JP5524487B2 - コンフォーマルレーザ治療手順を用いてサンプルの少なくとも一部分に電磁放射を放射する方法及びシステム。 - Google Patents

Description

本発明は、コンフォーマルレーザ治療手順を用いてサンプルの少なくとも一部分に電磁放射を放射する方法及びシステムに関する。

（関連出願の相互参照）

本出願は、２００６年２月１日出願の米国特許出願第６０／７６４，６２２号、および２００６年６月１日出願の米国特許出願第６０／８１０，８６８号、に基づき優先度の利益を主張するものであり、これらの全ての開示内容を本明細書の一部として援用する。
（連邦政府により支援された研究に関する声明）

本発明は、ＤＡＭＤ（米国陸軍省共同協定）により米国政府助成契約第１７−０２−２−０００６号として支援を受けた。それ故、米国連邦政府は本発明に一定の権利を有するものである。

病変組織のアブレーション即ち熱破壊のためにレーザを使用することは周知であり、しばしば、付随的な損傷を最小限にとどめながら正確な局所効果が期待できるという主な理由から、その使用が推奨されている。しかしながら、実際にはレーザ治療は特定の臨床応用、例えば初期上皮癌やその前駆体の治療には完璧とは言い難いものであった。これらの用途におけるレーザ治療の問題点の一つは、治療深度を正確に制御して誘導することができないことであり、その結果、不完全な治療による病気の再発或いは過剰な治療による合併症の発症をもたらした。

上皮癌：診断と治療
罹患率と転移に伴う死亡率を劇的に減少させる可能性があるとして、初期癌の特定および治療方法と技術が広く探求されてきた。上皮癌と前駆病変はしばしば巣状をなし、広い範囲に渡り不均一に分布することがある、高感度診断が特に要求される。診断は、１０億個以上にも及びうる細胞で構成されたフィールドにおいて単一細胞大のスケールで行なう必要がある。

上皮癌はまた治療にも課題を突きつけるものである。これらの癌は面上に形成されるため、上皮性病変への接近手段には屡侵襲が最軽微なカテーテルまたは内視鏡が用いられる。しかしながら、治療上の課題は下層或いは周囲の組織に損傷を与えることなく総合的にその全病巣を殺し、切除し或いは焼灼させることにある。病変の深度並びに正常な上皮組織層の厚みまでも大幅に変化しうるため、これは特に大きな課題である。さらに、上皮組織は非常に柔軟であり、治療器具により著しく圧迫される可能性がある。この結果、一定の深度の組織に影響を与えるように設計した治療法は、再発を齎す過少治療か或いは著しい合併症を誘発する過剰治療の危険性を伴っている。
バレット食道

下記の文献１に記載されているように、バレット食道（ＢＥ）は、主にこの病気の流行、罹病率の急増、および高度異形性とバレット腺癌などが陰惨な予後が予想されることから重要である。（下記の文献２および３に記載されているように）、最新の有力説によれば、逆流阻止治療に加えて管理された方法でＢＥを広範囲に破壊すれば、鱗状再生を齎す。また連続的な逆流管理はＢＥの再発を防止する。課題は、食道壁の下層組織を残して病変粘膜を広範囲に除去することにある。不完全な治療は、下層病変を遮蔽する鱗状過剰再生を齎すものである。過剰な積極的治療は、食道壁の狭窄または穿孔を齎すことがある。以下は、ＢＥのスクリーニングおよび治療に関わる情報である。

ＢＥの管理において食道スクリーニングのためのアプローチがいくつか研究されている。ブラシ細胞診（下記の文献４と５に記載）および（下記文献６および７に記載）１７ｐ（ｐ５３）遺伝子の欠失および／または突然変異のような生物学的マーカの使用は内視鏡検査とは無関係に行なうことができるが、病気の空間マッピングを得ることはできない。高倍率ビデオ内視鏡検査法（文献８に記載）、蛍光分光法（文献９に記載）および光散乱分光法（文献１０に記載）はそれぞれポイント診断を約束するものであるが、表面下微細構造に関する情報提供は不十分であり、また、広視野スクリーニングに対しては動作確認がされていない。高分解能内視鏡超音波検査法および色素内視鏡検査法（それぞれ下記文献１１および１２に記載）は両方とも広範囲に適用できるが、低感度および選択度に難点がある。

光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）のシステム、方法および技術（下記文献１３および１４に記載）が開発されている。２００４年９月８日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２９１４８、２００４年７月９日出願の米国特許出願ＮＳ．１０／５０１，２７６、及び下記文献１５−１７に記載の、腸上皮化生、異形成および腺癌に特化した信頼できる正確なＯＣＴ診断基準が開発されている。下記文献１８−２０に記載のように、例えばＯＣＴ技術の進歩により、（時間領域と反対の）波長領域のＯＣＴ信号の収集によって優れた画像品質を保持しながら撮像速度を桁違いに改善できることが実証されている。このような代表的な第２世代の撮像技術の一つとして、例えば、２００５年１１月２日出願の米国特許出願ＮＳ．１１／２６６、７７９、および下記文献２１に記載されているように、光周波数領域撮像（ＯＦＤＩ）が開発されている。ＯＦＤＩの方法、技術およびシステムを用いて、光源波長を変化させながら組織サンプルと参照光との間の干渉をスペクトル分解して検出することにより、組織内における高分解能照準を行なうことができる（例えば、下記文献２２を参照）。下記文献２３に記載のように、現在、ＯＦＤＩの方法、技術およびシステムでは、（例えば１０μｍ）３ボクセルを略毎秒４０００万のレートで捕捉することができ、近い将来撮像速度はこの２倍以上になる見通しである。さらに、下記文献２４に記載されているように、撮像フローには位相感知ＯＦＤＩの方法、技術およびシステムが用いられている。
管理可能な治療

（異形成がある場合およびない場合の）ＳＩＭの治療に対して、光動力学療法（ＰＤＴ）（下記文献２５に記載）、レーザ治療法（５３２ｎｍおよび１０６４ｎｍ）（下記文献２６に記載）、多極型電気凝固法（下記文献２７に記載）、アルゴンプラズマ凝固法（下記文献２８に記載）、内視鏡粘膜切除法（下記文献２９に記載）、高周波アブレーション法（下記文献３０に記載）および液体窒素を用いた冷凍アブレーション法（下記文献３１に記載）を含む内腔治療法の評価が行なわれてきた。これらの技術は各々成功しているように見えるが、ほとんどの研究では狭窄或いは穿孔に至る持続性のＳＩＭ或いは過深度アブレーションに帰結する可能性のある非一様な治療法であることが論じられている。１００名を超す患者の調査によれば、ＰＤＴ（光動力学療法）の単一治療に対する狭窄率は３０％であり、複数治療では５０％となりうる（下記文献３２に記載）。過誤に対する代表的な原因は完全には解明されていないが、これらの装置が手持ち、手動照準用であることによる操作者に依存する特性、治療を必要とする表面面積が広い、および治療のために施術者が決定する可視エンドポイントに固有の選択等が原因として関与している可能性がある（下記文献３と３０とに記載）。さらに、患者内部並びに患者間で粘膜層の厚さに大きなバラツキが存在することがあり、食道の軟組織が顕著に圧縮されていることも直接観察されている。しかしながら、従前の測定法は層の厚さ或いは食道壁の圧縮率を考慮したものではない。

従って、上述の欠陥を克服する必要がある。

上述の問題および／または欠陥、さらにその他の欠陥に対処する、および／または克服するため、コンフォーマルレーザ治療手順を用いてサンプルの少なくとも一部分に少なくとも一つの電磁放射を適用する、代表的な実施の形態の方法及びシステムを提供できる。

上述の欠陥は、本発明の代表的な実施の形態を用いて対処できる。本発明の代表的な一実施の形態では、生物構造体の少なくとも一部分にレーザ放射を適用する方法及びシステムを提供できる。例えば、前記レーザ放射のビームを前記少なくとも一部分に照射してもよく、前記ビームの断面積は最大で、前記少なくとも一部分の全体の面積の略１０分の１である。（ａ）所定のパターンに基づいて、（ｂ）前記レーザ放射の波長を調節しながら、及び／又は、（ｃ）前記レーザ放射を適用する深度をモニタしながら、前記ビームを前記少なくとも一部分に適用することができる。

さらに、前記レーザ放射の走査速度及び／又は出力を調節しながら、前記ビームを前記少なくとも一部分に適用することができる。前記ビームは、前記レーザ放射の出力の少なくとも５０％を含む、第１の断面幅を有することができる。前記ビームを前記少なくとも一部分の所定の経路に沿って前記生物構造体に適用する時、前記所定の経路を含み、第２の幅を有する前記生物構造体の第２の領域に適用される前記レーザ放射のエネルギーの量は、略一定であってもよい。前記第１の幅と前記第２の幅は、略同一であり、前記ビームの併進方向に対して横断して（ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅ）測定することができる。前記ビームは、前記レーザ放射の走査方向に対して略平行な方向の前記レーザ放射の出力の積分（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）が、略一定となるような形状を有することができる。ビームは少なくとも一つの非円形の開口を用いて成形することができる。前記ビームの形状を非円形に修正することができる。前記所定の経路は、少なくとも、（ｉ）略螺旋形、（ｉｉ）略円形、及び／又は（ｉｉｉ）略平行線の群であってもよい。前記生物構造体は、管状の形状を有することができる。

本発明のさらに他の代表的な実施の形態では、複数のチャネルは各々、複数の電磁放射の少なくとも一つの特定の放射を、サンプルの解剖学的構造体の内部にあるサンプルに送出することを容易にし、複数の電磁放射は、サンプルの異なる領域に送出される。複数の領域の各々の中心は、ほぼ直線の上に位置してもよい。直線は、複数の放射の走査方向に対して略平行であってもよい。

本発明のこれらの目的、特徴及び利点、又はその他の目的、特徴及び利点は、添付の特許請求の範囲とともに、本発明の実施の形態の詳細な説明を読むことにより明らかになる。

本発明のさらなる目的、特徴、利点は、本発明の実施の形態を例示的に示す添付の図面を参照して以下の詳細な説明から明らかになる。図面を通して、例示の実施の形態の同様の機能、構成要素、部品などには、特に明記しない限り、同様の番号と記号を付している。さらに、本発明を図面を参照して以下、例示の実施の形態に関連して詳細に説明する。記載の実施の形態は、添付の特許請求の範囲に画定される本発明の範囲と趣旨を逸脱せずに改変及び修正可能である。

治療を制御し局所化する本発明の代表的な実施の形態のシステムおよび方法は、従来の空間走査レーザビームにより伝達される熱励起をベースにすることができる。例えば、下記文献３３に記載されているように、組織に吸収されたレーザエネルギーは、光化学プロセスあるいは相転移プロセスを経ることなく、実質的にあるいは完全に熱に変換されて温度を上昇させることができる。下記文献３４に記載されているように、曝露時間が約１０ｍｓを超える場合、温度が６０−７０度を超すと一般に時間とは無関係にタンパク質の非可逆変性および細胞死が起こりうる。エネルギーは吸収されると熱拡散により空間的に再分配される。下記文献３５には、１９８３年に、加熱体積の特性熱拡散時間より短時間のレーザ曝露を用いると空間的に制限されたマイクロサージェリー効果（選択的光熱分解）が齎されるという代表的なコンセプトが記載されている。相対的に大きなレーザビーム径（＞１ｍｍ）および１４５０ｎｍ近傍のレーザ波長に対して、生物組織に対するこの特性熱拡散時間は１秒のオーダーでよい。文献３３および３４に記載されているように、これらの条件下では温度上昇はレーザの出力密度Ｐｄ、吸収係数μａおよび曝露期間ｔにより以下のように決定される：

