KR20120087913A - 약품 생산을 위한 장치 및 방법 - Google Patents

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Abstract

약품 및 약품 유사 제품을 생산하기 위한 장치 및 방법이 제공된다. 장치 및 방법은 담체 기질 상으로 액상 제제를 분배한다. 장치 및 방법은 공정 중에 담체 기질의 연속적인 이동을 제공한다. 장치 및 방법은 배치 용량 오류를 감소시키고, 제품의 실시간 방출을 제공한다.

Description

약품 생산을 위한 장치 및 방법 {Apparatus and Method for Pharmaceutical Production}
본 발명은 약품 또는 약품 유사 제품의 제조에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 약품 및 약품 유사 제품을 제조하기 위한 장치 및 공정과, 결과적인 제품에 관한 것이다.
현재의 정제 제조 방법은 정제 성분 내로 활성 성분을 첨가하기 위해 습립법 또는 직접 압축법을 사용한다. 균질성을 달성하기 위해 혼합한 후에, 정제가 생산되고, 이는 각각 활성 성분의 요구되는 용량을 갖도록 의도된다. 이러한 유형의 현재의 배치(batch) 제조 기술은 그의 비효율성 및 부정확성으로 인한 결점이 있다.
현재의 배치 생산은 활성 성분을 균질 혼합하여 배치 내의 각각의 정제에 대해 균등하게 분포하기를 시도한다. 배치 내의 활성 성분이 예를 들어 수용 불가능한 농도와 같이, 균등하게 분포되지 않으면, 활성 성분의 비균질성은 전체 배치에 걸쳐 분포되어, 모든 정제를 수용 불가능하게 만들 것이다. 추가적으로, 다른 성분들의 부적당한 혼합이 단지 개별 정제보다는 전체 배치에 걸쳐 분포될 것이다.
약품을 제조하는 현재의 기계는 큰 설치 면적을 갖는 결점이 있다. 이러한 기계는 공정의 상이한 단계들을 취급하는 복수의 상이한 유닛으로 분할될 수 있다. 분리된 유닛들의 사용은 예를 들어 제품이 상이한 기계들 사이에서 이동되게 하는 것과 같이, 공정에 노동 및 시간을 추가한다.
또한, 약품은 보통 수일 동안 보관되어 공정의 다음 단계를 위한 기계의 이용성을 대기시킨다. 이러한 지연은 생산 시간을 증가시키고 제조 비용을 증가시킨다.
현재의 기계 및 기술은 또한 기계가 다른 제품으로의 전환이 가능한 경우 그렇게 하기 위해 더 긴 시간 및 추가의 노동을 요구한다. 다른 약품을 생산하기 위해, 이러한 현재의 기계는 이전의 생산 성분으로부터의 다음 배치의 오염을 회피하기 위해 부품들의 완전한 세척을 요구한다.
약품 및 약품 유사 제품에 대한 현재의 품질 제어 방법은 배치 샘플링 기술의 사용을 포함한다. 배치 샘플링 기술은 제품이 만들어진 후에, 습식 화학 약품의 사용을 통해 제품의 배치로부터의 샘플을 시험한다. 현재의 배치 샘플링 기술은 예를 들어 품질, 농도, 및 일관성과 같은, 최종 제품의 다양한 특징에 대한 빈번한 그리고 때때로 무작위적인 배치 샘플링을 사용한다. 그러나, 이러한 배치 샘플링 기술은 그의 비효율성 및 부정확성 때문에 결점이 있다.
배치 샘플링은 특정 배치 내의 모든 제품 속성이 정규 분포되고, 배치로부터 샘플링된 제품과 동일하거나 매우 유사한 특징을 갖는 것으로 가정한다. 선택된 샘플이 요구되는 공차를 만족시키지 않는 경우에, 전체 배치는 폐기되거나 추가의 샘플링 및 테스트를 위해 재처리될 수 있다. 선택된 수용 불가능한 샘플이 배치 내의 다른 수용 가능한 제품과 동일한 특징을 갖지 않으면, 수용 가능한 제품은 거절된 샘플과 함께 폐기되거나 적어도 더 비용이 드는 테스트를 받을 필요가 있을 수 있다. 배치 샘플링은 공정 내의 오류 또는 결함이 무작위적이거나, 반복적이지 않거나, 비선형 특성인 경우에 특히 부정확할 수 있다. 제조 공정 내의 그러한 결함 또는 오류는 배치의 제품 중 일부만을 수용 불가능하게 제공할 수 있지만, 배치 샘플링의 사용 결과, 전체 배치가 폐기되거나 재시험된다.
배치 샘플링 기술의 다른 중요한 결점은 선택된 샘플이 요구되는 공차를 만족시키지만, 배치의 일부가 사실은 수용 불가능하고 테스트 샘플 내에서 나타나지 않는 경우이다. 그러한 상황에서, 수용 불가능한 제품은 품질 제어 방법의 고유한 결함 때문에, 소비자에게 제공될 수 있다.
배치 샘플링 기술의 추가의 결점은 테스트가 공정의 말단에서 행해지고, 제조 공정 및 그의 다양한 단계에 대해 취해져야 하는 올바른 조치에 대한 정보를 거의 제공하지 않는 것이다. 배치 샘플링 기술은 샘플링된 제품에 대한 전반적인 정보를 제공할 수 있지만, 부적당한 조제 또는 해로운 가열과 같은, 결함이 발생하는 공정 내의 지점 또는 특정 단계를 표시하지 않는다.
배치 샘플링 기술의 다른 결점은 제조 공정과 오프라인으로 행해지는 것이고, 이는 전반적인 제조 공정에 시간을 추가하고 노동 집약적일 수도 있다. 시간 및 노동 비용은 더욱 엄격한 표준이 특정 제품에 적용되어, 배치 샘플링 기술이 테스트를 위해 더 많은 샘플을 이용하는 경우에 증가된다.
따라서, 현재의 장치 및 기술의 이러한 제조 및 품질 제어 결점을 감소시키거나 제거하는 약품 및 약품 유사 제품을 제조하기 위한 장치 및 공정에 대한 필요성이 있다.
본 발명의 목적은 약품 및 약품 유사 제품을 제조하기 위한 더욱 효율적인 공정 및/또는 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 실시간 공정 모니터링을 제공하는 공정 및/또는 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 공정 및 제품 품질의 실시간 피드백 및 제어를 제공하는 공정 및/또는 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 제조되는 각각의 제품의 모니터링을 제공하는 공정 및/또는 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 오프라인 품질 제어 검사를 최소화하거나 제거하고 제품의 실시간 방출을 용이하게 하는 공정 및/또는 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 잘못된 용량을 갖는 제품을 제거하는 공정 및/또는 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 다른 제품의 생산으로의 전환을 용이하게 하는 공정 및/또는 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성 약품 성분(API)과의 부형제의 상호 작용을 감소시킴으로써 안정성을 증대시키는 공정 및/또는 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약품의 제조를 개선하기 위해 공정 분석 기술을 채용한 공정 및/또는 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 이러한 그리고 다른 목적 및 장점은 담체 기질 및 API의 용량을 각각 갖는 약품을 생산하기 위한 장치에 의해 제공된다. 장치는 각각의 담체 기질 상으로 API 용량을 분배하는 분배 모듈을 갖는다.
다른 태양에서, 약품을 생산하기 위한 장치 또는 기계가 제공되고, 제품은 각각 담체 기질 및 약제를 갖는다. 장치는 분배 모듈, 유지 부재, 및 컨베이어 부재를 갖는다. 유지 부재는 각각의 담체 기질을 유지한다. 컨베이어는 유지 부재를 장치를 따라 이동시킨다. 분배 모듈은 각각의 담체 기질 상으로 약제를 분배한다. 유지 부재는 분배 모듈이 각각의 담체 기질 상으로 약제를 분배할 때, 장치를 따라 연속적으로 이동한다.
다른 태양에서, 담체 기질 및 활성 제제의 용량을 각각 갖는 약품의 배치를 생산하기 위한 장치가 제공된다. 장치는 5mg 미만의 용량에 대해, 5% 미만의 상대 표준 편차(RSD), 양호하게는 2% 미만의 RSD의 배치에 대한 함량 균일성으로, 각각의 담체 기질 상으로 약제를 분배하는 분배 모듈을 갖는다. 또한, 분배 모듈은 10mg 미만의 용량에 대해 2% 미만의 RSD의 배치에 대한 함량 균일성으로 각각의 담체 기질 상으로 약제를 분배한다.
다른 태양에서, 약품을 생산하는 방법이 제공된다. 방법은 복수의 담체 기질을 제공하는 단계와, 각각의 복수의 담체 기질에 대해 활성 제제의 용량을 제공하는 단계와, 각각의 복수의 담체 기질 상으로 용량을 분배하는 단계를 포함하지만 그에 제한되지는 않는다.
다른 태양에서, 복수의 담체 기질을 제공하는 단계와, 각각의 복수의 담체 기질에 대해 활성 제제의 용량을 제공하는 단계와, 복수의 담체 기질을 일 방향으로 이동시키는 단계와, 복수의 담체 기질이 원하는 방향으로 계속 이동하면서 각각의 복수의 담체 기질 상으로 약제를 분배하는 단계를 포함하지만 그에 제한되지 않는, 약품을 생산하는 방법이 제공된다.
다른 태양에서, 복수의 담체 기질을 제공하는 단계와, 각각의 복수의 담체 기질에 대해 활성 제제의 용량을 제공하는 단계와, 5mg 미만의 용량에 대해, 5% 미만의 상대 표준 편차(RSD), 양호하게는 2% 미만의 RSD의 배치에 대한 함량 균일성으로 그리고/또는 10mg 미만의 용량에 대해 2% 미만의 RSD의 배치에 대한 함량 균일성으로 각각의 복수의 담체 기질 상으로 약제를 분배하는 단계를 포함하지만 그에 제한되지 않는, 약품의 배치를 생산하는 방법이 제공된다.
다른 태양에서, 복수의 담체 기질을 제공하는 단계와, 각각의 복수의 담체 기질에 대해 활성 제제의 용량을 제공하는 단계와, 연속 공정을 사용하여 복수의 담체 기질 및 활성 제제의 용량으로부터 약품을 생산하는 단계와, 연속 공정 중에 약품에 대한 품질 제어를 제공하는 단계를 포함하지만 그에 제한되지 않는, 약품을 생산하는 방법이 제공된다.
다른 태양에서, 활성 제제 및 활성 제제를 유지하기 위한 담체 기질을 포함하는 약품이 제공된다. 담체 기질에 의한 활성 제제의 흡수가 실질적으로 없다.
다른 태양에서, 활성 제제 및 활성 제제를 유지하기 위한 담체 기질을 포함하는 약품이 제공된다. 담체 기질은 내부에 형성된 제1 리세스를 구비한 제1 표면을 갖는다. 활성 제제는 실질적으로 제1 리세스 내에 있다.
분배 모듈은 압력 하에서 약제를 분배할 수 있다. 장치는 또한 각각의 담체 기질을 유지하는 유지 부재를 가질 수 있고, 분배 모듈은 유지 부재에 대해 이동할 수 있다.
장치는 또한 장치를 따라 유지 부재를 이동시키는 컨베이어를 가질 수 있다. 유지 부재는 분배 모듈이 각각의 담체 기질 상으로 약제를 분배할 때 장치를 따라 연속적으로 이동할 수 있다. 분배 모듈은 X형 경로를 따라 이동할 수 있다.
장치는 또한 각각의 담체 기질 상의 약제로부터 용매를 건조시키거나 증발시키는 건조 시스템을 가질 수 있다. 유지 부재는 건조 시스템이 각각의 담체 기질 상의 약제를 건조시킬 때 장치를 따라 연속적으로 이동할 수 있다. 건조 시스템은 약제를 건조시키기 위해 각각의 담체 기질에 열 및 공기 유동을 제공하는 오븐을 가질 수 있다. 건조 시스템은 가열 공기, 적외선, 또는 마이크로파 가열의 사용에 의해 용량을 건조시킬 수 있다.
장치는 또한 각각의 담체 기질 상의 약제 위에 코팅을 도포하는 코팅 시스템을 가질 수 있다. 코팅 시스템은 각각의 담체 기질에 코팅을 인가하는 제1 패드 인쇄 장치 또는 분사기를 가질 수 있다. 유지 부재는 코팅 시스템이 각각의 담체 기질에 코팅을 도포할 때, 장치를 따라 연속적으로 이동할 수 있다. 장치는 또한 각각의 담체 기질 상의 코팅을 건조시키는 코팅 건조기를 가질 수 있다. 유지 부재는 코팅 건조기가 각각의 담체 기질 상의 코팅을 건조시킬 때, 장치를 따라 연속적으로 이동할 수 있다.
장치는 또한 약제가 도포된 정제 표면 위에 코팅을 국소 도포하기 위해 간헐적인 저체적 분무화 분사기를 사용할 수 있다. 분사기는 코팅 재료를 간헐적으로 공급하기 위해 체적 펌프를 사용할 수 있다. 2-유체 공기-액체 분무화 분사기 또한 미세 분사를 발생시키도록 사용될 수 있다. 대안적으로, 초음파 분사 장치 또는 잉크 제트 장치가 미세 분사를 발생시키도록 사용될 수 있다.
장치는 또한 각각의 담체 기질에 식별 표지를 도포하는 제2 패드 인쇄 장치를 가질 수 있다. 유지 부재는 제2 패드 인쇄 장치가 각각의 담체 기질에 식별 표지를 도포할 때, 장치를 따라 연속적으로 이동할 수 있다. 장치는 또한 각각의 담체 기질 상의 식별 표지를 건조시키는 잉크 건조기를 가질 수 있다. 유지 부재는 잉크 건조기가 각각의 담체 기질 상의 식별 표지를 건조시킬 때, 장치를 따라 연속적으로 이동할 수 있다. 식별 표지는 또한 레이저 표시기, 잉크 제트, 또는 그라비야 인쇄에 의해 행해질 수 있다.
본 발명의 다른 그리고 추가의 목적, 장점 및 특징은 다음을 참조하여 설명될 것이다.
도1은 본 발명의 약품 제조 기계의 양호한 실시예의 사시도이다.
도2는 도1의 약품 제조 기계의 자동화 부품의 개략도이다.
도2a는 도1의 약품 제조 기계의 분배 모듈의 연속 이동 경로의 도면이다.
도2b는 도1의 약품 제조 기계의 분배 모듈의 다른 연속 이동 경로의 도면이다.
도2c는 도1의 약품 제조 기계의 분배 조립체의 사시도이다.
도2d는 도2c의 분배 조립체의 단면화된 사시도이다.
도2e는 도2c의 분배 조립체의 펌프 모듈의 사시도이다.
도2f는 도2c의 분배 조립체의 모터 모듈의 사시도이다.
도2g는 도1의 약품 제조 기계의 노즐의 다른 실시예의 단면화된 사시도이다.
도2h는 도1의 약품 제조 기계의 분배 조립체의 다른 실시예의 개략도이다.
도2i는 도2h의 조립체로부터 분배될 수 있는 액적의 범위를 도시한다.
도2j는 다중 노즐 또는 개구를 갖는 도2h의 분배 조립체를 도시한다.
도3은 도1의 기계에 의해 제조되는 약품의 평면도이다.
도4는 도1의 약품 제조 기계에 의해 분배되는 단위 액적의 고속 비디오 영상이다.
도5는 도1의 약품 제조 기계에 의해 수행되는 공정에 대한 공정 흐름도이다.
도6은 300정의 조업량에 대한 비디오 촬영 및 처리에 의한 단위 액적 측정의 그래프이다.
도6a는 비디오 촬영, 고성능 액체 크로마토그래피, 및 칭량에 의해 이루어진 단위 액적 측정들을 비교하는 그래프이다.
도6b는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정된 약물 함량과 비교된 비디오 촬영 및 처리에 의한 체적 결정의 그래프이다.
도6c는 1mg 용량에 대해 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정된 것과 비교된 비디오 촬영에 의해 예측된 활성 제제의 양의 그래프이다.
도6d는 2mg 용량에 대해 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정된 것과 비교된 비디오 촬영에 의해 예측된 활성 제제의 양의 그래프이다.
도6e는 4mg 용량에 대해 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정된 것과 비교된 비디오 촬영에 의해 예측된 활성 제제의 양의 그래프이다.
도7은 도1의 약품 제조 기계에 의해 처리되는 단위 액적을 갖는 담체정(carrier tablet)의 근적외선 화학 영상이다.
