JP2015180894A - 試料体液における検体の濃度を測定するシステムおよび方法 - Google Patents

試料体液における検体の濃度を測定するシステムおよび方法 Download PDF

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Abstract

【課題】電気化学的テスト工程を使って、生体の体液に存在する検体の量を測定する方法を提供する。【解決手段】ＡＣ成分を有する第１の信号を生体の体液へ印加すること、第１の信号に対する第１の電流応答を測定すること、ＤＣ信号を含んでいる第２の信号をその生体の体液に印加すること、第２の信号に対する第２の電流応答を測定すること、第１および第２の応答を組み合わせること、および、医学的に重要な成分の濃度の表示を決定する。【選択図】図１１

Description

本発明は、体液における検体の濃度の測定において使用する測定方法および装置に関する。本発明は、より詳しくは、但し限定的にではなく、血中グルコース濃度の測定に使用できる方法および装置に関する。
特に他の紛らわしい物質が存在する場合、物質の濃度測定は、多くの分野において、特に医学診断において重要である。たとえば、血液などの体液におけるグルコースの測定は、糖尿病の効果的な治療にとって重大である。
糖尿病の治療には、典型的には、２つのタイプのインスリン療法、基礎と追加とがある。基礎インスリンとは、継続的な、たとえば、持効性インスリンである。追加インスリン療法とは、食事中の糖質や炭水化物などの代謝を含む、様々な要因によって起こる血中グルコースの変動を調整するために、追加量の、より速く作用するインスリンを供給するものである。血中グルコースの変動を正しく調整するためには、血液中のグルコース濃度を正確に測定する必要がある。これができなければ、失明、または、最終的には糖尿病患者から指や手足などの使用を奪う四肢循環障害を含む、極度の合併症を引き起こす恐れがある。
たとえばグルコースのような血液試料において、検体の濃度を測定するための複数の方法が知られている。こうした方法は、典型的には、光学的方法と電気化学的方法との２つのカテゴリーのうち、１つに該当する。光学的方法は、一般的には、試薬におけるスペクトル変化を観察するための反射率または吸光分光器を必要とする。こうした変化は、検体の濃度を示す色の変化を生じる化学反応によって起こる。電気化学的方法は、その代わりに、一般的には、検体の濃度を示す電流応答または電量応答を伴う。たとえば、米国特許、第４２３３０２９号（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ）、第４２２５４１０号（Ｐａｃｅ）、第４３２３５３６号（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ）、第４００８４４８号（Ｍｕｇｇｌｉ）、第４６５４１９７号（Ｌｉｌｊａら）、第５１０８５６４号（Ｓｚｕｍｉｎｓｋｙら）、第５１２０４２０号（Ｎａｎｋａｉら）、第５１２８０１５号（Ｓｚｕｍｉｎｓｋｙら）、第５２４３５１６号（Ｗｈｉｔｅ）、第５４３７９９９号（Ｄｉｅｂｏｌｄら）、第５２８８６３６号（Ｐｏｌｌｍａｎｎら）、第５６２８８９０号（Ｃａｒｔｅｒら）、第５６８２８８４号（Ｈｉｌｌら）、第５７２７５４８号（Ｈｉｌｌら）、第５９９７８１７号（Ｃｒｉｓｍｏｒｅら）、第６００４４４１号（Ｆｕｊｉｗａｒａら）、第４９１９７７０号（Ｐｒｉｅｄｅｌら）、第６０５４０３９号（Ｓｈｉｅｈ）、および第６６４５３６８号（Ｂｅａｔｙら）明細書を参照されたい。これらの全体が本明細書に参照として組み込まれる。
ユーザの利便性のために、血液試料中のグルコース値を表示するのに必要な時間を減らすことは、長年、システム設計者にとっての目標である。値を表示するのに約２分かかった初期の色度測定器から、約２０〜４０秒のテスト時間まで、テスト時間は減少している。もっと最近では、１０秒未満のテスト時間について記載されており、（たとえば、米国特許第７２７６１４６号および第７２７６１４７号明細書参照）、現在の市場のいくつかの製品では、およそ５秒のテスト時間が宣伝されている。これより短い２秒未満のテスト時間についても、様々な特許出願において論じられている（たとえば、米国特許出願公開、第２００３／０１１６４４７Ａ１号および第２００４／００３１６８２Ａ１号明細書参照）。しかし、混同させる干渉物による影響を実質的に受けない結果という点から見ると、こうした教示によって、短いテスト時間の真の有用性が完全に達成されてはいない。
血液中の化学物質の濃度を測定するための電気化学的方法を制限するものとして重要なのは、検体と試薬の様々な有効成分との拡散における、混同させる変化性の物による影響である。血中グルコース測定の正確性を制限するものの例として、血液組成または状態（測定される状況以外のもの）の変化が挙げられる。たとえば、ヘマトクリット（赤血球の濃度）または血液中の他の化学物質の濃度の変化が、血液試料の信号の生成に影響しうる。血液の化学的性質を測定する上で、血液試料の温度変化は、混同させる変化性の物の、さらにもう１つの例である。短いテスト時間後に報告される血中グルコース応答の有用性は、その結果について、ヘマトクリットや温度などの試料の他の変化性の物、または干渉物に対する補償をしないで適用するにあたって疑問の余地がある。
血液試料におけるヘマトクリットに関して、先行技術の方法は、たとえば、ガラス繊維フィルタによって、または、血漿だけが膜を通ることを可能にする孔形成体を含んだ試薬膜で、試料において血漿から赤血球を分離することに依存している。ガラス繊維フィルタによる赤血球の分離は、テストメータの顧客の期待に反して、測定に要する血液試料の量を増加させる。多孔質膜は、ヘマトクリットの影響を減少させる上で部分的にのみ効果的であり、所望の正確性を達成するには、遅延時間の増加および／またはＡＣ測定（以下を参照のこと）と組み合わせて使用する必要がある。
先行技術の方法では、テストストリップの試薬上での試料のより長い培養時間を含むＤＣ測定を使用することによって、グルコース測定値への試料のヘマトクリットによる影響の規模を小さくして、ヘマトクリットによる干渉を減少または排除する試みもある。こうした方法でも、テスト時間が非常に長くなってしまう。
ヘマトクリットおよび温度による干渉を減少またはなくすためのその他の試みについては、米国特許第７４０７８１１号明細書と同様に、本願の親出願の開示においても教示される。これらにおいては、低振幅のＡＣ電位を試料に印加することによって、ＡＣ励起信号に対する電流応答からの、位相角（ここでは、「位相」とも呼ばれる）およびアドミタンス情報に基づいて、ある一定の試料の特性が判定される。教示のとおり、ＡＣ励起信号の複数の周波数がシーケンシャルブロックで印加され、その後、従来のＤＣ励起信号が印加される。しかしながら、こうした開示が示すのは、ＡＣおよびＤＣ励起信号の両方から、有用で一貫した、相応に再生可能な情報を得るために各周波数が印加されるべき最小時間には限度があるという、発明者の考えである。それでも、完全なＡＣ法から実際に達成できる最短の全テスト時間は３秒であった。代わりに、実際の分析を３秒未満で達成するために、ＡＣ励起中に使用される周波数ブロックの数を制限、つまり４ではなく２ブロックにした。しかし、使用する周波数ブロックの数を減らすことは、たとえばヘマトクリットや温度などの複数の干渉物に関する補正を行うにあたって、得られる正確性レベルに悪影響を及ぼす恐れがある。ＡＣ励起に関する、これら過去の開示に教示されるとおり、ＡＣ信号励起の複数の周波数から生じる位相および／またはアドミタンス応答データのような複数の補正係数を求めることによって、示されるグルコースを、複数の干渉物に関して補正することができる。複数の補正係数は、特に、複数の干渉物の、個別の、または異なる局面を測定する場合、または、１つの干渉物による影響が他よりも大きい場合に有益である。
さらに、所望の検体濃度を判定するために使用される補正係数、または測定値でさえ、血液のヘマトクリット値またはヘマトクリットの範囲のような追加のパラメータを計算すること、および任意に報告することにも使用され得る。潜在的な補正係数の数を減少させると、たとえば、３つ、４つまたは５つ以上ではなく、たった２つだけのＡＣ励起の周波数からの位相および／またはアドミタンスを測定すると、潜在的に有用な情報が捨て去られるおそれがある。疾患または治療のために医学的に重要なヘマトクリット値異常に、より陥りやすい患者を、通常の血中グルコース検査で識別できるような臨床状況において、たとえば、ヘマトクリット値またはヘマトクリットの範囲などの情報は、ユーザにとって、特に医療従事者にとって有用となり得る。ある状況では、たとえばグルコース濃度に加えてヘマトクリット値を提供することが、情報の貴重な一片となるだろう。しかし、この情報は、この先行技術によって提示される解決策の結果として失われ得る。
したがって、ヘマトクリット、温度、および血液中の他の化学物質の濃度の変化などの、混同させる変化性の物の存在下においても、より正確に血中グルコースを測定するシステムおよび方法が必要とされる。こういったシステムおよび方法で、テスト時間が２秒未満となるものが、さらに必要である。その上、あらゆる生体の体液のあらゆる医学的に重要な成分を、２秒未満のテスト時間で正確に測定するシステムおよび方法が必要とされる。そのようなシステムおよび方法を提供することが、本発明の目的である。
一実施形態において、生体の体液の医学的に重要な成分の濃度を判定するための方法であって、ＡＣ成分を有する第１の信号を生体の体液へ印加すること、第１の信号に対する第１の電流応答を測定すること、ＤＣ信号を含んでいる第２の信号をその生体の体液に印加すること、第２の信号に対する第２の電流応答を測定すること、第１および第２の応答を組み合わせること、および、医学的に重要な成分の濃度の表示を決定することを含んでいる方法が開示されている。他の実施形態においては、これらの工程を完了する時間が約２秒のみである。さらに他の実施形態においては、この方法によるトータルシステムエラーは、およそ１０％のみである。さらに他の実施形態においては、第１の信号は、多周波励起波形（multi-frequency excitation waveform）を含んでいるＡＣ信号を含み、第１および第２の信号の印加を完了する時間を最小にするために、異なるＡＣ周波数が、順次ではなく、概ね同時に印加される。
本発明は、幅広い種類の医学的に重要な成分（つまり、検体とも呼ばれるもので、たとえば、グルコース、乳酸塩、コレステロール、トリグリセリドなど。グルコースがもっとも重要な検体である）および、たとえば、血液、血清、血漿、尿などの生体の体液（つまり、試料体液）に関して有用であり、生体の体液としては、血液がもっとも典型的な例である。
システムおよび方法の他の実施形態は、本文の記載から、添付の請求項に記載のとおり、理解されるであろう。
添付の図面を単に例として参照して、本発明についてさらに説明する。
