KR20140095479A

KR20140095479A - 비염의 치료

Info

Publication number: KR20140095479A
Application number: KR1020147011705A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 바-오르
Original assignee: 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date: 2011-10-28
Filing date: 2012-10-26
Publication date: 2014-08-01
Also published as: IL231092B; JP2017190347A; EA201490737A1; US20210145923A1; EP2771007A4; WO2013063413A1; US20140294738A1; CN103841974A; EP2771007A1; MX2014003860A; JP2014532659A; AU2012328605B9; AU2012328605A1; AU2012328605B2; HK1198812A1; EP2771007B1; CA2846394A1; MX355446B; SG10201605205VA; BR112014008036A2

Abstract

본 발명은 비염을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 아스파르트산 및 알라닌의 아미노산 곁사슬을 갖는 디케토피페라진(DA-DKP)을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 또한 본 발명은 DA-DKP를 포함하는 조성물을 제공한다.

Description

비염의 치료{Treatment of Rhinitis}

본 발명은 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 그 방법은 아스파르트산(aspartic acid)과 알라닌(alanine)의 아미노산 곁사슬들을 갖는 디케토피페라진(diketopiperazine)(DA-DKP)을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 DA-DKP을 포함하는 약학적 제품을 제공한다.

<관련출원의 전후 참조>

본 출원은 2011년 10월 28일에 출원된 미국 가출원 제 61/552,508 및 2011년 11월 17일에 출원된 미국 가출원 제 61/561,215에 대한 우선권을 주장한다. 각 미국 가출원의 전체 개시 사항은 본 명세서에 참조로서 축합된다.

비염은 바이러스, 세균 또는 자극물에 의한 코의 점막에서의 만성 또는 급성 염증에 의해 발생한다. 염증은 일반적으로 콧물, 코막힘(nasal congestion) 및 후비루(post-nasal drip)를 일으키면서,과도한 양의 점액질 생산을 야기한다 . 비염은 미국에서만 5000 만명 이상의 사람들에게 영향을 주는 것으로 보고된다.

비염에는 감염성 비염, 알레르기성 비염 및 비알레르기성 비염을 포함하여 여러 종류가 있다. 감염성 비염은 바이러스나 세균 감염에 의해 발생한다. 감염성 비염의 종류로써 감기와 축농증이 있다.

알레르기성 비염은 전 세계 사람들의 20 % 이상에서 발생하는데 유병률은 매년 증가하고 있다. 알레르기성 비염은 사회 생활, 수면, 학교 및 직장에서 문제를 야기한다. 환자의 삶의 질은 비염의 정도와 지속 시간에 의해 달라질 수 있다. 알레르기성 비염은 먼지나 꽃가루와 같은 실내외의 알레르기항원(allergen)에 대응한전염증성(proinflammatory) 면역 반응이다 . 증상은 일년 내내 발생하거나 그 해의특정한 시기, 보통 봄, 여름 또는 가을에 나타날 수 있다. ARIA(Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) 가이드라인은 알레르기항원 회피, 환자 교육, 약물 요법 및 알레르기 항원 특이적 면역 요법으로써 알레르기 성 비염의 관리를 설명하고 있다. 약물 요법의 경우, ARIA는 현재 중등도 이상의 고질적질환에 대해 비강내 2 세대 H1-항히스타민 및 비강내 코르티코스테로이드(corticosteroid)의 처치를 권장한다. Bousquet등의 2001년 논문(Bousquet et al., J. Allergy Clin.Immunol., 108(Suppl 5):S147-334, 2001) 및 2008년 논문(Bousquet et al., Allergy, 63(Suppl. 86):8-160, 2008)을 참조한다.

비알레르기성 비염은 알레르기 항원이나 병원체에 의해서 촉발되는 것이 아닌 비염이다. 이 비알레르기성 비염에 대해서는 여전히 밝혀야 할 많은 것이 있지만, 그것의 트리거(trigger)는 코의 내벽에서 혈관의 팽창을 일으켜 부기 및 드레이니지(drainage)를 야기하는 것으로 생각된다 . 비알레르기성 비염의 종류로는 혈관운동성, 자율신경성, 호르몬성, 약물유발성, 위축성 및 미각성비염 그리고 약물성 비염등이 있다. 혈관운동성 비염의 트리거로는 냄새, 연기(fume), 연기(smoke), 먼지, 온도 변화등이 있으며, 혈관운동성 비염은 알레르기성 비염과 함께 나타날 수 있다. 약물성 비염은 국소소염제의 장시간 사용으로 인해 다시 코막힘이 야기된 상태이다.

본 발명의 일실시예는 아스파르트산(aspartic acid)과 알라닌(alanine)의 아미노산 곁사슬들을 갖는 디케토피페라진(diketopiperazine)을 포함하는 약학적 조성물(DA-DKP)의 유효량을 이를 필요로 하는 동물에 투여함으로써 비염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하나의 관점에서 비염은 알레르기성 비염이다 .

하나의 관점에서, 조성물 내 DA-DKP의 유효량은 하루당 약 100μg 내지 약 3000μg이다. 다른 관점에서, 조성물 내 DA-DKP의 유효량은 하루에 약 500μg 내지 약 1500μg이다.

또 다른 관점에서, DA-DKP를 포함하는 조성물의 투여는 비염 진단 후 24 시간 내에 개시된다. 또 다른 관점에서, DA-DKP를 포함하는 조성물의 투여는 하나 이상의 비염의 초기 징후가 나타나는 경우, 즉 비염으로 진행될 하나의 소인이 나타난 경우 개시된다. 하나 이상의 비염의 초기 징후는 비루, 코막힘, 코가려움 및 재채기일 수 있다.

방법의 또 다른 측면에 있어서 , DA-DKP는 인간 혈청 알부민 조성물의 용액 에서 알부민을 제거하여 준비되는 조성물이다. 예를들어, 제거하는 단계(step)는 분리 방법에 의해 인간 혈청 알부민 조성물을 처리함으로써 수행 할 수있다. 이러한 분리 방법은 한외여과(ultrafilteration), 자당 기울기 원심분리(sucrose gradient centrifugation), 크로마토그래피(chromatography), 염 침전(salt precipitation), 그리고 음파처리(sonication)를 포함할 수 있다. 게다가, 제거하는 단계는 인간 혈청 알부민 조성물이 알부민을 유지시키는 분획분자량의 한외여과막을 통과하고, 남은 분획물은 DA-DKP를 포함하는것 일 수있다. 한 측면에서, 한외여과 막은 50kDa 이하의 분획분자량(a molecular weight cutoff)을 가진다. 또 다른 측면에서, 한외여과 막은 분자량이 40kDa 보다 작고, 10kDa 보다 작고, 5kDa 보다 작고, 3kDa 보다 작은 분획분자량을 가진다.

또 다른 측면에서, DA-DKP를 포함하는 조성물은 비염을 치료하기에 적합한 제 2의 약물과 함께 조합하여 투여된다. 예를들어, 제 2의 약물은 항히스타민제(antihistamines), 완화제(decongestants), 항염증제(anti-inflammatories), 비만세포 안정화제(mast cell stabilizers), 류코트리엔 조절제(leukotriene modifiers) 및 IgE 차단제(IgE blockers)로부터 선택될 수 있다 .

본 발명의 또 다른 실시예는 코로의 흡입(inhalation), 취입(insufflation) 및 비강 투여(nasal administration)로부터 선택되는 어느 한 경로로 투여를 위해 제형된 DA-DKP를 포함하는 조성물로 구성되는 약학적 제품에 관한 것이다. 하나의 관점에서, 흡입에 의해 투여될 수 있도록 제형된 DA-DKP를 포함하는 조성물은 취입기(insufflator), 분무기(nebulizer), 가압팩(pressurized pack), 스퀴즈병(squeeze bottle), 주사기, 점적기(dropper), 스프레이장치, 분무기장치(atomizer device) 및 에어로솔리저(aerosolizer)로부터 선택되는 어느 하나의 기구(device)에 포장된다. 하나의 관점에서, 가압팩은 디클로로디플루오로메탄(dichlorodifluoromethane), 트리클로로플루오로메탄(trichlorofluoromethane), 디클로로테트라플루오로에탄(dichlorotetrafluoroethane), 이산화탄소로부터 선택되는 어느 하나의 압축가스를 포함할 수 있다.

