CN101404950B - 用于利用保形激光治疗过程来监视和获得样本的至少一个部分的信息并且向样本的至少一个部分提供电磁辐射的方法和系统 - Google Patents

Abstract

在本发明的一个示例实施例中，可以提供一种用于获得与样本的至少一个部分相关联的信息的方法和系统。例如，可以在样本的至少一个部分中引起温度变化。至少一个第一电磁辐射可以被转发到在样本的至少一个部分附近或者在样本的至少一个部分中的切片。可以根据(i)从切片提供的至少一个第二电磁辐射的相位和/或(ii)第二电磁辐射的相位和/或幅度的变化率，在多个深度识别切片的变形。在本发明的另一示例实施例中，可以提供一种用于控制样本中的温度分布的方法和系统。例如，可以以特定波长向样本中的切片提供电磁辐射。当向切片提供电磁辐射时，可以通过改变电磁辐射的特定波长来控制温度分布。

Description

用于利用保形激光治疗过程来监视和获得样本的至少一个部分的信息并且向样本的至少一个部分提供电磁辐射的方法和系统

相关申请的交叉引用

本申请基于2006年2月1日提交的序列号为60/764,622的美国专利申请和2006年6月1日提交的序列号为60/810,445的美国专利申请，并且要求这些美国专利申请的优先权，这些美国专利申请的全部内容通过引用结合于此。。

关于联邦赞助研究的声明

本发明是按照美国军方合作协议部门(DAMD)授予的第17-02-2-0006号合同，在美国政府支持下完成的。因此，美国政府享有本发明的某些权利。

技术领域

本发明涉及用于利用保形激光治疗过程来监视样本的至少一个部分、向样本的至少一个部分提供电磁辐射并且获得与样本的至少一个特征相关联的信息的系统和方法。

背景技术

将激光用于烧蚀或者热破坏患病组织是已知的，并且主要由于可能实现附带损伤最少的精确局部效果，因此有时是优选的。然而在实践中，激光治疗在诸如处理早期上皮癌及其前驱(precursor)等的特定临床应用中的使用并不那么理想。用于这些应用的激光治疗的问题之一在于无法准确地控制和引导处理深度，从而由于不完整治疗或者与过度侵入性的处理有关的并发症而造成疾病复发。

上皮癌：诊断和处理

普遍寻求用于在早期识别和处理癌的方法和技术，以便提供显著减少 与转移有关的发病率和死亡率的可能。由于上皮癌和前驱病变常常是病灶性的并且可能在大视场(wide field)上不均匀地分布，因此灵敏的诊断要求极高。应当在包括可能多于十亿个细胞的视场中以单细胞级别的尺寸标度进行诊断。

上皮癌也对治疗提出了挑战。由于它们是表皮的，所以常常可以通过使用微创导管或者内窥镜来接近上皮病变。然而治疗挑战在于全面地杀死、切除或者烧蚀整个病变而不损伤下伏的或者邻近的组织。这之所以特别具有挑战性是因为疾病的深度以及甚至正常上皮层的厚度可能变化很大。此外，上皮组织顺应性强而治疗仪器可造成明显压缩。因此，被设计成对组织作用至固定深度的治疗有造成复发的处理不足或者可导致严重并发症的过度处理的风险。

巴雷特食管

如在下文标识的出版物1中所述，巴雷特食管(BE)的重要性主要基于这一疾病的流行、其发生率的迅速增长以及对于患有重度异常增生和腺癌的患者的悲观预后。当前普遍意见(如在下文标识的出版物2和3中所述)认为在受控方式下的BE全面破坏以及抗反流处理造成鳞状再生，并且认为持续的反流控制阻止了BE的复发。挑战在于实现病理黏膜的全面去除，同时保持食管壁的下伏组织。不完全的处理可造成掩盖下伏病理的磷状过度生长。过度侵入性的治疗可造成食管壁的狭窄或者穿孔。下文提供与BE的筛查和治疗有关的信息。

筛查

已经对用于BE管理过程中的食管筛查的多种方式进行了考察。Brush细胞学(如在下文标识的出版物4和5中所述)以及诸如17p(p53)基因的缺失和/或变异等的生物标志的使用可以独立于内窥镜检查而被使用，但是不能提供疾病的空间映射。高放大率视频内窥镜检查(如在下文标识的出版物8中所述)、荧光光谱学(如在下文标识的出版物9中所述)以及光散射光谱学(如在下文标识的出版物10中所述)每个都给出了对点诊断的保证，但是提供关于表面微观结构的不充分信息并且对于大视场筛查而言尚未得到验证。高分辨率内窥镜超声波和色素内窥镜检查(如分别在下文标识的出版物11和12中所述)均可以应用于大视场，但是受困于低灵敏度和特异性。

已经开发了光学相干断层扫描(OCT)系统、方法和技术(如在下 文标识的出版物13和14中所述)。如在2004年9月8日提交的国际专利申请PCT/US2004/029148、2004年7月9日提交的第10/501,276号美国专利申请以及在下文标识的出版物15-17中所述，已经为特殊肠化生(specialized intestinal metaplasia)、异常增生和腺癌而开发了特定的准确的OCT诊断准则。例如，如在下文标识的出版物18-20中所述，OCT技术已经有所发展，这表明在波长域(与时域相对而言)中采集OCT信号可以提供多个数量级的成像速度改善，同时维持优良的图像质量。如在2005年11月2日提交的第11/266,779号美国专利申请和下文标识的出版物21中所述，已经开发了一种这样的示例性第二代成像技术，例如光频域成像(OFDI)。利用OFDI方法、技术和系统，可以通过在调谐源波长的同时检测在组织样本与参考之间的光谱分解干扰，在组织中进行高分辨率测距(例如参见下文标识的出版物22)。如在下文标识的出版物23中所提供的，目前OFDI方法、技术和系统能够以约每秒4千万次的速率来捕获(例如10μm)3个体素，并且成像速度有可能在不远的将来超过两倍。此外如在下文标识的出版物24中所提供的，对相位灵敏的OFDI方法、技术和系统已经用于成像流。

可控治疗

已经针对SIM处理(有无异常增生)而评估了特定的腔内方式，包括光力学治疗(PDT)(如在下文标识的参考文献25中提供的)、激光(532nm和1064nm)(如在下文标识的参考文献26中提供的)、多极电凝结(如在下文标识的参考文献27中提供的)、氩等离子体凝结(如在下文标识的参考文献28中提供的)、内窥镜检查黏膜切除(如在下文标识的参考文献29中提供的)、射频烧蚀(如在下文标识的参考文献30中提供的)以及使用液氮的低温烧蚀(如在下文标识的参考文献31中提供的)。虽然这些技术中的每种都表现得很成功，但是大多数研究描述了可能潜在地造成持久SIM或者过分深入烧蚀的非均匀治疗，这造成了狭窄或者穿孔。在对超过100位患者的研究中，PDT就单个处理而言可能造成30％的狭窄率，而就多个处理而言可能造成50％的狭窄率(如在下文标识的参考文献32中提供的)。失败的示例性原因尚不完全清楚，但是可能起作用的肇因包括这些手持、手动瞄准设备中许多设备的与操作者有关的性质、需要处理的大表面面积以及对于由医师确定的用于处理的视觉处理端点的固有偏好(如在下文标识的参考文献3和30中提供的)。此外，黏膜层的厚度可能在患者自身内和在患者之间存在高可变性，并且已经直接观察到食管软组织的明显压缩。然而现有治疗方式没有考虑层厚度的可变性或者食管壁的可压缩性。

因而需要克服这里在上文中描述的不足。

发明内容

为了解决和/或克服上述问题和/或不足以及其它不足，可以提供用于利用保形激光治疗过程来监视样本的至少一个部分、向样本的至少一个部分提供电磁辐射并且获得与样本的至少一个特征相关联的信息的方法和系统的示例实施例。

