RU2758596C2 - Антитела к вирусу денге, полипептиды, содержащие варианты fc-областей, и способы их применения - Google Patents
Антитела к вирусу денге, полипептиды, содержащие варианты fc-областей, и способы их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2758596C2 RU2758596C2 RU2019110752A RU2019110752A RU2758596C2 RU 2758596 C2 RU2758596 C2 RU 2758596C2 RU 2019110752 A RU2019110752 A RU 2019110752A RU 2019110752 A RU2019110752 A RU 2019110752A RU 2758596 C2 RU2758596 C2 RU 2758596C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- acid sequence
- hvr
- antibody
- Prior art date
Links
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 176
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 145
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 144
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title description 142
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 452
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 219
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 80
- 101710204837 Envelope small membrane protein Proteins 0.000 claims description 78
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 77
- 101710145006 Lysis protein Proteins 0.000 claims description 54
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 35
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 53
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 34
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 28
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 181
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 172
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 93
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 80
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 75
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 75
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 75
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 67
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 66
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 64
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 58
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 49
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 49
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 42
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 41
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 34
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 33
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 33
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 33
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 33
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 31
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 30
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 29
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 29
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 28
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 28
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 28
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 26
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 25
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- 101710088839 Replication initiation protein Proteins 0.000 description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 24
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 23
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 22
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 21
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 20
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 20
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 20
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 20
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 19
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 19
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 19
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 19
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 18
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 18
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 18
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 18
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 18
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 18
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 18
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 18
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 17
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 17
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 17
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 16
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 16
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 16
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 15
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 15
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 15
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 15
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 15
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 15
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 15
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 15
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 15
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 15
- 230000006870 function Effects 0.000 description 15
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 15
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 15
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 15
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 14
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 14
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 14
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 14
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 14
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 14
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 14
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 14
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 14
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 14
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 14
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 14
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 14
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 14
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 14
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 14
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 14
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 14
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 14
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 14
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 14
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 14
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 14
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 14
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 14
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 14
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 14
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 14
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 14
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 14
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 14
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 14
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 14
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 14
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 14
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 14
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 14
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 14
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 14
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 14
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 14
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 14
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 14
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 14
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 14
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 14
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 14
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 14
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 14
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 14
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 14
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 14
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 14
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 14
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 14
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 14
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 14
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 14
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 14
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 14
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 14
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 14
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 14
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 14
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 14
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 14
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 14
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 14
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 14
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 14
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 14
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 14
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 14
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 14
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 14
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 14
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 14
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 14
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 14
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 14
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 14
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 14
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 14
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 14
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 14
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 14
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 14
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 14
- 101800000244 Allatostatin-3 Proteins 0.000 description 13
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 13
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 13
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 13
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 13
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 13
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 13
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 12
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 12
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 12
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 12
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 12
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 12
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 11
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 11
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 11
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 11
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 11
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 11
- RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RUFHOVYUYSNDNY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 10
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 10
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 10
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 10
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 10
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 10
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 9
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 9
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 9
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 9
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 9
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 9
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 9
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010062266 glycyl-glycyl-argininal Proteins 0.000 description 9
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 9
- 101150024393 ACT5 gene Proteins 0.000 description 8
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 8
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 8
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 8
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 8
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- -1 NS2B Proteins 0.000 description 8
- 101100492334 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) ARP1 gene Proteins 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 8
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 8
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N 0.000 description 7
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 7
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 7
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 7
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 7
- 101710177649 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III Proteins 0.000 description 7
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 7
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 7
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 7
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 7
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 7
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 7
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 6
- AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- VHVVPYOJIIQCKS-QEJZJMRPSA-N Ala-Leu-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VHVVPYOJIIQCKS-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 6
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- QXOPPIDJKPEKCW-GUBZILKMSA-N Asn-Pro-Arg Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O QXOPPIDJKPEKCW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N Asp-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XYPJXLLXNSAWHZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 6
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 6
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- IMRNSEPSPFQNHF-STQMWFEESA-N Gly-Ser-Trp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C12)C(=O)O IMRNSEPSPFQNHF-STQMWFEESA-N 0.000 description 6
- ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N Gly-Val-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 6
- JJQQGCMKLOEGAV-OSUNSFLBSA-N Ile-Thr-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N JJQQGCMKLOEGAV-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 6
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- MVVSHHJKJRZVNY-ACRUOGEOSA-N Leu-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MVVSHHJKJRZVNY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 6
- 101710122625 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II Proteins 0.000 description 6
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 6
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- MQVFHOPCKNTHGT-MELADBBJSA-N Phe-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O MQVFHOPCKNTHGT-MELADBBJSA-N 0.000 description 6
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 6
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 6
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 6
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 6
- TYIHBQYLIPJSIV-NYVOZVTQSA-N Ser-Trp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N TYIHBQYLIPJSIV-NYVOZVTQSA-N 0.000 description 6
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N Thr-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 6
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 6
- GQEXFCQNAJHJTI-IHPCNDPISA-N Trp-Phe-Asp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N GQEXFCQNAJHJTI-IHPCNDPISA-N 0.000 description 6
- VFJIWSJKZJTQII-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VFJIWSJKZJTQII-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- KLQPIEVIKOQRAW-IZPVPAKOSA-N Tyr-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O KLQPIEVIKOQRAW-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 6
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 6
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 6
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 6
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 6
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 6
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 6
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 108010045269 tryptophyltryptophan Proteins 0.000 description 6
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 5
- 101800000240 Allatostatin-5 Proteins 0.000 description 5
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 5
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 5
- LVNILKSSFHCSJZ-IHRRRGAJSA-N Gln-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LVNILKSSFHCSJZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 5
- JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 5
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 5
- 101710182312 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 5
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 5
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 5
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N Thr-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N 0.000 description 5
- DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N Tyr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 5
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 201000009892 dengue shock syndrome Diseases 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 5
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 5
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 4
- UISQLSIBJKEJSS-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UISQLSIBJKEJSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- OMMIEVATLAGRCK-BYPYZUCNSA-N Asp-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OMMIEVATLAGRCK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- BVFQOPGFOQVZTE-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVFQOPGFOQVZTE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 4
- SHERTACNJPYHAR-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O SHERTACNJPYHAR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 4
- WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N Glu-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 4
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- HQRHFUYMGCHHJS-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Arg Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HQRHFUYMGCHHJS-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 4
- YDIDLLVFCYSXNY-RCOVLWMOSA-N Gly-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN YDIDLLVFCYSXNY-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 4
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 4
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 4
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 4
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N Leu-Asn-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 4
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N Phe-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 4
- BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N Pro-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- KLSOMAFWRISSNI-OSUNSFLBSA-N Pro-Ile-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KLSOMAFWRISSNI-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 4
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 102100028873 Sodium- and chloride-dependent taurine transporter Human genes 0.000 description 4
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 4
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 4
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- FOADDSDHGRFUOC-DZKIICNBSA-N Val-Glu-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N FOADDSDHGRFUOC-DZKIICNBSA-N 0.000 description 4
- BZMIYHIJVVJPCK-QSFUFRPTSA-N Val-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZMIYHIJVVJPCK-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 4
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 4
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 4
- 108010017629 taurine transporter Proteins 0.000 description 4
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 4
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- 108010054404 Adenylyl-sulfate kinase Proteins 0.000 description 3
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- HJDNZFIYILEIKR-OSUNSFLBSA-N Arg-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HJDNZFIYILEIKR-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N Asp-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N IVPNEDNYYYFAGI-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 3
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 3
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 3
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 3
- YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N Ile-Arg-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 3
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 3
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 3
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- SSSFPISOZOLQNP-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SSSFPISOZOLQNP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 108091008103 RNA aptamers Proteins 0.000 description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 3
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N Ser-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100039024 Sphingosine kinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 3
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 3
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 3
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 3
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 3
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 3
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 3
- 239000013615 primer Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 3
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 3
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKKWZCSSYWYNDS-JEDNCBNOSA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BKKWZCSSYWYNDS-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DCVYRWFAMZFSDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 2
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 2
- CVXXSWQORBZAAA-SRVKXCTJSA-N Arg-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N CVXXSWQORBZAAA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- QBQVKUNBCAFXSV-ULQDDVLXSA-N Arg-Lys-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QBQVKUNBCAFXSV-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- AUZAXCPWMDBWEE-HJGDQZAQSA-N Arg-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUZAXCPWMDBWEE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- YVXRYLVELQYAEQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N YVXRYLVELQYAEQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NZJDBCYBYCUEDC-UBHSHLNASA-N Asp-Cys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NZJDBCYBYCUEDC-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102100033620 Calponin-1 Human genes 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- VBPGTULCFGKGTF-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VBPGTULCFGKGTF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 description 2
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N Gln-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- SWDSRANUCKNBLA-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SWDSRANUCKNBLA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N Glu-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOJKRXIRAZPZLW-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MOJKRXIRAZPZLW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- JUBDONGMHASUCN-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-His Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O JUBDONGMHASUCN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- YOBGUCWZPXJHTN-BQBZGAKWSA-N Gly-Ser-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YOBGUCWZPXJHTN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 101000937544 Homo sapiens Beta-2-microglobulin Proteins 0.000 description 2
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000913079 Homo sapiens IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 2
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 2
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZBVBOKASHNXAD-NAKRPEOUSA-N Ile-Val-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JZBVBOKASHNXAD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N Leu-Ala-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N Leu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- KXODZBLFVFSLAI-AVGNSLFASA-N Leu-His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CC1=CN=CN1 KXODZBLFVFSLAI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- SYRTUBLKWNDSDK-DKIMLUQUSA-N Leu-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SYRTUBLKWNDSDK-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 2
- PJWOOBTYQNNRBF-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N PJWOOBTYQNNRBF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSFQPRLZAUXXPT-GARJFASQSA-N Lys-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O KSFQPRLZAUXXPT-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- MSSJJDVQTFTLIF-KBPBESRZSA-N Lys-Phe-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(O)=O MSSJJDVQTFTLIF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- JHNOXVASMSXSNB-WEDXCCLWSA-N Lys-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O JHNOXVASMSXSNB-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 2
- OSOLWRWQADPDIQ-DCAQKATOSA-N Met-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OSOLWRWQADPDIQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- CEGVMWAVGBRVFS-XGEHTFHBSA-N Met-Cys-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CEGVMWAVGBRVFS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- RATXDYWHIYNZLE-DCAQKATOSA-N Met-Lys-Cys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RATXDYWHIYNZLE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KSIPKXNIQOWMIC-RCWTZXSCSA-N Met-Thr-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KSIPKXNIQOWMIC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 2
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- VADLTGVIOIOKGM-BZSNNMDCSA-N Phe-His-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CN=CN1 VADLTGVIOIOKGM-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- JRQCDSNPRNGWRG-AVGNSLFASA-N Pro-His-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 JRQCDSNPRNGWRG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- LPGSNRSLPHRNBW-AVGNSLFASA-N Pro-His-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C([O-])=O)NC(=O)[C@H]1[NH2+]CCC1)C1=CN=CN1 LPGSNRSLPHRNBW-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- AWQGDZBKQTYNMN-IHRRRGAJSA-N Pro-Phe-Asp Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O AWQGDZBKQTYNMN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N Ser-Glu-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O YRBGKVIWMNEVCZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 2
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- QYDKSNXSBXZPFK-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYDKSNXSBXZPFK-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 2
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 2
- FRQRWAMUESPWMT-HSHDSVGOSA-N Thr-Trp-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N)O FRQRWAMUESPWMT-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 description 2
- NMCBVGFGWSIGSB-NUTKFTJISA-N Trp-Ala-Leu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N NMCBVGFGWSIGSB-NUTKFTJISA-N 0.000 description 2
- RWTFCAMQLFNPTK-UMPQAUOISA-N Trp-Val-Thr Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)=CNC2=C1 RWTFCAMQLFNPTK-UMPQAUOISA-N 0.000 description 2
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 2
- PDASTHRLDFOZMG-JYJNAYRXSA-N Val-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 PDASTHRLDFOZMG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 2
- 238000011230 antibody-based therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 244000309743 astrovirus Species 0.000 description 2
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 2
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 208000018459 dissociative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 2
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 102000053350 human FCGR3B Human genes 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001597 immobilized metal affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 108010076756 leucyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 2
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012770 revaccination Methods 0.000 description 2
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 2
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 2
- 108010005652 splenotritin Proteins 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000014599 transmission of virus Effects 0.000 description 2
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 2
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CI)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCC(C=C1)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoylamino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)C=CC1=O IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTOJFFHGPLIVKC-YAFCTCPESA-N (2e)-3-ethyl-2-[(z)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound S\1C2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N(CC)C/1=N/N=C1/SC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N1CC ZTOJFFHGPLIVKC-YAFCTCPESA-N 0.000 description 1
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=C1 DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CI)C=C1 CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLSAPDZWVFWUTL-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CC(=O)NC1=O BLSAPDZWVFWUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-methyl-7h-purine-6-thione Chemical compound S=C1N(C)C(N)=NC2=C1NC=N2 FBUTXZSKZCQABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDXQWYKOKYUQDN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound OC1CC(=O)NC1=O JDXQWYKOKYUQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XCVRVWZTXPCYJT-BIIVOSGPSA-N Ala-Asn-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N XCVRVWZTXPCYJT-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- BEMGNWZECGIJOI-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BEMGNWZECGIJOI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JDIQCVUDDFENPU-ZKWXMUAHSA-N Ala-His-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CNC=N1 JDIQCVUDDFENPU-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- NJWJSLCQEDMGNC-MBLNEYKQSA-N Ala-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C)N)O NJWJSLCQEDMGNC-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- LBFXVAXPDOBRKU-LKTVYLICSA-N Ala-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LBFXVAXPDOBRKU-LKTVYLICSA-N 0.000 description 1
- VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Lys Natural products NCCCCC(NC(=O)C(N)C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DYJJJCHDHLEFDW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N Ala-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LSMDIAAALJJLRO-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- PHQXWZGXKAFWAZ-ZLIFDBKOSA-N Ala-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 PHQXWZGXKAFWAZ-ZLIFDBKOSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N Arg-Arg-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SQKPKIJVWHAWNF-DCAQKATOSA-N Arg-Asp-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SQKPKIJVWHAWNF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MTANSHNQTWPZKP-KKUMJFAQSA-N Arg-Gln-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O MTANSHNQTWPZKP-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UPKMBGAAEZGHOC-RWMBFGLXSA-N Arg-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O UPKMBGAAEZGHOC-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- UZGFHWIJWPUPOH-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UZGFHWIJWPUPOH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BKDDABUWNKGZCK-XHNCKOQMSA-N Asn-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O BKDDABUWNKGZCK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- PLVAAIPKSGUXDV-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)C(=O)N PLVAAIPKSGUXDV-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OPEPUCYIGFEGSW-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OPEPUCYIGFEGSW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XVBDDUPJVQXDSI-PEFMBERDSA-N Asn-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XVBDDUPJVQXDSI-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- PLTGTJAZQRGMPP-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O PLTGTJAZQRGMPP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KDFQZBWWPYQBEN-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N KDFQZBWWPYQBEN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FANQWNCPNFEPGZ-WHFBIAKZSA-N Asp-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O FANQWNCPNFEPGZ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SBHUBSDEZQFJHJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O SBHUBSDEZQFJHJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BFOYULZBKYOKAN-OLHMAJIHSA-N Asp-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BFOYULZBKYOKAN-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VSMYBNPOHYAXSD-GUBZILKMSA-N Asp-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VSMYBNPOHYAXSD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZBYLEBZCVKLPCY-FXQIFTODSA-N Asp-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZBYLEBZCVKLPCY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AWPWHMVCSISSQK-QWRGUYRKSA-N Asp-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O AWPWHMVCSISSQK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- XWKBWZXGNXTDKY-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XWKBWZXGNXTDKY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 1
- 108090000363 Bacterial Luciferases Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 101100454808 Caenorhabditis elegans lgg-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 102000011413 Chondroitinases and Chondroitin Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108010023736 Chondroitinases and Chondroitin Lyases Proteins 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 241000204955 Colorado tick fever virus Species 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 108700032819 Croton tiglium crotin II Proteins 0.000 description 1
- DCJNIJAWIRPPBB-CIUDSAMLSA-N Cys-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N DCJNIJAWIRPPBB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HRJLVSQKBLZHSR-ZLUOBGJFSA-N Cys-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HRJLVSQKBLZHSR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- CPTUXCUWQIBZIF-ZLUOBGJFSA-N Cys-Asn-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CPTUXCUWQIBZIF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- ALNKNYKSZPSLBD-ZDLURKLDSA-N Cys-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O ALNKNYKSZPSLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- FNXOZWPPOJRBRE-XGEHTFHBSA-N Cys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CS)N)O FNXOZWPPOJRBRE-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 101800000585 Diphtheria toxin fragment A Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 101710140859 E3 ubiquitin ligase TRAF3IP2 Proteins 0.000 description 1
- 102100026620 E3 ubiquitin ligase TRAF3IP2 Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710945 Eastern equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 206010066919 Epidemic polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 108010021470 Fc gamma receptor IIC Proteins 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N Gln-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- IKDOHQHEFPPGJG-FXQIFTODSA-N Gln-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IKDOHQHEFPPGJG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BLOXULLYFRGYKZ-GUBZILKMSA-N Gln-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O BLOXULLYFRGYKZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KDXKFBSNIJYNNR-YVNDNENWSA-N Gln-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KDXKFBSNIJYNNR-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- MAGNEQBFSBREJL-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MAGNEQBFSBREJL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DRDSQGHKTLSNEA-GLLZPBPUSA-N Gln-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DRDSQGHKTLSNEA-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- PODFFOWWLUPNMN-DCAQKATOSA-N Gln-His-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PODFFOWWLUPNMN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GQZDDFRXSDGUNG-YVNDNENWSA-N Gln-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GQZDDFRXSDGUNG-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N Gln-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- BZULIEARJFRINC-IHRRRGAJSA-N Gln-Phe-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N BZULIEARJFRINC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LKDIBBOKUAASNP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N Glu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KRGZZKWSBGPLKL-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N KRGZZKWSBGPLKL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N Glu-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RBXSZQRSEGYDFG-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBXSZQRSEGYDFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WXONSNSSBYQGNN-AVGNSLFASA-N Glu-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WXONSNSSBYQGNN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KIEICAOUSNYOLM-NRPADANISA-N Glu-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIEICAOUSNYOLM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 102100022624 Glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- PHONXOACARQMPM-BQBZGAKWSA-N Gly-Ala-Met Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PHONXOACARQMPM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N Gly-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- DWUKOTKSTDWGAE-BQBZGAKWSA-N Gly-Asn-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DWUKOTKSTDWGAE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- CQIIXEHDSZUSAG-QWRGUYRKSA-N Gly-His-His Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 CQIIXEHDSZUSAG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N Gly-Leu-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O CCBIBMKQNXHNIN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VBOBNHSVQKKTOT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HHRODZSXDXMUHS-LURJTMIESA-N Gly-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)NCC([O-])=O HHRODZSXDXMUHS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N Gly-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN LCRDMSSAKLTKBU-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- YXTFLTJYLIAZQG-FJXKBIBVSA-N Gly-Thr-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YXTFLTJYLIAZQG-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 1
- PYFIQROSWQERAS-LBPRGKRZSA-N Gly-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 PYFIQROSWQERAS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- VCDNHBNNPCDBKV-DLOVCJGASA-N His-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N VCDNHBNNPCDBKV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- FYTCLUIYTYFGPT-YUMQZZPRSA-N His-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FYTCLUIYTYFGPT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BDFCIKANUNMFGB-PMVVWTBXSA-N His-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BDFCIKANUNMFGB-PMVVWTBXSA-N 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- GUXQAPACZVVOKX-AVGNSLFASA-N His-Lys-Gln Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N GUXQAPACZVVOKX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N His-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 1
- 101000610215 Homo sapiens Adenylyl-sulfate kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000974731 Homo sapiens Small conductance calcium-activated potassium channel protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000598171 Human adenovirus sp. Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220561141 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase_G16D_mutation Human genes 0.000 description 1
- CYHYBSGMHMHKOA-CIQUZCHMSA-N Ile-Ala-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N CYHYBSGMHMHKOA-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- ASCFJMSGKUIRDU-ZPFDUUQYSA-N Ile-Arg-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ASCFJMSGKUIRDU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- JRYQSFOFUFXPTB-RWRJDSDZSA-N Ile-Gln-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N JRYQSFOFUFXPTB-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- QHGBCRCMBCWMBJ-UHFFFAOYSA-N Ile-Glu-Ala-Lys Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCCN QHGBCRCMBCWMBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXHYGGZJOCAFR-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N LPXHYGGZJOCAFR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- WYUHAXJAMDTOAU-IAVJCBSLSA-N Ile-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N WYUHAXJAMDTOAU-IAVJCBSLSA-N 0.000 description 1
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- NAFIFZNBSPWYOO-RWRJDSDZSA-N Ile-Thr-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N NAFIFZNBSPWYOO-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- ANTFEOSJMAUGIB-KNZXXDILSA-N Ile-Thr-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N ANTFEOSJMAUGIB-KNZXXDILSA-N 0.000 description 1
- DGTOKVBDZXJHNZ-WZLNRYEVSA-N Ile-Thr-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N DGTOKVBDZXJHNZ-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- AUIYHFRUOOKTGX-UKJIMTQDSA-N Ile-Val-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N AUIYHFRUOOKTGX-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- KXUKTDGKLAOCQK-LSJOCFKGSA-N Ile-Val-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O KXUKTDGKLAOCQK-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- APQYGMBHIVXFML-OSUNSFLBSA-N Ile-Val-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N APQYGMBHIVXFML-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 241000711804 Infectious hematopoietic necrosis virus Species 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 244000308605 Irvingia smithii Species 0.000 description 1
- 235000002222 Irvingia smithii Nutrition 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000712890 Junin mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000045576 Lactoperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 241000712902 Lassa mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N Leu-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GRZSCTXVCDUIPO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FGNQZXKVAZIMCI-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FGNQZXKVAZIMCI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPTAQBNUFKTJKA-BJDJZHNGSA-N Leu-Cys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PPTAQBNUFKTJKA-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N Leu-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DBSLVQBXKVKDKJ-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DBSLVQBXKVKDKJ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- LIINDKYIGYTDLG-PPCPHDFISA-N Leu-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LIINDKYIGYTDLG-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N Leu-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NRFGTHFONZYFNY-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- PPQRKXHCLYCBSP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N PPQRKXHCLYCBSP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N Leu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IEWBEPKLKUXQBU-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN OTXBNHIUIHNGAO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- DCGXHWINSHEPIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DCGXHWINSHEPIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N Leu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- ONPJGOIVICHWBW-BZSNNMDCSA-N Leu-Lys-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 ONPJGOIVICHWBW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- CPONGMJGVIAWEH-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Ala Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CPONGMJGVIAWEH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- INCJJHQRZGQLFC-KBPBESRZSA-N Leu-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O INCJJHQRZGQLFC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 DRWMRVFCKKXHCH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- YUTNOGOMBNYPFH-XUXIUFHCSA-N Leu-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YUTNOGOMBNYPFH-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VDIARPPNADFEAV-WEDXCCLWSA-N Leu-Thr-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O VDIARPPNADFEAV-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- URHJPNHRQMQGOZ-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O URHJPNHRQMQGOZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100029206 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-c Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 1
- NQCJGQHHYZNUDK-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CCCN=C(N)N NQCJGQHHYZNUDK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZQCVMVCVPFYXHZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZQCVMVCVPFYXHZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HWMZUBUEOYAQSC-DCAQKATOSA-N Lys-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HWMZUBUEOYAQSC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DTUZCYRNEJDKSR-NHCYSSNCSA-N Lys-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN DTUZCYRNEJDKSR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- JZMGVXLDOQOKAH-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O JZMGVXLDOQOKAH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HAUUXTXKJNVIFY-ONGXEEELSA-N Lys-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAUUXTXKJNVIFY-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IZJGPPIGYTVXLB-FQUUOJAGSA-N Lys-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IZJGPPIGYTVXLB-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 1
- WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WRODMZBHNNPRLN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PIXVFCBYEGPZPA-JYJNAYRXSA-N Lys-Phe-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N PIXVFCBYEGPZPA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PLOUVAYOMTYJRG-JXUBOQSCSA-N Lys-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PLOUVAYOMTYJRG-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 241000711828 Lyssavirus Species 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000712898 Machupo mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 241001058043 Mamastrovirus Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 description 1
- QEVRUYFHWJJUHZ-DCAQKATOSA-N Met-Ala-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QEVRUYFHWJJUHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QDMUMFDBUVOZOY-GUBZILKMSA-N Met-Arg-Cys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QDMUMFDBUVOZOY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WGBMNLCRYKSWAR-DCAQKATOSA-N Met-Asp-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN WGBMNLCRYKSWAR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NSMXRFMGZYTFEX-KJEVXHAQSA-N Met-Thr-Tyr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N)O NSMXRFMGZYTFEX-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- QAVZUKIPOMBLMC-AVGNSLFASA-N Met-Val-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QAVZUKIPOMBLMC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 244000302512 Momordica charantia Species 0.000 description 1
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 1
- 241000700627 Monkeypox virus Species 0.000 description 1
- 241001590997 Moolgarda engeli Species 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000710908 Murray Valley encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 101000913073 Mus musculus High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTBIAPVQQBCLFP-UHFFFAOYSA-N N.N.N.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O Chemical compound N.N.N.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O WTBIAPVQQBCLFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047562 NGR peptide Proteins 0.000 description 1
- 101800001030 Non-structural protein 2A Proteins 0.000 description 1
- 101710144111 Non-structural protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101800001020 Non-structural protein 4A Proteins 0.000 description 1
- 101800001019 Non-structural protein 4B Proteins 0.000 description 1
- 101710144121 Non-structural protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 241001263478 Norovirus Species 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000710944 O'nyong-nyong virus Species 0.000 description 1
- 241000238413 Octopus Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 241000725177 Omsk hemorrhagic fever virus Species 0.000 description 1
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 241000150218 Orthonairovirus Species 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- 206010056332 Panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- FPTXMUIBLMGTQH-ONGXEEELSA-N Phe-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FPTXMUIBLMGTQH-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- KIAWKQJTSGRCSA-AVGNSLFASA-N Phe-Asn-Glu Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KIAWKQJTSGRCSA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- CJAHQEZWDZNSJO-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CJAHQEZWDZNSJO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N Phe-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- YUPRIZTWANWWHK-DZKIICNBSA-N Phe-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N YUPRIZTWANWWHK-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- 241000713137 Phlebovirus Species 0.000 description 1
- 101100413173 Phytolacca americana PAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241000711902 Pneumovirus Species 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 201000009754 Powassan encephalitis Diseases 0.000 description 1
- ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N Pro-Arg-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ILMLVTGTUJPQFP-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ILMLVTGTUJPQFP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RMODQFBNDDENCP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AJBQTGZIZQXBLT-STQMWFEESA-N Pro-Phe-Gly Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 AJBQTGZIZQXBLT-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- HRIXMVRZRGFKNQ-HJGDQZAQSA-N Pro-Thr-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HRIXMVRZRGFKNQ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- FDMCIBSQRKFSTJ-RHYQMDGZSA-N Pro-Thr-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FDMCIBSQRKFSTJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N Pro-Trp-Thr Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 239000012564 Q sepharose fast flow resin Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000122129 Roseolovirus Species 0.000 description 1
- 201000007009 Ross river fever Diseases 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000369757 Sapovirus Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- MMGJPDWSIOAGTH-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MMGJPDWSIOAGTH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HRNQLKCLPVKZNE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QGMLKFGTGXWAHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N Ser-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UGGWCAFQPKANMW-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UGGWCAFQPKANMW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XVWDJUROVRQKAE-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=CC=C1 XVWDJUROVRQKAE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OSFZCEQJLWCIBG-BZSNNMDCSA-N Ser-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OSFZCEQJLWCIBG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 241000710888 St. Louis encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- XDARBNMYXKUFOJ-GSSVUCPTSA-N Thr-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XDARBNMYXKUFOJ-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- GUZGCDIZVGODML-NKIYYHGXSA-N Thr-Gln-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O GUZGCDIZVGODML-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- KBLYJPQSNGTDIU-LOKLDPHHSA-N Thr-Glu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KBLYJPQSNGTDIU-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 1
- NIEWSKWFURSECR-FOHZUACHSA-N Thr-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NIEWSKWFURSECR-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- UJQVSMNQMQHVRY-KZVJFYERSA-N Thr-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UJQVSMNQMQHVRY-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N Thr-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- NHQVWACSJZJCGJ-FLBSBUHZSA-N Thr-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NHQVWACSJZJCGJ-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 1
- FBQHKSPOIAFUEI-OWLDWWDNSA-N Thr-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FBQHKSPOIAFUEI-OWLDWWDNSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 1
- CURFABYITJVKEW-QTKMDUPCSA-N Thr-Val-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O CURFABYITJVKEW-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 208000004006 Tick-borne encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- IBBBOLAPFHRDHW-BPUTZDHNSA-N Trp-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N IBBBOLAPFHRDHW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- WMBFONUKQXGLMU-WDSOQIARSA-N Trp-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N WMBFONUKQXGLMU-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- PWPJLBWYRTVYQS-PMVMPFDFSA-N Trp-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWPJLBWYRTVYQS-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- JZSLIZLZGWOJBJ-PMVMPFDFSA-N Trp-Phe-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N JZSLIZLZGWOJBJ-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- RKISDJMICOREEL-QRTARXTBSA-N Trp-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N RKISDJMICOREEL-QRTARXTBSA-N 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- LOOCQRRBKZTPKO-AVGNSLFASA-N Tyr-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 LOOCQRRBKZTPKO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MVFQLSPDMMFCMW-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O MVFQLSPDMMFCMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XYNFFTNEQDWZNY-ULQDDVLXSA-N Tyr-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N XYNFFTNEQDWZNY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SMUWZUSWMWVOSL-JYJNAYRXSA-N Tyr-Val-Met Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N SMUWZUSWMWVOSL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101150117115 V gene Proteins 0.000 description 1
- 244000000188 Vaccinium ovalifolium Species 0.000 description 1
- XQVRMLRMTAGSFJ-QXEWZRGKSA-N Val-Asp-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N XQVRMLRMTAGSFJ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- FRUYSSRPJXNRRB-GUBZILKMSA-N Val-Cys-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N FRUYSSRPJXNRRB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- NXRAUQGGHPCJIB-RCOVLWMOSA-N Val-Gly-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NXRAUQGGHPCJIB-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- PMDOQZFYGWZSTK-LSJOCFKGSA-N Val-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)C(C)C PMDOQZFYGWZSTK-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- CPGJELLYDQEDRK-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CPGJELLYDQEDRK-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- DJQIUOKSNRBTSV-CYDGBPFRSA-N Val-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N DJQIUOKSNRBTSV-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- OTJMMKPMLUNTQT-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OTJMMKPMLUNTQT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- UOUIMEGEPSBZIV-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UOUIMEGEPSBZIV-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PDDJTOSAVNRJRH-UNQGMJICSA-N Val-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O PDDJTOSAVNRJRH-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N Val-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 240000001866 Vernicia fordii Species 0.000 description 1
- 241000369696 Vesivirus Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 1
- 206010051511 Viral diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 1
- 241000710951 Western equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 108010001818 alpha-sarcin Proteins 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010010430 asparagine-proline-alanine Proteins 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- 125000001314 canonical amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 description 1
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012219 cassette mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 1
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 201000003740 cowpox Diseases 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229930191339 dianthin Natural products 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- ZLFRJHOBQVVTOJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl hexanediimidate Chemical compound COC(=N)CCCCC(=N)OC ZLFRJHOBQVVTOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 108010028531 enomycin Proteins 0.000 description 1
- YYXLGGIKSIZHSF-UHFFFAOYSA-N ethene;furan-2,5-dione Chemical compound C=C.O=C1OC(=O)C=C1 YYXLGGIKSIZHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 108010019832 glycyl-asparaginyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000047279 human B2M Human genes 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 108010048296 hyaluronidase PH-20 Proteins 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940044700 hylenex Drugs 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940124452 immunizing agent Drugs 0.000 description 1
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N larotaxel dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 108010047926 leucyl-lysyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 108010026228 mRNA guanylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 108010029942 microperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001293 nucleolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 1
- 229950001094 ortataxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-OUBTZVSYSA-N oxygen-17 atom Chemical compound [17O] QVGXLLKOCUKJST-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 108010076042 phenomycin Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 1
- 108010054442 polyalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000012743 protein tagging Effects 0.000 description 1
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000007420 radioactive assay Methods 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[11-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)undecanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCCCCCCN1C(=O)C=CC1=O MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N thiolan-2-imine Chemical compound N=C1CCCS1 CNHYKKNIIGEXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N toluene 2,6-diisocyanate Chemical compound CC1=C(N=C=O)C=CC=C1N=C=O RUELTTOHQODFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N trichothecene Chemical compound C12([C@@]3(CC[C@H]2OC2C=C(CCC23C)C)C)CO1 LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N 0.000 description 1
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002164 tyrosine receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241000007181 unidentified human coronavirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
- C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
- C07K16/1081—Togaviridae, e.g. flavivirus, rubella virus, hog cholera virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/734—Complement-dependent cytotoxicity [CDC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой антитела к вирусу Денге. Изобретение позволяет получить терапевтическое средство на основе антител к вирусу Денге, которые не повышают риск антителозависимого усиления инфекции. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 28 ил., 4 табл., 6 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к антителам к вирусу денге и способам их применения. Настоящее изобретение относится также к полипептидам, содержащим варианты Fc-областей, и способам их применения.
Предпосылки создания изобретения
Лихорадка денге представляет собой наиболее широко распространенное во всем мире переносимое членистоногими вирусное заболевание. Вирус, вызывающий лихорадку денге (который в настоящем описании обозначен как DENV) можно подразделять на четыре различных инфекционных серотипа (серовара), а именно DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4. Симптомы вызываемой вирусом денге инфекции включают лихорадку, мышечную боль, головную боль, низкие количества тромбоцитов и низкие количества лейкоцитов, коагулопатию, кровотечения и транссудацию, которые могут приводить к шоковому синдрому денге. Если индивидуум контактирует с вирусом денге после предшествующей денге-инфекции, то антивирусные антитела могут усиливать поглощение вируса клетками и пациент подвергается более высокому риску развития серьезной формы лихорадки денге. Однако серьезные формы лихорадки денге могут возникать также и при первой инфекции.
Хотя лихорадка денге является наиболее распространенным переносимым членистоногими вирусным заболеванием, до настоящего времени нет лекарственных средств, пригодных для ее лечения. Подходы, направленные на борьбу с заболеванием, представляющим собой лихорадку денге, в основном были направлены на предупреждение инфекции и/или на лечение с целью облегчения симптомов.
Таким образом, существует необходимость в создании агентов средств, которые могут нейтрализовать и/или связываться по меньшей мере с одним серотипом денге. В последние годы несколько групп исследователей опубликовали данные о нейтрализующих антителах к DENV (см., например, WO 2012/082073, WO 2013/089647, WO 2013/151764, WO 2013/173348, WO 2014/025546, WO 2015/123362, WO 2015/122995 и WO 2016/012800). Однако все еще существует необходимость в антителах с более высокими терапевтическими свойствами.
В настоящее время разрабатываются вакцины и терапевтические средства на основе антител для предупреждения и лечения вирусной инфекции. Однако основанные на применении антител методы лечения не свободны от рисков. Одним из таких рисков является антителозависимое усиление инфекции (ADE), которое происходит, когда не обладающие нейтрализующей способностью противовирусные антитела облегчают проникновение вируса в клетки-хозяева, что приводит к повышению инфективности в клетках (Expert Rev Anti Infect Ther, 11, 2013, сс. 1147-1157). Наиболее распространенный механизм ADE заключается во взаимодействии комплекса вирус-антитело посредством Fc-области антитела с Fc-рецепторами (FcR) на клеточной поверхности. Слабая в обычных условиях вирусная инфекция может усиливаться в результате ADE, переходя в угрожающее жизни заболевание. Опубликованы данные о том, что антитело к DENV с мутациями в Fc-области, которые препятствуют связыванию с FcγR, не обладают способностью усиливать инфекцию DENV (WO 2010/043977). Однако, все еще существует необходимость в терапевтических средствах на основе антител, которые не повышают риск антителозависимого усиления инфекции.
Краткое изложение сущности изобретения
В изобретении предложены антитела к DENV, полипептиды, содержащие варианты Ес-областей и способы их применения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное антитело к DENV, предлагаемое в настоящем изобретении, связывается с белком Е DENV. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к DENV, предлагаемое в изобретении, содержит:
(a) (I) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность GGX1ALFYDSYTTPX2DX3GSWWFDP, в которой X1 обозначает R или Е, X2 обозначает R или F, Х3 обозначает G, D или L (SEQ ID NO: 42), (II) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность QQFX1X2LPIT, в которой X1 обозначает D, S или Е, Х2 обозначает D или A (SEQ ID NO: 45), и (III) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность VINPRGGSX1X2SAQKFQG, в которой X1 обозначает Т или R, Х2 обозначает А или R (SEQ ID NO: 41);
(б) (I) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SX1YX2H, в которой X1 обозначает N или Y, Х2 обозначает I или М (SEQ ID NO: 40), (II) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность VINPRGGSX1X2SAQKFQG, в которой X1 обозначает Т или R, Х2 обозначает А или R (SEQ ID NO: 41), и (III) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность GGX1ALFYDSYTTPX2DX3GSWWFDP, в которой X1 обозначает R или Е, Х2 обозначает R или F, Х3 обозначает G, D или L (SEQ ID NO: 42);
(в) (I) HVR-H1 содержащий аминокислотную последовательность SX1YX2H, в которой X1 обозначает N или Y, Х2 обозначает I или М (SEQ ID NO: 40), (II) HVR-H2 содержащий аминокислотную последовательность VINPRGGSX1X2SAQKFQG, в которой X1 обозначает Т или R, X2 обозначает А или R (SEQ ID NO: 41), (III) HVR-H3 содержащий аминокислотную последовательность GGX1ALFYDSYTTPX2DX3GSWWFDP, в которой X1 обозначает R или Е, Х2 обозначает R или F, Х3 обозначает G, D или L (SEQ ID NO: 42), (IV) HVR-L1 содержащий аминокислотную последовательность QASQX1IRX2YLN, в которой X1 обозначает D или Е, Х2 обозначает K или Q (SEQ ID NO: 43); (V) HVR-L2 содержащий аминокислотную последовательность DASX1LKX2, в которой X1 обозначает N или Е, Х2 обозначает Т или F (SEQ ID NO: 44); и (V) HVR-L3 содержащий аминокислотную последовательность QQFX1X2LPIT, в которой X1 обозначает D, S или Е, Х2 обозначает D или А (SEQ ID NO: 45); или
(г) (I) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность QASQX1IRX2YLN, в которой X1 обозначает D или Е, Х2 обозначает K или Q (SEQ ID NO: 43); (II) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность DASX1LKX2, в которой X1 обозначает N или Е, Х2 обозначает Т или F (SEQ ID NO: 44); и (III) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность QQFX1X2LPIT, в которой X1 обозначает D, S или E, Х2 обозначает D или A (SEQ ID NO: 45). В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело, предлагаемое в изобретении, не представляет собой антитело, содержащее (I) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, (II) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, (III) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, (IV) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (V) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, и (VI) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27.
В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное антитело к DENV, предлагаемое в изобретении, содержит:
(а) (I) HVR-H3 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6, (II) HVR-L3 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10, и (III) HVR-H2 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6;
(б) (I) HVR-H1 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6, (II) HVR-H2 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6, и (III) HVR-H3 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6;
(в) (I) HVR-H1 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6, (II) HVR-H2 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6, (III) HVR-H3 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6, (IV) HVR-L1 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10; (V) HVR-L2 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NOs: 8-10; и (VI) HVR-L3 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10;
(г) (I) HVR-L1 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10; (II) HVR-L2 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10; и (III) HVR-L3 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10; или
(д) (I) HVR-H1 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6, (II) HVR-H2 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6, (III) HVR-H3 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6, (IV) HVR-L1 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 7; (V) HVR-L2 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 7; и (VI) HVR-L3 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 7.
В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело, предлагаемое в изобретении, не представляет собой антитело, содержащее (I) HVR-H1 из последовательности VH SEQ ID NO: 1, (II) HVR-H2 HVR-H1 из последовательности VH SEQ ID NO: 1, (III) HVR-H3 HVR-H1 из последовательности VH SEQ ID NO: 1, (IV) HVR-L1 HVR-H1 из последовательности VL SEQ ID NO: 7, (V) HVR-L2 из последовательности VL SEQ ID NO: 7, и (VI) HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 7.
В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное антитело, предлагаемое в настоящем изобретении, дополнительно содержит каркасный участок вариабельного домена тяжелой цепи FR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, FR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32, FR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33 или 34, FR4, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное антитело, предлагаемое в настоящем изобретении, дополнительно содержит каркасный участок вариабельного домена легкой цепи FR1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, FR2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, FR3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, FR4, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 39.
В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное антитело, предлагаемое в настоящем изобретении, содержит (а) последовательность VH, идентичную по меньшей мере на 95% аминокислотной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6; (б) последовательность VL, идентичную по меньшей мере на 95% аминокислотной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10; (в) последовательность VH, представленную в одной из SEQ ID NO: 2-6, и последовательность VL, представленную в одной из SEQ ID NO: 8-10; или (г) последовательность VH, представленную в одной из SEQ ID NO: 2-6, и последовательность VL, представленную в SEQ ID NO: 7.
В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное антитело к DENV, предлагаемое в настоящем изобретении, представляет собой моноклональное антитело. В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное антитело к DENV, предлагаемое в настоящем изобретении, представляет собой человеческое, гуманизированное или химерное антитело. В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное антитело, предлагаемое в изобретении, представляет собой фрагмент антитела, который связывается с DENV или белком Е DENV. В некоторых вариантах осуществления изобретения выделенное антитело к DENV, предлагаемое в настоящем изобретении, представляет собой полноразмерное антитело IgG-класса.
В некоторых вариантах осуществления изобретения Fc-область антитела к DENV, предлагаемого в настоящем изобретении, содержит Ala в положении 234 и Ala в положении 235 согласно EU-нумерации. В некоторых вариантах осуществления изобретения Fc-область антитела к DENV, предлагаемого в настоящем изобретении, можно выбирать из вариантов Fc-областей, представленных в настоящем описании.
В изобретении предложены также выделенные нуклеиновые кислоты, которые кодируют антитело к DENV, предлагаемое в настоящем изобретении. В изобретении предложены также клетки-хозяева, которые содержат нуклеиновую кислоту, предлагаемую в настоящем изобретении. В изобретении предложен также способ получения антитела, который включает культивирование клетки-хозяина, предлагаемой в настоящем изобретении, с получением антитела.
В изобретении предложена также фармацевтическая композиция, которая содержит антитело к DENV, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель.
Антитела к DENV, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять в качестве лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитела к DENV, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения инфекции DENV.
Антитела к DENV, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для приготовления лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство предназначено для лечения инфекции DENV.
В изобретении предложен также способ лечения индивидуума, инфицированного DENV. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает введение индивидууму в эффективном количестве антитела к DENV, предлагаемого в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ дополнительно включает введение индивидууму дополнительного терапевтического средства, например, описанного ниже.
В некоторых вариантах осуществления изобретения вариант Fc-области, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит по меньшей мере одно аминокислотное изменение в родительской Fc-области. В других вариантах осуществления изобретения вариант Fc-области обладает существенно сниженной FcγR-связывающей активностью по сравнению с родительской Fc-областью. В других вариантах осуществления изобретения вариант Fc-области не обладает существенно сниженной C1q-связывающей активностью по сравнению с родительской Fc-областью.
В некоторых вариантах осуществления изобретения вариант Fc-области, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит Ala в положении 234, Ala в положении 235 согласно EU-нумерации. В других вариантах осуществления изобретения вариант Fc-области содержит аминокислотные изменения в одном из следующих положений (а)-(в): (а) положения 267, 268 и 324, (б) положения 236, 267, 268, 324 и 332, и (в) положения 326 и 333 согласно EU-нумерации.
В некоторых вариантах осуществления изобретения вариант Fc-области, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит аминокислоты, выбранные из группы, состоящей из: (a) Glu в положении 267, (б) Phe в положении 268, (в) Thr в положении 324, (г) Ala в положении 236, (д) Glu в положении 332, (е) Ala, Asp, Glu, Met или Trp в положении 326 и (ж) Ser в положении 333 согласно EU-нумерации.
В некоторых вариантах осуществления изобретения вариант Fc-области, предлагаемый в настоящем изобретении, дополнительно содержит аминокислоты, выбранные из группы, состоящей из: (а) Ala в положении 434, (б) Ala в положении 434, Thr в положении 436, Arg в положении 438 и Glu в положении, (в) Leu в положении 428, Ala в положении 434, Thr в положении 436, Arg в положении 438 и Glu в положении 440, и (г) Leu в положении 428, Ala в положении 434, Arg в положении 438 и Glu в положении 440; согласно EU-нумерации.
В некоторых вариантах осуществления изобретения вариант Fc-области, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит любые из аминокислотных изменений, индивидуально или в комбинации, которые описаны в таблице 4. В некоторых вариантах осуществления изобретения родительская Fc-область, представленная в настоящем изобретении, происходит из человеческого IgG1. В изобретении предложен полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 51-59.
В некоторых вариантах осуществления изобретения полипептид, содержащий вариант Fc-области, предлагаемый в настоящем изобретении, представляет собой антитело. В других вариантах осуществления изобретения антитело представляет собой противовирусное антитело. В других вариантах осуществления изобретения антитело содержит вариабельную область, происходящую из антитела к DENV, представленного в настоящем описании.
В других вариантах осуществления изобретения антитело содержит:
(а) (I) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, (II) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, и (III) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13;
(б) (I) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, (II) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, и (III) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16;
(в) (I) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, (II) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, (III) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, (IV) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (V) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; и (VI) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27; или
(г) (I) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (II) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; и (III) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27.
В других вариантах осуществления изобретения антитело содержит:
(a) (I) HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, (II) HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 10, и (III) HVR-H2 из последовательности VH SEQ ID NO: 6;
(б) (I) HVR-H1 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, (II) HVR-H2 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, и (III) HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 6;
(в) (I) HVR-H1 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, (II) HVR-H2 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, (III) HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, (IV) HVR-L1 из последовательности VL SEQ ID NO: 10; (V) HVR-L2 из последовательности VL SEQ ID NO: 10; и (VI) HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 10;
(г) (I) HVR-L1 из последовательности VL SEQ ID NO: 10; (II) HVR-L2 из последовательности VL SEQ ID NO: 10; и (III) HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 10; или
(д) (I) HVR-H1 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, (II) HVR-H2 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, (III) HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, (IV) HVR-L1 из последовательности VL SEQ ID NO: 7; (V) HVR-L2 из последовательности VL SEQ ID NO: 7; и (VI) HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 7;
В изобретении предложены также выделенные нуклеиновые кислоты, кодирующие полипептид, который содержит вариант Fc-области, предлагаемый в настоящем изобретении. В изобретении предложены также клетки-хозяева, которые содержат нуклеиновую кислоту, предлагаемую в настоящем изобретении. В изобретении предложен также способ получения полипептида, содержащего вариант Fc-области, который включает культивирование хозяина, предлагаемого в настоящем изобретении, с получением полипептида.
В изобретении предложена также фармацевтическая композиция, содержащая полипептид, который содержит вариант Fc-области, предлагаемый в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель.
Полипептиды, содержащие варианты Fc-областей, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять в качестве лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления изобретения полипептиды, которые содержат варианты Fc-областей, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения вирусной инфекции.
Полипептиды, которые содержат варианты Fc-областей предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для приготовления лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления изобретения лекарственное средство предназначено для лечения вирусной инфекции.
В изобретении предложен также способ лечения индивидуума, инфицированного вирусом. В некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает введение индивидууму в эффективном количестве полипептида, который содержит вариант Fc-области, предлагаемый в настоящем изобретении.
В изобретении предложено также антитело к DENV, представленное в настоящем описании, которое дополнительно содержит полипептид, который содержит вариант Fc-области, предлагаемый в настоящем изобретении.
Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу получения антитела, которое содержит: (a) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, (б) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15, (в) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, (г) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (д) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, и (е) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, где способ включает стадии, на которых:
(а) объединяют вариант последовательности VH, выбранный из группы, которая состоит из: 3СН1047 (SEQ ID NO: 6) и 3СН1049 (SEQ ID NO: 95), с последовательностью СН человеческого IgG1, выбранной из группы, которая состоит из: SG182 (SEQ ID NO: 46), SG1095 (SEQ ID NO: 54) и SG1106 (SEQ ID NO: 59);
(б) объединяют вариант последовательности VL, выбранный из группы, которая состоит из 3CL (SEQ ID NO: 7) и 3CL633 (SEQ ID NO: 98), с последовательностью человеческой CL SK1 (SEQ ID NO: 60);
(в) клонируют каждую из комбинаций в экспрессионном векторе;
(г) осуществляют экспрессию полученных экспрессионных векторов в котрансфектированных клетках (клетках-хозяевах); и
(д) очищают антитело, полученное на стадии (г).
Краткое описание чертежей
На чертежах показано:
на фиг. 1 (А)-(Г) - сенсограммы, характеризующие связывание антител к DENV 3С и 3Cam с белком Е DENV-1 (А), белком Е DENV-2 (Б), белком Е DENV-3 (В) и белком Е DENV-4 (Г), полученные с помощью системы BIACORE® согласно методу, описанному в примере 2;
на фиг. 2 - аффинности связывания антител с различными вариантами Fc-области с человеческим C1q, полученные согласно методу, описанному в примере 4. Связывающие активности измеряли с помощью ELISA. Тестировали следующие варианты Fc: WT, LALA + KWES, LALA + EFT + АЕ, LALA + EFT и LALA;
на фиг. 3 - аффинности связывания антител с различными вариантами Fc-области с человеческим C1q, полученные согласно методу, описанному в примере 4. Связывающие активности измеряли с помощью ELISA. Тестировали следующие варианты Fc: WT, LALA, LALA + KWES, LALA + KAES, LALA + KDES, LALA + KEES и LALA + KMES;
на фиг. 4 - аффинности связывания антител с различными вариантами Fc-области с человеческим C1q, полученные согласно методу, описанному в примере 4. Связывающие активности измеряли с помощью ELISA. Тестировали следующие варианты Fc: WT, LALA, LALA + АСТ3, LALA + АСТ5, LALA + KAES, LALA + АСТ3 + KAES и LALA + АСТ5 + KAES;
на фиг. 5 - аффинности связывания антител с различными вариантами Fc-области с человеческим C1q, полученные согласно методу, описанному в примере 4. Связывающие активности измеряли с помощью ELISA. Тестировали следующие варианты Fc: WT, LALA, LALA + АСТ3, LALA + ACT5, LALA + KAES, LALA + АСТ3 + KAES и LALA + ACT5 + KAES;
на фиг. 6 (а)-(з) - результаты анализа методом Biacore связывания вариантов Fc с человеческими FcγR, полученные согласно методу, описанному в примере 5. Тестировали следующие варианты Fc: WT (на чертеже обозначен как WT IgG), KWES, EFT + АЕ, EFT, KAES, LALA + KWES, LALA + EFT + АЕ, LALA + EFT, LALA, LALA + АСТ3, LALA + ACT5, LALA + KAES, LALA + KAES + АСТ3 и LALA + KAES + ACT5. Указанные варианты Fc тестировали в отношении связывания с FcγR, включающими: (а) человеческий FcγR1a, (б) аллельный вариант человеческого FcγR2a 167H, (в) аллельный вариант человеческого FcγR2a 167R, (г) человеческий FcγR2b, (д) аллельный вариант человеческого FcγR3a 158F, (е) аллельный вариант человеческого FcγR3a 158V, (ж) аллельный вариант человеческого FcγR3b NA1 и (з) аллельный вариант человеческого FcγR3b NA2. Каждый вариант Fc оценивали как в составе индивидуального антитела, имеющего вариант Fc (обозначено как «только Ат»), так и в составе иммунного комплекса, образованного антителом и тримерным антигеном CD154 (обозначен как CD154 IC);
на фиг. 7 (а)-(г) - результаты анализа методом Biacore связывания вариантов Fc с мышиными FcγR, полученные согласно методу, описанному в примере 5. Тестировали следующие варианты Fc: WT (на чертеже обозначен как WT IgG), KWES, EFT + АЕ, EFT, KAES, LALA + KWES, LALA + EFT + AE, LALA + EFT, LALA, LALA + АСТ3, LALA + ACT5, LALA + KAES, LALA + KAES + АСТ3 и LALA + KAES + ACT5. Указанные варианты Fc тестировали в отношении связывания с FcγR, включая: (а) мышиный FcγR1, (б) мышиный FcγR2b, (в) мышиный FcγR3 и (г) мышиный FcγR4. Каждый вариант Fc оценивали как в составе индивидуального антитела, имеющего вариант Fc (обозначено как «только Ат»), так и в составе иммунного комплекса, образованного антителом и тримерным антигеном CD154 (обозначен как CD154 IC);
на фиг. 8 - результаты анализа методом Biacore связывания вариантов Fc с человеческим FcRn, полученные согласно методу, описанному в примере 5. Тестировали следующие варианты Fc: WT (на чертеже обозначен как hIgG1), LALA, LALA + АСТ3, LALA + ACT5, LALA + KAES, LALA + KAES + АСТ3 и LALA + KAES + ACT5. Каждый вариант Fc оценивали как в составе индивидуального антитела, имеющего вариант Fc (обозначено как «только Ат»), так и в составе иммунного комплекса, образованного антителом и тримерным антигеном CD154 (обозначен как CD154 IC);
на фиг. 9 - результаты оценки виремии в день 3 после заражения вирусом DENV-2 мышей линии AG129, полученные согласно методу, описанному в примере 6. Антитела к DENV 3С и 3Cam в комбинации с вариантами Fc WT (обозначен как hIgG1), LALA и LALA + KAES, или ЗФР, применяемый в качестве отрицательного контроля, вводили в день 2 после заражения вирусом;
на фиг. 10 (А)-(Г) - сенсограммы, характеризующие связывание антител к DENV 3С и 3Cam2 с белком Е DENV-1 (А), белком Е DENV-2 (Б), белком Е DENV-3 (С) и белком Е DENV-4 (D), полученные с помощью системы BIACORE®, согласно методу, описанному в примере 2.
Подробное описание вариантов осуществления изобретения
Технологии и процедуры, которые описаны или на которые сделаны ссылки в настоящем описании, в целом хорошо известны специалистам в данной области, и их широко применяют с использованием общепринятых методологий, таких, например, как методы, описанные у Sambrook и др., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3-е изд., изд-во Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. 2001; Current Protocols in Molecular Biology (под ред. F.М. Ausubel и др., 2003); серии Methods in Enzymology (изд-во Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (под ред. M.J. MacPherson, B.D. Hames и G.R. Taylor, 1995), Antibodies, A Laboratory Manual, под ред. Harlow и Lane, 1988 и Animal Cell Culture (под ред. R.I. Freshney 1987); Oligonucleotide Synthesis (под ред. M.J. Gait, 1984); Methods in Molecular Biology, изд-во Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (под ред. J.E. Cellis, 1998) из-во Academic Press; Animal Cell Culture (под ред. R.I. Freshney, 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather и Р.Е. Roberts, 1998), изд-во Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (под ред. A. Doyle, J.B. Griffiths и D.G. Newell, 1993-8), изд-во J. Wiley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (под ред. D.M. Weir и С.С. Blackwell); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (под ред. J.M. Miller и М.Р. Calos, 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (под ред. Mullis и др., 1994); Current Protocols in Immunology (под ред. J.E. Coligan и др., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (изд-во Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C.A. Janeway и Р. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: A Practical Approach (под ред. D. Catty., изд-во IRL Press, 1988-1989); Monoclonal Antibodies: A Practical Approach (под ред. P. Shepherd и С. Dean, изд-во Oxford University Press, 2000); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow и D. Lane, изд-во Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (под ред. M. Zanetti и J.D. Capra, изд-во Harwood Academic Publishers, 1995); и Cancer: Principles and Practice of Oncology (под ред. V.T. DeVita и др., изд-во J.B. Lippincott Company, 1993).