ここでρは組織密度、ｃは熱容量及びｒは１／ｅ²半径のＷのガウスレーザビームの中心からの半径方向距離を表す。この近似では、レーザ光が組織へ伝播する際の散乱を無視しているが、散乱を明示的に含むモデルは、（１）式からの偏差が上述の条件下で１０％未満である（下記文献３６に記載）。

上述の吸収係数は波長に依存するため、（１）式はレーザパラメータＰａ、ｔおよび波長を用いて熱傷深度を制御し、下層組織の付随的な損傷を最小化できることを示している。吸収は、組織と病変の状態により密度が大きく変化する、広範囲の発色団により律則されるため、スペクトルの可視部における動作が課題となっている。これと比べて、生体組織の１．４５μｍ近傍の吸収スペクトルは水により大きく律則されるため、組織範囲にわたり略一定である。さらに、例えば波長を１３７５ｎｍ〜１４３０ｎｍの小幅な範囲で変化させることにより、吸収長を２ｍｍ〜３００μｍの範囲で選択することができる。この代表的な範囲は、上皮性病変の特性深度とよく整合している。
代表的なモニタリング

レーザ治療のモニタリングに対して幾つかの試みがなされてきた。これらには、アブレーション時に発生する過渡音の解析（下記文献３７に記載）、組織の反射率の変化の解析（下記文献３８と３９に記載）、プラークと血管壁とを識別すための蛍光分光分析（下記文献４０に記載）、骨と神経組織を識別するためのプラズマ分光分析（下記文献４１に記載）、および緑内障手術における制御された強膜穿孔のためのレーザ光プローブ先端のキャビテーション気泡力学の解析（文献４２に記載）が含まれる。文献３８および３９に記載の反射率に基づいた手順を除くと、これらのそれぞれの方法では、モニタリング信号は熱傷ゾーンが特定の組織種別の境界を越えて遷移した時にはじめて発生している。熱傷深度、即ち損傷組織の隣接する生組織との空間的関連を決定する手段はなにも存在しない。ある程度の空間分解能は、組織に吸収されないレーザ光の一部をモニタすることにより達成されている。針を用いて光ファイバを挿入することにより、被加熱体を取り囲む異なる視点からこの光を集めることができ、また温度依存性散乱の変化を測定することができる（下記文献４３に記載）。また、アブレーションレーザ照射により生じる組織の物理的除去及び散乱変化の可視化のために、さらに直接的な手法である高分解能、原位置撮像が実演されている（下記文献４４に記載）。

本発明の代表的な実施の形態のモニタリングシステム、方法および技術は、熱傷に対する既知の組織応答に関する情報を活用してもよい。これらの代表的な応答は、以下に限定されるものではないが、レーザ加熱により発生し、４５℃以上の温度範囲で観察できる微視的変形（下記文献３３に記載）、散乱の変化（下記文献３６，３８および４５に記載）、複屈折の変化（下記文献４６に記載）、および血流の変化（文献４７に記載）などが含まれる。本発明の代表的な実施の形態の方法および技術の代表的な態様では、これらの熱応答は高空間分解能を用いて検出することが可能であり、また微視的組織構造に沿った断面画像フォーマットで表現することができる。
代表的なコンフォーマルレーザ治療法

本発明の代表的な実施の形態によると、スクリーニングおよび正確に誘導したレーザ治療を実行可能なシステム、装置および方法を提供できる。総合的なスクリーニングと総合的な治療に好適な特性長さスケールは明らかであるため、これらの目的を別々に実行することができる。一例として、（例えば第１のステップとして実行する可能性のある）スクリーニングには、細胞サイズのスケールの分解能をもつ総合的な撮像技術を利用してもよい。この代表的な手順は、続く治療のための領域を特定するために用いることができる。このスクリーニング手順の後、内視鏡プローブをこうして特定した領域に再び導き、全ての病気を治療しながらも付随的な損傷を最小化するようにリアルタイムに誘導してもよい。この結果、例えば合併症の危険を低減させながら治療の有効性を増進させることにより、バレット食道患者の管理を改善することができる。

以上は上皮癌の治療について説明したが、本発明の代表的な実施の形態のシステム、技術および方法は、これに限定するものではないが、例えば、皮膚科学の用途を含む如何なるレーザ治療法にも適用可能である。本発明の代表的な実施の形態が対処しうる上皮癌および前癌病変は、これらに限るものではないが、喉頭癌、頚部癌、卵巣癌、膀胱癌、口腔癌および肺癌を含むことができる。さらに、本発明の代表的な実施の形態は、光力学療法、高周波アブレーションおよび低温治療のモニタリングの分野に適用して、治療を深度と空間的範囲にわたり制御を行うことができる。
代表的な広視野スクリーニング

効果的なスクリーニング手順を達成するためには、広い表面領域を総合的に検査し、厳密な診断基準を適用して、特定の病変領域を同定することが好ましい。下記の文献１５−１７に記載されているように、腸上皮化生、異形成および腺癌に特化した様々なＯＣＴ用診断基準が開発され動作確認がなされている。例えば、下記の文献１６に記載のように、１２１名の患者から採取した２８８検体で、ＳＩＭを診断するための感度と選択性は（他の全ての上部消化管組織に対して）、それぞれ９７％と９２％であった。しかしながら、最近まで、代表的なＯＣＴ技術は広い粘膜表面の範囲を撮像するためには遅すぎるものであった。以下に考察するように、（現在は）これらの技術はこの時間問題を解決し、生体における総合的食道撮像の予備的実演が行なえるまでに進歩している。
光周波数領域撮像（ＯＦＤＩ）

上述したように、文献２１には、ＯＣＴ技術の代用としてのＯＦＤＩ技術の開発が記載されている。（下記文献２２と２３で考察している）ＯＦＤＩの光源および検出原理は有用なものであるが、コントラスト、分解能および断面画像の表示はＯＣＴのそれと略同等或いは類似である。ＯＦＤＩの利点の一つは、ＯＦＤＩはより高い検出感度を有するため、これにより画像品質を犠牲にすることなく、画像収集速度を大幅に高速化できる。下記文献２４に記載されているように、これらの予備的研究に用いたシステムは内視鏡撮像用に特別に設計したものであって、収集速度は毎秒１０，０００ｄｅｐｔｈ−走査（Ａ−ライン）、組織の軸方向分解能は８μｍ、およびレンジング深度３．５ｍｍである。この代表的なシステムの撮像速度は、データをコンピュータのバスを経由して伝送し、ハードドライブに記憶する速度のみに制限される。
代表的なバルーンカテーテル

総合的な食道撮像用に、図１Ａおよび１Ｂに示すバルーン被覆を用いた食道管腔内でセンタリングを行なうことができる、本発明の代表的な実施の形態のＯＦＤＩカテーテルを提供することができる。この代表的なカテーテルは回転可能であり、また光ファイバの内部コア２０１０をプルバックすることができるプローブスキャナ２０００を含んでもよい。この内部コア２０１０は、透明被覆２０２０内に包囲することができる。バルーン２０４０は、このカテーテルの遠端にあり、膨張すると撮像光学系のセンタリングを行なうようにしてもよい。撮像用ビーム２０３０は食道表面２０５０上に集光することができる。この撮像用ビーム２０３０を走査して、総合的な撮像を行なうようにしてもよい。バルーン２０４０は膨張時の径が１．８ｃｍであり、また、再配置を行なうことなく長さ４．５ｃｍにわたり長手方向に撮像を行なうことができる。カテーテルの光コア２０１０は、光ファイバ、光ビームを拡大するためのスペーサ、集光のための屈折率分布型レンズ、およびカテーテルの長軸に対して垂直にビームを導く直角プリズムを含むことができる。小型円筒型レンズは自社製であってプリズムの裏面に配置した。このレンズはプラスチック製被覆により生じる非点収差を補償するものであって、組織表面上に回析限界ビーム（直径３０μｍ）を生成した。使用に際しては、この代表的なカテーテルを毎秒約４回転の速度で回転し、円形断面当り２５００の軸方向走査を収集できる。この代表的なＯＦＤＩシステムはエンコーダ信号を記録して、カテーテルの回転およびプルバックを正確に追跡することができる。この情報は、３次元データセットを再構築する場合に用いられる。
豚の食道の予備撮像

２匹の５０ｋｇの豚に食道撮像技術を実施した。２０ＧＢの全データセットを個別に図面に表示しないが、情報の内容を図２Ａ−２Ｃに示す。例えば、図２Ａの斜視図において、画像２１００は撮像した食道全体の３Ｄレンダリングを表している。図２Ｂの正面図において、画像２１１０は、撮像した食道の一つの横断面図である。図２Ｃにおいて、画像２１２０は、この食道の少なくとも一部分の拡大断面の画像を表す。分解能１０μｍｘ２０μｍｘ３０μｍ（ｒ、θ、ｚ）のサンプリングにより、マッピングおよび方向付け用に立体的に表現した図２Ａの用画像２１００、或いは図２Ｂの画像２１１０として食道壁全体を可視化した高分解能断面図を表示可能な、総合的な微視データセットを生成できる。図２Ｃの画像２１２０の拡大図は、粘膜層の構造を描写している。
人体食道の予備撮像

代表的な単一回転画像２１５０を図３に示す。そこには、患者のＳＩＭの顕著な特徴（不規則な表面を有する無秩序な上皮構造；大きな上皮線の存在）が見られる。この患者は以前にＢＥと診断されており、ＰＤＴに先立って撮像を行った。

これらの予備的研究により、ａ）生体の総合的なＯＦＤＩ微視的な撮像が可能であること、ｂ）食道壁全体の構造が可視化可能であること、およびｃ）バルーンセンタリングプローブを用いて被検者のＳＩＭ診断に重要な特徴を検出できることが実証できた。
レーザ熱傷のモニタリング

加熱に応答して、組織のタンパク質およびコラーゲンが変性して微視的変形が生じ（下記文献３３に記載）、散乱が増加し（下記文献３６，３８および４５に記載）、複屈折が減少し（下記文献４６に記載）、かつ血流が減少する（下記文献４７に記載）。以下に、本発明の代表的な実施の形態による代表的なＯＦＤＩを用いた、これらの変化をモニタリングする方法を説明する。各々の代表的な実証において、新鮮な豚の食道サンプルおよび十二指腸サンプル（ＳＩＭの代用品として）を、顕微鏡用カバーガラスが上皮表面の上となるようにマウントして、バルーンカテーテルのおおよその圧力と熱伝導率とをシミュレートできるようにした。

