JP6450692B2 - 不斉補助基 - Google Patents

不斉補助基 Download PDF

Info

Publication number
JP6450692B2
JP6450692B2 JP2016000684A JP2016000684A JP6450692B2 JP 6450692 B2 JP6450692 B2 JP 6450692B2 JP 2016000684 A JP2016000684 A JP 2016000684A JP 2016000684 A JP2016000684 A JP 2016000684A JP 6450692 B2 JP6450692 B2 JP 6450692B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
hydrogen atom
general formula
nucleic acid
independently represent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2016000684A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016128431A (ja
Inventor
猛 和田
猛 和田
護 清水
護 清水
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wave Life Sciences Pte Ltd
Original Assignee
Wave Life Sciences Pte Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wave Life Sciences Pte Ltd filed Critical Wave Life Sciences Pte Ltd
Publication of JP2016128431A publication Critical patent/JP2016128431A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6450692B2 publication Critical patent/JP6450692B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

本発明はリン原子修飾核酸誘導体の製造において不斉誘導のための補助基として作用することができる新規な化合物に関する。
オリゴヌクレオチドなどの核酸誘導体は疾患の治療や予防、診断のほか、ナノマテリアルなど多様な用途に有用な物質である。しかしながら天然のDNA又はRNAは核酸分解酵素に対する安定性が乏しいという問題がある(例えば、「核酸医薬の最前線」、第1章 核酸医薬の開発編、3.3 リン原子修飾核酸の化学的創製、pp.67-75、和田 猛 著、（株）シーエムシー出版、2009年2月発行などを参照のこと)。一方、アンチセンス核酸の性質、例えば相補RNAに対する配列特異的な結合力や核酸分解酵素に対する安定性は核酸誘導体におけるリン原子の立体配置により影響を受けることがイン・ビボの研究で明らかにされている。従って、リン原子における立体を制御することにより、核酸分解酵素による分解に対して安定性を有するとともに生体内又は生体外由来の相補DNA/RNA配列に対する親和性を保持した核酸誘導体を製造する方法の提供が望まれている。また、このような核酸誘導体を固相法や液相法により容易に製造することができ、核酸誘導体の糖や塩基部分において多様な化学修飾を可能にする手段の提供が求められている。
このような観点から、リン原子を硫黄原子やホウ素原子で修飾した核酸誘導体が注目されており、そのような誘導体の製造においてリン原子の立体を制御する手法がいくつか提供されている。例えば、特開2005-89441号公報には、一般式(3)で表される化合物を活性化剤として用い、反応中間体として一般式(13)で表される化合物を経由することにより、立体規則性の高いリン原子修飾核酸誘導体を製造する方法(オキサザホスホリジン法)が開示されている。この方法では、一般式(1)で表される光学活性なヌクレオシド3'-ホスホロアミダイトを製造して、この化合物を出発物質(モノマー)として一般式(3)で表される活性化剤とともにヌクレオシドを反応させ、適宜保護した後に求電子試薬を反応させて一般式(13)で表される化合物を製造している。しかしながら、この方法はモノマーの合成が低収率であり、モノマーが化学的に不安定で工業的に応用しにくいという問題がある。
国際公開WO 2010/064146にはリン原子修飾核酸誘導体の製造方法において不斉誘導のための補助基(以下、本明細書において「不斉補助基」と呼ぶ場合がある)を用いる方法が提案されている。この刊行物には、Formula 3で表される化合物を核酸誘導体のリン原子に反応させてFormula 4においてDがFormula A(Formula 3の化合物の残基)である化合物、又はFormula 5で表される化合物を製造し、その後に不斉補助基を除去して高い不斉収率でリン原子修飾核酸誘導体を製造する方法が開示されている。この方法の概要を下記スキームに示す。この不斉補助基を用いる方法は、化学的に安定で大量合成可能なアキラルなH-ホスホネートモノエステルを出発物質として用いることができ、かつ光学活性なモノマーを反応系内で形成させて単離精製することなく縮合反応を行うことができる点で特開2005-89441号公報に記載された方法よりも工業的に有利である。
Figure 0006450692
上記方法において不斉補助基の導入のために用いられる化合物は下記の構造を有する化合物である(上記刊行物においてFormula 3で表される化合物である)。
Figure 0006450692
〔(式中、W1及びW2はそれぞれ独立に-NG5-、-O-、又は-S-であり、G1、G2、G3、G4、及びG5はそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロ環基、ヘテロアリール基、又はアリール基を示すか、あるいはG1、G2、G3、G4、及びG5のうちの2つが一緒になってG6となり飽和、部分不飽和、若しくは不飽和の約20員環までの単環性、多環性、縮合環、若しくは非縮合環の炭化水素環基又はヘテロ原子含有環基を示す(ただしG1、G2、G3、G4、及びG5のうちG6となるのは4つ以下である)〕
しかしながら、この刊行物にはFormula 3に包含される化合物として以下の4種の化合物しか開示されておらず、これらはいずれも上記定義においてW1が-NG5-であり、かつG4とG5が一緒になって環構造を形成した化合物である。なお、Formula O及びFormula Pで表される化合物を用いて導入された不斉補助基は塩基性条件下において除去され、Formula Q及びFormula Rで表される化合物を用いて導入された不斉補助基は酸性条件下において除去される。上記スキーム中、Route Aは鎖長伸長の縮合サイクルの最終段階において塩基性条件下で不斉補助基を除去する合成方法を示し、Route Bは鎖長伸長の各縮合サイクルにおいて酸性条件下で不斉補助基を除去する合成方法を示す。
Figure 0006450692
特許文献1 : 特開2005-89441号公報
特許文献2 : 国際公開WO 2010/064146
非特許文献1 : 「核酸医薬の最前線」、第1章 核酸医薬の開発編、3.3 リン原子修飾核酸の化学的創製、pp.67-75、和田 猛 著、（株）シーエムシー出版、2009年2月発行
本発明の課題は、立体規則性の高いリン原子修飾核酸誘導体を効率的に製造するための手段を提供することにある。より具体的には、本発明の課題は、立体規則性の高いリン原子修飾核酸誘導体を効率的に製造するために有用な不斉補助基、及び該不斉補助基を導入するための化合物を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行ったところ、国際公開WO 2010/064146に開示された4種の化合物を用いて導入された不斉補助基はリン原子と化学的に安定な結合を形成しており、次工程において不斉補助基を除去するためには 強い条件での処理が必要になることから、分解反応が進行して副生物が生成するなど長鎖の核酸誘導体を効率的に合成することが困難になる場合があることを認識した。
より具体的には、上記の4種の化合物のうちFormula Q及びFormula Rで表される化合物を用いて導入された不斉補助基は、強い酸性条件、例えば1% トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタンを用いてカチオンを発生させることにより下記のSN1機構で脱離させることができる。しかしながら、この酸性条件はアシル型の保護基で塩基部位を保護したアデニン塩基(一般的にはアデニン塩基にはアシル型の保護基が導入されている)の脱離(デプリネーション)が生じる条件であることから、この不斉補助基を用いる場合にはアデニン塩基をアミジン型、トリチル型、又はジアシル型などの保護基で保護しなければならないという問題が生じる（下記のスキーム中、Bsは核酸塩基、Meはメチル基、Phはフェニル基を示す）。
Figure 0006450692
本発明者らはさらに研究を行った結果、上記国際公開WO 2010/064146には具体的に開示されていない下記の一般式(I)で表される化合物を用いて不斉補助基を導入すると、高い不斉収率で反応が進行するとともに、不斉補助基の除去をより緩和な酸性条件下、例えば核酸合成サイクルにおいて5'末端のジメトキシトリチル(DMTr)基を除去して鎖長延長を行う際に用いられる3% ジクロロ酢酸(DCA)/ジクロロメタンの条件下においてSN1機構により行うことができること、及びこの不斉補助基を用いることにより長鎖の核酸誘導体を極めて効率的に製造できることを見出した。
また、上記国際公開WO 2010/064146に具体的に開示された4種の化合物のうちFormula O及びFormula Pで表される化合物を用いて導入された不斉補助基は、塩基性条件、例えばアンモニア水を用いて55℃で12時間処理してアジリジン化合物として脱離させることができる。しかしながら、この塩基性条件による不斉保護基の除去は比較的短いDNA鎖の合成に際しては問題を生じないが、長鎖DNAの合成や化学的に不安定なRNA鎖の合成では鎖の分解などの副反応や完全な脱離が困難になるなどの問題が生じる（下記のスキーム中、Bsは核酸塩基、Phはフェニル基、Nuは求核剤、DMTrはジメトキシトリチル基を示す）。
Figure 0006450692
本発明者らはさらに研究を行った結果、上記国際公開WO 2010/064146には具体的に開示されていない下記の一般式(XI)で表される化合物を用いて不斉補助基を導入すると、高い不斉収率で反応が進行するとともに、不斉補助基をより緩和な塩基性条件下にβ脱離機構で除去できること、及びこの不斉補助基を用いることにより長鎖の核酸誘導体を極めて効率的に製造できることを見出した。
本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明により、下記の一般式(I)：
Figure 0006450692
〔式中、R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し；R3は置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアルキル基を示し；R4及びR5はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し；Yは-Y1-Y2-を示し、Y1は-C(R6)(R7)-（R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、R7はR3が示すアリール基と結合して環を形成していてもよい）又は置換基を有していてもよいo-アリールジイル基（該アリールジイル基のアリール環はR3が示すアリール基と結合して環を形成していてもよい）を示し、Y2は単結合又は-C(R8)(R9)-（R8及びR9はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す）を示す〕で表される化合物又はその塩が提供される。
上記発明の好ましい態様によれば、R1及びR2が水素原子又はアルキル基であり、R3がフェニル基であり、R4及びR5が水素原子又はアルキル基であり、Yが-C(R6)(R7)-（R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基であり、R7がアルキル基を示す場合にはR7はR3が示すフェニル基と結合して環を形成していてもよい）、o-フェニレン基、又はナフタレン-1,2-ジイル基である上記の化合物又はその塩が提供される。
さらに好ましい態様によれば、下記の化合物が提供される。
Figure 0006450692
別の観点からは、本発明により、下記の一般式(II)：
Figure 0006450692
（式中の定義は上記と同義である）で表される不斉補助基がリン原子上に結合した核酸誘導体が提供される。
この発明の好ましい態様によれば、下記の一般式(III)：
Figure 0006450692
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、及びYは上記と同義であり；R11は水素原子又は水酸基の保護基を示し；R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；R15は水素原子、水酸基の保護基、又は必要に応じてリンカーを介して結合した固相担体を示し；Bsは核酸塩基を示す)を示し；nは0又は1以上の整数を示す）で表される核酸誘導体が提供される。
また、本発明により、下記の一般式(IV)：
Figure 0006450692
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、及びYは上記と同義であり；R21は水酸基の保護基を示し；R22は水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；Bsは核酸塩基を示す）で表されるヌクレオチド誘導体が提供される。
さらに本発明により、核酸誘導体の製造方法であって、下記の工程：
(a)下記一般式(V):
Figure 0006450692
（式中、R13、R14、R15、及びnは上記と同義である）
で表される核酸誘導体と、上記一般式(IV)で表されるヌクレオチド誘導体（ただし、R1、R2、R3、R4、R5、及びYは上記と同義であり；R21は水酸基の保護基を示し；R22は水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；Bsは核酸塩基を示す）とを反応させて、上記一般式(III)（ただし、R1、R2、R3、R4、R5、Y、及びnは上記と同義であり；R11は水酸基の保護基を示し；R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；R15は必要に応じてリンカーを介して結合した固相担体を示し；Bsは核酸塩基を示す）で表される核酸誘導体を製造する工程；
(b)上記工程(a)により得られた一般式(III)で表される核酸誘導体からR11で表される水酸基の保護基を除去し、必要に応じて、得られた核酸誘導体と一般式(IV)で表されるヌクレオチド誘導体とを反応させる工程を繰り返す工程；
(c)酸性条件下において一般式(II)で表される不斉補助基を除去して下記一般式(VI)：
Figure 0006450692
（式中、R13、R14、R15、及びnは上記と同義である）で表される核酸誘導体を製造する工程；及び
(d)上記工程(c)で得られた核酸誘導体のリン原子を修飾した後、必要に応じて保護基を脱離する工程
を含む方法が提供される。
上記の方法において、工程(c)において一般式(II)で表される不斉補助基を除去する酸性条件としては、例えば3% ジクロロ酢酸(DCA)/ジクロロメタンを用いることができる。
また、工程(d)におけるリン原子の修飾としては、Xで表される基(Xは置換基を有していてもよいアルキルチオ基、置換基を有していてもよいアルケニルチオ基、置換基を有していてもよいアルキニルチオ基、置換基を有していてもよいアリールチオ基、チオール基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、-BH3、-Se-、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアシル基、又は-N(R116)(R117)(R116及びR117はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す)で表される基を示す)をリン原子上に導入することができる。
別の観点からは、すなわち、本発明により、下記の一般式(XI)：
Figure 0006450692
〔式中、R101及びR102はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基を示し；R103はシアノ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいハロゲン化アルキル基、置換基を有していてもよいハロゲン化アルカノイル基、スルホニル基、置換基を有していてもよいハロゲン化アルキルスルホニル基、又はニトロ基を示し；Zは-Z1-Z2-を示し、Z1は-C(R104)(R105)-（R104及びR105はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す）を示し、Z2は単結合又は-C(R106)(R107)-（R106及びR107はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す）を示す〕で表される化合物又はその塩が提供される。
上記発明の好ましい態様によれば、R101及びR102が水素原子又はアルキル基であり、R103がシアノ基であり、Zが-C(R104)(R105)-(R104及びR105は水素原子又はアルキル基である)である上記の化合物又はその塩が提供され、さらに好ましい態様によれば、R101及びR102が水素原子であり、R103がシアノ基であり、Zが-C(R104)(R105)-（R104及びR105は水素原子である）である上記の化合物又はその塩が提供される。
また、本発明により、下記の一般式(XII)：
Figure 0006450692
（式中の定義は上記と同義である）で表される不斉補助基がリン原子上に結合した核酸誘導体が提供される。
この発明の好ましい態様によれば、下記の一般式(XIII)：
Figure 0006450692
（式中、R101、R102、R103、及びZは上記と同義であり；R111は水素原子又は水酸基の保護基を示し；R112及びR114はそれぞれ独立に水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；R113は水素原子、水酸基の保護基、又は必要に応じてリンカーを介して結合した固相担体を示し；Bsは核酸塩基を示し；mは1以上の整数を示す）で表される核酸誘導体が提供される。
また、本発明により、下記の一般式(XIV)：
Figure 0006450692
（式中、R101、R102、R103、及びZは上記と同義であり；R121は水酸基の保護基を示し；R122は水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；Bsは核酸塩基を示す）で表されるヌクレオチド誘導体が提供される。
さらに別の観点からは、核酸誘導体の製造方法であって、下記の工程：
(a)下記一般式(XIII'):
Figure 0006450692
（式中、R101、R102、R103、及びZは上記と同義であり、R112及びR114はそれぞれ独立に水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；R113は必要に応じてリンカーを介して結合した固相担体を示し；pは0又は1以上の整数を示し；Bsは核酸塩基を示す）
で表される核酸誘導体と、上記一般式(XIV)で表されるヌクレオチド誘導体（ただし、R121は水酸基の保護基を示し；R122は水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示す）とを反応させた後に、求電子剤を用いてX（Xはチオール基、-BH3、-Se-を示す)を導入し、R121が示す水酸基の保護基を除去することにより下記一般式(XV)：
Figure 0006450692
（式中、R101、R102、R103、及びZは上記と同義であり、R112及びR114はそれぞれ独立に水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；R113は必要に応じてリンカーを介して結合した固相担体を示し；pは0又は1以上の整数を示し；Bsは核酸塩基を示す）で表される核酸誘導体を製造し、必要に応じて上記反応を繰り返して一般式(XV)で表される核酸誘導体を製造し；
(b)上記工程(a)により得られた上記一般式(XV)で表される核酸誘導体から塩基性条件下において一般式(XII)で表される不斉補助基を除去して下記一般式(XVII)：
Figure 0006450692
（式中、R112、R113、R114、及びpは上記と同義である）で表される核酸誘導体を製造する工程
を含む方法が提供される。
アルキル基としては、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組合せからなるアルキル基を用いることができ、例えば、C1〜C15アルキル基が好ましく、C1〜C10アルキル基がより好ましく、C1〜C6アルキル基がさらに好ましい。アルキル部分を有する他の置換基（例えばアルコキシ基、ハロゲン化アルキル基など）のアルキル部分についても同様である。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、2-メチルブチル基、1-メチルブチル基、ネオペンチル基、1,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、ｎ-ヘキシル基、4-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、3,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、1-エチルブチル基、1-エチル-1-メチルプロピル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基、n-ノニル基、n-デシル基、n-ウンデシル基、n-ドデシル基、n-トリデシル基、n-テトラデシル基、n-ペンタデシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロプロピルメチル基、1-シクロプロピルエチル基、2-シクロプロピルエチル基、3-シクロプロピルプロピル基、4-シクロプロピルブチル基、5-シクロプロピルペンチル基、6-シクロプロピルヘキシル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルプロピル基、シクロヘキシルブチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基、又は6-シクロオクチルヘキシル等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。また、環状アルキル基には、ヘテロアリール基の二重結合の全てを単結合に置き換えた飽和ヘテロ環基も包含される。
アルケニル基としては、直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組合せからなるアルケニル基を用いることができ、例えば、C2〜C15アルケニル基が好ましく、C2〜C10アルケニル基がより好ましく、C2〜C6アルケニル基がさらに好ましい。アルケニル基に含まれる二重結合の数は特に限定されないが、例えば、1〜数個であり、1又は2個程度が好ましい。例えば、ビニル基、プロパ-1-エン-1-イル基、アリール基、イソプロペニル基、ブタ-1-エン-1-イル基、ブタ-2-エン-1-イル基、ブタ-3-エン-1-イル基、2-メチルプロパ-2-エン-1-イル基、1-メチルプロパ-2-エン-1-イル基、ペンタ-1-エン-1-イル基、ペンタ-2-エン-1-イル基、ペンタ-3-エン-1-イル基、ペンタ-4-エン-1-イル基、3-メチルブタ-2-エン-1-イル基、3-メチルブタ-3-エン-1-イル基、ヘキサ-1-エン-1-イル基、ヘキサ-2-エン-1-イル基、ヘキサ-3-エン-1-イル基、ヘキサ-4-エン-1-イル基、ヘキサ-5-エン-1-イル基、4-メチルペンタ-3-エン-1-イル基、4-メチルペンタ-3-エン-1-イル基、ヘプタ-1-エン-1-イル基、ヘプタ-6-エン-1-イル基、オクタ-1-エン-1-イル基、オクタ-7-エン-1-イル基、ノナ-1-エン-1-イル基、ノナ-8-エン-1-イル基、デカ-1-エン-1-イル基、デカ-9-エン-1-イル基、ウンデカ-1-エン-1-イル基、ウンデカ-10-エン-1-イル基、ドデカ-1-エン-1-イル基、ドデカ-11-エン-1-イル基、トリデカ-1-エン-1-イル基、トリデカ-12-エン-1-イル基、テトラデカ-1-エン-1-イル基、テトラデカ-13-エン-1-イル基、ペンタデカ-1-エン-1-イル基、ペンタデカ-14-エン-1-イル基、2-シクロプロペン-1-イル基、2-シクロブテン-1-イル基、2-シクロペンテン-1-イル基、3-シクロペンテン-1-イル基、2-シクロヘキセン-1-イル基、3-シクロヘキセン-1-イル基、1-シクロブテン-1-イル基、1-シクロペンテン-1-イル基、2-シクロヘキセン-1-イルメチル基、2-シクロヘキセン-1-イルメチル基等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。また、環状アルケニル基には、アリール基の二重結合のうち少なくとも1個の二重結合を除く任意の個数の二重結合を単結合に置き換えた部分飽和炭素環基、あるいはヘテロアリール基の二重結合のうち少なくとも1個の二重結合を除く任意の個数の二重結合を単結合に置き換えた部分飽和ヘテロ環基等も包含される。
アルキニル基としては、直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基を用いることができ、例えば、C2〜C15アルキニル基が好ましく、C2〜C10アルキニル基がより好ましく、C2〜C6アルキニル基がさらに好ましい。アルキニル基に含まれる三重結合の数は特に限定されないが、例えば、1〜数個であり、1又は2個程度が好ましい。アルキニル基は1個〜数個の二重結合を含んでいてもよい。また、アルキニル基は環状アルキル基又は環状アルケニル基と組み合わされていてもよい。例えば、エチニル基、プロパ-1-イン-1-イル,プロパ-2-イン-1-イル,ブタ-1-イン-1-イル基、ブタ-3-イン-1-イル基、1-メチルプロパ-2-イン-1-イル,ペンタ-1-イン-1-イル基、ペンタ-4-イン-1-イル基、ヘキサ-1-イン-1-イル基、ヘキサ-5-イン-1-イル基、ヘプタ-1-イン-1-イル基、ヘプタ-6-イン-1-イル基、オクタ-1-イン-1-イル基、オクタ-7-イン-1-イル基、ノナ-1-イン-1-イル基、ノナ-8-イン-1-イル基、デカ-1-イン-1-イル基、デカ-9-イン-1-イル基、ウンデカ-1-イン-1-イル基、ウンデカ-10-イン-1-イル基、ドデカ-1-イン-1-イル基、ドデカ-11-イン-1-イル基、トリデカ-1-イン-1-イル基、トリデカ-12-イン-1-イル基、テトラデカ-1-イン-1-イル基、テトラデカ-13-イン-1-イル基、ペンタデカ-1-イン-1-イル基、ペンタデカ-14-イン-1-イル基等を挙げることができる。
アリール基としては単環式又は縮合多環式の芳香族炭化水素基を用いることができ、例えば、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、アントラニル基、又はフェナンスリル基等が挙げられるが、フェニル基が好ましい。
本明細書において用いられるアリール基の用語にはヘテロアリール基も包含される。ヘテロアリール基としては、単環式又は縮合多環式の芳香族ヘテロ環基を用いることができる。環構成ヘテロ原子の個数は特に限定されないが、1個ないし数個、好ましくは1個ないし5個程度である。2個以上の環構成ヘテロ原子を含む場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。ヘテロ原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子、又はイオウ原子等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
単環式ヘテロアリール基としては、例えば、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、1-ピロリル基、2-ピロリル基、3-ピロリル基、2-オキサゾリル基、4-オキサゾリル基、5-オキサゾリル基、3-イソオキサゾリル基、4-イソオキサゾリル基、5-イソオキサゾリル基、2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、3-イソチアゾリル基、4-イソチアゾリル基、5-イソチアゾリル基、1-イミダゾリル基、2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、5-イミダゾリル基、1-ピラゾリル基、3-ピラゾリル基、4-ピラゾリル基、5-ピラゾリル基、(1,2,3-オキサジアゾール)-4-イル基、(1,2,3-オキサジアゾール)-5-イル基、(1,2,4-オキサジアゾール)-3-イル基、(1,2,4-オキサジアゾール)-5-イル基、(1,2,5-オキサジアゾール)-3-イル基、(1,2,5-オキサジアゾール)-4-イル基、(1,3,4-オキサジアゾール)-2-イル基、(1,3,4-オキサジアゾール)-5-イル基、フラザニル基、(1,2,3-チアジアゾール)-4-イル基、(1,2,3-チアジアゾール)-5-イル基、(1,2,4-チアジアゾール)-3-イル基、(1,2,4-チアジアゾール)-5-イル基、(1,2,5-チアジアゾール)-3-イル基、(1,2,5-チアジアゾール)-4-イル基、(1,3,4-チアジアゾリル)-2-イル基、(1,3,4-チアジアゾリル)-5-イル基、(1H-1,2,3-トリアゾール)-1-イル基、(1H-1,2,3-トリアゾール)-4-イル基、(1H-1,2,3-トリアゾール)-5-イル基、(2H-1,2,3-トリアゾール)-2-イル基、(2H-1,2,3-トリアゾール)-4-イル基、(1H-1,2,4-トリアゾール)-1-イル基、(1H-1,2,4-トリアゾール)-3-イル基、(1H-1,2,4-トリアゾール)-5-イル基、(4H-1,2,4-トリアゾール)-3-イル基、(4H-1,2,4-トリアゾール)-4-イル基、(1H-テトラゾール)-1-イル基、(1H-テトラゾール)-5-イル基、(2H-テトラゾール)-2-イル基、(2H-テトラゾール)-5-イル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、3-ピリダジニル基、4-ピリダジニル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、5-ピリミジニル基、2-ピラジニル基、(1,2,3-トリアジン)-4-イル基、(1,2,3-トリアジン)-5-イル基、(1,2,4-トリアジン)-3-イル基、(1,2,4-トリアジン)-5-イル基、(1,2,4-トリアジン)-6-イル基、(1,3,5-トリアジン)-2-イル基、1-アゼピニル基、1-アゼピニル基、2-アゼピニル基、3-アゼピニル基、4-アゼピニル基、(1,4-オキサゼピン)-2-イル基、(1,4-オキサゼピン)-3-イル基、(1,4-オキサゼピン)-5-イル基、(1,4-オキサゼピン)-6-イル基、(1,4-オキサゼピン)-7-イル基、(1,4-チアゼピン)-2-イル基、(1,4-チアゼピン)-3-イル基、(1,4-チアゼピン)-5-イル基、(1,4-チアゼピン)-6-イル基、(1,4-チアゼピン)-7-イル基等の5ないし7員の単環式ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されることはない。
