KR20030031894A

KR20030031894A - 혈중 포도당 농도의 측정 방법

Info

Publication number: KR20030031894A
Application number: KR1020027013386A
Authority: KR
Inventors: 노비코브이고르에이.; 키스로브알렉산드르브이.
Original assignee: 글루코센스 인코퍼레이티드
Priority date: 2001-02-05
Filing date: 2002-02-05
Publication date: 2003-04-23
Also published as: JP2004526482A; CN1471373A; US6841389B2; WO2002062214A1; US20020155615A1

Abstract

환자의 피부의 총 임피던스의 측정을 기초로 혈중 포도당 농도의 비침습 결정을 위한 방법이 개시되어 있다. 방법은 포도당 농도와 총 임피던스간의 1차 상관 관계의 선형 모델을 기초로 하고, 모델은 포도당 농도의 변화율을 고려한다. 근사화 함수에서 사용된 계수는 침습법에 의한 예비 측정 단계에서 결정된다.

Description

혈중 포도당 농도의 측정 방법{METHODS OF DETERMINING CONCENTRATION OF GLUCOSE IN BLOOD}

혈중 포도당 농도를 측정하는 비침습법의 몇 가지는 환자의 신체 일부의 총 전기저항(임피던스) 또는 총 저항의 성분을 측정하는 것에 기초한다. 예를 들어, 러시아 특허 2073242는 전기장에 위치하는 손가락의 유전체 투과율의 변화에 기초하여 혈당의 수준을 나타내는 방법을 설명한다. 러시아 특허 2088927에 설명된 다른 예에서, 혈중 포도당 농도의 측정은 진동 회로의 반응성 임피던스를 변화시킴으로써 달성된다. 특히, 고주파 발전기의 2차 회로 내에 접속된 진동 회로의 반응성 임피던스에 대한 인체의 영향이 측정되고, 혈당 농도가 2차 회로의 전류 변화에 기초하여 모니터링된다. 미국 특허 제 5,792,668 호 같은 다른 예에서 방법은 인체로부터 반사되거나 또는 인체를 통해 전도된 고주파 복사선의 스펙트럼 분석을 수행하는 것을 포함한다. 이 방법에서 측정된 매개변수는 입사 복사선 및 인체의 총저항의 특징적인 성분인 반사 또는 전도된 복사선 사이의 위상차였다. 러시아 실용신안 증서 # 9703에 설명된 장치인 다른 예에서, 혈중 포도당 농도의 측정은 두가지 상이한 주파수를 사용하여 인체 일부의 총 저항을 측정하고, 총 저항의 용량 성분을 결정한 후, 용량 성분의 측정값을 환자의 혈중 포도당 수준으로 전환시키는 것에 기초한다. 모든 상술된 방법은 침습법 보다 혈중 포도당 측정의 정확도가 떨어진다는 공통적인 단점을 갖는다. 반면, 침습법은 항상 혈액 샘플을 채취하는 것을 요하며, 이것은 안전성 및 편리성의 관점에서 바람직하지 않다. 상술된 방법은 인체 일부의 총 또는 반응성 저항(또는 저항의 성분)의 측정에 기초하며, 아주 정확하지는 않다.

따라서, 혈중 포도당 농도를 측정하는 간단하고 정확한 비침습법을 제공하는 것이 바람직하며, 이 방법이 나중에 개별 포도당 시험 키트의 기초가 될 것이다.

본 출원은 여기에 참고문헌으로써 수록된 2001년 2월 5일 출원된 미국 가출원 번호 제 60/266,774 호로부터 우선권을 주장한다.

본 발명은 환자의 진찰에 대한 비침습법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 혈중 포도당 농도를 측정하는 임피던스-기초 방법에 관한 것이다.

발명의 개요

인체의 총 전기 임피던스 뿐만 아니라 총 전기 임피던스 성분은 혈중 포도당 농도의 실제값 뿐만 아니라 그 농도 변화의 시간적 속도에도 의존한다고 발견되었다. 포도당 농도의 변화 속도는 각 개인에 대해 특이적이며, 어떤 한도 내에서, 예를 들어 환경적, 정신-생리학적, 영양적, 특이적 대사 요인, 및 기타 다른 것들과 같은 다수의 원인 및 요인에 의존하여 변한다.

게다가, 심지어 특정 개인에 대해서도 포도당 농도의 변화 속도는 포도당 농도가 소위 "신역치(腎聞値)" 보다 높은지 또는 낮은지의 여부에 의존하여 상이한값을 가질 수 있다. 혈중 포도당 농도의 측정에 있어 "신역치"의 관련성은, 그 농도가 어떤 수준(어린이의 경우 7-9mmol/l, 성인의 경우 8-11mmol/l)을 초과하는 경우, 신장이 포도당을 생성하기 시작하고, 이 포도당이 나중에 소변으로 신체로부터 배출된다는 사실에 의해 설명된다. 구체화된 한도 내에서 각 개인에 특징적인 포도당 농도의 이들 역치를 "신역치"라고 한다.

