MX2014003860A - Tratamiento de rinitis. - Google Patents

Abstract

La invención proporciona un método para tratar rinitis. El método comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende una dicetopiperazina con cadenas laterales de aminoácidos de ácido aspártico y alanina (DA-DKP) formulada para administración nasal. La invención también proporciona un producto farmacéutico que comprende una composición que contiene DA-DKP.

Description

TRATAMIENTO DE RINITIS CAMPÓ DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona a un método para tratar rinitis. El método comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende una dicetopiperazina con cadenas laterales de aminoácidos de ácido aspártico y alanina (DA-DKP) . La invención también proporciona un producto farmacéutico que comprende una composición que contiene DA-DKP.

ANTECEDENTES La rinitis es causada por la inflamación crónica o aguda de las membranas mucosas de la nariz debido a virus, bacterias o irritantes. La inflamación da por resultado la generación de cantidades excesivas de moco, comúnmente produciendo una nariz con escurrimiento, congestión nasal y goteo post-nasal. La rinitis se reporta que afecta más de 50 millones de personas en los Estados Unidos únicamente.

Hay varios tipos de rinitis, que incluyen la rinitis infecciosa, rinitis alérgica y rinitis no alérgica. La rinitis infecciosa es causada por una infección viral o bacteriana. Los tipos de rinitis infecciosa incluyen el resfriado común y la sinusitis.

La rinitis alérgica afecta a más de 20% de personas mundialmente y la prevalencia se incrementa anualmente. La rinitis alérgica causa una vida social deteriorada, sueño, escolaridad y trabajo. La calidad de vida de los pacientes se puede alterar por la severidad y duración de la rinitis. La rinitis alérgica es una respuesta inmune proinflamatoria de alérgenos al aire libre o interiormente, tal como polvo muy fino o polen. Los síntomas pueden ocurrir alrededor del año o principalmente en ciertos tiempos del año, usualmente en la primavera, verano u otoño. La Rinitis Alérgica y sus guías de Impacto en el Asma (ARIA) resumen el manejo de la rinitis alérgica como evitación de alérgenos, educación del paciente, farmacoterapia e inmunoterapia especifica de alérgeno. Para farmacoterapia, ARIA actualmente recomienda Hl-antihistamínas de segunda generación intranasales y un corticosteroide intranasal para la enfermedad persistente moderada a severa. Ver Bousquet y colaboradores, J. Allergy Clin. Immunol, 108(Suppl 5):S147-334 (2001) y Bousquet y colaboradores, Allergy, 63(Suppl. 86):8-160 (2008).

La rinitis no alérgica es la rinitis que no es activada por alérgenos o agentes infecciosos. Todavía hay mucho que aprender acerca de la rinitis no alérgica, pero se cree que la activación de esta, causa dilatación de los vasos sanguíneos en el revestimiento de la nariz, que da por resultado en hinchamiento y el drenaje. Los tipos de rinitis no alérgica incluyen la rinitis vasomotora, autonómica, hormonal, inducida por fármaco, atrófica y gustativa y rinitis medicamentosa. Los activadores de la rinitis vasomotora incluyen olores, humos, humo de cigarrillo, polvo muy fino y cambios de la temperatura, una rinitis vasomotora puede coexistir con la rinitis alérgica. La rinitis medicamentosa es una condición de la congestión nasal de rebote originada en el uso prolongado de descongestionantes tópicos .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Una modalidad de la invención se relaciona a un método para tratar rinitis al administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende una dicetopiperazina con cadenas laterales de aminoácidos de ácido aspártico y alanina (DA-DKP), a un animal en necesidad del mismo. En un aspecto, la rinitis es la rinitis alérgica.

En un aspecto, la cantidad efectiva de la DA-DKP en la composición es de aproximadamente 100 \xq a aproximadamente 3000 pg por día. En otro aspecto, la cantidad eficaz de la DA-DKP en la composición es de aproximadamente 500 g a aproximadamente 1500 iq por día.

En todavía otros aspectos, la administración de la composición que comprende DA-DKP, se comienza dentro de 24 horas de la diagnosis de rinitis. En todavía otros aspectos, la administración de la composición que comprende DA-DKP, se comienza en la aparición de uno o más signos tempranos de, o una predisposición a desarrollar, rinitis. Uno o más signos tempranos de la rinitis pueden ser rinorrea, congestión nasal, comezón nasal y estornudos.

En todavía otros aspectos del método, la DA-DKP está en una composición preparada al remover albúmina a partir de una solución de una composición de albúmina de suero humana. Por ejemplo, la etapa de remoción puede ser al tratar la composición de albúmina de suero humana mediante un método de separación. Tales métodos de separación pueden incluir filtración, centrifugación de gradiente de sacarosa, cromatografía, precipitación de sal y sonicación. Además, la etapa de remoción puede ser al pasar la composición de albúmina de suero humana sobre una membrana de ultrafiltración con un corte de peso molecular que retiene la albúmina, y el filtrado resultante contiene la DA-DKP. En un aspecto, la membrana de ultrafiltración tiene un corte de peso molecular de menor que 50 kDa. En todavía otro aspecto, la membrana de ultrafiltración tiene un corte de peso molecular de menor que 40 kDa, menor que 30 kDa, menor que 20 kDa, menor que 10 kDa, menor que 5 kDa o menor que 3 kDa.

En todavía otro aspecto, la composición que comprende DA-DKP se administra en combinación con un segundo fármaco adecuado para tratar rinitis. Por ejemplo, el segundo fármaco se puede seleccionar de antihistaminas , descongestionantes, antiinflamatorios, estabilizadores de mastocito, modificadores de leucotrieno y bloqueadores de IgE.

Otra modalidad de la invención se relaciona a un producto farmacéutico, que comprende una composición que contiene DA-DKP formulada para la administración mediante una ruta seleccionada de inhalación, insuflación y administración nasal a la nariz. En un aspecto, la composición que contiene DA-DKP formulada para la administración mediante inhalación se empaqueta en un dispositivo seleccionado de insufladores , nebulizadores , envases presurizados, botella de compresión, una jeringa, un gotero, un dispositivo de roció, un dispositivo atomizador y un aerosolizador . En un aspecto, el embace presurizado puede comprender un propelente seleccionado de diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano y dióxido de carbono.