図４に、レーザ照射時にＯＦＤＩ信号を収集する本発明の代表的な実施の形態の装置およびその使用例を示す。例えば、治療用光はコリメータ２２００を介して送出する。撮像用光は第２のコリメータ２２２０を介して送出する。この治療用ビーム２２１０と撮像用ビーム２２３０とは、バッキング２２８０上に配置され、薄いガラスカバースリップ２２６０で覆われた組織２２７０に重なって到達する。この組織は、モータ駆動の併進ステージ２２９０により併進移動する。撮像用ビームはレンズ２２４０により焦点を結ぶ。ビームの重なりを示す上面図２２５０が示されている。熱励起には、コリメート高出力ガウスレーザビーム（例えば径＝１．１ｍｍ；波長１４５０ｎｍ；出力４００ｍＷ）を用いることができる。図４に示すように、このＯＦＤＩサンプリングビームは、例えば１／ｅ^２強度直径２３μｍで、組織表面に焦点を結び、レーザスポットに重なるように位置合わせされる。データ収集の間、このサンプルは固定位置に保持され、かつ／またはモータ駆動のステージを用いて併進移動するようにしてもよい。

組織にレーザエネルギーが蓄積されるにつれて生じる温度上昇はタンパク質およびコラーゲンを変性させる。これらの変化は、位相検出ＯＦＤＩを用いて測定可能な微視的変形として現れることができる。以下のデータはこの可能性を実証するものである。

固定スポット―この代表的実験では、サンプルを固定位置に保持した。１４５０ｎｍレーザをスイッチオンにして、所定の時間４００ｍＷの一定出力を保持している間、約１０ｋＨｚの速度で連続的にＯＦＤＩ深度走査を取得し、次いでスイッチがオフした。３つの異なるレーザ曝露時間に対する代表的なデータを図５のグラフに「Ｍモード」画像として示す。これらの図で垂直軸２３００ａ、２３００ｂ、２３００ｃは組織内の深度を表し、水平軸２３１０ａ、２３１０ｂ、２３１０ｃは時間を表し、また、測定した位相シフトの大きさをカラー参照テーブル２３２０（赤色＝正位相シフト、青色＝負位相シフト）を用いて表す。各位相シフト画像の上部の赤色水平ライン２３３０ａ、２３３０ｂ、２３３０ｃは、レーザがオンとなった区間を表している。初期レーザ曝露において、負位相シフトの下方領域を覆う正位相シフトの表面領域が観測された。レーザ照射を続けるに従って、正から負へ遷移する位相の深度は漸次深くなり、また位相シフトの重なりの大きさが減少した。レーザがオフとなった後では測定可能な位相シフトは検出されなかった。タンパク質変性は、局所的な微細構造の変化と干渉信号中の位相シフトとして検出される局所的変形という病巣を引き起こす。レーザ曝露を続けるに従い、アクティブな変性ゾーンは伝播して深度を深め、下部組織は完全に変性する。位相シフトの方向が反転する深度に応じて、アクティブな変性の焦点中心が特定される。

これらの結果を実証するために、レーザ曝露の後に組織切片を取得し、ニトロブルーテトラゾリウム塩化物（ＮＢＴＣ）染色剤を用いてレーザ損傷の広がりを評価した。易熱性酵素である乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）に対するＮＢＴＣ染色が陽性であればＬＤＨの活性喪失が熱性細胞損傷に対して急速に現れ、細胞致死率との相関が示される（下記文献４８および４９に記載）。それ故、レーザ損傷深度として非染色組織と染色組織との境界の深度を選択した。対応する位相シフトデータおよび組織像を２３４０ａ、２３４０ｂ、２３４０ｃに示す。事前の知見によれば、熱変性組織と生組織との境界は、ＯＦＤＩを用いて測定した位相シフトの変曲点と一致する。定量的には、位相シフトの深度導関数をそれぞれのＡラインに対して決定し、損傷深度をこの導関数の負の最大値のポイントとして定義した。このようにして決定した深度を、図５に各Ｍモードに隣接する垂直ラインとして示した。組織形態計測と良好に一致していることがわかる。

併進スポット―広い上皮表面領域のレーザ治療は、治療用レーザビームとＯＦＤＩビームとが同時に走査されるように治療用レーザビームを既存のＯＦＤＩカテーテルに加えることにより容易に行なうことができる。事前の撮像研究では、サイズが３０μｍのＯＦＤＩビームを用いて総合的な食道撮像を行なった。連続して回転走査する際に径が１ｍｍを超えるレーザビームを正確に位置合わせすることができなくてはならない。走査中にモニタリングのシミュレーションを行なうため、コンピュータ制御併進ステージ２２９０（図４参照）を制御して、サンプル速度を、それぞれスイッチを切り替えることにより１．８ｍｍ／秒から０．９ｍｍ／秒までとできるようにした。

レーザ照射を行なわないで得られたＯＦＤＩ強度画像２４００を図６Ａに示す。それぞれ図６Ｂ、６Ｃおよび６Ｄに示す画像２４１０，２４２０および２４３０では、１４５０ｎｍレーザ出力は約４００ｍＷであった。曝露期間におけるサンプルの併進により、サンプル表面を横断するレーザ損傷のラインが生じた。熱エネルギーの蓄積は曝露時間に比例するため（式１参照）、レーザ損傷深度はこのラインに沿い、併進速度に逆数として変化する。高速併進と低速併進の領域で、このラインに直交する向きで得た組織切片は、レーザ損傷深度がそれぞれ０．４１ｍｍおよび０．６９ｍｍであることを示した。図６Ｂの画像２４１０に相当する位相シフトデータを、図６Ｃに画像２４２０として示す。組織形態計測とほぼ一致しているため、位相シフトデータにより決定した損傷深度（最大の負の導関数）は、高速及び低速領域でそれぞれ０．４０ｍｍおよび０．６７ｍｍとすることができる。
スペックル非相関

スペックルはコヒーレント照明を用いた撮像の際に通常観られる現象であり、微細構造とは相関がないと考えられる強弱の強度を有する粒状パターンとして現れる。組織中でスペックルは、一般にサンプル内の異なる経路を経由して伝播したフォトン間の干渉により生じる。組織内の散乱が移動している場合には、それが微視的なスケールであっても、スペックルのパターンの急激な変動として現れることがある。それ故、スペックルパターンの時間的な展開を測定することによって、サンプル内の微視的な動きを洞察することができる。この代表的な技術は生体組織の生体力学特性の研究（下記文献５０に記載）、および熱励起の研究（下記文献５１に記載）のために開発された。これらのコンセプトをＯＦＤＩを用いたレーザ組織相互作用の深度分解モニタリングへ拡張することが検討されている。

レーザ曝露時の組織のＯＦＤＩ画像を観察することによって、この代表的な技術の可能性が示される。レーザ曝露を行なわない場合、ＯＦＤＩで観察されたスペックルパターンは画像の深度方向および直交方向で一定であった。レーザ照射下では、このスペックルパターンがレーザビームの局所的領域で高速で変動することが観察された。低速運動の観察では、スペックル変動が組織表面の近傍で開始し、時間とともに下部に伝播することが観察された。これらの観察結果を定量化するために、図６Ｂの画像２４１０のそれぞれの深度ポイントに対してスペックル非相関のレートを決定した。特に、ＯＦＤＩ強度信号の時間的自己相関関数の深度依存性幅を決定した。次いで、スペックル非相関画像を、グレースケール参照テーブルを用いて自己相関幅を表示して生成された。図６Ｄの画像２４３０は、それぞれ図６Ｂおよび図６Ｃの画像２４１０、２４２０に対応するスペックル非相関画像である。非相関２４３１レート（図６Ｄの矢印で指示された黒い帯）のピーク深度は、サンプルの併進速度と組織像に示されたレーザ損傷深度とに連動して変化することを観察できる。食道と十二指腸のサンプル両方から得られたこの調査結果の一貫性は、ピーク非相関レートの深度がレーザ損傷の深度を決定するための定量化可能な測定基準となりうることを確認できる。
複屈折

屈折率が非等方性の場合、光を物質中を伝播する際に偏光状態が変化しうる。この効果を複屈折という。多くの組織、特に筋肉とコラーゲンは強い複屈折を示すがこれらは加熱および変性により失われる（文献４６に記載）。複屈折損失の測定により熱傷深度を定量化する偏光検出ＯＣＴ（ＰＳ−ＯＣＴ）技術、方法およびシステムが開示されている（以下の文献５２、５３参照）。ＰＳ−ＯＣＴでは、２つの検出器チャネルをサンプルから戻ってきた直交偏光状態の光を受光するように構成できる。複屈折サンプルは偏光状態に深度依存回転を誘発し、各チャネルで検出されたサンプル光の割合に変化をもたらす。２つのチャネルの比を断面画像にグレースケールで表示すると、複屈折が特徴的な横縞模様として観測される。

例えば、図２７に示すように、図４の装置は改変して、サンプルが静止して支持し、かつ１４５０ｎｍレーザスポットを中心に固定した状態で、ＯＦＤＩビームが組織の表面を繰り返し横断して走査するように、検流計式スキャナを具備することができる。図２７に示すように、治療用光は、治療用ビーム２５１０が、バッキング２５６０の上に配置され、カバースリップ２５４０で覆われた組織２５５０に入射するように設けた第１のコリメータ２５００を介して送出される。撮像用光は、撮像用ビーム２５８０を生成する第２のコリメータ２５７０により供給され、ガルボミラー２５２０により導かれてレンズ２５３０を経由する。この装置／システムは、皮膚科学における用途に適用可能な代表的な実施の形態の治療モニタリングシステムとなりうる。レーザ照射時に食道および十二指腸組織のＯＦＤＩ画像、即ち映像を収集した。

図７Ａ−７Ｄはその代表的なデータを表す。レーザ照射前に収集されたフレームでは、強度画像２４５０（図７Ａ参照）で層状食道構造を観察することができ、また、対応する偏光画像２４７０には特徴的な複屈折横縞が観察される（図７Ｃ参照）。レーザ曝露中に収集されたフレームでは、１．１ｍｍレーザスポット２４６０内で上皮散乱強度が劇的に増加し（図７Ｂ参照）、対応する偏光画像２４８０では複屈折横縞が消失している（図７Ｄ参照）。低速の偏光運動画像を精査すると、複屈折が減少するゾーンが表面の近傍で始まり下部方向へ伝播することが観察できる。これらの観察結果は概ね変性組織の下部方向伝播ゾーンと一致する。複屈折のパーセント損失の計量により、レーザ熱損傷のモニタリングの定量的測定基準が得られる。
散乱

熱的に誘発された組織の微視的構造の変化は、光の散乱を変化させる。ＯＦＤＩにおける信号は散乱によって生じるものであって、小さな変化を広いダイナミックレンジにわたり検出できるため、組織に熱誘発された変化をモニタするために散乱の測定を利用した。図７Ｂの画像２４６０において観測された散乱の変化は、十二指腸および食道の両サンプルにおける事前測定を表す。あるケースでは、上皮内部の散乱の顕著な変化および粘膜筋層および筋固有層の下部組織における相対的に小さな変化が認められた。例えば、レーザ損傷用の定量的測定基準として可能性のある２組を散乱の測定結果から得ることができた。深度分解散乱強度の変化および深度積分散乱強度の変化である。
血流