도7a는 도1의 약품 제조 기계에 의해 처리되는 단위 액적을 갖는 담체정의 대안적인 근적외선 화학 영상이다.
도7b는 도1의 약품 제조 기계에 의해 처리되는 단위 액적을 갖는 담체정의 UV 유도식 형광 화학 영상이다.
도7c는 HPC만이 존재하며 영상 처리가 없는 담체정의 발광 영상이다.
도7d는 영상 처리가 있는 HPC에서의 활성 제제를 갖는 담체정의 발광 영상이다.
도8은 본 발명의 약품 제조 기계의 대안적인 실시예의 사시도이다.
도8a는 본 발명의 약품 제조 기계의 다른 대안적인 실시예의 사시도이다.
도8b는 분광 검출 시스템의 대안적인 실시예의 개략도이다.
도8c는 도8b의 분광 검출 시스템을 위한 제어 장치들 중 하나의 개략도이다.
도8d는 도8b의 분광 검출 시스템을 위한 운반 시스템의 조립 사시도이다.
도8e는 도8b의 분광 검출 시스템을 위한 샘플 테이블의 평면도이다.
도8f는 도8e의 샘플 테이블의 측단면도이다.
도8g는 샘플 테이블 리셉터클들 중 하나 내의 약품 샘플의 위치를 도시하는, 도8e의 샘플 테이블의 부분 측단면도이다.
도8h는 도8e의 샘플 테이블의 저면도이다.
도8i는 도8e의 샘플 테이블의 부분 측면도이다.
도8j는 도8b의 분광 검출 시스템을 위한 위치 설정 테이블의 측면도이다.
도8k는 도8j의 위치 설정 테이블의 부분 정면도이다.
도8l은 도8b의 분광 검출 시스템을 위한 운반 시스템 기부의 부분 평면도이다.
도8m은 도8l의 기부의 부분 측면도이다.
도8n은 도8d의 운반 시스템 조립체의 부분 측단면도이다.
도8o는 관련 디스플레이 장치 또는 수단을 갖는 도8b의 분광 검출 시스템의 개략도이다.
도9는 도8의 약품 제조 기계의 부품들의 개략도이다.
도10은 도8의 약품 제조 기계의 부품들 사이의 통신의 개략도이다.
도11은 본 발명의 담체정의 양호한 실시예의 평면도이다.
도12는 단위 액적을 갖는 도11의 선 12-12를 따라 취한 도11의 담체정의 단면도이다.
도13은 본 발명의 담체정의 대안적인 실시예의 평면도이다.
도14는 단위 액적을 갖는 도13의 선 14-14를 따라 취한 도13의 담체정의 단면도이다.
도면, 특히 도1 내지 도3을 참조하면, 본 발명의 약품 제조 장치 또는 기계의 양호한 실시예가 도시되어 있고, 도면 부호 10에 의해 표시되어 있다. 기계(10)는 이후에 더욱 상세하게 설명되는 바와 같이, 약품(3000), 양호하게는 약품의 배치를 제조하도록 작동식으로 연결된 복수의 부품을 갖는다. 약품(3000)의 배치는 예를 들어 고정된 기간에 걸쳐 고정된 개수 또는 1회 이상의 조업과 같은 한정된 제조 사이클 중에 생산된 양의 제품이다. 기계(10)는 직선 또는 실질적으로 직선인 라인을 따라 배열된 다양한 부품을 갖는다. 그러나, 본 발명은 예를 들어 원형 또는 직사각형 경로와 같은, 다양한 부품들의 다른 배열 및 위치를 고려한다.
기계(10)의 부품들의 배열 및 위치는 공간 절약을 위한 작은 설치 면적을 제공하고, 작업을 용이하게 하는 더욱 효율적이며 인간 공학적인 기계를 제공한다. 기계(10)는 예를 들어 기계에 의해 수행되는 공정에서 중력 사용을 가능케 하는 것과 같이, 수직 공간을 이용하고 작업을 용이하게 하기 위해, 서로에 대해 또는 상이한 높이에서 적층된 부품들을 가질 수 있다.
기계(10)는 장입 시스템(100), 유지 시스템(200), 컨베이어 시스템(300), 약물 분배 시스템(400), 코팅 시스템(600), 인쇄 시스템(700), 제품 수용-거절 시스템(800), 및 제어 시스템(900)을 갖는다. 각각의 이러한 시스템(100 내지 900)은 포장을 위해 준비되고 각각 실시간 모니터링, 양호하게는 실시간 피드백 및 조정 또는 제어를 받는 약품(300)을 효율적이며 인간 공학적으로 제공하기 위해 서로 작동식으로 연결된다.
기계(10)는 도3에 도시된 바와 같이, 담체정 또는 다른 기질(1000)과 액상 제제(2000)의 조합인 약품(3000)을 송달한다. 이후에 더욱 상세하게 설명될 바와 같이, 액상 제제(2000)는 담체정(1000) 상으로 분배되는 (도4에 도시된) 단위 액적(2100)의 형태로 약물 분배 시스템(400)에 의해 분배된다. 액상 제제(2000)는 예를 들어 저점성, 고점성, 용액 또는 현탁액과 같은 다양한 특성을 가질 수 있어서, 액체라는 용어가 제한적으로 의도되지 않는다.
액상 제제(2000)는 활성 물질, 활성 제제 또는 치료 활성 제제를 가지며, 기계(10)에 의해 담체정(1000) 상으로 분배될 수 있다. 활성 물질, 활성 제제, 또는 치료 활성 제제라는 용어는 본원에서 설명되는 바와 같이, 약물, 단백질, 펩티드, 핵산, 영양 제제를 포함하지만 그에 제한되지 않는다. 이러한 용어는 허용 가능한 약제, 생리 활성 제제, 활성 제제, 치료 제제, 치료 단백질, 진단 시약, 또는 본원에서 설명되는 약물(들)을 포함하고, 우수 의약품 제조 및 품질 관리 기준에 대한 유럽 연합 지침으로 가이드라인을 따른다. 그러한 물질은 질병의 진단, 처치, 완화, 치료, 또는 예방에 있어서 약물학적 활성 또는 다른 직접적인 작용을 제공하거나, 신체의 구조 및 기능에 영향을 주도록 의도된다. 물질은 영상 진단 시약 및/또는 방사능 표지 화합물과 같은 진단 시약을 또한 포함할 수 있다. 이들의 용도는 포유동물 또는 사람에서 이루어질 수 있다. 약물학적 활성은 예방적이거나, 질병 상태의 치료를 위한 것일 수 있다. 본원의 시약은 저분자 치료 제제와, 펩티드 및 단백질을 포함한다. 본원에서 설명되는 약제 성분은 하나 이상의 약제학적으로 수용 가능한 활성 제제, 생리 활성 제제, 활성 제제, 치료 제제, 치료 단백질, 진단 시약, 또는 내부에 분포된 약물(들) 또는 성분을 선택적으로 포함할 수 있다.
아울러, 본 발명은 임의의 특정 활성 제제, 조성, 또는 결과적인 약품 또는 약품 유사 제품의 사용으로 제한되도록 의도되지 않는 것이 이해되어야 한다. 액상 제제(2000)는 용액 또는 현탁액일 수 있고, 결과적인 약품 또는 약품 유사 제품은 즉방출형, 서방출형, 또는 제어 방출형일 수 있다. 액상 제제(200)는 수성, 비수성, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 비수성 용액 또는 현탁액은 유기 용제, 추진제, 액화 가스, 및 휘발성 실리콘을 포함하지만 그에 제한되지 않는다. 약품 또는 약품 유사 제품이라는 용어도 제한적으로 의도되지 않는다. 본 발명은 기계(10)에 의해 분배하기에 적합한 임의의 활성 제제 및/또는 활성 제제들의 조합의 사용을 고려한다.
액적(2100)은 양호하게는 (도12에 도시된) 담체정(1000)의 외측 표면(1100) 상에 또는 실질적으로 외측 표면을 따라 필름(2200)을 형성한다. 이후에 설명될 바와 같이, 액상 제제(2000)는 양호하게는 여분의 액체가 증발되고 활성 제제가 필름(2200) 내에 포착되도록 가열된다. 담체정(1000), 액상 제제(2000), 및 결과적인 약품(3000)은 실시간 모니터링, 피드백 및 조정을 받고, 이는 품질 제어를 개선한다.
도1에 도시된 양호한 실시예에서, 장입 시스템(100)은 장입 슈트(120)와 연통하는 장입 용기 또는 호퍼(110)를 갖는다. 호퍼(110)는 양호하게는 담체정(1000)이 호퍼 내로 장입될 수 있고 그 다음 호퍼가 장입 슈트(120)와 연통하도록 이동될 수 있도록 이동 가능하다. 장입 슈트(120)는 담체정(1000)이 컨베이어 시스템(300)에 의해 기계(10)를 따라 그리고 그를 통해 이동하도록 호퍼(110)로부터 유지 시스템(200) 내로 이동될 수 있도록, 유지 시스템(200) 및 컨베이어 시스템(300)과 연통한다.
호퍼(110) 및 장입 슈트(120)는 각각의 담체정(1000)을 유지 시스템(200) 내의 그의 지정된 위치로 이동시키기 위해, 예를 들어 전동식 휠 또는 쐐기, 전동식 벨트, 또는 중력과 같은 다양한 장치 및 방법을 사용할 수 있다. 기계(10) 내에서, 유지 시스템(100)의 일부는 양호하게는 기계식 장입 장치와 조합하여, 중력을 이용하기 위해 컨베이어 시스템(300)의 일부 위에 배치된다.
양호한 실시예에서, 유지 시스템(200)은 각각의 담체정(1000)의 유지를 허용하는 크기 및 형상을 갖는 정제 위치(220)를 갖는 복수의 유지 부재 또는 트레이(210)를 갖는다. 양호하게는, 각각의 유지 트레이(210)는 사각형이고, 정제 위치(220)는 등간격으로 이격된 열 및 칼럼의 어레이로 배열된다. 이후에 설명될 바와 같이, 이러한 어레이는 담체정(1000)에 단위 액적(2100)을 첨가하는데 있어서 분배 시스템(400)의 작동을 용이하게 한다. 그러나, 본 발명은 각각의 담체정(1000) 및 결과적인 약품(3000)을 이들이 기계(10)를 따라 이동할 때 고정시키기 위한 다른 구조물 및 방법의 사용을 고려한다.
양호하게는, 각각의 유지 트레이(210)는 30개의 정제 위치(220)의 2개의 열을 갖는다. 그러나, 유지 트레이(210) 및 정제 위치(220)의 대안적인 크기, 용량, 및 형상이 효율을 증가시키기 위해 상이한 형상 및/또는 크기의 담체정(1000)을 수용하도록 사용될 수 있다.
유지 시스템(200)은 개별 담체정(1000)을 각각의 정제 위치(220) 내에서의 그의 지정에 의해 추적한다. 이는 기계(10)가 각각의 담체정(1000), 단위 액적(2100), 및 약품(3000)에 대한 다양한 실시간 모니터링, 피드백 및 조정 작용을 수행하고, 아울러 정제, 액적 또는 결과적인 제품이 각각 특정 약품에 대해 지정된 품질 제어 표준을 만족시키는지에 대한 결정을 하도록 허용한다. 기계(10)에 의해 수행되는 공정 전체에 걸쳐 담체정(1000), 단위 액적(2100), 및/또는 약품(3000) 각각의 추적은 공정 중에 수용 또는 거절을 허용한다. 본 발명은 또한 실시간 모니터링에 기초하여 수용-거절 시스템(800)에 의한 제거를 위한 수용 불가능한 정제의 추적을 고려한다.
다양한 추적 또는 식별 방법이 유지 시스템(200)에 의해 각각의 담체정(1000)에 대해 사용될 수 있다. 기계(10)의 양호한 실시예에서, 유지 트레이(210)는 제어 시스템(900)에 식별 및 정보를 제공하도록 스캔될 수 있으며 아울러 공정 전체에 걸쳐 개별 담체정(1000), 단위 액적(2100), 및/또는 약품(3000)을 추적 및 모니터링하도록 사용될 수 있는 바코드(230)를 갖는다. 이후에 더욱 상세하게 설명될 바와 같이, 공정 전체에 걸쳐 컴파일링된 데이터가 제어 시스템(900)에 의해 저장된다. 데이터는 배치 샘플링을 사용하는 현재의 품질 제어 방법과 대조적으로, 개별 담체정(1000), 단위 액적(2100), 및/또는 약품(3000)에 기초한다.
기계(10)의 실시예에서, 유지 시스템(200)은 분배 시스템(400)이 유지 트레이(210)로부터 멀리 향하는 (도11에 도시된) 외측 표면(1100)에 단위 액적(2100)을 첨가할 수 있도록, 각각의 담체정(1000)을 위치시킨다. 본 발명은 (도12에 도시된) 담체정(1000)의 대향 외측 표면(1200)에 단위 액적(2100)을 첨가하는 분배 시스템(400)을 고려한다. 이는 더 큰 용량의 단위 액적(2100)이 담체정(1000)에 의해 (그의 양쪽 외측 표면(1100, 1200) 상에) 담지되도록 허용하고, 더욱 균일하고 대칭적인 약품(3000)을 제공한다.
담체정(1000)의 양 측면의 조제는 또한 예를 들어 상이한 액상 제제들이 양립 불가능하고 액체 형태로 서로 혼합될 수 없는 경우 또는 상이한 액상 제제들이 중첩되어 층상화될 수 없는 경우에서와 같이, 상이한 액상 제제(2000), 예를 들어 상이한 활성 제제들이 단일 정제 상에 분배되는 능력을 제공한다. 본 발명은 층상화, 대향 외측 표면(1100, 1200) 상의 적층, 및/또는 이들 모두를 통해, 하나 이상의 상이한 액상 제제들(2000)을 담체정(1000)에 첨가하는 분배 시스템(400)을 고려한다.
기계(10)는 또한 각각의 상이한 액상 제제(2000)를 첨가하기 위해 분배 시스템(400)을 통해 담체정(1000)을 임의의 회수로 재처리하도록 사용될 수 있다. 기계(10)는 담체정(1000)에 각각의 상이한 액상 제제(2000)를 첨가하는 추가의 직렬 분배 시스템(400)을 가질 수 있다.
유지 시스템(200)은 대안적으로 담체정의 양 측면에 접근하는 분배 시스템(400)을 제공함으로써 담체정(1000)의 양 측면 상에 액상 제제(2000) (또는 상이한 액상 제제들)을 분배하는 것을 제공할 수 있다. 그러한 대안적인 분배 방법의 예는 대향 외측 표면(1200)이 제2 유지 트레이로부터 멀리 향하여 각각의 담체정(1000)이 제2 유지 트레이(210) 내로 전달되도록 유지 트레이(210)를 역전시키는 것, 또는 양쪽 외측 표면들(1100, 1200)이 동시에 접근 가능하도록 각각의 담체정을 그의 주연부 또는 외측 원주부 둘레에서 유지하는 유지 트레이를 사용하는 것을 포함하지만 그에 제한되지 않는다.
각각의 담체정(1000) 또는 그의 유지 트레이(210)를 뒤집거나 역전시키는 것은 대향 외측 표면(1200)이 동일한 부품에 의해 재처리되거나 제2 세트의 부품이 대향 외측 표면에 대한 처리를 계속하도록 기계(10)에 추가될 수 있도록, 공정의 말단 부근에서 행해질 수 있다. 추가적으로, 각각의 담체정(1000) 또는 그의 유지 트레이(210)의 역전은 예를 들어 약품(3000)의 양 측면을 코팅하거나 인쇄하는 것과 같은 다른 작업 또는 공정이 대향 외측 표면(1200) 상에서 수행되도록 허용하기 위해 유지 시스템(400)에 의해 행해질 수 있다.
컨베이어 시스템(300)은 기계(10)를 따른 그리고 기계의 다양한 스테이지 또는 시스템들을 통한 유지 트레이(210)의 이동을 제공한다. 기계(10)의 양호한 실시예에서, 컨베이어 시스템(300)은 실질적으로 수평인 경로를 따른 유지 트레이(210)의 이동을 제공한다. 그러나, 본 발명은 예를 들어 수직 경로와 같은 다른 방향으로의 유지 트레이(210)의 이동을, 공간 절약, 중력 사용, 또는 다른 이유가 그러한 이동 방향을 제안하거나 지시하는 경우에, 고려한다.