또 다른 약학적 제품의 측면에서, 흡입 또는 취입에 의해 투여될 수 있도록 제형된 DA-DKP를 포함하는 조성물은 DA-DKP를 포함하는 조성물과 파우더베이스(powder base)의 혼합분말(powder mix)을 포함한다. 하나의 측면에서, 혼합분말은 캡슐(capsule), 카트리지(cartridge), 젤라틴팩(gelatin pack) 및 블리스터팩(blister pack)으로부터 선택되는 어느 하나의 제형(dosage form)일 수 있다. 그 혼합분말은 흡입기(inhalator), 취입기(insufflator), 계량투여량흡입기(metered-dose inhaler)로부터 선택되는 어느 하나의 기구에 의해 전달될 수 있다.

또 다른 약학적 제품의 측면에서, 비강 투여를 위해 제형된 DA-DKP를 포함하는 조성물은 방울(drop) 또는 스프레이(spray) 형태이다. 한 측면에서, DA-DKP를 포함하는 조성물은 조성물의 약 0.1%(w/v) 내지 약 10%(w/v)의 DA-DKP로 구성된다. 방울 또는 스프레이는 비강전달시스템 내에 포함될 수 있다. 하나의 측면에서, 비강전달시스템은 분무 장치(atomizing device)를 포함한다. 하나의 측면에서, 분무장치는 병(bottle) 및 펌프(pump)를 포함한다. 하나의 바람직한 측면에서, 펌프는 정량(metered dose) 펌프이다. 정량 펌프는 DA-DKP를 포함하는 조성물의 특정한 부피를 비강으로 전달할 수 있다. 하나의 관점에서 정량 펌프는 펌프당 DA-DKP를 포함하는 조성물의 약 0.15 ml 부피를 비강으로 전달할 수 있다. 또 다른 약학적 제품은 분산제(dispersing agent), 용해제(solubilizing agent) 및 서스펜션화제(suspending agent)로부터 선택되는 하나 이상의 작용제(agent)를 포함하는 수성(aqueous) 또는 비수성베이스(non-aqueous base)를 더 포함한다.

또 다른 약학적 제품의 측면에서, DA-DKP를 포함하는 조성물은 연고, 젤 및 크림으로부터 선택되는 어느 하나의 형태로 비강 투여를 위해 제형된다. 하나의 측면에서, 약학적 제품은 동물성 지방, 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 녹말(starch), 트래거캔스(tragacanth), 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 실리콘, 벤토나이트(bentonite), 규산(silicic acid), 탈크(talc), 산화아연(zinc oxide) 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 첨가제를 더 포함한다. 또 다른 측면에서, 약학적 제품은 흡수 또는 투과 촉진제를 더 포함한다. 또 다른 관점에서, 약학적 제품은 코에서 DA-DKP를 포함하는 조성물의 체류 시간을 증가시키는 농조화제(thickening agent) 또는 점도증강제(viscosity enhancer)를 더 포함한다. 또 다른 측면에서, 약학적 제품은 약학적으로 허용되는 담체(carrier)를 더 포함한다.

또 다른 약학적 제품의 측면에서, DA-DKP는 인간 혈청 알부민 조성물의 용액 에서 알부민을 제거하여 준비되는 조성물에 있다. 예를들어, 제거하는 단계(step)는 분리 방법에 의해 인간 혈청 알부민 조성물을 처리함으로써 수행할 수 있다. 이러한 분리 방법은 한외여과(ultrafilteration), 자당 기울기 원심분리(sucrose gradient centrifugation), 크로마토그래피(chromatography), 염 침전(salt precipitation), 그리고 음파처리(sonication)를 포함할 수 있다. 아울러, 제거하는 단계는 인간 혈청 알부민 조성물이 알부민을 유지시키는 분획분자량의 한외여과막을 통과하고, 그렇게 만들어진 분획물은 DA-DKP를 포함하는 것일 수 있다. 한 측면에서, 한외여과 막은 50kDa 이하의 분획분자량(a molecular weight cutoff)을 가진다. 또 다른 측면에서, 한외여과 막은 분자량이 40kDa 보다 작고, 10kDa 보다 작고, 5kDa 보다 작고, 3kDa 보다 작은 분획분자량을 가진다.

본 발명은 비염, 감염성 비염, 아레르기 성 비염과 비 알레르기 성 비염에 제한되지 않은 비염을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 DA-DKP를 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 코로의 흡입(inhalation), 취입(insufflation) 및 비강 투여(nasal administration)과 같은 루트에 의해 코로 투여를 위해 제형된 약학적 제품을 제공한다. 조성물은 DA-DKP를 포함하는 조성물로 구성된다.

알레르기성 비염은 먼지나 꽃가루 같은 옥외 또는 실내 알레르기 항원에 대한 염증성 면역 반응이다. 비알레르기성 비염은 알레르기 항원이나 병원체에 의해 발생되지 않는 비염이다. 비알레르기성 유형은 혈관 운동성(vasomotor), 자율 신경계의(autonomic), 호르몬의(hormonal), 약물 유발된(drug-induced), 위축성의(atrophic)과 미각성의(gustatory) 비염과 약물성 비염(rhinitis medicamentosa)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

비염을 치료하기 위해, DA-DKP로 구성되는 조성물은 치료를 필요로 하는 동물에 투여된다. 바람직하게는, 동물은 토끼, 염소, 개, 고양이, 말 또는 인간과 같은 포유 동물이다. 가장 바람직하게는, 동물은 인간이다.

유효한 제형은(dosage forms), 본 발명의 조성을 위한 투약 방식과 정량(다시말해, DA-DKP를 포함하는 조성물과 아래에 설명된 것과 같이 <5000MW 분획과 같은 DA-DKP의 여과액으로 구성되는 조제용 물질은 이 명세서에서 제공된 지침을 사용함으로써 실험적으로 결정될 수 있을 것이다. 투여량은 치료 되는 특정 질환이나 상태, 병이나 상태의 심각성에 의해 변하고, 투여 경로는 동물, 나이, 동물의 크기와 종, 그리고 의학과 수의학 분야에 알려진 요인들에 따라 달라질 수 있다고 당업자에게 생각되고 있다. 보통, 본 발명의 화합물의 적절한 1일 투여량은 최소의 치료 효과를 생산하는 최소의 투여량의 조성물 양일 것이다. 그러나, 1일 투여량은 올바른 의학적 판단 범위 내에서 주치의 또는 수의사에 의해 결정될 것이다. 원하는 경우, 효과적인 1일 투여량은 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 둘, 셋 , 넷, 다섯, 여섯 이상의 분할 투여량으로 나누어 투여될 수 있다. 화합물의 투여는 받아들일 수 있는 응답이 달성될 때까지 계속되어야 한다. 그러한 받아들일 수 있는 응답은 예를들어 비염의 증상이 줄어들때 및/또는 비염의 증상이 더이상 발견되지 않을때까지일 것이다.

이 발명의 조성(composition)은 약 10μM, 약 20μM, 약 30μM, 약 40μM, 약 50μM, 약 60μM, 약 70μM, 약 80μM, 약 90μM, 약 100μM, 약 110μM, 약120μM, 약 130μM, 약 140μM, 약 150μM, 약 160μM, 약 170μM, 약 180μM, 약 190μM, 약 200μM, 약 210μM, 약 220μM, 약 230μM, 약 240μM, 약 240, 약 250μM, 약 260μM, 약 270μM, 약 280μM, 약 290μM, 약 300μM, 약 310μM, 약 320μM, 약 330μM, 약 340μM, 약 350μM, 약 360μM, 약 370μM, 약 380μM, 약 390μM, 또는 약 400μM의 하단 지점(a lower end point)의 농도 범위의 DA-DKP를 갖는 약학적 용제일 수 있다. 이 발명의 조성(composition)은 약 600μM, 약 580μM, 약 570μM, 약 560μM, 약 550μM, 약 540μM, 약 530μM, 약 520μM, 약 510μM, 약 500μM, 약 490μM, 약 480μM, 약 470μM, 약 460μM, 약 450μM, 약 440μM, 약 430μM, 약 420μM, 약 410μM, 약 400μM, 약 390μM, 약 380μM, 약 370μM, 약 360μM, 약 350μM, 약 340μM, 약 330μM, 약 320μM, 약 310μM, 약 300μM,약 290μM, 약 280μM, 약 270μM, 약 260μM, 약 250μM, 약 240μM, 약 230μM, 약 220μM, 약 210μM, 또는 약 200μM의 상단 지점(an upper endpoint)의 농도 범위의 DA-DKP를 갖는 약학적 용제일 수 있다.

