjonsstrålingen blir så sammenliknet med de lagrede emisjonskarakteri stika for de valgte aktiver for å bestemme minst nærværet og identiteten av en aktiv forbindelse inneholdt i eller på en respektiv prøve eller fraværet av et slikt aktivt middel i eller på en respektiv prøve. Konsentrasjonen av et detektert aktivt middel kan også bestemmes ved bruk av kjente formuleringer som den formulering som er beskrevet av Massart, et al., Chemomertrics: a Textbook, Data Handling in Science and Technology, bind 2 (1998), ansett som del av foreliggende beskrivelse.

Under henvisning til figur 8d vises en alternativ utførelsesform av et transportsystem som generelt angis ved referansetallene 8030 som kan benyttes med det spektroskopiske detekteringssystem 8020. Som vist i figur 8d inkluderer transportsystemet 8030 et prøvebord 8032, et posisjonsbord 8040 og en basis 850.

Når det gjelder figurene 8e til og med 8g inkluderer prøvebordet 8032 minst en og fortrinnsvis et antall utsparede prøvemottakere (eller holdere) 8034 på den øvre overflate der hver mottaker 8034 er tilpasset til å motta en respektiv farmasøytisk prøve 8010. Under henvisning til figurene 8h og 8i inkluderer prøvebordet 8032 videre minst to i det vesentlige parallelle, "T-formede" slisser 8036 på bunnoverflaten, tilpasset til glidbart å motta posisjonsbordsporene 8042 (se figur 8d).

I henhold til denne alternative utførelsesform kan prøvebordet 8032 omfatte forskjellige størrelser for tilpasning av det ønskede antall mottakere 8034. Som illustrasjon har i en alternativ utførelse prøvebordet 8032 en lengde på ca. 16 mm, en bredde på ca. 9 mm og inkluderer 200 mottakere 8034. Prøvebordet 8032 er fortrinnsvis konstruert av et inert materiale som Teflon™, rustfritt stål og belagt aluminium, for i det vesentlige å redusere muligheten for interferens med transmisjon av lys til og emisjon av lyset for prøven 8010 inneholdt i mottakerne 8034.1 en alternativ utførelsesform omfatter prøve-bordet 8032 en del i to stykker med en lettvektsbasisdel (for eksempel aluminium) og en øvre mottakerdel (med mottakerne 8034 dannet på toppoverflaten), konstruert av et inert materiale som er festet til basisdelen.

Under henvisning til figurene 8d og 8j vises posisjonsbordet 8040 i transportsystemet 8030. Som vist i figur 8j inkluderer posisjonsbordet 8040 minst to "T-formende" spor 8042 som fortrinnsvis forløper over toppoverflaten av posisjonsbordet 8040.1 henhold til denne alternative utførelsesform blir posisjonsbordsporene 8042 konfigurert og posisjonert for glidbart å tre inn i og gjennom prøvebordslissen 8036.

Under henvisning til figur 8k inkluderer posisjonsbordet 8040 på samme måte to i det vesentlige parallelle "T-formede" slisser på bunnoverflaten, tilpasset til glidbart å motta basissporene 8052 (se figurene 8d, 81 og 8m). Posisjonsbordet 8040 og basisen 8050 kan være konstruert av forskjellige lettvektsmaterialer som aluminium og ABS. Fortrinnsvis er posisjonsbordet 8040 og basisen 8050 konstruert av aluminium.

Under henvisning til figurene 8d og 8n bevirker ifølge oppfinnelsen glidbart engasjement av posisjonsbordsporene 8042 i prøvebordslissene 8036 i det vesentlige lineær bevegelse av prøvebordet 8032 i retningen som angitt av pilene X og X (det vil si prøveveien "SPi"). Det glidbare engasjement av basissporene 8052 i posisjonsbord-slissene 8044 effektuerer i det vesentlige lineær bevegelse av posisjonsbordet 8040 i retninger angitt av pilene Y og Y (det vil si prøveveien "SP2"). Slik det vil erkjennes av fagmannen på området kan forskjellige konvensjonelle systemer benyttes innen rammen av oppfinnelsen for å gi den angitte bevegelse av transportsystemet 8030 og således også prøver 8010.1 en foretrukket alternativ utførelsesform tilveiebringes det et par motoriserte aksler eller skruer 8060a, 8060b.