En todavía otro aspecto del producto farmacéutico, la composición que contiene DA-DKP formulada para la administración mediante inhalación o insuflación comprende una mezcla en polvo de la composición que contiene DA-DKP y una base de polvo. En un aspecto, la mezcla en polvo puede estar en una forma de dosificación seleccionada de cápsulas, cartuchos, paquetes de gelatina y paquetes con ampollas. La mezcla en polvo se puede suministrar por un dispositivo seleccionado de un inhalador, insuflador e inhalador de dosis medida .

En todavía otro aspecto del producto farmacéutico, la composición que contiene DA-DKP formulada para administración nasal está en una forma de gotas o rocíos. En un aspecto, la DA-DKP en la composición que contiene DA-DKP comprende de aproximadamente 0.1% (p/v) a aproximadamente 10% (p/v) de la composición. Las gotas o rocíos pueden ser contenidas dentro de un sistema de suministro intranasal. En un aspecto, el sistema de suministro intranasal comprende un dispositivo atomizante. En un aspecto, el dispositivo atomizante comprende una botella y una bomba. En un aspecto preferido, la bomba es una bomba de dosis medida. La bomba de dosis medida puede suministrar un volumen intranasal de la composición que contiene DA-DKP. En un aspecto, la bomba de dosis medida puede suministrar un volumen intranasal de aproximadamente 0.15 mi de la composición que contiene DA-DKP por bomba. En todavía otro producto farmacéutico además comprende una base acuosa o no acuosa que comprende uno o más agentes seleccionados de agentes dispersantes, agentes solubilizantes y agentes de suspensión.

En todavía otro aspecto del producto farmacéutico, la composición que contiene DA-DKP se formula para administración nasal en una forma seleccionada de ungüentos, geles y cremas. En un aspecto, el producto farmacéutico además comprende excipientes seleccionados de grasas animales, grasas vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicol , siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, óxido de zinc y mezclas de los mismos. En todavía otro aspecto, el producto farmacéutico además comprende un aumentador de absorción o de permeación. En todavía otro aspecto, el producto farmacéutico además comprende un agente de espesamiento o aumentador de viscosidad para incrementar el tiempo de residencia de la composición que contiene DA-DKP en la nariz. En todavía otro aspecto, el producto farmacéutico además comprende un portador farmacéuticamente aceptable.

En todavía otros aspectos del producto farmacéutico, la DA-DKP está en una composición preparada al remover albúmina a partir de una solución de una composición de albúmina de suero humana. Por ejemplo, la etapa de remoción puede ser al tratar la composición de albúmina de suero humana mediante un método de separación. Tales métodos de separación pueden incluir ultrafiltración, centrifugación con gradiente de sacarosa, cromatografía, precipitación de sal y sonicación. Además, la etapa de remoción puede ser al pasar la composición de albúmina de suero humana sobre una membrana de ultrafiltración con un corte de peso molecular que retiene la albúmina, y el filtrado resultante contiene la DA-DKP. En un aspecto, la membrana de ultrafiltración tiene un corte de peso molecular de menor que 50 kDa. En todavía otro aspecto, la membrana de ultrafiltración tiene un corte de peso molecular de menor que 40 kDa, menor que 30 kDa, menor que 20 kDa, menor que 10 kDa, menor que 5 kDa o menor que 3 kDa .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un método para tratar rinitis, que incluye pero no limitado a rinitis infecciosa, rinitis alérgica y rinitis no alérgica. El método comprende administrar a un animal en necesidad del mismo una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende DA-DKP.

La invención también proporciona un producto farmacéutico formulado para administración mediante una ruta tal como inhalación, insuflación o administración nasal a la nariz. La composición comprende una composición que contiene DA-DKP.

La rinitis alérgica es una respuesta inmune proinflamatoria a los alérgenos del aire libre o interiores, tal como polvo fino o polen. La rinitis no alérgica es rinitis que no es activada por alérgenos o agentes infecciosos. Los tipos de rinitis no alérgica incluyen pero no están limitados a rinitis vasomotora, autonómica, hormonal, inducida por fármaco, atrófica y gustativa y rinitis medicamentosa.

Con el fin de tratar la rinitis, la composición que comprende DA-DKP se administra a un animal en necesidad del tratamiento. De preferencia, el animal es un mamífero, tal como conejo, cabra, perro, gato, caballo o humano. Más de preferencia, el animal es un humano.

Las formas de dosificación efectivas, modos de administración y cantidades de dosificación para los compuestos de la invención (es decir, una composición que comprende DA-DKP y preparaciones que comprenden un filtrado de DA-DKP, tal como la fracción <5000M como se discute enseguida) se puede determinar empíricamente utilizando la guía proporcionada en la presente. Se entiende por aquellos de habilidad en la técnica que la cantidad de dosificación variará con la enfermedad o condición particular que es tratada, la severidad de la enfermedad o condición, la ruta (s) de administración, la duración del tratamiento, la identidad de cualquiera de otros fármacos que son administrados al animal, la edad, tamaño y especie del animal, y factores similares conocidos en las técnicas médicas y veterinarias. En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la presente invención será aquella cantidad de un compuesto que es la dosis más baja efectiva para producir un efecto terapéutico. Sin embargo, la dosificación diaria será determinada por un médico o veterinario asistente con el alcance del buen juicio médico. Si es deseado, la dosis diaria efectiva se puede administrar como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub-dosis, administradas por separado en intervalos apropiados por todo el día. La administración del compuesto debe ser continua hasta que se logre una respuesta aceptable. Tal respuesta aceptable puede ser, por ejemplo, cuando los síntomas de la rinitis se reducen y/o cuando los síntomas de la rinitis no son detectados por más tiempo por el sujeto.