비염 치료를 위한 본 발명의 조성물 내의 DA-DKP의 효과적인 양은 약 10㎍, 약 15㎍, 약 20㎍, 약 25㎍, 약 30㎍, 약 35㎍, 약 40㎍, 약 45㎍, 약 50㎍, 약 55㎍, 약 60㎍, 약 65㎍, 약 70㎍, 약 75㎍, 약 80㎍, 약 85㎍, 약 90㎍, 약 95㎍, 약 100㎍, 약 110㎍, 약 120㎍, 약 130㎍, 약 140㎍, 약 150㎍, 약 160㎍, 약 170㎍, 약 180㎍, 약 190㎍, 약 200㎍, 약 210㎍, 약 220㎍, 약 230㎍, 약 240㎍, 약 250㎍, 약 260㎍, 약 270㎍, 약 280㎍, 약 290㎍, 약 300㎍, 약 310㎍, 약 320㎍, 약 330㎍, 약 340㎍, 약 350㎍, 약 360㎍, 약 370㎍, 약 380㎍, 약 390㎍, 약 400㎍, 약 425㎍, 약 450㎍, 약 475㎍, 또는 약 500㎍의 하단지점(a lower end point)의 범위일 수 있다. 비염 치료를 위한 본 발명의 조성물 내의 DA-DKP의 효과적인 양은 약 500㎍, 약 490㎍, 약 480㎍, 약 460㎍, 약 450㎍, 약 440㎍, 약 430㎍, 약 420㎍, 약 410㎍, 약 400㎍, 약 390㎍, 약 380㎍, 약 370㎍, 약 360㎍, 약 350㎍, 약 340㎍, 약 330㎍, 약 320㎍, 약 310㎍, 약 300㎍, 약 290㎍, 약 280㎍, 약 270㎍, 약 260㎍, 약 250㎍, 약 240㎍, 약 230㎍, 약 220㎍, 약 210㎍, 약 200㎍, 약 190㎍, 약 180㎍, 약 170㎍, 약 160㎍, 약 150㎍, 약 140㎍, 약 130㎍, 약 120㎍, 약 110㎍, 약 100㎍, 약 90㎍, 약 80㎍, 약 70㎍, 약 60㎍, 약 50㎍, 약 40㎍, 약 30㎍, 또는 약 20㎍의 상단지점(an upper end point)의 범위일 수 있다.

아울러 DA-DKP를 포함하는 조성물이 스프레이 조성물이나 제형 및/또는 점액 조성물(drop composition) 또는 제형으로 투여되는 때, 유효한 용량은 약 0.01%( 중량/부피(w/v)), 약 0.02 %(w/v), 약 0.03 %(w/v), 약 0.04 %(w/v), 약 0.05 %(w/v), 약 0.06 %(w/v), 약 0.07 %(w/v), 약 0.08 %(w/v), 약 0.09 %(w/v), 약 0.10 %(w/v), 약 0.11 %(w/v), 약 0.12 %(w/v), 약 0.13 %(w/v), 약 0.14 %(w/v), 약 0.15 %(w/v), 약 0.16 %(w/v), 약 0.17 %(w/v), 약 0.18 %(w/v), 약 0.19 %(w/v), 약 0.20 %(w/v), 약 0.25 %(w/v), 약 0.30 %(w/v), 약 0.35 %(w/v), 약 0.40 %(w/v), 약 0.45 %(w/v), 0.50 %(w/v)의 하단지점(a lower end point)의 범위일 수 있다. 가장 바람직하게는 약 0.1 %(w/v)이다. 또한, DA-DKP를 포함하는 조성물이 스프레이 조성물이나 제형 및/또는 점액 조성물(drop composition) 또는 제형으로 투여되는 때, 유효한 용량은 약 10.0%(w/v), 약 9.0%(w/v), 약 8.0%(w/v), 약 7.0%(w/v), 약 6.0%(w/v), 약 5.0%(w/v), 약 4.0%(w/v), 약 3.0%(w/v), 약 2.0%(w/v), 약 1.0%(w/v), 약 0.95%(w/v), 약 0.90%(w/v), 약 0.85%(w/v), 약 0.80%(w/v), 약 0.75%(w/v), 약 0.70%(w/v) 약 0.65%(w/v), 약 0.60%(w/v), 약 0.55%(w/v)의 상단지점(an upper end point)의 범위일 수 있다.

DA-DKP를 포함하는 조성물의 투여는 비염의 진단 후 24 시간 이내에 시작될 수 있다. DA-DKP를 포함하는 조성물의 투여는 하나 이상의 비염의 초기 징후 , 또는 비염을 발병시키는 소인의 발견시에 시작될 수 있다. 비염의 초기 증상은 비루(torhinorrhea), 코 막힘 , 코 가려움과 재채기를 포함 하나 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 화합물(다시말하면, DA-DKP를 포함하는 조성물과 아래에 설명된 것과 같이 <5000MW 분획과 같은 DA-DKP의 여과액으로 구성되는 조제용 물질)은, 치료를 위해 동물 환자에게 경구, 비강, 비경구(예를들어, 정맥 내, 복강 내, 피하 또는 근육 내), 경피(transdermally), 안구 내 및 국소(협측 및 설하 포함)를 포함하는 투여의 어떠한 적절한 경로에 의하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따르면 어떠한 질병이나 치료가능한 조건을 위한 구강, 눈, 비강의 투여가 바람직하다. 특히 비강 투여가 바람직하다.

본 발명의 DA-DKP를 포함하는 조성물이 단독으로 투여될수 있는 반면, DA-DKP를 포함하는 조성물은 약학적 제제나 제품으로서 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체(carrier)와 선택적으로, 하나 또는 그 이상의 화합물, 약물 또는 물질과의 혼합물을 유효 구성요소로서 하나의 화합물이나 화합물들을 포함한다. 각각의 담체는 약제의 다른 구성요소와 호환이 되어야하고 동물에 해롭지 않아야한다는 의미에서 "허용가능"해야한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 당해 분야에 잘 알려져있다. 선택된 투여 경로에 관계없이, 본 발명의 DA-DKP를 포함하는 조성물은 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용 가능한 투여 형태로 제형화 된다. 예를 들어, 레밍턴의 약학의 과학(Remington's Pharmaceutical Sciences)을 참조한다.

경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 캡슐, 카세제(cachets), 알약(pills), 정제(tablets), 분말(powders), 과립(granules) 또는 수성 또는 비수성 액체 중의용액 또는 현탁액(suspension)으로서, 또는 수중유(oil-in-water) 또는 유중수형(water-in-oil), 또는 엘릭시르(elixir) 또는 시럽, 또는 (젤라틴(gelatin)과 글리세린(glycerin, 또는 자당(seucrose)와 아카시아와 같은 불활성 염(inert base)를 사용하는)캔디 등 유효 구성성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 미리 정해진 양을 포함하는 것일 수 있다. 본 발명의 제제는 또한 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트(paste)로서 투여될 수 있다.

경구 투여(캡슐, 정제, 알약, 당의정(dragee), 분말, 과립 및 기타 이와동일한 것)를 위한 본 발명의 고체투여 형태에서, 그 활성 성분은(즉, DA-DKP를 포함하는 조성물 및 아래에 설명된 <5000MW 분획물과 같은 DA-DKP의 여과액을 포함하는 제제) 소디움 시트레이트(sodium citrate) 또는 디칼슘 포스페이트(dicalcium phosphate)와 같은 약학적으로 허용가능한 하나 이상의 담체 및/또는 다음의 어느 것과 혼합된다: (1) 전분(starch), 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨(mannitol) 및/또는 규산(silicic acid)와 같은 충전제(filler) 또는 증량제(extender); (2) 예컨대, 카르복시메틸셀룰로스(carboxymethylcellulose), 알긴산염(alginate), 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 수크로스 및/또는 아카시아와 같은 결합제(binder); (3) 글리세롤과 같은 보습제(humectant); (4) 아가-아가(agar-agar), 탄산칼슘(calcium carbonate), 감자 또는 타피오카(tapioka) 전분, 알긴산(alginic acid), 특정 규산염(silicate) 및 탄산나트륨(sodium carbonate) 등과 같은 붕해제; (5) 파리핀과 같은 솔루션지연제(solution retarding agent); (6) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 예를 들면, 세틸알콜(cetyl alcohol) 및 글리세롤 모노스터레이트(glycerol monosterate)와 같은 습윤제(wetting agent); (8) 카올린(kaolin) 및 벤토나이트점토(bentonite clay) 같은 흡수제; (9) 예컨대 탈크(talc), 칼슘 스테아레이트(calcium stearate), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 고체 폴리에틸렌글리콜(solid polyethylene glycol), 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate) 및 이들의 혼합물 같은 윤활제; (10) 착색제. 캡슐, 정제, 알약의 경우, 약학적조성물은 또한 완충제(buffering agent)를 포함 할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol) 및 이의 유사물 뿐 아니라 락토스 또는 우유당(milk sugar)과 같은 부형제를 사용한 연질 및 경질 젤라틴 캡슐(soft and hard-filled gelatin capsule)에서 충전제로 사용될 수 있다.