可以使用本发明的示例实施例来解决这样的不足。在本发明的一个示例实施例中，可以提供一种用于获得与样本的至少一个部分相关联的信息的方法和系统。例如，可以在样本的所述部分中引起温度变化。可以将至少一个第一电磁辐射转发到在样本的所述部分附近或者在样本的所述部分中的切片(section)。可以根据(i)从切片提供的至少一个第二电磁辐射的相位和/或(ii)第二电磁辐射的相位和/或幅度的变化率而在多个深度识别切片的变形。

可生成与第二电磁辐射相关联的干涉测量信号，并且利用该干涉测量信号来确定第二电磁辐射的相位。可以根据第二电磁辐射的波长来测量干涉测量信号。第一电磁辐射可以具有随时间而变化的波长。可以利用激光装置来引起温度变化。可以根据与变形相关联的信息，限定样本的至少一个改变部分与样本的未改变部分之间的边界。样本可以是生物结构，而改变部分可以是变性的、被损伤的和/或被破坏的。此外，可以生成与第二电磁辐射相关联的干涉测量信号，并且可以利用干涉测量信号来确定第二电磁辐射的幅度。可以根据第二电磁辐射的波长来测量干涉测量信号。

在本发明的另一示例实施例中，可以提供一种用于控制样本中温度分布的方法和系统。例如，可以在特定波长向样本中的切片提供电磁辐射。当向切片提供电磁辐射时，可以通过改变电磁辐射的特定波长来控制温度分布。

具体而言，特定波长的改变可以改变样本的至少一个部分中的损伤分布。还可以通过改变电磁辐射的功率来控制温度分布。可以将特定波长改变成在近似(i)约1.35μm至1.5μm和/或(ii)约1.7μm至2.2μm的范围中。温度分布可以基本上归因于水对电磁辐射的吸收。铥激光放大装置和/或铒激光放大装置可以提供电磁辐射。特定波长的改变速率可以大 于约每秒10nm。可以用非随机方式来改变特定波长。

当结合所附权利要求来阅读对本发明实施例的以下具体描述时，本发明的这些和其它目的、特征及优点将变得清楚。

附图说明

本发明的更多目的、特征和优点将从与示出本发明示例性实施例的附图结合的以下具体描述中变得清楚，在附图中：

图1A是根据本发明示例性实施例的OFDI气囊导管的示意图；

图1B是图1A中所示的OFDI气囊导管的照片；

图2A是使用根据本发明示例性实施例的OFDI气囊导管所获得的猪食管的透视图的示例性图像；

图2B是图2A的猪食管的顶视图的示例性图像；

图2C是图2A的猪食管的食管壁的侧视图的示例性图像；

图3是使用根据本发明示例性实施例的BE技术在人类对象中采集的示例性OFDI图像；

图4是根据本发明示例性实施例的用于处理和监视组织的示例性装置及其使用的示意图；

图5是使用图4的示例性装置以及对应组织结构所获得的多个示例性m模OFDI相位图像组；

图6A-6D是根据本发明示例性实施例的与针对平移样本所采集的OFDI数据相关联的示例性图像；

图7A是利用本发明示例性实施例获得的示例性激光处理前OFDI图像；

图7B是利用本发明示例性实施例获得的示例性激光处理前双折射图像；

图7C是利用本发明示例性实施例获得的示例性激光处理后OFDI图像；

图7D是利用本发明示例性实施例获得的示例性激光处理后双折射图像；

图8是可以利用本发明示例性实施例获得的从猪食管活体获得的全面数据集中提取的示例性血管图的图像；

图9是利用本发明示例性实施例获得的猪食管的示例性活体多普勒流图像；

图10是利用本发明示例性实施例获得的作为波长的函数的水吸收系数和对应的穿透深度的图；

图11是根据本发明另一示例性实施例的两束导管探头的示意图；

图12是根据本发明又一示例性实施例的三束导管探头的示意侧视图和正视图；

图13是根据本发明示例性实施例的表簧(watch-spring)多通道光学旋转接合件的透视图；

图14是利用本发明示例性实施例获得的可以向用户提供反馈的图像的构思再现；

图15是根据本发明又一示例性实施例的引入光学开关的OFDI系统的样本臂的框图；

图16是根据本发明又一示例性实施例的引入光分路器的OFDI系统的样本臂的框图；

图17是根据本发明又一示例性实施例的引入单个波分复用器的OFDI系统的样本臂的框图；

图18是根据本发明又一示例性实施例的引入包层模耦合器和双包层光纤的OFDI系统的样本臂的框图；

图19是根据本发明示例性实施例的三端口旋转耦合器和导管的框图；

图20是根据本发明另一示例性实施例的对治疗光后续解复用并且能够使成像光分路的单光纤旋转耦合器的框图；

图21是根据本发明示例性实施例的两束线内(in-line)导管探头的示意图和使用；

图22是根据本发明示例性实施例的三束导管探头和气囊导管的正视图和侧视图；

图23是根据本发明示例性实施例的基于微电机的装置的侧视图，所 述装置能够生成可缓慢旋转的治疗束和快速扫描成像束；

图24是根据本发明示例性实施例的治疗源的框图，所述治疗源引入跟随有宽带升压放大器的低功率可调谐源；

图25是根据本发明另一示例性实施例的引入不同波长和偏振的多个激光二极管(LD)的治疗源的框图；

图26是根据本发明示例性实施例的引入激光二极管条的波长可调谐治疗源以及由此生成的结果的图示；

图27是包括检流计扫描仪的系统及其使用的另一示例性实施例的侧视图，该检流计扫描仪可以允许OFDI束在组织的表面上反复地扫描；

图28是根据本发明的OFDI系统的又一示例性实施例的示意图，该OFDI系统的又一示例性实施例可以用来经由声光移频器来检测成像和监视信号；

图29A是根据本发明的用于获得与样本的至少一个部分相关联的信息的方法的示例性实施例的流程图；

图29B是根据本发明的用于控制样本中的温度分布的方法的另一示例性实施例的流程图；以及

图29C是根据本发明的用于向生物结构的至少一个部分施加激光辐射的方法的另一示例性实施例的流程图。

在所有附图中，除非另有指明，否则相同标号和字符都用来表示所示实施例的相似特征、元件、部件或者部分。另外，尽管现在将参照附图描述主题发明，但是这是结合示例性实施例来完成的。旨在可以在不脱离如所附权利要求所限定的主题发明的真实范围和精神的情况下，对所述实施例进行变化和修改。

具体实施方式

根据本发明的用于控制和定位治疗的系统和方法的示例性实施例可以基于由常规的空间扫描激光束输送的热激发。例如，如在下文标识的出版物33中所述，在没有光化学或者相位转变过程时，由组织吸收的激光能量可以基本上或者完全地转换成温度上升。如在下文标识的出版物34中所述，对于大于约10ms的曝光持续时间，超过60-70℃的温度无论持续时间如何一般都可能造成不可逆的蛋白质变性和细胞死亡。当能量被吸 收时，它会因热扩散而受到空间重新分布。在1983年，如在下文标识的出版物35中所述，描述了以下示例性构思，该构思提出，可以通过使用比受热体积的特征热扩散时间更短的激光曝光来实现空间受限的显微外科效应(选择性的光热解作用)。对于相对大(>1mm)直径的激光束和约1450nm的激光波长，针对生物组织的该特征扩散时间可以是约1秒。在这些条件下，温度增加可以按照以下公式，由激光功率密度P_d、吸收系数μ_a以及曝光时间t来确定(如在下文标识的出版物33和34中所述)：

$\mathrm{\ΔT}(t,r,z)\≈\frac{P_{d}t{\mathrm{\μ}}_a}{\mathrm{\ρc}}\exp (-{\mathrm{\μ}}_{a}z-\frac{2r^2}{W^2})$ 方程1