縮合多環式ヘテロアリール基としては、例えば、2-ベンゾフラニル基、3-ベンゾフラニル基、4-ベンゾフラニル基、5-ベンゾフラニル基、6-ベンゾフラニル基、7-ベンゾフラニル基、1-イソベンゾフラニル基、4-イソベンゾフラニル基、5-イソベンゾフラニル基、2-ベンゾ[b]チエニル基、3-ベンゾ[b]チエニル基、4-ベンゾ[b]チエニル基、5-ベンゾ[b]チエニル基、6-ベンゾ[b]チエニル基、7-ベンゾ[b]チエニル基、1-ベンゾ[c]チエニル基、4-ベンゾ[c]チエニル基、5-ベンゾ[c]チエニル基、1-インドリル基、1-インドリル基、2-インドリル基、3-インドリル基、4-インドリル基、5-インドリル基、6-インドリル基、7-インドリル基、(2H-イソインドール)-1-イル基、(2H-イソインドール)-2-イル基、(2H-イソインドール)-4-イル基、(2H-イソインドール)-5-イル基、(1H-インダゾール)-1-イル基、(1H-インダゾール)-3-イル基、(1H-インダゾール)-4-イル基、(1H-インダゾール)-5-イル基、(1H-インダゾール)-6-イル基、(1H-インダゾール)-7-イル基、(2H-インダゾール)-1-イル基、(2H-インダゾール)-2-イル基、(2H-インダゾール)-4-イル基、(2H-インダゾール)-5-イル基、2-ベンゾオキサゾリル基、2-ベンゾオキサゾリル基、4-ベンゾオキサゾリル基、5-ベンゾオキサゾリル基、6-ベンゾオキサゾリル基、7-ベンゾオキサゾリル基、(1,2-ベンゾイソオキサゾール)-3-イル基、(1,2-ベンゾイソオキサゾール)-4-イル基、(1,2-ベンゾイソオキサゾール)-5-イル基、(1,2-ベンゾイソオキサゾール)-6-イル基、(1,2-ベンゾイソオキサゾール)-7-イル基、(2,1-ベンゾイソオキサゾール)-3-イル基、(2,1-ベンゾイソオキサゾール)-4-イル基、(2,1-ベンゾイソオキサゾール)-5-イル基、(2,1-ベンゾイソオキサゾール)-6-イル基、(2,1-ベンゾイソオキサゾール)-7-イル基、2-ベンゾチアゾリル基、4-ベンゾチアゾリル基、5-ベンゾチアゾリル基、6-ベンゾチアゾリル基、7-ベンゾチアゾリル基、(1,2-ベンゾイソチアゾール)-3-イル基、(1,2-ベンゾイソチアゾール)-4-イル基、(1,2-ベンゾイソチアゾール)-5-イル基、(1,2-ベンゾイソチアゾール)-6-イル基、(1,2-ベンゾイソチアゾール)-7-イル基、(2,1-ベンゾイソチアゾール)-3-イル基、(2,1-ベンゾイソチアゾール)-4-イル基、(2,1-ベンゾイソチアゾール)-5-イル基、(2,1-ベンゾイソチアゾール)-6-イル基、(2,1-ベンゾイソチアゾール)-7-イル基、(1,2,3-ベンゾオキサジアゾール)-4-イル基、(1,2,3-ベンゾオキサジアゾール)-5-イル基、(1,2,3-ベンゾオキサジアゾール)-6-イル基、(1,2,3-ベンゾオキサジアゾール)-7-イル基、(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール)-4-イル基、(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール)-5-イル基、(1,2,3-ベンゾチアジアゾール)-4-イル基、(1,2,3-ベンゾチアジアゾール)-5-イル基、(1,2,3-ベンゾチアジアゾール)-6-イル基、(1,2,3-ベンゾチアジアゾール)-7-イル基、(2,1,3-ベンゾチアジアゾール)-4-イル基、(2,1,3-ベンゾチアジアゾール)-5-イル基、(1H-ベンゾトリアゾール)-1-イル基、(1H-ベンゾトリアゾール)-4-イル基、(1H-ベンゾトリアゾール)-5-イル基、(1H-ベンゾトリアゾール)-6-イル基、(1H-ベンゾトリアゾール)-7-イル基、(2H-ベンゾトリアゾール)-2-イル基、(2H-ベンゾトリアゾール)-4-イル基、(2H-ベンゾトリアゾール)-5-イル基、2-キノリル基、3-キノリル基、4-キノリル基、5-キノリル基、6-キノリル基、7-キノリル基、8-キノリル基、1-イソキノリル基、3-イソキノリル基、4-イソキノリル基、5-イソキノリル基、6-イソキノリル基、7-イソキノリル基、8-イソキノリル基、3-シンノリニル基、4-シンノリニル基、5-シンノリニル基、6-シンノリニル基、7-シンノリニル基、8-シンノリニル基、2-キナゾリニル基、4-キナゾリニル基、5-キナゾリニル基、6-キナゾリニル基、7-キナゾリニル基、8-キナゾリニル基、2-キノキサリニル基、5-キノキサリニル基、6-キノキサリニル基、1-フタラジニル基、5-フタラジニル基、6-フタラジニル基、2-ナフチリジニル基、3-ナフチリジニル基、4-ナフチリジニル基、2-プリニル基、6-プリニル基、7-プリニル基、8-プリニル基、2-プテリジニル基、4-プテリジニル基、6-プテリジニル基、7-プテリジニル基、1-カルバゾリル基、2-カルバゾリル基、3-カルバゾリル基、4-カルバゾリル基、9-カルバゾリル基、2-(α-カルボリニル)基、3-(α-カルボリニル)基、4-(α-カルボリニル)基、5-(α-カルボリニル)基、6-(α-カルボリニル)基、7-(α-カルボリニル)基、8-(α-カルボリニル)基、9-(α-カルボリニル)基、1-(β-カルボニリル)基、3-(β-カルボニリル)基、4-(β-カルボニリル)基、5-(β-カルボニリル)基、6-(β-カルボニリル)基、7-(β-カルボニリル)基、8-(β-カルボニリル)基、9-(β-カルボニリル)基、1-(γ-カルボリニル)基、2-(γ-カルボリニル)基、4-(γ-カルボリニル)基、5-(γ-カルボリニル)基、6-(γ-カルボリニル)基、7-(γ-カルボリニル)基、8-(γ-カルボリニル)基、9-(γ-カルボリニル)基、1-アクリジニル基、2-アクリジニル基、3-アクリジニル基、4-アクリジニル基、9-アクリジニル基、1-フェノキサジニル基、2-フェノキサジニル基、3-フェノキサジニル基、4-フェノキサジニル基、10-フェノキサジニル基、1-フェノチアジニル基、2-フェノチアジニル基、3-フェノチアジニル基、4-フェノチアジニル基、10-フェノチアジニル基、1-フェナジニル基、2-フェナジニル基、1-フェナントリジニル基、2-フェナントリジニル基、3-フェナントリジニル基、4-フェナントリジニル基、6-フェナントリジニル基、7-フェナントリジニル基、8-フェナントリジニル基、9-フェナントリジニル基、10-フェナントリジニル基、2-フェナントロリニル基、3-フェナントロリニル基、4-フェナントロリニル基、5-フェナントロリニル基、6-フェナントロリニル基、7-フェナントロリニル基、8-フェナントロリニル基、9-フェナントロリニル基、10-フェナントロリニル基、1-チアントレニル基、2-チアントレニル基、1-インドリジニル基、2-インドリジニル基、3-インドリジニル基、5-インドリジニル基、6-インドリジニル基、7-インドリジニル基、8-インドリジニル基、1-フェノキサチイニル基、2-フェノキサチイニル基、3-フェノキサチイニル基、4-フェノキサチイニル基、チエノ[2,3-b]フリル基、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル基、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル基、イミダゾ[11,2-a]ピリジル基、イミダゾ[1,5-a]ピリジル基、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル基、イミダゾ[1,2-a]ピリミジニル基、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル基、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリダジニル基等の8ないし14員の縮合多環式ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されることはない。
アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、2-メチルブトキシ基、1-メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ基、1-エチルプロポキシ基、n-ヘキシルオキシ基、4-メチルペンチルオキシ基、3-メチルペンチルオキシ基、2-メチルペンチルオキシ基、1-メチルペンチルオキシ基、3,3-ジメチルブトキシ基、2,2-ジメチルブトキシ基、1,1-ジメチルブトキシ基、1,2-ジメチルブトキシ基、1,3-ジメチルブトキシ基、2,3-ジメチルブトキシ基、2-エチルブトキシ基、1-エチルブトキシ基、1-エチル-1-メチルプロポキシ基、ｄn-ヘプチルオキシ基、n-オクチルオキシ基、n-ノニルオキシ基、n-デシルオキシ基、n-ウンデシルオキシ基、n-ドデシルオキシ基、n-トリデシルオキシ基、n-テトラデシルオキシ基、n-ペンタデシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。本明細書において用いられるアルコキシ基の用語には、アルキルオキシ基のほか、アルケニルオキシ基及びアルキニルオキシ基も包含される。アルケニルオキシ基のアルケニル部分、及びアルキニルオキシ基におけるアルキニル部分は上記に説明したアルケニル基及びアルキニル基を用いることができる。
アラルキル基は上記のアルキル基に1個又は2個以上の上記のアリール基が置換した基を意味しており、2個以上のアリール基が置換する場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。例えば、ベンジル基、ピリジルメチル基、1-ナフチルメチル基、2-ナフチルメチル基、アントラセニルメチル基、フェナントレニルメチル基、アセナフチレニルメチル基、ジフェニルメチル基、1-フェネチル基、2-フェネチル基、1-(1-ナフチル)エチル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子を挙げることができる。
アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、及びアリールチオ基のアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、及びアリール部分としては上記に説明したアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及びアリール基を用いることができる。
ハロゲン化アルキル基は、上記のアルキル基に1個又は2個以上のハロゲン原子が置換した基を意味しており、2個以上のハロゲン原子が置換する場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモメチル基、ヨードメチル基、ジヨードメチル基、トリヨードメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、ヘプタフルオロイソプロピル基、ノナフルオロブチル基、パ−フルオロヘキシル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、該官能基上の化学的に可能な位置に1個又は2個以上の置換基が存在する場合があることを意味する。官能基に存在する置換基の種類、置換基の個数、及び置換位置は特に限定されず、2個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。官能基に存在する置換基としては、例えば、ハロゲン原子、オキソ基、チオキソ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、チオシアナト基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、スルファニルカルボニル基、オキサロ基、メソオキサロ基、チオカルボキシ基、ジチオカルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルホ基、スルファモイル基、スルフィノ基、スルフィナモイル基、スルフェノ基、スルフェナモイル基、ホスホノ基、ヒドロキシホスホニル基、C1〜C6のアルキル基、C2〜C6のアルケニル基(例えば、ビニル基、アリル基、1-プロペニル基等)、C2〜C6のアルキニル基(例えば、エチニル基、1-プロピニル基等)、C1〜C6のアルキリデン基、C6〜C10のアリール基、C7〜C12のアラルキル基(例えば、ベンジル基、フェネチル基、1-ナフチルメチル基、2-ナフチルメチル基等)、C7〜C12のアラルキリデン基(例えば、ベンジリデン基、フェネチリデン基、1-ナフチルメチリデン基、2-ナフチルメチリデン基等)、C1〜C6のアルコキシ基、C6〜C10のアリールオキシ基(例えば、フェノキシ基、1-ナフチルオキシ基、2-ナフチルオキシ基等)、C7〜C12のアラルキルオキシ基(例えば、ベンジルオキシ基、(1-ナフチルメチル)オキシ基、(2-ナフチルメチル)オキシ基等)、C1〜C6のアルキルスルファニル基(例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基等)、C6〜C10のアリールスルファニル基(例えば、フェニルスルファニル基、1-ナフチルスルファニル基、2-ナフチルスルファニル基等)、C7〜C12のアラルキルオキシスルファニル基(例えば、ベンジルスルファニル基、(1-ナフチルメチル)スルファニル基、(2-ナフチルメチル)スルファニル基等)、C1〜C6のアルカノイル基(例えば、アセチル基、プロピオニル基、ｎ-ブチリル基、ピバロイル基等)、C6〜C10のアロイル基(例えば、ベンゾイル基、1-ナフトイル基、2-ナフトイル基等)、C1〜C6のアルキルスルホニル基(例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基等)、C6〜C10のアリールスルホニル基(例えば、ベンゼンスルホニル基、1-ナフタレンスルホニル基、2-ナフタレンスルホニル基等)、C1〜C6のアルコキシカルボニル基、アミノ基、ヒドラジノ基、ヒドラゾノ基、ジアゼニル基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、カルバモイミドイル基(アミジノ基)、アジド基、イミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アミノオキシ基、ジアゾ基、セミカルバジノ基、セミカルバゾノ基、アロファニル基、ヒダントイル基、ホスファノ基、ホスホロソ基、ホスホ基、ボリル基、シリル基、スタニル基、セラニル基、オキシド基、ヘテロアリール基、又はヘテロアリール基の二重結合の一部又は全てを単結合に置き換えた部分飽和若しくは完全飽和ヘテロ環基等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
これらの置換基は、さらに1種又は2種以上の他の置換基により置換されていてもよい。そのような例として、例えば、C1〜C6のハロゲン化アルキル基(例えば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等)、C1〜C6のハロゲン化アルコキシ基(例えば、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基等)、カルボキシ置換C1〜C6アルキル基(例えば、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基等)、C1〜C6アルキル置換アミノ基(例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基等)等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
本発明の第一の態様は一般式(I)で表される化合物を酸除去型の不斉補助基として用いる態様である。
一般式(I)において、R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。好ましくはR1及びR2はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、R1及びR2がともに水素原子であることがさらに好ましい。
R3は置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアルキル基を示すが、好ましくはアリール基を示し、フェニル基であることがさらに好ましい。
R4及びR5はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。好ましくはR4及びR5はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、R4及びR5がともに水素原子であることがさらに好ましい。
Yは-Y1-Y2-を示し、Y1は-C(R6)(R7)-を示すか、又は置換基を有していてもよいo-アリールジイル基を示す。R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示すが、R7はR3が示すアリール基と結合して環を形成していてもよい。好ましくはR6及びR7はそれぞれ独立に水素原子又はアルキル基を示し、R7がアルキル基を示す場合にはR7はR3が示すアリール基、好ましくはフェニル基と結合して環を形成していてもよい。Yが示すo-アリールジイル基としては、例えば、o-フェニレン基又はナフタレン-1,2-ジイル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アリールジイル基のアリール環はR3が示すアリール基と結合して環を形成していてもよい。
Y2は単結合又は-C(R8)(R9)-を示す。R8及びR9はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。Y2は単結合であることが好ましく、この場合、Yは-C(R6)(R7)-を示すか、又は置換基を有していてもよいo-アリールジイル基を示す。
一般式(I)に包含される好ましい化合物を以下に例示するが、これらに限定されることはない。
Figure 0006450692
さらに好ましい化合物として以下の化合物を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
Figure 0006450692
一般式(I)で表される化合物は酸付加塩を形成する場合があるが、本発明の範囲には任意の酸付加塩が包含される。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、酢酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸塩を用いることができるが、これらに限定されることはない。また、一般式(I)で表される化合物の純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体、ジアステレオマー混合物なども本発明の範囲に包含されるが、光学的に純粋な形態の化合物を用いることが好ましい。さらに、一般式(I)で表される化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含される。これらについては一般式(II)で表される核酸誘導体についても同様である。
上記の一般式(I)で表される化合物を不斉補助基として使用する場合には、上記一般式(II)で表される基を不斉補助基として核酸誘導体のリン原子上に導入することができる。一般式(II)において、核酸誘導体としては、例えば、ホスホロチオエート、ボラノホスフェート、アルキルホスホネート、アルケニルホスホネート、アルキニルホスホネート、アリールホスホネート、ホスホロセレノエート、又はホスホロアミデートなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
不斉補助基を用いた核酸誘導体の合成方法については、国際公開WO 2010/064146に不斉補助基の導入方法及び不斉補助基の存在下で核酸を合成する方法について詳細な説明があるので、この特許文献を参照することにより本発明を容易に実施することができる。上記国際公開の開示の全てを参照により本明細書の開示として含める。
一般式(II)で表される不斉補助基が結合した核酸誘導体の好ましい例として、例えば一般式(III)で表される核酸誘導体を挙げることができる。一般式(III)において、水酸基の保護基としては、例えばジメトキシトリチル基、アセチル基、ベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、トリメチルシリル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。水酸基の保護基については、例えば、Greenら、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.などの成書を参照することができる。
核酸塩基としては保護基を有していてもよい天然又は非天然の核酸塩基を用いることができ、例えば、シトシン、チミン、ウラシル等のピリミジン塩基、アデニン、グアニン等のプリン塩基を用いることができる。また、塩基として、例えば、5-メチルシトシン、5-ヒドロキシメチルシトシン、5-フルオロウラシル、5-メチルウラシル、2-チオウラシル、6-アザウラシル、5-ヒドロキシウラシル、2,6-ジアミノプリン、8-アザアデニン、8-アザグアニン、又はイソグアニン等の修飾塩基を用いることもできるがこれらに限定されることはない。
本明細書においてリンカーとは固相担体と核酸誘導体との結合に介在する一般的には直鎖状の2価の基を意味するが、例えば、置換基を有していてもよい直鎖状のアルキレン基のほか、分枝鎖を有するアルキレン基、ペプチドリンカーなどを用いることができる。例えば、3-アミノプロピル基、スクシニル基、2,2'-ジエタノールスルホニル基、ロングチェーンアルキルアミノ(LCAA)基などを用いることができが、これらに限定されることはない。固相担体の種類も特に限定されないが、例えば、定孔ガラス(CPG)、オキサリル化−定孔ガラス(例えば、Nucleic Acids Research, 19, 1527, 1991)、TentaGel支持体-アミノポリエチレングリコール誘導体化支持体(Tetrahedron Letters, 34, 3373, 1993)、Poros-ポリスチレン／ジビニルベンゼンのコポリマーなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
上記の不斉補助基を用いた本発明の核酸誘導体の製造方法は、典型的には、下記の工程：(a)一般式(V)で表される核酸誘導体と一般式(IV)で表されるヌクレオチド誘導体とを反応させて、一般式(III)で表される核酸誘導体を製造する工程；(b)上記工程(a)により得られた一般式(III)で表される核酸誘導体からR11で表される水酸基の保護基を除去し、得られた核酸誘導体と一般式(IV)で表されるヌクレオチド誘導体とを反応させる工程を必要に応じて繰り返す工程：(c)酸性条件下において一般式(II)で表される不斉補助基を除去して一般式(VI)で表される核酸誘導体を製造する工程；及び(d)上記工程(c)で得られた核酸誘導体のリン原子にXを導入した後、必要に応じて保護基を脱離する工程を含んでいる。
この方法は、背景技術において国際公開WO 2010/064146の反応工程を説明したスキーム中のRoute Bで示したサイクルと同様に行うことができる。
上記の方法で用いられる一般式(IV)の化合物は、例えば国際公開WO 2010/064146に記載された方法に従って、アキラルなモノヌクレチドモノマーを必要に応じて活性化した後に一般式(I)で表される化合物を反応させることにより製造することができる。一般式(IV)で表される化合物は3環性の活性中間体であり、国際公開WO 2010/064146に開示されているFormula Q及びFormula Rで表される化合物から製造される反応中間体よりも高い反応性を有している。
上記の方法において、工程(b)において一般式(II)で表される不斉補助基を除去する酸性条件としては、例えば3% ジクロロ酢酸(DCA)/ジクロロメタンを用いることができる。この酸性条件は、国際公開WO 2010/064146に開示されているFormula Q及びFormula Rで表される化合物を用いて導入された不斉補助基の除去条件(1% トリフルオロ酢酸(TFA)/ジクロロメタン)よりも緩和な酸性条件であり、アシル型の保護基で塩基部位を保護したアデニン塩基の脱離を生じることがない。
いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、酸性条件により一般式(II)で表される不斉補助基が脱離する反応機構は下記のSN1(E1反応)機構であると推定される。下記の反応スキームには一般式(II)で表される不斉補助基の好ましい一態様を示した。
Figure 0006450692
本発明の第二の態様は一般式(XI)で表される化合物を塩基除去型の不斉補助基として用いる態様である。
一般式(XI)において、R101及びR102はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基を示す。R101及びR102は水素原子又はアルキル基であることが好ましく、R101及びR102がともに水素原子であることがより好ましい。
R103はシアノ基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいハロゲン化アルキル基、置換基を有していてもよいハロゲン化アルカノイル基、スルホニル基、置換基を有していてもよいハロゲン化アルキルスルホニル基、又はニトロ基を示す。R103はシアノ基であることが好ましい。
Zは-Z1-Z2-を示し、Z1は-C(R104)(R105)-を示す。R104及びR105はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。R104及びR105は水素原子又はアルキル基であることが好ましく、R104及びR105がともに水素原子であることがより好ましい。
Z2は単結合又は-C(R106)(R107)-を示す。R106及びR107はそれぞれ独立に水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。Z2が単結合又は-C(R106)(R107)-（R106及びR107は水素原子を示す）であることが好ましく、Z2が単結合であることがより好ましい。
一般式(XI)において、R101及びR102が水素原子又はアルキル基であり、R103がシアノ基であり、Zが-C(R104)(R105)-又は-C(R104)(R105)-CH2-(R104及びR105は水素原子又はアルキル基である)である化合物が好ましく、R101及びR102が水素原子であり、R103がシアノ基であり、Zが-C(R104)(R105)-（R104及びR105は水素原子である）である化合物がより好ましい。
さらに好ましい化合物として以下の化合物を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
Figure 0006450692
一般式(XI)で表される化合物は酸付加塩を形成する場合があるが、本発明の範囲には任意の酸付加塩が包含される。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸塩、酢酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸塩を用いることができるが、これらに限定されることはない。また、一般式(XI)で表される化合物の純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体、ジアステレオマー混合物なども本発明の範囲に包含されるが、光学的に純粋な形態の化合物を用いることが好ましい。さらに、一般式(XI)で表される化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含される。これらについては一般式(XII)で表される核酸誘導体についても同様である。
上記の一般式(XI)で表される化合物を不斉補助基として使用する場合には、上記一般式(XII)で表される基を不斉補助基として核酸誘導体のリン原子上に導入することができる。一般式(XII)において、核酸誘導体としては、例えば、ホスホロチオエート、ボラノホスフェート、又はホスホロセレノエートなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
上記の一般式(XI)で表される化合物を不斉補助基として使用する場合には、上記一般式(XII)で表される基を不斉補助基として核酸誘導体のリン原子上に導入することができる。一般式(XII)において、核酸誘導体としては、例えば、ホスホロチオエート、ボラノホスフェート、又はホスホロセレノエートなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
一般式(XII)で表される不斉補助基が結合した核酸誘導体の好ましい例として、例えば一般式(XIII)で表される核酸誘導体を挙げることができる。水酸基の保護基、核酸塩基、リンカー、及び固相担体については上記一般式(III)において説明したものと同様である。
上記の不斉補助基を用いた本発明の核酸誘導体の製造方法は、典型的には、下記の工程：(a)一般式(XIII')で表される核酸誘導体と一般式(XIV)で表されるヌクレオチド誘導体（ただしR121は水酸基の保護基を示し；R122は水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示す）とを反応させた後に、求電子剤を用いてXを導入し、R121が示す水酸基の保護基を除去することにより一般式(XV)で表される核酸誘導体を製造し、必要に応じて上記反応を繰り返して一般式(XV)で表される核酸誘導体を製造し；(b)上記工程(a)により得られた一般式(XV)で表される核酸誘導体から塩基性条件下において一般式(XII)で表される不斉補助基を除去して一般式(XVII)で表される核酸誘導体を製造する工程を含む。
この方法は、背景技術において国際公開WO 2010/064146の反応工程を説明したスキーム中のRoute Aで示したサイクルと同様に行うことができる。
上記の方法で用いられる一般式(XIV)の化合物は、例えば国際公開WO 2010/064146に記載された方法に従って、アキラルなモノヌクレチドモノマーを必要に応じて活性化した後に一般式(XI)で表される化合物を反応させることにより製造することができる。一般式(XIV)で表される化合物は3環性の活性中間体であり、国際公開WO 2010/064146に開示されているFormula O及びFormula Pで表される化合物から製造される反応中間体よりも高い反応性を有している。
上記の方法において、工程(b)において一般式(II)で表される不斉補助基を除去する塩基性条件としては、10％DBU/アセトニトリル（室温15分）、10％ピペリジン/アセトニトリル（室温15分）、またはアンモニア水（室温12時間）など挙げることができ、この条件は国際公開WO 2010/064146に開示されているFormula O及びFormula Pで表される化合物を用いて導入された不斉補助基を除去するための塩基性条件(アンモニア水を用いて55℃で12時間処理してアジリジン化合物として脱離させる条件)よりも緩和な塩基性条件である。一般式(II)で表される不斉補助基はこのような緩和な条件下で下記に示すβ脱離機構で除去することができるので、長鎖の核酸誘導体を極めて効率的に製造できるという特徴がある。
Figure 0006450692
 実施例
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例1
(a)3-シアノ-3-フェニルイソベンゾフラン-1(3H)-オン (1).
Figure 0006450692
ジエチルアルミニウムクロリド（0.87Mヘキサン溶液34.5mL、30mmol）とトリメチルシアニド（3.7mL、30mmol）を室温で30分攪拌し、この混合液を、脱水トルエンで共沸乾燥した2-ベンゾイル安息香酸メチル（6g、30mmol）のジクロロメタン溶液（12.5mL）に０℃でカヌラーを用いて加えた。１時間攪拌した後、氷で冷やした３モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液（250mL）でクエンチし、ジクロロメタン（200mLで3回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（300mL）で洗い、ジクロロメタン（200mLで2回）で逆抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル：150g、溶出液：酢酸エチル-ヘキサン（１：４））、化合物1を白色固体として得た（5.68g、97%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52-7.40 (5H, m); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 167.3, 146.6, 135.8, 133.6, 131.4, 130.7, 129.3, 126.3, 125.7, 123.9, 123.2, 115.8, 79.6.
(b)4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール (2).
Figure 0006450692