La composición de la presente invención puede ser una solución farmacéutica que contiene un intervalo de concentración de DA-DKP con un punto de extremo inferior de aproximadamente 10 µ?, aproximadamente 20 µ?, aproximadamente 30 µ?, aproximadamente 40 µ?, aproximadamente 50 µ?, aproximadamente 60 µ?, aproximadamente 70 µ?, aproximadamente 80 µ?, aproximadamente 90 µ?, aproximadamente 100 µ?, apro imadamente 110 µ?, aproximadamente 120 µ?, aproximadamente 130 µ?, aproximadamente 140 µ?, aproximadamente 150 µ?, aproximadamente 160 µ?, aproximadamente 170 µ?, aproximadamente 180 µ?, aproximadamente 190 µ , aproximadamente 200 µ?, aproximadamente 210 µ?, aproximadamente 220 µ?, aproximadamente 230 µ?, aproximadamente 240 µ?, aproximadamente 240, aproximadamente 250 µ?, aproximadamente 260 µ?, aproximadamente 270 µ?, aproximadamente 280 µ?, aproximadamente 290 µ?, aproximadamente 300 µ?, aproximadamente 310, aproximadamente 320 µ?, aproximadamente 330 µ?, aproximadamente 340 µ?, aproximadamente 350 µ?, aproximadamente 360 µ?, aproximadamente 370 µ?, aproximadamente 380 µ?, aproximadamente 390 µ , o aproximadamente 400 µ? . La composición de la presente invención puede ser una solución farmacéutica que : tiene un intervalo de concentración de DA-DKP con un punto de extremo superior de aproximadamente 600 µ?, aproximadamente 580 µ?, aproximadamente 570 µ , aproximadamente 560 µ?, aproximadamente 550 µ?, aproximadamente 540 µ?, aproximadamente 530 µ?, aproximadamente 520 µ?, aproximadamente 510 µ?, aproximadamente 500 µ?, aproximadamente 490 µ?, aproximadamente 480 µ?, aproximadamente 470 µ?, aproximadamente 460 µ?, aproximadamente 450 µ?, aproximadamente 440 µ?, aproximadamente 430 µ?, aproximadamente 420 µ?, aproximadamente 410 µ?, aproximadamente 400 µ?, aproximadamente 390 µ?, aproximadamente 380 µ?, aproximadamente 370 µ?, aproximadamente 360 µ?, aproximadamente 350, aproximadamente 340 µ?, aproximadamente 330 µ?, aproximadamente 320 µ?, aproximadamente 310 µ?, aproximadamente 300 µ?, aproximadamente 290 µ?, aproximadamente 280, aproximadamente 270 µ?, aproximadamente 260 µ?, aproximadamente 250 µ?, aproximadamente 240 µ?, aproximadamente 230 µ?, aproximadamente 220 µ?, aproximadamente 210 µ?, o aproximadamente 200 µ?.

Una cantidad efectiva de DA-DKP en la composición de la presente invención para tratar rinitis puede ser un intervalo con un punto de extremo inferior de aproximadamente 10 µg, aproximadamente 15 µg, aproximadamente 20 µg, aproximadamente 25 µg, aproximadamente 30 µg, aproximadamente 35 µg, aproximadamente 40 µg, aproximadamente 45 µg, aproximadamente 50 µg, aproximadamente 55 µg, aproximadamente 60 µg, aproximadamente 65 µg, aproximadamente 70 iq, aproximadamente 75 µg, aproximadamente 80 µg, aproximadamente 85 µg, aproximadamente 90 µg, aproximadamente 95 µg, aproximadamente 100 µ9, aproximadamente 110 µg# aproximadamente 120 µg, aproximadamente 130 m, aproximadamente 140 µ aproximadamente 150 µg, aproximadamente 160 µg, aproximadamente 170 µg, aproximadamente 180 µg^ aproximadamente 190 µg^ aproximadamente 200 µg^ aproximadamente 210 Mr aproximadamente 220 aproximadamente 230 µg, aproximadamente 240 m> aproximadamente 250 µg apro imadamente 260 > aproximadamente 270 µ9 aproximadamente 280 m> aproximadamente 290 µg aproximadamente 300 µg^ aproximadamente 310 µg, aproximadamente 320 m> aproximadamente 330 µg, aproximadamente 340 µg# aproximadamente 350 µg# aproximadamente 360 µg^ apro imadamente 370 µg aproximadamente 380 > aproximadamente 390 µg, apro imadamente 400 m> aproximadamente 425 µg, aproximadamente 450 aproximadamente 475 µg o aproximadamente 500 µg. Una cantidad efectiva de DA-DKP en la composición de la presente invención para tratar rinitis puede ser un intervalo con punto de extremo superior de aproximadamente 500 aproximadamente 490 µg, aproximadamente 480 m, aproximadamente 470 m> aproximadamente 460 m, aproximadamente 450 m, aproximadamente 440 aproximadamente 430 µgr aproximadamente 420 aproximadamente 410 µg aproximadamente 400 aproximadamente 390 µ9 aproximadamente 380 µ¾# aproximadamente 370 µg, aproximadamente 360 µ , aproximadamente 350 µ?, aproximadamente 340 m, aproximadamente 330 µ¾ aproximadamente 320 µ?, aproximadamente 310 µg. aproximadamente 300 µg, aproximadamente 290 µ9 * aproximadamente 280 aproximadamente 270 µ?* aproximadamente 260 aproximadamente 250 aproximadamente 240 µgí aproximadamente 230 aproximadamente 220 µg, aproximadamente 210 µg. aproximadamente 200 µg, aproximadamente 190 µg aproximadamente 180 µg, aproximadamente 170 µg, aproximadamente 160 g, aproximadamente 150 µ?, aproximadamente 140 µ¾^ aproximadamente 130 > aproximadamente 120 µ?, aproximadamente 110 g, aproximadamente 100 µg, apro imadamente 90 µg, aproximadamente 80 µq, aproximadamente 70 µg , aproximadamente 60 µq, aproximadamente 50 µ? , aproximadamente 40 iq, aproximadamente 30 µq , o aproximadamente 20 µg.