본 발명은 혈중 포도당 농도를 측정하는 방법에 대한 적어도 2가지의 구체예를 제공한다. 제 1 구체예는 불연속 측정에 기초하며, 제 2 구체예는 연속 측정에 기초한다.

제 1 구체예에 따라서, 혈중 포도당 농도를 측정하는 방법은 피부의 총 임피던스 또는 총 임피던스의 성분을 측정한 후, 다음 식에 따라 포도당의 농도를 결정하는 것을 포함한다.

식 중,G(t)는 시간t에서의 혈중 포도당 농도이고;

G ₀ 는 측정 과정을 시작할 때의 초기 혈중 포도당 농도이고;

q는 혈중 포도당 농도에 관련하여 항상성을 유지시키는 사람 유기체의 능력을 특징짓는 매개변수이고(건강한 사람에 대해서q는 0이 아닌 값이지만, 인슐린-의존 사람에 대해서q는 0에 가깝다는 점에 주목하여야 한다);

G ₁ =G ₀ -q이고;

a ₀ 는 피부의 총 전기 임피던스(또는 그것의 성분)과 특정 개인의 혈중 포도당 농도 사이의 상관관계를 특징짓는 계수이고;

a ₁ 은 외적 요인 및 개인의 특이적 특징의 가변성을 고려한 계수이고;

N(x)는 피부의 총 전기 임피던스의 정규화된 측정값 또는 피부의 총 전기 임피던스의 측정 성분에 해당한다.

매개변수q및 계수a ₀ 및a ₁ 은 예비 측정 단계에서 측정된다. 예비 단계에서, 혈중 포도당 농도는 피부의 총 임피던스(또는 총 임피던스의 성분)의 측정과 동시에 시간 기간 T 동안 침습법에 의해 측정된다. 매개변수q및 계수a ₀ 및a ₁ 은 상술된G(t)에 대한 식에 따라서 측정된 포도당 농도의 값을 근사함으로써 결정된다. 시간 T는 포도당의 자연적인 매일의 주기적 변동의 변화 뿐만 아니라, 식이요법, 운동, 포도당 또는 인슐린 주사에 관련된 변화를 기록하기에 충분하도록 선택된다.

예비 단계에서 근사의 정확도를 증가시키기 위해, 상술된 측정은 혈중 포도당의 증가 뿐만 아니라 감소 도중에도 수행된다. 특히,q,a ₀ 및a ₁ 은 신역치 아래, 위 및 대략 그 값에서의 포도당 농도 수준에서 결정된다.

피부의 총 임피던스의 측정 성분은 총 임피던스의 활성 성분, 반응성 성분, 또는 활성 및 반응성 성분 사이의 위상각일 수 있다. 특히, 인슐린에 의존적인 개인에 대해서q는 0으로 선택된다. 추가로, 상술된 제 1 구체예에 따른 방법은 약4 내지 약 12시간의 예비 측정 시간 기간 T를 요구한다.

본 발명의 제 2 구체예에 따라서, 피부의 총 임피던스(또는 총 임피던스의 성분)의 측정은 불연속적으로 수행되며, 이 경우 포도당 농도는 다음과 같이 결정된다.

식 중,G(t _m )는 시간t _m 에서의 혈중 포도당 농도이고;

G ₁ =G ₀ -q이고;

a ₀ 는 피부의 총 전기 임피던스(또는 그것의 성분)와 특정 개인의 혈중 포도당 농도 사이의 상관관계를 특징짓는 계수이고;

N(t _k )는 피부의 총 임피던스(또는 그것의 성분)의 정규화된 측정값이며, 여기서t _k-1 및t _k 는 불연속 측정의 시간에 해당하는데,t ₀ =0에서 최초 측정을 시작하고,k는 정수에 상응한다(k=1, 2,...m). 본 발명의 제 1 구체예와 유사하게,q,a ₀ 및a ₁ 은 예비 측정 단계에서 결정된다. 예비 단계에서, 혈중 포도당 농도는 피부의 총 임피던스(또는 총 임피던스의 성분)의 측정과 동시에 시간 기간 T 동안 침습법에 의해 측정된다.

매개변수q,a ₀ 및a ₁ 은 상술된G(t _m )에 대한 식에 따라서 측정된 포도당 농도의 값을 근사함으로써 결정된다. 시간 T는 포도당의 자연적인 매일의 주기적 변동의 변화 뿐만 아니라, 식이요법, 운동, 포도당 또는 인슐린 주사에 관련된 변화를 기록하기에 충분하도록 선택된다.