脱水トルエンで共沸乾燥した化合物1 (2g, 8.5mmol)の脱水ジエチルエーテル溶液（35mL）を、リチウムアルミニウムヒドリドの脱水ジエチルエーテル溶液（40mL）にカヌラーを使って−78℃で加え、１時間半攪拌した。反応液を室温まで上げて12時間攪拌し、10%の水酸化ナトリウム水溶液（20mL）でクエンチし、さらに10分間攪拌した。残渣を水（20mL＋60mL）で希釈し、セライトろ過を行なった。ろ液をクロロホルム（100mLで3回）で抽出し、集めた有機層を食塩水（200mL）で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル：150g、溶出液：1％のトリエチルアミン含有のジクロロメタン中、メタノールを0-4％の濃度勾配をかけた）、化合物2を含むフラクションを集め減圧下濃縮することで、化合物2を白色固体として得た（1.89g、99%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.18 (9H, m), 4.42 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.09 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.53 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.23 (1H, d, J = 12.0 Hz), 1.64 (2H, brs); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 145.4, 143.1, 140.8, 133.0, 128.2, 128.1, 127.5, 127.0, 125.7, 125.6, 77.3, 64.4, 51.7; ESI TOF-MS m/z Calcd for C15H16NO [M+H]+ 226.12, found 226.15.
(c)N-Boc-3-フェニルピペリジン-3-オール (3).
Figure 0006450692
脱水トルエンで共沸乾燥したN-Boc-3-ピペリドン(1g, 5mmol)を脱水テトラヒドロフラン（10mL）に溶解した。1.08Mのフェニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（6.9mL、7.5mmol）を-30℃でゆっくりと加え、反応液を30分間-30℃で攪拌した。反応液を徐々に室温まで上げ、さらに12時間攪拌した。反応液に対し、濃アンモニア水と飽和塩化アンモニウム水溶液の混合液（体積比1:2、30mL）を0℃で加え、ジクロロメタン（15mLで3回）で抽出し、集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル：90g、溶出液：ジクロロメタン中、メタノールを0-2％の濃度勾配をかけた）、化合物3を薄黄色オイルとして得た（469mg、34%）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.53 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.34 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.20-3.88 (1H, m), 3.88-3.71 (1H, m), 3.42-3.18 (1H, m), 3.08-2.93 (1H, m), 2.13-1.77 (3H, m), 1.58-1.47 (1H, m), 1.46 (9H, s); 13C NMR (75.5 MHz, CD3OD) δ 157.2, 147.5, 129.2, 128.1, 126.3, 81.0, 79.5, 72.4, 37.8, 28.7, 22.3.
(d)3-フェニルピペリジン -3-オール (4).
Figure 0006450692
化合物3（469 mg, 1.7 mmol）とパラトルエンスルホン酸一水和物（675mg, 3.5mmol）をジクロロメタン （8.5 mL）に溶解させ、室温で2時間攪拌した。反応液に３規定の水酸化カリウム水溶液（10mL）を加え、ジクロロメタン（10mLで４回）で抽出した。有機層を集め、飽和食塩水（50mL）で洗浄し、水層をジクロロメタン（30mLで４回）で逆抽出した。有機層を集め硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、化合物4を淡黄色固体として得た（291mg、97%）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.46 (2H, m), 7.37-7.29 (2H, m), 7.26-7.18 (1H, m), 3.08-2.99 (1H, m), 2.93-2.85 (1H, m), 2.81-2.72 (1H, m), 2.68-2.56 (1H, m), 2.13-1.80 (3H, m), 1.61-1.51 (1H, m); 13C NMR (75.5 MHz, CD3OD) δ 148.7, 129.2, 127.9, 125.8, 71.8, 57.4, 46.3, 37.2, 23.4; ESI TOF-MS m/z Calcd for C11H16NO [M+H]+ 178.12, found 178.14.
(e)N-Boc-3-フェニルピロリジン -3-オール (5).
Figure 0006450692
N-Boc-3-ピペリドンの代わりにN-Boc-3-ピロリドンを用いて化合物3と同様の手法を用いることで、化合物5を茶色固体として得た（41%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.28 (5H, m), 3.80-3.54 (4H, m), 2.42-2.10 (2H, m), 1.93 (1H, brs), 1.48 (9H, s).
(f)3-フェニルピロリジン-3-オール (6).
Figure 0006450692
化合物3の代わりに化合物5を用いて化合物4と同様の手法を用いることで、化合物6を茶色固体として得た（84%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.46 (2H, m), 7.41-7.24 (3H, m), 3.34 (1H, dt, J = 10.8, 7.8 Hz), 3.20-3.09 (2H, m), 3.03 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.27 (1H, ddd, J = 13.4, 9.3, 7.5 Hz), 2.18-2.06 (1H, m), 1.95 (1H, brs); 13C NMR (75.5 MHz, CD3OD) δ 146.0, 129.2, 128.0, 126.4, 83.1, 61.9, 46.8, 42.9; ESI TOF-MS m/z Calcd for C10H14NO [M+H]+ 164.11, found 164.13.
(g)(±)-トランス-N-Boc-4-シアノピロリジン-3-オール (7).
Figure 0006450692
ジエチルアルミニウムクロリド（0.87Mヘキサン溶液16.2mL、14mmol）とトリメチルシアニド（1.8mL、14mmol）を室温で30分攪拌し、この混合液を、脱水トルエンで共沸乾燥したN-Boc-(1R,5S)-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン（2.2g、12mmol）に０℃でカヌラーを用いて加えた。１時間半攪拌した後、氷で冷やした3モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液（100mL）でクエンチし、ジクロロメタン（50mLで4回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（300mL）で洗い、ジクロロメタン（200mLで2回）で逆抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル：150g、溶出液：酢酸エチル-ヘキサン（１：４））、化合物7を薄黄色オイルとして得た（1.38g、55%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.64 (1H, q, J = 4.5 Hz),3.87-3.62 (3H, m), 3.47-3.31 (1H, m), 3.15-2.99 (1H, m), 2.46 (1H, brs), 1.47 (9H, s); ESI TOF-MS m/z Calcd for C10H14NO [M+H]+ 164.11, found 164.13.
(h)(±)-トランス-4-シアノピロリジン-3-オール (8).
Figure 0006450692
化合物7（21.2 mg, 100 μmol）をジクロロメタン（1mL）に溶解させた。活性化したAmberlyst 15樹脂（150mg）を加え、反応液を穏やかに２時間攪拌した。樹脂をろ別し、樹脂をヘキサン、テトラヒドロフラン、エタノールの順に洗浄した。樹脂を2モル濃度のエタノール溶液（1mL）に移し、穏やかに１時間攪拌した。樹脂をろ別し、メタノールで樹脂を洗浄し、ろ液を減圧下留去し、化合物8を薄黄色固体として得た（10.2mg、91%）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 4.49 (1H, dt, J = 6.0, 3.6 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 11.9, 8.1 Hz), 3.08 (1H, dd, 12.3, 5.4 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 11.9, 5.7 Hz), 2.92-2.85 (1H, m), 2.80 (1H, dd, J = 12.3, 3.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 121.7, 77.5, 55.5, 50.8, 39.1; ESI TOF-MS m/z Calcd for C5H9N2O [M+H]+ 113.07, found 113.07.
(i)(R)-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン -4-オール (2a)、及び、(S)-4-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-オール (2b).
Figure 0006450692
化合物2をキラルカラムで光学分割することで、化合物2a及び2bを得た。
(j)(S)-3-フェニルピペリジン-3-オール (4a)、及び、(R)-3-フェニルピペリジン-3-オール (4b).
Figure 0006450692
化合物4をキラルカラムで光学分割することで、化合物4a及び4bを得た。
(k)(S)-3-フェニルピロリジン-3-オール (6a)、及び、(R)-3-ピロリジン-3-オール (6b).
Figure 0006450692
化合物6をキラルカラムで光学分割することで、化合物6a及び6bを得た。
(l)(3R,4R)-4-シアノピロリジン-3-オール (8a)、及び、(3S,4S)-4-シアノピロリジン-3-オール (8b).
Figure 0006450692
化合物8をキラルカラムで光学分割することで、化合物8a及び8bを得た。
(m)(±)-トランス-4-シアノピペリジン-3-オール (12).
Figure 0006450692
文献(Tetrahedron, 2008, 64, 2456-2464.)に従い、１−ベンジルピペリジン−４−オンより化合物12を合成した。
(n)(3R,4R)-4-シアノピペリジン-3-オール (12a)、及び(3S,4S)-4-シアノピペリジン-3-オール (12b).
Figure 0006450692
化合物12をキラルカラムで光学分割することで、化合物12a及び12bを得た。
例2
(a)酸除去型不斉補助基を用いるX-ホスホネートDNAの固相合成の基本手順（一般式 I）
HCP若しくはCPGにサクシニルリンカー若しくはオキザリルリンカーを介して結合した5'-O-(DMTr)ヌクレオシド（0.5μmol）を3%ジクロロ酢酸／ジクロロメタン溶液で処理し、5'-DMTr基を除去し、ジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥する。鎖長延長反応は以下の(a)、(b)の工程を繰り返し行なうことで達成する。(a)縮合反応（5分）は、事前に活性化した対応するモノマー溶液をアルゴン雰囲気下で行なう。縮合後、固相担体を脱水アセトニトリルと脱水ジクロロメタンで洗浄する。(b) 5'-O-DMTrと不斉補助基の除去は3%ジクロロメタン／（ジクロロメタン−トリエチルシラン（体積比で１：１））溶液で処理することで同時に行い、続いてジクロロメタン及び脱水アセトニトリルで洗浄する。鎖長延長後、樹脂上にできたオリゴヌクレオシドHホスホネートはXホスホネートDNAに下に示す方法で変換する。
事前に活性化した(RP)-及び(SP)-モノマー溶液の調製は以下の方法で行う。8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エニウム 5'-O-(DMTr)-2'-デオキシヌクレオシド-3'-イルホスホネート（25μmol）を脱水トルエンで共沸乾燥し、脱水アセトニトリル−N-シアノメチルピロリジン溶液（体積比９：１）に溶解させる。反応液に対し、トリフェニルホスフィンジクロリド（62.5μmol）を加え、10分間攪拌する。化合物2a、4a、若しくは6a (30 μmol；“SP”溶液の場合には化合物2b、4b、若しくは6b)を加え、さらに10分間攪拌することで事前に活性化したモノマー溶液を得る。
(b)ホスホロチオエート（X = S-）
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにサクシニルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートを、10重量%S8／（二琉化炭素−ピリジン−トリエチルアミン）溶液（体積比35:35:1）に室温で３時間処理し、続いて二硫化炭素、ピリジン、アセトニトリルで洗浄する。樹脂を25%アンモニア水で室温12時間処理し、水で洗浄する。水溶液を集め、減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製し、立体を制御したホスホロチオエートDNAを得る。
(c)ボラノホスフェート（X = BH3 -）
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにオキザリルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートに対し、脱水ジメチルホルムアミド、N,O-ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、ボランジメチルスルフィドを加える。15分後、樹脂をジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノールの順に洗浄する。樹脂をアンモニア／メタノール溶液で室温12時間処理し、メタノールで洗浄する。メタノール溶液を集め、減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製し、立体を制御したボラノホスフェートDNAを得る。
(d)ヒドロキシメチルホスホネート（X = CH2OH）
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにオキザリルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートを、0.1Mトリメチルシリルクロリド／（ピリジン：１−メチル−２−ピロリドン（体積比1:9））溶液で室温10分間、ガス状のホルムアルデヒドで室温30分間処理し、次に１−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリルで洗浄する。樹脂を25%アンモニア水で室温12時間処理し、水で洗浄する。水溶液を集め、減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製し、立体を制御したヒドロキシメチルホスホネートDNAを得る。
(e)ホスホロアミデート（X = NH2）
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにオキザリルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートを、四塩化炭素-1、4-ジオキサン（体積比4:1）の飽和アンモニア溶液に0℃で30分間処理し、1、4-ジオキサンで洗浄する。有機溶媒を集め、減圧下濃縮乾燥し、25%アンモニア水で室温12時間処理し、水で洗浄する。水溶液を集め、減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製し、立体を制御したホスホロアミデートDNAを得る。
(f)N-プロピルホスホロアミデート（X = NHPr）
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにオキザリルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートを、四塩化炭素−プロピルアミン（体積比9:1）溶液に室温で１時間処理し、メタノールで洗浄する。有機溶媒を集め、減圧下濃縮乾燥し、25%アンモニア水で室温12時間処理し、水で洗浄する。水溶液を集め、減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製し、立体を制御したＮ−プロピルホスホロアミデートDNAを得る。
(f)N-[(2-ジメチルアミノ)エチル]ホスホロアミデート [X = NH(CH2)2NMe2].
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにオキザリルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートを、四塩化炭素-2-ジメチルアニモエチルアミン（体積比９：１）溶液に室温で１時間処理し、アセトニトリルで洗浄する。有機溶媒を集め、減圧下濃縮乾燥し、25%アンモニア水で室温12時間処理し、水で洗浄する。水溶液を集め、減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製し、立体を制御したＮ-[(2-ジメチルアミノ)エチル]ホスホロアミデートDNAを得る。
例3
(a)酸除去型不斉補助基を用いるX-ホスホネートRNAの固相合成の基本手順（一般式 I）
HCP若しくはCPGにサクシニルリンカー若しくはオキザリルリンカーを介して結合した5'-O-(DMTr)ヌクレオシド（0.5μmol）を3%ジクロロ酢酸／ジクロロメタン溶液で処理し、5'-DMTr基を除去し、ジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥する。鎖長延長反応は以下の(a)、(b)の工程を繰り返し行なうことで達成する。(a)縮合反応（15分）は、事前に活性化した対応するモノマー溶液*をアルゴン雰囲気下で行なう。縮合後、固相担体を脱水アセトニトリルと脱水ジクロロメタンで洗浄する。(b) 5'-O-DMTrと不斉補助基の除去は3%ジクロロメタン／（ジクロロメタン−トリエチルシラン（体積比で1:1））溶液で処理することで同時に行い、続いてジクロロメタン及び脱水アセトニトリルで洗浄する。鎖長延長後、樹脂上にできたオリゴヌクレオシドHホスホネートはXホスホネートRNAに下に示す方法で変換する。
事前に活性化した(RP)-及び(SP)-モノマー溶液の調製は以下の方法で行う。8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エニウム 5'-O-(DMTr)-2'-O-(TBS)リボヌクレオシド-3'-イルホスホネート（25μmol）を脱水トルエンで共沸乾燥し、脱水アセトニトリル−N-シアノメチルピロリジン溶液（体積比9:1）に溶解させる。反応液に対し、トリフェニルホスフィンジクロリド（62.5μmol）を加え、10分間攪拌する。化合物2a、4a、若しくは6a (30 μmol；“SP”溶液の場合には化合物2b、4b、6b)を加え、さらに10分間攪拌することで事前に活性化したモノマー溶液を得る。
(b)ホスホロチオエート（X = S-）
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにサクシニルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートを、10重量%S8／（二琉化炭素−ピリジン−トリエチルアミン）溶液（体積比35:35:1）に室温で３時間処理し、続いて二硫化炭素、ピリジン、エタノールで洗浄する。次に樹脂を25%アンモニア水−エタノール溶液（体積比3:1）で室温２時間処理し、樹脂をフィルターでろ別する。ろ液を25%アンモニア水−エタノール溶液（体積比３：１）で希釈し、フラスコ内に密閉し、室温で12時間処理する。溶液を減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製する。目的とする2'位がTBS基で保護されたホスホロチオエートRNAを含むフラクションを集め、凍結乾燥する。残渣を１モル濃度テトラブチルアンモニウムフルオリドの脱水テトラヒドロフラン溶液で24時間処理する。0.05モル濃度のトリエチルアンモニウムアセテートバッファー（pH6.9）を加え、テトラヒドロフランを濃縮除去する。残渣をSep-Pak PLUS tC18で脱塩し、逆相HPLCで精製し、立体を制御したホスホロチオエートRNAを得る。
(c)ボラノホスフェート（X = BH3 -）
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにオキザリルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートに対し、脱水ジメチルホルムアミド、N,O-ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、ボランジメチルスルフィドを加える。15分後、樹脂をジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エタノールの順に洗浄する。次に樹脂を25%アンモニア水−エタノール溶液（体積比3:1）で室温２時間処理し、樹脂をフィルターでろ別する。ろ液を25%アンモニア水−エタノール溶液（体積比3:1）で希釈し、フラスコ内に密閉し、室温で12時間処理する。溶液を減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製する。目的とする2'位がTBS基で保護されたボラノホスフェートRNAを含むフラクションを集め、凍結乾燥する。残渣を１モル濃度テトラブチルアンモニウムフルオリドの脱水テトラヒドロフラン溶液で24時間処理する。0.05モル濃度のトリエチルアンモニウムアセテートバッファー（pH6.9）を加え、テトラヒドロフランを濃縮除去する。残渣をSep-Pak PLUS tC18で脱塩し、逆相HPLCで精製し、立体を制御したボラノホスフェートRNAを得る。
(d)ヒドロキシメチルホスホネート（X = CH2OH）
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにオキザリルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートを、0.1Mトリメチルシリルクロリド／（ピリジン：１−メチル−２−ピロリドン（体積比1:9））溶液で室温10分間、ガス状のホルムアルデヒドで室温30分間処理し、次に１−メチル−２−ピロリドン、エタノールで洗浄する。次に樹脂を25%アンモニア水−エタノール溶液（体積比3:1）で室温２時間処理し、樹脂をフィルターでろ別する。ろ液を25%アンモニア水−エタノール溶液（体積比3:1）で希釈し、フラスコ内に密閉し、室温で12時間処理する。溶液を減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製する。目的とする2'位がTBS基で保護されたヒドロキシメチルホスホネートRNAを含むフラクションを集め、凍結乾燥する。残渣を１モル濃度テトラブチルアンモニウムフルオリドの脱水テトラヒドロフラン溶液で24時間処理する。0.05モル濃度のトリエチルアンモニウムアセテートバッファー（pH6.9）を加え、テトラヒドロフランを濃縮除去する。残渣をSep-Pak PLUS tC18で脱塩し、逆相HPLCで精製し、立体を制御したヒドロキシメチルホスホネートRNAを得る。
(e)ホスホロアミデート（X = NH2）
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにオキザリルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートを、四塩化炭素-1、4-ジオキサン（体積比4:1）の飽和アンモニア溶液に０℃で30分間処理し、1、4-ジオキサンで洗浄する。有機溶媒を集め、減圧下濃縮乾燥する。25%アンモニア水−エタノール溶液（体積比3:1）で希釈し、フラスコ内に密閉し、室温で12時間処理する。溶液を減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製する。目的とする2'位がTBS基で保護されたホスホロアミデートRNAを含むフラクションを集め、凍結乾燥する。残渣を１モル濃度テトラブチルアンモニウムフルオリドの脱水テトラヒドロフラン溶液で24時間処理する。0.05モル濃度のトリエチルアンモニウムアセテートバッファー（pH6.9）を加え、テトラヒドロフランを濃縮除去する。残渣をSep-Pak PLUS tC18で脱塩し、逆相HPLCで精製し、立体を制御したホスホロアミデートRNAを得る。
(f)N-プロピルホスホロアミデート（X = NHPr）
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにオキザリルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートを、四塩化炭素−プロピルアミン（体積比9:1）溶液に室温で１時間処理し、メタノールで洗浄する。有機溶媒を集め、減圧下濃縮乾燥する。25%アンモニア水−エタノール溶液（体積比3:1）で希釈し、フラスコ内に密閉し、室温で12時間処理する。溶液を減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製する。目的とする2'位がTBS基で保護されたＮ−プロピルホスホロアミデートRNAを含むフラクションを集め、凍結乾燥する。残渣を１モル濃度テトラブチルアンモニウムフルオリドの脱水テトラヒドロフラン溶液で24時間処理する。0.05モル濃度のトリエチルアンモニウムアセテートバッファー（pH6.9）を加え、テトラヒドロフランを濃縮除去する。残渣をSep-Pak PLUS tC18で脱塩し、逆相HPLCで精製し、立体を制御したＮ−プロピルホスホロアミデートRNAを得る。
(g)N-[(2-ジメチルアミノ)エチル]ホスホロアミデート[X = NH(CH2)2NMe2].
上記の方法で得られた、HCP若しくはCPGにオキザリルリンカーを介して結合したオリゴヌクレオシドHホスホネートを、四塩化炭素-2-ジメチルアニモエチルアミン（体積比９：１）溶液に室温で１時間処理し、アセトニトリルで洗浄する。有機溶媒を集め、減圧下濃縮乾燥する。25%アンモニア水−エタノール溶液（体積比3:1）で希釈し、フラスコ内に密閉し、室温で12時間処理する。溶液を減圧下濃縮し、残渣を逆相HPLCで精製する。目的とする2'位がTBS基で保護されたＮ-[(2-ジメチルアミノ)エチル]ホスホロアミデートRNAを含むフラクションを集め、凍結乾燥する。残渣を１モル濃度テトラブチルアンモニウムフルオリドの脱水テトラヒドロフラン溶液で24時間処理する。0.05モル濃度のトリエチルアンモニウムアセテートバッファー（pH6.9）を加え、テトラヒドロフランを濃縮除去する。残渣をSep-Pak PLUS tC18で脱塩し、逆相HPLCで精製し、立体を制御したＮ-[(2-ジメチルアミノ)エチル]ホスホロアミデートRNAを得る。
例4
(a)塩基除去型不斉補助基を用いるX-ホスホネートDNAの固相合成の基本手順（一般式 XI）
HCP若しくはCPGにサクシニルリンカー若しくはオキザリルリンカーを介して結合した5'-O-(DMTr)ヌクレオシド（0.5μmol）を合成に用いる。鎖長延長反応はTable１に記す工程を繰返し行なうことで達成する。鎖長延長後、不斉補助基は無水10%DBU／アセトニトリル溶液を用い室温15分で除去し、アセトニトリルで洗浄する。次に5'-O-DMTr基を3%ジクロロ酢酸／ジクロロメタン溶液で除去し、ジクロロメタンで洗浄する。HCP若しくはCPG上のオリゴマーをOリングの付いたスクリューキャップ式のエッペンドルフチューブに移す。0.5マイクロモルのオリゴヌクレオチドを含む固相担体を25%のアンモニア水（1mL）に懸濁させ、55℃で12時間処理し、核酸塩基部位の保護基を除去し、同時にHCP若しくはCPGからオリゴマーを遊離させる。遠心分離後、上清を丸底フラスコへ移し、固相担体を水（0.5mLで2回）で洗浄する。遠心分離後、集めた上清を減圧下乾燥する。残渣を水（1mL）で希釈し、Sep-Pak PLUS tC18にロードし、水で平衡化する。まず塩を除くために水（20mL）を流し、次に脱塩済みの立体を制御したXホスホネートDNAを50%アセトニトリル水溶液（10mL）で溶出させ、逆相UPLCとMALDI-TOF MSで分析する。
[表1]
Figure 0006450692
活性化した(RP)-及び(SP)-モノマー溶液は以下の方法により調製する。8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エニウム 5'-O-(DMTr)-2'-デオキシヌクレオシド-3'-イルホスホネート（25μmol）を脱水トルエンで共沸乾燥し、脱水アセトニトリル−N-シアノメチルピロリジン溶液（体積比９：１）に溶解させる。反応液に対し、トリフェニルホスフィンジクロリド（62.5μmol）を加え、10分間攪拌する。化合物8a若しくは12a(30 μmol；“SP”溶液の場合には化合物8b若しくは12b)を加え、さらに10分間攪拌することで事前に活性化したモノマー溶液を得る。
例5
(a)酸除去型不斉補助基を用いるX-ホスホネートRNAの固相合成の基本手順（一般式 XI）
HCP若しくはCPGにサクシニルリンカー若しくはオキザリルリンカーを介して結合した5'-O-(DMTr)リボヌクレオシド（0.5μmol）を合成に用いる。鎖長延長反応はTable２に記す工程を繰返し行なうことで達成する。鎖長延長後、不斉補助基は無水10%DBU／アセトニトリル溶液を用い室温15分で除去し、アセトニトリルで洗浄する。次に5'-O-DMTr基を3%ジクロロ酢酸／ジクロロメタン溶液で除去し、ジクロロメタンで洗浄する。HCP若しくはCPG上のオリゴマーをOリングの付いたスクリューキャップ式のエッペンドルフチューブに移す。0.5マイクロモルのオリゴヌクレオチドを含む固相担体を25%のアンモニア水−エタノール混合液（体積比3:1、1mL）に懸濁させ、室温で48時間処理し、核酸塩基部位の保護基を除去し、同時にHCP若しくはCPGからオリゴマーを遊離させる。遠心分離後、上清を丸底フラスコへ移し、固相担体を水（0.5mLで２回）で洗浄する。遠心分離後、集めた上清を減圧下乾燥し、残渣を逆相HPLCで精製する。2'位をTBS基で保護したXホスホネートRNAを含むフラクションを集め、凍結乾燥する。残渣を１モル濃度テトラブチルアンモニウムフルオリドの脱水テトラヒドロフラン溶液を用い室温で24時間処理する。0.05モル濃度のトリエチルアンモニウムアセテートバッファー（pH6.9）を加え、テトラヒドロフランを濃縮除去する。残渣をSep-Pak PLUS tC18で脱塩し、逆相HPLCで精製し、立体を制御したXホスホネートRNAを得る。
[表2]
Figure 0006450692
活性化した(RP)-及び(SP)-モノマー溶液は以下の方法により調製する。8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エニウム 5'-O-(DMTr)-2'-O-(TBS)リボヌクレオシド-3'-イルホスホネート（25μmol）を脱水トルエンで共沸乾燥し、脱水アセトニトリル−N-シアノメチルピロリジン溶液（体積比9:1）に溶解させる。反応液に対し、トリフェニルホスフィンジクロリド（62.5μmol）を加え、10分間攪拌する。化合物8a、11a、12a若しくは15a (30 μmol；“SP”溶液の場合には化合物8b、11b、12b、若しくは15b)を加え、さらに10分間攪拌することで事前に活性化したモノマー溶液を得る。
本発明の一般式(I)で表される化合物又は一般式(XI)で表される化合物を用いて不斉補助基を導入すると、高い不斉収率で反応が進行するとともに、不斉補助基の除去をより緩和な条件下により行うことができるので、長鎖の核酸誘導体を極めて効率的に製造できる。