約３．６μｍの試薬層厚を有するバイオセンサーを使った、試料塗布とＤＣ励起の印加との間の時間についてパラメータ化された測定に関する、電流対時間のプロットである。 ここに記載の第１の共変量（covariate）の調査において使用されるグルコース、ヘマトクリットおよび温度の値を示す表である。 ここに記載の第１の調査について、励起信号のプロファイルおよびタイミングを示す表である。 ここに記載の第１の調査について、励起信号のプロファイルおよびタイミングを示す図である。 ここに記載の第１の調査の、未補正の測定データに関する、正規化誤差対基準グルコースのグラフである。 ここに記載の方法を使って補正された図５のデータに関する、正規化誤差対基準グルコースのグラフである。 約１．６μｍの試薬層厚を有するバイオセンサーを使った、試料塗布とＤＣ励起印加との間の時間についてパラメータ化された測定に関する、電流対時間のプロットである。 ここに記載の第１の調査における、ＡＣ応答の安定化を示す、アドミタンス対時間のプロットである。 ここに記載の第１の調査における、バイオセンサーの試薬ストライプの断面の厚さを示すプロットである。 ここに記載の第１の調査で使用される、全血試料のグルコース、ヘマトクリットおよび温度の値を示す表である。 ここに記載の第２の調査のために使用される、励起信号のプロファイルおよびタイミングを示す図である。 ここに記載の第２の調査において使用される、３つの試薬の厚みに対する測定の実績を示す表である。 ここに記載の第２の調査について、正規化誤差対基準グルコース値のプロットである。 ここに記載の第２の調査において得られた未補正のＤＣデータについて、予測グルコース対基準グルコースを示しているクラークエラーグリッドである。 ＡＣ測定データを使って補正された図１４のＤＣデータについて、予測グルコース対基準グルコースを示しているクラークエラーグリッドである。 ここに記載の第３の調査において使用されたマルチサイン波の励起波形（multi-sine excitation waveform）の１つの実施形態のプロットである。 ここに開示された方法を使用して得られた、第３の共変量の血中グルコース測定調査に関する、２００ミリ秒での、アドミタンスおよび位相応答データの表である。 図１７Ａのデータ表の、アドミタンスの大きさ対ヘマトクリット値のグラフである。 図１７Ａのデータ表の、位相対ヘマトクリット値のグラフである。 ここに記載された第３の調査における、いくつかのテスト時間での未補正の血中グルコース測定評価と、ここに開示された方法を使って補正された同一のデータの測定評価との両方を示す表である。 ここに記載された第３の調査による未補正の測定に関する、正規化誤差対基準グルコースのグラフである。 ここに開示された方法を使って補正された図１９のデータに関する、正規化誤差対基準グルコースのグラフである。 図１９の未補正データおよび図２０の補正後データの両方に関する、予測グルコース対基準グルコースを示しているクラークエラーグリッドである。 ここに記載された第４の調査において、いくつかのテスト時間での未補正の血中グルコース測定評価と、ここで開示される方法を使って補正された同一のデータの測定評価との両方を示す表である。 ここに記載された第４の調査による未補正の測定データに関する、正規化誤差対基準グルコースのグラフである。 ここに開示された方法を使って補正された図２３のデータに関する、正規化誤差対基準グルコースのグラフである。 図２３の未補正データ、および、図２４の補正後データの両方に関する、予測グルコース対基準グルコースを示しているクラークエラーグリッドである。 ここに記載された第４の共変量の調査の結果に関する、目標対実際の値を示す表である。 ここに記載された第４の共変量の調査による、アドミタンスの大きさ対ヘマトクリットのグラフである。 ここに記載された第４の共変量の調査による、位相対ヘマトクリットのグラフである。 目標グルコース濃度が９３ｍｇ／ｄｌで、かつ、７０％のヘマトクリットを有する全血試料に対して実施され、多周波ＡＣ励起波形と、その後に続くＤＣ励起とを含む測定シーケンスから生じた例示的な電流応答である。 既知の湿潤試薬の塗布工程における塗装重量に従った、乾燥被膜厚の推定値および測定値の表である。 ここに記載された第５の共変量の調査による、アドミタンスの大きさ対ヘマトクリット値のグラフである。 ヘマトクリット値と共に変化する異なったテスト時間で測定されたＤＣ電流応答のグラフである。 ここに記載された第５の調査による、９００ミリ秒で測定された未補正のＤＣ測定データに関する、正規化誤差対基準グルコースのグラフである。 ９００ミリ秒で測定され、ここに記載された第５の調査に従って補正されたＤＣ測定データに関する、正規化誤差対基準グルコースのグラフである。 １１００ミリ秒で測定され、ここに記載された第５の調査に従って補正されたＤＣ測定データに関する、正規化誤差対基準グルコースのグラフである。 １５００ミリ秒で測定され、ここに記載された第５の調査に従って補正されたＤＣ測定データに関する、正規化誤差対基準グルコースのグラフである。 ２０００ミリ秒で測定され、ここに記載された第５の調査に従って補正されたＤＣ測定データに関する、正規化誤差対基準グルコースのグラフである。 ２５００ミリ秒で測定され、ここに記載された第５の調査に従って補正されたＤＣ測定データに関する、正規化誤差対基準グルコースのグラフである。 ３０００ミリ秒で測定され、ここに記載された第５の調査に従って補正されたＤＣ測定データに関する、正規化誤差対基準グルコースのグラフである。 ここに記載された第５の調査に従って補正された異なるＤＣテスト時間での、補正された応答に関するＴＳＥを示す表である。 ここに記載された第５の調査に従った、９００ミリ秒での未補正のＤＣ応答データに関する、予測グルコース対基準グルコースを示しているクラークエラーグリッドである。 ここに記載された第５の調査に従って、１つのＡＣ周波数による応答データによって補正された９００ミリ秒でのＤＣ応答データに関する、予測グルコース対基準グルコースを示すクラークエラーグリッドである。 ここに記載された第５の調査に従って、もう１つのＡＣ周波数による応答データによって補正された９００ミリ秒でのＤＣ応答データに関する、予測グルコース対基準グルコースを示すクラークエラーグリッドである。 ここに記載された第５の調査に従って、２つのＡＣ周波数による応答データによって補正された９００ミリ秒でのＤＣ応答データに関する、予測グルコース対基準グルコースを示すクラークエラーグリッドである。
本発明の原理をよりよく理解するために、これから、図示される実施形態を参照し、これらの実施形態を説明するために特定の用語を使用することにする。しかし、本発明の範囲を制限することは意図されていないことが理解されよう。本発明が関連する分野の当業者が通常思いつくであろう例示される装置における改良および変更、および、その中に例示される本発明の原理のさらなる応用については考慮されているし、これらが保護されることが望まれる。特に、本発明は、血中グルコースの検査装置および測定方法という観点から論じられているが、本発明が、他の検体および他の試料タイプを測定するための装置とともに使用できることが考慮されている。こうした他の実施形態は、本文にて論じられる実施形態へのある程度の適合を必要とし、これについては、当業者にとっては自明であろう。
本発明によるシステムおよび方法によって、極めて短いテスト時間で、すなわち、わずか約２秒で、体液内の検体の正確な測定が可能になる。特に、この検体測定は、別の方法では誤差を生じさせる干渉物が存在しても、依然として正確である。たとえば、本発明による血中グルコース測定器は、試料のヘマトクリット値および試料の温度の変化によって典型的に生じる誤差なく、全血試料内の血中グルコースの濃度を測定する。糖尿病患者における、不十分な血中グルコース調整による失明、血行障害、およびその他の合併症を防ぐ上で、血中グルコースの正確な測定は、非常に重要である。本発明によるシステムおよび方法のさらなる利点は、よりいっそう迅速に、よりいっそう少ない量の試料で、測定を行うことができることであり、このため、糖尿病患者に自分の血中グルコースを測定することを、より便宜良くさせる。同様に、血液、尿、または他の生体の体液における、その他の検体の正確かつ迅速な測定によって、広範囲の医療条件の診断および治療が改良される。
電気化学血中グルコース測定器は、典型的には（すべてではないが）、試薬の存在下で血液試料の電気化学的応答を測定するものであることが分かるであろう。試薬は、グルコースと反応して、反応しなければ血液中には存在しない荷電キャリアを生成する。その結果、所定の信号の存在下における、血液の電気化学的応答は、第１に、血中グルコース濃度に依存することが意図される。しかし、第２に、所定の信号に対する血液の電気化学的応答は、ヘマトクリットおよび温度を含む他の要因に依存しうる。たとえば、米国特許第５２４３５１６号、第５２８８６３６号、第５３５２３５１号、第５３８５８４６号、および第５５０８１７１号明細書を参照されたい。これらは、血中グルコースの測定にあたって、ヘマトクリットによる混同の影響について論じており、これらの全体がここに参照として組み込まれる。さらに、たとえば、尿酸、ビリルビンおよび酸素を含む、特定の他の化学物質が血液試料を介した荷電キャリアの移動に影響を与えることによって、グルコースの測定に誤差が起こりうる。
ここに開示される様々な実施形態は、混同させる干渉物（ヘマトクリットおよび温度、またはその他の干渉物）について補正された検体測定（血中グルコースまたは別の体液の試料検体）を行いながらも、より短いテスト時間を達成することを可能にするシステムおよび方法に関する。ここに開示されるシステムおよび方法によって、１秒未満の時間も含めて２秒未満のテスト時間が可能になる。ここで使用される「トータルテストタイム」は、第１の電気的信号が試料に印加される際の試料検知（または、両方が検出される場合は試料の用量の充足性）から、濃度判定の計算において使用される最後の測定を行うまでの時間の長さとして定義される。
トータルテストタイムを短くすることに加えて、ここに開示される実施形態の結果として、検体測定のトータルシステムエラー、すなわち「ＴＳＥ」が低くなる。ＴＳＥは一般的に、システムまたは方法の正確性および精度を組み合わせた基準を含む。これは、典型的に、（バイアスの絶対値）＋２×（精度）として計算され、この式中、バイアスとは正規化誤差の平均であり、精度とは（正規化誤差の）標準偏差（StdDev）である。正規化誤差は、典型的には、標準の基準値との関連で計算される。たとえば、血中グルコース測定において、７５ｍｇ／ｄｌ以下の基準グルコース試料については、正規化誤差＝（予測グルコース−基準グルコース）であるが、７５ｍｇ／ｄｌを超える基準グルコース試料については、正規化誤差＝（予測グルコース−基準グルコース）×１００／（基準グルコース）となる。
本文で使用されるフレーズ「ＡＣ成分を有する信号」は、いくらかの交番の電位（電圧）部分を有する信号のことである。たとえば、この信号は、１００％の交番の電位（電圧）を有し、ＤＣ部分のない「ＡＣ信号」であってよく、この信号は、時間的な隔たりがあるＡＣおよびＤＣ部分を有してよく、また、この信号は、（ＡＣおよびＤＣ信号が重畳された）ＤＣオフセットを有するＡＣであってよい。後者の例においては、変化する電位の極性が交番しなくても、この信号は、なおＡＣ成分を有すると記載され得る。
実施例１および２には、トータルテストタイムが減少された実験について詳細に記載されている。それぞれの実施例において、ＡＣブロックを使って、ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ（登録商標）Ａｖｉｖａ測定器において利用されている既知の測定シーケンスに類似したＤＣ測定とアルゴリズム的に組み合わされるための補正データが生成される。つまり、複数の周波数でＡＣ電位が順次印加され、それぞれの周波数に対する電流応答およびその他の測定データが測定される。しかし、実施例１および２においては、連続的なＡＣ周波数ブロックそれぞれの時間とＤＣブロックの時間とを減らすことによって、トータルテストタイムが減少する。実施例１は、共通の試薬層の厚さを有するバイオセンサーを使った共変量の調査において、このように短縮した時間のブロックを使用した実験について詳述している。実施例２は、様々な試薬層の厚さを有するバイオセンサーを使った共変量の調査において、時間を短縮した実験について詳述している。
実施例１および２の測定シーケンスは、所望の測定パラメータをプログラムするための変更されたコードキーを使っているマルチメータテストスタンドとして構成された血中グルコース測定器のバンクを含んでいる、社内のデータ取得テストスタンド（ＤＡＴＳポテンショスタット）を使って実行された。こうした測定器は、１つのテストシーケンスに関して様々な方法および持続時間でプログラムまたは構成できるが、測定器のハードウェアに事前にプログラムされた利用可能な周波数の選択のような、いくつかの制限がある。この社内の試験装置は、ここではこれ以降、「ＤＡＴＳ」と呼ぶこととする。