Adicionalmente, cuando la composición que contiene DA-DKP se administra como una composición de rocío o formulación y/o como composición o formulación de gotas, las cantidades de dosificación efectivas pueden ser un intervalo con un punto de extremo inferior de aproximadamente 0.01% (peso/volumen (p/v) ) , aproximadamente 0 .02% (p/v), aproximadamente 0 03% (p/v) , aproximadamente 0. 04% (p/v) , aproximadamente 0 05% (p/v) , aproximadamente 0. 06% (p/v) , aproximadamente 0 07% (p/v) , aproximadamente 0. 08% (p/v) , aproximadamente 0 09% (p/v) , aproximadamente 0. 10% (p/v) , aproximadamente 0 11% (p/v) , aproximadamente 0. 12% (p/v) , aproximadamente 0 13% (p/v) , aproximadamente 0. 14% (p/v) , aproximadamente 0 15% (p/v) , aproximadamente 0. 16% (p/v) , aproximadamente 0 17% (p/v) , aproximadamente 0. 18% (p/v) , aproximadamente 0 19% (p/v) , aproximadamente 0. 20% (p/v) , aproximadamente 0 25% (p/v) , aproximadamente 0. 30% (p/v) , aproximadamente 0 35% (p/v) , aproximadamente 0. 40% (p/v) , aproximadamente 0 45% (p/v) , aproximadamente 0. 50% (p/v) . mucho más de preferencia aproximadamente 0.1% (p/v). También, cuando la composición que contiene DA-DKP se administra como una composición o formulación de rocío y/o como composición o formulación de gotas, las cantidades de dosificación efectivas pueden ser un intervalo con un punto de extremo superior de aproximadamente 10.0% (p/v), aproximadamente 9.0% (p/v) , aproximadamente 8.0% (p/v) , aproximadamente 7.0% (p/v) , aproximadamente 6.0% (p/v), aproximadamente 5.0% (p/v), aproximadamente 4.0% (p/v), aproximadamente 3.0% (p/v), aproximadamente 2.0% (p/v), 1.0% (p/v), aproximadamente 0.95% (p/v), aproximadamente 0.90% (p/v), aproximadamente 0.85% (p/v), aproximadamente 0.80% (p/v), aproximadamente 0.75% (p/v), aproximadamente 0.70% (p/v), aproximadamente 0.65% (p/v), aproximadamente 0.60% (p/v), o aproximadamente 0.55% (p/v).

La administración de la composición que contiene DA-DKP se puede comenzar dentro de 24 horas de la diagnosis de rinitis. La administración de la composición que contiene DA-DKP se puede comenzar en la aparición de uno o más signos tempranos de, o una predisposición a desarrollar, rinitis. Los signos tempranos de rinitis incluyen pero no están limitados a torinorrea, congestión nasal, comezón nasal y estornudos .

Los compuestos de la presente invención (es decir, una composición que comprende DA-DKP y preparaciones que comprenden un filtrado de DA-DKP, tal como una fracción <5000MW como se discute enseguida) se pueden administrar a un paciente animal para terapia mediante cualquier ruta adecuada de administración, incluyendo oralmente, nasalmente, parenteralmente (por ejemplo, intravenosamente, intraperitonealmente , subcutáneamente o intramuscularmente ) , transdérmicamente, intraocularmente y tópicamente (incluyendo bucalmente y sublingualmente) . Se prefiere la administración oral, ocular o nasal para cualquier enfermedad o condición tratable de acuerdo con la invención. Se prefiere especialmente la administración nasal.

Mientras que es posible para una composición que contiene DA-DKP de la presente invención que sea administrada sola, es preferible administrar la composición que consiste de DA-DKP como una formulación o producto farmacéutico. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden un compuesto o compuestos de la invención como un ingrediente activo en mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más de otros compuestos, fármacos u otros materiales. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales al animal. Los portadores farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica. Sin considerar a ruta de administración seleccionada, las composiciones que contienen DA-DKP de la presente invención se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables por métodos convencionales conocidos para aquellos de habilidad en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences .

Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, saquitos, pildoras, tabletas, polvos, gránulos o como una solución o una suspensión en un liquido acuoso o no acuoso, o una emulsión liquida de aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y los similares, cada uno que contiene una cantidad predeterminada de un compuesto o compuestos de la presente invención como un ingrediente activo. Las formulaciones de la presente invención también se pueden administrar como bolo, electuario o pasta.

En formas de dosificación sólidas de la invención para administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos y los similares) , el ingrediente activo (es decir, una composición que comprende DA-DKP, y preparaciones que comprenden un filtrado de DA-DKP, tal como una fracción de <5000 como se discute enseguida) se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o cualquiera de los siguientes: (1) rellenadores o extendedores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tal como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tal como agar- agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de solución, tal como parafina; (6) aceleradores de absorción, tales como los compuestos de amonio cuaternarios; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetilico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes amortiguadores. Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear como rellenadores en cápsulas de gelatina de relleno blando y duro utilizando tales excipientes como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y los similares.

Una tableta se puede hacer mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas se pueden preparar utilizando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) , lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, almidón glicolato de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada) , agente activo en la superficie o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer mediante el moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente liquido inerte.

Las tabletas, y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, pildoras y gránulos, opcionalmente se pueden marcar o preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. También se pueden formular para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo en el mismo utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas . Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias. Estas composiciones también opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y pueden ser de una composición que liberen el ingrediente activo únicamente, o preferencialmente, en un cierto punto del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en forma microencapsulada .

Las formas de dosificación liquidas para administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación liquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificadores , tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de nuez, maíz, germen, olivo, ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos de sorbitán, y mezclas de los mismos.

Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes , colorantes, perfumantes y conservadores .

Las suspensiones, además del ingrediente activo, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílieos etoxilados, polioxietilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.

Las formulaciones farmacéuticas y productos incluyen aquellos adecuados para la administración mediante inhalación o insuflación o para administración nasal. Para la administración al tracto respiratorio superior (nasal) o inferior mediante inhalación, las composiciones que contienen DA-DKP se suministran convenientemente desde un dispositivo para el suministro de inhalación tal como un insuflador, nebulizador o un envase presurizado u otros medios convenientes para suministrar un rocío en aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propelente adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede determinar al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida.

Alternativamente, para administración mediante inhalación o insuflación, la composición puede tomar la forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo de la composición que contienen DA-DKP de la invención y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosificación unitaria en, por ejemplo, cápsulas o cartuchos, por ejemplo, paquetes de gelatina o de ampollas desde el cual el polvo se puede suministrar con la ayuda de un inhalador, insuflador o un inhalador de dosis medida.

Para administración nasal, las composiciones que contienen DA-DKP de la invención se pueden administrar por medio de gotas para la nariz o un roció liquido, tal como por medio de un rocío de botella de plástico o atomizador o inhalador de dosis medida. Los rocíos líquidos se suministran convenientemente a partir de envases presuri zados .

Las gotas para nariz se pueden formular con una base acuosa o no acuosa que también comprende uno o más agentes dispersantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Las gotas se pueden suministrar por medio de una botella con tapa de gotero para los ojos simple o por medio de una botella de plástico adaptada para suministrar los contenidos líquidos gota a gota por medio de un cierre especialmente conformado.

Los ungüentos, geles y cremas también se pueden utilizar para la administración nasal de los compuestos de la invención. El ingrediente activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable o con cualquiera de las soluciones amortiguadoras, o propelentes que puedan ser requeridos. Los ungüentos, cremas y geles pueden contener, además del ingrediente activo, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.