I. Определения
Если не указано иное, то технические и научные понятия, применяемые в настоящем описании, имеют значения, хорошо известные обычному специалисту в области, в которой относится настоящее изобретение. У Singleton и др., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 2-ое изд., изд-во J. Wiley & Sons, New York, N.Y. 1994 и March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 4-ое изд., изд-во John Wiley & Sons, New York, N.Y. 1992, для специалистов в данной области представлено в целом толкование многих понятий, применяемых в настоящей заявке. Все процитированные в настоящем описании ссылки, включая заявки на патент и публикации, полностью включены в него в качестве ссылки.
Для интерпретации настоящего описания изобретения следует применять приведенные ниже понятия, и, если это возможно, понятия, применяемые в единственном числе, включают также их применение во множественном числе и наоборот. Должно быть очевидно, что применяемая в настоящем описании терминология представлена только для цели описания конкретных вариантов осуществления изобретения и не направлена на ограничение его объема. В том случае, если любое указанное ниже определение вступает в противоречие с указанным в любом документе, включенном в описание в качестве ссылки, то следует использовать указанное ниже определение.
Для целей настоящего описания «акцепторный человеческий каркасный участок» означает каркасный участок, который содержит аминокислотную последовательность каркасного участка вариабельного домена легкой цепи (VL) или каркасный участок вариабельного домена тяжелой цепи (VH), происходящую из каркасного участка человеческого иммуноглобулина или человеческого консенсусного каркасного участка, указанного ниже. Акцепторный человеческий каркасный участок, «происходящий из» каркасного участка человеческого иммуноглобулина или человеческого консенсусного каркасного участка, может иметь такую же аминокислотную последовательность или может содержать изменения в аминокислотной последовательности. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество аминокислотных изменений составляет 10 или менее, 9 или менее, 8 или менее, 7 или менее, 6 или менее, 5 или менее, 4 или менее, 3 или менее или 2 или менее. В некоторых вариантах осуществления изобретения последовательность человеческого акцепторного каркасного участка VL идентична последовательности каркасного участка VL человеческого иммуноглобулина или последовательности человеческого консенсусного каркасного участка.
Понятие «аффинность» относится к суммарной силе всех нековалентных взаимодействий между одним сайтом связывания молекулы (например, антитела) и ее партнером по связыванию (например, антигеном). В контексте настоящего описания, если не указано иное, «аффинность связывания» относится к присущей молекуле аффинности связывания, отражающей взаимодействие по типу 1:1 между компонентами связывающейся пары (например, антителом и антигеном). Аффинность молекулы Х к ее партнеру Y, как правило, можно характеризовать с помощью константы диссоциации (Kd). Аффинность можно оценивать с помощью общепринятых методов, известных в данной области, включая те, которые представлены в настоящем описании. Ниже в качестве иллюстрации и примеров представлены конкретные варианты измерения аффинности связывания.
Антитело «с созревшей аффинностью» означает антитело с одним или несколькими изменениями в одном или нескольких гипервариабельных участках (HVR) по сравнению с родительским антителом, которое не содержит указанных изменений, указанные изменения приводят к повышению аффинности антитела к антигену.
Понятия «антитело к DENV» и «антитело, которое связывается с DENV» относятся к антителу, которое обладает способностью связываться с DENV с аффинностью, достаточной для того, чтобы антитело можно было применять в качестве диагностического и/или терапевтического агента при таргетировании DENV. Антитело может связываться с белком Е DENV. Понятия «антитело к белку Е DENV» и «антитело, которое связывается с белком Е DENV» относятся к антителу, которое обладает способностью связываться с белком Е DENV с аффинностью, достаточной для того, чтобы антитело можно было применять в качестве диагностического и/или терапевтического агента при таргетировании DENV. В одном из вариантов осуществления изобретения уровень связывания антитела белку Е DENV с неродственным белком, не представляющим собой белок Е DENV, составляет менее чем примерно 10% от связывания антитела с белком Е DENV по данным измерений, полученным, например, с помощью радиоиммуноанализа (РИА). В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело, которое связывается с DENV и/или с белком Е DENV, имеет константу диссоциации (Kd) 1 мкМ или менее, 100 нМ или менее, 10 нМ или менее, 1 нМ или менее, 0,1 нМ или менее, 0,01 нМ или менее или 0,001 нМ или менее (например, 10-8 М или менее, например, от 10-8 М до 10-13 М, например, от 10-9 М до 10-13 М). В конкретных вариантах осуществления изобретения антитело к DENV связывается с эпитопом DENV, который является консервативным среди DENV из различных серотипов. В конкретных вариантах осуществления изобретения антитело к белку Е DENV связывается с эпитопом белка Е DENV, который является консервативным среди белков Е DENV из различных серотипов.
В контексте настоящего описания понятие «антитело» используется в его наиболее широком смысле и относится к различным структурам антител, включая (но, не ограничиваясь только ими) моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифические антитела (например, биспецифические антитела) и фрагменты антител, при условии, что они обладают требуемой антигенсвязывающей активностью.
Понятие «антитело-обусловленная клеточнозависимая цитотоксичность» или «ADCC» относится к форме цитотоксичности, при которой секретированный Ig, связанный с Fc-рецепторами (FcR), присутствующими на определенных цитотоксических клетках (например, NK-клетках, нейтрофилах и макрофагах), дает возможность указанным цитотоксическим эффекторным клеткам специфически связываться с несущей антиген клеткой-мишенью и затем уничтожать клетку-мишень цитотоксинами. Первичные клетки, опосредующие ADCC, NK-клетки, экспрессируют только Fc-гамма RIII, в то время как моноциты экспрессируют Fc-гамма RI, Fc-гамма RII и Fc-гамма RIII. Данные об экспрессии FcR на гематопоэтических клетках обобщены в таблице 3 на стр. 464 публикации Ravetch и Kinet, Annu. Rev. Immunol 9, 1991, cc. 457-492. Для оценки ADCC-активности представляющей интерес молекулы можно осуществлять in vitro ADCC-анализ, такой, как описанный в US №5500362 или US №5821337, или US №6737056 (на имя Presta). Эффекторные клетки, которые можно применять для таких анализов, включают РВМС и NK-клетки. Альтернативно этому или дополнительно можно оценивать ADCC-активность представляющей интерес молекулы in vivo, например, на животных моделях, таких как описанные у Clynes и др., PNAS (USA) 95, 1998, cc. 652-656.
Понятие «фрагмент антитела» относится к молекуле, отличной от интактного антитела, которая содержит часть интактного антитела, связывающуюся с антигеном, с которым связывается интактное антитело. Примеры фрагментов антитела включают (но, не ограничиваясь только ими) Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; димерные антитела (диабоди); линейные антитела; молекулы одноцепочечных антител (например, scFv) и мультиспецифические антитела, образованные из фрагментов антител.
Понятие «антитело, которое связывается с тем же эпитопом», что референс-антитело, относится к антителу, которое блокирует связывание референс-антитела с его антигеном при оценке с помощью анализа в условиях конкуренции (конкурентный анализ) и/или, наоборот, референс-антитело блокирует связывание антитела с его антигеном при оценке с помощью конкурентного анализа. Пример конкурентного анализа представлен в настоящем описании.
«C1q» представляет собой полипептид, который включает сайт связывания для Fc-области иммуноглобулина. C1q вместе с двумя сериновыми протеазами, C1r и C1s, образует комплекс С1, первый компонент в пути комплементзависимой цитотоксичности (CDC). Человеческий C1q можно покупать, например, у фирмы Quidel, Сан-Диего, шт. Калифорния.
Понятие «химерное» антитело относится к антителу, в котором часть тяжелой и/или легкой цепи происходит из конкретного источника или вида, а остальная часть тяжелой и/или легкой цепи происходит из другого источника или вида.
Понятие «класс» антитела относится к типу константного домена или константной области, который/которая входит в его тяжелую цепь. Известно пять основных классов антител: IgA, IgD, IgE, IgG и IgM и некоторые из них можно подразделять дополнительно на подклассы (изотипы), например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2. Константные домены тяжелой цепи, которые соответствуют различным классам иммуноглобулина, обозначают как альфа, дельта, эпсилон, гамма и мю (α, δ, ε, γ и μ) соответственно.
Понятие «комплементзависимая цитотоксичность» или «CDC» относится к лизису клетки-мишени в присутствии комплемента. Активация классического пути комплемента инициируется путем связывания первого компонента системы комплемента (C1q) с антителами (соответствующего подкласса), которые связываются со своим когнатным антигеном. Для оценки активации комплемента можно осуществлять CDC-анализ, например, как описано у Gazzano-Santoro и др., J. Immunol. Methods 202, 1996, с. 163. Варианты полипептидов с измененными аминокислотными последовательностями Fc-области (полипептиды с вариантом Fc-области) и повышенной или сниженной способностью к связыванию с C1q описаны, например, в US №6194551 В1 и WO 1999/51642. См., например, также Idusogie и др., J. Immunol. 164, 2000, cc. 4178-4184.
Понятие «цитотоксический агент» в контексте настоящего описания относится к субстанции, которая ингибирует клеточную функцию или препятствует ей и/или вызывает гибель или деструкцию клеток. Цитотоксические агенты включают (но, не ограничиваясь только ими) радиоактивные изотопы (например, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 и радиоактивные изотопы Lu); химиотерапевтические агенты или лекарственные средства (например, метотрексат, адриамицин, алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин, этопозид), доксорубицин, мелфалан, митомицин С, хлорамбуцил, даунорубицин или другие интеркалирующие агенты); ингибирующие рост агенты; ферменты и их фрагменты, такие как нуклеолитические ферменты; антибиотики; токсины, такие как низкомолекулярные токсины или ферментативно активные токсины бактериального, грибного, растительного или животного происхождения, включая их фрагменты и/или варианты; и различные противоопухолевые или противораковые агенты, указанные ниже.
Понятие «эффекторные функции» относится к тем видам биологической активности, связанным с Fc-областью антитела, которые варьируются в зависимости от изотипа антитела. Примеры эффекторных функций антитела включают: связывание C1q и комплементзависимую цитотоксичность (CDC); связывание Fc-рецептора; антитело-обусловленную клеточнозависимую цитотоксичность (ADCC); фагоцитоз; понижающую регуляцию рецепторов клеточной поверхности (например, В-клеточного рецептора) и активацию В-клеток.
Понятие «эффективное количество» агента, например, фармацевтической композиции, означает количество, эффективное в дозах и в течение периода времени, необходимых для достижения требуемого терапевтического или профилактического результата.
Понятие «эпитоп» включает любую детерминанту, обладающую способностью связываться антителом. Эпитоп представляет собой область антигена, которая связывается с антителом, мишенью которого является антиген, и включает специфические аминокислоты, которые непосредственно контактируют с антителом. Эпитопные детерминанты могут включать химически активные поверхностные группы молекул, таких как аминокислоты, боковые сахарные цепи, фосфорильные или сульфонильные группы, и могут иметь специфически характеристики трехмерной структуры и/или специфические характеристики зарядов. Как правило, антитела, специфические в отношении конкретного антигена-мишени, должны предпочтительно распознавать эпитоп на антигене-мишени в сложной смеси белков и/или макромолекул.
«Fc-рецептор» или «FcR» означает рецептор, который связывается с Fc-областью антитела. В некоторых вариантах осуществления изобретения FcR представляет собой нативный человеческий FcR. В некоторых вариантах осуществления изобретения FcR представляет собой рецептор, который связывается с антителом IgG-класса (гамма-рецептор) и включает рецепторы подкласса Fc-гамма RI, Fc-гамма RII и Fc-гамма RIII, в том числе аллельные варианты и полученные в результате альтернативного сплайсинга формы этих рецепторов. Рецепторы Fc-гамма RII включают Fc-гамма RIIA («активирующий рецептор») и Fc-гамма RIIB («ингибирующий рецептор»), которые имеют сходные аминокислотные последовательности, отличающиеся прежде всего их цитоплазматическими доменами. Активирующий рецептор Fc-гамма RIIA содержит активирующий мотив иммунорецептора на основе тирозина (ITAM) в своем цитоплазматическом домене. Ингибирующий рецептор Fc-гамма RIIB содержит ингибирующий мотив иммунорецептора на основе рецептора тирозина (ITIM) в своем цитоплазматическом домене (см., например, Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15, 1997, cc. 203-234). Обзор сведений о FcR представлен, например, у Ravetch и Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9, 1991, cc. 457-492; Capel и др., Immunomethods 4, 1994, cc. 25-34 и de Haas и др., J. Lab. Clin. Med. 126, 1995, cc. 330-341. Под понятие «FcR», указанное в настоящем описании, подпадают и другие FcR, включая те, которые будут идентифицированы в будущем.
Понятие «Fc-рецептор» или «FcR» включает также неонатальный рецептор, FcRn, который ответствен за перенос материнских IgG эмбриону (Guyer и др., J. Immunol. 117, 1976, cc. 587-593 и Kim и др., J. Immunol. 24, 1994, cc. 2429-2434) и регулирует гомеостаз иммуноглобулинов. Известны методы измерения связывания с FcRn (см., например, Ghetie и Ward., Immunol. Today 18(12), 1997, cc. 592-598; Ghetie и др., Nature Biotechnology 15(7), 1997, cc. 637-640; Hinton и др., J. Biol. Chem. 279(8), 2004, cc. 6213-6216; WO 2004/92219 (Hinton и др.). Связывание с человеческим FcRn in vivo и время полужизни в сыворотке человеческого FcRn, отличающегося высокой аффинностью связывания с полипептидами, можно оценивать, например, в трансгенных мышах или в трансфектированных человеческих клеточных линиях, экспрессирующих человеческий FcRn, или в приматах, которым вводят полипептиды с вариантом Fc-области. В WO 2000/42072 (на имя Presta) описаны варианты антител с повышенной или пониженной способностью связываться с FcR (см., например, также Shields и др., J. Biol. Chem. 9(2), 2001, cc. 6591-6604).
Понятие «Fc-область», применяемое в настоящем описании, относится к С-концевой области тяжелой цепи иммуноглобулина, которая содержит по меньшей мере часть константной области. Понятие включает нативные последовательности Fc-областей и варианты Fc-областей. В одном из вариантов осуществления изобретения Fc-область тяжелой цепи человеческого IgG простирается с Cys226 или с Pro230 до карбоксильного конца тяжелой цепи. Однако С-концевой лизин (Lys447) или глицин-лизин (остатки 446-447) Fc-области может присутствовать или отсутствовать. Если специально не указано иное, то нумерация аминокислотных остатков в Fc-области или константной области соответствует системе нумерации EU, которую обозначают также как EU-индекс, описанной у Kabat E.A. и др., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5-ое изд., изд-во Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991.
Понятие «содержащее Fc-область антитело» относится к антителу, которое содержит Fc-область. С-концевой остаток лизин (остаток 447) или С-концевые остатки глицин-лизин (остатки 446-447) Fc-области могут быть удалены, например, в процессе очистки антитела или путем рекомбинантного конструирования нуклеиновой кислоты, кодирующей антитело. Таким образом, композиция, которая содержит антитело, имеющее Fc-область, предлагаемую в настоящем изобретении, может содержать антитело с G446-K447, с G446 и без K447, со всеми удаленными G446-K447 или смесь трех описанных выше типов антител.
«Каркасный участок» или «FR», означает остатки вариабельного домена, отличные от остатков гипервариабельного участка (HVR). FR вариабельного домена, как правило, состоит из четырех FR-доменов: FR1, FR2, FR3 и FR4. Таким образом, последовательности HVR и FR, как правило, имеют следующее расположение в VH (или VL): FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
Понятия «полноразмерное антитело», «интактное антитело» и «цельное антитело» в контексте настоящего описания используют взаимозаменяемо для обозначения антитела, имеющего структуру, практически сходную с нативной структурой антитела, или имеющего тяжелые цепи, которые содержат представленную в настоящем описании Fc-область.
«Функциональная Fc-область» обладает «эффекторной функцией», присущей нативной последовательности Fc-области. Примеры «эффекторных функций» включают связывание C1q; (CDC); связывание Fc-рецептора; ADCC; фагоцитоз; понижающую регуляцию рецепторов клеточной поверхности (например, В-клеточного рецептора; BCR) и т.д. Для проявления указанных эффекторных функций, как правило, требуется, чтобы Fc-область была объединена со связывающим доменом (например, вариабельным доменом антитела), и их можно оценивать с помощью различных анализов, например, указанных в настоящем описании.
Понятия «клетка-хозяин», «линия клеток-хозяев» и «культура клеток-хозяев» используют взаимозаменяемо, и они относятся к клеткам, в которые интродуцирована экзогенная нуклеиновая кислота, включая потомство указанных клеток. К клеткам-хозяевам относятся «трансформанты» и «трансформированные клетки», которые включают первично трансформированную клетку и полученное из нее потомство безотносительно к количеству пересевов. Потомство может не быть полностью идентичным по составу нуклеиновых кислот родительской клетке, а может содержать мутации. Под объем изобретения подпадает мутантное потомство, которое обладает такой же функцией или биологической активностью, которая обнаружена в результате скрининга или отобрана у исходной трансформированной клетки. В конкретных вариантах осуществления изобретения клетка-хозяин или котрансфектированная клетка представляет собой CHO-DXB11, СНО-K1 или CHO-DG44. Такая клетка-хозяин или котрансфектированная клетка может представлять собой клетку, экспрессирующую транспортер таурина, полученную путем интродукции ДНК, кодирующей транспортер таурина (WO 2007/119774).
«Человеческое антитело» представляет собой антитело, имеющее аминокислотную последовательность, которая соответствует последовательности антитела, продуцируемого в организме человека или человеческими клетками, или происходящее из нечеловеческого источника, в котором использован спектр человеческих антител или другие кодирующие человеческое антитело последовательности. Из указанного определения человеческого антитела специально исключено гуманизированное антитело, содержащее нечеловеческие антигенсвязывающие остатки.
«Человеческий консенсусный каркасный участок» представляет собой каркасный участок, в который входят наиболее часто встречающиеся аминокислотные остатки в выбранных последовательностях каркасных участков VL или VH человеческого иммуноглобулина. Как правило, выбор последовательностей VL или VH человеческого иммуноглобулина осуществляют из подгруппы последовательностей вариабельных доменов. Как правило, подгруппа последовательностей представляет собой подгруппу, описанную у Kabat и др.. Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5-ое изд., публикация NIH 91-3242, Bethesda MD, т.т. 1-3, 1991. В одном из вариантов осуществления изобретения касательно VL подгруппа представляет собой подгруппу каппа I согласно Kabat и др., выше. В одном из вариантов осуществления изобретения касательно VH подгруппа представляет собой подгруппу III согласно Kabat и др., выше.
Понятие «гуманизированное» антитело относится к химерному антителу, которое содержит аминокислотные остатки из нечеловеческих HVR и аминокислотные остатки из человеческих FR. В некоторых вариантах осуществления изобретения гуманизированное антитело может содержать практически все из по меньшей мере одного и, как правило, двух вариабельных доменов, в которых все или практически все HVR (например, CDR) соответствуют участкам нечеловеческого антитела, а все или практически все FR соответствуют участкам человеческого антитела. Гуманизированное антитело необязательно может содержать по меньшей мере часть константной области антитела, происходящей из человеческого антитела. Понятие «гуманизированная форма» антитела, например, нечеловеческого антитела, относится к антителу, которое подвергали гуманизации.
Понятие «гипервариабельный участок» или «HVR» в контексте настоящего описания относится к каждому из участков вариабельного домена антитела, последовательности которых являются гипервариабельными («определяющие комплементарность участки» или «CDR») и/или формируют петли определенной структуры («гипервариабельные петли»), и/или содержат контактирующие с антигеном остатки («контакты с антигеном»). Как правило, антитела содержат шесть HVR: три в VH (H1, Н2, Н3) и три в VL (L1, L2, L3). Согласно настоящему описанию примеры HVR включают
(а) гипервариабельные петли, включающие аминокислотные остатки 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (Н2) и 96-101 (Н3) (Chothia и Lesk, J. Mol. Biol. 196, 1987, cc. 901-917);
(б) CDR, включающие аминокислотные остатки 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (Н2) и 95-102 (Н3) (Kabat и др., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5-ое изд., изд-во Public Health Service; National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991, публикация NIH 91-3242);
(в) области контакта с антигеном, включающие аминокислотные остатки 27с-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2) и 93-101 (Н3) (MacCallum и др., J. Mol. Biol. 262, 1996, cc. 732-745); и
(г) комбинации остатков, указанных в подпунктах (а), (б) и/или (в), включающие аминокислотные остатки HVR 46-56 (L2), 47-56 (L2), 48-56 (L2), 49-56 (L2), 26-35 (H1), 26-35b (H1), 49-65 (H2), 93-102 (Н3) и 94-102 (Н3).
Если специально не указано иное, то остатки в HVR и другие остатки в вариабельном домене (например, остатки в FR) нумеруют согласно Kabat и др., выше.
«Иммуноконъюгат» представляет собой антитело, конъюгированное с одной или несколькими гетерологичной(ыми) молекулой(ами), включая (но, не ограничиваясь только им) цитотоксический агент.
«Индивидуум» или «субъект» представляет собой млекопитающее. К млекопитающим относятся (но, не ограничиваясь только ими) одомашненные животные (например, коровы, овцы, кошки, собаки и лошади), приматы (например, человек и приматы кроме человека, например, обезьяны), кролики и грызуны (например, мыши и крысы). В конкретных вариантах осуществления изобретения индивидуум или субъект представляет собой человека.
«Выделенное» антитело представляет собой антитело, которое отделено от компонента его естественного окружения. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело очищают до чистоты, превышающей 95% или 99% по данным, например, электрофоретических анализов (таких, например, как ДСН-ПААГ, изоэлектрическое фокусирование (ИЭФ), капиллярный электрофорез) или хроматографических анализов (таких, например, как ионообменная хроматография или ЖХВР с обращенной фазой). Обзор методов оценки чистоты антител см., например, у Flatman и др., J. Chrom. В 848, 2007, cc. 79-87.
«Выделенная» нуклеиновая кислота представляет собой молекулу нуклеиновой кислоты, которая отделена от компонента ее естественного окружения. Выделенная нуклеиновая кислота включает молекулу нуклеиновой кислоты, содержащуюся в клетке, которая в норме включает молекулу нуклеиновой кислоты, но в которой молекула нуклеиновой кислоты присутствует вне хромосомы или в которой ее локализация на хромосоме отличается от ее встречающейся в естественных условиях локализации на хромосоме.
Понятие «выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая антитело» относится к одной или нескольким молекулам нуклеиновых кислот, кодирующих тяжелые и легкие цепи антитела (или их фрагменты), включая указанную(ые) молекулу(ы) в одном векторе или в различных векторах, и указанную(ые) молекулу(ы) нуклеиновой(ых) кислоты(т), присутствующую(ие) в одном или нескольких положениях в клетке-хозяине.
Понятие «моноклональное антитело», применяемое в настоящем описании, относится к антителу, полученному из популяции практически гомогенных антител, т.е. индивидуальные антитела, входящие в популяцию, идентичны и/или связываются с одним и тем же эпитопом, за исключением возможных вариантов антител, например, содержащих мутации, встречающиеся в естественных условиях или возникающие в процессе производства препарата моноклонального антитела, указанные варианты, как правило, присутствуют в минорных количествах. В отличие от препаратов поликлональных антител, которые, как правило, включают различные антитела к различным детерминантам (эпитопам), каждое моноклональное антитело из препарата моноклонального антитела направлено против одной детерминаты антигена. Таким образом, прилагательное «моноклональный» определяет особенность антитела, характеризуя его как полученное из практически гомогенной популяции антител, а не сконструированное в соответствии с требованиями к получению антитела с помощью какого-либо конкретного метода. Например, моноклональные антитела, которые можно применять согласно настоящему изобретению, можно создавать с помощью различных технологий, включая (но, не ограничиваясь только ими) метод гибридом, методы рекомбинантной ДНК, методы фагового дисплея и методы, основанные на использовании трансгенных животных, которые содержат все или часть локусов человеческого иммуноглобулина, указанные методы и другие, приведенные в качестве примера методы получения моноклональных антител, представлены в настоящем описании.
Понятие «голое антитело» относится к антителу, неконъюгированному с гетерологичным фрагментом (например, цитотоксическим фрагментом) или радиоактивной меткой. Голое антитело может присутствовать в фармацевтической композиции.
Понятие «нативные антитела» относится к встречающимся в естественных условиях молекулам иммуноглобулинов с различными структурами. Например, нативные антитела IgG-класса представляют собой гетеротетрамерные гликопротеины с молекулярной массой примерно 150000 Да, состоящие из двух идентичных легких цепей и двух идентичных тяжелых цепей, связанных дисульфидными мостиками. В направлении от N-конца к С-концу, каждая тяжелая цепь имеет вариабельную область (VH), которую называют также вариабельным тяжелым доменом или вариабельным доменом тяжелой цепи, за которой следует три константных домена (СН1, СН2 и СН3). Аналогично этому, в направлении от N-конца к С-концу, каждая легкая цепь имеет вариабельную область (VL), которую называют также вариабельным легким доменом или вариабельным доменом легкой цепи, за которой следует константный домен легкой цепи (CL). Легкая цепь антитела в зависимости от аминокислотной последовательности ее константного домена может принадлежать к одному из двух типов, которые обозначают каппа (κ) и лямбда (λ).
«Имеющая нативную последовательность Fc-область» содержит аминокислотную последовательность, идентичную аминокислотной последовательности Fc-области, которая встречается в природе. Нативная последовательность человеческих Fc-областей включает нативную последовательность Fc-области человеческого IgG1 (не-А- и А-аллотипов); нативную последовательность Fc-области человеческого IgG2; нативную последовательность Fc-области человеческого IgG3 и нативную последовательность Fc-области человеческого IgG4, а также их встречающиеся в естественных условиях варианты.
Понятие «листовка-вкладыш в упаковку» применяют для обозначения инструкций, обычно входящих в поступающие в продажу упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозе, пути введения, комбинированной терапии, противопоказаниях и/или мерах предосторожности при применении указанных терапевтических продуктов.
«Процент (%) идентичности аминокислотной последовательности» относительно полипептидной референс-последовательности определяют как процент аминокислотных остатков в последовательности-кандидате, которые идентичны аминокислотным остаткам в полипептидной референс-последовательности, после выравнивая последовательностей и при необходимости интродукции брешей для достижения максимального процента идентичности последовательностей, и не рассматривая какие-либо консервативные замены в качестве компонента при оценке идентичности последовательностей. Сравнительный анализ для целей определения процента идентичности аминокислотных последовательностей можно осуществлять различными путями, известными в данной области, используя, например, публично доступные компьютерные программы, такие как программа BLAST, BLAST-2, ALIGN или Megalign (DNASTAR) или GENETYX® (фирма Genetyx Co., Ltd.) Специалисты в данной области могут определять соответствующие параметры для выравнивания последовательностей, включая любые алгоритмы, необходимые для достижения максимального выравнивания по всей длине сравниваемых последовательностей.
Авторство компьютерной программы для сравнения последовательностей ALIGN-2 принадлежит фирме Genentech, Inc., и исходный код был представлен в комплекте с документацией для пользователей в U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559, где он зарегистрирован как U.S. Copyright Registration № TXU510087. Программа ALIGN-2 публично доступна от фирмы Genentech, Inc., Южный Сан-Франциско, шт. Калифорния, или ее можно компилировать на основе исходного кода. Программу ALIGN-2 можно компилировать для применения в операционной системе UNIX, включая цифровую систему UNIX V4.0D. Все параметры, требуемые для сравнения последовательностей, устанавливаются программой ALIGN-2 и не должны изменяться.
В ситуациях, в которых ALIGN-2 применяют для сравнения аминокислотных последовательностей, % идентичности аминокислотных последовательностей данной аминокислотной последовательности А по сравнению, с или относительно данной аминокислотной последовательности Б (что в альтернативном варианте можно обозначать как данная аминокислотная последовательность А, которая имеет или содержит определенный % идентичности аминокислотной последовательности по сравнению, с или относительно данной аминокислотной последовательности Б), рассчитывают следующим образом:
100 × дробь X/Y,
где Х обозначает количество аминокислотных остатков, определенных как идентичные совпадения при оценке с помощью программы для сравнительного анализа последовательностей ALIGN-2, где с помощью программы осуществляли сравнение А и Б, и где Y обозначает общее количество аминокислотных остатков в Б. Должно быть очевидно, что, если длина аминокислотной последовательности А не равна длине аминокислотной последовательности Б, то % идентичности аминокислотных последовательностей А относительно Б не может быть равен % идентичности аминокислотной последовательности Б относительно А. Если специально не указано иное, то все величины % идентичности аминокислотных последовательностей, указанные в настоящем описании, получали с использованием описанной в предыдущем параграфе компьютерной программы ALIGN-2.
Понятие «фармацевтическая композиция» относится к препарату, который находится в такой форме, что он обеспечивает биологическую активность входящего в его состав действующего вещества, которое должно обладать эффективностью, и который не содержит дополнительных компонентов, обладающих неприемлемой токсичностью для субъекта, которому следует вводить композицию.
«Фармацевтически приемлемый носитель» относится к ингредиенту в фармацевтической композиции, отличному от действующего вещества, который является нетоксичным для субъекта. Фармацевтически приемлемые носители включают (но, не ограничиваясь только ими) буфер, эксципиент, стабилизатор или консервант.
Понятие «белок Е DENV», применяемое в настоящем описании, относится к любому нативному белку Е DENV из любого серотипа DENV, включая DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4, если не указано иное. Геном DENV кодирует три структурных (капсидный (С), предмембранный/мембранный (prM/М) и оболочечный (Е)) и семь неструктурных (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B и NS5) белков. Белок Е, гликопротеин с молекулярной массой примерно 55 кДа, присутствует в виде гетеродимера с белком PrM до созревания вириона. Рентгеновские кристаллографические исследования эктодомена белка Е выявили три отдельных имеющих бета-складчатую конформацию домена, соединенных с мембраной вируса посредством спирального стеблевого «якоря», и два антипараллельных трансмембранных домена. Домен III (EDIII) принимает иммуноглобулин-подобную укладку и, как предполагается, играет решающую роль во взаимодействиях с рецепторами. Домен II (EDII) представляет собой вытянутый домен, состоящий из двух длинных пальцеобразных структур, и содержит высококонсервативную состоящую из 13 аминокислот петлю слияния (EDII-FL) на верхушке, и участвует в слиянии с мембраной и димеризации белка Е. Центральный домен (домен I; EDI) представляет собой девятицепочечную β-складку, которая соединена с EDIII и EDII одним и четырьмя линкерами соответственно. Белки Е имеют важное значение для сборки вируса, присоединения к рецептору, проникновения, слияния вируса и возможно ускользания от иммунного ответа в процессе жизненного цикла вируса, и, таким образом, представляют собой динамические белки, которые требуются для того, чтобы принимать несколько различных конформаций и вариантов расположения на вирусной частице. Понятие включает «полноразмерный» непроцессированный белок Е DENV, а также любую форму белка Е DENV, образующуюся в результате процессинга в клетке. Понятие включает также встречающиеся в естественных условиях варианты белка Е DENV, например, варианты серотипа или квазивиды.
Выражение «существенно сниженный», «существенно повышенный» или «существенно различный», применяемое в настоящем описании, относятся к достаточно большой степени различия между двумя численными величинами (как правило, одно ассоциировано с молекулой, а другое ассоциировано с референс/используемой для сравнения молекулой), так что специалист в данной области может рассматривать различие между двумя величинами как статистически значимое в контексте биологической характеристики, мерой которой являются указанные величины (например, величины Kd).
В контексте настоящего описания понятие «лечение» (и его грамматические вариации, такие как «лечить» или «процесс лечения») относится к клиническому вмешательству с целью изменения естественного течения болезни у индивидуума, подлежащего лечению, и его можно осуществлять либо для профилактики, либо в процессе развития клинической патологии. Требуемыми действиями лечения являются (но, не ограничиваясь только ими) предупреждение возникновения или рецидива болезни, облегчение симптомов, уменьшение любых прямых или косвенных патологических последствий болезни, предупреждение метастазов, снижение скорости развития болезни, облегчение или временное ослабление болезненного состояния и ремиссия или улучшение прогноза. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитела, предлагаемые в изобретении, применяют для задержки развития болезни или замедления прогрессирования болезни.
Понятие «вариабельная область» или «вариабельный домен» относится к домену тяжелой или легкой цепи антитела, который участвует в связывании антитела с антигеном. Вариабельные домены тяжелой цепи и легкой цепи (VH и VL соответственно) нативного антитела, как правило, имеют сходные структуры, при этом каждый домен содержит четыре консервативных каркасных участка (FR) и три гипервариабельных участка (HVR) (см., например, Kindt и др., Kuby Immunology, 6-ое изд., изд-во W.H. Freeman and Co., 2007, с. 91). Одного VH- или VL-домена может быть достаточно для обеспечения специфичности связывания антигена. Кроме того, антитела, которые связываются с конкретным антигеном, можно выделять, используя VH- или VL-домен из антитела, которое связывается с антигеном, для скрининга библиотеки комплементарных VL- или VH-доменов соответственно (см., например, Portolano и др., J. Immunol. 150, 1993, cc. 880-887; Clarkson и др., Nature 352, 1991, cc. 624-628).
«Вариант Fc-области» содержит аминокислотную последовательность, которая отличается от нативной последовательности Fc-области благодаря наличию по меньшей мере одной аминокислотной модификации (изменения), предпочтительно одной или нескольких аминокислотной(ых) замены(замен). Предпочтительно вариант Fc-области имеет по меньшей мере одну аминокислотную замену по сравнению с нативной последовательностью Fc-области родительского полипептида, например, от примерно одной до примерно десяти аминокислотных замен, и предпочтительно от примерно одной до примерно пяти аминокислотных замен в нативной последовательности Fc-области или в Fc-области родительского полипептида. В контексте настоящего описания вариант Fc-области должен обладать предпочтительно по меньшей мере примерно 80%-ной гомологией с нативной последовательностью Fc-области и/или Fc-области родительского полипептида и наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно 90%-ной гомологией с ней, более предпочтительно по меньшей мере примерно 95%-ной гомологией с ней.
Понятие «вектор», применяемое в настоящем описании, относится к молекуле нуклеиновой кислоты, которая обладает способностью к размножению другой нуклеиновой кислоты, с которой она связана. Понятие включает вектор в виде самореплицирующейся структуры нуклеиновой кислоты, а также вектор, включенный в геном клетки-хозяина, в которую он интродуцирован. Некоторые векторы обладают способностью контролировать экспрессию нуклеиновых кислот, с которыми они функционально связаны. Указанные векторы в контексте настоящего описания обозначают как «экспрессионные векторы».
II. Композиции и способы
Одним из объектов изобретения являются, в частности, антитела к DENV и их применения. Некоторыми вариантами осуществления изобретения являются антитела, которые связываются с DENV и/или белком Е DENV. Антитела, предлагаемые в изобретении, можно применять, например, для диагностирования или лечения вызываемой DENV инфекции.
Одним из объектов изобретения являются, в частности, полипептиды, содержащие варианты Fc-областей, и их применения. В некоторых вариантах осуществления изобретения предложены полипептиды, содержащие варианты Fc-областей с повышенной Fc-гамма RIIb-связывающей активностью. В некоторых вариантах осуществления изобретения предложены полипептиды, содержащие варианты Fc-областей, у которых не снижена существенно C1q-связывающая активность. В конкретных вариантах осуществления изобретения полипептиды, предлагаемые в изобретении, представляют собой антитела. Полипептиды, содержащие варианты Fc-областей, предлагаемые в изобретении, можно применять, например, для диагностирования или лечения вирусной инфекции.
А. Примеры антител к DENV и полипептидов, содержащих варианты Fc-областей
Одним из объектов изобретения являются выделенные антитела, которые связываются с DENV и/или белком Е DENV. В конкретных вариантах осуществления изобретения антитело к DENV блокирует связывание DENV и/или белка Е DENV с клеткой-хозяином. В конкретных вариантах осуществления изобретения антитело к DENV ингибирует проникновение DENV в клетку-хозяина. В конкретных вариантах осуществления изобретения антитело к DENV связывается с цельной частицей DENV. В других вариантах осуществления изобретения антитело к DENV связывается с цельной частицей DENV лучше, чем с мономерным белком Е DENV. В конкретных вариантах осуществления изобретения антитело к DENV, предлагаемое в настоящем изобретении, связывается с и/или нейтрализует по меньшей мере один, по меньшей мере два, по меньшей мере три или все четыре серотипа DENV, выбранные из группы, которая состоит из серотипа 1 DENV (DENV-1), серотипа 2 DENV (DENV-2), серотипа 3 DENV (DENV-3) и серотипа 4 DENV 4 (DENV-4). В конкретных вариантах осуществления изобретения антитело к DENV связывается с и/или нейтрализует белок Е DENV, полученный по меньшей мере из одного, по меньшей мере из двух, по меньшей мере из трех или из всех четырех серотипов DENV, выбранные из группы, которая состоит из DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4. Понятие «серотип» относится к различным вариантам вида вируса.
Одним из объектов изобретения является антитело к DENV, которое содержит по меньшей мере один, два, три, четыре, пять или шесть HVR, выбранных из (a) HVR-H1, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 11-12; (б) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 13-15; (в) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 16-20; (г) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 21-23; (д) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 24-26; и (е) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 27-30.
Другим объектом изобретения является антитело к DENV, которое содержит по меньшей мере один, два, три, четыре, пять или шесть HVR, выбранных из (a) HVR-H1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 40; (б) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 41; (в) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 42; (г) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 43; (д) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44; и (е) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 45.
Другим объектом изобретения является антитело к DENV, которое содержит по меньшей мере один, два, три, четыре, пять или шесть HVR, выбранных из (а) HVR-H1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12; (б) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15; (в) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20; (г) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (д) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и (е) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30.
Другим объектом изобретения является антитело к DENV, которое содержит по меньшей мере один, два, три, четыре, пять или шесть HVR, выбранных из (а) HVR-H1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12; (б) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15; (в) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20; (г) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (д) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; и (е) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27.
Одним из объектов изобретения является антитело, которое содержит по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VH, выбранные из (a) HVR-H1, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 11-12; (б) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 13-15; и (в) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 16-20. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 16-20. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 16-20, и HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 27-30. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 16-20, HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 27-30, и HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 13-15. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит (а) HVR-H1, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 11-12; (б) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 13-15; и (в) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 16-20.
Другим объектом изобретения является антитело, которое содержит по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VH, выбранные из (а) HVR-H1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 40; (б) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 41; и (в) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 42. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 42. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 42, и HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 45. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 42, HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 45, и HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 41. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит (a) HVR-Н1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 40; (б) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 41; и (в) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 42.
Другим объектом изобретения является антитело, которое содержит по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VH, выбранные из (a) HVR-H1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12; (б) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15; и (в) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, и HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30, и HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20, HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, и HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит (a) HVR-Н1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12; (б) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15; и (в) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20.
Другим объектом изобретения является антитело, которое содержит по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VL, выбранные из (a) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 21-23; (б) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 24-26; и (в) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 27-30. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело содержит (a) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 21-23; (б) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 24-26; и (в) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 27-30.
Другим объектом изобретения является антитело, которое содержит по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VL, выбранные из (а) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 43; (б) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44; и (в) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 45. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело содержит (а) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 43; (б) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44; и (в) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 45.
Другим объектом изобретения является антитело, которое содержит по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VL, выбранные из (а) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (б) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и (в) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело содержит (a) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (б) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и (в) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30.
Другим объектом изобретения является антитело, которое содержит (a) VH-домен, содержащий меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VH, выбранные из (I) HVR-H1, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 11-12, (II) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 13-15, и (III) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 16-20; и (б) VL-домен, содержащий меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VL, выбранные из (I) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 21-23, (II) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 24-26, и (III) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 27-30.
Другим объектом изобретения является антитело, которое содержит (a) VH-домен, содержащий меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VH, выбранные из (I) HVR-H1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 40, (II) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 41, и (III) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 42; и (б) VL-домен, содержащий меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VL, выбранные из (I) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 43, (II) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44, и (III) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 45.
Другим объектом изобретения является антитело, которое содержит (a) VH-домен, содержащий меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VH, выбранные из (I) HVR-H1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, (II) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15, и (III) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20; и (б) VL-домен, содержащий меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VL, выбранные из (I) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23, (II) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26, и (III) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30.
Другим объектом изобретения является антитело, которое содержит (a) VH-домен, содержащий меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VH, выбранные из (I) HVR-H1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, (II) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15, и (III) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20; и (б) VL-домен, содержащий меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VL, выбранные из (I) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (II) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, и (III) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27.
Другим объектом изобретения является антитело, содержащее (а) HVR-H1, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 11-12; (б) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 13-15; (в) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 16-20; (г) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 21-23; (д) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 24-26; и (е) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 27-30.
Другим объектом изобретения является антитело, содержащее (a) HVR-H1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 40; (б) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 41; (в) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 42; (г) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 43; (д) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44; и (е) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 45.
Другим объектом изобретения является антитело, содержащее (a) HVR-H1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12; (б) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15; (в) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20; (г) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (д) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и (е) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30.
Другим объектом изобретения является антитело, содержащее (а) HVR-H1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12; (б) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15; (в) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20; (г) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (д) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; и (е) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27.
В конкретных вариантах осуществления изобретения одну или большее количество аминокислот в антителе к DENV, указанном выше, замещают в следующих положениях в HVR: (а) в HVR-H1 (SEQ ID NO: 11) в положениях 2 и 4; (б) в HVR-H2 (SEQ ID NO: 13) в положениях 9 и 10; (в) в HVR-H3 (SEQ ID NO: 16), в положениях 3, 14 и 16; (г) в HVR-L1 (SEQ ID NO: 21) в положениях 5 и 8; (д) в HVR-L2 (SEQ ID NO: 24) в положениях 4 и 7; и (е) в HVR-L3 (SEQ ID NO: 27) в положениях 4 и 5.
В конкретных вариантах осуществления изобретения одна или несколько аминокислотных замен в антителе к DENV представляют собой консервативные замены, указанные в настоящем описании. В конкретных вариантах осуществления изобретения можно осуществлять одну или несколько из указанных ниже замен в любой комбинации: (а) в HVR-H1 (SEQ ID NO: 11) N2Y; I4M; (б) в HVR-H2 (SEQ ID NO: 13) T9R; A10R; (в) в HVR-H3 (SEQ ID NO: 16) R3E; R14F; G16D и L; (г) в HVR-L1 (SEQ ID NO: 21) D5E; K8Q; (д) в HVR-L2 (SEQ ID NO: 24), N4E; T7F; и (е) в HVR-L3 (SEQ ID NO: 27) D4S или Е; D5A.
Все возможные комбинации указанных выше замен включены в консенсусные последовательности SEQ ID NO: 40, 41, 42, 43, 44 и 45 для HVR-H1, HVR-H2, HVR-H3, HVR-L1, HVR-L2 и HVR-L3 соответственно.
В другом варианте осуществления изобретения антитело к DENV, предлагаемое в изобретении, не представляет собой антитело, содержащее (I) HVR-H1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, (II) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, (III) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, (IV) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21, (V) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24, и (VI) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27.
Другим объектом изобретения является антитело к DENV, содержащее по меньшей мере один, два, три, четыре, пять или шесть HVR, выбранных из (а) HVR-H1 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6; (б) HVR-H2 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6; (в) HVR-H3 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6; (г) HVR-L1 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10; (д) HVR-L2 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NOs: 8-10; и (е) HVR-L3 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10.
Другим объектом изобретения является антитело к DENV, содержащее по меньшей мере один, два, три, четыре, пять или шесть HVR, выбранных из (а) HVR-H1 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6;
(б) HVR-H2 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6; (в) HVR-H3 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6; (г) HVR-L1 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 7; (д) HVR-L2 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 7; и (е) HVR-L3 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 7.
Другим объектом изобретения является антитело к DENV, содержащее по меньшей мере один, два, три, четыре, пять или шесть HVR, выбранных из (а) HVR-H1 из последовательности VH SEQ ID NO: 6; (б) HVR-H2 из последовательности VH SEQ ID NO: 6; (в) HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 6; (г) HVR-L1 из последовательности VL SEQ ID NO: 10; (д) HVR-L2 из последовательности VL SEQ ID NO: 10; и (е) HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 10.
Другим объектом изобретения является антитело к DENV, содержащее по меньшей мере один, два, три, четыре, пять или шесть HVR, выбранных из (а) HVR-H1 из последовательности VH SEQ ID NO: 6; (б) HVR-H2 из последовательности VH SEQ ID NO: 6; (в) HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 6; (г) HVR-L1 из последовательности VL SEQ ID NO: 7; (д) HVR-L2 из последовательности VL SEQ ID NO: 7; и (е) HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 7.
Другим объектом изобретения является антитело, содержащее меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VH, выбранные из (а) HVR-H1 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6; (б) HVR-H2 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6; и (в) HVR-H3 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6, и HVR-L3 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6, и HVR-L3 из последовательности VL, представленной в SEQ ID NO: 7. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6, HVR-L3 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10, и HVR-H2 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6, HVR-L3 из последовательности VL, представленной в SEQ ID NO: 7, и HVR-H2 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6; (б) HVR-H2 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6; и (в) HVR-H3 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6.
Одним из объектов изобретения является антитело, содержащее меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VH, выбранные из (a) HVR-H1 из последовательности VH SEQ ID NO: 6; (б) HVR-H2 из последовательности VH SEQ ID NO: 6; и (в) HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 6. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 6. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 6 и HVR-L3 из последовательности VH SEQ ID NO: 10. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 6 и HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 7. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 10, и HVR-H2 из последовательности VH SEQ ID NO: 6. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 7, и HVR-H2 из последовательности VH SEQ ID NO: 6. В другом варианте осуществления изобретения антитело содержит (а) HVR-H1 из последовательности VH SEQ ID NO: 6; (б) HVR-H2 из последовательности VH SEQ ID NO: 6; и (в) HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 6.
Другим объектом изобретения является антитело, содержащее меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VL, выбранные из (a) HVR-L1 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10; (б) HVR-L2 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10; и (в) HVR-L3 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело содержит (a) HVR-L1 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10; (б) HVR-L2 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10; и (в) HVR-L3 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10.
Другим объектом изобретения является антитело, содержащее меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VL, выбранные из (а) HVR-L1 из последовательности VL SEQ ID NO: 10; (б) HVR-L2 из последовательности VL SEQ ID NO: 10; и (в) HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 10. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело содержит (а) HVR-L1 из последовательности VL SEQ ID NO: 10; (б) HVR-L2 из последовательности VL SEQ ID NO: 10; и (в) HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 10.
Другим объектом изобретения является антитело, содержащее (a) VH-домен, который содержит по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VH, выбранные из (I) HVR-H1 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6, (II) HVR-H2 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6, и (III) HVR-H3 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6; и (б) VL-домен, который содержит по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VL, выбранные из (I) HVR-L1 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10, (II) HVR-L2 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10, и (III) HVR-L3 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10.
Другим объектом изобретения является антитело, содержащее (a) VH-домен, который содержит по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VH, выбранные из (I) HVR-H1 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6, (II) HVR-H2 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6, и (III) HVR-H3 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6; и (б) VL-домен, который содержит по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности VL HVR, выбранные из (I) HVR-L1 из последовательности VL, представленной в SEQ ID NO: 7, (II) HVR-L2 из последовательности VL, представленной в SEQ ID NO: 7, и (III) HVR-L3 из последовательности VL, представленной в SEQ ID NO: 7.
Другим объектом изобретения является антитело, содержащее (a) VH-домен, который содержит по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VH, выбранные из (I) HVR-H1 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, (II) HVR-H2 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, и (III) HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 6; и (б) VL-домен, который содержит по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VL, выбранные из (I) HVR-L1 из последовательности VL SEQ ID NO: 10, (II) HVR-L2 из последовательности VL SEQ ID NO: 10, и (III) HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 10.
Другим объектом изобретения является антитело, содержащее (a) VH-домен, который содержит по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VH, выбранные из (I) HVR-H1 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, (II) HVR-H2 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, и (III) HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 6; и (б) VL-домен, который содержит по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все три последовательности HVR VL, выбранные из (I) HVR-L1 из последовательности VL SEQ ID NO: 7, (II) HVR-L2 из последовательности VL SEQ ID NO: 7, и (III) HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 7.
Другим объектом изобретения является антитело, содержащее (а) HVR-H1 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6; (б) HVR-H2 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6; (в) HVR-H3 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6; (г) HVR-L1 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10; (д) HVR-L2 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10; и (е) HVR-L3 из последовательности VL, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10.
Другим объектом изобретения является антитело, содержащее (a) HVR-H1 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6; (б) HVR-H2 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6; (в) HVR-H3 из последовательности VH, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6; (г) HVR-L1 из последовательности VL, представленной в SEQ ID NO: 7; (д) HVR-L2 из последовательности VL, представленной в SEQ ID NO: 7; и (е) HVR-L3 из последовательности VL, представленной в SEQ ID NO: 7.
Другим объектом изобретения является антитело, содержащее (а) HVR-H1 из последовательности VH SEQ ID NO: 6; (б) HVR-H2 из последовательности VH SEQ ID NO: 6; (в) HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 6; (г) HVR-L1 из последовательности VL SEQ ID NO: 10; (д) HVR-L2 из последовательности VL SEQ ID NO: 10; и (е) HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 10.
Другим объектом изобретения является антитело, содержащее (а) HVR-H1 из последовательности VH SEQ ID NO: 6; (б) HVR-H2 из последовательности VH SEQ ID NO: 6; (в) HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 6; (г) HVR-L1 из последовательности VL SEQ ID NO: 7; (д) HVR-L2 из последовательности VL SEQ ID NO: 7; и (е) HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 7.
Согласно другому объекту изобретения антитело к DENV, предлагаемое в изобретении, не представляет собой антитело, содержащее (I) HVR-H1 из последовательности VH SEQ ID NO: 1, (II) HVR-H2 из последовательности VH SEQ ID NO: 1, (III) HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 1, (IV) HVR-L1 из последовательности VL SEQ ID NO: 7, (V) HVR-L2 из последовательности VL SEQ ID NO: 7, и (VI) HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 7.
В любом из указанных выше вариантов осуществления изобретения антитело к DENV может быть гуманизированным. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело к DENV содержит HVR, представленные в любом из указанных выше вариантов осуществления изобретения, и дополнительно содержит человеческий акцепторный каркасный участок, например, каркасный участок человеческого иммуноглобулина или человеческий консенсусный каркасный участок. В другом варианте осуществления изобретения антитело к DENV содержит HVR, представленные в любом из указанных выше вариантов осуществления изобретения, и дополнительно содержит VH или VL, содержащую последовательность FR. В другом варианте осуществления изобретения антитело к DENV содержит указанные ниже последовательности FR вариабельного домена тяжелой цепи и/или легкой цепи: В вариабельном домене тяжелой цепи FR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 31, FR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32, FR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33 или 34, FR4 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 35. В вариабельном домене легкой цепи FR1 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36, FR2 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37, FR3 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38, FR4 содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 39.
Согласно другому объекту изобретения антитело к DENV содержит последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), идентичную по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% аминокислотной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 2-6. В конкретных вариантах осуществления изобретения последовательность VH, идентичная по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99%, содержит замены (например, консервативные замены), инсерции или делеции по сравнению с референс-последовательностью, но антитело к DENV, содержащее эту последовательность, сохраняет способность к связыванию с DENV. В конкретных вариантах осуществления изобретения в любой из SEQ ID NO: 2-6 в общей сложности от 1 до 10 аминокислот заменены, встроены путем инсерции и/или удалены путем делеции. В конкретных вариантах осуществления изобретения замены, инсерции или делеции имеют место в областях, находящихся вне HVR (а именно, в FR). Необязательно антитело к DENV содержит последовательность VH, представленную в одной из SEQ ID NO: 2-6, включая посттрансляционные модификации указанной последовательности. В конкретном варианте осуществления изобретения VH содержит один, два или три HVR, выбранных из: (a) HVR-H1, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 11-12, (б) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 13-15, и (в) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 16-20. Посттрансляционные модификации включают (но, не ограничиваясь только ими) модификацию путем пироглутамилирования глутамина или глутамата в N-концевой области тяжелой цепи или легкой цепи в пироглутамовую кислоту.
Согласно другому объекту изобретения антитело к DENV содержит последовательность вариабельного домена тяжелой цепи (VH), идентичную по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6. В конкретных вариантах осуществления изобретения последовательность VH, идентичная по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99%, содержит замены (например, консервативные замены), инсерции или делеции по сравнению с референс-последовательностью, но антитело к DENV, содержащее такую последовательность, сохраняет способность к связыванию с DENV. В конкретных вариантах осуществления изобретения в SEQ ID NO: 6 заменены, встроены путем инсерции и/или уделены путем делеции в общей сложности от 1 до 10 аминокислот. В конкретном варианте осуществления изобретения замены, инсерции или делеции имеют место в областях, находящихся вне HVR (т.е. в FR). Необязательно антитело к DENV содержит последовательность VH SEQ ID NO: 6, включая посттрансляционные модификации указанной последовательности. В конкретном варианте осуществления изобретения VH содержит один, два или три HVR, выбранные из: (a) HVR-H1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12, (б) HVR-H2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15 и (в) HVR-H3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20. Посттрансляционные модификации включают (но, не ограничиваясь только ими) модификацию путем пироглутамилирования глутамина или глутамата в N-концевой области тяжелой цепи или легкой цепи в пироглутамовую кислоту.
Другим объектом изобретения является антитело к DENV, где антитело содержит вариабельный домен легкой цепи (VL), последовательность которого идентична по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% аминокислотной последовательности, представленной в одной из SEQ ID NO: 8-10. В конкретных вариантах осуществления изобретения последовательность VL, идентичная по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99%, содержит замены (например, консервативные замены), инсерции или делеции по сравнению с референс-последовательностью, но антитело к DENV, содержащее такую последовательность, сохраняет способность к связыванию с DENV. В конкретных вариантах осуществления изобретения в любой из SEQ ID NO: 8-10 замещены, встроены путем инсерции и/или уделены путем делеции в общей сложности от 1 до 10 аминокислот. В конкретном варианте осуществления изобретения замены, инсерции или делеции имеют место в областях, находящихся вне HVR (т.е. в FR). Необязательно антитело к DENV содержит последовательность VL в любой из SEQ ID NO: 8-10, включая посттрансляционные модификации указанной последовательности. В конкретном варианте осуществления изобретения VL содержит один, два или три HVR, выбранные из (a) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 21-23; (б) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 24-26; и (в) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 27-30. Посттрансляционные модификации включают (но, не ограничиваясь только ими) модификацию путем пироглутамилирования глутамина или глутамата в N-концевой области тяжелой цепи или легкой цепи в пироглутамовую кислоту.
Другим объектом изобретения является антитело к DENV, где антитело содержит вариабельный домен легкой цепи (VL), последовательность которого идентична по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO: 10. В конкретных вариантах осуществления изобретения последовательность VL, идентичная по меньшей мере на 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99%, содержит замены (например, консервативные замены), инсерции или делеции по сравнению с референс-последовательностью, но антитело к DENV, содержащее такую последовательность, сохраняет способность к связыванию с DENV. В конкретных вариантах осуществления изобретения в SEQ ID NO: 10 заменены, встроены путем инсерции и/или уделены путем делеции в общей сложности от 1 до 10 аминокислот. В конкретном варианте осуществления изобретения замены, инсерции или делеции имеют место в областях, находящихся вне HVR (т.е. в FR). Необязательно антитело к DENV содержит последовательность VL SEQ ID NO: 10, включая посттрансляционные модификации указанной последовательности. В конкретном варианте осуществления изобретения VL содержит один, два или три HVR, выбранные из (a) HVR-L1, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23; (б) HVR-L2, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; и (в) HVR-L3, который содержит аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30. Посттрансляционные модификации включают (но, не ограничиваясь только ими) модификацию путем пироглутамилирования глутамина или глутамата в N-концевой области тяжелой цепи или легкой цепи в пироглутамовую кислоту.
Другим объектом изобретения является антитело к DENV, где антитело содержит VH, представленную в одном из указанных выше вариантов осуществления изобретения, и VL, представленную в одном из указанных выше вариантов осуществления изобретения. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело содержит последовательности VH и VL, представленные в одной из SEQ ID NO: 2-6 и в одной из SEQ ID NO: 8-10 соответственно, включая посттрансляционные модификации указанных последовательностей. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело содержит последовательности VH и VL, представленные в одной из SEQ ID NO: 2-6 и SEQ ID NO: 7 соответственно, включая посттрансляционные модификации указанных последовательностей. Посттрансляционные модификации включают (но, не ограничиваясь только ими) модификацию путем пироглутамилирования глутамина или глутамата в N-концевой области тяжелой цепи или легкой цепи в пироглутамовую кислоту.