제 1 구체예에서와 같이, 예비 단계에서 근사의 정확도를 증가시키기 위해, 상술된 측정은 혈중 포도당의 증가 뿐만 아니라 감소 도중에도 수행된다. 특히,q,a ₀ 및a ₁ 은 신역치 아래, 위, 및 대략 그 값에서의 포도당 농도 수준에서 결정된다.

피부의 총 임피던스의 측정 성분은 총 임피던스의 활성 성분, 반응성 성분, 또는 활성 및 반응성 성분 사이의 위상각일 수 있다. 특히, 인슐린에 의존하는 개인에 대해서q는 0으로 선택된다. 추가로, 상술된 제 1 구체예에 따른 방법은 약 4 내지 약 12시간의 예비 측정 시간 기간 T를 요구한다.

본 발명은 혈중 포도당 농도의 측정에 대한 훨씬 양호한 정확도를 제공한다.

도면의 간단한 설명

도 1은 본 발명의 방법에 따라 환자 "A"에 대해 측정된 G(t), G_inv(t) 및 N(T)를 나타내는 그래프이다.

도 2 내지 도 5는 시험 일들 중 1일 동안 환자 "A"에 대한 측정 결과를 나타내는 그래프이다.

도 6은 환자 "B"에 대한 측정 결과를 나타내는 그래프이다.

도 7 내지 도 8은 환자 "C"에 대한 측정 결과를 나타내는 그래프이다.

발명의 상세한 설명

예비 단계에서 본 방법은 어떠한 침습법에 의한 혈중 포도당의 총 임피던스 및 농도의 동시 측정을 제공한다. 측정은 포도당 농도의 증가 및 감소 도중에 수행된다.

피부의 총 임피던스 또는 총 임피던스의 성분의 측정은, 예를 들어 고주파 진동의 복사 및 용량 센서를 사용한 저항의 측정을 이용하는 방법과 같은 어떤 적절한 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 방법에 의한 측정을 수행하게 하는 그러한 장치의 예는 러시아 실용 신안 증서 #9703에 설명되어 있다.

본 명세서에서, 용어 "총 전기저항"은 활성 및 반응성 성분을 포함하는 총 임피던스 뿐만 아니라, 개별적으로 피부 및 경피 조직의 전기저항의 각각의 성분, 그리고 반응성 저항에 대한 활성 저항의 비와 같은 이들 성분의 조합 또는 유도물을 의미한다. 용어 "총 전기저항" 및 "총 임피던스"는 본 명세서 전반에 걸쳐 상호 교환가능하게 사용된다.

근사의 정확도를 증가시키기 위해, 예비 단계 측정은 신역치 이하의 적어도 2가지의 상이한 농도에 대해, 대략 신역치 수준에서, 그리고 이 역치 이상의 적어도 2가지의 농도에 대해 수행된다. 측정은 포도당 농도의 증가 뿐만 아니라 감소도중에도 수행된다. 따라서, 총 전기저항 및 포도당 농도의 측정(침습법에 의한)은 6가지 이상의 상이한 포도당 농도에 대해 수행된다:

1) 농도가 증가하는 동안 신역치 이하의 농도에 대해

2) 농도가 증가하는 동안 신역치의 수준 부근의 농도에 대해

3) 농도가 증가하는 동안 신역치 이상의 농도에 대해

4) 농도가 감소하는 동안 신역치 이상의 농도에 대해

5) 농도가 감소하는 동안 신역치 부근의 농도에 대해

6) 농도가 감소하는 동안 신역치 이하의 농도에 대해

총 전기저항의 측정 및 동시에 측정된 포도당 농도는 더 나아가서, 모든 개인에 대해 독특한 피부의 측정된 총 전기저항과 혈중 포도당 농도를 서로 연관시킴으로써, 매개변수q와 계수a ₀ 및a ₁ 의 결정에 사용된다. 이들 매개변수의 보다 자세한 설명과 그것들을 결정하는 방법이 하기에 제공된다. 본 발명의 방법을 실행하기 위해, 예비 단계에서 측정의 1가지 사이클을 수행하는 것이 충분하다는 것을 강조하는 것이 중요하다. 그럼에도 불구하고, 포도당 측정의 확률오차는 예비 단계에서 측정의 몇 가지 사이클을 수행함으로써 낮출 수 있다.

측정 시간 동안의 시간 기간에 걸쳐 인체에서 일어나는 다양한 변화로 인해 애드업하려는 경향이 있는 계통오차를 설명하기 위해서, 주기적으로(예를 들어 몇 달에 한번과 같이) 예비 단계의 측정을 반복하는 것이 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 이들 변화를 설명하는 것은, 예를 들어 신역치를 넘어서는 추이 동안의 저항변화와 같이, 특징적인 농도 영역에서의 총 전기저항 측정의 결과를 사용함으로써 가능해진다.