Las formas de dosificación para administración tópica o para la administración transdérmica de los compuestos de la invención incluyen polvos, rocíos, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches, gotas e inhalantes. El ingrediente activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable, y con cualguiera de las soluciones amortiguadoras, o propelentes que puedan ser requeridos. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además del ingrediente activo, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicol , siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y rocíos pueden contener, además del ingrediente activo, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Los rocíos pueden adicionalmente contener propelentes usuales tales como clorofluorohidrocarbonos e hidrocarbonos no sustituidos volátiles, tal como butano y propano. Los parches transdérmicos tienen la ventaja agregada de proporcionar suministro controlado de los compuestos de la invención al cuerpo. Tales formas de dosificación se pueden hacer al disolver, dispersar o de otra manera incorporar uno o más compuestos de la invención en un medio apropiado, tal como un material de matriz elastomérico . Los aumentadores de absorción también se pueden utilizar para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de tal flujo se puede controlar ya sea al proporcionar una membrana de control de velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz polimérica o gel . Un portador sólido impregnado con fármaco (por ejemplo, un aposito) también se puede utilizar para la administración tópica.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para administraciones parenterales comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones acuosas o no acuosas, isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, o polvos estériles que se pueden reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes del uso, que pueden contener antioxidantes, soluciones amortiguadoras, solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del recibidor propuesto o agentes de suspensión o de espesamiento. También, se pueden utilizar stents recubiertos con fármacos.

Ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol , polietilenglicol y los similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tal como aceite de olivo, y ésteres orgánicos inyectables, tal como oleato de etilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de surfactantes .

Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y los similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede originar mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable retardar la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede realizar mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo que tiene pobre solubilidad en el agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de un fármaco parenteralmente administrado se realiza al disolver o suspender el fármaco en un vehículo de aceite.

Las formas de depósitos inyectables se hacen al formar matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida . Dependiendo de la relación de fármaco al polímero, y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres ) y poli ( anhídridos ) . Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal. Los materiales inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias.

Las formulaciones se pueden presentar en recipientes sellados de dosis unitaria o dosis múltiple por ejemplo, ampolletas y frasquitos, y se pueden almacenar en condición liofilizada que requiere solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo descrito en lo anterior .

Mientras que es posible para una composición que contiene DA-DKP que sea dada sola para tratar la rinitis, alternativamente, la composición que contiene DA-DKP se puede dar en combinación con uno o más de otros tratamientos o fármacos adecuados para tratar la rinitis. Por ejemplo, la composición que contiene DA-DKP se puede administrar antes de, en conjunción con (incluyendo simultáneamente con) o después del otro tratamiento o fármaco. En el caso de otro fármaco, el fármaco y la composición que contiene DA-DKP se pueden administrar en composiciones farmacéuticas separadas o como parte de la misma composición farmacéutica. Otros fármacos adecuados incluyen antihistaminas, descongestionantes, antiinflamatorios (esferoidales y no esferoidales), estabilizadores de mastocito, modificadores de leucotrieno y bloqueadores de IgE. Los fármacos adecuados específicos incluyen fexofenadi na , doxilamina, difenhidramina, triprolidina, loratadina, cetirizina, pseudoefedrina, fenilefrina, aspirina, ibuprofen, naproxeno, prednisona, prednisolona y metilprednisolona . Los fármacos adecuados para la inclusión en un rocío nasal son esferoides (tales como propionato de fluticasona, mometasona, budesonita, flunisolida, triamcinolona y beclometasona ) , antihistaminas (tal como azelastina) , anticolinérgicos (tal como ipratproium) y estabilizadores de mastocito (tal como cromolina) .

Métodos para hacer dicetopiperazinas, tal como DA- DKP, son bien conocidos en la técnica, y estos métodos se pueden emplear para sintetizar las dicetopiperazinas de la invención. Ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,694,081, 5,817,751, 5,990,112, 5,932,579, 6,555,543; la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos Número 2004/0024180, solicitudes de PCT O 96/00391 y WO 97/48685, y Smith y colaboradores, Bioorg. ed. Chem. Letters, 8, 2369-2374 (1998), las descripciones completas de las cuales se incorporan en la presente por referencia .

Por ejemplo, las dicetopiperazinas, tal como DA-DKP, se pueden preparar al primero sintetizar dipéptidos. Los dipéptidos se pueden sintetizar por métodos bien conocidos en la técnica utilizando L-aminoácidos , D-aminoácidos o una combinación de D- y L-aminoácidos. Se prefieren los métodos sintéticos de péptido en fase sólida. Por supuesto, los dipéptidos también son disponibles comercialmente de numerosas fuentes, incluyendo DMI Synthesis Ltd., Cardiff, UK (custom synthesis), Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (primaril custom synthesis), Phoenix Pharmaceuticals , Inc., Belmont, CA (custom synthesis), Fisher Scientific (custom synthesis) y Advanced Chem Tech, Louisville, KY.

Una vez que el dipéptido se sintetiza o se compra, este se cicliza para formar una dicetopiperazina . Esto se puede realizar por una variedad de técnicas. Por ejemplo, la Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos Número 2004/0024180 describe un método para ciclizar dipéptidos. Brevemente, el dipéptido se calienta en un solvente orgánico mientras que se remueve el agua mediante destilación. De preferencia, el solvente orgánico es un azeótropo de baja ebullición con agua, tal como acetonitrilo, alcohol alilico, benceno, alcohol bencílico, n-butanol, 2-butanol, t-butanol, éster butílico de ácido acético, tetracloruro de carbono, clorobenceno, cloroformo, ciclohexano, 1 , 2-dicloroetano, dietilacetal , dimetil acetal , éster etílico de ácido acético, heptano, metilisobutilcetona, 3-pentanol, tolueno y xileno. La temperatura depende de la velocidad de reacción en la cual toma lugar la ciclización y en el tipo de agente azeotrópico utilizado. La reacción de preferencia se lleva a cabo a 50-200°C, más de preferencia 80-150°C. El intervalo de pH en el cual toma lugar la ciclización fácilmente se puede determinar por la persona experta en la técnica. Este será ventajosamente 2-9, de preferencia 3-7.

