JP2018504459A - がん免疫治療のための抗CLL1特異的単鎖キメラ抗原受容体(scCAR) - Google Patents
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Abstract
Description
C型レクチン様分子1(CLL1)は、正常な造血幹細胞またはその他の細胞型と比較して、大部分の急性骨髄性白血病(AML)幹細胞(LSC)において高頻度に過剰発現されることが同定されている。本発明は、免疫細胞の特異性および反応性を、選択された膜抗原CLL1へ向け直すことができる組換えキメラタンパク質であるキメラ抗原受容体(抗CLL1-CAR)を使用して、CLL1陽性悪性細胞を標的とする方法に関する。これらの抗CLL1 CARは、より具体的には、いくつかの特異的な抗CLL1モノクローナル抗体に由来するscFVを含む細胞外リガンド結合を含む。そのようなCARを賦与された操作免疫細胞は、より高い効率で、がん、具体的には、血液がんを処置するための、様々な細胞治療の一部として、CLL1陽性細胞に対する養子免疫を付与する。
エクスビボで生成された抗原特異的T細胞の移入を含む養子免疫治療は、ウイルス感染およびがんを処置するための有望な戦略である。養子免疫治療のために使用されるT細胞は、抗原特異的T細胞の増加または遺伝子操作を通したT細胞の向け直しのいずれかによって生成され得る(Park, Rosenberg et al. 2011)。ウイルス抗原特異的T細胞の移入は、移植に関連したウイルス感染および稀なウイルス関連悪性疾患の処置のために使用されている、よく確立された手法である。同様に、腫瘍特異的T細胞の単離および移入は、黒色腫の処置において成功が示されている。
本明細書において特に定義されない限り、使用される技術用語および科学用語は、全て、遺伝子治療、生化学、遺伝学、および分子生物学の領域の当業者によって一般的に理解されるのと同一の意味を有する。
1.
細胞外リガンド結合ドメイン抗CLL1、
膜貫通ドメイン、および
細胞質シグナリングドメイン
を少なくとも含む、CLL1特異的キメラ抗原受容体(抗CLL1 CAR)。
2.
共刺激ドメインをさらに含む、態様1記載のCLL1特異的キメラ抗原受容体。
3.
CD28または4-1BBの共刺激ドメインをさらに含む、態様1記載のCLL1特異的キメラ抗原受容体。
4.
膜貫通ドメインがCD8α膜貫通ドメインである、態様1〜3のいずれか一つに記載のCLL1特異的キメラ抗原受容体。
5.
ヒンジをさらに含む、態様1〜4のいずれか一つに記載のCLL1特異的キメラ抗原受容体。
6.
細胞質シグナリングドメインがT細胞活性化ドメインである、態様1〜5のいずれか一つに記載のCLL1特異的キメラ抗原受容体。
7.
単一ポリペプチドの形態で発現される、態様1〜6のいずれか一つに記載のCLL1特異的キメラ抗原受容体。
8.
細胞外リガンド結合ドメインがモノクローナル抗CLL1抗体に由来する、態様1〜7のいずれか一つに記載のCLL1特異的キメラ抗原受容体。
9.
細胞外リガンド結合ドメインが、モノクローナル抗CLL1抗体のVHドメインおよびVLドメインに由来するCDRを含む、態様8記載のCLL1特異的キメラ抗原受容体。
10.
CDRがSEQ ID NO:109〜190より選択される、態様9記載のCLL1特異的キメラ抗原受容体。
11.
図2に例示されるV1、V3、またはV5より選択されるポリペプチド構造のうちの一つを有し、
該構造が、モノクローナル抗CLL1抗体由来のVHおよびVLを含む細胞外リガンド結合ドメインと、ヒンジと、CD8α膜貫通ドメインと、CD3ζシグナリングドメインおよび4-1BB共刺激ドメインを含む細胞質ドメインとを含む、
態様1〜10のいずれか一つに記載のCLL1特異的scCAR。
12.
構造V1がFcγRIIIαヒンジおよびCD8α膜貫通ドメインを含む、態様1〜11のいずれか一つに記載のCLL1特異的scCAR。
13.
構造V3がCD8αヒンジおよびCD8α膜貫通ドメインを含む、態様1〜11のいずれか一つに記載のCLL1特異的scCAR。
14.
構造V5がIgG1ヒンジおよびCD8α膜貫通ドメインを含む、態様1〜11のいずれか一つに記載のCLL1特異的scCAR。
15.
VHおよびVLがSEQ ID NO:11〜34より選択されるポリペプチド配列と少なくとも80%の同一性を有する、態様1〜14のいずれか一つに記載のCLL1特異的scCAR。
16.
4-1BB由来の共刺激ドメインがSEQ ID NO:8と少なくとも80%の同一性を有する、態様1〜15のいずれか一つに記載のCLL1特異的scCAR。
17.
CD3ζシグナリングドメインがSEQ ID NO:9と少なくとも80%の同一性を有する、態様1〜16のいずれか一つに記載のCLL1特異的scCAR。
18.
FcγRIIIαヒンジがSEQ ID NO:3と少なくとも80%の同一性を有する、態様1〜12または15〜17のいずれか一つに記載のCLL1特異的scCAR。
19.
CD8αヒンジがSEQ ID NO:4と少なくとも80%の同一性を有する、態様1〜11、13、または15〜17のいずれか一つに記載のCLL1特異的scCAR。
20.
IgG1ヒンジがSEQ ID NO:5と少なくとも80%の同一性を有する、態様1〜11または14〜19のいずれか一つに記載のCLL1特異的scCAR。
21.
CD8α膜貫通ドメインがSEQ ID NO:6と少なくとも80%の同一性を有する、態様1〜20のいずれか一つに記載のCLL1特異的scCAR。
22.
CLL1に特異的ではない別の細胞外リガンド結合ドメインをさらに含む、態様1〜21のいずれか一つに記載のCLL1特異的scCAR。
23.
SEQ ID NO:35、41、47、53、59、65、71、77、83、89、95、101、または107と少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、態様1〜12、15〜17、または21〜22のいずれか一つに記載の構造V1のCLL1特異的scCAR。
24.
SEQ ID NO:37、43、49、55、61、67、73、79、85、91、97、103、または109と少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、態様1〜11、13、15〜17、または21〜22のいずれか一つに記載の構造V3のCLL1特異的scCAR。
25.
SEQ ID NO:39、45、51、57、63、69、75、81、87、93、99、105、または111と少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、態様1〜11、14〜19、または21〜22のいずれか一つに記載の構造V5のCLL1特異的scCAR。
26.
シグナルペプチドをさらに含む、態様1〜25のいずれか一つに記載のCLL1特異的scCAR。
27.
シグナルペプチドが、SEQ ID NO:1またはSEQ ID NO:2と少なくとも80%の配列同一性を有する、態様26記載のCLL1特異的scCAR。
28.
細胞外結合ドメインが、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個のmAb特異的エピトープを含む、態様1〜27のいずれか一つに記載のポリペプチド。
29.
細胞外結合ドメインが、1個、2個、3個、または4個のmAb特異的エピトープを含む、態様1〜28のいずれか一つに記載のポリペプチド。
30.
細胞外結合ドメインが、2個、3個、または4個のmAb特異的エピトープを含む、態様1〜29のいずれか一つに記載のポリペプチド。
31.