일반적으로, 총 전기저항Z(t)과 포도당의 시간 의존 농도G(t)사이의 관계는 하기 수학식 1로 표현할 수 있다.

식 중,M은 다항식의 거듭제곱이고(또는, 계산에서 사용된 모델의 근사도,M∈[1,∞) );

i는 포도당 농도G(t)의 거듭제곱이고;

j는 포도당 농도의 시간 미분계수dG/dT의 거듭제곱이고;

b _ij 는 수전개 계수이다.

식 1은 혈중 포도당 농도와 총 전기저항을 서로 연관시키는 일반적인 모델을 설명한다. 이러한 일반 모델은 일반적인 것에 일치하는 다양한 특정 모델을 설명하고, 상응하는 알고리즘을 이용하여 총 전기저항으로부터 농도를 결정하게 한다. 식 1에 기반한 계산의 정확도는M이 증가할수록 증가하고, 그것은 차례로 포도당 결정 과정의 어려움을 증가시킬 수 있다.

실험적인 테스트는 10 내지 15%의 상대오차를 갖는 포도당 농도를 결정하기 위해,M=1의 근사를 갖는 식 1의 모델을 사용하는 것이 충분하다는 것을 보여주었다. 식 1은 포도당 농도와 측정된 총 전기저항의 선형 상관관계 모델이 된다. 그러한 선형 모델은 하기 수학식 2로 되어 불완전 1차 선형 모델의 특정 경우를 나타낸다.

그러한 모델은 불충분한 근사 정확도를 초래한다.

포도당 농도와 총 전기저항을 서로 연관시키는 근사의 완전한 1차 선형 모델은 하기 수학식 3에 해당한다.

그러한 모델은 하기 치환을 사용하여,

a ₀ =b ₁₀ /b ₀₁ ;

a ₁ =k _r /k ₀₁ ;

q=-b ₀₀ /b ₀₁ ;

다음 형태의 1차 미분식인 수학식 4로 표현될 수 있다.

식 중,N(t)는 순간t _r 에서의 포도당 농도의G _r 값으로 정규화된 피부의 총 전기저항의 측정값이고,t _r 은 신역치를 넘어서는 추이에 해당한다. 여기서

G _r =N(t _r )=k _r Z(t _r )

이며,

k _r 은 정규화 계수이고;

a ₀ 는 총 전기저항과 특정 개인의 포도당 농도 사이의 상관관계를 특징짓는 계수이고;

q는 혈중 포도당 농도와 관련하여 항상성을 유지하는 인간 유기체의 능력을 특징짓는 계수이고(건강한 사람에 대해서q는 0이 아닌 값인 반면, 인슐린 의존 사람에 대해서q는 0에 가깝다는 것을 주목해야 한다);

a ₁ 는 외적 요인 및 환자 유기체의 특이적 특징의 가변성을 설명하는 계수이다. 또한, 계수의 값은 혈중 포도당 농도의 변화 방향에 의존한다. 농도의 변화 속도에 대한 계수의 의존성은 약하다.

식 4에 의해 설명되는 모델은 하기 두 그룹의 사람들에 대해 특징적인 하기 극한 예들의 예시이다.

계수a ₁ >>1이고, ｜a ₁ /a ₀ ｜1은 피부의 총 전기저항이 포도당 농도에 비례하는 경우, 즉N(t)~G(t)에 해당한다. 당뇨병 중에서 그러한 비례를 특징으로 하는 사람들의 퍼센트는 높지 않지만, 모든 공지된 결정 방법들이 이 모델을 이용한다.

또다른 극한 예에서, ｜a ₀ /a ₁ ｜→ 0이고, ｜a ₀ ｜→ 0에서, 피부의 총 전기저항이 혈중 포도당 농도의 변화 속도에 비례하는 경우, 즉N(t)~dG(t)／dt에 해당한다. 이 경우, 측정된 총 전기저항은 농도 변화 속도의 거동을 반영하는 수많은 최대 및 최소값을 가진다.

상기 극한 예는 실생활에서 자주 부딪치지 않는다. 실제에서, 대부분의 경우는 2가지 극한 사이에 놓인다.

수학식 4를 해결한 결과로서, 포도당 농도와 총 전기저항의 정규값 사이의 관계는 하기 수학식 6으로 나타낼 수 있다.

여기서,

G ₁ =G ₀ -q

이고,

G ₀ 는 측정 과정을 시작할 때의 초기 혈중 포도당 초기 농도이고;

N(x)는 피부의 총 전기 임피던스의 정규화된 측정값 또는 피부의 총 전기 임피던스의 측정된 성분이다.