其中ρ是组织密度、c是热容量，而r是与半径W为1/e2的高斯激光束的中心之间的径向距离。虽然这一近似忽略了激光在它传播到组织中时的散射，但是明显地包括散射的模型(如下文标识的出版物36中所述)在所述条件下表明与方程1的偏差少于10％。

由于吸收系数与波长有关，所以方程1表明激光参数P_d、t以及波长可以用来控制热伤害的深度并且最小化对下伏组织的附带损伤。在光谱的可见部分中的操作之所以具有挑战，是因为吸收受大范围发色团控制，所述发色团的浓度因不同组织和病理条件而变化很大。通过比较，1.45μm附近的生物组织的吸收光谱由水主导，并且因此可以在组织范围内大致恒定。此外，通过在例如从1375nm到1430nm的适度波长范围中进行调谐，可以选择范围从多于2mm到300μm的吸收长度。这一示例性范围很好地匹配于上皮病变的深度特征。

示例性监视

已经针对监视激光治疗而考察了多种方式，包括对在烧蚀过程中生成的声学瞬变的分析(如在下文标识的出版物37中所述)、组织反射率的变化(如在下文标识的出版物38和39中所述)、用于区分色斑与血管壁的荧光光谱学(如在下文标识的出版物40中所述)、用以区别骨骼与神经组织的等离子体光谱学(如在下文标识的出版物41中所述)以及对在青光眼手术中用于受控巩膜穿孔的激光光学探头的顶端处的空泡动力学的分析(如在下文标识的出版物42中所述)。除了在出版物38和39中描述的基于反射率的过程之外，在每种这样的方法中，只有在热伤害区已经跨特定组织类型的边界而转变之后才引起监视信号。没有一种方法可以确定热 伤害的深度或者受损组织与相邻活性组织的空间关系。已经通过监视未被组织吸收的激光部分来实现特定程度的空间分辨率。通过穿过针插入光纤，可以从受热体积周围的不同角度收集激光，并且可以测量与温度有关的散射变化(如在下文标识的出版物43中所述)。也针对将由烧蚀激光照射导致的散射变化和组织的物理去除可视化，验证了更直接的方式的高分辨率原位成像(如在下文标识的出版物44中所述)。

根据本发明的监视系统、方法和技术的示例性实施例可以利用与对热伤害的公知组织响应有关的信息。这些示例性响应可以包括但不限于可由激光加热造成并且可以在低至45℃的温度范围内观察到的微观变形(如在下文标识的出版物33中所述)和散射变化(如在下文标识的出版物36、38和45中所述)、双折射(如在下文标识的出版物46中所述)以及血流(如在下文标识的出版物47中所述)。根据本发明的方法和技术的示例性实施例的一个示例性方面在于可以以高空间分辨率来检测并且用横截面图像格式与微观组织结构一起呈现这些热响应。

用于保形激光治疗的示例性策略

根据本发明的示例性实施例，可以提供能够筛查和提供精确引导的激光治疗的系统、装置和方法。由于优选地可用于全面筛查和全面治疗的特征长度标度可能不同，所以有可能分别执行这些目标。例如，(例如可能作为第一步骤被执行的)筛查可以利用分辨率为细胞尺寸标度的一种或者多个全面成像技术。这一示例性过程可以用来识别用于后续治疗的区域。在执行筛查过程之后，内窥镜探头可以指回到指定区域，并且可以在实时指导下执行治疗，从而处理所有疾病并且最小化附带损伤。这一示例性结果可以通过例如提高治疗的有效性同时减少并发症的风险来改进对巴雷特食管患者的管理。

虽然结合上皮癌的处理进行了描述，但是根据本发明的系统、技术和方法的示例性实施例可以适用于激光处理的任何应用，包括但不限于例如皮肤病学中的应用。本发明的示例性实施例所解决的一些相关上皮癌和癌前病变可以包括但不限于喉、子宫颈和卵巢、膀胱、口腔以及肺。此外，本发明的示例性实施例可以适用于监视光动力学治疗、射频烧蚀以及冷冻治疗领域，以提供对治疗的深度和空间范围的控制。

示例性大视野筛查

为了执行有效筛查过程，优选的是进行对大表面区域的全面检查和对 准确诊断准则的应用，以便识别特定病理区。如在下文标识的出版物15-17中所述，已经为特殊肠化生、异常增生和腺癌而开发和验证了各种OCT诊断准则。例如，如在下文标识的出版物16中所述，针对从121位患者获得的288个活组织切片，已经确定用于诊断SIM的灵敏度和特异性(与所有其它上部GI管道组织对比)分别为约97％和92％。然而直至最近，所述示例性OCT技术还是过于缓慢而无法对大的黏膜表面区域成像。如这里在下文中讨论的，已经有了以下进展：可以克服这一时间问题，并且提供了对全面食管活体成像的初步验证。

光学频域成像(OFID)

如上所述，下文标识的出版物21描述了作为OCT技术运用的一种替选技术的OFDI技术的发展。虽然光源(如在下文标识的出版物22和23中讨论的)和OFDI的检测原理是有用的，但是对比度、分辨率以及横截面图像呈现近似地等同于或者类似于由OCT提供的对比度、分辨率以及横截面图像呈现。OFDI的优点之一在于OFDI具有较高的检测灵敏度，因此实现图像采集速度的明显增加而无损于图像质量。如在下文标识的出版物24中所述，用于这些初步研究的系统是为内窥镜成像而专门设计的，并且提供每秒10,000次深度扫描(A行(A-line))的采集速率、组织中8μm的轴向分辨率以及3.5mm的测距深度。这一示例性系统的成像速度只是受限于数据可以在计算机的总线上传送并且存储到硬盘驱动器的速率。

示例性气囊导管

为了进行全面食管成像，根据本发明可以提供OFDI导管的示例性实施例，该OFDI导管可以利用图1A和图1B所示的气囊套而在食管内腔内居中。该示例性导管可以包括探头扫描仪2000，该探头扫描仪可以旋转并且可以拉回内光芯2010。内芯2010可以被封闭在透明套2020内。在导管的远端，气囊2040在膨胀时可以使成像光学器件居中。成像束2030可以被聚焦到食管表面2050上。可以扫描该成像束2030以实现全面成像。气囊2040可以具有1.8cm的膨胀直径，并且可以允许在4.5cm长度上的纵向成像而无需重新定位。导管的光芯2010可以包括光纤、用于扩展光束的间隔物、用于聚焦的梯度折射率透镜和用于将束垂直地引向导管的纵轴的直角棱镜。将小型圆柱透镜制作成内置的，并且将该小型圆柱透镜放置在棱镜的第二表面上。该透镜补偿由塑料套引起的散光并且在组织表面上造成衍射受限束(30μm直径)。在使用过程中，可以按约每秒4转的 速率旋转示例性导管，这允许每圆形横截面2500次轴向扫描的采集。这一示例性OFDI系统可以记录编码器信号，以精确地跟踪导管的旋转和拉回。在重建3维数据集时使用此信息。

初步的猪食管成像

可以在两头约50kg的猪中执行食管成像技术。虽然在分立的图中不可能表现出完整的20GB数据集，但是图2A-2C中示出了信息内容。例如在图2A的透视图中，图像2100提供了整个成像食管的3D再现。在图2B的正视图中，图像2110图示了成像食管的单个横截面。在图2C中，图像2120示出了食管的至少一个部分的放大横截面图像。分辨率为10μm×20μm×30μm(r，θ，z)的采样可以产生全面的微观数据集，该数据集可以在体积上显示为图2A的图像2100，用于映射和取向，或者在可将整个食管壁可视化为图2B中的图像2110的高分辨率横截面图像中显示。图2C的图像2120的展开图描绘了黏膜层的体系结构。

初步的人类食管成像

在图3中示出了示例性单旋转图像2150。其中示出了患者的SIM的标志特征(具有不规则表面的紊乱上皮体系；存在大的上皮腺)。该患者之前诊断有BE，并且在PDT之前执行成像。

