KR101423851B1 - Ａｃ 측정 방법들에 기초한 샘플 특성화 - Google Patents
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Abstract
일 양태는 혈액 또는 다른 체액 내 분석대상물 농도, 이를 테면 글루코오스 농도를 검출하기 위한 기법에 관한 것이다. 이 기법은 비교적 낮은 적용된 전위차들에서 선형 유도 전류 응답을 발생시키는 매개체 시스템을 포함하는 전기화학적 테스트 스트립을 이용한다. 테스트 스트립 내 혈액에는 교류 여기 신호가 적용된다. 교류 여기 신호는 저주파수 신호, 및 저주파수 신호보다 더 높은 주파수를 갖는 고주파수 신호를 포함한다. 글루코오스 농도는 저주파수 신호에 대한 저주파수 응답을 측정하고, 고주파수 응답에 대한 고주파수 응답을 측정하고, 저주파수 응답에 기초하여 글루코오스 농도를 추정하며, 고주파수 응답에 기초하여 하나 이상의 에러 유발 변수들에 대해 글루코오스 농도를 정정함으로써 결정된다.
Description
본 발명은 AC 측정 방법들에 기초한 샘플 특성화에 관한 것이다.
당뇨병 치료는 통상적으로 기저 (basal) 및 식사시간 (meal-time) 의 2 가지 타입의 인슐린 요법을 수반한다. 기저 인슐린은 종종 취침 전에 측정되는 연속적인, 예를 들어, 지속적으로 방출되는 (time-relased) 인슐린을 지칭한다. 식사시간 인슐린 요법은 당분 및 탄수화물의 신진대사를 포함하는, 다양한 요인들에 의해 야기된 혈당의 변동을 조정하기 위해 속효성 (faster acting) 인슐린의 추가적인 도즈 (doses) 를 제공한다. 혈당 변동의 적절한 조정은 혈액 내 글루코오스의 농도의 정확한 측정을 요구한다. 정확한 측정의 실패는, 실명 및 말단의 순환 장애를 포함하는, 심각한 합병증을 초래할 수 있으며, 이는 결국 당뇨병 환자가 그 또는 그녀의 손가락, 손, 발 등의 사용을 못하게 할 수 있다.
예를 들어, 글루코오스와 같은 혈액 샘플 내 분석대상물들 (analytes) 의 농도를 측정하기 위한 다수의 방법들이 공지되어 있다. 이러한 방법들은 통상적으로 2 가지 카테고리들, 즉 광학적 방법들 및 전기화학적 방법들 중 하나로 귀결된다. 광학적 방법들은 일반적으로 반사 또는 흡수 분광법을 수반하여 시약에서의 스펙트럼 시프트를 관찰한다. 이러한 시프트들은, 분석대상물의 농도를 나타내는 색상 변화를 초래하는 화학 반응에 의해 야기된다.