정제는 하나 이상의 부속 성분(ingredient)과 선택적으로 압축(compression) 또는 성형(molding)함으로써 제조 될 수있다. 압축 정제는 결합제(예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(hydroxypropylmethyl cellulose)), 윤활제, 불활성 희석제(inert diluent), 방부제(preservative), 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트(sodium starch glycolate) 또는 가교된 나트륨 카르복시 메틸셀룰로스(cross-linked sodium carboxymethyl cellulose)), 계면 활성제(surface-active agent) 또는 분산제를 사용하여 제조 될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 적신 분말화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조 될 수있다.

정제 및 예컨대 당의정, 캡슐, 환약 및 과립과 같은 본 발명의 약학적 조성물의 다른 고체 투여 형태는 선택적으로 약조제기술분야에서 잘 알려진 장용성피복제(enteric coating) 및 다른 여타 피복제와 같은 피복제 및 쉘(shell)과 함께 획득되거나 제조될 수 있다. 이들은 이를 테면 원하는 방출 특성을 제공하기 위해 다양한 비율로 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose)를 사용하거나 다른 고분자매트릭스(polymer matrix), 리포좀(liposome) 및 마이크로스피어(microsphere)를 사용하여 그 활성 성분을 천천히 조절된 형태로 방출하도록 제형될 수 있다. 이들은 일례로 박테리아-보류 필터(bacteria-retaining filter)를 통한 여과를 통해 멸균될 수 있다. 이 조성물들은 또한 선택적으로 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수 있으며, 또한 그 활성 성분을 위장관(gastrointestinal tract)의 단지, 또는 바람직하게, 특정 부분에서만, 선택적으로 지연 방식(delayed manner)으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립(embedding) 조성물의 예로는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 마이크로 캡슐화된 형태 일 수 있다 .

본 발명 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용 가능한 에멀젼(emulsion), 마이크로 에멀젼(microemulsion), 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분에 더하여, 액체 투여 형태는 예를 들면, 물 또는 다른 용제, 가용화제 및, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 1,3-부틸렌 글리콜(1,3-butylene glycol), 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유(germ oil), 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜(tetrahydrofuryl alcohol), 폴리에틸렌 글리콜과 솔비탄(sorbitan)의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물과 같은 유화제처럼 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.

불활성 희석제 이외에, 경구용 조성물은 또한 습윤제, 유화제(emulsifying agent) 및 서스펜션화제(suspending agent), 감미제, 향미료(flavoring agent), 착색료, 방향제(perfuming agent) 및 보존제 와 같은 보조제를 포함 할 수있다.

현탁액은, 활성 성분 이외에, 예를 들면, 에톡실레이티드 이소스테아릴 알코올(ethoxylated isostearyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 소르비톨(polyoxyethylene sprbitol) 및 솔비탄 에스테르(sorbitan ester), 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 알루미늄 메타히드록시드(aluminum metahydroxide), 벤토나이트(bentonite), 아가-아가 및 트라가칸트(tragacanth) 및 이들의 혼합물과 같은 현탁화제를 함유 할 수있다.

약학적 제제 및 제품은 흡입(inhalation), 취입(insufflation) 및 비강 투여(nasal administration)에 의한 주입에 적합한 것들을 포함한다. 흡입에 의한상부(코) 또는 하부 호흡기로의 투여를 위해, 본 발명의 DA-DKP를 포함하는 조성물은 취입기(insufflator), 분무기(nebulizer), 가압팩(pressurized pack) 및 에어로졸스프레이(aerosol spray)를 전달할 수 다른 간편한 수단들과 같은 흡입전달장치들에 의해 편리하게 전달된다. 가압팩은 디클로로디플루오로메탄(dichlorodifluoromethane), 트리클로로플루오로메탄(trichlorofluoromethane), 디클로로테트라플루오로에탄(dichlorotetrafluoroethane), 이산화탄소 또는 다른 적당한 기체 같은 적합한 압축가스(propellant)를 포함할 수 있다. 가압에어로졸(pressurized aerosol)의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다.

또 다른 대안으로, 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해, 조성물은 예를 들면, 본 발명의 DA-DKP를 포함하는 조성물과 락토오스 또는 전분과 같은 적절한 파우더베이스의 분말 혼합물과 같이 건조 분말의 형태를 취할 수 있다.

분말 조성물은 예를 들면, 캡슐 또는 카트리지, 또는 예를 들면, 젤라틴 또는 블리스터팩(blister pack)의 단위 투여 형태로 제공될 수 있는데 이로부터 분말은 흡입기(inhalator), 취입기(insufflator) 또는 계량투여량흡입기(metered-dose inhaler)의 도움으로 투여될 수 있다.

비강 투여를 위해, 본 발명의 화합물들은 점비약(nose drop)이나 플라스틱병 스프레이(plastic bottle spray) 또는 분무기(atomizer) 또는 계량투여량흡입기와 같은 액체스프레이 수단에 의해 투여 될 수있다. 액체 스프레이는 가압팩에서 편리하게 제공된다.

점비약(nose drop)은 하나 또는 그 이상의 분산제, 가용화제, 현탄제를 포함하는 수성 또는 비수성 염기로 제형화될 수 있다. 점액(drop)은 간단한 점안용 뚜껑을 덮은 병(eye dropper-capped bottle)이나 특수한 모양으로 만들어진 마개를 통해 액체 물질을 드롭방식(dropwise)으로 전달하기에 적당한 플라스틱 병에 의해 옮겨질 수 있다.

연고, 겔(gel) 및 크림 역시 본 발명의 DA-DKP를 포함하는 조성물의 비강 투여를 위해 사용될 수 있다. 활성 성분은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 요구되는 완충제 또는 추진제와 함께 무균 조건(sterile condition)하에서 혼합 될 수 있다. 연고, 크림 및 겔은 유효 성분 외에 동물 지방, 식물지방, 기름, 왁스, 파라핀, 녹말, 트래거컨스 고무(tragacanth), 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트(bentonites), 규산, 활석(talc), 산화 아연과 같은 부형제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 국소 투여 또는 경피(transdermal) 투여를 위한 본 발명의 화합물의 제형은 분말, 스프레이, 연고, 페이스트(paste), 크림, 로션, 젤, 용액, 패치(patch), 점액(drop) 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 무균 조건에서 약학적으로 허용 가능한 담체, 어떠한 요구될 수 있는 완충제 또는 추진제와 함께 혼합될 수 있다. 연고, 크림 및 겔은 유효 성분 외에 동물 지방, 식물지방, 기름, 왁스, 파라핀, 녹말, 트래거컨스 고무(tragacanth), 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트(bentonites), 규산, 활석(talc), 산화 아연과 같은 부형제 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 활성 성분에 추가하여, 분말 및 스프레이는, 락토스, 활석, 규산, 수산화 알루미늄, 칼슘 실리케이트(calsium silicates) 및 폴리아미드 분말과 같은 부형제 또는 이들물질의 혼합물을 포함할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 클로로플루오하이드로카본(chlorofluorohydrocarbons)와 부탄이나 프로판 같은 휘발성의 비치환 탄화수소(volatile unsubstitutde hydrocarbons)와 같은 알려진 추진제를 포함할 수 있다. 경피 패치는 신체에 본 발명의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점이 있다. 이러한 투여 형태는, 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 탄성 매트릭스 재료와 같은 적절한 매질(medium)에 용해, 분산시키거나 그렇지 않다면 섞음으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제(absorptiion enhancers)는 그 화합물의 피부를 통한 유동을 증가시키기 위해 또한 사용될 수 있다. 그러한 유동 속도는 속도를 제어하는 막을 제공하거나 중합체 매트릭스(polymer matrix)나 젤(gel)에 그 화합물을 분산시킴으로써 제어 될 수 있다. 약물 함침된 고체 담체(예를들어, 드레싱(dressing)) 또한 국소 투여를 위해 사용될 수 있다.