这些初步研究验证了a)全面OFDI微观活体成像是可行的，b)可以可视化整个食管壁的体系结构，以及c)可以利用气囊定心探头来检测人类对象中的SIM诊断。

监视激光热伤害

组织蛋白和胶原可能因加热而变性，这造成微观变形(在下文标识的出版物33中描述)、散射增加(在下文标识的出版物36、38和45中描述)、减少的双折射(在下文标识的出版物46中描述)和减少的血流(在下文标识的出版物47中描述)。以下描述提供了根据本发明示例性实施例的用于利用示例性OFDI来监视这些变化的方法。在各自的示例性验证中，利用显微镜盖玻璃将刚获得的猪食管样本和十二指肠样本(作为SIM的媒介)安放在上皮表面上，从而可以模拟气囊导管的近似压力和热传导性。

在图4中示出了根据本发明的用于在激光照射期间收集OFDI信号的设备及其使用的示例性实施例。例如，通过校准仪2200输送处理光。通过第二校准仪2220输送成像光。处理束2210和成像束2230在到达组织2270时重叠，组织2270覆盖有厚玻璃盖片2260，并且搁置在衬背2280 上。该组织由电动平移台2290平移。成像束由透镜2250聚焦。提供了描绘束重叠的自顶向下图像2250。对于热激发，可以使用校准的高功率高斯激光束(例如直径＝1.1mm；波长＝1450nm；功率＝400mW)。OFDI采样束可以在组织表面聚焦成例如23μm的1/e²强度直径并且被对准成使得它与激光光斑重叠，如图4中所示。在数据收集期间，样本可以保持在固定位置和/或利用电动台被平移。

示例性微视变形

当激光能量沉积于组织中时，带来的温度增加可以使蛋白质和胶原变性。可以通过微观变形来表现这些变化，其中可以利用对相位敏感的OFDI来测量该微观变形。以下数据验证了这一能力。

定点——对于这样的示例性实验，样本保持在固定位置。以约10kHz的速率持续地采集OFDI深度扫描，同时1450nm激光器接通，以400mW的恒定功率保持预定持续时间，然后关断。三个不同激光曝光持续时间的代表数据在图5的曲线图中表示为“M模”图像，其中竖直轴2300a、2300b、2300c代表组织内的深度，水平轴2310a、2310b、2310c表示时间，并且利用颜色查找表2320来表现测得相移的量值(红色＝正相移，蓝色＝负相移)。在每个相移图像顶部的红色水平线2330a、2330b、2330c表示激光器接通的间隔。在初始激光曝光时，就观察到正相移的表面区域覆在下方负相移的区域上面。随着激光照射继续，相位从正转变为负的深度逐渐地变深而上覆相移的量值减小。在激光器关断之后检测不到可测量的相移。蛋白质变性造成局部微观结构变化和局部变形病灶，该局部变形病灶作为干涉测量信号的相移被检测到。随着激光曝光的继续，活性变性区域随着上覆组织变得完全变性而在深度上扩散。相移方向反向时的深度标识了活性变性的病灶中心。

为了验证这些结果，在激光曝光之后获得组织结构切片，并且使用氯化硝基四氮唑蓝(nitro-blue tetrazolium chloride，NBTC)染色来评估激光损伤的程度。NBTC对于作为不耐热酶的乳酸脱氢酶(LDH)而言染色呈阳性；LDH活性的损失继热诱发的细胞损伤之后迅速发生，并且与细胞致死率相关(如在下文标识的出版物48和49中所述)。因此，已经选择未染色组织与染色组织之间的边界的深度作为激光损伤的深度。在2340a、2340b、2340c中示出了对应的相移数据和组织结构。初步的发现显示热变性组织与存活组织之间的边界对应于用OFDI测量的相移的拐点。定量地，相移的深度导数针对每个A-行加以确定，并且将伤害深度 定义为该导数的最大负值点。以这一方式确定的深度在图5中作为与每个M模图像相邻的竖直线被提供，并且示出了与组织形态测量的良好对应。

平移点——通过向现有OFDI导管添加治疗激光束，使得激光和OFDI束同时扫描，可以有助于对大的上皮表面区域的激光处理。初步成像研究验证了OFDI束尺寸为30μm的全面食管成像。通过连续旋转扫描获得>1mm直径激光束的精确对准因此应当是可实现的。为了在扫描的同时模拟监控，可以将由计算机控制的平移台2290(参见图4)控制成反复地将样本速度从1.8mm/s转换到0.9mm/s。

在图6A中示出了在没有激光照射情况下采集的OFDI强度图像2400。分别对于图6B、6C和6D中所示的图像2410、2420和2430，1450nm激光功率约为400mW。样本在曝光过程中的平移造成样本表面上的激光损伤线。由于热能量沉积可以与曝光时间成比例(见方程1)，所以激光损伤深度可以根据平移速度的倒数沿着该线而变化。从快速和慢速平移的区域获得的以及取向与该线垂直的组织结构切片分别表明0.41mm和0.69mm的激光伤害深度。与图6B的图像2410对应的相移数据在图6C中图示为图像2420。在与组织形态测量学的测量基本上一致的情况下，通过相移数据(最大负导数)确定的损伤深度在快速和慢速区域中可以分别是0.40mm和0.67mm。

散斑去相关

散斑(speckle)是在利用相干照明进行成像时普遍观察到的现象，并且表现为并不显得与微观结构相关的高强度和低强度的颗粒状图案。在组织中，散斑一般由在样本内的传播过程中穿过不同路径的光子之间的干扰引起。如果组织内的散射体在移动，则即使在微观标度也有可能看见散斑图案迅速波动。对散斑图案随时间的演变的测量因此可以提供对样本内微观运动的洞察。这一示例性技术已经被提供用于考察生物组织内的生物力学特征(如在下文标识的出版物50中所述)和热激发(如在下文标识的出版物51中所述)。已经回顾了将这些构思扩展到利用OFDI对激光组织相互作用的深度分解监视。

查看组织在激光曝光期间的OFDI图像表明了这一示例性技术的潜在可能。在无激光曝光时，在OFDI中观察到的散斑图案相对于图像的深度和广度保持恒定。在激光照射下，观察到散斑图案在激光束的局部区域中迅速波动。在慢运动查看时，观察到散斑波动在组织表面附近开始，并且随时间向下扩散。为了量化这些观察结果，确定了图6B中所示的图像 2410的每个深度点的散斑去相关率。具体而言，确定了OFDI强度信号的时间自相关函数的与深度有关的宽度。然后通过利用灰度查找表显示自相关宽度来生成散斑去相关图像。图6D的图像2430是分别与图6B和6C的图像2410和2420对应的散斑去相关图像。可以观察到，峰值去相关2431率的深度(图6D中箭头所示的黑带)与样本的平移速率和组织结构中所示的激光损伤深度对应地变化。这一发现对于食管和十二指肠样的一致性确认了峰值去相关率的深度是用于确定激光伤害深度的可定量度量。

双折射

当光在材料内传播时，如果折射率非各向同性，则光的偏振状态可以改变。这一效应称为双折射。许多组织、尤其是肌肉和胶原表现出很强的双折射，在加热和变性时会损失这种双折射(如在出版物46中所述)。已经描述了用于通过双折射损失的测量结果来量化烧伤深度的偏振敏感OCT(PS-OCT)技术、方法和系统(参见下文标识的出版物52和53)。在PS-OCT中，两个检测器通道可以被配置用以接收从样本返回的光的正交偏振状态。双折射样本引发偏振状态的与深度有关的旋转，这造成在每个通道中检测到的样本光的百分比变化。如果将两个通道之比显示为横截面图像中的灰度，则双折射作为特征条带图案被观察到。