종래의 전기화학적 방법들은 일반적으로 관심 반응을 개시하는데 필요한 정전위 (constant potential) 또는 전위 스텝 (potential step) 을 적용하는 단계 및 글루코오스 농도에 비례하는 결과의 전하 또는 전류를 측정하는 단계를 포함한다. 예를 들어, Columbus 의 미국 특허 제4,233,029호; Pace 의 미국 특허 제4,225,410호; Columbus 의 미국 특허 제4,323,536호; Muggli 의 미국 특허 제4,008,448호; Lilja 등의 미국 특허 제4,654,197호; Szuminsky 등의 미국 특허 제5,108,564호; Nankai 등의 미국 특허 제5,120,420호; Szuminsky 등의 미국 특허 제5,128,015호; White 의 미국 특허 제5,243,516호; Diebold 등의 미국 특허 제5,437,999호; Pollmann 등의 미국 특허 제5,288,636호; Carter 등의 미국 특허 제5,628,890호; Hill 등의 미국 특허 제5,682,884호; Hill 등의 미국 특허 제5,727,548호; Crismore 등의 미국 특허 제5,997,817호; Fujiwara 등의 미국 특허 제6,004,441호; Priedel 등의 미국 특허 제4,919,770호; 및 Shieh 의 미국 특허 제6,054,039호를 참조하며, 이들은 여기에 참조로 완전히 통합된다. Cotrell 등식에 따르면, 관심 분석대상물의 농도 이외에도, 온도, 전극 표면적, 및 확산 계수와 같은 인자들이 또한 결과의 전류에 기여한다. 그 결과, 반응 영역에서의 온도의 변화, 전극 표면적의 블록키지 (blockage), 또는 전극 표면으로의 반응물 확산의 장애에 의해 야기된 이들 파라미터들의 임의의 변화가 또한 결과의 전류에 영향을 미칠 것이다. 또한, 적용된 전위에서 또한 전기화학적으로 활성인 간섭 화합물들이 추가적인 DC 전류, 및 결과적으로는 양으로 바이어싱된 글루코오스 농도를 발생시킬 수 있다.
이러한 문제들 중 일부는 지금까지는 AC 임피던스를 이용하여 상기 설명된 인자들의 기여의 측정치를 획득하고 또한 정확한 글루코오스 농도 추정을 위해 DC 전류를 정정함으로써 회피되었다. 이들 AC-기반 방법들은 가변 주파수의 교번 전위 (alternative potential) 의 적용 및 셀 임피던스의 측정으로 이루어진다. 예를 들어, Kermani 등의 미국 특허 제6,797,150호, Vreeke 등의 미국 공개특허공보 제2004/0079652호, 및 Roche Diagnostics GmbH 의 유럽 특허 제1 639 355호를 참조하며, 이들은 여기에 완전히 참조로 통합된다. 그러나, 이들 방법론들은 AC 및 DC 신호들의 순차 적용 및 DC 전류의 정상 상태 특성 (steady-state nature) 으로 인해 측정 시간을 연장시킨다.
따라서, 이 분야에는 개선의 필요성이 있다.
일 양태는 혈액 또는 다른 체액 내 분석대상물 농도, 이를 테면 글루코오스 농도를 검출하기 위한 기법에 관한 것이다. 이 기법은 저전위에서 선형 유도 전류 응답 (linear faradic response) 을 발생시키는 매개체 시스템을 포함하는 전기화학적 테스트 스트립을 이용한다. 테스트 스트립 내 혈액에는 교류 여기 신호가 적용된다. 교류 여기 신호는 저주파수 신호, 및 저주파수 신호보다 더 높은 주파수를 갖는 고주파수 신호를 포함한다. 글루코오스 농도는 저주파수 신호에 대한 저주파수 응답을 측정하고, 고주파수 신호에 대한 고주파수 응답을 측정하고, 저주파수 응답에 기초하여 글루코오스 농도를 추정하며, 고주파수 응답에 기초하여 하나 이상의 에러 유발 (error-causing) 변수들에 대해 글루코오스 농도를 정정함으로써 결정된다.
본 발명의 추가 형태들, 목적들, 특징들, 양태들, 이익들, 이점들 및 실시형태들은 상세한 설명 및 그와 함께 제공된 도면들로부터 명백해질 것이다.
도 1 은 본 개시물의 일 실시형태에 따른 듀얼 매개 시스템을 그래픽적으로 예시한 도면이다.
도 2a 는 본 개시물의 일 실시형태에 따른 20480Hz, 10240Hz, 2048Hz, 1024Hz, 512Hz, 256Hz 및 128Hz 의 주파수에서의 AC 응답의 Zre 대 Zim 의 나이퀴스트 플롯이다.