Claims (5)

  1. 不斉補助基を含む核酸誘導体であって，
    前記不斉補助基が、下記の一般式（ＩＩ）で示され，前記不斉補助基の酸素原子（−Ｏ−）を介して，前記核酸誘導体のリン原子と結合するものである核酸誘導体。
    Figure 0006450692
    （一般式（ＩＩ）における波線は、前記核酸誘導体のリン原子と、前記不斉補助基の酸素原子（−Ｏ−）との結合部位を示し、
    R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    R3は無置換のフェニル基を示し；
    R4及びR5はそれぞれ独立に水素原子を示し：
    Yは−Y1−Y2−を示し、Y1は−C(R6)(R7)−（R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子を示す。）か、又はY1は無置換のo−フェニレン基を示し、Y2は単結合を示す。）
  2. 下記の一般式(III)：
    Figure 0006450692
    〔R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    R3は無置換のフェニル基を示し；
    R4及びR5はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    Yは−Y1−Y2−を示し、Y1は−C(R6)(R7)−（R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子を示す）か、又はY1は無置換のo−フェニレン基を示し、Y2は単結合を示し；
    R11は水素原子又は水酸基の保護基を示し；
    R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；
    R15は水素原子、水酸基の保護基、又は必要に応じてリンカーを介して結合した固相担体を示し；
    Bsは核酸塩基を示し；
    nは0又は1以上の整数を示す。〕で表される核酸合成用前駆体。
  3. 下記の一般式(IV)：
    Figure 0006450692
    〔R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    R3は無置換のフェニル基を示し；
    R4及びR5はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    Yは−Y1−Y2−を示し、Y1は−C(R6)(R7)−（R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子を示す。）か、又はY1は無置換のo−フェニレン基を示し、Y2は単結合を示し；
    R21は水酸基の保護基を示し；
    R22は水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；
    Bsは核酸塩基を示す。〕で表されるヌクレオシド−３’−ホスホロアミダイト試薬。
  4. 核酸誘導体の製造方法であって、下記の工程：
    (a)下記一般式(V):
    Figure 0006450692
    〔R13、及びR14はそれぞれ独立に水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；
    R15は水素原子、水酸基の保護基、又は必要に応じてリンカーを介して結合してもよい固相担体を示し；
    nは0又は1以上の整数を示す〕で表される核酸誘導体と、下記一般式(IV)
    Figure 0006450692
     〔R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    R3は無置換のフェニル基を示し；
    R4及びR5はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    Yは−Y1−Y2−を示し、Y1は−C(R6)(R7)−（R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子を示す。）か、又はY1は無置換のo−フェニレン基を示し、Y2は単結合を示し；
    R21は水酸基の保護基を示し；
    R22は水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；
    Bsは核酸塩基を示す。〕で表されるヌクレオチド誘導体とを反応させて、下記一般式(III)
    Figure 0006450692
     〔R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    R3は無置換のフェニル基を示し；
    R4及びR5はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    Yは−Y1−Y2−を示し、Y1は−C(R6)(R7)−（R6及びR7はそれぞれ独立に水素原子を示す。)か、又はY1は無置換のo−フェニレン基を示し、Y2は単結合を示し；
    R11は水酸基の保護基を示し；
    R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；
    R15は水素原子、水酸基の保護基、又は必要に応じてリンカーを介して結合した固相担体を示し；
    Bsは核酸塩基を示す。〕で表される核酸誘導体を製造する工程；
    (b)上記工程(a)により得られた一般式(III)で表される核酸誘導体からR11で表される水酸基の保護基を除去し、得られた核酸誘導体と一般式(IV)で表されるヌクレオチド誘導体とを反応させる工程；
    (c)酸性条件下において一般式(II)：
    Figure 0006450692
     〔R1及びR2はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    R3は無置換のフェニル基を示し；
    R4及びR5はそれぞれ独立に水素原子を示し；
    Yは−Y1−Y2−を示し、Y1は−C(R6)(R7)−（R6及びR7はそれぞれ独立に水素原を示す。）か、又はY1は無置換のo−フェニレン基を示し、Y2は単結合を示す。〕で表される不斉補助基を除去して下記一般式(VI)：
    Figure 0006450692
     〔R13、及びR14はそれぞれ独立に水素原子、アルコキシ基、フッ素原子、又は保護された水酸基を示し；
    R15は水素原子、水酸基の保護基、又は必要に応じてリンカーを介して結合してもよい固相担体を示し；
    nは0又は1以上の整数を示す。〕で表される核酸誘導体を製造する工程を含む方法。
  5. 工程(c)における酸性条件は、ジクロロメタン中に３％ジクロロ酢酸(DCA)を含ませることで達成される、請求項４に記載の方法。
JP2016000684A 2010-09-24 2016-01-05 不斉補助基 Active JP6450692B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38601610P 2010-09-24 2010-09-24
US61/386,016 2010-09-24

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012535064A Division JP5868324B2 (ja) 2010-09-24 2011-09-22 不斉補助基

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018154836A Division JP2019006793A (ja) 2010-09-24 2018-08-21 不斉補助基

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016128431A JP2016128431A (ja) 2016-07-14
JP6450692B2 true JP6450692B2 (ja) 2019-01-09

Family

ID=45873932

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012535064A Active JP5868324B2 (ja) 2010-09-24 2011-09-22 不斉補助基
JP2016000684A Active JP6450692B2 (ja) 2010-09-24 2016-01-05 不斉補助基
JP2018154836A Pending JP2019006793A (ja) 2010-09-24 2018-08-21 不斉補助基

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012535064A Active JP5868324B2 (ja) 2010-09-24 2011-09-22 不斉補助基

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018154836A Pending JP2019006793A (ja) 2010-09-24 2018-08-21 不斉補助基