レーザ治療は血管および毛細血管を変化させて血流を減少させる（下記文献５４に記載）。食道粘膜は非常に血管に富んでいるため、血流の変化をモニタリングすることによってレーザ治療をモニタリングするためのさらなる方法を提供することができる。豚を用いた最近の研究で収集した図８の画像２４９０は、豚の食道の血管を表す。この代表的な画像２４９０は、管状の画像データを開いて、あたかも食道が長手方向に開放されており平坦にピン止めされているかのように表示したものである。強度データは組織の内部へ深度方向に積分したものである。この種類の大規模な可視化は血管を描くには便利な方法であるが、血流の測定にはさらに高感度で定量的な方法／技術／システムを用いることが可能である。組織内の血流を可視化し定量化するためのドップラーＯＣＴが動作確認されており（下記の文献５５および５６に記載）、レーザ治療後の血流を評価するための装置として研究されている（下記文献５７に記載）。ＯＦＤＩを用いたドップラー測定が報告されており、生体内での構造と血流を同時に測定する可能性が研究されている（下記文献２４に記載）。

図９の代表的な画像２５９０の断面図を生きた豚の食道で取得し、強度をグレースケールで、またドップラー信号をこれに重畳してカラーで表示している。表示を簡単にするため、このデータの座標（ｒ、θ）をデカルト座標（垂直、水平）に写像している。この結果は、２匹の豚の複数部位における我々の観測結果を表している。さらに、ドップラー画像の時系列において、我々は拍動流を明確に測定した。

予備的研究によると、提案した測定法は相補的である。：また、位相シフトおよびスペックル非相関はレーザ照射中にのみ使用できるのであるが、さらに高感度かつ高空間分解能を提供しうるものである。複屈折、散乱および血流の変化は持続的であり、レーザ治療後のフォローアップ撮像に適用可能である。
代表的な制御方法

効果的なコンフォーマルレーザ治療には、レーザ熱傷のモニタリングに加えて、治療された組織の体積にわたり正確な制御を行ってもよい。治療深度を制御するための一つの代表的アプローチは、付随的な損傷を最小限に止めかつレーザ波長、出力および曝露時間を操作して熱傷深度を制御するために、熱閉鎖した条件の範囲で操作を行なうものである。（食道面に沿った）左右面では、熱傷はラスター走査、空間平行化ビームの使用により制御が可能である。辺縁部を明確に画定した直径が１．３ｍｍの平頂ビームは、ラスター操作により広い上皮範囲の治療を可能とするとともに空間制御を可能とする。代表的なレーザ制御パラメータを以下に式１を用いて説明する。式１の温度分布は、通常弱散乱の範囲でのみ適用されるものである。
波長

式１の温度分布から、μａは明らかにレーザ損傷の深さ方向の制御の最適なパラメータでありうる。μａは、外部から制御可能な代表的なパラメータというよりもサンプルの特性を表すが、本発明において我々は深度制御を達成するためにμａの波長依存性を利用した。本発明では、水吸収域にあるさらに長い波長の吸収係数を目標とした。上皮組織において含水比は略一定であるので、レーザ波長を少し変化させることにより熱傷深度を厳密に制御することができる。１．４５μｍ近くの水吸収帯の近傍で、吸収波長は狭いスペクトル幅（１３７５ｎｍから１４３０ｎｍ）を持ち０．３ｍｍから２ｍｍ以上まで変化する（図１０のグラフ２５９５参照）。これらの波長は、上皮疾病の治療に適した特徴波長スケールとよく合致する。水吸収帯１４５０ｎｍ近辺で動作可能な波長可変型レーザを使用して、波長を変化させることによって、治療を制御することができる。
出力及び暴露時間

式１を精査すると、吸収係数は、例えば、振幅の制御など、温度分布の指数的深度破壊の制御以上の制御を行なうものであることがわかる。振幅項もまたエネルギー密度と曝露時間に依存するため、これらの変数は吸収係数の変化があっても振幅の正規化に用いることができる。
手順時間

新たに提案する治療法の評価では、好適な手順時間を推定し、この推定値を競合する手法、および医療環境と患者の容認に固有の制約と合わせて評価することが重要であろう。ＰＤＴは現在内視鏡検査環境でＢＥの治療に用いられており、２０分台の手順時間を要する。
代表的なコンフォーマルレーザ治療技術では、手順遂行時間は２Ａｔ／（π ｒ ｖ）で見積もってもよい。ここにＡｔは治療面積、ｒはレーザスポット半径、およびｖはレーザスポット走査速度である。食道治療長６０ｍｍに対して食道直径は２０ｍｍであった。

本発明の代表的な実施の形態によれば、レーザ励起制御が可能な複合システムを提供することができる。一つの代表的な実施の形態では、この代表的なシステムは、周辺組織への付随的な損傷を最小限にして上皮性病変を総合的に治療できるコンフォーマルレーザ治療のために、内視鏡検査で用いることができる。
代表的なシステムの設計

本発明の代表的な実施の形態によれば、モニタリングと制御とを結合して上皮疾病のコンフォーマルレーザ治療を行なうためのシステムを提供することができる。レーザビームは容易に形成して空間的に走査できるため、また（食道表面に沿った）横断面の辺縁部はそれほど重要ではないため、精密なレーザ治療の制御を達成するための第１の課題は、レーザ損傷深度を制限しかつ調整することである。上述のモデル化と分析に基づけば、レーザ波長と出力および走査速度を利用して、横方向の損傷範囲を大きく変えることなく医療上重要な領域にわたりレーザ損傷深度を変化させることが可能である。
代表的な治療用レーザ装置

おおよそ１３７５ｎｍから１４３０ｎｍの範囲のレーザ波長の吸収長は２ｍｍ超から０．３ｍｍ未満の範囲にある。半導体レーザはこのスペクトル領域で動作することができる。このようなレーザはコンパクトでありかつ使用環境に対して安定しているため、医療用として効果的に使用される。しかしながら、この特定波長領域に好適な物質は、標準的なものではない。本発明の代表的な実施の形態の方法の初期試験フェーズに用いるより安価な代替品は、固体レーザ物質、四価クロムドープＹＡＧ （Ｃｒ４＋：ＹＡＧ） を用いて提供できる。例えば、この物質は１３４０ｎｍ−１５７０ｎｍのスペクトル領域で波長を変化することができる（下記文献５８および５９に記載）。近赤外線スペクトル領域で動作する波長可変型固体レーザの代表的な設計および構造は、下記の文献６０−６５に記載されている。レーザ共振器の外部の電気機械式シャッターを用いて、この代表的レーザをオン／オフすることができる。
代表的な卓上型システム

図４及び２７のシステムに類似した本発明の代表的な実施の形態の卓上型光学システムについて説明する。例えば、ＯＦＤＩサンプリングビームは〜２５μｍまでの径でサンプル上に集光してもよい。焦点の軸位置は標準的なｚ−走査技術を用いて決定することができ、ＯＦＤＩ断面画像中に登録してもよい。続いて、ＯＦＤＩ画像ウインドウ内でサンプルの軸位置を決定することによって、全サンプルに対する焦点位置を確実に固定するようにしてもよい。データは、相互に固定した２つのビームを用いて、サンプルをレーザビーム軸に垂直に併進移動させながら収集してもよい。
レーザおよびＯＦＤＩビームの代表的な位置決めおよび登録方法

本発明の代表的な実施の形態によれば、ＯＦＤＩビームとレーザスポットの中心との間のオフセットはモニタリングに重要な意味を持たない。ＯＦＤＩデータを様々なオフセットに対して収集し（図４に描かれているように）、熱傷の最大深度を示すオフセットを決定するようにしてもよい。次いで、このオフセットを続く全ての研究段階で用い、また以下のように登録してもよい。サンプルを固定している（併進移動を行なわない）間、サンプルの表面に、小さな、低出力、短時間上皮熱傷を誘発してもよい。図７に示すように、上皮散乱の増加はＯＦＤＩで容易に観測でき、レーザビームのプロファイルに従って空間的に局所化される。図４には描かれていないが、ＯＦＤＩビームは２次元走査を行なう２個の検流計により集束レンズへ中継することができる。この検流計を用いて、サンプルのＯＦＤＩ正面画像を生成してもよい。上皮熱傷は増大した散乱の円として出現する。次いで、（図４に図式的に示されているように）この検流計の位置決めをして固定することによって、ＯＦＤＩビームを所要のオフセットで位置あわせすることができる。
代表的な波長スケーリング

この実験の一つの目的は、レーザ損傷深度の医療に関連する変動を実現するための、本発明の代表的な波長変動と出力の正規化の技術並びに方法を試験することにある。レーザ波長は、スポットサイズと走査速度を一定に保ちながら約１３７５ｎｍから１４０５ｎｍまで２ｎｍステップで変化させてもよい。それぞれの波長に対して、式１における積

を一定に保持されるようにレーザ出力が調節してもよい。これは、損傷深度が約０．２５から１．５ｍｍの範囲で幅が一定の線となる。
代表的な走査速度スケーリング

治療深度に影響を与える本発明の代表的な一実施の形態は、走査速度のスケーリングを含んでもよい。例えば、治療用ビーム走査速度は１ｍｍ／秒から５ｍｍ／秒まで変化させることができる。走査速度が遅くなると、加熱する時間が与えられるため、加熱する組織の範囲がより深くなり、治療する部位もより深くなる。
レーザおよびＯＦＤＩビームの代表的な位置決めおよび登録

正確な治療モニタリングを確実にするために、ＯＦＤＩサンプリングビームとレーザスポットと間の空間配置を制御することができる。
代表的な内視鏡プローブの設計

図１１に示すように、本発明の代表的実施の形態の一つは、総合的な立体撮像および同時レーザ治療用の内視鏡用プローブを含むことができる。例えば、２つのビーム中継用光学系２６４０ａと２６４０ｂを用いて、その一方が撮像用光２６４０ｂを搬送し、他の一方が治療用光２６４０ａを搬送するようにしてもよい。これらの中継光学系は、第１の透明な被覆２６００内部に収容されたハウジング２６３０内部に配設する。（上述したように）バルーン軸出し（ｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）機構２６２０を用いて、光学プローブ２６３０と組織表面２６１０との距離を一定に保つようにしてもよい。レーザ光とＯＦＤＩビームとは独立の光ファイバ２６４１ａと２６４１ｂとを通して伝達してもよい。それぞれのファイバは独自の中継光学系を有して、別々に制御可能なスポットサイズを生成してもよい。本発明の更なる代表的な実施の形態では、重複スポットを生じるように設計された中継光学系を含むことができる。光ファイバおよび遠端光学系は巻線ドライブシャフト内に収容し、かつバルーン被覆と同一のバルーンセンタリングプローブの内部に配置してもよい。

長手方向の走査は、ドライブシャフトの近端に取り付けたコンピュータ制御の併進移動ステージを用いて行なうことができる。この代表的な装置は、われわれの以前の研究でプルバック食道撮像に用いることができる装置と同じである。図１３に示す代表的な回転カプラ２９００を用いた自動回転と同様に、ドライブシャフトの手動回転も可能としてもよい。本発明の代表的な一実施の形態では、内視鏡システムは広い視野にわたり病気をスクリーニングし、レーザ−組織相互のモニタリングを行ない、またレーザ治療を正確に制御する。このような実施の形態の応用例の一つは、上皮癌およびそれらの前駆体の特定と治療である。さらに進んだ代表的な実施の形態では、システムはスクリーニング、モニタリングおよび制御を直接に結びつけられるというよりも、手順とソフトウェアーモジュールを統合することができる