컨베이어 시스템(300)은 구동 컨베이어(310)를 갖는다. 구동 컨베이어(310)는 도1에 도시된 제어 시스템(900)에 의해 제어되고, 양호하게는 가변 속도이다. 유지 트레이(210)는 양호하게는 구동 컨베이어(310)에 제거 가능하게 연결된다. 유지 트레이(210)는 담체정(1000), 단위 액적(2100), 및 약품(3000)의 분배 및 모니터링의 정확성을 제공하기 위해 각각의 정제 위치(220)가 구동 컨베이어에 대해 일정하게 유지되도록 구동 컨베이어(310)에 견고하게 연결된다. 기계(10)의 양호한 실시예에서, 구동 컨베이어(310)는 기계(10)의 길이를 선회하는 순환식 컨베이어 벨트이고, 더욱 양호하게는, 직렬 실시간 통신 시스템 구동 유닛이다. 그러나, 본 발명은 예를 들어 유지 트레이가 제거 가능하게 연결될 수 있는 평행 구동 체인, 트랙, 벨트, 또는 휠과 같은, 유지 트레이(210)를 이동시키는 다른 유형 및 방법을 고려한다.
본 발명은 또한 구동 컨베이어(310)에 작동식으로 연결될 수 있는 벨트형 구조물 또는 트레이 벨트를 형성하기 위해 서로 피벗식으로 고정된 복수의 또는 일련의 유지 트레이(210)의 사용을 고려한다. 기계(10)는 상이한 크기 및/또는 형상의 담체정(1000)을 수용하기 위해 상이한 크기 및/또는 형상의 정제 위치(220)를 갖는 복수의 트레이 벨트를 가질 수 있다. 트레이 벨트는 루프를 형성하도록 대향 단부들에서 연결 가능한 유지 트레이들(210)의 길이 또는 선이다. 유지 트레이(210)가 다른 약품(3000)을 위해 교체되어야 할 때, 트레이 벨트는 구동 컨베이어(310)를 따라 공급되고, 그 다음 그의 대향 단부들에서 고정되어 기계(10)를 따른 벨트를 형성한다. 구동 컨베이어(310)에 대한 제2 트레이 벨트의 연결을 촉진시키기 위해, 제2 트레이 벨트는 양호하게는 제1 트레이 벨트가 구동 컨베이어를 따라 그리고 그와 분리되어 구동될 때, 제거되는 제1 트레이의 단부에 연결될 수 있다.
본 발명은 또한 임의의 개수의 구동 컨베이어(310)의 사용을 고려한다. 예를 들어, 기계(10)의 상이한 시스템들이 예를 들어 공정의 말단으로부터 약품(3000)을 더욱 신속하게 제거하기 위해, 구동 컨베이어의 속도의 독립적인 제어를 허용하는 독립된 구동 컨베이어(310)를 가질 수 있다. 그러한 대안적인 실시예에서, 제어 시스템(900)은 양호하게는 다양한 독립된 구동 컨베이어(310)를 제어하며, 그들의 이동을 조화시킬 수 있다.
양호한 실시예에서, 분배 시스템(400)은 각각의 담체정(1000)에 대한 액상 제제(2000)의 첨가를 제공하고, 실시간 모니터링, 피드백, 및 조정을 제공한다. 액상 제제(2000)를 분배하기 위해, 분배 시스템(400)은 구동 컨베이어(310) 위에서 그를 가로질러 측방향으로 걸쳐서, 구동 컨베이어에 대해 종방향으로 이동 가능한 갠트리(410)를 갖는다. 속도 및 위치를 포함한 갠트리(410)의 이동은 제어 시스템(900)에 의해 제어된다.
갠트리(410)는 그에 이동 가능하게 연결된 분배 모듈(420)을 갖는다. 분배 모듈(420)은 구동 컨베이어(310)를 가로질러 측방향으로 횡단하는 갠트리(410)의 종축을 따라 이동 가능하다. 속도 및 위치를 포함한 분배 모듈(420)의 이동 또한 제어 시스템(900)에 의해 제어된다.
갠트리(410)의 이동, 및 갠트리에 대한 그의 자신의 이동에 기초하여, 분배 모듈(420)은 구동 컨베이어(310) 및 유지 트레이(210)에 대해 X 및 Y 축을 따라 이동할 수 있다. 추가적으로, 본 발명은 구동 컨베이어(310) 및 유지 트레이(210)에 대해 Z-축을 따른, 갠트리(410), 분배 모듈(420), 및/또는 이들 모두의 이동을 고려한다. 분배 모듈(420)의 이동은 그가 유지 트레이(210) 상의 정제 위치(220)의 어레이인 각각의 담체정(1000) 상에 단위 액적(2100)을 정확하게 분배하도록 허용한다. 제어 시스템(900)은 또한 상이한 크기 및 형상의 유지 트레이(210)와 유지 트레이 상의 정제 위치(220)의 상이한 어레이를 수용하기 위해, 분배 모듈(420) 및 갠트리(410)의 이동을 조정할 수 있다.
X 및 Y 축 (그리고 필요하다면 Z 축)을 따라 분배 모듈(420)을 이동시키기 위한 갠트리(410)의 사용은 분배 모듈의 각각의 담체정(1000)과의 매끄러운 이동 및 정확한 정렬을 제공한다. 이는 단위 액적(2100)이 분배되는 동안 구동 컨베이어(310)가 분배 시스템(400)을 통해 유지 트레이(210)를 계속 이동시키는 기계(10)의 양호한 실시예에서 특히 중요하다. 분배 단계가 발생할 때 기계(10)를 따른 각각의 담체정(1000)의 연속적인 이동은 제조 공정을 가속한다. 추가적으로, 유지 트레이(210) 및 그 위의 담체정(1000)의 매끄러운 연속 이동은 인덱싱 또는 불연속 이동에 의한 담체정 상으로의 분배와 대조적으로, 기계(10) 및 그의 부품, 특히 구동 컨베이어(310)에 대한 마모 및 마멸을 덜 제공한다. 분배 모듈(420)은 양호하게는 각각의 담체정(1000) 상에 정확하게 분배하기 위해 X-형 경로로 이동한다. X-형 경로의 크기 및 형상은 도2a 및 도2b에 도시된 바와 같이, 분배 속도 및 정제 위치(220)의 간격에 의존한다. 아울러, 분배 모듈(420)이 양호하게는 분배 중에 담체정(1000)의 연속 이동을 허용하는 대안적인 경로를 따라 이동될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다.
분배 모듈(420)의 각각의 담체정(1000)과의 정렬의 정확성 및 모듈 이동의 효율성은 유지 트레이(210)를 따른 정제 위치(220)의 직각 어레이의 사용 및 직각 좌표계 내에서의 모듈 및 갠트리(410)의 이동 제어에 의해 향상된다. 그러나, 본 발명은 예를 들어 다축 로봇 아암 및/또는 다른 좌표계를 따른 것과 같이, 구동 컨베이어(310)가 분배 시스템(400)을 통해 계속 이동할 때, 각각의 담체정(1000)에 대해 분배 모듈(420)을 이동시키도록 사용될 수 있는 다른 구조 및 방법의 사용을 고려한다.
기계(10)의 양호한 실시예에서, 분배 시스템(400)은 갠트리(410)에 연결된 한 쌍의 분배 모듈(420)을 갖는다. 하나 이상의 분배 모듈(420)의 사용은 액상 제제(2000)의 분배의 증가된 속도 및 효율성을 제공한다. 추가적으로, 하나 이상의 분배 모듈(420)의 사용은 예를 들어 분배 시스템을 통해 다시 담체정을 재처리함으로써 층상화에서 또는 대향 외측 표면들(1100, 1200) 상에, 분배 시스템(400)이 모듈을 세척하거나 교체하지 않고서 담체정(1000)에 상이한 액상 제제들(2000)을 첨가하도록 허용한다.
분배 모듈(420)은 담체정(1000) 상으로 원하는 양의 활성 제제를 분배한다. 기계(10)의 양호한 실시예에서, 분배 모듈(420)은 펌프(425), 유동 셀(430), 및 분배 헤드(435)를 갖는다. 본 발명은 예를 들어 한 쌍의 분배 헤드(435)와 유체 연통하는 펌프(425) 및 유동 셀(430), 및/또는 임의의 개수의 분배 모듈에 대한 부품들의 다른 조합 또는 개수와 같은, 이중 부품을 갖는 단일 분배 모듈(420)을 고려한다.
펌프(425)는 액상 제제 공급원(440)에 연결된다. 기계(10)의 양호한 실시예에서, 액상 제제 공급원(440)은 제거 가능하게 연결 가능한 도관(447)을 거쳐 펌프(425)에 연결되는 가동 용기(445)이고, 따라서 액상 제제(2000)는 신속하고 효율적으로 교체될 수 있다.
본 발명은 액상 제제 공급원 내에 쉽게 삽입되거나 연결될 수 있는 (도시되지 않은) 교체 가능한 카트리지, 용기, 또는 캐니스터를 갖는 액상 제제 공급원(440)의 사용을 고려한다. 단지 소량의 액상 제제(2000)가 분배되는 저용량에 대해, 교체 가능한 카트리지, 용기, 또는 캐니스터를 갖는 액상 제제 공급원(440)은 기계(10)의 작동을 향상시키기 위해 특히 유용하다.
펌프(425)는 양호하게는 분배 헤드(435)가 단일 단위 액적(2100)을 분배하게 하는 (도2c 내지 도2f에 도시된) 계량식 양변위 펌프이다. 계량식 양변위 펌프(425)는 제어 시스템(900)에 의해 제어되고, 활성 제제의 적절한 용량이 담체정(1000)에 첨가되도록, 원하는 크기의 단일 단위 액적(2100)을 분배하는 정확성 및 제어를 향상시킨다. 그러나, 본 발명은 예를 들어 담체정(1000)을 조제하는 어느 정도의 정확성 및 속도를 제공할 수 있는 분배 모듈에 연결된 시간-압력 펌프 또는 왕복 피스톤 펌프와 같은, 다른 유형의 펌프의 사용을 고려한다.
펌프(425)는 도2e 및 도2f에 도시된 바와 같이, 모터 모듈(4250) 및 피스톤 모듈(4280)을 갖는다. 모터 모듈(4250)은 모터(4255), 연결 포트(4260), 및 조정 메커니즘(4265)을 갖는다. 피스톤 모듈(4280)은 피스톤 조립체(4285) 및 실린더(4290)를 갖는다. 피스톤 모듈(4260)이 연결 포트(4260)를 통해 모터 모듈(4250)에 작동식으로 연결될 때, 피스톤 조립체(4285) 상의 피스톤이 구동되고, 이는 피스톤에 왕복 및 회전 운동을 부가한다. 피스톤 행정의 크기는 조정 메커니즘(4265)에 의해 수동으로 조정된다. 본 발명은 본원에서 설명되는 바와 같은 실시간 모니터링, 피드백 및 제어의 사용을 통한 자동 조정을 고려한다.
제어 시스템(900)에 의해 제어되는 펌프(425)는 내부에 포함된 담체정(1000)이 거절되는 것으로 지정된 선택된 정제 위치(220)를 건너뛸 수 있다. 기계(10)는 전술한 분배 공정을 받기 전에 담체정(1000)의 검사를 제공한다. 양호한 실시예에서, 정제 검사는 비디오 카메라(426) 및 (도시되지 않은) 갠트리 조립체에 의해 수행되고, 이는 제어 시스템(900)에 의한 검사를 위해 각각의 담체정(1000)의 영상을 제공한다.
담체정의 상태를 결정하고 그가 정제 위치(220) 내에서 적절하게 위치되는 것을 보장하는 대안적인 검사 장치 및 방법이 사용될 수 있다. 펌프(425)에 의한 선택적인 분배는 약품(3000)의 요구되는 공차를 만족시키지 않는 것으로 이미 판단되었거나 단위 액적(2100)을 수용하기 위해 적절하게 위치되지 않은 임의의 담체정(1000) 상에서 임의의 액상 제제(2000)를 낭비하지 않음으로써 효율을 개선한다.
펌프(425)는 유동 셀(430)에 연결된다. 유동 셀(430)은 분배 헤드(435)를 통해 분배될 용기(445) 내에 담긴 액체 내의 활성 제제의 농도를 결정하고, 이는 단위 액적(2100)의 실시간 모니터링에서 사용될 것이다. 이러한 농도 정보는 제어 시스템(900)으로 제공된다.
분배 헤드(435)는 액상 제제(2000)의 가압되어 계량된 양을 분배하며, 단위 액적(2100)을 형성하는 (도2d에 도시된) 분배 노즐(450)을 갖는다. 단위 액적(2100)은 담체정(1000)의 외측 표면(1100) 상으로 분배된다.
노즐(450)은 분배되는 액상 제제(2000)의 정확한 양을 제공한다. 액상 제제(2000)는 양호하게는 액체를 튜브를 통해 노즐(450)로 펌핑하는 매우 정밀한 양변위 피스톤 펌프(425)에 의해 분배된다. 액체 성분, 점성, 구성 재료, 및 노즐(450)의 오리피스 크기의 적절한 선택은 형성되는 액적의 재현성에 대해 중요하고 그리고/또는 결정적인 파라미터이다.
노즐(450)은 또한 액체 운반체 성분/조성 및 표면 장력을 보상함으로써 단위 액적(2100)의 형성 및 분배를 향상시키기 위해 소수성 재료로부터 만들어지고 그리고/또는 소수성 코팅을 가질 수 있다.
도2g에 도시된 대안적인 실시예에서, 노즐(450)은 액상 제제(2000)의 정확한 양이 펌프(425)의 압력 하에서 분배 챔버(4520)로 진입하도록 허용하기 위해 후퇴되는 내부 플런저(4510)를 갖는다. 양호하게는, 플런저(4510)는 스프링(4530) 또는 다른 편위 장치에 의해 스프링 부하를 받고, 예를 들어 솔레노이드 구동 압력원에 의한 공기압에 의해 후퇴될 수 있다. 액상 제제(2000)는 플런저(4510)의 후퇴의 결과로서 분배된다. 자동 제어 하에서, 플런저(4510)가 개방 위치에 있는 시점에서, 액상 제제의 저장소 상에 유지되는 압력 및 운반체 성분은 형성되는 액적의 재현성에 대해 중요하고 그리고/또는 결정적인 파라미터이다.
챔버(4520)는 양호하게는 챔버 및 내부에 담긴 액상 제제(2000)가 압력 하에서 유지되도록 선택적으로 밀봉된다. 가열기(4540)가 배출 공정을 용이하게 하기 위해 이용될 수 있다. 노즐(450)은 분배 챔버(4520)를 빠져나가도록 허용된 액상 제제(2000)의 양의 조정을 제공하는 (실시간 모니터링, 피드백 및 제어를 구비한 제어 시스템(900)에 의해 제어되는 것과 같은) 자동 또는 수동의 미세 조정기(4550) 또는 다른 조정 메커니즘을 가질 수 있다. 노즐(450)은 액상 제제(2000)의 분배를 더욱 용이하게 하는 동축 공기 배기구(4560)일 수 있다.
분배 시스템(400)은 단위 액적(2100)을 형성하고 분배하기 위해 펌프 및 노즐 조립체를 사용한다. 이는 전술한 바와 같은 부품의 정확성 및 그의 작용의 실시간 모니터링을 수행하는 능력으로 인해 유리하다. 또한, 분배 시스템(400)은 노즐(450)의 사용을 통해, 구형 또는 실질적으로 구형인 단위 액적(2100)을 제공하고, 이는 비산 및 과분사를 감소시키거나 방지한다.
잘 정의된 형상을 갖는 구형 액적의 형성을 향상시키기 위해, 액상 제제(2000)는 예를 들어 하이드록시프로필 셀룰로오스와 같은 중합체와 같은, 함유된 첨가제를 가질 수 있다. 본 발명은 또한 예를 들어 필름(2200)의 형성을 향상시키기 위한 필름 형성제 또는 예를 들어 화학 영상을 대신하는 본원에서 설명된 촬영 기술과 함께 사용되는 표지자 성분과 같이, 활성 제제와 조합되는 다른 첨가제의 사용을 고려한다.
예를 들어 중합체와 같은 첨가제 또는 첨가제들은 정제 상에 부착되는 액상 제제(2000)의 능력을 증대 또는 향상시킨다. 중합체 또는 다른 그러한 첨가제는 또한 단일 액적이 분배 시스템(400)에 의해 분배되도록 원하는 표면 장력 및/또는 점성을 갖는 액상 제제(2000)를 제공할 수 있고, 이는 이후에 더욱 상세하게 설명될 바와 같이, 액상 제제의 양의 제어 및 액적의 측정을 용이하게 한다. 그러한 첨가제의 예는 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카라기난(κ, ι, 또는 λ), 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 풀루란, 및/또는 아크릴 공중합체(예를 들어, 유드라짓(EUDRAGIT)? 등급 RL, RS, E, L, S, FS30D), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 그에 제한되지 않는다.