Som vist i figur 8d er den første aksling 8060a fortrinnsvis i kommunikasjon med prøvebordet 8032 og gir bevegelseskraft i X'- og X retningene. Den andre aksel 8060d er fortrinnsvis i kommunikasjon med posisjonsbordet 8040 og gir bevegelseskraft i Y-og Y retningene. Slik det videre vil erkjennes av fagmannen på området kan forskjellige alternative transportsystemer benyttes innen rammen av oppfinnelsen. Slike systemer inkluderer en konvensjonell transportør som gir en enkel prøvevei. Som antydet ovenfor er det spektroskopiske detekteringssystem 8020 videre tilpasset for å være i synkroni med transportsystemet 8030 ifølge oppfinnelsen. I en foretrukket alternativ utførelses-form inkluderer detekteringssystemet 8020 et andre kontrollsystem 8029 som er i kommunikasjon med det første kontrollsystem 8024 og transportsystemet 8030. Det andre kontrollsystem 8029 er konstruert og tilpasset til minst å gjennomføre de følgende funksjoner: (i) kontroll av posisjoneringen av en prøve eller prøver 8010 av transportsystemet 8030, (ii) posisjonering av en respektiv prøve 8010 nær lyssonden 8022 (det vil si illumineringsposisjon), og (iii) synkronisering av bevegelsen av prøven eller prøvene 8010 ved transportsystemet 8030 med minst genereringssystemet for incident stråling (det vil si lyskilden 8026) ifølge oppfinnelsen og mer spesielt illuminering av og detektering av emisjonsstråling fra hver prøve 8010 når denne traverserer en respektiv prøvevei, det vil si (SPi, SP2). Den angitte, synkroniserte prøvetransport, illuminering, detektering og analyse, gjennomføres fortrinnsvis ved en minimal hastighet i området 1-5 prøver per sekund og mer foretrukket 1 prøve/skund. Således gir fremgangsmåten og systemet ifølge oppfinnelsen høy hastighet, nøyaktighet, in-situ analyse av farmasøytiske formuleringer og særlig medikamentkandidatprøver, som til nå ikke har vært oppnådd i teknikken.

Under henvisning til figur 80inkluderer det spektroskopiske system 8020 fortrinnsvis et displaysystem for visuelt å vise prøve LD, -system- og -testparametre og, viktigst, de resultater som oppnås ved hjelp av det spektroskopiske system og metoden som beskrevet ovenfor, for eksempel nærværet, identiteten og konsentrasjonen av det aktive middel som er til stede i prøven. Som vist i figur 80omfatter i en alternativ utførelses-form display systemet minst en monitor 8065 som er i kommunikasjon med et andre kontrollsystem 8029 og således det første kontrollsystem 8024 via linjen 8023c. I en ytterligere alternativ utførelsesform inkluderer displaysystemet minst et datamaskin-system eller en PC 8070 som inkluderer en assosiert monitor 8072. Slik det vil erkjennes av fagmannen kan datamaskinsystemet 8070 videre være tilpasset til og programmert for å tilveiebringe direkte operatørkontroll av det første og/eller andre kontrollsystem 8024, 8029.1 nok en ytterligere alternativ utførelsesform inkluderer displaysystemet minst en monitor 8065 og minst et computersystem 8070.

Metoden for in-situ bestemmelse av nærværet av aktivt middel i en farmasøytisk prøve ifølge en alternativ utførelsesform av oppfinnelsen omfatter således å tilveiebringe minst en farmasøytisk prøve, å bevege den farmasøytiske prøve langs minst en prøve-vei, å generere minst en incident strålingspuls med en bølgelengde i området rundt 200-800 nm, illuminering av den farmasøytiske prøve med stålingspulsen når prøven beveger seg nær sonden 8022 (det vil si illumineringsposisjon), detektering av emisjonsstrålingen som avgis fra den farmasøytiske prøve, og å sammenlikne den detekterte emisjonsstråling med lagrede emisjonskarakteristika for et valgt aktivt stoff for å bestemme i det minste nærværet eller fraværet av en aktiv bestanddel.