비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물들은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 살균 등장성 수용액 또는 비수용액, 분산제(dispersions), 서스펜션화제(suspensions) 또는 유제(emulsions), 또는 멸균한 주사가능 용액이나 분산제에 사용 직전에 녹여 투여 가능하도록 한 멸균분말과 조합으로 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는데, 여기서 멸균분말은 항산화제, 완충제, 수여자의 혈액과 등장성의 제형으로 만들어주는 용질, 서스펜션화제 또는 농조화제를 포함할 수 있다. 또한, 약물코팅 스텐트(stent)가 사용될 수 있다.

본 발명 의약학 조성물에 사용될 수있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는물, 에탄올, 폴리올(polyols)(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은) 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일,에틸 오리트(ethyle oleate)와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성 은 예를 들어, 레시틴(lecithin)과 같은 코팅 물질, 분산제의 경우에 적절한 입자의 크기 유지 및 계면활성제에 의해 유지될 수 있다.

이러한 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유 할 수 있다. 또한, 그 조성물에 당(sugar), 염화나트륨 및 이와 같은 등장성 제제 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 추가적으로, 주사 가능한 약학적 제형의 지속적인 흡수는 알루미늄 모노스테레이트(monosterate) 및 젤라틴 같이 흡수를 지연시키는 약제의 포함에 의해 초래될 수 있다.

경우에 따라서는, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이것은 빈약한 수용성을 갖는 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 다음으로 약물의 흡수 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 의존적일 수 있는 약물의 용해 속도에 의존한다. 대안으로, 비경구 투여 약물의 지연 흡수는 오일 운송체(vehicle)에서 그 약물을 용해시키거나 현탁(suspending)함으로써 달성된다.

주입가능한 데포(depot) 제형은 폴리락타이드-폴리글리콜라이드(polylactide-polyglycolide)와 같은 생분해성 고분자에 약물의 마이크로 캡슐 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 중합체에 대한 약물의 비율, 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 의존하여 약물 방출 속도는 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리오르토에스테르(polyorthoesters)) 및 폴리무수물(polyanhydrides)을 포함한다. 또한 디포(depot)주사 가능한 제형은 신체조직과 호환성있는 리포좀 또는 마이크로 에멀젼에 약물을 포획시겨 제조된다. 예를들어 주사가능한 물질은 세균 보유 필터를 통해 여과하여 멸균될 수 있다.

제형들은 예를 들어 앰플제(ampules) 및 유리병과 같은 단위 투여 또는 다중 투여 밀봉 용기에 제공될 수 있고, 또한 예를 들어, 주사를 위한 물처럼 무균 액체 담체의 첨가를 사용 직전에 요구하는 동결건조 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 서술된 형태의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

DA-DKP를 포함하는 조성물은 비염을 치료하기 위하여 곧잘 단독으로 투여할수 있는 반면, 대신 DA-DKP를 포함하는 조성물은 하나 이상의 다른 치료 또는 비염을 치료하기 위해 적합한 약물의 조합에 의할 수 있다. 예를 들어, DA-DKP를 포함하는 조성물은 다른 치료나 약물의 이전에, 함께(동시에를 포함), 또는 이후에 투여될 수 있다. 다른 약물의 경우, 약물 및 DA-DKP를 포함하는 조성물은 별도의 약학적 조성물 또는 동일 약학적 조성물의 일부로서 투여될 수 있다. 적절한 다른 약물은 항히스타민제, 충혈 제거제, 항염증제(스테로이드와 비스테로이드), 비만 세포 안정제, 류코트리엔 조절제(leukotriene modifiers) 및 IgE의 차단제를 포함한다. 특정 적합한 약물은 펙소페나딘(fexofenadine), 독실아민(doxylamine), 디펜히드라민(diphenhydramine),트리프로리딘(triprolidine), 로라티딘(loratidine), 세티리진(cetirizine), 슈도페드린(pseudophedrine), 페닐아스피린(phenylephrine), 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 및 메틸프레드니솔론(methyl prednisolone)을 포함한다. 코 스프레이(nasal spray)에 포함을 위한 적합한 약물은 스테로이드(플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 모메타손(mometasone), 부데소나이트(budesonite), 플루니솔리드(flunisolide), 트리암시놀론(triamcinolone)과 베클로메타손(beclomethasone)과 같은) 항히스타민제( 아젤라스틴(azelastine)와 같은), 항콜린제(이프라프로이움((ipratproium)과 같은), 비만 세포 안정제(크로몰린(cromolyn))이다.

DA-DKP와 같은 디케토피페라진(diketopiperazines)을 만드는 방법은 당업자에 잘 알려있으며, 이 방법은 본 발명의 디케토피페라진을 합성하는데 사용될 수 있다. 예를들어 미국 특허 번호4,694,081, 5,817,751, 5,990,112, 5,932,579, 6,555,543 및 미국 출원 공개번호 2004/0024180, PCT 출원 WO96/00391 과 WO97/48685 및 Smith et al.,Bioorg.Med.Chem.Letters, 8, 2369-2374(1998), 완벽한 개시는 여기 참조에 의하여 모두 포함된다.

예를들어, DA-DKP와 같은 디케토피페라진 처음 디펩타이드(dipeptide)를 합성함으로써 제조될 수 있다. 디펩타이드는 L-아미노산, D-아미노산 또는 D-아미노산과 L-아미노산의 조합하는 업계에 잘 알려진 방법에 의하여 합성될 수 있다. 고체상 펩타이드 합성 방법이 바람직하다. 물론, 디펩티드는 DMI Synthesis Ltd., Cardiff, UK (사용자 지정 합성(custom synthesis)), Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (주로 사용자 지정 합성(primarily custom synthesis)), Phoenix Pharmaceuticals, Inc., Belmont, CA (사용자 지정합성), Fisher Scientific (사용자 지정 합성) and Advanced ChemTech, Louisville, KY 를 포함하는 많은 출처로부터 상업적으로 구할 수 있다.

디펩타이드가 합성되거나 구입된 후, 디펩타이드는 디켑토피페라진으로 환화(고리화)된다. 이것은 다양한 기술에 의하여 성취될 수 있다. 예를들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2004/024180은 디펩타이드를 환화하는 방법을 설명한다. 간단히, 디펩타이드는 유기용매에서 탈수에 의해 물을 제거하는 동안 가열된다. 바람직하게, 유기 용매는 아세토나이트릴(acetonitrile), 아릴알코올(allyl alcohol), 벤젠(benzene), 벤질 알코올(benzyl alcohol), 노말부탄올(n-butanol), 2-부탄올(2-butanol), t-부탄올(t-butanol), 아세틱엑시드부틸에스테르(acetic acid butylester), 사염화탄소(carbon tetrachloride), 클로로벤젠 클로로폼(chlorobenzene chloroform), 사이클로헥세인(cyclohexane), 1,2-디클로렉산(1,2-dichlorethane), 다이에틸아세탈(diethylacetal), 다이메틸아세탈(dimethylacetal), 아세틱엑시드에틸에스테르(acetic acid ethylester),헵테인( heptane), 메틸 이소부틸 케톤(methylisobutylketone), 3-펜탄올(3-pentanol), 톨루엔(toluene) 및 자일렌(xylene)과 같은 물과 함께 낮은-끓는 공비혼합물(low-boiling azeotrope)이다. 온도는 환화가 발생하는 장소에서 반응 속도와 사용된 공비제(azeotroping agent)의 유형에 의존한다. 온도는 바람직하게 50-200℃, 더욱 바람직하게는 80-150℃이다. 환화가 발생하는 장소에서 pH의 범위는 당업자에 의하여 쉽게 결정될 수 있다. 이는 적당하게 2-9, 바람직하게 3-7 이다.