例如，如图27中所示，图4的设备可以改变为包括检流计扫描仪，使得OFDI束可以在组织的表面上反复地扫描，同时样本保持固定并且1450nm激光光斑保持固定于中心。如图27中所示，可以通过第一校准仪2500输送处理光，所述校准仪2500提供在组织2550上入射的处理束2510，所述组织2550由盖片2540覆盖并且抵着衬背2560。成像光可以由第二校准仪2570提供，所述校准仪2570产生成像束2580，所述成像束2580由检流计镜2520指引通过透镜2530。这一装置/系统可以是适用于皮肤病应用的治疗监视系统的示例性实施例。在激光照射期间采集食管和十二指肠组织的OFDI图像或者视频。

图7A-7D示出了代表数据的图像。在激光照射之前所采集的帧中，可以在强度图像2450(参见图7A)中观察到分层的食管结构，并且可以在对应的偏振图像2460(参见图7B)中观察到特征双折射条带。在激光曝光期间所采集的帧中，上皮散射强度可以在1.1mm激光光斑2470内显著增加(参见图7C)，而在对应的偏振图像2480中的双折射条带(参见图7D)会有损失。查看慢运动时的偏振移动图像，可以观察到折射率 减小的区域可以在表面附近开始并且向下扩散。这些观察结果通常与变性组织的向下扩散区域一致。对双折射百分比损失的测量是用于监视激光热损伤的量化度量。

散射

热诱发的组织微观结构的变化可以改变光学散射。由于OFDI中的信号由散射引起并且在大的动态范围内可以检测到小的变化，所以考察将散射测量用于监视热诱发的组织变化。在图7B的图像2460中观察到的散射变化可以代表对十二指肠和食管样本的初步观察。在特定情况下，确定在上皮内有明显的散射变化而在肌肉黏膜和肌肉本身(muscularispropria)的下伏组织中变化相对较小。例如，可以从散射测量中获得用于激光损伤的两个潜在量化度量：深度分解散射强度的变化和深度积分散射强度的变化。

血流

激光治疗可以改变血管和毛细管，造成血流减少(如在下文标识的出版物54中所述)。由于食管黏膜血管分布多，所以监视血流变化可以提供用于监视激光治疗的额外方法。在最近对猪的研究过程中采集的图8的图像2490在图形上说明了猪食管血管分布。通过展开管式图像数据以显示上皮表面来生成这一示例性图像2490，就如同纵向打开食管并将其固定平坦一样。已经在深度上将强度数据积分成组织。虽然这一类大标度可视化是映射血管的便利方式，但是有可能使用更灵敏和定量的方法/技术/系统来测量血流。多普勒OCT(如在下文标识的出版物55和56中所述)已经被验证用于对组织中的血流进行可视化和量化，并且已经被研究作为一种用于在激光治疗之后评估流的装置(如在下文标识的出版物57中所述)。已经描述了利用OFDI的多普勒测量(如在下文标识的出版物24中所述)，并且已经查看了同时测量活体结构和流的可能性。

图9的示例性图像2590的横截面视图是在活猪的食管中采集的，并且将强度显示为灰度而将多普勒显示为叠加色。此数据的坐标(r，θ)已被映射成笛卡尔坐标(竖直，水平)以求显示简单。这一结果代表在两头猪中多个位置的观察。此外，在多普勒图像的时间序列中清楚地观察到脉动流。

基于所述初步研究，所提出的测量将可能是互补的：并且只有在激光照射期间才适用的相移和散斑去相关可以更灵敏，并且提供较大的空间分辨率。双折射、散射和流的变化是持久的，并且可以适用于激光处理之后的跟踪成像。

示例性控制

除了监视激光热伤害之外，有效的保形激光治疗也可以使用对被处理组织的体积的精确控制。一种用以控制处理深度的示例性方式是在用于热约束(thermal confinement)的条件内进行操作，以便最小化附带损伤并且操控激光波长、功率和曝光时间以控制热伤害的深度。在(沿着上皮表面的)横向尺度上，可以通过使用经光栅扫描、经空间校准的束来控制热伤害。具有适当限定的边缘的直径为1-3mm的平顶束可以允许空间控制，同时还允许通过光栅扫描来治疗大的上皮区域。下文在方程1的上下文中描述示例性激光控制参数。方程1的温度分布一般只有在弱散射的限制下才适用。

波长

根据方程1的温度分布，显然μ_a可能是用于控制激光伤害深度的最优参数。虽然μ_a是样本的特征而不是外部可控参数，但是在本发明中，利用μ_a对波长的依存关系来实现深度控制。在本发明中，以在水吸收占主导的较长波长的吸收系数为目标。由于水含量在上皮组织中近似地恒定，所以可以通过少量改变激光波长来精密地调节热伤害深度。在接近1.45μm的水吸收带附近，在窄光谱范围(1375nm到1430nm)内，吸收长度(参见图10的曲线图2595)范围从0.3mm到超过2mm。这些长 度很好地对应于适合于处理上皮疾病的特征长度标度。可在1450nm水吸收带附近工作的可调谐激光器可以用来通过波长调谐来控制治疗。

波长

当查看方程1时，吸收系数不仅仅是控制温度分布的指数深度衰减；例如它也可以控制幅度。由于幅度项也依赖于功率密度和曝光持续时间，所以这些变量可以用来使幅度归一化，同时允许改变吸收系数。

过程持续时间

在评价所提出的新疗法时，可能重要的是估计优选的过程时间并且在竞争性的方式以及专门针对临床设置和患者接受度的约束背景下评价这一估计。PDT目前应用于内窥镜设置中BE的处理，并且要求约20分钟的过程时间。对于示例性保形激光治疗技术，可以按照2At/(πrv)来估计过程执行时间，其中At是处理面积，r是激光光斑半径，而v是激光光斑扫描速率。对于60mm的上皮处理长度和20mm的上皮直径。

根据本发明的示例性实施例，可以提供一种组合系统，该组合系统可以允许受控的激光激发。在一个示例性实施例中，可以以内窥镜检查的方式将示例性系统用于能够全面处理上皮病变而又使对相邻组织附带损伤最小化的保形激光治疗。

示例性系统设计

根据本发明的示例性实施例，可以提供一种用于通过监视和控制的组合来执行上皮疾病保形激光治疗的系统。由于激光束易于成形以及在空间上扫描，并且由于横向平面(沿着食管的表面)中的裕度不那么关键，所以实现激光治疗准确控制的主要挑战在于限制和调整激光损伤的深度。基于上述建模和分析，有可能在临床上重要的范围内利用激光波长和功率以及扫描速度来改变激光损伤深度，而又不明显改变横向伤害范围。

示例性治疗激光装置

在约1375nm与1430nm之间的激光波长可以提供范围从超过2mm到少于0.3mm的吸收长度。半导体激光器可以在这一光谱范围中工作。由于这样的激光器可以是紧凑的并且在环境方面是稳定的，所以这些激光器可以有效地使用于临床应用中。然而，适合于这一特定波长范围的材料可能不标准。可以通过固态激光器材料四价铬掺杂YAG(Cr4+:YAG)，提供用于根据本发明方法的示例性实施例的早期测试阶段的费用较低的替代方式。例如，可以实现该材料在1340nm-1570nm这一光谱范围内的 可调谐性(如在下文标识的出版物58和59中所述)。在下文标识的出版物60-65中描述了在近红外线光谱范围中工作的可调谐固态激光器的示例性设计和构造。在激光谐振器外部的机电遮板可以用来接通/关闭示例性激光器。

示例性工作台系统

可以提供根据本发明的工作台光学系统的示例性实施例，该工作台光学系统可以与图4和图27中示出的和这里所描述的系统类似。例如，OFDI采样束可以在样本上被聚焦到约25μm的直径。该焦点的轴向位置可以利用标准z扫描技术来确定，并且可以在OFDI横截面图像中被配准。样本在OFDI图像窗口内的后续轴向定位可以对所有样本保证恒定聚焦位置。可以用相对于彼此固定的两个束来收集数据，而同时样本垂直于激光束轴地被平移。