I en ytterligere alternativ utførelsesform omfatter metoden for in-situ bestemmelse av nærværet av et aktivt middel i en farmasøytisk prøve å tilveiebringe et antall farmasøytiske prøver, å bevege de farmasøytiske prøver langs minst en prøvevei, å generere et entall incidente strålingspulser, der hver strålingspuls har en bølgelengde i området 200-800 nm, å illuminere hver av de farmasøytiske prøver når de beveger seg til en illumineringsposisjon med minst en av de incidente strålingspulser, å detektere emisjonsstrålingen som avgis fra hver av de farmasøytiske prøver og å sammenliknede misjonsstrålingen som avgis fra hver av de farmasøytiske prøver med lagrede emisjons-strålingskarakteristika for på forhånd bestemte aktive stoffer for å bestemme nærværet eller fraværet av aktivt middel. I en ytterligere alternativ utførelsesform inkluderer den angitte metode et trinn med synkronisering av i det minste trinnet for føring av de farmasøytiske prøver med trinnet for generering av de incidente strålingspulser.

Under henvisning til figurene 11 og 12 vises en første utførelsesform av bærertabletten 1000 og det resulterende farmasøytiske produkt 3000 etter å ha vært prosessert av maskinen 10. Bærertabletten 1000 har fortrinnsvis en recess eller et reservoar 1150 anordnet sentralt langs den ytre overflate 1100. Reservoaret 1150 gir et basseng for dosedråpen 2100 etter avlevering, for å unngå spill. Reservoaret 1150 har et volum som er tilstrekkelig til å holde den flytende dose 2000. Avhengig av viskositeten for den flytende dose 2000 kan volumet av reservoaret 1150 være mindre enn volumet for den flytende dose (der viskositeten tillater væskedosen å krumme seg over den åpne ende av reservoaret) eller kan være lik eller noe større enn dosevolumet.

Reservoaret 1150 er fortrinnsvis jevnt konkavt for å minimalisere eller unngå spruting. Imidlertid omfatter oppfinnelsen også bruken av andre former, størrelser og posisjoner for reservoaret 1150 for å lette at dosedråpen føyes sammen med bærertabletten 1000. Foreliggende oppfinnelse omfatter også at den ytre overflate 1100 ikke har noe reservoar der den flytende dose 2000 har en så høy viskositet eller det er en så høy overflatespenning at dette forhindrer at dosen renner av bærertabletten 1000.

Bærertablettene 1000 har fortrinnsvis reservoarene 1150 tildannet på både den ytre overflate 1100 og den motstående ytre overflate 1200. Dette unngår å måtte gi bærertablettene 1000 riktig orientering under ifyllingstrinnet. Bærertabletter 1000 kan også forbelegges for å forhindre absorpsjon slik at filmen 2200 holdes på en ytre overflate 1100 eller i det vesentlige langs denne. For visse flytende doser 2000 og bærertabletter 1000 kan dette imidlertid være unødvendig der det ikke er noen absorpsjon fra bærertablettens side.

Den foretrukne utførelsesform av farmasøytisk produkt 3000 tilveiebringer den flytende dose på den ytre overflate 1100 eller i det vesentlige langs denne. Dette forhindrer at det aktive middel skader strukturen for bærertabletten 1000. Dette letter også forskjellige metoder for sanntidsovervåking som for eksempel NIR kjemisk avbildning som har evnen til å analysere i en viss dybde men ikke gjennom hele bærertabletten. Imidlertid omfatter oppfinnelsen også å avgi den flytende dose 2000 til matriksen av bærertabletten 1000 der tabletten absorberer dosen men ikke destabiliseres, for eksempel som ved en oralt disintegrerende tablett som hyppig er ubelagt og som har lavere hardhet enn en konvensjonell komprimert tablett. For aktive midler som ikke skal skade konstruksjonen for bærertabletten 1000 som for eksempel oppløsning av deler av tabletten, er denne type avlevering tilstrekkelig. Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en kombinasjon av absorpsjon av det aktive middel inn i matriksen i bærertabletten 1000 mens det også dannes en film på den ytre overflate av bærertabletten.

Under henvisning til figurene 13 og 14 vises en utførelsesform av en bærertablett 9000 og det resulterende farmasøytiske produkt 3010 etter prosessering i maskinen 10. Bærertabletten 9000 har fortrinnsvis en recess eller et reservoar 9150 anordnet sentralt langs den ytre overflate 9100. Reservoaret 9150 gir et basseng for dosedråpen 2100 etter avlevering, for å unngå spill. I tillegg kan et andre reservoar (ikke vist) benyttes for å omgj reservoaret 9150 som gir et basseng for belegning etter avlevering for å unngå spill og for å gi et mer enhetlig utseende.