총 전기저항의 불연속 정규값에 대해서 식 6은 수학식 7로 된다.

식 중,t _k-1 및t _k 는t ₀ =0에서 초기 측정을 시작하는 불연속 측정의 시간에 해당하고,k는 정수에 해당한다(k=1,2,...m).

식 6 및 식 7은 연속 또는 불연속 측정 동안 피부의 총 전기저항의 정규화된 측정값N(t)로부터 포도당 농도G(t)를 측정하는 방법을 위한 실제식으로서 사용한다. 각 개인에 대해서, 매개변수q및 계수a ₀ 및a ₁ 이 이미 설명된 범위의 포도당 농도(증가 및 감소하는 농도에 대한 신역치 이상 및 이하)에 대해 측정되어야 한다.

매개변수q및 계수a ₀ 및a ₁ 의 측정은 예를 들어 비선형 함수의 최소화와 같은 표준 수학 방법에 의해 수행된다. 그러한 수학적 과정의 목표는 식 6 및 식 7이 예비 단계에서 침습법에 의해 얻어진 포도당 농도 측정의 실험 결과에 가장 근접하도록 매개변수q및 계수a ₀ 및a ₁ 의 값을 선택하는 것이다. 침습법에 의해 측정된G(t)는 "근사된 곡선"으로서 받아들여진다. 식 6 및 식 7에 따라서 계산된 결과는 본원에서 "근사중인 곡선"으로서 불린다. 식 6 또는 식 7에 의한G(t)의 근사는 잘 알려진 소프트웨어 제품인 MATLAB를 사용하거나, 또는 근사를 수행하기에 적합한 어떤 다른 "기성품" 소프트웨어에 의해 수행된다. MATLAB를 사용하여 근사를 수행할 때, 먼저 MATLAB의 "커브피트" 기능에 근사된 및 근사중인 곡선을입력해야 하며, 그 후 양의 기울기를 갖는 근사된 곡선의 부분 및 상응하는 그때의 근사중인 곡선의 부분을 선택한다. 마지막으로, 근사중인 곡선과 근사된 곡선의 편차를 최소화하는 매개변수q및 계수a ₀ 및a ₁ 의 값을 알아낸다. 그 후, 음의 기울기를 갖는 근사된 곡선의 부분 및 상응하는 그때의 근사중인 곡선의 부분을 알아낸다. 매개변수q및 계수a ₀ 의 공지된 값을 사용하여, 근사중인 곡선과 근사된 곡선의 편차를 최소화하는 계수a ₁ 의 제 2 값을 알아낸다.

포도당의 농도가G _r 과 대략 동일한 때(즉, 신역치에서의 농도)의 정규화 계수k _r 을 계산하기 위해서, 근사중인 곡선 상에서 총전기저항의 상응하는 값이 측정된다. 이들 측정된 값을 사용하여 평균 산술평균을 계산하고, 그것을 신역치에 상응하는Z(t _r )레벨로서 취한다. 그 후, 계수k _r =G _r /Z(t _r )이 계산될 수 있다.

본 발명의 방법은a ₀ ,q,a ₁ ,k _r , 및 초기 포도당 농도G ₀ 를 측정한 후, 총전기저항의 정규화된 값N(t)만이N(t) = k _r Z(t)에 따라서 측정되는 것을 제공한다. 연속적으로 측정되는 경우, 포도당의 농도G(t)는 식 6에 따라서 계산된다. 불연속적으로 측정되는 경우, 식 7이 일반식 1 및 선택된 양자화법(사다리꼴 근사공식과 같은)에 따라서 사용된다. 농도 측정의 신뢰성을 증가시키기 위해서, 농도가 어떤 시간 기간 동안 증가하는지 또는 감소하는지의 여부를 아는 것이 좋다. 도함수dG(t)/dt의 싸인에 대한 정보는 이전 측정을 기초로 하여 농도를 추정 및 예측하거나, 또는 진행중인 측정의 결과에 대한 통계적 처리에 의하거나, 또는 혈중 포도당 농도의 변화에 관련된 심전도 모양의 변화를 관찰함에 의해 얻어질 수 있다.

중요하게도, 본 발명의 방법이 실행중인 때, 추가의 칩습적 포도당 측정 없이G(t)의 값을 교정하는 것이 가능하다. 피부의 총 전기저항은 신역치 근처에서 단시간에 걸쳐 급한 변화를 겪는다. 그러한 급한 변화는Z(t)의 거동에 기초하여 신역치를 넘어서 추이하는 순간을 측정할 수 있게 한다. 특정한 개인에 대해서G _r 값이 예비 측정 단계에서 측정되었다는 사실을 고려하면, 신역치 추이 시간 동안 측정된N(t)값은N(t _r ) = G _r 로 치환될 수 있다. 따라서, 계산된 농도G(t)는 예비 단계의 칩습적 측정을 반복할 필요 없이 교정될 수 있다. 교정은 총 전기저항의 측정 데이타만을 사용하여, 특히 예비 단계에서 얻어진 특정한 개인의 신역치에 상응하는 농도에 대한 정보를 사용하여 반복적으로 수행될 수 있다.