Cuando uno o ambos de los aminoácidos del dipéptido tiene, o es derivado para tener, un grupo carboxilo en su cadena lateral (por ejemplo, ácido aspártico o ácido glutámico) , el dipéptido de preferencia se cicliza como es descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 6,555,543. Brevemente, el dipéptido, con el carboxilo de cadena lateral todavía protegido, se calienta bajo condiciones neutras. Típicamente, el dipéptido será calentado de aproximadamente 80°C a aproximadamente 180°C, de preferencia aproximadamente 120°C. El solvente será un solvente neutro. Por ejemplo, el solvente puede comprender un alcohol (tal como butanol, metanol, etanol, y alcoholes superiores, pero no fenol) y un co-solvente azeotrópico (tal como tolueno, benceno o xileno) . De preferencia, el alcohol es butan-2-ol, y el co-solvente azeotrópico es tolueno. El calentamiento se continúa hasta que se completa la reacción, y tales tiempos se pueden determinar empíricamente. Típicamente, el dipéptido será ciclizado al reflujarlo durante aproximadamente 8-24 horas, de preferencia aproximadamente 18 horas. Finalmente, el grupo de protección se remueve de la dicetopiperazina . Al hacer esto, el uso de ácidos fuertes (ácidos minerales, tales como ácidos sulfúrico o clorhídrico) , bases fuertes (bases alcalinas, tales como hidróxido de potasio o hidróxido de sodio), y agentes de reducción fuertes (por ejemplo, hidruro de aluminio y litio) se deben evitar, con el fin de mantener la quiralidad del compuesto final.

Los dipéptidos hechos en resinas de fase sólida se pueden ciclizar y liberar de la resina en una etapa. Ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 5,817,751. Por ejemplo, la resina que tiene un dipéptido N-alquilado, unido se suspende en tolueno o tolueno/etanol , en la presencia de ácido acético (por ejemplo, 1%) o trietilamina (por ejemplo, 4%). Típicamente, las condiciones de ciclizacion básicas son preferidas por sus tiempos de ciclizacion más rápidos.

Otros métodos para ciclizar dipéptidos y hacer dicetopiperazinas con conocidos en la técnica y se pueden utilizar en la preparación de dicetopiperazinas útiles en la práctica de la invención. Ver, por ejemplo, aquellas referencias listadas en lo anterior. Además, muchas dicetopiperazinas adecuadas para el uso en la presente invención se pueden hacer como es descrito enseguida a partir de proteínas y péptidos. Además, las dicetopiperazinas para el uso en la práctica de la invención se pueden obtener comercialmente de, por ejemplo, DMI Synthesis Ltd., Cardiff, UK (síntesis usual).

La composición de DA-DKP y/o productos de la presente invención se pueden preparar de soluciones que contienen DA-DKP, incluyendo de las composiciones farmacéuticas comercialmente disponibles que comprenden albúmina, tal como albúmina de suero humana, por métodos bien conocidos, tal como ultrafiltración, cromatografía (cromatografía de exclusión de tamaño (por ejemplo, filtración Centricon) , cromatografía por afinidad (por ejemplo, utilizando una columna de cuentas que tiene unida al mismo un anticuerpo o anticuerpos dirigidos a la dicetopiperazina ( s ) deseadas o un anticuerpo o anticuerpos dirigidos a la proteina o péptido truncado) , intercambio aniónico o intercambio catiónico) , centrifugación de gradiente de sacarosa, cromatografía, precipitación de sal o sonicación, que removerá algo o toda de la albúmina en la solución. La composición que contiene DA-DKP resultante y/o productos se puede utilizar e incorporar en composiciones farmacéuticas como es descrito en lo anterior.

Utilizando un método de separación de ultrafiltración, una composición de albúmina de suero humana se puede pasar sobre una membrana de ultrafiltración que tiene un corte de peso molecular que retiene la albúmina mientras que el DA-DKP pasa en el filtrado o fracción resultante. Este filtrado puede comprender componentes que tienen pesos moleculares menores que aproximadamente 50 kDa, menor que aproximadamente 40 kDa, menor que 30 kDa, menor que aproximadamente 20 kDa, menor que aproximadamente 10 kDa, menor que aproximadamente 5 kDa, menor que aproximadamente 3 kDa. De preferencia, el filtrado comprende componentes que tienen pesos moleculares menores que aproximadamente 5 kDa (también referido como "<5000MW" ) . Esta fracción o filtrado de <5000MW contiene DA-DKP que se forma después de que el dipéptido aspartato-alanina se segmenta de la albúmina y subsecuentemente se cicliza en la dicetopiperazina . La fracción <5000M se puede preparar como es descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 7,732,403, la descripción completa de la cual se incorpora en la presente por referencia .

Las sales fisiológicamente aceptables de la DA-DKP de la invención también se pueden utilizar en la práctica de la invención. Las sales fisiológicamente aceptables incluyen sales no tóxicas convencionales, tales como sales derivadas de ácidos inorgánicos (tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, y los similares), ácidos orgánicos (tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, glutámico, aspártico, benzoico, salicílico, oxálico, ácido ascórbico, y los similares) o bases (tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable o cationes orgánicos derivados de N, N-dibenciletilendiamina, D-glucosamina o etilendiamina) . Las sales se preparan de una manera convencional, por ejemplo, al neutralizar la forma de base libre del compuesto con un ácido.

También se proporcionan equipos que comprenden los productos farmacéuticos de la presente invención. Los equipos pueden comprender una composición de DA-DKP formulada para administración nasal. La DA-DKP se puede preparar como es descrito en la presente, tal como al remover la albúmina de una solución de una composición de albúmina humana. Los equipos pueden contener recipientes sellados de dosis unitaria o múltiples dosis, por ejemplo, botellas de compresión, jeringas, un gotero, un dispositivo de roció, un dispositivo atomizador, un aerosolizador, un nebulizador, un insuflador o paquetes presurizados . Los equipos se pueden almacenar en una condición, en donde los contenidos están listos para el uso directo. Alternativamente, los equipos se pueden almacenar en una condición liofilizada que requiere únicamente la adición del portador liquido estéril, por ejemplo agua, inmediatamente antes del uso.

Como se utiliza en la presente, "un" o "uno" significa uno o más.

Como se utiliza en la presente, "comprende" y "que comprende" incluye dentro de su alcance todos los términos más reducidos, tal como "que consiste esencialmente de" y "que consiste de" como modalidades alternativas de la presente invención caracterizadas en la presente por "comprende" o "que comprende". Con respecto al uso de "que consiste esencialmente de", esta frase limita el alcance de una reivindicación a las etapas y materiales especificados y aquellos que no afectan materialmente las características básicas y novedosas de la invención descrita en la presente.