Det skal være klart at alternative størrelser og former for bærertablettene 1000 og 9000 også kan benyttes. For eksempel kan, men ikke begrenset til, maskinene 10, 20 og 20', avgi flytende dose 2000 til gelatin, hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) eller sprøytestøpte polymerkapselskall, der skallet benyttes for å holde dosen.

Det skal videre være klart at noen av komponentene og/eller systemene som beskrevet med henblikk på maskinene 10, 20 og 20' ikke behøver å benyttes for visse farmasøytiske produkter. For eksempel, men ikke begrenset til farmasøytiske produkter som er vitaminer eller kosmetikk, trenger de ikke den samme rigorøse kvalitetskontroll av alle kriteriene sammenliknet med kraftigere aktive midler. I slike tilfeller vil kontrollsystemet 900 ikke benytte noen unødvendige sanntidsovervåkningaktiviteter. I tillegg vil kontrollsystemet 900 synkronisere de andre systemer basert på den manglende bruk av visse systemer, noe som ytterligere vil maksimalisere effektiviteten ved prosessen som for eksempel der tørking av bærertabletten 1000 og den flytende dose 2000 er minimal eller ikke nødvendig og der hastigheten for de andre aktiviteter tilsvarende kan økes.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også at maskinene 10, 20 og 20' og de forskjellige komponenter og systemer deri, er modulære. Dette vil tillate maskinene 10, 20 og 20' å gjennomføre kun de nødvendige aktiviteter for et spesielt farmasøytisk produkt 3000 ved å fjerne valgte, unødvendige komponenter, og vil gi en tidsbesparelse som for eksempel å unngå å føre holdebrettene 220 gjennom beleggstørkerovnen 630 der det ikke påføres noe belegg.

Foreliggende oppfinnelse omfatter gjensidig utbytting av forskjellige komponenter for å gjennomføre de forskjellige aktiviteter i maskinene 10, 20 og 20' som for eksempel sonden 530 som gjennomfører NIR kjemisk billedopptak og som kan byttes ut med andre sonder som gjennomfører andre typer analyser som for eksempel spektroskopi og kjemisk avbildning som for eksempel ved bruk av Råman, UV reflektans, fluorescens og/eller terahertz. Maskiner 10, 20 og 20' kan benytte den type analyse og således de komponenter som gjennomfører denne analyse som er mest effektiv og nøyaktig for et spesielt farmasøytisk produkt 3000. Foreliggende oppfinnelse omfatter også kontrollsystem 900 som antyder hvilke typer av analyse og deres tilsvarende komponenter som skal benyttes for et spesielt farmasøytisk produkt 3000.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en prosess 5000 som inkluderer et emballeringstrinn slik at sluttresultatet er et produkt 3000 som er ferdig for transport og særlig der sanntidsfrigivning av farmasøytisk produkt 3000 benyttes. Konstruksjonen og modulariteten av maskinene 10, 20 og 20' letter tilføyelsen av et emballeringstrinn til prosessen 5000.

Maskinene 10, 20 og 20' tilveiebringer også evnen til å forandre produksjon til et annet farmasøytisk produkt 3000 i løpet av brøkdelen av den tid det tar å gjennomføre en tilsvarende justering på en maskin som er i bruk i dag. Rensing av maskinene 10, 20 og 20' for en forandring i produksjonen til et annet farmasøytisk produkt 3000 krever kun rensing av avleveringsmodulen 420 som hurtig kan demonteres. Avleveringsmodulene 420 er relativt rimelige, noe som tillater deres erstatning heller enn en tidskrevende reparasjon.

Maskinene 10, 20 og 20' og prosessen 5000 forbedrer effektiviteten ved fremstilling av et farmasøytisk produkt 3000 basert på fremstillingstrinnene så vel som kvalitets-kontrolltrinnene. Kontinuiteten ved prosessen 5000 gir hurtig og effektiv produktet 3000 som direkte er klart for emballering uten behov for noen kvalitetskontrolltestning, for eksempel våtkjemi. Videre muliggjør maskinene 10, 20 og 20' at prosessen 5000 kan kjøres kontinuerlig uten behov for stans på samme måte som i dagens innretninger og teknikker.

