BR112021010279A2 - Receptores de antígeno quimérico que alvejam antígeno de maturação de células b e métodos de uso dos mesmos - Google Patents
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Abstract
RECEPTORES DE ANTÍGENO QUIMÉRICO QUE
ALVEJAM ANTÍGENO DE MATURAÇÃO DE CÉLULAS B E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS.
Trata-se de CARs de BCMA e células CAR-T, métodos de produção e uso dos
mesmos. Em algumas modalidades, são fornecidos regimes de dosagem
específicos, regimes de repetição de dose e regimes de combinação com
linfodepleção para o tratamento e gerenciamento clínico de mieloma
múltiplo em sujeitos com necessidade do mesmo.
Description
[0001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório Nº U.S. 62/774.209, depositado em 1 de dezembro de 2018; Pedido Provisório Nº U.S. 62/816.187, depositado em 10 de março de 2019; e o Pedido Provisório Nº U.S. 62/931.487, depositado em 6 de novembro de 2019, cujos conteúdos são incorporados neste documento a título de referência em sua totalidade.
[0002] O presente pedido contém uma Listagem de Sequências que foi submetida eletronicamente em formato ASCII e é incorporada neste documento a título de referência em sua totalidade. A dita cópia ASCII, criada em 7 de novembro de 2019, é intitulada AT-022-04WO_SL e tem 412.161 bytes de tamanho.
[0003] O mieloma múltiplo (MM) é uma doença maligna caracterizada por um acúmulo de células plasmáticas clonais. O MM permanece, em grande parte, incurável e a maioria dos sujeitos desenvolve resistência com o tempo.
[0004] O antígeno de maturação de células B (BCMA, CD269 ou TNFRSF17) é um membro da superfamília de receptor de fator de necrose tumoral (TNFR) e está envolvido na sinalização pró-sobrevivência. BCMA foi identificado em um linfoma maligno de células T humanas contendo translocação em t(4;16). BCMA é expresso em níveis elevados em células plasmáticas normais e malignas em todos os estágios do MM e algumas outras doenças malignas de células plasmáticas (por exemplo, DLBCL). BCMA também é expresso na maioria ou em todas as células de mieloma, e a expressão está ausente em linhagens de células não B
[0005] A transferência adotiva de células T geneticamente modificadas para reconhecer antígenos associados à malignidade está se mostrando uma promessa como uma nova abordagem para o tratamento do câncer. As células T podem ser geneticamente modificadas para expressar receptores de antígenos quiméricos (CARs), que são proteínas de fusão compostas por uma porção química de reconhecimento de antígeno e domínios de ativação de células T.
[0006] Há uma necessidade médica não atendida de intervenções que possam tratar efetivamente o MM, incluindo MM recidivado/refratário. Métodos e composições que atendem a essa necessidade são fornecidos neste documento.
[0007] Receptores de antígenos quiméricos (CARs) que se ligam a BCMA são fornecidos neste documento; bem como paradigmas de dosagem para uso no tratamento de múltiplos (MM), incluindo MM recidivado e/ou refratário.
[0008] Mais especificamente, em um aspecto fornecido neste documento, está um método de tratamento de MM em um sujeito que compreende a administração ao sujeito de pelo menos uma dose de células (CAR)-T de receptor de antígeno quimérico alogênico que compreende um CAR anti-humano de BCMA (células CAR-T de BCMA), em que pelo menos uma dose é de cerca de 7 x 10^6 células/dose a cerca de 480 x 10^6 células/dose.
[0009] Em algumas modalidades, o peso do sujeito é > 50 kg e o método compreende a administração de pelo menos uma dose de células CAR-T de BCMA, em que a dose está na faixa de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 480 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, a pelo menos uma dose é de cerca de 20 x 10^6 células/dose, cerca de 40 x 10^6 células/dose, cerca de 120 x 10^6 células/dose, cerca de 360 x 10^6 células/dose ou cerca de 480 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, a pelo menos uma dose é de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 40 x 10^6 células/dose, de cerca de 40 x 10^6 células/dose a cerca de 120 x 10^6 células/dose, de cerca de 120 x 10^6 células/dose a cerca de 360 x 10^6 células/dose ou de cerca de 360 x 10^6 células/dose a cerca de 480 x 10^6 células/dose.
[0010] Em algumas modalidades, o peso do sujeito é > 50 kg e o método compreende a administração de pelo menos uma dose de células CAR-T de BCMA, em que a dose está na faixa de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 480 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, a pelo menos uma dose é de cerca de 20 x 10^6 células/dose, cerca de 40 x 10^6 células/dose, cerca de 160 x 10^6 células/dose, cerca de 240 x 10^6 células/dose, cerca de 320 x 10^6 células/dose ou cerca de 480 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, a pelo menos uma dose é de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 40 x 10^6 células/dose, de cerca de 40 x 10^6 células/dose a cerca de 160 x 10^6 células/dose, de cerca de 160 x 10^6 células/dose a cerca de 240 x 10^6 células/dose, de cerca de 240 x 10^6 células/dose a cerca de 320 x 10^6 células/dose, de cerca de 160 x 10^6 células/dose a cerca de 320 x 10^6 células/dose ou de cerca de 320 x 10^6 células/dose a cerca de 480 x 10^6 células/dose.
[0011] Em algumas modalidades, o peso do sujeito é <50 kg e o método compreende a administração de pelo menos uma dose de células CAR-T de BCMA, em que a dose varia de cerca de 7 x 10^6 células/dose a cerca de 360 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, a pelo menos uma dose é de cerca de 7 x 10^6 células/dose, cerca de 14 x 10^6 células/dose, cerca de 20 x 10^6 células/dose, cerca de 80 x 10^6 células/dose, cerca de 240 x 10^6 células/dose ou cerca de 360 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, a pelo menos uma dose é de cerca de 7 x 10^6 ou 14 x 10^6 células/dose a cerca de 20 x 10^6 células/dose, de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 80 x 10^6 células/dose, de cerca de 80 x 10^6 células/dose a cerca de 240 x 10^6 células/dose ou de cerca de 240 x 10^6 células/dose a cerca de 360 x 10^6 células/dose.
[0012] Em algumas modalidades, o peso do sujeito é <50 kg e o método compreende a administração de pelo menos uma dose de células CAR-T de BCMA, em que a dose varia de cerca de 14 x 10^6 células/dose a cerca de 320 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, a pelo menos uma dose é de cerca de 14 x 10^6 células/dose, cerca de 20 x 10^6 células/dose, cerca de 80 x 10^6 células/dose, cerca de 160 x 10^6 células/dose, cerca de 200 x 10^6 células/dose ou cerca de 320 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, a pelo menos uma dose é de cerca de 14 x 10^6 células/dose a cerca de 20 x 10^6 células/dose, de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 80 x 10^6 células/dose, de cerca de 80 x 10^6 células/dose a cerca de 200 x 10^6 células/dose, de cerca de 80 x 10^6 células/dose a cerca de 160 x 10^6 células/dose, de cerca de 160 x 10^6 células/dose a cerca de 200 x 10^6 células/dose ou de cerca de 200 x 10^6 células/dose a cerca de 320 x 10^6 células/dose.
[0013] Em algumas modalidades, o sujeito não recebeu nenhuma terapia anterior para mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, o sujeito recebeu pelo menos uma, duas ou três terapias anteriores para mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, os regimes de dosagem são uma terapia de primeira linha. Em algumas modalidades, os regimes de dosagem são uma terapia de segunda linha. Em algumas modalidades, os regimes de dosagem são uma terapia de terceira linha. Em algumas modalidades, os regimes de dosagem são uma terapia de quarta linha.
[0014] Em algumas modalidades, o sujeito recebeu um regime quimioterapêutico anterior; um regime anterior baseado em produtos biológicos e/ou um regime anterior baseado em terapia com células autólogas (por exemplo, terapia com células-tronco).
[0015] Em algumas modalidades, o sujeito teve MM recidivado. Em algumas modalidades, o sujeito tem MM refratário. Em algumas modalidades, o sujeito tem MM refratário e recidivado.
[0016] Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA compreendem um CAR que compreende um domínio de ligação extracelular que compreende um fragmento Fv de cadeia única (scFv), em que o scFv compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) e uma região variável de cadeia leve (VL), em que a região VH compreende uma região determinante de complementaridade VH 1 (VH CDR1), uma região determinante de complementaridade VH 2 (VH CDR2) e uma região determinante de complementaridade VH 3 (VH CDR3) e a região VL compreende uma região determinante de complementaridade VL 1 (VL CDR1), uma região determinante de complementaridade VL 2 (VL CDR2) e uma região determinante de complementaridade VL 3 (VL CDR3), em que: (a) a VH CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 150, 151, ou 152; a VH CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 153 ou 154; a VH CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 155; a VL CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 209; a VL CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 221; e a VL CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 222; (b) a VH CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 150, 151 ou 152; a VH CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 187 ou 188; a VH CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 155; a VL CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 249; a VL CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 221; e a VL CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 225; (c) a VH CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 150, 151 ou 152; a VH CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 165 ou 166; a VH CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 155; a VL CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 226; a VL CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 221; e a VL CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 227; (d) a VH CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 151, 156 ou 157; a VH
CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 159 ou 162; a VH CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 161; a VL CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 251; a VL CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 252; e a VL CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 253; (e) a VH CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 151, 156 ou 157; a VH CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 190 ou 191; a VH CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 161; a VL CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 262; a VL CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 252; e a VL CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 263; (f) a VH CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 150, 151 ou 152; a VH CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 154 ou 169; a VH CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 155; a VL CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 271; a VL CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 221; e a VL CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 272; (g) a VH CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 129, 130 ou 131; a VH CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139 ou 140; a VH CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134; a VL CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 217; a VL CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 210; e a VL CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 216; (h) a VH CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 151, 156 ou 157; a VH CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 158 ou 159; a VH CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 155; a VL CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 209; a VL CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 221; e a VL CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 225; ou (i) a VH CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 129, 130 ou 131; a VH
CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 132 ou 133; a VH CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137; a VL CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 377; a VL CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 210; e a VL CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 214.
[0017] Em algumas modalidades, a região VH do scFv de um CAR de BCMA compreende uma VH CDR1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 150, 151 ou 152; uma VH CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 153 ou 154; e uma VH CDR3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 155; e a região VL do scFv compreende uma VL CDR1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 209; uma VL CDR2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 221; e uma VL CDR3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 222.
[0018] Em algumas modalidades, a região VH do scFv de um CAR de BCMA compreende uma VH CDR1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 151, 156 ou 157; uma VH CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 158 ou 159; e uma VH CDR3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 155; e a região VL do scFv compreende uma VL CDR1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 209; uma VL CDR2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 221; e uma VL CDR3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 225.
[0019] Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA compreendem um CAR que compreende a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 344. Em algumas dessas modalidades, o CAR compreende, ainda, um epítopo CD20. Em algumas dessas modalidades, o epítopo CD20 compreende a sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID NO: 397 ou SEQ ID NO: 398.
[0020] Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA compreendem um CAR que compreende um peptídeo sinal CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 318; uma região VH com a sequência de SEQ ID NO: 112; um aglutinante GS com a sequência de SEQ ID NO: 333; uma região VL com a sequência de SEQ ID NO: 38; uma dobradiça CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 320; um domínio transmembranar de CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 322; um domínio de sinalização intracelular 4-1BB com a sequência de SEQ ID NO: 323; e um domínio de sinalização intracelular de CD3ζ com a sequência de SEQ ID NO: 324.
[0021] Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA compreendem um CAR que compreende um peptídeo sinal CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 318; uma região VH com a sequência de SEQ ID NO: 112; um aglutinante GS com a sequência de SEQ ID NO: 333; uma região VL com a sequência de SEQ ID NO: 38; um epítopo CD20 que possui a sequência de SEQ ID NO: 398; uma dobradiça CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 320; um domínio transmembranar de CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 322; um domínio de sinalização intracelular 4-1BB com a sequência de SEQ ID NO: 323; e um domínio de sinalização intracelular de CD3ζ com a sequência de SEQ ID NO: 324.
[0022] Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA compreendem um CAR que compreende um peptídeo sinal CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 318; uma região VH com a sequência de SEQ ID NO: 33; um aglutinante GS com a sequência de SEQ ID NO: 333; uma região VL com a sequência de SEQ ID NO: 34; uma dobradiça CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 320; um domínio transmembranar de CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 322; um domínio de sinalização intracelular 4-1BB com a sequência de SEQ ID NO: 323; e um domínio de sinalização intracelular de CD3ζ com a sequência de SEQ ID NO: 324.
[0023] Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA compreendem um CAR que compreende um peptídeo sinal CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 318; uma região VH com a sequência de SEQ ID NO: 33; um aglutinante GS com a sequência de SEQ ID NO: 333; uma região VL com a sequência de SEQ ID NO: 34; um epítopo CD20 que possui a sequência de SEQ ID NO: 398; uma dobradiça CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 320; um domínio transmembranar de CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 322; um domínio de sinalização intracelular 4-1BB com a sequência de SEQ ID NO: 323; e um domínio de sinalização intracelular de CD3ζ com a sequência de SEQ ID NO: 324.
[0024] Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA compreendem um CAR que compreende um domínio de ligação extracelular que compreende um fragmento Fv de cadeia única (scFv), em que o scFv compreende uma região VH e uma região VL, em que a combinação das regiões VH e VL são escolhidas das combinações apresentadas na Tabela 1. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA compreendem um CAR que compreende um domínio de ligação ao ligante extracelular, um primeiro domínio transmembranar e um domínio de sinalização intracelular, em que o domínio extracelular compreende um scFv que compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) compreendendo uma sequência mostrada na SEQ ID NO: 33, 72, 39, 76, 83, 92, 25, 112 ou 8 da Tabela 1; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência mostrada na SEQ ID NO: 34, 73, 40, 77, 84, 93, 18, 38 ou 80 da Tabela 1, em que o primeiro domínio transmembranar compreende um domínio transmembranar de cadeia CD8α, e em que o domínio de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização CD3ζ e/ou um domínio de sinalização 4-1BB. Em algumas modalidades, a VH compreende a SEQ ID NO: 33 e a VL compreende a SEQ ID NO: 34. Em algumas modalidades, a VH compreende a SEQ ID NO: 112 e a VL compreende a SEQ ID NO: 38.
[0025] Em algumas modalidades, as células CAR-T são deficientes em CD52. Em algumas modalidades, as células CAR-T são deficientes em TCRα e/ou TCRβ. Em algumas modalidades, as células CAR-T não expressam um comutador de segurança. Em algumas modalidades, o genótipo das células é TCRαβ- e CD52+/-.
[0026] Em algumas modalidades, o sujeito recebe um primeiro regime de linfodepleção antes da administração da pelo menos uma dose. Em algumas modalidades, o primeiro regime de linfodepleção compreende a administração de fludarabina e ciclofosfamida. Em algumas modalidades, o primeiro regime de linfodepleção compreende a administração de fludarabina, ciclofosfamida e um anticorpo anti-CD52. Em algumas modalidades, o primeiro regime de linfodepleção compreende a administração de um anticorpo anti- CD52. Em algumas modalidades, o primeiro regime de linfodepleção compreende a administração de apenas um anticorpo anti-CD52. Em algumas modalidades, a fludarabina é administrada em uma dosagem de cerca de 30 mg/m2/dia; a ciclofosfamida é administrada em uma dosagem de cerca de 300 mg/m2/dia; e o anticorpo CD52 é administrado em uma dosagem de cerca de 10 a cerca de 13 mg/dia, cerca de 13 a 20 mg/dia, cerca de 13 a 30 mg/dia ou cerca de 20 a 30 mg/dia. Em algumas modalidades, o primeiro regime de linfodepleção é iniciado entre cerca de 1 a 15 dias antes da administração da pelo menos uma dose. Em algumas modalidades, o primeiro regime de linfodepleção é administrado ao longo de 1, 2, 3, 4 ou 5 dias. Em algumas modalidades, o primeiro regime de linfodepleção é administrado 5 dias antes da administração de pelo menos uma dose no curso de 3 dias. Em algumas modalidades, o primeiro regime de linfodepleção é administrado 7 dias antes da administração de pelo menos uma dose no curso de 3 dias.
[0027] Em algumas modalidades, o sujeito recebe uma dose subsequente das células CAR-T.
[0028] Em outro aspecto do presente documento, é fornecida uma formulação que compreende células CAR-T de BCMA. Em uma modalidade, a formulação compreende uma solução que compreende cerca de 5% de dimetilsulfóxido (DMSO) e 14 × 10^6 células/ml. Em outra modalidade, as células são formuladas em uma mistura 1:1 de CryoStor® Basal Solution e
CryoStor® CS10, resultando em uma concentração final de 5% de dimetilsulfóxido, em que a força de dosagem da formulação é de 14 × 10^6 células/ml, em que o genótipo das células é BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-, e em que as células CAR-T de BCMA compreendem um CAR que compreende um domínio de ligação ao ligante extracelular, dois domínios de ligação a rituximabe, um primeiro domínio transmembranar e um domínio de sinalização intracelular, em que o domínio extracelular compreende um scFv que compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência mostrada em SEQ ID NO: 33, 72, 39, 76, 83, 92, 25, 112 ou 8 da Tabela 1; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência mostrada na SEQ ID NO: 34, 73, 40, 77, 84, 93, 18, 38 ou 80 da Tabela 1, em que o primeiro domínio transmembranar compreende um domínio transmembranar de cadeia CD8α, e em que o domínio de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização CD3ζ e/ou um domínio de sinalização 4-1BB.
[0029] A Figura 1 mostra uma célula CAR-T que contém BCMA da divulgação. O CAR possui um comutador de desligamento funcional ativado por rituximabe e um scFv anti-BCMA. A célula T modificada também reduziu a expressão de CD52 (para minimizar a rejeição) e genes do receptor de células T (TCRα e/ou TCRβ) (para evitar GvHD, doença do enxerto contra hospedeiro).
[0030] A Figura 2 mostra que o comutador de desligamento mediado por rituximabe permite a detecção e depleção (com um anticorpo de rituximabe) das células CAR-T que contém BCMA da divulgação.
[0031] A Figura 3 mostra que uma célula CAR-T contendo scFV de BCMA da divulgação (BCMA-1), com seu gene CD52 endógeno submetido a knock down/knock out, é resistente a um tratamento com anticorpo CD52.
[0032] A Figura 4 mostra a expressão de BCMA em células alvo.
[0033] A Figura 5 mostra que as células CAR-T que contém scFV de BCMA da divulgação (BCMA-1) mostram expansão dependente do alvo e mantém a atividade após estimulação repetida.
[0034] A Figura 6 mostra que células CAR-T contendo scFV de BCMA da divulgação (BCMA-1) mostram atividade citotóxica específica. O BCMA-1 sem gene editado refere-se a células CAR-T que não compreendem o knockdown/knockout de CD52 e/ou TCRα e/ou TCRβ.
[0035] A Figura 7 mostra que células CAR-T contendo scFV de BCMA da divulgação (BCMA-1) tem atividade citotóxica dependente da dose que não é inibida pelo BCMA solúvel.
[0036] As Figuras 8 a 11A e 11B de células CAR-T contendo scFV de BCMA da divulgação (BCMA-1) mostram eficácia antitumoral em um modelo de tumor ortotópico e pode ser depletado com rituximabe. A Figura 8 mostra a atividade de células CAR-T contendo scFV de BCMA da divulgação (BCMA-1) em um modelo MM.1S. A Figura 9 mostra o efeito de células CAR-T contendo scFV de BCMA da divulgação (BCMA-1) na erradicação do tumor após uma segunda dose. A Figura 10 mostra o efeito antitumoral de longo prazo de células CAR-T contendo scFV de BCMA da divulgação (BCMA- 1) em camundongos, suplementado com IL-7/IL-15. O modelo animal MOLP-8 foi usado. Os camundongos NSG (N = 10) foram administrados com 5 x 106 células MM.1S ou 2 x 106 células MOLP-8. As citocinas foram fornecidas através da entrega de genes mediada por AAV. Os resultados foram apresentados como média ± SEM. As Figuras 11A a 11B mostram que rituximabe depleta as células CAR-T contendo scFV de BCMA da divulgação (BCMA-1) no modelo (Figura 11B) e anula a atividade antitumoral (Figura 11A).
[0037] As Figuras 12 a 15 representam os processos de fabricação das células CAR-T de BCMA da divulgação - especificamente células CAR-T contendo scFV de BCMA da divulgação (BCMA-1) que podem ser fabricadas em condições do tipo GMP com preservação da atividade antitumoral. A Figura 12 mostra um processo de fabricação de CAR-T alogênico exemplificativo para as células CAR-T de BCMA da divulgação. A Figura 13 mostra a alta viabilidade e expansão de células CAR-T contendo scFV de BCMA da divulgação (BCMA-1). A Figura 14 mostra o enriquecimento eficiente de células negativas para TCRαβ. MACS: Sistema de Classificação de Células Ativadas Magneticamente (Miltenyi Biotec). A Figura 15 mostra o alto efeito antitumoral de diferentes doses de células CAR-T contendo scFV de BCMA da divulgação (BCMA-1), em um modelo de tumor ortotópico MM.1S.
[0038] A Figura 16 mostra que o scFv de BCMA-1 não mostra ligação fora do alvo em estudos de reatividade cruzada de tecido, indicando que o risco de ligação fora do alvo em um ambiente clínico é baixo ou inexistente.
[0039] A Figura 17 descreve as limitações das terapias CAR-T autólogas.
[0040] A Figura 18 descreve as vantagens das terapias CAR-T alogênicas.
[0041] A Figura 19 mostra o esquema para o Estudo de Fase 1 (Projeto A ou B).
[0042] A Figura 20 mostra o esquema para a Fase 1, Estudo do Projeto B.
[0043] A Figura 21 mostra um diagrama esquemático de um elemento de vetor/construto exemplificativo da divulgação.
[0044] A divulgação fornece receptores de antígenos quiméricos (CARs) e células imunes (por exemplo, células T) que compreendem CARs (células CAR-T) que se ligam especificamente a BCMA e regimes de dosagem para uso no tratamento de MM, incluindo MM refratário/recidivado. A divulgação também fornece polinucleotídeos que codificam esses CARs,
composições compreendendo essas células CAR-T e métodos de produção e o uso dessas células CARs e CAR-T.
[0045] A divulgação fornece CARs que se ligam ao BCMA (por exemplo, BCMA humano, número de acesso Uniprot: Q02223-2). CARs específicos de BCMA fornecidos neste documento incluem CARs de cadeia única e CARs de várias cadeias. Os CARs têm a capacidade de redirecionar a especificidade e a reatividade das células T em relação ao BCMA de uma maneira não restrita ao MHC, explorando as propriedades de ligação ao antígeno de anticorpos monoclonais. O reconhecimento de antígeno não restrito ao MHC dá às células T que expressam CARs a capacidade de reconhecer um antígeno independente do processamento do antígeno, evitando, assim, um mecanismo principal de escape do tumor. I. CARS ESPECÍFICOS DE BCMA
[0046] Em algumas modalidades, os CARs fornecidos neste documento compreendem um domínio de ligação ao ligante extracelular (por exemplo, um fragmento variável de cadeia única (scFv)), um domínio transmembranar e um domínio de sinalização intracelular. Em algumas modalidades, o domínio de ligação ao ligante extracelular, o domínio transmembranar e o domínio de sinalização intracelular estão em um polipeptídeo, isto é, em uma única cadeia. CARs e polipeptídeos com várias cadeias também são fornecidos neste documento. Em algumas modalidades, os CARs com várias cadeias compreendem: um primeiro polipeptídeo que compreende um domínio transmembranar e pelo menos um domínio de ligação ao ligante extracelular e um segundo polipeptídeo que compreende um domínio transmembranar e pelo menos um domínio de sinalização intracelular, em que os polipeptídeos se montam para formar um CAR com várias cadeias.
[0047] Em algumas modalidades, um CAR com várias cadeias específico de BCMA é baseado no receptor de alta afinidade para IgE (FcεRI). O FcεRI expresso em mastócitos e basófilos desencadeia reações alérgicas. FcεRI é um complexo tetramérico composto por uma única subunidade α, uma única subunidade β e duas subunidades γ ligadas por dissulfeto. A subunidade α contém o domínio de ligação a IgE. As subunidades β e γ contêm ITAMs que medeiam a transdução de sinal. Em algumas modalidades, o domínio extracelular da cadeia FcRα é deletado e substituído por um domínio de ligação ao ligante extracelular específico de BCMA. Em algumas modalidades, o CAR específico de BCMA com várias cadeias compreende um scFv que se liga especificamente a BCMA, a dobradiça CD8α e o ITAM da cadeia FcRβ. Em algumas modalidades, o CAR pode ou não compreender a cadeia FcRγ. Em algumas modalidades, duas cópias de um mimotopo de rituximabe (por exemplo, CPYSNPSLC (SEQ ID NO: 397); consultar também o documento WO 2016/120216, incorporado neste documento a título de referência em sua totalidade) estão presentes. Um construto exemplificativo é mostrado na Figura
21.