ここに開示される本発明の特定の実施形態では、概して、多周波励起波形技術を使うことによって、より短い時間における複数の周波数でのＡＣテストデータの収集が利用される。実施例３および４は、多周波励起波形を使用した実験について詳細に説明している。周波数の異なる複数の個々の波形を一緒に加えることによって、こうした多周波励起波形が形成されるため、体液の試料が同時に複数の周波数で励起される。多周波励起波形によって、測定時間を短くできるだけでなく、適応型の測定シーケンスも可能になる。なぜなら、ＡＣ信号データの収集は、印加された励起の交互する極性のために、感知された化学的性質を、ＤＣ測定のようにいつまでも変化させないからである。さらに、同時係属中の米国特許出願公開、第２００４／０１５７３３９Ａ１号、第２００４／０１５７３３７Ａ１号、第２００４／０１５７３３８Ａ１号、第２００４／０２６０５１１Ａ１号、第２００４／０２５６２４８Ａ１号、および第２００４／０２５９１８０Ａ１号の各明細書に開示された方法にしたがって、ＡＣ信号のさらなる周波数が低励起ＡＣ電位で印加されることによって、位相角がそこから一定の干渉要因を示す非ファラデー電流応答が生成され、この徴候から、１つまたは２つ以上の干渉の補正が決定され、かつ、これを、体液試料における検体濃度をより正確に決定するために使用できる。
そして、結果として生じた試料応答が測定でき、各励起周波数成分による寄与が、離散型フーリエ変換（ＤＦＴ）などのフーリエ変換技術を使用することによって推定できる。ここで開示される様々な実施例は、マルチサイン波の励起波形を利用しているが、当業者であれば、あらゆる所望の形状を有する個々の波形を使用して、多周波数の波形が形成され得ることがわかるだろう。この形状として、いくつか例を挙げると、三角、矩形、のこぎり歯、デルタなどがあるが、これらに限定されない。多周波数の波形を形成するために使用される成分のＡＣ波形は、それぞれ、あらゆる所望の周波数およびあらゆる所望の振幅を有してよい。多周波数の技術の使用により、所望のデータを収集するために必要な時間が短くなる（ＡＣ測定は順次ではなく同時に行われるため）だけでなく、それぞれの印加された周波数に対応するデータ収集中の試料の変化が少なくなるため、補正との相関性が良くなる。また、ＡＣ測定は、ＤＣ測定と時間的に近づけられ得る。ＡＣおよびＤＣそれぞれの測定中の、試料の状態間のより良好な関連は、試料が安定した状態でなくても、より良好な干渉物の補償を可能にする。
アジレントのＶＸＩコンポーネントをベースに組み立てられ、かつ、要求された組み合わせおよび順序でＡＣおよびＤＣ電位をセンサーに印加して、また、その結果生じるセンサーの電流応答を測定するようプログラム可能な電気化学的なテストスタンドで、実施例３および４の測定は行われた。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）のＥｘｃｅｌ（登録商標）を使って分析するために、電気化学的分析器からデスクトップコンピュータへデータが送られた。適切な周波数応答分析器およびデジタル信号取得システムを備えた、あらゆる市販のプログラム可能なポテンショスタットによって、この測定は実行できた。商用利用に関しては、この方法は、ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ（登録商標）ＡＶＩＶＡ（トレードマーク）血中グルコース測定器など、ファームウェアが多周波数の波形のＡＣ信号を印加することができるように構成された、専用の低コストのハンドヘルド測定装置において実行できる。このような場合、測定パラメータは、測定器のファームウェア、ならびに利用者の作用なしに自動的に実行される測定シーケンスおよびデータの評価に含まれるか、または設けられてよい。たとえば、検体を含んだ試料が、バイオセンサーに塗布され、装置によって検知された後、２秒未満のトータルテストタイムが可能となるような方法で、上記のようなプログラム可能なポテンショスタットを使って測定が行われ、結果が分析された。同様に、ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ（登録商標）ＡＶＩＶＡ（トレードマーク）血中グルコース測定器のファームウェアは、同一の時間、すなわち、検体を含んだ試料がバイオセンサーに塗布され、測定器によって検知された後、２秒未満のトータルテストタイム内に、測定シーケンスが起こるように構成され、および調整された測定パラメータを備えてよい。測定データの評価が完了したら、典型的には、最後の測定が行われてから２５〜５０ミリ秒後に、測定結果は測定器のデジタルディスプレイに表示されてよい。
実施例１−短いトータルテストタイムでの連続的な多周波数のＡＣテスト
米国特許第７４０７８１１号明細書は、順次印加される複数の周波数のＡＣブロックと、その後のＤＣブロックとの使用について教示している。たとえば、米国特許第７４０７８１１号明細書で記載される実施例５では、順次印加されるＡＣ励起と、その後印加されるＤＣ励起とを利用している。この励起信号は、およそ１．８間秒印加される１０ｋＨｚのＡＣ信号、およそ０．２秒間印加される２０ｋＨｚのＡＣ信号、およそ０．２秒間印加される２ｋＨｚのＡＣ信号、およそ０．２秒間印加される１ｋＨｚのＡＣ信号、および、およそ０．５秒間印加されるＤＣ信号を含んでいた。トータルテストタイムは３秒であった。
この同じ特許の実施例６において、この特許の実施例５で使われたものと同じテストストリップの設計を使って、１．１秒という短いトータルテストタイムを達成することが望まれていた。これを達成するために、発明者は、単に実施例５の連続的な励起を印加して、所要時間を短くすることができるとは考えなかった。この特許に
「実施例５に対して上述した同一のテストストリップ１７００および試薬を用いて、図２４中に示された励起プロファイルを、トータルテストタイムを減少させるために利用した。図５に対して上述されたように、２０ｋＨｚおよび１０ｋＨｚにおける位相角は、ヘマトクリット推定値と最も密接に相関していることが決定された。したがって、トータルテストタイムを減少させるために、実施例６中のこれら２つの周波数にＡＣ部分の励起を限定することが決められた。トータルテストタイムをさらに減少させるために、１０ｋＨｚのＡＣ励起がＤＣ信号と同時に印加され（すなわち、ＤＣオフセットを持ったＡＣ信号）、またこの理論は、この組み合わされたモードが、ＤＣ電流、ＡＣ位相およびＡＣアドミタンスについて同時の結果の収集を可能にし、最速の可能な結果を提供している。したがって、２０ｋＨｚの信号は０．９秒間印加された。その後、１０ｋＨｚおよびＤＣ信号が、０．１秒の間隔後、１．０秒間同時に印加された。」（米国特許第７４０７８１１号明細書、２３段、２３〜４０行）
と記載されている。したがって、米国特許第７４０７８１１号の発明者は、トータルテストタイムを３．０秒未満にまで短くするためには、ＡＣ励起ブロックを２つ（２ｋＨｚおよび１ｋＨｚのもの）取り除き、残り２つのＡＣ励起ブロックのうち１つをＤＣ励起と同時に印加する必要があると考えた。
この先行技術で、このように考えられた理由の１つが、試料塗布後のＤＣ励起信号の印加のタイミングが異なる様々なテストについて、試薬の化学特性に適用された試料の、測定されたＤＣ応答を示す図１および７に、図示されている。試料塗布後すぐにＤＣ励起が印加されたとき、応答は、期待されるコットレルの減衰（Cottrellian decay）を示さないため、短いテスト時間では、試料のグルコース濃度の正確な判定をさせることは不可能であるということがわかる。これは、試薬層内における、酵素とメディエータとの効力、水和作用、および拡散が、再生可能な方法でＤＣ測定がどれほどすぐに実行できるかを制限するからである。どのくらい速くＤＣ応答を測定できるか、という点において、センサー同士の、試薬の水和およびコーティングの均一性は重要な要素である。
早期であっても、ヘマトクリットなどの干渉物と相関する情報がＡＣ応答データにおいて示されるため、より短いＡＣ時間が可能であることが見出された。また、最初の数１００ミリ秒に亘って、ＡＣの少しの安定化があるが、短い時間でもＡＣについての信号は、ヘマトクリットによる干渉と良く関連する。所望のグルコースＤＣ応答から同一の間隔で集められた全ての所望の周波数についての情報を使うことによって、良好な相関性が、つまりは、ＡＣで測定されたヘマトクリット干渉によるＤＣグルコース応答の補正が可能になる。
先行技術の連続的な多周波数のＡＣテスト方法を、グルコースオキシダーゼを含んでいる均一な試薬品でスロットダイコートされた（slot die coated）センサーを使って、より速い速度で実行することの実現性を実証するために、本実施例１が実施された（均一な試薬のスロットダイコーティングについては、米国特許出願公開第２００５／０００８５３７号明細書において記載され、その全体が本明細書に参照として組み込まれる）。メリネックス（登録商標）３２９フィルムに金をスパッタリング（約５０ηｍ）する工程と、その後、作用および用量の充足性の電極を画定する導電層のパターンを形成するために、クロムオンクォーツマスク（chrome-on-quartz mask）を通したレーザーアブレーションによって、センサー電極がつくられた。使用された構造は、米国特許第７４０７８１１号明細書、図３３に示されるものと類似していた。これら電極は、一対の測定電極から独立した一対の用量の充足性の電極を含んでいた。測定は、ＤＡＴＳを使って行われた。ＤＡＴＳ構成の有益な点は、セットアップの容易さ、および、異なる温度の環境室における迅速なマルチチャネルデータ収集である。ＡＣを励起する測定方法で使用するように構成された既存の測定器を備えたＤＡＴＳを使用することは、ブロック間に要求される特定の遷移時間を含んだプログラム可能性において、また、本質的にすべて基本的な、ＤＡＴＳに使用される測定器のプログラムできない側面である利用可能なＡＣ周波数においても、いくつかの制限を示した。しかし、こうした既存の測定器を使用することは、実施例１（および以下の実施例２）において検討された連続的な多周波数のＡＣでの方法が、使用面で既存の測定器に対する上位互換性を有しうるという点で、有用であった。
７つの異なる目標グルコース濃度（５０ｍｇ／ｄｌ、１００ｍｇ／ｄｌ、１５０ｍｇ／ｄｌ、２５０ｍｇ／ｄｌ、３００ｍｇ／ｄｌ、４５０ｍｇ／ｄｌ、および５５０ｍｇ／ｄｌ）、３つの異なる目標ヘマトクリット濃度（２５％、４５％、および７０％）および、５つの異なる温度（８℃、１４℃、２４℃、３５℃、および４２℃）を有する全血試料で、共変量の調査が行われた。図２の表には、この実施例１で使用された全血試料の成分が詳細に記載されている。
実効値９ｍＶで順次印加される１０ｋＨｚ、２０ｋＨｚ、２ｋＨｚ、および１ｋＨｚのＡＣ励起信号を使ってＡＣデータが収集された。そして、１００ミリ秒の回路オープン後、４５０ｍＶのＤＣ電位の印加が、１３００ミリ秒で開始した。ＤＣ測定データの収集が、１４００ミリ秒で開始して１００ミリ秒毎に行われ、１５２５ミリ秒でのＤＣデータポイントが本実施例１において分析された（つまり、このテストでは、トータルテストタイムが１．５２５秒であった）。（トータルテストタイムをより短くする実現性を確認するために、ＤＣデータポイントは、トータルテストタイムより遅い時間に取得された。たとえば、１．５２５秒以下のトータルテストタイムの実行可能性が確認されたため、これより長い時間でのＤＣデータポイントは、最終的な結果を計算するのに使われなかった）。図３は、励起信号の成分とタイミングを表にしたものであるが、このデータは、一般的な方法で図４において図示されている。