細胞外結合ドメインが以下の配列:
V1-L1-V2-(L)x-エピトープ1-(L)x-;
V1-L1-V2-(L)x-エピトープ1-(L)x-エピトープ2-(L)x-;
V1-L1-V2-(L)x-エピトープ1-(L)x-エピトープ2-(L)x-エピトープ3-(L)x-;
(L)x-エピトープ1-(L)x-V1-L1-V2;
(L)x-エピトープ1-(L)x-エピトープ2-(L)x-V1-L1-V2;
エピトープ1-(L)x-エピトープ2-(L)x-エピトープ3-(L)x-V1-L1-V2;
(L)x-エピトープ1-(L)x-V1-L1-V2-(L)x-エピトープ2-(L)x;
(L)x-エピトープ1-(L)x-V1-L1-V2-(L)x-エピトープ2-(L)x-エピトープ3-(L)x-;
(L)x-エピトープ1-(L)x-V1-L1-V2-(L)x-エピトープ2-(L)x-エピトープ3-(L)x-エピトープ4-(L)x-;
(L)x-エピトープ1-(L)x-エピトープ2-(L)x-V1-L1-V2-(L)x-エピトープ3-(L)x-;
(L)x-エピトープ1-(L)x-エピトープ2-(L)x-V1-L1-V2-(L)x-エピトープ3-(L)x-エピトープ4-(L)x-;
V1-(L)x-エピトープ1-(L)x-V2;
V1-(L)x-エピトープ1-(L)x-V2-(L)x-エピトープ2-(L)x;
V1-(L)x-エピトープ1-(L)x-V2-(L)x-エピトープ2-(L)x-エピトープ3-(L)x;
V1-(L)x-エピトープ1-(L)x-V2-(L)x-エピトープ2-(L)x-エピトープ3-(L)x-エピトープ4-(L)x;
(L)x-エピトープ1-(L)x-V1-(L)x-エピトープ2-(L)x-V2;または
(L)x-エピトープ1-(L)x-V1-(L)x-エピトープ2-(L)x-V2-(L)x-エピトープ3-(L)x
を含み、
式中、
V1がVLでありかつV2がVHであるか、またはV1がVHでありかつV2がVLであり、
L1が、VH鎖をVL鎖へ連結するのに適切なリンカーであり、
Lが、グリシン残基およびセリン残基を含むリンカーであり、細胞外結合ドメイン内のLの存在が各々、同一の細胞外結合ドメイン内の他のLの存在と同一であってもよくまたは異なっていてもよく、かつ
xが0または1であり、xの存在が各々、他のものとは独立に選択され、かつ
エピトープ1、エピトープ2、およびエピトープ3が、mAb特異的エピトープであり、同一であってもよくまたは異なっていてもよい、
態様1〜30のいずれか一つに記載のポリペプチド。
32.
細胞外結合ドメインが以下の配列:
V1-L1-V2-L-エピトープ1;V1-L1-V2-L-エピトープ1-L;V1-L1-V2-L-エピトープ1-L-エピトープ2;V1-L1-V2-L-エピトープ1-L-エピトープ2-L;V1-L1-V2-L-エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3;V1-L1-V2-L-エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3-L;V1-L1-V2-エピトープ1;V1-L1-V2-エピトープ1-L;V1-L1-V2-エピトープ1-L-エピトープ2;V1-L1-V2-エピトープ1-L-エピトープ2-L;V1-L1-V2-エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3;V1-L1-V2-エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3-L;エピトープ1-V1-L1-V2;エピトープ1-L-V1-L1-V2;L-エピトープ1-V1-L1-V2;L-エピトープ1-L-V1-L1-V2;エピトープ1-L-エピトープ2-V1-L1-V2;エピトープ1-L-エピトープ2-L-V1-L1-V2;L-エピトープ1-L-エピトープ2-V1-L1-V2;L-エピトープ1-L-エピトープ2-L-V1-L1-V2;エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3-V1-L1-V2;エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3-L-V1-L1-V2;L-エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3-V1-L1-V2;L-エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3-L-V1-L1-V2;V1-L-エピトープ1-L-V2;L-エピトープ1-L-V1-L-エピトープ2-L-V2;V1-L-エピトープ1-L-V2-L-エピトープ2-L;V1-L-エピトープ1-L-V2-L-エピトープ2-L-エピトープ3;V1-L-エピトープ1-L-V2-L-エピトープ2-エピトープ3;V1-L-エピトープ1-L-V2-L-エピトープ2-L-エピトープ3-エピトープ4;L-エピトープ1-L-V1-L-エピトープ2-L-V2-L-エピトープ3-L;エピトープ1-L-V1-L-エピトープ2-L-V2-L-エピトープ3-L;L-エピトープ1-L-V1-L-エピトープ2-L-V2-L-エピトープ3;L-エピトープ1-L-V1-L1-V2-L-エピトープ2-L;L-エピトープ1-L-V1-L1-V2-L-エピトープ2-L-エピトープ3;L-エピトープ1-L-V1-L1-V2-L-エピトープ2-エピトープ3;またはエピトープ1-L-V1-L1-V2-L-エピトープ2-L-エピトープ3-エピトープ4
を含み、
式中、
V1がVLでありかつV2がVHであるか、またはV1がVHでありかつV2がVLであり、
L1が、VH鎖をVL鎖へ連結するのに適切なリンカーであり、
Lが、グリシン残基およびセリン残基を含むリンカーであり、細胞外結合ドメイン内のLの存在が各々、同一の細胞外結合ドメイン内の他のLの存在と同一であってもよくまたは異なっていてもよく、かつ
エピトープ1、エピトープ2、およびエピトープ3が、mAb特異的エピトープであり、同一であってもよくまたは異なっていてもよい、
態様31記載のポリペプチド。
33.
L1がグリシンおよび/またはセリンを含むリンカーである、態様31または32記載のポリペプチド。
34.
L1がアミノ酸配列(Gly-Gly-Gly-Ser)nまたは(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)nを含むリンカーであり、式中、nが1、2、3、4、または5である、態様33記載のポリペプチド。
35.
L1がアミノ酸配列(Gly4Ser)4または(Gly4Ser)3を含むリンカーである、態様34記載のポリペプチド。
36.
Lがグリシンおよび/またはセリンを含むリンカーである、態様31〜35のいずれか一つに記載のポリペプチド。
37.
Lが、
より選択されるアミノ酸配列を有するリンカーである、態様36記載のポリペプチド。
38.
Lが、SGGGG、GGGGS、またはSGGGGSである、態様37記載のポリペプチド。
39.
エピトープ1、エピトープ2、エピトープ3、およびエピトープ4が、イブリツモマブ、チウキセタン、ムロモナブ-CD3、トシツモマブ、アブシキシマブ、バシリキシマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ナタリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、ラニビズマブ、トシリズマブ、トラスツズマブ、ベドリズマブ、アダリムマブ、ベリムマブ、カナキヌマブ、デノスマブ、ゴリムマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、QBEND-10、アレムツズマブ、またはウステキヌマブによって特異的に認識されるmAb特異的エピトープより独立に選択される、態様31〜38のいずれか一つに記載のポリペプチド。
40.
エピトープ1、エピトープ2、エピトープ3、およびエピトープ4が、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:191、SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:194、SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:198、またはSEQ ID NO:199のアミノ酸配列を有するmAb特異的エピトープより独立に選択される、態様31〜38のいずれか一つに記載のポリペプチド。
41.
エピトープ1が、SEQ ID NO:113のアミノ酸配列を有するmAb特異的エピトープである、態様31〜40のいずれか一つに記載のポリペプチド。
42.
エピトープ2が、SEQ ID NO:113のアミノ酸配列を有するmAb特異的エピトープである、態様31〜41のいずれか一つに記載のポリペプチド。
43.
エピトープ3が、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:198、またはSEQ ID NO:199のアミノ酸配列を有するmAb特異的エピトープである、態様31〜42のいずれか一つに記載のポリペプチド。
44.
エピトープ4が、SEQ ID NO:113のアミノ酸配列を有するmAb特異的エピトープである、態様31〜43のいずれか一つに記載のポリペプチド。
45.
態様1〜44のいずれか一つに記載のキメラ抗原受容体をコードする、ポリヌクレオチド。
46.
態様39記載の核酸を含む、発現ベクター。
47.
態様1〜44のいずれか一つに記載の抗CLL1 CARを細胞表面膜に発現する、操作されたリンパ系免疫細胞。
48.
炎症性Tリンパ球、細胞傷害性リンパ球、制御性Tリンパ球、またはヘルパーTリンパ球に由来する、態様41記載の操作されたリンパ系免疫細胞。
49.
治療において使用するための態様47または48記載の操作された細胞。
50.
患者がヒトである、治療において使用するための態様41〜43のいずれか一つに記載の操作された細胞。
51.
状態がCLL1発現細胞を特徴とする前悪性または悪性のがん状態である、治療において使用するための態様47〜50のいずれか一つに記載の操作された細胞。
52.
状態がCLL1発現細胞の過多を特徴とする状態である、治療において使用するための態様47〜51のいずれか一つに記載の操作された細胞。
53.
状態が血液がん状態である、治療において使用するための態様51〜52のいずれか一つに記載の操作された細胞。
54.
血液がん状態が白血病である、治療において使用するための態様53記載の操作された細胞。
55.
白血病が急性骨髄性白血病(AML)である、治療において使用するための態様54記載の操作された細胞。
56.
前記免疫細胞においてTCRの発現が抑制されている、態様47〜55のいずれか一つに記載の操作された細胞。
57.