또한, 신역치 추이 시간 및 상응하는 포도당 농도가 개인의 어떤 다른 생리학적 매개변수, 예를 들어 심활량, 침술 지점에서의 생물학적 전위 등의 측정에 기초하여 측정될 수 있다는 것이 본 발명에 의해 고려된다.

본 발명은 환자가 어떤 순간에 주사 맞아야 하는 필요 인슐린 주사량을 결정할 수 있게 한다. 필요 투약량은 예비 단계에서 얻어진 측정값과 함께 어떤 순간에서의 포도당 농도의 변화 속도를 기초로 하여 결정될 수 있다. 인슐린에 대해 결정된 투약량을 주사한 후,G(t)의 현재값에 대한 추가 교정이 예비 단계에서 얻어진 계수a ₁ 의 변화성에 대한 정보를 기초로 하여 수행될 수 있다.

본 발명의 방법을 수행하는 단계는 예비 단계에서 피부의 총 전기저항을 측정하는 단계; "ONE TOUCH" 또는 "GLUCOTREND"와 같은 공지된 침습법을 사용하여 총전기저항의 각 측정값에 대해 혈중 포도당 농도를 측정하는 단계이다. 측정값은 증가 및 감소하는 포도당 농도에 대해 취해지고, 이것은 포도당의 자연적인 매일의 변동으로 인해, 또는 식이요법, 운동 또는 포도당 또는 인슐린의 섭취를 통한 인위적 자극으로 인해 달성될 수 있다. 혈중 포도당 농도가 증가 및 감소하는 동안의 총 전기저항 및 농도에 대해 적어도 2개의 측정값을 취하는 것이 중요하다. 총 저항에 기초한 농도 근사의 정확도를 증가시키기 위해서, 신역치 아래, 위 및 대략 그 값에서의 측정값이 취해진다. 따라서, 예비 단계 측정 동안 포도당 농도의 신뢰성 있는 변화를 기록하기 위해 충분한 시간을 할당해야 한다.

예비 단계 측정은 증가 또는 감소 사이클 동안 농도의 측정값과 함께, 개인의 포도당 농도와 피부의 총 전기저항 사이의 기능적 관련성을 얻을 수 있게 한다. 이들 측정값은 예비 단계에서 사용된 침습법의 근사값 및 오차에 상응하는 "참" 측정값으로 받아들여진다. 더욱이, 특히 신역치 근처에서 시간에 걸쳐 총 전기저항 및 포도당 농도에 대한 상세한 데이타를 얻는 것이 타당하다. 신역치 근처에서 얻어진 데이타는 식 5를 사용하여 정규화된 계수k _r 을 얻을 수 있게 한다.

본 방법의 다음 단계는 2개 영역의 포도당 농도(농도의 증가 및 감소 동안 신역치를 초과하지 않는 농도 및 신역치를 초과하는 농도)에 대해서 개별 계수a ₀ ,qиa ₁ 을 결정하기 위해 예비 단계 측정값을 사용하는 것을 포함한다.

불연속 및 연속 측정에 대해서, 계수a ₀ ,qиa ₁ 는 상술된 예비 단계에서 얻어진 데이타를 처리하여 결정된다.

포도당 측정 방법을 시작하기 전에, 총전기저항을 사용하여 저항 및 농도에 관한 초기 값G ₀ 를 결정한다. 그 후, 피부 전기저항의 연속 또는 불연속 측정이 수행되고, 포도당의 농도가 식 6에 따라서 계산된다. 저항을 측정하면서 저항 데이타를 사용하여 신역치를 측정하고,G(t)의 현재 계산된 값을 그것을G _r 과 동일하게 함으로써 교정한다. 필요에 따라G(t)의 교정은 환자에 의해 복용된 의약의 투약량을 고려함에 의해 달성된다.

실험 결과

본 발명의 방법을 12명의 당뇨병 환자와 6명의 비당뇨병 환자에 대해 시험하였다. 당뇨병 환자의 시험군은 당뇨병 이력이 9년 내지 33년인 연령이 17세 내지 60세인 인슐린 의존 남자와 여자로 이루어졌다. 당뇨병 환자의 군에 대한 포도당 농도의 계산을q=0로 설정한 식 7에 따라 수행하였다.