[0048] Conforme fornecido neste documento, o domínio de ligação ao ligante extracelular do CAR de BCMA compreende um scFv que compreende a região variável de cadeia leve (VL) e a região variável de cadeia pesada (VH) de um anticorpo monoclonal específico do antígeno alvo unido por um aglutinante flexível. Os fragmentos de região variável de cadeia única são feitos ligando-se regiões variáveis de cadeia leve e/ou pesada com o uso de um peptídeo de ligação curto (Bird et al., Science 242: 423 a 426, 1988). Um exemplo de um peptídeo de ligação é o aglutinante GS que tem a sequência de aminoácidos (GGGGS)3 (SEQ ID NO: 333), que conecta aproximadamente 3,5 nm entre o terminal carbóxi de uma região variável e o terminal amino da outra região variável. Os aglutinantes de outras sequências foram projetados e utilizados (Bird et al., 1988, supra). Em geral, os aglutinantes podem ser polipeptídeos curtos e flexíveis e preferencialmente constituídos por cerca de 20 ou menos resíduos de aminoácidos. Os aglutinantes podem, por sua vez, ser modificados para funções adicionais, como fixação de fármacos ou fixação em suportes sólidos. As variantes de cadeia única podem ser produzidas de forma recombinante ou sintética. Para produção sintética de scFv, um sintetizador automatizado pode ser usado. Para a produção recombinante de scFv, um plasmídeo adequado contendo polinucleotídeo que codifica o scFv pode ser introduzido em uma célula hospedeira adequada, seja eucariótica, como levedura, planta, células de inseto ou mamífero ou procariótica, como E. coli. Os polinucleotídeos que codificam o scFv de interesse podem ser feitos por manipulações de rotina, como a ligação de polinucleotídeos. O scFv resultante pode ser isolado usando-se práticas padrão de purificação de proteínas conhecidas na técnica.
[0049] Em algumas modalidades, é fornecido aqui um CAR de BCMA, em que o CAR compreende um domínio de ligação extracelular que compreende um fragmento Fv de cadeia única (scFv), em que o scFv compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) e uma região variável de cadeia leve (VL), em que a região VH compreende uma região determinante de complementaridade VH 1 (VH CDR1), uma região determinante de complementaridade VH 2 (VH CDR2) e uma região determinante de complementaridade VH 3 (VH CDR3) e a região VL compreende uma região determinante de complementaridade VL 1 (VL CDR1), uma região determinante de complementaridade VL 2 (VL CDR2) e uma região determinante de complementaridade VL 3 (VL CDR3), em que: (a) a VH CDR1 compreende uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste em: SEQ ID NOs.: 129, 130, 131, 150, 151, 152, 156, 157, 301, 302, 303, 381, 382, 386, 387 e 388; (b) a VH CDR2 compreende uma sequência selecionada do grupo que consiste em: SEQ ID NOs.: 132, 133, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 153, 154, 158, 159, 160, 162, 163, 165, 166, 167, 168, 169, 171, 172, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 206, 207, 208, 304, 305, 306, 383, 384, 389, e 390; (c) a VH CDR3 compreende uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste em: SEQ ID NOs: 134, 135, 136, 137, 148, 149, 155, 161, 164, 170, 173, 182, 189, 197, 205, 307, 308, 385 e 391; (d) a VL CDR1 compreende uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste em: SEQ
ID NOs.: 209, 212, 215, 217, 218, 219, 223, 226, 228, 230, 232, 235, 238, 239, 241, 243, 245, 246, 247, 249, 250, 251, 254, 257, 260, 262, 265, 266, 267, 269, 270, 271, 273, 275, 277, 279, 283, 285, 287, 290, 292, 295, 297, 299, 309, 377, 415 e 417; (e) a VL CDR2 compreende uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste em: SEQ ID NOs.: 210, 221, 252, 310, 392 e 395; e (f) a VL CDR3 compreende uma sequência selecionada a partir do grupo que consiste em: SEQ ID NOs.: 211, 213, 214, 216, 220, 222, 224, 225, 227, 229, 231, 233, 234, 236, 237, 240, 242, 244, 248, 253, 255, 256, 258, 259, 261, 263, 264, 268, 272, 274, 276, 278, 280, 281, 282, 284, 286, 288, 289, 291, 293, 294, 296, 298, 300, 311, 312, 393 e 416.
[0050] Em algumas modalidades, é fornecido no presente documento um CAR de BCMA, em que o CAR compreende um domínio de ligação ao ligante extracelular que compreende: uma região VH que compreende uma VH CDR1, VH CDR2 e VH CDR3 da sequência VH mostrada em SEQ ID NO: 2, 3, 7, 8, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 35, 37, 39, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 83, 87, 92, 95, 97, 99, 101, 104, 106, 110, 112, 114, 76, 118, 120, 122, 125, 127, 313, 314 ou 413; e/ou uma região VL que compreende VL CDR1, VL CDR2 e VL CDR3 da sequência VL mostrada na SEQ ID NO: 1, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 34, 36, 38, 40, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 317, 81, 82, 84, 85, 86, 88, 89, 90, 91, 93, 94, 96, 98, 100, 102, 103, 105, 107, 108, 109, 111, 113, 115, 116, 117, 119, 121, 123, 124, 126, 128, 315, 316 ou 414. Em algumas modalidades, a VH e VL são ligadas entre si por um aglutinante flexível. Em algumas modalidades, um aglutinante flexível compreende a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 333.
[0051] Em algumas modalidades, um CAR da divulgação compreende um domínio de ligação ao ligante extracelular com qualquer uma das sequências de cadeia leve parcial, conforme listado na Tabela 1, e/ou qualquer uma das sequências de cadeia pesada parcial, conforme listado na Tabela 1. Na Tabela 1, as sequências sublinhadas são sequências de CDR de acordo com Kabat e, em negrito, de acordo com Chothia, exceto para as seguintes sequências de CDR2 de cadeia pesada, em que a sequência de CDR de Chothia está sublinhada e a sequência de CDR de Kabat está em negrito: P5A2_VHVL, A02_Rd4_0.6nM_C06, A02_Rd4_0.6nM_C09, A02_Rd4_6nM_C16, A02_Rd4_6nM_C03, A02_Rd4_6nM_C01, A02_Rd4_6nM_C26, A02_Rd4_6nM_C25, A02_Rd4_6nM_C22, A02_Rd4_6nM_C19, A02_Rd4_0.6nM_C03, A02_Rd4_6nM_C07, A02_Rd4_6nM_C23, A02_Rd4_0.6nM_C18, A02_Rd4_6nM_C10, A02_Rd4_6nM_C05, A02_Rd4_0.6nM_C10, A02_Rd4_6nM_C04, A02_Rd4_0.6nM_C26, A02_Rd4_0.6nM_C13, A02_Rd4_0.6nM_C01, A02_Rd4_6nM_C08, P5C1_VHVL, C01_Rd4_6nM_C24, C01_Rd4_6nM_C26, C01_Rd4_6nM_C10, C01_Rd4_0.6nM_C27, C01_Rd4_6nM_C20, C01_Rd4_6nM_C12, C01_Rd4_0.6nM_C16, C01_Rd4_0.6nM_C09, C01_Rd4_6nM_C09, C01_Rd4_0.6nM_C03, C01_Rd4_0.6nM_C06, C01_Rd4_6nM_C04, COMBO_Rd4_0.6nM_C22, COMBO_Rd4_6nM_C21, COMBO_Rd4_6nM_C10, COMBO_Rd4_0.6nM_C04, COMBO_Rd4_6nM_C25, COMBO_Rd4_0.6nM_C21, COMBO_Rd4_6nM_C11, COMBO_Rd4_0.6nM_C20, COMBO_Rd4_6nM_C09, COMBO_Rd4_6nM_C08, COMBO_Rd4_0.6nM_C19, COMBO_Rd4_0.6nM_C02, COMBO_Rd4_0.6nM_C23, COMBO_Rd4_0.6nM_C29, COMBO_Rd4_0.6nM_C09, COMBO_Rd4_6nM_C12, COMBO_Rd4_0.6nM_C30, COMBO_Rd4_0.6nM_C14, COMBO_Rd4_6nM_C07, COMBO_Rd4_6nM_C02, COMBO_Rd4_0.6nM_C05, COMBO_Rd4_0.6nM_C17, COMBO_Rd4_6nM_C22 e COMBO_Rd4_0.6nM_C11. TABELA 1
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação P6E01/P6E01 EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYGSPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 2) ID NO: 1) P6E01/H3.AQ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCQHYGSPPSF QMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 3) ID NO: 1) L1.LGF/L3.KW EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS /P6E01 RATLSC CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
RATGIPDRFSGSGSGT NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFTLTISRLEPEDFAVY GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ YCKHYGWPPSFTFGQ ID NO: 2) GTKVEIK (SEQ ID NO: 4) L1.LGF/L3.NY/ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS P6E01 RATLSCRASQSLGSFY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYNYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 2) ID NO: 5) L1.GDF/L3.NY EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS /P6E01 RATLSCRASQSVGDFY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYNYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 2) ID NO: 6)
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação L1.LGF/L3.KW EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS /H3.AL RATLSCRASQSLGSFY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
DFAVYYCKHYGWPPS AALMDYWGQGTLVTVSS FTFGQGTKVEIK (SEQ (SEQ ID NO: 7) ID NO: 4) L1.LGF/L3.KW EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS /H3.AP RATLSCRASQSLGSFY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCKHYGWPPS PMDYWGQGTLVTVSS (SEQ FTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 8) ID NO: 4) L1.LGF/L3.KW EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS /H3.AQ RATLSCRASQSLGSFY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCKHYGWPPS QMDYWGQGTLVTVSS (SEQ FTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 3) ID NO: 4) L1.LGF/L3.PY/ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS H3.AP RATLSCRASQSLGSFY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCQHYPYPPSF PMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 8) ID NO: 9) L1.LGF/L3.PY/ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS H3.AQ RATLSCRASQSLGSFY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCQHYPYPPSF QMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 3) ID NO: 9) L1.LGF/L3.NY/ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS H3.AL RATLSCRASQSLGSFY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCQHYNYPPSF LMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID TFGQGTKVEIK (SEQ NO: 412) ID NO: 10) L1.LGF/L3.NY/ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS H3.AP RATLSCRASQSLGSFY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCQHYNYPPSF PMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 8) ID NO: 10) L1.LGF/L3.NY/ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS H3.AQ RATLSCRASQSLGSFY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCQHYNYPPSF QMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 3) ID NO: 10) L1.GDF/L3.K EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS W/H3.AL RATLSCRASQSVGDFY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCKHYGWPPS LMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID FTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 7) ID NO: 11) L1.GDF/L3.K EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS W/H3.AP RATLSCRASQSVGDFY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCKHYGWPPS PMDYWGQGTLVTVSS (SEQ FTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 8) ID NO: 11) L1.GDF/L3.K EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS W/H3.AQ RATLSCRASQSVGDFY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCKHYGWPPS QMDYWGQGTLVTVSS (SEQ FTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 3) ID NO: 11) L1.GDF/L3.PY EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS /H3.AQ RATLSCRASQSVGDFY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCQHYPYPPSF QMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 3) ID NO: 12) L1.GDF/L3.NY EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS /H3.AL RATLSCRASQSVGDFY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCQHYNYPPSF LMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID TFGQGTKVEIK (SEQ NO: 7) ID NO: 13) L1.GDF/L3.NY EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS /H3.AP RATLSCRASQSVGDFY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCQHYNYPPSF PMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 8) ID NO: 13) L1.GDF/L3.NY EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS /H3.AQ RATLSCRASQSVGDFY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCQHYNYPPSF QMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 3) ID NO: 14) L3.KW/P6E01 EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação FTFGQGTKVEIK (SEQ GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 15) ID NO: 2) L3.PY/P6E01 EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 2) ID NO: 16) L3.NY/P6E01 EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYNYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 2) ID NO: 17) L3.PY/L1.PS/P EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS 6E01 RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 2) ID NO: 18) L3.PY/L1.AH/P EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS 6E01 RATLSCRASQSVSAHY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 2) ID NO: 19) L3.PY/L1.FF/P EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS 6E01 RATLSCRASQSVSSFF CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 2) ID NO: 20)
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação L3.PY/L1.PH/P EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS 6E01 RATLSCRASQSVSPHY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 2) ID NO: 21) L3.PY/L3.KY/P EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS 6E01 RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCKYYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 2) ID NO: 22) L3.PY/L3.KF/P EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS 6E01 RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCKFYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 2) ID NO: 23) L3.PY/H2.QR EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) ID NO: 16) L3.PY/H2.DY EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 25) ID NO: 16) L3.PY/H2.YQ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 26) ID NO: 16) L3.PY/H2.LT EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 27) ID NO: 16) L3.PY/H2.HA EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 28) ID NO: 16) L3.PY/H2.QL EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 29) ID NO: 16) L3.PY/H3.YA EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIYA DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 30) ID NO: 16) L3.PY/H3.AE EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCQHYPYPPSF EMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 31) ID NO: 16) L3.PY/H3.AQ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCQHYPYPPSF QMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 3) ID NO: 16) L3.PY/H3.TAQ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCTRVSPIAA DFAVYYCQHYPYPPSF QMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 32) ID NO: 16) L3.PY/P6E01 EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 2) ID NO: 16) L3.PY/L1.PS/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.QR RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) ID NO: 18) L3.PY/L1.PS/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.DY RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação TFGQGTKVEIK (SEQ GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 18) ID NO: 25) L3.PY/L1.PS/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.YQ RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 26) ID NO: 18) L3.PY/L1.PS/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.LT RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 27) ID NO: 18) L3.PY/L1.PS/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.HA RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 28) ID NO: 18) L3.PY/L1.PS/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.QL RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 29) ID NO: 18) L3.PY/L1.PS/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
3.YA RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIYA DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 30) ID NO: 18)
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação L3.PY/L1.PS/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
3.AE RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCQHYPYPPSF EMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 31) ID NO: 18) L3.PY/L1.PS/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
3.AQ RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCQHYPYPPSF QMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 3) ID NO: 18) L3.PY/L1.PS/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
3.TAQ RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCTRVSPIAA DFAVYYCQHYPYPPSF QMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 32) ID NO: 18) L3.PY/L1.AH/ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS H2.QR RATLSCRASQSVSAHY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) ID NO: 19) L3.PY/L1.AH/ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS H2.DY RATLSCRASQSVSAHY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 25) ID NO: 19) L3.PY/L1.AH/ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS H2.YQ RATLSCRASQSVSAHY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 26) ID NO: 19) L3.PY/L1.AH/ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS H2.LT RATLSCRASQSVSAHY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 27) ID NO: 19) L3.PY/L1.AH/ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS H2.HA RATLSCRASQSVSAHY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 28) ID NO: 19) L3.PY/L1.AH/ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS H2.QL RATLSCRASQSVSAHY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
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SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIYA DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 30) ID NO: 19) L3.PY/L1.AH/ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS H3.AE RATLSCRASQSVSAHY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCQHYPYPPSF EMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 31) ID NO: 19) L3.PY/L1.AH/ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS H3.AQ RATLSCRASQSVSAHY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCQHYPYPPSF QMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 3) ID NO: 19) L3.PY/L1.AH/ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS H3.TAQ RATLSCRASQSVSAHY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCTRVSPIAA DFAVYYCQHYPYPPSF QMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 32) ID NO: 19) L3.PY/L1.FF/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.QR RATLSCRASQSVSSFF CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) ID NO: 20) L3.PY/L1.FF/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.DY RATLSCRASQSVSSFF CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 25) ID NO: 20) L3.PY/L1.FF/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.YQ RATLSCRASQSVSSFF CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 26) ID NO: 20) L3.PY/L1.FF/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.LT RATLSCRASQSVSSFF CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 27) ID NO: 20) L3.PY/L1.FF/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.HA RATLSCRASQSVSSFF CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 28) ID NO: 20) L3.PY/L1.FF/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.QL RATLSCRASQSVSSFF CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 29) ID NO: 20) L3.PY/L1.FF/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
3.YA RATLSCRASQSVSSFF CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIYA DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 30) ID NO: 20) L3.PY/L1.FF/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
3.AE RATLSCRASQSVSSFF CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCQHYPYPPSF EMDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 31)
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 20) L3.PY/L1.FF/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
3.AQ RATLSCRASQSVSSFF CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCQHYPYPPSF QMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 3) ID NO: 20) L3.PY/L1.FF/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
3.TAQ RATLSCRASQSVSSFF CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCTRVSPIAA DFAVYYCQHYPYPPSF QMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 32) ID NO: 20) L3.PY/L1.PH/ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS H2.QR RATLSCRASQSVSPHY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) ID NO: 21) L3.PY/L1.PH/ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS H2.HA RATLSCRASQSVSPHY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 28) ID NO: 21) L3.PY/L1.PH/ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS H3.AE RATLSCRASQSVSPHY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCQHYPYPPSF EMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 31) ID NO: 21)
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação L3.PY/L1.PH/ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS H3.AQ RATLSCRASQSVSPHY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCQHYPYPPSF QMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 3) ID NO: 21) L3.PY/L1.PH/ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS H3.TAQ RATLSCRASQSVSPHY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCTRVSPIAA DFAVYYCQHYPYPPSF QMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 32) ID NO: 21) L3.PY/L3.KY/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.QR RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCKYYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 24) ID NO: 22) L3.PY/L3.KY/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.DY RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCKYYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 25) ID NO: 22) L3.PY/L3.KY/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.YQ RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCKYYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 26) ID NO: 22) L3.PY/L3.KY/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.LT RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCKYYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 27) ID NO: 22) L3.PY/L3.KY/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.HA RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCKYYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 28) ID NO: 22) L3.PY/L3.KY/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.QL RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCKYYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 29) ID NO: 22) L3.PY/L3.KY/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
3.YA RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIYA DFAVYYCKYYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 30) ID NO: 22) L3.PY/L3.KY/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
3.TAQ RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCTRVSPIAA DFAVYYCKYYPYPPSF QMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 32) ID NO: 22) L3.PY/L3.KF/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.DY RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCKFYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 25) ID NO: 23) L3.PY/L3.KF/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.YQ RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCKFYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 26) ID NO: 23) L3.PY/L3.KF/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.LT RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCKFYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 27) ID NO: 23) L3.PY/L3.KF/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
2.QL RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCKFYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 29) ID NO: 23) L3.PY/L3.KF/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
3.YA RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIYA DFAVYYCKFYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 30) ID NO: 23) L3.PY/L3.KF/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
3.AE RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação DFAVYYCKFYPYPPSF EMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 31) ID NO: 23) L3.PY/L3.KF/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
3.AQ RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA DFAVYYCKFYPYPPSF QMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 3) ID NO: 23) L3.PY/L3.KF/H EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
3.TAQ RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFGSYAMTWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCTRVSPIAA DFAVYYCKFYPYPPSF QMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 32) ID NO: 23) P5A2_VHVL EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