さらに他の代表的な実施の形態では、治療のプラニングを容易にするため、システムを用いて食道下部全体の高分解能、３次元マップを生成するようにしてもよい。その後、使用結果は図１４に示すように３つの部位からなる「生体」断面画像を用いて表示してもよい。画像の右の部位２７００は治療用レーザ照射直前の組織であり、画像の中央２７３０は治療ゾーンを指示するマーカ２７４０で示されたレーザ照射位置であり、画像の左の部位２７１０は治療後の組織である。３つのビームは連続的に走査されるため、画像が更新されるに連れて組織は右から左へ移動して現れるようにしてもよい。ユーザ（内視鏡操作者）は、治療を開始／停止させ、また治療深度を深めるまたは浅くするために制御サーボを走査してもよい。事前に未治療組織２７００を見ながら治療済ゾーン２７１０を検査することにより、ユーザはレーザ治療の領域を誘導して所望の標的と一致させることができる。

図１２に、本発明の代表的な実施の形態の、センタリングバルーンを用いた撮像、モニタリングおよびレーザ治療用内視鏡プローブを示す。この代表的なプローブは回転して食道を円周方向に走査することができ、長手方向に低速で併進移動して、治療部位を画定してもよい。このプローブは、例えば、レーザ照射に先行して組織を撮像するための第１のチャネル２８００ｃ、治療のための第２のチャネル２８００ｂおよびモニタリングのための第３のチャネル２８００ａ、と３つ以上の光チャネルを含んでもよい。それぞれの光ファイバは独立して、バルーンを通して食道壁上に横断方向に撮像されるようにしてもよい。この結果として現れる出力ビームが、時計方向に回転すると未処置組織のサンプルを得るように撮像用ビームが処置ビームに十分に先行するように位置決めされる。モニタリングビームは、レーザスポット内に収まるように配置してもよい。３つのビームの初期の位置決めに続いて、これらの光学系をエポキシ樹脂で接着し、その配置を固定してもよい。
代表的な回転ジャンクション

ＯＦＤＩシステムにこの３チャネルカテーテルを接続することができる、本発明の代表的な実施の形態の回転カプラを図１３に示す。このカプラは、２つの同心スプールで中継できるため、「時計バネ」回転ジャンクションと呼ぶ。例えば、内側スプール２９００が一方向に回転するに従って、光ファイバは外側スプール２９１０から内側スプール２９００上に巻き取られる。回転方向を反転させると、このファイバは内側スプールから巻き戻すことができる。リボン状の光ファイバを使用して、リボンの幅に合ったギャップが形成された２枚の平行プレート２９２０によって、巻取りが平坦に行なわれて、縺れないようにする。このプレートは反転となる前に、例えば１００回転まで回転できるように十分な大きさを有してもよい。１ｍｍのレーザスポットでは、長さが６ｃｍの食道の部位を完全に治療する場合には６０回転で行なうようにしてもよい。プレート径が１０ｃｍ未満のものを使用できる。３つの光学チャネルを収納するだけでなく、本発明の本実施の形態の装置およびシステムではエアーギャップカプラから生じる損失および背面反射を回避できる。
代表的な高速データ収集および処理

本発明のさらなる実施の形態のシステムおよび装置では、例えば高速撮像システムを使用することができる。代表的なデジタル収集および処理システムでは、リアルタイムでＯＦＤＩ信号の収集、処理および記憶のためにＶＭＥ−バスのハードウェアをベースに用いることができる。このような代表的なシステムおよび装置の代表的な部品には、シングルボードコンピュータに搭載された高速デジタイザとＲＡＩＤ記憶アレーに接続された光ファイバを有するＶＭＥ筐体を含んでもよい。この代表的なシステムおよび装置はホストプロセッサ（例えばパーソナルコンピュータ）経由で制御できる。アナログＯＦＤＩ信号はフィールド−プログラマブル−ゲート−アレー（ＦＰＧＡ）プロセッサ集積回路を搭載した広帯域レシーバー（例えば、１２ビット、２１０ＭＳ／毎秒）を用いてデジタル化してもよい。ＯＦＤＩシステムの２つの偏光チャネルに対して生データ速度は８００ＭＢ／秒であるため、収集ボードに搭載されたプロセッサの処理能力が重要である。このＦＰＧＡプロセッサは、それぞれの偏光チャネルの信号を周波数領域から反射率対深度を表す１０２４素子アレー（一Ａライン）に変換するように構成、またはプログラムすることができる。このデータは、後続の処理のため、および最終データをハードディスクのＲＡＩＤアレーへ転送することに先立って２つのチャネルを結合するために、シングルボードコンピュータへ渡される。最終的なデータ記憶速度は、例えば４００ＭＢ／秒でもよい。データを複数のハードディスクにストライプすることにより、このデータ速度を連続的に持続できる。

本発明による代表的な実施の形態の処理装置のソフトウェアによりこの代表的なシステムをユーザが制御することができ、またリアルタイムでダウンサンプル速度で画像の表示を行なうことができる。例えば、代表的なシステムは、全データ速度であるバーストモード、及び半データ速度である連続モードの、２つの代表的なモードで使用できる。代表的な内視鏡システムおよび装置は上述の部品およびソフトウェアを搭載することができる。さらに、位相シフト、複屈折、スペックルおよびドップラー信号のリアルタイムの演算を容易にするために、ＦＰＧＡプロセッサおよびシングルボードプロセッサの両方をプログラムするさらなる手順（例えばソフトウェア）を提供できる。Ｖｅｒｔｅｘ４ Ｐｒｏ ＦＰＧＡとｑｕａｄＧ４シングルボードコンピュータとを結合した演算能力は、モニタリング信号をリアルタイムで表示するために十分である。
代表的なレーザ

式１を用いれば、走査速度を一定に保ちながらレーザ出力を４倍に増加させてスポットサイズを２倍にして組織内の温度分布を一定に保つことができる。一定のスポットサイズで速度を２倍にするには２倍のレーザ出力を使用することとなる。本発明の一代表的な実施の形態のレーザ装置は、単一エミッター半導体レーザダイオードを利用することができる。従来のデバイスは、波長制御用の回折格子を含む単式外部キャビティ設計を用いて、このスペクトル領域にわたり３Ｗを超えるレーザ出力を得ている。このレーザ出力および波長は、ポテンショメータからのアナログ信号に基づいてＯＦＤＩシステムのホスト処理装置経由で制御してもよい。このポテンショメータは、ユーザ（例えば内視鏡操作者）がレーザ損傷深度を増加或いは減少させるために使用できるハンドヘルドダイアルで構成してもよい。
代表的なユーザインターフェイス

本発明の代表的な実施の形態のシステムおよび方法は、操作者に組織の断面画像を含むユーザインターフェイスを提供することができる。この画像は連続的に更新してもよく、モニタリング手順で決定した通りにレーザ治療のゾーンの指定とともに治療済みおよび次に来る未治療組織像を含んでもよい。このユーザインターフェイスはホスト収集装置上でプログラムされてもよく、ＦＰＧＡプロセッサ並びにシングルボードコンピュータからの演算結果を使用することができる。画像およびレーザパラメータはＲＡＩＤアレーにアーカイブ保管してもよい。

本発明のさらなる一代表的な実施の形態では、撮像システム／装置１００は、図１５のブロック図に示すように、光学スイッチ１１５を用いて３−ファイバプローブに接続できる。この代表的なプローブは、例えば図１２を参照して説明したもののように、２つの撮像用ファイバと１つの治療用ファイバとを含むことができる。スイッチ１１５は、再治療画像と例えば治療時画像を取得するために使用することができる２つの撮像ファイバ１２０ａと１２０ｂの一方から他方へと撮像用光を交互に投入する。治療用光源１０５は、治療用ファイバ１２５ｃに直接に投入してもよい。これらのファイバはカテーテル１３０に接続することができる。カテーテル１３０は、例えば、図１２に示した代表的なカテーテルでもよい。撮像システム１００からの信号は、光スイッチ１１５の状態を制御することができる。

さらに、図１６に示す本発明のその他の代表的な実施の形態では、代表的な撮像システム／装置２００は、図１２に示すもののような代表的な３ポートカテーテルに、２つの撮像ファイバ２２０ａと２２０ｂの両方に光を結合することができる光学スプリッタ２１５経由で結合することができる。この代表的な撮像システムは、それぞれからの画像信号を経路長エンコーディング技術を用いて分離することができる。異なる経路長を作るため、光学遅延部材２３５を１つのファイバ２２０ｂの中あるいは複数のファイバの中に配置してもよい。治療用光源２０５は、カテーテルの治療用ファイバ２２５ｃに直接或いは間接的に投入することができる。

さらに図１７に示す本発明によるその他の代表的な撮像システム／装置８００において、光は単一の波長分割マルチプレクサ８１０を用いて治療用光源８０５に結合してもよい。結合した光は、単一ファイバ型回転カプラに連結して、次いで図２１に示すカテーテルなどの代表的な単一ファイバカテーテルに接続してもよい。

さらに、図１８に示す本発明のさらなる代表的な実施の形態の撮像システム／装置９００では、単一モードファイバ９０１からの撮像システム９００の光をデュアルファイバ９１１の単一モードコアに結合し、かつマルチモードファイバ９０６からの治療用ビームをデュアルクラッドファイバ９１１に結合するクラッディングモードカプラを用いて、光を治療用ビーム９０５と結合してもよい。

図１９に、３つの出力ファイバ４０５ａ、４０５ｂ、４０５ｃを有する例えば図１５および図１６に概要を示したものなどのシステム４００と、例えば図１２に示したものなどの３ポートカテーテル４１５との、図１３に示したもののようなマルチチャネル回転カプラ４１０経由の代表的な接続を示す。

図２０に、撮像用光と治療用光の両方を含む単一ファイバ３０５を単一チャネル回転カプラ３１０に結合した、本発明の代表的なシステム３００の概略を示す。例えば、この光は回転カプラ３１０の後で、撮像用光を第１のファイバ３３２上へ分離しまた治療用光を第２のファイバ３３１上に分離する波長分割マルチプレクサ（ＷＤＭ）３３０により分割される。撮像用光は、２つの撮像ポート３３６ａと３３６ｂを受ける光スプリッタ３３５を用いてさらに分離してもよい。ファイバ３３１、３３６ａ、３３６ｂは図１２に示すもののような設計の３ポートカテーテル３２５に接続することができる。カテーテル部分３２０は内視鏡を挿入できるように柔軟であり、またＷＤＭ３３０とスプリッタ３３５とを含む部分は保護のために硬質チューブ３１５の内部に収容されている。

図２１は、単一撮像用ビーム１１２５および単一モードファイバ１１０１からの独立した治療用ビーム１１２０を生成することができる本発明の代表的な実施の形態の遠端光学系の側面図である。例えば、撮像用および治療用の両光を含むファイバからの光は、最初に第１のＧＲＩＮレンズ１１００により集束する。次いでこの光は、治療用ビーム１１２０を生成するために治療用光波長を上方に誘導し、かつ撮像用光の波長を第２のＧＲＩＮレンズ１１１０へ伝達する波長分割マルチプレクサプリズム１１０５を通過する。この第２のＧＲＩＮレンズ１１１０は、撮像用光を交互に集束させて、撮像用ビーム１１２５を上方へ誘導する最終プリズム１１１５へ誘導する。プリズム１１０５及び１１１５の角度は、ビームが装置から適当な距離で重なり合うように設定される。