Sanntidsovervåkning, feedback og justering ifølge oppfinnelsen unngår unødvendige fremstillingstrinn (for eksempel avlevering til avviste tabletter) og gir kvalitetskontroll basert på de individuelle egenskapene for hver av de farmasøytiske tabletter 3000. Foreliggende oppfinnelse er omkostningseffektiv fordi den kun kasserer det defiktive produkt 3000 som er identifisert ved kontrollsystemet 9000 heller enn å kassere hele produkt i en sats som har et signifikant antall defiktive tabletter slik tilfellet er ved dagens metoder for produktprøving.

Prosessen 5000 er spesielt effektiv ved fremstilling av lavdosefarmasøytika, for eksempel mindre enn 5 mg aktiv bestanddel. Prosessen 5000 gir avsetning av nøyaktige mengder av den aktive bestanddel og er således spesielt nyttig ved de lavere doser (for eksempel 1 ug til 1 000 ug). Likevel kan maskinene 10, 20 og 20' og prosessen 5000 gi farmasøytika med høyere mengder av doser, for eksempel større enn 5 mg, så vel som farmasøytikumliknende produkter som for eksempel vitaminer.

Avleveringen som gjennomføres ved prosessen 5000 resulterer i en dose av aktivt middel for produktet med en innholdsenhetlighet for satsen som fortrinnsvis er mindre enn 5 % relativt standardavvik (RSD) og mer spesielt mindre enn 3 % RSD, helst mindre enn 2 % RSD. Nøyaktigheten ved avlevering av den aktive bestanddel ved prosessen 5000 skjer over et hvilket som helst doseringsområde. Fordelen med prosessen 5000 og den resulterende avleveringsnøyaktighet er særlig åpenbar ved lavere doser sammenliknet med dagens fremstillingsprosesser.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre bruken av belegg og/eller additiver i kombinasjon med den flytende dose 2000 for å kontrollere frigivningshastigheten for det farmasøytiske produkt langs fordøyelseskanalen. Som beskrevet ovenfor kan, der et antall aktive midler er avsatt på bærertabletten 1000, for eksempel ved å legge på sjiktvis eller på motsatte sider av bærertabletten 1000, frigivningen av de forskjelloge aktive midler kontrolleres til å inntre langs ønskede områder i fordøyelseskanalen ved bruk av belegg og/eller additiver.

Foreliggende oppfinnelse omfatter bruken av individuelle systemer eller kombinasjoner av systemer av maskiner 10, 20 og 20' i kombinasjon med ande innretninger for å tilveiebringe ett eller flere trinn som beskrevet i prosess 5000. For eksempel kan, men ikke begrenset til, avleveringsmodulen 420 (inkludert pumpen 425, strømningscellen 430 og avleveringshodet 435) og doseinspeksjonssystemet 560, operativt være forbundet med en (ikke vist) blisterfyllemaskin.

Kombinasjonen av avleveringsmodul 420 og doseinspeksjonssystemet 560 med en blisterfyllemaskin vil tillate at tabletter som holdes i termotildannede lommer i blister-emballasjen, kan motta den flytende dose 2000 fra avleveringsmodulen,. Tilsvarende den sanntidsovervåkning, feedback og kontroll som er beskrevet ovenfor med henblikk på maskinene 10, 20 og 20' kan posisjoneringen av avlevringsmodulen 420 i forhold til blisterpakken og særlig hver av tablettene, kun justeres for å gi nødvendig avlevering.

Kombinasjonen av avleveringsmodul 420, doseinspeksjonssystem 460 og blisterfylle-maskinen vil videre gi en kvalitetskontrollbestemmelse av hver enkelt tablett. Hvis en eller flere av tablettene i en blisterpakke finnes å ikke tilfredsstille den krevde toleranse vil hele blisterpakken kasseres. Basert på nøyaktigheten i avleveringsmodulen 420 vil det foreligge en meget lav awisningsgrad av tabletter og dette vil derfor fremdeles representere en kommersielt mulig prosess. Alternativt kan tabletter som måtte avvises kunne fjernes fra blisterpakken og erstattes med en annen tablett som ble hentet fra et reservoar av aksepterte tabletter.