Другим объектом изобретения является антитело к DENV, где антитело содержит VH, представленную в одном из указанных выше вариантов осуществления изобретения, и VL, представленную в одном из указанных выше вариантов осуществления изобретения. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело содержит последовательности VH и VL, представленные в SEQ ID NO: 6 и SEQ ID NO: 10 соответственно, включая посттрансляционные модификации указанных последовательностей. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело содержит последовательности VH и VL, представленные в SEQ ID NO: 6 и SEQ ID NO: 7 соответственно, включая посттрансляционные модификации указанных последовательностей. Посттрансляционные модификации включают (но, не ограничиваясь только ими) модификацию путем пироглутамилирования глутамина или глутамата в N-концевой области тяжелой цепи или легкой цепи в пироглутамовую кислоту.
Другим объектом изобретения является антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело к DENV, представленное в настоящем описании. В конкретных вариантах осуществления изобретения предложено антитело, которое связывается с эпитопом, содержащим по меньшей мере одну, по меньшей мере две, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть, по меньшей мере семь аминокислот или все аминокислоты, выбранные из группы, которая состоит из G100, W101, K122, I162, S274, K310, W391, F392, на белке Е DENV-2. В конкретных вариантах осуществления изобретения предложено антитело, которое связывается с эпитопом, содержащим по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все аминокислоты, выбранные из группы, которая состоит из K122, I162 и S274, на белке Е DENV-2. В конкретных вариантах осуществления изобретения предложено антитело, которое связывается с эпитопом, дополнительно содержащим по меньшей мере одну аминокислоту, выбранную из группы, которая состоит из G100, W101, K310, W391 и F392, когда эпитоп содержит по меньшей мере одну, по меньшей мере две или все аминокислоты, выбранные из группы, которая состоит из K122, I162 и S274.
Согласно другому объекту изобретения антитело к DENV, предлагаемое в одном из указанных выше вариантов осуществления изобретения, представляет собой моноклональное антитело, включая химерное, гуманизированное или человеческое антитело. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело к DENV представляет собой фрагмент антитела, например, Fv-, Fab-, Fab'-, scFv-фрагмент, димерное антитело или F(аb')2-фрагмент. В другом варианте осуществления изобретения антитело представляет собой полноразмерное антитело, например, интактное антитело IgG1-класса или антитело другого класса или изотипа, указаное в настоящем описании.
Согласно другому объекту изобретения антитело к DENV, предлагаемое в изобретении, имеет модификацию, которая аннулирует связывание антител с Fc-гамма-рецепторами (FcγR). Не вдаваясь в конкретную теорию, можно считать, что модификация, которая аннулирует связывание антител с Fc-гамма-рецепторами, может оказаться предпочтительной, поскольку снижение связывания с FcR позволяет избегать феномена ADE (антителозависимого усиления инфекции), который, по-видимому, опосредуется в основном взаимодействием с FcR. В одном из вариантов осуществления изобретения Fc-область антитела к DENV, предлагаемого в изобретении, содержит Ala в положении 234 и Ala в положении 235 согласно EU-нумерации.
Согласно следующему объекту изобретения антитело к DENV, представленное в одном из указанных выше вариантов осуществления изобретения, может обладать любыми признаками, представленными ниже в разделах 1-7, индивидуально или в комбинации:
1. Аффинность антител
В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело, представленное в настоящем описании, имеет величину константы диссоциации (Kd), составляющую 1 мкМ или менее, 100 нМ или менее, 10 нМ или менее, 1 нМ или менее, 0,1 нМ или менее, 0,01 нМ или менее, или 0,001 нМ или менее (например 10-8 М или менее, например, от 10-8 М до 10-13 М, например, от 10-9 М до 10-13 М).
В одном из вариантов осуществления величину Kd измеряют с помощью анализа связывания несущего радиоактивную метку антигена (РИА). В одном из вариантов осуществления изобретения РИА осуществляют с использованием Fab-версии представляющего интерес антитела и его антигена. Например, измеряют в растворе аффинность связывания Fab с антигеном путем уравновешивания Fab минимальной концентрацией меченного 125I антигена в присутствии полученных титрованием разведений немеченого антигена, осуществляя затем «захват» связанного антигена на сенсибилизированном антителом к Fab планшете (см., например, Chen и др., J. Mol Biol 293, 1999, сс. 865-881). Для обеспечения условий, необходимых для проведения анализа, многолуночные планшеты MICROTITER® (фирма Thermo Scientific) сенсибилизируют в течение ночи захватывающим антителом к Fab (фирма Cappel Labs) в концентрации 5 мкг/мл в 50 мМ карбонате натрия (рН 9,6) и затем блокируют с помощью 2% (мас./об.) бычьего сывороточного альбумина в ЗФР в течение 2-5 ч при комнатной температуре (примерно 23°С). В неадсорбирующем планшете (фирма Nunc, №269620) смешивают взятый в концентрации 100 или 26 пМ меченный с помощью 125I антиген с серийными разведениями представляющего интерес Fab (например, пригодного для оценки антитела к VEGF, Fab-12, см. Presta и др., Cancer Res. 57, 1997, сс. 4593-4599). Затем представляющий интерес Fab инкубируют в течение ночи; однако инкубацию можно осуществлять в течение более продолжительного периода времени (например, в течение примерно 65 ч) для того, чтобы гарантировать достижение равновесия. После этого смеси переносят в планшет для захвата и инкубируют при комнатной температуре (например, в течение 1 ч). Затем раствор удаляют и планшет промывают восемь раз, используя 0,1% полисорбат 20 (TWEEN-20®) в ЗФР. После просушки планшетов в них добавляют по 150 мкл/лунку сцинтилляционной жидкости ((MICROSCINT-20™; фирма Packard) и осуществляют считывание планшетов с помощью гамма-счетчика TOPCOUNT™ (фирма Packard) в течение 10 мин. Для осуществления анализа связывания в условиях конкуренции выбирают концентрации каждого Fab, обеспечивающие уровень связывания, составляющий менее или равный 20% от максимального.
В другом варианте осуществления изобретения Kd измеряют методом поверхностного плазмонного резонанса с помощью устройства BIACORE®. Например, анализ осуществляют с помощью устройства BIACORE®-2000 или BIACORE®-3000 (фирма GE Healthcare Inc., Пискатавей, шт. Нью-Джерси) при 25°С с использованием антигена, иммобилизованного на СМ5-чипах с уровнем иммобилизации, соответствующим ~10 единицам ответа (RU). В одном из вариантов осуществления изобретения биосенсорные чипы из карбоксиметилированного декстрана (СМ5, фирма GE Healthcare Inc.) активируют с помощью гидрохлорида N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC) и N-гидроксисукцинимида (NHS) согласно инструкциям поставщика. Антиген разводят 10 мМ ацетатом натрия, рН 4,8, до концентрации 5 мкг/мл (~0,2 мкМ) перед инъекцией со скоростью потока 5 мкл/мин для достижения уровня иммобилизации, соответствующего примерно 10 единицам ответа (RU) сшитого белка. После инъекции антигена инъецируют 1М этаноламин для блокады непрореагировавших групп. Для кинетических измерений инъецируют двукратные серийные разведения Fab (от 0,78 до 500 нМ) в ЗФР, дополненном 0,05% полисорбата 20 (TWEEN-20™) в качестве сурфактанта (ЗФРТ), при 25°С со скоростью потока примерно 25 мкл/мин. Скорость реакции ассоциации (kon) и реакции диссоциации (koff) рассчитывают с использованием простой модели связывания Ленгмюра 1:1 (программное обеспечение Evaluation версия 3.2, BIACORE®) путем одновременной аппроксимации сенсограмм ассоциации и диссоциации. Константу равновесия реакции диссоциации (Kd) рассчитывают как соотношение koff/kon (см., например, Chen и др., J Mol Biol 293, 1999, сс. 865-881). Если скорость реакции ассоциации превышает 106 М-1 с-1 при оценке с помощью описанного выше метода поверхностного плазмонного резонанса, то скорость реакции ассоциации можно определять с помощью метода гашения флуоресценции, который позволяет измерять повышение или снижение интенсивности излучения флуоресценции (длина волны возбуждения 295 нм; длина волны испускания 340 нм, полоса пропускания 16 нм) при 25°С, применяя в концентрации 20 нМ антитело к антигену (Fab-формат) в ЗФР, рН 7,2, в присутствии возрастающих концентраций антигена, осуществляя измерения с помощью спектрометра, такого как спектрофотометр, снабженный блоком для остановки потока (фирма Aviv Instruments), или спектрофотометр SLM-AMINCO™ серия 8000 (фирма ThermoSpectronic), при перемешивании содержимого кюветы.
2. Фрагменты антител
В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело, предлагаемое в настоящем изобретении, представляет собой фрагмент антитела. Фрагменты антител включают (но, не ограничиваясь только ими) такие фрагменты как Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv и scFv и другие описанные ниже фрагменты. Обзор некоторых фрагментов антител см., у Hudson и др., Nat. Med. 9, 2003, сс. 129-134. Обзор scFv-фрагментов см., например, у Plueckthun в: The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, под ред. Rosenburg и Moore, изд-во Springer, New York, т. 113, 1994, сс. 269-315; см. также WO 93/16185; и US №№5571894 и 5587458. Обсуждение, касающееся Fab- и Е(аb')2-фрагментов, которые содержат остатки эпитопа, связывающегося с рецептором спасения, и обладают удлиненным временем полужизни in vivo, см. в US №5869046.
Димерные антитела представляют собой фрагменты антител с двумя антигенсвязывающими центрами, которые могут быть двухвалентными или биспецифическими (см., например, ЕР 0404097; WO 1993/01161; Hudson и др., Nat. Med. 9, 2003, сс. 129-134; и Holliger и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 1993, сс. 6444-6448). Тримерные и тетрамерные антитела описаны также у Hudson и др., Nat. Med. 9, 2003, сс. 129-134).
Однодоменные антитела представляют собой фрагменты антител, содержащие весь вариабельный домен тяжелой цепи антитела или его часть, или весь вариабельный домен легкой цепи антитела или его часть. В некоторых вариантах осуществления изобретения однодоменное антитело представляет собой человеческое однодоменное антитело (фирма Domantis, Inc., Уолтхэм, шт. Массачусетс; см., например, US №6248516 В1).
Фрагменты антител можно создавать различными методиками, включая (но, не ограничиваясь только ими) протеолитическое расщепление интактного антитела, а также получать с помощью рекомбинантных клеток-хозяев (например, Е. coli или фаг), указанных в настоящем описании.
3. Химерные и гуманизированные антитела
В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело, указанное в настоящем описании, представляет собой химерное антитело. Некоторые химерные антитела описаны, например, в US №4816567; и у Morrison и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 1984, сс. 6851-6855. В одном из примеров химерное антитело содержит нечеловеческую вариабельную область (например, вариабельную область из антител мышей, крыс, хомяков, кроликов или приматов кроме человека, таких как обезьяны) и человеческую константную область. В другом примере химерное антитело представляет собой антитело «переключенного класса», класс или подкласс которого был изменен относительно родительского антитела. Химерные антитела включают их антигенсвязывающие фрагменты.
В некоторых вариантах осуществления изобретения химерное антитело представляет собой гуманизированное антитело. Как правило, нечеловеческое антитело гуманизируют для снижения иммуногенности для людей, сохраняя при этом специфичность и аффинность родительского нечеловеческого антитела. Как правило, гуманизированное антитело содержит один или несколько вариабельных доменов, в которых HVR, например, CDR (или их участки), получают из нечеловеческого антитела, a FR (или их участки) получают из последовательностей человеческого антитела. Гуманизированное антитело необязательно может содержать по меньшей мере часть человеческой константной области. В некоторых вариантах осуществления изобретения некоторые остатки FR в гуманизированном антителе заменены на соответствующие остатки из нечеловеческого антитела (например, антитела, из которого происходят остатки HVR), например, для сохранения или улучшения специфичности или аффинности антитела.
Сведения о гуманизированных антителах и методах их создания обобщены, например, у Almagro, Front. Biosci. 13, 2008, сс. 1619-1633, и описаны также у Riechmann и др., Nature 332, 1988, сс. 323-329; Queen и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 1989, сс. 10029-10033; US №№5821337, 7527791, 6982321 и 7087409; Kashmiri и др., Methods 36, 2005, сс. 25-34 (описание трансплантации SDR (а-CDR)); Padlan, Mol. Immunol. 28, 1991, cc. 489-498 (описание «нанесения нового покрытия»); Dall'Acqua и др., Methods 36, 2005, сс. 43-60 (описание «перестановки FR»); и Osbourn и др., Methods 36, 2005, сс. 61-68 и Klimka и др., Br. J. Cancer 83, 2000, сс. 252-260 (описание подхода «направленной селекции» для перестановки FR).
Человеческие каркасные участки, которые можно применять для гуманизации, включают (но, не ограничиваясь только ими): каркасные участки, выбранные с использованием методов «наилучшего подбора» (см., например, Sims и др., J. Immunol. 151, 1993, сс. 2296-2308; каркасные участки, происходящие из консенсусной последовательности конкретной подгруппы вариабельных областей легких и тяжелых цепей человеческих антител (см., например, Carter и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 1992, cc. 4285-4289 и Presta и др., J. Immunol. 151, 1993, cc. 2623-2632); человеческие зрелые (с соматическими мутациями) каркасные области или каркасные области человеческой зародышевой линии (см., например, Almagro и Fransson, Front. Biosci. 13, 2008, с. 1619-1633); и каркасные участки, полученные в результате скрининга FR-библиотек (см., например, Васа и др., J. Biol. Chem. 272, 1997, сс. 10678-10684 и Rosok и др., J. Biol. Chem. 271, 1996, сс. 22611-22618).
4. Человеческие антитела
В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело, предлагаемое в настоящем изобретении, представляет собой человеческое антитело. Человеческие антитела можно получать, используя различные методики, известные в данной области. Человеческие антитела описаны в целом у van Dijk и van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5, 2001, cc. 368-374 и Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20, 2008, cc. 450-459.
Человеческие антитела можно получать путем введения иммуногена трансгенному животному, модифицированному таким образом, чтобы оно продуцировало интактные человеческие антитела или интактные антитела с человеческими вариабельными областями в ответ на контрольное заражение антигеном. Указанные животные, как правило, содержат все или часть локусов человеческого иммуноглобулина вместо эндогенных иммуноглобулиновых локусов, которые либо присутствуют вне хромосом, либо интегрированы произвольно в хромосомы животного. У таких трангенных мышей эндогенные иммуноглобулиновые локусы, как правило, инактивированы. Обзор методов получения человеческих антител в трансгенных животных см. у Lonberg, Nat. Biotech. 23, 2005, сс. 1117-1125 (см., например, также в US №6075181 и US №6150584 описание технологии XENOMOUSE™; в US №5770429 описание технологии HUMAB®; в US №7041870 описание технологии K-М MOUSE® и в публикации заявки на патент США 2007/0061900 описание технологии VELOCIMOUSE®). Человеческие вариабельные области из интактных антител, полученных с помощью указанных животных, можно дополнительно модифицировать, например, путем объединения с другой человеческой константной областью.
Человеческие антитела можно создавать с помощью методов на основе гибридом. Описаны клеточные линии человеческой миеломы и мышиной-человеческой гетеромиеломы, предназначенные для получения человеческих моноклональных антител (см., например, Kozbor, J. Immunol. 133, 1984, сс. 3001-3005; Brodeur и др., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, изд-во Marcel Dekker, Inc., New York, 1987, cc. 51-63 и Boerner и др., J. Immunol. 147, 1991, сс. 86-95). Человеческие антитела, созданные с использованием технологии на основе человеческих В-клеточных гибридом, описаны также у Li и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 2006, cc. 3557-3562. Дополнительные методы включают методы, описанные, например, в US №7189826 (описание получения моноклональных человеческих антител типа IgM из клеточных линий гибридом), и у Ni, Xiandai Mianyixue 26, 2006, сс. 265-268 (описание человеческих-человеческих гибридом). Технология человеческих гибридом (технология Trioma) описана также у Vollmers и Brandlein, Histology and Histopathology 20, 2005, cc. 927-937 и Vollmers и Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology 27, 2005, cc. 185-191.
Человеческие антитела можно создавать также путем выделения последовательностей вариабельных доменов Fv-клонов, выбранных из фаговых дисплейных библиотек, для создания которых использовали человеческие антитела. Указанные последовательности вариабельных доменов затем можно объединять с требуемым человеческим константным доменом. Методики отбора человеческих антител из библиотек антител описаны ниже.
5. Антитела, полученные из библиотек
Антитела, предлагаемые в изобретении, можно выделять путем скрининга комбинаторных библиотек антител с требуемой активностью или видами активности. Например, в данной области известны разнообразные методы для создания фаговых дисплейных библиотек и скрининга указанных библиотек в отношении антител, обладающих требуемыми характеристиками связывания. Указанные методы обобщены, например, у Hoogenboom и др., Methods in Molecular Biology 178, 2001, cc. 1-37, и описаны также, например, у McCafferty и др., Nature 348, 1990, сс. 552-554; Clackson и др., Nature 352, 1991, сс. 624-628; Marks и др., J. Mol. Biol. 222, 1992, сс. 581-597; Marks и Bradbury, Methods in Molecular Biology 248, 2003, cc. 161-175; Sidhu и др., J. Mol. Biol. 338, 2004, cc. 299-310; Lee и др., J. Mol. Biol. 340, 2004, cc. 1073-1093; Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101, 2004, cc. 12467-12472 и Lee и др., J. Immunol. Methods 284, 2004, cc. 119-132.
При осуществлении некоторых методов фагового дисплея популяции VH- и VL-генов клонируют по отдельности с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и рекомбинируют произвольно в фаговых библиотеках, которые затем подвергают скринингу в отношении антигенсвязывающего фага согласно методу, описанному у Winter и др., Ann. Rev. Immunol. 12, 1994, сс. 433-455. Фаг, как правило, экспонирует фрагменты антител либо в виде одноцепочечных Fv-фрагментов (scFv), либо в виде Fab-фрагментов. Библиотеки, полученные из иммунизированных источников, включают антитела, обладающие высокой аффинностью к иммуногену, при этом отсутствует необходимость в создании гибридом. Альтернативно этому, можно клонировать необработанную («наивную») популяцию (например, из организма человека), получая один источник антител к широкому спектру чужих, а также своих антигенов без какой-либо иммунизации, что описано у Griffiths и др., EMBO J, 12, 1993, сс. 725-734. И, наконец, «наивные» библиотеки можно получать также методами синтеза путем клонирования неперегруппированных сегментов V-гена из стволовых клеток и с помощью ПЦР-праймеров, содержащих случайную последовательность, для кодирования гипервариабельных CDR3-участков и для осуществления перегруппировки in vitro согласно методу, описанному у Hoogenboom и Winter, J. Mol. Biol. 227, 1992, cc. 381-388. Фаговые библиотеки человеческих антител описаны, например, в следующих патентных публикациях US №5750373 и публикациях заявок на патент США 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936 и 2009/0002360.
Антитела или фрагменты антител, выделенные из библиотек человеческих антител, рассматриваются как человеческие антитела или фрагменты человеческих антител.
6. Мультиспецифические антитела
В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело, указанное в настоящем описании, представляет собой мультиспецифическое антитело, например, биспецифическое антитело. Мультиспецифические антитела представляют собой моноклональные антитела, которые имеют специфичности, связывающиеся по меньшей мере с двумя различными сайтами. В некоторых вариантах осуществления изобретения одна из связывающих специфичностей обеспечивает связывание с белком Е DENV, а другая с любым другим антигеном. В некоторых вариантах осуществления изобретения биспецифические антитела могут связываться с двумя различными эпитопами белка Е DENV. Биспецифические антитела можно применять также для локализации цитотоксических агентов в клетках, которые экспрессируют белок Е DENV. Биспецифические антитела можно получать в виде полноразмерных антител или фрагментов антител.
Методики создания мультиспецифических антител включают (но, не ограничиваясь только ими) рекомбинантную совместную экспрессию двух пар тяжелых цепей-легких цепей иммуноглобулинов, обладающих различными специфичностями (см. Milstein и Cuello, Nature 305, 1983, сс. 537-540, WO 93/08829 и Traunecker и др., EMBO J. 10, 1991, сс. 3655-3659), и технологию «knob-in-hole» (обеспечение взаимодействия по типу «выступ-во впадину», см., например, US №5731168). Мультиспецифические антитела можно получать также путем создания регулируемых электростатических воздействий для получения молекул антитела с гетеродимерными Fc (WO 2009/089004); перекрестного связывания двух или большего количества антител или фрагментов (см., например, US №4676980 и Brennan и др., Science 229, 1985, сс. 81-83); применения лейциновых молний для получения биспецифических антител (см., например, Kostelny и др., J. Immunol. 148, 1992, сс. 1547-1553); применения технологии «димерных антител (диабоди)» для создания фрагментов биспецифических антител (см., например, Holliger и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 1993, cc. 6444-6448); и применения димеров одноцепочечных Fv (sFv) (см., например, Gruber и др., J. Immunol. 152, 1994, сс. 5368-5374); и получения триспецифических антител согласно методу, описанному, например, у Tutt и др., J. Immunol. 147, 1991, сс. 60-69).
Под объем настоящего изобретения подпадают также сконструированные антитела с тремя или большим количеством функциональных антигенсвязывающих сайтов, включая «антитела-осьминоги» (см., например, US 2006/0025576 А1).
Антитело или его фрагмент может включать также «Fab двойного действия» или «DAF», содержащий антигенсвязывающий сайт, который связывается с DENV, а также с другим, отличным от него антигеном (см., например, US 2008/0069820).
7. Варианты антител
Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к вариантам аминокислотных последовательностей антител, представленных в настоящем описании. Например, может требоваться повышать аффинность связывания и/или другие биологические свойства антитела. Варианты аминокислотной последовательности антитела можно получать путем интродукции соответствующих модификаций в нуклеотидную последовательность, кодирующую антитело, или путем синтеза пептидов. Указанные модификации включают, например, делеции и/или инсерции, и/или замены остатков в аминокислотных последовательностях антитела. Для получения конечной конструкции можно использовать любую комбинацию делеций, инсерций и замен, при условии, что конечная конструкция обладает требуемыми характеристиками, например, способностью связываться с антигеном.
а) Варианты, полученные путем замены, инсерции и делеции
Некоторыми вариантами осуществления изобретения являются варианты антител, которые имеют одну или несколько аминокислотных замен. Сайты, представляющие интерес для замещающего мутагенеза, включают HVR и FR. Консервативные замены представлены ниже в таблице 1 под заголовком «предпочтительные замены». Более важные замены представлены в таблице 1 под заголовком «приведенные в качестве примера замены», и они даны ниже со ссылкой на классы боковых цепей аминокислот. Аминокислотные замены можно интродуцировать в представляющее интерес антитело и продукты подвергать скринингу в отношении требуемой активности, например, сохранения/повышения способности к связыванию антигена, пониженной иммуногенности или повышенной ADCC или CDC.
Аминокислоты можно группировать на основе общих свойств боковых цепей следующим образом:
(1) гидрофобные: норлейцин, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) нейтральные гидрофильные: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) кислотные: Asp, Glu;
(5) остатки, которые влияют на ориентацию цепи: Gly, Pro;
(6) ароматические: Trp, Tyr, Phe.
Под неконсервативными заменами подразумевают замену представителя одного из указанных классов на представителя из другого класса.
Один из типов полученного в результате замены варианта включает замен одного или нескольких остатков гипервариабельного участка родительского антитела (например, гуманизированного или человеческого антитела). Как правило, полученный(ые) в результате вариант(ы), отобранный(ые) для дополнительного исследования, должен(ы) иметь модификации (например, улучшения) некоторых биологических свойств (например, повышенную аффинность, пониженную иммуногенность) относительно родительского антитела, и/или должен(ы) иметь практически сохраненные определенные биологические свойства родительского антитела. Примером полученного в результате замены варианта является антитело с созревшей аффинностью, которое можно создавать, например, с использованием технологий созревания аффинности на основе фагового дисплея, например, указанных в настоящем описании. В целом, метод состоит в следующем: один или несколько остатков HVR подвергают мутации и варианты антител экспонируют на фаге и подвергают скринингу в отношении конкретной биологической активности (например, аффинности связывания).
Изменения (например, замены) можно осуществлять в HVR, например, для повышения аффинности антитела. Указанные изменения можно делать в «горячих (активных) точках» в HVR, т.е. остатках, кодируемых кодонами, которые с высокой частотой подвергаются мутации в процессе соматического созревания (см., например, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207, 2008, cc. 179-196), и/или в остатках, которые контактируют с антигеном, с последующим тестированием варианта VH или VL в отношении аффинности связывания. Созревание аффинности путем создания и повторной селекции из вторичных библиотек описано, например, у Hoogenboom и др., Methods in Molecular Biology 178, 2002, cc. 1-37. В некоторых вариантах осуществления процесса созревания аффинности интродуцируют разнообразие в гены вариабельной области, выбранные для созревания, с помощью любого из широкого разнообразия методов (например, ПЦР пониженной точности, перестановка цепи или сайтнаправленный мутагенез с использованием олигонуклеотидов). Затем создают вторичную библиотеку. Затем библиотеку подвергают скринингу для идентификации любых вариантов антител с требуемой аффинностью. Другой метод, применяемый для интродукции разнообразия, включает подходы, мишенью которых является HVR, при которых рандомизируют несколько остатков HVR (например, одновременно 4-6 остатков). Остатки HVR, участвующие в связывании антигена, можно специфически идентифицировать, например, используя аланин-сканирующий мутагенез или моделирование. Часто мишенями являются, прежде всего, CDR-H3 и CDR-L3.
В некоторых вариантах осуществления изобретения замены, инсерции или делеции могут затрагивать один или несколько HVR, если указанные изменения не снижают существенно способность антитела связываться с антигеном. Например, в HVR могут быть сделаны консервативные изменения (например, консервативные замены, указанные в настоящем описании), которые не снижают существенно аффинность связывания. Указанные изменения, например, могут находиться вне принимающих участие в контактировании с антигеном остатков HVR. В некоторых вариантах осуществления изобретения в последовательностях вариантов VH и VL, указанных выше, каждый HVR либо является неизмененным, либо содержит не более одной, двух или трех аминокислотных замен.
Ценным методом идентификации остатков или областей антитела, которые можно подвергать мутагенезу, является так называемый «аланин-сканирующий мутагенез», описанный у Cunningham и Wells, Science 244, 1989, сс. 1081-1085. При осуществлении этого метода остаток или группу остатков-мишеней (например, заряженные остатки, такие как arg, asp, his, lys и glu) идентифицируют и заменяют на нейтральную или отрицательно заряженную аминокислоту (например, аланин или полиаланин) для решения вопроса о том, будет ли это влиять на взаимодействие антитела с антигеном. Дополнительные замены можно интродуцировать в те положения аминокислот, для которых продемонстрирована функциональная чувствительность к начальным заменам. В альтернативном или дополнительном варианте можно анализировать кристаллическую структуру комплекса антиген-антитело для идентификации точек контакта между антителом и антигеном. Указанные контактирующие остатки и соседние остатки можно рассматривать в качестве мишеней или исключать из рассмотрения в качестве кандидатов для замены. Варианты можно подвергать скринингу для решения вопроса о том, обладают ли они требуемыми свойствами.
Инсерции в аминокислотные последовательности включают амино- и/или карбоксиконцевые слияния, варьирующие по длине от одного остатка до полипептидов, содержащих сто или большее количество остатков, а также инсерции одного или нескольких аминокислотных остатков внутрь последовательности. Примером результата осуществления концевых инсерции является антитело с N-концевым метионильным остатком. Другие инсерционные варианты молекул антител включают слияние N- или С-концов антитела с ферментом (например, для ADEPT (антитело-направляемый фермент пролекарственной терапии) или полипептидом, который удлиняет время полужизни антитела в сыворотке.
б) Варианты гликозилирования
В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело, предлагаемое в изобретении, изменяют с целью повышения или понижения степени гликозилирования антитела. Добавление или делецию сайтов гликозилирования в антителе можно легко осуществлять путем такого изменения аминокислотной последовательности, которое позволяет создавать или удалять один или несколько сайтов гликозилирования.
Если антитело содержит Fc-область, то можно изменять присоединенный к ней углевод. Нативные антитела, которые продуцируются клетками млекопитающих, как правило, содержат разветвленный биантенный олигосахарид, который, как правило, присоединен с помощью N-связи к Asn297 СН2-домена Fc-области (см., например, Wright и др., TIBTECH 15, 1997, сс. 26-32). Олигосахарид может включать различные углеводы, например, маннозу, N-ацетилглюкозамин (GlcNAc), галактозу и сиаловую кислоту, а также фукозу, присоединенную к GlcNAc в «стебле» биантенной олигосахаридной структуры. В некоторых вариантах осуществления изобретения модификации олигосахарида в антителе, предлагаемом в изобретении, можно осуществлять для создания вариантов антитела с определенными улучшенными свойствами.
Одним из вариантов осуществления изобретения являются варианты антитела, имеющие углеводную структуру, в которой снижено содержание фукозы, присоединенной (прямо или косвенно) к Fc-области. Например, содержание фукозы в указанной Fc-области может составлять от 1% до 80%, от 1% до 65%, от 5% до 65% или от 20% до 40%. Содержание фукозы определяют путем расчета среднего содержания фукозы в сахарной цепи на Asn297 относительно суммы всех гликоструктур, присоединенных к Asn297 (например, комплексных, гибридных структур и структур с высоким содержанием маннозы), которое измеряют с помощью MALDI-TOF-масс-спектрометрии согласно методу, описанному, например, в WO 2008/077546. Asn297 обозначает остаток аспарагина, присутствующий примерно в положении 297 в Fc-области (EU-нумерация остатков Fc-области); однако вследствие минорных вариаций последовательности антитела Asn297 может располагаться также в положении, находящемся на расстоянии примерно ±3 аминокислоты в прямом или обратном направлении от положения 297, т.е. между положениями 294 и 300. Указанные фукозилированные варианты могут обладать улучшенной ADCC-функцией (см., например, US 2003/0157108 (Presta L.); US 2004/0093621 (фирма Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd). Примерами публикаций, касающихся «дефукозилированных» вариантов антител или вариантов антител «с дефицитом фукозы» являются: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO 2005/053742; WO 2002/031140; Okazaki и др., J. Mol. Biol. 336, 2004, cc. 1239-1249; Yamane-Ohnuki и др., Biotech. Bioeng. 87, 2004, cc. 614-622). Примерами клеточных линий, которые обладают способностью продуцировать дефукозилированные антитела, являются Lec13 СНО-клетки с дефицитом белкового фукозилирования (Ripka и др., Arch. Biochem. Biophys. 249, 1986, cc. 533-545; US 2003/0157108 (Presta L.) и WO 2004/056312 (Adams и др., см., прежде всего, пример 11), и клеточные линии с «выключенным» геном, например, СНО клетки с «выключенным» геном альфа-1,6-фукозилтрансферазы, FUT8 (см., например, Yamane-Ohnuki и др., Biotech. Bioeng. 87, 2004, cc. 614-622); Kanda и др., Biotechnol. Bioeng., 94(4), 2006, cc. 680-688; и WO 2003/085107).
Кроме того, описаны варианты антител с бисекционными олигосахаридами, например, в которых биантенный олигосахарид, присоединенный к Fc-области антитела, бисекционнируется с помощью GlcNAc. Указанные варианты антител могут отличаться пониженным фукозилированием и/или повышенной ADCC-функцией. Примеры указанных вариантов антител описаны, например, в WO 2003/011878 (Jean-Mairet и др.); US №6602684 (Umana и др.) и US 2005/0123546 (Umana и др.). Предложены также варианты антител по меньшей мере с одним остатком галактозы в олигосахариде, присоединенном к Fc-области. Указанные варианты антител могут обладать повышенной CDC-функцией. Указанные варианты антител описаны, например, в WO 1997/30087 (Patel и др.); WO 1998/58964 (Raju S.); и WO 1999/22764 (Raju S.).
в) Варианты Fc-области
Согласно конкретным вариантам осуществления изобретения можно интродуцировать в Fc-область антитела, представленного в настоящем описании, одну или несколько аминокислотных модификаций, создавая тем самым вариант Fc-области. Вариант Fc-области может содержать последовательность человеческой Fc-области (например, Fc-области человеческого IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4), включающую аминокислотную модификацию (например, замену) в одном или нескольких аминокислотных положениях.
Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к варианту антитела, который обладает некоторыми, но не всеми эффекторными функциями, что делает его перспективным кандидатом для путей применения, для которых является важным время полужизни антитела in vivo, однако некоторые эффекторные функции (такие как CDC и ADCC) не являются необходимыми или являются вредными. Можно осуществлять анализы цитотоксичности in vitro и/или in vivo для подтверждения снижения/истощения CDC- и/или ADCC-активности. Например, можно осуществлять анализы связывания Fc-рецептора (FcR) для гарантии того, что у антитела отсутствует способность к связыванию с Fc-гамма R (и поэтому, вероятно, отсутствует ADCC-активность), но сохраняется способность связываться с FcRn. Первичные клетки, опосредующие ADCC, т.е. NK-клетки, экспрессируют только Fc-гамма RIII, в то время как моноциты экспрессируют Fc-гамма RI, Fc-гамма RII и Fc-гамма RIII. Данные об экспрессии FcR на гематопоэтических клетках обобщены в таблице 3 на с. 464 у Ravetch и Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9, 1991, cc. 457-492. Примерами анализов in vitro ADCC-активности представляющей интерес молекулы являются (но, не ограничиваясь только ими) анализы, описанные в US №5500362 (см., например, Hellstrom и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 1986, cc. 7059-7063 и Hellstrom и др., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82, 1985, cc. 1499-1502); US №5821337 (см. Bruggemann и др., J. Exp. Med. 166, 1987, cc. 1351-1361). В альтернативном варианте можно применять нерадиоактивные методы анализа (см., например, нерадиоактивный анализ цитотоксичности АСТ1™ на основе проточной цитометрии (фирма CellTechnology, Inc. Маунтин-Вью, шт. Калифорния); и нерадиоактивный анализ цитотоксичности CytoTox 96® (фирма Promega, Мэдисон, шт. Висконсин). Пригодными для таких анализов эффекторными клетками являются мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) и естественные клетки-киллеры (NK). В альтернативном или дополнительном варианте ADCC-активность представляющей интерес молекулы можно оценивать in vivo, например, на животной модели, например, как описано у Clynes и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 1998, cc. 652-656. Можно осуществлять также анализы связывания C1q для подтверждения того, что антитело не может связывать C1q и поэтому у него отсутствует CDC-активность (см., например, описание ELISA для оценки связывания C1q и С3с в WO 2006/029879 и WO 2005/100402). Для оценки активации комплемента можно осуществлять анализ CDC (см., например, Gazzano-Santoro и др., J. Immunol. Methods 202, 1996, сс. 163-171; Cragg и др., Blood 101, 2003, сс. 1045-1052; и Cragg, Blood 103, 2004, сс. 2738-2743). Определение FcRn-связывания и клиренса/времени полужизни in vivo можно осуществлять также с использованием методов, известных в данной области (см., например, Petkova и др., Int'l. Immunol. 18(12), 2006, сс. 1759-1769).
Антитела с пониженной эффекторной функцией включают антитела с заменой одного или нескольких следующих остатков Fc-области, таких как 238, 265, 269, 270, 297, 327 и 329 (см., например, US №6737056). К указанным мутантам Fc относятся мутанты Fc с заменами в двух или большем количестве из следующих аминокислотных положений: 265, 269, 270, 297 и 327, включая так называемый мутант «DANA» Fc-области, несущий замену остатков 265 и 297 на аланин (US №7332581).
Описаны некоторые варианты антител с повышенной или пониженной способностью связываться с FcR (см., например, US №6737056; WO 2004/056312 и Shields и др., J. Biol. Chem. 276, 2001, сс. 6591-6604).
Согласно конкретным вариантам осуществления изобретения вариант антитела содержит Fc-область с одной или несколькими аминокислотными заменами, которые повышают ADCC, например, замены в положениях 298, 333, и/или 334 Fc-области (EU-нумерация остатков).
В некоторых вариантах осуществления изобретения в Fc-области осуществляют изменения, которые приводят к измененной (т.е. либо повышенной, либо пониженной) способности связывать C1q и/или комплементзависимой цитотоксичности (CDC), что описано, например, в US №6194551, WO 1999/51642 и у Idusogie и др., J. Immunol. 164, 2000, сс. 4178-4184.
Антитела с удлиненным временем полужизни и повышенной способностью к связыванию с неонатальным Fc-рецептором (FcRn), который ответствен за перенос материнских IgG эмбриону (Guyer и др., J. Immunol. 117, 1976, сс. 587-593 и Kim и др., J. Immunol. 24, 1994, сс. 2429-2434), описаны в US 2005/0014934 А1 (Hinton и др.). Эти антитела содержат Fc-область с одной или несколькими заменами, которые повышают связывание Fc-области с FcRn. Указанные варианты Fc-области включают варианты с заменами одного или нескольких следующих остатков Fc-области: 238, 256, 265, 272, 286, 303, 305, 307, 311, 312, 317, 340, 356, 360, 362, 376, 378, 380, 382, 413, 424 или 434, например, замену остатка 434 в Fc-области (US №7371826). Дополнительные примеры, касающиеся других вариантов Fc-области, описаны также у Duncan, Nature 322, 1988, сс. 738-740; в US №№5648260 и 5624821 и в WO 1994/29351.
г) Варианты антител, сконструированные с помощью цистеина
В некоторых вариантах осуществления изобретения может оказаться желательным создавать антитела, сконструированные с помощью цистеина, например, «тиоМАт», в которых один или несколько остатков в антителе заменены на остатки цистеина. В конкретных вариантах осуществления изобретения замененные остатки находятся в доступных сайтах антитела. Путем замены этих остатков на цистеин реакционноспособные тиольные группы помещаются в доступные сайты антитела и могут использоваться для конъюгации антитела с другими фрагментами, такими как фрагменты, представляющие собой лекарственное средство, или фрагменты, представляющие собой линкер, связанный с лекарственным средством, с созданием иммуноконъюгата, указанного ниже в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления изобретения любой(ые) один или несколько следующих остатков может(гут) быть заменен(ы) на цистеин: V205 (нумерация по Кэботу) легкой цепи; А118 (EU-нумерация) тяжелой цепи и S400 (EU-нумерация) Fc-области тяжелой цепи. Антитела, сконструированные с помощью цистеина, можно создавать согласно методу, например, описанному в US №7521541.
д) Производные антител
В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело, представленное в настоящем описании, можно дополнительно модифицировать таким образом, чтобы оно содержало дополнительные небелковые фрагменты, известные в данной области и легко доступные. Фрагменты, пригодные для дериватизации антитела, включают (но, не ограничиваясь только ими) водорастворимые полимеры. Примерами водорастворимых полимеров являются (но, не ограничиваясь только ими) полиэтиленгликоль (ПЭГ), сополимеры этиленгликоля/пропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлоза, декстран, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, поли-1,3-диоксолан, поли-1,3,6-триоксан, сополимер этилена/малеинового ангидрида, полиаминокислоты (либо гомополимеры, либо статистические сополимеры) и декстран- или поли(н-винилпиролидон)полиэтиленгликоль, гомополимеры пропиленгликоля, сополимеры пропиленоксида/этиленоксида, полиоксиэтилированные полиолы (например, глицерин), поливиниловый спирт и их смеси. Полиэтиленгликольпропиональдегид может иметь преимущество при производстве благодаря его стабильности в воде. Полимер может иметь любую молекулярную массу и может быть разветвленным или неразветвленным. Количество полимеров, присоединенных к антителу, может варьироваться и, если присоединено более одного полимера, то они могут представлять собой одинаковые или различные молекулы. В целом, количество и/или тип полимеров, применяемых для дериватизации, можно определять с учетом таких особенностей (но, не ограничиваясь только ими), как конкретные свойства или функции антитела, подлежащие усовершенствованию, предполагается ли применение производного антитела в терапии в определенных условиях, и т.д.
Другим вариантом осуществления изобретения являются конъюгаты антитела и небелкового фрагмента, которые можно избирательно нагревать, воздействуя на него излучением. В одном из вариантов осуществления изобретения небелковый фрагмент представляет собой углеродную нанотрубку (Kam и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 2005, cc. 11600-11605). Излучение может иметь любую длину волны и включает (но, не ограничиваясь только ими) длины волн, которые не повреждают обычные клетки, но которые нагревают небелковый фрагмент до температуры, при которой уничтожаются клетки, ближайшие к конъюгату: антитело-небелковый фрагмент.
Одним из объектов изобретения является выделенный полипептид, содержащий вариант Fc-области с существенно сниженной FcγR-связывающей активностью. Одним из объектов изобретения является выделенный полипептид, содержащий вариант Fc-области с существенно сниженной C1q-связывающей активностью. Одним из объектов изобретения является выделенный полипептид, содержащий вариант Fc-области с существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но при этом его C1q-связывающая активность не является существенно сниженной. В некоторых объектах изобретения полипептид представляет собой антитело. В некоторых объектах изобретения полипептид представляет собой содержащий Fc слитый белок. В некоторых вариантах осуществления изобретения вариант Fc-области содержит по меньшей мере одно изменение аминокислотного остатка (например, замену) по сравнению с соответствующей нативной последовательностью Fc-области или последовательностью референс-варианта (в некоторых случаях обозначена в целом как «родительская» Fc-область). В некоторых вариантах осуществления изобретения вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, обладает существенно сниженной FcγR-связывающей активностью по сравнению с родительской Fc-областью. В некоторых вариантах осуществления изобретения вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, не обладает существенно сниженной C1q-связывающей активностью по сравнению с родительской Fc-областью. В конкретных вариантах осуществления изобретения FcγR представляет собой человеческий FcγR, обезьяний FcγR (например, FcγR обезьян циномолгус, макак резус, мармозеток, шимпанзе или бабуинов) или мышиный FcγR.
В одном из объектов изобретения вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, обладает существенно сниженной связывающей активностью в отношении одного или нескольких человеческих FcγR, включая, но, не ограничиваясь только ими) FcγRIa, FcγRIIa (включая аллельные варианты 167Н и 167R), FcγRIIb, FcγRIIIa (включая аллельные варианты 158F и 158V) и FcγRIIIb (включая аллельные варианты NA1 и NA2) по сравнению с родительской Fc-областью. В другом объектов изобретения вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, обладает существенно сниженной связывающей активностью в отношении человеческого FcγRIa, FcγRIIa (включая аллельные варианты 167Н и 167R), FcγRIIb, FcγRIIIa (включая аллельные варианты 158F и 158V) и FcγRIIIb (включая аллельные варианты NA1 и NA2) по сравнению с родительской Fc-областью.
В одном из объектов изобретения вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, обладает существенно сниженной связывающей активностью в отношении одного или нескольких мышиных FcγR, включая, но, не ограничиваясь только ими) FcγRI, FcγRIIb, FcγRIII и FcγRIV по сравнению с родительской Fc-областью. В другом объектов изобретения вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, обладает существенно сниженной связывающей активностью в отношении мышиного FcγRI, FcγRIIb, FcγRIII и FcγRIV по сравнению с родительской Fc-областью.
«Fc-гамма-рецепторы» (в контексте настоящего описания обозначают как Fc-гамма рецепторы, Fc-гамма R или FcgR) представляют собой рецепторы, которые могут связываться с Fc-областью моноклональных антител изотипа IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, и прежде всего представляет собой любого представителя семейства белков, кодируемых генами Fc-гамма рецептора. У человека это семейство включает (но, не ограничиваясь только ими) Fc-гамма RI (CD64), в том числе изоформы Fc-гамма RIa, Fc-гамма Rib и Fc-гамма RIc; Fc-гамма RII (CD32), в том числе изоформы Fc-гамма RIIa (включая аллотипы Н131 (тип Н) и R131 (тип R)), Fc-гамма RIIb (в том числе Fc-гамма RIIb-1 и Fc-гамма RIIb-2), и Fc-гамма RIIc; и Fc-гамма RIII (CD16), в том числе изоформы Fc-гамма RIIIa (включая аллотипы V158 и F158), и Fc-гамма RIIIb (включая аллотипы Fc-гамма RIIIb-NA1 и Fc-гамма RIIIb-NA2), и любые человеческие Fc-гамма R, изоформы или аллотипы Fc-гамма R, которые пока еще не открыты. Fc-гамма RIIb1 и Fc-гамма RIIb2 описаны в виде сплайсинговых вариантов человеческого Fc-гамма RIIb. Кроме того, описан сплайсинговый вариант, обозначенный как Fc-гамма RIIb3 (J Exp Med, 170, 1989, cc. 1369-1385). Помимо указанных сплайсинговых вариантов человеческий Fc-гамма RIIb включает все сплайсинговые варианты, зарегистрированные в NCBI, которые представляют собой NP_001002273.1, NP_001002274.1, NP_001002275.1, NP_001177757.1 и NP 003992.3. Кроме того, человеческий Fc-гамма RIIb включает каждый из описанных ранее генных полиморфизмов, а также Fc-гамма RIIb (Arthritis Rheum. 48, 2003, cc. 3242-3252; Kono и др., Hum. Mol. Genet. 14, 2005, cc. 2881-2892 и Kyogoju и др., Arthritis Rheum. 46, 2002, cc. 1242-1254), и каждый генный полиморфизм, который будет описан в будущем.
У Fc-гамма RIIa существуют два аллотипа, один, у которого аминокислота в положении 131 Fc-гамма RIIa представляет собой гистидин (тип Н), а другой, у которого аминокислота в положении 131 заменена на аргинин (тип R) (Warrmerdam, J. Exp. Med. 172, 1990, cc. 19-25).
Fc-гамма R включает Fc-гамма R, полученные из человека, мышей, крыс, кроликов и обезьян (но не ограничен только указанными), и он может иметь происхождение из любого организма. Мышиные Fc-гамма R включают (но, не ограничиваясь только ими) Fc-гамма RI (CD64), Fc-гамма RII (CD32), Fc-гамма RIII (CD16) и Fc-гамма RIII-2 (CD16-2) и любые мышиные Fc-гамма R или изоформы Fc-гамма R.
Аминокислотная последовательность человеческого FcγRI представлена в SEQ ID NO: 69; аминокислотная последовательность человеческого FcγRIIa (167Н) представлена в SEQ ID NO: 70; аминокислотная последовательность человеческого FcγRIIa (167R) представлена в SEQ ID NO: 71; аминокислотная последовательность человеческого FcγRIIb представлена в SEQ ID NO: 72; аминокислотная последовательность человеческого FcγRIIIa (158F) представлена в SEQ ID NO: 73; аминокислотная последовательность человеческого FcγRIIIa (158V) представлена в SEQ ID NO: 74; аминокислотная последовательность человеческого FcγRIIIb (NA1) представлена в SEQ ID NO: 75; и аминокислотная последовательность человеческого FcγRIIIb (NA2) представлена в SEQ ID NO: 76.
Аминокислотная последовательность мышиного FcγRI представлена в SEQ ID NO: 77; аминокислотная последовательность мышиного FcγRIIb представлена в SEQ ID NO: 78; аминокислотная последовательность мышиного FcγRIII представлена в SEQ ID NO: 79; и аминокислотная последовательность мышиного FcγRIV представлена в SEQ ID NO: 80.
В одном из объектов изобретения вариант Fc-области обладает существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, которая составляет менее чем 50%, менее чем 45%, менее чем 40%, менее чем 35%, менее чем 30%, менее чем 25%, менее чем 20%, менее чем 15%, менее чем 10%, менее чем 5%, менее чем 2%, менее чем 1%, менее чем 0,5%, менее чем 0,2%, или менее чем 0,1% от FcγR-связывающей активности родительской Fc-области. В одном из объектов изобретения вариант Fc-области обладает существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, это означает, что отношение [разница величин RU на сенсограммах, характеризующая изменение до и после взаимодействия FcγR с вариантом Fc-области] / [разница величин RU на сенсограммах, характеризующая изменение до и после захвата FcγR на сенсорных чипах] составляет менее чем 1, менее чем 0,8, менее чем 0,5, менее чем 0,3, менее чем 0,2, менее чем 0,1, менее чем 0,08, менее чем 0,05, менее чем 0,03, менее чем 0,02, менее чем 0,01, менее чем 0,008, менее чем 0,005, менее чем 0,003, менее чем 0,002 или менее чем 0,001.
В одном из объектов изобретения вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, не обладает существенно сниженной C1q-связывающей активностью, это означает, что разница между C1q-связывающими активностями варианта Fc-области родительской Fc-областью, предлагаемой в изобретении, составляет менее чем 50%, менее чем 45%, менее чем 40%, менее чем 35%, менее чем 30%, менее чем 25%, менее чем 20%, менее чем 15%, менее чем 10% или менее чем 5% от C1q-связывающей активности родительской Fc-области.
Одним из объектов изобретения является выделенный полипептид, содержащий вариант Fc-области, обладающий существенно сниженной ADCC-активностью. Одним из объектов изобретения является выделенный полипептид, содержащий вариант Fc-области, не обладающий существенно сниженной CDC-активностью. Одним из объектов изобретения является выделенный полипептид, содержащий вариант Fc-области, обладающий существенно сниженной ADCC-активностью, но не обладающий существенно сниженной CDC-активностью.
В одном из объектов изобретения вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, обладает существенно сниженной ADCC-активностью, которая составляет менее чем 50%, менее чем 45%, менее чем 40%, менее чем 35%, менее чем 30%, менее чем 25%, менее чем 20%, менее чем 15%, менее чем 10%, менее чем 5%, менее чем 2%, менее чем 1%, менее чем 0,5%, менее чем 0,2% или менее чем 0,1% от ADCC-активности родительской Fc-области.
В одном из объектов изобретения вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, не обладает существенно сниженной CDC-активностью, это означает, что разница между CDC-активностями варианта Fc-области и родительской Fc-областью, предлагаемой в изобретении, составляет менее чем 50%, менее чем 45%, менее чем 40%, менее чем 35%, менее чем 30%, менее чем 25%, менее чем 20%, менее чем 15%, менее чем 10%, или менее чем 5% от CDC-активности родительской Fc-области.
Одним из объектов изобретения является выделенный полипептид, содержащий вариант Fc-области, обладающий существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но не обладающий существенно сниженной C1q-связывающей активностью по сравнению с полипептидом, содержащим родительскую Fc-область. В других объектах изобретения полипептид, предлагаемый в изобретении, содержит по меньшей мере одно аминокислотное изменение по меньшей мере в одном положении, выбранном из группы, которая состоит из: 234, 235, 236, 267, 268, 324, 326, 332 и 333 согласно EU-нумерации.
В одном из объектов изобретения вариант Fc-области, обладающий существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но не обладающий существенно сниженной C1q-связывающей активностью, содержит Ala в положении 234, Ala в положении 235 и по меньшей мере одно аминокислотное изменение по меньшей мере в одном положении, выбранном из группы, которая состоит из: 236, 267, 268, 324, 326, 332 и 333 согласно EU-нумерации.
В одном из объектов изобретения вариант Fc-области, обладающий существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но не обладающий существенно сниженной C1q-связывающей активностью, содержит Ala в положении 234, Ala в положении 235 и дополнительно аминокислотные изменения в одном из следующих положений (а)-(в): (а) в положениях 267, 268 и 324; (б) в положениях 236, 267, 268, 324 и 332; и (в) в положениях 326 и 333 согласно EU-нумерации.
В одном из объектов изобретения вариант Fc-области, обладающий существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но не обладающий существенно сниженной C1q-связывающей активностью, содержит аминокислоты, выбранные из группы, которая состоит из: (a) Glu в положении 267; (б) Phe в положении 268; (в) Thr в положении 324; (г) Ala в положении 236; (д) Glu в положении 332; (е) Ala, Asp, Glu, Met или Trp в положении 326; и (ж) Ser в положении 333 согласно EU-нумерации.
В одном из объектов изобретения вариант Fc-области, обладающий существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но не обладающий существенно сниженной C1q-связывающей активностью, содержит аминокислоты: Ala в положении 234, Ala в положении 235, Ala в положении 326 и Ser в положении 333 согласно EU-нумерации. В одном из объектов изобретения вариант Fc-области, обладающий существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но не обладающий существенно сниженной C1q-связывающей активностью, содержит аминокислоты: Ala в положении 234, Ala в положении 235, Asp в положении 326 и Ser в положении 333 согласно EU-нумерации. В одном из объектов изобретения вариант Fc-области, обладающий существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но не обладающий существенно сниженной C1q-связывающей активностью, содержит аминокислоты: Ala в положении 234, Ala в положении 235, Glu в положении 326 и Ser в положении 333 согласно EU-нумерации. В одном из объектов изобретения вариант Fc-области, обладающий существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но не обладающий существенно сниженной C1q-связывающей активностью, содержит аминокислоты: Ala в положении 234, Ala в положении 235, Met в положении 326 и Ser в положении 333 согласно EU-нумерации. В одном из объектов изобретения вариант Fc-области, обладающий существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но не обладающий существенно сниженной C1q-связывающей активностью, содержит аминокислоты: Ala в положении 234, Ala в положении 235, Trp в положении 326 и Ser в положении 333 согласно EU-нумерации.
В другом объекте изобретения вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, может дополнительно содержать по меньшей мере одно аминокислотное изменение по меньшей мере в одном положении, выбранном из группы, которая состоит из: 428, 434, 436, 438 и 440 согласно EU-нумерации.
В другом объекте изобретения вариант Fc-области может дополнительно содержать аминокислоты, выбранные из группы, которая состоит из: (a) Ala в положении 434; (б) Ala в положении 434, Thr в положении 436, Arg в положении 438 и Glu в положении 440; (в) Leu в положении 428, Ala в положении 434, Thr в положении 436, Arg в положении 438 и Glu в положении 440; и (г) Leu в положении 428, Ala в положении 434, Arg в положении 438 и Glu в положении 440 согласно EU-нумерации (см. также WO 2016/125495, в котором описана связь между аминокислотными изменениями и FcRn-связывающей активностью варианта Fc-области).
В другом объекте изобретения вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, содержит аминокислоты: Ala в положении 234, Ala в положении 235, Ala в положении 326, Ser в положении 333, Leu в положении 428, Ala в положении 434, Thr в положении 436, Arg в положении 438 и Glu в положении 440 согласно EU-нумерации. В другом объекте изобретения вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, содержит аминокислоты: Ala в положении 234, Ala в положении 235, Ala в положении 326, Ser в положении 333, Leu в положении 428, Ala в положении 434, Arg в положении 438 и Glu в положении 440 согласно EU-нумерации.
Согласно одному из объектов изобретения предпочтительно, чтобы вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, не обладал существенно повышенной FcRn-связывающей активностью, прежде всего при рН 7,4, по сравнению с родительской Fc-областью.
«FcRn» структурно сходен с полипептидами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) класса I и характеризуется индентичностью последовательности на уровне 22-29% с молекулами ГКГС класса I. FcRn экспрессируется в виде гетеродимера, состоящего из растворимой β-цепи или легкой цепи (β2-микроглобулин), входящей в комплекс с трансмембранной α-цепью или тяжелой цепью. Подобно ГКГС, α-цепь FcRn содержит три внеклеточных домена (α1, α2 и α3) и ее короткий цитоплазматический домен связывает их с клеточной поверхностью, α1- и α2-домены взаимодействуют с FcRn-связывающим доменом Fc-области антитела. Полинуклеотидные и аминокислотные последовательности человеческого FcRn можно получать, например, из предшественников, представленных в NM_004107.4 и NP_004098.1 (содержит сигнальную последовательность) соответственно.
Аминокислотная последовательность человеческого FcRn (α-цепь) представлена в SEQ ID NO: 81; а аминокислотная последовательность человеческого β2-микроглобулина представлена в SEQ ID NO: 82.
Согласно одному из объектов изобретения предпочтительно, чтобы вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, не обладал существенно повышенной FcRn-связывающей активностью, прежде всего при рН 7,4, т.е. чтобы она превышала менее чем в 1000 раз, менее чем в 500 раз, менее чем в 200 раз, менее чем в 100 раз, менее чем в 90 раз, менее чем в 80 раз, менее чем в 70 раз, менее чем в 60 раз, менее чем в 50 раз, менее чем в 40 раз, менее чем в 30 раз, менее чем в 20 раз, менее чем в 10 раз, менее чем в 5 раз, менее чем в 3 раза или менее чем в 2 раза FcRn-связывающую активность родительской Fc-области. В одном из объектов изобретения вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, не обладает существенно повышенной FcRn-связывающей активностью, прежде всего при рН 7,4, это означает, что отношение [разница величин RU на сенсограммах, характеризующая изменение до и после взаимодействия FcγR с вариантом Fc-области] / [разница величин RU на сенсограммах, характеризующая изменение до и после захвата FcγR на сенсорных чипах] составляет менее чем 0,5, менее чем 0,3, менее чем 0,2, менее чем 0,1, менее чем 0,08, менее чем 0,05, менее чем 0,03, менее чем 0,02, менее чем 0,01, менее чем 0,008, менее чем 0,005, менее чем 0,003, менее чем 0,002 или менее чем 0,001.