시험 제 1일에 예비 단계 측정을 수행하였다. 예비 단계 측정은 손가락의 피부의 총 임피던스 뿐만 아니라 침습법에 의한 포도당 농도의 결정을 포함하였다. 예비 단계 측정의 결과를 사용하여 두 영역의 농도 즉, 증가 및 감소하는 농도에 대한 신역치 이하 및 이상에서의 계수a ₀ 및a ₁ 를 결정하였다. 그 후,k _r 의 값을 결정하였다.

이제 도 1로 돌아가면, 예비 단계에서 제 1일에 환자 "A"에 대해 침습적으로측정된 시간 의존 포도당 농도 데이터G _inv (t)가 제공되어 있다. 도 1은 또한 총 임피던스의 정규값의 그래프를 제공하며, 정규화 계수는k _r =9/400(근사화 함수)이고, 여기서 분자 9mmol/l는 특정 환자에 대한 신역치에서의 포도당 농도에 해당하고, 분모 400 Ohm은 총 임피던스의 절대값에 해당한다. 결정된 계수는 다음과 같았다:a ₀ =0.005;a ₁ -0.0018(총 농도 감소 영역);a ₁ +0.0215(총 농도 증가 영역). 이들 계수의 결정된 값과 예비 단계 측정에 대한 전형적인 교정의 질과 함께 식 7로부터 얻어진G(t)의 계산값들을 예시하는 그래프가 도 1에 또한 제공된다. 도 1로부터 결과되는 바, 근사된 함수로부터 계산된 함수의 상대 편차는 20%를 초과하지 않는 한편 절대값의 평균 편차는 10%를 초과하지 않는다.

후속 시험일들의 동안에 포도당G(t)의 농도는 2일로부터 3개월의 측정의 간격과 함께 손가락의 피부의 총 임피던스의 불연속 측정값을 취함으로써 결정하였다.G(t)를 계산하는 것은 예비 단계에서 얻어진 초기 농도G ₀ 와 함께 식 7과 계수k _r ,a ₀ 및a ₁ 를 사용하여 행한다. 본 발명의 방법의 오차를 결정하기 위해, 포도당 농도의 나란한 결정을 침습법에 의해 수행하였다. 방법의 오차는 다른 환자들에 대해 약 8% 내지 약 17%범위이었고, 평균 오차는 약 11%이었다.

본 방법을 실용신안 #9703에 대한 러시아 증서에 기술된 이미 공지된 방법과 비교하였다. 증서에서 제공된 데이터에 따르는 본 방법의 오차는 약 32%이고, 이것은 아마도 방법이 총 임피던스에 대한 농도의 변화율로 말미암는 효과를 고려하지 않은 사실에 기인한다.

시험일중 하나로부터 얻은 환자"A"에 대한 실험결과들은 도 2 내지 도 5에 제공되어 있다. 도 2는 그 시험일에 해당하는G _inv (t) 및N(t)에 대한 그래프를 나타낸다. 도 3은 증서 #9703에 기술된 방법에 따르는G'(t)에 대한 계산값들을 제공한다. 도 4는 본 발명의 방법을 사용하여 얻은G(t)에 대한 데이터를 제공한다. 비교 목적으로, 도 3 및 도 4는 또한 침습법에 의해 얻어진 포도당 농도G _inv (t)에 해당하는 데이터를 나타낸다.

이들 그래프로부터 결과되는 바, 총 임피던스의 함수는 침습법(도 2)에 의해 결정된 농도에 대한 함수와 일치하지 않고, 따라서 포도당의 농도G'(t)(도 3)를 측정하는 공지의 방법은 상당한 오차를 갖는다.

동시에, 본 발명의 방법에 따라 결정된 포도당의 농도G(t)(도 4)는G(t)와 침습법에 의해 얻은 포도당 농도G _inv (t)에 대한 데이터간의 양호한 상관관계를 제공한다는 것을 알 수 있다.

도 5는 신역치에 관한 포도당 농도 데이터G(t)의 교정의 예를 나타낸다. 도 5로부터 결과되는 바, 교정은 포도당 농도의 결정의 정확도를 증가시키는 것을 가능하게 만든다.

도 6-도 8은 환자 "B" (도 6) 및 환자 "C" (도 7 및 도 8)에 대한 총 임피던스N(t)의 측정의 결과와 계산된 포도당 농도G(t)를 나타낸다. 이들 도면의 각각은 총 임피던스N(t)에 대한 정규화된 데이터, 본 발명의 방법에 따라 계산된 포도당 농도 데이터G(t) 및 침습법에 의해 결정된 포도당 농도 데이터G _inv (t)를 나타낸다. 도 7 및 도 8에서의 그래프는 인슐린 주사없이 (도 7) 및 인슐린 주사후 (도 8) 같은 환자에 대한 포도당 농도의 감소율에 있어서의 차이를 예시한다. 인슐린의 주사는 예비 단계에서 결정된a ₁ 의 가변성을 고려하여 식 7에서 계수a ₁ 의 교정을 수반하였고, 따라서 농도 감소 영역에서 포도당 농도의 결정의 정확도를 증가시킨다.