図５は、１５２５ミリ秒で行った未補正のＤＣ測定だけを使った、全１０５の共変量のサンプル（［Ｇ］、％ＨＣＴ、℃）に対する、およそ１６００のデータポイントについて、正規化誤差対基準グルコースをプロットしたものである。ＤＣ測定からの予測グルコースの決定は、周知の先行技術の技法を使って行われた。当業者にとっては容易に明白となるとおり、このように短い、ＤＣだけのテスト時間では、測定システムのパフォーマンスは非常に悪く、トータルシステムエラーは５１％である。
図３および４に示すとおり、この実施例１のＡＣ励起電位（１〜５）は、順次印加された。試料塗布の検知（用量検知）、および毛細管テストチャンバの充填（試料充足）の判定のために１０ｋＨｚの信号が最初に印加され（図示せず）、記載のシーケンスは開始された。滴下検出および用量の充足性のためにＡＣ測定を使用することは、米国特許第７５９７７９３号明細書に記載されており、これは、ここに参照として組み込まれる。
試料充足性の判定後、３００ミリ秒間、１０ｋＨｚのブロックがＡＣ安定化のために印加され、続いて、それぞれ持続時間が１００ミリ秒となる、１０ｋＨｚ、２０ｋＨｚ、２ｋＨｚおよび１ｋＨｚの信号の、４つのさらなるＡＣデータブロックが印加された。ここでいうすべての時間は、試料の用量の充足性の検出から始まる。さらに、本発明とは無関係であるが、主に、ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ（登録商標）ＡＶＩＶＡ（トレードマーク）関連の測定器との上位互換性の安全確保のために、ブロック１は、図３のような順番に保たれた。さらに、ＡＣ安定化のために、ブロック１が使用されてから、同じ周波数で次のブロックが使用された。こうした作業の一部における目的の１つは、ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ（登録商標）ＡＶＩＶＡ（トレードマーク）測定器の製品基盤に対する上位互換性の短いテスト時間を示すことであった。連続的なＡＣ／ＤＣ対テスト時間において、補正効果の限度を調べるために、２つの周波数のみで、追加で実験が行われた。たとえば、図８を参照されたい。
ＡＣ測定後、測定電極が１００ミリ秒間、回路オープンに保たれて、その後、４５０ｍＶのＤＣ信号が印加された。５０ミリ秒の予備安定化と、２５ミリ秒のトレーリングデータ通信時間とからなる、７５ミリ秒の遅延が、各励起ブロック間にあった。テスト時間は、１５２５ミリ秒（１．５２５秒のテスト時間では、ＤＣが１．５秒、通信時間が０．０２５秒であった）と評価された。
ヘマトクリットおよび温度による干渉の影響についてＤＣグルコース測定値を補正するために、以下の方程式を使って、４つの１００ミリ秒のＡＣ励起ブロックそれぞれについて、ＡＣアドミタンス値が得られた。
予測グルコース＝ＩＮＴ＋Ｙｉ２×Ｙ２＋Ｐｉ２×Ｐ２＋Ｙｉ３×Ｙ３＋Ｐｉ３×Ｐ３＋Ｙｉ４×Ｙ４＋Ｐｉ４×Ｐ４＋Ｙｉ５×Ｙ５＋Ｐｉ５×Ｐ５＋ｅｘｐ(ＳＬＯＰＥ＋Ｙｓ２×Ｙ２＋Ｐｓ２×Ｐ２＋Ｙｓ３×Ｙ３＋Ｐｓ３×Ｐ３＋Ｙｓ４×Ｙ４＋Ｐｓ４×Ｐ４＋Ｙｓ５×Ｙ５＋Ｐｓ５×Ｐ５）×ＤＣPOWER (方程式１）
ここで、
Ｙｉ２、Ｙｉ３、Ｙｉ４、Ｙｉ５、Ｙｓ２、Ｙｓ３、Ｙｓ４およびＹｓ５は定数
Ｐｉ２、Ｐｉ３、Ｐｉ４、Ｐｉ５、Ｐｓ２、Ｐｓ３、Ｐｓ４およびＰｓ５は定数
Ｙ２は、１０ｋＨｚ（第２のブロック）でのアドミタンスの大きさ
Ｙ３は、２０ｋＨｚでのアドミタンスの大きさ
Ｙ４は、２ｋＨｚでのアドミタンスの大きさ
Ｙ５は、１ｋＨｚでのアドミタンスの大きさ
Ｐ２は、１０ｋＨｚ（第２のブロック）での位相角
Ｐ３は、２０ｋＨｚでの位相角
Ｐ４は、２ｋＨｚでの位相角
Ｐ５は、１ｋＨｚでの位相角
ＩＮＴは、切片（intercept）
ＳＬＯＰＥは、傾き（slope）
ＤＣは、ＤＣ測定で予測された未補正のグルコース応答
ＰＯＷＥＲ＝Ｃｏｎｓｔ＋Ｙｐ２×Ｙ２＋Ｐｐ２×Ｐ２＋Ｙｐ３×Ｙ３＋Ｐｐ３×Ｐ３＋Ｙｐ４×Ｙ４＋Ｐｐ４×Ｐ４＋Ｙｐ５×Ｙ５＋Ｐｐ５×Ｐ５
方程式１は、指数モデルによって、システムの用量の応答が概算され得ることを実証している。この指数モデルの傾き（slope）および指数（POWER）は、温度やヘマトクリット値などの共変量による影響を受ける。ＡＣ測定値（アドミタンスおよび位相）は、こうした共変量に敏感なため、共変量の影響を補償するために、傾きおよび指数の項において使用される。パラメータの推定値は、グルコース、温度およびヘマトクリット値が共変するところで収集されたデータでパラメータの推定を行うことによって定められる。この実施例におけるＤＣ値は、１つの測定されたＤＣポイントから選択されたもので、方程式１は、単一のＤＣ値について固有のものである。これより多いＤＣ値、つまり、ＤＣブロック中に行われる２つ以上の電流応答測定について、より一般的な数式は、
予測グルコース＝ｂａ０＋ａ１×Ｉｅｆｆ＋a２×Ｐｅｆｆ＋ａ３×Ｙｅｆｆ＋（ｂ４＋ｅｘｐ(ｂ０＋ｂ２×Ｐｅｆｆ＋ｂ３×Ｙｅｆｆ））×Ｉｅｆｆ(c0+c2×Peff+c3×Yeff)
ここで、
Ｉｅｆｆ＝ｂＶ０＋ｂＶ１×ＤＣl＋ｂＶ２×ＤＣ２＋ｂＶ３×ＤＣ３＋ｂＶ４×Ｄ４＋ｂＶ５×ＤＣ５＋ｂＶ６×ＤＣ６
Ｐｅｆｆ＝ｂＰ０＋ｂＰ１×Ｐ１＋ｂＰ２×Ｐ２＋ｂＰ３×Ｐ３＋ｂＰ４×Ｐ４＋ｂＰ５×Ｐ５＋ｂＰ６×Ｐ６
Ｙｅｆｆ＝ｂＹ０＋ｂＹ１×Ｙ１＋ｂＹ２×Ｙ２＋ｂＹ３×Ｙ３＋ｂＹ４×Ｙ４＋ｂＹ５×Ｙ５＋ｂＹ６×Ｙ６
である。
ＡＣアドミタンスの大きさおよび位相データを使って、ヘマトクリットおよび温度による影響に関して、ＤＣグルコース応答データを補正することについては、米国特許第７４０７８１１号明細書において詳細に論じられている。
図６もまた、１５２５ミリ秒で行われたＤＣ測定がＡＣ測定と上述の方法とを使って補正されていることを除いて図５と同様に、全１０５個の試料に関する、正規化誤差対基準グルコースをプロットしたものである。こうして補正することによって、測定システムは、ヘマトクリットおよび温度による干渉の影響を補償することができる。図示のとおり、今度は、全測定結果が、±１５％の正規化誤差となり、トータルシステムエラーは９．４％で、全てたった１．５２５秒のテスト時間で行われた。
したがって、試料を調べて、グルコースレベルの正確な評価を妨げる干渉物を測定するため、そして、グルコース測定値を補正することによって測定時のこうした干渉物による影響を取り除くために、複数の連続的なＡＣ励起周波数を使って、１．５２５秒という非常に短いテスト時間が達成できることを、この実施例１は実証している。この驚くべき結果は、上記に指摘したような先行技術の教示とは相違するものである。
試薬の厚みの調節
以下の実施例２の記載から示される実施形態を含めて、ここに開示される実施形態のいくつかにおいては、たとえば、スロットダイコーティングのような、バイオセンサーの表面に試薬を均一に塗布する方法を使って、バイオセンサーの試薬の厚みを正確に調節することも利用されている。本文にて開示される試薬コーティングの厚みは、概しておよそ１．６〜５μｍである。試薬コーティングの均一性、およびその結果生じる、試薬膜の体液試料との均一な溶解／水和が、ＡＣ測定値と良好に相関する再現性を可能にするため、正確に補償されたグルコースを提供することができる。試薬の厚みが均一でなければ、特に短時間では、測定値のばらつきが増えるため、より高速な方法およびパフォーマンスの向上を達成するにあたって支障がある。強固な性能を求めて、我々は非常に均一な膜を目指した努力を行ってきた。均一な膜のコーティングに関する方法についての記載、および開示については、上述した米国特許出願公開第２００５／００８５３７を参照されたい。
図１および図７は、試料塗布後のＤＣ励起信号の印加のタイミングが、約７５ミリ秒から１４００ミリ秒までの間で異なるような様々なテストについて、試薬の化学的性質に適用された試料のＤＣ応答測定値を示す。図１の水和作用は、より薄い図７の試薬よりも、ストリップ同士の均一性が悪い。試料塗布後にＤＣ励起を印加するのが早すぎると、非コットレルな応答（non-Cottrellian response）を生じ、このため、グルコース濃度の測定が不正確となる恐れがある。
その概要が米国特許出願公開第２００５／０００８５３７号明細書に記載されるコーティング方法を使っている試薬コーティングは、図１（塗装重量：５０g／ｍ2）では、およそ３．６μｍ、図７（塗装重量：２０ｇ／ｍ2）では、およそ１．６μｍであった。これらの図からわかるように、試料が塗布される試薬層が薄いほど、塗布後すぐにＤＣ励起が印加されると、その応答が、予測されるコットレル的な減衰（Cottrellian-like decay）をよりいっそう速く示し始めるため、短いテスト時間での、試料グルコース濃度の正確な判定が可能になる。これは、ＤＣ測定ができる時間を制限する試薬層内での酵素の効力、水和および拡散が、より薄く、および／または、より均一な試薬層の濃度によって高められるからである。図３０は、米国特許出願公開第２００５／０００８５３７号明細書に記載される、湿潤試薬コーティング方法を使った、塗装重量設定値と、乾燥被膜厚の推定値および実際の測定値との表を示している。各塗装重量を達成するために必要とされる機器操作パラメータは、この刊行物およびこれに関連する分野の通常の技術により、理解されるであろう。
バイオセンサー上に薄い試薬ストリップを形成するのに有用な技術および方法は、米国特許出願公開第２００５／００１６８４４号、および第２００５／０００８５３７号明細書において開示され、それら開示の全体が本明細書に参照として組み込まれる。
図８は、４μｍ、２．５μｍおよび２．０μｍの厚みで形成された試薬コーティングを、その上に有するバイオセンサーで行われたテストを要約したものである。表１は、図８で使われたバイオセンサーにコーティングされた湿潤試薬の全体的な配合を示す。この試薬は、ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ（登録商標）ＡＶＩＶＡ（トレードマーク）バイオセンサーの試薬に類似するものだったが、破砕シリカが調合された。未破砕シリカが、より薄いコーティングを損なうであろう粒子サイズを有しうるという懸念から、シリカの平均的な粒子サイズを小さくするために、破砕シリカが使用された。これらは、測定される厚みが異なるように、異なった塗装重量でコーティングされる。この目的は、より上の厚みレベルのために少なくとも予めいくらか最適化された、グルコースバイオセンサー用の試薬の塊で始めることであった。そして、スロットダイコーティング法を使って、同一の試薬の塊を使って、塗装重量を調節することによって、およそ４μｍ〜２μｍ厚の試薬が用意された。試薬をこのようにつくることによって、より厚くなる塗装重量のために最初に最適化された有効成分の濃度もまた低くなる。
Figure 2015180894
血液試料が、バイオセンサーのそれぞれに塗布され、試薬が試料と水和すると、２ｋＨｚまたは２０ｋＨｚのＡＣ励起周波数が、バイオセンサーに印加された。アドミタンスデータは、１００ミリ秒毎に１秒間測定され、図８にプロットされている。示されているように、ＡＣアドミタンスは、試料塗布後、４００ミリ秒未満で安定し、１００ミリ秒でのＡＣデータは、ここに以下に開示する手順を使ったＤＣグルコーステスト結果の補正に使用するのに十分であることが示された。図１および７に示されるデータから、薄い試薬は、試料塗布後、非常に迅速に安定することが明らかである。テストされた膜のうち、試薬が薄いほど、ＡＣ応答は、より早く、しかもより高い再現性をもって安定した。
本文において開示される短いテスト時間を達成できるかどうかは、試薬膜における酵素およびメディエータの水和の速さと、試薬膜下の電極表面への反応生成物の拡散の速さとに大きな影響を受ける。米国特許出願公開第２００５／００１６８４４号および第２００５／０００８５３７号明細書において開示された、試薬層の堆積のためにスロットダイコーティング法を使用することにより、より速く、より再現性の高い、試薬の溶解、充填時間および水和プロファイルのための均一な薄膜の試薬の堆積が可能になる。図９は、これらの方法を使って、目標の２．５μｍの厚みまで（名目上の塗装重量＝３０g／ｍ2）、バイオセンサー上に堆積させた薄膜の試薬の表面形状測定値を示す。理解されるように、試薬ストリップの中央のＢ領域における厚みの平均は、２．４６μｍである。酵素の効力、水和および拡散は、薄い試薬膜（１つの実施形態において、厚みは約１．６〜１０μｍ、また、他の実施形態においては、厚みは約１．６〜５μｍ）に、より速く、より均一に作用する。