분배 시스템(400), 및 담체정(1000) 상으로 분배되는 액상 제제(2000) 및 단위 액적(21000)의 사용은 기계(10)가 위치된 생산 설비 또는 장소가 액상 제제를 중앙 처리, 예를 들어 액화할 수 있는 점에서 현재의 시스템 및 공정에 비해 유리하다. 이는 원격 생산 및 송달을 제거하는 것과 같이, 생산의 단계를 감소시키며, 이는 생산 시간을 감소시키고 비용을 절감한다. OHC4 화합물이 사용되는 경우에, 이는 작업자에 의한 화합물의 취급을 감소시키는데 있어서 특히 유리하다.
분배 시스템(400)은 대안적으로 단위 액적(2100)을 형성하고 분배하기 위한 노즐-플레이트 조립체(4600; 일부가 도2h 내지 도2j에 개략적으로 도시되어 있음)를 가질 수 있다. 조립체(4600)는 그를 통한 개구 또는 노즐 개방부(4620)를 구비한 플레이트(4610)를 갖는다. 플레이트(4610)는 화살표(4630)에 의해 표시된 바와 같이, 액상 제제(2000)의 공급에 대한 이동이 가능하다. 그러한 이동은 분배를 작동시키기 위한 플레이트(4610)의 진동을 포함하지만 그에 제한되지 않는다. 액상 제제(2000)는 플레이트(4610)가 액상 제제의 공급을 향해 선택적으로 이동될 때, 노즐 개방부(4620)를 통해 분배된다.
도2i에 도시된 바와 같이, 노즐 개방부(4620)의 크기는 단위 액적(2100)에 대한 상이한 크기 또는 체적의 범위를 제공하기 위해 조정 또는 변화될 수 있다. 플레이트(4610) 내에 매우 작은 개방부를 정확하게 만드는 능력 및 조립체(4600)의 분배 동특성은 양호하게는 1pL만큼 작은 매우 소량의 액상 제제(2000)의 분배를 허용한다. 도2j에 도시된 바와 같이, 복수의 노즐 개방부(4620)가 어레이 분배가 행해질 수 있도록 플레이트(4610) 내에서 사용될 수 있다.
노즐-플레이트 조립체(4600)는 더 적은 재료가 액상 제제(2000)와 접촉하게 하는 부품의 최소화로 인해 유리하다. 조립체(4600)의 분배 작업은 좁은 채널이 없고 설계가 공기 혼입에 대해 민감하지 않으므로, 신뢰할 수 있다. 플레이트(4610)의 이동을 통한 분배는 조립체(4600)를 장착하기 쉽고 세척하기 쉽게 만든다. 액상 제제(2000)의 공급을 위한 사체적이 플레이트(4610)의 평탄하거나 실질적으로 평탄한 형상으로 인해 최소화되거나 제거된다.
본 발명은 예를 들어 약물이 잉크 카트리지 내로 장입되는 패드 인쇄 장치에 의한, 담체정(1000) 상으로 액상 제제(2000)를 분배하는 다른 구조 및 방법의 사용을 고려한다.
분배 시스템(400)은 담체정(1000)에 첨가되는 각각의 단위 액적(2100)의 실시간 모니터링을 제공하는 용량 검사 시스템(460)을 갖는다. 기계(10)의 양호한 실시예에서, 용량 검사 시스템(460)은 액적의 체적을 결정하기 위해 단위 액적(2100)의 고속 촬영을 사용한다. 용량 검사 시스템(460)은 갠트리(410)에 연결되고, 각각의 단위 액적(2100)의 (도4에 도시된) 고속 영상(470)을 촬영할 수 있는 고속 디지털 카메라(465)를 갖는다. 기계(10)의 양호한 실시예에서, 2개의 고속 디지털 카메라(465)가 사용되고, 이는 2개의 분배 모듈(420) 각각에 대응한다.
도1 내지 도4를 참조하면, 단위 액적(2100)의 영상(470)은 양호하게는 단위 액적이 노즐(450)을 떠난 후에 담체정(1000)과 접촉을 이루기 전의 공중에서 촬영된다. 기계(10)는 (도2d에 일반적으로 도시된) 단위 액적(2100)의 고속으로 인해, 영상(470)을 얻기 위해 카메라(465)를 개시하기 위한 레이저 검출기를 사용한다. 그러나, 본 발명은 카메라(465)를 개시하여 영상(470)을 얻기 위한 다른 개시 장치 및 방법의 사용을 고려한다.
*영상(470)은 제어 시스템(900)에 의해 각각의 단위 액적(2100)의 체적을 계산하기 위해 사용된다. 단위 액적(2100)의 계산된 체적은 유동 셀(430)로부터 얻어진 농도와 함께, 담체정(1000) 상으로 분배되는 활성 제제의 용량을 결정하도록 사용된다. 공차를 만족시키지 않는 용량은 특정 단위 액적(2100)을 갖는 담체정(1000)이 거절될 수 있도록, 제어 시스템(900)에 의해 오류 코드로 표지될 것이다.
더 높은 용량의 활성 제제가 약품(3000) 내에서 요구되는 경우에, 분배 모듈(420)은 복수의 단위 액적(2100) 또는 액상 제제(2000)의 스트림을 분배할 수 있다. 용량 검사 시스템(460)은 여전히 액상 제제(2000)의 스트림의 영상(470)을 포착하는 능력을 가지며, 체적 및 용량 계산이 그로부터 이루어질 수 있다.
분배 시스템(400)은 담체정(1000) 상의 단위 액적(2100)의 건조를 수행하는 건조 시스템(475)을 갖는다. 기계(10)의 양호한 실시예에서, 건조 시스템(475)은 오븐(480) 및 (상세하게 도시되지 않은) 모니터 또는 오븐 센서(482)를 갖는다. 오븐(480)은 필름(2200)이 담체정의 외측 표면(1100) 상에 또는 실질적으로 외측 표면을 따라 형성되도록, 단위 액적(2100) 및 담체정(1000)에 열과 공기 유동을 제공한다. 오븐 센서(482)는 약품(3000)이 요구되는 공차를 만족시키도록 보장하기 위해 단위 액적(2100) 및 담체정(1000) 각각의 건조 상태를 모니터링한다. 액상 제제(2000)의 가열 또는 건조는 과량의 액체를 증발시켜서, 활성 제제가 필름(2200) 내에 포착되게 할 수 있다. 건조 시스템(475)의 건조 공정은 액상 제제(2000)가 담체정(1000) 상에서 '공기 건조'되도록 허용하는 것과 대조적으로, (증발을 거쳐) 약품으로부터 예를 들어 메탄올과 같은 용매와 같은 특정 부형제의 감소 또는 제거가 필요한 경우에 특히 유용할 수 있다.
예를 들어 5 또는 10mg을 넘는 것과 같은 고용량의 약품에 대해, 건조 시스템(475)은 액상 제제(2000)의 층들을 중첩되어 분배될 때 건조시킬 수 있고 그리고/또는 담체정(1000)의 대향 측면들 상에서 액상 제제를 건조시킬 수 있다. 이는 더 큰 체적의 액상 제제(2000)가 담체정(1000)에 의해 담지되도록 허용한다.
예를 들어 온도, 공기 유동, 및 습도와 같은 건조 상태는 오븐 센서(482)에 의해 모니터링되고, 복수의 그러한 센서가 오븐(480)을 따라 상태의 임의의 변동을 고려하도록 사용된다. 센서에 의해 수집된 데이터는 각각의 유지 트레이(220) 내의 담체정(1000) 및 단위 액적(2100)의 품질 평가를 위해 제어 시스템(900)으로 제공된다.
양호한 실시예에서, 건조 상태는 전체 유지 트레이(220)에 대해 모니터링되고, 오류 코드가 요구되는 공차를 만족시키지 않는 오븐 상태에 의해 영향을 받는 유지 트레이에 기초하여, 내부에 담긴 개별 담체정(1000) 및 단위 액적(2100)에 할당될 수 있다. 대안적으로, 트레이의 일부는 더 많은 센서(482)를 전략적인 위치에서 오븐(480) 내에 위치시킴으로써 건조 상태에 대해 모니터링될 수 있다. 추가적으로, 본 발명은 예를 들어 특정 약품(3000)에 대해 더욱 중요할 수 있는 상태와 같은, 건조 공정에 관련된 다른 상태 또는 기준의 모니터링을 고려한다.
본 발명은 또한 적외선(IR) 오븐이고 그리고/또는 IR, 대류, 전도, 및/또는 마이크로파 가열의 조합을 갖는 오븐(480)을 고려한다. 건조 시스템(475)은 예를 들어 담체정(1000)의 표면 온도, 또는 IR 복사와 같은 상태를 검출하기 위한 건조 센서를 포함할 수 있다. 건조 시스템(475)은 또한 예를 들어 오븐(480)으로 진입하는 유지 트레이(210)에 의해 개시되는 광전지와 같은, 오븐을 켜기 위한 센서를 포함할 수 있다.
분배 시스템(400)은 담체정(100)에 첨가되어 건조된 액상 제제(2000)에 대한 실시간 모니터링, 피드백, 및 조정을 제공하는 용량 확인 시스템(500)을 갖는다. 특히, 용량 확인 시스템(500)은 담체정(1000) 상의 액상 제제(2000)의 위치와, 그 위에 함유된 액상 제제의 양을 모니터링한다. 양호하게는, 용량 확인 시스템(500)은 또한 활성 제제 유형과, 담체정(1000) 상의 액상 제제(2000)의 분포를 모니터링할 수 있다. 추가적으로, 용량 확인 시스템(500)은 예를 들어 담체정(1000) 상에 존재하는 오염물 및 그러한 다른 물질의 양을 식별하는 것과 같이, 다른 물질에 대해 모니터링할 수 있다.
용량 확인 시스템(500)에 의해 얻어진 데이터는 제어 시스템(900)으로 제공된다. 제어 시스템(900)은 약품(3000)의 요구되는 공차를 만족시키지 않는 개별 담체정(1000) 및 그의 액상 제제(2000)에 오류 코드를 할당할 것이다.
기계(10)의 양호한 실시예에서, 용량 확인 시스템(500)은 각각의 담체정(1000)의 영상(525)을 얻는 한 쌍의 전하 결합 장치(CCD) 카메라(520)를 구비한 (전술한 갠트리(410)와 유사한) 갠트리(510)를 갖는다. 영상(525)은 담체정(1000)에 대한 액상 제제(2000)의 위치 결정을 위해 제어 시스템(900)으로 제공된다.
용량 확인 시스템(500)은 또한 담체정(1000) 상의 액상 제제(2000)의 양, 유형, 및/또는 분포를 결정하기 위해 사용되는 (도2에 도시된) 프로브(530)를 갖는다. 기계(10)의 양호한 실시예에서, 프로브(530)는 담체정(1000) 상에 존재하는 액상 제제(2000)의 양을 결정하기 위해 근적외선(NIR) 화학 영상 또는 UV 유도식 형광 화학 영상을 사용한다.
프로브(530)는 예를 들어 광섬유, 초점면 어레이(FPA) 검출기, 및/또는 전하 결합 장치(CCD) 검출기와 같은, 유지 트레이(210) 내의 각각의 담체정(1000) 상에서 NIR 화학 촬영을 수행하는 부품을 갖는다. 추가적으로, 액정 회전식 필터가 NIR 화학 촬영을 위한 파장 선택기로서 사용될 수 있다. 그러한 부품들의 서로 관련된 또는 대안적인 사용은 담체정(1000)의 표면을 따른 또는 그 부근의 활성 제제의 위치 설정에 의해 용이해진다.
NIR 화학 영상은 액상 제제의 양의 정확한 측정을 위해 액상 제제(2000) 및 담체정(1000)의 상부 표면(1100) 내로의 양호한 투과를 제공한다. 이러한 기술은 필름(2200)이 담체정(1000)의 상부 표면(1100) 상에 또는 실질적으로 상부 표면 상에 위치된 경우에 양호한 조제 단계에 대해 특히 유용하다.
기계(10)의 양호한 실시예에서, 프로브(530)는 샘플 영역 내의 모든 지점으로부터의 신호를 얻기 위해 초점면 어레이 검출기를 사용한다. 샘플 영역은 양호하게는 모든 담체정들(1000)이 동시에 측정되도록 전체 유지 트레이(210)를 포함하고, 이는 공정의 효율을 더욱 개선한다. 초점면 검출기는 샘플 영역에 대한 모든 주파수에서 동시의 분광 정보를 얻을 수 있다. 프로브(530)는 활성 제제의 양, 조성, 및/또는 분포에 대해 액상 제제(2000)를 신속하고 비파괴적으로 측정하고, 담체정(1000) 내에 또는 그 위에 함유된 다른 물질을 모니터링 또는 검출할 수 있다.
본 발명은 예를 들어 라만 및 UV 반사를 이용하는 분광 분석 및/또는 화학 영상과, 예를 들어 UV/가시광 흡수, 형광, 레이저 유도식 형광, 발광, 광전 발광, 테라헤르츠, 및 중파장 IR과 같은 다양한 다른 유형의 영상과 같은, 담체정(1000) 상의 특정 액상 제제 또는 액상 제제들(2000)의 존재, 유형, 분포, 및/또는 양을 결정하기 위한 다른 방법 및 장치의 사용을 고려한다. 본 발명은 예를 들어 레이저(예를 들어, 펄스 레이저), 비임 분할기, 물-증기가 없는 환경(예를 들어, 질소 분위기), 광학 지연(예를 들어, 가변 광학 지연), 안테나 및/또는 반도체와 같은, 약품(3000)의 분석을 위한 분광 분석 및/또는 화학 영상의 사용을 용이하게 하는 다양한 장치 및 부품의 사용을 고려한다. 본 발명은 실온 고체 상태 검출기 및/또는 펄스형 시간 게이트 기술 및 부품의 사용을 고려한다. 본 발명은 비이온화, 비침투성, 비파괴성이고 그리고/또는 낮은 전력을 요구하는 약품(3000)의 분석을 위한 기술의 사용을 고려한다.
본 발명은 특수한 유형의 분광 분석의 사용 시에, 담체정(1000) 및 액상 제제(2000)의 분석을 허용하는 전자기 스펙트럼의 임의의 영역과, 다양한 기술 및 여기원의 사용을 고려한다. 본 발명은 또한 정제(1000) 및 액상 제제(2000)의 화학 영상의 사용을 허용하기 위해 디지털 촬영을 위한 다른 기술 및 부품의 사용을 고려한다. 용량 확인 시스템(500)은 또한 분광 범위들 중 하나 내에서 대리 검색의 사용을 고려한다는 것도 이해되어야 한다.
기계(10)의 코팅 시스템(600)은 가능한 마멸 및 결과적인 임의의 활성 제제의 손실을 방지하기 위해 액상 제제(2000) 위에 (도12에 도시된) 코팅(2300)을 제공한다. 코팅(2300)은 밀봉제일 수 있다. 코팅(2300)은 액상 제제(2000)를 은폐함으로써 약품(3000)에 대한 균일한 외관을 제공한다. 코팅은 예를 들어 상이한 상업적 외형을 제공하기 위한 대비색과 같이, 담체정(1000)의 색깔과 매우 유사하게 선택되거나 다른 색깔일 수 있다. 코팅(2300)과 담체정(1000) 사이의 임의의 사소한 색깔 차이는 코팅의 주연부를 담체정의 모서리와 정렬시킴으로써 상쇄된다.
코팅 시스템(600)은 양호하게는 패드 인쇄 장치(610), 코팅 공급원(620), 및 코팅 건조기(630)를 갖는다. 패드 인쇄 장치는 담체정(1000)의 상부 표면(1100)으로 코팅을 전사한다. 패드 인쇄 장치(610)는 임의의 낭비, 예를 들어 과분사가 없이 담체정으로의 코팅의 효율적인 전사 때문에 유리하다.
기계(10)의 양호한 실시예에서, 패드 인쇄 장치(610)는 각각의 왕복 행정으로 정제의 어레이를 인쇄하도록, 기계(10)에 연결되거나 그와 인접하게 배치된다. 패드 인쇄 장치(610)는 유지 트레이(220)에 대한 패드 인쇄 장치의 이동을 용이하게 하기 위해, 갠트리(615) 또는 다른 유사한 장치에 이동 가능하게 연결될 수 있다. 유지 트레이(220)는 코팅(2300)이 패드 인쇄 장치(610)에 의해 도포될 때 이동을 계속한다. 그러나, 본 발명은 코팅(2300)이 정확하게 도포되도록 각각의 정제 위치(220)에 대해 패드 인쇄 장치(610)를 위치시키는 다른 장치 및 방법의 사용을 고려한다.