그러므로, 실험 결과는 본 발명의 방법의 이점과 그것이 각 환자에 특이적인 여러가지 상황에서 사용되는 능력을 보여준다. 본 발명의 기술된 명세서는 당업자로 하여금 현재 본 발명의 최선의 방식인 것으로 생각되는 것을 이용하는 것을 가능하게 하며 변형, 수정 및 등가물들은 여기에 개시된 구체적인 예가 되는 구체예의 정신과 범위내에 든다는 것이 당업자에 의해 인식되고 이해되어야 한다. 또한 여기에 기술된 예시한 실시예들은 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것으로서 의도되지 않는다는 것을 이해하여야 한다. 본 발명의 목적, 특징 및 이점은 첨부한 특허청구의 범위에 따라 해석되어야 한다.

Claims

피부의 총 임피던스를 측정하고 하기 식에 따라G(t)를 계산하는 단계;

침습법을 사용하여 피부의 총 임피던스와 포도당 농도G _inv (t)를 측정하는 것을 포함하는 시간 간격 T의 동안에 예비 단계 측정을 수행하는 단계; 그리고

측정된 총 임피던스와 포도당 농도G _inv (t)를 사용하여G _inv (t)를 예비 단계 측정의 시간 간격 T의 동안에 측정된G(t)에 가깝게 함으로써 매개변수a ₀ ,q및a ₁ 을 결정하는 단계를 포함하는 혈중 포도당 농도G(t)를 결정하는 방법.
제 1항에 있어서, 시간 간격 T는 포도당 농도의 자연적인 매일의 변동에 관한 포도당 농도의 변화를 관찰하기에 충분하고 변화는 식이요법, 운동, 포도당 또는 인슐린 주사에 관한 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 포도당 농도의 증가의 동안에 예비 단계 측정을 수행하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 포도당 농도의 감소의 동안에 예비 단계 측정을 수행하는것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 환자의 신역치에서 아래, 위 및 대략 그 값에서의 포도당 농도에 대한 매개변수a ₀ ,q및a ₁ 을 결정하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서,G(t)를 예비 단계에서의 침습법에 의해 얻어진 신역치에서의 포도당 농도의 값과 동일하게 만듦으로써 신역치에서 포도당 농도G(t)를 교정하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 총 임피던스의 반응성 성분, 임피던스의 활성 성분, 또는 반응성 성분과 활성 성분간의 위상각을 측정하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 인슐린 의존 환자에 대해q=0인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, 시간 간격 T는 약 4시간과 약 12시간 사이에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
피부의 총 임피던스의 불연속 측정을 수행하고 하기 식에 따라G(t _m )을 계산하는 단계;

침습법을 사용하여 피부의 총 임피던스와 포도당 농도G _inv (t)를 측정하는 것을 포함하는 시간 간격 T의 동안에 예비 단계 측정을 수행하는 단계; 그리고

결정된 총 임피던스와 포도당 농도G _inv (t)를 사용하여G _inv (t)를 예비 단계 측정의 시간 간격 T의 동안에 측정된G(t _m )에 가깝게 함으로써 매개변수a ₀ ,q및a ₁ 을 결정하는 단계를 포함하는 혈중 포도당 농도G(t _m )를 결정하는 방법.
제 10항에 있어서, 시간 간격 T는 포도당 농도의 자연적인 매일의 변동에 관한 포도당 농도의 변화를 관찰하기에 충분하고 변화는 식이요법, 운동, 포도당 또는 인슐린 주사에 관한 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에 있어서, 포도당 농도의 증가의 동안에 예비 단계 측정을 수행하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에 있어서, 포도당 농도의 감소의 동안에 예비 단계 측정을 수행하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에 있어서, 환자의 신역치에서 아래, 위 및 대략 그 값에서의 포도당 농도에 대한 매개변수a ₀ ,q및a ₁ 을 결정하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에 있어서,G(t _m )를 예비 단계에서의 침습법에 의해 얻어진 신역치에서의 포도당 농도의 값과 동일하게 만듦으로써 신역치에서 포도당 농도G(t _m )를 교정하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에 있어서, 총 임피던스의 반응성 성분, 임피던스의 활성 성분, 또는 반응성 성분과 활성 성분간의 위상각을 측정하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에 있어서, 인슐린 의존 환자에 대해q=0인 것을 특징으로 하는 방법.
제 10항에 있어서, 시간 간격 T는 약 4시간과 약 12시간 사이에 있는 것을 특징으로 하는 방법.