В другом объекте изобретения вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, содержит любые аминокислотные изменения, индивидуально или в комбинации, описанные в таблице 4. В другом объекте изобретения вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, содержит по меньшей мере одно из аминокислотных изменений, описанных в таблице 4. Другим объектом изобретения является полипептид, содержащий аминокислотную последовательность, представленную в одной из SEQ ID NO: 51-59.
В некоторых вариантах осуществления изобретения полипептид, содержащий вариант Fc-области, предлагаемый в настоящем изобретении, представляет собой константную область тяжелой цепи антитела. В некоторых вариантах осуществления изобретения полипептид, содержащий вариант Fc-области, предлагаемый в настоящем изобретении дополнительно содержит антигенсвязывающий домен. В другом варианте осуществления изобретения полипептид представляет собой тяжелую цепь. В следующем варианте осуществления изобретения полипептид представляет собой антитело. В конкретных вариантах осуществления изобретения антитело представляет собой химерное антитело или гуманизированное антитело. На происхождение антитела не накладываются конкретные ограничения, примеры включают человеческое антитело, мышиное антитело, крысиное антитело и кроличье антитело. В следующем варианте осуществления изобретения полипептид представляет собой содержащий Fc слитый белок.
Два или большее количество полипептидов, содержащих вариант Fc-области, представленный в настоящем описании, могут быть включены в одну молекулу, в которой два полипептида, содержащие варианты Fc-области, находятся в ассоциации подобно тому, как это имеет место в антителе. На тип антитела не накладываются ограничения, можно применять IgA (IgA1, IgA2), IgD, IgE, IgG (IgG1, LgG2, IgG3, LgG4) и IgM или т.п.
В некоторых вариантах осуществления изобретения полипептид, содержащий вариант Fc-области, предлагаемый в настоящем изобретении, представляет собой антитело. В других вариантах осуществления изобретения полипептид, содержащий вариант Fc-области, предлагаемый в настоящем изобретении, представляет собой противовирусное антитело.
В других вариантах осуществления изобретения полипептид, содержащий вариант Fc-области, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит вариабельную область антитела, содержащую:
(а) (I) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, (II) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, и (III) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13;
(б) (I) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, (II) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, и (III) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16;
(в) (I) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11, (II) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13, (III) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16, (IV) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (V) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; и (VI) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27, или
(г) (I) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21; (II) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24; и (III) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27.
В других вариантах осуществления изобретения полипептид, содержащий вариант Fc-области, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит вариабельную область антитела, содержащую:
(a) (I) HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, (II) HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 10 и (III) HVR-H2 из последовательности VH SEQ ID NO: 6;
(б) (I) HVR-H1 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, (II) HVR-H2 из последовательности VH SEQ ID NO: 6 и (III) HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 6;
(в) (I) HVR-H1 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, (II) HVR-H2 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, (III) HVR-H3 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, (IV) HVR-L1 из последовательности VL SEQ ID NO: 10; (V) HVR-L2 из последовательности VL SEQ ID NO: 10 и (VI) HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 10;
(г) (I) HVR-L1 из последовательности VL SEQ ID NO: 10; (II) HVR-L2 из последовательности VL SEQ ID NO: 10 и (III) HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 10, или
(д) (I) HVR-H1 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, (II) HVR-H2 из последовательности VH SEQ ID NO: 6, (III) HVR- из последовательности VH SEQ ID NO: 6, (IV) HVR-L1 из последовательности VL SEQ ID NO: 7; (V) HVR-L2 из последовательности VL SEQ ID NO: 7 и (VI) HVR-L3 из последовательности VL SEQ ID NO: 7.
В других вариантах осуществления изобретения полипептид, содержащий вариант Fc-области, предлагаемый в настоящем изобретении, содержит VH-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и VL-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7. В других вариантах осуществления изобретения предложено антитело, которое содержит VH-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и вариант Fc-области, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 54 в тяжелой цепи, и VL-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7 в легкой цепи. В других вариантах осуществления изобретения предложено антитело, которое содержит VH-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и вариант Fc-области, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58 в тяжелой цепи, и VL-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7 в легкой цепи. В других вариантах осуществления изобретения предложено антитело, которое содержит VH-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, и вариант Fc-области, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 59 в тяжелой цепи, и VL-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7 в легкой цепи.
В изобретении предложено также антитело к DENV, представленное в настоящем описании, дополнительно содержащее полипептид, который содержит вариант Fc-области, предлагаемый в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к DENV, предлагаемое в изобретении, содержит VH-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, и вариант Fc-области, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 54 в тяжелой цепи, и VL-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10 в легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к DENV, предлагаемое в изобретении, содержит VH-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6 и вариант Fc-области, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58 в тяжелой цепи, и VL-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10 в легкой цепи. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к DENV, предлагаемое в изобретении, содержит VH-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6 и вариант Fc-области, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 59 в тяжелой цепи, и VL-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10 в легкой цепи.
В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело к DENV, предлагаемое в изобретении, содержит VH-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6 и вариант Fc-области, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 59 в тяжелой цепи, и VL-область, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7 в легкой цепи.
Применяемое в настоящем описании понятие «родительская Fc-область» относится к Fc-области до интродукции в нее аминокислотного(ых) изменения(й), указанного(ых) в настоящем описании. Предпочтительными примерами родительской Fc-области являются Fc-области из нативных антител. Антитела включают, например, IgA (IgA1, IgA2), IgD, IgE, IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) и IgM или т.п. Антитела могут иметь происхождение из организма человека или обезьян (например, циномолгус, макаки резус, мармозетки, шимпанзе или бабуины). Нативные антитела могут включать также встречающиеся в естественных условиях мутации. Множество аллотипических последовательностей IgG, связанных с генетическим полиморфизмом, описаны в «Sequences proteins of immunological interest)), публикация NIH №91-3242, и любую из них можно применять в настоящем изобретении. В частности, в случае человеческого IgG1, аминокислотная последовательность в положениях 356-358 (EU-нумерация) может представлять собой либо DEL, либо ЕЕМ. Предпочтительные примеры родительской Fc-области включают Fc-области из константной области тяжелой цепи человеческого IgG1 (SEQ ID NO: 83), человеческого IgG2 (SEQ ID NO: 84), человеческого IgG3 (SEQ ID NO: 85) и человеческого IgG4 (SEQ ID NO: 86). Другим предпочтительным примером родительской Fc-области является Fc-область из константной области тяжелой цепи SGI (SEQ ID NO: 87). Другим предпочтительным примером родительской Fc-области является Fc-область из константной области тяжелой цепи SG182 (SEQ ID NO: 46). Кроме того, родительская Fc-область может представлять собой Fc-область, полученную путем добавления аминокислотного(ых) изменения(й), отличного(ых) от аминокислотного(ых) изменения(й), указанного(ых) в настоящем описании для Fc-области из нативного антитела.
Кроме того, аминокислотные изменения, которые осуществляют для другой(их) цели(ей), можно объединять в варианте Fc-области, указанном в настоящем описании. Например, можно добавлять аминокислотные замены, которые повышают FcRn-связывающую активность (Hinton и др., J. Immunol. 176(1), 2006, cc. 346-356; Dall'Acqua и др, J. Biol. Chem. 281(33), 2006, cc. 23514-23524; Petkova и др., Intl. Immunol. 18(12), 2006, cc. 1759-1769; Zalevsky и др., Nat. Biotechnol. 28(2), 2010, cc. 157-159; WO 2006/019447; WO 2006/053301; и WO 2009/086320), и аминокислотные замены, которые повышают гетерогенность или стабильность антитела (WO 2009/041613). Альтернативно этому, полипептиды, обладающие способностью усиливать клиренс антигена, которые описаны в WO 2011/122011, WO 2012/132067, WO 2013/046704 или WO 2013/180201, полипептиды, обладающие способностью специфически связываться с тканью-мишенью, которые описаны в WO 2013/180200, полипептиды, обладающие способностью повторно связываться с множеством молекул антигенов, которые описаны в WO 2009/125825, WO 2012/073992 или WO 2013/047752, можно объединять с вариантом Fc-области, указанном в настоящем описании. Альтернативно этому, с целью придания способности связываться с другими антигенами аминокислотные изменения, описанные в ЕР 1752471 и ЕР 1772465, можно объединять в СН3 варианта Fc-области, указанного в настоящем описании. Альтернативно этому, с целью повышения удерживания в плазме можно объединять аминокислотные изменения, которые снижают pI константной области (WO 2012/016227), в варианте Fc-области, указанном в настоящем описании. Альтернативно этому, с целью повышения поглощения клеткой можно объединять аминокислотные изменения, которые повышают pI константной области (WO 2014/145159), в варианте Fc-области, указанном в настоящем описании. Альтернативно этому, с целью усиления элиминации молекулы-мишени из плазмы можно объединять аминокислотные изменения, которые повышают pI константной области (WO 2016/125495 и WO 2016/098357), в варианте Fc-области, указанном в настоящем описании.
Аминокислотные изменения, приводящие к повышению способности связываться с человеческим FcRn при кислом рН, можно объединять также в варианте Fc-области, указанным в настоящем описании. В частности, такие изменения могут включать, например, замену Met в положении 428 на Leu и замену Asn в положении 434 на Ser согласно EU-нумерации (Zalevsky и др., Nat. Biotechnol. 28, 2010, сс. 157-159); замену Asn в положении 434 на Ala (Deng и др., Metab. Dispos. 38(4), 2010, сс. 600-605); замену Met в положении 252 на Tyr, замену Ser в положении 254 на Thr и замену Thr в положении 256 на Glu (Dall'Acqua и др., J. Biol. Chem. 281, 2006, сс. 23514-23524); замену Thr в положении 250 на Gln и замену Met в положении 428 на Leu (Hinton и др., J. Immunol. 176(1), 2006, сс. 346-356); замену Asn в положении 434 на His (Zheng и др., Clin. Pharmacol. Ther. 89(2), 2011, сс. 283-290), и изменения, описанные в WO 2010/106180, WO 2010/045193, WO 2009/058492, WO 2008/022152, WO 2006/050166, WO 2006/053301, WO 2006/031370, WO 2005/123780, WO 2005/047327, WO 2005/037867, WO 2004/035752, WO 2002/060919, или т.п. В другом варианте осуществления изобретения такие изменения могут включать, например, по меньшей мере одно изменение, выбранное из группы, состоящей из замены Met в положении 428 на Leu, замены Asn в положении 434 на Ala и замены Tyr в положении 436 на Thr. Указанные изменения могут включать также замену Gln в положении 438 на Arg и/или замену Ser в положении 440 на Glu (WO 2016/125495).
В контексте настоящего изобретения понятие «аминокислотное изменение» может обозначать любое из следующих изменений: замену, делецию, добавление, инсерцию и модификацию, или их комбинацию. В контексте настоящего изобретения выражение «аминокислотное изменение» можно перефразировать как «аминокислотная мутация».
Аминокислотные изменения создают с помощью различных методов, известных специалистам в данной области. Такие методы включают метод сайт-направленного мутагенеза (Hashimoto-Gotoh и др., Gene 152, 1995, сс. 271-275; Zoller, Meth. Enzymol. 100, 1983, сс. 468-500; Kramer и др., Nucleic Acids Res. 12, 1984, cc. 9441-9456; Kramer и Fritz, Methods Enzymol. 154, 1987, cc. 350-367; и Kunkel, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 1985, cc. 488-492), метод мутаций с помощью ПЦР и метод кассетного мутагенеза.
Количество аминокислотных изменений, интродуцированных в Fc-область, не ограничено. В конкретных вариантах осуществления изобретения оно может составлять 1, 2 или менее, 3 или менее, 4 или менее, 5 или менее, 6 или менее, 8 или менее, 10 или менее, 12 или менее, 14 или менее, 16 или менее, 18 или менее, или 20 или менее.
Кроме того, полипептид, который содержит вариант Fc-области, предлагаемый в настоящем изобретении, можно химически модифицировать с использованием различных молекул, таких как полиэтиленгликоль (ПЭГ) и цитотоксические субстанции. Методы осуществления такой химической модификации полипептида хорошо известны в данной области.
В некоторых вариантах осуществления изобретения полипептид, который содержит вариант Fc-области, предлагаемый в настоящем изобретении, представляет собой антитело или содержащий Fc-область слитый белок, содержащий домен(ы), который(е) могут связываться с каким-либо антигеном. Примеры антигенов, которые могут связываться такими антителами, и содержащими Fc-область слитыми белками, включают (но, не ограничиваясь только ими) лиганды (цитокины, хемокины и т.п.), рецепторы, раковые антигены, вирусные антигены, антигены ГКГС, дифференцировочные антигены, иммуноглобулины и иммунные комплексы, в частности, содержащие иммуноглобулины.
Б. Методы рекомбинации и композиции
Один из примеров относится к способу получения антитела, представленного в настоящем описании, где процесс включает стадии, на которых:
(а) объединяют последовательность варианта VH, представленную в настоящем описании, с последовательностью СН человеческого IgG1, представленной в настоящем описании;
(б) объединяют последовательность варианта VL, представленную в настоящем описании, с последовательностью CL человеческого SK1;
(в) клонируют каждую из комбинаций в экспрессионном векторе;
(г) осуществляют экспрессию полученных экспрессионных векторов в котрансфектированных клетках (клетках-хозяевах); и
(д) очищают антитело, полученное на стадии (г).
В конкретных примерах клетка-хозяин представляет собой CHO-DXB11, СНО-K1 или CHO-DG44. Такая клетка-хозяин может представлять собой клетку, экспрессирующую транспортер таурина, которую получают путем интродукции ДНК, кодирующей транспортер таурина (WO 2007/119774). Векторы, которые можно применять для получения таких антител, известны в данной области. Как правило, антитела можно получать, используя методы рекомбинации и композиции, например, описанные в US №4816567. Одним из вариантов осуществления изобретения является выделенная нуклеиновая кислота, кодирующая антитело к DENV, представленное в настоящем описании. Другим вариантом осуществления изобретения является выделенная нуклеиновая кислота, которая кодирует полипептид, содержащий вариант Fc-области или родительскую Fc-область, указанную в настоящем описании. Указанная нуклеиновая кислота может кодировать аминокислотную последовательность, содержащую VL, и/или аминокислотную последовательность, содержащую VH антитела (например, легкие и/или тяжелые цепи антитела). Следующим вариантом осуществления изобретения является(ются) один или несколько векторов (например, экспрессионных векторов), который(е) содержит(ат) указанную нуклеиновую кислоту. Еще одним вариантом осуществления изобретения является клетка-хозяин, которая содержит указанную нуклеиновую кислоту. В одном из указанных вариантов осуществления изобретения клетка-хозяин содержит (например, в результате трансформации указанными векторами): (1) вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность, содержащую VL антитела, и аминокислотную последовательность, содержащую VH антитела, или (2) первый вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность, содержащую VL антитела, и второй вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, которая кодирует аминокислотную последовательность, содержащую VH антитела. В одном из вариантов осуществления изобретения клетка-хозяин представляет собой эукариотическую клетку, например, клетку яичника китайского хомячка (СНО) или лимфоидную клетку (например, Y0-, NS0-, Sр20-клетку). Одним из вариантов осуществления изобретения является способ получения антитела к DENV, где способ включает культивирование клетки-хозяина, содержащей нуклеиновую кислоту, которая кодирует антитело, описанное выше, в условиях, пригодных для экспрессии антитела, и необязательно выделение антитела из клетки-хозяина (или среды для культивирования клетки-хозяина). Другим вариантом осуществления изобретения является способ получения полипептида, который содержит вариант Fc-области или родительскую Fc-область, где способ включает культивирование клетки-хозяина, которая содержит нуклеиновую(ые) кислоту(ы), кодирующую(ие) полипептид, такой как антитело, Fc-область или вариант Fc-области, указанный выше, в условиях, пригодных для экспрессии полипептида, и необязательно выделение полипептида из клетки-хозяина (или среды для культивирования клетки-хозяина).
Для рекомбинантного получения антитела к DENV нуклеиновую кислоту, кодирующую антитело, например, описанную выше, выделяют и встраивают в один или несколько векторов для дальнейшего клонирования и/или экспрессии в клетке-хозяине. Для рекомбинантного получения Fc-области нуклеиновую кислоту, кодирующую Fc-область, выделяют и встраивают в один или несколько векторов для дальнейшего клонирования и/или экспрессии в клетке-хозяине. Указанную нуклеиновую кислоту легко можно выделять и секвенировать с использованием общепринятых процедур (например, путем использования олигонуклеотидных зондов, которые обладают способностью специфически связываться с генами, кодирующими тяжелые и легкие цепи антитела).
Приемлемые клетки-хозяева для клонирования или экспрессии кодирующих антитело векторов включают прокариотические или эукариотические клетки, представленные в настоящем описании. Например, антитела можно получать в бактериях, в частности, когда не требуется гликозилирование и связанная с Fc эффекторная функция. Сведения об экспрессии фрагментов антитела и полипептидов в бактериях см. например, в US №№5648237, 5789199 и 5840523 (см. также у Charlton в: Methods in Molecular Biology, под ред. Lo В.К.С, изд-во Humana Press, Totowa, NJ, т. 248, 2003, cc. 245-254 описание экспрессии фрагментов антител в Е. coli.) После экспрессии антитело можно выделять из пасты бактериальных клеток в виде растворимой фракции и можно дополнительно очищать.
Помимо прокариотических организмов в качестве хозяев, пригодных для клонирования или экспрессии плазмид, которые кодируют антитела, можно использовать эукариотические микроорганизмы, такие как нитчатые грибы или дрожжи, включая штаммы грибов и дрожжей, пути гликозилирования которых были «гуманизированы», что позволяет получать антитело с частично или полностью человеческой схемой гликозилирования (см. Gerngross, Nat. Biotech. 22, 2004, cc. 1409-1414 и Li и др., Nat. Biotech. 24, 2006, cc. 210-215).
Клетки-хозяева, которые можно использовать для экспрессии гликозилированного антитела, получают также из многоклеточных организмов (беспозвоночных и позвоночных животных). Примерами клеток беспозвоночных являются клетки насекомых, а также можно применять клетки растений. Были выявлены многочисленные штаммы бакуловирусов и соответствующие пригодные для них в качестве хозяев клетки насекомых, прежде всего для трансфекции клеток Spodoptera frugiperda.
В качестве хозяев можно применять также культуры растительных клеток (см., например, US №№5959177, 6040498, 6420548, 7125978 и 6417429 (описание технологии PLANTIBODIES™ для получения антител в трансгенных растениях).
В качестве хозяев можно применять также клетки позвоночных. Например, можно использовать клеточные линии млекопитающих, которые адаптированы к росту в суспензии. Другими примерами приемлемых линий клеток-хозяев млекопитающих являются линия клеток почки обезьяны CV1, трансформированная с помощью ОВ40 (COS-7); линия клеток почки эмбриона человека (HEK 293-клетки или клетки линии 293, описанные, например, у Graham и др., J. Gen. Virol., 36, 1977, сс. 59-74); клетки почки детеныша хомяка (ВНК); клетки Сертоли мыши (ТМ4-клетки, описанные, например, у Mather, Biol. Reprod., 23, 1980, сс. 243-251); клетки почки обезьяны (CV1); клетки почки африканской зеленой мартышки (VERO-76,); клетки карциномы шейки матки человека (HELA); клетки почки собаки (MDCK); клетки печени бычьей крысы (BRL 3А); клетки легкого человека (W138); клетки печени человека (Hep G2); клетки опухоли молочной железы мыши (ММТ 060562); клетки TRI, описанные, например, у Mather и др., Annals N.Y. Acad. Sci., 383, 1982, сс. 44-68); клетки MRC 5 и клетки FS4. Другими ценными линиями клеток-хозяев млекопитающих являются клетки яичника китайского хомячка (СНО), включая DHFR- -СНО-клетки (Urlaub и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77, 1980, сс. 4216-4220); и клеточные линии миеломы, такие как Y0, NS0 и Sp2/0. Обзор конкретных линий клеток-хозяев млекопитающих, которые можно применять для производства антител, см., например, у Yazaki и Wu, в: Methods in Molecular Biology под ред. В.К.С. Lo, изд-во Humana Press, Totowa, NJ, т. 248, 2003, сс. 255-268.
Поликлональные антитела предпочтительно вырабатываются у животных после нескольких подкожных (sc) или внутрибрюшинных (ip) инъекций релевантного антитела и адъюванта. Можно конъюгировать релевантный антиген с белком, иммуногенным для подлежащего иммунизации вида, например, гемоцианином лимфы улитки, сывороточным альбумином, бычьим тироглобулином или соевым ингибитором трипсина, с использованием бифункционального или дериватизирующего агента, например, сложного сульфосукцинимидного эфира малеимидобензоила (конъюгация через остатки цистеина), N-гидроксисукцинимида (конъюгация через остатки лизина), глутарового альдегида, янтарного ангидрида, SOCl2 или R1N=C=NR, где R и R1 обозначают различные алкильные группы.
Животных (как правило, млекопитающих кроме человека) иммунизируют с использованием антигена, иммуногенных конъюгатов или производных путем объединения, например, 100 или 5 мкг белка или конъюгата (для кроликов и мышей соответственно) с 3 объемами полного адъюванта Фрейнда, и осуществляют введение раствора внутрикожно в несколько мест. Через 1 месяц животных подвергают бустерной вакцинации (ревакцинации) с использованием от 1/5 до 1/10 исходного количества пептида или конъюгата в полном адъюванте Фрейнда путем подкожной инъекции в несколько мест. Через 7-14 дней получают образцы крови животных и оценивают в сыворотке титр антитела. Животных подвергают ревакцинации вплоть до выхода титра на плато. Предпочтительно животных ревакцинируют с использованием конъюгата, в который входит тот же антиген, но конъюгированный с другим белком и/или через другой перекрестносшивающий реагент. Конъюгаты можно получать также в рекомбинантной клеточной культуре в виде белковых слияний. Кроме того, агрегирующие агенты, такие как квасцы, можно применять для усиления иммунного ответа.
Моноклональные антитела получают из популяции практически гомогенных антител, т.е. индивидуальные антитела, входящие в популяцию, идентичны за исключением возможных встречающихся в естественных условиях мутаций и/или пост-трансляционных модификаций (например, изомеризации, амидирования), которые могут присутствовать в минорных количествах. Прилагательное «моноклональный» свидетельствует о том, что антитело не присутствует в смеси различных антител.
Например, моноклональные антитела можно получать, используя метод гибридом, впервые описанный Kohler и др., Nature 256(5517), 1975, сс. 495-497. При осуществлении метода гибрид мышь или другое пригодное в качестве хозяина животное, такое как хомяк, иммунизируют согласно описанному выше методу для выработки лимфоцитов, которые продуцируют или обладают способностью продуцировать антитела, специфически связывающиеся с белком, применяемым для иммунизации. Альтернативно этому, лимфоциты можно иммунизировать in vitro.
Иммунизирующий агент должен, как правило, включать антигенный белок или его слитый вариант. Как правило, применяют либо лимфоциты периферической крови (PBL), если требуются клетки человеческого происхождения, либо применяют селезеночные клетки или клетки лимфатических узлов, если источниками являются млекопитающие кроме человека. Затем лимфоциты сливают с иммортализованной клеточной линией с помощью приемлемого агента для слияния, такого как полиэтиленгликоль, с получением клетки гибридомы (Coding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, изд-во Academic Press, 1986, cc. 59-103).
Иммортализованные клеточные линии, как правило, представляют собой трансформированные клетки млекопитающих, прежде всего клетки миеломы грызунов, быков и человека. Как правило, применяют крысиные или мышиные клеточные линии миеломы. Полученные таким образом клетки гибридомы высевают и выращивают в приемлемой культуральной среде, которая предпочтительно содержит одну или несколько субстанций, которые ингибируют рост или выживание неслитых родительских клеток миеломы. Например, если в родительских клетках миеломы отсутствует фермент гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза (HGPRT или HPRT), то культуральная среда для гибридом, как правило, включает гипоксантин, аминоптерин и тимидин (НАТ-среда), т.е. субстанции, которые препятствуют росту клеток с дефицитом HGPRT.
Предпочтительными иммортализованными клетками миеломы являются клетки, которые можно эффективно сливать, которые поддерживают стабильный высокий уровень производства антитела отобранными антителопродуцирующими клетками и обладают чувствительностью к среде, такой как НАТ-среда. Среди них предпочтительными являются мышиные линии миеломы, например, полученные из мышиных опухолей МОРС-21 и МРС-11, которые можно получать от фирмы Salk Institute Cell Distribution Center, Сан-Диего, шт. Калифорния, США, и SP-2-клетки (и их производные, например, Х63-Ag8-653), которые можно получать из Американской коллекции типовых культур, Манассас, шт. Вирджиния, США. Также описаны клеточные линии человеческой миеломы и мышиной-человеческой гетеромиеломы, которые можно применять для производства человеческих моноклональных антител (Kozbor и др., J. Immunol. 133(6), 1984, сс. 3001-3005; Brodeur и др., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, изд-во Marcel Dekker, Inc., New York, 1987, cc. 51-63).
Культуральную среду, в которой выращивают клетки гибридомы, оценивают в отношении производства моноклональных антител против антигена. Предпочтительно специфичность связывания моноклональных антител, продуцируемых клетками гибридомы, определяют с помощью иммнопреципитации или анализа связывания in vitro, такого как радиоиммуноанализ (РИА) или твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA). Указанные методики и анализы известны в данной области. Например, аффинность связывания можно определять с помощью анализа Скэтчарда, описанного у Munson, Anal. Biochem. 107(1), 1980, сс. 220-239.
После того, как установлено, что клетки гибридом продуцируют антитела требуемой специфичности, аффинности и/или активности, клоны можно субклонировать, используя процедуры серийного разведения, и выращивать с помощью стандартных методов (Coding, выше). Приемлемые для этой цели культуральные среды включают, например, среду D-MEM или RPMI-1640. Кроме того, клетки гибридомы можно выращивать in vivo в виде опухолей в млекопитающих.
Моноклональные антитела, секретируемые субклонами, можно отделять от культуральной среды, асцитной жидкости или сыворотки с помощью общепринятых процедур очистки иммуноглобулинов, таких, например, как хроматография на белок А-сефарозе, гидроксиапатите, гель-электрофорез, диализ или аффинная хроматография.
Fc-область можно получать путем повторной элюции фракции, адсорбированной на белке А, после частичного расщепления моноклональных антител в виде IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 или т.п. с помощью протеазы, такой как пепсин. Протеаза не ограничена конкретной протеазой, если она может расщеплять полноразмерное антитело с образованием Fab и F(ab')2 ограниченным образом при создании соответствующих условий для ферментативной реакции, таких как рН, и ее примеры включают пепсин и папаин.
Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ получения полипептида, содержащего вариант Fc-области с существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но не обладающего существенно сниженной C1q-связывающей активностью по сравнению с полипептидом, содержащим родительскую Fc-область, который включает интродукцию по меньшей мере одного аминокислотного изменения в родительскую Fc-область. В некоторых объектах изобретения полученный полипептид представляет собой антитело. В некоторых вариантах осуществления изобретения антитело представляет собой химерное антитело или гуманизированное антитело. В некоторых объектах изобретения полученный полипептид представляет собой содержащий Fc слитый белок.
В одном из объектов изобретения для получения полипептида, содержащего вариант Fc-области с существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но не обладающего существенно сниженной C1q-связывающей активностью, с помощью указанного выше способа изменяют по меньшей мере одну аминокислоту по меньшей мере в одном положении, выбранном из группы, которая включает положения 234, 235, 236, 267, 268, 324, 326, 332 и 333 согласно EU-нумерации.
В другом объекте изобретения для получения полипептида, содержащего вариант Fc-области с существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но не обладающего существенно сниженной C1q-связывающей активностью, с помощью указанного выше способа изменяют две аминокислоты в положениях 234 и 235.
В другом объекте изобретения для получения полипептида, содержащего вариант Fc-области с существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но не обладающего существенно сниженной C1q-связывающей активностью, с помощью указанного выше способа изменяют аминокислоты, при этом изменения включают: (а) изменения двух аминокислот в положениях 234 и 235, и (б) изменение по меньшей мере одной аминокислоты по меньшей мере в одном положении, выбранном из группы, которая состоит из положений 236, 267, 268, 324, 326, 332 и 333 согласно EU-нумерации.
В другом объекте изобретения для получения полипептида, содержащего вариант Fc-области с существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но не обладающего существенно сниженной C1q-связывающей активностью, с помощью указанного выше способа изменяют аминокислоты, при этом изменения включают: (а) изменения двух аминокислот в положениях 234 и 235, и (б) изменение по меньшей мере одной аминокислоты по меньшей мере в одном из следующих положений (I)-(III): (I) положения 267, 268 и 324; (II) положения 236, 267, 268, 324 и 332 и (III) положения 326 и 333 согласно EU-нумерации.
В другом объекте изобретения аминокислотное изменение при осуществлении указанного выше способа получения полипептида, содержащего вариант Fc-области с существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но не обладающего существенно сниженной C1q-связывающей активностью, выбирают для каждого положения из группы, состоящей из: (a) Ala в положении 234; (б) Ala в положении 235; (в) Glu в положении 267; (г) Phe в положении 268; (д) Thr в положении 324; (е) Ala в положении 236; (ж) Glu в положении 332; (з) Ala, Asp, Glu, Met, Trp в положении 326; и (I) Ser в положении 333 согласно EU-нумерации.
В другом объекте изобретения аминокислотное изменение при осуществлении указанного выше способа получения полипептида, содержащего вариант Fc-области с существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но не обладающего существенно сниженной C1q-связывающей активностью, представляют собой: Ala в положении 234, Ala в положении 235, Ala в положении 326 и Ser в положении 333 согласно EU-нумерации. В другом объекте изобретения аминокислотное изменение при осуществлении указанного выше способа получения полипептида, содержащего вариант Fc-области с существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но не обладающего существенно сниженной C1q-связывающей активностью, представляют собой: Ala в положении 234, Ala в положении 235, Asp в положении 326 и Ser в положении 333 согласно EU-нумерации. В другом объекте изобретения аминокислотное изменение при осуществлении указанного выше способа получения полипептида, содержащего вариант Fc-области с существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но не обладающего существенно сниженной C1q-связывающей активностью, представляют собой: Ala в положении 234, Ala в положении 235, Glu в положении 326 и Ser в положении 333 согласно EU-нумерации. В другом объекте изобретения аминокислотное изменение при осуществлении указанного выше способа получения полипептида, содержащего вариант Fc-области с существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но не обладающего существенно сниженной C1q-связывающей активностью, представляют собой: Ala в положении 234, Ala в положении 235, Met в положении 326 и Ser в положении 333 согласно EU-нумерации. В другом объекте изобретения аминокислотное изменение при осуществлении указанного выше способа получения полипептида, содержащего вариант Fc-области с существенно сниженной FcγR-связывающей активностью, но не обладающего существенно сниженной C1q-связывающей активностью, представляют собой: Ala в положении 234, Ala в положении 235, Trp в положении 326 и Ser в положении 333 согласно EU-нумерации.
В другом объекте изобретения с помощью описанного выше способа дополнительно изменяют по меньшей мере одну аминокислоту по меньшей мере в одном положении, выбранном из группы, состоящей из положений 428, 434, 436, 438 и 440 согласно EU-нумерации.
В другом объекте изобретения аминокислотное изменение при осуществлении указанного выше способа дополнительно выбирают из следующих (а)-(г): (a) Ala в положении 434; (б) Ala в положении 434, Thr в положении 436, Arg в положении 438 и Glu в положении 440; (в) Leu в положении 428, Ala в положении 434, Thr в положении 436, Arg в положении 438 и Glu в положении 440; и (г) Leu в положении 428, Ala в положении 434, Arg в положении 438 и Glu в положении 440 согласно EU-нумерации (см. также WO 2016/125495, в котором описана взаимосвязь между аминокислотными изменениями и FcRn-связывающей активностью варианта Fc-области).
В другом объекте изобретения аминокислотные изменения при осуществлении указанного выше способа представляют собой: Ala в положении 234, Ala в положении 235, Ala в положении 326, Ser в положении 333, Leu в положении 428, Ala в положении 434, Thr в положении 436, Arg в положении 438 и Glu в положении 440 согласно EU-нумерации. В другом объекте изобретения аминокислотные изменения при осуществлении указанного выше способа представляют собой: Ala в положении 234, Ala в положении 235, Ala в положении 326, Ser в положении 333, Leu в положении 428, Ala в положении 434, Arg в положении 438 и Glu в положении 440 согласно EU-нумерации.
Согласно одному из объектов изобретения предпочтительно вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, не обладает существенно повышенной FcRn-связывающей активностью, прежде всего при рН 7,4, по сравнению с родительской Fc-областью.
В другом объекте изобретения аминокислотные изменения при осуществлении указанных выше способов получения выбирают из любых индивидуальных изменений, комбинации индивидуальных изменений и комбинации изменений, представленных в таблице 4.
Полипептиды, содержащие вариант Fc-области, полученные с помощью любого из указанных выше способов или других методов, известных в данной области, подпадают под объем настоящего изобретения.
В. Анализы
Представленные в настоящем описании антитела к DENV можно идентифицировать, осуществлять их скрининг или характеризовать их физические/химические свойства и/или виды биологической активности с помощью различных анализов, известных в данной области.
Варианты Fc-областей, представленные в настоящем описании, можно идентифицировать, осуществлять их скрининг или характеризовать их физические/химические свойства и/или виды биологической активности с помощью различных анализов, известных в данной области.
1. Анализы связывания и другие анализы
Согласно одному из объектов изобретения антитело, предлагаемое в изобретении, тестируют в отношении его антигенсвязывающей активности, например, с помощью известных методов, таких как ELISA, Вестерн-блоттинг, BIACORE® и т.д. В одном из объектов изобретения полипептид, содержащий вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, тестируют в отношении его антигенсвязывающей активности, например, с помощью известных методов, таких как ELISA, Вестерн-блоттинг, BIACORE® и т.д.
Согласно другому объекту изобретения можно использовать анализы в условиях конкуренции для идентификации антитела, которое конкурирует за связывание с DENV и/или белком Е DENV с любым антителом к DENV, представленным в настоящем описании. В некоторых вариантах осуществления изобретения, когда указанное конкурирующее антитело присутствует в избытке, оно блокирует (например, снижает) связывание референс-антитела с DENV и/или белком Е DENV по меньшей мере на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% или более. В некоторых случаях связывание ингибируется по меньшей мере на 80%, 85%, 90%, 95% или более. В некоторых вариантах осуществления изобретения указанное конкурирующее антитело связывается с таким же эпитопом (например, линейным или конформационным эпитопом), с которым связывается антитело к DENV, представленное в настоящем описании. Подробное описание приведенных в качестве примера методов картирования эпитопа, с которым связывается антитело, представлено у Morris, Epitope Mapping Protocols, в: Methods in Molecular Biology, т. 66, изд-во Humana Press, Totowa, NJ, 1996.
В качестве примера анализа в условиях конкуренции иммобилизованный DENV или белок Е DENV инкубируют в растворе, содержащем первое меченое антитело, которое связывается с DENV и/или белком Е DENV, и второе немеченое антитело, подлежащее тестированию в отношении способности конкурировать с первым антителом за связывание с DENV и/или белком Е DENV. Второе антитело может присутствовать в супернатанте гибридомы. В качестве контроля иммобилизованный DENV или белок Е DENV инкубируют в растворе, содержащем первое меченое антитело, но не второе немеченое антитело. После инкубации в условиях, приемлемых для связывания первого антитела с DENV или белком Е DENV, избыток несвязанного антитела удаляют и измеряют количество метки, ассоциированной с иммобилизованным DENV или белком Е DENV. Если количество метки, ассоциированной с иммобилизованным DENV или белком Е DENV, существенно снижается в тестируемом образце по сравнению с контрольным образцом, то это свидетельствует о том, что второе антитело конкурирует с первым антителом за связывание с DENV или белком Е DENV (см., например, Harlow и Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, глава 14, изд-во Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, 1988).
Анализы по определению активности связывания полипептида, содержащего вариант Fc-области, с одним или несколькими представителями семейства FcR представлены в настоящем описании или известны в данной области. Такие анализы связывания включают (но, не ограничиваясь только ими) BIACORE®-анализ, в котором используется явление поверхностного плазмонного резонанса (SPR), скрининг на основе гомогенного анализа усиленной за счет эффекта близости люминесценции (Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay (ALPHA), ELISA, и сортинг клеток по интенсивности флуоресценции (FACS) (Lazar и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103(11), 2006, сс. 4005-4010).
В одном из вариантов осуществления изобретения BIACORE®-анализ можно применять для решения вопроса о том, является ли активность связывания полипептида, содержащего вариант Fc-области, в отношении конкретного представителя семейства FcR повышенной, или сохраняется на том же уровне, или снижается. Например, для этой цели определяют, снижается ли или повышается величина константны диссоциации (KD), для определения которой применяют анализ сенсограмм, когда различные FcR подвергают взаимодействию в качестве аналита с полипептидами, содержащими вариант Fc-области, иммобилизованными или «захваченными» на сенсорном чипе, с использованием известных методов и реагентов, таких как белок А, белок L, белок A/G, белок G, антитела к лямбда-цепи, антитела к каппа-цепи, антигенные пептиды, антигенные белки. Изменения в активности связывания можно определять также путем сравнения изменений в количестве резонансных единиц (RU) на сенсограмме до и после того, как один или несколько типов FcR подвергают взаимодействию в качестве аналитов с «захваченными» полипептидами, содержащими вариант Fc-области. Альтернативно этому, FcR можно иммобилизовать или «захватывать» на сенсорных чипах, и полипептиды, содержащие вариант Fc-области, применять в качестве аналита.
При осуществлении BIACORE®-анализов одну из субстанций (лиганд), предназначенных для исследования взаимодействия, иммобилизуют на тонкой золотой пленке на сенсорном чипе, и в этом случае при освещении светом с задней поверхности сенсорного чипа таким образом, чтобы имело место полное отражение на границе раздела между тонкой золотой пленкой и стеклом, в части отраженного света формируется область с пониженной интенсивностью (SPR-сигнал). Подготавливают другую субстанцию (аналит), предназначенную для исследования взаимодействия, для инъекции на поверхность сенсорного чипа, и когда лиганд связывается с аналитом, масса иммобилизованной молекулы-лиганда возрастает и показатель преломления растворителя на поверхности сенсорного чипа изменяется. В результате указанного изменения показателя преломления положение SPR-сигнала сдвигается (и наоборот, положение сигнала возвращается в исходное, если происходит диссоциация указанного связывания). С помощью BIACORE®-системы определяют уровень описанного выше сдвига, или более конкретно изменение массы в зависимости от времени, откладывая изменение массы на поверхности сенсорного чипа по вертикальной оси, и таким образом получают количественные данные (сенсограмма). Количество аналита, связанного с лигандом, иммобилизованном на поверхности сенсорного чипа, определяют из сенсограммы. Кинетические параметры, такие как константы скорости ассоциации (ka) и константы скорости диссоциации (kd), определяют из представленных в виде кривых сенсограмм, и рассчитывают константу диссоциации (KD) как отношение указанных констант. В качестве метода для анализа ингибирования предпочтительно применяют BIACORE®-метод. Примеры такого метода для анализа ингибирования описаны у Lazar и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103(11), 2006, cc. 4005-4010.
ALPHA-скрининг осуществляют на основе технологии ALPHA, которая основана на описанном ниже принципе, с использованием двух типов гранул, доноров и акцепторов. Люминесцентные сигналы поддаются обнаружению только тогда, когда молекулы, связанные с гранулами-донорами, физически взаимодействуют с молекулами, связанными с гранулами-акцепторами, и когда обе гранулы находятся в непосредственной близости друг от друга. Возбужденный лазерным пучком фотосенсибилизатор в гранулах-донорах превращает кислород окружающей среды в возбужденный синглетный кислород. Когда синглетный кислород диффундирует из гранул-доноров и достигает гранул-акцепторов, локализованных в непосредственной близости, то индуцируется хемилюминесцентная реакция в гранулах, что в итоге приводит к испусканию света. Если молекулы, связанные с гранулами-донорами, не взаимодействуют с молекулами, связанными с гранулами-акцепторами, то хемилюминесцентная реакция не происходит, поскольку синглетный кислород, который продуцируется гранулами-донорами, не достигает гранул-акцепторов.
Например, биотинилированный полипептидный комплекс связывают с гранулами-донорами, а Fc-рецептор, меченный глутатион-S-трансферазой (GST), связывают с гранулами-акцепторами. В отсутствии конкурирующего полипептидного комплекса, содержащего вариант Fc-области, полипептидный комплекс, содержащий родительскую Fc-область, взаимодействует с Fc-рецептором и образует сигналы с длиной волны от 520 до 620 нм.
Полипептидный комплекс, содержащий немеченый вариант Fc-области, конкурирует с полипептидным комплексом, содержащим родительскую Fc-область, за связывание с Fc-рецептором. Относительную аффинность связывания можно оценивать, определяя количественно снижение флуоресценции в результате конкуренции. Методы биотинилирования полипептидных комплексов, таких как антитела, с помощью сульфо-NHS-биотина или подобных агентов являются хорошо известными. Метод экспрессии Fc-рецептора и GST в клетке, несущей слитый ген, полученный путем слияния полинуклеотида, который кодирует Fc-рецептор, в рамке считывания с полинуклеотидом, который кодирует GST, в экспрессионном векторе и осуществления очистки с помощью содержащей глутатион колонки, соответствующим образом адаптируют, получая метод мечения Fc-рецептора с помощью GST. Индуцированные сигналы можно анализировать, например, посредством подгонки к односайтовой модели конкуренции на основе нелинейного регрессионного анализа с использованием такого программного обеспечения, как GRAPHPAD PRISM (фирма GraphPad; Сан-Диего).
Понятие «вариант Fc-области с пониженной FcR-связывающей активностью» относится к Fc-области, которая связывается с FcR с существенно более слабой связывающей активностью, чем родительская Fc-область, при осуществлении анализов с использованием практически одинаковых количеств соответствующей родительской Fc-области и варианта Fc-области. Кроме того, понятие «вариант Fc-области с повышенной FcR-связывающей активностью» относится к Fc-области, которая связывается с FcR с существенно более сильной связывающей активностью, чем родительская Fc-область, при осуществлении анализов с использованием практически одинаковых количеств соответствующей родительской Fc-области и варианта Fc-области. Понятие «вариант Fc-области с сохраненной FcR-связывающей активностью» относится к Fc-области, которая связывается с FcR с активностью, эквивалентной или практически такой же, что и активность родительской Fc-области, при осуществлении анализов с использованием практически одинаковых количеств соответствующей родительской Fc-области и полипептида, содержащего вариант Fc-области.
Повышается ли или понижается активность связывания Fc-области с различными FcR, можно определять по увеличению или снижению уровня связывания различных FcR с Fc-областью при определении с использованием вышеописанного метода измерения. В контексте настоящего описания уровень связывания различных FcR с Fc-областью можно оценивать в виде величины, полученной делением разницы в уровнях RU на сенсограммах до и после взаимодействия различных FcR, которые применяют в качестве аналита, с Fc-областью, на разницу в уровнях RU на сенсограммах, которая изменилась до и после «захвата» Fc-областей на сенсорных чипах. Связывающую активность Fc-области в отношении FcγR или FcRn можно определять с помощью метода, описанного в примере 5 настоящего описания.
Согласно настоящему изобретению существенно сниженная FcγR-связывающая активность предпочтительно означает, например, что связывающая активность варианта Fc-области в отношении FcγR составляет менее чем 50%, менее чем 45%, менее чем 40%, менее чем 35%, менее чем 30%, менее чем 25%, менее чем 20%, менее чем 15%, менее чем 10%, менее чем 5%, менее чем 2%, менее чем 1%, менее чем 0,5%, менее чем 0,2% или менее чем 0,1% от FcγR-связывающей активности родительской Fc-области. Это предпочтительно означает также, что, например, отношение [разница величин RU на сенсограммах, характеризующая изменение до и после взаимодействия FcγR с вариантом Рс-области]/[разница величин RU на сенсограммах, характеризующая изменение до и после захвата FcγR на сенсорных чипах] составляет менее чем 1, менее чем 0,8, менее чем 0,5, менее чем 0,3, менее чем 0,2, менее чем 0,1, менее чем 0,08, менее чем 0,05, менее чем 0,03, менее чем 0,02, менее чем 0,01, менее чем 0,008, менее чем 0,005, менее чем 0,003, менее чем 0,002 или менее чем 0,001.
Согласно настоящему изобретению выражение «FcRn-связывающая активность не является существенно повышенной», прежде всего при рН 7,4, предпочтительно означает, например, что связывающая активность варианта Fc-области в отношении FcRn превышает FcRn-связывающую активность родительской Fc-области менее чем в 1000 раз, менее чем в 500 раз, менее чем в 200 раз, менее чем в 100 раз, менее чем в 90 раз, менее чем в 80 раз, менее чем в 70 раз, менее чем в 60 раз, менее чем в 50 раз, менее чем в 40 раз, менее чем в 30 раз, менее чем в 20 раз, менее чем в 10 раз, менее чем в 5 раз, менее чем в 3 раза или менее чем в 2 раза. Это предпочтительно означает также, что, например, отношение [разница величин RU на сенсограммах, характеризующая изменение до и после взаимодействия FcRn с вариантом Рс-области]/[разница величин RU на сенсограммах, характеризующая изменение до и после захвата FcRn на сенсорных чипах] составляет менее чем 0,5, менее чем 0,3, менее чем 0,2, менее чем 0,1, менее чем 0,08, менее чем 0,05, менее чем 0,03, менее чем 0,02, менее чем 0,01, менее чем 0,008, менее чем 0,005, менее чем 0,003, менее чем 0,002 или менее чем 0,001.
Для оценки связывающей активности полипептида, содержащего вариант Fc-области, в отношении C1q, можно осуществлять анализ связывания C1q с помощью ELISA. В целом метод состоит в следующем. Планшеты для анализа можно сенсибилизировать в течение ночи при 4°С полипептидом, содержащим вариант Fc-области, или полипептидом, содержащим родительскую Fc-область (контроль), в буфере для нанесения покрытия. Затем планшеты можно промывать и блокировать. После промывки в каждую лунку можно добавлять аликвоту человеческого C1q и инкубировать в течение 2 ч при комнатной температуре. После осуществления еще одной промывки в каждую лунку можно добавлять по 100 мкл конъюгированного с пероксидазой овечьего антитела к компоненту C1q системы комплемента и инкубировать в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем планшет можно еще один раз промывать буфером для промывки и добавлять в каждую лунку по 100 мкл буфера для субстрата, содержащего OPD (о-фенилдиаминдигидрохлорида (фирма Sigma)). Реакции окисления, которую можно наблюдать по появлению желтой окраски, можно давать пройти в течение 30 мин и затем ее можно прекращать путем добавления 100 мкл 4,5н. H2SO4. Затем можно измерять абсорбцию при 492-405 нм. C1q-связывающую активность Fc-области можно определять с помощью метода, описанного в примере 4 настоящего описания.
В одном из объектов изобретения разница между C1q-связывающей активностью варианта Fc-области и родительской Fc-области составляет менее чем 50%, менее чем 45%, менее чем 40%, менее чем 35%, менее чем 30%, менее чем 25%, менее чем 20%, менее чем 15%, менее чем 10% или менее чем 5% от C1q-связывающей активности родительской Fc-области.
2. Анализы активности
Одним из объектов изобретения являются анализы, предназначенные для идентификации антител к DENV, которые обладают биологической активностью. Биологическая активность может включать, например, блокирование связывания белка Е DENV с клеткой-хозяином, ингибирование проникновения DENV в клетку-хозяина, ингибирование и/или предупреждение заражения DENV клетки-хозяина и т.д. Предложены также антитела, обладающие указанной биологической активностью in vivo и/или in vitro.
В конкретных вариантах осуществления изобретения антитело, предлагаемое в изобретении, тестируют в отношении указанной биологической активности. В конкретных вариантах осуществления изобретения для оценки активности или нейтрализующей способности тестируемого антитела можно применять тест на нейтрализацию с уменьшением бляшек (PRNT). В некоторых вариантах осуществления изобретения можно использовать животных-хозяев для измерения анти-DENV-активности in vivo.
В конкретных вариантах осуществления изобретения можно проводить непосредственно на клетках анализ связывания DENV и тестируемого антитела. Специалистам в данной области хорошо известны иммуногистохимические методы, конфокальные методы и/или другие методы, пригодные для анализа связывания. Для таких скрининговых анализов можно использовать различные линии клеток, включая клетки, специально сконструированные для этой цели. Примеры клеток, которые применяют в скрининговых анализах, включают клетки млекопитающих, грибные клетки, бактериальные клетки или вирусные клетки. Клетка может представлять собой стимулированную клетку, такую как клетка, стимулированная фактором роста. Специалисту в данной области должно быть очевидно, что в контексте представленного в настоящем описании изобретения можно рассматривать широкое разнообразие анализов для измерения способности тестируемого антитела к связыванию с DENV.
В зависимости от анализа можно применять клетку или культуру ткани. Клетку можно исследовать с помощью целого ряда различных физиологических анализов. В альтернативном или дополнительном варианте можно проводить молекулярный анализ, включая (но, не ограничиваясь только ими) вестерн-блоттинг для мониторинга экспрессии белка и/или анализ белок-белковых взаимодействий; масс-спектрометрию для мониторинга других химических модификаций и т.д.
В некоторых вариантах осуществления изобретения в таких методах используют животное-хозяина. Например, животные-хозяева, которые можно использовать согласно изобретению, могут представлять собой любых млекопитающих-хозяев, включая приматов, хорьков, кошек, собак, коров, лошадей и грызунов, таких как мыши, хомяки, кролики и крысы. В некоторых вариантах осуществления изобретения животное-хозяина инокулируют, инфицируют или иным образом подвергают воздействию вируса до или одновременно с введением тестируемого антитела. Наивных и/или инокулированных животных можно использовать для любых из целого ряда исследований. Например, такие животные модели можно применять, как известно в данной области, для исследований трансмиссии вируса. Тестируемое антитело можно вводить пригодному животному-хозяину до, в процессе или после исследований трансмиссии вируса для определения эффективности тестируемого антитела в отношении блокирования связывания вируса и/или инфекционности в организме животного-хозяина.
Одним из объектов изобретения являются анализы для идентификации полипептидов, которые содержат варианты Fc-области, обладающие биологической активностью. Биологическая активность может включать, например, ADCC-активность и CDC-активность. Предложены также полипептиды, содержащие варианты Fc-области, обладающие такой биологической активностью in vivo и/или in vitro.
В конкретных вариантах осуществления изобретения полипептид, содержащий вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, тестируют в отношении указанной биологической активности. В конкретных объектах изобретения полипептид, содержащий вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, модулирует эффекторную функцию по сравнению с полипептидом, содержащим родительскую Fc-область. В конкретном объекте изобретения указанная модуляция представляет собой модуляцию ADCC и/или CDC.
Для подтверждения CDC- и/или ADCC-активности можно проводить анализы цитотоксичности in vitro и/или in vivo. Например, можно проводить анализы связывания Fc-рецептора (FcR) для того, чтобы удостовериться, что антитело обладает способностью к связыванию с FcγR (и, следовательно, по-видимому, обладает ADCC-активностью) и сохраняет способность к связыванию с FcRn. Первичные клетки, опосредующие ADCC, NK-клетки, экспрессируют только FcγRIII, в то время как моноциты экспрессируют FcγRI, FcγRII и FcγRIII. Данные об экспрессии FcR на гематопоэтических клетках обобщены в таблице 3 на стр. 464 публикации Ravetch и Kinet, Annu Rev Immunol 9, 1991, cc. 457-492. Примеры анализов, не ограничивающих объем изобретения, для оценки in vitro ADCC-активности молекулы, представляющей интерес, описаны в US №5500362 (см. также, например, Hellstrom и др., Proc Natl Acad Sci USA 83, 1986, cc. 7059-7063) и у Hellstrom и др., Proc Natl Acad Sci USA 82, 1985, cc. 1499-1502; US 5821337 (см. Bruggemann и др., J Exp Med 166, 1987, cc. 1351-1361). В альтернативном варианте можно применять методы нерадиоактивного анализа (см., например, нерадиоактивный анализ цитотоксичности для проточной цитометрии ACTI™ (фирма CellTechnology Inc. Маунтин-Вью, шт. Калифорния); и нерадиоактивный анализ цитотоксичности CytoTox 96® (фирма Promega, Мэдисон, шт. Висконсин)). Пригодными эффекторными клетками для таких анализов могут служить мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) и естественные клетки-киллеры (NK). В альтернативном или дополнительном варианте ADCC - активность представляющей интерес молекулы можно оценивать in vivo, например, на животных моделях, таких как описанные у Clynes и др., Proc Natl Acad Sci USA 95, 1998, cc. 652-656. Можно также осуществлять анализ связывания C1q для подтверждения того, что антитело связывается с C1q и, следовательно, обладает CDC-активностью. См., например, анализ связывания C1q и С3с методом ELISA в WO 2006/029879 и WO 2005/100402. Для оценки активации комплемента можно осуществлять анализ CDC (см., например, Gazzano-Santoro и др., J Immunol Methods 202, 1997, cc. 163-171; Cragg и др., Blood 101, 2003, cc. 1045-1052; и Cragg и Glennie, Blood 103, 2004, cc. 2738-2743). Оценку FcRn-связывания и определение in vivo клиренса/времени полужизни можно осуществлять также с помощью методов, известных в данной области (см., например, Petkova и др., Int Immunol 18, 2006, cc. 1759-1769).
Г. Иммуноконъюгаты
В некоторых вариантах осуществления изобретения предложены также иммуноконъюгаты, содержащие антитело к DENV, представленное в настоящем описании, конъюгированное с одним или несколькими цитотоксическими агентами, такими как химиотерапевтические агенты или лекарственные средства, ингибирующие рост агенты, токсины (например, белковые токсины, обладающие ферментативной активностью токсины бактериального, грибного, растительного или животного происхождения или их фрагменты) или радиоактивные изотопы. В некоторых вариантах осуществления изобретения предложены также иммуноконъюгаты, содержащие полипептид, который содержит вариант Fc-области, представленный в настоящем описании, конъюгированный с одним или несколькими цитотоксическими агентами, такими как химиотерапевтические агенты или лекарственные средства, ингибирующие рост агенты, токсины (например, белковые токсины, обладающие ферментативной активностью токсины бактериального, грибного, растительного или животного происхождения или их фрагменты) или радиоактивные изотопы.
В одном из вариантов осуществления изобретения иммуноконъюгат представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство (ADC), в котором антитело конъюгировано с одним или несколькими лекарственными средствами, включая (но, не ограничиваясь только ими) майтансиноид (см. US №№5208020, 5416064 и ЕР 0425235 В1); ауристатин, например, фрагменты DE и DF монометилауристатина (ММАЕ и MMAF) (см. US №№5635483, 5780588 и 7498298); доластатин; калихеамицин или его производные (см. US №№5712374, 5714586, 5739116, 5767285, 5770701, 5770710, 5773001 и 5877296; Hinman и др., Cancer Res. 53, 1993, сс. 3336-3342; и Lode и др., Cancer Res. 58, 1998, сс. 2925-2928); антрациклин, такой как дауномицин или доксорубицин (см. Kratz и др., Curr. Med. Chem. 13, 2006, сс. 477-523; Jeffrey и др., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, 2006, сс. 358-362; Torgov и др., Bioconjug. Chem. 16, 2005, сс. 717-721; Nagy и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 2000, cc. 829-834; Dubowchik и др., Bioorg. & Med. Chem. Letters 12, 2002, cc. 1529-1532; King и др., J. Med. Chem. 45, 2002, cc. 4336-4343; и US №6630579); метотрексат; виндесин; таксан, такой как доцетаксел, паклитаксел, ларотаксел, тесетаксел и ортатаксел; трихотецен и СС1065.