Objetivos, ventajas y características novedosas adicionales de la presente invención llegarán a ser evidentes para aquellos expertos en la técnica en consideración de los siguientes ejemplos no limitantes. Los siguientes resultados experimentales se proporcionan para propósitos de ilustración y no se proponen para limitar el alcance de la invención.

EJEMPLO Un estudio de grupo paralelo, controlado de placebo, doble ciego, aleatorizado de Fase Ib se realizó para evaluar la eficacia de la Fracción <5000M para tratar rinitis alérgica en humanos adultos. Brevemente, el estudio se realizó como sigue.

Los sujetos fueron humanos masculinos o femeninos, 18-65 años de edad, con una historia de rinitis alérgica que ha estado recibiendo terapia (continua o intermitente) por más de 1 año. Cada sujeto tuvo una sensibilidad demostrada a por lo menos un alérgeno estacional (polen de árbol/hierba) conocido que induce la rinitis alérgica a través de una prueba de la piel estándar. Cada sujeto tuvo un Registro de Síntoma Nasal Total reflectivo (rTNSS) reportado en el sujeto mínimo de = 5 en el día de la Visita de Clasificación (día 1) .

Durante un período de lavado de siete días (días 1-7) los sujetos no recibieron tratamiento de cualquier tipo y registraron sus síntomas dos veces al día (en la mañana antes del baño, consumo de alimentos o bebidas o actividades fuertes y 12 horas después) utilizando la siguiente escala: • 0 = ausente (sin signo/síntoma presente) • 1 = leve (signo/sintoma claramente presente, pero mínimo conocimiento; fácilmente tolerado) • 2 = moderado (conocimiento definido del signo/síntoma que está presente pero tolerable) • 3 = severo (signo/síntoma que es difícil de tolerar; causa interferencia con las actividades de la vida diaria y/o el sueño) .

Los sujetos se aleatorizaron en grupos de tratamiento (Fracción <5000MW o placebo (es decir solución salina)) después del período de lavado (en el día 8) .

El tratamiento se comenzó en el día 8 y continuó hasta el día 17 (10 días total) . Durante el tratamiento, los sujetos nuevamente registraron sus síntomas dos veces al día (como es descrito en lo anterior y antes de la administración de las medicaciones de prueba en la mañana) utilizando la escala anterior. Los sujetos administrados con 0.3 mi de una de las medicaciones de prueba, 0.15 mi por cavidad nasal, una vez diaria en la mañana, inmediatamente después registrar sus síntomas. Las medicaciones de prueba fueron la Fracción <5000MW (que contiene 3.72% de DA-DKP) usada como un rocío nasal y el rocío de placebo' (que contiene solución salina normal, NaCl al 0.9%) en formato de rocío intranasal idéntico. La eficacia de las medicaciones de prueba se estimó como sigue: Las medidas de efectividad en este estudio incluyeron el Registro de Síntoma Nasal Total reportado por el sujeto (TNSS) . El TNSS se define como la suma de los registros de síntomas reportados por el sujeto para los cuatro síntomas nasales: rinorrea (nariz con escurrimiento) , congestión nasal, comezón nasal y estornudos. Cada registro se estima en una escala de severidad que varía de 0 a 3 como se definió en lo anterior.

Los sujetos se cuestionaron para estimar tanto el TNSS reflectivo (es decir, una evaluación de la severidad del síntoma en las pasadas 12 horas antes de registrar el registro) como TNSS instantánea (es decir, una evaluación de la severidad del síntoma durante los últimos 10 minutos).

El TNSS reflectivo e instantáneo se definen como la suma de los registros de síntoma reportados por sujeto para los cuatro síntomas nasales. Cada sujeto registró los registros de síntoma en el diario del sujeto. Para cada registro, la información registrada en el diario incluyó lo siguiente : • rinorrea (nariz con escurrimiento) • congestión nasal • comezón nasal • estornudos La escala de severidad para cada evaluación de síntoma se da en lo anterior.

Los registros de síntoma nasal total (TNSS) reportados por el sujeto reflectivos (r) e instantáneos (i) medios se calcularon para cada sujeto. El TNSS medio es el promedio de todos los registros diarios AM y PM (cada registro se clasifica en una escala de 0-12) durante la linea de base (valor de eficacia en linea de base) y el periodo de tratamiento (valor de eficacia doble ciego) .

El cambio en la eficacia se calculó como el cambio en el valor doble ciego - valor de linea base como sigue: • Cambio en rTNSS: rTNSS doble ciego medio - rTNSS de linea de base medio • Cambio en iTNSS: iTNSS doble ciego medio - iTNSS de linea de base medio Prueba t del estudiante: diferencia media (SD) entre los grupos de tratamiento para lo siguiente: • Cambio medio en ( rTNSS/iTNSS ) • Cambio medio en AM ( rTNSS/iTNSS ) • Cambio medio en PM ( rTNSS/iTNSS ) • Cambio medio en los registros de síntoma individuales para cada uno de los cuatro síntomas nasales.

Los resultados obtenidos por el análisis utilizando la prueba t del Estudiante se muestran en las Tablas 1-5 y se resumen enseguida (número de sujetos quienes completaron el experimento en el tiempo del análisis interim: n=20, placebo, n=10 (población de Intento para Tratar (ITT)); Fracción <5000M , n=10 (población de ITT) : rTNSS: la Fracción <5000M mostró una disminución de 2.4 puntos en la severidad de síntoma reflectivo comparado con la disminución de 1.7 puntos con placebo (Tabla 2) . Hubo 35% de mejoramiento en rTNSS con Fracción <5000M contra 23% de mejoramiento con el placebo. Los mejoramientos más grandes fueron con los síntomas de estornudos y nariz con escurrimiento (Tabla 3) . Las medidas de eficacia 6/7 mostraron un mejoramiento grande con la Fracción <5000M que con el placebo (todas las estimaciones pero el síntoma de naria con comezón). Hubo mejoramiento de rTNSS significati o en el subconjunto con rTNSS de línea de base < media (7.5).