前記免疫細胞において、少なくとも1種のMHCタンパク質、好ましくはβ2mまたはHLAの発現が、阻止または抑制されている、態様47〜55のいずれか一つに記載の操作された細胞。
58.
少なくとも1種の免疫抑制薬または化学療法薬に対する耐性を付与するために変異させた、態様47〜57のいずれか一つに記載の操作された細胞。
59.
血液がん細胞の障害を引き起こすのに有効な量の態様47〜58のいずれか一つに記載の操作された細胞と血液がん細胞を接触させる工程を含む、血液がん細胞に障害を与える方法。
60.
(a)免疫細胞を準備する工程、
(b)態様1〜44のいずれか一つに記載の少なくとも1種のCLL1単鎖特異的キメラ抗原受容体を、該細胞の表面に発現させる工程
を含む、免疫細胞を操作する方法。
61.
(a)免疫細胞を準備する工程、
(b)CLL1単鎖特異的キメラ抗原受容体をコードする少なくとも1種のポリヌクレオチドを、該細胞へ導入する工程、
(c)ポリヌクレオチドを該細胞において発現させる工程
を含む、態様60記載の免疫細胞を操作する方法。
62.
(a)免疫細胞を準備する工程、
(b)抗CLL1単鎖特異的キメラ抗原受容体をコードする少なくとも1種のポリヌクレオチドを、該細胞へ導入する工程、
(c)CLL1に特異的ではない少なくとも1種の他のキメラ抗原受容体を導入する工程
を含む、態様61記載の免疫細胞を操作する方法。
63.
(a)態様1〜44のいずれか一つに記載の抗CLL1単鎖特異的キメラ抗原受容体を表面に発現する免疫細胞を準備する工程、
(b)該免疫細胞を患者へ投与する工程
を含む、その必要のある対象を処置する方法。
64.
前記免疫細胞がドナーから提供される、態様63記載の方法。
65.
前記免疫細胞が患者自身から提供される、態様63記載の方法。
本発明は、CLL1抗原の一部分に対して特異的な細胞外リガンド結合ドメインと、膜貫通ドメインと、シグナリング伝達ドメインとを含むCLL1特異的キメラ抗原受容体に関する。
細胞外リガンド結合ドメイン抗CLL1、
膜貫通ドメイン、および
細胞質シグナリングドメイン
を少なくとも含む、CLL1特異的キメラ抗原受容体(抗CLL1 CAR)に関する。
「細胞外リガンド結合ドメイン」という用語は、本明細書において使用されるように、リガンドと結合することができるオリゴペプチドまたはポリペプチドとして定義される。好ましくは、ドメインは、細胞表面分子と相互作用することができるであろう。例えば、細胞外リガンド結合ドメインは、特定の疾患状態に関連した標的細胞上の細胞表面マーカーとして作用するリガンドを認識するよう選択され得る。それは、例えば、リガンド、受容体、ヒトもしくはマウスの抗体に由来する結合ドメイン、またはラクダもしくは軟骨魚に由来する抗原認識ドメインであり得る。
を含むモノクローナル抗CLL1抗体由来の細胞外リガンド結合ドメインVHを含み、好ましくは、以下のCDR配列:
を含むモノクローナル抗CLL1抗体由来の細胞外リガンド結合ドメインVLを含み、かつ
該構造は概して、ヒンジと、膜貫通ドメインと、CD3ζシグナリングドメインおよび4-1BB由来の共刺激ドメインを含む細胞質ドメインとを含む。
のうちの少なくとも一つを含み、
モノクローナル抗CLL1抗体由来のVLが、以下の配列:
のうちの少なくとも一つを含む、前記のCLL1単鎖特異的キメラ抗原受容体(scCAR)を開示する。
本発明は、上記において詳述されたポリペプチド配列をコードする本発明による抗CLL1 CARの細胞における異種発現を可能にするポリヌクレオチドおよびベクターにも関する。
本発明は、本明細書に記載された抗CLL1キメラ抗原受容体(CAR)を免疫細胞において発現させるための種々の手段を包含する。
T細胞の遺伝子修飾の前であっても後であっても、本発明の遺伝子修飾免疫細胞が抗原結合機序に非依存的に活性化され増殖するとしても、本発明の免疫細胞、具体的には、T細胞は、例えば、米国特許第6,352,694号;第6,534,055号;第6,905,680号;第6,692,964号;第5,858,358号;第6,887,466号;第6,905,681号;第7,144,575号;第7,067,318号;第7,172,869号;第7,232,566号;第7,175,843号;第5,883,223号;第6,905,874号;第6,797,514号;第6,867,041号;および米国特許出願公開番号20060121005に記載されるような方法を使用して、一般に、活性化され増加させられ得る。T細胞はインビトロまたはインビボで増加させられ得る。
本発明による「細胞」とは概して、自然免疫応答および/または適応免疫応答の開始および/または実行に機能的に関与する造血系起源の細胞をさす。本発明による細胞は、好ましくは、単離された免疫細胞、より好ましくは、ドナーから入手されたT細胞である。本発明による免疫細胞は、幹細胞に由来してもよい。幹細胞は、成体幹細胞、非ヒト胚性幹細胞、より具体的には、非ヒト幹細胞、臍帯血幹細胞、前駆細胞、骨髄幹細胞、人工多能性幹細胞、全能性幹細胞、または造血幹細胞であり得る。代表的なヒト細胞は、CD34+細胞である。単離された細胞は、樹状細胞、キラー樹状細胞、マスト細胞、NK細胞、B細胞、または炎症性Tリンパ球、細胞傷害性Tリンパ球、制御性Tリンパ球、もしくはヘルパーTリンパ球からなる群より選択されるT細胞であってもよい。別の態様において、細胞は、CD4+Tリンパ球およびCD8+Tリンパ球からなる群に由来し得る。本発明の細胞の増加および遺伝子修飾の前に、細胞の起源は、多様な非限定的な方法を通して対象から入手され得る。細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染の部位に由来する組織、腹水、胸水、脾組織、および腫瘍を含む、多数の非限定的な起源から入手され得る。本発明のある種の態様において、当業者に入手可能であり公知である多数のT細胞株が使用され得る。
本発明は、低アロ反応性または非アロ反応性であり、同種処置において使用され得(即ち、移植片対宿主反応を誘導するリスクが低下しており)、かつ/または様々な標準治療に対して耐性にされている、抗CLL1 CARを賦与された免疫細胞を作製することも目標とする。
一つの局面によると、例えば、WO 2013/176915に記載されたように、T細胞受容体(TCR)の1個または複数個の成分を発現する少なくとも1種の遺伝子を不活化することによって、本発明の抗CLL1 CARを賦与されたT細胞を低アロ反応性にすることができる。この不活化は、HLAまたはβ2mのタンパク質発現をコードするかまたは制御する遺伝子のような別の遺伝子の不活化と組み合わせられてもよい。従って、移植片対宿主症候群および移植片拒絶のリスクは有意に低下する。
別の局面によると、CLL1陽性悪性細胞に関連したがん、具体的には、AMLを処置するための標準治療として使用される免疫抑制薬または化学療法処置に対して耐性にするため、本発明の抗CLL1 CAR発現免疫細胞をさらに遺伝子操作することができる。
抗CLL1 scCAR発現T細胞を準備する工程、T細胞を発現させる工程、
T細胞受容体(TCR)成分をコードする少なくとも1種の遺伝子を不活化することによって、抗CLL1 scCAR発現T細胞を修飾する工程、
抗CLL1 scCAR発現T細胞へ薬剤耐性を付与するため、抗CLL1 scCAR、好ましくは、ヒト化CLL1 scCARを発現するT細胞を修飾する工程、
操作された抗CLL1 scCAR発現T細胞を薬物の存在下で増加させる工程。
抗CLL1 scCAR、好ましくは、ヒト化CLL1 scCARを発現するT細胞を準備する工程、
抗CLL1 scCAR発現T細胞へ薬剤耐性を付与するため、抗CLL1 scCAR発現T細胞を修飾する工程、
T細胞受容体(TCR)成分をコードする少なくとも1種の遺伝子を不活化することによって、抗CLL1 scCAR発現T細胞を修飾する工程、
操作された抗CLL1 scCAR発現T細胞を薬物の存在下で増加させる工程。
抗CLL1 scCAR;好ましくは、ヒト化CLL1 scCARを発現するT細胞を準備する工程、
T細胞受容体(TCR)成分をコードする少なくとも1種の遺伝子を不活化することによって、抗CLL1 scCAR発現T細胞を修飾する工程、
抗CLL1 scCAR発現T細胞へ薬剤耐性を付与するため、抗CLL1 scCAR発現T細胞を修飾する工程、
操作された抗CLL1 scCAR発現T細胞を薬物の存在下で増加させる工程。
抗CLL1 scCAR;好ましくは、ヒト化CLL1 scCARを発現するT細胞を準備する工程、
抗CLL1 scCAR発現T細胞へ薬剤耐性を付与するため、抗CLL1 scCAR発現T細胞を修飾する工程、
T細胞受容体(TCR)成分をコードする少なくとも1種の遺伝子を不活化することによって、抗CLL1 scCAR発現T細胞を修飾する工程、