패드 인쇄 장치(610)는 코팅 공급원(620)에 해제 가능하게 연결된다. 기계(10)의 양호한 실시예에서, 코팅 공급원(620)은 코팅이 빠르고 효율적으로 교체될 수 있도록, 제거 가능하게 연결 가능한 도관(627)을 거쳐 패드 인쇄 장치(610)에 연결되는 가동 용기(625)이다.
대안적으로, (도시되지 않은) 분사 장치 또는 잉크 제트 장치가 담체정(1000) 상에 코팅을 분사하도록 사용될 수 있다. 분사 장치는 또한 각각의 정제 위치(220) 위를 통과하도록 갠트리(615)에 이동 가능하게 연결될 수 있다. 본 발명은 예를 들어 초음파 분무기와 같은, 액상 제제(2000)를 덮는 코팅(2300)을 담체정(1000)에 도포하기 위한 다른 장치 및 방법의 사용을 고려한다. 코팅 시스템(600)은 제제가 도포된 정제(1000)의 표면 위로 코팅(2300)을 국소 도포하기 위한 간헐식 저체적 분무화 분사기를 사용할 수 있다. 분사기는 코팅 재료를 간헐적으로 공급하기 위한 체적 펌프를 사용할 수 있다. 2-유체 공기-액체 분무화 분사기가 미세 분사를 발생시키기 위해 사용될 수도 있다.
층상의 또는 대향 측면 상에서의 담체정(1000)의 조제에 대해 전술한 바와 같이, 코팅 시스템은 예를 들어 양 측면 상에서 또는 층들 사이에서와 같이, 액상 제제 또는 제제들(2000)이 담체정에 어떻게 첨가되는지에 따라 필요한 코팅을 제공할 수 있다. 이는 예를 들어 5 또는 10mg 이상과 같은, 약품(3000)에 대한 더 큰 체적의 용량의 사용을 용이하게 할 수 있다.
코팅 건조기(630)는 담체정(1000)에 그리고 액상 제제(2000) 위에 도포된 코팅(2300)의 건조를 수행한다. 코팅 건조기(630)는 양호하게는 오븐(640) 및 (상세하게 도시되지 않은) 오븐 센서(650)를 갖는다. 오븐(640)은 코팅(2300)에 열과 공기 유동을 제공한다. 오븐 센서(650)는 전술한 오븐 센서(482)와 유사하게, 약품(3000)이 요구되는 공차를 만족시키도록 보장하기 위해 코팅(2300)의 건조 상태를 모니터링한다.
기계(10)의 인쇄 시스템(700)은 코팅(2300) 상에 식별 표지를 제공한다. 인쇄 시스템은 양호하게는 담체정(1000)의 코팅(2300)에 표지를 전사하는 패드 인쇄 장치(710)와, 외형의 품질을 검증하기 위해 각각의 식별 표지의 영상(730)을 얻는 한 쌍의 비디오 카메라(720)를 갖는다. 수용 불가능한 정제가 제어 시스템(900)에 의해 시스템(800)에 의한 이후의 거절을 위해 식별될 것이다.
기계(10)의 양호한 실시예에서, 패드 인쇄 장치(710) 및 카메라(720)는 식별 표지가 도포될 때 이동을 계속하는 유지 트레이(210)에 대한 패드 인쇄 장치의 이동을 용이하게 하기 위해, (갠트리(410, 510, 615)와 유사한) 갠트리(735)에 이동 가능하게 연결된다. 그러나, 본 발명은 예를 들어, 레이저 표시기, 잉크 제트, 또는 그라비야 인쇄와 같이, 식별 표지의 정확한 도포를 위해 각각의 정제 위치(220)에 대해 패드 인쇄 장치(710) 또는 대안적인 장치를 위치시키기 위한 다른 장치 및/또는 방법의 사용을 고려한다. 각각의 표지 영상(730)은 검사를 위해 그리고 인쇄된 식별 표지가 약품(3000)의 요구되는 공차를 만족시키는지를 결정하기 위해 제어 시스템(900)으로 제공된다. 또한, 본 발명은 식별 표지에 열 및/또는 공기 유동을 인가하여 그를 건조시키는, 예를 들어 오븐과 같은 (도시되지 않은) 잉크 건조기를 갖는 기계(10)를 고려한다. 구체적으로 표시되는 경우를 제외하고는, 카메라는 비디오/디지털 기록 장치를 의미한다.
수용-거절 시스템(800)은 각각의 제품이 요구되는 공차를 만족시키도록 보장하기 위한 품질 제어를 위한 실시간 모니터링 및 조정을 받은 약품(3000)을 제공한다. 기계(10)의 공정의 다양한 스테이지에서 연속적으로 수행되는 실시간 모니터링에 기초하여, 제어 시스템(900)은 각각의 모든 약품(3000)을 수용 가능하거나 거절되는 것으로 지정한다.
수용 가능한 약품(3000)은 양호하게는 제어 시스템(900)에 의해 선택적으로 제어되는 압력 하에서, (상세하게 도시되지 않은) 송달 영역으로 통과하고, 거절된 제품은 양호하게는 중력 하에서 폐기 영역 내로 낙하한다. 그러나, 본 발명은 제어 시스템에 의해 거절되는 것으로 지정된 제품으로부터 제어 시스템(900)에 의해 수용 가능한 것으로 지정된 약품(3000)을 분리하는 다른 구조 및 방법의 사용을 고려한다.
제어 시스템(900)은 기계(10)의 다양한 스테이지 및 시스템들을 통합하고 동기화한다. 양호한 실시예에서, 제어 시스템(900)은 기계(10)의 다양한 시스템들을 제어하는 복수의 마이크로 프로세서(910)를 갖는 분배식 공정 제어 시스템이다. 마이크로 프로세서들은 양호하게는 워크 스테이션(920)을 통해 통합된다. 그러나, 본 발명은 예를 들어 모든 시스템을 제어하는 단일 마이크로 프로세서(910) 또는 여러 마이크로 프로세서들(910) 중 하나에 의해 제어되는 유사 시스템들과 같이, 집중형 및 분산형 제어를 포함하는 다른 유형의 시스템 제어를 고려한다.
마이크로 프로세서(910) 및 워크 스테이션(920)은 양호하게는 에더넷 스위치(935)를 사용하는 네트워크(930)를 통해 서로 통신하고, 이는 기계(10)에 의해 수행되는 공정의 실시간 모니터링, 피드백, 및 조정을 허용한다. 본 발명은 예를 들어 하드 배선과 같은, 통신을 위한 다른 구조 및 방법의 사용을 고려한다. 제어 시스템(900)은 또한 기계(10)에 의해 처리되는 각각의 모든 약품(3000)에 대해 컴파일링된 대량의 데이터를 집중식으로 저장하도록 사용되는 기록 보관 마이크로 프로세서 또는 이력 기록 장치(940)를 갖는다. 그러나, 본 발명은 예를 들어 컴파일링된 데이터를 개별적으로 저장하는 마이크로 프로세서(910)와 같은, 처리 데이터 저장의 다른 방법을 고려한다.
제어 시스템(900)은 양호하게는 데이터, 데이터의 일부, 데이터의 요약, 및/또는 데이터에 기초한 계산 및 결론의 디스플레이를 제공하는 복수의 모니터(950)를 가져서, 작업자는 공정을 그가 발생할 때 모니터링하고 그리고/또는 조정할 수 있다. 더욱 양호하게는, 모니터(950)는 다양한 마이크로 프로세서(910) 및/또는 워크 스테이션(920)의 사용을 통해, 데이터, 데이터의 일부, 데이터의 요약, 및/또는 데이터에 기초한 계산 및 결론을 선택적으로 표시할 수 있다. 양호하게는, 제어 시스템(900)은 시간, 초기 정제 상태, 단위 액적 체적, 단위 액적 농도, 오븐 온도, 오븐 습도, 오븐 공기 유동, 정제 상의 조제 위치, 용량, 및 수용 가능성을 포함한, 모든 제품(3000)에 대한 데이터를 기록한다.
기계(10)의 작동은 도5의 흐름도에 도시되어 있다. 공정(5000)은 각각의 스테이지 사이에서 연속적이고, 포장을 위해 준비된 약품(3000)을 제공한다. 비용 및 시간 절약의 장점 이외에, 공정(5000)은 약품(3000)의 활성 및 비활성인 다양한 제제와의 작업자 접촉을 최소화하고, 이는 잠재적인 오염을 감소시키고, 예를 들어 작업 유해 카테고리 4(OHC4) 화합물과 같은 잠재적으로 해로운 활성 제제 또는 다른 물질을 처리하는 작업자에 대해 안전성을 제공한다.
(이후에 설명될 포장 단계의 추가를 포함하여) 제품(3000)과의 작업자 접촉을 최소화 또는 제거하는 기계(10)의 능력은 현재의 공정 및 기계에 대한 큰 장점을 제공한다. 그러한 현재의 공정은 예를 들어 OHC4 약물이 생산되는 경우에, 먼지 구속 장치 및 작업자에 의한 특수한 취급과 같은, 특수한 안전 특징을 요구한다. 현재의 기계 및 공정의 특수한 안전 특징 및 작업자에 의한 특수한 취급은 생산 비용과 제품의 생산 시간을 증가시킨다. 기계(10)는 그의 자동화된 실시간 제어, 피드백, 및/또는 조정을 통해 그러한 비용을 회피하고 생산 시간을 감소시킨다. 본 발명은 또한 공정(5000)에서 작업자 개입에 대한 필요의 부족에 의해 촉진되는, 임의의 산화적 열화를 감소시키거나 제거하기 위해 질소 농후 환경 내에서의 기계(10)의 사용을 고려한다.
도5는 각각 담체정(1000) 및 액상 제제(2000)의 제조를 위해 공정(6000, 7000)과 조합된 공정(5000)을 도시한다. 공정(5000)은 담체정(1000) 및 액상 제제(2000)의 사용을 요구한다. 그러나, 담체정(1000) 및 액상 제제(2000)는 다른 시설에서 제조되어 기계(10)로 송달될 수 있다. 또한, 도5에 도시된 것과 다른 공정이 담체정(1000) 및 액상 제제(2000)를 제조하도록 사용될 수 있다.
공급 단계(5100)는 액상 제제(2000), 코팅(2300), 및 식별 표지의 정확한 분배를 보장하기 위해 기계(10)를 통해 진행될 때 견고하게 위치되어 유지되는 담체정(1000)의 어레이를 제공한다. 공급 단계(5100)는 전술한 바와 같이, 장입, 유지, 및 컨베이어 시스템(100 내지 300)에 의해 수행되고, 제어 시스템(900)에 의해 실시간 모니터링, 피드백, 및 조정을 받는다.
공급 단계(5100)는 예를 들어 액상 제제(2000)에 대해 요구되는 건조 시간 또는 단위 액적(2100)을 분배하기 위해 요구되는 시간과 같은, 복수의 인자에 기초한 구동 컨베이어(310)의 속도의 조정을 포함한다. 양호한 실시예에서, 구동 컨베이어(310)의 속도는 예를 들어 구동 컨베이어의 속도에 기초한 갠트리들(410, 510, 615)의 동기화와 같은, 기계(10) 내의 모든 다른 이동의 속도 및 위치를 지시한다. 그러나, 본 발명은 공정(5000)의 다양한 분배 단계에서 정확성을 제공하는 다른 부품의 이동 또는 다른 인자와 독립된 시스템들의 동기화를 고려한다.
본 발명은 또한 담체정(1000) 상에 분배된 액상 제제(2000)의 위치의 실시간 모니터링에 기초하여 조정 가능한 컨베이어 시스템(300)의 속도를 고려한다. 전술한 바와 같이, 용량 확인 시스템(500)은 담체정(1000) 상의 액상 제제(2000)의 각각의 위치의 영상(525)을 얻는다. 제어 시스템(900)은 예를 들어 액상 제제(2000)의 위치가 동일한 방향으로 일관되게 중심 이탈되는 경우에, 이러한 데이터에 기초하여 이후의 유지 트레이(220)에 대한 구동 컨베이어(310)의 속도를 조정할 수 있다. 또한, 공급 단계(5100)는 예를 들어 치핑되거나 파단된 정제와 같은 담체정(1000)의 품질의 실시간 모니터링을 포함하여, 담체정이 거절되는 것으로 지정될 수 있고, 이는 특정 담체정 상에 단위 액적(2100)의 분배를 방지한다.
조제 단계(5200)가 분배 시스템(400)에 의해, 특히 분배 모듈(420)의 쌍에 의해 수행된다. 제어 시스템(900)은 단위 액적(2100)의 가압 분배를 작동시키기 위해 계량 펌프(425)에 동기화된 펄스를 제공한다. 그러나, 본 발명은 조제를 위해 분배 모듈(420)을 작동시키기 위한 다른 신호 및 기술의 사용을 고려한다.
조제 단계(5200)의 보정이 분배 모듈(420)의 정확성을 모니터링하는 (상세하게 도시되지 않은) 칭량 셀(455)에 의해 제공된다. 작동 시에, 갠트리(410)는 칭량 셀(455) 위에 위치되고, 미리 설정된 개수의 단위 액적(2100)이 중량 측정을 위해 칭량 셀 상으로 분배된다. 이러한 데이터는 분배된 단위 액적(2100)의 각각의 영상(470)으로부터 수집된 데이터와 비교된다. 제어 시스템(900)은 그 다음 미리 설정된 개수의 단위 액적(2100)의 체적 대 중량 비교에 기초하여 분배 시스템(400)을 보정한다.
용량 검사 단계(5250)가 분배 시스템(400), 특히 용량 검사 시스템(460)에 의해 수행된다. 용량 검사 시스템(460)은 담체정(1000)에 첨가되기 전의 단위 액적(2100)의 정량 분석을 제공하고, 활성 제제의 요구량을 함유하지 않은 액적을 받은 정제를 거절한다.
용량 검사 단계(5250)를 보정하기 위해, (도시되지 않은) 관찰 레티클 및 (도시되지 않은) 보정 체적이 제공된다. 관찰 레티클은 비디오 카메라(465)가 단위 액적(2100)의 영상(470)을 포착하도록 개시될 수 있는 위치의 결정을 허용한다. 보정 체적은 용량 검사 시스템(460)의 보정을 허용한다. 작동 시에, 갠트리(410)가 관찰 레티클 위에 위치된다. 보정 체적은 용량 검사 시스템(460)에 의해 방출되어 검출되고, 제어 시스템(900)은 용량 검사 시스템의 보정을 위해 (영상(470)으로부터의) 보정 체적을 공지된 보정 체적과 비교한다. 보정 시퀀스는 예를 들어 15분마다 또는 처리된 정제의 개수에 의해 주기적으로 운전 중에 설정될 수 있고, 그리고/또는 주기적이거나 그렇지 않은 몇몇 다른 표준에 의해 설정될 수 있다.
본 발명은 전술한 보정 기술에 기초한 조제 및 용량 보정 단계(5200)의 실시간 조정을 고려한다. 이러한 보정 단계는 예를 들어 보정 체적 및 측정값 사이의 불일치에 기초하여, 영상 체적 보정을 조정하는 것과 같이, 분배 시스템(400)을 조정할 수 있다. 추가적으로, 본 발명은 예를 들어 너무 크거나 너무 작은 체적을 갖는 단위 액적(2100)을 고려하기 위해 펌프(425)의 피스톤 행정을 조정하는 것과 같이, 용량 검사 단계(5250)에 의해 얻어진 실시간 모니터링 데이터에 기초한 조제 단계(5200)의 실시간 조정을 고려한다.
단위 액적(2100)의 체적을 결정하기 위한 전술한 고속 비디오 촬영 방법은 비교기로서 중량 분석을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피 방법과 비교되었다. 도6 내지 도6e에 도시된 바와 같이, 체적을 결정하기 위해 영상(470) 및 영상에 대해 수행된 알고리즘을 사용한 결과의 샘플은 분배될 때의 단위 액적(2100)의 체적의 정확한 결정을 제공했다.