В другом варианте осуществления изобретения иммуноконъюгат содержит антитело, представленное в настоящем описании, конъюгированное с обладающим ферментативной активностью токсином или его фрагментом, включая (но, не ограничиваясь только ими) А-цепь дифтерийного токсина, несвязывающиеся активные фрагменты дифтерийного токсина, А-цепь экзотоксина (из Pseudomonas aeruginosa), А-цепь рицина, А-цепь абрина, А-цепь модецина, альфа-сарцин, белки Aleurites fordii, диантиновые белки, белки Phytolaca americana (PAPI, PAPII и PAP -5), ингибитор из Momordica charantia, курцин, кротин, ингибитор из Sapaonaria officinalis, гелонин, митогеллин, рестриктоцин, феномицин, эномицин и трихотецены.
В другом варианте осуществления изобретения иммуноконъюгат содержит антитело, представленное в настоящем описании, конъюгированное с радиоактивным атомом с образованием радиоконъюгата. Широкое разнообразие радиоактивных изотопов можно применять для получения радиоконъюгатов. Примеры включают 211At, 131I, 125I, 90Y, 186Re, 188Re, 153Sm, 212Bi, 32P, 212Pb и радиоактивные изотопы Lu. Когда радиоконъюгат применяют для детекции, то он может содержать радиоактивный атом для сцинтиграфических исследований, например, TC99m или I123, или спиновую метку для визуализации методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР) (известный также как магнитно-резонансная визуализация, МРВ), такую как йод-123, иод-131, индий-111, фтор-19, углерод-13, азот-15, кислород-17, гадолиний, марганец или железо.
Конъюгаты антитела и цитотоксического агента можно получать с использованием широкого разнообразия бифункциональных связывающих белки агентов, таких как М-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)пропионат (SPDP), сукцинимидил-4-(N-малеимидометил)циклогексан-1-карбоксилат (SMCC), иминотиолан (IT), бифункциональные производные сложных имидоэфиров (такие как диметиладипимидат × HCL), активные сложные эфиры (такие как дисукцинимидилсуберат), альдегиды (такие как глутаровый альдегид), бисазидопроизводные (такие как бис(пара-азидобензоил)гександиамин), производные бисдиазония (такие как бис(пара-диазониумбензоил)этилендиамин), диизоцианаты (такие как толуол-2,6-диизоцианат), и обладающие двойной активностью фторсодержащие соединения (такие как 1,5-дифтор-2,4-динитробензол). Например, иммунотоксин рицин можно получать согласно методу, описанному у Vitetta и др., Science 238, 1987, сс. 1098-1104. Меченная с помощью С14 1-изотиоцианатбензил-3-метилдиэтилентриаминпентауксусная кислота (MX-DTPA) является примером хелатирующего агента, применяемого для конъюгации радионуклеотида с антителом (см. WO 94/11026). Линкер может представлять собой «расщепляемый линкер», облегчающий высвобождение цитотоксического лекарственного средства. Например, можно использовать неустойчивый в кислой среде линкер, чувствительный к действию пептидаз линкер, фотолабильный линкер, диметильный линкер или содержащий дисульфид линкер (Chari и др., Cancer Res. 52, 1992, сс. 127-131; US №5208020).
В контексте настоящего описания под иммуноконъюгатами или ADC подразумеваются (но, не ограничиваясь только ими) указанные конъюгаты, полученные с использованием перекрестносшивающих реагентов, которые включают (но, не ограничиваясь только ими) BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, МРВН, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, сульфо-EMCS, сульфо-GMBS, сульфо-KMUS, сульфо-MBS, сульфо-SIAB, сульфо-SMCC и сульфо-SMPB, а также SVSB (сукцинимидил(4-винилсульфон)бензоат), которые поступают в продажу (например, от фирмы Pierce Biotechnology, Inc., Рокфорд, шт. Иллинойс, США).
Д. Способы и композиции для диагностирования и обнаружения
В некоторых вариантах осуществления изобретения любое из антител к DENV, представленных в настоящем описании, можно применять для обнаружения присутствия DENV и/или белка Е DENV в биологическом образце. Понятие «обнаружение (детекция)» в контексте настоящего описания предусматривает количественное или качественное обнаружение. В некоторых вариантах осуществления изобретения биологический образец содержит клетку или ткань, например, сыворотку, цельную кровь, плазму, полученный с помощью биопсии образец, образец ткани, клеточную суспензию, слюну, мокроту, оральную жидкость, спинномозговую жидкость, амниотическую жидкость, асцитную жидкость, молоко, молозиво, секрет молочных желез, лимфу, мочу, пот, слезную жидкость, желудочный сок, синовиальную жидкость, перитонеальную жидкость, жидкость хрусталика глаза или слизь.
Одним из вариантов осуществления изобретения является антитело к DENV для применения в способе диагностирования или обнаружения. Другой объект изобретения относится к способу обнаружения присутствия DENV в биологическом образце. В конкретных вариантах осуществления изобретения способ включает приведение в контакт биологического образца с антителом к DENV, представленным в настоящем описании, в условиях, обеспечивающих связывание антитела к DENV с DENV, и выявление образования комплекса между антителом к DENV и DENV. Указанный способ может представлять собой способ in vitro или in vivo. Другим объектом изобретения является способ обнаружения присутствия белка Е DENV в биологическом образце. В конкретных вариантах осуществления изобретения способ включает в том, что приводят в контакт биологический образец с антителом к DENV, представленным в настоящем описании, в условиях, обеспечивающих связывание антитела к DENV с белком Е DENV, и выявляют образование комплекса между антителом к DENV и белком Е DENV. Указанный способ может представлять собой способ in vitro или in vivo. В одном из вариантов осуществления изобретения антитело к DENV применяют для отбора индивидуумов, которых можно лечить с помощью антитела к DENV, например, когда DENV или белок Е DENV является биомаркером для отбора пациентов.
Примеры нарушений, которые можно диагностировать с использованием антитела, предлагаемого в изобретении, включают инфекцию DENV и заболевания и/или симптомы, вызываемые или ассоциированные с инфекцией DENV, такие как лихорадка денге, геморрагическая лихорадка денге (DHF) и шоковый синдром денге (DSS).
В конкретных вариантах осуществления изобретения предложены меченые антитела к DENV. Метки включают (но, не ограничиваясь только ими) метки или фрагменты, которые можно обнаруживать непосредственно (такие как флуоресцентные, хромофорные, электронноплотные, хемилюминисцентые и радиоактивные метки), а также фрагменты, такие как ферменты или лиганды, которые подлежат косвенному обнаружению, например, посредством ферментативной реакции или молекулярного взаимодействия. Примеры меток включают (но, не ограничиваясь только ими) радиоизотопы 32Р, 14С, 125I, 3Н и 131I, флуорофоры, такие как хелаты редкоземельных металлов или флуоресцеин и его производные, родамин и его производные, дансил, умбеллиферон, люциферазы, например, люцифераза светляка и бактериальная люцифераза (US №4737456), люциферин, 2,3-дигидрофталазиндионы, пероксидаза из хрена (HRP), щелочная фосфатаза, β-галактозидаза, глюкоамилаза, лизоцим, оксидазы сахаридов, например, глюкозооксидаза, галактозооксидаза и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, гетероциклические оксидазы, такие как уриказа и ксантиноксидаза, сшитые с ферментом, который использует пероксид водорода для окисления предшественника красителя, такого как HRP, лактопероксидаза или микропероксидаза, биотин/авидин, спиновые метки, метки в виде бактериофагов, стабильные свободные радикалы и т.п.
В одном из вариантов осуществления изобретения антитело, содержащее вариант Fc-области, предлагаемое в изобретении, можно применять в качестве агента для аффинной очистки. При осуществлении этого процесса вариант антитела иммобилизуют на твердой фазе, такой как смола Sephadex или фильтровальная бумага с помощью методов, хорошо известных в данной области. Иммобилизованный вариант антитела приводят в контакт с образцом, содержащим предназначенный для очистки антиген, и затем промывают подложку пригодным растворителем для практически полного удаления материала образца, за исключением предназначенного для очистки антигена, который связан с иммобилизованным вариантом антитела. В завершение подложку промывают другим пригодным растворителем, таким как глициновый буфер, рН 5,0, который позволяет отщеплять антиген от варианта антитела.
Вариант антитела можно применять также в диагностических анализах, например, для обнаружения экспрессии представляющего интерес антигена в конкретных клетках, тканях или сыворотке.
Вариант антитела можно применять в любом известном методе анализа, таких как анализы связывания в условиях конкуренции, прямые и косвенные сэндвич-анализы и анализы методом иммунопреципитации (Zola, Monoclonal Antibodies: A Manual of Techniques, изд-во CRC Press, Inc., 1987, cc. 147-158).
E. Фармацевтические композиции
Фармацевтические композиции антитела к DENV, представленного в настоящем описании, получают путем смешения указанного антитела, имеющего необходимую степень чистоты, с одним или несколькими необязательными фармацевтически приемлемыми носителями (Remington's Pharmaceutical Sciences, 16-е изд. под ред. Osol А., 1980) в форме лиофилизированных композиций или водных растворов.
Фармацевтические композиции полипептида, содержащего вариант Fc-области, представленного в настоящем описании, получают путем смешения указанного полипептида, имеющего необходимую степень чистоты, с одним или несколькими необязательными фармацевтически приемлемыми носителями в форме лиофилизированных композиций или водных растворов.
Фармацевтически приемлемые носители, как правило, являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях, они включают (но, не ограничиваясь только ими): буферы, такие как фосфатный, цитратный буферы, а также буферы на основе других органических кислот; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как хлорид октадецилдиметилбензиламмония; хлорид гексаметония; хлорид бензалкония; хлорид бензетония; фенол; бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехол; резорцинол; циклогексанол; 3-пентанол и мета-крезол); полипептиды с низкой молекулярной массой (содержащие менее приблизительно 10 остатков); белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поли(винилпирролидон); аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как ЭДТК; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; содержащие металл комплексы (например, комплексы Zn-белок); и/или неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как полиэтиленгликоль (ПЭГ). В контексте настоящего описания примеры фармацевтически приемлемых носителей включают также диспергирующие агенты интерстициальных лекарственных средств, такие как растворимые активные в нейтральной среде гликопротеины гиалуронидаз (sHASEGP), например, человеческие растворимые гликопротеины гиалуронидазы РН-20, такие как rHuPH20 (HYLENEX®, фирма Baxter International, Inc.). Некоторые примеры sHASEGP и методы их применения, в том числе rHuPH20, описаны в публикациях патентов США №№2005/0260186 и 2006/0104968. Согласно одному из объектов изобретения sHASEGP объединяют с одним или несколькими дополнительными гликозаминогликаназами, такими как хондроитиназы.
Примеры лиофилизированных композиций антител описаны в US №6267958. Водные композиции антител включают композиции, описанные в US №6171586 и WO 2006/044908, последние композиции включают гистидин-ацетатный буфер.
Композиция, предлагаемая в изобретении, может содержать также более одного действующего вещества, если это необходимо для конкретного подлежащего лечению показания, предпочтительно вещества с дополнительными видами активности, которые не оказывают отрицательного воздействия друг на друга. Например, может оказаться целесообразным дополнительно включать противовирусный агент, такой как (но, не ограничиваясь только ими) интерфероны (например, интерферон-α-2b, интерферон-γ и т.д.), моноклональные антитела к DENV, поликлональные антитела к DENV, ингибиторы РНК-полимеразы, ингибиторы протеазы, ингибиторы геликазы, иммуномодуляторы, антисмысловые соединения, короткие интерферирующие РНК, короткие РНК-шпильки, микро-РНК, РНК-аптамеры, рибозимы и их комбинации. Такие действующие вещества должны присутствовать в комбинации в количествах, эффективных для достижения поставленной цели.
Действующие вещества можно включать также в микрокапсулы, например, полученные с помощью методов коацервации или межфазной полимеризации, например в гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и поли(метилметакрилатные) микрокапсулы соответственно, в коллоидные системы введения лекарственного средства (например в липосомы, альбуминовые микросферы, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсии. Такие методы описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences, 16-е изд., под ред. Osol А., 1980.
Можно приготавливать препараты с замедленным высвобождением. Приемлемыми примерами препаратов с замедленным высвобождением являются полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, включающие антитело или конъюгат, такие матрицы представляют собой изделия определенной формы, например, пленки или микрокапсулы.
Композиции, предназначенные для применения in vivo, как правило, должны быть стерильными. Стерильность можно легко обеспечивать, например, путем фильтрации через стерильные фильтрующие мембраны.
Ж. Терапевтические способы и композиции
Любое из антител к DENV, представленных в настоящем описании, можно применять в терапевтических способах.
Одним из объектов изобретения является антитело к DENV, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства. Другие объекты изобретения относятся к антителу к DENV, которое предназначено для применения для лечения инфекции DENV. В конкретных вариантах осуществления изобретения предложено антитело к DENV для применения в способе лечения. В конкретных вариантах осуществления изобретения предложено антитело к DENV для применения в способе лечения индивидуума, инфицированного DENV, включающем введение индивидууму в эффективном количестве антитела к DENV. В одном из указанных вариантов осуществления изобретения способ включает также введение индивидууму в эффективном количестве по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, например, описанного ниже. В других вариантах осуществления изобретения предложено антитело к DENV для применения для блокирования связывания белка Е DENV с клеткой-хозяином и/или проникновения DENV в клетку-хозяина. В конкретных вариантах осуществления изобретения предложено антитело к DENV для применения в способе блокирования связывания белка Е DENV с клеткой-хозяином и/или проникновения DENV в клетку-хозяина в организме индивидуума, включающем введение индивидууму в эффективном количестве антитела к DENV для блокирования связывания белка Е DENV с клеткой-хозяином и/или проникновения DENV в клетку-хозяина. «Индивидуум» в контексте любого из указанных выше вариантов осуществления изобретения предпочтительно представляет собой человека.
Следующим объектом изобретения является применение антитела к DENV для приготовления или получения лекарственного средства. В одном из вариантов осуществления изобретения лекарственное средство предназначено для лечения инфекции DENV. В другом варианте осуществления изобретения лекарственное средство применяют в способе лечения инфекции DENV, включающем введение индивидууму, инфицированному DENV, в эффективном количестве лекарственного средства. В одном из указанных вариантов осуществления изобретения способ включает также введение индивидууму в эффективном количестве по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, например, описанного ниже. В следующем варианте осуществления изобретения лекарственное средство предназначено для блокирования связывания белка Е DENV с клеткой-хозяином и/или проникновения DENV в клетку-хозяина. В следующем варианте осуществления изобретения лекарственное средство предназначено для применения в способе блокирования связывания белка Е DENV с клеткой-хозяином и/или проникновения DENV в клетку-хозяина в организме индивидуума, включающем введение индивидууму в эффективном количестве антитела к DENV для блокирования связывания белка Е DENV с клеткой-хозяином и/или проникновения DENV в клетку-хозяина. «Индивидуум» в контексте любого из указанных выше вариантов осуществления изобретения может представлять собой человека.
Другим объектом изобретения является способ лечения инфекции DENV. В одном из вариантов осуществления изобретения способ включает введение индивидууму, инфицированному DENV, в эффективном количестве антитела к DENV. В одном из таких вариантов осуществления изобретения способ включает также введение индивидууму в эффективном количестве по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства, описанного ниже. «Индивидуум» в контексте любого из указанных выше вариантов осуществления изобретения может представлять собой человека.
Другим объектом изобретения является способ блокирования связывания белка Е DENV с клеткой-хозяином и/или проникновения DENV в клетку-хозяина в организме индивидуума. В одном из вариантов осуществления изобретения способ включает введение индивидууму в эффективном количестве антитела к DENV для блокирования связывания белка Е DENV с клеткой-хозяином и/или проникновения DENV в клетку-хозяина. В одном из вариантов осуществления изобретения «индивидуум» представляет собой человека.
Другим объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие любое из антител к DENV, представленных в настоящем описании, которые предназначены, например, для применения в любом из указанных выше терапевтических способов. В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит любое из антител к DENV, представленных в настоящем описании, и фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит любое из антител к DENV, представленных в настоящем описании, и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство, например, представленное ниже.
В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция предназначена для лечения инфекции DENV. В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция предназначена для блокирования связывания белка Е DENV с клеткой-хозяином и/или проникновения DENV в клетку-хозяина. В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтическую композицию вводят индивидууму, инфицированному DENV. «Индивидуум» в контексте любого из указанных выше вариантов осуществления изобретения предпочтительно представляет собой человека.
В конкретных вариантах осуществления изобретения инфекция DENV может включать заболевания и/или симптомы, которые вызываются или ассоциированы с инфекцией DENV, такие как лихорадка денге, геморрагическая лихорадка денге (DHF) и шоковый синдром денге (DSS).
Любой из полипептидов, содержащих вариант Fc-области, представленный в настоящем описании, можно применять в терапевтических способах.
Одним из объектов изобретения является полипептид, содержащий вариант Fc-области, который предназначен для применения в качестве лекарственного средства. В конкретных вариантах осуществления изобретения предложен полипептид, содержащий вариант Fc-области, для применения в способе лечения. В конкретных вариантах осуществления изобретения предложен полипептид, содержащий вариант Fc-области, для применения в способе лечения имеющего нарушение индивидуума, включающем введение индивидууму в эффективном количестве полипептида, содержащего вариант Fc-области. В одном из таких вариантов осуществления изобретения способ дополнительно включает введение индивидууму в эффективном количестве по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства. В одном из вариантов осуществления изобретения нарушение представляет собой вирусную инфекцию. В одном из вариантов осуществления изобретения «индивидуум» представляет собой человека.
Другим объектом изобретения является применение полипептида, содержащего вариант Fc-области, для приготовления или получения лекарственного средства. В одном из вариантов осуществления изобретения лекарственное средство предназначено для лечения нарушения. В некоторых объектах изобретения полипептид представляет собой антитело. В некоторых объектах изобретения полипептид представляет содержащий Fc слитый белок. В другом варианте осуществления изобретения лекарственное средство предназначено для применения в способе лечения нарушения, включающем введение индивидууму, который имеет нарушение, подлежащее лечению, лекарственного средства в эффективном количестве. В одном из таких вариантов осуществления изобретения способ дополнительно включает введение индивидууму в эффективном количестве по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства. В одном из вариантов осуществления изобретения нарушение представляет собой вирусную инфекцию. В одном из вариантов осуществления изобретения «индивидуум» представляет собой человека.
Другим объектом изобретения является способ лечения нарушения. В одном из таких вариантов осуществления изобретения способ включает введение индивидууму, имеющему указанное нарушение, в эффективном количестве полипептида, содержащего вариант Fc-области. В одном из таких вариантов осуществления изобретения способ дополнительно включает введение индивидууму в эффективном количестве по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства. В одном из вариантов осуществления изобретения нарушение представляет собой вирусную инфекцию. В одном из вариантов осуществления изобретения «индивидуум» представляет собой человека.
Другим объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие полипептид, который содержит вариант Fc-области, представленный в настоящем описании, предназначенные для применения в терапевтическом способе, таком как один из представленных в настоящем описании терапевтических способов. В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит полипептид, содержащий вариант Fc-области, представленный в настоящем описании, и фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция содержит полипептид, содержащий вариант Fc-области, представленный в настоящем описании, и по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое средство.
В другом объекте изобретения фармацевтическая композиция предназначена для лечения нарушения. В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтическую композицию вводят индивидууму, имеющему нарушение. В одном из вариантов осуществления изобретения нарушение представляет собой вирусную инфекцию. В одном из вариантов осуществления изобретения «индивидуум» представляет собой человека.
Противовирусные антитела, которые содержат вариант Fc-области, предлагаемые в настоящем изобретении, могут подавлять антителозависимое усиление (ADE), которое имеет место в случае обычных противовирусных антител. ADE представляет собой явление, когда вирус, связанный с антителом, подвергается фагоцитозу, опосредуемому активирующими FcγR, в результате чего происходит усиление инфекции вируса в клетках. Модификации Fc, которые снижают взаимодействие с активирующими FcγR, могут снижать риск ADE. Было продемонстрировано, что мутации в положениях 234 и 235, приводящие к замене лейцина на аланин, с образованием несущих LALA мутантов, снижают риск ADE инфекции денге in vivo (Cell Host Microbe, 8, 2010, cc. 271-283). Однако указанные модификации снижают другие эффекторные иммунные функции, опосредуемые антителами, такие как ADCC и CDC. Можно ожидать, что прежде всего CDC играет важную роль в ингибировании ADE, поэтому из соображений терапевтической эффективности не следует снижать связывание Fc-областей с компонентом системы комплемента C1q. Кроме того, можно удлинять время полужизни антитела путем конструирования Fc-областей, которые изменяют аффинность связывания с его «рецептором спасения», FcRn, что может позволять применять антитела в профилактических целях для защиты от вирусной инфекции.
Вирус предпочтительно выбирают из аденовируса, астровируса, гепадновируса, вируса герпеса, паповавируса, поксивируса, аренавируса, буньявируса, кальцивируса, коронавируса, филовируса, флавивируса, ортомиксовируса, парамиксовируса, пикорнавируса, реовируса, ретровируса, рабдовируса и тогавируса.
В предпочтительных вариантах осуществления изобретения аденовирус включает (но, не ограничиваясь только им) человеческий аденовирус. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения астровирус включает (но, не ограничиваясь только им) мам астровирус. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения гепадновирус включает (но, не ограничиваясь только им) вирус гепатита В. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения вирус герпеса включает (но, не ограничиваясь только ими) вирус герпеса простого типа I, вирус герпеса простого типа 2, человеческий цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус ветряной оспы, розеоловирус и ассоциированный с саркомой Капоши вирус герпеса. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения паповирус включает (но, не ограничиваясь только им) вирус папилломы человека и вирус полиомы человека. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения поксивирус включает (но, не ограничиваясь только ими) вирус натуральной оспы, вирус осповакцины, вирус коровьей оспы, вирус оспы обезьян, вирус оспы, вирус псевдооспы коров, вирус везикулярного стоматита, танапоксивирус, вирус опухолей обезьян Яба и вирус контагиозного моллюска. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения аренавирус включает (но, не ограничиваясь только ими) вирус лимфоцитарного хориоменингита, вирус Ласса, вирус Мачупо и вирус Юнин. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения буньявирус включает (но, не ограничиваясь только ими) хантавирус, найровирус, ортобуньявирус и флебовирус. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения кальцивирус включает (но, не ограничиваясь только ими) везивирус, норовирус, такой как вирус Норвалк и саповирус. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения коронавирус включает (но, не ограничиваясь только ими), человеческий коронавирус (этиологический агент серьезного острого респираторного синдрома (SARS)). В предпочтительных вариантах осуществления изобретения филовирус включает (но, не ограничиваясь только ими) вирус Эбола и вирус Марбург. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения флавивирус включает (но, не ограничиваясь только ими) вирус желтой лихорадки, вирус Западного Нила, вирус денге (DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4), вирус гепатита С, вирус клещевого энцефалита, вирус японского энцефалита, вирус энцефалита долины Муррея, вирус энцефалита Сент-Луис, вирус русского весеннее-летнего клещевого энцефалита, вирус омской геморрагической лихорадки, вирус вирусной диареи крупного рогатого скота, вирус киасанурской лесной болезни и вирус энцефалита Повассан. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения ортомиксовирус включает (но, не ограничиваясь только ими) вирус гриппа типа А, вирус гриппа типа В, и вирус гриппа типа С. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения парамиксовирус включает (но, не ограничиваясь только ими) вирус парагриппа, вирус эпидемического паротита (эпидемический паротит), вирус кори (корь), пневмовирус, такой как человеческий респираторно-синцитиальный вирус и вирус подострого склеротизирующего панэнцефалита. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения пикорнаксовирус включает (но, не ограничиваясь только ими) полиовирус, риновирус, коксакивирус А, коксакивирус В, вирус гепатита А, эховирус и энтеровирус. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения реовирус включает (но, не ограничиваясь только ими) вирус колорадской клещевой лихорадки и ротавирус. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения ретровирус включает (но, не ограничиваясь только ими) лентивирус, такой как вирус иммунодефицита человека и человеческий Т-лимфотрофный вирус (HTLV). В предпочтительных вариантах осуществления изобретения рабдовирус включает (но, не ограничиваясь только ими) лиссавирус, такой как вирус бешенства, вирус везикулярного стоматита и вирус инфекционного гематопоэтического некроза. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения тогавирус включает (но, не ограничиваясь только ими) альфавирус, такой как вирус лихорадки реки Росс, вирус О'Ньонг-Ньонг, вирус Синдбис, вирус венесуэльского лошадиного энцефалита, вирус восточного лошадиного энцефалита, вирус западного лошадиного энцефалита и вирус краснухи.
Другим объектом изобретения являются способы получения лекарственного средства или фармацевтической композиции, включающие смешение любого из антител к DENV, предлагаемых в настоящем изобретении, с фармацевтически приемлемым носителем, например, для применения в любом из описанных выше терапевтических способов. В одном из вариантов осуществления изобретения способы получения лекарственного средства или фармацевтической композиции включают также добавление по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента к лекарственному средству или фармацевтической композиции.
Антитела, предлагаемые в изобретении, можно применять в терапии индивидуально или в комбинации с другими агентами. Например, антитело, предлагаемое в изобретении, можно вводить совместно по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом. В конкретных вариантах осуществления изобретения дополнительный терапевтический агент представляет собой противовирусное средство, такое как (но, не ограничиваясь только ими) интерфероны (например, интерферон α-2b, интерферон-γ и т.д.), моноклональные антитела к DENV, поликлональные антитела к DENV, ингибиторы РНК-полимеразы, ингибиторы протеазы, ингибиторы геликазы, иммуномодуляторы, антисмысловые соединения, короткие интерферирующие РНК, короткие РНК-шпильки, микро-РНК, РНК-аптамеры, рибозимы и их комбинации.
Другим объектом изобретения являются способы получения лекарственного средства или фармацевтической композиции, включающие смешение любого из полипептидов, содержащих вариант Fc-области, представленных в настоящем описании, с фармацевтически приемлемым носителем, например, для применения в любом из описанных выше терапевтических методов. В одном из вариантов осуществления изобретения способы получения лекарственного средства или фармацевтической композиции включают также добавление по меньшей мере одного дополнительного терапевтического агента к лекарственному средству или фармацевтической композиции.
Полипептиды, содержащие вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, можно применять в терапии индивидуально или в комбинации с другими средствами. Например, полипептид, содержащий вариант Fc-области, предлагаемый в изобретении, можно вводить совместно по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим агентом. В конкретных вариантах осуществления изобретения дополнительный терапевтический агент представляет собой противовирусное средство, такое как (но, не ограничиваясь только ими) интерфероны (например, интерферон α-2b, интерферон-γ и т.д.), моноклональные антитела к DENV, поликлональные антитела к DENV, ингибиторы РНК-полимеразы, ингибиторы протеазы, ингибиторы геликазы, иммуномодуляторы, антисмысловые соединения, короткие интерферирующие РНК, короткие РНК-шпильки, микро-РНК, РНК-аптамеры, рибозимы и их комбинации.
Такие комбинированные терапии, указанные выше, предусматривают совместное введение (когда два или большее количество терапевтических средств включены в одну и ту же или различные композиции) и раздельное введение, в этом случае введение антитела или полипептида, содержащего вариант Fc-области, предлагаемого в изобретении, можно осуществлять до, одновременно и/или после введения дополнительного терапевтического средства или средств. В одном из вариантов осуществления изобретения введение антитела к DENV и введение дополнительного терапевтического средства можно осуществлять в пределах примерно одного месяца или в пределах примерно 1, 2 или 3 недель, или в пределах примерно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней друг относительно друга. В другом варианте осуществления изобретения введение полипептида, содержащего вариант Fc-области, и введение дополнительного терапевтического средства можно осуществлять в пределах примерно одного месяца или в пределах примерно 1, 2 или 3 недель, или в пределах примерно 1, 2, 3, 4, 5 или 6 дней друг относительно друга.
Антитело или полипептид, содержащий вариант Fc-области, предлагаемое/предлагаемый в изобретении (и необязательно любое дополнительное терапевтическое средство), можно вводить любыми приемлемыми путями, включая парентеральный, внутрилегочный и интраназальный и при необходимости применять для местной обработки, введения в повреждение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение. Дозирование можно осуществлять любым приемлемым путем, например, путем инъекций, таких как внутривенные или подкожные инъекции, в зависимости, в том числе, от того, является ли лечение кратковременным или хроническим. Можно применять различные схемы дозирования, включая (но, не ограничиваясь только ими) однократное введение или несколько введений в различные моменты времени, болюсное введение и пульсирующую инфузию.
Антитела или полипептиды, содержащие вариант Fc-области, предлагаемые в изобретении, можно включать в состав композиций, дозировать и вводить в соответствии с надлежащей клинической практикой. Рассматриваемые в этом контексте факторы включают конкретное нарушение, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние индивидуального пациента, причину нарушения, область введения агента, метод введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим медикам. Антитело можно, но это не является обязательным, включать в композицию в сочетании с одним или несколькими другими агентами, которые в настоящее время применяют для профилактики и лечения рассматриваемого нарушения. Эффективное количество указанных других агентов зависит от количества антитела, присутствующего в композиции, типа нарушения или лечения и других указанных выше факторов. Их, как правило, применяют в таких же дозах и с использованием таких же путей введения, которые указаны в настоящем описании, или в количестве, составляющем от 1 до 99% от дозы, указанной в настоящем описании, или в любой дозе и с помощью любого пути, которые по данным эмпирической/клинической оценки являются пригодными.
Для предупреждения или лечения заболевания приемлемая доза антитела или полипептида, который содержит вариант Fc-области, предлагаемого в изобретении (при его применении индивидуально или в сочетании с одним или несколькими другими дополнительными терапевтическими средствами), должна зависеть от типа заболевания, подлежащего лечению, типа антитела, типа полипептида, содержащего вариант Fc-области, серьезности и течения болезни, от того, применяют ли антитело или полипептид, содержащий вариант Fc-области, для превентивных или терапевтических целей, предшествующей терапии, истории болезни пациента и ответа на антитело или полипептид, содержащий вариант Fc-области, а также предписания лечащего врача. Антитело или полипептид, содержащий вариант Fc-области, можно вводить пациенту однократно или в виде серии обработок. В зависимости от типа и серьезности заболевания примерно от 1 мкг/кг до 15 мг/кг (например, 0,5-10 мг/кг) антитела может представлять собой начальную возможную дозу для введения пациенту, например, с помощью одной или нескольких отдельных обработок или с помощью непрерывной инфузии. Одним из примеров типичных суточных доз может являться доза, составляющая от примерно 1 мкг/кг до 100 мг/кг или более в зависимости от указанных выше факторов. При использовании повторных введений в течение нескольких дней или более длительного периода времени, в зависимости от состояния, лечение, как правило, следует продолжать до достижения подавления симптомов заболевания. Одним из примеров доз антитела или полипептида, содержащего вариант Fc-области, является доза, составляющая от примерно 0,05 до примерно 10 мг/кг. Так, пациенту можно вводить одну или несколько следующих доз: примерно 0,5, 2,0, 4,0 или 10 мг/кг (или любую их комбинацию). Указанные дозы можно вводить дробно, например, каждую неделю или каждые три недели (например, так, чтобы пациент получал от примерно двух до примерно двадцати, например, примерно шесть доз антитела или полипептида, содержащего вариант Fc-области). Можно применять начальную повышенную ударную дозу с последующим введением одной или нескольких более низких доз. С помощью общепринятых методов и анализов можно легко осуществлять мониторинг действия указанной терапии.
Очевидно, что любые из вышеуказанных композиций или терапевтических способов можно применять с использованием иммуноконъюгата, предлагаемого в изобретении, вместо или в дополнение к антителу к DENV. Очевидно, что любые из вышеуказанных композиций или терапевтических способов можно применять с использованием иммуноконъюгата, предлагаемого в изобретении, вместо или в дополнение к полипептиду, содержащему вариант Fc-области, представленному в настоящем описании.
З. Изделия
Другим объектом изобретения является изделие, которое содержит продукты, применяемые для лечения, предупреждения и/или диагностирования указанных выше нарушений. Изделие представляет собой контейнер и этикетку или листовку-вкладыш в упаковку, которые размещены на контейнере или вложены в него. Приемлемыми контейнерами являются, например банки, пузырьки, шприцы, пакеты для внутривенного раствора и т.д. Контейнеры можно изготавливать из различных материалов, таких как стекло или пластмасса. Контейнер содержит композицию, которая сама или в сочетании с другой композицией является эффективной для лечения, предупреждения и/или диагностирования состояния, и может иметь стерильный порт доступа (например, контейнер может представлять собой пакет для внутривенного раствора или пузырек, снабженный пробкой, которую можно прокалывать с помощью иглы для подкожных инъекций). По меньшей мере одно действующее вещество в композиции представляет собой антитело или полипептид, который содержит вариант Fc-области, предлагаемое/предлагаемый в изобретении. На этикетке или листовке-вкладыше в упаковку указано, что композицию применяют для лечения выбранного состояния. Кроме того, изделие может включать (а) первый контейнер с находящейся в нем композицией, где композиция содержит антитело или полипептид, который содержит вариант Fc-области, предлагаемое/предлагаемый в настоящем изобретении; и (б) второй контейнер с находящейся в нем композицией, где композиция содержит дополнительное цитотоксическое или иное терапевтическое средство. Согласно этому варианту осуществления изобретения изделие может содержать листовку-вкладыш в упаковку, которая содержит информацию о том, что композиции можно использовать для лечения конкретного состояния. В альтернативном или дополнительном варианте изделие может дополнительно включать второй (или третий) контейнер с фармацевтически приемлемым буфером, таким как бактериостатическая вода для инъекций (БСВИ), забуференный фосфатом физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Кроме того, оно может включать другие продукты, необходимые с коммерческой точки зрения и с точки зрения потребителя, в частности, другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
Как должно быть очевидно, любое из указанных выше изделий может включать иммуноконъюгат, предлагаемый в изобретении, вместо или в дополнение к антителу к DENV. Аналогично этому должно быть очевидно, любое из указанных выше изделий может включать иммуноконъюгат, предлагаемый в изобретении, вместо или в дополнение к полипептиду, содержащему вариант Fc-области.
Примеры
Ниже приведены примеры способов и композиций, предлагаемых в изобретении. Как должно быть очевидно, различные другие варианты осуществления изобретения можно применять на практике с учетом общего описания изобретения, представленного выше
Пример 1: Получение антигенов и антител
Экспрессия и очистка рекомбинантного растворимого белка Е из DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4
Кратковременную экспрессию рекомбинантных растворимых белков Е (0.8E-His) DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4 с карбоксиконцевой 8×гистидиновой меткой (SEQ ID NO: 65-68 соответственно) осуществляли с использованием линии клеток FreeStyle293-F или линии клеток Expi293 (фирма Thermo Fisher, Карлсбад, шт. Калифорния, США). При экспрессии prM0.8E-His из DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4 (SEQ ID NO: 61-64 соответственно), prMO.SE-His экспрессировался в клетках в виде одного полипептида, который затем в результате внутриклеточного процессинга расщеплялся между prM и 0.8E-His. В результате этого 0.8E-His секретировался в среды для клеточной культуры. Кондиционированные среды, содержащие 0.8E-His, вносили на колонку, упакованную смолой для аффинной хроматографии с иммобилизованным металлом (IMAC), загруженной никелем или кобальтом, после чего осуществляли элюцию с использованием имидазола. Фракции, содержащие 0.8E-His, объединяли и вносили на колонку для гель-фильтрации с Супердекс 200 (фирма GE healthcare, Уппсала, Швеция). Фракции, содержащие 0.8E-His, объединяли и хранили при -80°С.
Экспрессия и очистка рекомбинантных человеческих FcγR
Внеклеточные домены человеческих FcγR получали с помощью следующего метода. Сначала с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области, синтезировали ген внеклеточного домена FcγR. В этом случае последовательность каждого FcγR получали на основе информации, имеющейся в NCBI. Более конкретно, FcγRIa получали на основе последовательности с регистрационным номером NCBI NM_000566 (версия № NM_000566.3), FcγRIIa получали на основе последовательности с регистрационным номером NCBI NM_001136219 (версия № NM_001136219.1), FcγRIIb получали на основе последовательности с регистрационным номером NCBI NM_004001 (версия № NM_004001.3), FcγRIIIa получали на основе последовательности с регистрационным номером NCBI NM_001127593 (версия 10 NM_001127593.1) и FcγRIIIb получали на основе последовательности с регистрационным номером NCBI NM_000570 (версия № NM_000570.3), и His-метку присоединяли к С-концу каждой конструкции FcγR. Кроме того, известно, что для FcγRIIa, FcγRIIIa и FcγRIIIb имеет место полиморфизм, и сайты полиморфизма получали согласно методу, описанному у Warmerdam и др., J Exp Med 172, 1990, сс. 19-25, для FcγRIIa; у Wu и др., J Clin Invest 100, 1997, сс. 1059-1070, для FcγRIIIa, и у Ory и др., J Clin Invest 84, 1989, сс. 1688-1691, для FcγRIIIb.
Экспрессионные векторы конструировали путем встраивания полученных генных фрагментов в экспрессионные векторы для клеток животных. Сконструированные экспрессионные векторы кратковременно интродуцировали в клетки линии FreeStyle293, происходящие из клеток рака почки эмбриона человека FreeStyle293 (фирма Invitrogen), для экспрессии представляющих интерес белков. Жидкость, полученную путем фильтрации через 0,22 мкм-фильтр супернатантов культуры, которые получали из культуральных сред 25 описанных выше клеток, подвергнутых кратковременной интродукции, очищали, осуществляя в целом четыре следующие стадии: (I) катионообменная хроматография на колонке (SP Сефароза FF); (II) аффинная хроматография на колонке для His-метки (HisTrap HP); (III) гель-фильтрация на колонке (Супердекс 200) и (IV) стерилизация фильтрацией. Для очистки FcγRI на стадии (I) применяли анионообменную хроматографию на колонке с Q сефарозой FF. Абсорбцию очищенного белка измеряли при 280 нм с помощью спектрофотометра. На основе измеренных величин рассчитывали концентрации очищенных белков с использованием коэффициента экстинкции, который определяли с помощью такого метода, как РАСЕ (Protein Science, 4, 1995, сс. 2411-2423).
Экспрессия и очистка рекомбинантных мышиных FcγR
Внеклеточный домен мышиных FcγR (mFcγR) получали с помощью следующего метода: сначала синтезировали ген внеклеточного домена FcγR с помощью метода, хорошо известного специалистам в данной области. Для осуществления этого синтеза получали последовательность каждого FcγR на основе информации, имеющейся в NCBI. Более конкретно, mFcγRI получали на основе последовательности референс-последовательности NCBI: NP_034316.1; mFcγRIIb получали на основе последовательности референс-последовательности NCBI: NP_034317.1; mFcγRIII получали на основе последовательности референс-последовательности NCBI: NP_034318.2; and mFcγRIV получали на основе последовательности референс-последовательности NCBI: NP_653142.2. Каждую из этих последовательностей метили на С-конце с помощью His-метки.
Для получения экспрессионных векторов каждый из полученных фрагментов гена встраивали в векторы для экспрессии в клетках животных. Полученные экспрессионные векторы кратковременно переносили в клетки FreeStyle 293, происходящие из раковых клеток почки эмбриона человека (фирма Invitrogen), для осуществления экспрессии представляющего интерес белка. Отделяли полученный супернатант культуры и затем пропускали через 0,22 мкм-фильтр для получения супернатанта культуры. Полученный супернатант культуры очищали, как правило, осуществляя четыре следующие стадии: (I) ионообменная хроматография на колонке, (II) аффинная хроматография на колонке для His-метки (HisTrap HP), (III) гель-фильтрация на колонке (Супердекс 200) и (IV) стерилизация фильтрацией. На стадии (I) применяли ионообменную хроматографию на колонке с использованием Q Сефарозы HP для mFcγRI, SP Сефарозы FF для mFcγRIIb и mFcγRIV, и SP Сефарозы HP для mFcγRIII. D-ЗФР(-) применяли в качестве растворителя на стадии (III) или более поздней стадии, при этом для mFcγRIII использовали D-PBS(-), содержащий 0,1М аргинин. Абсорбцию очищенного белка измеряли при 280 нм с помощью спектрофотометра и на основе полученного значения рассчитывали концентрацию очищенного белка с использованием коэффициента экстинкции, который определяли с помощью такого метода, как РАСЕ (Protein Science, 4, 1995, сс. 2411-2423).
Экспрессия и очистка рекомбинантного человеческого FcRn FcRn представляет собой гетеродимер альфа-цепи FcRn и бета2-микроглобулина. Олиго-ДНК-праймеры получали на основе опубликованной последовательности человеческого гена FcRn (J Exp Med 180, 1994, cc. 2377-2381). ДНК-фрагмент, кодирующий полноразмерный ген, получали с помощью ПЦР с использованием человеческой кДНК (кДНК Human Placenta Marathon-Ready, фирма Clontech) в качестве матрицы и с использованием полученных праймеров. С использованием полученного ДНК-фрагмента в качестве матрицы амплифицировали с помощью ПЦР ДНК-фрагмент, кодирующий внеклеточный домен, содержащий сигнальную область (Metl-Leu290), и встраивали в экспрессионный вектор для клеток млекопитающих. Аналогичным образом, олиго-ДНК-праймеры получали исходя из описанной последовательности гена человеческого бета2-микроглобулина (Proc Natl Acad Sci USA 99, 2002, cc. 16899-16903). ДНК-фрагмент, кодирующий полноразмерный ген, получали с помощью ПЦР с использованием человеческой кДНК (кДНК Human Placenta Marathon-Ready, фирма Clontech) в качестве матрицы и с использованием полученных праймеров. С использованием полученного ДНК-фрагмента в качестве матрицы амплифицировали с помощью ПЦР ДНК-фрагмент, кодирующий полноразмерный белок, содержащий сигнальную область (Metl-Met119), и встраивали в экспрессионный вектор для клеток млекопитающих.
Растворимый человеческий FcRn экспрессировали в соответствии с нижеследующей процедурой. Плазмиды, сконструированные для экспрессии альфа-цепи человеческого FcRn (SEQ ID NO: 81) и бета2-микроглобулина (SEQ ID NO: 82), интродуцировали путем липофекции в клетки клеточной линии НЕК293Н, происходящей из раковых клеток почек человеческого эмбриона (фирма Invitrogen), с использованием PEI (фирма Polyscience). Полученный супернатант культуры собирали и FcRn очищали с использованием IgG-сефарозы 6 Fast Flow (фирма Amersham Biosciences), после чего дополнительно очищали на колонке HiTrap Q HP (фирма GE Healthcare) (J Immunol 169, 2002, cc. 5171-5180).
Экспрессия и очистка рекомбинантных антител
Осуществляли кратковременную экспрессию рекомбинантных антител с использованием либо клеточной линии FreeStyle293-F, либо клеточной линии Expi293 (фирма Thermo Fisher, Карлсбад, шт. Калифорния, США). Очистку из кондиционированных сред, в которых имела место экспрессия антител, осуществляли с помощью общепринятого метода с использованием белка А. Затем при необходимости осуществляли гель-фильтрацию.
Экспрессия и очистка рекомбинантного растворимого человеческого CD154
Человеческий ген CD154 синтезировали на основе опубликованной белковой последовательности (NP_000065.1). ДНК-фрагмент, кодирующий растворимую форму человеческого CD154 (shCD154) с FLAG-меткой получали с помощью ПЦР с использованием синтезированной ДНК в качестве матрицы, и полученные ДНК-фрагменты встраивали в экспрессионный вектор для клеток млекопитающих, получая в результате экспрессионный вектор FLAG-shCD154 (SEQ ID NO: 106). Нуклеотидные последовательности полученных экспрессионных векторов определяли с помощью общепринятых методов, известных специалистам в данной области. Экспрессию FLAG-shCD154 осуществляли с использованием клеточной линии FreeStyle 293 (фирма Invitrogen) согласно протоколу, разработанному производителем. После трансфекции клетки выращивали в течение соответствующего периода времени перед сбором кондиционированной среды. Кондиционированную среду подвергали катионообменной хроматографии с использованием 25 мМ MES (рН 6,0), и элюировали FLAG-shCD154 с использованием непрерывного градиента 25 мМ MES, 1М NaCl (рН 6,0). Пиковые фракции объединяли, концентрировали с использованием устройства AmiconUltra Ultracel и подвергали гель-фильтрации с использованием забуференного фосфатом соляного раствора (фирма Wako). Пиковые фракции снова объединяли и концентрировали с использованием устройства AmiconUltra Ultracel, затем стерилизовали фильтрацией с использованием мембранного (0,22 мкм, PVDF) фильтра. Для определения концентрации очищенного FLAG-shCD154 измеряли абсорбцию при 280 нм с помощью спектрофотометра. На основе полученных величин рассчитывали концентрации белка с использованием коэффициента абсорбции, рассчитанного с помощью метода, описанного в Protein Science 4, 1995, cc. 2411-2423.
Пример 2: Создание вариантов антител с повышенной аффинностью к белку Е DENV
Синтезировали гены, кодирующие VH (3СН, SEQ ID NO: 1) и VL (3CL, SEQ ID NO: 7) антитела к белку Е DENV и объединяли с СН человеческого IgG1 (SG182, SEQ ID NO: 46) и человеческой CL (SK1, SEQ ID NO: 60) соответственно, и обе конструкции клонировали в одном экспрессионном векторе. Антитело обозначали в настоящем описании как DG_3CH-SG182/3CL-SK1 или как 3С.
Для идентификации мутаций и комбинаций, которые улучшают характеристики связывания 3С, было изучено большое количество мутаций и их комбинаций. Затем в вариабельные области интродуцировали многочисленные мутации для повышения аффинности связывания с белком Е. Таким путем были созданы оптимизированные варианты VH, 3СН912 (SEQ ID NIO: 2), 3СН953 (SEQ ID NO: 3), 3CH954 (SEQ ID NO: 4), 3CH955 (SEQ ID NO: 5), 3CH1047 (SEQ ID NO: 6), 3CH987 (SEQ ID NO: 90), 3CH989 (SEQ ID NO: 91), 3CH992 (SEQ ID NO: 92), 3CH1000 (SEQ ID NO: 93), 3CH1046 (SEQ ID NO: 94), 3CH1049 (SEQ ID NO: 95) и оптимизированные варианты VL, 3CL499 (SEQ ID NO: 8), 3CL563 (SEQ ID NO: 9), 3CL658 (SEQ ID NO: 10), 3CL012 (SEQ ID NO: 96), 3CL119 (SEQ ID NO: 97), 3CL633 (SEQ ID NO: 98), 3CL666 (SEQ ID NO: 99), 3CL668 (SEQ ID NO: 100). Гены, кодирующие VH, объединяли с СН человеческого IgGl (одной из SG182, SEQ ID NO: 46; SG1095, SEQ ID NO: 54 или SG1106, SEQ ID NO: 59), а гены, кодирующие VL, объединяли с человеческой CL (SK1, SEQ ID NO: 60). Каждую их полученных конструкций клонировали в экспрессионном векторе. Аминокислотные последовательности вариантов антител обобщены в таблице 2. Один из вариантов, DG_3CH1047-SG182/3CL658-SK1, обозначили в настоящем описании также как 3Cam, а другой вариант, DG_3СН1047-SG182/3CL-SK1, обозначили в настоящем описании также как 3Cam2.
Антитела экспрессировали в клетках HEK293, котрансфектированных смесью экспрессионных векторов для тяжелой и легкой цепи и очищали с использованием белка А.
Аффинность антител к белку Е DENV к связыванию с белком Е DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4 определяли при 25°С с использованием устройства Biacore Т200 (фирма GE Healthcare). Антитело к гистидину (фирма GE Healthcare) иммобилизовали на всех проточных ячейках сенсорного чипа СМ4 с использованием набора для аминного сочетания (фирма GE Healthcare). Все антитела и аналиты приготавливали в ЗФР, рН 7,4, содержащем 20 мМ фосфат натрия, 150 мМ NaCl, 0,05% Твин 20 и 0,005% NaN3. Белок Е DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4 с С-концевой His-меткой захватывали на проточной ячейке 2 или 3, при этом проточная ячейка 1 служила в качестве проточной референс-ячейки. Требуемый уровень захвата белка Е соответствовал 200 резонансным единицам (RU). Антитела к белку Е DENV инъецировали в концентрации 250нМ на всю поверхность сенсорного чипа в течение 180 с, после чего в течение 300 с происходила диссоциация. Поверхность сенсора регенерировали после каждого цикла с использованием 10 мМ Gly-HCl, рН 1,5. Аффинность связывания определяли путем обработки и подгонки данных к модели связывания 1:1 с помощью программного обеспечения Biacore Т200, версия2.0 (фирма GE Healthcare).
В таблицах 3а и 3б представлены данные об аффинности (Kd) антител к белку Е DENV, характеризующие связывание с белком Е DENV-1 (в таблице обозначен как DV1), DENV-2 (в таблице обозначен как DV2), DENV-3 (в таблице обозначен как DV3) и DENV-4 (в таблице обозначен как DV4). Установлено, что каждый из вариантов 3С характеризовался повышенной аффинностью связывания со всеми четырьмя серотипами DENV по сравнению с родительским 3С. В качестве примера на фиг. 1 представлены сенсограммы для родительского антитела 3С (DG_3CH-SG182/3CL-SK1) и одного из вариантов антитела 3Cam (DG_3CH1047-SG182/3CL658-SK1). Сенсограммы для родительского антитела 3С (DG_3CH-SG182/3CL-SK1) и одного из вариантов антитела 3Cam2 (DG_3CH1047-SG182/3CL-SK1) представлены также на фиг. 10.
Пример 3: Создание вариантов СН антитела для улучшения характеристик
В константную область СН тяжелой цепи человеческого IgG1 (SG182, SEQ ID NO: 46) интродуцировали многочисленные мутации и в результате создавали варианты СН человеческого IgG1, SG192 (SEQ ID NO: 47), SG1085 (SEQ ID NO: 48), SG1086 (SEQ ID NO: 49), SG1087 (SEQ ID NO: 50), SG1088 (SEQ ID NO: 51), SG1089 (SEQ ID NO: 52), SG1090 (SEQ ID NO: 53), SG1095 (SEQ ID NO: 54), SG1096 (SEQ ID NO: 55), SG1097 (SEQ ID NO: 56), SG1098 (SEQ ID NO: 57), SG1105 (SEQ ID NO: 58), SG1106 (SEQ ID NO: 59), SG1109 (SEQ ID NO: 107), SG1044 (SEQ ID NO: 108) и SG1045 (SEQ ID NO: 109). Гены, кодирующие варианты СН, объединяли с VH 3С (3СН, SEQ ID NO: 1), одного из вариантов 3С (3СН1047, SEQ ID NO: 6) или антитела к CD154 (SLAPH0336a, SEQ ID NO: 88). Ген VL антитела к CD154 (SLAPL0336a, SEQ ID NO: 89) объединяли с человеческой CL (SK1, SEQ ID NO: 60). Каждую из конструкций клонировали в экспрессионном векторе. Более подробные данные о вариантах СН обобщены в таблице 4. Вариабельную область антитела к CD154 SLAPH0336a/SLAPL0366a, которое может образовывать крупный иммунный комплекс в присутствии тримерного антигена CD154, использовали для оценки авидности связывания вариантов СН с каждым из Fc-рецепторов.
Антитела экспрессировали в клетках HEK293, котрансфектированных смесью экспрессионных векторов для тяжелой и легкой цепи, и очищали с использованием белка А.
Пример 4: Аффинности связывания антитела, содержащего варианты Fc-области, с компонентом системы комплемента C1q
Анализ связывания человеческого C1q
Антитела к CD154 с вариантами Fc (антитела, созданные в лаборатории заявителя, которые создавали с помощью метода, описанного в примере 3), наносили на планшет Nunc-ImmunoPlate MaxiSorp (фирма Nalge Nunc International) и давали выстояться в течение ночи при 4°С. После промывки ЗФРТ планшет блокировали с помощью TBST, содержащего 0,5% БСА и 1 × Block Асе (блокирующий реагент, фирма DS Pharma) в течение 2 ч при комнатной температуре. После промывки планшета на планшет вносили человеческий C1q (фирма Calbiochem) и давали выстояться в течение 1 ч при комнатной температуре. Планшет промывали, добавляли меченное HRP антитело к человеческому C1q (фирма Bio Rad), давали прореагировать в течение 1 ч при комнатной температуре и осуществляли промывку. Затем добавляли субстрат ТМВ (фирма Invitrogen). Сигнал измеряли с помощью ридера для планшета при длине волны 450 нм (длина волны для измерений) и 570 нм (длина референс-волны). Аффинность связывания антитела, имеющего Fc-область дикого типа (WT) с человеческим C1q снижалась при интродукции мутаций LALA в Fc-область, и сниженная аффинность связывания с человеческим C1q восстанавливалась после дополнительной интродукции KWES, EFT или EFT + AE в добавление к мутациям LALA (фиг. 2). Мутации LALA + KMES приводили к небольшому увеличению аффинности связывания, в то время как мутанты с LALA + KWES, LALA + KAES и LALA + KEES связывались с C1q с аффинностью, сопоставимой с аффинностью WT (фиг. 3). Характеристики связывания указанных выше мутантов с LALA или LALA + KAES не ухудшались при дополнительной интродукции мутаций АСТ3 или АСТ5 (фиг. 4).
Анализ связывания мышиного C1q
Антитела к CD154 с вариантами Fc (антитела, созданные в лаборатории заявителя, которые создавали с помощью метода, описанного в примере 3), наносили на планшет Nunc-ImmunoPlate MaxiSorp (фирма Nalge Nunc International) и давали выстояться в течение ночи при 4°С. После промывки ЗФРТ планшет блокировали с помощью TBST, содержащего 0,5% БСА и 1 × Block Асе (блокирующий реагент, фирма DS Pharma) в течение 7 ч при 4°С. После промывки планшета на планшет вносили 10% мышиную плазму (фирма Innovative Research) и давали выстояться в течение ночи при 4°С. Планшет промывали и добавляли биотинилированное антитело к мышиному C1q (фирма Hycult Biotech), давали прореагировать в течение 1 ч при комнатной температуре и осуществляли промывку. Добавляли стрептавидин-HRP (фирма Pierce), давали прореагировать в течение 1 ч при комнатной температуре и осуществляли промывку. Затем добавляли субстрат ABTS ELISA HRP (фирма KPL). Сигнал измеряли с помощью ридера для планшета при длине волны 405 нм. Аффинность связывания антитела, имеющего Fc-область дикого типа (WT) с мышиным C1q снижалась при интродукции мутаций LALA в Fc-область, и сниженная аффинность связывания с мышиным C1q восстанавливалась после дополнительной интродукции KAES в дополнение к мутациям LALA. Характеристики связывания указанных выше мутантов с LALA или LALA + KAES не ухудшались при дополнительной интродукции мутаций АСТ3 или АСТ5 (фиг. 5).
Пример 5: Biacore-анализ связывания вариантов Fc с FcγR и FcRn
Связывание вариантов Fc с человеческими и мышиными FcγR и человеческим FcRn при рН 7,4 оценивали при 25°С с использованием устройства Biacore Т200 (фирма GE Healthcare). Все антитела и FcγR или FcRn приготавливали в ЗФР-Р, рН 7,4, содержащем 50 мМ Na-фосфат, 150 мМ NaCl, 0,05% Твин 20, 0,005% NaN3. Для анализа связывания FcγR иммобилизовали антитело к гистидину (фирма GE Healthcare) на всех проточных ячейках сенсорного чипа СМ4 с использованием набора для аминного сочетания (фирма GE Healthcare). Каждый из FcγR захватывали с помощью антитела к гистидину на проточной ячейке 2, 3 или 4, при этом проточная ячейка 1 служила в качестве референс-ячейки. Требуемые уровни захвата FcγR соответствовали 400 резонансным единицам (RU). Все антитела инъецировали в концентрации 100 нМ на все проточные ячейки. Иммунный комплекс получали путем смешения в молярном соотношении 1:1 антитела и тримерного CD154, и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Поверхность сенсора регенерировали после каждого цикла с использованием 10 мМ глицин-HCl, рН 1,5.
Для анализа связывания FcRn иммобилизовали реагент Biotin CAPture (фирма GE Healthcare) на обеих проточных ячейках 1 и 2 сенсорного чипа САР с использованием набора Biotin CAPture (фирма GE Healthcare). Биотинилированный FcRn захватывали на проточной ячейке 2, при этом проточная ячейка 1 служила в качестве проточной референс-ячейки. Целевые уровни захвата FcRn соответствовали 400 RU. Все антитела инъецировали в концентрации 100 нМ на проточные ячейки 1 и 2. Иммунный комплекс получали путем смешения в молярном соотношении 1:1 антитела и тримерного CD154, и инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч. Поверхность сенсора регенерировали после каждого цикла с использованием 8М гуанидин-HCl, 1М NaOH (3:1 об./об.).