操作された抗CLL1 scCAR発現T細胞を薬物の存在下で増加させる工程。
具体的な態様において、少なくとも1種の薬剤耐性遺伝子の発現によって、薬剤耐性をT細胞に付与することができる。薬剤耐性遺伝子とは、化学療法剤(例えば、メトトレキサート)のような薬剤に対する「耐性」をコードする核酸配列をさす。換言すると、細胞における薬剤耐性遺伝子の発現は、薬剤耐性遺伝子なしの対応する細胞の増殖より大きな程度に薬剤の存在下で細胞の増殖を可能にする。細胞における薬剤耐性遺伝子の発現は、薬剤の存在下での細胞の増殖を可能にし、その活性には影響を与えない。本発明の薬剤耐性遺伝子は、代謝拮抗薬、メトトレキサート、ビンブラスチン、シスプラチン、アルキル化剤、アントラサイクリン、細胞傷害性抗生物質、抗イムノフィリン、それらの類似体または誘導体等に対する耐性をコードしていてよい。
別の具体的な態様において、薬剤感受性増加遺伝子の不活性化によって、本発明の細胞(抗CLL1 CAR発現免疫細胞)へ薬剤耐性を付与することができる。
別の具体的な態様において、本発明者らは、患者が異なる薬物によって処置された時の操作されたT細胞の選択を媒介するため、複数の薬物に対して耐性の同種T細胞、具体的には、同種抗CLL1 scCAR発現T細胞を使用して、「既製の」免疫治療戦略を開発しようと努力した。治療効率は、多剤耐性同種T細胞を遺伝子操作することによって有意に増強され得る。そのような戦略は、相乗効果を示す薬物の組み合わせに応答する腫瘍の処置において特に有効であり得る。さらに、多剤耐性の操作されたT細胞は、増加させることができ、最小限の用量の薬剤を使用して選択され得る。
いくつかの場合において、操作されたT細胞は投与後数年にわたり増加し存続することができるため、投与されたT細胞の選択的な欠失を可能にする安全機序を含めることが望ましい場合がある。従って、いくつかの態様において、本発明の方法は、組換え自殺遺伝子によるT細胞の形質転換を含んでいてよい。組換え自殺遺伝子は、対象へ投与された後のT細胞の直接毒性および/または調節されない増殖のリスクを低下させるため、使用される(Quintarelli C,Vera F,blood 2007;Tey SK,Dotti G.,Rooney CM,boil blood marrow transplant 2007)。自殺遺伝子は、インビボで形質転換細胞の選択的な欠失を可能にする。具体的には、自殺遺伝子は、非毒性のプロドラッグを細胞傷害性薬物へ変換するかまたは毒性遺伝子発現産物を発現する能力を有する。換言すると、「自殺遺伝子」とは、単独でまたは他の化合物の存在下で細胞死を引き起こす産物をコードする核酸である。
本発明のさらなる局面によると、CTLA4、PPP2CA、PPP2CB、PTPN6、PTPN22、PDCD1、LAG3、HAVCR2、BTLA、CD160、TIGIT、CD96、CRTAM、LAIR1、SIGLEC7、SIGLEC9、CD244、TNFRSF10B、TNFRSF10A、CASP8、CASP10、CASP3、CASP6、CASP7、FADD、FAS、TGFBRII、TGFBRI、SMAD2、SMAD3、SMAD4、SMAD10、SKI、SKIL、TGIF1、IL10RA、IL10RB、HMOX2、IL6R、IL6ST、CSK、PAG1、SIT1、FOXP3、PRDM1(またはblimp1)、BATF、GUCY1A2、GUCY1A3、GUCY1B2、GUCY1B3より選択される遺伝子のようなT細胞活性化の制御因子として働く「免疫チェックポイント」として働くタンパク質をコードする遺伝子を不活化することによって、より高活性にするかまたは消耗を制限するため、免疫細胞をさらに操作することができ、好ましくは、遺伝子はPDCD1またはCTLA-4である。発現を低下させるかまたは抑制することができる遺伝子の例は、表9にも示される。
本発明は、scCAR T細胞に特異的な表面受容体および耐性遺伝子の両方を発現する標的細胞を製造する方法も包含する。これらの標的細胞は、具体的には、scCAR T細胞の細胞傷害性の試験のために有用である。これらの細胞は、臨床的に関連する用量のクロファラビンに対して容易に耐性であり、ルシフェラーゼ活性を保有している。この特色の組み合わせは、マウスモデルにおけるインビボの追跡を可能にするか、または必要とされた時にそれらを破壊する。
本発明の抗CLL1 CARは、CARの細胞外ドメインへの少なくとも1個のエピトープの挿入を少なくとも含んでいてもよい。これは、サイトカインストームのようなインビボの有害効果が生じた場合に、CARを賦与された免疫細胞を枯渇させるために意図される。さらに、そのようなエピトープの挿入または「エピトープタギング」は、製造過程において操作された免疫細胞をインビトロで選別するかまたは精製するために有用であり得る。少なくとも1個のエピトープは、そのようなエピトープを認識する特異的抗体が結合するために十分に免疫原性である任意の抗原性ペプチドであり得る。例えば、これは、例えば、少なくとも1コピー、好ましくは、2コピーのCD20ミモトープ、好ましくは、配列CPYSNPSLCS(SEQ ID NO:113)をCARポリペプチド配列に挿入することによって入手され得る。単純化の目的のため、以後、N末端からC末端へのscFvの順序を、以下のように提示する:VH鎖、次いで、VL鎖。しかしながら、この順序が逆になることも、本発明の範囲において構想され得る:VL鎖、次いで、VL鎖。
V1-L1-V2-(L)x-エピトープ1-(L)x;
V1-L1-V2-(L)x-エピトープ1-(L)x-エピトープ2-(L)x;
V1-L1-V2-(L)x-エピトープ1-(L)x-エピトープ2-(L)x-エピトープ3-(L)x;
(L)x-エピトープ1-(L)x-V1-L1-V2;
(L)x-エピトープ1-(L)x-エピトープ2-(L)x-V1-L1-V2;
エピトープ1-(L)x-エピトープ2-(L)x-エピトープ3-(L)x-V1-L1-V2;
(L)x-エピトープ1-(L)x-V1-L1-V2-(L)x-エピトープ2-(L)x;
(L)x-エピトープ1-(L)x-V1-L1-V2-(L)x-エピトープ2-(L)x-エピトープ3-(L)x;
(L)x-エピトープ1-(L)x-V1-L1-V2-(L)x-エピトープ2-(L)x-エピトープ3-(L)x-エピトープ4-(L)x;
(L)x-エピトープ1-(L)x-エピトープ2-(L)x-V1-L1-V2-(L)x-エピトープ3-(L)x;
(L)x-エピトープ1-(L)x-エピトープ2-(L)x-V1-L1-V2-(L)x-エピトープ3-(L)x-エピトープ4-(L)x;
V1-(L)x-エピトープ1-(L)x-V2;
V1-(L)x-エピトープ1-(L)x-V2-(L)x-エピトープ2-(L)x;
V1-(L)x-エピトープ1-(L)x-V2-(L)x-エピトープ2-(L)x-エピトープ3-(L)x;
V1-(L)x-エピトープ1-(L)x-V2-(L)x-エピトープ2-(L)x-エピトープ3-(L)x-エピトープ4-(L)x;
(L)x-エピトープ1-(L)x-V1-(L)x-エピトープ2-(L)x-V2;
(L)x-エピトープ1-(L)x-V1-(L)x-エピトープ2-(L)x-V2-(L)x-エピトープ3-(L)x;
V1-L1-V2-L-エピトープ1;
V1-L1-V2-L-エピトープ1-L;
V1-L1-V2-L-エピトープ1-L-エピトープ2;
V1-L1-V2-L-エピトープ1-L-エピトープ2-L;
V1-L1-V2-L-エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3;
V1-L1-V2-L-エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3-L;
V1-L1-V2-エピトープ1;
V1-L1-V2-エピトープ1-L;
V1-L1-V2-エピトープ1-L-エピトープ2;
V1-L1-V2-エピトープ1-L-エピトープ2-L;
V1-L1-V2-エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3;
V1-L1-V2-エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3-L;
エピトープ1-V1-L1-V2;
エピトープ1-L-V1-L1-V2;
L-エピトープ1-V1-L1-V2;
L-エピトープ1-L-V1-L1-V2;
エピトープ1-L-エピトープ2-V1-L1-V2;
エピトープ1-L-エピトープ2-L-V1-L1-V2;
L-エピトープ1-L-エピトープ2-V1-L1-V2;
L-エピトープ1-L-エピトープ2-L-V1-L1-V2;
エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3-V1-L1-V2;
エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3-L-V1-L1-V2;
L-エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3-V1-L1-V2;
L-エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3-L-V1-L1-V2;
V1-L-エピトープ1-L-V2;
L-エピトープ1-L-V1-L-エピトープ2-L-V2;
V1-L-エピトープ1-L-V2-L-エピトープ2-L;
V1-L-エピトープ1-L-V2-L-エピトープ2-L-エピトープ3;
V1-L-エピトープ1-L-V2-L-エピトープ2-エピトープ3;
V1-L-エピトープ1-L-V2-L-エピトープ2-L-エピトープ3-エピトープ4;
L-エピトープ1-L-V1-L-エピトープ2-L-V2-L-エピトープ3-L;
エピトープ1-L-V1-L-エピトープ2-L-V2-L-エピトープ3-L;
L-エピトープ1-L-V1-L-エピトープ2-L-V2-L-エピトープ3;
L-エピトープ1-L-V1-L1-V2-L-エピトープ2-L;
L-エピトープ1-L-V1-L1-V2-L-エピトープ2-L-エピトープ3;
L-エピトープ1-L-V1-L1-V2-L-エピトープ2-エピトープ3;または
エピトープ1-L-V1-L1-V2-L-エピトープ2-L-エピトープ3-エピトープ4。
式中、
V1およびV2はScFvのVHおよびVLであり(即ち、V1がVLであり、かつV2がVHであるか、またはV1がVHであり、かつV2がVLであり);
L1は、ScFvのVH鎖をVL鎖へ連結するのに適切なリンカーであり;
Lは、リンカー、好ましくはグリシン残基およびセリン残基を含むリンカーであり、細胞外結合ドメイン内のLの存在は、各々、同一の細胞外結合ドメイン内の他のLの存在と同一であってもよいしまたは異なっていてもよく、かつ
xは0または1であり、xの存在は、各々、他のものとは独立であり;かつ
エピトープ1、エピトープ2、およびエピトープ3は、mAb特異的エピトープであり、同一であってもよいしまたは異なっていてもよい。
VH-L1-VL-L-エピトープ1-L-エピトープ2-L;
L-エピトープ1-L-VH-L-エピトープ2-L-VL-L-エピトープ3-L;
VL-L1-VH-L-エピトープ1-L-エピトープ2-L;または
L-エピトープ1-L-VL-L-エピトープ2-L-VH-L-エピトープ3-L。
式中、L、L1、エピトープ1、エピトープ2、およびエピトープ3は、前記定義の通りである。
いくつかの態様において、L1はアミノ酸配列(Gly-Gly-Gly-Ser)nまたは(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)nを含むリンカーであり、式中、nは1、2、3、4、または5である。いくつかの態様において、L1は(Gly4Ser)4または(Gly4Ser)3である。
より選択されるアミノ酸配列を有する。いくつかの態様において、細胞外結合ドメインがLのいくつかの存在を含む時、Lは全て同一である。いくつかの態様において、細胞外結合ドメインがLのいくつかの存在を含む時、Lは全て同一ではない。いくつかの態様において、LはSGGGGSである。いくつかの態様において、細胞外結合ドメインは、Lのいくつかの存在を含み、Lは全てSGGGGSである。
本発明によるCLL1特異的CARを発現する免疫細胞は、有害であるかまたは過度に急性の免疫応答(例えば、サイトカインストーム)が生じた場合に、エピトープに特異的な抗体、好ましくは、モノクローナル抗体を患者へ投与することによって、患者においてそれらを枯渇させることができるよう、前記のように細胞外ドメインにエピトープを含んでいてよい。
得られる細胞は、上記のCLL1特異的キメラ抗原受容体を細胞膜に発現する操作された免疫細胞、具体的には、初代Tリンパ球に由来し、任意で、抗がん薬に対して耐性であり、αTCRまたはβTCRをコードする遺伝子の欠失を保持している操作された免疫細胞である。
(a)免疫細胞を準備する工程、
(b)上記の少なくとも1種のCLL1単鎖特異的キメラ抗原受容体を該細胞の表面に発現させる工程。
(a)免疫細胞を準備する工程、
(b)CLL1単鎖特異的キメラ抗原受容体をコードする少なくとも1種のポリヌクレオチドを該細胞へ導入する工程、
(c)該細胞においてポリヌクレオチドを発現させる工程。
(a)免疫細胞を準備する工程、
(b)CLL1単鎖特異的キメラ抗原受容体をコードする少なくとも1種のポリヌクレオチドを該細胞へ導入する工程、
(c)CLL1に特異的ではない少なくとも1種の他のキメラ抗原受容体を導入する工程。
(a)前記のCLL1単鎖特異的キメラ抗原受容体を表面に発現する免疫細胞を準備する工程、
(b)該免疫細胞を患者へ投与する工程。
別の態様において、上記の種々の方法によって入手された単離された細胞または単離された細胞に由来する細胞株は、医薬として使用され得る。
(a)上記の方法のいずれか一つによって入手可能な免疫細胞を準備する工程;
(b)形質転換された免疫細胞を患者へ投与する工程。
好ましい態様において、本発明は、60歳を超える患者または20歳未満の患者におけるAMLの処置を提供する。
一つの具体的な態様において、本発明は、患者、具体的には、AMLに関連した合併症を起こしている患者の健康状態を改善する医薬を提供する。より好ましくは、本発明の操作された抗CLL1 CAR発現T細胞は、本発明の少なくとも1種の抗CLL1 CARを発現しており、AMLに関連した合併症の処置のための医薬として使用される。
一つの態様において、本発明は、AMLに関連した病理学的状態の処置のための抗CLL1 CAR発現T細胞も提供する。
別の局面によると、本発明は、CLL1+細胞によって媒介される疾患の処置のための組成物を提供する。これらのCLL1+細胞によって媒介される疾患には、慢性関節リウマチのような炎症が含まれる。
本発明は、疾患を処置する方法において使用するための本発明による操作されたT細胞を含む組成物も提供する。
他に特記されない限り、「1つの(a)」、「1つの(an)」、「その(the)」、および「少なくとも1」は、交換可能に使用され、1または複数を意味する。ポリペプチド配列内のアミノ酸残基は、1文字コードによって本明細書において表記され、例えば、QはGln、すなわちグルタミン残基を意味し、RはArg、すなわちアルギニン残基を意味し、DはAsp、すなわちアスパラギン酸残基を意味する。
初代T細胞培養物
フィコール勾配密度媒体を使用して、EFS(Etablissement Francais du Sang,Paris,France)によって提供されたバフィーコート試料から、T細胞を精製した。PBMC層を回収し、T細胞を市販されているT細胞濃縮キットを使用して精製した。精製されたT細胞を、20ng/mLヒトIL-2、5%ヒト、およびビーズ:細胞比1:1のDynabeads Human T activator CD3/CD28(Life Technologies)が補足されたX-Vivo(商標)-15培地(Lonza)において活性化した。
T細胞の精製および活性化の後、4日目または11日目に、トランスフェクションを行った。5百万個の細胞に、異なるscCAR構築物をコードする15μgのmRNAをトランスフェクトした。最終体積200μlの「Cytoporation buffer T」(BTX Harvard Apparatus)において、0.4cmギャップキュベットにおいて、3000V/cmで0.1mSパルスを2回適用した後、325V/cmで0.2mSパルスを4回適用することによって、Cytopulseテクノロジーを使用して行われたT7 mRNAポリメラーゼトランスフェクションを使用して、scCAR mRNAを作製した。細胞をX-Vivo(商標)-15培地で直ちに希釈し、5%CO2と共に37℃でインキュベートした。IL-2を、20ng/mLで、電気穿孔の2時間後に添加した。
96穴プレートにおいて、様々なレベルのCLL1タンパク質を発現する等量の細胞と共に、T細胞をインキュベートした(40,000細胞/ウェル)。共培養を、5%CO2で37℃で6時間、100μlの最終体積のX-Vivo(商標)-15培地(Lonza)において維持した。共培養の開始時に、1μg/mlの抗CD49d、1μg/mlの抗CD28、および1×モネンシン溶液と共に蛍光性抗CD107a抗体を添加することによって、細胞刺激中にCD107a染色を行った。6時間のインキュベーション期間の後、細胞を、固定可能な生死細胞判定色素および蛍光色素結合型抗CD8によって染色し、フローサイトメトリーによって分析した。CD8+/CD107a+細胞の%として、そしてCD8+細胞におけるCD107a染色についての平均蛍光強度シグナル(MFI)を決定することによって、脱顆粒活性を決定した。脱顆粒アッセイは、mRNAトランスフェクションの24時間後に実施された。