디펩티드가 갖는 하나 또는 두개의 아미노산이 그것의 곁사슬(예를들어, 아스파르트산과 그루타민산)에 카르복실 그룹(carboxyl group)을 갖거나, 갖도록 유도체합성되는 때, 디펩티드는 바람직하게 미국 특허번호 6,555,543에서 설명된 것과 같이 환화된다. 간략하게, 곁사슬 카르복실이 보호된 디펩티드는 중성 조건에서가열된다. 보통, 디펩티드는 약 80℃ 내지 180℃, 바람직하게는 120℃에서 가열될 수 있다. 용매(solvent)는 중성일 것이다. 예를들어, 용매는 (부탄올, 메탄올, 에탄올 및 페놀을 제외한 고급알코올과 같은)알콜과 (톨루엔, 벤젠, 자일렌과 같은)공비의 조용매(azeotropic co-solvent)로 구성될 것이다. 바람직하게, 알콜은 2-부탄올(butan-2-ol)이고, 공비의 조용매는 톨루엔이다. 가열은 반응이 완료될때까지 계속되고, 그러한 시간은 경험적으로 결정된다. 통상, 디펩티드는 8-24시간동안, 바람직하게는 18시간 동안 환류(reflux)시켜서 환화될 것이다. 결국, 보호하는 그룹은 디케토피페라진으로부터 제거된다. 그렇게 하는데 있어, 강산(황산, 염산과 같은 무기산), 강염기(수산화칼륨, 수산화나트륨과 같은 알카라인 염), 및 환원제(예를들어, 수소화 알루미늄 리튬)의 사용은 마기막 화합물의 분자비대칭성(chirality)을 유지하기 위하여 피해야한다.

고체상 수지의 디펩티드는 한번에 수지로부터 환화될 수 있고 방출될 수 있다. 미국 특허 번호 5,817,751를 보시오. 예를 들어, 부착된 N-알킬화된 디펩티드(N-alkylated dipeptide)를 갖는 수지는 아세트산(예컨대, 1 %) 또는 트리에틸아민(triethylamine)(예컨대, 4 %)의 존재하에 톨루엔 또는 톨루엔/에탄올에 현탁된다. 통상적으로, 염기성 환화 조건이 그들의 더욱 빠른 환화 시간을 위해 바람직하다.

디펩티드를 고리화하고 디켑토피페라진을 만드는 다른 방법은 분야에 알려져 있으며, 방법들은 본 발명의 실시에 유용한 디켑토피페라진의 제조에 사용될 수 있다. 상기 나열된 참고목록을 보시오. 게다가, 또, 본 발명에 사용하기에 적합한 많은 디켑토피페라진은 후술하는 바와 같이 단백질 및 펩티드로부터 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 실시에서 사용을 위한 디켑토피페라진은 예를들어, DMI Synthesis Ltd, Cardiff, UK(사용자 지정 합성)에서 상업적으로 얻을 수있다.

본 발명의 DA-DKP 조성물 및/또는 제품은 상용되는 인간 혈청 알부민과 같은 알부민을 포함하는 약학적 조성을 포함하는 DA-DKP를 포함하는 용액으로부터, 한외 여과(ultrafiltration), 크로마토그래피(크기-배제 크로마토그래피(size-exclusion chromatography)(예컨대, 센트리콘 여과(centricon filtration)), 친화 크로마토그래피(affinity chromatography)(예컨대 원하는 디케토피페라진(들) 또는 절단된 단백질 또는 펩티드에 관한 항체 또는 항체에 관한 항체 또는 항체를 부착한 비드 컬럼을 사용하는), 양이온 음이온 교환), 자당 구배 원심분리(sucrose gradient centrifugation), 크로마토그래피, 염 침전, 또는 음파처리(sonication)와 같은 공지된 방법에 의해 용액에서 알부민의 일부 또는 전부를 제거하여 제조될 수 있다. 얻어진 DA-DKP-함유 조성물 및/또는 제품은 상술한 바와 같은 약학적 조성물에 혼입될 수 있다.

한외여과(ultrafilration) 분리 방법을 사용하여, 인간 혈청 알부민 조성물은 DA-DKP이 여과액 또는 분획으로 통과하는 동안 알부민을 유지하는 분획분자량을 갖는 한외여과막을 통과할 수 있다. 이 여과액은 분자량이 약 50kDa 미만, 40kDa 미만, 30kDa 미만, 20kDa 미만, 10kDa 미만, 5kDa 미만, 3kDa 미만의 분자량을 갖는 성분으로 구성될 것이다. 바람직하게는, 여과액는 약 5 kDa(또한, "<5000MW"로 언급된다) 보다 작은 분자량을 갖는 성분을 포함한다. 이 <5000MW 분획 또는 여과액은 디펩티드 아스파라긴산-알라닌이 알부민으로부터 분리되고 이후 디케토피페라진으로 환화된 후에 형성되는 DA-DKP를 포함한다. <5000MW 분획은, 미국 특허 제 7,732,403에 설명된 것과 같이 제조될 수 있고 ,전체 개시는 본 발명의참고문헌에 포함되어 있다.

본 발명의 DA-DKP의 생리학적으로 허용 가능한 염은 또한 본 발명의 실시에 사용될 수있다. 생리학적으로 허용가능한 염은, 예컨대 무기산(염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산, 질산 등과 같은)으로부터 유도된 염과 같은 통상의 비독성 염, 유기산(아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜 산, 스테아르 산 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 글루탐산, 아스파르트 산, 벤조산, 살리실산, 옥살산, 아스코르브산 등과 같은)또는 염기(N,N-디벤질에틸렌디아민(N,N-dibenzylethylenediamine), D-글루코사민, 또는 에틸렌디아민으로부터 분리된 약학적으로 허용가능한 금속 양이온이나 유기 양이온의 수산화물, 탄산염, 탄산수소염과 같은)를 포함한다. 염은 통상적인 방식으로, 예를 들면 산으로 화합물의 유리 염기 형태를 중화함으로써, 제조된다.

본 발명의 약학적 제품으로 구성되는 키트가 또한 제공된다. 키트는 비강 투여를 위해 제형된 DA-DKP 조성물로 구성될 수 있다. DA-DKP는 본원에 기재된 바와 같이 인간 알부민 조성물의 용액으로부터 알부민을 제거함으로써 제조될수 있다. 키트는 예를 들어 스퀴즈 병(squeeze bottle), 주사기, 점적기(dropper), 스프레이 장치, 분무 장치(atomizer device), 에어로졸, 분무기(nebulizer), 취분기(insufflators) 또는 가압 팩(pressurized packs)과 같은 단위투여 또는 다중투여 밀봉 용기를 포함할 수 있을 것이다. 키트는 내용물이 즉시 사용할 수 있도록 준비된 조건하에서 저장될 수 있다. 선택적으로, 키트는 사용하기 직전에 예를 들어 물과 같은 멸균 액체 담체의 첨가만이 요구되는 동결 건조된 상태로 저장될 수있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "a" 또는 "an"는 하나 이상을 의미한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "포함" 및 "포함하는"은, 본 명세서에서 "포함하다" 및 "포함하는"에 의해 특징지어지는 본 발명의 다른 예들로서 "본질적으로 구성되는" 및 "구성되는" 등과 같은 뜻의, 해당 범위내의 모든 보다 좁은 용어를 포함한다. "필수적으로 구성되는"의 사용과 관련하여, 이 문구는 특정 단계 및 물질 및 본 명세서에 개시된 발명의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 청구항의 범위를 한정한다.

추가적인 목적, 장점 및 본 발명의 신규한 특징은 다음의 비제한적인 예의 고려에 의해 당업자에게 명백해질 것이다. 다음의 실험결과는 예시의 목적으로 제공되는 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

<실험예>

성인에서 알르레기성 비염의 치료에 있어, <5000MW 분획(<5000MW Fraction)의 효능을 알아보기 위하여단계 Ib, 무작위, 이중맹검, 플라시보 대조군을 이용한 수평적(parallel) 그룹연구가 수행되었다. 간단히, 이 연구는 다음과 같이 실시하였다.

피실험자들은 과거 1년 이상 치료(연속 또는 간헐적)를 받았었던 알레르기성 비염 이력을 가진 18세에서 65세의 인간 남성 또는 여성이었다. 각 피실험자는 표준 피부 반응 검사(standard skin test)를 통해, 알레르기성 비염을 유발하는 것으로 알려진 적어도 하나의 계절적알레르겐(나무/풀 꽃가루)에 대해 입증된 감수성을 가지고 있었다.