Уровни связывания стандартизовали относительно уровня захвата соответствующих FcγR или FcRn. Осуществляли мониторинг связывания антитела индивидуально или иммунного комплекса (антитело и тримерный антиген CD154) с человеческими или мышиными FcγR и человеческим FcRn по характеризующему связывание ответу. Иммунный комплекс использовали для оценки усиления связывания с FcγR или FcRn, обусловленного эффектами авидности. Результаты для человеческих FcγR1a, FcγR2a 167Н и 167R, FcγR2b, FcγR3a 158F и 158V, FcγR3b NA1 и NA2 представлены на фиг 6 (а)-(з). Результаты для мышиных FcγR1, FcγR2b, FcγR3, FcγR4 представлены на фиг. 7 (а)-(г). Связывание Fc-области дикого типа (обозначено как «WT IgG») существенно снижалось при интродукции мутаций LALA, LALA + KAES или LALA + KWES в Fc-область для каждого из протестированных FcγR. Тенденция была примерно одинаковой в анализах с использованием антитела индивидуально (обозначено как «только Ат») и иммунного комплекса (обозначено как «CD154 IC»). Связывание мутантов, имеющих KAES или KWES, снижалось не очень сильно по сравнению со связыванием WT IgG для большинства протестированных FcγR. Результаты для человеческого FcRn представлены на фиг.8. Связывание Fc-области дикого типа (обозначено как «hIgG1») с человеческим FcRn, по-видимому, не ухудшалось даже после интродукции мутаций LALA или LALA + KAES в Fc-область. Связывание немного повышалось при дополнительной интродукции мутаций АСТ3 или АСТ5, но все еще оставалось сравнительно небольшим (фиг. 8).
Пример 6: Эффективность in vivo антител к DENV в отношении инфекции DENV
Мышей линии AG129 6-8-недельного возраста инфицировали внутрибрюшинно 106 бляшкообразующих единиц (pfu) штамма DENV-2 D2Y98P. Через 48 ч мышей обрабатывали 25 мкг антитела в ЗФР. Антитело вводили путем внутривенной инъекции через ретро-орбитальное сплетение. Спустя 24 ч, т.е. через 72 ч после начального заражения, собирали кровь. В предшествующих исследованиях (Zust и др., J Virol 88, 2014, сс.7276-7285; Tan и др., PLOS Negl Trop Dis 4, 2010, с. е672) было установлено, что пик виремии после заражения D2Y98P достигался в период с 3 по 4 день после заражения. Вирусную РНК экстрагировали из плазмы каждой мыши, осуществляли количественную ПЦР и сравнивали данные со стандартом DENV-2 с известной инфективностью с помощью анализа бляшкообразования. Оба антитела 3С и 3Cam сильно снижали виремию по сравнению с ЗФР, который служил в качестве контроля при использовании указанной мышиной модели, при этом эффективность обоих антител была сопоставимой. Антитело, имевшее мутацию LALA + KAES в Fc-области, характеризовалось большей эффективностью по сравнению с антителом, которое имело только мутацию LALA. Это имело место для обоих антител 3С и 3Cam (фиг. 9). Этот результат свидетельствует о том, что восстановление активности в отношении связывания C1q в результате добавления мутации KAES к мутации LALA вносит вклад в противовирусную активность антител.
Хотя выше изобретение описано для лучшего понимания с указанием некоторых деталей с целью иллюстрации и примеров, описание и примеры не должны рассматриваться в качестве ограничивающих объем изобретения. Описание всей патентной и научной литературы, процитированной в настоящем описании, специально полностью включено в настоящее описание в качестве ссылки.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> | ЧУГАИ СЕЙЯКУ КАБУСИКИ КАЙСЯ |
5 | <120> | АНТИТЕЛА К ВИРУСУ ДЕНГЕ, ПОЛИПЕПТИДЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ВАРИАНТ |
FC-ОБЛАСТИ, И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
<130> | 34246SG1/MBR(JKN)/ndh |
10 | <160> | 109 |
<170> | PatentIn version 3.5 |
<210> | 1 |
15 | <211> | 132 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
<400> | 1 |
20
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Asp Val Glu Lys Pro Gly Ala
1 | 5 | 10 | 15 |
25 | Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Asn |
20 | 25 | 30 |
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
30 | 35 | 40 | 45 |
Gly Val Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Thr Ala Ser Ala Gln Lys Phe
50 | 55 | 60 |
35
Gln Gly Arg Ile Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 | 70 | 75 | 80 |
40
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 | 90 | 95 |
45 | Ala Arg Gly Gly Arg Ala Leu Phe Tyr Asp Ser Tyr Thr Thr Pro Arg |
100 | 105 | 110 |
Asp Gly Gly Ser Trp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val
115 | 120 | 125 |
5
Thr Val Ser Ser
130
10 | <210> | 2 |
<211> | 132 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
15 | <220> |
<223> | VH |
<400> | 2 |
20 | Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Asp Val Glu Lys Pro Gly Ala |
1 | 5 | 10 | 15 |
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Asn
25 | 20 | 25 | 30 |
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 | 40 | 45 |
30
Gly Val Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Arg Ala Ser Ala Gln Lys Phe
50 | 55 | 60 |
35
Gln Gly Arg Ile Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 | 70 | 75 | 80 |
40 | Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys |
85 | 90 | 95 |
Ala Arg Gly Gly Arg Ala Leu Phe Tyr Asp Ser Tyr Thr Thr Pro Phe
45 | 100 | 105 | 110 |
Asp Gly Gly Ser Trp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val
115 | 120 | 125 |
5 | Thr Val Ser Ser |
130
<210> | 3 |
10 | <211> | 132 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
15 | <223> | VH |
<400> | 3 |
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Asp Val Glu Lys Pro Gly Ala
20 | 1 | 5 | 10 | 15 |
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Asn
20 | 25 | 30 |
25
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 | 40 | 45 |
30
Gly Val Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Arg Arg Ser Ala Gln Lys Phe
50 | 55 | 60 |
35 | Gln Gly Arg Ile Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr |
65 | 70 | 75 | 80 |
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
40 | 85 | 90 | 95 |
Ala Arg Gly Gly Arg Ala Leu Phe Tyr Asp Ser Tyr Thr Thr Pro Phe
100 | 105 | 110 |
45
Asp Gly Gly Ser Trp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val
115 | 120 | 125 |
Thr Val Ser Ser
5 | 130 |
<210> | 4 |
<211> | 132 |
10 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | VH |
15
<400> | 4 |
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Asp Val Glu Lys Pro Gly Ala
1 | 5 | 10 | 15 |
20
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Asn
20 | 25 | 30 |
25
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 | 40 | 45 |
30 | Gly Val Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Arg Arg Ser Ala Gln Lys Phe |
50 | 55 | 60 |
Gln Gly Arg Ile Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
35 | 65 | 70 | 75 | 80 |
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 | 90 | 95 |
40
Ala Arg Gly Gly Arg Ala Leu Phe Tyr Asp Ser Tyr Thr Thr Pro Arg
100 | 105 | 110 |
45
Asp Asp Gly Ser Trp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val
115 | 120 | 125 |
Thr Val Ser Ser
130
5
<210> | 5 |
<211> | 132 |
<212> | PRT |
10 | <213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | VH |
15 | <400> | 5 |
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Asp Val Glu Lys Pro Gly Ala
1 | 5 | 10 | 15 |
20
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Asn
20 | 25 | 30 |
25 | Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met |
35 | 40 | 45 |
Gly Val Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Arg Arg Ser Ala Gln Lys Phe
30 | 50 | 55 | 60 |
Gln Gly Arg Ile Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 | 70 | 75 | 80 |
35
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 | 90 | 95 |
40
Ala Arg Gly Gly Arg Ala Leu Phe Tyr Asp Ser Tyr Thr Thr Pro Arg
100 | 105 | 110 |
45 | Asp Leu Gly Ser Trp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val |
115 | 120 | 125 |
Thr Val Ser Ser
130
5
<210> | 6 |
<211> | 132 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
10
<220>
<223> | VH |
<400> | 6 |
15
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Asp Val Glu Lys Pro Gly Ala
1 | 5 | 10 | 15 |
20 | Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr |
20 | 25 | 30 |
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
25 | 35 | 40 | 45 |
Gly Val Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Arg Arg Ser Ala Gln Lys Phe
50 | 55 | 60 |
30
Gln Gly Arg Ile Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 | 70 | 75 | 80 |
35
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 | 90 | 95 |
40 | Ala Arg Gly Gly Glu Ala Leu Phe Tyr Asp Ser Tyr Thr Thr Pro Phe |
100 | 105 | 110 |
Asp Gly Gly Ser Trp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val
45 | 115 | 120 | 125 |
Thr Val Ser Ser
130
5 | <210> | 7 |
<211> | 107 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
10 | <400> | 7 |
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 | 5 | 10 | 15 |
15
Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Lys Tyr
20 | 25 | 30 |
20 | Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile |
35 | 40 | 45 |
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Lys Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
25 | 50 | 55 | 60 |
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 | 70 | 75 | 80 |
30
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Asp Leu Pro Ile
85 | 90 | 95 |
35
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Gln Ile Lys
100 | 105 |
40 | <210> | 8 |
<211> | 107 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
45 | <220> |
<223> | VL |
<400> | 8 |
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 | 5 | 10 | 15 |
5
Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Lys Tyr
20 | 25 | 30 |
10
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 | 40 | 45 |
15 | Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Lys Phe Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly |
50 | 55 | 60 |
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
20 | 65 | 70 | 75 | 80 |
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Ala Leu Pro Ile
85 | 90 | 95 |
25
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Gln Ile Lys
100 | 105 |
30
<210> | 9 |
<211> | 107 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
35
<220>
<223> | VL |
<400> | 9 |
40
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 | 5 | 10 | 15 |
45 | Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Gln Tyr |
20 | 25 | 30 |
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 | 40 | 45 |
5
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Lys Phe Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 | 55 | 60 |
10 | Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro |
65 | 70 | 75 | 80 |
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Ser Ala Leu Pro Ile
15 | 85 | 90 | 95 |
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Gln Ile Lys
100 | 105 |
20
<210> | 10 |
<211> | 107 |
<212> | PRT |
25 | <213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | VL |
30 | <400> | 10 |
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 | 5 | 10 | 15 |
35
Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Gln Ala Ser Gln Glu Ile Arg Lys Tyr
20 | 25 | 30 |
40 | Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile |
35 | 40 | 45 |
Tyr Asp Ala Ser Glu Leu Lys Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
45 | 50 | 55 | 60 |
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 | 70 | 75 | 80 |
5 | Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Glu Asp Leu Pro Ile |
85 | 90 | 95 |
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Gln Ile Lys
10 | 100 | 105 |
<210> | 11 |
<211> | 5 |
15 | <212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
<400> | 11 |
20 | Ser Asn Tyr Ile His |
1 | 5 |
<210> | 12 |
25 | <211> | 5 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
30 | <223> | HVR-H1 |
<400> | 12 |
Ser Tyr Tyr Met His
35 | 1 | 5 |
<210> | 13 |
<211> | 17 |
40 | <212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
<400> | 13 |
45 | Val Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Thr Ala Ser Ala Gln Lys Phe Gln |
1 | 5 | 10 | 15 |
Gly
5
<210> | 14 |
<211> | 17 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
10
<220>
<223> | HVR-H2 |
<400> | 14 |
15
Val Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Arg Ala Ser Ala Gln Lys Phe Gln
1 | 5 | 10 | 15 |
20 | Gly |
<210> | 15 |
25 | <211> | 17 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
30 | <223> | HVR-H2 |
<400> | 15 |
Val Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Arg Arg Ser Ala Gln Lys Phe Gln
35 | 1 | 5 | 10 | 15 |
Gly
40
<210> | 16 |
<211> | 23 |
<212> | PRT |
45 | <213> | Homo sapiens |
<400> | 16 |
Gly Gly Arg Ala Leu Phe Tyr Asp Ser Tyr Thr Thr Pro Arg Asp Gly
1 | 5 | 10 | 15 |
5
Gly Ser Trp Trp Phe Asp Pro
20
10 | <210> | 17 |
<211> | 23 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
15 | <220> |
<223> | HVR-H3 |
<400> | 17 |
20 | Gly Gly Arg Ala Leu Phe Tyr Asp Ser Tyr Thr Thr Pro Phe Asp Gly |
1 | 5 | 10 | 15 |
Gly Ser Trp Trp Phe Asp Pro
25 | 20 |
<210> | 18 |
<211> | 23 |
30 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | HVR-H3 |
35
<400> | 18 |
Gly Gly Arg Ala Leu Phe Tyr Asp Ser Tyr Thr Thr Pro Arg Asp Asp
1 | 5 | 10 | 15 |
40
Gly Ser Trp Trp Phe Asp Pro
20
45
<210> | 19 |
<211> | 23 |
<220>
5 | <223> | HVR-H3 |
<400> | 19 |
Gly Gly Arg Ala Leu Phe Tyr Asp Ser Tyr Thr Thr Pro Arg Asp Leu
10 | 1 | 5 | 10 | 15 |
Gly Ser Trp Trp Phe Asp Pro
20
15
<210> | 20 |
<211> | 23 |
<212> | PRT |
20 | <213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | HVR-H3 |
25 | <400> | 20 |
Gly Gly Glu Ala Leu Phe Tyr Asp Ser Tyr Thr Thr Pro Phe Asp Gly
1 | 5 | 10 | 15 |
30
Gly Ser Trp Trp Phe Asp Pro
20
35 | <210> | 21 |
<211> | 11 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
40 | <400> | 21 |
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Lys Tyr Leu Asn
1 | 5 | 10 |
45
<210> | 22 |
<211> | 11 |
<220>
5 | <223> | HVR-L1 |
<400> | 22 |
Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Gln Tyr Leu Asn
10 | 1 | 5 | 10 |
<210> | 23 |
<211> | 11 |
15 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | HVR-L1 |
20
<400> | 23 |
Gln Ala Ser Gln Glu Ile Arg Lys Tyr Leu Asn
1 | 5 | 10 |
25
<210> | 24 |
<211> | 7 |
<212> | PRT |
30 | <213> | Homo sapiens |
<400> | 24 |
Asp Ala Ser Asn Leu Lys Thr
35 | 1 | 5 |
<210> | 25 |
<211> | 7 |
40 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | HVR-L2 |
45
<400> | 25 |
Asp Ala Ser Asn Leu Lys Phe
1 | 5 |
5 | <210> | 26 |
<211> | 7 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
10 | <220> |
<223> | HVR-L2 |
<400> | 26 |
15 | Asp Ala Ser Glu Leu Lys Thr |
1 | 5 |
<210> | 27 |
20 | <211> | 9 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
<400> | 27 |
25
Gln Gln Phe Asp Asp Leu Pro Ile Thr
1 | 5 |
30 | <210> | 28 |
<211> | 9 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
35 | <220> |
<223> | HVR-L3 |
<400> | 28 |
40 | Gln Gln Phe Asp Ala Leu Pro Ile Thr |
1 | 5 |
<210> | 29 |
45 | <211> | 9 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | HVR-L3 |
5 | <400> | 29 |
Gln Gln Phe Ser Ala Leu Pro Ile Thr
1 | 5 |
10
<210> | 30 |
<211> | 9 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
15
<220>
<223> | HVR-L3 |
<400> | 30 |
20
Gln Gln Phe Glu Asp Leu Pro Ile Thr
1 | 5 |
25 | <210> | 31 |
<211> | 30 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
30 | <400> | 31 |
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Asp Val Glu Lys Pro Gly Ala
1 | 5 | 10 | 15 |
35
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 | 25 | 30 |
40 | <210> | 32 |
<211> | 14 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
45 | <400> | 32 |
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 | 5 | 10 |
<210> | 33 |
5 | <211> | 32 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
<400> | 33 |
10
Arg Ile Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu
1 | 5 | 10 | 15 |
15 | Leu Ser Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg |
20 | 25 | 30 |
<210> | 34 |
20 | <211> | 32 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
25 | <223> | FR-H3 |
<400> | 34 |
Arg Ile Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu
30 | 1 | 5 | 10 | 15 |
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 | 25 | 30 |
35
<210> | 35 |
<211> | 11 |
<212> | PRT |
40 | <213> | Homo sapiens |
<400> | 35 |
Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser
45 | 1 | 5 | 10 |
<210> | 36 |
<211> | 23 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
5
<400> | 36 |
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 | 5 | 10 | 15 |
10
Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys
20
15
<210> | 37 |
<211> | 15 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
20
<400> | 37 |
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 | 5 | 10 | 15 |
25
<210> | 38 |
<211> | 32 |
<212> | PRT |
30 | <213> | Homo sapiens |
<400> | 38 |
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
35 | 1 | 5 | 10 | 15 |
Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 | 25 | 30 |
40
<210> | 39 |
<211> | 10 |
<212> | PRT |
45 | <213> | Homo sapiens |
<400> | 39 |
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Gln Ile Lys
1 | 5 | 10 |
5
<210> | 40 |
<211> | 5 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
10
<220>
<223> | HVR-H1 |
15 | <220> |
<221> | MISC_FEATURE |
<222> | (2)..(2) |
<223> | Xaa is Asn or Tyr |
20 | <220> |
<221> | MISC_FEATURE |
<222> | (4)..(4) |
<223> | Xaa is Ile or Met |
25 | <400> | 40 |
Ser Xaa Tyr Xaa His
1 | 5 |
30
<210> | 41 |
<211> | 17 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
35
<220>
<223> | HVR-H2 |
40 | <220> |
<221> | MISC_FEATURE |
<222> | (9)..(9) |
<223> | Xaa is Thr or Arg |
45 | <220> |
<221> | MISC_FEATURE |
<222> | (10)..(10) |
<223> | Xaa is Ala or Arg |
<400> | 41 |
5 | Val Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Xaa Xaa Ser Ala Gln Lys Phe Gln |
1 | 5 | 10 | 15 |
Gly
10
<210> | 42 |
<211> | 23 |
15 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | HVR-H3 |
20
<220>
<221> | MISC_FEATURE |
<222> | (3)..(3) |
25 | <223> | Xaa is Arg or Glu |
<220>
<221> | MISC_FEATURE |
<222> | (14)..(14) |
30 | <223> | Xaa is Arg or Phe |
<220>
<221> | MISC_FEATURE |
<222> | (16)..(16) |
35 | <223> | Xaa is Gly, Asp or Leu |
<400> | 42 |
Gly Gly Xaa Ala Leu Phe Tyr Asp Ser Tyr Thr Thr Pro Xaa Asp Xaa
40 | 1 | 5 | 10 | 15 |
Gly Ser Trp Trp Phe Asp Pro
20
45
<210> | 43 |
<211> | 11 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
5 | <220> |
<223> | HVR-L1 |
<220>
10 | <221> | MISC_FEATURE |
<222> | (5)..(5) |
<223> | Xaa is Asp or Glu |
<220>
15 | <221> | MISC_FEATURE |
<222> | (8)..(8) |
<223> | Xaa is Lys or Gln |
<400> | 43 |
20
Gln Ala Ser Gln Xaa Ile Arg Xaa Tyr Leu Asn
1 | 5 | 10 |
25 | <210> | 44 |
<211> | 7 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
30 | <220> |
<223> | HVR-L2 |
<220>
35 | <221> | MISC_FEATURE |
<222> | (4)..(4) |
<223> | Xaa is Asn or Glu |
<220>
40 | <221> | MISC_FEATURE |
<222> | (7)..(7) |
<223> | Xaa is Thr or Phe |
<400> | 44 |
45
Asp Ala Ser Xaa Leu Lys Xaa
1 | 5 |
<210> | 45 |
<211> | 9 |
5 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | HVR-L3 |
10
<220>
<221> | MISC_FEATURE |
<222> | (4)..(4) |
15 | <223> | Xaa is Asp, Ser or Glu |
<220>
<221> | MISC_FEATURE |
<222> | (5)..(5) |
20 | <223> | Xaa is Asp or Ala |
<400> | 45 |
Gln Gln Phe Xaa Xaa Leu Pro Ile Thr
25 | 1 | 5 |
<210> | 46 |
<211> | 328 |
30 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | CH |
35
<400> | 46 |
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 | 5 | 10 | 15 |
40
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
45
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 | 40 | 45 |
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 | 55 | 60 |
5
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 | 70 | 75 | 80 |
10
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 | 90 | 95 |
15 | Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys |
100 | 105 | 110 |
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
20 | 115 | 120 | 125 |
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 | 135 | 140 |
25
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 | 150 | 155 | 160 |
30
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 | 170 | 175 |
35 | Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu |
180 | 185 | 190 |
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
40 | 195 | 200 | 205 |
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 | 215 | 220 |
45
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 | 230 | 235 | 240 |
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
5 | 245 | 250 | 255 |
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 | 265 | 270 |
10
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 | 280 | 285 |
15
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 | 295 | 300 |
20 | Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr |
305 | 310 | 315 | 320 |
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
25 | 325 |
<210> | 47 |
<211> | 328 |
30 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | CH |
35
<400> | 47 |
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 | 5 | 10 | 15 |
40
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
45
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 | 40 | 45 |
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 | 55 | 60 |
5
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 | 70 | 75 | 80 |
10
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 | 90 | 95 |
15 | Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys |
100 | 105 | 110 |
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
20 | 115 | 120 | 125 |
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 | 135 | 140 |
25
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 | 150 | 155 | 160 |
30
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 | 170 | 175 |
35 | Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu |
180 | 185 | 190 |
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
40 | 195 | 200 | 205 |
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 | 215 | 220 |
45
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 | 230 | 235 | 240 |
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
5 | 245 | 250 | 255 |
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 | 265 | 270 |
10
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 | 280 | 285 |
15
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 | 295 | 300 |
20 | Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr |
305 | 310 | 315 | 320 |
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
25 | 325 |
<210> | 48 |
<211> | 328 |
30 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | CH |
35
<400> | 48 |
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 | 5 | 10 | 15 |
40
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
45
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 | 40 | 45 |
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 | 55 | 60 |
5
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 | 70 | 75 | 80 |
10
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 | 90 | 95 |
15 | Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys |
100 | 105 | 110 |
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
20 | 115 | 120 | 125 |
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 | 135 | 140 |
25
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 | 150 | 155 | 160 |
30
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 | 170 | 175 |
35 | Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu |
180 | 185 | 190 |
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
40 | 195 | 200 | 205 |
Trp Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 | 215 | 220 |
45
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 | 230 | 235 | 240 |
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
5 | 245 | 250 | 255 |
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 | 265 | 270 |
10
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 | 280 | 285 |
15
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 | 295 | 300 |
20 | Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr |
305 | 310 | 315 | 320 |
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
25 | 325 |
<210> | 49 |
<211> | 328 |
30 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | CH |
35
<400> | 49 |
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 | 5 | 10 | 15 |
40
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
45
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 | 40 | 45 |
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 | 55 | 60 |
5
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 | 70 | 75 | 80 |
10
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 | 90 | 95 |
15 | Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys |
100 | 105 | 110 |
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
20 | 115 | 120 | 125 |
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 | 135 | 140 |
25
Val Val Val Asp Val Glu Phe Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 | 150 | 155 | 160 |
30
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 | 170 | 175 |
35 | Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu |
180 | 185 | 190 |
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Thr Asn
40 | 195 | 200 | 205 |
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 | 215 | 220 |
45
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 | 230 | 235 | 240 |
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
5 | 245 | 250 | 255 |
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 | 265 | 270 |
10
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 | 280 | 285 |
15
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 | 295 | 300 |
20 | Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr |
305 | 310 | 315 | 320 |
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
25 | 325 |
<210> | 50 |
<211> | 328 |
30 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | CH |
35
<400> | 50 |
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 | 5 | 10 | 15 |
40
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
45
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 | 40 | 45 |
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 | 55 | 60 |
5
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 | 70 | 75 | 80 |
10
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 | 90 | 95 |
15 | Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys |
100 | 105 | 110 |
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
20 | 115 | 120 | 125 |
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 | 135 | 140 |
25
Val Val Val Asp Val Glu Phe Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 | 150 | 155 | 160 |
30
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 | 170 | 175 |
35 | Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu |
180 | 185 | 190 |
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Thr Asn
40 | 195 | 200 | 205 |
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 | 215 | 220 |
45
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 | 230 | 235 | 240 |
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
5 | 245 | 250 | 255 |
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 | 265 | 270 |
10
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 | 280 | 285 |
15
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 | 295 | 300 |
20 | Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr |
305 | 310 | 315 | 320 |
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
25 | 325 |
<210> | 51 |
<211> | 328 |
30 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | CH |
35
<400> | 51 |
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 | 5 | 10 | 15 |
40
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
45
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 | 40 | 45 |
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 | 55 | 60 |
5
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 | 70 | 75 | 80 |
10
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 | 90 | 95 |
15 | Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys |
100 | 105 | 110 |
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
20 | 115 | 120 | 125 |
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 | 135 | 140 |
25
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 | 150 | 155 | 160 |
30
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 | 170 | 175 |
35 | Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu |
180 | 185 | 190 |
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
40 | 195 | 200 | 205 |
Trp Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 | 215 | 220 |
45
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 | 230 | 235 | 240 |
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
5 | 245 | 250 | 255 |
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 | 265 | 270 |
10
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 | 280 | 285 |
15
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 | 295 | 300 |
20 | Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr |
305 | 310 | 315 | 320 |
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
25 | 325 |
<210> | 52 |
<211> | 328 |
30 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | CH |
35
<400> | 52 |
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 | 5 | 10 | 15 |
40
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
45
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 | 40 | 45 |
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 | 55 | 60 |
5
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 | 70 | 75 | 80 |
10
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 | 90 | 95 |
15 | Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys |
100 | 105 | 110 |
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
20 | 115 | 120 | 125 |
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 | 135 | 140 |
25
Val Val Val Asp Val Glu Phe Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 | 150 | 155 | 160 |
30
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 | 170 | 175 |
35 | Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu |
180 | 185 | 190 |
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Thr Asn
40 | 195 | 200 | 205 |
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 | 215 | 220 |
45
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 | 230 | 235 | 240 |
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
5 | 245 | 250 | 255 |
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 | 265 | 270 |
10
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 | 280 | 285 |
15
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 | 295 | 300 |
20 | Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr |
305 | 310 | 315 | 320 |
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
25 | 325 |
<210> | 53 |
<211> | 328 |
30 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | CH |
35
<400> | 53 |
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 | 5 | 10 | 15 |
40
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
45
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 | 40 | 45 |
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 | 55 | 60 |
5
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 | 70 | 75 | 80 |
10
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 | 90 | 95 |
15 | Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys |
100 | 105 | 110 |
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
20 | 115 | 120 | 125 |
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 | 135 | 140 |
25
Val Val Val Asp Val Glu Phe Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 | 150 | 155 | 160 |
30
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 | 170 | 175 |
35 | Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu |
180 | 185 | 190 |
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Thr Asn
40 | 195 | 200 | 205 |
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 | 215 | 220 |
45
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 | 230 | 235 | 240 |
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
5 | 245 | 250 | 255 |
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 | 265 | 270 |
10
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 | 280 | 285 |
15
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 | 295 | 300 |
20 | Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr |
305 | 310 | 315 | 320 |
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
25 | 325 |
<210> | 54 |
<211> | 328 |
30 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | CH |
35
<400> | 54 |
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 | 5 | 10 | 15 |
40
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
45
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 | 40 | 45 |
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 | 55 | 60 |
5
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 | 70 | 75 | 80 |
10
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 | 90 | 95 |
15 | Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys |
100 | 105 | 110 |
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
20 | 115 | 120 | 125 |
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 | 135 | 140 |
25
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 | 150 | 155 | 160 |
30
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 | 170 | 175 |
35 | Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu |
180 | 185 | 190 |
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
40 | 195 | 200 | 205 |
Ala Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 | 215 | 220 |
45
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 | 230 | 235 | 240 |
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
5 | 245 | 250 | 255 |
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 | 265 | 270 |
10
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 | 280 | 285 |
15
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 | 295 | 300 |
20 | Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr |
305 | 310 | 315 | 320 |
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
25 | 325 |
<210> | 55 |
<211> | 328 |
30 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | CH |
35
<400> | 55 |
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 | 5 | 10 | 15 |
40
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
45
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 | 40 | 45 |
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 | 55 | 60 |
5
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 | 70 | 75 | 80 |
10
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 | 90 | 95 |
15 | Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys |
100 | 105 | 110 |
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
20 | 115 | 120 | 125 |
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 | 135 | 140 |
25
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 | 150 | 155 | 160 |
30
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 | 170 | 175 |
35 | Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu |
180 | 185 | 190 |
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
40 | 195 | 200 | 205 |
Asp Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 | 215 | 220 |
45
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 | 230 | 235 | 240 |
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
5 | 245 | 250 | 255 |
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 | 265 | 270 |
10
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 | 280 | 285 |
15
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 | 295 | 300 |
20 | Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr |
305 | 310 | 315 | 320 |
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
25 | 325 |
<210> | 56 |
<211> | 328 |
30 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | CH |
35
<400> | 56 |
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 | 5 | 10 | 15 |
40
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
45
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 | 40 | 45 |
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 | 55 | 60 |
5
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 | 70 | 75 | 80 |
10
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 | 90 | 95 |
15 | Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys |
100 | 105 | 110 |
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
20 | 115 | 120 | 125 |
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 | 135 | 140 |
25
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 | 150 | 155 | 160 |
30
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 | 170 | 175 |
35 | Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu |
180 | 185 | 190 |
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
40 | 195 | 200 | 205 |
Glu Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 | 215 | 220 |
45
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 | 230 | 235 | 240 |
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
5 | 245 | 250 | 255 |
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 | 265 | 270 |
10
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 | 280 | 285 |
15
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 | 295 | 300 |
20 | Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr |
305 | 310 | 315 | 320 |
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
25 | 325 |
<210> | 57 |
<211> | 328 |
30 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | CH |
35
<400> | 57 |
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 | 5 | 10 | 15 |
40
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
45
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 | 40 | 45 |
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 | 55 | 60 |
5
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 | 70 | 75 | 80 |
10
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 | 90 | 95 |
15 | Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys |
100 | 105 | 110 |
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
20 | 115 | 120 | 125 |
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 | 135 | 140 |
25
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 | 150 | 155 | 160 |
30
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 | 170 | 175 |
35 | Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu |
180 | 185 | 190 |
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
40 | 195 | 200 | 205 |
Met Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 | 215 | 220 |
45
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 | 230 | 235 | 240 |
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
5 | 245 | 250 | 255 |
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 | 265 | 270 |
10
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 | 280 | 285 |
15
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 | 295 | 300 |
20 | Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr |
305 | 310 | 315 | 320 |
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
25 | 325 |
<210> | 58 |
<211> | 328 |
30 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | CH |
35
<400> | 58 |
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 | 5 | 10 | 15 |
40
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
45
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 | 40 | 45 |
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 | 55 | 60 |
5
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 | 70 | 75 | 80 |
10
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 | 90 | 95 |
15 | Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys |
100 | 105 | 110 |
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
20 | 115 | 120 | 125 |
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 | 135 | 140 |
25
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 | 150 | 155 | 160 |
30
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 | 170 | 175 |
35 | Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu |
180 | 185 | 190 |
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
40 | 195 | 200 | 205 |
Ala Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 | 215 | 220 |
45
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 | 230 | 235 | 240 |
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
5 | 245 | 250 | 255 |
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 | 265 | 270 |
10
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 | 280 | 285 |
15
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 | 295 | 300 |
20 | Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Thr Thr |
305 | 310 | 315 | 320 |
Arg Lys Glu Leu Ser Leu Ser Pro
25 | 325 |
<210> | 59 |
<211> | 328 |
30 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | CH |
35
<400> | 59 |
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 | 5 | 10 | 15 |
40
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
45
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 | 40 | 45 |
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 | 55 | 60 |
5
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 | 70 | 75 | 80 |
10
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 | 90 | 95 |
15 | Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys |
100 | 105 | 110 |
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
20 | 115 | 120 | 125 |
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 | 135 | 140 |
25
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 | 150 | 155 | 160 |
30
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 | 170 | 175 |
35 | Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu |
180 | 185 | 190 |
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
40 | 195 | 200 | 205 |
Ala Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 | 215 | 220 |
45
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 | 230 | 235 | 240 |
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
5 | 245 | 250 | 255 |
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 | 265 | 270 |
10
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 | 280 | 285 |
15
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 | 295 | 300 |
20 | Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr |
305 | 310 | 315 | 320 |
Arg Lys Glu Leu Ser Leu Ser Pro
25 | 325 |
<210> | 60 |
<211> | 107 |
30 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | CL |
35
<400> | 60 |
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 | 5 | 10 | 15 |
40
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 | 25 | 30 |
45
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 | 40 | 45 |
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 | 55 | 60 |
5
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 | 70 | 75 | 80 |
10
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 | 90 | 95 |
15 | Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys |
100 | 105 |
<210> | 61 |
20 | <211> | 585 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
25 | <223> | DENV |
<400> | 61 |
Met Lys Cys Leu Leu Tyr Leu Ala Phe Leu Phe Ile Gly Val Asn Cys
30 | 1 | 5 | 10 | 15 |
Phe His Leu Thr Thr Arg Gly Gly Glu Pro His Met Ile Val Ser Lys
20 | 25 | 30 |
35
Gln Glu Arg Gly Lys Ser Leu Leu Phe Lys Thr Ser Ala Gly Val Asn
35 | 40 | 45 |
40
Met Cys Thr Leu Ile Ala Met Asp Leu Gly Glu Leu Cys Glu Asp Thr
50 | 55 | 60 |
45 | Met Thr Tyr Lys Cys Pro Arg Ile Thr Glu Ala Glu Pro Asp Asp Val |
65 | 70 | 75 | 80 |
Asp Cys Trp Cys Asn Ala Thr Asp Thr Trp Val Thr Tyr Gly Thr Cys
85 | 90 | 95 |
5
Ser Gln Thr Gly Glu His Arg Arg Asp Lys Arg Ser Val Ala Leu Ala
100 | 105 | 110 |
10 | Pro His Val Gly Leu Gly Leu Glu Thr Arg Thr Glu Thr Trp Met Ser |
115 | 120 | 125 |
Ser Glu Gly Ala Trp Lys Gln Ile Gln Lys Val Glu Thr Trp Ala Leu
15 | 130 | 135 | 140 |
Arg His Pro Gly Phe Thr Val Ile Ala Leu Phe Leu Ala His Ala Ile
145 | 150 | 155 | 160 |
20
Gly Thr Ser Ile Thr Gln Lys Gly Ile Ile Phe Ile Leu Leu Met Leu
165 | 170 | 175 |
25
Val Thr Pro Ser Met Ala Met Arg Cys Val Gly Ile Gly Asn Arg Asp
180 | 185 | 190 |
30 | Phe Val Glu Gly Leu Ser Gly Ala Thr Trp Val Asp Val Val Leu Glu |
195 | 200 | 205 |
His Gly Ser Cys Val Thr Thr Met Ala Lys Asn Lys Pro Thr Leu Asp
35 | 210 | 215 | 220 |
Ile Glu Leu Leu Lys Thr Glu Val Thr Asn Pro Ala Val Leu Arg Lys
225 | 230 | 235 | 240 |
40
Leu Cys Ile Glu Ala Lys Ile Ser Asn Thr Thr Thr Asp Ser Arg Cys
245 | 250 | 255 |
45
Pro Thr Gln Gly Glu Ala Thr Leu Val Glu Glu Gln Asp Ala Asn Phe
260 | 265 | 270 |
Val Cys Arg Arg Thr Val Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly Cys Gly
275 | 280 | 285 |
5
Leu Phe Gly Lys Gly Ser Leu Leu Thr Cys Ala Lys Phe Lys Cys Val
290 | 295 | 300 |
10
Thr Lys Leu Glu Gly Lys Ile Val Gln Tyr Glu Asn Leu Lys Tyr Ser
305 | 310 | 315 | 320 |
15 | Val Ile Val Thr Val His Thr Gly Asp Gln His Gln Val Gly Asn Glu |
325 | 330 | 335 |
Thr Thr Glu His Gly Thr Ile Ala Thr Ile Thr Pro Gln Ala Pro Thr
20 | 340 | 345 | 350 |
Ser Glu Ile Gln Leu Thr Asp Tyr Gly Thr Leu Thr Leu Asp Cys Ser
355 | 360 | 365 |
25
Pro Arg Thr Gly Leu Asp Phe Asn Glu Met Val Leu Leu Thr Met Lys
370 | 375 | 380 |
30
Glu Lys Ser Trp Leu Val His Lys Gln Trp Phe Leu Asp Leu Pro Leu
385 | 390 | 395 | 400 |
35 | Pro Trp Thr Ser Gly Ala Ser Thr Ser Gln Glu Thr Trp Asn Arg Gln |
405 | 410 | 415 |
Asp Leu Leu Val Thr Phe Lys Thr Ala His Ala Lys Lys Gln Glu Val
40 | 420 | 425 | 430 |
Val Val Leu Gly Ser Gln Glu Gly Ala Met His Thr Ala Leu Thr Gly
435 | 440 | 445 |
45
Ala Thr Glu Ile Gln Thr Ser Gly Thr Thr Thr Ile Phe Ala Gly His
450 | 455 | 460 |
Leu Lys Cys Arg Leu Lys Met Asp Lys Leu Thr Leu Lys Gly Met Ser
5 | 465 | 470 | 475 | 480 |
Tyr Val Met Cys Thr Gly Ser Phe Lys Leu Glu Lys Glu Val Ala Glu
485 | 490 | 495 |
10
Thr Gln His Gly Thr Val Leu Val Gln Val Lys Tyr Glu Gly Thr Asp
500 | 505 | 510 |
15
Ala Pro Cys Lys Ile Pro Phe Ser Thr Gln Asp Glu Lys Gly Val Thr
515 | 520 | 525 |
20 | Gln Asn Gly Arg Leu Ile Thr Ala Asn Pro Ile Val Thr Asp Lys Glu |
530 | 535 | 540 |
Lys Pro Val Asn Ile Glu Thr Glu Pro Pro Phe Gly Glu Ser Tyr Ile
25 | 545 | 550 | 555 | 560 |
Ile Val Gly Ala Gly Glu Lys Ala Leu Lys Leu Ser Trp Phe Lys Lys
565 | 570 | 575 |
30
Gly His His His His His His His His
580 | 585 |
35
<210> | 62 |
<211> | 585 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
40
<220>
<223> | DENV |
<400> | 62 |
45
Met Lys Cys Leu Leu Tyr Leu Ala Phe Leu Phe Ile Gly Val Asn Cys
1 | 5 | 10 | 15 |
Phe His Leu Thr Thr Arg Asn Gly Glu Pro His Met Ile Val Ser Arg
20 | 25 | 30 |
5
Gln Glu Lys Gly Lys Ser Leu Leu Phe Lys Thr Glu Asp Gly Val Asn
35 | 40 | 45 |
10
Met Cys Thr Leu Met Ala Met Asp Leu Gly Glu Leu Cys Glu Asp Thr
50 | 55 | 60 |
15 | Ile Thr Tyr Lys Cys Pro Phe Leu Arg Gln Asn Glu Pro Glu Asp Ile |
65 | 70 | 75 | 80 |
Asp Cys Trp Cys Asn Ser Thr Ser Thr Trp Val Thr Tyr Gly Thr Cys
20 | 85 | 90 | 95 |
Thr Thr Thr Gly Glu His Arg Arg Glu Lys Arg Ser Val Ala Leu Val
100 | 105 | 110 |
25
Pro His Val Gly Met Gly Leu Glu Thr Arg Thr Glu Thr Trp Met Ser
115 | 120 | 125 |
30
Ser Glu Gly Ala Trp Lys His Ala Gln Arg Ile Glu Thr Trp Ile Leu
130 | 135 | 140 |
35 | Arg His Pro Gly Phe Thr Ile Met Ala Ala Ile Leu Ala Tyr Thr Ile |
145 | 150 | 155 | 160 |
Gly Thr Thr His Phe Gln Arg Ala Leu Ile Phe Ile Leu Leu Thr Ala
40 | 165 | 170 | 175 |
Val Ala Pro Ser Met Thr Met Arg Cys Ile Gly Ile Ser Asn Arg Asp
180 | 185 | 190 |
45
Phe Val Glu Gly Val Ser Gly Gly Ser Trp Val Asp Ile Val Leu Glu
195 | 200 | 205 |
His Gly Ser Cys Val Thr Thr Met Ala Lys Asn Lys Pro Thr Leu Asp
5 | 210 | 215 | 220 |
Phe Glu Leu Ile Lys Thr Glu Ala Lys Gln Pro Ala Thr Leu Arg Lys
225 | 230 | 235 | 240 |
10
Tyr Cys Ile Glu Ala Lys Leu Thr Asn Thr Thr Thr Asp Ser Arg Cys
245 | 250 | 255 |
15
Pro Thr Gln Gly Glu Pro Ser Leu Asn Glu Glu Gln Asp Lys Arg Phe
260 | 265 | 270 |
20 | Val Cys Lys His Ser Met Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly Cys Gly |
275 | 280 | 285 |
Leu Phe Gly Lys Gly Gly Ile Val Thr Cys Ala Met Phe Thr Cys Lys
25 | 290 | 295 | 300 |
Lys Asn Met Lys Gly Lys Val Val Gln Pro Glu Asn Leu Glu Tyr Thr
305 | 310 | 315 | 320 |
30
Ile Val Ile Thr Pro His Ser Gly Glu Glu His Ala Val Gly Asn Asp
325 | 330 | 335 |
35
Thr Gly Lys His Gly Lys Glu Ile Lys Ile Thr Pro Gln Ser Ser Ile
340 | 345 | 350 |
40 | Thr Glu Ala Glu Leu Thr Gly Tyr Gly Thr Val Thr Met Glu Cys Ser |
355 | 360 | 365 |
Pro Arg Thr Gly Leu Asp Phe Asn Glu Met Val Leu Leu Gln Met Glu
45 | 370 | 375 | 380 |
Asn Lys Ala Trp Leu Val His Arg Gln Trp Phe Leu Asp Leu Pro Leu
385 | 390 | 395 | 400 |
5 | Pro Trp Leu Pro Gly Ala Asp Thr Gln Gly Ser Asn Trp Ile Gln Lys |
405 | 410 | 415 |
Glu Thr Leu Val Thr Phe Lys Asn Pro His Ala Lys Lys Gln Asp Val
10 | 420 | 425 | 430 |
Val Val Leu Gly Ser Gln Glu Gly Ala Met His Thr Ala Leu Thr Gly
435 | 440 | 445 |
15
Ala Thr Glu Ile Gln Met Ser Ser Gly Asn Leu Leu Phe Thr Gly His
450 | 455 | 460 |
20
Leu Lys Cys Arg Leu Arg Met Asp Lys Leu Gln Leu Lys Gly Met Ser
465 | 470 | 475 | 480 |
25 | Tyr Ser Met Cys Thr Gly Lys Phe Lys Val Val Lys Glu Ile Ala Glu |
485 | 490 | 495 |
Thr Gln His Gly Thr Ile Val Ile Arg Val Gln Tyr Glu Gly Asp Gly
30 | 500 | 505 | 510 |
Ser Pro Cys Lys Ile Pro Phe Glu Ile Met Asp Leu Glu Lys Arg His
515 | 520 | 525 |
35
Val Leu Gly Arg Leu Ile Thr Val Asn Pro Ile Val Thr Glu Lys Asp
530 | 535 | 540 |
40
Ser Pro Val Asn Ile Glu Ala Glu Pro Pro Phe Gly Asp Ser Tyr Ile
545 | 550 | 555 | 560 |
45 | Ile Ile Gly Val Glu Pro Gly Gln Leu Lys Leu Asn Trp Phe Lys Lys |
565 | 570 | 575 |
Gly His His His His His His His His
580 | 585 |
5
<210> | 63 |
<211> | 583 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
10
<220>
<223> | DENV |
<400> | 63 |
15
Met Lys Cys Leu Leu Tyr Leu Ala Phe Leu Phe Ile Gly Val Asn Cys
1 | 5 | 10 | 15 |
20 | Phe His Leu Thr Ser Arg Asp Gly Glu Pro Arg Met Ile Val Gly Lys |
20 | 25 | 30 |
Asn Glu Arg Gly Lys Ser Leu Leu Phe Lys Thr Ala Ser Gly Ile Asn
25 | 35 | 40 | 45 |
Met Cys Thr Leu Ile Ala Met Asp Leu Gly Glu Met Cys Asp Asp Thr
50 | 55 | 60 |
30
Val Thr Tyr Lys Cys Pro His Ile Thr Glu Val Glu Pro Glu Asp Ile
65 | 70 | 75 | 80 |
35
Asp Cys Trp Cys Asn Leu Thr Ser Thr Trp Val Thr Tyr Gly Thr Cys
85 | 90 | 95 |
40 | Asn Gln Ala Gly Glu His Arg Arg Asp Lys Arg Ser Val Ala Leu Ala |
100 | 105 | 110 |
Pro His Val Gly Met Gly Leu Asp Thr Arg Thr Gln Thr Trp Met Ser
45 | 115 | 120 | 125 |
Ala Glu Gly Ala Trp Arg Gln Val Glu Lys Val Glu Thr Trp Ala Leu
130 | 135 | 140 |
5 | Arg His Pro Gly Phe Thr Ile Leu Ala Leu Phe Leu Ala His Tyr Ile |
145 | 150 | 155 | 160 |
Gly Thr Ser Leu Thr Gln Lys Val Val Ile Phe Ile Leu Leu Met Leu
10 | 165 | 170 | 175 |
Val Thr Pro Ser Met Thr Met Arg Cys Val Gly Val Gly Asn Arg Asp
180 | 185 | 190 |
15
Phe Val Glu Gly Leu Ser Gly Ala Thr Trp Val Asp Val Val Leu Glu
195 | 200 | 205 |
20
His Gly Gly Cys Val Thr Thr Met Ala Lys Asn Lys Pro Thr Leu Asp
210 | 215 | 220 |
25 | Ile Glu Leu Gln Lys Thr Glu Ala Thr Gln Leu Ala Thr Leu Arg Lys |
225 | 230 | 235 | 240 |
Leu Cys Ile Glu Gly Lys Ile Thr Asn Ile Thr Thr Asp Ser Arg Cys
30 | 245 | 250 | 255 |
Pro Thr Gln Gly Glu Ala Ile Leu Pro Glu Glu Gln Asp Gln Asn Tyr
260 | 265 | 270 |
35
Val Cys Lys His Thr Tyr Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly Cys Gly
275 | 280 | 285 |
40
Leu Phe Gly Lys Gly Ser Leu Val Thr Cys Ala Lys Phe Gln Cys Leu
290 | 295 | 300 |
45 | Glu Ser Ile Glu Gly Lys Val Val Gln His Glu Asn Leu Lys Tyr Thr |
305 | 310 | 315 | 320 |
Val Ile Ile Thr Val His Thr Gly Asp Gln His Gln Val Gly Asn Glu
325 | 330 | 335 |
5
Thr Gln Gly Val Thr Ala Glu Ile Thr Ser Gln Ala Ser Thr Ala Glu
340 | 345 | 350 |
10 | Ala Ile Leu Pro Glu Tyr Gly Thr Leu Gly Leu Glu Cys Ser Pro Arg |
355 | 360 | 365 |
Thr Gly Leu Asp Phe Asn Glu Met Ile Leu Leu Thr Met Lys Asn Lys
15 | 370 | 375 | 380 |
Ala Trp Met Val His Arg Gln Trp Phe Phe Asp Leu Pro Leu Pro Trp
385 | 390 | 395 | 400 |
20
Thr Ser Gly Ala Thr Thr Lys Thr Pro Thr Trp Asn Arg Lys Glu Leu
405 | 410 | 415 |
25
Leu Val Thr Phe Lys Asn Ala His Ala Lys Lys Gln Glu Val Val Val
420 | 425 | 430 |
30 | Leu Gly Ser Gln Glu Gly Ala Met His Thr Ala Leu Thr Gly Ala Thr |
435 | 440 | 445 |
Glu Ile Gln Thr Ser Gly Gly Thr Ser Ile Phe Ala Gly His Leu Lys
35 | 450 | 455 | 460 |
Cys Arg Leu Lys Met Asp Lys Leu Lys Leu Lys Gly Met Ser Tyr Ala
465 | 470 | 475 | 480 |
40
Met Cys Leu Asn Thr Phe Val Leu Lys Lys Glu Val Ser Glu Thr Gln
485 | 490 | 495 |
45
His Gly Thr Ile Leu Ile Lys Val Glu Tyr Lys Gly Glu Asp Ala Pro
500 | 505 | 510 |
Cys Lys Ile Pro Phe Ser Thr Glu Asp Gly Gln Gly Lys Ala His Asn
515 | 520 | 525 |
5
Gly Arg Leu Ile Thr Ala Asn Pro Val Val Thr Lys Lys Glu Glu Pro
530 | 535 | 540 |
10
Val Asn Ile Glu Ala Glu Pro Pro Phe Gly Glu Ser Asn Ile Val Ile
545 | 550 | 555 | 560 |
15 | Gly Ile Gly Asp Lys Ala Leu Lys Ile Asn Trp Tyr Arg Lys Gly His |
565 | 570 | 575 |
His His His His His His His
20 | 580 |
<210> | 64 |
<211> | 585 |
25 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | DENV |
30
<400> | 64 |
Met Lys Cys Leu Leu Tyr Leu Ala Phe Leu Phe Ile Gly Val Asn Cys
1 | 5 | 10 | 15 |
35
Phe Ser Leu Ser Thr Arg Asp Gly Glu Pro Leu Met Ile Val Ala Lys
20 | 25 | 30 |
40
His Glu Arg Gly Arg Pro Leu Leu Phe Lys Thr Thr Glu Gly Ile Asn
35 | 40 | 45 |
45 | Lys Cys Thr Leu Ile Ala Met Asp Leu Gly Glu Met Cys Glu Asp Thr |
50 | 55 | 60 |
Val Thr Tyr Lys Cys Pro Leu Leu Val Asn Thr Glu Pro Glu Asp Ile
65 | 70 | 75 | 80 |
5
Asp Cys Trp Cys Asn Leu Thr Ser Thr Trp Val Met Tyr Gly Thr Cys
85 | 90 | 95 |
10 | Thr Gln Ser Gly Glu Arg Arg Arg Glu Lys Arg Ser Val Ala Leu Thr |
100 | 105 | 110 |
Pro His Ser Gly Met Gly Leu Glu Thr Arg Ala Glu Thr Trp Met Ser
15 | 115 | 120 | 125 |
Ser Glu Gly Ala Trp Lys His Ala Gln Arg Val Glu Ser Trp Ile Leu
130 | 135 | 140 |
20
Arg Asn Pro Gly Phe Ala Leu Leu Ala Gly Phe Met Ala Tyr Met Ile
145 | 150 | 155 | 160 |
25
Gly Gln Thr Gly Ile Gln Arg Thr Val Phe Phe Val Leu Met Met Leu
165 | 170 | 175 |
30 | Val Ala Pro Ser Tyr Gly Met Arg Cys Val Gly Val Gly Asn Arg Asp |
180 | 185 | 190 |
Phe Val Glu Gly Val Ser Gly Gly Ala Trp Val Asp Leu Val Leu Glu
35 | 195 | 200 | 205 |
His Gly Gly Cys Val Thr Thr Met Ala Gln Gly Lys Pro Thr Leu Asp
210 | 215 | 220 |
40
Phe Glu Leu Thr Lys Thr Thr Ala Lys Glu Val Ala Leu Leu Arg Thr
225 | 230 | 235 | 240 |
45
Tyr Cys Ile Glu Ala Ser Ile Ser Asn Ile Thr Thr Ala Thr Arg Cys
245 | 250 | 255 |
Pro Thr Gln Gly Glu Pro Tyr Leu Lys Glu Glu Gln Asp Gln Gln Tyr
260 | 265 | 270 |
5
Ile Cys Arg Arg Asp Val Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly Cys Gly
275 | 280 | 285 |
10
Leu Phe Gly Lys Gly Gly Val Val Thr Cys Ala Lys Phe Ser Cys Ser
290 | 295 | 300 |
15 | Gly Lys Ile Thr Gly Asn Leu Val Gln Ile Glu Asn Leu Glu Tyr Thr |
305 | 310 | 315 | 320 |
Val Val Val Thr Val His Asn Gly Asp Thr His Ala Val Gly Asn Asp
20 | 325 | 330 | 335 |
Thr Ser Asn His Gly Val Thr Ala Met Ile Thr Pro Arg Ser Pro Ser
340 | 345 | 350 |
25
Val Glu Val Lys Leu Pro Asp Tyr Gly Glu Leu Thr Leu Asp Cys Glu
355 | 360 | 365 |
30
Pro Arg Ser Gly Ile Asp Phe Asn Glu Met Ile Leu Met Lys Met Lys
370 | 375 | 380 |
35 | Lys Lys Thr Trp Leu Val His Lys Gln Trp Phe Leu Asp Leu Pro Leu |
385 | 390 | 395 | 400 |
Pro Trp Thr Ala Gly Ala Asp Thr Ser Glu Val His Trp Asn Tyr Lys
40 | 405 | 410 | 415 |
Glu Arg Met Val Thr Phe Lys Val Pro His Ala Lys Arg Gln Asp Val
420 | 425 | 430 |
45
Thr Val Leu Gly Ser Gln Glu Gly Ala Met His Ser Ala Leu Ala Gly
435 | 440 | 445 |
Ala Thr Glu Val Asp Ser Gly Asp Gly Asn His Met Phe Ala Gly His
5 | 450 | 455 | 460 |
Leu Lys Cys Lys Val Arg Met Glu Lys Leu Arg Ile Lys Gly Met Ser
465 | 470 | 475 | 480 |
10
Tyr Thr Met Cys Ser Gly Lys Phe Ser Ile Asp Lys Glu Met Ala Glu
485 | 490 | 495 |
15
Thr Gln His Gly Thr Thr Val Val Lys Val Lys Tyr Glu Gly Ala Gly
500 | 505 | 510 |
20 | Ala Pro Cys Lys Val Pro Ile Glu Ile Arg Asp Val Asn Lys Glu Lys |
515 | 520 | 525 |
Val Val Gly Arg Ile Ile Ser Ser Thr Pro Leu Ala Glu Asn Thr Asn
25 | 530 | 535 | 540 |
Ser Val Thr Asn Ile Glu Leu Glu Pro Pro Phe Gly Asp Ser Tyr Ile
545 | 550 | 555 | 560 |
30
Val Ile Gly Val Gly Asn Ser Ala Leu Thr Leu His Trp Phe Arg Lys
565 | 570 | 575 |
35
Gly His His His His His His His His
580 | 585 |
40 | <210> | 65 |
<211> | 403 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
45 | <220> |
<223> | DENV |
<400> | 65 |
Met Arg Cys Val Gly Ile Gly Asn Arg Asp Phe Val Glu Gly Leu Ser
1 | 5 | 10 | 15 |
5
Gly Ala Thr Trp Val Asp Val Val Leu Glu His Gly Ser Cys Val Thr
20 | 25 | 30 |
10
Thr Met Ala Lys Asn Lys Pro Thr Leu Asp Ile Glu Leu Leu Lys Thr
35 | 40 | 45 |
15 | Glu Val Thr Asn Pro Ala Val Leu Arg Lys Leu Cys Ile Glu Ala Lys |
50 | 55 | 60 |
Ile Ser Asn Thr Thr Thr Asp Ser Arg Cys Pro Thr Gln Gly Glu Ala
20 | 65 | 70 | 75 | 80 |
Thr Leu Val Glu Glu Gln Asp Ala Asn Phe Val Cys Arg Arg Thr Val
85 | 90 | 95 |
25
Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly Ser
100 | 105 | 110 |
30
Leu Leu Thr Cys Ala Lys Phe Lys Cys Val Thr Lys Leu Glu Gly Lys
115 | 120 | 125 |
35 | Ile Val Gln Tyr Glu Asn Leu Lys Tyr Ser Val Ile Val Thr Val His |
130 | 135 | 140 |
Thr Gly Asp Gln His Gln Val Gly Asn Glu Thr Thr Glu His Gly Thr
40 | 145 | 150 | 155 | 160 |
Ile Ala Thr Ile Thr Pro Gln Ala Pro Thr Ser Glu Ile Gln Leu Thr
165 | 170 | 175 |
45
Asp Tyr Gly Thr Leu Thr Leu Asp Cys Ser Pro Arg Thr Gly Leu Asp
180 | 185 | 190 |
Phe Asn Glu Met Val Leu Leu Thr Met Lys Glu Lys Ser Trp Leu Val
5 | 195 | 200 | 205 |
His Lys Gln Trp Phe Leu Asp Leu Pro Leu Pro Trp Thr Ser Gly Ala
210 | 215 | 220 |
10
Ser Thr Ser Gln Glu Thr Trp Asn Arg Gln Asp Leu Leu Val Thr Phe
225 | 230 | 235 | 240 |
15
Lys Thr Ala His Ala Lys Lys Gln Glu Val Val Val Leu Gly Ser Gln
245 | 250 | 255 |
20 | Glu Gly Ala Met His Thr Ala Leu Thr Gly Ala Thr Glu Ile Gln Thr |
260 | 265 | 270 |
Ser Gly Thr Thr Thr Ile Phe Ala Gly His Leu Lys Cys Arg Leu Lys
25 | 275 | 280 | 285 |
Met Asp Lys Leu Thr Leu Lys Gly Met Ser Tyr Val Met Cys Thr Gly
290 | 295 | 300 |
30
Ser Phe Lys Leu Glu Lys Glu Val Ala Glu Thr Gln His Gly Thr Val
305 | 310 | 315 | 320 |
35
Leu Val Gln Val Lys Tyr Glu Gly Thr Asp Ala Pro Cys Lys Ile Pro
325 | 330 | 335 |
40 | Phe Ser Thr Gln Asp Glu Lys Gly Val Thr Gln Asn Gly Arg Leu Ile |
340 | 345 | 350 |
Thr Ala Asn Pro Ile Val Thr Asp Lys Glu Lys Pro Val Asn Ile Glu
45 | 355 | 360 | 365 |
Thr Glu Pro Pro Phe Gly Glu Ser Tyr Ile Ile Val Gly Ala Gly Glu
370 | 375 | 380 |
5 | Lys Ala Leu Lys Leu Ser Trp Phe Lys Lys Gly His His His His His |
385 | 390 | 395 | 400 |
His His His
10
<210> | 66 |
<211> | 403 |
15 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | DENV |
20
<400> | 66 |
Met Arg Cys Ile Gly Ile Ser Asn Arg Asp Phe Val Glu Gly Val Ser
1 | 5 | 10 | 15 |
25
Gly Gly Ser Trp Val Asp Ile Val Leu Glu His Gly Ser Cys Val Thr
20 | 25 | 30 |
30
Thr Met Ala Lys Asn Lys Pro Thr Leu Asp Phe Glu Leu Ile Lys Thr
35 | 40 | 45 |
35 | Glu Ala Lys Gln Pro Ala Thr Leu Arg Lys Tyr Cys Ile Glu Ala Lys |
50 | 55 | 60 |
Leu Thr Asn Thr Thr Thr Asp Ser Arg Cys Pro Thr Gln Gly Glu Pro
40 | 65 | 70 | 75 | 80 |
Ser Leu Asn Glu Glu Gln Asp Lys Arg Phe Val Cys Lys His Ser Met
85 | 90 | 95 |
45
Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly Gly
100 | 105 | 110 |
Ile Val Thr Cys Ala Met Phe Thr Cys Lys Lys Asn Met Lys Gly Lys
5 | 115 | 120 | 125 |