GSGSGTDFTLTISRLEP NSLRAEDTAVYYCARYWPMDI EDFAVYYCQQYGSWP WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: LTFGQGTKVEIK (SEQ 33) ID NO: 34) A02_Rd4_0.6n EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS M_C06 RATLSCRASQSVSVlY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYQRWP SLWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 35) ID NO: 36) A02_Rd4_0.6n EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS M_C09 RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYQSWP SLWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 37)
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação LTFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 38) A02_Rd4_6nM EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS _C16 RATLSCRASQSVSDlY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP (P5AC16) LAWYQQKPGQAPRLL GKGLEWVSAISdFGGSTYYAD
GSGSGTDFTLTISRLEP NSLRAEDTAVYYCARYWPMDI EDFAVYYCQQYQTWP WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: LTFGQGTKVEIK (SEQ 39) ID NO: 40) A02_Rd4_6nM EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS _C03 RATLSCRASQSVSNLY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP NSLRAEDTAVYYCARYWPMDI EDFAVYYCQQYQGWP WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: LTFGQGTKVEIK (SEQ 33) ID NO: 41) A02_Rd4_6nM EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS _C01 RATLSCRASQSVSAYY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP NSLRAEDTAVYYCARYWPMS EDFAVYYCQQYERWP LWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: LTFGQGTKVEIK (SEQ 42) ID NO: 43) A02_Rd4_6nM EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS _C26 RATLSCRASQSVSSLY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP NSLRAEDTAVYYCARYWPMS EDFAVYYCQQYQVWP LWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: LTFGQGTKVEIK (SEQ 44) ID NO: 45) A02_Rd4_6nM EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS _C25 RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP LAWYQQKPGQAPRLL GKGLEWVSAISdSGGSRWYA
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYLDWP TPWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 46) ID NO: 47)
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação A02_Rd4_6nM EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS _C22 RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP LAWYQQKPGQAPRLL GKGLEWVSAVLdSGGSTYYA
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYQVWP TPWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 48) ID NO: 49) A02_Rd4_6nM EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS _C19 RATLSCRASQSVSVlY CAAS GFTFSSY
LAWYQQKPGQAPRLL AMNWVRQAPGKGLEWVS MYDASIRATGIPDRFS AISdSGGSRWYADSVKGRFTI
EDFAVYYCQQYLAWP AVYYCAR YWPMSD LTFGQGTKVEIK (SEQ WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: ID NO: 51) 50) A02_Rd4_0.6n EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS M_C03 RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP LAWYQQKPGQAPRLL GKGLEWVSAISdSGGSKWYA
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYFTWP SLWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 52) ID NO: 53) A02_Rd4_6nM EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS _C07 RATLSCRASQSVSPyY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYERWP DSWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 54) ID NO: 55) A02_Rd4_6nM EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS _C23 RATLSCRASQSVSVEY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP LAWYQQKPGQAPRLL GKGLEWVSAISdSGGSGWYA
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYARWP SLWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 56) ID NO: 57) A02_Rd4_0.6n EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS M_C18 RATLSCRASQSVSElY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação LAWYQQKPGQAPRLL GKGLEWVSAVLdSGGSTYYA
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYFGWP SLWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 58) ID NO: 59) A02_Rd4_6nM EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS _C10 RATLSCRASQSVEMS CAASGFTFSSYAMNWVRQAP YLAWYQQKPGQAPRL GKGLEWVSAISdSGGSCWYA
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYAHWP TPWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 60) ID NO: 61) A02_Rd4_6nM EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS _C05 RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP LAWYQQKPGQAPRLL GKGLEWVSAIFaSGGSTYYAD
GSGSGTDFTLTISRLEP NSLRAEDTAVYYCARYWPMT EDFAVYYCQQYQRWP PWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: LTFGQGTKVEIK (SEQ 62) ID NO: 63) A02_Rd4_0.6n EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS M_C10 RATLSCRASQSVSAQ CAASGFTFSSYAMNWVRQAP YLAWYQQKPGQAPRL GKGLEWVSAISgWGGSLPYA
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYQRWP DSWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 64) ID NO: 65) A02_Rd4_6nM EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS _C04 RATLSCRASQSVSAlY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP LAWYQQKPGQAPRLL GKGLEWVSAIMsSGGPLYYAD
GSGSGTDFTLTISRLEP NSLRAEDTAVYYCARYWPMA EDFAVYYCQQYQVWP LWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: LTFGQGTKVEIK (SEQ 66) ID NO: 67) A02_Rd4_0.6n EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS M_C26 RATLSCGPSQSVSSSY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP LAWYQQKPGQAPRLL GKGLEWVSAILmSGGSTYYA
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYQSWP SLWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 68) ID NO: 69) A02_Rd4_0.6n EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS M_C13 RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP WAWYQQKPGQAPRLL GKGLEWVSAISdSGGYRYYAD
GSGSGTDFTLTISRLEP NSLRAEDTAVYYCARYWPMS EDFAVYYCQQYESWP LWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: LTFGQGTKVEIK (SEQ 70) ID NO: 71) A02_Rd4_0.6n EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS M_C01 RATLSCRGGQSVSSS CAASGFTFSSYAMNWVRQAP (P5AC1) YLAWYQQKPGQAPRL GKGLEWVSAILsSGGSTYYAD
GSGSGTDFTLTISRLEP NSLRAEDTAVYYCARYWPMDI EDFAVYYCQQYQSWP WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: LTFGQGTKVEIK (SEQ 72) ID NO: 73) A02_Rd4_6nM EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS _C08 RATLSCRASQSVSFlY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP LAWYQQKPGQAPRLL GKGLEWVSAILdSGGSTYYAD
GSGSGTDFTLTISRLEP NSLRAEDTAVYYCARYWPMS EDFAVYYCQQYGSWP PWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: LTFGQGTKVEIK (SEQ 74) ID NO: 75) P5C1_VHVL EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS (PC1) RATLSCRASQSVSSTY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE MNSLRAEDTAVYYCARYWPM DFAVYYCQQYSTSPLT DSWGQGTLVTVSS (SEQ ID FGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 76) NO: 77) C01_Rd4_6nM EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS _C24 RATLSCRASQSVSPEY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação TFGQGTKVEIK (SEQ DSWGQGTLVTVSS (SEQ ID ID NO: 79) NO: 78) C01_Rd4_6nM EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS _C26 RATLSCRASQSVSAlY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP
DFAVYYCQQYSAWPL DSWGQGTLVTVSS TFGQGTKVEIK (SEQ (SEQ ID NO: 78) ID NO: 317) C01_Rd4_6nM EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS _C10 RATLSCRASQSVSSvY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP LAWYQQKPGQAPRLLI GKGLEWVSAIGgSGGSLPYAD
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARYWPMD DFAVYYCQQYSTWPL SWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: TFGQGTKVEIK (SEQ 78) ID NO: 414) C01_Rd4_0.6n EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS M_C27 RATLSCRASQSVSSTY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP LAWYQQKPGQAPRLLI GKGLEWVSAIGgSGGSLPYAD
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARYWPMD DFAVYYCQQYSRWPL SWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: TFGQGTKVEIK (SEQ 78) ID NO: 81) C01_Rd4_6nM EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS _C20 RATLSCRASQSVSPlY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP LAWYQQKPGQAPRLLI GKGLEWVSAIGgSGGSLPYAD
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARYWPMD DFAVYYCQQYSAFPLT SWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: FGQGTKVEIK (SEQ ID 78) NO: 82) C01_Rd4_6nM EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS _C12 RATLSCWLSQSVSSTY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP (PC1C12) LAWYQQKPGQAPRLLI GKGLEWVSAIGgSGGWSYYA
SGSGTDFTLTISRLEPE MNSLRAEDTAVYYCARYWPM DFAVYYCQQYSEWPL DSWGQGTLVTVSS (SEQ ID TFGQGTKVEIK (SEQ NO: 83) ID NO: 84)
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação C01_Rd4_0.6n EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS M_C16 RATLSCRASQSVSSTY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP LAWYQQKPGQAPRLLI GKGLEWVSAIGgSGGSLPYAD
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARYWPMD DFAVYYCQQYSSWPL SWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: TFGQGTKVEIK (SEQ 78) ID NO: 85) C01_Rd4_0.6n EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS M_C09 RATLSCRASQSVSSlF CAASGFTFSSYPMSWVRQAP LAWYQQKPGQAPRLLI GKGLEWVSAIGgSGGSLPYAD
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARYWPMD DFAVYYCQQYSAWPL SWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: TFGQGTKVEIK (SEQ 78) ID NO: 86) C01_Rd4_6nM EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS _C09 RATLSCACSQSVSSTY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP LAWYQQKPGQAPRLLI GKGLEWVSATVgSGGSIGYAD
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARYWPMD DFAVYYCQQYSAWPL SWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: TFGQGTKVEIK (SEQ 87) ID NO: 88) C01_Rd4_0.6n EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS M_C03 RATLSCRASCDVSSTY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP LAWYQQKPGQAPRLLI GKGLEWVSAIGgSGGSLPYAD
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARYWPMD DFAVYYCQQYMRSPL SWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: TFGQGTKVEIK (SEQ 78) ID NO: 89) C01_Rd4_0.6n EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS M_C06 RATLSCRASEAVPSTY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP LAWYQQKPGQAPRLLI GKGLEWVSAIGgSGGSLPYAD
SGSGTDFTLTISRLEPE LRAEDTAVYYCARYWPMDSW DFAVYYCQQYSAFPLT GQGTLVTVSS (SEQ ID NO: FGQGTKVEIK (SEQ ID 413) NO: 90) C01_Rd4_6nM EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS _C04 RATLSCCSSQSVSSTY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação LAWYQQKPGQAPRLLI GKGLEWVSAIGgSGGSLPYAD
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARYWPMD DFAVYYCQQYSAFPLT SWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: FGQGTKVEIK (SEQ ID 78) NO: 91) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
0.6nM_C22 RATLSCRASVRVSSTY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP (COM22) LAWYQQKPGQAPRLL GKGLEWVSAISdSGGSRWYA
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCTRYWPM EDFAVYYCQQYMKWP DIWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 92) ID NO: 93) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS 6nM_C21 RATLSCRASQSVSAAY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP LAWYQQKPGQAPRLL GKGLEWVSAIGgSGGSLPYAD
GSGSGTDFTLTISRLEP NSLRAEDTAVYYCARYWPMD EDFAVYYCQQYMCWP SWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: LTFGQGTKVEIK (SEQ 78) ID NO: 94) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS 6nM_C10 RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP WGWYQQKPGQAPRLL GKGLEWVSAIGgSGGSIHYAD
GSGSGTDFTLTISRLEP NSLRAEDTAVYYCARYWPMD EDFAVYYCQQYQCWP SWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: LTFGQGTKVEIK (SEQ 95) ID NO: 96) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
0.6nM_C04 RATLSCRASQSVSSTY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP LAWYQQKPGQAPRLL GKGLEWVSAHIgSGGSTYYAD
GSGSGTDFTLTISRLEP NSLRAEDTAVYYCARYWPMD EDFAVYYCQQYQSWP SWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: LTFGQGTKVEIK (SEQ 97) ID NO: 98) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS 6nM_C25 RATLSCRASQSVSSpY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP LAWYQQKPGQAPRLL GKGLEWVSAIGgSGGSTYYAD
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação
GSGSGTDFTLTISRLEP NSLRAEDTAVYYCARYWPMD EDFAVYYCQQYQSWP PWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: LTFGQGTKVEIK (SEQ 99) ID NO: 100) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
0.6nM_C21 RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP LAWYQQKPGQAPRLL GKGLEWVSAIGgSGGSLPYAD
GSGSGTDFTLTISRLEP NSLRAEDTAVYYCARYWPMD EDFAVYYCQQYQSWP SWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: LTFGQGTKVEIK (SEQ 78) ID NO: 38) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS 6nM_C11 RATLSCRASQSVSPlY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYKAWP DSWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 101) ID NO: 102) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
0.6nM_C20 RATLSCRASQSVSYLY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYMEWP DSWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 78) ID NO: 103) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS 6nM_C09 RATLSCRASQSVSAQ CAASGFTFSSYPMSWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP NSLRAEDTAVYYCARYWPMD EDFAVYYCQQYQAWP SWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: LTFGQGTKVEIK (SEQ 104) ID NO: 105) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS 6nM_C08 RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação LTFGQGTKVEIK (SEQ DSWGQGTLVTVSS (SEQ ID ID NO: 107) NO: 106) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
0.6nM_C19 RATLSCRASQSVSAVY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYRAWP DSWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 78) ID NO: 108) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
0.6nM_C02 RATLSCRASIAVSSTYL CAASGFTFSSYPMSWVRQAP
SGSGTDFTLTISRLEPE MNSLRAEDTAVYYCARYWPM DFAVYYCQQYMVWPL DSWGQGTLVTVSS (SEQ ID TFGQGTKVEIK (SEQ NO: 78) ID NO: 109) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
0.6nM_C23 RATLSCRPRQSVSSSY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYQDWP DSWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 110) ID NO: 111) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
0.6nM_C29 RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYQSWP DIWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 112) ID NO: 38) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
0.6nM_C09 RATLSCRASQSVSSTY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYQEWP DIWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 112) ID NO: 113)
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS 6nM_C12 RATLSCRASQSVSASY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYMSWP DSWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 114) ID NO: 115) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
0.6nM_C30 RATLSCRASQSVSYM CAASGFTFSSYPMSWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYKSWP DSWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 76) ID NO: 116) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
0.6nM_C14 RATLSCRASQSVSALY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYYGWP DIWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 112) ID NO: 117) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS 6nM_C07 RATLSCRASQPISSSY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYQGWP ADWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 118) ID NO: 119) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS 6nM_C02 RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP NSLRAEDTAVYYCARYWPMD EDFAVYYCQQYEFWP SWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: LTFGQGTKVEIK (SEQ 120) ID NO: 121) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
0.6nM_C05 RATLSCRASQSVSSTY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYMSWP SLWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 122) ID NO: 123) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
0.6nM_C17 RATLSCRASQGISSTY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYAYWP DIWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 112) ID NO: 124) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS 6nM_C22 RATLSCRASQSVSSSY CAASGFTFSSYAMNWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYQGWP DSWGQGTLVTVSS (SEQ ID LTFGQGTKVEIK (SEQ NO: 125) ID NO: 126) COMBO_Rd4_ EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
0.6nM_C11 RATLSCRASQSVSVRY CAASGFTFSSYPMSWVRQAP
GSGSGTDFTLTISRLEP MNSLRAEDTAVYYCARYWPM EDFAVYYCQQYGSWPI SLWGQGTLVTVSS (SEQ ID TFGQGTKVEIK (SEQ NO: 127) ID NO: 128) P6DY EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARVSPIAS DFAVYYCQHYPYPPSF GMDYWGQGTLVTVSS (SEQ TFGQGTKVEIK (SEQ ID NO: 25) ID NO: 18) P6AP EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação
GSGTDFTLTISRLEPED NSLRAEDTAVYYCARVSPIAA FAVYYCQHYNYPPSFT PMDYWGQGTLVTVSS (SEQ FGQGTKVEIK (SEQ ID ID NO: 8) NO: 80) Consenso EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS RATLSC CAASGFTFX1SYX2MX3WVRQA X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10 PGKGLEWVSAX4X5X6X7GX8X9 X11X12WYQQKPGQAPR X10X11YADX12X13KGRFTISRDN LLMYX13ASX14RAX15GI SKNTLYLQMNSLRAEDTAVYY PDRFSGSGSGTDFTLT CARVSPIX14X15X16MDYWGQG ISRLEPEDFAVYYCX16 TLVTVSS, em que X1 é G ou S, X17YX18X19PPSFTFGQ X2 é A ou P; X3 é T, N ou S; X4 é GTKVEIK, em que X1 é I, V, T, H, L, A ou C; X5 é S, D, G, R, G, W, A ou C; X2 é A, T, I, L, F, M ou V; X6 é G, Y, L, H, P, G, L, C ou S; X3 é S, D, A, S ou M; X7 é S, Q, T, A, F G ou R; X4 é Q, C, E, V ou W; X8 é G ou T; X9 é N, S, P, ou I; X5 é S, P, G, A, R Y, W ou F; X10 é S, T, I, L, T, A, ou D; X6 é V, G, I ou L; R, V, K, G ou C; X11 é F, Y, P, W, X7 é S, E, D, P ou G; X8 H ou G; X12 é V, R ou L; X13 é G é S, P, F, A, M, E, V, N, ou T; X14 é A ou Y; X15 é A ou S; D ou Y; X9 é I, T, V, E, S, e X16 é G, Q, L, P ou E (SEQ ID A, M, Q, Y, H, R ou F; X10 NO: 313); ou é Y ou F; X11 é L, W ou EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS P; X12 é A, S ou G, X13 é CAASGFTFX1SYX2MX3WVRQA G ou D; X14 é S ou I; X15 PGKGLEWVSAX4X5X6X7GX8X9 é T ou P; X16 é Q ou K; X10X11YADX12X13KGRFTISRDN X17 é H ou Y; X18 é G, N SKNTLYLQMNSLRAEDTAVYY ou P; e X19 é S, W ou Y CARYWPMX14X15WGQGTLVTV (SEQ ID NO: 315); ou SS, em que X1 é G ou S, X2 é A EIVLTQSPGTLSLSPGE ou P; X3 é T, N ou S; X4 é I, V, T, RATLSC H, L, A ou C; X5 é S, D, G, T, I, L, X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10 F, M ou V; X6 é G, Y, L, H, D, A, X11X12WYQQKPGQAPR S ou M; X7 é S, Q, T, A, F ou W; LLMYX13ASX14RAX15GI X8 é G ou T; X9 é N, S, P, Y, W PDRFSGSGSGTDFTLT ou F; X10 é S, T, I, L, T, A, R, V, ISRLEPEDFAVYYCQQ K, G ou C; X11 é F, Y, P, W, H ou YX16X17X18PX19FGQGT G; X12 é V, R ou L; X13 é G ou T; KVEIK, em que X1 é R, X14 é D, S, T ou A; e X15 é I, S, L, G, W, A ou C; X2 é A, P, P ou D (SEQ ID NO: 314) G, L, C ou S; X3 é S, G ou R; X4 é Q, C, E, V ou I; X5 é S, L, P, G, A, R ou
Domínio de Cadeia leve Cadeia pesada ligação D; X6 é V, G ou I; X7 é S, E, D ou P; X8 é S, P, F, A, M, E, V, N, D ou Y; X9 é I, T, V, E, S, A, M, Q, Y, H ou R; X10 é Y ou F; X11 é L, W ou P; X12 é A, S ou G, X13 é G ou D; X14 é S ou I; X15 é T ou P; X16 é G, Q, E, L, F, A, S, M, R, K ou Y; X17 é S, R, T, G, R, V, D, A, H, E, K, C, F ou Y; X18 is W, S ou F; e X19 é L ou I (SEQ ID NO: 316) P4G4 EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCARLSWSG DFAVYYCQHYGSPPLF AFDNWGQGTLVTVSS (SEQ ID TFGQGTKVEIK (SEQ NO: 378) ID NO: 401) P1A11 EIVLTQSPGTLSLSPGE EVQLLESGGGLVQPGGSLRLS
SGSGTDFTLTISRLEPE NSLRAEDTAVYYCATVGTSGA DFAVYYCQHYGSPPSF FGIWGQGTLVTVSS (SEQ ID TFGQGTKVEIK (SEQ NO: 380) ID NO: 379)
[0052] Também são fornecidas neste documento porções de CDR de domínios de ligação ao ligante extracelular de CARs a BCMA (incluindo Chothia, CDRs de Kabat e regiões de contato de CDR). A determinação das regiões de CDR está dentro do conhecimento da técnica. Entende-se que, em algumas modalidades, os CDRs podem ser uma combinação dos CDRs de Kabat e Chothia (também denominados “CRs combinados” ou “CDRs estendidos”). Em algumas modalidades, os CDRs são os CDRs de Kabat.
Em outras modalidades, os CDRs são os CDRs de Chothia.
Em outras palavras, em modalidades com mais de um CDR, os CDRs podem ser qualquer um de Kabat, Chothia, combinação de CDRs ou combinações dos mesmos.
A Tabela 2A e a Tabela 2B fornecem exemplos de sequências de CDR fornecidas neste documento.
TABELA 2A Cadeia pesada Domínio de ligação CDRH1 CDRH2 CDRH3 P6E01 SYAMT (SEQ AISGSGGNTFY VSPIASGMDY Para os seguintes ID NO: 129) ADSVKG (SEQ (SEQ ID NO: mAbs: (Kabat); ID NO: 132) 134) P6E01/P6E01;L1.LGF/ GFTFGSY (Kabat) L3.KW/P6EO1; (SEQ ID NO: SGSGGN (SEQ L1.LGF/L3.NY/P6E01; 130) (Chothia); ID NO:133) L1.GDF/L3.NY/P6E01; GFTFGSYAM (Chothia) L3.KW/P6E01; T (SEQ ID NO: L3.PY/P6E01; 131) L3.NY/P6E01; (estendido) L3.PY/L1.PS/P6E01; L3.PY/L1.AH/P6E01; L3.PY/L1.FF/P6E01; L3.PY/L1.PH/P6E01; L3.PY/L3.KY/P6E01; L3.PY/L3.KF/P6E01; e L3.PY/P6E01. H3.AQ SYAMT (SEQ AISGSGGNTFY VSPIAAQMDY Para os seguintes ID NO: 129) ADSVKG (SEQ (SEQ ID NO: mAbs: (Kabat); ID NO: 132) 135) P6E01/H3.AQ; GFTFGSY (Kabat) L1.LGF/L3.KW/H3.AQ; (SEQ ID NO: SGSGGN (SEQ L1.LGF/L3.PY/H3.AQ 130) (Chothia); ID NO:133) GFTFGSYAM (Chothia) T (SEQ ID NO: 131) (estendido) H3.AL SYAMT (SEQ AISGSGGNTFY VSPIAALMDY Para os seguintes ID NO: 129) ADSVKG (SEQ (SEQ ID NO: mAbs: (Kabat); ID NO: 132) 136) L1.LGF/L3.KW/H3.AL; GFTFGSY (Kabat) L1.LGF/L3.NY/H3.AL; (SEQ ID NO: 130) (Chothia);
Cadeia pesada Domínio de ligação CDRH1 CDRH2 CDRH3 e GFTFGSYAM SGSGGN (SEQ L1.GDF/L3.NY/H3.AL.
T (SEQ ID NO: ID NO:133) 131) (Chothia) (estendido)
H3.AP SYAMT (SEQ AISGSGGNTFY VSPIAAPMDY Para os seguintes ID NO: 129) ADSVKG (SEQ (SEQ ID NO: mAbs: (Kabat); ID NO: 132) 137) L1.LGF/L3.KW/H3.AP; GFTFGSY (Kabat) L1.LGF/L3.PY/H3.AP; (SEQ ID NO: SGSGGN (SEQ L1.LGF/L3NY/H3.AP; 130) (Chothia); ID NO:133) L1.GDF/L3.KW/H3.AP; GFTFGSYAM (Chothia) L1.GDF/L3NY/H3.AP; T (SEQ ID NO: P6AP. 131) (estendido)
H2.QR SYAMT (SEQ AISGSGGNTFY VSPIASGMDY Para os seguintes ID NO: 129) ADQRKG (SEQ (SEQ ID NO: mAbs: (Kabat); ID NO: 138) 134) L3.PY/H2.QR; GFTFGSY (Kabat) L3.PY/L1.PS/H2.QR; (SEQ ID NO: SGSGGN (SEQ L3.PY/L1.AH/H2.QR; 130) (Chothia); ID NO: 133) L3.PY/L1.FF/H2.QR; GFTFGSYAM (Chothia) L3.PY/L1.PH/H2.QR; e T (SEQ ID NO: L3.PY/L3.KY/H2.QR. 131) (estendido)
H2.DY SYAMT (SEQ AIDYSGGNTFY VSPIASGMDY Para os seguintes ID NO: 129) ADSVKG (SEQ (SEQ ID NO: mAbs: (Kabat); ID NO: 139) 134) L3.PY/H2.DY; P6DY; GFTFGSY (Kabat) L3.PY/L1.PS/H2.DY; (SEQ ID NO: DYSSGN (SEQ L3.PY/L1.AH/H2.DY; 130) (Chothia); ID NO: 140) L3.PY/L1.FF/H2.DY; GFTFGSYAM (Chothia) L3.PY/L3.KY/H2.DY; e T (SEQ ID NO: L3.PY/L3.KF/H2.DY.
Cadeia pesada Domínio de ligação CDRH1 CDRH2 CDRH3 131) (estendido)
H2.YQ SYAMT (SEQ AISYQGGNTFY VSPIASGMDY Para os seguintes ID NO: 129) ADSVKG (SEQ (SEQ ID NO: mAbs: (Kabat); ID NO: 141) 134) L3.PY/H2.YQ; GFTFGSY (Kabat) L3.PY/L1.PS/H2.YQ; (SEQ ID NO: SYQGGN (SEQ L3.PY/L1.AH/H2.YQ; 130) (Chothia); ID NO:142) L3.PY/L1.FF/H2.YQ; GFTFGSYAM (Chothia) L3.PY/L3.KY/H2.YQ; e T (SEQ ID NO: L3.PY/L3.KF/H2.YQ. 131) (estendido) H2.LT SYAMT (SEQ AISLTGGNTFY VSPIASGMDY Para os seguintes ID NO: 129) ADSVKG (SEQ (SEQ ID NO: mAbs: (Kabat); ID NO: 143) 134) L3.PY/H2.LT; GFTFGSY (Kabat) L3.PY/L1.PS/H2.LT; (SEQ ID NO: SLTGGN (SEQ L3.PY/L1.AH/H2.LT; 130) (Chothia); ID NO:144) L3.PY/L1.FF/H2.LT; GFTFGSYAM (Chothia) L3.PY/L3.KY/H2.LT; e T (SEQ ID NO: L3.PY/L3.KF/H2.LT. 131) (estendido) H2.HA SYAMT (SEQ AISHAGGNTFY VSPIASGMDY Para os seguintes ID NO: 129) ADSVKG (SEQ (SEQ ID NO: mAbs: (Kabat); ID NO: 145) 134) L3.PY/H2.HA; GFTFGSY (Kabat) L3.PY/L1.AH/H2.HA; (SEQ ID NO: SHAGGN (SEQ L3.PY/L1.FF/H2.HA; 130) (Chothia); ID NO:146) L3.PY/L1.PH/H2.HA; e GFTFGSYAM (Chothia) L3.PY/L3.KY/H2.HA.
T (SEQ ID NO: 131) (estendido) H2.QL SYAMT (SEQ AISGSGGNTFY VSPIASGMDY Para os seguintes ID NO: 129) ADQLKG (SEQ (SEQ ID NO: mAbs: (Kabat); ID NO: 147) 134) L3.PY/H2.QL; GFTFGSY (Kabat) L3.PY/L1.PS/H2.QL; (SEQ ID NO: SGSGGN (SEQ L3.PY/L1.AH/H2.QL; 130) (Chothia); ID NO: 133) L3.PY/L1.FF/H2.QL; GFTFGSYAM (Chothia) L3.PY/L3.KY/H2.QL; e T (SEQ ID NO: L3.PY/L3.KF/H2.QL.
Cadeia pesada Domínio de ligação CDRH1 CDRH2 CDRH3 131) (estendido) H3.YA SYAMT (SEQ AISGSGGNTFY VSPIYAGMDY Para os seguintes ID NO: 129) ADSVKG (SEQ (SEQ ID NO: mAbs: (Kabat); ID NO: 132) 148) L3.PY/H3.YA; GFTFGSY (Kabat) L3.PY/L1.PS/H3.YA; (SEQ ID NO: SGSGGN (SEQ L3.PY/L1.AH/H3.YA; 130) (Chothia); ID NO:133) L3.PY/L1.FF/H3.YA; GFTFGSYAM (Chothia) L3.PY/L3.KY/H3.YA; e T (SEQ ID NO: L3.PY/L3.KF/H3.YA. 131) (estendido)
H3.AE SYAMT (SEQ AISGSGGNTFY VSPIAAEMDY Para os seguintes ID NO: 129) ADSVKG (SEQ (SEQ ID NO: mAbs: (Kabat); ID NO: 132) 149) L3.PY/H3.AE; GFTFGSY (Kabat) L3.PY/L1.AH/H3.AE; (SEQ ID NO: SGSGGN (SEQ L3.PY/L1.FF/H3.AE; 130) (Chothia); ID NO:133) L3.PY/L1.PH/H3.AE; e GFTFGSYAM (Chothia) L3.PY/L3.KF/H3.AE.