図２２は、本発明の代表的な実施の形態の３ポートカテーテルの側面図及び正面図である。この代表的なカテーテルは、ハウジング１０４０内のＶ字溝１０２０に含まれた３組の集束光学系１０３５に接続された３つのファイバ１００５を有することができる。集束光学系はビームを集束させることができる。マイクロプリズム１０２５は、透明被覆１０００により生じた非点収差を補正する円筒型レンズ１０３０を通してこの光ビームを上方へ再び誘導することができる。バルーン１０１０による軸出し機構を用いて、管腔組織１０１５内に光学系１０３５の心出しを維持してもよい。端面図にはモニタ用ビーム１０５０ｃ、治療用ビーム１０５０ｂおよび撮像前用ビーム１０５０ａが見られる。ハウジング１０４０は、図１３に示されているものなどのマルチチャネル回転カプラによる回転に適応できるものである。

図２３は、撮像用ビームの回転を実現するためにマイクロモータ１２６０を利用する本発明の代表的な実施の形態のカテーテルの側面図である。例えば、このモータ１２６０は透明被覆１２３５に包まれている。モータシャフトの回転は、プリズム１２２０を回転することができる。撮像用光は、ファイバ１２１０を経由して遠端光学系に結合することができる。この遠端光学系では、光は集束光学系１２１５により集束し、反射器１２２５によりプリズム１２２０上へ反射される。プリズム１２２０の回転により撮像用ビームは円周方向に掃引される。モータ電気接続１２０５は、ファイバ１２１０と同じ管腔を通して行なうことができる。治療用光はファイバ１２００上の遠端光学系に結合される。この治療用光は集束光学系１２５０を用いて集光され、プリズム１２４５によって内側被覆１２３５に対して固定回転角度で横方向に誘導される。このようにして、撮像用ビームは固定した治療用スポットの中を通って掃引を行なう。治療用スポットの併進移動は、外側被覆１２４０内で内側被覆１２３５の全体を回転させることにより実行する。この代表的な回転は、図１３に示すカプラなどのマルチチャネル回転カプラを使用して行なうことができる。カテーテルは光コア１２３０の軸出し用のバルーン１２５５を使用できる。

図２４は、低出力波長可変光源６００と、これに続く光出力を増幅する広帯域ブースタ増幅器６０５を用いて波長を変化させることができる、本発明の代表的な実施の形態のレーザ治療用光源のブロック図である。

図２５は、波長並びに偏光が異なる複数のレーザダイオード５００ａ、５００ｂ５００ｃ、５００ｄを組み込んだ代表的な実施の形態のレーザ治療用ビーム源およびその装置を実現するための代表的な手順のブロック図および機能図である。例えば、この光は偏光マルチプレクサ５０５ａ、５０５ｂおよび波長分割マルチプレクサ５１０により単一モードファイバ５１５へ結合できる。必要な場合は、この光をマルチモードファイバ５２０に結合させることができる。高速モードスクランブラ５２５を用いて、マルチモードファイバからの横モードパターン出力を高速でスクランブルすることができる。単一モードファイバへ光を出力するその他の光源用装置にも、光をマルチモードファイバに結合させる同様の設計を用いることができる。

図２６に、本発明の代表的な実施の形態の治療用光源およびその使用法を示す。例えば、複数の波長７０１ａ−ｇを有するレーザダイオードバー７００を使用することができる。各導波路は、レンズ装置７０５、回折格子７１０および部分反射エンドミラー７１５を通して自由空間レーザキャビティーに結合できる。回折格子が波長を分散するため、各導波路で形成されたレーザは異なる波長のレーザ光となる。このため、導波路７０１ａ−ｇのそれぞれへの駆動電流を調節することにより、レーザ出力７２０およびスペクトル形状を調節できる。

図２８に示すように、本発明の更なる代表的実施の形態では、撮像およびモニタリング信号の検出を容易にするために、音響―光周波数シフタを使用して単一ＯＦＤＩシステムを変調することができる。例えば、波長掃引レーザ光源３０００は第１のスプリッタ３０２０により分離され、サンプルアーム経路および参照アーム経路を作る。サンプルアーム経路は第２のスプリッタ３０３０によりさらに分離される。このスプリッタの第１の出力は第１の周波数シフタ３０６１へ導かれ、第２の出力は第２の周波数シフタ３０６０へ導かれる。各周波数シフタは別々の周波数で駆動できる。第１の周波数シフタ３０６１からの光は、光サーキュレータ３０７１を通して、図１３に示すような３ファイバ回転カプラ３１１０の撮像ファイバ３０７２に結合できる。第２の周波数シフタ３０６０からの光は、サーキュレータ３０７０を通して、同じ回転カプラのモニタリングファイバ３０７３に結合してもよい。

独立した治療用レーザ３０１０を第３の治療用ファイバに結合できる。撮像ファイバ３０７２およびモニタリングファイバ３０７３に戻ってきた光は、光混合部３０８０で再結合し、次いで第２の混合部３０９０でレファレンスアーム光と混合し、その出力は一連の検出器３１００に導かれる。周波数シフタにより、撮像用光に起因する干渉信号およびモニタリング光に起因する干渉信号は異なるキャリア周波数でエンコードされ、また従来の周波数領域技術により分離できる。

図２９Ａは、サンプルの少なくとも一部分に関する情報を取得する、本発明の代表的な実施の形態の方法のフロー図である。例えば、ステップ３１００において、サンプルの一部に温度変化が生じる。ステップ３１１０において、少なくとも一つの第１の電磁放射をサンプルの一部の近傍あるいは内部の部位に送出する。ステップ３１２０において、その部位の変形を複数の深度における（ｉ）その部位から齎される少なくとも一つの第２の電磁放射の位相、および／または（ｉｉ）位相の変化レートおよび／または第２の電磁放射の振幅の関数として特定できる。

図２９Ｂは、サンプル中の温度分布を制御する本発明の他の代表的実施の形態の方法のフロー図である。例えば、ステップ３１３０において、特定波長の電磁放射をサンプルの部位に照射することができる。温度分布は、ステップ３１４０でその部位に電磁放射を照射する際にその特定波長を変更することにより制御できる。