Val Val Gln Pro Glu Asn Leu Glu Tyr Thr Ile Val Ile Thr Pro His
130 | 135 | 140 |
10
Ser Gly Glu Glu His Ala Val Gly Asn Asp Thr Gly Lys His Gly Lys
145 | 150 | 155 | 160 |
15
Glu Ile Lys Ile Thr Pro Gln Ser Ser Ile Thr Glu Ala Glu Leu Thr
165 | 170 | 175 |
20 | Gly Tyr Gly Thr Val Thr Met Glu Cys Ser Pro Arg Thr Gly Leu Asp |
180 | 185 | 190 |
Phe Asn Glu Met Val Leu Leu Gln Met Glu Asn Lys Ala Trp Leu Val
25 | 195 | 200 | 205 |
His Arg Gln Trp Phe Leu Asp Leu Pro Leu Pro Trp Leu Pro Gly Ala
210 | 215 | 220 |
30
Asp Thr Gln Gly Ser Asn Trp Ile Gln Lys Glu Thr Leu Val Thr Phe
225 | 230 | 235 | 240 |
35
Lys Asn Pro His Ala Lys Lys Gln Asp Val Val Val Leu Gly Ser Gln
245 | 250 | 255 |
40 | Glu Gly Ala Met His Thr Ala Leu Thr Gly Ala Thr Glu Ile Gln Met |
260 | 265 | 270 |
Ser Ser Gly Asn Leu Leu Phe Thr Gly His Leu Lys Cys Arg Leu Arg
45 | 275 | 280 | 285 |
Met Asp Lys Leu Gln Leu Lys Gly Met Ser Tyr Ser Met Cys Thr Gly
290 | 295 | 300 |
5 | Lys Phe Lys Val Val Lys Glu Ile Ala Glu Thr Gln His Gly Thr Ile |
305 | 310 | 315 | 320 |
Val Ile Arg Val Gln Tyr Glu Gly Asp Gly Ser Pro Cys Lys Ile Pro
10 | 325 | 330 | 335 |
Phe Glu Ile Met Asp Leu Glu Lys Arg His Val Leu Gly Arg Leu Ile
340 | 345 | 350 |
15
Thr Val Asn Pro Ile Val Thr Glu Lys Asp Ser Pro Val Asn Ile Glu
355 | 360 | 365 |
20
Ala Glu Pro Pro Phe Gly Asp Ser Tyr Ile Ile Ile Gly Val Glu Pro
370 | 375 | 380 |
25 | Gly Gln Leu Lys Leu Asn Trp Phe Lys Lys Gly His His His His His |
385 | 390 | 395 | 400 |
His His His
30
<210> | 67 |
<211> | 401 |
35 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | DENV |
40
<400> | 67 |
Met Arg Cys Val Gly Val Gly Asn Arg Asp Phe Val Glu Gly Leu Ser
1 | 5 | 10 | 15 |
45
Gly Ala Thr Trp Val Asp Val Val Leu Glu His Gly Gly Cys Val Thr
20 | 25 | 30 |
Thr Met Ala Lys Asn Lys Pro Thr Leu Asp Ile Glu Leu Gln Lys Thr
5 | 35 | 40 | 45 |
Glu Ala Thr Gln Leu Ala Thr Leu Arg Lys Leu Cys Ile Glu Gly Lys
50 | 55 | 60 |
10
Ile Thr Asn Ile Thr Thr Asp Ser Arg Cys Pro Thr Gln Gly Glu Ala
65 | 70 | 75 | 80 |
15
Ile Leu Pro Glu Glu Gln Asp Gln Asn Tyr Val Cys Lys His Thr Tyr
85 | 90 | 95 |
20 | Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly Ser |
100 | 105 | 110 |
Leu Val Thr Cys Ala Lys Phe Gln Cys Leu Glu Ser Ile Glu Gly Lys
25 | 115 | 120 | 125 |
Val Val Gln His Glu Asn Leu Lys Tyr Thr Val Ile Ile Thr Val His
130 | 135 | 140 |
30
Thr Gly Asp Gln His Gln Val Gly Asn Glu Thr Gln Gly Val Thr Ala
145 | 150 | 155 | 160 |
35
Glu Ile Thr Ser Gln Ala Ser Thr Ala Glu Ala Ile Leu Pro Glu Tyr
165 | 170 | 175 |
40 | Gly Thr Leu Gly Leu Glu Cys Ser Pro Arg Thr Gly Leu Asp Phe Asn |
180 | 185 | 190 |
Glu Met Ile Leu Leu Thr Met Lys Asn Lys Ala Trp Met Val His Arg
45 | 195 | 200 | 205 |
Gln Trp Phe Phe Asp Leu Pro Leu Pro Trp Thr Ser Gly Ala Thr Thr
210 | 215 | 220 |
5 | Lys Thr Pro Thr Trp Asn Arg Lys Glu Leu Leu Val Thr Phe Lys Asn |
225 | 230 | 235 | 240 |
Ala His Ala Lys Lys Gln Glu Val Val Val Leu Gly Ser Gln Glu Gly
10 | 245 | 250 | 255 |
Ala Met His Thr Ala Leu Thr Gly Ala Thr Glu Ile Gln Thr Ser Gly
260 | 265 | 270 |
15
Gly Thr Ser Ile Phe Ala Gly His Leu Lys Cys Arg Leu Lys Met Asp
275 | 280 | 285 |
20
Lys Leu Lys Leu Lys Gly Met Ser Tyr Ala Met Cys Leu Asn Thr Phe
290 | 295 | 300 |
25 | Val Leu Lys Lys Glu Val Ser Glu Thr Gln His Gly Thr Ile Leu Ile |
305 | 310 | 315 | 320 |
Lys Val Glu Tyr Lys Gly Glu Asp Ala Pro Cys Lys Ile Pro Phe Ser
30 | 325 | 330 | 335 |
Thr Glu Asp Gly Gln Gly Lys Ala His Asn Gly Arg Leu Ile Thr Ala
340 | 345 | 350 |
35
Asn Pro Val Val Thr Lys Lys Glu Glu Pro Val Asn Ile Glu Ala Glu
355 | 360 | 365 |
40
Pro Pro Phe Gly Glu Ser Asn Ile Val Ile Gly Ile Gly Asp Lys Ala
370 | 375 | 380 |
45 | Leu Lys Ile Asn Trp Tyr Arg Lys Gly His His His His His His His |
385 | 390 | 395 | 400 |
His
5
<210> | 68 |
<211> | 403 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
10
<220>
<223> | DENV |
<400> | 68 |
15
Met Arg Cys Val Gly Val Gly Asn Arg Asp Phe Val Glu Gly Val Ser
1 | 5 | 10 | 15 |
20 | Gly Gly Ala Trp Val Asp Leu Val Leu Glu His Gly Gly Cys Val Thr |
20 | 25 | 30 |
Thr Met Ala Gln Gly Lys Pro Thr Leu Asp Phe Glu Leu Thr Lys Thr
25 | 35 | 40 | 45 |
Thr Ala Lys Glu Val Ala Leu Leu Arg Thr Tyr Cys Ile Glu Ala Ser
50 | 55 | 60 |
30
Ile Ser Asn Ile Thr Thr Ala Thr Arg Cys Pro Thr Gln Gly Glu Pro
65 | 70 | 75 | 80 |
35
Tyr Leu Lys Glu Glu Gln Asp Gln Gln Tyr Ile Cys Arg Arg Asp Val
85 | 90 | 95 |
40 | Val Asp Arg Gly Trp Gly Asn Gly Cys Gly Leu Phe Gly Lys Gly Gly |
100 | 105 | 110 |
Val Val Thr Cys Ala Lys Phe Ser Cys Ser Gly Lys Ile Thr Gly Asn
45 | 115 | 120 | 125 |
Leu Val Gln Ile Glu Asn Leu Glu Tyr Thr Val Val Val Thr Val His
130 | 135 | 140 |
5 | Asn Gly Asp Thr His Ala Val Gly Asn Asp Thr Ser Asn His Gly Val |
145 | 150 | 155 | 160 |
Thr Ala Met Ile Thr Pro Arg Ser Pro Ser Val Glu Val Lys Leu Pro
10 | 165 | 170 | 175 |
Asp Tyr Gly Glu Leu Thr Leu Asp Cys Glu Pro Arg Ser Gly Ile Asp
180 | 185 | 190 |
15
Phe Asn Glu Met Ile Leu Met Lys Met Lys Lys Lys Thr Trp Leu Val
195 | 200 | 205 |
20
His Lys Gln Trp Phe Leu Asp Leu Pro Leu Pro Trp Thr Ala Gly Ala
210 | 215 | 220 |
25 | Asp Thr Ser Glu Val His Trp Asn Tyr Lys Glu Arg Met Val Thr Phe |
225 | 230 | 235 | 240 |
Lys Val Pro His Ala Lys Arg Gln Asp Val Thr Val Leu Gly Ser Gln
30 | 245 | 250 | 255 |
Glu Gly Ala Met His Ser Ala Leu Ala Gly Ala Thr Glu Val Asp Ser
260 | 265 | 270 |
35
Gly Asp Gly Asn His Met Phe Ala Gly His Leu Lys Cys Lys Val Arg
275 | 280 | 285 |
40
Met Glu Lys Leu Arg Ile Lys Gly Met Ser Tyr Thr Met Cys Ser Gly
290 | 295 | 300 |
45 | Lys Phe Ser Ile Asp Lys Glu Met Ala Glu Thr Gln His Gly Thr Thr |
305 | 310 | 315 | 320 |
Val Val Lys Val Lys Tyr Glu Gly Ala Gly Ala Pro Cys Lys Val Pro
325 | 330 | 335 |
5
Ile Glu Ile Arg Asp Val Asn Lys Glu Lys Val Val Gly Arg Ile Ile
340 | 345 | 350 |
10 | Ser Ser Thr Pro Leu Ala Glu Asn Thr Asn Ser Val Thr Asn Ile Glu |
355 | 360 | 365 |
Leu Glu Pro Pro Phe Gly Asp Ser Tyr Ile Val Ile Gly Val Gly Asn
15 | 370 | 375 | 380 |
Ser Ala Leu Thr Leu His Trp Phe Arg Lys Gly His His His His His
385 | 390 | 395 | 400 |
20
His His His
25
<210> | 69 |
<211> | 374 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
30
<400> | 69 |
Met Trp Phe Leu Thr Thr Leu Leu Leu Trp Val Pro Val Asp Gly Gln
1 | 5 | 10 | 15 |
35
Val Asp Thr Thr Lys Ala Val Ile Thr Leu Gln Pro Pro Trp Val Ser
20 | 25 | 30 |
40
Val Phe Gln Glu Glu Thr Val Thr Leu His Cys Glu Val Leu His Leu
35 | 40 | 45 |
45 | Pro Gly Ser Ser Ser Thr Gln Trp Phe Leu Asn Gly Thr Ala Thr Gln |
50 | 55 | 60 |
Thr Ser Thr Pro Ser Tyr Arg Ile Thr Ser Ala Ser Val Asn Asp Ser
65 | 70 | 75 | 80 |
5
Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Arg Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Pro Ile
85 | 90 | 95 |
10 | Gln Leu Glu Ile His Arg Gly Trp Leu Leu Leu Gln Val Ser Ser Arg |
100 | 105 | 110 |
Val Phe Thr Glu Gly Glu Pro Leu Ala Leu Arg Cys His Ala Trp Lys
15 | 115 | 120 | 125 |
Asp Lys Leu Val Tyr Asn Val Leu Tyr Tyr Arg Asn Gly Lys Ala Phe
130 | 135 | 140 |
20
Lys Phe Phe His Trp Asn Ser Asn Leu Thr Ile Leu Lys Thr Asn Ile
145 | 150 | 155 | 160 |
25
Ser His Asn Gly Thr Tyr His Cys Ser Gly Met Gly Lys His Arg Tyr
165 | 170 | 175 |
30 | Thr Ser Ala Gly Ile Ser Val Thr Val Lys Glu Leu Phe Pro Ala Pro |
180 | 185 | 190 |
Val Leu Asn Ala Ser Val Thr Ser Pro Leu Leu Glu Gly Asn Leu Val
35 | 195 | 200 | 205 |
Thr Leu Ser Cys Glu Thr Lys Leu Leu Leu Gln Arg Pro Gly Leu Gln
210 | 215 | 220 |
40
Leu Tyr Phe Ser Phe Tyr Met Gly Ser Lys Thr Leu Arg Gly Arg Asn
225 | 230 | 235 | 240 |
45
Thr Ser Ser Glu Tyr Gln Ile Leu Thr Ala Arg Arg Glu Asp Ser Gly
245 | 250 | 255 |
Leu Tyr Trp Cys Glu Ala Ala Thr Glu Asp Gly Asn Val Leu Lys Arg
260 | 265 | 270 |
5
Ser Pro Glu Leu Glu Leu Gln Val Leu Gly Leu Gln Leu Pro Thr Pro
275 | 280 | 285 |
10
Val Trp Phe His Val Leu Phe Tyr Leu Ala Val Gly Ile Met Phe Leu
290 | 295 | 300 |
15 | Val Asn Thr Val Leu Trp Val Thr Ile Arg Lys Glu Leu Lys Arg Lys |
305 | 310 | 315 | 320 |
Lys Lys Trp Asp Leu Glu Ile Ser Leu Asp Ser Gly His Glu Lys Lys
20 | 325 | 330 | 335 |
Val Ile Ser Ser Leu Gln Glu Asp Arg His Leu Glu Glu Glu Leu Lys
340 | 345 | 350 |
25
Cys Gln Glu Gln Lys Glu Glu Gln Leu Gln Glu Gly Val His Arg Lys
355 | 360 | 365 |
30
Glu Pro Gln Gly Ala Thr
370
35 | <210> | 70 |
<211> | 316 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
40 | <400> | 70 |
Met Thr Met Glu Thr Gln Met Ser Gln Asn Val Cys Pro Arg Asn Leu
1 | 5 | 10 | 15 |
45
Trp Leu Leu Gln Pro Leu Thr Val Leu Leu Leu Leu Ala Ser Ala Asp
20 | 25 | 30 |
Ser Gln Ala Ala Pro Pro Lys Ala Val Leu Lys Leu Glu Pro Pro Trp
35 | 40 | 45 |
5
Ile Asn Val Leu Gln Glu Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Gln Gly Ala
50 | 55 | 60 |
10
Arg Ser Pro Glu Ser Asp Ser Ile Gln Trp Phe His Asn Gly Asn Leu
65 | 70 | 75 | 80 |
15 | Ile Pro Thr His Thr Gln Pro Ser Tyr Arg Phe Lys Ala Asn Asn Asn |
85 | 90 | 95 |
Asp Ser Gly Glu Tyr Thr Cys Gln Thr Gly Gln Thr Ser Leu Ser Asp
20 | 100 | 105 | 110 |
Pro Val His Leu Thr Val Leu Ser Glu Trp Leu Val Leu Gln Thr Pro
115 | 120 | 125 |
25
His Leu Glu Phe Gln Glu Gly Glu Thr Ile Met Leu Arg Cys His Ser
130 | 135 | 140 |
30
Trp Lys Asp Lys Pro Leu Val Lys Val Thr Phe Phe Gln Asn Gly Lys
145 | 150 | 155 | 160 |
35 | Ser Gln Lys Phe Ser His Leu Asp Pro Thr Phe Ser Ile Pro Gln Ala |
165 | 170 | 175 |
Asn His Ser His Ser Gly Asp Tyr His Cys Thr Gly Asn Ile Gly Tyr
40 | 180 | 185 | 190 |
Thr Leu Phe Ser Ser Lys Pro Val Thr Ile Thr Val Gln Val Pro Ser
195 | 200 | 205 |
45
Met Gly Ser Ser Ser Pro Met Gly Val Ile Val Ala Val Val Ile Ala
Thr Ala Val Ala Ala Ile Val Ala Ala Val Val Ala Leu Ile Tyr Cys
5 | 225 | 230 | 235 | 240 |
Arg Lys Lys Arg Ile Ser Ala Asn Ser Thr Asp Pro Val Lys Ala Ala
245 | 250 | 255 |
10
Gln Phe Glu Pro Pro Gly Arg Gln Met Ile Ala Ile Arg Lys Arg Gln
260 | 265 | 270 |
15
Leu Glu Glu Thr Asn Asn Asp Tyr Glu Thr Ala Asp Gly Gly Tyr Met
275 | 280 | 285 |
20 | Thr Leu Asn Pro Arg Ala Pro Thr Asp Asp Asp Lys Asn Ile Tyr Leu |
290 | 295 | 300 |
Thr Leu Pro Pro Asn Asp His Val Asn Ser Asn Asn
25 | 305 | 310 | 315 |
<210> | 71 |
<211> | 316 |
30 | <212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
<400> | 71 |
35 | Met Thr Met Glu Thr Gln Met Ser Gln Asn Val Cys Pro Arg Asn Leu |
1 | 5 | 10 | 15 |
Trp Leu Leu Gln Pro Leu Thr Val Leu Leu Leu Leu Ala Ser Ala Asp
40 | 20 | 25 | 30 |
Ser Gln Ala Ala Pro Pro Lys Ala Val Leu Lys Leu Glu Pro Pro Trp
35 | 40 | 45 |
45
Ile Asn Val Leu Gln Glu Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Gln Gly Ala
Arg Ser Pro Glu Ser Asp Ser Ile Gln Trp Phe His Asn Gly Asn Leu
5 | 65 | 70 | 75 | 80 |
Ile Pro Thr His Thr Gln Pro Ser Tyr Arg Phe Lys Ala Asn Asn Asn
85 | 90 | 95 |
10
Asp Ser Gly Glu Tyr Thr Cys Gln Thr Gly Gln Thr Ser Leu Ser Asp
100 | 105 | 110 |
15
Pro Val His Leu Thr Val Leu Ser Glu Trp Leu Val Leu Gln Thr Pro
115 | 120 | 125 |
20 | His Leu Glu Phe Gln Glu Gly Glu Thr Ile Met Leu Arg Cys His Ser |
130 | 135 | 140 |
Trp Lys Asp Lys Pro Leu Val Lys Val Thr Phe Phe Gln Asn Gly Lys
25 | 145 | 150 | 155 | 160 |
Ser Gln Lys Phe Ser Arg Leu Asp Pro Thr Phe Ser Ile Pro Gln Ala
165 | 170 | 175 |
30
Asn His Ser His Ser Gly Asp Tyr His Cys Thr Gly Asn Ile Gly Tyr
180 | 185 | 190 |
35
Thr Leu Phe Ser Ser Lys Pro Val Thr Ile Thr Val Gln Val Pro Ser
195 | 200 | 205 |
40 | Met Gly Ser Ser Ser Pro Met Gly Val Ile Val Ala Val Val Ile Ala |
210 | 215 | 220 |
Thr Ala Val Ala Ala Ile Val Ala Ala Val Val Ala Leu Ile Tyr Cys
45 | 225 | 230 | 235 | 240 |
Arg Lys Lys Arg Ile Ser Ala Asn Ser Thr Asp Pro Val Lys Ala Ala
245 | 250 | 255 |
5 | Gln Phe Glu Pro Pro Gly Arg Gln Met Ile Ala Ile Arg Lys Arg Gln |
260 | 265 | 270 |
Leu Glu Glu Thr Asn Asn Asp Tyr Glu Thr Ala Asp Gly Gly Tyr Met
10 | 275 | 280 | 285 |
Thr Leu Asn Pro Arg Ala Pro Thr Asp Asp Asp Lys Asn Ile Tyr Leu
290 | 295 | 300 |
15
Thr Leu Pro Pro Asn Asp His Val Asn Ser Asn Asn
305 | 310 | 315 |
20
<210> | 72 |
<211> | 291 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
25
<400> | 72 |
Met Gly Ile Leu Ser Phe Leu Pro Val Leu Ala Thr Glu Ser Asp Trp
1 | 5 | 10 | 15 |
30
Ala Asp Cys Lys Ser Pro Gln Pro Trp Gly His Met Leu Leu Trp Thr
20 | 25 | 30 |
35
Ala Val Leu Phe Leu Ala Pro Val Ala Gly Thr Pro Ala Ala Pro Pro
35 | 40 | 45 |
40 | Lys Ala Val Leu Lys Leu Glu Pro Gln Trp Ile Asn Val Leu Gln Glu |
50 | 55 | 60 |
Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Arg Gly Thr His Ser Pro Glu Ser Asp
45 | 65 | 70 | 75 | 80 |
Ser Ile Gln Trp Phe His Asn Gly Asn Leu Ile Pro Thr His Thr Gln
85 | 90 | 95 |
5 | Pro Ser Tyr Arg Phe Lys Ala Asn Asn Asn Asp Ser Gly Glu Tyr Thr |
100 | 105 | 110 |
Cys Gln Thr Gly Gln Thr Ser Leu Ser Asp Pro Val His Leu Thr Val
10 | 115 | 120 | 125 |
Leu Ser Glu Trp Leu Val Leu Gln Thr Pro His Leu Glu Phe Gln Glu
130 | 135 | 140 |
15
Gly Glu Thr Ile Val Leu Arg Cys His Ser Trp Lys Asp Lys Pro Leu
145 | 150 | 155 | 160 |
20
Val Lys Val Thr Phe Phe Gln Asn Gly Lys Ser Lys Lys Phe Ser Arg
165 | 170 | 175 |
25 | Ser Asp Pro Asn Phe Ser Ile Pro Gln Ala Asn His Ser His Ser Gly |
180 | 185 | 190 |
Asp Tyr His Cys Thr Gly Asn Ile Gly Tyr Thr Leu Tyr Ser Ser Lys
30 | 195 | 200 | 205 |
Pro Val Thr Ile Thr Val Gln Ala Pro Ser Ser Ser Pro Met Gly Ile
210 | 215 | 220 |
35
Ile Val Ala Val Val Thr Gly Ile Ala Val Ala Ala Ile Val Ala Ala
225 | 230 | 235 | 240 |
40
Val Val Ala Leu Ile Tyr Cys Arg Lys Lys Arg Ile Ser Ala Asn Pro
245 | 250 | 255 |
45 | Thr Asn Pro Asp Glu Ala Asp Lys Val Gly Ala Glu Asn Thr Ile Thr |
260 | 265 | 270 |
Tyr Ser Leu Leu Met His Pro Asp Ala Leu Glu Glu Pro Asp Asp Gln
275 | 280 | 285 |
5
Asn Arg Ile
290
10 | <210> | 73 |
<211> | 254 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
15 | <400> | 73 |
Met Trp Gln Leu Leu Leu Pro Thr Ala Leu Leu Leu Leu Val Ser Ala
1 | 5 | 10 | 15 |
20
Gly Met Arg Thr Glu Asp Leu Pro Lys Ala Val Val Phe Leu Glu Pro
20 | 25 | 30 |
25 | Gln Trp Tyr Arg Val Leu Glu Lys Asp Ser Val Thr Leu Lys Cys Gln |
35 | 40 | 45 |
Gly Ala Tyr Ser Pro Glu Asp Asn Ser Thr Gln Trp Phe His Asn Glu
30 | 50 | 55 | 60 |
Ser Leu Ile Ser Ser Gln Ala Ser Ser Tyr Phe Ile Asp Ala Ala Thr
65 | 70 | 75 | 80 |
35
Val Asp Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Thr Asn Leu Ser Thr Leu
85 | 90 | 95 |
40
Ser Asp Pro Val Gln Leu Glu Val His Ile Gly Trp Leu Leu Leu Gln
100 | 105 | 110 |
45 | Ala Pro Arg Trp Val Phe Lys Glu Glu Asp Pro Ile His Leu Arg Cys |
115 | 120 | 125 |
His Ser Trp Lys Asn Thr Ala Leu His Lys Val Thr Tyr Leu Gln Asn
130 | 135 | 140 |
5
Gly Lys Gly Arg Lys Tyr Phe His His Asn Ser Asp Phe Tyr Ile Pro
145 | 150 | 155 | 160 |
10 | Lys Ala Thr Leu Lys Asp Ser Gly Ser Tyr Phe Cys Arg Gly Leu Phe |
165 | 170 | 175 |
Gly Ser Lys Asn Val Ser Ser Glu Thr Val Asn Ile Thr Ile Thr Gln
15 | 180 | 185 | 190 |
Gly Leu Ser Val Ser Thr Ile Ser Ser Phe Phe Pro Pro Gly Tyr Gln
195 | 200 | 205 |
20
Val Ser Phe Cys Leu Val Met Val Leu Leu Phe Ala Val Asp Thr Gly
210 | 215 | 220 |
25
Leu Tyr Phe Ser Val Lys Thr Asn Ile Arg Ser Ser Thr Arg Asp Trp
225 | 230 | 235 | 240 |
30 | Lys Asp His Lys Phe Lys Trp Arg Lys Asp Pro Gln Asp Lys |
245 | 250 |
<210> | 74 |
35 | <211> | 254 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
<400> | 74 |
40
Met Trp Gln Leu Leu Leu Pro Thr Ala Leu Leu Leu Leu Val Ser Ala
1 | 5 | 10 | 15 |
45 | Gly Met Arg Thr Glu Asp Leu Pro Lys Ala Val Val Phe Leu Glu Pro |
20 | 25 | 30 |
Gln Trp Tyr Arg Val Leu Glu Lys Asp Ser Val Thr Leu Lys Cys Gln
35 | 40 | 45 |
5
Gly Ala Tyr Ser Pro Glu Asp Asn Ser Thr Gln Trp Phe His Asn Glu
50 | 55 | 60 |
10 | Ser Leu Ile Ser Ser Gln Ala Ser Ser Tyr Phe Ile Asp Ala Ala Thr |
65 | 70 | 75 | 80 |
Val Asp Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Thr Asn Leu Ser Thr Leu
15 | 85 | 90 | 95 |
Ser Asp Pro Val Gln Leu Glu Val His Ile Gly Trp Leu Leu Leu Gln
100 | 105 | 110 |
20
Ala Pro Arg Trp Val Phe Lys Glu Glu Asp Pro Ile His Leu Arg Cys
115 | 120 | 125 |
25
His Ser Trp Lys Asn Thr Ala Leu His Lys Val Thr Tyr Leu Gln Asn
130 | 135 | 140 |
30 | Gly Lys Gly Arg Lys Tyr Phe His His Asn Ser Asp Phe Tyr Ile Pro |
145 | 150 | 155 | 160 |
Lys Ala Thr Leu Lys Asp Ser Gly Ser Tyr Phe Cys Arg Gly Leu Val
35 | 165 | 170 | 175 |
Gly Ser Lys Asn Val Ser Ser Glu Thr Val Asn Ile Thr Ile Thr Gln
180 | 185 | 190 |
40
Gly Leu Ser Val Ser Thr Ile Ser Ser Phe Phe Pro Pro Gly Tyr Gln
195 | 200 | 205 |
45
Val Ser Phe Cys Leu Val Met Val Leu Leu Phe Ala Val Asp Thr Gly
210 | 215 | 220 |
Leu Tyr Phe Ser Val Lys Thr Asn Ile Arg Ser Ser Thr Arg Asp Trp
225 | 230 | 235 | 240 |
5
Lys Asp His Lys Phe Lys Trp Arg Lys Asp Pro Gln Asp Lys
245 | 250 |
10
<210> | 75 |
<211> | 233 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
15
<400> | 75 |
Met Trp Gln Leu Leu Leu Pro Thr Ala Leu Leu Leu Leu Val Ser Ala
1 | 5 | 10 | 15 |
20
Gly Met Arg Thr Glu Asp Leu Pro Lys Ala Val Val Phe Leu Glu Pro
20 | 25 | 30 |
25
Gln Trp Tyr Arg Val Leu Glu Lys Asp Ser Val Thr Leu Lys Cys Gln
35 | 40 | 45 |
30 | Gly Ala Tyr Ser Pro Glu Asp Asn Ser Thr Gln Trp Phe His Asn Glu |
50 | 55 | 60 |
Asn Leu Ile Ser Ser Gln Ala Ser Ser Tyr Phe Ile Asp Ala Ala Thr
35 | 65 | 70 | 75 | 80 |
Val Asp Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Thr Asn Leu Ser Thr Leu
85 | 90 | 95 |
40
Ser Asp Pro Val Gln Leu Glu Val His Val Gly Trp Leu Leu Leu Gln
100 | 105 | 110 |
45
Ala Pro Arg Trp Val Phe Lys Glu Glu Asp Pro Ile His Leu Arg Cys
115 | 120 | 125 |
His Ser Trp Lys Asn Thr Ala Leu His Lys Val Thr Tyr Leu Gln Asn
130 | 135 | 140 |
5
Gly Lys Asp Arg Lys Tyr Phe His His Asn Ser Asp Phe His Ile Pro
145 | 150 | 155 | 160 |
10
Lys Ala Thr Leu Lys Asp Ser Gly Ser Tyr Phe Cys Arg Gly Leu Val
165 | 170 | 175 |
15 | Gly Ser Lys Asn Val Ser Ser Glu Thr Val Asn Ile Thr Ile Thr Gln |
180 | 185 | 190 |
Gly Leu Ala Val Ser Thr Ile Ser Ser Phe Ser Pro Pro Gly Tyr Gln
20 | 195 | 200 | 205 |
Val Ser Phe Cys Leu Val Met Val Leu Leu Phe Ala Val Asp Thr Gly
210 | 215 | 220 |
25
Leu Tyr Phe Ser Val Lys Thr Asn Ile
225 | 230 |
30
<210> | 76 |
<211> | 233 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
35
<400> | 76 |
Met Trp Gln Leu Leu Leu Pro Thr Ala Leu Leu Leu Leu Val Ser Ala
1 | 5 | 10 | 15 |
40
Gly Met Arg Thr Glu Asp Leu Pro Lys Ala Val Val Phe Leu Glu Pro
20 | 25 | 30 |
45
Gln Trp Tyr Ser Val Leu Glu Lys Asp Ser Val Thr Leu Lys Cys Gln
35 | 40 | 45 |
Gly Ala Tyr Ser Pro Glu Asp Asn Ser Thr Gln Trp Phe His Asn Glu
50 | 55 | 60 |
5
Ser Leu Ile Ser Ser Gln Ala Ser Ser Tyr Phe Ile Asp Ala Ala Thr
65 | 70 | 75 | 80 |
10
Val Asn Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Thr Asn Leu Ser Thr Leu
85 | 90 | 95 |
15 | Ser Asp Pro Val Gln Leu Glu Val His Ile Gly Trp Leu Leu Leu Gln |
100 | 105 | 110 |
Ala Pro Arg Trp Val Phe Lys Glu Glu Asp Pro Ile His Leu Arg Cys
20 | 115 | 120 | 125 |
His Ser Trp Lys Asn Thr Ala Leu His Lys Val Thr Tyr Leu Gln Asn
130 | 135 | 140 |
25
Gly Lys Asp Arg Lys Tyr Phe His His Asn Ser Asp Phe His Ile Pro
145 | 150 | 155 | 160 |
30
Lys Ala Thr Leu Lys Asp Ser Gly Ser Tyr Phe Cys Arg Gly Leu Val
165 | 170 | 175 |
35 | Gly Ser Lys Asn Val Ser Ser Glu Thr Val Asn Ile Thr Ile Thr Gln |
180 | 185 | 190 |
Gly Leu Ala Val Ser Thr Ile Ser Ser Phe Ser Pro Pro Gly Tyr Gln
40 | 195 | 200 | 205 |
Val Ser Phe Cys Leu Val Met Val Leu Leu Phe Ala Val Asp Thr Gly
210 | 215 | 220 |
45
Leu Tyr Phe Ser Val Lys Thr Asn Ile
<210> | 77 |
5 | <211> | 404 |
<212> | PRT |
<213> | Mus musculus |
<400> | 77 |
10
Met Ile Leu Thr Ser Phe Gly Asp Asp Met Trp Leu Leu Thr Thr Leu
1 | 5 | 10 | 15 |
15 | Leu Leu Trp Val Pro Val Gly Gly Glu Val Val Asn Ala Thr Lys Ala |
20 | 25 | 30 |
Val Ile Thr Leu Gln Pro Pro Trp Val Ser Ile Phe Gln Lys Glu Asn
20 | 35 | 40 | 45 |
Val Thr Leu Trp Cys Glu Gly Pro His Leu Pro Gly Asp Ser Ser Thr
50 | 55 | 60 |
25
Gln Trp Phe Ile Asn Gly Thr Ala Val Gln Ile Ser Thr Pro Ser Tyr
65 | 70 | 75 | 80 |
30
Ser Ile Pro Glu Ala Ser Phe Gln Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln
85 | 90 | 95 |
35 | Ile Gly Ser Ser Met Pro Ser Asp Pro Val Gln Leu Gln Ile His Asn |
100 | 105 | 110 |
Asp Trp Leu Leu Leu Gln Ala Ser Arg Arg Val Leu Thr Glu Gly Glu
40 | 115 | 120 | 125 |
Pro Leu Ala Leu Arg Cys His Gly Trp Lys Asn Lys Leu Val Tyr Asn
130 | 135 | 140 |
45
Val Val Phe Tyr Arg Asn Gly Lys Ser Phe Gln Phe Ser Ser Asp Ser
Glu Val Ala Ile Leu Lys Thr Asn Leu Ser His Ser Gly Ile Tyr His
5 | 165 | 170 | 175 |
Cys Ser Gly Thr Gly Arg His Arg Tyr Thr Ser Ala Gly Val Ser Ile
180 | 185 | 190 |
10
Thr Val Lys Glu Leu Phe Thr Thr Pro Val Leu Arg Ala Ser Val Ser
195 | 200 | 205 |
15
Ser Pro Phe Pro Glu Gly Ser Leu Val Thr Leu Asn Cys Glu Thr Asn
210 | 215 | 220 |
20 | Leu Leu Leu Gln Arg Pro Gly Leu Gln Leu His Phe Ser Phe Tyr Val |
225 | 230 | 235 | 240 |
Gly Ser Lys Ile Leu Glu Tyr Arg Asn Thr Ser Ser Glu Tyr His Ile
25 | 245 | 250 | 255 |
Ala Arg Ala Glu Arg Glu Asp Ala Gly Phe Tyr Trp Cys Glu Val Ala
260 | 265 | 270 |
30
Thr Glu Asp Ser Ser Val Leu Lys Arg Ser Pro Glu Leu Glu Leu Gln
275 | 280 | 285 |
35
Val Leu Gly Pro Gln Ser Ser Ala Pro Val Trp Phe His Ile Leu Phe
290 | 295 | 300 |
40 | Tyr Leu Ser Val Gly Ile Met Phe Ser Leu Asn Thr Val Leu Tyr Val |
305 | 310 | 315 | 320 |
Lys Ile His Arg Leu Gln Arg Glu Lys Lys Tyr Asn Leu Glu Val Pro
45 | 325 | 330 | 335 |
Leu Val Ser Glu Gln Gly Lys Lys Ala Asn Ser Phe Gln Gln Val Arg
340 | 345 | 350 |
5 | Ser Asp Gly Val Tyr Glu Glu Val Thr Ala Thr Ala Ser Gln Thr Thr |
355 | 360 | 365 |
Pro Lys Glu Ala Pro Asp Gly Pro Arg Ser Ser Val Gly Asp Cys Gly
10 | 370 | 375 | 380 |
Pro Glu Gln Pro Glu Pro Leu Pro Pro Ser Asp Ser Thr Gly Ala Gln
385 | 390 | 395 | 400 |
15
Thr Ser Gln Ser
20
<210> | 78 |
<211> | 293 |
<212> | PRT |
<213> | Mus musculus |
25
<400> | 78 |
Met Gly Ile Leu Pro Phe Leu Leu Ile Pro Met Glu Ser Asn Trp Thr
1 | 5 | 10 | 15 |
30
Val His Val Phe Ser Arg Thr Leu Cys His Met Leu Leu Trp Thr Ala
20 | 25 | 30 |
35
Val Leu Asn Leu Ala Ala Gly Thr His Asp Leu Pro Lys Ala Val Val
35 | 40 | 45 |
40 | Lys Leu Glu Pro Pro Trp Ile Gln Val Leu Lys Glu Asp Thr Val Thr |
50 | 55 | 60 |
Leu Thr Cys Glu Gly Thr His Asn Pro Gly Asn Ser Ser Thr Gln Trp
45 | 65 | 70 | 75 | 80 |
Phe His Asn Gly Arg Ser Ile Arg Ser Gln Val Gln Ala Ser Tyr Thr
85 | 90 | 95 |
5 | Phe Lys Ala Thr Val Asn Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Met Glu |
100 | 105 | 110 |
Gln Thr Arg Leu Ser Asp Pro Val Asp Leu Gly Val Ile Ser Asp Trp
10 | 115 | 120 | 125 |
Leu Leu Leu Gln Thr Pro Gln Leu Val Phe Leu Glu Gly Glu Thr Ile
130 | 135 | 140 |
15
Thr Leu Arg Cys His Ser Trp Arg Asn Lys Leu Leu Asn Arg Ile Ser
145 | 150 | 155 | 160 |
20
Phe Phe His Asn Glu Lys Ser Val Arg Tyr His His Tyr Ser Ser Asn
165 | 170 | 175 |
25 | Phe Ser Ile Pro Lys Ala Asn His Ser His Ser Gly Asp Tyr Tyr Cys |
180 | 185 | 190 |
Lys Gly Ser Leu Gly Arg Thr Leu His Gln Ser Lys Pro Val Thr Ile
30 | 195 | 200 | 205 |
Thr Val Gln Gly Pro Lys Ser Ser Arg Ser Leu Pro Val Leu Thr Ile
210 | 215 | 220 |
35
Val Ala Ala Val Thr Gly Ile Ala Val Ala Ala Ile Val Ile Ile Leu
225 | 230 | 235 | 240 |
40
Val Ser Leu Val Tyr Leu Lys Lys Lys Gln Val Pro Asp Asn Pro Pro
245 | 250 | 255 |
45 | Asp Leu Glu Glu Ala Ala Lys Thr Glu Ala Glu Asn Thr Ile Thr Tyr |
260 | 265 | 270 |
Ser Leu Leu Lys His Pro Glu Ala Leu Asp Glu Glu Thr Glu His Asp
275 | 280 | 285 |
5
Tyr Gln Asn His Ile
290
10 | <210> | 79 |
<211> | 267 |
<212> | PRT |
<213> | Mus musculus |
15 | <400> | 79 |
Met Thr Leu Asp Thr Gln Met Phe Gln Asn Ala His Ser Gly Ser Gln
1 | 5 | 10 | 15 |
20
Trp Leu Leu Pro Pro Leu Thr Ile Leu Leu Leu Phe Ala Phe Ala Asp
20 | 25 | 30 |
25 | Arg Gln Ser Ala Ala Leu Pro Lys Ala Val Val Lys Leu Asp Pro Pro |
35 | 40 | 45 |
Trp Ile Gln Val Leu Lys Glu Asp Met Val Thr Leu Met Cys Glu Gly
30 | 50 | 55 | 60 |
Thr His Asn Pro Gly Asn Ser Ser Thr Gln Trp Phe His Asn Trp Ser
65 | 70 | 75 | 80 |
35
Ser Ile Arg Ser Gln Val Gln Ser Ser Tyr Thr Phe Lys Ala Thr Val
85 | 90 | 95 |
40
Asn Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Met Glu Gln Thr Arg Leu Ser
100 | 105 | 110 |
45 | Asp Pro Val Asp Leu Gly Val Ile Ser Asp Trp Leu Leu Leu Gln Thr |
115 | 120 | 125 |
Pro Gln Arg Val Phe Leu Glu Gly Glu Thr Ile Thr Leu Arg Cys His
130 | 135 | 140 |
5
Ser Trp Arg Asn Lys Leu Leu Asn Arg Ile Ser Phe Phe His Asn Glu
145 | 150 | 155 | 160 |
10 | Lys Ser Val Arg Tyr His His Tyr Lys Ser Asn Phe Ser Ile Pro Lys |
165 | 170 | 175 |
Ala Asn His Ser His Ser Gly Asp Tyr Tyr Cys Lys Gly Ser Leu Gly
15 | 180 | 185 | 190 |
Ser Thr Gln His Gln Ser Lys Pro Val Thr Ile Thr Val Gln Asp Pro
195 | 200 | 205 |
20
Ala Thr Thr Ser Ser Ile Ser Leu Val Trp Tyr His Thr Ala Phe Ser
210 | 215 | 220 |
25
Leu Val Met Cys Leu Leu Phe Ala Val Asp Thr Gly Leu Tyr Phe Tyr
225 | 230 | 235 | 240 |
30 | Val Arg Arg Asn Leu Gln Thr Pro Arg Asp Tyr Trp Arg Lys Ser Leu |
245 | 250 | 255 |
Ser Ile Arg Lys His Gln Ala Pro Gln Asp Lys
35 | 260 | 265 |
<210> | 80 |
<211> | 249 |
40 | <212> | PRT |
<213> | Mus musculus |
<400> | 80 |
45 | Met Trp Gln Leu Leu Leu Pro Thr Ala Leu Val Leu Thr Ala Phe Ser |
1 | 5 | 10 | 15 |
Gly Ile Gln Ala Gly Leu Gln Lys Ala Val Val Asn Leu Asp Pro Lys
20 | 25 | 30 |
5
Trp Val Arg Val Leu Glu Glu Asp Ser Val Thr Leu Arg Cys Gln Gly
35 | 40 | 45 |
10 | Thr Phe Ser Pro Glu Asp Asn Ser Ile Lys Trp Phe His Asn Glu Ser |
50 | 55 | 60 |
Leu Ile Pro His Gln Asp Ala Asn Tyr Val Ile Gln Ser Ala Arg Val
15 | 65 | 70 | 75 | 80 |
Lys Asp Ser Gly Met Tyr Arg Cys Gln Thr Ala Leu Ser Thr Ile Ser
85 | 90 | 95 |
20
Asp Pro Val Gln Leu Glu Val His Met Gly Trp Leu Leu Leu Gln Thr
100 | 105 | 110 |
25
Thr Lys Trp Leu Phe Gln Glu Gly Asp Pro Ile His Leu Arg Cys His
115 | 120 | 125 |
30 | Ser Trp Gln Asn Arg Pro Val Arg Lys Val Thr Tyr Leu Gln Asn Gly |
130 | 135 | 140 |
Lys Gly Lys Lys Tyr Phe His Glu Asn Ser Glu Leu Leu Ile Pro Lys
35 | 145 | 150 | 155 | 160 |
Ala Thr His Asn Asp Ser Gly Ser Tyr Phe Cys Arg Gly Leu Ile Gly
165 | 170 | 175 |
40
His Asn Asn Lys Ser Ser Ala Ser Phe Arg Ile Ser Leu Gly Asp Pro
180 | 185 | 190 |
45
Gly Ser Pro Ser Met Phe Pro Pro Trp His Gln Ile Thr Phe Cys Leu
195 | 200 | 205 |
Leu Ile Gly Leu Leu Phe Ala Ile Asp Thr Val Leu Tyr Phe Ser Val
210 | 215 | 220 |
5
Arg Arg Gly Leu Gln Ser Pro Val Ala Asp Tyr Glu Glu Pro Lys Ile
225 | 230 | 235 | 240 |
10
Gln Trp Ser Lys Glu Pro Gln Asp Lys
245
15 | <210> | 81 |
<211> | 365 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
20 | <400> | 81 |
Met Gly Val Pro Arg Pro Gln Pro Trp Ala Leu Gly Leu Leu Leu Phe
1 | 5 | 10 | 15 |
25
Leu Leu Pro Gly Ser Leu Gly Ala Glu Ser His Leu Ser Leu Leu Tyr
20 | 25 | 30 |
30 | His Leu Thr Ala Val Ser Ser Pro Ala Pro Gly Thr Pro Ala Phe Trp |
35 | 40 | 45 |
Val Ser Gly Trp Leu Gly Pro Gln Gln Tyr Leu Ser Tyr Asn Ser Leu
35 | 50 | 55 | 60 |
Arg Gly Glu Ala Glu Pro Cys Gly Ala Trp Val Trp Glu Asn Gln Val
65 | 70 | 75 | 80 |
40
Ser Trp Tyr Trp Glu Lys Glu Thr Thr Asp Leu Arg Ile Lys Glu Lys
85 | 90 | 95 |
45
Leu Phe Leu Glu Ala Phe Lys Ala Leu Gly Gly Lys Gly Pro Tyr Thr
100 | 105 | 110 |
Leu Gln Gly Leu Leu Gly Cys Glu Leu Gly Pro Asp Asn Thr Ser Val
115 | 120 | 125 |
5
Pro Thr Ala Lys Phe Ala Leu Asn Gly Glu Glu Phe Met Asn Phe Asp
130 | 135 | 140 |
10
Leu Lys Gln Gly Thr Trp Gly Gly Asp Trp Pro Glu Ala Leu Ala Ile
145 | 150 | 155 | 160 |
15 | Ser Gln Arg Trp Gln Gln Gln Asp Lys Ala Ala Asn Lys Glu Leu Thr |
165 | 170 | 175 |
Phe Leu Leu Phe Ser Cys Pro His Arg Leu Arg Glu His Leu Glu Arg
20 | 180 | 185 | 190 |
Gly Arg Gly Asn Leu Glu Trp Lys Glu Pro Pro Ser Met Arg Leu Lys
195 | 200 | 205 |
25
Ala Arg Pro Ser Ser Pro Gly Phe Ser Val Leu Thr Cys Ser Ala Phe
210 | 215 | 220 |
30
Ser Phe Tyr Pro Pro Glu Leu Gln Leu Arg Phe Leu Arg Asn Gly Leu
225 | 230 | 235 | 240 |
35 | Ala Ala Gly Thr Gly Gln Gly Asp Phe Gly Pro Asn Ser Asp Gly Ser |
245 | 250 | 255 |
Phe His Ala Ser Ser Ser Leu Thr Val Lys Ser Gly Asp Glu His His
40 | 260 | 265 | 270 |
Tyr Cys Cys Ile Val Gln His Ala Gly Leu Ala Gln Pro Leu Arg Val
275 | 280 | 285 |
45
Glu Leu Glu Ser Pro Ala Lys Ser Ser Val Leu Val Val Gly Ile Val
290 | 295 | 300 |
Ile Gly Val Leu Leu Leu Thr Ala Ala Ala Val Gly Gly Ala Leu Leu
5 | 305 | 310 | 315 | 320 |
Trp Arg Arg Met Arg Ser Gly Leu Pro Ala Pro Trp Ile Ser Leu Arg
325 | 330 | 335 |
10
Gly Asp Asp Thr Gly Val Leu Leu Pro Thr Pro Gly Glu Ala Gln Asp
340 | 345 | 350 |
15
Ala Asp Leu Lys Asp Val Asn Val Ile Pro Ala Thr Ala
355 | 360 | 365 |
20 | <210> | 82 |
<211> | 119 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
25 | <400> | 82 |
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 | 5 | 10 | 15 |
30
Gly Leu Glu Ala Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 | 25 | 30 |
35 | His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser |
35 | 40 | 45 |
Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
40 | 50 | 55 | 60 |
Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp
65 | 70 | 75 | 80 |
45
Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp
85 | 90 | 95 |
Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile
5 | 100 | 105 | 110 |
Val Lys Trp Asp Arg Asp Met
115
10
<210> | 83 |
<211> | 330 |
<212> | PRT |
15 | <213> | Homo sapiens |
<400> | 83 |
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
20 | 1 | 5 | 10 | 15 |
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
25
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 | 40 | 45 |
30
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 | 55 | 60 |
35 | Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr |
65 | 70 | 75 | 80 |
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
40 | 85 | 90 | 95 |
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 | 105 | 110 |
45
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 | 120 | 125 |
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
5 | 130 | 135 | 140 |
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 | 150 | 155 | 160 |
10
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 | 170 | 175 |
15
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 | 185 | 190 |
20 | His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn |
195 | 200 | 205 |
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
25 | 210 | 215 | 220 |
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 | 230 | 235 | 240 |
30
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 | 250 | 255 |
35
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 | 265 | 270 |
40 | Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe |
275 | 280 | 285 |
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
45 | 290 | 295 | 300 |
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 | 310 | 315 | 320 |
5 | Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys |
325 | 330 |
<210> | 84 |
10 | <211> | 326 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
<400> | 84 |
15
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 | 5 | 10 | 15 |
20 | Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr |
20 | 25 | 30 |
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
25 | 35 | 40 | 45 |
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 | 55 | 60 |
30
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65 | 70 | 75 | 80 |
35
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 | 90 | 95 |
40 | Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro |
100 | 105 | 110 |
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
45 | 115 | 120 | 125 |
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
130 | 135 | 140 |
5 | Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly |
145 | 150 | 155 | 160 |
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
10 | 165 | 170 | 175 |
Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp
180 | 185 | 190 |
15
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
195 | 200 | 205 |
20
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu
210 | 215 | 220 |
25 | Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn |
225 | 230 | 235 | 240 |
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
30 | 245 | 250 | 255 |
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
260 | 265 | 270 |
35
Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
275 | 280 | 285 |
40
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
290 | 295 | 300 |
45 | Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu |
305 | 310 | 315 | 320 |
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
5
<210> | 85 |
<211> | 377 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
10
<400> | 85 |
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 | 5 | 10 | 15 |
15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
20
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 | 40 | 45 |
25 | Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser |
50 | 55 | 60 |
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
30 | 65 | 70 | 75 | 80 |
Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 | 90 | 95 |
35
Arg Val Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro
100 | 105 | 110 |
40
Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg
115 | 120 | 125 |
45 | Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys |
130 | 135 | 140 |
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
145 | 150 | 155 | 160 |
5
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
165 | 170 | 175 |
10 | Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val |
180 | 185 | 190 |
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr
15 | 195 | 200 | 205 |
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
210 | 215 | 220 |
20
Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
225 | 230 | 235 | 240 |
25
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
245 | 250 | 255 |
30 | Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln |
260 | 265 | 270 |
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
35 | 275 | 280 | 285 |
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
290 | 295 | 300 |
40
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn
305 | 310 | 315 | 320 |
45
Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
325 | 330 | 335 |
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile
340 | 345 | 350 |
5
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln
355 | 360 | 365 |
10
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370 | 375 |
15 | <210> | 86 |
<211> | 327 |
<212> | PRT |
<213> | Homo sapiens |
20 | <400> | 86 |
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 | 5 | 10 | 15 |
25
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
30 | Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser |
35 | 40 | 45 |
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
35 | 50 | 55 | 60 |
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 | 70 | 75 | 80 |
40
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 | 90 | 95 |
45
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 | 105 | 110 |
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 | 120 | 125 |
5
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 | 135 | 140 |
10
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 | 150 | 155 | 160 |
15 | Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe |
165 | 170 | 175 |
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
20 | 180 | 185 | 190 |
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 | 200 | 205 |
25
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 | 215 | 220 |
30
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 | 230 | 235 | 240 |
35 | Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp |
245 | 250 | 255 |
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
40 | 260 | 265 | 270 |
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 | 280 | 285 |
45
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 | 295 | 300 |
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
5 | 305 | 310 | 315 | 320 |
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
10
<210> | 87 |
<211> | 328 |
<212> | PRT |
15 | <213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | CH |
20 | <400> | 87 |
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 | 5 | 10 | 15 |
25
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
30 | Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser |
35 | 40 | 45 |
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
35 | 50 | 55 | 60 |
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 | 70 | 75 | 80 |
40
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 | 90 | 95 |
45
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 | 105 | 110 |
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 | 120 | 125 |
5
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 | 135 | 140 |
10
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 | 150 | 155 | 160 |
15 | Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu |
165 | 170 | 175 |
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
20 | 180 | 185 | 190 |
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 | 200 | 205 |
25
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 | 215 | 220 |
30
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 | 230 | 235 | 240 |
35 | Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr |
245 | 250 | 255 |
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
40 | 260 | 265 | 270 |
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 | 280 | 285 |
45
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 | 295 | 300 |
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
5 | 305 | 310 | 315 | 320 |
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
325
10
<210> | 88 |
<211> | 119 |
<212> | PRT |
15 | <213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | VH |
20 | <400> | 88 |
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Lys Pro Gly Gly
1 | 5 | 10 | 15 |
25
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp His
20 | 25 | 30 |
30 | Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val |
35 | 40 | 45 |
Ala Ile Ile Ser Gly Gly Gly Ser Tyr Thr Ser Tyr Pro Asp Ser Met
35 | 50 | 55 | 60 |
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ile Leu His
65 | 70 | 75 | 80 |
40
Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 | 90 | 95 |
45
Thr Arg Glu Ser Asn Gly Lys Pro Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
100 | 105 | 110 |
Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115
5
<210> | 89 |
<211> | 111 |
<212> | PRT |
10 | <213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | VL |
15 | <400> | 89 |
Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 | 5 | 10 | 15 |
20
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Ala
20 | 25 | 30 |
25 | Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro |
35 | 40 | 45 |
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala
30 | 50 | 55 | 60 |
Arg Phe Ser Ala Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 | 70 | 75 | 80 |
35
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr
85 | 90 | 95 |
40
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 | 105 | 110 |
45 | <210> | 90 |
<211> | 132 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | VH |
5
<400> | 90 |
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Asp Val Glu Lys Pro Gly Ala
1 | 5 | 10 | 15 |
10
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 | 25 | 30 |
15
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 | 40 | 45 |
20 | Gly Val Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Arg Arg Ser Ala Gln Lys Phe |
50 | 55 | 60 |
Gln Gly Arg Ile Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
25 | 65 | 70 | 75 | 80 |
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 | 90 | 95 |
30
Ala Arg Gly Gly Arg Ala Leu Phe Tyr Asp Ser Tyr Thr Thr Pro Phe
100 | 105 | 110 |
35
Asp Gly Gly Ser Trp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val
115 | 120 | 125 |
40 | Thr Val Ser Ser |
130
<210> | 91 |
45 | <211> | 132 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | VH |
5 | <400> | 91 |
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 | 5 | 10 | 15 |
10
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Asn
20 | 25 | 30 |
15 | Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met |
35 | 40 | 45 |
Gly Val Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Arg Arg Ser Ala Gln Lys Phe
20 | 50 | 55 | 60 |
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 | 70 | 75 | 80 |
25
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 | 90 | 95 |
30
Ala Arg Gly Gly Arg Ala Leu Phe Tyr Asp Ser Tyr Thr Thr Pro Phe
100 | 105 | 110 |
35 | Asp Gly Gly Ser Trp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val |
115 | 120 | 125 |
Thr Val Ser Ser
40 | 130 |
<210> | 92 |
<211> | 132 |
45 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | VH |
<400> | 92 |
5
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 | 5 | 10 | 15 |
10 | Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr |
20 | 25 | 30 |
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
15 | 35 | 40 | 45 |
Gly Val Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Arg Arg Ser Ala Gln Lys Phe
50 | 55 | 60 |
20
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 | 70 | 75 | 80 |
25
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 | 90 | 95 |
30 | Ala Arg Gly Gly Arg Ala Leu Phe Tyr Asp Ser Tyr Thr Thr Pro Phe |
100 | 105 | 110 |
Asp Gly Gly Ser Trp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val
35 | 115 | 120 | 125 |
Thr Val Ser Ser
130
40
<210> | 93 |
<211> | 132 |
<212> | PRT |
45 | <213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | VH |
<400> | 93 |
5 | Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Asp Val Glu Lys Pro Gly Ala |
1 | 5 | 10 | 15 |
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
10 | 20 | 25 | 30 |
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 | 40 | 45 |
15
Gly Val Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Arg Arg Ser Ala Gln Lys Phe
50 | 55 | 60 |
20
Gln Gly Arg Ile Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 | 70 | 75 | 80 |
25 | Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys |
85 | 90 | 95 |
Ala Arg Gly Gly Arg Ala Leu Phe Tyr Asp Ser Tyr Thr Thr Pro Phe
30 | 100 | 105 | 110 |
Asp Gly Gly Ser Trp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val
115 | 120 | 125 |
35
Thr Val Ser Ser
130
40
<210> | 94 |
<211> | 132 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
45
<220>
<223> | VH |
<400> | 94 |
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
5 | 1 | 5 | 10 | 15 |
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 | 25 | 30 |
10
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 | 40 | 45 |
15
Gly Val Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Arg Arg Ser Ala Gln Lys Phe
50 | 55 | 60 |
20 | Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr |
65 | 70 | 75 | 80 |
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
25 | 85 | 90 | 95 |
Ala Arg Gly Gly Arg Ala Leu Phe Tyr Asp Ser Tyr Thr Thr Pro Phe
100 | 105 | 110 |
30
Asp Gly Gly Ser Trp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val
115 | 120 | 125 |
35
Thr Val Ser Ser
130
40 | <210> | 95 |
<211> | 132 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
45 | <220> |
<223> | VH |
<400> | 95 |
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 | 5 | 10 | 15 |
5
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 | 25 | 30 |
10
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 | 40 | 45 |
15 | Gly Val Ile Asn Pro Arg Gly Gly Ser Arg Arg Ser Ala Gln Lys Phe |
50 | 55 | 60 |
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
20 | 65 | 70 | 75 | 80 |
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 | 90 | 95 |
25
Ala Arg Gly Gly Glu Ala Leu Phe Tyr Asp Ser Tyr Thr Thr Pro Phe
100 | 105 | 110 |
30
Asp Gly Gly Ser Trp Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val
115 | 120 | 125 |
35 | Thr Val Ser Ser |
130
<210> | 96 |
40 | <211> | 107 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
45 | <223> | VL |
<400> | 96 |
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 | 5 | 10 | 15 |
5
Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Lys Tyr
20 | 25 | 30 |
10 | Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile |
35 | 40 | 45 |
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Lys Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
15 | 50 | 55 | 60 |
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 | 70 | 75 | 80 |
20
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Glu Asp Leu Pro Ile
85 | 90 | 95 |
25
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Gln Ile Lys
100 | 105 |
30 | <210> | 97 |
<211> | 107 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
35 | <220> |
<223> | VL |
<400> | 97 |
40 | Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly |
1 | 5 | 10 | 15 |
Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Gln Ala Ser Gln Glu Ile Arg Lys Tyr
45 | 20 | 25 | 30 |
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 | 40 | 45 |
5 | Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Lys Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly |
50 | 55 | 60 |
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
10 | 65 | 70 | 75 | 80 |
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Asp Leu Pro Ile
85 | 90 | 95 |
15
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Gln Ile Lys
100 | 105 |
20
<210> | 98 |
<211> | 107 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
25
<220>
<223> | VL |
<400> | 98 |
30
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 | 5 | 10 | 15 |
35 | Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Lys Tyr |
20 | 25 | 30 |
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
40 | 35 | 40 | 45 |
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Lys Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 | 55 | 60 |
45
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 | 70 | 75 | 80 |
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Asp Leu Pro Ile
5 | 85 | 90 | 95 |
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Gln Ile Lys
100 | 105 |
10
<210> | 99 |
<211> | 107 |
<212> | PRT |
15 | <213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | VL |
20 | <400> | 99 |
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 | 5 | 10 | 15 |
25
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Glu Ile Arg Lys Tyr
20 | 25 | 30 |
30 | Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile |
35 | 40 | 45 |
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Lys Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
35 | 50 | 55 | 60 |
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 | 70 | 75 | 80 |
40
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Asp Leu Pro Ile
85 | 90 | 95 |
45
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Gln Ile Lys
100 | 105 |
<210> | 100 |
<211> | 107 |
5 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | VL |
10
<400> | 100 |
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 | 5 | 10 | 15 |
15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Lys Tyr
20 | 25 | 30 |
20
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 | 40 | 45 |
25 | Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Lys Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly |
50 | 55 | 60 |
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
30 | 65 | 70 | 75 | 80 |
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Glu Asp Leu Pro Ile
85 | 90 | 95 |
35
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Gln Ile Lys
100 | 105 |
40
<210> | 101 |
<211> | 5 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
45
<220>
<223> | HVR-H1 |
<400> | 101 |
Ser Tyr Tyr Ile His
5 | 1 | 5 |
<210> | 102 |
<211> | 30 |
10 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | FR-H1 |
15
<400> | 102 |
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 | 5 | 10 | 15 |
20
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 | 25 | 30 |
25
<210> | 103 |
<211> | 32 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
30
<220>
<223> | FR-H3 |
<400> | 103 |
35
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu
1 | 5 | 10 | 15 |
40 | Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg |
20 | 25 | 30 |
<210> | 104 |
45 | <211> | 23 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | FR-L1 |
5 | <400> | 104 |
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 | 5 | 10 | 15 |
10
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
15 | <210> | 105 |
<211> | 32 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
20 | <220> |
<223> | FR-L3 |
<400> | 105 |
25 | Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr |
1 | 5 | 10 | 15 |
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys
30 | 20 | 25 | 30 |
<210> | 106 |
<211> | 157 |
35 | <212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
<220>
<223> | CD154 |
40
<400> | 106 |
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Met Gln Lys Gly Asp Gln Asn Pro
1 | 5 | 10 | 15 |
45
Gln Ile Ala Ala His Val Ile Ser Glu Ala Ser Ser Lys Thr Thr Ser
20 | 25 | 30 |
Val Leu Gln Trp Ala Glu Lys Gly Tyr Tyr Thr Met Ser Asn Asn Leu
5 | 35 | 40 | 45 |
Val Thr Leu Glu Asn Gly Lys Gln Leu Thr Val Lys Arg Gln Gly Leu
50 | 55 | 60 |
10
Tyr Tyr Ile Tyr Ala Gln Val Thr Phe Cys Ser Asn Arg Glu Ala Ser
65 | 70 | 75 | 80 |
15
Ser Gln Ala Pro Phe Ile Ala Ser Leu Cys Leu Lys Ser Pro Gly Arg
85 | 90 | 95 |
20 | Phe Glu Arg Ile Leu Leu Arg Ala Ala Asn Thr His Ser Ser Ala Lys |
100 | 105 | 110 |
Pro Cys Gly Gln Gln Ser Ile His Leu Gly Gly Val Phe Glu Leu Gln
25 | 115 | 120 | 125 |
Pro Gly Ala Ser Val Phe Val Asn Val Thr Asp Pro Ser Gln Val Ser
130 | 135 | 140 |
30
His Gly Thr Gly Phe Thr Ser Phe Gly Leu Leu Lys Leu
145 | 150 | 155 |
35
<210> | 107 |
<211> | 328 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
40
<220>
<223> | CH |
<400> | 107 |
45
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 | 5 | 10 | 15 |
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
5
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 | 40 | 45 |
10
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 | 55 | 60 |
15 | Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr |
65 | 70 | 75 | 80 |
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
20 | 85 | 90 | 95 |
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 | 105 | 110 |
25
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 | 120 | 125 |
30
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 | 135 | 140 |
35 | Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp |
145 | 150 | 155 | 160 |
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
40 | 165 | 170 | 175 |
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 | 185 | 190 |
45
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 | 200 | 205 |
Ala Ala Leu Pro Ala Pro Ile Ser Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
5 | 210 | 215 | 220 |
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 | 230 | 235 | 240 |
10
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 | 250 | 255 |
15
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 | 265 | 270 |
20 | Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe |
275 | 280 | 285 |
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
25 | 290 | 295 | 300 |
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 | 310 | 315 | 320 |
30
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
325
35
<210> | 108 |
<211> | 328 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
40
<220>
<223> | CH |
<400> | 108 |
45
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 | 5 | 10 | 15 |
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
5
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 | 40 | 45 |
10
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 | 55 | 60 |
15 | Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr |
65 | 70 | 75 | 80 |
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
20 | 85 | 90 | 95 |
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 | 105 | 110 |
25
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 | 120 | 125 |
30
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 | 135 | 140 |
35 | Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp |
145 | 150 | 155 | 160 |
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
40 | 165 | 170 | 175 |
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 | 185 | 190 |
45
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 | 200 | 205 |
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
5 | 210 | 215 | 220 |
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 | 230 | 235 | 240 |
10
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 | 250 | 255 |
15
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 | 265 | 270 |
20 | Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe |
275 | 280 | 285 |
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
25 | 290 | 295 | 300 |
Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Thr Thr
305 | 310 | 315 | 320 |
30
Arg Lys Glu Leu Ser Leu Ser Pro
325
35
<210> | 109 |
<211> | 328 |
<212> | PRT |
<213> | Artificial Sequence |
40
<220>
<223> | CH |
<400> | 109 |
45
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 | 5 | 10 | 15 |
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 | 25 | 30 |
5
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 | 40 | 45 |
10
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 | 55 | 60 |
15 | Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr |
65 | 70 | 75 | 80 |
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
20 | 85 | 90 | 95 |
Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 | 105 | 110 |
25
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 | 120 | 125 |
30
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 | 135 | 140 |
35 | Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp |
145 | 150 | 155 | 160 |
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
40 | 165 | 170 | 175 |
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 | 185 | 190 |
45
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 | 200 | 205 |
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
5 | 210 | 215 | 220 |
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 | 230 | 235 | 240 |
10
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 | 250 | 255 |
15
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 | 265 | 270 |
20 | Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe |
275 | 280 | 285 |
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
25 | 290 | 295 | 300 |
Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala Leu His Ala His Tyr Thr
305 | 310 | 315 | 320 |
30
Arg Lys Glu Leu Ser Leu Ser Pro
325
<---
Claims (154)
1. Выделенное антитело, которое связывается с белком E вируса денге (DENV), где антитело содержит:
(i) (a) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11,
(b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14,
(c) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17,
(d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21,
(e) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24 и
(f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27;
(ii) (a) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11,
(b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15,
(c) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17,
(d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21,
(e) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24 и
(f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27;
(iii) (a) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11,
(b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15,
(c) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18,
(d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21,
(e) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24 и
(f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27;
(iv) (a) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11,
(b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15,
(c) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19,
(d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21,
(e) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24 и
(f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27;
(v) (a) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11,
(b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15,
(c) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17,
(d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21,
(e) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25 и
(f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28;
(vi) (a) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11,
(b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15,
(c) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 17,
(d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22,
(e) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25 и
(f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29;
(vii) (a) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12,
(b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15,
(c) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20,
(d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 23,
(e) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26 и
(f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30;
(viii) (a) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12,
(b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15,
(c) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20,
(d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21,
(e) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24 и
(f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27;
(ix) (a) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11,
(b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15,
(c) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19,
(d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21,
(e) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25 и
(f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28;
(x) (a) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11,
(b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15,
(c) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 19,
(d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22,
(e) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25 и
(f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29;
(xi) (a) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11,
(b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13,
(c) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16,
(d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21,
(e) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25 и
(f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28;
(xii) (a) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 11,
(b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 13,
(c) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16,
(d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22,
(e) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25 и
(f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29; или
(xiii) (a) HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12,
(b) HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 15,
(c) HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20,
(d) HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 21,
(e) HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24 и
(f) HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 27.