96穴プレートにおいて、様々なレベルのCLL1タンパク質を発現する細胞株と共に、T細胞をインキュベートした(40,000細胞/ウェル)。共培養を、5%CO2で37℃で24時間、100μlの最終体積のX-Vivo(商標)-15培地(Lonza)において維持した。このインキュベーション期間の後、プレートを5分間1500rpmで遠心分離し、上清を新しいプレートに回収した。細胞培養上清中のIFNγ検出をELISAアッセイによって行った。IFNγ放出アッセイは、mRNAトランスフェクションの24時間後に細胞共培養を始めることによって実施された。
96穴プレートにおいて、同一のウェルにおいて、10,000個の標的細胞(CLL1発現)および10,000個の対照細胞(CLL1陰性)と共に、T細胞をインキュベートした(100,000細胞/ウェル)。標的細胞および対照細胞は、scCAR+T細胞との共培養の前に、蛍光性の細胞内色素(CFSEまたはCell Trace Violet)によって標識された。共培養物を5%CO2で37℃で4時間インキュベートした。このインキュベーション期間の後、細胞を固定可能な生死細胞判定色素によって標識し、フローサイトメトリーによって分析した。各細胞集団(標的細胞またはCLL1陰性対照細胞)の生存率を決定し、特異的細胞溶解の%を計算した。細胞傷害アッセイは、mRNAトランスフェクションの48時間後に実施された。
scCARの発現のための組換えレンチウイルスベクターによるT細胞の形質導入を、T細胞精製/活性化の3日後に実施した。T細胞の表面のscCAR検出を、ヒトCLL1タンパク質の細胞外ドメインのマウスIgG1 Fc断片との融合からなる組換えタンパク質を使用して行った。このタンパク質のscCAR分子との結合を、タンパク質のマウスFc部分を標的とする蛍光色素結合型二次抗体によって検出し、フローサイトメトリーによって分析した。
AML異種移植片マウスモデルとして、免疫不全NOGマウスに、CLL1発現MOLM13-ルシフェラーゼ細胞を静脈内(iv)注射した。任意で、マウスは抗がん処置を受容した。次いで、異なる用量の試験されるscCAR+T細胞、またはscCARレンチウイルスベクターによって形質導入されていないT細胞を、(腫瘍細胞株の注射の2日後または7日後のいずれかに)マウスにiv注射した。異なる動物における腫瘍進行を追跡するため、T細胞注射の当日(D0)、T細胞注射後7日目、14日目、21日目、28日目、および40日目に生物発光シグナルを決定した。
T細胞受容体α定常鎖領域(TRAC)遺伝子内の15bpスペーサーによって分離された2個の17bp長配列(半標的と呼ばれる)を標的とする異種二量体TALEヌクレアーゼを設計し作製した。各半標的は、表10にリストされた半TALEヌクレアーゼのリピートによって認識される。
様々な抗CLL1抗体断片を使用したCLL1 scCARの構築
初代T細胞培養物
フィコール勾配密度媒体(Ficoll Paque PLUS/GE Healthcare Life Sciences)を使用して、EFS(Etablissement Francais du Sang,Paris,France)によって提供されたバフィーコート試料から、T細胞を精製した。PBMC層を回収し、市販されているT細胞濃縮キット(Stem Cell Technologies)を使用して、T細胞を精製した。20ng/mLヒトIL-2(Miltenyi Biotec)、5%ヒト血清(Sera Laboratories)、およびビーズ:細胞比1:1のDynabeads Human T activator CD3/CD28(Life Technologies)が補足されたX-Vivo(商標)-15培地(Lonza)において、精製されたT細胞を活性化した。活性化後、20ng/mLヒトIL-2(Miltenyi Biotec)および5%ヒト血清(Sera Laboratories)が補足されたX-Vivo(商標)-15培地(Lonza)において、細胞を増殖させ維持した。
T細胞の精製および活性化の後、4日目または11日目に、トランスフェクションを行った。5百万個の細胞に、異なるscCAR構築物をコードする15μgのmRNAをトランスフェクトした。mMESSAGE mMACHINE T7キット(Life Technologies)を使用してscCAR mRNAを作製し、Rneasy Mini Spin Columns(Qiagen)を使用して精製した。最終体積200μlの「Cytoporation buffer T」(BTX Harvard Apparatus)において、0.4cmギャップキュベットにおいて、3000V/cmで0.1mSパルスを2回適用した後、325V/cmで0.2mSパルスを4回適用することによって、Cytopulseテクノロジーを使用してトランスフェクションを行った。細胞をX-Vivo(商標)-15培地(Lonza)で直ちに希釈し、5%CO2と共に37℃でインキュベートした。電気穿孔の2時間後に、20ng/mLのIL-2(Miltenyi Biotec)を添加した。
96穴プレートにおいて、等量のCLL1タンパク質を発現する細胞または発現しない細胞と共に、T細胞をインキュベートした(40,000細胞/ウェル)。共培養を、5%CO2で37℃で6時間、100μlの最終体積のX-Vivo(商標)-15培地(Lonza)において維持した。共培養の開始時に、1μg/mlの抗CD49d(BD Pharmingen)、1μg/mlの抗CD28(Miltenyi Biotec)、および1×モネンシン溶液(eBioscience)と共に蛍光性抗CD107a抗体(APC結合型、Miltenyi Biotec)を添加することによって、細胞刺激中にCD107a染色を行った。6時間のインキュベーション期間の後、細胞を、固定可能な生死細胞判定色素(eFluor 780、eBioscience)および蛍光色素結合型抗CD8(PE結合型、Miltenyi Biotec)によって染色し、フローサイトメトリーによって分析した。CD8+/CD107a+細胞の%として、そしてCD8+細胞におけるCD107a染色についての平均蛍光強度シグナル(MFI)を決定することによって、脱顆粒活性を決定した。脱顆粒アッセイは、mRNAトランスフェクションの24時間後に実施された。
96穴プレートにおいて、CLL1タンパク質を発現する細胞株または発現しない細胞株と共に、T細胞をインキュベートした(40,000細胞/ウェル)。共培養を、5%CO2で37℃で24時間、100μlの最終体積のX-Vivo(商標)-15培地(Lonza)において維持した。このインキュベーション期間の後、プレートを5分間1500rpmで遠心分離し、上清を新しいプレートに回収した。細胞培養上清中のIFNγ検出をELISAアッセイ(Human IFN-gamma Quantikine ELISA Kit、R&D Systems)によって行った。IFNγ放出アッセイは、mRNAトランスフェクションの24時間後に細胞共培養を始めることによって実施された。
96穴プレートにおいて、同一のウェルにおいて、10,000個の標的細胞(CLL1発現)および10,000個の対照細胞(CLL1陰性)と共に、T細胞をインキュベートした(100,000細胞/ウェル)。標的細胞および対照細胞は、scCAR+T細胞との共培養の前に蛍光性の細胞内色素(CFSEまたはCell Trace Violet、Life Technologies)によって標識された。共培養物を5%CO2で37℃で4時間インキュベートした。このインキュベーション期間の後、細胞を固定可能な生死細胞判定色素(eFluor 780、eBioscience)によって標識し、フローサイトメトリーによって分析した。各細胞集団(標的細胞またはCLL1陰性対照細胞)の生存率を決定し、特異的細胞溶解の%を計算した。細胞傷害アッセイは、mRNAトランスフェクションの48時間後に実施された。
Claims (65)
- 細胞外リガンド結合ドメイン抗CLL1、
膜貫通ドメイン、および
細胞質シグナリングドメイン
を少なくとも含む、CLL1特異的キメラ抗原受容体(抗CLL1 CAR)。 - 共刺激ドメインをさらに含む、請求項1記載のCLL1特異的キメラ抗原受容体。
- CD28または4-1BBの共刺激ドメインをさらに含む、請求項1記載のCLL1特異的キメラ抗原受容体。
- 膜貫通ドメインがCD8α膜貫通ドメインである、請求項1〜3のいずれか一項記載のCLL1特異的キメラ抗原受容体。
- ヒンジをさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載のCLL1特異的キメラ抗原受容体。