図２９Ｃは、生体構造の少なくとも一部分にレーザ照射を行なうための本発明のさらに別の代表的な実施の形態の方法のフロー図である。例えば、ステップ３１５０ではレーザ放射ビームを当該部分に照射することができる。ここで、ビームの断面積は最大でもこの少なくとも一つの部分の全面積の略１０分の１である。ステップ３１６０において、このビームを、（Ｉ）所定のパターンに基づく、（ＩＩ）レーザ放射の波長を変調しながら、および／または（ＩＩＩ）レーザ放射の照射深度をモニタしながら、その部位に照射することができる。
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３９． Ｊｅｒａｔｈ ＭＲ， Ｇａｒｄｎｅｒ ＣＭ， Ｒｙｌａｎｄｅｒ ＨＧ， ３ｒｄ ａｎｄ Ｗｅｌｃｈ ＡＪ．、Ｄｙｎａｍｉｃ ｏｐｔｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｃｈａｎｇｅｓ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ ｆｅｅｄｂａｃｋ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｐｈｏｔｏｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ（動力学的光学特性の変化：光凝固の反射率フィードバック制御に対する影響）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｂ − Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９２；１６： １１３−１２６．
４０． Ｄｅｃｋｅｌｂａｕｍ ＬＩ．、Ｃｏｒｏｎａｒｙ ｌａｓｅｒ ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ（冠状動脈レーザ造影法）、Ｌａｓｅｒｓ ｉｎ Ｓｕｒｇｅｒｙ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９４；１４： １０１−１１０．
４１． Ｋｉｍ ＢＭ， Ｆｅｉｔ ＭＤ， Ｒｕｂｅｎｃｈｉｋ ＡＭ， Ｍａｍｍｉｎｉ ＢＭ ａｎｄ Ｄａ Ｓｉｌｖａ ＬＢ．、Ｏｐｔｉｃａｌ ｆｅｅｄｂａｃｋ ｓｉｇｎａｌ ｆｏｒ ｕｌｔｒａ ｓｈｏｒｔ ｌａｓｅｒ ｐｕｌｓｅ ａｂｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ（組織の超短レーザパルスアブレーションに対する光フィードバック信号）、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９８；１２７−１２９：８５７−８６２．
４２． Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｒ， Ｈａｎｓｅｎ Ｃ， Ｍｏｈｒｅｎｓｔｅｃｈｅｒ Ｄ， Ｓｃｈｅｕ Ｍ ａｎｄ Ｂｉｒｎｇｒｕｂｅｒ Ｒ．、Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃａｖｉｔａｔｉｏｎ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｄｕｒｉｎｇ ｐｕｌｓｅｄ ｌａｓｅｒ ｔｉｓｓｕｅ ａｂｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｏｐｔｉｃａｌ ｏｎ−ｌｉｎｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（光オンラインモニタリングによるパルス化レーザ組織アブレーション時間におけるキャビテーション力学の分析）、Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｑｕａｎｔｕｍ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ， ＩＥＥＥ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ １９９６；２：８２６．
４３． Ｗｈｅｌａｎ ＷＭ， Ｄａｖｉｄｓｏｎ ＳＲＨ， Ｃｈｉｎ ＬＣＬ ａｎｄ Ｖｉｔｋｉｎ ＩＡ．、Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｆｏｒ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｌａｓｅｒ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｂａｓｅｄ ｏｎ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｏｐｔｏｔｈｅｒｍａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｈｅａｔｅｄ Ｔｉｓｓｕｅｓ（加熱組織の光熱特性変化に基づいたレーザ熱治療法のモニタリングのための新方策）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅｒｍｏｐｈｙｓｉｃｓ ２００５；２６：２３３−２４１．
４４． Ｂｏｐｐａｒｔ ＳＡ， Ｈｅｒｒｍａｎｎ Ｊ， Ｐｉｔｒｉｓ Ｃ， Ｓｔａｍｐｅｒ ＤＬ， Ｂｒｅｚｉｎｓｋｉ ＭＥ ａｎｄ Ｆｕｊｉｍｏｔｏ ＪＧ．、Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ−ｇｕｉｄｅｄ ｌａｓｅｒ ａｂｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｔｉｓｓｕｅ（高分解能光コヒーレンストモグラフィーによる誘導を用いた手術組織のレーザアブレーション術）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９９；８２：２７５−２８４．
４５． Ｔｈｏｍｓｅｎ ＳＬ， Ｊａｃｑｕｅｓ ＳＬ ａｎｄ Ｆｌｏｃｋ ＳＴ．、Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ ｍａｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｏｐｔｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｃｈａｎｇｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅｒｍａｌ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ（心筋の熱凝固期間における巨視光学特性の変化の微視要因）、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ＳＰＩＥ １９９０；１２０２：２−１ １ ．
４６． Ｍａｉｔｌａｎｄ ＤＪ ａｎｄ Ｗａｌｓｈ ＪＴ， Ｊｒ、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ｌｉｎｅａｒ ｂｉｒｅｆｒｉｎｇｅｎｃｅ ｄｕｒｉｎｇ ｈｅａｔｉｎｇ ｏｆ ｎａｔｉｖｅ ｃｏｌｌａｇｅｎ（天然コラーゲンの加熱期間における線形複屈折の定量測定法）、Ｌａｓｅｒｓ Ｓｕｒｇ Ｍｅｄ １９９７；２０：３１０−３１８．
４７． Ｋｉｍｅｌ Ｓ， Ｓｖａａｓａｎｄ ＬＯ， Ｈａｍｍｅｒ−Ｗｉｌｓｏｎ Ｍ， Ｓｃｈｅｌｌ ＭＪ， Ｍｉｌｎｅｒ ＴＥ， Ｎｅｌｓｏｎ ＪＳ ａｎｄ Ｂｅｒｎｓ ＭＷ．、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｌａｓｅｒ ｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍｏｌｙｓｉｓ（血管のレーザ光熱分解に対する微分応答）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ 皮膚科学 １９９４；１０３：６９３−７００．
４８． Ｋｈａｎ ＭＨ， Ｓｉｎｋ ＲＫ， Ｍａｎｓｔｅｉｎ Ｄ， Ｅｉｍｅｒｌ Ｄ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＲＲ．、Ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌｌｙ ｆｏｃｕｓｅｄ ｉｎｆｒａｒｅｄ ｌａｓｅｒ ｐｕｌｓｅｓ： Ｔｈｅｒｍａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｔ ｄｅｆｉｎｅｄ ｔｉｓｓｕｅ ｄｅｐｔｈｓ（皮膚内集束赤外レーザ：規定の組織深度における熱効果）、Ｌａｓｅｒｓ ｉｎ Ｓｕｒｇｅｒｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００５；３６：２７０−２８０．
４９． Ｎｅｕｍａｎｎ ＲＡ， Ｋｎｏｂｌｅｒ ＲＭ， Ｐｉｅｃｚｋｏｗｓｋｉ Ｆ ａｎｄ Ｇｅｂｈａｒｔ Ｗ．、Ｅｎｚｙｍｅ ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ａｆｔｅｒ ａｒｇｏｎ ｌａｓｅｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｋｉｎ（皮膚のアルゴンレーザ誘発凝固壊死後の細胞生存率の酵素を用いた組織化学的分析法）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、１９９１；２５：９９１−９９８．
５０． Ｎａｄｋａｒｎｉ Ｓ， ＨｅＩｇ Ｔ， Ｂｏｕｍａ ＢＥ， Ｃｈａｎ ＲＣ， Ｍｉｎｓｋｙ ＭＳ， Ｃｈａｕ ＡＨ， Ｍｏｔｚ Ｊ， Ｈｏｕｓｅｒ ＳＬ ａｎｄ Ｔｅａｒｎｅｙ ＧＪ．、Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｐｌａｑｕｅｓ ｂｙ ｌａｓｅｒ ｓｐｅｃｋｌｅ ａｎａｌｙｓｉｓ（レーザスペックル分析による動脈硬化性プラークの特性解析法）、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００５； １１２：８８５−８９２．
５１． Ｚｉｍｎｙａｋｏｖ ＤＡ， Ａｇａｆｏｎｏｖ ＤＮ， Ｓｖｉｒｉｄｏｖ ＡＰ， Ｏｍｅｌ’ｃｈｅｎｋｏ ＡＩ， Ｋｕｚｎｅｔｓｏｖａ ＬＶ ａｎｄ Ｂａｇｒａｔａｓｈｖｉｌｉ ＶＮ．、Ｓｐｅｃｋｌｅ−ｃｏｎｔｒａｓｔ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ｔｉｓｓｕｅ ｔｈｅｒｍａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ（組織の熱変化のスペックルコントラストモニタリング）、Ａｐｐｌ Ｏｐｔ ２００２；４１ ：５９８９−５９９６．
５２． Ｐｉｅｒｃｅ ＭＣ， Ｓｈｅｒｉｄａｎ ＲＬ， Ｐａｒｋ ＢＨ， Ｃｅｎｓｅ Ｂ ａｎｄ ｄｅ Ｂｏｅｒ ＪＦ．、Ｃｏｌｌａｇｅｎ ｄｅｎａｔｕｒａｔｉｏｎ ｃａｎ ｂｅ ｑｕａｎｔｉｆｉｅｄ ｉｎ ｂｕｒｎｅｄ ｈｕｍａｎ ｓｋｉｎ ｕｓｉｎｇ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（熱傷ヒト皮膚のコラーゲンの変性は偏光検出光コヒーレンストモグラフィーを用いて定量化できる）、Ｂｕｒｎｓ ２００４；３０：５１１−５１７．
５３． ｄｅ Ｂｏｅｒ ＪＦ， Ｍｉｌｎｅｒ ＴＥ， ｖａｎ Ｇｅｍｅｒｔ ＭＪＣ ａｎｄ Ｎｅｌｓｏｎ ＪＳ．、Ｔｗｏ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｂｉｒｅｆｒｉｎｇｅｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｉｓｓｕｅ ｕｓｉｎｇ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（偏光検出光コヒーレンストモグラフィーを用いた生体組織の２次元複屈折撮像法）、Ｏｐｔｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９７；２２：９３４−９３６．
５４． Ｍｏｒｅｌｌｉ ＪＧ， Ｔａｎ ＯＴ， Ｇａｒｄｅｎ Ｊ， Ｍａｒｇｏｌｉｓ Ｒ， Ｓｅｋｉ Ｙ， Ｂｏｌｌ Ｊ， Ｃａｒｎｅｙ ＪＭ， Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＲＲ， Ｆｕｒｕｍｏｔｏ Ｈ ａｎｄ Ｐａｒｒｉｓｈ ＪＡ．、Ｔｕｎａｂｌｅ ｄｙｅ ｌａｓｅｒ （５７７ ｎｍ） ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｒｔ ｗｉｎｅ ｓｔａｉｎｓ（ポートワイン母斑の共振色素レーザ（５７７ｎｍ）を用いた治療術）、Ｌａｓｅｒｓ Ｓｕｒｇ Ｍｅｄ １９８６；６：９４−９９．
５５． Ｃｈｅｎ ＺＰ， Ｍｉｌｎｅｒ ＴＥ， Ｄａｖｅ Ｄ ａｎｄ Ｎｅｌｓｏｎ ＪＳ．、Ｏｐｔｉｃａｌ Ｄｏｐｐｌｅｒ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｃ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｆｌｕｉｄ ｆｌｏｗ ｖｅｌｏｃｉｔｙ ｉｎ ｈｉｇｈｌｙ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｍｅｄｉａ（強散乱媒体中の流体流速の光ドップラートモグラフィーによる撮像法）、Ｏｐｔｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９７；２２：６４−６６．
５６． Ｉｚａｔｔ ＪＡ， Ｋｕｌｋａｒｎｉ ＭＤ， Ｙａｚｄａｎｆａｒ Ｓ， Ｂａｒｔｏｎ ＪＫ ａｎｄ Ｗｅｌｃｈ ＡＪ．、Ｉｎ ｖｉｖｏ ｂｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｌｏｒ Ｄｏｐｐｌｅｒ ｆｌｏｗ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｐｉｃｏｌｉｔｅｒ ｂｌｏｏｄ ｖｏｌｕｍｅｓ ｕｓｉｎｇ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（光コヒーレンストモグラフィーを用いたピコリッター血液量の生体内二方向カラードップラーフロー撮像法）、Ｏｐｔｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９７；２２：１４３９．
５７． Ｂａｒｔｏｎ ＪＫ， Ｗｅｌｃｈ ＡＪ ａｎｄ Ｉｚａｔｔ ＪＡ．、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ ｐｕｌｓｅｄ ｄｙｅ ｌａｓｅｒ−ｂｌｏｏｄ ｖｅｓｓｅｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｏｌｏｒ Ｄｏｐｐｌｅｒ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（カラードップラー光コヒーレンストモグラフィーを用いたパルス色素レーザ−血管相互作用の研究）、Ｏｐｔｉｃｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ １９９８；３：２５１−２５６．
５８． Ｆｒｅｎｃｈ ＰＭＷ， Ｒｉｚｖｉ ＮＨ， Ｔａｙｌｏｒ ＪＲ ａｎｄ Ｓｈｅｓｔａｋｏｖ ＡＶ．、Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ−ｗａｖｅ ｍｏｄｅ− ｌｏｃｋｅｄ Ｃｒ４＋：ＹＡＧ ｌａｓｅｒ（連続波、モード同期Ｃｒ４＋：ＹＡＧレーザ）、Ｏｐｔｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９３；１８：３９−４１．
５９． Ｓｅｎｎａｒｏｇｌｕ Ａ， Ｐｏｌｌｏｃｋ ＣＲ ａｎｄ Ｎａｔｈｅｌ Ｈ．、Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ−ｗａｖｅ ｃｈｒｏｍｉｕｍ− ｄｏｐｅｄ ＹＡＧ ｌａｓｅｒ（高効率連続波、クロムドープＹＡＧレーザ）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ Ｂ １９９５；１２：９３０−９３７．
６０． Ｂｏｕｍａ Ｂ， Ｇｏｕｖｅｉａ−Ｎｅｔｏ Ａ， Ｉｚａｔｔ ＪＡ， Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｊ， Ｓｉｅｒｒａ Ｒ， Ｋｅｌｌｅｒ Ｕ ａｎｄ Ｆｕｊｉｍｏｔｏ ＪＧ．、Ｈｙｂｒｉｄ ｍｏｄｅ ｌｏｃｋｉｎｇ ｏｆ ａ ｆｌａｓｈ−ｌａｍｐ−ｐｕｍｐｅｄ Ｔｉ：Ａ１２Ｏ３ ｌａｓｅｒ（フラッシュランプポンプ型Ｔｉ：Ａ１２Ｏ３レーザのハイブリッドモード同期法）、Ｏｐｔｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９４；１９： １８５８−１８６０．
６１． Ｂｏｕｍａ Ｂ， Ｔｅａｒｎｅｙ ＧＪ， Ｂｏｐｐａｒｔ ＳＡ， Ｈｅｅ ＭＲ， Ｂｒｅｚｉｎｓｋｉ ＭＥ ａｎｄ Ｆｕｊｉｍｏｔｏ ＪＧ．、Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｃ ｉｍａｇｉｎｇ ｕｓｉｎｇ ａ ｍｏｄｅ−ｌｏｃｋｅｄ Ｔｉ：Ａ１２Ｏ３ ｌａｓｅｒ ｓｏｕｒｃｅ（モード同期Ｔｉ：Ａ１２Ｏ３光源を用いた高分解能光コヒーレンストモグラフィー撮像法）、Ｏｐｔｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９５；２０： １４８６−１４８８．
６２． Ｂｏｕｍａ ＢＥ ａｎｄ Ｆｕｊｉｍｏｔｏ ＪＧ．、Ｃｏｍｐａｃｔ Ｋｅｒｒ−ｌｅｎｓ ｍｏｄｅ−ｌｏｃｋｅｄ ｒｅｓｏｎａｔｏｒｓ（小型カーレンズモード同期共振器）、Ｏｐｔｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ、 １９９６；２１ ： １３４−１３６．
６３． Ｂｏｕｍａ ＢＥ， Ｎｅｌｓｏｎ ＬＥ， Ｔｅａｒｎｅｙ ＧＪ， Ｊｏｎｅｓ ＤＪ， Ｂｒｅｚｉｎｓｋｉ ＭＥ ａｎｄ Ｆｕｊｉｍｏｔｏ ＪＧ．、Ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｃ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｉｓｓｕｅ ａｔ １．５５ μｍ ａｎｄ １．８１ μｍ ｕｓｉｎｇ Ｅｒ ａｎｄ Ｔｍ−ｄｏｐｅｄ ｆｉｂｅｒ ｓｏｕｒｃｅｓ（Ｅｒ及びＴｍドープファイバ光源を用いたヒト組織の１．５５μｍおよび１．８１μｍにおける光コヒーレンストモグラフィー撮像法）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｏｐｔｉｃｓ １９９８；３：７６−７９．
６４． Ｂｏｕｍａ ＢＥ， Ｒａｍａｓｗａｍｙ−Ｐａｙｅ Ｍ ａｎｄ Ｆｕｊｉｍｏｔｏ ＪＧ．、Ｃｏｍｐａｃｔ ｒｅｓｏｎａｔｏｒ ｄｅｓｉｇｎｓ ｆｏｒ ｍｏｄｅ−ｌｏｃｋｅｄ ｓｏｌｉｄ−ｓｔａｔｅ ｌａｓｅｒｓ（モード同期固体レーザのための小型共振器の設計）、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ Ｂ （Ｌａｓｅｒｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃｓ）１９９７；６５：２１３−２２０．
６５． Ｂｏｕｍａ ＢＥ， Ｔｅａｒｎｅｙ ＧＪ， Ｂｉｌｉｎｓｋｙ ＩＰ， Ｇｏｌｕｂｏｖｉｃ Ｂ ａｎｄ Ｆｕｊｉｍｏｔｏ ＪＧ．、Ｓｅｌｆ−ｐｈａｓｅ− ｍｏｄｕｌａｔｅｄ Ｋｅｒｒ−ｌｅｎｓ ｍｏｄｅ−ｌｏｃｋｅｄ Ｃπ ｆｏｒｓｔｅｒｉｔｅ ｌａｓｅｒ ｓｏｕｒｃｅ ｆｏｒ ｏｐｔｉｃａｌ ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（自己位相変調カーレンズ、モード同期型Ｃπフォルステライトレーザ光源）、Ｏｐｔｉｃｓ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９６；２１ ：１８３９−１８４１．