각 피실험자는 검사를 위한 방문의 날에 최소 5이상의 각 피실험자가 보고한총비증상반영점수를 가지고 있었다. 7일 동안(days 1-7)의 워쉬아웃(wash out)기간 동안, 각 피실험자들은 어떠한 형태의 치료도 받지 않았고, 하루에 두 번 그 증상들을 다음과 같은 기준으로 기록하였다(목욕, 음식이나 음료 섭취 또는 활발한 활동을 시작하기 전 아침에, 그리고 12시간 후에):

* 0 = 부재 (어떠한 징후/증상 없음)

* 1 = 경증(mild) (징후/증상 분명히 존재, 그러나 최소한의 인식; 쉽게 견딜 수 있는 정도)

* 2 = 중증도(moderate) (불편한 징후나 증상의 명확한 인식 그러나 견딜만 한 정도)

* 3 = 중증(severe) (견디기 어려운 징후/증상; 일상 생활 수행 및/또는 수면에 방해를 야기한다)

워쉬아웃 기간 후에 (8일째) 피실험자들은 각 처리군(<5000MW 분획 또는 위약(placeb)(예컨대, 생리식염수(saline))으로 무작위적으로 배분되었다.

8일째에 치료가 시작되었고, 17일째까지 계속되었다(전체 10일간). 치료 동안, 피실험자들은 상기의 기준으로 하루에 두번(상기에 기술된 대로 그리고 아침에 실험약물의 투여 전에) 다시 그 증상들을 기록하였다. 피실험자들은 그들의 증상을 기록한 후 바로, 각 콧구멍당 0.15ml씩, 실험약물들 중의 하나를 0.3ml 투여하였다. 실험약물들의 첫 투여는 실험장소의 직원들에 의해 통제되었다. 실험약물은 <5000MW 분획(3.72% DA-DKP를 포함하는) 비강 스프레이(nasal spray) 및 위약스프레이(생리식염수(normal saline),0.9% NaCl)였다. 실험약물들의 효능은 다음과 같이 평가되었다:

본 연구에서 효능의 측정은 피실험자가 기록한 총비증상점수(TNSS: Total Nasal Symptom Score)를 포함하였다. TNSS는 네 가지의 코 증상(비루(콧물), 코막힘, 코가려움 및 재채기)에 대해 피실험자가 기록한 증상 점수의 총합으로 정의된다. 각 점수는 0부터 3까지 상기에 정의된 것처럼 그 심각 정도에 따라 평가되었다.

피실험자들은 총비증상반영점수(reflective TNSS(rTNSS): 스코어를 기록하기전 12시간 동안 증상정도의 평가) 및 총비증상즉각점수(instantaneous TNSS(iTNSS): 지난 10분간의 증상 정도의 평가)를 평가하도록 요청되었다.

총비증상반영점수 및 총비증상즉각점수(rTNSS 및 iTNSS)는 네 가지의 코의 증상에 대해 피실험자가 기록한 점수의 합으로 정의된다. 각 피실험자는 일기에 증상 점수를 기록하였다. 각 점수에 대하여, 일기에 기록된 정보는 다음과 같은 것들을 포함하였다:

* 비루(콧물)

* 코막힘

* 코가려움

* 재채기

각 증상에 대한 심각 정도는 상기에 주어져 있다.

피실험자가 기록한 평균 총비증상반영점수 및 총비증상즉각점수는 각 피실험자에 대해 계산되었다. 평균 TNSS는 기준점(기준점 효능 값) 및 처치 시기(이중맹검 효능 값)동안, 모든 오전 및 오후의 하루 점수의 평균값(각 점수는 0부터 12까지의 범위에서 평가된다).

효능의 변화는 다음과 같이 이중맹검값-기준점값에서의 변화로 계산되었다.

* rTNSS의 변화: 평균 이중맹검 rTNSS - 평균 기준점 rTNSS

* iTNSS의 변화: 평균 이중맹검 iTNSS - 평균 기준점 iTNSS

스튜어든트 t-검정(Student's t-test): 다음에 대해 각 처치 그룹간의 평균(SD) 차이

* (rTNSS/iTNSS)에서의 평균 변화

* AM(rTNSS/iTNSS)에서의 평균 변화

* PM(rTNSS/iTNSS)에서의 평균 변화

* 네 가지의 코 증상의 각각에 대하여 개인의 증상 점수에서의 평균 변화.

스튜어든트 t-검정을 사용한 분석에 의해 얻어진 결과는 표 1-5에 제공되어 있으며, 하기와 같이 요약된다(중간 분석때 실험을 끝낸 피험자 수 : n=20 ; 위약으로 처치된 피험자 수, n = 10(치료목적개체군:ITT) ; <5000MW 분획, n = 10(치료목적개체군:ITT)).

rTNSS: 반영증상심각도(reflective symptom severity)에서 위약은 1.7점 감소시켰지만, <5000MW 분획은 2.4점을 감소시킴을 보여 주었다(표 2).<5000MW 분획의 rTNSS에서 35%의 향상이 있는 반면, 위약에서는 23%의 향상을 나타내었다. 가장 큰 개선은 재채기와 콧물 증상에서 나타났다(표 3). 6/7 효능 측정은 위약보다 <5000MW 분획 처리시 큰 개선을 보여 주었다(가려움 증상을 제외한 모든 평가들).중간값(medina)이 7.5미만인 rTNSS 기준치의 부분집합에서 유의미한 rTNSS의 개선이 있었다.

기준점 효능 변수들(Baseline efficacy variables), 평균(SD)

효능 변수 (Efficacy variable)	위약	<5000MW 분획	T-검정 p 값
rTNSS	7.46(1.71)	6.84(1.39)	0.39
iTNSS	7.40(1.71)	6.45(1.11)	0.16
PNSS(screening)	6.50(1.43)	5.60(1.65)	0.21
PNSS(무선화(randomization))	6.90(1.60)	5.50(0.85)	0.03

PNSS=Physician Nasal Symptoms Score(내과적 코의 증상 점수); TNSS=Total Nasal Symptoms Score(전체 코의 증상 점수)

rTNSS의 평균 변화

효능 변수 (Efficacy variable)	생리식염수 n=10 평균(SD)	<5000MW 분획 n=10 평균(SD)	T-검정 p 값
rTNSS	-1.71(1.82)	-2.37(2.06)	0.46
AM rTNSS	-1.68(1.69)	-2.25(2.00)	0.51
PM rTNSS	-1.72(1.95)	-2.03(2.08)	0.74

반영 증상에서의 평균 변화

증상	위약 평균(SD)	<5000MW 분획 n=10 평균(SD)	T-검정 p 값
r콧물	-0.33(0.8)	-0.60(0.8)	0.45
r코막힘	-0.58(0.6)	-0.59(0.5)	0.97
r코가려움	-0.54(0.6)	-0.53(0.6)	0.97
r재채기	-0.26(0.3)	-0.65(0.7)	0.13

iTNSS: 즉각증상심각도(instantaneous symptom severity)에서 위약은 1.7점 감소시켰지만, <5000MW 분획은 2.0점을 감소시킴을 보여 주었다(표 4). 5/7 효능 측정은 위약보다 <5000MW 분획 처리시 큰 개선을 보여 주었다(재채기를 제외한 모든 평가들). 가장 큰 개선은 재채기 증상에 있었다(표 5). 보다 작은 개선은 반영증상에 비하여 즉각적인 것으로 보였다.

iTNSS의 평균 변화

효능 변수 (Efficacy variable)	위약 평균(SD)	<5000MW 분획 n=10 평균(SD)	T-검정 p 값
iTNSS	-1.68(1.84)	-1.84(2.06)	0.75
AM iTNSS	-1.55(1.69)	-1.84(1.94)	0.73
PM iTNSS	-1.50(1.61)	-1.56(1.98)	0.94

즉각 증상에서의 평균 변화

증상	위약 평균(SD)	<5000MW 분획 평균(SD)	T-검정 p 값
i콧물	-0.27(0.8)	-0.37(0.8)	0.78
i코막힘	0.54(0.4)	-0.53(0.6)	0.98
i코가려움	-0.63(0.6)	-0.46(0.6)	0.53
i재채기	-0.24(0.6)	-0.61(0.5)	0.16

본 발명의 다양한 실시예들이 상세히 설명되었지만, 그 실시 예들의 변형 및 개조가 당업자에게 발생할 수 있음이 명백하다. 다음 예시 청구항에 기재된 것처럼 그러한 변형 및 개조가 본 발명의 범위 내에 있다는 것은 명백히 이해될 것이다.