Det vil videre være klart for fagmannen at graden av sanntidsovervåkning og/eller feedback kan varieres avhengig av det spesielle produkt som fremstilles og/eller basert på andre faktorer. For eksempel, men ikke begrenset til, kan maskinen 10, 20 og 20' benytte kun høyhastighetsbilledopptak for detektering av hvorvidt dosedråpen 2100 nøyaktig er avsatt på bærersubstratet 1000. Fortrinnsvis blir volumberegningen i doseinspeksjonssystemet 460 også benyttet for å beregne mengden flytende dose 2000 i dosedråpen 2100. Imidlertid er bruken av dagens kvalitetskontrollteknikker også omfattet av oppfinnelsen som satsprøving. Videre omfatter foreliggende oppfinnelse bruken av dagens kvalitetskontrollteknikker som for eksempel satsprøvetakning parallelt med sanntidsovervåkning og/eller feedback som beskrevet her for maskinen 10, 20 og 20'.

Det vil videre være klart for fagmannen på området at de forskjellige innretninger, teknikker og/eller systemer som er beskrevet her for maskiner 10, 20 og 20' kan benyttes per se eller i kombinasjon med ett eller flere andre systemer i maskinene 10, 20 og 20' eller i kombinasjon med dagens innretninger for fremstilling av farmasøytiske og farmasøytikum-liknende produkter. For eksempel, men ikke begrenset til dette, kan høyhastighetsbilledopptak og volumberegning i doseinspeksjonssystemet 460 følges av en av dagens satsprøveteknikker for kvalitetskontroll av det resulterende, farmasøytiske produkt 3000.

Videobilledopptak og volumberegning i doseinspeksjonssystemet 460 gir versatil sanntidsovervåkning og -feedbackkontroll for det farmasøytiske produkt 3000. Denne type kvalitetskontroll er ikke avhengig av den spesielle formulering for det aktive middel i den flytende dose 2000 i motsetning til noen former av kjemiske billedopptak som har slik avhengighet.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også bruken av andre teknikker for sanntidsovervåkning og/eller feedbackkontroll for maskinene 10, 20 og 20' inkludert både kontakt-og ikke-kontaktmetoder. Alternative ikke-kontaktovervåkningsteknikker inkluderer måling av forandring i kapasitansen før og etter avlevering, måling av elektrisk felt produsert av flytende dose 2000 ved magnetikum, og mikroelektromekaniske systemer som for eksempel anvendelse av piezo-resistive trykksensorer. En alternativ kontakt-overvåkningsteknikk inkluderer måling av konduktansen for flytende dose 2000. Foreliggende oppfinnelse omfatter disse alternativer ved kontakt- og ikke-kontakt-teknikker anvendt i stedet for enten eller sammen med doseinspeksjonssystemene 460 og dosebekreftelsessystemet 600, så vel som i kombinasjon med enten en av eller begge systemene der slike alternative teknikker er i stand til på egnet måte å følge det farmasøytiske produkt som prosesseres som ønsket.

Det skal være klart at uttrykk som "første", "andre", "tredje", "fjerde", "øvre", "nedre" og liknende benyttes her for å modifisere forskjellige elementer. Disse modifiserere skal ikke gi noen spatial, sekvensiell eller hierarkiskisk rekkefølge til de modifiserte elementer hvis ikke annet spesifikt er sagt.

Claims

1. Apparatur (10) for fremstilling av en pluralitet av farmasøytiske produkter (3000) som hvert har en bærertablett (1000) og en dose av et aktivt farmsøytisk middel (2000), der apparaturen (10) omfatter: en dispenseringsmodul (420) som avgir dosen av et aktivt farmasøytisk middel (2000) til hver av bærertablettene (1000), hvori dosen av et aktivt farmasøytisk middel er en dråpe i flytende form (2100); en holdedel (200) som holder bærertablettene (1000); og en transportør (300) som beveger nevnte holdedel (200) langs apparaturen (10),karakterisert vedat dispenseringsmodul en (420) beveger seg i forhold til hver av bærertablettene (1000) og nevnte holdedel (200) i en retning tverrgående til transportøren (300) mens den avgir dosen (2000), og holdedelen (200) beveges kontinuerlig av transportøren (300) når dispenseringsmodulen (420) avgir dosen (2000).