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10428019B2 (ja)
EP (1) EP2620428B1 (ja)
JP (3) JP5868324B2 (ja)
DK (1) DK2620428T3 (ja)
WO (1) WO2012039448A1 (ja)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102282155B (zh) 2008-12-02 2017-06-09 日本波涛生命科学公司 磷原子修饰的核酸的合成方法
US9744183B2 (en) 2009-07-06 2017-08-29 Wave Life Sciences Ltd. Nucleic acid prodrugs and methods of use thereof
DK2620428T3 (da) 2010-09-24 2019-07-01 Wave Life Sciences Ltd Asymmetrisk hjælpegruppe
DK2734208T3 (en) 2011-07-19 2017-06-19 Wave Life Sciences Ltd PROCEDURES FOR SYNTHESIS OF FUNCTIONALIZED NUCLEIC ACIDS
RU2015104762A (ru) 2012-07-13 2018-08-31 Уэйв Лайф Сайенсес Лтд. Хиральный контроль
EP2872485B1 (en) 2012-07-13 2020-12-16 Wave Life Sciences Ltd. Asymmetric auxiliary group
CN104684923B (zh) 2012-07-13 2018-09-28 株式会社新日本科学 手性核酸佐剂
JPWO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
WO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
US10322173B2 (en) 2014-01-15 2019-06-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent
PT3094728T (pt) 2014-01-16 2022-05-19 Wave Life Sciences Ltd Desenho quiral
MA43072A (fr) 2015-07-22 2018-05-30 Wave Life Sciences Ltd Compositions d'oligonucléotides et procédés associés
AU2016334232B2 (en) 2015-10-09 2022-05-26 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods thereof
CN108779132B (zh) 2016-03-13 2022-04-15 波涛生命科学有限公司 用于亚磷酰胺和寡核苷酸合成的组合物和方法
US11060089B2 (en) 2016-04-18 2021-07-13 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense oligomers and methods of using the same for treating diseases associated with the acid alpha-glucosidase gene
AU2017258642B2 (en) 2016-04-29 2023-08-31 Sarepta Therapeutics, Inc. Oligonucleotide analogues targeting human LMNA
MA45270A (fr) 2016-05-04 2017-11-09 Wave Life Sciences Ltd Compositions d'oligonucléotides et procédés associés
US10882884B2 (en) 2016-05-18 2021-01-05 Eth Zurich Stereoselective synthesis of phosphorothioate oligoribonucleotides
CN109562122A (zh) 2016-06-03 2019-04-02 波涛生命科学有限公司 寡核苷酸、组合物及其方法
US20190262375A1 (en) 2016-06-30 2019-08-29 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomers for muscular dystrophy
EP3544987A4 (en) 2016-11-23 2020-11-18 Wave Life Sciences Ltd. COMPOSITIONS AND SYNTHESIS OF PHOSPHORAMIDITES AND OLIGONUCLEOTIDES
EP3554552B1 (en) 2016-12-19 2022-08-17 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomer conjugates for muscular dystrophy
CA3046801A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomer conjugates for muscular dystrophy
PT3554553T (pt) 2016-12-19 2022-08-04 Sarepta Therapeutics Inc Conjugados oligoméricos de salto de exão para a distrofia muscular
WO2018177825A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Orthogonal protecting groups for the preparation of stereodefined phosphorothioate oligonucleotides
CN111050806A (zh) 2017-06-02 2020-04-21 波涛生命科学有限公司 寡核苷酸组合物及其使用方法
JP2020524485A (ja) 2017-06-02 2020-08-20 ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッドＷａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． オリゴヌクレオチド組成物及びその使用方法
WO2018237194A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 Wave Life Sciences Ltd. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF SYNTHESIS
CA3072076A1 (en) 2017-08-08 2019-02-14 Chandra Vargeese Oligonucleotide compositions and methods thereof
KR20200052369A (ko) 2017-09-18 2020-05-14 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 올리고뉴클레오티드 제조 기술
EA201991450A1 (ru) 2017-09-22 2019-12-30 Сарепта Терапьютикс, Инк. Конъюгаты олигомеров для пропуска экзона при мышечной дистрофии
US20200248178A1 (en) 2017-09-28 2020-08-06 Sarepta Therapeutics, Inc. Combination therapies for treating muscular dystrophy
US20200254002A1 (en) 2017-09-28 2020-08-13 Sarepta Therapeutics, Inc. Combination therapies for treating muscular dystrophy
EP3687577A1 (en) 2017-09-28 2020-08-05 Sarepta Therapeutics, Inc. Combination therapies for treating muscular dystrophy
EP3694530A4 (en) 2017-10-12 2021-06-30 Wave Life Sciences Ltd. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEREFORE
EP3697910A4 (en) 2017-10-18 2021-07-14 Sarepta Therapeutics, Inc. ANTISENSE OLIGOMERIC COMPOUNDS
US10765760B2 (en) 2018-05-29 2020-09-08 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomer conjugates for muscular dystrophy
EP4219717A3 (en) 2018-06-13 2023-12-20 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomers for muscular dystrophy
TW202020153A (zh) 2018-07-27 2020-06-01 美商薩羅塔治療公司 用於肌肉萎縮症之外顯子跳躍寡聚物
AU2019397461A1 (en) 2018-12-13 2021-07-29 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomer conjugates for muscular dystrophy
CA3134036A1 (en) * 2019-03-20 2020-09-24 Wave Life Sciences Ltd. Technologies useful for oligonucleotide preparation
US20220193246A1 (en) 2019-04-18 2022-06-23 Sarepta Therapeutics, Inc. Compositions for treating muscular dystrophy
AU2022358322A1 (en) 2021-09-30 2024-05-16 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense oligonucleotides having one or more abasic units
WO2024064237A2 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Sarepta Therapeutics, Inc. Dmd antisense oligonucleotide-mediated exon skipping efficiency