激光器和OFDI束的示例性定位和配准

根据本发明的示例性实施例，在OFDI束与激光光斑的中心之间的偏移对于监视而言不是关键的。可以针对各种偏移来收集OFDI数据(如4中所示)以确定产生最大的热伤害指示深度的偏移。这一偏移可以被用于所有后续研究中并且可以按照以下过程被配准。可以在样本的表面上诱发小的低功率的持续时间短的上皮烧伤，同时使样本保持固定(未平移)。如图7中所示，可以在OFDI中容易地观察到上皮散射的增加，并且按照激光束轮廓的限定在空间上定位上皮散射的增加。虽然在图4中未示出，但是OFDI束可以通过提供二维扫描的检流计对而被转送(relay)到聚焦透镜。检流计可以用来生成样本的正面OFDI图像，而上皮烧伤可以表现为增大了的散射的圆。然后可以定位和固定检流计，使得OFDI束以所需偏移被定位(如图4中示意地示出的)。

示例性波长缩放

这一实验的目的之一是测试根据本发明的用于实现激光损伤深度的临床相关变化的示例性波长变化和功率归一化技术和方法。在激光光斑尺寸和扫描速度保持恒定的情况下，激光波长可以以2nm的步长从约1375nm到1405nm变化。对于每种波长，可以调整激光功率使得方程1中的乘积可以维持恒定。这应当产生宽度恒定的线，并且损伤深度范围从约0.25mm至1.5mm。

示例性扫描速率缩放

根据本发明的用于影响治疗深度的一个示例性实施例可以包括按比例调整扫描速率。例如，治疗束扫描速度可以从1mm/s到5mm/s变化。较慢的扫描速度留出了热传导至组织的较深区域所需的时间，从而导致较深入的治疗。

激光和OFDI束的示例性定位和配准

为了保证准确的治疗监视，可以控制OFDI采样束与激光光斑之间的空间关系。

示例性内窥镜探头设计

本发明的一个示例性实施例可以包括用于全面容积测定成像和同时激光治疗的内窥镜探头，如图11中所示。例如，可以使用两个束转送光学器件2640a和2640b，其中一个传送成像光2640b而另一个传送治疗光2640a。这些转送光学器件放置于壳2630内，所述壳被封闭在第一透明套2600内。气囊定心机构(如上所述)2620可以用来维持光学探头2630与组织表面2610之间的恒定距离。可以通过分离的光纤2641a和2641b来输送激光束和OFDI束。每个光纤可以具有它自己的转送光学器件，以产生独立可控的光斑尺寸。本发明的又一示例性实施例可以包括被设计用以产生重叠光斑的这些转送光学器件。光纤和远端光学器件可以容纳在绕线驱动轴中，并放置在与气囊套相同的气囊定心探头内部。

可以利用附接到驱动轴近端的由计算机控制的平移台来激励纵向扫描。这一示例性装置可以与能够用于申请人的初步研究中的拉回食管成像的装置相同。与利用图13中所示的示例性旋转耦合器2900的自动化旋转一样，驱动轴的人工旋转也是可能的。在本发明的一个示例性实施例中，内窥检查系统可以大视野地筛查疾病，准确监视激光与组织的相互作用，并且精确地控制激光治疗。这样的示例性实施例的应用之一可以是对上皮癌及其前驱的识别和处理。在又一示例性实施例中，所述系统可以引入可将筛查、监视和控制直接联系起来的过程和软件模块。

在又一示例性实施例中，所述系统可以用来生成整个远端食管的高分辨率3维图，以有助于治疗计划。随后如图14中所示，可以向用户呈现包括三个切片的‘活的’横截面图像。图像的右切片2700可以是在紧接在治疗激光之前的组织，图像的中心2730可以是具有标志2740的激光位置，该标志指示治疗区，而图像的左切片2710可以是已经处理的组织。由于三个束可以持续扫描，所以组织可以随着图像的更新而表现为从右到左移 动。用户(例如内窥镜医师)可以操作控制伺服器来开始/停止处理以及增大或者减小治疗深度。通过查看处理区2710并且向前看未处理的组织2700，用户能够操纵激光治疗区并且使之与预期目标一致。

在图12中示出了根据本发明的用于通过定心气囊来进行成像、监视和激光治疗的内窥镜探头的示例性实施例。这一示例性探头可以旋转以在周边扫描食管，并且可以以较慢速率纵向平移以限定用于治疗的部分。这一探头可以包括例如三个或者更多光学通道：用于在激光照射之前对组织进行成像的第一通道2800c、用于处理的第二通道2800b以及用于监视的第三通道2800a。每个光纤可以通过气囊分离地横向成像到食管壁上。所得输出束的对准可以使得在顺时针方向上旋转时，成像束充分地领先于处理束，从而可以对未处理组织进行采样。监视束可以被对准为落入激光光斑内。在三个束的初始对准之后，光学器件可以用环氧树脂粘合，并且所述对准可以被固定。

示例性旋转接合件

在图13中示出根据本发明的可以将三通道导管连接到OFDI系统的示例性旋转耦合器，所述旋转耦合器可以被称为“表簧”旋转接合件(因为它可以倚靠在两个同心卷轴上)。例如，当内卷轴2900在一个方向上旋转时，光纤从外卷轴2910缠绕到内卷轴2900上。当使方向反向时，光纤可以从内卷轴展开。可以使用带状光纤，并且间隙与带宽度匹配的两个平行板2920可以保证线圈保持平坦而不绷紧。所述板可以充分地大到使得在要求相反旋转之前有可能多达例如100次旋转。就1mm激光光斑而言，对6cm长的食管分段的完全处理可以是60转。可以使用小于10cm的板直径。除了容纳三个光学通道之外，根据本发明的装置和系统的这一示例性实施例还可以避免因气隙耦合器引起的损耗和反向反射。

示例性高速采集和处理

根据本发明的系统和装置的又一示例性实施例可以利用例如高速成像系统。数字采集和处理系统的示例性实施例可以基于VME总线硬件，以便实时采集、处理和存储OFDI信号。这样的示例性系统和装置的示例性部件可以包括VME底盘，该底盘包含驻留于单板计算机上的高速数字转换器(digitizer)和通向RAID存储阵列的光纤链路。可以经由主处理器(例如个人计算机)来控制这一示例性系统和装置。可以使用具有集成的现场可编程门阵列(FPGA)处理器的宽带接收器(例如12位、210MS/s)来将模拟OFDI信号数字化。采集板上固有的处理能力可能是重要的，因 为对于OFDI系统的两个偏振通道而言，原始数据速率可以是800MB/s。FPGA处理器可以被配置或者编程用以将每个偏振通道从频域变换成代表反射率比对深度的含1024个单元的阵列(一个A线)。此数据可以被传递到单板计算机，以便进行后续处理以及在将最终数据传送到由硬盘驱动器组成的RAID阵列之前组合这两个通道。最终数据存储速率可以例如是400MB/s。通过将数据分条分布在多个硬盘驱动器上，可以持续地维持这一数据速率。

根据本发明示例性实施例的处理装置上的软件可以允许用户对示例性系统的控制，并且可以实现实时地以下采样速率来显示图像。例如，可以在两个示例性模式下使用示例性系统：全数据速率的突发模式和半数据速率的连续模式。示例性内窥检查系统和装置可以包括上述部件和软件，并且可以提供附加过程(例如软件)，以对FPGA处理器和单板计算机编程，从而有助于相移、双折射、散斑和多普勒信号的实时计算。Vertex4ProFPGA和quad G4单板计算机可以足以实时显示监视信号。