T (SEQ ID NO: 131) (estendido)
H3.TAQ SYAMT (SEQ AISGSGGNTFY VSPIAAQMDY Para os seguintes ID NO: 129) ADSVKG (SEQ (SEQ ID NO: mAbs: (Kabat); ID NO: 132) 135) L3.PY/H3.TAQ; GFTFGSY (Kabat) L3.PY/L1.PS/H3.TAQ; (SEQ ID NO: SGSGGN (SEQ L3.PY/L1.AH/H3.TAQ; 130) (Chothia); ID NO:133) L3.PY/L1.FF/H3.TAQ; GFTFGSYAM (Chothia) L3.PY/L1.PH/H3.TAQ; T (SEQ ID NO: e 131) L3.PY/L3.KF/H3.TAQ. (estendido)
P5A2_VHVL e SYAMN (SEQ AISDSGGSTYY YWPMDI (SEQ A02_Rd4_6nM_C03 ID NO: 150) ADSVKG ID NO: 155) (Kabat); (SEQ ID NO: 153) (Kabat)
Cadeia pesada Domínio de ligação CDRH1 CDRH2 CDRH3 GFTFSSY SDSGGS (SEQ (SEQ ID NO: ID NO: 154) 151) (Chothia); (Chothia)
GFTFSSYAM N (SEQ ID NO: 152) (estendido) COMBO_Rd4_0.6nM_ SYPMS (SEQ AIGGSGGSLPY YWPMDI (SEQ C17; ID NO: 156) ADSVKG ID NO: 155) COMBO_Rd4_0.6nM_ (Kabat); (SEQ ID NO: C14; GFTFSSY 158) (Kabat) COMBO_Rd4_0.6nM_ (SEQ ID NO: GGSGGS (SEQ C29; e 151) (Chothia); ID NO: 159) COMBO_Rd4_0.6nM_ GFTFSSYPM (Chothia) C09 S (SEQ ID NO: 157) (estendido) C01_Rd4_6nM_C04; SYPMS (SEQ AIGGSGGSLPY YWPMDS C01_Rd4_0.6nM_C03; ID NO: 156) ADSVKG (SEQ ID NO: C01_Rd4_0.6nM_C06; (Kabat); (SEQ ID NO: 161) COMBO_Rd4_0.6nM_ GFTFSSY 158) (Kabat) C02; (SEQ ID NO: GGSGGS (SEQ COMBO_Rd4_6nM_C 151) (Chothia); ID NO: 159) 21; GFTFSSYPM (Chothia) C01_Rd4_6nM_C26; S (SEQ ID NO: COMBO_Rd4_0.6nM_ 157) C19; (estendido) C01_Rd4_6nM_C24; C01_Rd4_6nM_C20; C01_Rd4_0.6nM_C09; COMBO_Rd4_0.6nM_ C21; C01_Rd4_0.6nM_C04 _C27; C01_Rd4_0.6nM_C16; C01_Rd4_6nM_C10; COMBO_Rd4_0.6nM_ C20
Cadeia pesada Domínio de ligação CDRH1 CDRH2 CDRH3 P5C1_VHVL (PC1) e SYPMS (SEQ AIGGSGGSTYY YWPMDS COMBO_Rd4_0.6nM_ ID NO: 156) ADSVKG (SEQ ID NO: C30 (Kabat); (SEQ ID NO: 161) GFTFSSY 162) (Kabat) (SEQ ID NO: GGSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 159) GFTFSSYPM (Chothia) S (SEQ ID NO: 157) (estendido)
A02_Rd4_0.6nM_C06 SYAMN (SEQ AISDSGGSAW YWPMSL ID NO: 150) YADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 164) GFTFSSY 163) (Kabat) (SEQ ID NO: SDSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 154) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido) A02_Rd4_0.6nM_C09 SYAMN (SEQ AISDSGGSAW YWPMSL ID NO: 150) YADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 164) GFTFSSY 163) (Kabat) (SEQ ID NO: SDSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 154) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido) A02_Rd4_0.6nM_C16; SYAMN (SEQ AISDFGGSTYY YWPMDI (SEQ A02_Rd4_6nM_C16 ID NO: 150) ADSVKG ID NO: 155) (P5A16) (Kabat); (SEQ ID NO: GFTFSSY 165) (Kabat) (SEQ ID NO: SDFGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 166) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido)
Cadeia pesada Domínio de ligação CDRH1 CDRH2 CDRH3 A02_Rd4_6nM_C01 SYAMN (SEQ AITASGGSTYY YWPMSL ID NO: 150) ADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 164) GFTFSSY 167) (Kabat) (SEQ ID NO: TASGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 168) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido) A02_Rd4_6nM_C26 SYAMN (SEQ AISDSGGSTYY YWPMSL ID NO: 150) ADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 164) GFTFSSY 153) (Kabat) (SEQ ID NO: SDSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 154) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido) A02_Rd4_6nM_C25 SYAMN (SEQ AISDSGGSRW YWPMTP ID NO: 150) YADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 170) GFTFSSY 169) (Kabat) (SEQ ID NO: SDSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 154) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido) A02_Rd4_6nM_C22 SYAMN (SEQ AVLDSGGSTY YWPMTP ID NO: 150) YADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 170) GFTFSSY 171) (Kabat) (SEQ ID NO: LDSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 172) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido)
Cadeia pesada Domínio de ligação CDRH1 CDRH2 CDRH3 A02_Rd4_6nM_C19 SYAMN (SEQ AISDSGGSRW YWPMSD ID NO: 150) YADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 173) GFTFSSY 169) (Kabat) (SEQ ID NO: SDSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 154) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido) A02_Rd4_0.6nM_C03 SYAMN (SEQ AISDSGGSKW YWPMSL ID NO: 150) YADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 164) GFTFSSY 174) (Kabat) (SEQ ID NO: SDSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 154) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido) A02_Rd4_6nM_C07 SYAMN (SEQ AIGGSGGSLPY YWPMDS ID NO: 150) ADSVKG(SEQ (SEQ ID NO: (Kabat); ID NO: 158) 161) GFTFSSY (Kabat) (SEQ ID NO: GGSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 159) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido) A02_Rd4_6nM_C23 SYAMN (SEQ AISDSGGSGW YWPMSL ID NO: 150) YADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 164) GFTFSSY 175) (Kabat) (SEQ ID NO: SDSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 154) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido)
Cadeia pesada Domínio de ligação CDRH1 CDRH2 CDRH3 A02_Rd4_0.6nM_C18 SYAMN (SEQ AVLDSGGSTY YWPMSL ID NO: 150) YADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 164) GFTFSSY 171) (Kabat) (SEQ ID NO: LDSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 172) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido) A02_Rd4_6nM_C10 SYAMN (SEQ AISDSGGSCW YWPMTP ID NO: 150) YADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 170) GFTFSSY 176) (Kabat) (SEQ ID NO: SDSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 154) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido) A02_Rd4_6nM_C05 SYAMN (SEQ AIFASGGSTYY YWPMTP ID NO: 150) ADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 170) GFTFSSY 177) (Kabat) (SEQ ID NO: FASGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 178) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido) A02_Rd4_0.6nM_C10 SYAMN (SEQ AISGWGGSLP YWPMDS ID NO: 150) YADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 161) GFTFSSY 304) (Kabat) (SEQ ID NO: SGWGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 179) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido)
Cadeia pesada Domínio de ligação CDRH1 CDRH2 CDRH3 A02_Rd4_6nM_C04 SYAMN (SEQ AIMSSGGPLYY YWPMAL ID NO: 150) ADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 182) GFTFSSY 180) (Kabat) (SEQ ID NO: MSSGGP (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 181) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido) A02_Rd4_0.6nM_C26 SYAMN (SEQ AILMSGGSTYY YWPMSL ID NO: 150) ADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 164) GFTFSSY 183) (Kabat) (SEQ ID NO: LMSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 184) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido) A02_Rd4_0.6nM_C13 SYAMN (SEQ AISDSGGYRYY YWPMSL ID NO: 150) ADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 164) GFTFSSY 185) (Kabat) (SEQ ID NO: SDSGGY (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 186) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido) A02_Rd4_0.6nM_C01 SYAMN (SEQ AILSSGGSTYY YWPMDI (SEQ (P5AC1) ID NO: 150) ADSVKG ID NO: 155) (Kabat); (SEQ ID NO: GFTFSSY 187) (Kabat) (SEQ ID NO: LSSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 188) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido)
Cadeia pesada Domínio de ligação CDRH1 CDRH2 CDRH3 A02_Rd4_6nM_C08 SYAMN (SEQ AILDSGGSTYY YWPMSP ID NO: 150) ADSVKG (SEQ (SEQ ID NO: (Kabat); ID NO: 160) 189) GFTFSSY (Kabat) (SEQ ID NO: LDSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 172) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido) C01_Rd4_6nM_C12 SYPMS (SEQ AIGGSGGWSY YWPMDS (PC1C12) ID NO: 156) YADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 161) GFTFSSY 190) (Kabat) (SEQ ID NO: GGSGGW 151) (Chothia); (SEQ ID NO: GFTFSSYPM 191) (Chothia) S (SEQ ID NO: 157) (estendido) C01_Rd4_6nM_C09 SYPMS (SEQ ATVGSGGSIGY YWPMDS ID NO: 156) ADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 161) GFTFSSY 192) (Kabat) (SEQ ID NO: VGSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 193) GFTFSSYPM (Chothia) S (SEQ ID NO: 157) (estendido) COMBO_Rd4_0.6nM_ SYAMN (SEQ AISDSGGSRW YWPMDI (SEQ C22 (COM22) ID NO: 150) YADSVKG ID NO: 155) (Kabat); (SEQ ID NO: GFTFSSY 169) (Kabat) (SEQ ID NO: SDSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 154) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido)
Cadeia pesada Domínio de ligação CDRH1 CDRH2 CDRH3 COMBO_Rd4_0.6nM_ SYPMS (SEQ AIGGSGGSIHY YWPMDS C10 ID NO: 156) ADSVKG (SEQ (SEQ ID NO: (Kabat); ID NO: 194) 161) GFTFSSY (Kabat) (SEQ ID NO: GGSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 159) GFTFSSYPM (Chothia) S (SEQ ID NO: 157) (estendido) COMBO_Rd4_0.6nM_ SYPMS (SEQ AHIGSGGSTYY YWPMDS C04 ID NO: 156) ADSVKG (SEQ (SEQ ID NO: (Kabat); ID NO: 195) 161) GFTFSSY (Kabat) (SEQ ID NO: IGSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 196) GFTFSSYPM (Chothia) S (SEQ ID NO: 157) (estendido) COMBO_Rd4_0.6nM_ SYPMS (SEQ AIGGSGGSTYY YWPMDP C25 ID NO: 156) ADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 197) GFTFSSY 162) (Kabat) (SEQ ID NO: GGSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 159) GFTFSSYPM (Chothia) S (SEQ ID NO: 157) (estendido)
COMBO_Rd4_6nM_ SYPMS (SEQ AIGGSGGSLPY YWPMDS C21 ID NO: 156) ADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 161) GFTFSSY 158) (Kabat) (SEQ ID NO: GGSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 159) GFTFSSYPM (Chothia) S (SEQ ID NO: 157) (estendido)
Cadeia pesada Domínio de ligação CDRH1 CDRH2 CDRH3 COMBO_Rd4_6nM_ SYPMS (SEQ AIGGSGGSLG YWPMDS C11 ID NO: 156) YADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 161) GFTFSSY 198)(Kabat) (SEQ ID NO: GGSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 159) GFTFSSYPM (Chothia) S (SEQ ID NO: 157) (estendido) COMBO_Rd4_6nM_ SYPMS (SEQ AIFASGGSTYY YWPMDS C09 ID NO: 156) ADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 161) GFTFSSY 177) (Kabat) (SEQ ID NO: FASGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 178) GFTFSSYPM (Chothia) S (SEQ ID NO: 157) (estendido) COMBO_Rd4_6nM_ SYPMS (SEQ AIGGSGTWTY YWPMDS C08 ID NO: 156) YADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 161) GFTFSSY 199) (Kabat) (SEQ ID NO: GGSGTW (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 200) GFTFSSYPM (Chothia) S (SEQ ID NO: 157) (estendido) COMBO_Rd4_0.6nM_ SYPMS (SEQ ALFGSGGSTY YWPMDS C23 ID NO: 156) YADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 161) GFTFSSY 201) (Kabat) (SEQ ID NO: FGSGGS 151) (Chothia); (SEQ ID NO: GFTFSSYPM 202) (Chothia) S (SEQ ID NO: 157) (estendido)
Cadeia pesada Domínio de ligação CDRH1 CDRH2 CDRH3 COMBO_Rd4_0.6nM_ SYPMS (SEQ AALGSGGSTY YWPMDS C12 ID NO: 156) YADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 161) GFTFSSY 203) (Kabat) (SEQ ID NO: LGSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 204) GFTFSSYPM (Chothia) S (SEQ ID NO: 157) (estendido) COMBO_Rd4_6nM_ SYPMS (SEQ AIGGSGGSLPY YWPMAD C07 ID NO: 156) ADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 205) GFTFSSY 158) (Kabat) (SEQ ID NO: GGSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 159) GFTFSSYPM (Chothia) S (SEQ ID NO: 157) (estendido) COMBO_Rd4_6nM_ SYAMN (SEQ AISDSGGFVYY YWPMDS C02 ID NO: 150) ADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 161) GFTFSSY 206) (Kabat) (SEQ ID NO: SDSGGF (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 207) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido) COMBO_Rd4_6nM_ SYAMN (SEQ AIGGSGGSTYY YWPMSL C05 ID NO: 150) ADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 164) GFTFSSY 162) (Kabat) (SEQ ID NO: GGSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 159) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido)
Cadeia pesada Domínio de ligação CDRH1 CDRH2 CDRH3 COMBO_Rd4_6nM_ SYAMN (SEQ ACLDSGGSTY YWPMDS C22 ID NO: 150) YADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 161) GFTFSSY 208) (Kabat) (SEQ ID NO: LDSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 172) GFTFSSYAM (Chothia) N (SEQ ID NO: 152) (estendido) COMBO_Rd4_6nM_ SYPMS (SEQ AALGSGGSTY YWPMSL C11 ID NO: 156) YADSVKG (SEQ ID NO: (Kabat); (SEQ ID NO: 164) GFTFSSY 203) (Chothia) (SEQ ID NO: LGSGGS (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 204) GFTFSSYPM (Chothia) S (SEQ ID NO: 157) (estendido) Consenso de cadeia SYX1MX2, em AX1X2X3X4GX5X VSPIX1X2X3M pesada que X1 é A ou 6X7X8YADX9X10 DY, em que X1 P; e X2 é T, N KG, em que X1 é é A ou Y; X2 é A ou S (Kabat) I, V, T, H, L, A ou ou S; e X3 é G, (SEQ ID NO: C; X2 é S, D, G, Q, L, P ou E 301) T, I, L, F, M ou V; (SEQ ID NO: GFTFX1SY, X3 é G, Y, L, H, 307) em que X1 é G D, A, S ou M; X4 YWPMX1X2, ou S (Chothia) é S, Q, T, A, F ou em que X1 é D, (SEQ ID NO: W; X5 é G ou S, T, ou A; e X2 302) T;X6 é N, S, P, Y, é I, S, L, P ou D GFTFX1SYX2 W ou F; X7 é S, (SEQ ID NO: MX3, em que T, I, L, T, A, R, V, 308) X1 é G ou S, X2 K, G ou C; X8 é é A ou P; e X3 F, Y, P, W, H ou é T, N ou S G; X9 é V, R ou (SEQ ID NO: L; e X10 é G ou T 303) (Kabat) (estendido) (SEQ ID NO: 305) X1X2X3X4X5X6, em que X1 é S,
Cadeia pesada Domínio de ligação CDRH1 CDRH2 CDRH3 V, I, D, G, T, L, F ou M; X2 é G, Y, L, H, D, A, S ou M; X3 é S, G, F ou W; X4 é G ou S; X5 é G ou T; e X6 é N, S, P, Y ou W (Chothia) (SEQ ID NO: 306) P4G4 SYAMS (SEQ SASGGS (SEQ LSWSGAFDN ID NO: 381) ID NO: 383) (SEQ ID NO: (Kabat); (Chothia) 385)
GFTFSSY AISASGGSTYY (SEQ ID NO: ADSVKG (SEQ 151) (Chothia); ID NO: 384) GFTFSSYAM (Kabat) S (SEQ ID NO: 382) (estendido) P1A11 SYAMS (SEQ SGSGGS (SEQ VGTSGAFGI ID NO: 386) ID NO: 389) (SEQ ID NO: (Kabat); (Chothia) 391)
GFTFRSY AISGSGGSTFY (SEQ ID NO: ADSVKG (SEQ 387) ID NO: 390) GFTFRSYAM (Kabat) S (SEQ ID NO: 388)
TABELA 2B Cadeia leve Domínio de ligação CDRL1 CDRL2 CDRL3 P6E01 RASQSVSSS GASSRAT QHYGSPPSFT Para os seguintes YLA (SEQ ID (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: mAbs: NO: 209) 210) 211) P6E01/P6E01; e P6E01/H3.AQ.
L1.LGF/L3.KW RASQSLGSF GASSRAT KHYGWPPSFT Para os seguintes YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: mAbs: (SEQ ID NO: 210) 213) L1.LGF/L3.KW/P6E01; 212) L1.LGF/L3.KW/H3.AL; L1.LGF/L3.KW/H3.AP; e L1.LGF/L3.KW/H3.AQ L1.LGF/L3.NY RASQSLGSF GASSRAT QHYNYPPSFT Para os seguintes YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: mAbs: (SEQ ID NO: 210) 214) L1.LGF/L3.NY/P6E01; 212) L1.LGF/L3.NY/H3.AL; L1.LGF/L3.NY/H3.AP; e L1.LGF/L3.NY/H3AQ L1.GDF/L3.NY RASQSVGD GASSRAT QHYNYPPSFT Para os seguintes FYLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: mAbs: (SEQ ID NO: 210) 214) L1.GDF/L3.NY/P6E01; 215) L1.GDF/L3.NY/H3.AL; L1.GDF/L3.NY/H3.AP; e L1.GDF/L3.NY/H3.AQ L1.LGF/L3.PY RASQSLGSF GASSRAT QHYPYPPSFT Para os seguintes YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: mAbs: (SEQ ID NO: 210) 216) L1.LGF/L3.PY/H3.AP; 212) e L1.LGF/L3.PY/H3.AQ L1.GDF /L3.KW RASQSVGD GASSRAT KHYGWPPSFT Para os seguintes FYLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: mAbs: (SEQ ID NO: 210) 213) L1.GDF 215) /L3.KW/H3.AL; L1.GDF
Cadeia leve Domínio de ligação CDRL1 CDRL2 CDRL3 /L3.KW/H3.AP; e L1.GDF /L3.KW/H3.AQ L1.GDF /L3.PY/H3.AQ
RASQSVGD GASSRAT QHYPYPPSFT FYLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 210) 216) 215) L3.KW/P6E01 RASQSVSSS GASSRAT KHYGWPPSFT YLA (SEQ ID (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: NO: 209) 210) 213) L3.PY RASQSVSSS GASSRAT QHYPYPPSFT Para os seguintes YLA (SEQ ID (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: mAbs: NO: 209) 210) 216) L3.PY/P6E01; L3.PY/H2.QR; L3.PY/H2.DY; L3.PY/H2.YQ; L3.PY/H2.LT; L3.PY/H2.HA; L3.PY/H2.QL; L3.PY/H3.YA; L3.PY/H3.AE; L3.PY/H3.AQ; L3.PY/H3.TAQ L3.NY/P6E01 RASQSVSSS GASSRAT QHYNYPPSFT YLA (SEQ ID (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: NO: 209) 210) 214) L3.PY/L1.PS RASQSVSSS GASSRAT QHYPYPPSFT Para os seguintes YPS (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: mAbs: (SEQ ID NO: 210) 216) L3.PY/L1.PS/P6E01; 217) P6DY; L3.PY/L1.PS/H2.QR; L3.PY/L1.PS/H2.DY; L3.PY/L1.PS/H2.YQ; L3.PY/L1.PS/H2.LT; L3.PY/L1.PS/H2.HA; L3.PY/L1.PS/H2.QL; L3.PY/L1.PS/H3.YA; L3.PY/L1.PS/H3.AE;
Cadeia leve Domínio de ligação CDRL1 CDRL2 CDRL3 L3.PY/L1.PS/H3.AQ; L3.PY/L1.PS/H3.TAQ; L3.PY/L1.AH RASQSVSA GASSRAT QHYPYPPSFT Para os seguintes HYLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: mAbs: (SEQ ID NO: 210) 216) L3.PY/L1.AH/P6E01; 218) L3.PY/L1.AH/H2.QR; L3.PY/L1.AH/H2.DY; L3.PY/L1.AH/H2.YQ; L3.PY/L1.AH/H2.LT; L3.PY/L1.AH/H2.HA; L3.PY/L1.AH/H2.QL; L3.PY/L1.AH/H3.YA; L3.PY/L1.AH/H3.AE; L3.PY/L1.AH/H3.AQ; L3.PY/L1.AH/H3.TAQ
L3.PY/L1.FF RASQSVSSF GASSRAT QHYPYPPSFT Para os seguintes FLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: mAbs: (SEQ ID NO: 210) 216) L3.PY/L1.FF/P6E01; 219) L3.PY/L1.FF/H2.QR; L3.PY/L1.FF/H2.DY; L3.PY/L1.FF/H2.YQ; L3.PY/L1.FF/H2.LT; L3.PY/L1.FF/H2.HA; L3.PY/L1.FF/H2.QL; L3.PY/L1.FF/H3.YA; L3.PY/L1.FF/H3.AE; L3.PY/L1.FF/H3.AQ; e L3.PY/L1.FF/H3.TAQ
L3.PY/L1.PH RASQSVSP GASSRAT QHYPYPPSFT Para os seguintes HYLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: mAbs: (SEQ ID NO: 210) 216) L3.PY/L1.PH/P6E01; 415) L3.PY/L1.PH/H2.QR; L3.PY/L1.PH/H2.HA; L3.PY/L1.PH/H3.AE;
Cadeia leve Domínio de ligação CDRL1 CDRL2 CDRL3 L3.PY/L1.PH/H3.AQ; e L3.PY/L1.PH/H3.TAQ
L3.PY/L3.KY RASQSVSSS GASSRAT KYYPYPPSFT Para os seguintes YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: mAbs: (SEQ ID NO: 210) 220) L3.PY/L3.KY/P6E01; 209) L3.PY/L3.KY/H2.QR; L3.PY/L3.KY/H2.DY; L3.PY/L3.KY/H2.YQ; L3.PY/L3.KY/H2.LT; L3.PY/L3.KY/H2.HA; L3.PY/L3.KY/H2.QL; L3.PY/L3.KY/H3.YA; e L3.PY/L3.KY/H3.TAQ
L3.PY/L3.KF RASQSVSSS GASSRAT KFYPYPPSFT Para os seguintes YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: mAbs: (SEQ ID NO: 210) 416) L3.PY/L3.KF/H2.DY; 209) L3.PY/L3.KF/H2.YQ; L3.PY/L3.KF/H2.LT; L3.PY/L3.KF/H2.QL; L3.PY/L3.KF/H3.YA; L3.PY/L3.KF/H3.AE; L3.PY/L3.KF/H3.AQ; e L3.PY/L3.KF/H3.TAQ
P5A2_VHVL (P5A) RASQSVSSS DASIRAT QQYGSWPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 222) 209) A02_Rd4_0.6nM_C06 RASQSVSVl DASIRAT QQYQRWPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 224) 223) A02_Rd4_0.6nM_C09; RASQSVSSS DASIRAT QQYQSWPLT COMBO_Rd_0.6nM_C YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 29; e (SEQ ID NO: 221) 225) COMBO_Rd4_0.6nM_ 209) C21
Cadeia leve Domínio de ligação CDRL1 CDRL2 CDRL3 A02_Rd4_6nM_C16 RASQSVSDl DASIRAT QQYQTWPLT (P5AC16) YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 227) 226) A02_Rd4_6nM_C03 RASQSVSNl DASIRAT QQYQGWPLT YLA (SEQ ID (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: NO: 228) 221) 229) A02_Rd4_6nM_C01 RASQSVSAY DASIRAT QQYERWPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 231) 230) A02_Rd4_6nM_C26 RASQSVSSl DASIRAT QQYQVWPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 233) 232) A02_Rd4_6nM_C25 RASQSVSSS DASIRAT QQYLDWPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 234) 209) A02_Rd4_6nM_C22 RASQSVSSS DASIRAT QQYQVWPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 233) 209) A02_Rd4_6nM_C19 RASQSVSVl DASIRAT QQYLAWPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 236) 223) A02_Rd4_0.6nM_C03 RASQSVSSS DASIRAT QQYFTWPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 237) 209) A02_Rd4_6nM_C07 RASQSVSPY DASIRAT QQYERWPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 231) 238) A02_Rd4_6nM_C23 RASQSVSVE DASIRAT QQYARWPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 240) 239) A02_Rd4_0.6nM_C18 RASQSVSEl DASIRAT QQYFGWPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 242)
Cadeia leve Domínio de ligação CDRL1 CDRL2 CDRL3 (SEQ ID NO: 241) A02_Rd4_6nM_C10 RASQSVEM DASIRAT QQYAHWPLT SYLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 244) 243) A02_Rd4_6nM_C05 RASQSVSSS DASIRAT QQYQRWPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 224) 209) A02_Rd4_0.6nM_C10 RASQSVSA DASIRAT QQYQRWPLT QYLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 224) 245) A02_Rd4_6nM_C04 RASQSVSAl DASIRAT QQYQVWPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 233) 235) A02_Rd4_0.6nM_C26 GPSQSVSS DASIRAT QQYQSWPLT SYLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 225) 246) A02_Rd4_0.6nM_C13 RASQSVSSS DASIRAT QQYESWPLT YWA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 248) 247) A02_Rd4_0.6nM_C01 RGGQSVSS DASIRAT QQYQSWPLT (P5AC1) SYLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 225) 249) A02_Rd4_6nM_C08 RASQSVSFl DASIRAT QQYGSWPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 222) 250) P5C1_VHVL (PC1) RASQSVSST DASSRAP QQYSTSPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 252) 253) 251) C01_Rd4_6nM_C24 RASQSVSPE DASSRAP QQYSVWPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 252) 255) 254)
Cadeia leve Domínio de ligação CDRL1 CDRL2 CDRL3 C01_Rd4_6nM_C26 RASQSVSAl DASSRAP QQYSAWPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 252) 256) 235) C01_Rd4_6nM_C10 RASQSVSSV DASSRAP QQYSTWPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 252) 258) 257) C01_Rd4_0.6nM_C27 RASQSVSST DASSRAP QQYSRWPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 252) 259) 251) C01_Rd4_6nM_C20 RASQSVSPl DASSRAP QQYSAFPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 252) 261) 260) C01_Rd4_6nM_C12 WLSQSVSS DASSRAP QQYSEWPLT (PC1C12) TYLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 252) 263) 262) C01_Rd4_0.6nM_C16 RASQSVSST DASSRAP QQYSSWPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 252) 264) 251) C01_Rd4_0.6nM_C09 RASQSVSSl DASSRAP QQYSAWPLT FLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 252) 256) 265) C01_Rd4_6nM_C09 ACSQSVSST DASSRAP QQYSAWPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 252) 256) 266) C01_Rd4_0.6nM_C03 RASCDVSST DASSRAP QQYMRSPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 252) 268) 267) C01_Rd4_0.6nM_C06 RASEAVPST DASSRAP QQYSAFPLT YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 252) 261) 269) C01_Rd4_0.6nM_C04 CSSQSVSST DASSRAP QQYSAFPLT
Cadeia leve Domínio de ligação CDRL1 CDRL2 CDRL3 (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 270) 252) 261) COMBO_Rd4_0.6nM_ RASVRVSST DASIRAT QQYMKWPLT C22 (COM22) YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 272) 271) COMBO_Rd4_6nM_C RASQSVSAA DASIRAT QQYMCWPLT 21 YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 274) 273) COMBO_Rd4_6nM_C RASQSVSSS DASIRAT QQYQCWPLT 10 YWG (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 276) 275) COMBO_Rd4_0.6nM_ RASQSVSST DASIRAT QQYQSWPLT C04 YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 225) 251) COMBO_Rd4_6nM_C RASQSVSSP DASIRAT QQYQSWPLT 25 YLA (SEQ ID (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: NO: 277) 221) 225) COMBO_Rd4_6nM_C RASQSVSPl DASIRAT QQYKAWPLT 11 YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 278) 260) COMBO_Rd4_0.6nM_ RASQSVSYL DASIRAT QQYMEWPLT C20 YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 280) 279) COMBO_Rd4_6nM_C RASQSVSA DASIRAT QQYQAWPLT 09 QYLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 281) 245) COMBO_Rd4_6nM_C RASQSVSSS DASIRAT QQYQKWPLT 08 YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 282) 209) COMBO_Rd4_0.6nM_ RASQSVSAV DASIRAT QQYRAWPLT C19 YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 284) 283)
Cadeia leve Domínio de ligação CDRL1 CDRL2 CDRL3 COMBO_Rd4_0.6nM_ RASIAVSST DASIRAT QQYMVWPLT C02 YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 286) 285) COMBO_Rd4_0.6nM_ RPRQSVSS DASIRAT QQYQDWPLT C23 SYLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 288) 287) COMBO_Rd4_0.6nM_ RASQSVSST DASIRAT QQYQEWPLT C09 YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 289) 251) COMBO_Rd4_6nM_C RASQSVSAS DASIRAT QQYMSWPLT 12 YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 291) 290) COMBO_Rd4_0.6nM_ RASQSVSY DASIRAT QQYKSWPLT C30 MYLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 293) 292) COMBO_Rd4_0.6nM_ RASQSVSAl DASIRAT QQYYGWPLT C14 YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 294) 235) COMBO_Rd4_6nM_ RASQPISSS DASIRAT QQYQGWPLT C07 YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 229) 295) COMBO_Rd4_6nM_ RASQSVSSS DASIRAT QQYEFWPLT C02 YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 296) 209) COMBO_Rd4_0.6nM_ RASQSVSST DASIRAT QQYMSWPLT C05 YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 291) 251) COMBO_Rd4_0.6nM_ RASQGISST DASIRAT QQYAYWPLT C17 YLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 298) 297) COMBO_Rd4_6nM_ RASQSVSSS DASIRAT QQYQGWPLT C22 YLA
Cadeia leve Domínio de ligação CDRL1 CDRL2 CDRL3 (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 209) 221) 229) COMBO_Rd4_0.6nM_ RASQSVSV DASIRAT QQYGSWPIT C11 RYLA (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: 221) 300) 299) Consenso de cadeia X1X2X3X4X5X X1ASX2RAX3, X1X2YX3X4PPS leve 6X7X8X9X10X1 em que X1 é G FT, em que X1 é 1X12, em que ou D; X2 é S ou Q ou K; X2 é H X1 é R, G, W, I; e X3 é T ou P ou Y; X3 é G, N A ou C; X2 é (SEQ ID NO: ou P; e X4 é S, W A, P, G, L, C 310) ou Y (SEQ ID ou S; X3 é S, NO: 311) G ou R; X4 é QQYX1X2X3PX4 Q, C, E, V ou T, em que X1 é I; X5 é S, P, G, G, Q, E, L, F, A, A, R ou D; X6 S, M, K, R ou Y; é V, G, I ou L; X2 é S, R, T, G, X7 é S, E, D, V, F, Y, D, A, H, P ou G; X8 é V, E, K ou C; X3 S, P, F, A, M, is W, F ou S; e E, V, N, D ou X4 é L ou I (SEQ Y; X9 é I, T, V, ID NO: 312) E, F S, A, M, Q, Y, H ou R; X10 é Y ou F; X11 é L, W ou P; e X12 é A, S ou G (SEQ ID NO: 309) P4G4 RASQSVSSS GASSRAY QHYGSPPLFT YLA (SEQ ID (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: NO: 209) 392) 393) P1A11 RASQNVSS GASYRAT QHYGSPPSFT SYLA (SEQ (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: ID NO: 417) 395) 211) P6AP RASQLGSFY GASSRAT QHYNYPPSFT LA (SEQ ID (SEQ ID NO: (SEQ ID NO: NO: 377) 210) 214)
[0053] Em algumas modalidades, o CAR de BCMA compreende um domínio de ligação ao ligante extracelular, um primeiro domínio transmembranar e um domínio de sinalização intracelular, em que o domínio extracelular compreende um fragmento Fv de cadeia única (scFv) que compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) compreendendo três regiões determinantes de complementaridade (CDRs) que compreendem as sequências mostradas em SEQ ID NO: 33, 72, 39, 76, 83, 92, 25, 112 ou 8 da Tabela 1; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende três CDRs compreendendo as sequências mostradas em SEQ ID NO: 34, 73, 40, 77, 84, 93, 18, 38 ou 80 da Tabela 1, em que o primeiro domínio transmembranar compreende um domínio transmembranar de cadeia CD8α e em que o domínio de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização CD3ζ e/ou um domínio de sinalização 4-1BB.