대안적으로, 용량 검사 시스템(460)은 실시간 모니터링 및 피드백 제어를 위한 광학식 프로파일 측정을 이용할 수 있다. 광학식 프로파일 측정을 수행하기 위해 용량 검사 시스템(460)에 의해 이용되는 부품은 예를 들어 레이저 및 카메라와 같이, 당업자에게 공지되어 있다. 광학식 프로파일 측정의 기술은 단위 액적(2100)과 대조적으로, 분배 시스템(400)이 스트림을 분배하는 경우에, 예를 들어 10μL를 초과하는 큰 체적의 액상 제제(2000)에 대해 특히 유용하다.
광학식 프로파일 측정 기술에 대해, 용량 검사 시스템(460)은 담체정의 제1 프로파일을 얻기 위해 액상 제제(2000)의 분배 이전에 담체정(1000)의 제1 스캔을 수행한다. 제2 스캔이 그 다음 그 위에 액상 제제(2000)를 갖는 담체정(1000)의 제2 프로파일을 얻기 위해 용량 검사 시스템(460)에 의해 수행된다. 제1 및 제2 프로파일의 차이는 담체정(1000) 상으로 분배된 액상 제제(2000)의 체적의 측정을 제공한다. 본 발명은 아울러 액상 제제(2000)가 담체정 상에서 건조된 후에 담체정(1000)의 광학식 프로파일 측정의 사용을 고려한다. 또한, 제1 프로파일은 처리를 촉진시키고 2회 스캔에 대한 필요성을 제거하기 위해 동일한 담체정(1000)에 대한 소정값에 기초할 수 있다.
건조 단계(5300) 및 건조 공기 준비 단계(5325)는 건조 시스템(475)에 의해 수행되고, 유지 트레이(220)가 오븐(480)을 통해 이동할 때 담체정(1000) 상의 단위 액적(2100)의 건조를 제공한다. 다양한 건조 상태가 유지 트레이(220)의 수용 또는 거절을 위해 모니터링된다. 본 발명은 예를 들어 온도, 공기 유속, 및/또는 습도가 이러한 상태의 이상성의 검출에 기초하여 제어 시스템(900)에 의해 조정되는 것과 같이, 건조 시스템(475)의 실시간 조정을 위해 사용되는 건조 상태의 실시간 모니터링을 고려한다.
용량 확인 단계(5350)는 용량 확인 시스템(500)에 의해 수행되고, 비디오 영상(525) 및 근적외선 화학 영상의 사용을 통해 담체정(1000) 상에 있는 액상 제제(2000)의 위치, 유형, 분포, 및 양의 실시간 모니터링을 제공한다. NIR 화학 촬영 방법의 결과의 샘플이 도7 및 도7a에 도시되어 있다.
고유한 스펙트럼이 초점면 어레이 검출기 상의 각각의 화소에 대해 수집되고, 이는 공간적으로 분해된 스펙트럼 및 파장에 의존하는 영상으로 구성된 개별 담체정 데이터를 생성한다. 출력은 도7 및 도7a에 대안적으로 도시된 바와 같이, 일련의 공간적으로 분해된 스펙트럼(하나가 영상의 각각의 화소에 대응함)으로서 또는 일련의 파장 분해 영상으로서 보일 수 있다. 각각의 담체정(1000) 상에 존재하는 액상 제제(2000)의 양은 액상 제제의 유도된 영상의 상대 크기 및 개별 화소에서의 강도에 기초하여 제어 시스템(900)에 의해 결정될 수 있다.
그러나, 전술한 바와 같이, 다른 방법이 활성 제제의 양의 분석을 위해 NIR 화학 촬영과 교환될 수 있다. 예를 들어, 도7b는 방출이 전체 유지 트레이(210)를 UV 광 여기를 받게 함으로써 유도된 경우의 형광으로부터 도출된 영상을 도시한다. 가시광 스펙트럼 CCD 카메라가 담체정(1000) 및 각각의 그의 액상 제제(2000)를 촬영하도록 사용되었다. 개별 화소에서의 액상 제제(2000)의 면적 및 그의 그레이 스케일 강도에 기초하여, 각각의 액상 제제의 양은 제어 시스템(900)에 의해 결정될 수 있다. 도7c는 영상 처리가 있는 HPC에서의 활성 제제를 갖는 담체정의 발광 영상을 도시하는 도7d와 대조적으로, HPC만이 있고 영상 처리는 없는 담체정의 발광 영상을 도시한다.
본 발명은 또한 예를 들어, 담체정(1000) 상에서의 단위 액적(2100)의 더 양호한 위치 설정을 위해 속도를 조정하거나 담체정 상에서 궁극적으로 건조되는 활성 제제의 양을 증가 또는 감소시키는 단위 액적의 체적을 증가 또는 감소시키기 위해 펌프(425) 및/또는 노즐(450)을 조정하는 것과 같이, 컨베이어 및 분배 시스템(300, 400)에 대해 실시간 피드백 및 조정을 제공하기 위한 실시간 모니터링의 사용을 고려한다.
담체정(1000)과의 접촉 이전 및 이후의 단위 액적(2100)의 실시간 모니터링의 사용은 또한 공정 중에 발생하는 임의의 손실에 대한 더욱 효율적인 상쇄를 허용한다. 예를 들어, 제한되지는 않지만, 용량 확인 단계(5350)가 용량 검사 단계(5250)에 의해 표시된 것보다 훨씬 더 적은 용량이 존재한다고 표시하면, 조제 및 건조 단계(5200, 5300)는 이러한 손실을 상쇄하기 위해 분석되고 조정될 수 있다.
코팅 단계(5400)는 코팅 시스템(600)에 의해 수행되고, 패드 인쇄 장치(610) 또는 다른 분배 장치의 사용을 통해 액상 제제(2000) 위에 코팅(2300)을 제공한다. 도5는 코팅의 제조를 위한 공정(8000)과 조합된 공정(5000)을 도시한다. 공정(5000)은 코팅(2300)에 대한 오버 코팅을 사용하지만, 코팅은 다른 시설에서 제조되어 기계(10)로 송달될 수 있다. 또한, 공정(8000)에 도시된 단계들과 상이한 다른 공정이 코팅을 제조하도록 사용될 수 있다.
코팅 건조 단계(5500) 및 건조 공기 준비 단계(5525)는 코팅 건조기(630)에 의해 수행되고, 액상 제제(2000) 위에 도포된 코팅(2300)의 건조를 제공한다. 분배 시스템(400)의 건조 시스템(475)에 대해 전술한 실시간 모니터링, 피드백, 및 조정과 유사하게, 코팅 건조 단계(5500)는 코팅(2300)의 건조의 실시간 제어를 제공할 수 있다.
코팅 검사 단계(5550)는 인쇄 시스템(700)의 카메라(720)에 의해 얻어진 영상(730)에 기초하여 수행된다. 대안적으로, 분리된 영상 검사 스테이지가, 인쇄 시스템(700)에 의해 사용되는 부품 및 제어와 유사하게, 유지 트레이(210)가 코팅 건조기(630)를 통과한 후에 기계(10)를 따라 포함될 수 있다. 코팅 검사 단계(5550)는 각각의 약품(3000)의 수용 또는 거절을 위해 액상 제제(2000) 위에 도포된 코팅(2300)의 실시간 모니터링을 사용한다. 본 발명은 또한 예를 들어, 속도, 위치, 양, 및/또는 압력에 대한 조정과 같은, 코팅 시스템(500), 특히 패드 인쇄 장치(610) 또는 다른 분배 장치의 실시간 피드백 및 조정의 사용을 고려한다.
인쇄 단계(5600) 및 잉크 분배 단계(5625)는 인쇄 시스템(700)에 의해 수행되고, 다른 패드 인쇄 장치 또는 다른 분배 장치의 사용을 통해 코팅(2300) 상에 식별 표지를 제공한다.
인쇄 검사 단계(5650) 또한 인쇄 시스템(700)의 카메라(720)에 의해 얻어진 영상(730)에 기초하여 수행되고, 식별 표지의 정확한 위치 및 선명도를 결정한다. 인쇄 검사 단계(5650)는 각각의 약품(3000)의 수용 또는 거절을 위해 코팅(2300) 위해 도포된 식별 표지의 실시간 모니터링을 사용한다. 본 발명은 또한 예를 들어, 속도, 위치, 양, 및/또는 압력에 대한 조정과 같은, 인쇄 시스템(700), 특히 패드 인쇄 장치(710) 또는 다른 분배 장치의 실시간 피드백 및 조정의 사용을 고려한다.
송달 단계(5700)는 수용-거절 시스템(800)에 의해 수행되고, 포장을 위해 준비되어, 각각의 제품이 요구되는 공차를 만족시키도록 보장하기 위해 실시간 모니터링, 피드백, 및 조정을 받은 약품(3000)을 제공한다. 각각의 모든 약품(3000)은 수용 가능하거나 거절되는 것으로 지정되고, 제어 시스템(900)은 따라서 선택/수용된 약품을 수용한다.
거절 단계(5800) 또한 수용-거절 시스템(800)에 의해 수행되고, 기계(10)의 실시간 모니터링, 피드백, 및 조정에 의해 공정 전체에 걸쳐 얻어진 데이터에 기초하여 요구되는 공차를 만족시키지 않는 약품(3000)을 거절한다.
도8 내지 도10을 참조하면, 본 발명의 약품 제조 장치 또는 기계의 다른 실시예가 도시되어 있고, 도면 부호 20에 의해 표시되어 있다. 기계(20)는 도1의 양호한 실시예에 대해 전술한 부품과 유사하며, 컨베이어 시스템(300), 약물 분배 시스템(400) 및 제어 시스템(900)과 같이 유사하게 번호가 매겨진 부품을 갖는다. 기계(20)는 양호한 실시예의 축소된 버전이지만, 여전히 공정에 대한 실시간 모니터링을 제공한다. 이러한 시스템(300, 400, 900) 각각은 실시간 모니터링, 양호하게는 실시간 피드백 및 조정을 각각 받은 약품(3000)을 효율적이며 인간 공학적으로 제공하기 위해 서로 작동식으로 연결된다.
유지 트레이(210)는 담체정(1000)이 기계(20)를 통한 그의 하강을 시작하는 구동 컨베이어(310) 상에 수동으로 위치된다. 각각의 유지 트레이(210)는 트레이 상의 바코드(230) 및 스캐너(235)의 사용을 통해 식별된다. 유지 트레이(210)는 기계(20)를 따라 이동을 계속하고, 갠트리(410)에 장착된 분배 모듈(420)이 각각의 담체정(1000) 상에 단위 액적(2100)을 분배하는 분배 시스템(400)으로 통과한다. 비디오 카메라(465)가 분배되는 각각의 단위 액적의 영상을 촬영하고, 유동 셀(430)로부터 얻어진 농도 데이터와 관련되어, 분배되는 활성 제제의 양의 실시간 모니터링이 발생한다.
각각의 담체정은, 액상 제제(2000)가 담체정(1000)의 외측 표면(1100) 상에서 또는 실질적으로 외측 표면을 따라 필름(2200)으로 건조되는 오븐(48)을 통과한 후에, 액상 제제의 위치 및 양의 실시간 모니터링을 받는다. 갠트리(510) 상에 장착된 (도9에 도시된) 비디오 카메라(520)가 각각의 담체정(1000) 및 그 위의 액상 제제(2000)의 영상(525)을 얻는다. 영상(525)은 제어 시스템(900)에 의해 제제의 위치 및 양에 대해 처리된다.
NIR 또는 UV 유도식 형광 하에서, 카메라(520)는 조제 및 건조 후에 남는 적층 스폿의 영상(525)을 포착한다. 영상 분석 소프트웨어는 남겨진 건조 스폿의 영상을 현상하기 위해 화소의 개수 및 화소의 상대 강도를 도표화하도록 그레이 스케일을 사용한다. 고용량은 더 큰 덮임 면적 또는 더 높은 그레이 스케일 강도를 제공할 것이다. 이러한 정보에 기초하여, 정제 상의 용량이 결정된다.
유지 트레이(210)는 그 다음 구동 컨베이어(310)로부터 수동으로 제거된다. 데이터는 액적 조제, 제제 위치, 제제의 양, 및 건조 상태에 관해 각각의 약품(3000)에 대해 컴파일링되었다. 기계(20)는 개별 담체정(1000)의 식별을 위해 기계의 상이한 스테이지들에서 분리된 스캐너(235)를 사용한다.
본 발명의 약품 제조 장치의 제2의 대안적인 실시예가 도8a에 도시되어 있고, 도면 부호 20'에 의해 표시되어 있다. 도8 내지 도10에 대해 전술한 실시예와 유사하게, 기계(20')는 도1에 도시된 기계(10)의 양호한 실시예의 축소된 버전이다. 기계(20')는 기계(10, 20)와 유사한 많은 특징을 갖고, 그러한 특징은 컨베이어 시스템(300) 및 약물 분배 시스템(400)과 같이 유사하게 번호가 매겨진다. 기계(20')는 기계(20)의 특징을 포함하며 용량 확인 시스템(500)과의 연결을 위해 쉽게 이용 가능한 갠트리(510)를 추가로 가지므로, 본 발명의 모듈화를 예시한다.
이제 도8b 내지 도8o를 참조하면, 도면 부호 8020에 의해 표시된 분광 분석 검출 시스템 또는 장치에 대한 대안적이며 예시적인 실시예의 개략도가 있다. 분광 분석 검출 시스템(20)은 통상 적어도 하나의 광선 투과 시스템(8022) 및 제1 제어 시스템(8024)을 포함한다. 광선 투과 시스템(8022)은 적어도 하나의 약품 샘플(8010)에 입사 광선(예를 들어, 입사 광선 펄스)을 제공하거나 투과시켜서, 샘플(8010)로부터 방출되는 방출 광선을 검출하도록 적응된다. 도8b에 도시된 바와 같이, 제1 제어 시스템(24)은 양호하게는 여기 라인(8023a)을 거쳐 광선 투과 시스템 (또는 광 프로브)(8022)로 광 또는 입사 광선의 원하는 파장을 제공하기 위한 광원(8026)과, 수집 라인(23b)을 거쳐 분석기(8028)로 전달된 광선 투과 시스템(8022)에 의해 검출된 방출 광선을 분석하기 위한 분석기(8028)와, 샘플(들)(8010)로부터의 검출된 방출 광선과의 이후의 비교를 위해 선택되거나 (필요한) 활성 물질의 방출 특징을 저장하기 위한 저장 또는 메모리 시스템(8027)을 포함한다. 양호하게는 여기 및 수집 라인(8023a, 8023b)은 단일 광학 라인(예를 들어, 광섬유 케이블) 내에 포함된다.
이러한 대안적인 실시예에 따르면, 광원(8026)은 적어도 하나의 입사 광선 펄스를 발생시켜서 제공하도록 적응된다. 더욱 양호하게는, 광원(8026)은 복수의 입사 광선 펄스를 발생시켜서 제공하도록 적응된다. 아래에서 상세하게 설명되는 바와 같이, 분광 분석 검출 시스템(8020)은 (ⅰ) 각각의 샘플(8010)을 광 프로브(8022)에 근접하게 위치시키고, (ⅱ) 운반 시스템(8030) 상의 샘플(8010)의 이동을 적어도 입사 광선 발생 시스템, 더욱 양호하게는 샘플(8010)로의 입사 광선 투과 및 그로부터의 방출 광선의 검출과 동기화하기 위해, 라인(8023d)을 거쳐 제1 제어 시스템(8024) (및 광원(8026), 분석기(8028), 및 메모리 시스템(8027)) 그리고 운반 시스템과 통신하는 제2 제어 (또는 동기화) 시스템(8029)을 더 포함한다 (도8c 참조).
도8b에 도시된 바와 같이, 제2 제어 시스템(8029)은 양호하게는 제1 제어 시스템(8024)의 하위 시스템 또는 부품이다. 대안적으로, 제2 제어 시스템(8029)은 분리된 부품이다. 광선 투과 시스템(8022)은 예를 들어, 종래의 광 프로브(예를 들어, 6개의 섬유가 1개의 섬유를 둘러싸고 있는 구성(6-around-1)의 광 프로브)와 같이, 약품 샘플(8010)(들)로의 광의 투과 및 그로부터의 방출 광선의 수신을 달성하도록 채용되는 다양한 유형일 수 있다. 양호하게는, 광 프로브(8022)에 의해 제공되는 입사 광선은 자외선-가시광선 스펙트럼 범위 내의 광 (또는 그의 펄스)를 포함한다. 따라서, 광은 양호하게는 대략 200 - 800nm 범위 내의 파장을 갖는다. 하나의 대안적인 실시예에서, 광은 대략 225 - 600nm 범위 내의 파장을 갖는다. 다른 대안적인 실시예에서, 광은 대략 300 - 450nm 범위 내의 파장을 갖는다. 광의 파장은 양호하게는 활성 물질에 특이적이고, 즉 선택된 활성 제제의 분광 또는 반사 특징에 기초한다.