2. Выделенное антитело по п. 1, содержащее (a) последовательность VH, которая имеет любую из аминокислотных последовательностей SEQ ID NOs: 2-6; (b) последовательность VL, которая имеет любую из аминокислотных последовательностей SEQ ID NOs: 8-10; (c) последовательность VH любую из SEQ ID NOs: 2-6 и последовательность VL любую из SEQ ID NOs: 7-10; или (d) последовательность VH любую из SEQ ID NOs: 1-6 и последовательность VL любую из SEQ ID NOs: 8-10.
3. Выделенное антитело по п. 1 или 2, дополнительно содержащее вариант Fc-области, включающей по меньшей мере одно аминокислотное изменение в родительской Fc-области, где вариант Fc-области обладает существенно сниженной FcγR-связывающей активностью и не обладает существенно сниженной C1q-связывающей активностью по сравнению с родительской Fc-областью.
4. Выделенное антитело по п. 3, где вариант Fc-области содержит Ala в положении 234, Ala в положении 235 и дополнительно аминокислотные изменения в одном из следующих положений (a)-(c):
(a) положения 267, 268 и 324;
(b) положения 236, 267, 268, 324 и 332; и
(c) положения 326 и 333;
согласно EU-нумерации.
5. Выделенное антитело по п. 4, в котором вариант Fc-области дополнительно содержит аминокислоты, выбранные из группы, которая состоит из:
(a) Glu в положении 267;
(b) Phe в положении 268;
(c) Thr в положении 324;
(d) Ala в положении 236;
(e) Glu в положении 332;
(f) Ala, Asp, Glu, Met, или Trp в положении 326; и
(g) Ser в положении 333;
согласно EU-нумерации.
6. Выделенное антитело по любому из пп. 3 – 5, в котором вариант Fc-области дополнительно содержит аминокислоты, выбранные из группы, которая состоит из:
(a) Ala в положении 434;
(b) Ala в положении 434, Thr в положении 436, Arg в положении 438 и Glu в положении 440;
(c) Leu в положении 428, Ala в положении 434, Thr в положении 436, Arg в положении 438 и Glu в положении 440; и
(d) Leu в положении 428, Ala в положении 434, Arg в положении 438 и Glu в положении 440;
согласно EU-нумерации.
7. Выделенное антитело, которое связывается с белком E вируса денге (DENV), где антитело содержит:
(a) VH, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, VL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, CH,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46 и CL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 60,
(b) VH, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, VL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, CH,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46 и CL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 60,
(c) VH, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, VL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, CH,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46 и CL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 60,
(d) VH, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, VL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, CH,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46 и CL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 60,
(e) VH, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, VL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, CH,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46 и CL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 60,
(f) VH, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, VL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, CH,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46 и CL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 60,
(g) VH, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, VL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8, CH,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46 и CL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 60,
(h) VH, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, VL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, CH,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46 и CL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 60,
(i) VH, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, VL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10, CH,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46 и CL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 60,
(j) VH, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, VL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, CH,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46 и CL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 60,
(k) VH, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, VL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, CH,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46 и CL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 60, или
(l) VH, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, VL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, CH,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46 и CL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 60, или
(m) VH, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, VL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, CH,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 59 и CL,
содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 60.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SG10201607778XA SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2016-09-16 | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
SG10201607778X | 2016-09-16 | ||
PCT/SG2017/050465 WO2018052375A1 (en) | 2016-09-16 | 2017-09-15 | Anti-dengue virus antibodies, polypeptides containing variant fc regions, and methods of use |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019110752A RU2019110752A (ru) | 2020-10-16 |
RU2019110752A3 RU2019110752A3 (ru) | 2021-08-06 |
RU2758596C2 true RU2758596C2 (ru) | 2021-11-01 |
Family
ID=61618863
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019110752A RU2758596C2 (ru) | 2016-09-16 | 2017-09-15 | Антитела к вирусу денге, полипептиды, содержащие варианты fc-областей, и способы их применения |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10604561B2 (ru) |
EP (1) | EP3512879A4 (ru) |
JP (3) | JP6913161B2 (ru) |
KR (2) | KR20210112418A (ru) |
CN (2) | CN109790217B (ru) |
AR (1) | AR109536A1 (ru) |
AU (2) | AU2017326922B2 (ru) |
BR (1) | BR112019004770A2 (ru) |
CA (1) | CA3036505A1 (ru) |
CL (1) | CL2019000640A1 (ru) |
CO (1) | CO2019002482A2 (ru) |
EC (1) | ECSP19018654A (ru) |
IL (2) | IL265290B2 (ru) |
MX (2) | MX2019003057A (ru) |
MY (1) | MY194289A (ru) |
PE (1) | PE20190733A1 (ru) |
PH (1) | PH12019500485A1 (ru) |
RU (1) | RU2758596C2 (ru) |
SG (3) | SG10201607778XA (ru) |
TW (3) | TWI714805B (ru) |
WO (1) | WO2018052375A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102339457B1 (ko) | 2007-09-26 | 2021-12-14 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체 정상영역 개변체 |
AU2014235476B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-05-16 | Takeda Vaccines, Inc. | Compositions and methods for dengue virus chimeric constructs in vaccines |
US9969800B2 (en) | 2015-02-05 | 2018-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | IL-8 antibodies |
TWI693940B (zh) | 2016-08-05 | 2020-05-21 | 日商中外製藥股份有限公司 | Il-8相關疾病之治療用或預防用組成物 |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
US11891432B2 (en) * | 2018-03-15 | 2024-02-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-dengue virus antibodies having cross-reactivity to Zika virus and methods of use |
US11464815B2 (en) | 2018-09-05 | 2022-10-11 | Takeda Vaccines, Inc. | Dengue vaccine unit dose and administration thereof |
DK3620174T3 (da) | 2018-09-05 | 2022-03-14 | Takeda Vaccines Inc | Enhedsdosis af dengue-vaccine og indgivelse deraf |
JP2023537553A (ja) * | 2020-08-14 | 2023-09-04 | 中外製薬株式会社 | ワンアームド抗原結合分子およびその使用 |
WO2023013618A1 (ja) * | 2021-08-02 | 2023-02-09 | 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター | ヒトアストロウイルスの感染レセプターとその応用 |
CN114410588B (zh) * | 2022-01-29 | 2022-11-04 | 西安电子科技大学 | 一种α1β1整合素依赖增强型CAR巨噬细胞及其制备方法和应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2008114841A (ru) * | 2005-09-16 | 2009-10-27 | Сентро Де Инхеньерия Хенетика И Биотекнолохия (Cu) | Фармацевтическая композиция, способная индуцировать защитный иммунный ответ против вируса денге, содержащая капсидный белок этого вируса |
RU2008125077A (ru) * | 2005-11-22 | 2009-12-27 | Сентро Де Инхеньериа Хенетика И Биотекнолохия (Cu) | Способы и белки для профилактического и/или терапевтического лечения инфекций, вызванных четырьмя серотипами вируса денге и другими флавивирусами |
WO2010043977A2 (en) * | 2008-10-13 | 2010-04-22 | Institute For Research In Biomedicine | Dengue virus neutralizing antibodies and uses thereof |
WO2013089647A1 (en) * | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Agency For Science, Technology And Research | Binding molecules against dengue virus and uses thereof |
WO2015089492A2 (en) * | 2013-12-13 | 2015-06-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Dna antibody constructs and method of using same |
Family Cites Families (258)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2, Inc., Danville, Calif. | Geänderte antikörper. |
US5606040A (en) | 1987-10-30 | 1997-02-25 | American Cyanamid Company | Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group |
US5770701A (en) | 1987-10-30 | 1998-06-23 | American Cyanamid Company | Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
US5670373A (en) | 1988-01-22 | 1997-09-23 | Kishimoto; Tadamitsu | Antibody to human interleukin-6 receptor |
US5126250A (en) | 1988-09-28 | 1992-06-30 | Eli Lilly And Company | Method for the reduction of heterogeneity of monoclonal antibodies |
ES2052027T5 (es) | 1988-11-11 | 2005-04-16 | Medical Research Council | Clonacion de secuencias de dominio variable de inmunoglobulina. |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
CA2026147C (en) | 1989-10-25 | 2006-02-07 | Ravi J. Chari | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
DE69129154T2 (de) | 1990-12-03 | 1998-08-20 | Genentech, Inc., South San Francisco, Calif. | Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
JP3370324B2 (ja) | 1991-04-25 | 2003-01-27 | 中外製薬株式会社 | ヒトインターロイキン−6受容体に対する再構成ヒト抗体 |
EP0940468A1 (en) | 1991-06-14 | 1999-09-08 | Genentech, Inc. | Humanized antibody variable domain |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
US6136310A (en) | 1991-07-25 | 2000-10-24 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant anti-CD4 antibodies for human therapy |
EP0604580A1 (en) | 1991-09-19 | 1994-07-06 | Genentech, Inc. | EXPRESSION IN E. COLI OF ANTIBODY FRAGMENTS HAVING AT LEAST A CYSTEINE PRESENT AS A FREE THIOL, USE FOR THE PRODUCTION OF BIFUNCTIONAL F(ab') 2? ANTIBODIES |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
CA2129663C (en) | 1992-02-06 | 2005-07-05 | James S. Huston | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
RO118524B1 (ro) | 1992-11-13 | 2003-06-30 | Idec Pharmaceuticals Corp San | Metoda pentru tratarea unei tulburari legata de celulele b |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
AU691811B2 (en) | 1993-06-16 | 1998-05-28 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
US8017121B2 (en) | 1994-06-30 | 2011-09-13 | Chugai Seiyaku Kabushika Kaisha | Chronic rheumatoid arthritis therapy containing IL-6 antagonist as effective component |
US6048972A (en) | 1994-07-13 | 2000-04-11 | Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. | Recombinant materials for producing humanized anti-IL-8 antibodies |
ATE340590T1 (de) | 1994-07-13 | 2006-10-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Gegen menschliches interleukin-8 gerichteter, rekonstituierter menschlicher antikörper |
TW416960B (en) | 1994-07-13 | 2001-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Reshaped human antibody to human interleukin-8 |
CN1156460A (zh) | 1994-07-13 | 1997-08-06 | 中外制药株式会社 | 抗人白细胞介素-8的重构人抗体 |
JP3865418B2 (ja) | 1994-07-13 | 2007-01-10 | 中外製薬株式会社 | ヒトインターロイキン−8に対する再構成ヒト抗体 |
CN101011574B (zh) | 1994-10-21 | 2012-10-03 | 岸本忠三 | Il-6受体的抗体在制备药物组合物中的用途 |
US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
GB9603256D0 (en) | 1996-02-16 | 1996-04-17 | Wellcome Found | Antibodies |
WO1998005787A1 (en) | 1996-08-02 | 1998-02-12 | Bristol-Myers Squibb Company | A method for inhibiting immunoglobulin-induced toxicity resulting from the use of immunoglobulins in therapy and in vivo diagnosis |
US6025158A (en) | 1997-02-21 | 2000-02-15 | Genentech, Inc. | Nucleic acids encoding humanized anti-IL-8 monoclonal antibodies |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
CN1068524C (zh) | 1997-06-23 | 2001-07-18 | 叶庆炜 | 一种治疗顽症牛皮癣的药物 |
PT994903E (pt) | 1997-06-24 | 2005-10-31 | Genentech Inc | Metodos e composicoes para glicoproteinas galactosiladas |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
US20020187150A1 (en) | 1997-08-15 | 2002-12-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preventive and/or therapeutic agent for systemic lupus erythematosus comprising anti-IL-6 receptor antibody as an active ingredient |
CA2307166A1 (en) | 1997-10-31 | 1999-05-14 | Genentech, Inc. | Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms |
US6610833B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-08-26 | The Institute For Human Genetics And Biochemistry | Monoclonal human natural antibodies |
JP4460155B2 (ja) | 1997-12-05 | 2010-05-12 | ザ・スクリプス・リサーチ・インステイチユート | マウス抗体のヒト化 |
US6458355B1 (en) | 1998-01-22 | 2002-10-01 | Genentech, Inc. | Methods of treating inflammatory disease with anti-IL-8 antibody fragment-polymer conjugates |
US6723319B1 (en) | 1998-03-17 | 2004-04-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of treating inflammatory intestinal diseases containing as the ingredient IL-6 receptors antibodies |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
ES2532910T3 (es) | 1998-04-02 | 2015-04-01 | Genentech, Inc. | Variantes de anticuerpos y fragmentos de los mismos |
JP4334141B2 (ja) | 1998-04-20 | 2009-09-30 | グリカート バイオテクノロジー アクチェンゲゼルシャフト | 抗体依存性細胞傷害性を改善するための抗体のグリコシル化操作 |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
BR0008758A (pt) | 1999-01-15 | 2001-12-04 | Genentech Inc | Variantes de polipeptìdeos parentais com funçãoefetora alterada, polipeptìdeos, composição ácidonucleico isolado, vetor, célula hospedeira,método para produzir uma variante depolipeptìdeo, método para o tratamento de umadesordem em mamìferos e método para produziruma região fc variante |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
AU2006225302B2 (en) | 1999-03-25 | 2010-08-12 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing |
EP2275541B1 (en) | 1999-04-09 | 2016-03-23 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for controlling the activity of immunologically functional molecule |
SK782002A3 (en) | 1999-07-21 | 2003-08-05 | Lexigen Pharm Corp | FC fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
DE60022369T2 (de) | 1999-10-04 | 2006-05-18 | Medicago Inc., Sainte Foy | Verfahren zur regulation der transkription von fremden genen in gegenwart von stickstoff |
AU7950400A (en) | 1999-10-19 | 2001-04-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Process for producing polypeptide |
AU784983B2 (en) | 1999-12-15 | 2006-08-17 | Genentech Inc. | Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes |
DE60031793T2 (de) | 1999-12-29 | 2007-08-23 | Immunogen Inc., Cambridge | Doxorubicin- und daunorubicin-enthaltende, zytotoxische mittel und deren therapeutische anwendung |
CN100390288C (zh) | 2000-04-11 | 2008-05-28 | 杰南技术公司 | 多价抗体及其应用 |
US7064191B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for purifying antibody |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
JP4290423B2 (ja) | 2000-10-06 | 2009-07-08 | 協和発酵キリン株式会社 | 抗体組成物を生産する細胞 |
WO2002036165A1 (fr) | 2000-10-27 | 2002-05-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agent à base d'antagoniste d'il-6, faisant baisser le niveau des mmp-3 dans le sang |
US6596541B2 (en) | 2000-10-31 | 2003-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying eukaryotic cells |
EP1916303B1 (en) | 2000-11-30 | 2013-02-27 | Medarex, Inc. | Nucleic acids encoding rearranged human immunoglobulin sequences from transgenic transchromosomal mice |
JP4336498B2 (ja) | 2000-12-12 | 2009-09-30 | メディミューン,エルエルシー | 延長した半減期を有する分子ならびにその組成物および用途 |
PL206701B1 (pl) | 2001-03-07 | 2010-09-30 | Merck Patent Gmbh | Immunoglobulinowe białko fuzyjne, kodujący je kwas nukleinowy, replikujący wektor ekspresji zawierający taki kwas nukleinowy, eukariotyczna komórka gospodarza zawierająca taki wektor ekspresji oraz sposób zwiększania ekspresji takiego białka fuzyjnego |
UA80091C2 (en) | 2001-04-02 | 2007-08-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Remedies for infant chronic arthritis-relating diseases and still's disease which contain an interleukin-6 (il-6) antagonist |
DE60236735D1 (de) | 2001-04-13 | 2010-07-29 | Biogen Idec Inc | Antikörper gegen vla-1 |
HUP0700103A3 (en) | 2001-08-03 | 2012-09-28 | Glycart Biotechnology Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
US20030157108A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-08-21 | Genentech, Inc. | Glycoprotein compositions |
US7771951B2 (en) | 2001-12-03 | 2010-08-10 | Amgen Fremont Inc. | Antibody categorization based on binding characteristics |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
US20040110226A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-06-10 | Xencor | Antibody optimization |
EP1500400A4 (en) | 2002-04-09 | 2006-10-11 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | MEDICAMENT WITH ANTIBODY COMPOSITION |
PL373256A1 (en) | 2002-04-09 | 2005-08-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co, Ltd. | Cells with modified genome |
CA2481925A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Therapeutic agent for patients having human fc.gamma.riiia |
EP1498491A4 (en) | 2002-04-09 | 2006-12-13 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | METHOD FOR INCREASING THE ACTIVITY OF AN ANTIBODY COMPOSITION FOR BINDING TO THE FC GAMMA RECEPTOR IIIA |
WO2003085118A1 (fr) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede de production de composition anticorps |
CA2481656A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells in which activity of the protein involved in transportation of gdp-fucose is reduced or lost |
JP2006512891A (ja) | 2002-04-18 | 2006-04-20 | ジェネンコー・インターナショナル・インク | 糸状菌における機能性抗体の生産 |
JP4468803B2 (ja) | 2002-05-31 | 2010-05-26 | ジーイー・ヘルスケア・バイオ−サイエンシーズ・アーベー | 結合剤を基板表面にカップリングさせる方法 |
EP1513879B1 (en) | 2002-06-03 | 2018-08-22 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
EP3150630A1 (en) | 2002-09-27 | 2017-04-05 | Xencor Inc. | Optimized fc variants and methods for their generation |
JP4768439B2 (ja) | 2002-10-15 | 2011-09-07 | アボット バイオセラピューティクス コーポレイション | 変異誘発による抗体のFcRn結合親和力又は血清半減期の改変 |
US7217797B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-05-15 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US7361740B2 (en) | 2002-10-15 | 2008-04-22 | Pdl Biopharma, Inc. | Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
HU227217B1 (en) | 2002-12-16 | 2010-11-29 | Genentech Inc | Immunoglobulin variants and uses thereof |
US7282568B2 (en) | 2002-12-16 | 2007-10-16 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibodies against interleukin 8 (IL-8) |
SI2270048T1 (sl) | 2002-12-24 | 2016-01-29 | Rinat Neuroscience Corp. | Protitelesa proti NGF-ju in postopki uporabe le-teh |
AU2004205631A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
US7871607B2 (en) | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
GB2401040A (en) | 2003-04-28 | 2004-11-03 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Method for treating interleukin-6 related diseases |
EP1636264A2 (en) | 2003-06-24 | 2006-03-22 | MERCK PATENT GmbH | Tumour necrosis factor receptor molecules with reduced immunogenicity |
EP1644416A4 (en) | 2003-06-30 | 2007-08-29 | Centocor Inc | ANTI-TARGET AND GENETICALLY MODIFIED IMMUNOGLOBULIN-DERIVED PROTEINS, COMPOSITIONS, METHODS AND USES |
JPWO2005035586A1 (ja) | 2003-10-08 | 2007-11-22 | 協和醗酵工業株式会社 | 融合蛋白質組成物 |
AU2004280065A1 (en) | 2003-10-09 | 2005-04-21 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Process for producing antibody composition by using RNA inhibiting the function of alpha1,6-fucosyltransferase |
JP2007531707A (ja) | 2003-10-15 | 2007-11-08 | ピーディーエル バイオファーマ, インコーポレイテッド | IGの重鎖定常領域の位置250、314および/または428の変異誘発によるFc融合タンパク質血清半減期の改変 |
MXPA06004836A (es) | 2003-11-05 | 2006-07-06 | Glycart Biotechnology Ag | Anticuerpos cd20 con funcion del efector y afinidad de enlace al receptor fc mejoradas. |
CA2841741C (en) | 2003-11-06 | 2020-01-07 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands |
EP1697415A1 (en) | 2003-11-12 | 2006-09-06 | Biogen Idec MA Inc. | NEONATAL Fc RECEPTOR (FcRn)-BINDING POLYPEPTIDE VARIANTS, DIMERIC Fc BINDING PROTEINS AND METHODS RELATED THERETO |
US20050100965A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-12 | Tariq Ghayur | IL-18 binding proteins |
EP1701979A2 (en) | 2003-12-03 | 2006-09-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibodies that target the epidermal growth factor receptor |
AU2004297616B2 (en) | 2003-12-04 | 2008-12-18 | Xencor, Inc. | Methods of generating variant proteins with increased host string content and compositions thereof |
WO2005053742A1 (ja) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 抗体組成物を含有する医薬 |
AR048210A1 (es) | 2003-12-19 | 2006-04-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Un agente preventivo para la vasculitis. |
WO2005077981A2 (en) | 2003-12-22 | 2005-08-25 | Xencor, Inc. | Fc POLYPEPTIDES WITH NOVEL Fc LIGAND BINDING SITES |
AR048335A1 (es) | 2004-03-24 | 2006-04-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agentes terapeuticos para trastornos del oido interno que contienen un antagonista de il- 6 como un ingrediente activo |
EP2053062A1 (en) | 2004-03-24 | 2009-04-29 | Xencor, Inc. | Immunoglobin variants outside the Fc region |
BRPI0508761A (pt) | 2004-03-31 | 2007-08-14 | Genentech Inc | anticorpo humanizado, composição que compreende um anticorpo humanizado, ácido nucléico isolado, vetor, célula hospedeira, processo de produção de anticorpo humanizado, método de tratamento de disfunção tgf-beta, método de detecção de tgf-beta, artigo industrializado e método de tratamento de cáncer |
US7785903B2 (en) | 2004-04-09 | 2010-08-31 | Genentech, Inc. | Variable domain library and uses |
WO2005123780A2 (en) | 2004-04-09 | 2005-12-29 | Protein Design Labs, Inc. | Alteration of fcrn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
SG172616A1 (en) | 2004-04-13 | 2011-07-28 | Hoffmann La Roche | Anti-p-selectin antibodies |
AU2005259992A1 (en) | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Medimmune, Llc | Increasing the production of recombinant antibodies in mammalian cells by site-directed mutagenesis |
WO2006085967A2 (en) | 2004-07-09 | 2006-08-17 | Xencor, Inc. | OPTIMIZED ANTI-CD20 MONOCONAL ANTIBODIES HAVING Fc VARIANTS |
CN103172731A (zh) | 2004-07-15 | 2013-06-26 | 赞科股份有限公司 | 优化的Fc变体 |
PL2213683T3 (pl) | 2004-08-04 | 2013-10-31 | Mentrik Biotech Llc | WARIANTY REGIONÓW Fc |
US20060067930A1 (en) | 2004-08-19 | 2006-03-30 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ox40l抗體 |
NZ580115A (en) | 2004-09-23 | 2010-10-29 | Genentech Inc | Cysteine engineered antibody light chains and conjugates |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
WO2006047350A2 (en) | 2004-10-21 | 2006-05-04 | Xencor, Inc. | IgG IMMUNOGLOBULIN VARIANTS WITH OPTIMIZED EFFECTOR FUNCTION |
JP5553963B2 (ja) | 2004-10-22 | 2014-07-23 | アムジエン・インコーポレーテツド | 組換え抗体をリフォールディングする方法 |
CA2585891A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Medimmune, Inc. | Methods of preventing and treating rsv infections and related conditions |
AU2005335714B2 (en) | 2004-11-10 | 2012-07-26 | Macrogenics, Inc. | Engineering Fc antibody regions to confer effector function |
US8802820B2 (en) | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
BRPI0517837A (pt) | 2004-11-12 | 2008-10-21 | Xencor Inc | variantes fc com ligação alterada a fcrn |
US20090087478A1 (en) | 2004-12-27 | 2009-04-02 | Progenics Pharmaceuticals (Nevada), Inc. | Orally Deliverable and Anti-Toxin Antibodies and Methods for Making and Using Them |
PT2028193E (pt) | 2005-01-05 | 2012-06-15 | Star Biotech Forschung Entw Gmbh | Domínios de imunoglobulina sintéticos com propriedades de ligação modificadas em regiões da molécula diferentes das regiões de determinação de complementaridade |
US20060275282A1 (en) | 2005-01-12 | 2006-12-07 | Xencor, Inc. | Antibodies and Fc fusion proteins with altered immunogenicity |
JP4986633B2 (ja) | 2005-01-12 | 2012-07-25 | 協和発酵キリン株式会社 | 安定化されたヒトIgG2およびIgG3抗体 |
US7700099B2 (en) | 2005-02-14 | 2010-04-20 | Merck & Co., Inc. | Non-immunostimulatory antibody and compositions containing the same |
AU2006230413B8 (en) | 2005-03-31 | 2011-01-20 | Xencor, Inc | Fc variants with optimized properties |
CA2605964A1 (en) | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Amgen Fremont Inc. | High affinity fully human monoclonal antibodies to interleukin-8 and epitopes for such antibodies |
US8163881B2 (en) | 2005-05-31 | 2012-04-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Immunoglobulin molecules with improved characteristics |
CA2652434A1 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Xencor, Inc. | Optimized proteins that target ep-cam |
CA2618681C (en) | 2005-08-10 | 2015-10-27 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant fc regions and methods of using same |
EP1928916A2 (en) | 2005-09-29 | 2008-06-11 | Viral Logic Systems Technology Corp. | Immunomodulatory compositions and uses therefor |
DK1931709T3 (en) | 2005-10-03 | 2017-03-13 | Xencor Inc | FC VARIETIES WITH OPTIMIZED FC RECEPTOR BINDING PROPERTIES |
CA2625998C (en) | 2005-10-06 | 2015-12-01 | Xencor, Inc. | Optimized anti-cd30 antibodies |
AR061400A1 (es) | 2005-10-14 | 2008-08-27 | Chugai Kabushiki Kaisha | Agentes para suprimir el dano a los islotes transplantados despues del transplante de islotes |
CN101330930B (zh) | 2005-10-21 | 2011-11-23 | 中外制药株式会社 | 心脏病治疗剂 |
US8679490B2 (en) | 2005-11-07 | 2014-03-25 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus VH/VL hypervariable sequences |
WO2007064919A2 (en) | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
AU2007212147A1 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Medimmune, Llc | Protein formulations |
MX2008011874A (es) | 2006-03-17 | 2009-01-07 | Biogen Idec Inc | Composiciones estabilizadas de polipeptidos. |
AU2007227963A1 (en) | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Agonist antibody to human thrombopoietin receptor |
MX2008012146A (es) | 2006-03-28 | 2008-10-03 | Biogen Idec Inc | Anticuerpos anti-receptor 1 de factor de crecimiento tipo insulina (igf-1r) y uso de los mismos. |
AU2007232873B2 (en) | 2006-03-31 | 2014-02-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for controlling blood pharmacokinetics of antibodies |
CN105177091A (zh) | 2006-03-31 | 2015-12-23 | 中外制药株式会社 | 用于纯化双特异性抗体的抗体修饰方法 |
WO2007116962A1 (ja) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Osaka University | 筋再生促進剤 |
AR060871A1 (es) | 2006-05-09 | 2008-07-16 | Genentech Inc | Union de polipeptidos con supercontigos optimizados |
AR061571A1 (es) | 2006-06-23 | 2008-09-03 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto sal del acido toluenosulfonico de 4-{[6-cloro-3-({[(2- cloro-3-fluorofenil) amino]carbonil} amino)- 2- hidroxifenil]sulfonil] -1- piperazinacarbxilato de 1.1-dimetiletilo, composicion farmaceutica que lo comprende su uso para la fabricacion de un medicamento combinacion farmaceutica con un |
AR062223A1 (es) | 2006-08-09 | 2008-10-22 | Glycart Biotechnology Ag | Moleculas de adhesion al antigeno que se adhieren a egfr, vectores que los codifican, y sus usos de estas |
ME01786B (me) | 2006-08-14 | 2014-09-20 | Xencor Inc | Optimizovana antitela usmerena na cd19 |
US10118970B2 (en) | 2006-08-30 | 2018-11-06 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
DK2066349T3 (da) | 2006-09-08 | 2012-07-09 | Medimmune Llc | Humaniseret anti-cd19-antistoffer og anvendelse heraf i behandling af tumorer, transplantation og autoimmune sygdomme |
WO2008036688A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Xencor, Inc. | Optimized antibodies that target hm1.24 |
WO2008121160A2 (en) | 2006-11-21 | 2008-10-09 | Xencor, Inc. | Optimized antibodies that target cd5 |
CN100455598C (zh) | 2006-11-29 | 2009-01-28 | 中国抗体制药有限公司 | 功能人源化抗人cd20抗体及其应用 |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
WO2008091798A2 (en) | 2007-01-22 | 2008-07-31 | Xencor, Inc. | Optimized ca9 antibodies and methods of using the same |
EP2125893A2 (en) | 2007-01-23 | 2009-12-02 | Xencor, Inc. | Optimized cd40 antibodies and methods of using the same |
WO2008092117A2 (en) | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Xencor, Inc. | Immunoglobulins with modifications in the fcr binding region |
WO2008098115A2 (en) | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Xencor, Inc. | Optimized igf-1r antibodies and methods of using the same |
US8337854B2 (en) * | 2007-04-04 | 2012-12-25 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Monoclonal antibodies against dengue and other viruses with deletion in Fc region |
CL2008001071A1 (es) | 2007-04-17 | 2009-05-22 | Smithkline Beecham Corp | Metodo para obtener anticuerpo penta-especifico contra il-8/cxcl8, gro-alfa/cxcl1, gro-beta/cxcl2), gro-gama/cxcl3 y ena-78/cxcl5 humanas; anticuerpo penta-especifico; proceso de produccion del mismo; vector, hbridoma o celela que lo comprende; composicion farmceutica; uso para tratar copd, otras enfermedades. |
CN100592373C (zh) | 2007-05-25 | 2010-02-24 | 群康科技(深圳)有限公司 | 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法 |
EP3392273A1 (en) | 2007-05-30 | 2018-10-24 | Xencor, Inc. | Methods and compositions for inhibiting cd32b expressing cells |
WO2008145141A1 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Genmab A/S | Method for extending the half-life of exogenous or endogenous soluble molecules |
JP5506670B2 (ja) | 2007-06-25 | 2014-05-28 | エスバテック − ア ノバルティス カンパニー エルエルシー | 単鎖抗体の配列に基づくエンジニアリング及び最適化 |
PL2158315T3 (pl) | 2007-06-25 | 2016-10-31 | Sposoby modyfikowania przeciwciał i zmodyfikowane przeciwciała o ulepszonych właściwościach funkcjonalnych | |
WO2009026117A2 (en) | 2007-08-16 | 2009-02-26 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
JP2010538012A (ja) | 2007-08-28 | 2010-12-09 | バイオジェン アイデック マサチューセッツ インコーポレイテッド | Igf−1rの複数のエピトープに結合する組成物 |
EP2190480A4 (en) | 2007-08-28 | 2013-01-23 | Biogen Idec Inc | ANTI-IGR-1R ANTIBODIES AND ITS USES |
EP2031064A1 (de) | 2007-08-29 | 2009-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verfahren zur Steigerung von Proteintitern |
CA2698809C (en) | 2007-09-14 | 2023-10-17 | Amgen Inc. | Homogeneous antibody populations |
KR102339457B1 (ko) | 2007-09-26 | 2021-12-14 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체 정상영역 개변체 |
CN106519025B (zh) | 2007-09-26 | 2021-04-23 | 中外制药株式会社 | 利用cdr的氨基酸取代来改变抗体等电点的方法 |
RU2505603C2 (ru) | 2007-09-26 | 2014-01-27 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Антитело против рецептора il-6 |
JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
WO2009072604A1 (ja) | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 抗nr10抗体、およびその利用 |
PT2808343T (pt) | 2007-12-26 | 2019-09-04 | Xencor Inc | Variantes fc com ligação alterada a fcrn |
EP2235064B1 (en) | 2008-01-07 | 2015-11-25 | Amgen Inc. | Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects |
CA2713981C (en) | 2008-02-08 | 2016-11-01 | Medimmune, Llc | Anti-ifnar1 antibodies with reduced fc ligand affinity |
CN101343319B (zh) * | 2008-04-10 | 2012-05-09 | 中国人民解放军第三军医大学 | 抗登革病毒e蛋白的单克隆抗体、制备方法及其应用 |
SI2275443T1 (sl) | 2008-04-11 | 2016-03-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-vezavna molekula, ki se je sposobna ponovljivo vezati na dve ali več antigenskih molekul |
PT3190128T (pt) | 2008-09-17 | 2019-02-07 | Xencor Inc | Composições e métodos para tratar distúrbios mediados pela ige |
CN110317272A (zh) | 2008-10-14 | 2019-10-11 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 免疫球蛋白变体及其用途 |
JP5717624B2 (ja) | 2009-03-19 | 2015-05-13 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
US20120071634A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-03-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody Constant Region Variant |
EP2233500A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-29 | LFB Biotechnologies | Optimized Fc variants |
GB0914691D0 (en) | 2009-08-21 | 2009-09-30 | Lonza Biologics Plc | Immunoglobulin variants |
WO2011037158A1 (ja) | 2009-09-24 | 2011-03-31 | 中外製薬株式会社 | 抗体定常領域改変体 |
US8362210B2 (en) | 2010-01-19 | 2013-01-29 | Xencor, Inc. | Antibody variants with enhanced complement activity |
JP2013518606A (ja) | 2010-02-09 | 2013-05-23 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | 新規使用 |
EP2543730B1 (en) | 2010-03-04 | 2018-10-31 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody constant region variant |
TWI667346B (zh) | 2010-03-30 | 2019-08-01 | 中外製藥股份有限公司 | 促進抗原消失之具有經修飾的FcRn親和力之抗體 |
CN105585630B (zh) | 2010-07-29 | 2020-09-15 | Xencor公司 | 具有修改的等电点的抗体 |
CN108715614A (zh) | 2010-11-30 | 2018-10-30 | 中外制药株式会社 | 与多分子的抗原重复结合的抗原结合分子 |
ES2644236T3 (es) * | 2010-12-14 | 2017-11-28 | National University Of Singapore | Anticuerpo humano monoclonal con especificidad para el virus Dengue serotipo 1 E proteína y usos de la misma |
EP2662385A4 (en) | 2011-01-07 | 2015-11-11 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | METHOD FOR IMPROVING THE PHYSICAL PROPERTIES OF ANTIBODIES |
WO2012132067A1 (ja) | 2011-03-30 | 2012-10-04 | 中外製薬株式会社 | 抗原結合分子の血漿中滞留性と免疫原性を改変する方法 |
CN112812184A (zh) | 2011-02-25 | 2021-05-18 | 中外制药株式会社 | FcγRIIb特异性Fc抗体 |
HUE049154T2 (hu) | 2011-05-04 | 2020-09-28 | Omeros Corp | Készítmények a MASP-2-függõ komplement-aktiválás gátlására |
US9738707B2 (en) | 2011-07-15 | 2017-08-22 | Biogen Ma Inc. | Heterodimeric Fc regions, binding molecules comprising same, and methods relating thereto |
KR102143331B1 (ko) | 2011-09-30 | 2020-08-11 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항원의 소실을 촉진시키는 항원 결합 분자 |
US10024867B2 (en) | 2011-09-30 | 2018-07-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Ion concentration-dependent binding molecule library |
TW201326209A (zh) | 2011-09-30 | 2013-07-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 具有促進抗原清除之FcRn結合域的治療性抗原結合分子 |
SG11201402750SA (en) | 2011-11-30 | 2014-10-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Drug containing carrier into cell for forming immune complex |
KR102219987B1 (ko) | 2012-02-24 | 2021-02-25 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | FcγRIIB를 매개로 항원의 소실을 촉진하는 항원 결합 분자 |
BR112014024612A2 (pt) | 2012-04-02 | 2021-06-08 | Univ North Carolina Chapel Hill | ácido nucleico, polipeptídeo, glicoproteína e quimérica, epítopo de vírus da dengue, partícula semelhante a flavivírus quimérico (vlp), flavivírus quimérico, e métodos in vitro para identificar um anticorpo neutralizante e para identificar uma composição imunogênica contra um vírus da dengue |
WO2013166099A1 (en) | 2012-05-01 | 2013-11-07 | Glaxosmithkline Llc | Novel antibodies |
WO2013173348A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | The Usa, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services | Cross-reactive antibodies against dengue virus and uses thereof |
JPWO2013180201A1 (ja) | 2012-05-30 | 2016-01-21 | 中外製薬株式会社 | 会合化した抗原を消失させる抗原結合分子 |
KR20240095484A (ko) | 2012-05-30 | 2024-06-25 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 표적 조직 특이적 항원 결합 분자 |
SG11201408646VA (en) | 2012-07-06 | 2015-01-29 | Genmab Bv | Dimeric protein with triple mutations |
ES2859574T3 (es) * | 2012-08-07 | 2021-10-04 | Massachusetts Inst Technology | Anticuerpos de antivirus del dengue y usos de los mismos |
TWI766493B (zh) | 2012-08-24 | 2022-06-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | FcγRIIb特異性Fc區域變異體 |
US9701759B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-07-11 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
CN105051064A (zh) | 2013-01-24 | 2015-11-11 | 葛兰素史克知识产权开发有限公司 | 抗TNF-α抗原结合蛋白 |
US20160031985A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-02-04 | Katherine S. Bowdish | Charge-engineered antibodies or compositions of penetration-enhanced targeting proteins and methods of use |
WO2014145806A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
WO2014163101A1 (ja) * | 2013-04-02 | 2014-10-09 | 中外製薬株式会社 | Fc領域改変体 |
US10047156B2 (en) | 2013-05-17 | 2018-08-14 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Anti-CXCL1, CXCL7 and CXCL8 antibodies and their applications |
JP6567506B2 (ja) | 2013-05-31 | 2019-08-28 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | 低下した又はサイレント化したエフェクター機能を持つヘテロ多量体 |
KR102356951B1 (ko) | 2014-02-11 | 2022-01-27 | 비스테라, 인크. | 뎅기열 바이러스에 대한 항체 분자 및 그의 용도 |
SG10201807826XA (en) | 2014-02-11 | 2018-10-30 | Massachusetts Inst Technology | Novel full spectrum anti-dengue antibody |
GB201413086D0 (en) | 2014-07-23 | 2014-09-03 | Imp Innovations Ltd And Inst Pasteur | Methods |
KR20180054923A (ko) * | 2014-12-19 | 2018-05-24 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항-마이오스타틴 항체, 변이체 Fc 영역을 함유하는 폴리펩타이드, 및 사용 방법 |
US9969800B2 (en) | 2015-02-05 | 2018-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | IL-8 antibodies |
CA2976236A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Research Development Foundation | Engineered immunoglobulin fc polypeptides displaying improved complement activation |
CN107531779B (zh) * | 2015-03-17 | 2021-04-13 | 新加坡科技研究局 | 血清型交叉反应性登革热中和抗体和其用途 |
US10940126B2 (en) | 2015-07-03 | 2021-03-09 | Camilla Svensson | Inhibition of IL-8 in the treatment of pain and/or bone loss |
WO2017046994A1 (en) | 2015-09-18 | 2017-03-23 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Il-8-binding antibodies and uses thereof |
GB201610162D0 (en) | 2016-06-10 | 2016-07-27 | Imp Innovations Ltd And Inst Pasteur | Methods |
TW201815821A (zh) | 2016-07-18 | 2018-05-01 | 美商再生元醫藥公司 | 抗茲卡病毒抗體及使用方法 |
TWI693940B (zh) | 2016-08-05 | 2020-05-21 | 日商中外製藥股份有限公司 | Il-8相關疾病之治療用或預防用組成物 |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
-
2016
- 2016-09-16 SG SG10201607778XA patent/SG10201607778XA/en unknown
-
2017
- 2017-09-15 KR KR1020217028717A patent/KR20210112418A/ko not_active IP Right Cessation
- 2017-09-15 BR BR112019004770A patent/BR112019004770A2/pt unknown
- 2017-09-15 EP EP17851188.7A patent/EP3512879A4/en active Pending
- 2017-09-15 JP JP2019514822A patent/JP6913161B2/ja active Active
- 2017-09-15 IL IL265290A patent/IL265290B2/en unknown
- 2017-09-15 WO PCT/SG2017/050465 patent/WO2018052375A1/en unknown
- 2017-09-15 MY MYPI2019001063A patent/MY194289A/en unknown
- 2017-09-15 SG SG10202103171PA patent/SG10202103171PA/en unknown
- 2017-09-15 PE PE2019000518A patent/PE20190733A1/es unknown
- 2017-09-15 CA CA3036505A patent/CA3036505A1/en active Pending
- 2017-09-15 RU RU2019110752A patent/RU2758596C2/ru active
- 2017-09-15 TW TW106131859A patent/TWI714805B/zh active
- 2017-09-15 MX MX2019003057A patent/MX2019003057A/es unknown
- 2017-09-15 SG SG11201901684XA patent/SG11201901684XA/en unknown
- 2017-09-15 CN CN201780056694.2A patent/CN109790217B/zh active Active
- 2017-09-15 TW TW110102784A patent/TW202124431A/zh unknown
- 2017-09-15 KR KR1020197009118A patent/KR102301948B1/ko active IP Right Grant
- 2017-09-15 US US16/333,736 patent/US10604561B2/en active Active
- 2017-09-15 CN CN202310300605.1A patent/CN116375853A/zh active Pending
- 2017-09-15 TW TW112108742A patent/TW202348624A/zh unknown
- 2017-09-15 IL IL306084A patent/IL306084A/en unknown
- 2017-09-15 AR ARP170102564A patent/AR109536A1/es unknown
- 2017-09-15 AU AU2017326922A patent/AU2017326922B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-05 PH PH12019500485A patent/PH12019500485A1/en unknown
- 2019-03-13 CL CL2019000640A patent/CL2019000640A1/es unknown
- 2019-03-15 EC ECSENADI201918654A patent/ECSP19018654A/es unknown
- 2019-03-15 MX MX2023009084A patent/MX2023009084A/es unknown
- 2019-03-15 CO CONC2019/0002482A patent/CO2019002482A2/es unknown
- 2019-06-10 US US16/435,979 patent/US10844113B2/en active Active
-
2020
- 2020-10-08 US US17/066,092 patent/US11780908B2/en active Active
-
2021
- 2021-07-09 JP JP2021113980A patent/JP7390336B2/ja active Active
-
2023
- 2023-08-10 JP JP2023130579A patent/JP2023145788A/ja active Pending
- 2023-08-22 US US18/453,418 patent/US20240018219A1/en active Pending
-
2024
- 2024-04-17 AU AU2024202535A patent/AU2024202535A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2008114841A (ru) * | 2005-09-16 | 2009-10-27 | Сентро Де Инхеньерия Хенетика И Биотекнолохия (Cu) | Фармацевтическая композиция, способная индуцировать защитный иммунный ответ против вируса денге, содержащая капсидный белок этого вируса |
RU2008125077A (ru) * | 2005-11-22 | 2009-12-27 | Сентро Де Инхеньериа Хенетика И Биотекнолохия (Cu) | Способы и белки для профилактического и/или терапевтического лечения инфекций, вызванных четырьмя серотипами вируса денге и другими флавивирусами |
WO2010043977A2 (en) * | 2008-10-13 | 2010-04-22 | Institute For Research In Biomedicine | Dengue virus neutralizing antibodies and uses thereof |
WO2013089647A1 (en) * | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Agency For Science, Technology And Research | Binding molecules against dengue virus and uses thereof |
WO2015089492A2 (en) * | 2013-12-13 | 2015-06-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Dna antibody constructs and method of using same |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2758596C2 (ru) | Антитела к вирусу денге, полипептиды, содержащие варианты fc-областей, и способы их применения | |
US11359009B2 (en) | Anti-myostatin antibodies and methods of use | |
JP7508368B2 (ja) | ジカウイルスに対して交差反応性を有する抗デングウイルス抗体および使用方法 | |
CN113950483A (zh) | 抗hla-dq2.5抗体 | |
RU2811697C2 (ru) | Антитела к вирусу денге, обладающие перекрестной реактивностью с вирусом зика | |
NZ792259A (en) | Anti-dengue virus antibodies, polypeptides containing variant Fc regions, and methods of use |