Claims

아스파르트산(aspartic acid)과 알라닌(alanine)의 아미노산 곁사슬을 갖는 디케토피페라진(diketopiperazine)(DA-DKP)을 포함하는 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 동물에 투여하는 단계를 포함하는 비염 치료 방법.
제 1항에 있어서, 상기 비염은 알레르기성 비염인 비염 치료 방법.
제 1항에 있어서, 조성물 내의 DA-DKP의 유효량은 하루당 약 100μg 내지 약 3000μg 인 비염 치료 방법.
제 1항에 있어서, 조성물 내의 DA-DKP의 유효량은 하루당 약 500μg 내지 약 1500μg인 비염 치료 방법.
제 1항에 있어서, DA-DKP를 포함하는 조성물의 투여는 비염 진단 후 24 시간 내에 개시되는 것인 비염 치료 방법.
제 1항에 있어서, DA-DKP를 포함하는 조성물의 투여는 하나 이상의 비염의 초기 징후가 나타나는 경우, 또는 비염으로 진행될 하나의 소인이 나타난 경우 개시되는 것인 비염 치료 방법.
제 6항에 있어서, 하나 이상의 비염의 초기 징후는 비루, 코막힘, 코가려움 및 재채기로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 비염 치료 방법.
제 1항에 있어서, DA-DKP는 인간 혈청 알부민 조성물의 용액으로부터 알부민을 제거함으로써 제조된 조성물에 있는 비염 치료 방법.
제 8항에 있어서, 알부민을 제거하는 단계는 한외여과(ultrafiltration), 자당 구배 원심분리(sucrose gradient centrifugation), 크로마토그래피(chromatography), 염 침전(salt precipitation), 및 음파처리(sonication)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 분리방법에 의하여 인간 혈청 알부민 조성물을 처리하는 것을 포함하는 비염 치료 방법.
제 9항에 있어서, 제거하는 단계는 인간 혈청 알부민 조성물이 알부민을 유지시키는 분획분자량의 한외여과막을 통과하는 것을 포함하고, 그렇게 만들어진 분획물은 DA-DKP를 포함하는 비염 치료 방법.
제 10항에 있어서, 한외여과막은 50 kDa 미만, 40 kDa 미만, 30 kDa 미만, 20 kDa 미만, 10kDa 미만, 5kDa 미만 또는 3kDa 미만인 분획분자량(molecular weight cutoff)을 갖는 비염 치료 방법.
제 1항에 있어서, DA-DKP를 포함하는 조성물은 비염을 치료하기에 적합한 제2의 약물과 함께 조합하여 투여되는 것인 비염 치료 방법.
제 12항에 있어서, 비염을 치료하기에 적합한 제 2의 약물은 항히스타민제(antihistamines), 완화제(decongestants), 항염증제(anti-inflammatories), 비만세포 안정화제(mast cell stabilizers), 류코트리엔 조절제(leukotriene modifiers) 및 IgE 차단제(IgE blockers)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 비염 치료 방법.
코(nose)로의 흡입(inhalation), 취입(insufflation) 및 비강 투여(nasal administration)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 한 경로로 투여를 위해 제형된 DA-DKP를 포함하는 조성물을 포함하는 약학적 제품.
제 14항에 있어서, 흡입에 의해 투여될 수 있도록 제형된 DA-DKP를 포함하는 조성물은 취입기(insufflator), 분무기(nebulizer), 가압팩(pressurized pack), 스퀴즈병(squeeze bottle), 주사기, 점적기(dropper), 스프레이장치, 분무기장치(atomizer device) 및 에어로솔리저(aerosolizer)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기구(device)에 포장되는 것인 약학적 제품.
제 15항에 있어서, 가압팩은 디클로로디플루오로메탄(dichlorodifluoromethane), 트리클로로플루오로메탄(trichlorofluoromethane), 디클로로테트라플루오로에탄(dichlorotetrafluoroethane), 이산화탄소로 구성된 군 으로부터 선택되는 어느 하나의 압축가스를 포함하는 것인 약학적 제품.
제 14항에 있어서, 흡입 또는 취입에 의해 투여될 수 있도록 제형된 DA-DKP를 포함하는 조성물은 DA-DKP를 포함하는 조성물과 파우더베이스(powder base)의 혼합분말(powder mix)을 포함하는 것인 약학적 제품.
제 17항에 있어서, 혼합분말은 캡슐(capsule), 카트리지(cartridge), 젤라틴팩(gelatin pack) 및 블리스터팩(blister pack)으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형(dosage form)인 것인 약학적 제품.
제 18항에 있어서, 혼합분말은 흡입기(inhalator), 취입기(insufflator), 계량투여량흡입기(metered-dose inhaler)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 기구에 의해 전달되는 것인 약학적 제품.
제 14항에 있어서, 비강 투여를 위해 제형된 DA-DKP를 포함하는 조성물은 점액(drop) 또는 스프레이(spray) 형태인 것인 약학적 제품.
제 20항에 있어서, DA-DKP는 조성물의 약 0.1%(w/v)부터 약 10%(w/v)를 포함하는 것인 약학적 제품.
제 20항에 있어서, 점액 또는 스프레이는 비강전달시스템 내에 포함된 것인 약학적 제품.
제 22항에 있어서, 비강전달시스템은 분무 장치(atomizing device)를 포함하는 것인 약학적 제품.
제 23항에 있어서, 분무장치는 병(bottle) 및 펌프(pump)를 포함하는 것인 약학적 제품.
제 24항에 있어서, 펌프는 정량(metered dose) 펌프인 것인 약학적 제품.
제 25항에 있어서, 정량(metered dose) 펌프는 DA-DKP를 포함하는 조성물의 펌프당 약 0.15 ml 부피를 비강으로 전달하는 것인 약학적 제품.
제 20항에 있어서, 분산제(dispersing agent), 용해제(solubilizing agent) 및 현탄제(suspending agent)로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제(agent)를 포함하는 수성(aqueous) 또는 비수성 염(non-aqueous base)을 더 포함하는 약학적 제품.
제 14항에 있어서, 비강 투여를 위해 제형된 DA-DKP를 포함하는 조성물은 연고, 젤 및 크림으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 형태인 약학적 제품.
제 28항에 있어서, DA-DKP를 포함하는 조성물은 동물성 지방, 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 녹말(starch), 트래거캔스(tragacanth), 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 실리콘, 벤토나이트(bentonite), 규산(silicic acid), 탈크(talc), 산화아연(zinc oxide) 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 첨가제를 더 포함하는 약학적 제품.
제 14항에 있어서, 흡수 또는 투과 촉진제를 더 포함하는 약학적 제품.
제 14항에 있어서, 코에서 DA-DKP를 포함하는 조성물의 체류 시간을 증가시키는 농조화제(thickening agent) 또는 점도증강제(viscosity enhancer)를 더 포함하는 약학적 제품.
제 14항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체(carrier)를 더 포함하는 약학적 제품.
제 14항에 있어서, DA-DKP를 포함하는 조성물은 사람 혈청 알부민으로부터 알부민을 제거하여 제조된 것인 약학적 제품.
제 33항에 있어서, 알부민을 제거하는 단계는 한외여과(ultrafiltration), 자당 구배 원심분리(sucrose gradient centrifugation), 크로마토그래피(chromatography), 염 침전(salt precipitation), 및 음파 파쇄(sonication)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 분리방법에 의하여 인간 혈청 알부민 조성물을 처리하는 것인 약학적 제품.
제 34항에 있어서, 제거하는 단계는 인간 혈청 알부민 조성물이 알부민을 유지시키는 분획분자량의 한외여과막을 통과하는 것을 포함하고, 그렇게 만들어진 분획물은 DA-DKP를 포함하는 약학적 제품.
제 35항에 있어서, 한외여과막은 50 kDa 미만, 40 kDa 미만, 30 kDa 미만, 20 kDa 미만, 10kDa 미만, 5kDa 미만 또는 3kDa 미만인 분획분자량을 갖는 약학적 제품.