[0054] Em algumas modalidades, a região de ligação extracelular do CAR de BCMA compreende uma região VH que compreende a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 112 e a região VL compreende a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 38.
[0055] Em algumas modalidades, a região de ligação extracelular do CAR de BCMA compreende uma região VH que compreende a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 33 e a região VL compreende a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 34.
[0056] Em algumas modalidades, a região de ligação extracelular do CAR de BCMA compreende uma região VH que compreende uma VH CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 150, 151 ou 152; uma VH CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 153 ou 154; e uma VH CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 155; e compreende uma região VL compreendendo uma VL CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 209; uma VL CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 221; e uma VL CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 222.
[0057] Em algumas modalidades, a região de ligação extracelular do CAR de BCMA compreende uma região VH que compreende uma VH CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 151, 156 ou 157; uma VH CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 158 ou 159; e uma VH CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 155; e compreende uma região VL compreendendo uma VL CDR1 compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 209; uma VL CDR2 compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 221; e uma VL CDR3 compreendendo a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 225.
[0058] A afinidade de ligação (KD) do CAR de BCMA específico, tal como descrito neste documento, a BCMA (tal como BCMA humano (por exemplo, (SEQ ID NO: 354)) pode ser de cerca de 0,002 a cerca de 6500 nM. Em algumas modalidades, a afinidade de ligação é de cerca de
6.500 nm, 6.000 nm, 5.986 nm, 5.567 nm, 5.500 nm, 4.500 nm, 4.000 nm, 3.500 nm, 3.000 nm, 2.500 nm, 2.134 nm, 2.000 nm, 1.500 nm, 1.000 nm, 750 nm, 500 nm, 400 nm, 300 nm, 250 nm, 200 nM, 193 nM, 100 nM, 90 nM, 50 nM, 45 nM, 40 nM, 35 nM, 30 nM, 25 nM, 20 nM, 19 nm, 18 nm, 17 nm, 16 nm, 15 nM, 10 nM, 8 nM, 7,5 nM, 7 nM, 6,5 nM, 6 nM, 5,5 nM, 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM, 1 nM, 0,5 nM, 0,3 nM, 0,1 nM, 0,01 nM, ou 0,002 nM. Em algumas modalidades, a afinidade de ligação é inferior a cerca de 6.500 nm, 6.000 nm, 5.500 nm, 5.000 nm, 4.000 nm, 3.000 nm, 2.000 nm, 1.000 nm, 900 nm, 800 nm, 250 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 30 nM, 20 nM, 10 nM, 7,5 nM, 7 nM, 6,5 nM, 6 nM, 5 nM, 4,5 nM, 4 nM, 3,5 nM, 3 nM, 2,5 nM, 2 nM, 1,5 nM, 1 nM ou 0,5 nM.
[0059] O domínio de sinalização intracelular de um CAR, de acordo com a divulgação, é responsável pela sinalização intracelular após a ligação do domínio de ligação ao ligante extracelular ao alvo, resultando na ativação da célula imune e na resposta imune. O domínio de sinalização intracelular tem a capacidade de ativar pelo menos uma das funções efetoras normais da célula imune na qual o CAR é expresso. Por exemplo, a função efetora de uma célula T pode ser uma atividade citolítica ou atividade auxiliar, incluindo a secreção de citocinas.
[0060] Em algumas modalidades, um domínio de sinalização intracelular para uso em um CAR pode ser as sequências citoplasmáticas, por exemplo, sem limitação, do receptor de células T e correceptores que atuam em conjunto para iniciar a transdução de sinal após o envolvimento do receptor de antígeno, bem como qualquer derivado ou variante dessas sequências e qualquer sequência sintética que tenha a mesma capacidade funcional. Os domínios de sinalização intracelular compreendem duas classes distintas de sequências de sinalização citoplasmáticas: aquelas que iniciam a ativação primária dependente de antígeno e aquelas que atuam de maneira independente de antígeno para fornecer um sinal secundário ou coestimulador. As sequências de sinalização citoplasmáticas primárias podem compreender motivos de sinalização que são conhecidos como motivos de ativação baseados em tirosina de imunorreceptores de ITAMs. ITAMs são motivos de sinalização bem definidos encontrados na cauda intracitoplasmática de uma variedade de receptores que servem como sítios de ligação para tirosina quinases da classe syk/zap70. Exemplos de ITAM usados na divulgação podem incluir como exemplos não limitantes aqueles derivados de TCRζ, FcRγ, FcRβ, FcRε, CD3γ, CD3δ, CD3ε, CD5, CD22, CD79a, CD79b e CD66d. Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular do CAR pode compreender o domínio de sinalização CD3ζ que tem sequência de aminoácidos com pelo menos cerca de 70%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90%, 95%, 97% ou 99 % de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos mostrada na SEQ. ID NO: 324.
Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular do CAR da divulgação compreende um domínio de uma molécula coestimuladora.
[0061] Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular de um CAR da divulgação compreende uma parte da molécula coestimuladora selecionada do grupo que consiste no fragmento de 41BB (GenBank: AAA53133.) e CD28 (NP_006130.1). Em algumas modalidades, o domínio de sinalização intracelular do CAR da divulgação compreende a sequência de aminoácidos que compreende pelo menos 70%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90%, 95%, 97% ou 99% de identidade de sequência com uma sequência de aminoácidos mostrada em SEQ. ID NO: 323 e SEQ. ID NO: 327.
[0062] Os CARs são expressos na membrana da superfície da célula. Assim, o CAR pode compreender um domínio transmembranar. Os domínios transmembranares adequados para um CAR divulgado no presente documento têm a capacidade de (a) ser expressos na superfície de uma célula, preferencialmente uma célula imune, como, por exemplo e sem limitação, células linfócitas ou células exterminadoras naturais (NK), e (b) interagirem com o domínio de ligação ao ligante e o domínio de sinalização intracelular para direcionar a resposta celular da célula imune contra uma célula alvo predefinida. O domínio transmembranar pode ser derivado de uma fonte natural ou de uma fonte sintética. O domínio transmembranar pode ser derivado de qualquer proteína ligada à membrana ou transmembranar. Como exemplos não limitantes, o polipeptídeo transmembranar pode ser uma subunidade do receptor de células T, como α, β, γ ou δ, polipeptídeo que constitui o complexo CD3, receptor de IL-2 p55 (cadeia a), p75 (cadeia β) ou cadeia γ, cadeia de subunidade de receptores Fc, em particular proteínas receptoras III ou CD de Fcγ. Alternativamente, o domínio transmembranar pode ser sintético e pode compreender resíduos predominantemente hidrofóbicos, como leucina e valina. Em algumas modalidades, o dito domínio transmembranar é derivado da cadeia CD8α humana (por exemplo, NP_001139345.1). O domínio transmembranar pode compreender, ainda, um domínio de haste entre o domínio de ligação ao ligante extracelular e o dito domínio transmembranar. Um domínio de haste pode compreender até 300 aminoácidos, preferencialmente 10 a 100 aminoácidos e, mais preferencialmente, 25 a 50 aminoácidos. A região de haste pode ser derivada de toda ou parte de moléculas que ocorrem naturalmente, como de toda ou parte da região extracelular de CD8, CD4 ou CD28, ou de toda ou parte de uma região constante de anticorpo. Alternativamente, o domínio de haste pode ser uma sequência sintética que corresponde a uma sequência de haste de ocorrência natural ou pode ser uma sequência de haste totalmente sintética. Em algumas modalidades, o dito domínio de haste é uma parte da cadeia CD8α humana (por exemplo, NP_001139345.1). Em outra modalidade particular, os ditos domínios transmembranar e de dobradiça compreendem uma parte da cadeia CD8α humana, preferencialmente que compreende pelo menos 70%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90%, 95% 97% ou 99% de identidade de sequência com sequência de aminoácidos selecionada a partir do grupo que consiste em SEQ ID NO: 318. Em algumas modalidades, os CARs divulgados no presente documento podem compreender um domínio de ligação ao ligante extracelular que se liga especificamente aos domínios de dobradiça e transmembranar de BCMA, CD8α humano, o domínio de sinalização de CD3ζ e o domínio de sinalização de 4-1BB.
[0063] A Tabela 3 fornece sequências exemplificativas de domínios que podem ser usadas nos CARs divulgados neste documento.
TABELA 3: SEQUÊNCIAS EXEMPLIFICATIVAS DE
COMPONENTES DE CAR Domínio Sequência de aminoácidos SEQ
ID NO: Peptídeo sinal MALPVTALLLPLALLLHAARP 318 CD8α Dobradiça GLAVSTISSFFPPGYQ 319 FcγRIIIα Dobradiça CD8α TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAG 320
GAVHTRGLDFACD Dobradiça IgG1 EPKSPDKTHTCPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPK 321
TQKSLSLSPGK Domínio IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC 322 transmembranar (TM) de CD8α Domínio de KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCR 323 sinalização FPEEEEGGCEL intracelular (ISD) 41BB Domínio de RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREE 324 sinalização YDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNE intracelular (ISD) LQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQ de CD3ζ GLSTATKDTYDALHMQALPPR FcεRI α-TM-IC FFIPLLVVILFAVDTGLFISTQQQVTFLLKIKRTR 325 (transmembrana KGFRLLNPHPKPNPKNN de cadeia α FcεRI e domínio intracelular) FcεRIβ-ΔITAM MDTESNRRANLALPQEPSSVPAFEVLEISPQE 326 (cadeia β FcεRI VSSGRLLKSASSPPLHTWLTVLKKEQEFLGVT sem ITAM) QILTAMICLCFGTVVCSVLDISHIEGDIFSSFKA
Domínio Sequência de aminoácidos SEQ
ID NO: 41BB-IC (domínio KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCR 327 coestimulatório FPEEEEGGCEL 41BB) CD28-IC RSKRSRGGHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPY 328 (domínio APPRDFAAYRS coestimulatório CD28) FcεRIγ-SP MIPAVVLLLLLLVEQAAA 329 (peptídeo sinal) FcεRI γ-ΔITAM LGEPQLCYILDAILFLYGIVLTLLYCRLKIQVRKA 330 (cadeia γ FcεRI AITSYEKS sem ITAM) GSG-P2A GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP 331 (polipeptídeo de retirada ribossômico GSG-P2A) GSG-T2A GSGEGRGSLLTCGDVEENPGP 332 (polipeptídeo de retirada ribossômico GSG-T2A)
[0064] Em outro aspecto, a divulgação fornece polinucleotídeos que codificam qualquer um dos CARs e polipeptídeos descritos neste documento. Os polinucleotídeos podem ser produzidos e expressos por procedimentos conhecidos na técnica.
[0065] Em outro aspecto, a invenção fornece composições (como composições farmacêuticas) que compreendem qualquer uma das células da invenção. II. CÉLULAS IMUNES GENETICAMENTE MODIFICADAS
[0066] A divulgação fornece células imunes geneticamente modificadas que compreendem qualquer um dos polinucleotídeos CAR de BCMA descritos neste documento. Em algumas modalidades, o CAR de BCMA é introduzido em uma célula imune com um vetor lentiviral. Em algumas modalidades, o vetor lentiviral é um vetor lentiviral autoinativador que se integra na célula imune receptora. Em algumas modalidades, o CAR de BCMA é introduzido em uma célula imune como um transgene através de um vetor de plasmídeo. Em algumas modalidades, o vetor de plasmídeo também pode conter, por exemplo, um marcador de seleção que fornece identificação e/ou seleção de células que receberam o vetor. Em algumas modalidades, o CAR pode ser introduzido na célula imune com o uso de métodos não virais.
[0067] Um exemplo de construto de vetor é mostrado na Figura 21.
[0068] Os métodos de geração de células imunes geneticamente modificadas que expressam qualquer um dos CARs de BCMA fornecidos neste documento são descritos no documento WO/2016/166630, incorporado a título de referência em sua totalidade.
[0069] São fornecidas neste documento células imunes isoladas obtidas de acordo com qualquer um dos métodos descritos acima. Qualquer célula imune capaz de expressar DNAs heterólogos pode ser usada com a finalidade de expressar o receptor de citocina quimérico induzível e o CAR de interesse. Em algumas modalidades, a célula imune é uma célula T. Em algumas modalidades, uma célula imune pode ser derivada, por exemplo, sem limitação, de uma célula-tronco. As células-tronco podem ser células-tronco adultas, células-tronco embrionárias não humanas, mais particularmente células-tronco não humanas, células-tronco do cordão umbilical, células progenitoras, células-tronco da medula óssea, células-tronco pluripotentes induzidas, células-tronco totipotentes ou células-tronco hematopoiéticas. As células humanas representativas são células CD34+. A célula isolada também pode ser uma célula dendrítica, uma célula dendrítica exterminadora, um mastócito, uma célula NK, uma célula B ou uma célula T selecionada a partir do grupo que consiste em linfócitos T inflamatórios, linfócitos T citotóxicos, linfócitos
T reguladores ou linfócitos T auxiliares. Em algumas modalidades, a célula pode ser derivada do grupo que consiste em linfócitos T CD4+ e linfócitos T CD8+.
[0070] Em algumas modalidades, uma célula isolada de acordo com a presente divulgação compreende um gene inativado selecionado a partir do grupo que consiste em CD52, GR, PD-1, CTLA-4, LAG3, Tim3, BTLA, BY55, TIGIT, B7H5, LAIR1, SIGLEC10, 2B4, HLA, TCRα e TCRβ e/ou expressa um CAR, um CAR de cadeias múltiplas e/ou um transgene pTα. Em algumas modalidades, uma célula isolada compreende polinucleotídeos que codificam polipeptídeos que compreendem um CAR com várias cadeias. Em algumas modalidades, a célula isolada de acordo com a presente divulgação compreende dois genes inativados selecionados do grupo que consiste em: CD52 e GR, CD52 e TCRα, CDR52 e TCRβ, GR e TCRα, GR e TCRβ, TCRα e TCRβ, PD-1 e TCRα, PD-1 e TCRβ, CTLA-4 e TCRα, CTLA-4 e TCRβ, LAG3 e TCRα, LAG3 e TCRβ, Tim3 e TCRα, Tim3 e TCRβ, BTLA e TCRα, BTLA e TCRβ, BY55 e TCRα, BY55 e TCRβ, TIGIT e TCRα, TIGIT e TCRβ, B7H5 e TCRα, B7H5 e TCRβ, LAIR1 e TCRα, LAIR1 e TCRβ, SIGLEC10 e TCRα, SIGLEC10 e TCRβ, 2B4 e TCRα, 2B4 e TCRβ e/ou expressa ou CAR, CAR com várias cadeias e um transgene pTα.
[0071] A inativação de genes pode ser realizada por métodos praticados por pessoas versadas na técnica. Os métodos incluem, mas sem limitação, a inativação de genes pelo uso de dedos de zinco, TALEN®s e sistema baseado em CRISPR/Cas.
[0072] Em algumas modalidades, a célula imune contendo CAR de BCMA tem um gene CD52 inativado. Em algumas modalidades, apenas uma cópia do gene CD52 está inativada.
[0073] Em algumas modalidades, a célula imune contendo CAR de BCMA tem um gene TCRα inativado.
[0074] Em algumas modalidades, a célula imune contendo CAR de BCMA tem um gene TCRβ inativado.
[0075] Em algumas modalidades, TALEN® é usado para inativação de genes. Em tais modalidades, a eficiência da inativação do gene com TALEN® não é 100%, e as células T TCRαβ-negativas resultantes são enriquecidas pela depleção de células T TCRαβ-positivas residuais antes da criopreservação. No entanto, as células negativas para CD52 não são purificadas, resultando em um produto celular com frequências variáveis de células negativas para CD52, normalmente entre 60 a 80%. Consequentemente, em algumas modalidades, o genótipo das células CAR-T de BCMA da divulgação é células T BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-.
[0076] Em algumas modalidades, o TCR é renderizado como não funcional nas células de acordo com a divulgação pela inativação do gene TCRα e/ou gene (ou genes) TCRβ. Em algumas modalidades, é fornecido um método para obter células modificadas derivadas de um indivíduo, em que as células podem proliferar independentemente da via de sinalização do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). As células modificadas, que podem proliferar independentemente da via de sinalização do MHC, suscetíveis de serem obtidas por este método estão abrangidas no escopo da presente divulgação. As células modificadas divulgadas neste documento podem ser utilizadas no tratamento de sujeitos com necessidade das mesmas contra rejeição de hospedeiro contra enxerto (HvG) e doença de enxerto contra hospedeiro (GvHD); portanto, no escopo da presente divulgação está um método de tratamento de sujeitos em necessidade contra rejeição de hospedeiro contra enxerto (HvG) e doença de enxerto contra hospedeiro (GvHD) compreendendo o tratamento do dito sujeito pela administração ao dito sujeito de uma quantidade eficaz de células modificadas que compreendem genes TCRα e/ou TCRβ inativados.
[0077] Em algumas modalidades, as células imunes são geneticamente modificadas para serem resistentes a um ou mais fármacos de quimioterapia. O fármaco de quimioterapia pode ser, por exemplo, um análogo de nucleotídeo de purina (PNA), tornando a célula imune adequada para o tratamento do câncer combinando imunoterapia adotiva e quimioterapia. PNAs exemplificativos incluem, por exemplo, clofarabina, fludarabina e citarabina, sozinhas ou em combinação. Os PNAs são metabolizados pela desoxicitidina quinase (dCK) em PNA mono-, di- e trifosfato. Suas formas trifosfato competem com o ATP pela síntese de DNA, atuam como agentes pró-apoptóticos e são inibidores potentes da ribonucleotídeo redutase (RNR), que está envolvida na produção de trinucleotídeos. São fornecidas neste documento células CAR-T específicas de BCMA que compreendem um gene dCK inativado. Em algumas modalidades, as células knockout dCK são feitas por transfecção de células T com o uso de polinucleotídeos que codificam nuclease TAL específica direcionada contra genes dCK por, por exemplo, eletroporação de mRNA. As células CAR-T específicas de BCMA knockout dCK são resistentes a PNAs, incluindo por exemplo clorofarabina e/ou fludarabina, e mantêm a atividade citotóxica de células T em relação às células que expressam BCMA.
[0078] Em algumas modalidades, células isoladas ou linhas celulares da divulgação podem compreender um pTα ou uma variante funcional do mesmo. Em algumas modalidades, uma célula ou linha celular isolada pode ser ainda geneticamente modificada pela inativação do gene TCRα.
[0079] Em algumas modalidades, a célula CAR-T compreende um polinucleotídeo que codifica um comutador de segurança, como por exemplo RQR8. Consultar, por exemplo, o documento WO2013153391A, que é incorporado no presente documento a título de referência na sua totalidade. Em células CAR-T compreendendo o polinucleotídeo, o polipeptídeo comutador de segurança é expresso na superfície de uma célula CAR-T. Em algumas modalidades, o peptídeo comutador de segurança compreende a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 342.
[0080] CPYSNPSLCSGGGGSELPTQGTFSNVSTN
APRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCG VLLLS LVITLYCNHRNRRRVCKCPRPVV (SEQ ID NO: 342)
[0081] O polipeptídeo comutador de segurança também pode compreender um peptídeo sinal no terminal amino. Em algumas modalidades, o peptídeo comutador de segurança compreende a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 400.
[0082] MGTSLLCWMALCLLGADHADACPYSNPSL
PTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLS LVITLYCNHRNRRRVCKCPRPVV (SEQ ID NO: 400)
[0083] Quando o polipeptídeo comutador de segurança é expresso na superfície de uma célula CAR-T, a ligação de rituximabe aos epítopos R do polipeptídeo causa a lise da célula. Mais de uma molécula de rituximabe pode se ligar por polipeptídeo expresso na superfície celular. Cada epítopo R do polipeptídeo pode se ligar a uma molécula separada de rituximabe. A deleção de células CAR-T específicas de BCMA pode ocorrer in vivo, por exemplo, pela administração de rituximabe a um sujeito. A decisão de deletar as células transferidas pode surgir de efeitos indesejáveis detectados no sujeito que são atribuíveis às células transferidas, como por exemplo, quando níveis inaceitáveis de toxicidade são detectados.
[0084] Em algumas modalidades, a célula CAR-T compreende um epítopo selecionado dentro do scFv com uma especificidade a ser reconhecida por um anticorpo específico. Consultar, por exemplo, o pedido PCT nº PCT/EP2016/051467, WO2016/120216, “mAb-DRIVEN CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR SYSTEMS FOR SORTING/DEPLETING ENGINEERED IMMUNE CELLS,” depositado em 25 de janeiro de 2016, que é incorporado neste documento a título de referência em sua totalidade. Tal epítopo facilita a classificação e/ou depleção das células CAR-T. O epítopo pode ser selecionado a partir de qualquer número de epítopos conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, o epítopo pode ser um alvo de um anticorpo monoclonal aprovado para uso médico, como, por exemplo, sem limitação, o epítopo CD20 reconhecido pelo rituximabe. Em algumas modalidades, o peptídeo de sinal compreende a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 397.
[0085] CPYSNPSLC (SEQ ID NO: 397)
[0086] Em algumas modalidades, o epítopo está localizado dentro do CAR. Por exemplo, sem limitação, o epítopo pode ser localizado entre o scFv e a dobradiça de um CAR. Em algumas modalidades, duas instâncias do mesmo epítopo, separadas por aglutinantes, podem ser usadas no CAR. Por exemplo, o polipeptídeo que compreende a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 398 pode ser usado dentro de um CAR, localizado entre a região variável de cadeia leve e a dobradiça.
[0087] GSGGGGSCPYSNPSLCSGGGGSCPYSNP SLCSGGGGS (SEQ ID NO: 398)
[0088] Em algumas modalidades, o anticorpo específico do epítopo pode ser conjugado com um fármaco citotóxico. Também é possível promover a citotoxicidade de CDC usando anticorpos modificados geneticamente nos quais são enxertados componentes do sistema complemento. Em algumas modalidades, a ativação das células CAR-T pode ser modulada depletando as células usando um anticorpo que reconhece o epítopo. III. APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS
[0089] As células isoladas obtidas pelos métodos descritos acima, ou linhas celulares derivadas de tais células isoladas, podem ser utilizadas como um medicamento. Em algumas modalidades, esse medicamento pode ser usado para o tratamento de MM. Em algumas modalidades, o MM é MM refratário. Em algumas modalidades, o MM é MM recidivado. Em algumas modalidades, o MM é MM refratário/recidivado.