水和がより早いため、試料塗布後すぐに測定ができるという点で、薄膜は測定に役立つ。ＤＣ応答と比較して、ＡＣ安定化は膜厚による影響が少ないようである。膜が薄ければ薄いほど、ＤＣ励起に対して、より早く、よりコットレル的な反応（Cottrellian-like behavior）が観察される。このことは、図１と図７とを比較するとわかる。図１は、より厚い、つまり、５０ｇ／ｍ2の膜での電流応答を示しているが、試料の充足性の検出後、ＤＣ励起がおよそ１００〜７００ミリ秒で始まると、図示されるように、早期の電流対時間のトレースにばらつきが生じる。対照的に、図７に示されるとおり、２０g／ｍ2では、同一の時間範囲について、電流応答は良好な傾向をたどる。さらに、ＤＣ電位印加後、電流対時間の応答は、およそ３００ミリ秒で、よりコットレル的（Cottrellian-like）になる。しかし、薄膜に関しては、考慮する必要のある、いくつかの制限がある。リニアな応答を得ることと、求められるセンサーの長期安定性を維持することとの両方のため、センサーに必要とされる酵素には最小量がある。この実施例の膜は、同一の試薬の塊からできているため、薄ければ薄いほど、比例的に、酵素が少なくなる。膜厚の下限は、一般的に、十分な応答と安定性が得られるような、試薬塊における酵素濃度に依存する。このコーティング方法および基質の厚みのばらつきによって、均一なコーティング厚が得られない場合、厚みに下限があろうことも理解される。均一かつ一様に膜厚を調節することに関するその他の事項および開示については、たとえば、上述された米国特許出願公開第２００５／０００８５３７号明細書を参照されたい。
実施例２−短いトータルテストタイムおよび様々な試薬厚みでの連続的な多周波数のＡＣテスト
米国インディアナ州、インディアナポリスにあるロシュ・ダイアグノスティックス社のＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ（登録商標）ＡＶＩＶＡ（トレードマーク）バイオセンサーと類似した、電極およびテスト構成を使って、複数の全血試料のグルコース濃度をテストする共変量の調査が行われた。表１（上記）と同一または実質的に類似した配合の、ピロロキノリンキノン依存性グルコース脱水素酵素（ＰＱＱ−ＧＤＨ）をベースとする試薬が、３種類の厚み、２μｍ、２．５μｍ、および４μｍのうち、いずれか１つの厚みでバイオセンサーに適用された。共変量の調査は、実施例１と類似した全血試料で、ただし、図１０に詳細に記載されるとおり、６種類のグルコース濃度、５種類のヘマトクリット値、および５種類の温度で行われた。
この実施例２のＡＣ励起電位が、図１１に詳細に記載されるとおり、順次印加された。１０ｋＨｚでの用量検出および試料充足性の方法（図示せず）の後、３００ミリ秒間、２０ｋＨｚの信号が印加され、その後、１００ミリ秒の、２０ｋＨｚ、１０ｋＨｚ、２ｋＨｚ、および１ｋＨｚの信号が印加された。そして、測定電極が１００ミリ秒間、回路オープンの状態に保たれた後、５５０ｍＶのＤＣ信号が印加された。ＤＡＴＳの既存の測定器に事前設定されたタイミングパラメータにより、それぞれの励起ブロック間に、５０ミリ秒の安定化遅延および２５ミリ秒の、トレーリングデータの通信時間があった。ＤＣ信号に対する応答の測定値は、トータルテストタイムで抽出され、およそ１５００ミリ秒で始まり、１００ミリ秒の間隔で測定された。ヘマトクリットおよび温度による干渉の影響に対して、ＤＣグルコース測定値を以下の方程式を使って補正するために、ＡＣ励起ブロックのそれぞれからＡＣアドミタンス値が得られた。
予測グルコース＝ＩＮＴ＋Ｙｉ２×Ｙ２＋Ｐｉ２×Ｐ２＋Ｙｉ３×Ｙ３＋Ｐｉ３×Ｐ３＋Ｙｉ４×Ｙ４＋Ｐｉ４×Ｐ４＋Ｙｉ５×Ｙ５＋Ｐｉ５×Ｐ５＋ｅｘｐ（ＳＬＯＰＥ＋Ｙｓ２×Ｙ２＋Ｐｓ２×Ｐ２＋Ｙｓ３×Ｙ３＋Ｐｓ３×Ｐ３＋Ｙｓ４×Ｙ４＋Ｐｓ４×Ｐ４＋Ｙｓ５×Ｙ５＋Ｐｓ５×Ｐ５）×ＤＣPOWER （方程式２）
ここで、
Ｙｉ２、Ｙｉ３、Ｙｉ４、Ｙｉ５、Ｙｓ２、Ｙｓ３、Ｙｓ４、およびＹｓ５は定数
Ｐｉ２、Ｐｉ３、Ｐｉ４、Ｐｉ５、Ｐｓ２、Ｐｓ３、Ｐｓ４、およびＰｓ５は定数
Ｙ２は、２０ｋＨｚ（第２ブロック）でのアドミタンスの大きさ
Ｙ３は、１０ｋＨｚでのアドミタンスの大きさ
Ｙ４は、２ｋＨｚでのアドミタンスの大きさ
Ｙ５は、１ｋＨｚでのアドミタンスの大きさ
Ｐ２は、２０ｋＨｚ（第２ブロック）での位相角
Ｐ３は、１０ｋＨｚでの位相角
Ｐ４は、２ｋＨｚでの位相角
Ｐ５は、１ｋＨｚでの位相角
ＩＮＴは、切片
ＳＬＯＰＥは、傾き
ＤＣは、ＤＣ測定で予測された未補正のグルコース応答
ＰＯＷＥＲ＝Ｃｏｎｓｔ＋Ｙｐ２×Ｙ２＋Ｐｐ２×Ｐ２＋Ｙｐ３×Ｙ３＋Ｐｐ３×Ｐ３＋Ｙｐ４×Ｙ４＋Ｐｐ４×Ｐ４＋Ｙｐ５×Ｙ５＋Ｐｐ５×Ｐ５
である。
方程式２が、実施例１の方程式１と実質的に同一であることが理解されるであろう。主要な相違点は、異なる周波数を印加するためのシーケンス順だけであり、実施例１で印加された周波数シーケンスは１０−２０−２−１ｋＨｚで、実施例２で印加された周波数シーケンスは、２０−１０−２−１ｋＨｚであった。
ＤＣ測定による未補正のグルコース応答（つまり、ヘマトクリットおよび温度による干渉の影響について未補正の）は、周知の先行技術技法を使って測定された。その後、方程式２において上記に詳細に説明したとおり、このＤＣグルコース応答は、ＡＣアドミタンスの大きさおよび位相測定データを使って、ヘマトクリットおよび温度による干渉の影響に対して補正された。トータルシステムエラー、バイアス、精度、およびＮＶａｒは、それぞれ計算され、図１２において表で示されている。理解されるように、全３つの試薬の厚みに関するトータルシステムエラーは、１．５２５秒という短いトータルテストタイムで、非常に良好であった。
上述のとおり、トータルシステムエラー、すなわちＴＳＥは、システムの正確性および精度を組み合わせた評価基準である。これは、典型的には、（バイアスの絶対値）＋２×（精度）として定義される。詳細については、以下の通りである。
バイアス＝正規化誤差の平均値
精度＝標準偏差（正規化誤差）
ここで、
基準グルコース≦７５ｍｇ／ｄｌの場合、
正規化誤差＝（予測グルコース−基準グルコース）、および
基準グルコース＞７５ｍｇ／ｄｌの場合、
正規化誤差＝（予測グルコース−基準グルコース）×１００／（基準グルコース）
である。
図１３は、上記に詳細に記載したようなＡＣ測定を使って補正されたＤＣ測定データについての、正規化誤差対基準グルコース値のプロットである。１５００ミリ秒で行われたＤＣ測定だけが使われ（通信に、さらに２５ミリ秒かかった）、そのため、このデータは、１．５２５秒という実際のトータルテストタイムを表している。ヘマトクリットおよび温度による干渉の影響は大幅に減少し、トータルシステムエラーは、共変量の調査全体で、１０．０％となっている。
図１４は、１５２５ミリ秒で行われた未補正のＤＣグルコース測定のすべてに関して、予測グルコース値対基準グルコース値を示すクラークエラーグリッドである。クラークエラーグリッド分析（ＥＧＡ）は、患者の現在の血中グルコースの推定値の臨床的正確さを、測定器において得られた血中グルコース値と比較して明確にするために、１９８７に開発された。Clarke WL, Cox D, Gonder-Frederick LA, Carter W, Pohl SL:Evaluating clinical accuracy of systems for self-monitoring of blood glucose、Diabetes Care 10:622-628, 1987、を参照されたい。その後、クラークエラーグリッドは、テストメータによって生成された血中グルコースの推定値の臨床的正確さを、基準値と比較して明確にするために使用されている。ＥＧＡは、血中グルコース測定器の正確性を決定する標準的な方法として、一般的に受け入れられている。
クラークエラーグリッドでは、基準グルコース測定器および評価されるグルコース測定器から得られたテスト結果の散布図が、５つの領域に分かれている。基準センサーの２０％以内の値となる領域Ａ、２０％からは外れるが不適切な処置を招くことにはならないポイントを含む領域Ｂ、不必要な処置を招くポイントの領域Ｃ、低血糖症が検出されない可能性のある危険を意味するポイントの領域Ｄ、および、低血糖症の処置を高血糖症と、また、高血糖症の処置を低血糖症と混同させることになるようなポイントの領域Ｅである。図１４において、点線は、基準センサーから１５％以内の値を追加で表している。
図１４においてわかりやすく示されるとおり、未補正のグルコース値は、クラークエラーグリッドに設定される所望の誤差範囲である、±１５％の誤差範囲からかなり外れている。このような正確性レベルでは、血中グルコース監視システムに関する一般的な業界の慣習にしたがって、また、ＦＤＡガイドラインにしたがって、グルコーステストメータにおいては許容できないと考えられるであろう。
図１５は、図１４に示されるものと同一のＤＣテストデータを示すクラークエラーグリッドである。ただし、このデータは、上述の方法を使って、ヘマトクリットおよび温度による干渉の影響に関して補正されている。わかりやすく示されているように、非常に短いトータルテストタイムでグルコース値を予測するにあたって、ヘマトクリットおよび温度に関する補正がＡＣ測定データを使って行われる場合、測定システムのパフォーマンスは、ＤＣ測定結果だけを使うより、はるかに優れたものとなる。
上記実施例２からわかるように、厚みが約１．６〜５μｍのような薄い試薬膜の使用は、２秒未満のトータルテストタイムで、ヘマトクリットおよび温度による干渉の影響に対して補正された正確なグルコースの測定を行う能力を支持する。均一な試薬コーティング、および、その結果として、試薬膜が体液の試料と均一に拡散／水和することによって、ＡＣ測定と良好に相関する再現性が可能になるため、正確に補償されたグルコースのテスト結果が得られると考えられる。
実施例１および２から、当技術におけるこれまでの理解にかかわらず、連続的なＡＣブロックを短くすること、および／または、より少ない連続的なＡＣ周波数を使用することによって、より短いテスト時間が達成できることが明らかとなっている。しかし、特に複数の変化要素について補正するときに、または、検体測定に加えて、１つまたは２つ以上のこうした変化要素のレベルまたは概略の範囲の表示を実際に示すことが望まれるときに、より多くの周波数を使用することによって、測定の補正における利点が得られる。これを達成するために、かつ、依然として可能な限り最短のテストを成し遂げるために、実施例３および４に記載されるような、多周波励起波形の使用が検討された。
多周波数の励起
ここで述べたように、ここに開示される実施形態のいくつかにおいては、多周波励起波形技術を使うことによって、複数の周波数での、より短い時間にわたるＡＣテストデータの収集を利用している。こうした多周波励起波形が、周波数が異なる個々の波形を複数、一緒に加えることによって形成されるため、体液試料が、順次ではなく実質的に同時に、複数の周波数によって励起される。