前述の説明は単に本発明の原理を例示したに過ぎない。本明細書の説明を考慮して、記載された実施の形態に種々の変更や改変を加えることは、当業者にとって明白である。
実際に、本発明の代表的な実施の形態による装置、システム、および方法は、どのようなＯＣＴシステム、ＯＦＤＩシステム、スペクトル領域ＯＣＴ（ＳＤ−ＯＣＴ）システム、または他の画像化システム、例えば、２００４年９月８日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２９１４８号、２００５年１１月２日出願の米国特許出願第１１／２６６，７７９号、および２００４年７月９日出願の米国特許出願第１０／５０１，２７６号に記載されているものに対しても使用および／または実施可能であり、これらの開示の全てを本明細書の一部として援用する。従って、当業者にとっては、本明細書に明確に提示又は説明されていなくとも、本発明の原理を具現化する数多くのシステム、装置、及び方法に工夫を凝らすことが可能であり、これは本発明の趣旨と範囲内に含まれることが理解されるであろう。さらに、上述の明細書に前記の先行技術の知識が明示的に援用されていない範囲においても、その全体を明示的に本明細書に援用する。本明細書で引用した上述の全ての文献は、その全体を本明細書の一部として援用する。

図１Ａは、本発明の代表的な実施の形態のＯＦＤＩバルーンカテーテルの概略図である。 図１Ｂは、図１Ａに示したＯＦＤＩバルーンカテーテルの写真である。 図２Ａは、本発明の代表的な実施の形態のＯＦＤＩバルーンカテーテルを用いて得られた、豚の食道の代表的な斜視画像である。図２Ｂは、図２Ａに示した豚の食道の代表的な上面画像である。図２Ｃは、図２Ａに示した豚の食道の代表的な側面画像である。 図３は、本発明の代表的な実施の形態のＢＥ技術を用いて被験者から取得した代表的なＯＦＤＩ画像である。 図４は、本発明の代表胃的な実施の形態の、組織を治療及びモニタリングする代表的な装置及びその使用法の概略図である。 図５は、図４に示した代表的な装置を使用して得られた、複数の代表的なＭ−モードＯＦＤＩ位相画像と対応する組織像のセットである。 図６Ａから図６Ｄは、本発明の代表的な実施の形態の、併進するサンプルについて得られたＯＦＤＩデータに関連する代表的な画像である。 図７Ａは、本発明の代表的な実施の形態を用いて得られた、代表的なレーザ治療前のＯＦＤＩ画像である。図７Ｂは、本発明の代表的な実施の形態を用いて得られた、代表的なレーザ治療前の複屈折画像である。図７Ｃは、本発明の代表的な実施の形態を用いて得られた、代表的なレーザ治療後のＯＦＤＩ画像である。図７Ｄは、本発明の代表的な実施の形態を用いて得られた、代表的なレーザ治療後の複屈折画像である。 図８は、本発明の代表的な実施の形態を用いて得ることができる、豚の食道の生体から得た総合的なデータセットから抽出した代表的な血管マップの画像である。 本発明の代表的な実施の形態を用いて得た、代表的な豚の食道の生体ドップラー血流画像である。 本発明の代表的な実施の形態を用いて得た、水の吸収係数と対応する貫通深度を波長の関数としたグラフである。 本発明の他の代表的な実施の形態の２ビームカテーテルプローブの概略図である。 本発明のさらに他の代表的な実施の形態の３ビームカテーテルプローブの略側面図及び正面図である。 本発明の代表的な実施の形態の時計バネマルチチャネル光学回転ジャンクションの斜視図である。 本発明の代表的な実施の形態を用いて得たユーザにフィードバックを行うことができる画像の概念レンダリングである。 本発明のさらなる代表的な実施の形態の、光学スイッチを統合したＯＦＤＩシステムのサンプルアームのブロック図である。 本発明のさらなる代表的な実施の形態の、光学スプリッタを統合したＯＦＤＩシステムのサンプルアームのブロック図である。 本発明のさらなる代表的な実施の形態の、単一波長分割マルチプレクサを統合したＯＦＤＩシステムのサンプルアームのブロック図である。 本発明のさらなる代表的な実施の形態の、クラッディングモードカプラおよびデュアルクラッドファイバを統合したＯＦＤＩシステムのサンプルアームのブロック図である。 本発明の代表的な実施の形態の、３ポート回転カプラおよびカテーテルのブロック図である。 本発明の他の代表的な実施の形態の、治療用光を続けてデマルチプレクスして、撮像光をスプリットすることができる、単一ファイバ回転カプラのブロック図である。 本発明の代表的な実施の形態の、２ビームインラインカテーテルプローブの概略及び使用図である。 本発明の代表的な実施の形態の、３ビームカテーテルプローブとバルーンカテーテルの正面図及び側面図である。 本発明の代表的な実施の形態の、低速回転可能な治療用ビームと高速走査撮像用ビームを生成可能なマイクロモータをベースとした構成部の側面図である。 本発明の代表的な実施の形態の、広帯域ブースタ増幅器が続く低出力波長可変光源を統合した治療用光源のブロック図である。 本発明の他の代表的な実施の形態の、波長及び偏光の異なる複数のレーザダイオード（ＬＤ）を統合した治療用光源のブロック図である。 本の代表的な実施の形態の、レーザダイオードバーを統合した波長可変治療用光源とこれによって生成したものを示す図である。 ＯＦＤＩビームを組織の表面にわたって繰り返し走査することができる検流計式スキャナを含む他の代表的な実施の形態のシステムとその使用法を示す側面図である。 音響光周波数シフタによる撮像信号とモニタリング信号を検出するために使用可能な本発明のさらなる代表的な実施の形態のＯＦＤＩシステムの概略図である。 本発明の代表的な実施の形態のサンプルの少なくとも一部分に関する情報を取得する方法のフロー図である。 本発明の他の代表的な実施の形態のサンプルの温度分布を制御する方法のフロー図である。 本発明のさらに他の代表的な実施の形態の生物構造の少なくとも一部分にレーザ放射を照射する方法のフロー図である。

Claims (10)

1. 構造体の一部分に、治療用光である、レーザ光を照射するシステムであって、
   前記一部分に照射される前記レーザ光のビームの断面積が、最大で、照射される前記一部分の全面積の略１０分の１である、前記レーザ光のビームを準備するように構成された第１の構成部と、
   時間とともに変化する波長を有し、前記構造体の表面にもたらされる、モニタリング用の光である、サンプリングビームで、前記構造体の表面を横断する方向に走査することによって、（ｉ）前記レーザ光の波長を調節しながら、又は、（ｉｉ）前記レーザ光の照射深度の深度プロファイル若しくは深度分布をモニタしながら、前記レーザ光のビームを前記一部分に照射するように構成された第２の構成部と、を含むシステム。
2. 前記レーザ光は前記構造体の前記一部分に特定の波長で送出され、さらに、
   前記レーザ光のビームを前記一部分に照射するときに、前記レーザ光の前記特定の波長を変更することによって、前記構造体の温度分布を制御するように構成された第３の構成部を含む、請求項１記載のシステム。
3. さらに、
   前記サンプリングビームを前記一部分に照射する前に、前記構造体の前記一部分の近傍又は内部にある前記構造体の部位に、前記レーザ光の照射によって温度変化を引き起こすように構成された第４の構成部と、
   複数の深度における前記部位の変化を、前記部位からもたらされた、（ｉ）前記サンプリングビームの位相、又は（ｉｉ）前記サンプリングビームの前記位相若しくは振幅の少なくとも一つの変化のレート、の関数として定義するように構成された第５の構成部と、を含む、請求項１記載のシステム。
4. 前記レーザ光の走査速度又は出力の少なくとも一つを調節しながら、前記レーザ光のビームを前記一部分に照射する、請求項１記載のシステム。
5. 前記レーザ光のビームは、前記レーザ光の出力の少なくとも５０％を含む、第１の断面幅を有し、
   前記レーザ光のビームを生物構造体の一部分内の所定の経路に沿って前記生物構造体に照射する時、前記所定の経路を含む、第２の幅を有する前記生物構造体の第２の領域に照射される前記レーザ光のエネルギーの量は、略一定であり、
   前記第１の断面幅と前記第２の幅は、略同一であり、前記レーザ光のビームの並進方向に対して横断して（ｔｒａｎｓｖｅｒｓｅ）測定する、請求項１記載のシステム。
6. 前記レーザ光のビームは、前記レーザ光の走査方向に対して略平行な方向の前記レーザ光の出力の積分（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）が、略一定であるような形状を有する、請求項１記載のシステム。
7. さらに、少なくとも一つの非円形の開口を用いて前記レーザ光のビームを成形するように構成された第６の構成部を含む、請求項１記載のシステム。
8. さらに、前記レーザ光のビームの形状を非円形に修正するように構成された第７の構成部を含む、請求項１記載のシステム。
9. 前記所定の経路は、（ｉ）略螺旋形、（ｉｉ）略円形、又は（ｉｉｉ）略平行線の１の群、の少なくとも一つである、請求項５記載のシステム。
10. 前記構造体は、管状の形状を有する、請求項１記載のシステム。
    

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