[0090] Em algumas modalidades, o sujeito não recebeu nenhuma terapia anterior para mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, o sujeito recebeu pelo menos uma, duas ou três terapias anteriores para mieloma múltiplo. Em algumas modalidades, os regimes de dosagem fornecidos neste documento são uma terapia de primeira linha. Em algumas modalidades, os regimes de dosagem fornecidos neste documento são uma terapia de segunda linha. Em algumas modalidades, os regimes de dosagem fornecidos neste documento são uma terapia de terceira linha. Em algumas modalidades, os regimes de dosagem fornecidos neste documento são uma terapia de quarta linha. Em algumas modalidades, o sujeito teve MM recidivado. Em algumas modalidades, o sujeito tem MM refratário. Em algumas modalidades, o sujeito tem MM refratário e recidivado.
[0091] Em algumas modalidades, uma célula isolada de acordo com a divulgação, ou linha celular derivada das células isoladas, pode ser usada na fabricação de um medicamento para o tratamento de um câncer em um sujeito em necessidade do mesmo.
[0092] Também são fornecidos no presente documento métodos para o tratamento de sujeitos. Em algumas modalidades, o método compreende o fornecimento de uma célula imune da divulgação a um sujeito em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, o método compreende a etapa de administração de células imunes transformadas da divulgação a um sujeito em necessidade do mesmo. O sujeito pode ser homem ou mulher, adulto, adolescente ou pediátrico. Em algumas modalidades, o sujeito é um ser humano.
[0093] Em algumas modalidades, as células T da divulgação podem sofrer expansão de células T in vivo e podem persistir por um longo período de tempo.
[0094] Os métodos de tratamento da invenção podem ser paliativos, curativos ou profiláticos. O método da divulgação pode ser parte de uma imunoterapia autóloga ou parte de um tratamento de imunoterapia alogênica. A invenção é particularmente adequada para imunoterapia alogênica. As células T de doadores podem ser transformadas em células não alorreativas com o uso de protocolos padrão e reproduzidas conforme necessário, produzindo, assim, células CAR-T que podem ser administradas a um ou vários sujeitos. Essa terapia celular CAR-T pode ser disponibilizada como um produto terapêutico “pronto para uso”. As Figuras 17 e 18 descrevem as limitações das terapias CAR-T autólogas e as vantagens das terapias alogênicas.
[0095] As células que podem ser usadas com os métodos divulgados são descritas na seção anterior. O tratamento pode ser usado para tratar sujeitos com diagnóstico de MM. Tumores/cânceres adultos e tumores/cânceres pediátricos também estão incluídos. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser em combinação com uma ou mais terapias contra MM selecionadas do grupo de terapia com anticorpos, quimioterapia, terapia com citocinas, terapia com células dendríticas, terapia genética, terapia hormonal, terapia de luz laser e terapia de radiação.
[0096] Em algumas modalidades, o tratamento pode ser administrado em sujeitos submetidos a um tratamento imunossupressor. De fato, a invenção depende preferencialmente de células ou população de células, as quais foram resistentes a pelo menos um agente imunossupressor devido à inativação de um gene que codifica um receptor para esse agente imunossupressor. Nesse aspecto, o tratamento imunossupressor deve ajudar a seleção e expansão das células imunes, de acordo com a invenção, dentro do sujeito.
[0097] A administração das células ou da população de células de acordo com a invenção pode ser realizada de qualquer maneira conveniente, incluindo por inalação por aerossol, injeção, ingestão, transfusão, implantação ou transplante. As composições descritas no presente documento podem ser administradas a um sujeito por via subcutânea, intradérmica, intratumoral, intranodal, intramedular, intramuscular, por injeção intravenosa ou intralinfática, ou intraperitoneal. Em algumas modalidades, as composições celulares da invenção são preferencialmente administradas por injeção intravenosa.
[0098] Em algumas modalidades, as células imunes que expressam CAR de BCMA geneticamente modificadas da divulgação são formuladas para infusão. Em algumas modalidades, as células são formuladas em uma solução que compreende cerca de 5% de DMSO. Em uma modalidade 14 × 10^6 de células BCMA-CAR-T/ml são formuladas em uma solução que compreende cerca de 5% de DMSO. Em uma modalidade adicional, a formulação compreende uma mistura 1:1 de CryoStor® Basal Solution e CryoStor® CS10, resultando em uma concentração final de 5% de dimetilsulfóxido. Em algumas modalidades, a força de dosagem da formulação é 14 × 10^6 células BCMA-CAR-T/ml. Em algumas modalidades, este medicamento formulado é fornecido em um frasco de sistema fechado de 2 ml com uma tampa integral em um volume nominal de 1 ml.
[0099] Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA da divulgação são células T de BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- e são formuladas como uma suspensão para infusão. Em algumas modalidades, as células T de BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- são formuladas em uma mistura 1:1 de CryoStor® Basal Solution e CryoStor® CS10 resultando em uma concentração final de 5% de dimetilsulfóxido. Em algumas modalidades, a força de dosagem da formulação é 14 × 10^6 BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/- de células T/ml. IV. LINFODEPLEÇÃO
[0100] Em algumas modalidades, um regime de linfodepleção (LD) é administrado ao sujeito antes de uma primeira e/ou dose subsequente das células CAR-T de BCMA. Em algumas modalidades, o regime de linfodepleção é administrado ao sujeito simultaneamente com uma primeira e/ou dose subsequente de células CAR-T. Em algumas modalidades, o regime de linfodepleção é administrado antes, durante e/ou após uma primeira e/ou dose subsequente de células CAR-T de BCMA.
[0101] Regimes de LD adequados são descritos neste documento e/ou conhecidos na técnica. Em algumas modalidades, a LD começa antes, simultaneamente ou após uma infusão de CAR-T. As doses e o momento da administração de LD podem ser adaptados em relação à primeira ou subsequente dosagem de CAR-T de BCMA. Em algumas modalidades, a duração de LD é de cerca de 3 a 5 dias. Em algumas modalidades, uma janela de tempo entre o final de LD e o início da administração de CAR-T é entre cerca de 2 dias a cerca de 2 semanas. Em algumas modalidades, a LD é iniciada cerca de 15 a 7 dias antes da administração de uma dose de células CAR-T. Em algumas modalidades, a LD é iniciada cerca de 19 a 5 dias antes da administração de uma dose de células CAR-T. Em algumas modalidades, o LD é iniciado cerca de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 dias antes da administração de um dose de células CAR-T. Em algumas modalidades, a duração de um regime de LD é de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 dias. Em algumas modalidades, uma dose de células CAR-T é administrada cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 dias após o final da LD.
[0102] Em algumas modalidades, um regime de LD compreende a administração de um ou mais fármacos quimioterápicos.
[0103] Em algumas modalidades, um regime de LD compreende a administração de anticorpo anti-CD52, como um anticorpo que reconhece o antígeno de cluster de diferenciação humana (CD) 52, uma glicoproteína de superfície celular expressa na maioria das células linfoides. Tal como utilizado neste documento, um anticorpo monoclonal CD52 é aquele que é direcionado contra a glicoproteína CD52 da superfície celular de 21-28 kD. O CD52 é uma molécula abundante (aproximadamente 5 × 105 sítios de ligação do anticorpo por célula) presente em pelo menos 95% de todos os linfócitos e monócitos/macrófagos do sangue periférico humano. Anticorpos CD52 exemplificativos para uso nos métodos e composições descritos neste documento incluem, por exemplo, alemtuzumabe. Em algumas modalidades, um anticorpo CD52 compreende as sequências HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 e LCDR3 conforme mostrado na Tabela 4 abaixo.
TABELA 4: SEQUÊNCIAS CDR DE ANTICORPO CD52
EXEMPLIFICATIVAS CDR Sequência (SEQ ID NO) HCDR1 DFYMN (SEQ ID NO: 402) HCDR2 FIRDKAKGYTTEYNPSVKG (SEQ ID NO: 403) HCDR3 EGHTAAPFDY (SEQ ID NO: 404) LCDR1 KASQNIDKYLN (SEQ ID NO: 405) LCDR2 NTNNLQT (SEQ ID NO: 406) LCDR3 LQHISRPRT (SEQ ID NO: 407)
[0104] Em algumas modalidades, um anticorpo CD52 compreende uma VH e/ou uma VL que compreende as sequências mostradas na Tabela 5 abaixo. TABELA 5: SEQUÊNCIAS VH E VL DE ANTICORPO CD52 EXEMPLIFICATIVAS VH/VL Sequência de aminoácidos Sequência de DNA VH QVQLQESGPGLVRPSQTLSLT caagtgcagcttcaagaatccggccctggt CTVSGFTFTDFYMNWVRQPPG ctggtccgcccctcccaaaccctctccctga RGLEWIGFIRDKAKGYTTEYNP catgcaccgtgtcgggattcacctttaccga SVKGRVTMLVDTSKNQFSLRLS tttctacatgaactgggtccggcagccgcc SVTAADTAVYYCAREGHTAAPF cggaagaggtctggagtggatcggcttcat DYWGQGSLVTVSSASTKGPSV tcgggacaaagccaaggggtacaccacc FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK gagtacaacccgtccgtgaagggacgcgt DYFPEPVTVSWNSGALTSGVH gactatgctcgtggacacgtccaagaacc TFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPS agttcagcttgaggctgagcagcgtgactg SSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD ccgcggataccgcagtgtactactgtgccc KKVEPKSCDKTHTCPPCPAPEL gggaagggcacactgccgctccattcgac LGGPSVFLFPPKPKDTLMISRT tattggggccagggatcactggtcactgtgt PEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW cgtccgcctccaccaagggcccatcggtct YVDGVEVHNAKTKPREEQYNS tccccctggcaccctcctccaagagcacct TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEY ctgggggcacagcggccctgggctgcctg KCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQ gtcaaggactacttccccgaaccggtgac
VH/VL Sequência de aminoácidos Sequência de DNA
PREPQVYTLPPSRDELTKNQVS ggtgtcgtggaactcaggcgccctgacca LTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQ gcggcgtgcacaccttcccggctgtcctac PENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS agtcctcaggactctactccctcagcagcgt KLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH agtgaccgtgccctccagcagcttgggca EALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ cccagacctacatctgcaacgtgaatcac ID NO: 408) aagcccagcaacaccaaggtggacaag aaagttgagcccaaatcttgtgacaaaact cacacatgcccaccgtgcccagcacctga actcctggggggaccgtcagtcttcctcttcc ccccaaaacccaaggacaccctcatgatc tcccggacccctgaggtcacatgcgtggtg gtggacgtgagccacgaagaccctgaggt caagttcaactggtacgtggacggcgtgg aggtgcataatgccaagacaaagccgcg ggaggagcagtacaacagcacgtaccgt gtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccag gactggctgaatggcaaggagtacaagtg caaggtctccaacaaagccctcccagccc ccatcgagaaaaccatctccaaagccaa agggcagccccgagaaccacaggtgtac accctgcccccatcccgggacgagctgac caagaaccaggtcagcctgacctgcctgg tcaaaggcttctatcccagcgacatcgccg tggagtgggagagcaatgggcagccgga gaacaactacaagaccacgcctcccgtgc tggactccgacggctccttcttcctctatagc aagctcaccgtggacaagagcaggtggc agcaggggaacgtcttctcatgctccgtgat gcatgaggctctgcacaaccactacacgc agaagagcctctccctgtctccgggaaaa (SEQ ID NO: 409) VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTIT Atgggatggagctgtatcatcctcttcttggt CKASQNIDKYLNWYQQKPGKA agcaacagctacaggcgtgcactccgac PKLLIYNTNNLQTGVPSRFSGS atccaaatgacccaatccccatcctcacttt GSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC ccgcctccgtgggcgaccgcgtgactatta LQHISRPRTFGQGTKVEIKRTV cctgtaaagcgtcacagaatatcgacaagt AAPSVFIFPPSDEQLKSGTASV acctgaactggtaccagcagaagcctgga VCLLNNFYPREAKVQWKVDNA aaggcccccaagctcctgatctacaacac LQSGNSQESVTEQDSKDSTYS caacaacttgcagactggagtgccgagca LSSTLTLSKADYEKHKVYACEV gattttccggctccggctcggggactgatttc THQGLSSPVTKSFNRGEC accttcaccatctcgagcctgcagccggag
VH/VL Sequência de aminoácidos Sequência de DNA (SEQ ID NO: 410) gatattgctacctattactgcctgcaacacat tagccggcccaggacgttcggacagggta ccaaggtcgaaatcaagcgtacggtggct gcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgat gagcagttgaaatctggaactgcctctgttg tgtgcctgctgaataacttctatcccagaga ggccaaagtacagtggaaggtggataac gccctccaatcgggtaactcccaggagag tgtcacagagcaggacagcaaggacagc acctacagcctcagcagcaccctgacgct gagcaaagcagactacgagaaacacaa agtctacgcctgcgaagtcacccatcagg gcctgagctcgcccgtcacaaagagcttc aacaggggagagtgt (SEQ ID NO: 411)
[0105] Em algumas modalidades, um anticorpo CD52 compreende uma VH tendo a sequência de SEQ ID NO: 8, ou uma sequência tendo pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, em pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NO:
408. Em algumas modalidades, um anticorpo CD52 compreende uma VL tendo a sequência de SEQ ID NO: 410, ou uma sequência tendo pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, em pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 410. Em algumas modalidades, um anticorpo CD52 compreende uma VH com a sequência da SEQ ID NO: 408 e uma VL com a sequência da SEQ ID NO: 410. Em algumas modalidades, um anticorpo CD52 compreende uma VH codificada pela sequência de DNA de SEQ ID NO: 409 e uma VL codificada pela sequência de DNA de SEQ ID NO: 411.
[0106] Em algumas modalidades, o anticorpo anti- CD52 é um anticorpo monoclonal IgG1 kappa humanizado recombinante (mAb). Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD52 é alemtuzumabe.
Alemtuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado derivado de DNA recombinante direcionado contra a glicoproteína de superfície celular de 21-28 kD, CD52. Consultar, por exemplo, Saif et al., Pediatr Transplant 2015 Mar;19(2):211 a 218. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD52 compreende uma ou mais sequências CDR isoladas ou derivadas das CDRs de alemtuzumabe.
Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD52 compreende a sequência da SEQ ID NO: 408 ou uma sequência com pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 408. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD52 compreende a sequência da SEQ ID NO: 410 ou uma sequência com pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 410. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD52 compreende um HCDR1 que compreende a sequência da SEQ ID NO: 402, um HCDR2 que compreende a sequência da SEQ ID NO: 403, um HCDR3 que compreende a sequência da SEQ ID NO: 404, um LCDR1 que compreende a sequência da SEQ ID NO: 405, um LCDR1 que compreende a sequência da SEQ ID NO: 406 e/ou um LCDR3 que compreende a sequência da SEQ ID NO: 407. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CD52 compreende um HCDR1 que compreende a sequência da SEQ ID NO: 402, um HCDR2 que compreende a sequência da SEQ ID NO: 403, um HCDR3 que compreende a sequência da SEQ ID NO: 404, um LCDR1 que compreende o sequência da SEQ ID NO: 405, um LCDR1 que compreende a sequência da SEQ ID NO: 406 e um LCDR3 que compreende a sequência da SEQ ID NO: 407; em que o anticorpo anti-CD52 compreende a sequência da SEQ ID NO: 408 e/ou SEQ ID NO: 410, ou uma sequência com pelo menos 90%, pelo menos 91%, pelo menos 92%, pelo menos 93%, pelo menos 94%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade de sequência com a SEQ ID NO: 408 e/ou SEQ ID NO: 410.
[0107] Em algumas modalidades, LD compreende a administração de apenas um anticorpo CD52.
[0108] Em algumas modalidades, LD compreende a administração de uma combinação de terapias. Em algumas modalidades, a combinação inclui: fludarabina (faixa de dose total de cerca de 90 a 150 mg/m2) e ciclofosfamida (faixa de dose total de cerca de 1.000 a 4.000 mg/m2), com ou sem um fármaco anti-CD52 (por exemplo, um anticorpo anti-CD52, tal como um anticorpo que compreende a sequência de SEQ ID NO: 408 e/ou SEQ ID NO: 410) (dose total de cerca de 0,3 a cerca de 1 mg/kg, ou uma dose plana de cerca de 30 mg a cerca de 40 mg, de cerca de 25 a cerca de 60 mg, de cerca de 60 mg a cerca de 90 mg, ou de cerca de 100 mg a cerca de 120 mg). Em algumas modalidades, a combinação inclui: fludarabina (cerca de 30 mg/m2) e ciclofosfamida (faixa de dose total de cerca de 500 a 600 mg/m2), com ou sem um fármaco anti-CD52 (por exemplo, anticorpo CD52) (dose total de cerca de 0,3 a cerca de 1 mg/kg, ou uma dose fixa de cerca de 30 mg a cerca de 40 mg, de cerca de 25 a cerca de 60 mg, de cerca de 60 mg a cerca de 90 mg, ou de cerca de 100 mg a cerca de 120 mg). Em algumas modalidades, a combinação inclui: fludarabina (cerca de 30 mg/m2) e ciclofosfamida (cerca de 300 mg/m2), com ou sem um fármaco anti-CD52 (por exemplo, anticorpo CD52) (dose total de cerca de 0,3 a cerca de 1 mg/kg, ou uma dose fixa de cerca de 30 mg a cerca de 40 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 30 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 60 mg, de cerca de 60 mg a cerca de 90 mg, ou de cerca de 100 mg a cerca de 120 mg). Em algumas modalidades, a combinação inclui: fludarabina (cerca de 90 mg/m2) e ciclofosfamida (cerca de 900 mg/m2), com ou sem um fármaco anti- CD52 (por exemplo, anticorpo CD52) (dose total de cerca de 0,3 a cerca de 1 mg/kg, ou uma dose fixa de cerca de 30 mg a cerca de 40 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 30 mg, de cerca de 25 mg a cerca de 60 mg, de cerca de 60 mg a cerca de 90 mg, ou de cerca de 100 mg a cerca de 120 mg). Em algumas modalidades, a combinação inclui: fludarabina (cerca de 90 mg/m2), ciclofosfamida (cerca de 1500 mg/m2) e com ou sem um fármaco anti-CD52 (por exemplo, anticorpo anti-CD52, cerca de 1 mg/kg). Em algumas modalidades, a combinação inclui: fludarabina (cerca de 150 g/m2) e ciclofosfamida (cerca de 130 mg/kg), com ou sem um fármaco anti-CD52 (por exemplo, anticorpo anti- CD52, dose total de cerca de 0,3 a cerca de 1 mg/kg, ou uma dose fixa de cerca de 30 mg a cerca de 40 mg, de cerca de 25 a cerca de 60 mg, de cerca de 60 mg a cerca de 90 mg, ou de cerca de 100 mg a cerca de 120 mg). Em algumas modalidades, a combinação inclui: fludarabina (cerca de 150 g/m2) e ciclofosfamida (cerca de 120 mg/kg ou cerca de 130 mg/kg), com ou sem um fármaco anti-CD52 (por exemplo, um anticorpo anti-CD52), dose total de cerca de 0,3 a cerca de 1 mg/kg, ou uma dose fixa de cerca de 30 mg a cerca de 40 mg, de cerca de 25 a cerca de 60 mg ou de cerca de 100 mg a cerca de 120 mg). Em algumas modalidades, a combinação inclui: fludarabina (cerca de 30 mg/m2/dia) e ciclofosfamida (cerca de 300 mg/m2/dia), com ou sem um fármaco anti-CD52 (por exemplo, um anticorpo anti-CD52, cerca de 13 mg/dia). Em algumas modalidades, a combinação inclui: fludarabina (cerca de 30 mg/m2/dia) e ciclofosfamida (cerca de 300 mg/m2/dia), com ou sem um fármaco anti-CD52 (por exemplo, um anticorpo anti-CD52, cerca de 10 mg/dia). Em algumas modalidades, a combinação inclui: ciclofosfamida e um fármaco anti-CD52 (por exemplo, um anticorpo anti-CD52). Em algumas modalidades, essas doses acima são administradas durante o curso de um dia. Em algumas modalidades, essas doses acima são administradas ao longo de vários dias.
[0109] Em algumas modalidades, a fludarabina e a ciclofosfamida são administradas em um primeiro dia, e o anticorpo anti-CD52 (por exemplo, um anticorpo que compreende a sequência de SEQ ID NO: 408 e/ou SEQ ID NO: 410) é administrado em um segundo dia. Em algumas modalidades, a fludarabina e a ciclofosfamida são administradas no primeiro dia antes da administração das células CAR-T e um anticorpo anti-CD52 (por exemplo, um anticorpo que compreende a sequência de SEQ ID NO: 408 e/ou SEQ ID NO: 410) é administrado em um segundo dia; em que o segundo dia é o mesmo dia em que as células CAR-T são administradas ou o segundo dia é após as células CAR-T serem administradas. Em algumas modalidades, a fludarabina e a ciclofosfamida são administradas no primeiro dia, as células CAR-T são administradas no segundo dia e um anticorpo anti-CD52 (por exemplo, um anticorpo compreendendo a sequência de SEQ ID NO: 408 e/ou SEQ ID NO: 410) é administrado pelo menos cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11 ou cerca de 12 semanas após o segundo dia. Em algumas modalidades, a fludarabina e a ciclofosfamida são administradas antes da administração de células CAR-T, e um anticorpo anti-CD52 (por exemplo, um anticorpo que compreende a sequência de SEQ ID NO: 408 e/ou SEQ ID NO: 410) é administrado pelo menos cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11 ou cerca de 12 semanas após a administração das células CAR-T.
[0110] Em algumas modalidades, um regime de linfodepleção compreende a administração de fludarabina e ciclofosfamida (FC). Em algumas modalidades, um regime de linfodepleção compreende a administração de fludarabina e anticorpo anti-CD52 (por exemplo, um anticorpo compreendendo a sequência de SEQ ID NO: 408 e/ou SEQ ID NO: 410) (FA). Em algumas modalidades, um regime de linfodepleção compreende a administração de ciclofosfamida e um anticorpo anti-CD52 (por exemplo, um anticorpo que compreende a sequência de SEQ ID NO: 408 e/ou SEQ ID NO: 410) (CA). Em algumas modalidades, um regime de linfodepleção compreende a administração de fludarabina, ciclofosfamida e um anticorpo anti-CD52 (por exemplo, um anticorpo que compreende a sequência de SEQ ID NO: 408 e/ou SEQ ID NO: 410) (FCA).
[0111] A escolha de fármacos específicos do regime de linfodepleção e dose antes de uma primeira ou segunda/subsequente dose de células CAR-T pode ser determinada com base na análise hematológica e na recuperação hematológica do paciente. No caso de repetição de dose, um segundo regime de linfodepleção pode ser mais ou menos intenso em comparação com um primeiro regime de linfodepleção (por exemplo, com base na recuperação de linfócitos, neutrófilos e reativação viral após uma primeira dose). Por exemplo, no momento da repetição de dose, se os níveis de linfócitos e neutrófilos estiverem altos, um regime de linfodepleção forte ou agressivo pode ser usado. Alternativamente, no momento da repetição de dose, se os níveis de linfócitos estiverem baixos, um regime de linfodepleção mais fraco ou menos agressivo pode ser usado. Em algumas modalidades, se o número de blastos no momento da repetição de dose for alto, um regime de linfodepleção forte ou agressivo é usado. Em algumas modalidades, se o número de blastos no momento da repetição de dose for baixo, um regime de linfodepleção mais fraco ou menos agressivo é usado.
[0112] Em algumas modalidades, um aumento da intensidade do regime de LD pode ser aplicado no momento da repetição de dose (com ou sem fármaco anti-CD52). Em algumas modalidades, uma intensidade reduzida do regime de LD pode ser aplicada, por exemplo, no caso de linfopenia de grau 3 a 4 no momento da redução (com ou sem fármaco anti- CD52).
[0113] Em algumas modalidades, os componentes do regime de linfodepleção de fludarabina/ciclofosfamida (FC) ou fludarabina/ciclofosfamida/anticorpo anti-CD52 (FCA) são administrados simultaneamente; em outras modalidades, os componentes são administrados em série. Em algumas modalidades, os componentes do regime de linfodepleção de fludarabina/ciclofosfamida (FC) ou fludarabina/ciclofosfamida/anticorpo anti- CD52 (FCA) são administrados simultaneamente no Dia -5, Dia -4 e Dia -3. Em algumas modalidades, os componentes do regime de linfodepleção de fludarabina/ciclofosfamida (FC) são administrados antes da administração do anticorpo anti-CD52. Em algumas modalidades, a fludarabina/ciclofosfamida (FC) são administradas no Dia -7, Dia -6 e Dia -5, seguido pela administração do anticorpo anti-CD52 (A) no Dia -4 e Dia -3. Em algumas modalidades, a fludarabina/ciclofosfamida (FC) são administradas no Dia -7, Dia -6 e Dia -5, seguido pela administração do anticorpo anti-CD52 (A) no Dia -5, Dia -4 e Dia -
3. Em algumas modalidades, o sujeito recebe um regime de FC antes da primeira dose da terapia com células CAR-T; e um regime de FCA antes de uma redução da terapia com células CAR-T. Em algumas modalidades, o sujeito recebe um regime de FCA antes da primeira dose da terapia com células CAR-T; e um segundo regime de FCA antes de uma redução da terapia com células CAR-T.