2. Apparatur (10) ifølge krav 1,karakterisert vedat transportøren (300) beveger seg med holdedelen (200) når dispenseringsmodulen (420) avgir dosen (2000).

3. Apparatur (10) ifølge krav 2,karakterisert vedat dispenseringsmodulen (420) beveger seg langs en X-lignende vei.

4. Apparatur (10) ifølge krav 1,karakterisert vedat dispenseringsmodulen (420) har en positiv fortrengningspumpe (425).

5. Apparatur (10) ifølge krav 1,karakterisert vedat den videre omfatter et tørkesystem (475) som tørker dosen (2000) på hver av bærertablettene (1000).

6. Apparatur (10) ifølge krav 5,karakterisert vedat holdedelen (200) fortsetter å bevege seg langs apparaturen (10) når tørkesystemet (475) tørker dosen (2000) på hver av bærertablettene (1000).

7. Apparatur (10) ifølge krav 6,karakterisert vedat tørkesystemet har en ovn (480) som gir varme og luftstrøm til hver av bærertablettene (1000) for å tørke dosen (2000), eller hvori tørkesystemet (475) tørker dosen (2000) ved anvendelse av infrarød stråling.

8. Apparatur (10) ifølge krav 1,karakterisert vedat det videre omfatter et belegningssystem (600) som legger et belegg (2300) over dosen (2000) på hver av bærertablettene (1000).

9. Apparatur (10) ifølge krav 8,karakterisert vedat belegningssystemet (600) har en første putebetrykningsinnretning (610) som legger belegget (2300) på hver av bærertablettene (1000).

10. Apparatur (10) ifølge krav 8,karakterisert vedat belegningssystemet (600) har en sprayinnretning som sprayer belegget (2300) på hver av bærertablettene (1000).

11. Apparatur (10) ifølge krav 9,karakterisert vedat holdedelen (200) fortsetter å bevege seg langs apparaturen (10) når belegningssystemet(600) legger belegget (2300) på hver av bærertablettene (1000).

12. Apparatur (10) ifølge krav 9,karakterisert vedat den omfatteren en beleggstørker (630) som tørker belegget (2300) på hver av bærertablettene (1000).

13. Apparatur (10) ifølge krav 12,karakterisert vedat holdedelen (200) fortsetter å bevege seg langs apparaturen (10) når beleggstørkeren (630) tørker belegget (2300) på hver av bærertablettene (1000).

14. Apparatur (10) ifølge krav 1,karakterisert vedat den omfatter en markeringsinnretning som legger på en identifiseringsmarkør for hver av bærertablettene (1000), der markeringsinnretningen er valgt fra gruppen bestående av en andre putebetrykningsinnretning, en lasermarkør, en blekkstråleinnretning eller en rotogravureinnretning.

15. Apparatur (10) ifølge krav 14,karakterisert vedat holdedelen (200) fortsetter å bevege seg langs apparaturen (10) når markeringsinnretningen legger nevnte identifikasjonsmarkør på hver av bærertablettene (1000).

16. Apparatur (10) ifølge krav 14,karakterisert vedat den omfatter en blekktørker som tørker identifiseringsmarkøren på hver av bærertablettene (1000).

17. Apparatur (10) ifølge krav 16,karakterisert vedat holdedelen (200) fortsetter å bevege seg langs apparaturen (10) når blekktørkeren tørker identifiseringsmarkøren på hver av bærertablettene (1000).

18. Apparatur (10) ifølge krav 1,karakterisert vedat holdedelen (200) er et brett som har posisjoner (220) for å holde hver av bærertablettene (1000).

19. Apparatur (10) ifølge krav 1,karakterisert vedat dispenseringsmodulen (420) avgir dosen (2000) under trykk.

20. Apparatur (10) ifølge krav 1,karakterisert vedet kontrollsystem (900) i kommunikasjon med transportøren (300) og dispenseringsmodulen (420), hvori kontrollsystemet (900) kontrollerer transportøren (300) til å bevege holdedelen (200) når dispenseringsmodulen (420) avgir dosen (2000) og kontrollerer dispenseringsmodulen (420) til å krysse transportøren (300) når dispenseringsmodulen (420) avgir dosen (2000) på bærertablettene (1000) på hvert av pluraliteten av farmasøytiske produkter (3000).