そして、結果として生じる試料の応答が測定でき、この測定は、すべての励起周波数に対する試料応答を含んでいるであろう。そして、離散型フーリエ変換（ＤＦＴ）などのフーリエ変換技術を使用することよって、それぞれの励起周波数成分の固有の寄与量を推定することができる。ここに開示される様々な実施例では、マルチサイン波の励起波形が利用されているが、当業者であれば、あらゆる所望の形状を有するそれぞれの波形を使って、多周波数の波形を形成してよいことが分かるであろう。波形の形状としては、三角、矩形、のこぎり状、デルタなど、いくつかが、単に例として挙げられるが、これらに限定されない。多周波数の波形を形成するために使用される成分のＡＣ波形は、それぞれ、あらゆる所望の周波数、およびあらゆる所望の振幅を有してよい。多周波の技術の使用により、所望のデータを収集するのに必要な時間が縮まるだけでなく（ＡＣ測定は、順次ではなく同時に行われるため）、印加されたそれぞれの周波数に対応するデータ収集の間の試料の変化が減るため、補正によって良好に相関する。このことは、特に、非常に短いトータルテストタイムを利用するテストであって、しかも、試料塗布後すぐ測定が行われるため、試料がまだ拡散中であり、かつ試薬の化学的性質との反応中であるようなテストに有効である。また、ＡＣ測定は、ＤＣ測定と時間的に近づけて行うことができる。ＡＣとＤＣとの間の相関が良好であるほど、試料が安定していなくても、干渉補償がより良好になる。
米国特許第７４０７８１１号明細書に開示されるような、ヘマトクリットおよび温度による干渉の影響について補正を行う、血中グルコーステストシステムの例示的な先行技術の測定シーケンスは以下の通りである。
工程１：血液が、測定器内のバイオセンサーに塗布される。
工程２：滴下の検出および／または用量の充足性のため、試料のＡＣ測定が行われる。
工程３：ヘマトクリットおよび温度に対する補正係数の算出を可能にするために、ＡＣ測定が、１つの期間にわたって行われる。多くの例では、複数のＡＣ励起周波数が試料に順次印加される。
工程４：手を加えていない（未補正の）グルコース応答を測定するために、ＤＣ測定が行われる。
工程５：ＡＣ測定で得られた補正係数を使って、手を加えていないＤＣ応答が、ヘマトクリットおよび温度の影響に対して補償される。
工程６：測定結果が、ユーザに対して表示される。
測定結果を２秒未満で取得するにあたって、この手順には、いくつかの欠点がある。ヘマトクリットおよび温度についてのＡＣで得られたデータで、手を加えていないＤＣグルコース測定値を補正することによって、正確な測定結果が得られるかもしれないが、ＡＣデータを収集するための時間が追加で必要となるため、トータルテストタイムが長くなり、さらに、最終的な測定結果に到達するために使用される様々なＡＣおよびＤＣ測定は時間的に分離される。テスト中の試料が試薬と化学反応を続け、試薬はこの間、水和し続けるので、この、様々なＡＣおよびＤＣ測定の時間的な分離は、幾つかの状況においては、幾らかの憂慮となり得る。つまり、ＡＣ信号が、様々な波形の周波数で順次印加される測定シーケンスにおいて、各周波数に対するアドミタンスおよび位相データは、後続の手を加えていないＤＣ応答の測定を補正するのに依然として有用であるが、理想的ではない。なぜなら、試料−試薬の、水和−反応の変遷の進行中に、それぞれのデータポイントは、異なる時間で取得されるからである。ＡＣ励起の波形ですべての周波数を同時に印加することによって、各周波数に対するアドミタンスおよび位相データは、なお個別に認識可能であり、有利にも、試料−試薬の変遷の同一状態に符号する。
例示的な多周波数のＡＣ励起波形の印加と、その後のＤＣ信号の印加とから測定される電流応答が図２９に示される。実施例３および４については、アジレント社のＶＸＩコンポーネントをベースに構成され、かつ、要請された組み合わせおよび順序で、センサーにＡＣおよびＤＣ電位を印加して、その結果として生じるセンサーの電流応答を測定するようにプログラム可能な電気化学試験スタンドを使って、データ取得が実施された。
実施例３−短いトータルテストタイムでの多周波数のＡＣテスト
実施例３について実施された測定は、ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ（登録商標）ＡＶＩＶＡ（トレードマーク）バイオセンサーの電極構造に類似した電極構造、および、（上記）表１に記載された配合と同一または類似した試薬で行われた。スパッタリング、レーザーアブレーション、試薬スロットダイコーティング、およびラミネート加工を含んだ工程を組み合わせて、ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ（登録商標）ＡＶＩＶＡ（トレードマーク）バイオセンサーと概して同じ技術を使って、こうしたセンサーは製造された。
測定シーケンスは、３つの基本的ブロックからなるものであった。第１の測定ブロック（図示せず）では、試料の用量充足性（測定を実施するのに十分な毛細管テストチャンバの充填）を検出するために、テストストリップに印加される１０２４０Ｈｚのサイン波励起が利用された。滴下検出および用量充足性のためのＡＣ測定の使用は、上述にて参照された米国特許第７５９７７９３号明細書において記載されている。
十分な試料が検出された後、対象のそれぞれの周波数に対するＡＣアドミタンスの大きさおよび位相データを同時に収集するために、（以下に詳述するとおり）短い間隔で、（多音としても知られる）マルチサイン波の波形を使った第２の測定ブロックが開始された。本実施例３で使用されるマルチサイン波の波形は、４つの周波数（１０２４、２０４８、１０２４０、および２０４８０Ｈｚ）のサイン波を合計することによってつくられた。上述にて参照されたＡＣ励起の使用に関する出願人の過去の開示によると、これらの周波数が選択されたのは、これらが干渉物の補正に有用であることが知られているためである。高い方の約２０ｋＨｚおよび約１０ｋＨｚの周波数範囲は、ヘマトクリットに対する有用な補正をもたらすことが知られている。低い方の、約１ｋＨｚおよび約２ｋＨｚの周波数範囲は、潜在的な個別の測定の有用性が知られているために含められた。一般的に、こうした周波数の組み合わせによって、ヘマトクリットや温度などの、複数のパラメータの補正が可能となる。これらの値は、たとえば、特に２０ｋＨｚでなくてもよく、干渉物が、補正されるグルコース応答から無理なく独立して測定できるような範囲内であればよいことが、よく理解される。周波数が高いほど、ヘマトクリットなどの、１つの干渉物との相関がより良好になり得るが、別の周波数が、別の干渉物とより良好に相関することがある。最良の全体的な補正応答をもたらすであろう周波数または周波数の組み合わせの最適化は有用であり、それはこの開示を鑑みて、十分に、この技術の通常の当業者の能力の範囲内にある。しかし、優れた補正、および短いトータルテストタイムをもたらしながら、複数の周波数から応答データを収集する時間を減らすために多周波数のＡＣ波形を扱うにあたって、過去の経験を頼りにするには、これら既知の範囲における周波数を使用することが有用であろうと判断された。さらに、１つの周波数だけで測定するよりも、１つより多い周波数からのデータにより、複数の干渉物について、より良好な補正ができることを、過去の経験が示している。ここでは、事前にプログラムされたデータ分析の手順が使用できるように、４つの周波数が選択された。しかし、たとえば、２つ、３つ、または、５つ以上の周波数でさえも、十分な補正をまさに良く供給し得る。ＡＣ周波数が２つだけの、いくつかの個別のＡＣ法が実施されている。
実施例３について、そのマルチサイン波の波形は、１周期の１０２４Ｈｚの信号、２周期の２０４８Ｈｚの信号、１０周期の１０２４０Ｈｚの信号、および２０周期の２０４８０Ｈｚの信号からなるものであった。ピークの振幅は、１２．７ｍＶに設定されたが、この信号のマルチサイン波の性質により、実際の実効値は大幅に低くなるであろう。（実効値は、波形の二乗平均平方根値、ＳＱＲＴ［(１／Ｎ）×ＳＵＭ（ｘ2）］である。）波形は、デジタル−アナログ変換器に入力された１６０００データポイントを含んでおり、図１６に示されている。
マルチサイン波の励起波形を使用する１つの利点は、測定が同時に行われるため、全４つの周波数についてのデータを収集するために必要とされるＡＣ測定時間が減少することである。マルチサイン波の励起波形のもう１つの利点は、周波数すべてに対するＡＣ測定データが同時に収集されるため、試薬と反応するにつれて試料が変化していることによる影響が、より少なくなることである。
マルチサイン波の波形は、用量充足性の表示後、３００ミリ秒間、テスト試料に印加され、１００ミリ秒の間隔で分析された。この実施例３では、測定時間を３００ミリ秒にしたが、似たような結果のために、これよりも長い、短い、および、可変の時間が採用され得る。一般的に、２秒以下のトータルテストタイムを達成するための、１つの実施形態におけるマルチサイン波の測定時間の範囲は、１００ミリ秒〜１９００ミリ秒である。ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ（登録商標）ＡＶＩＶＡ（トレードマーク）のテスト構成を使用すれば、２００〜５００ミリ秒は、テスト試料から再現可能なＡＣ応答を与えるのに、十分な時間であった。
マルチサイン波の信号を使って、様々な励起周波数が同時に試料に印加されるが、それぞれの周波数成分に起因する応答は、それらの当業者に良く理解される、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）、または離散型フーリエ変換（ＤＦＴ）などの適切な数学的機能、またはその他の数学的技術を使って、ＡＣ測定データから求められ得る。本実施例３において、各周波数に対するアドミタンスの大きさおよび位相データは、ＤＦＴを使って求められた。各周波数に対して求められた、このアドミタンスデータが、テストされた全９個の試料の用量充足性の後、２００ミリ秒に対応する時点に関して、図１７Ａに示される。実施例３の各周波数におけるヘマトクリットに対する位相のグラフが図１７Ｂに示され、実施例３の各周波数におけるヘマトクリットに対するアドミタンスの大きさのグラフが図１７Ｃに示される。
第２の測定ブロックは、当該技術において知られるような、手を加えていない（未補正の）予測グルコース値を得るために、試料に印加される５５０ｍＶのＤＣ信号からなるものであった。ＤＣの４つの時点が、５００、６００、１０００および１５００ミリ秒の（つまり、０．５、０．６、１．０および１．５秒のトータルテストタイムについての）終了データポイントで、１００ミリ秒の平均データポイントとして測定データから抽出された。
目標グルコース濃度を９０ｍｇ／ｄｌ、２５０ｍｇ／ｄｌ、および６００ｍｇ／ｄｌとし、目標ヘマトクリット値を２０％、４５％、および７０％として、共変量の調査用に９つの全血試料が用意された。それぞれのテスト試料について、ＤＣのそれぞれの時点が、ノンリニア・フィット（Nonlinear fit）によって分析され、３００ミリ秒でのＡＣアドミタンスの大きさおよび位相データを使用して、ヘマトクリットおよび温度による影響に対して補償された予測グルコース応答を、以下の方程式で算出した。
予測グルコース＝ＩＮＴ＋Ｙｉ１×Ｙ１＋Ｐｉ１×Ｐ１＋Ｙｉ２×Ｙ２＋Ｐｉ２×Ｐ２＋Ｙｉ３×Ｙ３＋Ｐｉ３×Ｐ３＋Ｙｉ４×Ｙ４＋Ｐｉ４×Ｐ４＋ｅｘｐ(ＳＬＯＰＥ＋Ｙｓ１×Ｙ１＋Ｐｓ１×Ｐ１＋Ｙｓ２×Ｙ２＋Ｐｓ２×Ｐ２＋Ｙｓ３×Ｙ３＋Ｐｓ３×Ｐ３＋Ｙｓ４×Ｙ４＋Ｐｓ４×Ｐ４）×ＤＣPOWER (方程式３）
ここで、
Ｙｉ１、Ｙｉ２、Ｙｉ３、Ｙｉ４、Ｙｓ１、Ｙｓ２、Ｙｓ３、およびＹｓ４は定数
Ｐｉ１、Ｐｉ２、Ｐｉ３、Ｐｉ４、Ｐｓ１、Ｐｓ２、Ｐｓ３、およびＰｓ４は定数
Ｙ１は、１０２４Ｈｚでのアドミタンスの大きさ
Ｙ２は、２０４８Ｈｚでのアドミタンスの大きさ
Ｙ３は、１０２４０Ｈｚでのアドミタンスの大きさ
Ｙ４は、２０４８０Ｈｚでのアドミタンスの大きさ
Ｐ１は、１０２４Ｈｚでの位相角
Ｐ２は、２０４８Ｈｚでの位相角
Ｐ３は、１０２４０Ｈｚでの位相角
Ｐ４は、２０４８０Ｈｚでの位相角
ＩＮＴは、切片
ＳＬＯＰＥは、傾き
ＤＣは、ＤＣ測定で予測された未補正のグルコース応答
ＰＯＷＥＲ＝Ｃｏｎｓｔ＋Ｙｐ１×Ｙ１＋Ｐｐ１×Ｐ１＋Ｙｐ２×Ｙ２＋Ｐｐ２×Ｐ２＋Ｙｐ３×Ｙ３＋Ｐｐ３×Ｐ３＋Ｙｐ４×Ｙ４＋Ｐｐ４×Ｐ４
である。
ここでも、この方程式は、方程式１および２と同じ形態であるが、変数の範囲は、方程式１および２で使われたようなＹ２〜Ｙ５およびＰ２〜Ｐ５ではなく、２００ミリ秒での同時のＡＣのための、Ｙ１〜Ｙ４およびＰ１〜Ｐ４に亘ることが理解できる。