[0114] Regimes de LD exemplificativos são fornecidos nas Tabelas 6A, 6B, 6C, 6D, 6E, 6F e 6G. Nas Tabelas 6A a 6G, o tempo indicado no Cronograma é relativo ao tempo de administração de uma dose de células CAR-T (D0), em dias. Os números negativos indicam dias antes da administração de células CAR-T (em D0). TABELA 6A Linfodepleção Dose Dose total Fludarabina 30 mg/m2/dia 90 mg/m2 Ciclofosfamida 500 mg/m2/dia 1.500 mg/m2 Anticorpo anti-CD52 0,2 mg/kg/dia 1 mg/kg (opcional) TABELA 6B Linfodepleção Dose Rota Fludarabina 30 mg/m2/dia IV por 15 a 30 min Ciclofosfamida 500 mg/m2/dia IV durante 1 hora Anticorpo anti-CD52 8 mg/dia IV
TABELA 6C Linfodepleção Dose Rota Fludarabina 30 mg/m2/dia IV por 15 a 30 min Ciclofosfamida 500 mg/m2/dia IV durante 1 hora Anticorpo anti-CD52 6 mg/dia IV TABELA 6D Linfodepleção Dose Dose total Fludarabina 30 mg/m2/dia 90 mg/m2 Ciclofosfamida 300 mg/m2/dia 900 mg/m2 Anticorpo anti-CD52 13 mg/dia 39 mg (opcional) TABELA 6E Linfodepleção Dose Dose total Fludarabina 30 mg/m2/dia 90 mg/m2 Ciclofosfamida 300 mg/m2/dia 900 mg/m2 Anticorpo anti-CD52 10 mg/dia 30 mg (opcional) TABELA 6F Linfodepleção Dose Dose total Fludarabina 30 mg/m2/dia 90 mg/m2 Ciclofosfamida 300 mg/m2/dia 900 mg/m2 Anticorpo anti-CD52 30 mg/dia 90 mg TABELA 6G Linfodepleção Dose Dose total Fludarabina 30 mg/m2/dia 90 mg/m2 Ciclofosfamida 300 mg/m2/dia 900 mg/m2 Anticorpo anti-CD52 30 mg/dia 60 mg V. REGIMES DE DOSAGEM
[0115] Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA alogênicas da divulgação são administradas usando uma dose fixa. Em outras modalidades, as células CAR-T de BCMA alogênicas são administradas usando banda de dose. Por exemplo, a banda de dose pode ser usada para evitar o risco de uma ampla faixa de exposição de células CAR-T. Em algumas modalidades, uma banda de peso pode ser usada. Por exemplo, sem limitação, os sujeitos <66 kg podem receber a dose X e os sujeitos >66 kg podem receber a dose de 1,33X. Em algumas modalidades, sujeitos >50 kg podem receber uma dose e sujeitos ≤50 kg podem receber uma dose diferente.
[0116] Níveis de dose exemplificativos para uma primeira dose de células CAR-T de BCMA alogênicas são fornecidos na Tabela 7A, para uso em sujeitos com MM recidivado/refratário. O nível de dose designado como “-1” é administrado apenas quando necessário. TABELA 7A Nível de Dose (x10^6 células CAR-T Dose (x10^6 células CAR-T Dose viáveis) para o sujeito cujo viáveis) para o sujeito cujo peso > 50 kg peso <50 kg 1 (inicial) 40 20 2 120 80 3 360 240 4 480 360 -1 20 7 ou 14
[0117] Em algumas modalidades, a um sujeito cujo peso é >50 kg é administrada uma dose de células CAR-T de BCMA alogênicas da divulgação, em que a dose varia de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 480 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células T BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células CAR-T de BCMA-1 (descritas no Exemplo 1).
[0118] Em algumas modalidades, a um sujeito cujo peso é > 50 kg é administrada uma dose de células CAR-T de BCMA alogênicas da divulgação, em que a dose varia de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 40 x 10^6 células/dose, de cerca de 40 x 10^6 células/dose a cerca de 120 x 10^6 células/dose, de cerca de 120 x 10^6 células/dose a cerca de 360 x 10^6 células/dose, ou de cerca de 360 x 10^6 células/dose a cerca de 480 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células T BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células CAR-T de BCMA-1.
[0119] Em algumas modalidades, a um sujeito cujo peso é <50 kg é administrada uma dose de células CAR-T de BCMA alogênicas da divulgação, em que a dose varia de cerca de 7 x 10^6 células/dose a cerca de 360 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células T BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células CAR-T de BCMA-1.
[0120] Em algumas modalidades, a um sujeito cujo peso é <50 kg é administrada uma dose de células CAR-T de BCMA alogênicas da divulgação, em que a dose varia de cerca de 7 x 10^6 ou 14 x 10^6 células/dose a cerca de 20 x 10 6 células/dose, de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 80 x 10^6 células/dose, de cerca de 80 x 10^6 células/dose a cerca de 240 x 10^6 células/dose, ou de cerca de 240 x 10^6 células/dose a cerca de 360 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células T BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células CAR-T de BCMA-
1.
[0121] Níveis de dose exemplificativos alternativos para uma primeira dose de células CAR-T de BCMA alogênicas são fornecidos na Tabela 7B, para uso em sujeitos com MM recidivado/refratário. O nível de dose intermediária e os níveis de dose designados como “4” e “-1” são administrados apenas quando necessário.
TABELA 7B Nível de Dose (x10^6 células CAR-T Dose (x10^6 células CAR-T Dose viáveis) para o sujeito cujo viáveis) para o sujeito cujo peso > 50 kg peso <50 kg 1 (inicial) 40 20 2 160 80 3 320 200 Intermediário 240 160 4 480 320 -1 20 14
[0122] Em algumas modalidades, a um sujeito cujo peso é >50 kg é administrada uma dose de células CAR-T de BCMA alogênicas da divulgação, em que a dose varia de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 480 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células T BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células CAR-T de BCMA-1 (descritas no Exemplo 1).
[0123] Em algumas modalidades, a um sujeito cujo peso é >50 kg é administrada uma dose de células CAR-T de BCMA alogênicas da divulgação, em que a dose varia de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 40 x 10^6 células/dose, de cerca de 40 x 10^6 células/dose a cerca de 160 x 10^6 células/dose, de cerca de 160 x 10^6 células/dose a cerca de 320 x 10^6 células/dose, de cerca de 160 x 10^6 células/dose a cerca de 240 x 10^6 células/dose, de cerca de 240 x 10^6 células/dose a cerca de 320 x 10^6 células/dose, de cerca de 240 x 10^6 células/dose a cerca de 480 x 10^6 células/dose, ou de cerca de 320 x 10^6 células/dose a cerca de 480 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células CAR-T de BCMA-1. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células T BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-.
[0124] Em algumas modalidades, a um sujeito cujo peso é <50 kg é administrada uma dose de células CAR-T de BCMA alogênicas da divulgação, em que a dose varia de cerca de 14 x 10^6 células/dose a cerca de 320 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células T BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células CAR-T de BCMA-1.
[0125] Em algumas modalidades, a um sujeito cujo peso é <50 kg é administrada uma dose de células CAR-T de BCMA alogênicas da divulgação, em que a dose varia de cerca de 14 x 10^6 células/dose a cerca de 20 x 10^6 células/dose, de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 80 x 10^6 células/dose, de cerca de 80 x 10^6 células/dose a cerca de 160 x 10^6 células/dose, de cerca de 80 x 10^6 células/dose a cerca de 200 x 10^6 células/dose, de cerca de 160 x 10^6 células/dose a cerca de 200 x 10^6 células/dose, de cerca de 200 x 10^6 células/dose a cerca de 320 x 10^6 células/dose, de cerca de 160 x 10^6 células/dose a cerca de 320 x 10^6 células/dose ou de cerca de 200 x 10^6 células/dose a cerca de 320 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células T BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células CAR-T de BCMA-1.
[0126] Em algumas modalidades, a um sujeito cujo peso é >50 kg é administrada uma dose de células CAR-T de BCMA alogênicas da divulgação, em que a dose é de cerca de 40 x 10^6 células/dose, 160 x 10^6 células/dose, ou 320 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, uma dose intermediária de cerca de 240 x 10^6 células/dose é administrada (ou outro nível de dose entre o Nível de Dose 1 ou Nível de Dose 3) se a toxicidade for observada com o Nível de Dose 3, ou para determinar um nível inferior eficaz. Em algumas modalidades, um nível de dose de 480 x 10^6 células/dose é administrado (nível de dose 4) se parâmetros de eficácia inadequados forem observados no nível de dose 3. (Figura 20). Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células T BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células CAR-T de BCMA-1.
[0127] As células ou a população de células podem ser administradas em uma ou mais doses. Em algumas modalidades, a dita quantidade eficaz de células pode ser administrada como uma dose única. Em algumas modalidades, a dita quantidade eficaz de células pode ser administrada como mais de uma dose durante um período de tempo. O momento da administração está dentro do julgamento do médico responsável e depende da condição clínica do sujeito. As células ou a população de células podem ser obtidas de qualquer fonte, como um banco de sangue ou um doador. Embora as necessidades individuais variem, a determinação de faixas ideais de quantidades eficazes de um determinado tipo de célula para uma doença ou condições específicas, dentro dos conhecimentos da técnica. Uma quantidade eficaz significa uma quantidade que fornece um benefício terapêutico ou profilático. A dosagem administrada dependerá, geralmente, da idade, saúde e peso do beneficiário, do tipo de tratamento simultâneo, caso haja, da frequência de tratamento e da natureza do efeito desejado. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz de células ou composição compreendendo essas células é administrada parenteralmente. Em algumas modalidades, a administração pode ser uma administração intravenosa. Em algumas modalidades, a administração pode ser feita diretamente por injeção dentro de um tumor.
[0128] Em algumas modalidades da divulgação, as células podem ser administradas a um sujeito em conjunto com (por exemplo, antes, simultaneamente ou após) qualquer número de modalidades de tratamento relevantes, incluindo, mas não se limitando a, tratamento com agentes, como terapia de anticorpo monoclonal, antagonista de CCR2 (por exemplo, INC-8761), terapia antiviral, cidofovir e interleucina-2, citarabina (também conhecida como ARA-C) ou tratamento com natalizimabe para sujeitos com esclerose múltipla ou tratamento com efaliztimabe para sujeitos com psoríase ou outros tratamentos para sujeitos com PML. Em algumas modalidades, as células CAR-T específicas de BCMA são administradas a um sujeito em conjunto com um ou mais dos seguintes: um anticorpo anti-PD-1 (por exemplo, nivolumabe, pembrolizumabe ou PF-06801591), um anticorpo anti-PD- L1 (por exemplo, avelumabe, atezolizumabe ou durvalumabe), um anticorpo anti- OX40 (por exemplo, PF-04518600), um anticorpo anti-4-1BB (por exemplo, PF- 05082566), um anticorpo anti-MCSF (por exemplo, PD-0360324), um anticorpo anti-GITR e/ou um anticorpo anti-TIGIT.
Em algumas modalidades, um CAR específico de BCMA da divulgação é administrado a um sujeito em conjunto com o anticorpo anti-PD-L1 avelumabe.
Em outras modalidades, as células T da divulgação podem ser usadas em combinação com quimioterapia, radiação, agentes imunossupressores, como ciclosporina, azatioprina, metotrexato, micofenolato e FK506, anticorpos ou outros agentes imunoablativos, como CAMPATH, anticorpos anti-CD3 ou outras terapias de anticorpos, citoxina, fludaribina, ciclosporina, FK506, rapamicina, ácido micoplienólico, esteroides, FR901228, citocinas e/ou irradiação.
Estes fármacos inibem a fosfatase calcineurina dependente de cálcio (ciclosporina e FK506) ou inibem a quinase p70S6 que é importante para a sinalização induzida pelo fator de crescimento (rapamicina) (Henderson, Naya et al. 1991; Liu, Albers et al. 1992; Bierer, Hollander et al. 1993). Em uma outra modalidade, as composições de células da divulgação são administradas a um sujeito em conjunto com (por exemplo, antes, simultaneamente ou após) transplante de medula óssea, terapia ablativa de células T usando agentes quimioterápicos, tais como fludarabina, radioterapia de feixe externo (XRT), ciclofosfamida ou anticorpos como OKT3 ou CAMPATH.
Em algumas modalidades, as composições celulares da divulgação são administradas após terapia ablativa de células B, como agentes que reagem com CD20, por exemplo, Rituxan.
Por exemplo, em uma modalidade, os sujeitos podem ser submetidos a tratamento padrão com quimioterapia de alta dose seguida por transplante de células-tronco do sangue periférico.
Em certas modalidades, após o transplante, os sujeitos recebem uma infusão das células imunes expandidas da divulgação.
Em algumas modalidades, as células expandidas são administradas antes ou após a cirurgia.
[0129] Também são fornecidos neste documento métodos para retratamento (repetição de dose) com células CAR-T de BCMA. Em particular, os métodos envolvem a administração de uma ou mais doses subsequentes de células a sujeitos que receberam uma primeira dose e/ou a administração da primeira e de uma ou mais doses subsequentes. As doses geralmente são administradas em quantidades particulares e de acordo com parâmetros de tempo particulares. Em algumas modalidades, os métodos geralmente envolvem a administração de uma primeira dose de células, reduzindo assim a carga da doença, seguida por uma dose subsequente de células, administrada durante uma janela de tempo particular em relação à primeira dose, ou a administração da dose subsequente a um sujeito tendo recebido essa primeira dose. Em algumas modalidades, doses subsequentes adicionais são então administradas, por exemplo, dentro da mesma janela de tempo ou semelhante em relação à dose subsequente. Em algumas modalidades, o número de células administradas e o tempo das doses múltiplas são projetados para melhorar um ou mais resultados, como para reduzir a probabilidade ou grau de toxicidade ao sujeito, melhorar a exposição do sujeito e/ou persistência do células administradas e/ou melhorar a eficácia terapêutica. Também são fornecidos artigos de fabricação contendo as células e projetados para administração seguindo tais regimes de dosagem.
[0130] Em algumas modalidades de retratamento (repetição de dose), um sujeito cujo peso é >50 kg é administrado uma repetição de dose de células CAR-T de BCMA alogênicas da divulgação, em que a dose varia de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 480 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células T BCMA- CAR+_TCRαβ-_CD52+/-. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células CAR-T de BCMA-1 (descritas no Exemplo 1).
[0131] Em algumas modalidades de retratamento (repetição de dose), a um sujeito cujo peso é >50 kg é administrada uma repetição de dose de células CAR-T de BCMA alogênicas da divulgação, em que a dose varia de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 40 x 10^6 células/dose, de cerca de 40 x 10^6 células/dose a cerca de 160 x 10^6 células/dose, de cerca de 160 x 10^6 células/dose a cerca de 320 x 10^6 células/dose, de cerca de 160 x 10^6 células/dose a cerca de 240 x 10^6 células/dose, de cerca de 240 x 10^6 células/dose a cerca de 320 x 10^6 células/dose, de cerca de 240 x 10^6 células/dose a cerca de 480 x 10^6 células/dose, ou de cerca de 320 x 10^6 células/dose a cerca de 480 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células CAR-T de BCMA-1. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células T BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-.
[0132] Em algumas modalidades de retratamento (repetição de dose), a um sujeito cujo peso é >50 kg, é administrada uma repetição de dose de células CAR-T de BCMA alogênicas da divulgação, em que a dose é de cerca de 40 x 10^6 células/dose, 160 x 10^6 células/dose ou 320 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, uma dose intermediária de cerca de 240 x 10^6 células/dose é administrada (ou outro nível de dose entre o Nível de Dose 1 ou Nível de Dose 3) se a toxicidade for observada com o Nível de Dose 3, ou para determinar um nível inferior eficaz. Em algumas modalidades, um nível de dose de 480 x 10^6 células/dose é administrado (nível de dose 4) se parâmetros de eficácia inadequados forem observados no nível de dose 3. (Figura 20). Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células T BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células CAR-T de BCMA-1.
[0133] Em algumas modalidades de retratamento (repetição de dose), a um sujeito cujo peso é >50 kg, é administrada uma repetição de dose de células CAR-T de BCMA alogênicas da divulgação, em que a dose varia de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 480 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células
T BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células CAR-T de BCMA-1 (descritas no Exemplo 1).
[0134] Em algumas modalidades de retratamento (repetição de dose), a um sujeito cujo peso é >50 kg, é administrada uma repetição de dose de células CAR-T de BCMA alogênicas da divulgação, em que a dose varia de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 40 x 10^6 células/dose, de cerca de 40 x 10^6 células/dose a cerca de 120 x 10^6 células/dose, de cerca de 120 x 10^6 células/dose a cerca de 360 x 10^6 células/dose, ou de cerca de 360 x 10^6 células/dose a cerca de 480 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células T BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células CAR-T de BCMA-1.
[0135] Em algumas modalidades de retratamento (repetição de dose), a um sujeito cujo peso é <50 kg é administrada uma repetição de dose de células CAR-T de BCMA alogênicas da divulgação, em que a dose varia de cerca de 14 x 10^6 células/dose a cerca de 320 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células T BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células CAR-T de BCMA-1.
[0136] Em algumas modalidades de retratamento (repetição de dose), um sujeito cujo peso é <50 kg recebe uma repetição de dose de células CAR-T de BCMA alogênicas da divulgação, em que a dose varia de cerca de 14 x 10^6 células/dose a cerca de 20 x 10^6 células/dose, de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 80 x 10^6 células/dose, de cerca de 80 x 10^6 células/dose a cerca de 160 x 10^6 células/dose, de cerca de 80 x 10^6 células/dose a cerca de 200 x 10^6 células/dose, de cerca de 160 x 10^6 células/dose a cerca de 200 x 10^6 células/dose, de cerca de 200 x 10^6 células/dose a cerca de 320 x 10^6 células/dose, de cerca de 160 x 10^6 células/dose a cerca de 320 x 10^6 células/dose ou de cerca de 200 x 10^6 células/dose a cerca de 320 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células T BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células CAR-T de BCMA-
1.
[0137] Em algumas modalidades de retratamento (repetição de dose), a um sujeito cujo peso é <50 kg, é administrada uma repetição de dose de células CAR-T de BCMA alogênicas da divulgação, em que a dose varia de cerca de 7 x 10^6 células/dose a cerca de 360 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células T BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células CAR-T de BCMA-1.
[0138] Em algumas modalidades de retratamento (repetição de dose), um sujeito cujo peso é <50 kg é administrado uma repetição de dose de células CAR-T de BCMA alogênicas da divulgação, em que a dose varia de cerca de 7 x 10^6 ou 14 x 10^6 células/dose a cerca de 20 x 10^6 células/dose, de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 80 x 10^6 células/dose, de cerca de 80 x 10^6 células/dose a cerca de 240 x 10^6 células/dose, ou de cerca de 240 x 10^6 células/dose a cerca de 360 x 10^6 células/dose. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células T BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-. Em algumas modalidades, as células CAR-T de BCMA são células CAR-T de BCMA-1. VII. KITS E ARTIGOS DE FABRICAÇÃO
[0139] A divulgação também fornece kits e artigos de fabricação para uso nos métodos divulgados. Os kits da divulgação incluem um ou mais recipientes (por exemplo, frascos de vidro) que compreendem um polinucleotídeo que codifica um CAR específico de BCMA ou uma célula imune projetada compreendendo um polinucleotídeo que codifica um CAR específico de BCMA conforme descrito neste documento (por exemplo, células CAR-T de BCMA-1, por exemplo células T BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-) e instruções para uso de acordo com qualquer um dos métodos da divulgação descritos neste documento. Em algumas modalidades, as células imunes geneticamente modificadas são formuladas em uma solução que compreende cerca de 5% de DMSO. Além disso, as células imunes geneticamente modificadas podem ser fornecidas em um estado congelado.
[0140] Em algumas modalidades, são fornecidos neste documento frascos adicionais que compreendem doses unitárias de um anticorpo CD52 (que pode ser fornecido em um estado congelado ou como uma solução à temperatura ambiente que compreende um meio tamponado), fludarabina e/ou ciclofosfamida.
[0141] Geralmente, essas instruções fornecidas neste documento compreendem uma descrição da administração da célula imune geneticamente modificada para os tratamentos terapêuticos descritos acima. As instruções relacionadas ao uso das células imunes geneticamente modificadas, conforme descrito no presente documento, geralmente incluem informações sobre dosagem, esquema de dosagem e via de administração para o tratamento pretendido. Os recipientes podem ser doses unitárias, embalagens a granel (por exemplo, embalagens com várias doses) ou doses subunitárias. As instruções fornecidas nos kits da divulgação são geralmente instruções escritas em uma marcação ou folheto (por exemplo, uma folha de papel incluída no kit), mas instruções legíveis por máquina (por exemplo, instruções carreadas em um disco de armazenamento magnético ou óptico) também são aceitáveis.
[0142] Os kits desta invenção estão em embalagens adequadas. A embalagem adequada inclui, porém sem limitação, frascos, garrafas, jarras, embalagens flexíveis (por exemplo, sacos plásticos ou Mylar selados). Também estão contempladas as embalagens para uso em combinação com um dispositivo específico, como um dispositivo de infusão, como uma minibomba. Um kit pode ter uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser um saco de solução intravenosa ou um frasco com uma tampa perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). O recipiente também pode ter uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente pode ser um saco de solução intravenosa ou um frasco com uma tampa perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica). Pelo menos um agente ativo na composição é um anticorpo BCMA. O recipiente pode compreender, ainda, um segundo agente farmaceuticamente ativo.
[0143] Os kits podem opcionalmente fornecer componentes adicionais, como tampões e informações interpretativas. Normalmente, o kit compreende um recipiente e uma marcação ou folheto (ou folhetos) no recipiente ou associados ao mesmo.
[0144] Os exemplos a seguir são oferecidos apenas para fins ilustrativos e não pretendem limitar o escopo da divulgação de forma alguma. De fato, várias modificações da divulgação, além das ilustradas e descritas neste documento, transparecerão aos versados na técnica com base na descrição acima e enquadram-se no escopo das reivindicações anexas.
EXEMPLOS EXEMPLO 1: PRODUÇÃO E TESTE DE BCMA-1
[0145] As Figuras 1 a 16 representam a geração e o teste de BCMA-1. BCMA-1 é uma célula T alogênica que contém um vetor lentiviral recombinante de terceira geração autoinativante integrado que expressa um CAR de BCMA. O CAR de BCMA compreende um scFv, em que o scFV do CAR é P5A2 da Tabela 1. O scFV compreende uma VH e uma VL, em que a VH compreende a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 33 e a VL compreende a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 34. A região extracelular do CAR também compreende 2 mimotopos que conferem reconhecimento pelo rituximabe.
[0146] O genótipo das células CAR-T de BCMA é BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-. As células podem ser formuladas em uma solução que compreende 5% de DMSO. Em uma modalidade, as células são formuladas como uma suspensão para infusão em uma mistura 1:1 de CryoStor® Basal Solution e CryoStor® CS10, resultando em uma concentração final de 5% de dimetilsulfóxido e a força de dosagem resultante da formulação é 14 × 10^6 células T de BCMA-CAR + _TCRαβ-_CD52 +/- /ml.
[0147] A Figura 2 mostra que o comutador de segurança mediado por rituximabe permite a detecção e depleção (com um anticorpo rituximabe) das células CAR-T contendo BCMA da divulgação. As células BCMA-1 foram incubadas com complemento de coelho e rituximabe. Após 3 horas, as células foram coradas para expressão de CAR. O gráfico mostra a porcentagem de células CAR+ vivas (média +/- SEM). (Figura 2)
[0148] A citotoxicidade de BCMA-1 foi testada contra linhas de células que expressam BCMA foi avaliada in vitro por cocultura de células efetoras de BCMA-1 com células alvo que expressam luciferase de forma estável em razões E:T crescentes e medindo a atividade de luciferase residual após 24 horas. As células REH BCMA-negativas serviram como uma linha de células de controle. Em comparação com células T de controle não transduzidas (triângulos), BCMA-1 (círculos) exibiu citotoxicidade dependente da dose contra células que expressam BCMA, mas nenhum extermínio aparente de células de controle (REH). A atividade de extermínio de BCMA-1 e de BCMA-1 sem edição de gene (círculos abertos) foi comparável. Os gráficos representam a porcentagem de lise celular em relação às células alvo cultivadas sozinhas (Figura 6). Os resultados apresentados são média +/- SEM de 3 doadores. Os valores de citotoxicidade negativos (resultantes do crescimento da célula alvo ou aumento do sinal da luciferase durante o ensaio) foram representados graficamente como 0% de lise.
[0149] A Figura 16 mostra que o scFV de BCMA-1 não mostra ligação fora do alvo em estudos de reatividade cruzada de tecido, indicando que o risco de ligação fora do alvo em um ambiente clínico é baixo ou inexistente. O teste foi feito em 13 tecidos humanos. O domínio extracelular do CAR foi fundido ao IgG2dA D265A humano (mutação para prevenir a ligação de Fc). O método foi desenvolvido para uma coloração ideal em linhas celulares com superexpressão de BCMA. Nenhuma coloração observada em tecidos humanos
[0150] Resultado da coloração imuno-histoquímica em 9 tecidos humanos – uma tripla amplificação do sinal foi realizada para aumentar o sinal. Houve detecção do sinal esperado na amígdala, nódulos linfáticos, tecidos do baço. Não houve ligação epitelial na mama, pâncreas, trompa de Falópio, próstata e tecidos da bexiga. Consequentemente, o risco de ligação inesperada é considerado baixo ou inexistente. EXEMPLO 2: ESTUDO DE FASE 1, PROJETO A
[0151] A Figura 19 mostra o esboço do Estudo de Fase 1 (Projeto A) para o tratamento de MM refratário/recidivado. O projeto do Projeto A inclui uma fase de linfodepleção de: fludarabina (flu) 30 mg/m2/dia IV; ciclofosfamida (cy) 300 mg/m2/dia IV; e anticorpo CD52 13 mg/dia IV, de 3 a 5 dias antes do tratamento; e uma fase de tratamento (no dia 0) que inclui doses crescentes de 20-80x10^6 células IV (para sujeitos >50 kg) ou 7-360 x 10^6 células IV (para sujeitos <50 kg).