Family Cites Families (685)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2878264A (en) * 1959-03-17 Substituted amino alcohols
DE133885C (ja)
CH372667A (de) 1957-09-26 1963-10-31 Robins Co Inc A H Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-pyrrolidinolen
US3135766A (en) 1961-10-03 1964-06-02 Mead Johnson & Co 3-substituted-3-pyrrolidinols
US3484473A (en) 1967-05-12 1969-12-16 Buckman Labor Inc Methylene bisesters of thiolsulfonic acids
DE1934150A1 (de) 1968-07-10 1970-01-15 Pennwalt Corp Neue 1-Alkanoyloxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepine
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US3745162A (en) * 1970-08-31 1973-07-10 Robins Co Inc A H 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-(thio)-carboxamides
GB1448437A (en) 1973-02-24 1976-09-08 Beecham Group Ltd Diphenylpropylamines
US4022791A (en) * 1975-06-03 1977-05-10 Pfizer Inc. 2-Aminomethyl-3,4-dihydronaphthalenes
GB1504424A (en) 1975-08-09 1978-03-22 Beecham Group Ltd Isoquinoline-derived aminoethers
BR7807288A (pt) 1977-11-08 1979-06-12 Genentech Inc Processo para sintese de polinucleotidos
DD133885B1 (de) 1978-01-04 1981-02-25 Hans Lehmann Mittel zur bekaempfung von phytopathogenen bakterien und pilzen
US5132418A (en) 1980-02-29 1992-07-21 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4458066A (en) 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4500707A (en) 1980-02-29 1985-02-19 University Patents, Inc. Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides
US4668777A (en) 1981-03-27 1987-05-26 University Patents, Inc. Phosphoramidite nucleoside compounds
US4973679A (en) 1981-03-27 1990-11-27 University Patents, Inc. Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates
US4415732A (en) 1981-03-27 1983-11-15 University Patents, Inc. Phosphoramidite compounds and processes
US4542142A (en) 1982-11-22 1985-09-17 Roussel Uclaf Insecticidal cyclopropane carboxylic acid derivatives with 3-unsaturated-side chain
DE3329892A1 (de) 1983-08-18 1985-03-07 Köster, Hubert, Prof. Dr., 2000 Hamburg Verfahren zur herstellung von oligonucleotiden
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
US5643889A (en) 1984-07-11 1997-07-01 Temple University-Of The Commonwealth System Of Pennsylvania Cholesterol conjugates of 2'5'-oligoadenylate derivatives and antiviral uses thereof
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
FR2576898B1 (fr) 1985-02-01 1988-01-08 Lafon Labor Derives de 3-phenyl-tetrahydropyridine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US4659774A (en) 1985-11-01 1987-04-21 American Hoechst Corporation Support for solid-phase oligonucleotide synthesis
US4840956A (en) * 1986-02-18 1989-06-20 Warner-Lambert Company Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents
US4735949A (en) * 1986-02-18 1988-04-05 Warner-Lambert Company Disubstituted-7-pyrrolidinonaphthyridine antibacterial agents
IL83663A0 (en) 1986-10-27 1988-01-31 Robins Co Inc A H Preparation of 3-pyrrolidinols
WO1988010264A1 (en) 1987-06-24 1988-12-29 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology Nucleoside derivatives
ES2045028T3 (es) 1987-07-30 1994-01-16 Univ Bar Ilan Esteres de acidos carboxilicos biologicamente activos.
US4923901A (en) 1987-09-04 1990-05-08 Millipore Corporation Membranes with bound oligonucleotides and peptides
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US4943629A (en) 1988-08-12 1990-07-24 American Cyanamid Company Antidiabetic alpha-substituted phosphonates
US4945158A (en) 1988-08-12 1990-07-31 American Cyanamid Company Antidiabetic phosphonates
US5262530A (en) 1988-12-21 1993-11-16 Applied Biosystems, Inc. Automated system for polynucleotide synthesis and purification
US5047524A (en) 1988-12-21 1991-09-10 Applied Biosystems, Inc. Automated system for polynucleotide synthesis and purification
JP2794461B2 (ja) 1989-08-17 1998-09-03 有機合成薬品工業株式会社 ホスホアミダイト化合物及びそれを用いたオリゴリボヌクレオチドの固相合成法
US5141813A (en) 1989-08-28 1992-08-25 Clontech Laboratories, Inc. Multifunctional controlled pore glass reagent for solid phase oligonucleotide synthesis
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
CA2029273A1 (en) 1989-12-04 1991-06-05 Christine L. Brakel Modified nucleotide compounds
WO1991009594A1 (en) * 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US5130302A (en) 1989-12-20 1992-07-14 Boron Bilogicals, Inc. Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same
US6339066B1 (en) 1990-01-11 2002-01-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides which have phosphorothioate linkages of high chiral purity and which modulate βI, βII, γ, δ, Ε, ζ and η isoforms of human protein kinase C
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5620963A (en) 1991-10-15 1997-04-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating protein kinase C having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US7101993B1 (en) 1990-01-11 2006-09-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US5852188A (en) 1990-01-11 1998-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5506212A (en) 1990-01-11 1996-04-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides with substantially chirally pure phosphorothioate linkages
US5457191A (en) 1990-01-11 1995-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5635488A (en) 1991-10-15 1997-06-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having phosphorodithioate linkages of high chiral purity
US5587361A (en) 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5914396A (en) 1990-01-11 1999-06-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-modified nucleosides and phosphoramidites
US5212295A (en) 1990-01-11 1993-05-18 Isis Pharmaceuticals Monomers for preparation of oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
HUT63170A (en) 1990-01-11 1993-07-28 Isis Pharmaceuticals Inc Process and composition for detecting and modifying rna activity and gene expression
US5151510A (en) 1990-04-20 1992-09-29 Applied Biosystems, Inc. Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs
US5292875A (en) 1990-04-20 1994-03-08 Lynx Therapeutics, Inc. Method of synthesizing sulfurized oligonucleotide analogs
ES2139578T3 (es) 1990-05-23 2000-02-16 Isis Pharmaceuticals Inc Composiciones y procedimiento para modular la actividad del arn mediante la modificacion de la estructura protectora 5' del arn.
US5688941A (en) 1990-07-27 1997-11-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of making conjugated 4' desmethyl nucleoside analog compounds
US6087482A (en) 1990-07-27 2000-07-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5783682A (en) 1990-07-27 1998-07-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide mimics having nitrogen-containing linkages
US6121433A (en) 1990-07-27 2000-09-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having nitrogen-containing linkages
US5223618A (en) 1990-08-13 1993-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5623070A (en) 1990-07-27 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
WO1994022886A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5378825A (en) 1990-07-27 1995-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5138045A (en) 1990-07-27 1992-08-11 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5834607A (en) 1990-07-27 1998-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amines and methods of making and using the same
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5792844A (en) 1990-07-27 1998-08-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent nitrogen atoms
US5618704A (en) 1990-07-27 1997-04-08 Isis Pharmacueticals, Inc. Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5541307A (en) 1990-07-27 1996-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof
US5386023A (en) 1990-07-27 1995-01-31 Isis Pharmaceuticals Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5614617A (en) 1990-07-27 1997-03-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant, pyrimidine modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
US5998603A (en) 1994-09-29 1999-12-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analogs, and oligomers thereof
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
US5512668A (en) 1991-03-06 1996-04-30 Polish Academy Of Sciences Solid phase oligonucleotide synthesis using phospholane intermediates
US20020183502A1 (en) 1991-05-21 2002-12-05 Mesmaeker Alain De Backbone-modified oligonucleotide analogs and methods for using same
US7015315B1 (en) 1991-12-24 2006-03-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligonucleotides
US6414112B1 (en) 1991-05-24 2002-07-02 Ole Buchardt Peptide nucleic acids having 2,6-diaminopurine nucleobases
JPH04348077A (ja) 1991-05-24 1992-12-03 Nec Corp 薄膜トランジスタ
GB2272443B (en) 1991-06-10 1995-10-25 Lucky Ltd Nucleotide and amino acid sequences of Korean hepatitis C virus
US5646267A (en) 1991-08-05 1997-07-08 Polish Academy Of Sciences Method of making oligonucleotides and oligonucleotide analogs using phospholanes and enantiomerically resolved phospholane analogues
US5359052A (en) 1991-08-05 1994-10-25 Polish Academy Of Sciences Chalcophospholanes useful in the synthesis of oligonucleoside phosphorothioates, phosphorodithioates and related selenates
US6369209B1 (en) 1999-05-03 2002-04-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having A-DNA form and B-DNA form conformational geometry
US7119184B2 (en) 1991-08-12 2006-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having A-DNA form and B-DNA form conformational geometry
CA2121144C (en) 1991-10-15 2001-07-31 Phillip Dan Cook Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5654284A (en) 1991-10-15 1997-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating RAF kinase having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5607923A (en) 1991-10-15 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating cytomegalovirus having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5661134A (en) 1991-10-15 1997-08-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating Ha-ras or Ki-ras having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5576302A (en) 1991-10-15 1996-11-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating hepatitis C virus having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5599797A (en) 1991-10-15 1997-02-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
ES2103918T3 (es) 1991-10-17 1997-10-01 Ciba Geigy Ag Nucleosidos biciclicos, oligonucleotidos, procedimiento para su obtencion y productos intermedios.
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
US6235887B1 (en) 1991-11-26 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
AU669353B2 (en) 1991-12-24 1996-06-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped 2' modified oligonucleotides
GB9213601D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Mastico Robert A Protein based delivery system
US7067497B2 (en) 1992-09-29 2006-06-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of telomere length by oligonucleotides having a G-core sequence
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
JPH08508714A (ja) 1993-01-25 1996-09-17 ハイブライドン インコーポレイテッド オリゴヌクレオチド・アルキルホスホネートおよびアルキルホスホノチオエート
HU9501994D0 (en) 1993-03-31 1995-09-28 Sterling Winthrop Inc Novel 5'-substituted nucleosides and oligomers produced therefrom
HU9501978D0 (en) 1993-03-31 1995-09-28 Sterling Winthorp Inc Bifunctional nucleosides, oligomers thereof, and methods of making and using the same
US5955591A (en) 1993-05-12 1999-09-21 Imbach; Jean-Louis Phosphotriester oligonucleotides, amidites and method of preparation
US6015886A (en) 1993-05-24 2000-01-18 Chemgenes Corporation Oligonucleotide phosphate esters
EP0628394B1 (en) 1993-06-10 1998-08-26 Idemitsu Petrochemical Co. Ltd. Injection molding die
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5643989A (en) 1993-10-29 1997-07-01 Azdel, Inc. Fiber reinforced functionalized polyolefin composites
WO1998003542A1 (en) 1996-07-24 1998-01-29 Buchardt, Dorte Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
DE4435728A1 (de) 1994-01-19 1995-07-20 Boehringer Mannheim Gmbh Biotinsilan-Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Bindematrix
US6117679A (en) 1994-02-17 2000-09-12 Maxygen, Inc. Methods for generating polynucleotides having desired characteristics by iterative selection and recombination
CN1077598C (zh) 1994-02-22 2002-01-09 诺沃奇梅兹有限公司 制备脂解酶变异体的方法
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5871966A (en) 1994-05-11 1999-02-16 Novo Nordisk A/S Enzyme with endo-1,3(4)-β- Glucanase activity
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
DE69507197T2 (de) 1994-05-31 1999-05-27 Bayer Ag, 51373 Leverkusen Aminobenzofuryl- und -thienylderivate
HRP950288A2 (en) 1994-05-31 1997-08-31 Bayer Ag Oxalylamino-benzofuran- and benzothienyl-derivatives
ATE420171T1 (de) 1994-07-15 2009-01-15 Univ Iowa Res Found Immunomodulatorische oligonukleotide
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6239116B1 (en) 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
AU3675195A (en) 1994-09-07 1996-03-27 Hybridon, Inc. Oligonucleotide prodrugs
US5681940A (en) 1994-11-02 1997-10-28 Icn Pharmaceuticals Sugar modified nucleosides and oligonucleotides
WO1996019572A1 (en) 1994-12-22 1996-06-27 Hybridon, Inc. Synthesis of stereospecific oligonucleotide phosphorothioates
GB9501465D0 (en) 1995-01-25 1995-03-15 King S College London Nucleoside phosphorothioate derivatives,synthesis and use thereof
DE69636160D1 (de) 1995-03-06 2006-06-29 Isis Pharmaceuticals Inc Verfahren zur synthese von 2'-0-substituierten pyrimidinen und oligomere davon
US6166197A (en) 1995-03-06 2000-12-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions
DE69638104D1 (de) 1995-04-27 2010-02-11 Takara Bio Inc Für Lacto-N-biosidase kodierendes Gen
DK0824588T3 (da) 1995-05-11 2004-08-16 Applied Research Systems Inhibitor af IL-6 aktivitet
CA2221589A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Glycomed Incorporated Collection of activated glycoside compounds and their biological use
AU5871196A (en) 1995-05-23 1996-12-24 Hybridon, Inc. Methods and compounds for the synthesis of oligonucleotides and the oligonucleotides thereby produced
ATE194990T1 (de) 1995-05-23 2000-08-15 Hybridon Inc Synthon für stereoselektive oligonukleotid- synthese
JPH10510433A (ja) 1995-06-06 1998-10-13 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 高いキラル純度のホスホロチオエート結合を有するオリゴヌクレオチド
US5932450A (en) 1995-06-07 1999-08-03 Gen-Probe Incorporated Enzymatic synthesis of oligonucleotides using digestible templates
DE69635849T2 (de) 1995-06-29 2006-10-19 Takara Bio Inc., Otsu Für Endoglycoceramidase kodierendes Gen
EP0759470B1 (en) 1995-06-29 2006-10-25 Takara Bio Inc. Gene encoding endoglycoceramidase activator
US6017700A (en) 1995-08-04 2000-01-25 Bayer Corporation Cationic oligonucleotides, and related methods of synthesis and use
US5936080A (en) 1996-05-24 1999-08-10 Genta Incorporated Compositions and methods for the synthesis of organophosphorus derivatives
WO1997009443A1 (en) 1995-09-05 1997-03-13 Michigan State University PROCESS FOR THE ISOLATION AND PURIFICATION OF TAXOL AND TAXANES FROM TAXUS spp
US6160109A (en) 1995-10-20 2000-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Preparation of phosphorothioate and boranophosphate oligomers
US6476216B1 (en) 1995-10-20 2002-11-05 Mcgill University Preparation of phosphorothioate oligomers
US5734041A (en) 1995-10-20 1998-03-31 Mcgill University Preparation of chiral phosphorothioate oligomers
US7018793B1 (en) 1995-12-07 2006-03-28 Diversa Corporation Combinatorial screening of mixed populations of organisms
JP2000506384A (ja) 1996-02-15 2000-05-30 ナショナル インスティチューツ オブ ヘルス ＲＮａｓｅ Ｌ アクチベーター及びＲＳＶ感染の治療に有効なアンチセンスオリゴヌクレオチド
US6214805B1 (en) 1996-02-15 2001-04-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services RNase L activators and antisense oligonucleotides effective to treat RSV infections
GB9604669D0 (en) 1996-03-05 1996-05-01 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
DK0898618T3 (da) 1996-05-10 2008-02-25 Novozymes As Fremgangsmåde til tilvejebringelse af hidtil ukendte DNA-sekvenser
US5856465A (en) 1996-05-24 1999-01-05 Polska Akademia Nauk Centrum Badan Molekularnych I Makromolekularnych Compositions and methods for the synthesis of chirally pure organophosphorus nucleoside derivatives
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
WO2005121370A2 (en) 2004-06-03 2005-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that facilitate risc loading
DE19622783A1 (de) 1996-06-07 1997-12-11 Hoechst Ag Isolierung der Biosynthesegene für Pseudo-Oligosaccharide aus Streptomyces glaucescens GLA.O und ihre Verwendung
WO1998002582A2 (en) 1996-07-16 1998-01-22 Gen-Probe Incorporated Methods for detecting and amplifying nucleic acid sequences using modified oligonucleotides having increased target specific t¿m?
WO1998007734A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Hybridon, Inc. Oligonucleotide prodrugs
US6056973A (en) 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
GB9621522D0 (en) 1996-10-16 1996-12-04 Biocompatibles Ltd Synthesis of phosphorus compounds
US6172209B1 (en) 1997-02-14 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Aminooxy-modified oligonucleotides and methods for making same
US6639062B2 (en) 1997-02-14 2003-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy-modified nucleosidic compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
US6369237B1 (en) 1997-03-07 2002-04-09 President And Fellows Of Harvard College DNA glycosylase inhibitors, and uses related thereto
US6015887A (en) 1997-04-11 2000-01-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chiral peptide nucleic acids and methods for preparing same
US6468983B2 (en) 1997-04-21 2002-10-22 The Cleveland Clinic Foundation RNase L activators and antisense oligonucleotides effective to treat telomerase-expressing malignancies
PL184612B1 (pl) 1997-04-25 2002-11-29 Pan Sposób wytwarzania modyfikowanych P chiralnych analogów nukleotydów
IL133087A0 (en) 1997-05-28 2001-03-19 Nielsen Peter E Conjugated peptide nucleic acids having enhanced cellular uptake
AR013142A1 (es) 1997-06-27 2000-12-13 Procter & Gamble Compuesto de pro-fragancia con acetales ciclicos composicion detergente para lavado de ropa, composicion suavizante de telas y articulo de fabricacionpara proporcionar beneficios de apariencia a las telas, que lo comprenden
WO1999005160A2 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Hybridon, Inc. Oligonuclotides having 3' terminal stereospecific phosphorothioates
US6383808B1 (en) 2000-09-11 2002-05-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of clusterin expression
GB9717158D0 (en) 1997-08-13 1997-10-22 King S College London Solution synthesis of oligonucleotides and their phosphorothioate analogues
US6767739B2 (en) 2001-07-30 2004-07-27 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of microsomal triglyceride transfer protein expression
US6750344B1 (en) 1997-09-05 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine compounds and combinatorial libraries comprising same
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
DE19741715A1 (de) 1997-09-22 1999-03-25 Hoechst Ag Pentopyranosyl-Nucleosid, seine Herstellung und Verwendung
US6232463B1 (en) 1997-10-09 2001-05-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US6617438B1 (en) 1997-11-05 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. Oligoribonucleotides with enzymatic activity
US6528640B1 (en) 1997-11-05 2003-03-04 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Synthetic ribonucleic acids with RNAse activity
US6080543A (en) 1997-12-08 2000-06-27 E. & J. Gallo Winery Detection of fungal pathogens
US6582936B1 (en) 1997-12-12 2003-06-24 The Regents Of The University Of California Methods for making nucleic acids
US6248519B1 (en) 1998-03-11 2001-06-19 E & J Gallo Winery Detection of fermentation-related microorganisms
US7045610B2 (en) 1998-04-03 2006-05-16 Epoch Biosciences, Inc. Modified oligonucleotides for mismatch discrimination
EP1077708A1 (en) 1998-05-06 2001-02-28 University Of Iowa Research Foundation Methods for the prevention and treatment of parasitic infections and related diseases using cpg oligonucleotides
CA2328406A1 (en) 1998-05-14 1999-11-18 Hermann Wagner Methods for regulating hematopoiesis using cpg-oligonucleotides
US6242589B1 (en) 1998-07-14 2001-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphorothioate oligonucleotides having modified internucleoside linkages
US6867294B1 (en) 1998-07-14 2005-03-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
AU764532B2 (en) 1998-07-27 2003-08-21 University Of Iowa Research Foundation, The Stereoisomers of CpG oligonucleotides and related methods
EP1104306B1 (en) 1998-08-10 2006-01-11 Antigenics Inc. Compositions of cpg and saponin adjuvants and methods of use thereof
WO2000023444A1 (en) * 1998-10-21 2000-04-27 Abbott Laboratories 5,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds
US6995259B1 (en) 1998-10-23 2006-02-07 Sirna Therapeutics, Inc. Method for the chemical synthesis of oligonucleotides
WO2000031110A1 (en) 1998-11-25 2000-06-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Identification of disease predictive nucleic acids
US6451524B1 (en) 1998-11-25 2002-09-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Identification of disease predictive nucleic acids
ATE438724T1 (de) 1998-12-21 2009-08-15 Genencor Int Chemisch modifizierte enzymen mit mehrfachgeladenen varianten
WO2000040749A2 (en) 1999-01-06 2000-07-13 Genenews Inc. Method for the detection of gene transcripts in blood and uses thereof
US6265172B1 (en) 1999-02-08 2001-07-24 University Of Kentucky Diagnostic test and therapy for manganese superoxide dismutate (mNsod) associated diseases
US6121437A (en) 1999-03-16 2000-09-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphate and thiophosphate protecting groups
US6506594B1 (en) 1999-03-19 2003-01-14 Cornell Res Foundation Inc Detection of nucleic acid sequence differences using the ligase detection reaction with addressable arrays
GB9907245D0 (en) 1999-03-29 1999-05-26 Goldsborough Andrew Cleavage of nucleic acids from solid supports
JP3072345B1 (ja) 1999-03-31 2000-07-31 農林水産省家畜衛生試験場長 豚丹毒菌の組換えサブユニットワクチン
US5998148A (en) 1999-04-08 1999-12-07 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of microtubule-associated protein 4 expression
US6977245B2 (en) 1999-04-12 2005-12-20 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Oligodeoxynucleotide and its use to induce an immune response
US6300069B1 (en) 1999-05-03 2001-10-09 Qiagen Gmbh Generation and amplification of nucleic acids from ribonucleic acids
US6656730B1 (en) 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
US6271004B1 (en) 1999-06-25 2001-08-07 Display Systems Biotech A/S Method for improved reverse transcription at high temperatures
US6066500A (en) 1999-06-25 2000-05-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of Beta catenin expression
US6414135B1 (en) 1999-07-07 2002-07-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. C3′-methylene hydrogen phosphonate monomers and related compounds
US20030092647A1 (en) 2001-08-08 2003-05-15 Crooke Rosanne M. Antisense modulation of cholesteryl ester transfer protein expression
US6147200A (en) 1999-08-19 2000-11-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers
US7264932B2 (en) 1999-09-24 2007-09-04 Applera Corporation Nuclease inhibitor cocktail
DK1221955T3 (da) 1999-09-25 2006-01-30 Univ Iowa Res Found Immunstimulerende nukleinsyre
CA2386019C (en) 1999-09-27 2011-06-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon
US6949520B1 (en) 1999-09-27 2005-09-27 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon
US20020082227A1 (en) 1999-09-30 2002-06-27 Scott Henry Use of oligonucleotides for inhibition of complement activation
US6528262B1 (en) 1999-10-06 2003-03-04 Quark Biotech, Inc. Method for enrichment of natural antisense messenger RNA
GB9924285D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Avecia Ltd Process
US20010055761A1 (en) 1999-10-29 2001-12-27 Agilent Technologies Small scale dna synthesis using polymeric solid support with functionalized regions
FR2800750B1 (fr) * 1999-11-05 2003-01-31 Centre Nat Rech Scient Proteines membranaires ctl (choline transporter like) impliquees dans le transport de la choline
AU1656601A (en) 1999-11-12 2001-06-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
US6322985B1 (en) 1999-12-27 2001-11-27 Technion Research And Development Foundation Ltd. Abundant, well distributed and hyperpolymorphic simple sequence repeats in prokaryote genomes and use of same for prokaryote classification and typing
WO2001050117A1 (en) 1999-12-30 2001-07-12 Cabot Corporation Sensors with improved properties
US7055094B2 (en) 1999-12-30 2006-05-30 Rutgers, The State University Of New Jersey Virtual tags and the process of virtual tagging utilizing user feedback in transformation rules
US6649750B1 (en) 2000-01-05 2003-11-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of oligonucleotide compounds
US6159697A (en) 2000-01-19 2000-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of Smad7 expression
US7585847B2 (en) 2000-02-03 2009-09-08 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of asthma and allergy
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
US6936432B2 (en) 2000-03-01 2005-08-30 Message Pharmaceuticals Bacterial RNase P proteins and their use in identifying antibacterial compounds
GB0004889D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Avecia Ltd Synthesis of oligonucleotides
WO2001070663A2 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
DE10019756A1 (de) 2000-04-20 2001-10-25 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von superabsorbierenden Polymeren aus Polyacrylnitrilen
EP1278728B1 (en) 2000-04-20 2004-08-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine and piperidine derivatives and their use for the treatment of neurodegenerative disorders
US20020013287A1 (en) 2000-05-09 2002-01-31 Reliable Biopharmaceuticals, Inc. St Louis Missouri Polymeric compounds useful as prodrugs
US6492171B2 (en) 2000-05-16 2002-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of TERT expression
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
ATE384731T1 (de) 2000-08-03 2008-02-15 Hoffmann La Roche Nukleinsäurebindende verbindungen mit pyrazolo 3, 4-d pyrimidinanalogen von purin-2,6-diamin und ihre verwendung
US6725412B1 (en) 2000-08-15 2004-04-20 Dolby Laboratories Licensing Corporation Low latency data encoder
US6809195B1 (en) 2000-08-16 2004-10-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of oligonucleotides
US6559279B1 (en) 2000-09-08 2003-05-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing peptide derivatized oligomeric compounds
JP2005500806A (ja) 2000-09-15 2005-01-13 コーリー ファーマシューティカル ゲーエムベーハー ＣｐＧに基づく免疫アゴニスト／免疫アンタゴニストの高スループットスクリーニングのためのプロセス
EP1191097A1 (en) 2000-09-21 2002-03-27 Leids Universitair Medisch Centrum Induction of exon skipping in eukaryotic cells
GB0024752D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Univ Belfast Oxidative halogenation of aromatic compounds
HU229642B1 (en) 2000-10-18 2014-03-28 Glaxosmithkline Beecham Biolog S A Vaccines against cancers
US6372492B1 (en) 2000-10-30 2002-04-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of talin expression
US6682889B1 (en) 2000-11-08 2004-01-27 Becton, Dickinson And Company Amplification and detection of organisms of the Chlamydiaceae family
NL1016978C2 (nl) 2000-12-22 2002-06-25 Robert Jan Colenbrander Inrichting en werkwijze voor het verpakken en bereiden van voedsel en werkwijze voor het vervaardigen van een dergelijke inrichting.
EP2399588B1 (en) 2001-01-22 2020-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US8008459B2 (en) 2001-01-25 2011-08-30 Evolva Sa Concatemers of differentially expressed multiple genes
US7838287B2 (en) 2001-01-25 2010-11-23 Evolva Sa Library of a collection of cells
EP1354035B1 (en) 2001-01-26 2016-08-24 Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation Methods and means for producing efficient silencing construct using recombinational cloning
US20050277133A1 (en) 2001-05-18 2005-12-15 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of polyglutamine (polyQ) repeat expansion diseases using short interfering nucleic acid (siNA)
US20030207804A1 (en) 2001-05-25 2003-11-06 Muthiah Manoharan Modified peptide nucleic acids
GB0113523D0 (en) * 2001-06-04 2001-07-25 Torotrak Dev Ltd An Hydraulic control circuit for a continuosly variable transmission
US20030069410A1 (en) 2001-06-14 2003-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for preparing oligonucleotides having chiral phosphorothioate linkages
US20050019915A1 (en) 2001-06-21 2005-01-27 Bennett C. Frank Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression
JP4370161B2 (ja) 2001-06-29 2009-11-25 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド Ｈｃｖｅ１ｅ２ワクチン組成物
JP2005504020A (ja) 2001-07-03 2005-02-10 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド ヌクレアーゼ耐性キメラオリゴヌクレオチド
US7205399B1 (en) 2001-07-06 2007-04-17 Sirna Therapeutics, Inc. Methods and reagents for oligonucleotide synthesis
US6440739B1 (en) 2001-07-17 2002-08-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of glioma-associated oncogene-2 expression
US7425545B2 (en) 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US7407943B2 (en) 2001-08-01 2008-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US6455308B1 (en) 2001-08-01 2002-09-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of serum amyloid A4 expression
US7888324B2 (en) 2001-08-01 2011-02-15 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US7259150B2 (en) 2001-08-07 2007-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of apolipoprotein (a) expression
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
WO2003020884A2 (en) 2001-08-14 2003-03-13 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Method for rapid generation of mature dendritic cells
EP1418877A2 (en) 2001-08-24 2004-05-19 Massachusetts Institute Of Technology Reagents that facilitate the purification of compounds synthesized on a solid support
US7049122B2 (en) 2001-09-21 2006-05-23 Academia Sinica Mutant-type lipases and applications thereof
US6933288B2 (en) 2002-02-04 2005-08-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyranosyl cytosines: pharmaceutical formulations and methods
JP4348044B2 (ja) 2002-02-12 2009-10-21 株式会社キラルジェン 立体規則性の高いジヌクレオシドホスホロチオエートの製造法
US20040149587A1 (en) 2002-02-15 2004-08-05 George Hradil Electroplating solution containing organic acid complexing agent
US20030159938A1 (en) 2002-02-15 2003-08-28 George Hradil Electroplating solution containing organic acid complexing agent
US20050096284A1 (en) 2002-02-20 2005-05-05 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of polyglutamine (polyQ) repeat expansion diseases using short interfering nucleic acid (siNA)
US8232383B2 (en) 2002-02-20 2012-07-31 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
EP1485395A4 (en) 2002-02-28 2011-04-13 Biota Scient Management NUCLEOTIDE MIMETICS AND PRODRUGS THEREOF
CA2477795A1 (en) 2002-02-28 2003-09-12 Kandasamy Sakthivel Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
US7288376B2 (en) 2002-03-22 2007-10-30 Council Of Scientific And Industrial Research Method of detection of SP-A2 gene variants useful for prediction of predisposition to aspergillosis
US20040102394A1 (en) 2002-11-23 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of huntingtin interacting protein 2 expression
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
AU2003237875A1 (en) 2002-05-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein b expression
US20040014108A1 (en) 2002-05-24 2004-01-22 Eldrup Anne B. Oligonucleotides having modified nucleoside units
US20040014957A1 (en) 2002-05-24 2004-01-22 Anne Eldrup Oligonucleotides having modified nucleoside units
US7507808B2 (en) 2002-12-12 2009-03-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of endothelial lipase expression
AU2003248708A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation
RU2322257C2 (ru) 2002-06-20 2008-04-20 Цитос Байотекнолоджи Аг КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ CpG-ОЛИГОНУКЛЕОТИДЫ И ВИРУСОПОДОБНЫЕ ЧАСТИЦЫ, ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ АДЪЮВАНТОВ
WO2004003228A1 (en) 2002-07-01 2004-01-08 Unisearch Limited Genotyping method
EP1520022B1 (en) 2002-07-10 2015-07-22 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Rna-interference by single-stranded rna molecules
US20040023905A1 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of LAR expression
US20050042646A1 (en) 2002-08-05 2005-02-24 Davidson Beverly L. RNA interference suppresion of neurodegenerative diseases and methods of use thereof
US20080274989A1 (en) 2002-08-05 2008-11-06 University Of Iowa Research Foundation Rna Interference Suppression of Neurodegenerative Diseases and Methods of Use Thereof
US20050255086A1 (en) 2002-08-05 2005-11-17 Davidson Beverly L Nucleic acid silencing of Huntington's Disease gene
WO2004014933A1 (en) 2002-08-07 2004-02-19 University Of Massachusetts Compositions for rna interference and methods of use thereof
AU2003259735A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Sirna Therapeutics, Inc. Small-mer compositions and methods of use
AR040996A1 (es) 2002-08-19 2005-04-27 Coley Pharm Group Inc Acidos nucleicos inmunoestimuladores
UA88255C2 (en) 2002-08-19 2009-10-12 Коли Фармасьютикал Групп, Инк. Immunostimulatory oligonucleotide
US7414116B2 (en) 2002-08-23 2008-08-19 Illumina Cambridge Limited Labelled nucleotides
AU2003267785C1 (en) 2002-09-13 2009-12-24 Replicor, Inc. Non-sequence complementary antiviral oligonucleotides
US7030230B2 (en) 2002-10-25 2006-04-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process of purifying phosphoramidites
US7998492B2 (en) 2002-10-29 2011-08-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Methods and products related to treatment and prevention of hepatitis C virus infection
DE20216677U1 (de) 2002-10-29 2003-03-13 TRW Automotive Electronics & Components GmbH & Co.KG, 67677 Enkenbach-Alsenborn Luftausströmer mit Getränkehalter
CA2505090A1 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated oligomeric compounds and their use in gene modulation
WO2004044134A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
AU2003287502B2 (en) 2002-11-05 2010-12-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
AU2003291753B2 (en) 2002-11-05 2010-07-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
US7381527B2 (en) 2002-11-06 2008-06-03 Council Of Scientific And Industrial Research Method of detection of SP-A2 gene variants
CA2505801A1 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Rosanne Crooke Antisense modulation of apolipoprotein b expression
US7511131B2 (en) 2002-11-13 2009-03-31 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
DK2284266T3 (da) 2002-11-14 2014-01-13 Thermo Fisher Scient Biosciences Inc sIRNA-MOLEKYLE MOD TP53
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
CA2518475C (en) 2003-03-07 2014-12-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Irna agents comprising asymmetrical modifications
CA2524255C (en) 2003-03-21 2014-02-11 Academisch Ziekenhuis Leiden Modulation of exon recognition in pre-mrna by interfering with the secondary rna structure
GB0306657D0 (en) 2003-03-24 2003-04-30 Avecia Ltd Process and compounds
US7537767B2 (en) 2003-03-26 2009-05-26 Cytis Biotechnology Ag Melan-A- carrier conjugates
US7517520B2 (en) 2003-03-26 2009-04-14 Cytos Biotechnology Ag Packaging of immunostimulatory oligonucleotides into virus-like particles: method of preparation and use
ITRM20030149A1 (it) 2003-04-02 2004-10-03 Giuliani Spa Oligonucleotidi (odn) antisenso per smad7 e loro usi in campo medico
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
WO2004096286A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US20090247488A1 (en) 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
EP1617848A2 (en) 2003-04-25 2006-01-25 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate conjugates
CN101410120A (zh) 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
US20050261237A1 (en) 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
WO2004096233A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7045306B2 (en) 2003-04-28 2006-05-16 The General Hospital Corporation Method for identifying compounds in vitro that modulate the dysregulation of transcription of transcription mediated by mutant huntingtin protein
US7214491B2 (en) 2003-05-07 2007-05-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Δ-12 desaturase gene suitable for altering levels of polyunsaturated fatty acids in oleaginous yeasts
US7589189B2 (en) 2003-05-14 2009-09-15 Japan Science And Technology Agency Inhibition of the expression of huntingtin gene
CN1984921B (zh) 2003-06-03 2010-06-16 Isis药物公司 存活蛋白表达的调节
MXPA05013922A (es) 2003-06-20 2006-02-24 Coley Pharm Group Inc Antagonistas de receptor tipo toll de molecula pequena.
CA2533701A1 (en) 2003-07-31 2005-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding rnas
US8969314B2 (en) 2003-07-31 2015-03-03 Regulus Therapeutics, Inc. Methods for use in modulating miR-122a
JP2005089441A (ja) * 2003-08-08 2005-04-07 Toudai Tlo Ltd 立体規則性の高いリン原子修飾ヌクレオチド類縁体の製造法
JP2011088935A (ja) 2003-08-08 2011-05-06 Chiralgen Ltd リン原子修飾ヌクレオチド類縁体の製造のための光学活性ヌクレオシド３’−ホスホロアミダイト
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
WO2005019237A1 (en) 2003-08-21 2005-03-03 Griffith University Novel sulfenamides
BRPI0413682A (pt) 2003-08-21 2006-10-24 Univ Griffith compostos, composição farmacêutica e respectivos métodos de preparação, de tratamento de infecção microbiana e de extermìnio de microrganismo e usos
CN1863813B (zh) 2003-08-27 2011-03-30 生物区科学管理控股有限公司 作为治疗剂的三环核苷或核苷酸
ATE555118T1 (de) 2003-08-28 2012-05-15 Takeshi Imanishi Neue synthetische nukleidsäuren vom typ mit quervernetzter n-o-bindung
JP4580870B2 (ja) 2003-09-02 2010-11-17 株式会社キラルジェン リボヌクレオチド又はリボヌクレオチド誘導体の製造方法
JP4616175B2 (ja) 2003-09-02 2011-01-19 株式会社キラルジェン ５’−ホスフィチル化モノマーおよびｈ−ホスホネートオリゴヌクレオチド誘導体の製造方法
US20050074801A1 (en) 2003-09-09 2005-04-07 Monia Brett P. Chimeric oligomeric compounds comprising alternating regions of northern and southern conformational geometry
US20050053981A1 (en) 2003-09-09 2005-03-10 Swayze Eric E. Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini
AU2004271215B2 (en) 2003-09-09 2009-07-16 Geron Corporation Modified oligonucleotides for telomerase inhibition
WO2008005562A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 University Of Massachusetts Rna silencing compositions and methods for the treatment of huntington's disease
US8680063B2 (en) 2003-09-12 2014-03-25 University Of Massachusetts RNA interference for the treatment of gain-of-function disorders
US7947658B2 (en) 2003-09-12 2011-05-24 University Of Massachusetts RNA interference for the treatment of gain-of-function disorders