Tabla 1 Variables de eficacia de linea de base, media (SD) PNSS = Registro de Síntomas Nasales del Médico; TNSS = Registro de Síntomas Nasales Totales Tabla 2 Cambio medio en rTNSS Variable de Solución Fracción valor p de la Eficacia Salina n=10 <5000MW n=10 prueba T Tabla 3 Cambio Medio en los Síntomas Reflectivos iTNSS : La Fracción <5000 mostró una disminución de 2.0 puntos en la severidad de síntoma instantáneo comparado con la disminución de 1.7 puntos con placebo (Tabla 4) . Las medidas de eficacia 5/7 muestran un mejoramiento más grande con la Fracción <5000M que con placebo. Los mejoramientos más grandes fueron con los síntomas de nariz con estornudos (tabla 5) . Los mejoramientos más pequeños se observaron con los síntomas instantáneos contra reflectivos.

Tabla 4 Cambio Medio en iTNSS Variable de Solución Salina Fracción valor p de la Eficacia n=10 <5000MW n=10 prueba T Tabla 5 Cambio Medio en los Síntomas Instantáneos Mientras que varias modalidades de la presente invención se han descrito en detalle, es evidente que las modificaciones y adaptaciones de esas modalidades se les ocurrirán a aquellos expertos en la técnica. Sin embargo, se va entender expresamente que tales modificaciones y adaptaciones están dentro del alcance de la presente invención, como se expone en las siguientes reivindicaciones ej emplares .

Claims (36)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar rinitis, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende una dicetopiperazina con cadenas laterales de aminoácidos de ácido aspártico y alanina (DA-DKP), a un animal en necesidad del mismo.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado por la rinitis es rinitis alérgica.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad efectiva de la DA-DKP en la composición es de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 3000 µ? por día.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad efectiva de la DA-DKP en la composición es de aproximadamente 500 µg a aproximadamente 1500 µg por día.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración de la composición que comprende DA-DKP, se comienza dentro de 24 horas de la diagnosis de rinitis.

6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la administración de la composición que comprende DA-DKP, se comienza en la aparición de uno o más signos tempranos de, o una predisposición a desarrollar, rinitis.

7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el uno o más signos tempranos de rinitis se seleccionan del grupo que consiste de rinorrea, congestión nasal, comezón nasal y estornudos.

8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la DA-DKP está en una composición preparada al remover albúmina de una solución de una composición de albúmina de suero humana.

9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la etapa de remoción de la albúmina comprende tratar la composición de albúmina de suero humana mediante un método de separación seleccionado del grupo que consiste de ultrafiltración, centrifugación con gradiente de sacarosa, cromatografía, precipitación de sal y sonicación.

10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la etapa de remoción comprende pasar la composición de albúmina de suero humana sobre una membrana de ultrafiltración con un corte de peso molecular que retiene la albúmina, y en donde el filtrado resultante comprende DA-DKP.

11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la membrana de ultrafiltración tiene un corte de peso molecular de menor que 50 kDa, menor que 40 kDa, menor que 30 kDa, menor que 20 kDa, menor que 10 kDa, menor que 5 kDa o menor que 3 kDa .

12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición que comprende DA-DKP se administra en combinación con un segundo fármaco adecuado para tratar rinitis.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el segundo fármaco adecuado para tratar rinitis se selecciona del grupo que consiste de antihistaminas , descongestionantes, antiinflamatorios, estabilizadores de mastocito, modificadores de leucotrieno y bloqueadores de IgE.

14. Un producto farmacéutico, caracterizado porque comprende una composición que contiene DA-DKP formulada para la administración mediante una ruta seleccionada del grupo que consiste de inhalación, insuflación y administración nasal a la nariz.

15. El producto farmacéutico conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la composición que contiene DA-DKP se formula para la administración mediante inhalación que se envasa en un dispositivo seleccionado del grupo que consiste de insufladores , nebulizadores , envases presurizados, botella de compresión, una jeringa, un gotero, un dispositivo de rocío, un dispositivo atomizador y un aerosolizador.

16. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el envase presurizado comprende un propelente seleccionado del grupo que consiste de diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano y dióxido de carbono.

17. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la composición que contiene DA-DKP formulado para administración por inhalación o insuflación comprende una mezcla de polvo de la composición que contiene DA-DKP y una base de polvo.

18. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la mezcla de polvo está en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste de cápsulas, cartuchos, empaques de gelatina y empaques de ampollas.

19. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la mezcla de polvo se suministra por un dispositivo seleccionado del grupo que consiste de un inhalador, insuflador e inhalador de dosis medida .

20. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la composición que contiene DA-DKP formulada para administración nasal está en una forma de gotas o rocíos.

21. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la DA-DKP comprende de aproximadamente 0.1% (p/v) a aproximadamente 10% (p/v) de la composición.

22. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque las gotas o rocíos son contenidas dentro de un sistema de suministro intranasal.

23. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el sistema de suministro intranasal comprende un dispositivo atomizante.

24. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el dispositivo atomizante comprende una botella y una bomba.

25. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la bomba es una bomba de dosis medida.

26. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque la bomba de dosis medida suministra un volumen intranasal de la composición que contiene DA-DKP de aproximadamente de 0.15 mi por bomba.

27. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque además comprende una base acuosa o no acuosa que comprende uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes dispersantes, agentes solubilizantes y agentes de suspensión.

28. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la composición que contiene DA-D P formulada para administración nasal está en una forma seleccionada del grupo que consiste de ungüentos, geles y cremas.

29. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la composición que contiene DA-DKP además comprende excipientes seleccionados del grupo que consiste de grasas animales, grasas vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicol , siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, óxido de zinc y mezclas de los mismos.

30. F,l producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque además comprende un aumentador de absorción o permeacion.

31. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque además comprende un agente de espesamiento o aumentador de viscosidad para incrementar el tiempo de residencia de la composición que contiene DA-DKP en la nariz.

32. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque además comprende un portador farmacéuticamente aceptable.

33. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la DA-DKP se prepara al remover la albúmina de una solución de una composición de albúmina de suero humana.

34. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la etapa de remoción de la albúmina comprende el tratar la composición de albúmina de suero humana mediante un método de separación seleccionado del grupo que consiste de ultrafiltración, la centrifugación con gradiente de sacarosa, cromatografía, precipitación de sal y sonicación.

35. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la etapa de remoción comprende pasar la composición de albúmina de suero humana sobre una membrana de ultrafiltración con un corte de peso molecular que retiene la albúmina, y en donde el filtrado resultante comprende DA-DKP.

36. El producto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la membrana de ultrafiltración tiene un corte de peso molecular de menor que 50 kDa, menor que 40 kDa, menor que 30 kDa, menor que 20 kDa, menor que 10 kDa, menor que 5 kDa o menor que 3 kDa.