示例性激光器

利用方程1，在维持恒定扫描速度的同时，可以通过利用激光功率增加3倍而使光斑尺寸增加一倍，以便维持组织中的恒定温度分布。在恒定光斑尺寸使扫描速度增加一倍应当使用两倍的激光功率。根据本发明的激光装置的一个示例性实施例可以利用单发射器半导体激光二极管。先前的设备已经利用简易的外部腔设计，在这一光谱范围提供了多于3W的激光功率，所述外部腔设计包括用于波长控制的衍射光栅。可以基于来自电位计的模拟信号，经由OFDI系统的主处理装置来控制激光功率和波长。所述电位计可以是用户(例如内窥镜医师)可以使用以便增大或者减小激光损伤深度的手持表盘。

示例性用户接口

根据本发明的系统和方法的示例性实施例可以向操作者提供包括组织的横截面图像的用户接口。所述图像可以持续被更新，并且可以包括已处理的和即将到来的未处理组织的视图以及对于监视过程所确定的激光处理区的指定。用户接口可以在主处理装置上被编程，并且可以使用来自FPGA处理器和单板计算机的计算结果。图像和激光器参数可以存放到RADI阵列上。

在本发明的又一示例性实施例中，成像系统/装置100可以利用光学 开关115而连接到三光纤探头，如图15的框图中所示。示例性探头，比如上文参照图12描述的探头，可以包括两个成像光纤和一个治疗光纤。开关115可以将成像光交替地耦合到两个成像光纤120a、120b之一，所述成像光纤可以用来采集再治疗图像以及例如治疗期间成像。治疗光源105可以直接连接到治疗光纤125c。这些光纤可以连接到导管130，所述导管可以是例如图12中所示的示例性导管。来自成像系统100的信号可以控制光学开关115的状态。

在图16中所示的根据本发明的又一示例性实施例中，示例性成像系统/装置200可以经由光学分路器215而耦合到示例性三端口导管，比如图12中所示的导管，所述光学分路器215可以将光耦合到两个成像光纤220a、220b。这一示例性成像系统可以利用路径长度编码技术来分离来自各光纤的图像信号。为了生成不同路径长度，可以在一个光纤220b或者多个光纤中设置光延迟装置235。治疗光源205可以直接或者间接耦合到导管的治疗光纤225c。

在图17中所示的根据本发明的示例性成像系统/装置800的又一示例性实施例中，可以利用单个波分复用器810将光与治疗源805组合。经组合的光可以耦合到单光纤旋转耦合器，然后耦合到示例性单光纤导管，比如图21中所示的导管。

在图18中所示的根据本发明的成像系统/装置900的又一示例性实施例中，可以利用包层模耦合器将光与治疗光905组合，所述包层模耦合器将成像系统900的光从单模光纤901耦合到双包层光纤911的单模芯，并且将治疗光从多模光纤906耦合到双包层光纤911的包层模。

图19示出了经由多通道旋转耦合器410，比如图13中所示的耦合器，在具有三个输出光纤405a、405b、405c的系统400(比如在例如图15和16中示意性示出的系统)与三端口导管415(比如图12中所示的导管)之间的示例性连接。

图20示出了根据本发明的示例性系统300的示意图，在该系统中，容纳成像光和治疗光的单光纤305可以耦合到单通道旋转耦合器310。例如，在旋转耦合器310之后，光可以由波分复用器(WDM)330分开，该WDM330将成像光分离到第一光纤332上而将治疗光分离到第二光纤331上。还可以利用光学分路器335来进一步分离成像光，所述光学分路器335具有两个成像端口336a和336b。光纤31、336a、336b可以连接到三端口导管325这一设计，比如图12中所示的导管。导管部分320可 以是柔性的从而允许内窥镜插入，而包含WDM330和分路器335的部分可以被封闭在刚性管315内以保护这些部件。

图21示出了根据本发明的远端光学装置的示例性实施例的侧视图，该装置可以从单模光纤1101产生单个成像束1125和分离的治疗束1120。例如，来自容纳成像光和治疗光的光纤的光可以先由第一GRIN透镜1100聚焦。所述光然后被传递到波分复用棱镜1105中，该波分复用棱镜可以将治疗束波长向上引，以产生治疗束1120，并将成像光波长发送到第二GRIN透镜1110，该第二GRIN透镜可以交替地聚焦成像光并且将成像光引向最终棱镜1115，所述最终棱镜将成像束1125向上引。棱镜1105和1115的角度可以是使得束在距设备的适当距离处重叠的角度。

图22示出了根据本发明的三端口导管的示例性实施例的侧视图和正视图。所述示例性导管可以包括三个光纤1005，这些光纤连接到壳1040内的V槽1020中包含的三组聚焦光学器件1035。所述聚焦光学器件可以提供束聚焦。微棱镜1025将光束重定向为向上通过圆柱透镜1030，所述圆柱透镜1030对透明套1000所引起的散光进行校正。气囊1010定心机构可以用来保持光学器件1035在内腔组织1015内居中。在端视图中可以看到监视束1050c、治疗束1050b以及预成像束1050a。壳1040可以适用于通过多通道旋转耦合器比如图13中所示的耦合器来旋转。

图23示出了根据本发明的导管的示例性实施例的侧视图，所述导管可以利用小型电机1260来实现成像束的旋转。例如，电机1260可以被封闭在透明套1235内。电机轴的旋转可以旋转棱镜1220。成像光可以经由光纤1210而耦合到远端光学器件，其中所述成像光可以由聚焦光学器件1215聚焦，并且由反射器1225反射到棱镜1220上。棱镜1220的旋转在周边扫描成像束。可以通过与光纤1210相同的管腔来实现电机电连接。治疗光耦合到光纤1200上的远端光学器件。这一治疗光可以利用聚焦光学器件1250来聚焦，并且以相对于内套固定的旋转角由棱镜1245引向侧面。成像束因此扫过固定的治疗光斑。通过整个内套1235在外套1240内的旋转来实现治疗光斑的平移。可以通过使用多通道旋转耦合器比如图13中所示的耦合器来实现这一示例性旋转。导管可以将气囊1255用于光芯1230的居中。

图24示出了根据本发明的具有波长可调谐性的激光治疗源的示例性实施例的框图，该激光治疗源利用了低功率波长可调谐源600，在该波长可调谐源之后的是用以增加光功率的宽带升压放大器605。

图25示出了引入处于不同波长和偏振的多个激光二极管500a、500b、500c、500d的激光治疗源的示例性实施例的功能框图以及用以实施这样的装置的示例性过程。例如，光可以通过偏振复用器505a、505b和波分复用器510组合到单模光纤515。可选地，光可以耦合到多模光纤520。快速扰模器525可以用来以很快的速率对从多模光纤输出的横向模图案进行加扰。可以在单模光纤上输出光的其它源装置可以使用类似设计将光耦合到多模光纤。

图26示出了根据本发明的治疗光源及其使用的示例性实施例。例如，激光二极管条700可以与多个波长701a-g一起使用。每个波导可以通过透镜装置705和光栅710以及部分反射端镜而耦合到自由空间激光腔。由于光栅的波长色散，每个波导所形成的激光器在不同波长发出激光。因此，通过调整对每个波导701a-g的驱动电流，可以调整激光输出720的功率和光谱形状。

在根据本发明的又一示例性实施例中，可以将单OFDI系统修改成有助于通过使用声光移频器来检测成像信号和监视信号，如图28中所示。例如，波长扫描激光源3000可以由第一分路器3020分离以产生样本臂路径和参考臂路径。样本臂路径由第二分路器3030进一步分离，其中该分路器的第一输出被引向第一移频器3061而第二输出被引向第二移频器3060。每个移频器可以以单独的频率被驱动。来自第一移频器3061的光可以通过光环行器3071而耦合到与图13中所示耦合器相似的三光纤旋转耦合器3110的成像光纤3072。来自第二移频器3060的光可以通过环行器3070耦合到同一旋转耦合器的监视光纤3073。

单独的治疗激光3010可以耦合到第三治疗光纤。成像光纤3072和监视光纤3073上的返回光可以在光组合器2080上重新组合，并且在第二组合器3090与参考臂光混合，其中输出被引向检测器组3100。由于移频器，成像光所致的干扰信号和监视光所致的干扰信号以不同的载波频率被编码，并且可以通过常规频域技术来分离。