도8b에 도시된 분광 분석 검출 시스템(802)이 하나의 광 프로브(8022) 및 관련된 여기 및 수집 라인(8023a, 8023b)을 도시하지만, 복수의 광 프로브 및 관련 라인이 이러한 대안적인 실시예의 범주 내에서 쉽게 채용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 전술한 바와 같이, 약품 샘플 (또는 복수의 약품 샘플 각각)에 의해 방출된 방출 광선은 광선 투과 시스템 또는 광 프로브(8022)에 의해 검출되고, 각각의 약품 샘플 방출 특징을 표시하는 적어도 제1 신호가 분석기(8028)로 전달된다. 방출 광선은 그 다음 적어도 각각의 샘플 내에 또는 그 위에 함유된 활성 물질의 존재 및 종류 또는 각각의 샘플 내의 또는 그 위의 활성 물질의 부재를 결정하기 위해 선택된 활성 물질의 저장된 방출 특징과 비교된다. 검출된 활성 물질의 농도 또한 본원에 통합되어 참조된, 마사르트 등, 화학 계량법: 교과서, 과학 기술에서의 데이터 취급, 제2권(1988년)에 개시된 공식과 같은 공지된 공식을 통해 결정될 수 있다.
이제 도8d를 참조하면, 분광 분석 검출 시스템(8020)과 함께 사용 가능한 도면 부호 8030에 의해 표시된 운반 시스템의 대안적인 실시예가 도시되어 있다. 도8d에 도시된 바와 같이, 운반 시스템(8030)은 샘플 테이블(8032), 위치 설정 테이블(8040), 및 기부(8050)를 포함한다.
이제 도8e 내지 도8g를 참조하면, 샘플 테이블(8032)은 상부 표면 상에 적어도 하나, 더욱 양호하게는 복수의 리세스된 샘플 리셉터클(8034) (또는 홀더)를 포함하고, 각각의 리셉터클(8034)은 각각의 약품 샘플(8010)을 수납하도록 적응된다. 도8h 및 도8i를 참조하면, 샘플 테이블(8032)은 위치 설정 테이블 트랙(8042; 도8d 참조)을 활주 가능하게 수납하도록 적응된 바닥 표면 상의 적어도 2개의 실질적으로 평행한 "T-형상" 슬롯(8036)을 더 포함한다.
이러한 대안적인 실시예에 따르면, 샘플 테이블(8032)은 원하는 개수의 리셉터클(8034)을 수용하는 다양한 크기를 포함할 수 있다. 예시적으로, 하나의 대안적인 실시예에서, 샘플 테이블(8032)은 대략 16mm의 길이 및 대략 9mm의 폭을 갖고, 200개의 리셉터클(8034)을 포함한다. 샘플 테이블(8032)은 양호하게는 리셉터클(8034) 내에 담긴 샘플(8010)로의 광의 투과 및 그로부터의 광의 방출과의 간섭의 가능성을 실질적으로 감소시키기 위해, 테프론™, 스테인리스강, 및 코팅된 알루미늄과 같은 불활성 재료로 구성된다. 대안적인 실시예에서, 샘플 테이블(8032)은 경량의 기부 부분(예를 들어, 알루미늄) 및 기부 부분 상에 고정된 불활성 재료로 구성된 (상부 표면 상에 형성된 리셉터클(8034)을 갖는) 상부 리셉터클 부분을 구비한 2-부분 부재를 포함한다.
이제 도8d 및 도8j를 참조하면, 운반 시스템(8030)의 위치 설정 테이블(8040)이 도시되어 있다. 도8j에 도시된 바와 같이, 위치 설정 테이블(8040)은 양호하게는 위치 설정 테이블(8040)의 상부 표면을 가로질러 연장되는 적어도 2개의 "T-형상" 트랙(8042)을 포함한다. 이러한 대안적인 실시예에 따르면, 위치 설정 테이블 트랙(8042)은 샘플 테이블 슬롯(8036) 내로의 그리고 그를 통한 활주식 진입을 위해 구성되고 위치된다.
이제 도8k를 참조하면, 위치 설정 테이블(8040)은 유사하게 기부 트랙(8052; 도8d, 도8l, 및 도8m 참조)을 활주 가능하게 수납하도록 적응된 하부 표면 상의 2개의 실질적으로 평행한 "T-형상" 슬롯을 포함한다. 위치 설정 테이블(8040) 및 기부(8050)는 알루미늄 및 ABS와 같은 다양한 경량 재료로 구성될 수 있다. 양호하게는, 위치 설정 테이블(8040) 및 기부(8050)는 알루미늄으로 구성된다.
이제 도8d 및 도8n을 참조하면, 본 발명에 따르면, 샘플 테이블 슬롯(8036) 내에서의 위치 설정 테이블(8042)의 활주식 맞물림은 화살표(X, X'; 즉 샘플 경로("SP1"))에 의해 표시된 방향으로의 샘플 테이블(8032)의 실질적인 선형 이동을 달성한다. 위치 설정 테이블 슬롯(8044) 내에서의 기부 트랙(8052)의 활주식 맞물림은 화살표(Y, Y'; 즉, 샘플 경로("SP2"))에 의해 표시된 방향으로의 위치 설정 테이블(8040)의 실질적인 선형 이동을 달성한다. 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 다양한 종래의 시스템이 운반 시스템(8030)과 샘플(8010)의 언급된 이동을 제공하기 위해 본 발명의 범주 내에서 채용될 수 있다. 양호한 대안적인 실시예에서, 한 쌍의 전동식 샤프트 또는 스크루(8060a, 8060b)가 제공된다.
도8d에 도시된 바와 같이, 제1 샤프트(8060a)는 양호하게는 샘플 테이블(8032)과 연통하고, X 및 X' 방향으로의 동력을 제공한다. 제2 샤프트(8060d)는 양호하게는 위치 설정 테이블(8040)과 연통하고, Y' 및 Y 방향으로의 동력을 제공한다. 당업자에 의해 추가로 이해될 바와 같이, 다양한 대안적인 운반 시스템이 본 발명의 범주 내에서 채용될 수 있다. 그러한 시스템은 단일 샘플 경로를 제공하는 종래의 컨베이어를 포함한다. 전술한 바와 같이, 분광 분석 검출 시스템(8020)은 또한 본 발명의 운반 시스템(8030)과 동기화되도록 적응된다. 양호한 대안적인 실시예에서, 검출 시스템(8020)은 제1 제어 시스템(8024) 및 운반 시스템(8030)과 통신하는 제2 제어 시스템(8029)을 포함한다. 제2 제어 시스템(8029)은 적어도 다음의 기능을 수행하도록 설계되고 적응된다. (ⅰ) 운반 시스템(8030)에 의해 샘플 또는 샘플들(8010)의 위치를 제어함, (ⅱ) 광 프로브(8022; 즉, 조사 위치)에 근접하여 각각의 샘플(8010)을 위치시킴, (ⅲ) 샘플 또는 샘플들(8010)의 이동을 운반 시스템(8030)에 의해 적어도 본 발명의 입사 광선 발생 시스템(즉, 광원(8026))과 동기화함, 더욱 양호하게는 각각의 샘플이 각각의 샘플 경로(즉, SP1, SP2)를 통과할 때, 각각의 샘플(8010)의 조사 및 그로부터의 방출 광선의 검출. 언급된 동기화된 샘플 운반, 조사, 검출, 및 분석은 양호하게는 1 - 5 샘플/sec, 더욱 양호하게는 대략 1 샘플/sec의 범위 내의 최소 비율 (또는 속도)로 달성된다. 따라서, 본 발명의 방법 및 시스템은 약품 조성, 특히 기술 분야에서 비길 데 없는 약물 후보 샘플의 고속의 정확한 현장 분석을 제공한다.
이제 도8o를 참조하면, 분광 분석 시스템(8020)은 양호하게는 샘플 I.D., 시스템 및 테스트 파라미터, 그리고 가장 중요하게는 전술한 분광 분석 시스템 및 방법에 의해 달성된 결과, 예를 들어 샘플 내에 존재하는 활성 물질의 존재, 종류, 및 농도를 시각적으로 표시하기 위한 디스플레이 시스템을 포함한다. 도8o에 도시된 바와 같이, 하나의 대안적인 실시예에서, 디스플레이 시스템은 라인(8023c)을 거쳐 제2 제어 시스템(8029) 및 제1 제어 시스템(8024)과 통신하는 적어도 하나의 모니터(8065)를 포함한다. 다른 대안적인 실시예에서, 디스플레이 시스템은 관련 모니터(8072)를 포함하는 적어도 하나의 컴퓨터 시스템 또는 PC(8070)를 포함한다. 당업자에 의해 이해될 바와 같이, 컴퓨터 시스템(8070)은 또한 제1 및/또는 제2 제어 시스템(8024, 8029)의 직접적인 작업자 제어를 제공하도록 적응되고 프로그램될 수 있다. 또 다른 대안적인 실시예에서, 디스플레이 시스템은 적어도 하나의 모니터(8065) 및 적어도 하나의 컴퓨터 시스템(8070)을 포함한다.
따라서, 본 발명의 하나의 다른 실시예에 따른 약품 샘플 내의 활성 제제의 존재의 현장 결정을 위한 방법은 적어도 하나의 약품 샘플을 제공하는 단계와, 적어도 하나의 샘플 경로를 따라 약품 샘플을 이동시키는 단계와, 대략 200 - 800nm의 범위 내의 파장을 갖는 적어도 하나의 입사 광선 펄스를 발생시키는 단계와, 샘플이 프로브(8022; 즉, 조사 위치)에 근접하여 이동될 때 광선 펄스로 약품 샘플을 조사하는 단계와, 약품 샘플로부터 방출된 방출 광선을 검출하는 단계와, 적어도 활성 물질의 존재 여부를 결정하기 위해 검출된 방출 광선을 선택된 활성 물질의 저장된 방출 특징과 비교하는 단계를 포함한다.
다른 대안적인 실시예에서, 약품 샘플 내의 활성 제제의 존재의 현장 결정을 위한 방법은 복수의 약품 샘플을 제공하는 단계와, 적어도 하나의 샘플 경로를 따라 약품 샘플을 이동시키는 단계와, 200 - 800nm의 범위 내의 파장을 각각 갖는 복수의 입사 광선 펄스를 발생시키는 단계와, 조사 위치로 이동될 때 각각의 약품 샘플을 입사 광선 펄스들 중 적어도 하나로 조사하는 단계와, 각각의 약품 샘플로부터 방출된 방출 광선을 검출하는 단계와, 활성 물질의 존재 여부를 결정하기 위해 각각의 약품 샘플로부터 검출된 방출 광선을 소정의 활성 물질의 저장된 방출 광선 특징과 비교하는 단계를 포함한다. 추가의 대안적인 실시예에서, 언급된 방법은 적어도 약품 샘플을 이동시키는 단계를 입사 광선 펄스를 발생시키는 단계와 동기화하는 단계를 포함한다.
도11 및 도12를 참조하면, 기계(10)에 의해 처리된 후의 담체정(1000) 및 결과적인 약품(3000)의 제1 실시예가 도시되어 있다. 담체정(1000)은 양호하게는 외측 표면(1100)을 따라 중심에 배치된 리세스 또는 저장소(1150)를 갖는다. 저장소(1150)는 단위 액적(2100)이 분배된 후에 누출을 회피하기 위해 정착되는 오목부를 제공한다. 저장소(1150)는 액상 제제(2000)를 유지하기에 충분한 체적을 갖는다. 액상 제제(2000)의 점성에 의존하여, 저장소(1150)의 체적은 (점성이 액상 제제가 저장소의 개방 단부 위에서 만곡되도록 허용하는 경우에) 액상 제제의 체적보다 더 작을 수 있거나, 또는 제제의 체적과 동일하거나 약간 더 클 수 있다.
저장소(1150)는 양호하게는 튀는 것을 최소화하거나 회피하기 위해 매끄럽게 오목하다. 그러나, 본 발명은 단위 액적이 담체정(1000)에 첨가되는 것을 용이하게 하기 위한 저장소(1150)의 다른 형상, 크기, 및 위치의 사용을 고려한다. 본 발명은 또한 액상 제제(2000)가 높은 점성을 갖거나 제제가 담체정(1000)으로부터 미끄러지는 것을 방지하는 강한 표면 장력이 있는 경우에, 저장소를 갖지 않는 외측 표면(1100)을 고려한다.
담체정(1000)은 양호하게는 외측 표면(1100) 및 대향 외측 표면(1200) 내에 형성된 저장소(1150)를 갖는다. 이는 장입 스테이지 중에 담체정(1000)의 적절한 배향을 제공할 필요를 회피한다. 담체정(1000)은 또한 필름(2200)이 외측 표면(1100) 상에 또는 실질적으로 외측 표면(1100)을 따라 유지되도록 흡수를 방지하기 위해 예비 코팅될 수 있다. 그러나, 특정 액상 제제(2000) 및 담체정(1000)에 대해서, 이는 담체정에 의한 흡수가 없는 경우에 불필요할 수 있다.
약품(3000)의 양호한 실시예는 외측 표면(1100) 상에 또는 실질적으로 외측 표면을 따라 액상 제제를 제공한다. 이는 또한 예를 들어 전제 담체정은 아니지만 어느 정도의 깊이를 통해 분석하는 능력을 갖는 NIR 화학 촬영과 같은, 실시간 모니터링의 다양한 방법을 용이하게 한다. 그러나, 본 발명은 빈번하게 코팅되지 않으며 종래의 압축정보다 더 낮은 경도를 갖는 경구용 붕해정과 같이, 정제가 제제를 흡수하지만 불안정화되지 않는 경우에, 담체정(1000)의 매트릭스 내로 액상 제제(2000)를 분배하는 것을 고려한다. 예를 들어 정제의 일부의 용해와 같이, 담체정(1000)의 구조를 손상시키지 않는 활성 제제에 대해, 이러한 유형의 분배가 충분하다. 본 발명은 아울러 담체정의 외측 표면 상에 필름을 형성하면서, 담체정(1000)의 매트릭스 내로의 활성 제제의 흡수의 조합을 고려한다.
도13 및 도14를 참조하면, 기계(10)에 의해 처리된 후의 담체정(9000) 및 결과적인 약품(3010)의 제2 실시예가 도시되어 있다. 담체정(9000)은 양호하게는 외측 표면(9100)을 따라 중심에 배치된 리세스 또는 저장소(9150)를 갖는다. 저장소(9150)는 단위 액적(2100)이 분배된 후에 누출을 회피하기 위해 정착되는 오목부를 제공한다. 추가적으로, (도시되지 않은) 제2 저장소가 저장소(9150)를 둘러싸도록 사용될 수 있고, 이는 코팅이 분배된 후에 누출을 회피하고 더욱 균일한 외관을 제공하도록 정착되는 오목부를 제공한다.
담체정(1000, 9000)에 대한 대안적인 크기 및 형상이 사용될 수도 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 제한적이지는 않지만, 기계(10, 20, 20')는 액상 제제(2000)를 젤라틴, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC) 또는 사출 성형된 중합체 캡슐 쉘 내로 분배할 수 있고, 여기서 쉘은 제제를 유지하도록 사용된다.
아울러, 기계(10, 20, 20')에 대해 설명된 부품 및/또는 시스템들 중 일부는 특정 약품을 위해서는 사용될 필요가 없을 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 제한적이지는 않지만, 비타민 또는 화장품인 약품은 더욱 강력한 활성 제제와 비교하여 모든 기준에 대한 동일하게 엄격한 품질 제어를 요구하지 않을 수 있다. 그러한 경우에, 제어 시스템(900)은 임의의 불필요한 실시간 모니터링 작용을 적용하지 않을 것이다. 추가적으로, 제어 시스템(900)은 특정 시스템의 사용의 부족에 기초하여 다른 시스템들을 동기화할 것이고, 이는 예를 들어 담체정(1000) 및 액상 제제(2000)의 건조가 최소이거나 요구되지 않고 다른 작용은 크게 가속될 수 있는 경우에서와 같이, 공정의 효율을 더욱 최대화한다.
본 발명은 기계(10, 20, 20')와, 모듈형인 내부의 다양한 부품 및 시스템을 고려한다. 이는 기계(10, 20, 20')가 선택된 불필요한 부품을 제거함으로써 특정 약품(3000)에 대해 필요한 작용만을 수행하도록 허용하여, 예를 들어 코팅이 도포되지 않은 경우에 코팅 건조 오븐(630)을 통한 유지 트레이(220)의 통과를 회피하는 것과 같이, 시간 절약을 제공할 것이다.