WO2005046939A1 (en) 2003-10-16 2005-05-26 Form Puller Tool Co., Inc. Device for removing modular forms
KR101107818B1 (ko) 2003-10-30 2012-01-31 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 향상된 면역자극 효능을 가진 ｃ-부류 올리고뉴클레오티드유사체
WO2005042716A2 (en) 2003-10-31 2005-05-12 President And Fellows Of Harvard College Nucleic acid binding oligonucleotides
US7846436B2 (en) 2003-11-28 2010-12-07 Chemgenes Corporation Oligonucleotides and related compounds
WO2005063983A1 (en) 2003-12-29 2005-07-14 Galapagos Genomics N.V. Modulators of bone homeostasis identified in a high-throughput screen
WO2005070859A1 (ja) 2004-01-27 2005-08-04 Takeshi Wada フルオラス担体およびそれを用いたオリゴヌクレオチド誘導体の製造方法
US20050176045A1 (en) 2004-02-06 2005-08-11 Dharmacon, Inc. SNP discriminatory siRNA
US20080221303A1 (en) 2004-02-18 2008-09-11 Jehoshua Katzhendler Method for the Preparation of Peptide-Oligonucleotide Conjugates
JP3976742B2 (ja) 2004-02-27 2007-09-19 江守商事株式会社 インターフェロンアルファを誘導する免疫刺激オリゴヌクレオチド
WO2005085272A1 (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Takeshi Wada ボラノホスフェートモノマーおよびそれを用いたオリゴヌクレオチド誘導体の製造方法
WO2005092909A1 (ja) 2004-03-25 2005-10-06 Toudai Tlo, Ltd. 立体規則性の高いリボヌクレオチド類縁体及びデオキシリボヌクレオチド類縁体の製造法
US20050244869A1 (en) 2004-04-05 2005-11-03 Brown-Driver Vickie L Modulation of transthyretin expression
CA2561741C (en) 2004-04-05 2016-09-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Processes and reagents for oligonucleotide synthesis and purification
TWI350168B (en) * 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
AU2005248410B2 (en) 2004-05-27 2010-04-22 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Differential expression of molecules associated with acute stroke
US7759318B1 (en) 2004-05-28 2010-07-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Identification of novel pathways, genes and promoter motifs regulating adipogenesis
ATE498685T1 (de) 2004-06-28 2011-03-15 Univ Western Australia Antisense-oligonukleotide zur induktion von exon- skipping sowie verfahren zur verwendung davon
EP2409713B1 (en) 2004-08-10 2015-07-22 Genzyme Corporation Oligonucleotides for use in modulating lipoprotein and cholesterol levels in humans
CN101048423B (zh) 2004-08-26 2011-06-08 日本新药株式会社 亚磷酰胺化合物及低聚核糖核酸的制备方法
JP2008512097A (ja) 2004-09-07 2008-04-24 アーケミックス コーポレイション アプタマー医薬品化学
US7884086B2 (en) 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
WO2006031461A2 (en) 2004-09-09 2006-03-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidinyl groups for attaching conjugates to oligomeric compounds
CA2580504C (en) 2004-09-17 2013-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced antisense oligonucleotides
CA2582464A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Sanjay Bhanot Antisense modulation of ptp1b expression
US9120774B2 (en) 2004-11-03 2015-09-01 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
US8212012B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
US8212011B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues
US7622451B2 (en) 2004-11-03 2009-11-24 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
WO2006050501A2 (en) 2004-11-03 2006-05-11 University Of Kansas Novobiocin analogues as anticancer agents
WO2010096650A1 (en) 2009-02-20 2010-08-26 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
KR100721928B1 (ko) 2004-11-05 2007-05-28 주식회사 바이오씨에스 ＣｐＧ 올리고데옥시뉴클레오티드를 함유하는 피부질환의치료 또는 예방용 약학적 조성물
EP1657307A1 (en) 2004-11-16 2006-05-17 Immunotech S.A. Oligonucleotides that induce the secretion of GM-CSF
WO2006063252A2 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inducing an immune response in a mammal and methods of avoiding an immune response to oligonucleotide agents such as short interfering rnas
US9809824B2 (en) 2004-12-13 2017-11-07 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services CpG oligonucleotide prodrugs, compositions thereof and associated therapeutic methods
WO2006066260A2 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Thiosense, Inc. Compositions of and methods for producing phosphorus-chiral monomers and oligomers
US20070099851A1 (en) 2004-12-30 2007-05-03 Linn Gregory S Stable analogues of ribose-1-phosphate and methods for treating diabetes and other metabolic disorders
US20060183763A1 (en) * 2004-12-31 2006-08-17 Pfizer Inc Novel pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds
WO2006080596A1 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Hyung-Joo Kwon Oligonucleotides derived from mycobacterium for stimulating immune function, treating immune-related diseases, atopic dermatitis and/or protecting normal immune cell
US20080009455A9 (en) 2005-02-24 2008-01-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory oligonucleotides
CN101189249B (zh) 2005-04-01 2013-04-17 加利福尼亚大学董事会 膦酰基-戊-2-烯-1-基核苷和类似物
EP2062586B1 (en) 2005-05-05 2017-03-15 Autotelic LLC Use of low doses of oligonucleotides antisense to tgf-beta1 genes in the treatment of tumors
US20060257912A1 (en) 2005-05-06 2006-11-16 Medtronic, Inc. Methods and sequences to suppress primate huntington gene expression
US7902352B2 (en) 2005-05-06 2011-03-08 Medtronic, Inc. Isolated nucleic acid duplex for reducing huntington gene expression
PL3308788T3 (pl) 2005-06-23 2019-05-31 Biogen Ma Inc Kompozycje i sposoby modulacji splicingu smn2
US9133517B2 (en) 2005-06-28 2015-09-15 Medtronics, Inc. Methods and sequences to preferentially suppress expression of mutated huntingtin
WO2007002904A2 (en) 2005-06-28 2007-01-04 Medtronic, Inc. Methods and sequences to preferentially suppress expression of mutated huntingtin
US20090162316A1 (en) 2005-07-05 2009-06-25 Harvard University Liver targeted conjugates
JP4984634B2 (ja) 2005-07-21 2012-07-25 ソニー株式会社 物理情報取得方法および物理情報取得装置
CN101272773A (zh) 2005-07-28 2008-09-24 Id-菲什技术公司 改善细胞对杂质粒子渗透性的方法
US8501703B2 (en) 2005-08-30 2013-08-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds for modulation of splicing
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
US20070077993A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Midgley Timothy M Method and apparatus for collecting user game play data and crediting users in a gaming environment
CN101287742B (zh) 2005-10-12 2016-01-06 艾德拉药物股份有限公司 基于变异应答调制Toll样受体的免疫调节寡核苷酸(IRO)化合物
US9308252B2 (en) 2005-10-27 2016-04-12 Cook Biotech, Inc. Extracellular matrix materials as vaccine adjuvants for diseases associated with infectious pathogens or toxins
US8883969B2 (en) 2005-10-28 2014-11-11 Tosoh Corporation Method for production of carotenoid-synthesizing microorganism and method for production of carotenoid
CA2627025A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of huntingtin gene
JP2009515896A (ja) 2005-11-11 2009-04-16 ファイザー・インク 免疫調節性オリゴデオキシヌクレオチドを使用する併用療法
WO2007064291A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Jyoti Chattopadhyaya Method and compounds for rna synthesis
WO2007064954A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,5-substituted aminoglycoside analogs having multiple substituents
US8076303B2 (en) 2005-12-13 2011-12-13 Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide and oligonucleotide prodrugs
BRPI0620354A2 (pt) * 2005-12-21 2011-11-08 Pfizer Prod Inc compostos pirrolopirazóis de carbonilamino e composição farmaceutica que os contém
EP2428227B1 (en) 2006-01-26 2016-06-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to Huntingtin
AU2007211080B9 (en) 2006-01-27 2012-05-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
JP5473336B2 (ja) 2006-02-15 2014-04-16 アディウタイド・ファーマスーティカルズ・ゲーエムベーハー オリゴヌクレオチドの処方に関する組成物および方法
JP4713514B2 (ja) 2006-02-20 2011-06-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 改善された標識試薬
US8420821B2 (en) * 2006-03-06 2013-04-16 Japan Tobacco Inc. Process for production of 4-oxoquinoline compound
US8383660B2 (en) * 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
CN101454315B (zh) 2006-03-31 2016-08-17 应用生物系统有限责任公司 用于合成罗丹明-标记的寡核苷酸的试剂
US8088582B2 (en) 2006-04-06 2012-01-03 Ibis Biosciences, Inc. Compositions for the use in identification of fungi
AU2007242883B2 (en) 2006-04-20 2012-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Diazepan derivatives modulators of chemokine receptors
DK2020449T3 (da) 2006-04-24 2013-01-14 Sigma Alimentos Sa De Cv Fremgangsmåde til detektion og multipel, simultan kvantificering af patogener ved hjælp af real-time polymerasekædereaktion
EP2018436A2 (en) 2006-04-25 2009-01-28 Immune Disease Institute Inc. Targeted delivery to leukocytes using non-protein carriers
GB0608838D0 (en) 2006-05-04 2006-06-14 Novartis Ag Organic compounds
EP2023936A4 (en) 2006-05-05 2010-11-24 Isis Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND THEIR USES ASSOCIATED WITH THE ALPHA PTPR RECEPTOR
AU2007257094B2 (en) 2006-05-05 2012-10-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating expression of SGLT2
US20090012120A1 (en) 2006-05-10 2009-01-08 Board Of Trustees Of Michigan State University Synthesis of N-heterocycles, beta-amino acids, and allyl amines via aza-payne mediated reaction of ylides and hydroxy aziridines
US7547684B2 (en) 2006-05-11 2009-06-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5′-modified bicyclic nucleic acid analogs
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
CA2653939C (en) 2006-05-31 2013-01-22 Toray Industries, Inc. Immunostimulatory oligonucleotides and use thereof in pharmaceuticals
US8097596B2 (en) 2006-06-30 2012-01-17 Lakewood-Amedex, Inc. Compositions and methods for the treatment of muscle wasting
EP2046964B1 (en) 2006-07-12 2018-07-04 The Regents of The University of California Transducible delivery of nucleic acids by reversible phosphotriester charge neutralization protecting groups
AU2007275301A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11-beta-HSD-1
GB0614947D0 (en) 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
US8101585B2 (en) 2006-08-04 2012-01-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the modulation of JNK proteins
AT504194B1 (de) 2006-09-07 2008-07-15 Oesterr Rotes Kreuz Bakteriennachweis
US8138330B2 (en) 2006-09-11 2012-03-20 Sigma-Aldrich Co. Llc Process for the synthesis of oligonucleotides
MX2009003398A (es) 2006-09-27 2009-08-12 Coley Pharm Gmbh Analogos de oligonucleotidos cpg que contienen analogos t hidrofobos con actividad inmunoestimuladora mejorada.
CA2667090C (en) 2006-10-18 2017-02-28 The Nanosteel Company, Inc. Protective coating for concrete delivery system components
MX2009004290A (es) 2006-10-23 2009-07-27 Irm Llc Inhibidores de proteasas de catepsina.
KR20090058584A (ko) 2006-10-26 2009-06-09 콜리 파마슈티칼 게엠베하 올리고리보뉴클레오티드 및 그의 용도
FR2908414B1 (fr) 2006-11-13 2012-01-20 Centre Nat Rech Scient Immobilisation de proteines membranaires sur un support par l'intermediaire d'une molecule amphiphile
JP2010510224A (ja) * 2006-11-17 2010-04-02 アボット・ラボラトリーズ ケモカイン受容体拮抗薬としてのアミノピロリジン類
MX2009005527A (es) 2006-11-27 2009-06-08 Isis Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
US8093222B2 (en) 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
CN101610671A (zh) 2006-12-12 2009-12-23 艾德拉药物股份有限公司 合成的tlr9激动剂
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
US20100190837A1 (en) 2007-02-15 2010-07-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-Substituted-2-F' Modified Nucleosides and Oligomeric Compounds Prepared Therefrom
JP2010522245A (ja) 2007-03-24 2010-07-01 ゲンザイム コーポレイション ヒトアポリポタンパク質ｂと相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与
US7960353B2 (en) 2007-05-10 2011-06-14 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
US7943591B2 (en) 2007-05-11 2011-05-17 Adynxx, Inc. Gene expression and pain
EP2149571A4 (en) 2007-05-24 2010-09-01 Kyorin Seiyaku Kk MUTILINE DERIVATIVE WITH A RINGED, HETEROCYCLIC AND AROMATIC CARBOXYLIC ACID STRUCTURE IN A SUBSTITUTE AT POSITION 14
GB0710186D0 (en) 2007-05-29 2007-07-04 Texas Instr Denmark PWM loop with minimum allasing error property
CA2688321A1 (en) 2007-05-30 2008-12-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
KR20100038295A (ko) 2007-06-05 2010-04-14 엔에스아베 필리알 아프 뉴로서치 스웨덴 아베 스베리게 피질 카테콜아민성 신경 전달의 조정자로서의 이치환된 페닐피롤리딘
DK2173760T4 (en) 2007-06-08 2016-02-08 Isis Pharmaceuticals Inc Carbocyclic bicyclic nukleinsyreanaloge
US20100298280A1 (en) 2007-06-13 2010-11-25 Petra Kioschis-Schneider Compounds for the Modulation of Huntingtin Aggregation, Methods and Means for Identifying Such Compounds
EP2014769B1 (en) 2007-06-18 2010-03-31 Commissariat à l'Energie Atomique Reversible siRNAa-based silencing of mutated and endogenous wild-type huntingtin gene and its application for the treatment of Huntington's disease
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
ES2376507T5 (es) 2007-07-05 2015-08-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos 6-disustituidos
EP2357231A2 (en) 2007-07-09 2011-08-17 Idera Pharmaceuticals, Inc. Stabilized immune modulatory RNA (SIMRA) compounds
TWI413530B (zh) 2007-07-20 2013-11-01 Kao Corp 有機聚矽氧
AU2008281281A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 University Of Saskatchewan Genetic variation in Pro-Melanin-Concentrating Hormone gene affects carcass traits in cattle
US7812003B2 (en) 2007-08-02 2010-10-12 Safe Stephen H Antisense microRNA and uses therefor
MX2010001785A (es) 2007-08-15 2010-03-10 Idera Pharmaceuticals Inc Moduladores de receptores tipo larga distancia.
NZ584827A (en) 2007-10-01 2012-10-26 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression
KR100886139B1 (ko) 2007-11-13 2009-02-27 주식회사 삼천리제약 올리고뉴클레오타이드의 제조방법
TW200930375A (en) 2007-12-21 2009-07-16 Exelixis Inc Benzofuropyrimidinones
TWI340765B (en) 2007-12-26 2011-04-21 Ind Tech Res Inst Oligonucleotide sequences and dna chip for identifying filamentous microorganisms and the identification method thereof
WO2009089659A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Shanghai Targetdrug Co., Ltd. Pyrollidine-based compounds
CA2711587A1 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Galapagos Nv Target sequences and methods to identify the same, useful in treatment of neurodegenerative diseases
JP2009190983A (ja) 2008-02-12 2009-08-27 Tokyo Institute Of Technology オリゴヌクレオチド誘導体
EP2282744B1 (en) 2008-03-21 2018-01-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising tricyclic nucleosides and methods for their use
US20110269814A1 (en) 2008-03-26 2011-11-03 Alnylam Pharamaceuticals, Inc. 2'-f modified rna interference agents
WO2009146123A2 (en) 2008-04-03 2009-12-03 Spring Bank Compositions and methods for treating viral infections
DK2285819T3 (da) 2008-04-04 2013-12-02 Isis Pharmaceuticals Inc Oligomere forbindelser omfattende neutralt bundne, terminale bicykliske nukleosider
EP2262820B1 (de) 2008-04-04 2013-06-19 Universität Hamburg Verfahren zur stereoselektiven synthese von phosphorverbindungen
WO2009135322A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 The Universtity Of British Columbia Methods and compositions for the treatment of huntington's disease
US8679750B2 (en) 2008-05-09 2014-03-25 The University Of British Columbia Methods and compositions for the treatment of Huntington'S disease
WO2009140626A2 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Dynavax Technologies Corporation Long term disease modification using immunostimulatory oligonucleotides
WO2009143391A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc Methods for modulation expression of creb
WO2009143387A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of smrt expression
US8541388B2 (en) 2008-05-22 2013-09-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating expression of RBP4
WO2009148605A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
AU2009266806A1 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Exelixis Inc. CDK modulators
WO2010030849A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Compositions and methods for treating cancer,inhibiting proliferation, and inducing cell death
US8163707B2 (en) 2008-09-15 2012-04-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 4′-allene-substituted nucleoside derivatives
EP3067359A1 (en) 2008-09-23 2016-09-14 Scott G. Petersen Self delivering bio-labile phosphate protected pro-oligos for oligonucleotide based therapeutics and mediating rna interference
DK2361256T3 (da) 2008-09-24 2013-07-01 Isis Pharmaceuticals Inc Cyclohexenyl-nukleinsyreanaloger
EP2356129B1 (en) 2008-09-24 2013-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted alpha-l-bicyclic nucleosides
US20110257251A1 (en) 2008-10-07 2011-10-20 Presidents And Fellows Of Harvard College Telomerase inhibitors and methods of use thereof
AU2009308380B2 (en) 2008-10-22 2015-05-28 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Methods for treating eye disorders
US20120059045A1 (en) 2008-10-24 2012-03-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using oligomeric compounds comprising 2'-substituted nucleosides
WO2010048585A2 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
CN102282155B (zh) 2008-12-02 2017-06-09 日本波涛生命科学公司 磷原子修饰的核酸的合成方法
CA2747999A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Girindus America, Inc. Sulfurizing reagents and their use for oligonucleotides synthesis
WO2010080953A1 (en) 2009-01-08 2010-07-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Transgenic murine model of human lipoprotein metabolism, hypercholesterolemia and cardiovascular disease
KR20100087540A (ko) 2009-01-28 2010-08-05 삼성전자주식회사 잉크젯 기록용 잉크 조성물
WO2010091301A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and excipients
JP2012517226A (ja) 2009-02-10 2012-08-02 イデラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｔｌｒ７の合成ｒｎａベースのアゴニスト
CA2753975C (en) * 2009-03-02 2017-09-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid chemical modifications
WO2010106414A1 (en) 2009-03-16 2010-09-23 Nokia Corporation A controller for a directional antenna and associated apparatus and methods
EP2408796B1 (en) 2009-03-16 2020-04-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Targeting Apolipoprotein B for the reduction of Apolipoprotein C-III
WO2010113937A1 (ja) 2009-03-31 2010-10-07 武田薬品工業株式会社 ヌクレオシドの製造方法
WO2010118263A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 University Of Massachusetts Single-nucleotide polymorphism (snp) targeting therapies for the treatment of huntington's disease
WO2010120262A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Smith Holdings, Llc Methods and compositions for the treatment of medical conditions involving cellular programming
US9260493B2 (en) 2009-05-07 2016-02-16 The Regents Of The University Of California Transducible delivery of nucleic acids using modified dsRNA binding domains
WO2010141471A2 (en) 2009-06-01 2010-12-09 The Regents Of The University Of California Nucleic acid delivery compositions and methods of use thereof
RU2732574C2 (ru) 2009-06-05 2020-09-21 Инфекшес Дизиз Рисерч Инститьют Синтетические глюкопиранозиллипидные адъюванты
KR20120093138A (ko) 2009-06-17 2012-08-22 콜드스프링하버러보러토리 대상에게서 ｓｍｎ２ 스플라이싱을 조정하기 위한 조성물 및 방법
JP5670097B2 (ja) 2009-06-19 2015-02-18 花王株式会社 二層分離型毛髪化粧料
EP2447273A4 (en) 2009-06-23 2013-06-19 Takeda Pharmaceutical METHOD OF SYNTHESIZING A NUCLEIC ACID
US8329024B2 (en) 2009-07-06 2012-12-11 Ada Technologies, Inc. Electrochemical device and method for long-term measurement of hypohalites
US9744183B2 (en) 2009-07-06 2017-08-29 Wave Life Sciences Ltd. Nucleic acid prodrugs and methods of use thereof
US8927513B2 (en) 2009-07-07 2015-01-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5′ phosphate mimics
EP2451974A2 (en) 2009-07-08 2012-05-16 Idera Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide-based compounds as inhibitors of toll-like receptors
EP2458005A1 (en) 2009-07-23 2012-05-30 Galaxy Pharma Inc. Fgf21 cis-element binding substance
WO2011015573A1 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Galapagos Nv Molecular targets and compounds, and methods to identify the same, useful in the treatment of neurodegenerative diseases
WO2011015572A1 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Galapagos Nv Molecular targets and compounds, and methods to identify the same, useful in the treatment of neurodegenerative diseases
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
WO2011017521A2 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
US8927553B2 (en) 2009-08-10 2015-01-06 Daljit Singh Dhanoa Deuterium-enriched alkyl sulfonamides and uses thereof
CA2773886C (en) 2009-09-11 2018-01-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of huntingtin expression
US8470987B2 (en) 2009-09-16 2013-06-25 Chiralgen, Ltd. Protective group for synthesis of RNA and derivative
EP2480667A4 (en) 2009-09-25 2013-07-03 Isis Pharmaceuticals Inc MODULATION OF TTC39 EXPRESSION FOR HDL INCREASE
EP2488524B1 (en) 2009-10-15 2013-07-03 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
TWI475051B (zh) 2009-11-18 2015-03-01 Kao Corp Organic polysiloxane
JP5809408B2 (ja) 2009-11-25 2015-11-10 花王株式会社 毛髪化粧料
WO2011075560A1 (en) * 2009-12-17 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
EP2488869A1 (en) 2009-12-28 2012-08-22 Achira Labs Pvt. Ltd. Diagnostic gel composition, method for making a diagnostic gel composition
WO2011085271A2 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of angiopoietin-like 3 expression
US8750507B2 (en) 2010-01-25 2014-06-10 Cisco Technology, Inc. Dynamic group creation for managed key servers
CA2789005A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective reduction of allelic variants
JP6018506B2 (ja) 2010-02-08 2016-11-02 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 対立遺伝子多様体の選択的低減
BR112012018904A2 (pt) 2010-02-10 2020-09-01 Glaxosmithkline Llc composto, adjuvante de vacina, composições imunogênica, de vacina e farmacêutica, e uso de um composto"
US8859755B2 (en) 2010-03-05 2014-10-14 Chiralgen, Ltd. Method for preparing ribonucleoside phosphorothioate
WO2011127175A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of cd130 (gp130) expression
WO2011127307A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of cetp expression
WO2011133871A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5'-end derivatives
US8993738B2 (en) 2010-04-28 2015-03-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified nucleosides, analogs thereof and oligomeric compounds prepared therefrom
US9127033B2 (en) 2010-04-28 2015-09-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5′ modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US20130156845A1 (en) 2010-04-29 2013-06-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated single stranded rna
WO2011135396A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Cellectis Method for modulating double-strand break-induced homologous recombination
GB201008902D0 (en) 2010-05-27 2010-07-14 Imp Innovations Ltd Membrane enhanced polymer sythesis
CA2809439A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel single chemical entities and methods for delivery of oligonucleotides
DK2620428T3 (da) 2010-09-24 2019-07-01 Wave Life Sciences Ltd Asymmetrisk hjælpegruppe
CN103080314B (zh) 2010-09-30 2016-04-13 Lsip基金运营联合公司 显性突变基因表达抑制剂
KR101381048B1 (ko) 2010-10-20 2014-04-14 씨제이제일제당 (주) Ｏ-포스포세린 생산 균주 및 이로부터 생산된 ｏ-포스포세린으로부터 ｌ-시스테인 또는 이의 유도체의 생산방법
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP3702460A1 (en) 2010-11-12 2020-09-02 The General Hospital Corporation Polycomb-associated non-coding rnas
JP6093924B2 (ja) 2010-11-30 2017-03-15 株式会社Ｗａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｊａｐａｎ ２’−ｏ−修飾ｒｎａ
US20140050778A1 (en) 2010-12-28 2014-02-20 University Of Rochester Nucleic acid binding compounds, methods of making, and use thereof
EP3067421B1 (en) 2011-02-08 2018-10-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
US9181544B2 (en) 2011-02-12 2015-11-10 University Of Iowa Research Foundation Therapeutic compounds
WO2012151324A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds targeting genes associated with usher syndrome
FR2975600B1 (fr) 2011-05-24 2013-07-05 Assist Publ Hopitaux De Paris Agents pour le traitement de tumeurs
WO2013013068A2 (en) 2011-07-19 2013-01-24 University Of Idaho Embodiments of a probe and method for targeting nucleic acids
DK2734208T3 (en) 2011-07-19 2017-06-19 Wave Life Sciences Ltd PROCEDURES FOR SYNTHESIS OF FUNCTIONALIZED NUCLEIC ACIDS
WO2013022966A1 (en) 2011-08-11 2013-02-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Linkage modified gapped oligomeric compounds and uses thereof
EP2751269B1 (en) 2011-08-29 2016-03-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in conditions related to repeat expansion
US20140080896A1 (en) 2011-08-30 2014-03-20 The Regents Of The University Of California Identification of small molecules that facilitate therapeutic exon skipping
CA2846307C (en) 2011-08-31 2020-03-10 Hospital District Of Helsinki And Uusimaa Method for diagnosing a neurodegenerative disease
US20140255936A1 (en) 2011-09-09 2014-09-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Detecting frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis
WO2013082548A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Sarepta Therapeutics, Inc. Oligonucleotides for treating expanded repeat diseases
DK2790736T3 (en) 2011-12-12 2018-05-07 Oncoimmunin Inc In vivo delivery of oligonucleotides
CA2859581C (en) 2011-12-16 2022-03-22 National University Corporation Tokyo Medical And Dental University Chimeric double-stranded nucleic acid
CN102675386B (zh) 2011-12-24 2014-07-02 河南科技大学 一种龙胆苦苷分离提纯方法
US8957042B2 (en) 2012-03-07 2015-02-17 The Texas A&M University System Cancer treatment targeting non-coding RNA overexpression
NZ629996A (en) 2012-03-13 2016-10-28 Gilead Sciences Inc 2’- substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
KR20130114435A (ko) 2012-04-09 2013-10-17 삼성전자주식회사 다수의 전극을 갖는 생분자 검출 장치
NZ700561A (en) 2012-04-23 2016-07-29 Biomarin Technologies B V Rna modulating oligonucleotides with improved characteristics for the treatment of neuromuscular disorders
MX355708B (es) 2012-05-22 2018-04-27 Idenix Pharmaceuticals Llc Compuestos de d-aminoacidos para enfermedades del higado.
US9284344B2 (en) 2012-05-30 2016-03-15 Hokkaido System Science Co., Ltd. Oligonucleotide synthesis method using highly dispersible liquid-phase support
RU2015104762A (ru) 2012-07-13 2018-08-31 Уэйв Лайф Сайенсес Лтд. Хиральный контроль
EP2872485B1 (en) 2012-07-13 2020-12-16 Wave Life Sciences Ltd. Asymmetric auxiliary group
CN104684923B (zh) 2012-07-13 2018-09-28 株式会社新日本科学 手性核酸佐剂
US10086081B2 (en) 2012-08-06 2018-10-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate conjugated RNA agents and process for their preparation
EP2885312A4 (en) 2012-08-15 2016-01-20 Isis Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR THE PREPARATION OF OLIGOMERIC COMPOUNDS USING MODIFIED STREAMING PROTOCOLS
WO2014059356A2 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
EP2906696B2 (en) 2012-10-15 2022-12-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating c9orf72 expression
EP2906258A4 (en) 2012-10-15 2016-08-10 Ionis Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS FOR MODULATING THE EXPRESSION OF C90RF72
EP2906697A4 (en) 2012-10-15 2016-06-22 Ionis Pharmaceuticals Inc METHODS OF MONITORING C9ORF72 EXPRESSION
JP2015535261A (ja) 2012-10-29 2015-12-10 コクリスタル ファーマ，インコーポレイテッド ウイルス感染及び癌の治療のためのピリミジンヌクレオチド及びその一リン酸プロドラッグ
EP2725029A1 (en) 2012-10-29 2014-04-30 Laboratoire Biodim New antibacterial compounds and biological applications thereof
JP6358955B2 (ja) 2012-10-31 2018-07-18 武田薬品工業株式会社 新規修飾核酸
EP2920304B1 (en) 2012-11-15 2019-03-06 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotide conjugates
RU2015120645A (ru) 2012-11-26 2017-01-10 Рош Инновейшен Сентер Копенгаген А/С Композиции и способы модуляции экспрессии рецептора фактора роста фибробластов 3 типа (fgfr3)
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP2951305B1 (en) 2013-01-30 2018-08-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Lna oligonucleotide carbohydrate conjugates
WO2014118272A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Santaris Pharma A/S Antimir-122 oligonucleotide carbohydrate conjugates
WO2014121287A2 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
CA2900238A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) molecules containing a 2' internucleoside linkage
EP2961841B1 (en) 2013-03-01 2020-01-22 National University Corporation Tokyo Medical and Dental University Chimeric single-stranded antisense polynucleotides and double-stranded antisense agent
BR112015024746A2 (pt) 2013-03-28 2017-07-18 Syngenta Ltd métodos de controle de pragas resistentes a neonicotinoides
MX2015013568A (es) 2013-03-28 2016-02-05 Syngenta Participations Ag Metodos para controlar las plagas resistentes a neonicotinoides.
EP2992098B1 (en) 2013-05-01 2019-03-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating hbv and ttr expression
EP3004352B1 (en) 2013-05-24 2017-09-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotide modulators of b-cell cll/lymphoma 11a (bcl11a) and uses thereof
CN105228999B (zh) 2013-05-24 2021-03-02 味之素株式会社 吗啉代寡核苷酸的制备方法
CA2913499A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 National University Corporation Tokyo Medical And Dental University Double-stranded agents for delivering therapeutic oligonucleotides
WO2014203518A1 (en) 2013-06-16 2014-12-24 National University Corporation Tokyo Medical And Dental University Double-stranded antisense nucleic acid with exon-skipping effect
EP3730619A1 (en) 2013-06-21 2020-10-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation of target nucleic acids
SG10201908122XA (en) 2013-06-27 2019-10-30 Roche Innovation Ct Copenhagen As Antisense oligomers and conjugates targeting pcsk9
TWI657819B (zh) 2013-07-19 2019-05-01 美商Ionis製藥公司 用於調節τ蛋白表現之組合物
CA2919268C (en) 2013-07-25 2023-09-05 Exicure, Inc. Spherical nucleic acid-based constructs as immunostimulatory agents for prophylactic and therapeutic use
US10435430B2 (en) 2013-07-31 2019-10-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in conditions related to repeat expansion
CN105579442A (zh) 2013-09-06 2016-05-11 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
WO2015051169A2 (en) 2013-10-02 2015-04-09 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotide molecules and uses thereof
EP3052521A1 (en) 2013-10-03 2016-08-10 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
US9988627B2 (en) 2013-10-04 2018-06-05 Novartis Ag Formats for organic compounds for use in RNA interference
WO2015054676A2 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating c9orf72 expression
AU2014337506B2 (en) 2013-10-14 2020-10-15 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
US20160230172A1 (en) 2013-10-14 2016-08-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript
JP2016537341A (ja) 2013-11-11 2016-12-01 サンガモ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための方法および組成物
MX2016005855A (es) 2013-11-14 2016-07-13 Roche Innovation Ct Copenhagen As Compuestos de conjugados antisentido de apolipoproteina b (apob).
EP2918275B1 (en) 2013-12-13 2016-05-18 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
JPWO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
WO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
US10322173B2 (en) 2014-01-15 2019-06-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent
PT3094728T (pt) 2014-01-16 2022-05-19 Wave Life Sciences Ltd Desenho quiral
EP3750907A3 (en) 2014-03-18 2021-04-28 University of Massachusetts Raav-based compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
DK3137476T3 (da) 2014-04-28 2019-11-18 Ionis Pharmaceuticals Inc Linker-modificerede oligomerforbindelser
BR122020024443B1 (pt) 2014-05-01 2022-02-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc Composto e composição farmacêutica para modulação da expressão de angptl3
AU2015255877B2 (en) 2014-05-08 2020-03-26 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating huntington's disease
AU2015264263B2 (en) 2014-05-20 2021-08-05 University Of Iowa Research Foundation Huntington's disease therapeutic compounds
US20160017327A1 (en) 2014-07-11 2016-01-21 The Johns Hopkins University Phosphorodiamidate morpholino oligomers (pmos) and their use in suppression of mutant huntingtin expression and attenuation of neurotoxicity
CA2955250A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
EP2982758A1 (en) 2014-08-04 2016-02-10 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) Genome editing for the treatment of huntington's disease
KR101882634B1 (ko) 2014-08-07 2018-07-26 다케다 야쿠힝 고교 가부시키가이샤 양이온성 지질
WO2016024205A1 (en) 2014-08-15 2016-02-18 Pfizer Inc. Oligomers targeting hexanucleotide repeat expansion in human c9orf72 gene
WO2016037191A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Health Research, Inc. Use of huntingtin-derived plasmids and peptides for active immunization as a huntington's disease (hd) therapeutic
WO2016079181A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Lna gapmer oligonucleotides comprising chiral phosphorothioate linkages
WO2016096938A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Chiral toxicity screening method
CN108064292B (zh) 2014-12-24 2021-05-04 尤尼克尔生物制药股份有限公司 RNAi诱导的亨廷顿蛋白基因抑制
US9688707B2 (en) 2014-12-30 2017-06-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic morpholino compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2016112132A1 (en) 2015-01-06 2016-07-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript
WO2016127002A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Lna oligonucleotides with alternating flanks
BR112017016663A2 (pt) 2015-02-04 2018-04-10 Hoffmann La Roche oligômero, conjugado, composição, kit, e, métodos para inibir ou reduzir a expressão de proteína tau em uma célula e para tratar ou prevenir um distúrbio neurológico
CN107636159B (zh) 2015-02-04 2022-06-14 百时美施贵宝公司 选择治疗性分子的方法
AU2016219396B2 (en) 2015-02-10 2022-03-17 Genzyme Corporation Variant RNAi
AU2016219263B2 (en) 2015-02-13 2022-12-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (PNPLA3) iRNA compositions and methods of use thereof
WO2016138017A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for increasing antisense activity
EP3265098A4 (en) 2015-03-03 2019-02-13 Ionis Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS FOR MODULATING MECP2 EXPRESSION
WO2016145142A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutics compositions and uses related thereto
WO2016154096A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of smggds expression
SI3277814T1 (sl) 2015-04-03 2020-12-31 University Of Massachusetts Oligonukleotidne spojine za ciljanja MRNA huntingtina
US10851371B2 (en) 2015-04-10 2020-12-01 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of SMN expression
SG11201708468YA (en) 2015-04-16 2017-11-29 Ionis Pharmaceuticals Inc Compositions for modulating c9orf72 expression
US10407678B2 (en) 2015-04-16 2019-09-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
WO2016209862A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof
JP2018519811A (ja) 2015-06-29 2018-07-26 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 修飾ｃｒｉｓｐｒ ｒｎａ及び修飾単一ｃｒｉｓｐｒ ｒｎａならびにその使用
MY192997A (en) 2015-07-10 2022-09-20 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulators of diacyglycerol acyltransferase 2 (dgat2)
WO2017011286A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (igfals) and insulin-like growth factor 1 (igf-1) irna compositions and methods of use thereof
EP3324980B1 (en) 2015-07-17 2021-11-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multi-targeted single entity conjugates
MA43072A (fr) 2015-07-22 2018-05-30 Wave Life Sciences Ltd Compositions d'oligonucléotides et procédés associés
US20180216114A1 (en) 2015-07-27 2018-08-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Xanthine dehydrogenase (xdh) irna compositions and methods of use thereof
JP6896703B2 (ja) 2015-07-31 2021-06-30 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ＴＴＲ関連疾患を治療または予防するためのトランスサイレチン（ＴＴＲ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
KR20180043819A (ko) 2015-08-24 2018-04-30 로슈 이노베이션 센터 코펜하겐 에이/에스 Lna-g 방법
IL293355B2 (en) 2015-08-25 2024-07-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Methods and preparations for the treatment of a disorder related to the PCSK9 gene
KR20180051550A (ko) 2015-09-02 2018-05-16 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 프로그램된 세포사 1 리간드 1 (PD-L1) iRNA 조성물 및 그의 사용 방법
EP3356447A4 (en) 2015-10-01 2019-06-12 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center INHIBITORS OF MENACHINONE BIOSYNTHESIS
US10874686B2 (en) 2015-10-01 2020-12-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Anthranilyl-adenosinemonosulfamate analogs and uses thereof
US10577388B2 (en) 2015-10-02 2020-03-03 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotide conjugation process
AU2016334232B2 (en) 2015-10-09 2022-05-26 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods thereof
EP3183347A4 (en) 2015-10-17 2018-04-18 Lifesplice Pharma LLC Splice modulating oligonucleotides and methods of use thereof
EP3394258B1 (en) 2015-10-22 2021-09-22 Roche Innovation Center Copenhagen A/S In vitro toxicity screening assay
WO2017068087A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotide detection method
WO2017079291A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating c90rf72
EP3374498A1 (en) 2015-11-12 2018-09-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Standardized neuronal cell assays from primate species
CN108779132B (zh) 2016-03-13 2022-04-15 波涛生命科学有限公司 用于亚磷酰胺和寡核苷酸合成的组合物和方法
RS61528B1 (sr) 2016-03-14 2021-04-29 Hoffmann La Roche Oligonukleotidi za smanjenje ekspresije pd-l1
JP7017517B2 (ja) 2016-03-18 2022-02-08 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス アシル保護ｌ－ｌｎａ－グアノシンモノマー
US11963972B2 (en) 2016-03-23 2024-04-23 Emory University Antiviral agents and nucleoside analogs for treatment of Zika virus
CA3017532A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing c9orf72 expression
WO2017178656A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Roche Innovation Center Copenhagen A/S TRITYL-MONO-GalNAc COMPOUNDS AND THEIR USE
MA45290A (fr) 2016-05-04 2019-03-13 Wave Life Sciences Ltd Procédés et compositions d'agents biologiquement actifs
DK3455232T3 (da) 2016-05-12 2020-07-06 Roche Innovation Ct Copenhagen As Forbedret kobling af stereodefinerede oxazaphospholidin-phosphoramidit-monomerer til nukleosid eller oligonukleotid
CA3023621C (en) 2016-05-13 2021-07-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Protein-based sample collection matrices and devices
US10882884B2 (en) 2016-05-18 2021-01-05 Eth Zurich Stereoselective synthesis of phosphorothioate oligoribonucleotides
CN109562122A (zh) 2016-06-03 2019-04-02 波涛生命科学有限公司 寡核苷酸、组合物及其方法
WO2017221883A1 (ja) 2016-06-20 2017-12-28 武田薬品工業株式会社 抗体－薬物コンジュゲート
US20190264267A1 (en) 2016-07-25 2019-08-29 Wave Life Sciences Ltd. Phasing
EP3544987A4 (en) 2016-11-23 2020-11-18 Wave Life Sciences Ltd. COMPOSITIONS AND SYNTHESIS OF PHOSPHORAMIDITES AND OLIGONUCLEOTIDES