图29A示出了根据本发明的用于获得与样本的至少一个部分相关联的信息的方法的示例性实施例的流程图。例如，在步骤3100中，可以在样本的所述部分中引起温度变化。在步骤3110中，可以将至少一个第一电磁辐射转发到在样本的所述部分附近的或者样本的所述部分中的切片。在步骤3120中，可以根据(i)从切片提供的至少一个第二电磁辐射的相位和/或(ii)第二电磁辐射的相位和/或幅度的变化率来识别切片的变形。

图29B示出了根据本发明的用于控制样本中温度分布的方法的另一示例性实施例的流程图。例如，在步骤3130中，可以以特定波长向样本中的切片提供电磁辐射。在步骤3140中，当可以向切片提供电磁辐射时，可以通过改变电磁辐射的特定波长来控制温度分布。

图29C是根据本发明的用于向生物结构的至少一个部分施加激光辐射的方法的另一示例性实施例的流程图。例如，在步骤3150中，可以向所述部分提供激光辐射束，而所述束的横截面积是所述至少一个部分的整个面积的至多约1/10。在步骤3160中，可以(I)基于预定图案、(II)在调制激光辐射的波长的同时和/或(III)在监视激光辐射的施加深度的同时施加所述束。

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上文仅举例说明本发明的原理。基于这里的教导，对所述实施例的各种修改和变化对于本领域技术人员而言将是明显的。实际上，根据本发明示例性实施例的装置、系统和方法可以与任何OCT系统、OFDI系统、SD-OCT系统或者其它成像系统一起使用和/或实施任何OCT系统、OFDI系统、SD-OCT系统或者其它成像系统，并且例如与2004年9月8日提出的国际专利申请PCT/US2004/029148、2005年11月2日提交的第11/266,779号美国专利申请以及2004年7月9日提交的第10/501,276号美国专利申请中描述的系统一起使用，这些专利申请的公开内容通过引用整体上结合于此。因此将认识到，本领域技术人员将能够设计出虽然这里没有明确地示出或者描述、但是实施了本发明的原理并且因此在本发明的精神和范围内的许多系统、装置和方法。此外，在上文中没有通过引用明确地结合于此的现有技术知识也明确地整体上结合于此。上文引用于此的所有出版物通过引用整体上结合于此。

Claims (24)

1.一种用于获得与生物样本的至少一个部分相关联的信息并控制所述样本中的温度分布的方法，包括：

将以特定波长提供的至少一个第一激光辐射转发到在所述样本的所述至少一个部分附近或者在所述样本的所述至少一个部分中的切片；

在转发过程期间，通过改变所述至少一个第一激光辐射的所述特定波长来控制所述温度分布；

接收从在所述样本的所述至少一个部分附近或者在所述样本的所述至少一个部分中的所述切片提供的至少一个第二激光辐射；以及

通过所述样本的所述至少一个部分的切片内的变形表现温度引起的所述切片在多个深度的变性，所述变形可以通过使用以下中的至少一种进行测量：(i)从所述切片提供的所述至少一个第二激光辐射的相位，或者(ii)所述至少一个第二激光辐射的相位或者幅度中至少一个的变化率。

2.根据权利要求1所述的方法，还包括：

生成与所述至少一个第二激光辐射相关联的干涉测量信号；以及

利用所述干涉测量信号来确定所述至少一个第二激光辐射的相位。

3.根据权利要求2所述的方法，还包括根据所述至少一个第二激光辐射的波长来测量所述干涉测量信号。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一个第一激光辐射具有随时间而变化的波长。

5.根据权利要求1所述的方法，其中利用激光装置来引起所述温度变化。

6.根据权利要求1所述的方法，还包括根据与所述变形相关联的信息，限定所述生物样本的至少一个不可逆改变部分与所述生物样本的未改变部分之间的边界。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述至少一个改变部分是以下中的至少一种：变性的或者损伤的。

8.根据权利要求1所述的方法，还包括：

生成与所述至少一个第二激光辐射相关联的干涉测量信号；以及

利用所述干涉测量信号来确定所述至少一个第二激光辐射的幅度。

9.根据权利要求8所述的方法，还包括根据所述至少一个第二激光辐射的波长来测量所述干涉测量信号。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一激光辐射以特定波长被转发到所述样本中的所述切片；并且所述方法还包括：

在转发所述至少一个第一激光辐射期间，通过改变所述第一激光辐射的特定波长来控制所述样本中的温度分布。

11.根据权利要求1所述的方法，还包括：

将所述第一激光辐射中的束施加到所述切片，其中所述束的横截面面积是所述切片的整个面积的至多1/10，

在以下条件中的至少一种条件下，将所述束施加到所述至少一个部分：(i)基于预定图案，(ii)在调制所述第一激光辐射的波长的同时，或者(iii)在监视所述第一激光辐射的施加深度的同时。

12.一种用于控制样本中的温度分布的方法，包括：

a)以特定波长向所述样本中的切片提供激光辐射；以及

b)在过程(a)期间，通过改变所述激光辐射的特定波长来控制所述温度分布。

13.根据权利要求12所述的方法，还包括：

c)根据以下中的至少一种，在多个深度识别至少一个部分的变形：(i)从所述至少一个部分提供的至少一个另一激光辐射的相位，或(ii)所述至少一个另一激光辐射的相位或者幅度中至少一个的变化率。

14.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(b)包括将所述激光辐射的束施加到所述切片，其中所述束的横截面面积是所述切片的整个面积的至多1/10，并且所述方法还包括：

e)在以下条件中的至少一种条件下，将所述束施加到至少一个部分：(i)在调制所述激光辐射的波长的同时，或者(ii)在监视所述激光辐射的施加深度的同时。

15.根据权利要求12所述的方法，其中所述特定波长的改变使所述样本的至少一个部分中的损伤分布发生变化。

16.根据权利要求12所述的方法，其中还通过改变所述激光辐射的功率来控制所述温度分布。

17.根据权利要求12所述的方法，其中所述特定波长被改变成处于近似以下范围中的至少一种范围中：(i)1.35μm至1.5μm，或(ii)1.7μm至2.2μm。

18.根据权利要求12所述的方法，其中所述温度分布基本上归因于水对所述激光辐射的吸收。

19.根据权利要求12所述的方法，其中所述激光辐射由铥激光放大装置或者铒激光放大装置中的至少一个来提供。

20.根据权利要求12所述的方法，其中所述特定波长的改变速率大于每秒10nm。

21.根据权利要求12所述的方法，其中以非随机方式来改变所述特定波长。

22.一种用于获得与生物样本的至少一个部分相关联的信息并控制所述样本中的温度分布的系统，包括：

第一装置，配置用以将以特定波长提供的至少一个第一激光辐射转发到在所述样本的所述至少一个部分附近或者在所述样本的所述至少一个部分中的切片；

第二装置，配置用以在转发过程期间，通过改变所述至少一个第一激光辐射的所述特定波长来控制所述温度分布；

第三装置，配置用以接收从在所述样本的所述至少一个部分附近或者在所述样本的所述至少一个部分中的切片提供的至少一个第二激光辐射；以及

第四装置，配置用以通过所述样本的所述至少一个部分的切片内的变形表现温度引起的所述切片在多个深度的变性，所述变形可以通过使用以下中的至少一种进行测量：(i)从所述切片提供的至少一个激光辐射的相位，或者(ii)所述至少一个激光辐射的相位或者幅度中至少一个的变化率。

23.根据权利要求22所述的系统，其中所述样本的至少一个改变部分与所述样本的未改变部分之间的边界根据与所述变形相关联的信息被限定。

24.根据权利要求23所述的系统，其中所述至少一个改变部分是以下中的至少一种：变性的或者损伤的。