上述のように、ＡＣアドミタンスの大きさおよび位相データを使って、ヘマトクリットおよび温度による影響に対してＤＣグルコース応答データを補正することは、米国特許第７４０７８１１号明細書において論じられている。
ＤＣ測定による未補正の（つまり、ヘマトクリットおよび温度による干渉の影響に対して未補正の）グルコース応答は、周知の先行技術の技法を使って測定された。そして、このＤＣグルコース応答は、方程式３において上記に詳述されているように、ＡＣアドミタンスの大きさおよび位相測定データを使って、ヘマトクリットおよび温度による干渉の影響に対して補正された。トータルシステムエラー（ＴＳＥ）、バイアス、精度、およびＮＶａｒが、（補正後および未補正の、両方の結果について）それぞれのトータルテストタイムについて算出され、これらは、図１８において表で示されている。わかりやすく示されているように、グルコース値を予測するにあたって、ヘマトクリットおよび温度に関する補正が、ＡＣ測定データを使って行われる場合、測定システムのパフォーマンスは、ＤＣ測定結果だけを使うより、はるかに優れたものとなる。さらに、複数の励起周波数について、同時にＡＣ測定データを取得することによって、非常に短いトータルテストタイムが可能となり、その測定結果は、１．５秒、１．０秒、０．６秒および０．５秒のトータルテストタイムで、非常によいＴＳＥ値を示す。
図１９は、未補正のグルコース測定値について、正規化誤差対基準グルコース値をプロットしたもので、このデータにおいて、ヘマトクリット値への著しい依存がみられる。トータルシステムエラーは５３．８％である。図２０は、同じ測定に関して正規化誤差対基準グルコース値をプロットしたものであり、ただし今回は、上記に詳述されたようにＡＣ測定を使ってＤＣ測定データが補正されている。明らかに、ヘマトクリットによる干渉の影響は大幅に減少し、トータルシステムエラーは１４．２％となっている。用量の充足性の表示後、５００ミリ秒で取得されたＡＣ測定データだけを使って、このような減少が達成された。
図２１は、上記５００ミリ秒のデータポイントのすべてについて、補正後および未補正の両方に関して、予測グルコース値対基準グルコース値を示すクラークエラーグリッドである。わかりやすく示されているように、未補正のグルコース値は、±１５％の誤差範囲からかなり外れているが、補正後のデータは、すべてこの限度内にある。したがって、２分の１秒のグルコーストータルテストタイムを達成するための多周波数の励起の使用が実証された。
ここに開示される多周波数の励起の技術を使用すると、複数の周波数によって同時に試料を励起させ、これらの周波数に対する試料の応答を同時に測定できるようにすることによって非常に短いテスト時間が可能となることを、この実施例３の上記データは明確に示している。２分の１秒のトータルテストタイムでさえ、このデータは、干渉物によって生じるＤＣ測定誤差の大幅な減少をもたらし、本質的に、瞬間的に起こる測定結果が、十分に、容認される業界基準の範囲内にある測定正確性をもって、ユーザに報告されることを可能にしている。
実施例４−短いトータルテストタイムでの多周波数のＡＣテスト
実施例４で実施された測定は、実施例３と同一の電極構造および試薬で、しかも同一の測定シーケンスで行われた。しかし、実施例３の測定は、３つの異なった目標検体濃度、および各濃度に対する３つの異なったヘマトクリット値を有する試料について行われたが、実施例４の測定は、７つの異なった目標検体濃度、および各濃度に対する３つのヘマトクリット値を有する試料について行われた。
実施例３においてわかったように、実施例４の測定から、マルチサイン波の励起波形を使用する利点は、測定が同時に行われるため、全４つの周波数に対するデータを収集するのに必要なＡＣ測定の時間が減少することだということがわかった。マルチサイン波の励起波形のもう１つの利点は、全周波数に対するＡＣ測定データは、同時に収集されるため、試料が試薬と反応するにつれて変化することによって受ける影響が少なくなるということである。
目標グルコース濃度を５０ｍｇ／ｄｌ、１００ｍｇ／ｄｌ、１４０ｍｇ／ｄｌ、２５０ｍｇ／ｄｌ、３００ｍｇ／ｄｌ、４５０ｍｇ／ｄｌ、および５５０ｍｇ／ｄｌとし、目標ヘマトクリット値を２０％、４５％、および７０％とする、共変量の調査のために、２１の全血試料が用意された。各テスト試料に関して、ＤＣのそれぞれの時点が、ノンリニア・フィットで分析され、３００ミリ秒でのＡＣアドミタンスの大きさおよび位相データを使って、ヘマトクリットおよび温度による影響に対して補償された予測グルコース応答を、以下の方程式で計算した。
予測グルコース＝ＩＮＴ＋Ｙｉ１×Ｙ１＋Ｐｉ１×Ｐ１＋Ｙｉ２×Ｙ２＋Ｐｉ２×Ｐ２＋Ｙｉ３×Ｙ３＋Ｐｉ３×Ｐ３＋Ｙｉ４×Ｙ４＋Ｐｉ４×Ｐ４＋ｅｘｐ(ＳＬＯＰＥ＋Ｙｓ１×Ｙ１＋Ｐｓ１×Ｐ１＋Ｙｓ２×Ｙ２＋Ｐｓ２×Ｐ２＋Ｙｓ３×Ｙ３＋Ｐｓ３×Ｐ３＋Ｙｓ４×Ｙ４＋Ｐｓ４×Ｐ４）×ＤＣPOWER (方程式４）
ここで、
Ｙｉ１、Ｙｉ２、Ｙｉ３、Ｙｉ４、Ｙｓ１、Ｙｓ２、Ｙｓ３、およびＹｓ４は定数
Ｐｉ１、Ｐｉ２、Ｐｉ３、Ｐｉ４、Ｐｓ１、Ｐｓ２、Ｐｓ３、およびＰｓ４は定数
Ｙ１は、１０２４Ｈｚでのアドミタンスの大きさ
Ｙ２は、２０４８Ｈｚでのアドミタンスの大きさ
Ｙ３は、１０２４０Ｈｚでのアドミタンスの大きさ
Ｙ４は、２０４８０Ｈｚでのアドミタンスの大きさ
Ｐ１は、１０２４Ｈｚでの位相角
Ｐ２は、２０４８Ｈｚでの位相角
Ｐ３は、１０２４０Ｈｚでの位相角
Ｐ４は、２０４８０Ｈｚでの位相角
ＩＮＴは、切片
ＳＬＯＰＥは、傾き
ＤＣは、ＤＣ測定で予測された未補正のグルコース応答
ＰＯＷＥＲ＝Ｃｏｎｓｔ＋Ｙｐ１×Ｙ１＋Ｐｐ１×Ｐ１＋Ｙｐ２×Ｙ２＋Ｐｐ２×Ｐ２＋Ｙｐ３×Ｙ３＋Ｐｐ３×Ｐ３＋Ｙｐ４×Ｙ４＋Ｐｐ４×Ｐ４
である。
ここでも、方程式４は、方程式１および２と同じ形態であるが、実施例３の方程式３と同様に、この変数の範囲が、方程式１および２で使用されたＹ２〜Ｙ５およびＰ２〜Ｐ５ではなく、２００ミリ秒での同時のＡＣのための、Ｙ１〜Ｙ４およびＰ１〜Ｐ４に亘ることがわかる。
実施例３にて論じているように、ヘマトクリットおよび温度による影響に対してＤＣグルコース応答データを補正するためにＡＣアドミタンスの大きさおよび位相データを使用することは、米国特許第７４０７８１１号明細書において論じられている。実施例４について各周波数でのヘマトクリットに対するアドミタンスの大きさのグラフは、図２７に示され、実施例４について各周波数でのヘマトクリットに対する位相のグラフは、図２８に示される。
ＤＣ測定による未補正の（つまり、ヘマトクリットおよび温度による干渉の影響に対して未補正の）グルコース応答は、周知の先行技術の技法を使って測定された。そして、このＤＣグルコース応答は、方程式４において上記に詳述したように、ＡＣアドミタンスの大きさおよび位相測定データを使って、ヘマトクリットおよび温度による干渉の影響に対して補正された。トータルシステムエラー（ＴＳＥ）、バイアス、精度、およびＮＶａｒは、それぞれのトータルテストタイムに関して（補正後および未補正の両方の結果について）計算され、図２２において表に示された。わかりやすく示されているように、グルコース値を予測するにあたって、ヘマトクリットおよび温度に関する補正が、ＡＣ測定データを使って行われる場合、測定システムのパフォーマンスは、ＤＣ測定結果だけを使うより、はるかに優れたものとなる。さらに、複数の励起周波数について、同時にＡＣ測定データを取得することによって、非常に短いトータルテストタイムが可能になる。図２２に示したとおり、測定結果は、１．５２５秒、１．０２５秒、０．７２５秒および０．６２５秒のトータルテストタイムで、非常に良好なＴＳＥ値を示す。
図２３は、未補正のグルコース測定値に関して、正規化誤差対基準グルコース値のプロットしたもので、このデータにおいて、ヘマトクリット値への著しい依存がみられる。トータルシステムエラーは４７．５％である。図２４は、同じ測定に関して正規化誤差対基準グルコース値をプロットしたものであり、ただし今回は、ここに詳しく上述されたように、ＡＣ測定を使ってＤＣ測定データが補正されている。明らかに、ヘマトクリットによる干渉の影響は大幅に減少し、トータルシステムエラーは１０．２％となっている。２１回の測定実行のそれぞれの測定データが図２６に示されている。
図２５は、補正後および未補正の両方について、７２５ミリ秒でのデータポイントのすべてに関する、予測グルコース値対基準グルコース値を示すクラークエラーグリッドである。わかりやすく示されているように、未補正のグルコース値のほとんどは、±１５％の誤差範囲からかなり外れているが、補正後のデータはすべて、この限度内にある。したがって、４分の３秒未満のグルコーストータルテストタイムを達成するための多周波数の励起の使用が実証された。
ここに開示される多周波数の励起の技術を使用することによって複数の周波数で試料を同時に励起させ、これらの周波数に対する試料応答を同時に測定できるようにすることによって非常に短いテスト時間が可能になることを、この実施例４の上記データは、明らかに示している。４分の３秒未満のトータルテストタイムでさえ、このデータは、干渉物によって起こるＤＣ測定の誤差の大幅な減少をもたらし、本質的に、瞬間的に起こる測定結果が、十分に、容認される業界基準の範囲内にある測定正確性をもって、ユーザに報告されることを可能にしている。
実施例５−短いトータルテストタイムでの、ＤＣの様々な時点にける連続的な多周波数のＡＣテスト
本実施例５は、図３０に示されるとおり、２．４５μｍの厚みに略相当する、名目上３０ｇ／ｍ2の塗装重量の塗布に基づいた試薬膜厚を有するテストセンサーを使って、（上記）実施例２と同様に実施された。ただし、実施例２とは違い、アジレント社のＶＸＩコンポーネントをベースに構成され、かつ、要請された組み合わせおよび順序で、センサーにＡＣおよびＤＣ電位を印加して、その結果として生じるセンサーの電流応答を測定するようにプログラム可能な電気化学試験スタンドを使って、データ取得が実施された。このようにしたのは、実施例１および２に関して述べたように、こうした測定のために、ＤＡＴＳとともに使用される既存の測定器は、波形の予備安定化、各周波数ブロック後のトレーリングの通信、および、ＤＣ信号印加の最初の１００ミリ秒における、あらかじめ設定された「スキップ」時間のために、その間電流応答を測定することができない強制的な時間ブロックが要求される、あらかじめ設定されたパラメータを備えるからである。しかし、この実施例５に関しては、ＤＡＴＳの既存の測定器によって課される、あらかじめ設定されたタイミング条件の制限なく、連続的な多周波数のＡＣを印加することが望まれた。実施例３および４において使用された、アジレントをベースにした試験スタンドによって、このように、所望の測定シーケンスをプログラムする柔軟性がもたらされた。
実施例５の目的は、単一の、概して均一な試薬膜厚において、順次印加され、かつ、２０ｋＨｚ、２ｋＨｚ、１０ｋＨｚ、および１ｋＨｚの周波数を有する、４つの短い２００ミリ秒のＡＣ励起ブロック一式を使って、ヘマトクリットと共変するＤＣグルコース応答を補正することができる様々な方法を、検討することであった。ＡＣ励起ブロックの印加は、十分な試料の添加が検出される時間である時間ゼロで開始した。したがって、ＡＣ励起ブロックは、間に時間を空けずゼロ時間に開始し、ＤＣ励起が印加される時間である、約８００ミリ秒で終了する。
ＤＣ応答データの収集は、８００ミリ秒で開始して、３７００ミリ秒まで行われた。このデータセットを使って、様々なＡＣおよびＤＣパラメータを有するデータを分析した。この目的は、この均一な薄膜で、短いテスト時間において、良好なパフォーマンスに達することができるかどうかを判断し、１つまたは複数のＡＣ応答を、補正のために使用することの効果を判定することであった。図３１は、４つのＡＣ周波数に関して測定された、ＡＣ応答対ヘマトクリット値を示す。これらすべてのデータは、ヘマトクリット値の増加に対するアドミタンス応答の逆の関係を示す。これが示すとおり、２０ｋＨｚおよび１０ｋＨｚの、より高い周波数での測定で、概して類似した応答が示され、２ｋＨｚおよび１ｋＨｚの、より低い周波数での測定で、概して類似した応答が示される。しかし、周波数が高くなるにつれて、ヘマトクリット対アドミタンスの関連性は高くなる。