- 細胞質シグナリングドメインがT細胞活性化ドメインである、請求項1〜5のいずれか一項記載のCLL1特異的キメラ抗原受容体。
- 単一ポリペプチドの形態で発現される、請求項1〜6のいずれか一項記載のCLL1特異的キメラ抗原受容体。
- 細胞外リガンド結合ドメインがモノクローナル抗CLL1抗体に由来する、請求項1〜7のいずれか一項記載のCLL1特異的キメラ抗原受容体。
- 細胞外リガンド結合ドメインが、モノクローナル抗CLL1抗体のVHドメインおよびVLドメインに由来するCDRを含む、請求項8記載のCLL1特異的キメラ抗原受容体。
- CDRがSEQ ID NO:109〜190より選択される、請求項9記載のCLL1特異的キメラ抗原受容体。
- 図2に例示されるV1、V3、またはV5より選択されるポリペプチド構造のうちの一つを有し、
該構造が、モノクローナル抗CLL1抗体由来のVHおよびVLを含む細胞外リガンド結合ドメインと、ヒンジと、CD8α膜貫通ドメインと、CD3ζシグナリングドメインおよび4-1BB共刺激ドメインを含む細胞質ドメインとを含む、
請求項1〜10のいずれか一項記載のCLL1特異的scCAR。 - 構造V1がFcγRIIIαヒンジおよびCD8α膜貫通ドメインを含む、請求項1〜11のいずれか一項記載のCLL1特異的scCAR。
- 構造V3がCD8αヒンジおよびCD8α膜貫通ドメインを含む、請求項1〜11のいずれか一項記載のCLL1特異的scCAR。
- 構造V5がIgG1ヒンジおよびCD8α膜貫通ドメインを含む、請求項1〜11のいずれか一項記載のCLL1特異的scCAR。
- VHおよびVLがSEQ ID NO:11〜34より選択されるポリペプチド配列と少なくとも80%の同一性を有する、請求項1〜14のいずれか一項記載のCLL1特異的scCAR。
- 4-1BB由来の共刺激ドメインがSEQ ID NO:8と少なくとも80%の同一性を有する、請求項1〜15のいずれか一項記載のCLL1特異的scCAR。
- CD3ζシグナリングドメインがSEQ ID NO:9と少なくとも80%の同一性を有する、請求項1〜16のいずれか一項記載のCLL1特異的scCAR。
- FcγRIIIαヒンジがSEQ ID NO:3と少なくとも80%の同一性を有する、請求項1〜12または15〜17のいずれか一項記載のCLL1特異的scCAR。
- CD8αヒンジがSEQ ID NO:4と少なくとも80%の同一性を有する、請求項1〜11、13、または15〜17のいずれか一項記載のCLL1特異的scCAR。
- IgG1ヒンジがSEQ ID NO:5と少なくとも80%の同一性を有する、請求項1〜11または14〜19のいずれか一項記載のCLL1特異的scCAR。
- CD8α膜貫通ドメインがSEQ ID NO:6と少なくとも80%の同一性を有する、請求項1〜20のいずれか一項記載のCLL1特異的scCAR。
- CLL1に特異的ではない別の細胞外リガンド結合ドメインをさらに含む、請求項1〜21のいずれか一項記載のCLL1特異的scCAR。
- SEQ ID NO:35、41、47、53、59、65、71、77、83、89、95、101、または107と少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、請求項1〜12、15〜17、または21〜22のいずれか一項記載の構造V1のCLL1特異的scCAR。
- SEQ ID NO:37、43、49、55、61、67、73、79、85、91、97、103、または109と少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、請求項1〜11、13、15〜17、または21〜22のいずれか一項記載の構造V3のCLL1特異的scCAR。
- SEQ ID NO:39、45、51、57、63、69、75、81、87、93、99、105、または111と少なくとも80%の同一性を有するポリペプチド配列を含む、請求項1〜11、14〜19、または21〜22のいずれか一項記載の構造V5のCLL1特異的scCAR。
- シグナルペプチドをさらに含む、請求項1〜25のいずれか一項記載のCLL1特異的scCAR。
- シグナルペプチドが、SEQ ID NO:1またはSEQ ID NO:2と少なくとも80%の配列同一性を有する、請求項26記載のCLL1特異的scCAR。
- 細胞外結合ドメインが、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、または10個のmAb特異的エピトープを含む、請求項1〜27のいずれか一項記載のポリペプチド。
- 細胞外結合ドメインが、1個、2個、3個、または4個のmAb特異的エピトープを含む、請求項1〜28のいずれか一項記載のポリペプチド。
- 細胞外結合ドメインが、2個、3個、または4個のmAb特異的エピトープを含む、請求項1〜29のいずれか一項記載のポリペプチド。
- 細胞外結合ドメインが以下の配列:
V1-L1-V2-(L)x-エピトープ1-(L)x-;
V1-L1-V2-(L)x-エピトープ1-(L)x-エピトープ2-(L)x-;
V1-L1-V2-(L)x-エピトープ1-(L)x-エピトープ2-(L)x-エピトープ3-(L)x-;
(L)x-エピトープ1-(L)x-V1-L1-V2;
(L)x-エピトープ1-(L)x-エピトープ2-(L)x-V1-L1-V2;
エピトープ1-(L)x-エピトープ2-(L)x-エピトープ3-(L)x-V1-L1-V2;
(L)x-エピトープ1-(L)x-V1-L1-V2-(L)x-エピトープ2-(L)x;
(L)x-エピトープ1-(L)x-V1-L1-V2-(L)x-エピトープ2-(L)x-エピトープ3-(L)x-;
(L)x-エピトープ1-(L)x-V1-L1-V2-(L)x-エピトープ2-(L)x-エピトープ3-(L)x-エピトープ4-(L)x-;
(L)x-エピトープ1-(L)x-エピトープ2-(L)x-V1-L1-V2-(L)x-エピトープ3-(L)x-;
(L)x-エピトープ1-(L)x-エピトープ2-(L)x-V1-L1-V2-(L)x-エピトープ3-(L)x-エピトープ4-(L)x-;
V1-(L)x-エピトープ1-(L)x-V2;
V1-(L)x-エピトープ1-(L)x-V2-(L)x-エピトープ2-(L)x;
V1-(L)x-エピトープ1-(L)x-V2-(L)x-エピトープ2-(L)x-エピトープ3-(L)x;
V1-(L)x-エピトープ1-(L)x-V2-(L)x-エピトープ2-(L)x-エピトープ3-(L)x-エピトープ4-(L)x;
(L)x-エピトープ1-(L)x-V1-(L)x-エピトープ2-(L)x-V2;または
(L)x-エピトープ1-(L)x-V1-(L)x-エピトープ2-(L)x-V2-(L)x-エピトープ3-(L)x
を含み、
式中、
V1がVLでありかつV2がVHであるか、またはV1がVHでありかつV2がVLであり、
L1が、VH鎖をVL鎖へ連結するのに適切なリンカーであり、
Lが、グリシン残基およびセリン残基を含むリンカーであり、細胞外結合ドメイン内のLの存在が各々、同一の細胞外結合ドメイン内の他のLの存在と同一であってもよくまたは異なっていてもよく、かつ
xが0または1であり、xの存在が各々、他のものとは独立に選択され、かつ
エピトープ1、エピトープ2、およびエピトープ3が、mAb特異的エピトープであり、同一であってもよくまたは異なっていてもよい、
請求項1〜30のいずれか一項記載のポリペプチド。 - 細胞外結合ドメインが以下の配列:
V1-L1-V2-L-エピトープ1;V1-L1-V2-L-エピトープ1-L;V1-L1-V2-L-エピトープ1-L-エピトープ2;V1-L1-V2-L-エピトープ1-L-エピトープ2-L;V1-L1-V2-L-エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3;V1-L1-V2-L-エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3-L;V1-L1-V2-エピトープ1;V1-L1-V2-エピトープ1-L;V1-L1-V2-エピトープ1-L-エピトープ2;V1-L1-V2-エピトープ1-L-エピトープ2-L;V1-L1-V2-エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3;V1-L1-V2-エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3-L;エピトープ1-V1-L1-V2;エピトープ1-L-V1-L1-V2;L-エピトープ1-V1-L1-V2;L-エピトープ1-L-V1-L1-V2;エピトープ1-L-エピトープ2-V1-L1-V2;エピトープ1-L-エピトープ2-L-V1-L1-V2;L-エピトープ1-L-エピトープ2-V1-L1-V2;L-エピトープ1-L-エピトープ2-L-V1-L1-V2;エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3-V1-L1-V2;エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3-L-V1-L1-V2;L-エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3-V1-L1-V2;L-エピトープ1-L-エピトープ2-L-エピトープ3-L-V1-L1-V2;V1-L-エピトープ1-L-V2;L-エピトープ1-L-V1-L-エピトープ2-L-V2;V1-L-エピトープ1-L-V2-L-エピトープ2-L;V1-L-エピトープ1-L-V2-L-エピトープ2-L-エピトープ3;V1-L-エピトープ1-L-V2-L-エピトープ2-エピトープ3;V1-L-エピトープ1-L-V2-L-エピトープ2-L-エピトープ3-エピトープ4;L-エピトープ1-L-V1-L-エピトープ2-L-V2-L-エピトープ3-L;エピトープ1-L-V1-L-エピトープ2-L-V2-L-エピトープ3-L;L-エピトープ1-L-V1-L-エピトープ2-L-V2-L-エピトープ3;L-エピトープ1-L-V1-L1-V2-L-エピトープ2-L;L-エピトープ1-L-V1-L1-V2-L-エピトープ2-L-エピトープ3;L-エピトープ1-L-V1-L1-V2-L-エピトープ2-エピトープ3;またはエピトープ1-L-V1-L1-V2-L-エピトープ2-L-エピトープ3-エピトープ4
を含み、
式中、
V1がVLでありかつV2がVHであるか、またはV1がVHでありかつV2がVLであり、
L1が、VH鎖をVL鎖へ連結するのに適切なリンカーであり、
Lが、グリシン残基およびセリン残基を含むリンカーであり、細胞外結合ドメイン内のLの存在が各々、同一の細胞外結合ドメイン内の他のLの存在と同一であってもよくまたは異なっていてもよく、かつ
エピトープ1、エピトープ2、およびエピトープ3が、mAb特異的エピトープであり、同一であってもよくまたは異なっていてもよい、
請求項31記載のポリペプチド。 - L1がグリシンおよび/またはセリンを含むリンカーである、請求項31または32記載のポリペプチド。
- L1がアミノ酸配列(Gly-Gly-Gly-Ser)nまたは(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)nを含むリンカーであり、式中、nが1、2、3、4、または5である、請求項33記載のポリペプチド。
- L1がアミノ酸配列(Gly4Ser)4または(Gly4Ser)3を含むリンカーである、請求項34記載のポリペプチド。
- Lがグリシンおよび/またはセリンを含むリンカーである、請求項31〜35のいずれか一項記載のポリペプチド。
- Lが、SGGGG、GGGGS、またはSGGGGSである、請求項37記載のポリペプチド。
- エピトープ1、エピトープ2、エピトープ3、およびエピトープ4が、イブリツモマブ、チウキセタン、ムロモナブ-CD3、トシツモマブ、アブシキシマブ、バシリキシマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ナタリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、ラニビズマブ、トシリズマブ、トラスツズマブ、ベドリズマブ、アダリムマブ、ベリムマブ、カナキヌマブ、デノスマブ、ゴリムマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、QBEND-10、アレムツズマブ、またはウステキヌマブによって特異的に認識されるmAb特異的エピトープより独立に選択される、請求項31〜38のいずれか一項記載のポリペプチド。
- エピトープ1、エピトープ2、エピトープ3、およびエピトープ4が、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:191、SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:193、SEQ ID NO:194、SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:195、SEQ ID NO:196、SEQ ID NO:197、SEQ ID NO:198、またはSEQ ID NO:199のアミノ酸配列を有するmAb特異的エピトープより独立に選択される、請求項31〜38のいずれか一項記載のポリペプチド。
- エピトープ1が、SEQ ID NO:113のアミノ酸配列を有するmAb特異的エピトープである、請求項31〜40のいずれか一項記載のポリペプチド。
- エピトープ2が、SEQ ID NO:113のアミノ酸配列を有するmAb特異的エピトープである、請求項31〜41のいずれか一項記載のポリペプチド。
- エピトープ3が、SEQ ID NO:113、SEQ ID NO:198、またはSEQ ID NO:199のアミノ酸配列を有するmAb特異的エピトープである、請求項31〜42のいずれか一項記載のポリペプチド。
- エピトープ4が、SEQ ID NO:113のアミノ酸配列を有するmAb特異的エピトープである、請求項31〜43のいずれか一項記載のポリペプチド。
- 請求項1〜44のいずれか一項記載のキメラ抗原受容体をコードする、ポリヌクレオチド。
- 請求項39記載の核酸を含む、発現ベクター。
- 請求項1〜44のいずれか一項記載の抗CLL1 CARを細胞表面膜に発現する、操作されたリンパ系免疫細胞。
- 炎症性Tリンパ球、細胞傷害性リンパ球、制御性Tリンパ球、またはヘルパーTリンパ球に由来する、請求項41記載の操作されたリンパ系免疫細胞。
- 治療において使用するための請求項47または48記載の操作された細胞。
- 患者がヒトである、治療において使用するための請求項41〜43のいずれか一項記載の操作された細胞。
- 状態がCLL1発現細胞を特徴とする前悪性または悪性のがん状態である、治療において使用するための請求項47〜50のいずれか一項記載の操作された細胞。
- 状態がCLL1発現細胞の過多を特徴とする状態である、治療において使用するための請求項47〜51のいずれか一項記載の操作された細胞。
- 状態が血液がん状態である、治療において使用するための請求項51〜52のいずれか一項記載の操作された細胞。
- 血液がん状態が白血病である、治療において使用するための請求項53記載の操作された細胞。
- 白血病が急性骨髄性白血病(AML)である、治療において使用するための請求項54記載の操作された細胞。
- 前記免疫細胞においてTCRの発現が抑制されている、請求項47〜55のいずれか一項記載の操作された細胞。
- 前記免疫細胞において、少なくとも1種のMHCタンパク質、好ましくはβ2mまたはHLAの発現が、阻止または抑制されている、請求項47〜55のいずれか一項記載の操作された細胞。
- 少なくとも1種の免疫抑制薬または化学療法薬に対する耐性を付与するために変異させた、請求項47〜57のいずれか一項記載の操作された細胞。
- 血液がん細胞の障害を引き起こすのに有効な量の請求項47〜58のいずれか一項記載の操作された細胞と血液がん細胞を接触させる工程を含む、血液がん細胞に障害を与える方法。
- (c)免疫細胞を準備する工程、
(d)請求項1〜44のいずれか一項記載の少なくとも1種のCLL1単鎖特異的キメラ抗原受容体を、該細胞の表面に発現させる工程
を含む、免疫細胞を操作する方法。 - (d)免疫細胞を準備する工程、
(e)CLL1単鎖特異的キメラ抗原受容体をコードする少なくとも1種のポリヌクレオチドを、該細胞へ導入する工程、
(f)ポリヌクレオチドを該細胞において発現させる工程
を含む、請求項60記載の免疫細胞を操作する方法。 - (d)免疫細胞を準備する工程、
(e)抗CLL1単鎖特異的キメラ抗原受容体をコードする少なくとも1種のポリヌクレオチドを、該細胞へ導入する工程、
(f)CLL1に特異的ではない少なくとも1種の他のキメラ抗原受容体を導入する工程
を含む、請求項61記載の免疫細胞を操作する方法。 - (c)請求項1〜44のいずれか一項記載の抗CLL1単鎖特異的キメラ抗原受容体を表面に発現する免疫細胞を準備する工程、
(d)該免疫細胞を患者へ投与する工程
を含む、その必要のある対象を処置する方法。 - 前記免疫細胞がドナーから提供される、請求項63記載の方法。
- 前記免疫細胞が患者自身から提供される、請求項63記載の方法。
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