본 발명은 예를 들어 라만, UV 반사, 형광, 및/또는 테라헤르츠와 같은 분광 분석 및 화학 촬영과 같은 다른 유형의 분석을 수행하는 다른 프로브와 교환 가능한 NIR 화학 촬영을 수행하는 프로브(530)와 같이, 기계(10, 20, 20')의 다양한 작용을 수행하기 위한 상이한 부품들의 교환성을 고려한다. 기계(10, 20, 20')는 특정 약품(3000)에 대해 가장 효율적이며 정확한 분석을 수행하는 유형의 분석 및 부품을 이용할 수 있다. 본 발명은 또한 어떤 유형의 분석 및 그의 대응하는 부품이 특정 약품(3000)에 대해 사용되어야 하는지를 표시하는 제어 시스템(900)을 고려한다.
본 발명은 아울러 특히 약품(3000)의 실시간 방출이 이용되는 경우에, 최종 결과가 운송을 위해 준비된 제품(3000)이 되도록 포장 단계를 포함하는 공정(5000)을 고려한다. 기계(10, 20, 20')의 설계 및 모듈화는 공정(5000)에 대한 포장 단계의 추가를 용이하게 한다.
기계(10, 20, 20')는 또한 현재의 기계에 대해 유사한 조정을 하기 위해 걸리는 작은 시간 내에 생산을 다른 약품(3000)으로 변경하는 능력을 제공한다. 다른 약품(3000)으로의 생산의 변경을 위한 기계(10, 20, 20')의 세척은 빠르게 분해될 수 있는 분배 모듈(420)의 세척만을 요구한다. 분배 모듈(420)은 비교적 저가이고, 이는 시간이 걸리는 수리가 아닌 교체를 허용한다.
기계(10, 20, 20') 및 공정(5000)은 제조 단계 및 품질 제어 단계에 기초하여 약품(3000) 제조 효율을 개선한다. 공정(5000)의 연속성은 그에 대해 수행되는 임의의 품질 제어 테스트, 예를 들어 습식 화학 분석에 대한 필요성이 없이, 포장을 위해 직접 준비되는 제품(3000)을 빠르고 효율적으로 제공한다. 또한, 기계(10, 20, 20')는 현재의 장치 기술에서와 같은 정지에 대한 필요성이 없이 연속적으로 운전될 수 있는 공정(5000)을 제공한다.
본 발명의 실시간 모니터링, 피드백, 및 조정은 불필요한 제조 단계(예를 들어, 거절된 정제에 대한 분배)를 회피하고, 각각의 약품 정제(3000)의 개별적인 특성에 기초한 품질 제어를 제공한다. 본 발명은 현재의 제품 샘플링 방법에서와 같은 상당한 개수의 결함 있는 정제를 갖는 배치 내의 모든 제품을 폐기하는 대신, 제어 시스템(900)에 의해 식별된 결함 있는 제품(3000)만을 폐기하기 때문에, 비용 효과적이다.
공정(5000)은 예를 들어 5mg 미만의 활성 제제의 저용량 약품의 생산에서 특히 효율적이다. 공정(5000)은 정확한 양의 활성 제제의 적층을 제공하고, 따라서 예를 들어 1μg 내지 1000μg의 저용량에서 특히 유용하다. 그러나, 기계(10, 20, 20') 및 공정(5000)은 예를 들어 5mg을 초과하는 높은 용량을 갖는 약품, 및 예를 들어 비타민과 같은 약품 유사 제품을 생산할 수 있다.
공정(5000)에 의해 수행되는 분배는 양호하게는 5% 미만의 상대 표준 편차(RSD), 더욱 양호하게는 3% 미만의 RSD, 가장 양호하게는 2% 미만의 RSD인 배치에 대한 함량 균일성을 갖는 제품에 대한 활성 제제의 용량을 생성한다. 공정(5000)에 의한 활성 제제의 분배의 정확성은 모든 범위의 용량에 걸쳐 있다. 공정(5000) 및 결과적인 분배 정확성의 장점은 현재의 제조 공정과 비교하여 저용량에서 특히 확실하다.
본 발명은 위장(GI)관을 따른 약품의 방출 속도를 제어할 목적으로 액상 제제(2000)와 조합된 코팅 및/또는 첨가제의 사용을 고려한다. 전술한 바와 같이, 복수의 활성 제제가 예를 들어 층상화에 의해 또는 담체정(1000)의 대향 측면들 상에서, 담체정(1000) 상으로 분배되는 경우에, 상이한 활성 제제들의 방출은 코팅 및/또는 첨가제의 사용을 통해 위장관을 따른 원하는 부위에서 발생하도록 제어될 수 있다.
본 발명은 공정(5000)에서 설명된 단계들 중 하나 이상을 제공하기 위해, 다른 장치와 조합된 기계(10, 20, 20')의 개별 시스템들 또는 시스템들의 조합의 사용을 고려한다. 예를 들어, 제한적이지는 않지만, (펌프(425), 유동 셀(430), 및 분해 헤드(435)를 포함한) 분배 모듈(420) 및 용량 검사 시스템(460)은 (도시되지 않은) 블리스터 충전 기계에 작동식으로 연결될 수 있다.
분배 모듈(420) 및 용량 검사 시스템(460)의 블리스터 충전 기계와의 조합은 분배 모듈로부터 액상 제제(2000)를 받도록 블리스터 포장의 열성형 포켓 내에 유지되는 정제를 허용한다. 기계(10, 20, 20')에 대해 전술한 실시간 모니터링, 피드백, 및 제어와 유사하게, 블리스터 포장, 특히 각각의 정제에 대한 분배 모듈(420)의 위치는 정확한 분배를 제공하기 위해 조정된다.
분배 모듈(420), 용량 검사 시스템(460) 및 블리스터 충전 기계의 조합은 아울러 각각의 모든 정제의 품질 제어 평가를 제공한다. 블리스터 포장의 정제들 중 하나 이상이 요구되는 공차를 만족시키지 않는 것으로 발견되면, 전체 블리스터 포장이 거절된다. 정제의 매우 낮은 거절률을 제공하는 분배 모듈(420)의 정확성에 기초하여, 이는 여전히 상업적으로 실용적인 공정이다. 대안적으로, 거절 가능한 임의의 정제는 블리스터 포장으로부터 제거되고, 수용 가능한 정제의 저장소로부터 취해진 다른 정제에 의해 교체된다.
아울러, 실시간 모니터링 및/또는 피드백의 정도는 제조되는 특정 제품에 따라 그리고/또는 다른 인자에 기초하여 변할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 예를 들어, 제한적이지는 않지만, 기계(10, 20, 20')는 단위 액적(2100)이 담체 기질(1000) 상에 정확하게 분배되었는지의 검출을 위해 고속 촬영만을 이용할 수 있다. 양호하게는, 용량 검사 시스템(460)의 체적 계산 또한 단위 액적(2100) 내의 액상 제제(2000)의 양을 계산하도록 이용된다. 그러나, 배치 샘플링과 같은 현재의 품질 제어 기술의 사용 또한 고려된다. 또한, 본 발명은 기계(10, 20, 20')에 대해 본원에서 설명된 실시간 모니터링 및/또는 피드백과 병렬로, 예를 들어 배치 샘플링과 같은 현재의 품질 제어 기술의 사용을 고려한다.
아울러, 기계(10, 20, 20')에 대해 본원에서 설명된 다양한 장치, 기술, 및/또는 시스템은 단독으로 또는 기계(10, 20, 20')의 다른 시스템들 중 하나 이상과 조합하여 또는 약품 및 약품 유사 제품을 제조하기 위한 현재의 장치와 조합하여 이용될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 예를 들어, 제한적이지는 않지만, 고속 촬영 및 용량 검사 시스템(460)의 체적 계산은 결과적인 약품(3000)의 품질 제어를 위해 현재의 배치 샘플링 기술이 이어질 수 있다.
비디오 촬영 및 용량 검사 시스템(460)의 체적 계산은 약품(3000)에 대한 다용도의 실시간 모니터링 및 피드백 제어를 제공한다. 이러한 유형의 품질 제어는 액상 제제(2000) 내의 활성 제제의 특정 조성에 의존하지 않고, 이는 그러한 의존성을 갖는 몇몇 형태의 화학 촬영과 대조적이다.
본 발명은 접촉식 및 비접촉식 방법을 포함한 기계(10, 20, 20')에 대한 실시간 모니터링 및/또는 피드백 제어를 위한 다른 기술의 사용을 고려한다. 대안적인 비접촉식 모니터링 기술은 분배 전후의 커패시턴스 변화의 측정, 자성으로 인해 액상 제제(2000)에 의해 생성되는 전기장의 측정, 및 예를 들어 압전-저항 압력 센서를 이용하는 것과 같은 미세 기전 시스템을 포함한다. 대안적인 접촉식 모니터링 기술은 액상 제제(2000)의 컨덕턴스의 측정을 포함한다. 본 발명은 이러한 대안적인 접촉식 및 비접촉식 기술이, 용량 검사 시스템(460) 및 용량 확인 시스템(600) 중 하나 또는 이들 모두 대신에, 그리고 그러한 대안적인 기술이 필요하다면 처리되는 약품을 적절하게 모니터링할 수 있는 경우에 시스템들 중 하나 또는 모두와 조합하여, 사용되는 것을 고려한다.
"제1", "제2", "제3", "제4", "상부", "하부" 등의 용어는 본원에서 다양한 요소를 변형시키기 위해 사용된다는 것도 알아야 한다. 이러한 변형자는 구체적으로 언급되지 않으면, 변형된 요소에 대한 공간적, 순서적, 또는 순위적 순서를 내포하지 않는다.
본 발명이 하나 이상의 예시적인 실시예를 참조하여 설명되었지만, 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고서, 다양한 변경이 이루어질 수 있으며 등가물이 그의 요소에 대해 대체될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 또한, 많은 변형이 특정 상황 및 재료를 그의 범주로부터 벗어나지 않고서 명세서의 개시 내용에 적응시키기 위해 이루어질 수 있다. 그러므로, 본 발명은 고려되는 최적 모드로서 개시된 특정 실시예(들)로 제한되지 않고, 본 발명은 첨부된 청구범위의 범주 내에 드는 모든 실시예를 포함하도록 의도된다.

Claims (24)

  1. 복수의 담체 기질을 제공하는 단계와,
    각각의 상기 복수의 담체 기질에 대해 활성 제제의 용량을 제공하는 단계와,
    상기 복수의 담체 기질을 일 방향으로 이동시키는 단계와,
    상기 복수의 담체 기질이 상기 방향으로 이동을 계속하는 동안, 각각의 상기 복수의 담체 기질 상으로 상기 활성 제제의 용량을 분배하는 단계를 포함하는 약품 생산 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 복수의 담체 기질이 상기 방향으로 이동을 계속하는 동안, 약품에 대한 품질 제어를 제공하는 단계를 더 포함하는 약품 생산 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성 제제의 용량을 분배하는 단계는 압력 하에서 이루어지는 약품 생산 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 상기 복수의 담체 기질 상으로 상기 활성 제제의 용량을 분배하는 단계는 양변위 펌프에 의해 이루어지는 약품 생산 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 상기 복수의 담체 기질 상으로 상기 활성 제제의 용량을 분배하는 단계는 진동에 의해 이루어지는 약품 생산 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 상기 복수의 담체 기질 상의 상기 활성 제제의 용량을 건조시키는 단계를 더 포함하는 약품 생산 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 복수의 담체 기질의 건조 상태를 모니터링하는 단계를 더 포함하는 약품 생산 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 상기 복수의 담체 기질 상의 상기 활성 제제의 용량 위에 코팅을 도포하는 단계를 더 포함하는 약품 생산 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 상기 복수의 담체 기질에 식별 표지를 도포하는 단계를 더 포함하는 약품 생산 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약품은 배치로 생산되며, 상기 배치는 상기 활성 제제의 용량이 5mg 미만인 경우에는 5% RSD 미만의 함량 균일성으로, 또는 상기 활성 제제의 용량이 10mg 미만인 경우에는 2% RSD 미만의 함량 균일성으로 생산되는 약품 생산 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 분배 단계는 X-형 경로를 따라 이동하는 분배 모듈에 의해 수행되는 약품 생산 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성 제제의 용량은 액체이며, 상기 방법은 각각의 상기 복수의 담체 기질 상에서 형성을 촉진하기 위해 분배된 액체의 온도를 변화시키는 단계를 더 포함하는 약품 생산 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    각각의 상기 복수의 담체 기질에 의해 담지되는 상기 활성 제제의 용량의 양을 결정하는 단계와,
    각각의 상기 복수의 담체 기질에 의해 담지되는 상기 활성 제제의 용량의 양을 결정하는 동안, 상기 복수의 담체 기질을 상기 방향으로 계속하여 이동시키는 단계를 더 포함하는 약품 생산 방법.
  14. 제13항에 있어서, 각각의 상기 복수의 담체 기질에 의해 담지되는 상기 활성 제제의 용량의 양을 결정하기 위해 각각의 상기 복수의 담체 기질에 대한 분광 분석을 수행하는 단계를 더 포함하는 약품 생산 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 분광 분석은 근적외선, 중적외선, 자외선/가시광선, 형광, 레이저 유도식 형광, 라만, 테라헤르츠, 및 이들의 임의의 조합으로 본질적으로 구성된 그룹으로부터 취해지는 약품 생산 방법.
  16. 제14항에 있어서, 초점면 어레이 검출기로 상기 분광 분석을 사용하여 화학 촬영을 수행하는 단계를 더 포함하는 약품 생산 방법.
  17. 제13항에 있어서,
    광학식 프로파일 측정을 사용하여 각각의 상기 복수의 담체 기질에 의해 담지되는 상기 활성 제제의 양을 결정하는 단계와,
    상기 광학식 프로파일 측정이 수행되는 동안 상기 복수의 담체 기질을 상기 방향으로 계속하여 이동시키는 단계를 더 포함하는 약품 생산 방법.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 활성 제제의 용량을 분배하기 전에 각각의 상기 복수의 담체 기질 상으로 분배될 상기 활성 제제의 용량의 양을 결정하는 단계와,
    상기 복수의 담체 기질 상으로 분배될 상기 활성 제제의 용량의 양을 결정하는 동안 상기 복수의 담체 기질을 상기 방향으로 계속하여 이동시키는 단계를 더 포함하는 약품 생산 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    각각의 상기 복수의 담체 기질 상으로 분배될 상기 활성 제제의 용량의 액적의 영상을 얻는 단계로서, 상기 영상이 공중에서 촬영되는, 단계와,
    상기 액적의 상기 영상에 적어도 부분적으로 기초하여 각각의 상기 복수의 담체 기질 상으로 분배될 상기 활성 제제의 용량의 양을 결정하는 단계를 더 포함하는 약품 생산 방법.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 활성 제제의 용량이 분배된 후 각각의 상기 복수의 담체 기질의 제1 영상을 얻는 단계와,
    상기 제1 영상에 기초하여 각각의 상기 복수의 담체 기질 상의 상기 활성 제제의 용량의 위치를 결정하는 단계와,
    상기 제1 영상을 얻는 동안 각각의 상기 복수의 담체 기질을 상기 방향으로 계속하여 이동시키는 단계를 더 포함하는 약품 생산 방법.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    각각의 상기 복수의 담체 기질에 대해 상기 활성 제제의 용량을 분배하기 전에, 각각의 상기 복수의 담체 기질의 제2 영상을 얻는 단계와,
    상기 제2 영상에 기초하여 각각의 상기 복수의 담체 기질을 검사하는 단계를 더 포함하는 약품 생산 방법.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 상기 복수의 담체 기질 상으로 분배될 상기 활성 제제의 용량의 양을 결정하기 위해 상기 활성 제제의 용량을 분배하는 단계에 대한 실시간 모니터링을 수행하는 단계를 더 포함하는 약품 생산 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 실시간 모니터링에 적어도 부분적으로 기초하여, 각각의 상기 복수의 담체 기질 상으로 분배될 상기 활성 제제의 용량의 양을 조정하는 단계를 더 포함하는 약품 생산 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 실시간 모니터링에 적어도 부분적으로 기초하여, 각각의 상기 복수의 담체 기질 상으로 분배될 상기 활성 제제의 용량의 위치를 조정하는 단계를 더 포함하는 약품 생산 방법.
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