[0152] Os critérios de inclusão podem incluir um ou mais dos seguintes:
[0153] ● MM mensurável após ≥3 regimes anteriores de MM
[0154] ○ Manutenção de +/- ASCT +/- de indução é 1 regime
[0155] ○ Recebeu inibição prévia de PI, IMiD e CD38 (a menos que contraindicado) com pelo menos 2 ciclos contínuos de cada regime, a menos que PD fosse a melhor resposta
[0156] ○ Refratário ao regime anterior mais recente
[0157] ● ECOG PS 0-1
[0158] ● Função de órgão adequada
[0159] ● Suspensão de 5 meias-vidas de eliminação antes de LD
[0160] ○ 4 semanas para mAb
[0161] ● A expressão de BCMA pode ser usada para seleção de pacientes.
[0162] Os níveis de bandas de dose para Escalonamento de BCMA-1 na Fase 1 Projeto A são fornecidos na Tabela 8. TABELA 8 Nível de Dose (x10^6 células CAR-T Dose (x10^6 células CAR-T Dose viáveis) para o sujeito cujo viáveis) para o sujeito cujo peso > 50 kg peso <50 kg 1 (inicial) 40 20 2 120 80 3 360 240 4 480 360 -1 20 7 ou 14
[0163] O escalonamento da dose geralmente será regido pelo projeto 3+3; cada nível de dose pode receber células de pelo menos dois doadores diferentes; até cinco níveis de dose podem ser testados. A dose inicial é indicada como Nível de Dose 1 na Tabela 8, em algumas modalidades, um sujeito pode receber um nível de Dose de -1 se indicado.
[0164] A repetição de dose pode ser realizada com o uso de células CAR-T de BCMA de um doador diferente, em um paciente com recidiva, usando condicionamento com, por exemplo, condicionamento de 20 mg de anticorpo CD52. EXEMPLO 3: ESTUDO DE FASE 1, PROJETO B
[0165] A Figura 19 mostra o esboço para o Estudo de Fase 1, Projeto B, para o tratamento de MM refratário/recidivado. O projeto do Projeto B inclui uma fase de linfodepleção de: fludarabina (flu) 30 mg/m2/dia IV; ciclofosfamida (cy) 300 mg/m2/dia IV; e anticorpo CD52 13 mg/dia IV, de 3 a 5 dias antes do tratamento; e uma fase de tratamento (no dia 0) que inclui doses crescentes de 20-80x10^6 células IV (para sujeitos > 50 kg) ou 7-360 x 10^6 células IV (para sujeitos <50 kg).
[0166] Os critérios de inclusão podem incluir um ou mais dos seguintes:
[0167] 1. Diagnóstico documentado de mieloma múltiplo recidivado/refratário (R/R MM), conforme definido pelos critérios de consenso do IMWG para resposta e avaliação de doença residual mínima em mieloma múltiplo.
[0168] 2. Os sujeitos têm doença mensurável, incluindo um ou mais dos seguintes critérios:
[0169] a. Proteína M sérica ≥0,5 g/dl
[0170] b. Proteína M na urina ≥200 mg/24 horas,
[0171] c. Nível de cadeia leve livre (FLC) sérica envolvida ≥10 mg/dl (100 mg/l), desde que a proporção de FLC sérica seja anormal.
[0172] 3. Os pacientes receberam pelo menos ≥3 regimes anteriores de MM:
[0173] a. A indução com ou sem transplante de células-tronco hematopoiéticas e com ou sem terapia de manutenção é considerada um regime único.
[0174] b. Recebeu inibidor de proteassoma anterior, agente imunomodulador e um anticorpo anti-CD38 (a menos que contraindicado) com pelo menos 2 ciclos consecutivos de cada regime, a menos que doença progressiva fosse a melhor resposta ao regime.
[0175] c. Refratário ao último regime de tratamento.
[0176] 4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
[0177] Um ciclo de tratamento é considerado como a combinação de 1 linfodepleção e 1 período de tratamento.
[0178] Um dos objetivos deste estudo é avaliar o MTD de BCMA-1, e/ou estabelecer seu RP2D
[0179] Em algumas modalidades, o estudo inclui 2 partes: escalonamento de dose e expansão de dose.
[0180] Na parte do escalonamento da dose, coortes sucessivas de pacientes podem receber doses crescentes de BCMA-1 em um projeto 3+3. Em cada nível de dose, o primeiro paciente pode ser tratado e observado por 28 dias antes de tratar pacientes subsequentes com BCMA-1. Todos os pacientes geralmente serão monitorados de perto para toxicidades limitantes de dose (DLTs) durante os primeiros 28 dias após a infusão de BCMA-
1. A taxa de DLT alvo para BCMA-1 é <33%. Um nível de dose intermediário pode ser explorado entre DL1 e DL3 (Tabela 9). Uma estratégia de dosagem usando 2 bandas de peso diferentes com base nas variações de peso observadas na população em geral pode ser implementada. Pacientes com peso ≤50 kg podem receber uma dose 33% a 50% menor do que a administrada em pacientes com peso >50 kg. Os níveis de dose provisória em Escalonamento de BCMA-1 na Fase 1, Projeto B, são fornecidos na Tabela 9. O Nível de dose intermediário, o Nível de dose 4 e o Nível de dose -1 podem ser administrados conforme necessário. TABELA 9 Nível de Dose (x10^6 células CAR-T Dose (x10^6 células CAR-T Dose viáveis) para o sujeito cujo viáveis) para o sujeito cujo peso > 50 kg peso <50 kg 1 (inicial) 40 20 2 160 80 3 320 200 Intermediário 240 160 4 480 320 -1 20 14
[0181] O escalonamento da dose geralmente será regido pelo projeto 3+3; cada nível de dose pode receber células de pelo menos dois doadores diferentes; até cinco níveis de dose podem ser testados. A dose inicial é anotada como Nível de Dose 1 na Tabela 9, em algumas modalidades,
um sujeito pode receber um Nível de dose de -1, um Nível de dose de 4 ou um Nível de dose intermediária (como exibido na Tabela 9), se indicado.
[0182] Consequentemente, no Projeto B, BCMA-1 pode ser administrado no Dia 0 por infusão intravenosa (IV) por aproximadamente 5 minutos. Doses escalonadas de 40 x 10^6, 160 x 10^6 e 320 x 10^6de células CAR T alogênicas podem ser estudadas para pacientes com peso >50 kg. As doses correspondentes para pacientes com peso ≤50 kg são 20 x 10^6, 80 x 10^6, e 200 x 10^6.
[0183] Um anticorpo monoclonal IgG1 humano anti- CD52 que reconhece o antígeno CD52 humano e pode ser usado como parte do regime de linfodepleção.
[0184] O anticorpo anti-CD52 pode ser administrado no Dia -5, Dia -4 e Dia -3 por infusão IV ao longo de 4 horas a uma dose de 13 mg/dia concomitantemente com fludarabina (30 mg/m2/dia) e/ou ciclofosfamida (300 mg/m2/dia), ou o anticorpo sozinho. Uma dose menor de 10 mg/dia é planejada em caso de toxicidade. Fludarabina (30 mg/m2/dia) pode ser administrada por 3 dias.
[0185] A duração geral deste estudo de Fase 1 é de aproximadamente 48 meses, desde o primeiro paciente inscrito até o último paciente concluído.
[0186] A parte de expansão da dose pode incluir coortes adicionais adicionadas ao protocolo, para caracterizar R2PD com os regimes de condicionamento apropriados de BCMA-1. Até 3 coortes de 12 pacientes em cada coorte podem ser avaliados nos níveis de dose e regimes de condicionamento escolhidos com base nos resultados do escalonamento da dose.
[0187] O estudo pode terminar quando todos os pacientes tratados com BCMA-1 foram acompanhados por pelo menos 24 meses desde a infusão inicial de BCMA-1, retiraram o consentimento para qualquer contato posterior, perderam o acompanhamento ou morreram, a menos que o estudo seja rescindido pelo patrocinador antes.
[0188] A repetição de dose pode ser realizada com o uso de células CAR-T de BCMA de um doador diferente, em um paciente com recidiva, usando condicionamento com, por exemplo, condicionamento de 20 mg de anticorpo CD52. EXEMPLO 4: ESTUDO DE FASE 2
[0189] A Fase 2 pode envolver o teste de uma coorte de adição de 6 a 12 sujeitos usando a dose mais alta com toxicidade aceitável da Fase 1 do Projeto A ou Projeto B (ou RP2D - o nível de dose produzindo cerca de 20% de toxicidade limitante de dose da Fase 1; ou o nível de dose acima da dose RP2D). Os sujeitos podem receber um anticorpo CD52 sem flu/cy; o anticorpo CD52 pode ser administrado em uma dose de aproximadamente 40 mg (13 mg/dia x 3 dias) antes do tratamento com células CAR-T e repetido em 13 mg/dia no dia 7, 14 e 21 após o tratamento com células CAR-T.
[0190] Embora os ensinamentos divulgados tenham sido descritos com referência a várias aplicações, métodos, kits e composições, será observado que várias alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar dos ensinamentos no presente documento e das reivindicações abaixo. Os exemplos anteriores são fornecidos para melhor ilustrar os ensinamentos divulgados e não se destinam a limitar o escopo dos ensinamentos apresentados no presente documento. Embora os presentes ensinamentos tenham sido descritos em termos dessas modalidades exemplificativas, o versado na técnica entenderá prontamente que inúmeras variações e modificações dessas modalidades exemplificativas são possíveis sem experimentação indevida. Todas essas variações e modificações estão dentro do âmbito dos ensinamentos atuais.
[0191] Todas as referências citadas no presente documento, incluindo patentes, pedidos de patente, papéis, livros didáticos e similares, e as referências citadas, na medida em que ainda não sejam, são incorporadas ao presente documento a título de referência em sua totalidade. No caso de uma ou mais dentre a literatura incorporada e materiais semelhantes diferirem ou contradizerem este pedido, incluindo, porém sem limitação, termos definidos, uso de termos, técnicas descritas ou similares, esta aplicação prevalece.
[0192] A descrição e exemplos anteriores detalham certas modalidades específicas da invenção e descrevem o melhor modo contemplado pelos inventores. Deverá ser observado, no entanto, que não importa o quão detalhado o exposto possa aparecer no texto, a invenção pode ser praticada de várias maneiras e a invenção deve ser interpretada de acordo com as reivindicações anexas e quaisquer equivalentes das mesmas.
Claims (51)
1. Método de tratamento de mieloma múltiplo em um sujeito caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao sujeito pelo menos uma dose de células (CAR)-T de receptor de antígeno quimérico alogênico que compreende um CAR de BCMA anti-humano (células CAR-T de BCMA), em que a pelo menos uma dose é de cerca de 7 x 10^6 células/dose a cerca de 480 x 10^6 células/dose.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o peso do sujeito é >50 kg, e sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a administração de pelo menos uma dose de células CAR-T de BCMA, em que a dose varia de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 480 x 10^6 células/dose.
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma dose é de cerca de 20 x 10^6 células/dose, cerca de 40 x 10^6 células/dose, cerca de 120 x 10^6 células/dose, cerca de 360 x 10^6 células/dose ou de cerca de 480 x 10^6 células/dose.
4. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma dose é de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 40 x 10^6 células/dose, de cerca de 40 x 10^6 células/dose a cerca de 120 x 10^6 células/dose, de cerca de 120 x 10^6 células/dose a cerca de 360 x 10^6 células/dose ou de cerca de 360 x 10^6 células/dose a cerca de 480 x 10^6 células/dose.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o peso do sujeito é <50 kg, e sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a administração de pelo menos uma dose de células CAR-T de BCMA, em que a dose varia de cerca de 7 x 10^6 células/dose a cerca de 360 x 10^6 células/dose.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma dose é cerca de 7 x 10^6 células/dose, cerca de 14 x 10^6 células/dose, cerca de 20 x 10^6 células/dose,
cerca de 80 x 10^6 células/dose, cerca de 240 x 10^6 células/dose ou de cerca de 360 x 10^6 células/dose.
7. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma dose é de cerca de 7 x 10^6 ou 14 x 10^6 células/dose a cerca de 20 x 10^6 células/dose, de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 80 x 10^6 células/dose, de cerca de 80 x 10^6 células/dose a cerca de 240 x 10^6 células/dose ou de cerca de 240 x 10^6 células/dose a cerca de 360 x 10^6 células/dose.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o peso do sujeito é >50 kg, e sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a administração de pelo menos uma dose de células CAR-T de BCMA, em que a dose varia de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 480 x 10^6 células/dose.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma dose é cerca de 20 x 10^6 células/dose, cerca de 40 x 10^6 células/dose, cerca de 160 x 10^6 células/dose, cerca de 240 x 10^6 células/dose, cerca de 320 x 10^6 células/dose ou cerca de 480 x 10^6 células/dose.
10. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma dose é de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 40 x 10^6 células/dose, de cerca de 40 x 10^6 células/dose a cerca de 160 x 10^6 células/dose, de cerca de 160 x 10^6 células/dose a cerca de 240 x 10^6 células/dose, de cerca de 240 x 10^6 células/dose a cerca de 320 x 10^6 células/dose, de cerca de 160 x 10^6 células/dose a cerca de 320 x 10^6 células/dose ou de cerca de 320 x 10^6 células/dose a cerca de 480 x 10^6 células/dose.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o peso do sujeito é <50 kg, e sendo que o método é caracterizado pelo fato de que compreende a administração de pelo menos uma dose de células CAR-T de BCMA, em que a dose varia de cerca de 14 x 10^6 células/dose a cerca de 320 x 10^6 células/dose.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma dose é de cerca de 14 x 10^6 células/dose, cerca de 20 x 10^6 células/dose, cerca de 80 x 10^6 células/dose, cerca de 160 x 10^6 células/dose, cerca de 200 x 10^6 células/dose ou de cerca de 320 x 10^6 células/dose.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma dose é de cerca de 14 x 10^6 células/dose a cerca de 20 x 10^6 células/dose, de cerca de 20 x 10^6 células/dose a cerca de 80 x 10^6 células/dose, de cerca de 80 x 10^6 células/dose a cerca de 200 x 10^6 células/dose, de cerca de 80 x 10^6 células/dose a cerca de 160 x 10^6 células/dose, de cerca de 160 x 10^6 células/dose a cerca de 200 x 10^6 células/dose ou de cerca de 200 x 10^6 células/dose a cerca de 320 x 10^6 células/dose.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo refratário.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo recidivado.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o mieloma múltiplo é mieloma múltiplo refratário e recidivado.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o sujeito não recebeu qualquer terapia anterior para mieloma múltiplo.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o sujeito recebeu pelo menos uma, duas ou três terapias anteriores para mieloma múltiplo.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que as células CAR-T de BCMA compreendem um CAR que compreende um domínio de ligação extracelular que compreende um fragmento Fv de cadeia única (scFv), em que o scFv compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) e uma região variável de cadeia leve (VL), em que a região VH compreende uma região determinante de complementaridade VH 1 (VH CDR1), uma região determinante de complementaridade VH 2 (VH CDR2) e uma região determinante de complementaridade VH 3 (VH CDR3) e a região VL compreende uma região determinante de complementaridade VL 1 (VL CDR1), uma região determinante de complementaridade VL 2 (VL CDR2) e uma região determinante de complementaridade VL 3 (VL CDR3), em que: (a) a VH CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 150, 151 ou 152; a VH CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 153 ou 154; a VH CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 155; a VL CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 209; a VL CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 221 e a VL CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 222; (b) a VH CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 150, 151 ou 152; a VH CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 187 ou 188; a VH CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 155; a VL CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 249; a VL CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 221 e a VL CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 225; (c) a VH CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 150, 151 ou 152; a VH CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 165 ou 166; a VH CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 155; a VL CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 226; a VL CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 221 e a VL CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 227; (d) a VH CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 151, 156 ou 157; a VH CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 159 ou 162; a VH CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 161; a VL CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 251; a VL CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 252 e a VL CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 253; (e) a VH CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 151, 156 ou 157; a VH CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 190 ou 191; a VH CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 161; a VL CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 262; a VL CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 252 e a VL CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 263; (f) a VH CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 150, 151 ou 152; a VH CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 154 ou 169; a VH CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 155; a VL CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 271; a VL CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 221 e a VL CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 272; (g) a VH CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 129, 130 ou 131; a VH CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 139 ou 140; a VH CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 134; a VL CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 217; a VL CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 210 e a VL CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 216;
(h) a VH CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 151, 156 ou 157; a VH CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 158 ou 159; a VH CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 155; a VL CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 209; a VL CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 221 e a VL CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 225; ou (i) a VH CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 129, 130 ou 131; a VH CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 132 ou 133; a VH CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 137; a VL CDR1 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 377; a VL CDR2 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 210 e a VL CDR3 compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 214
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a região VH compreende uma VH CDR1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 150, 151 ou 152; uma VH CDR2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 153 ou 154; e uma VH CDR3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 155; e a região VL compreende uma VL CDR1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 209; uma VL CDR2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 221; e uma VL CDR3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 222.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a região VH compreende uma VH CDR1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 151, 156 ou 157; uma VH CDR2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 158 ou 159; e uma VH CDR3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 155; e a região VL compreende uma VL CDR1 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 209; uma VL CDR2 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 221; e uma VL CDR3 que compreende a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 225.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que as células CAR-T de BCMA compreendem um CAR que compreende um domínio de ligação extracelular que compreende um fragmento Fv de cadeia única (scFv), em que o scFv compreende uma região VH e uma região VL, em que a combinação das regiões VH e VL são escolhidas a partir de combinações apresentadas na Tabela 1.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que as células CAR-T de BCMA compreendem um CAR que compreende um domínio de ligação ao ligante extracelular, um primeiro domínio transmembranar e um domínio de sinalização intracelular, em que o domínio extracelular compreende um scFv que compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência mostrada na SEQ ID NO: 33, 72, 39, 76, 83, 92, 25, 112 ou 8 da Tabela 1; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência mostrada na SEQ ID NO: 34, 73, 40, 77, 84, 93, 18, 38 ou 80 da Tabela 1, em que o primeiro domínio transmembranar compreende um domínio transmembranar de cadeia CD8α, e em que o domínio de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização CD3ζ e/ou um domínio de sinalização 4-1BB.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a VH compreende a SEQ ID NO: 33 e a VL compreende a SEQ ID NO: 34.
25. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a VH compreende a SEQ ID NO: 112 e a VL compreende a SEQ ID NO: 38.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que as células CAR-T de BCMA compreendem um CAR que compreende a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 344.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o CAR compreende, ainda, um epítopo CD20.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o epítopo CD20 compreende a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO: 397 ou SEQ ID NO: 398.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que as células CAR-T de BCMA compreendem um CAR que compreende um peptídeo de sinal CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 318; uma região VH com a sequência de SEQ ID NO: 112; um aglutinante GS com a sequência de SEQ ID NO: 333; uma região VL com a sequência de SEQ ID NO: 38; uma dobradiça CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 320; um domínio transmembranar de CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 322; um domínio de sinalização intracelular 4-1BB com a sequência de SEQ ID NO: 323; e um domínio de sinalização intracelular de CD3ζ com a sequência de SEQ ID NO: 324.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que as células CAR-T de BCMA compreendem um CAR que compreende um peptídeo de sinal CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 318; uma região VH com a sequência de SEQ ID NO: 112; um aglutinante GS com a sequência de SEQ ID NO: 333; uma região VL com a sequência de SEQ ID NO: 38; um epítopo CD20 com a sequência de SEQ ID NO: 398; uma dobradiça CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 320; um domínio transmembranar de CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 322; um domínio de sinalização intracelular 4-1BB com a sequência de SEQ ID NO: 323; e um domínio de sinalização intracelular de CD3ζ com a sequência de SEQ ID NO: 324.
31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que as células CAR-T de BCMA compreendem um CAR que compreende um peptídeo de sinal CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 318; uma região VH com a sequência de SEQ ID NO: 33; um aglutinante GS com a sequência de SEQ ID NO: 333; uma região VL com a sequência de SEQ ID NO: 34; uma dobradiça CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 320; um domínio transmembranar de CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 322; um domínio de sinalização intracelular 4-1BB com a sequência de SEQ ID NO: 323; e um domínio de sinalização intracelular de CD3ζ com a sequência de SEQ ID NO: 324.
32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que as células CAR-T de BCMA compreendem um CAR que compreende um peptídeo de sinal CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 318; uma região VH com a sequência de SEQ ID NO: 33; um aglutinante GS com a sequência de SEQ ID NO: 333; uma região VL com a sequência de SEQ ID NO: 34; um epítopo CD20 com a sequência de SEQ ID NO: 398; uma dobradiça CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 320; um domínio transmembranar de CD8α com a sequência de SEQ ID NO: 322; um domínio de sinalização intracelular 4-1BB com a sequência de SEQ ID NO: 323; e um domínio de sinalização intracelular de CD3ζ com a sequência de SEQ ID NO: 324.
33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que as células CAR-T são deficientes em CD52.
34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, caracterizado pelo fato de que as células CAR-T são deficientes em TCRα e/ou TCRβ.
35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que o genótipo das células é TCRαβ- e CD52+/-.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que as células CAR-T não expressam um comutador de segurança.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que as células CAR-T expressam um epítopo de rituximabe.
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, caracterizado pelo fato de que o sujeito recebe um primeiro regime de linfodepleção antes da administração da pelo menos uma dose.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o primeiro regime de linfodepleção compreende a administração de fludarabina e ciclofosfamida.
40. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o primeiro regime de linfodepleção compreende a administração de fludarabina, ciclofosfamida e um anticorpo anti-CD52.
41. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o primeiro regime de linfodepleção compreende a administração de um anticorpo anti-CD52.
42. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o primeiro regime de linfodepleção compreende a administração de apenas um anticorpo anti-CD52.
43. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que fludarabina é administrada a uma dosagem de cerca de 30 mg/m2/dia; ciclofosfamida é administrada a uma dosagem de cerca de 300 mg/m2/dia; e o anticorpo CD52 é administrado a uma dosagem de cerca de 10 a cerca de 13 mg/dia.
44. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que fludarabina é administrada a uma dosagem de cerca de 30 mg/m2/dia; ciclofosfamida é administrada a uma dosagem de cerca de 300 mg/m2/dia; e o anticorpo CD52 é administrado a uma dosagem de cerca de 13 a cerca de 30 mg/dia, cerca de 13 a 20 mg/dia, cerca de 13 a 30 mg/dia ou cerca de 20 a 30 mg/dia.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44,
caracterizado pelo fato de que o anticorpo CD52 é administrado a uma dosagem de cerca de 13 mg/dia, cerca de 20 mg/dia ou cerca de 30 mg/dia.
46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 45, caracterizado pelo fato de que o primeiro regime de linfodepleção é iniciado entre cerca de 1 a 15 dias antes da administração da pelo menos uma dose.
47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 46, caracterizado pelo fato de que o primeiro regime de linfodepleção é administrado ao longo de 1, 2, 3, 4 ou 5 dias.
48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36-47, caracterizado pelo fato de que o primeiro regime de linfodepleção é administrado 5 dias antes da administração da pelo menos uma dose no curso de 3 dias.
49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 48, caracterizado pelo fato de que o sujeito recebe uma dose subsequente das células CAR-T.
50. Formulação caracterizada pelo fato de que compreende células CAR-T de BCMA, em que as células são formuladas em uma solução que compreende cerca de 5% de dimetilsulfóxido, em que a força de dosagem da formulação é de 14 × 10^6 células/ml, em que o genótipo das células é BCMA-CAR+_TCRαβ-_CD52+/-, e em que as células CAR-T de BCMA compreendem um CAR que compreende um domínio de ligação ao ligante extracelular, dois domínios de ligação a rituximabe, um primeiro domínio transmembranar e um domínio de sinalização intracelular, em que o domínio extracelular compreende um scFv que compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência mostrada em SEQ ID NO: 33, 72, 39, 76, 83, 92, 25, 112 ou 8 da Tabela 1; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência mostrada na SEQ ID NO: 34, 73, 40, 77, 84, 93, 18, 38 ou 80 da Tabela 1, em que o primeiro domínio transmembranar compreende um domínio transmembranar de cadeia CD8α, e em que o domínio de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização CD3ζ e/ou um domínio de sinalização 4-1BB.
51. Formulação caracterizada pelo fato de que compreende células CAR-T de BCMA, em que as células são formuladas em uma mistura 1:1 de CryoStor® Basal Solution e CryoStor® CS10, resultando em uma concentração final de 5% de dimetilsulfóxido, em que a força de dosagem da formulação é de 14 × 10^6 células/ml, em que o genótipo das células é BCMA- CAR+_TCRαβ-_CD52+/-, e em que as células CAR-T de BCMA compreendem um CAR que compreende um domínio de ligação ao ligante extracelular, dois domínios de ligação a rituximabe, um primeiro domínio transmembranar e um domínio de sinalização intracelular, em que o domínio extracelular compreende um scFv que compreende uma região variável de cadeia pesada (VH) que compreende uma sequência mostrada em SEQ ID NO: 33, 72, 39, 76, 83, 92, 25, 112 ou 8 da Tabela 1; e uma região variável de cadeia leve (VL) que compreende uma sequência mostrada na SEQ ID NO: 34, 73, 40, 77, 84, 93, 18, 38 ou 80 da Tabela 1, em que o primeiro domínio transmembranar compreende um domínio transmembranar de cadeia CD8α, e em que o domínio de sinalização intracelular compreende um domínio de sinalização CD3ζ e/ou um domínio de sinalização 4-1BB.
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