Also Published As

Publication number Publication date
EP2620428A1 (en) 2013-07-31
US20130178612A1 (en) 2013-07-11
WO2012039448A1 (ja) 2012-03-29
DK2620428T3 (da) 2019-07-01
JPWO2012039448A1 (ja) 2014-02-03
EP2620428B1 (en) 2019-05-22
JP2019006793A (ja) 2019-01-17
JP2016128431A (ja) 2016-07-14
EP2620428A4 (en) 2014-05-21
US10428019B2 (en) 2019-10-01
JP5868324B2 (ja) 2016-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6450692B2 (ja) 不斉補助基
JP7402696B2 (ja) 合成のための化合物、組成物、及び方法
AU2018333065B2 (en) Technologies for oligonucleotide preparation
US6281354B1 (en) Analogs of duocarmycin and cc-1065
EP2207779B1 (en) Method of synthesis of morpholino oligomers
TW202237847A (zh) 聚－𠰌啉代寡核苷酸缺口體
Huang et al. Acyclic nucleic acid analogs: synthesis and oligomerization of. gamma., 4-diamino-2-oxo-1 (2H)-pyrimidinepentanoic acid and. delta., 4-diamino-2-oxo-1 (2H)-pyrimidinehexanoic acid
AU2005221959C1 (en) Novel indole derivative for alkylating specific base sequence of DNA and alkylating agent and drug each comprising the same
KR20000064764A (ko) 인돌릴말레이미드의제조방법
WO2022191172A1 (ja) 核酸固相合成のためのリンカー及び担体
JP5070543B2 (ja) β−アミノエステルの製造方法
Viveki et al. Heterocyclic Merging of Stereochemically Diverse Chiral Piperazines and Morpholines with Indazoles
WO2023179773A1 (en) Bicyclic heterocycles and their ligands for targeted delivery of therapeutic agents
CN110603330A (zh) 寡核苷酸衍生物或其盐
CN116789641A (zh) 二氢异喹啉类化合物及其医药用途
JPWO2019013244A1 (ja) （２ｓ）−２−［（１ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−１，３−オキサジナン誘導体の製造方法
CN117567536A (zh) 荧光标记核苷酸在dna合成测序以及单分子测序中的应用
JP5268052B2 (ja) 不斉アミノ化反応用触媒
CN111393375A (zh) 一种氮取代的六元芳杂环酮类化合物及其药物组合物、制备方法和用途
JPWO2016047644A1 (ja) 光学活性α−トリフルオロメチル−β−アミノ酸誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20161027

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20161206

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170202

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170214

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170403

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170926

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20171121

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180124

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20180522

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20180626

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20180626

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180809

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180821

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20180809

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20181011

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20181101

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20181120

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20181210

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6450692

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250