図３２は、この共変量の調査のために収集された、未補正のＤＣ応答データを示す。各ＤＣテスト時間において、様々なヘマトクリット値に関連して電流応答が変化することは明確である。図３３は、９００ミリ秒で測定されたＤＣ応答を使った共変量の調査に関して、基準グルコース値に対する未補正の正規化誤差の典型的な応答を示す。未補正の応答のＴＳＥは４１％である。しかし、図３４に示したとおり、９００ミリ秒でのＤＣ応答が、たった２つ、つまり２０ｋＨｚおよび２ｋＨｚの周波数によるＡＣ応答データを使って補正される場合、ＴＳＥが大幅に改善し、７．１％まで低減している。図３５〜３９は、１１００ミリ秒、１５００ミリ秒、２０００ミリ秒、２５００ミリ秒および３０００ミリ秒のそれぞれで測定され、かつ、ここでも、順次印加される２０ｋＨｚおよび２ｋＨｚのＡＣ信号の周波数から得られたＡＣ応答データだけを使って補正された、補正後のＤＣ応答に関する正規化誤差のプロットを示す。
図４０は、２通りの方法で、つまり、第１に、２０ｋＨｚおよび２ｋＨｚのＡＣ応答データで、第２に、１０ｋＨｚおよび１ｋＨｚのＡＣ応答データで補正された、様々なＤＣテスト時間に応じた、ＤＣ応答データのＴＳＥの表を示す。このテスト構成では（ＴＳＥに関していえば）、２０ｋＨｚおよび２ｋＨｚでのＡＣ応答データは、１０ｋＨｚおよび１ｋＨｚの応答データよりも、より良好に補正された。
図４０はまた、９００ミリ秒という短いテスト時間では、より長い時間に比べて、ＴＳＥが実際に、より良好であることを示す、つまり、ＤＣ測定時間が長くなるにつれＴＳＥが増加する、しかし、その後、３０００ミリ秒という、よりいっそう長い時間ではＴＳＥは減少する。より短いＤＣ測定時間では、（補正係数を獲得するための）ＡＣ応答測定と（検体関連データを獲得するための）ＤＣ応答測定との間の時間が、およそ、たったの１００〜９００ミリ秒となるから、ＤＣ測定時間が短いほどＴＳＥは低くなると考えられる。つまり、およそ２００ミリ秒、４００ミリ秒、６００ミリ秒および８００ミリ秒の時間でＡＣ応答データが取得され、より短いＤＣ応答データは、９００ミリ秒および１１００ミリ秒で取得される。したがって、膜の水和と反応特性とが、ほぼ同一になるときに、補正係数の応答と検体の応答との相関は最良となる。より短いＤＣ応答測定時間で、膜の水和および膨張による影響がより少ない、拡散距離が短い電極表面近くで、測定が行われる。
膜がすばやく水和および膨張し、ＤＣ応答が、このすばやく変化する領域において測定されているから、測定を行うＤＣ応答時間が、ほどほどに長くなると、ＡＣ補正係数とＤＣ応答とが、さらに離れる（相関性が低くなる）ため、ＴＳＥが増加する。しかし、たとえば、３０００ミリ秒といった、よりいっそう長いＤＣ測定時間では、試薬の水和および膨張が安定し始めると、ＤＣ値のばらつきが少なくなって、ＡＣ補正係数による補正が必要なくなり、ＴＳＥは再び小さくなる。したがって、このような、より長い測定時間では、ＴＳＥは、より早いＤＣ応答測定時間のＴＳＥに近い値にまで改善するようである。典型的には、先行技術の開示において教示されるＡＣ／ＤＣ応答によって、ＤＣ応答が最も安定したときに、ＤＣ応答データが測定されたが、これは概して後になるので、補正係数と検体応答との間の相関がいくらか失われた。ここに、より早い測定時間でＤＣ応答を測定でき、かつ、依然としてテスト時間が減少するという追加的な利点をもって許容範囲内の検体応答が得られることを示す。この実施例５の場合、トータルテストタイムは１秒未満（つまり９００ミリ秒）である。
ここに開示されたＡＣ補正係数によって、ヘマトクリットによる影響だけでなく、誤差の他の原因または試薬膜の状態のばらつきも補正される、ということも考えられる。ここに記載される例において、ＡＣ信号応答を検出するために使用される電極は、ＤＣ信号応答に使用されるものと同一であるから、試薬膜でコーティングされている。その結果、すべてのＡＣ応答測定値は、液体試料が塗布された試薬膜の状態（たとえば厚みや膨張）によって影響される。
これらのデータのもう１つの見方は、該当するクラークエラーグリッドによるものである。図４１は、９００ミリ秒のＤＣ測定時間での、未補正のＤＣ応答データのエラーグリッドを示す。図４２〜４４は、２０ｋＨｚだけ（図４２）、２ｋＨｚだけ（図４３）、および、２０ｋＨｚと２ｋＨｚとの両方について（図４４）、ＡＣ応答データで補正された、同一の９００ミリ秒のＤＣ測定データを示す。
実施例５のデータは、良好なＴＳＥを有する検体測定が、９００ミリ秒〜３０００ミリ秒の短いトータルテストタイムで達成できることを見出されたことを裏付けるものである。
実施例５は、実施例２のように、温度と共変されなかったが、これは、電気化学試験スタンドが、「環境的」調査の実行に、より貢献するものではなかったからである。したがって、この例における、ＡＣ信号応答、または、これらの応答から判定される補正係数は、試料温度の変化、および実施例２で示したような補正についての情報を含まない。しかし、４つのＡＣ周波数を使うＡＣの方法が、ヘマトクリットおよび温度の両方のばらつきを補正することが示されていて、１０００ミリ秒未満のテスト時間で、これを行うにあたっては、実施例５の測定方法で十分であろう。
ここに開示される実施例を目的として、印加されるＤＣ励起は、概して、単一の持続時間についての、印加電位の単一のブロックとして記載され、示される。その持続時間全体で、またはその持続時間における１つまたは数個のポイントだけで、ＤＣ応答データを取得してよい。しかし、パルスそれぞれについて測定された応答データを有する、２つまたは３つ以上の、より短いＤＣ励起のパルスを備えたＤＣ励起の印加については示していないし、記載もしていない。実施例では、このタイプのＤＣ励起の使用について、ここに例示しているものはないが、ここに記載されたＡＣ波形は、連続的なおよび多周波数の（同時）波形の両方に関して、パルス型ＤＣ励起から獲得された応答データを補正できると考えられる。
上記の明細書、請求項、および図面に開示される特徴は、個別に、そして、あらゆる相互的な組み合わせにおいても、様々な実施形態において本発明を実施する上で、重要となりうる。
「好ましくは」、「通常」および「典型的には」のような用語は、請求項に記載された発明の範囲を制限するため、また、いくつかの特徴が、請求項に記載された発明の構造または機能にとって決定的、本質的または重要でさえあるということを暗示するために、ここに使用されたのではないことに留意されたい。正しくは、これらの用語は、単に、本発明の特定の実施形態において利用されるかもしれないし、利用されないかも知れない、別の、または追加的な特徴を強調することを意図している。
本発明を記載および定義する目的で、「実質的に」という用語は、あらゆる定量比較、値、測定値、またはその他の表現に起因しうる不確実性の本質的な程度を表すためにここに使用されていることに留意されたい。定量的表現が、論点となる発明特定事項の基本的な機能に変化を生じることなく、記述された参考値と異なるかも知れず、「実質的に」という用語が、ここに使用されるのは、その相違の度合いを表すためでもある。
本発明について詳しく、その特定の実施形態を参照して記載したとおり、添付の請求項において定義される本発明の範囲から逸脱することなく、改良及び変更が可能であることは、明白であろう。より具体的には、本発明のいくつかの態様は、ここに、好ましく、または特に有利であるとされるが、本発明が、必ずしも本発明のこれらの好ましい態様に制限されるものではないと考えられる。

Claims (7)

  1. 生体の試料における、対象の検体の濃度の決定をする方法であって、
    ａ）前記試料に、第１のＡＣ成分を有する第１の信号を印加すること、
    ｂ）前記第１の信号に対する第１の応答を測定すること、ここで、前記第１の信号は、前記第１の応答が測定される前に１００ミリ秒間だけ印加される、
    ｃ）前記試料に、第２のＡＣ成分を有する第２の信号を印加すること、
    ｄ）前記第２の信号に対する第２の応答を測定すること、ここで、前記第２の信号は、前記第２の応答が測定される前に、１００ミリ秒間だけ印加される、
    ｅ）前記試料に、第３のＡＣ成分を有する第３の信号を印加すること、
    ｆ）前記第３の信号に対する第３の応答を測定すること、ここで、前記第３の信号は、前記第３の応答が測定される前に、１００ミリ秒間だけ印加される、
    ｇ）前記試料に、第４のＡＣ成分を有する第４の信号を印加すること、
    ｈ）前記第４の信号に対する第４の応答を測定すること、ここで、前記第４の信号は、前記第４の応答が測定される前に、１００ミリ秒間だけ印加される、
    ｉ）前記試料に、第５のＤＣ信号を印加すること、
    ｊ）前記第５の信号に対する第５の応答を測定すること、および、
    ｋ）前記試料内の少なくとも１つの干渉物の影響に対して前記第５の応答を補正するために少なくとも前記第１、第２、第３、および第４の応答を使って、前記試料の検体の濃度を決定すること
    を含んでおり、前記決定が、０．５秒と２．０秒との間のトータルテストタイムを有している方法。
  2. 前記干渉物が、ヘマトクリットおよび温度のいずれか、または両方を包んでいる請求項１記載の方法。
  3. 前記第１の信号が１０ｋＨｚのＡＣ信号であり、前記第２の信号が２０ｋＨｚのＡＣ信号であり、前記第３の信号が１ｋＨｚのＡＣ信号であり、前記第４の信号が２ｋＨｚのＡＣ信号である請求項１記載の方法。
  4. 前記第５の信号が、前記第５の応答が測定される前に、２００ミリ秒間だけ印加される請求項１記載の方法。
  5. ７．５％と１１％との間のトータルシステムエラーを持つ請求項１記載の方法。
  6. 生体の試料における、対象の検体の濃度の決定をする方法であって、
    ａ）試薬コーティングを有する電気化学的なバイオセンサーに、電気化学的分析における使用のために構成された電極システムを設けること、ここで、前記試薬コーティングは４μｍ未満の厚さを有している、
    ｂ）生体試料を前記バイオセンサーに供給すること、ここで、前記バイオセンサーは前記試料を前記試薬コーティングに接触させるように構成されている、
    ｃ）前記試料が前記試薬コーティングに接触する時を電気的に検出すること、
    ｄ）前記試料に、第１の信号を印加すること、
    ｅ）前記第１の信号に対する第１の応答を測定すること、
    ｆ）前記試料に、第２の信号を印加すること、
    ｇ）前記第２の信号に対する第２の応答を測定すること、および、
    ｈ）少なくとも前記第１および第２の応答を使って、前記試料の前記検体の濃度を決定すること
    を含んでおり、
    前記第１の信号が順次印加される第１ＡＣ成分を有する第１ブロックと、第２ＡＣ成分を有する第２ブロックと、第３ＡＣ成分を有する第３ブロックと、第４ＡＣ成分を有する第４ブロックとを含み、前記第１の応答が前記各ＡＣ成分のそれぞれに対する応答データを含み、前記応答データが補正係数の情報を含んでおり、
    前記第２の信号がＤＣ信号を含み、前記第２の応答が前記検体の濃度を示す電流応答を含んでおり、
    前記第１の信号が、前記試料が前記試薬コーティングに接触するときに、８００ミリ秒の第１の時間帯で印加され、前記第１〜第４ブロックがそれぞれ２００ミリ秒間だけ印加され、
    前記第２の信号が、前記第１の信号の時間帯の後、すぐに、１００ミリ秒〜３００ミリ秒の第２の時間帯で印加され、
    前記決定が、１．１秒以下のトータルテストタイム、および、８．５％以下のＴＳＥを有している方法。
  7. 前記第２の時間帯が１００ミリ秒であり、前記トータルテストタイムが９００ミリ秒であり、前記ＴＳＥが８．０％以下である請求項６記載の方法。
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