도 2b 는 본 개시물의 일 실시형태에 따른 2 개의 상이한 여기 모델리티들 (excitation modalities) 에서의 2 개의 상이한 글루코오스 농도에 대한 20000Hz, 10000Hz, 2000Hz, 1000Hz, 512Hz 및 128Hz 의 주파수에서의 AC 응답의 Zre 대 Zim 의 나이퀴스트 플롯이다.
도 3a 는 본 개시물의 일 실시형태에 따른 150mg/dl 의 글루코오스 농도를 함유하는 혈액 용액이 테스트 스트립에 도즈되는 1024Hz 에서의 5초 측정 시간에 걸친 시간 대 임피던스의 플롯이다.
도 3b 는 본 개시물의 일 실시형태에 따른 120mg/dl 의 글루코오스 농도를 함유하는 혈액 용액이 테스트 스트립에 도즈되는 1024Hz 에서의 5초 측정 시간에 걸친 시간 대 임피던스의 플롯이다.
도 4 는 본 개시물의 일 실시형태에 따른 적용된 AC 여기 신호를 따르는 듀얼 매개 시스템에 대한 반응들의 시퀀스를 그래픽적으로 예시한 도면이다.
도 5 는 본 개시물의 일 실시형태에 따른 여러 글루코오스 농도에서의 10000Hz, 1000Hz, 562Hz, 316Hz, 177Hz, 100Hz, 46Hz, 21Hz, 10Hz 및 8Hz 의 주파수에서의 AC 응답의 Zre 대 Zim 의 나이퀴스트 플롯이다.
도 6 은 본 개시물의 일 실시형태에 따른 여러 글루코오스 농도에서의 10000Hz, 1000Hz, 562Hz, 316Hz, 177Hz, 100Hz, 46Hz, 21Hz, 10Hz 및 8Hz 의 주파수에서의 AC 응답의 Zre 및 Zim 대 주파수의 보드 플롯 (Bode plots) 이다.
도 7 은 본 개시물의 일 실시형태에 따른 AC 응답의 Zre 대 Zim 의 나이퀴스트 플롯이다.
도 8 은 본 개시물의 일 실시형태에 따른 임피던스 데이터를 피팅하는데 이용되는 등가 회로 모델의 블록도이다.
도 9 는 도 8 에 도시된 등가 회로 모델을 이용하여 임피던스 데이터를 피팅함으로써 획득된 등가 회로 값들을 그래픽적으로 예시한 도면이다.
도 10 은 본 개시물의 일 실시형태에 따른 AC 응답의 Zre 대 Zim 의 나이퀴스트 플롯이다.
도 11 은 도 8 에 도시된 등가 회로 모델을 이용하여 임피던스 데이터를 피팅함으로써 획득된 등가 회로 값들을 그래픽적으로 예시한 도면이다.
도 12 는 본 개시물의 일 실시형태에 따른 적용된 AC 여기 신호를 따르는 단일 매개 시스템에 대한 반응들의 시퀀스를 그래픽적으로 예시한 도면이다.
도 13 은 본 개시물의 일 실시형태에 따른 AC 응답의 Zre 대 Zim 의 나이퀴스트 플롯이다.
도 2a 는 본 개시물의 일 실시형태에 따른 20480Hz, 10240Hz, 2048Hz, 1024Hz, 512Hz, 256Hz 및 128Hz 의 주파수에서의 AC 응답의 Zre 대 Zim 의 나이퀴스트 플롯이다.
도 2b 는 본 개시물의 일 실시형태에 따른 2 개의 상이한 여기 모델리티들 (excitation modalities) 에서의 2 개의 상이한 글루코오스 농도에 대한 20000Hz, 10000Hz, 2000Hz, 1000Hz, 512Hz 및 128Hz 의 주파수에서의 AC 응답의 Zre 대 Zim 의 나이퀴스트 플롯이다.
도 3a 는 본 개시물의 일 실시형태에 따른 150mg/dl 의 글루코오스 농도를 함유하는 혈액 용액이 테스트 스트립에 도즈되는 1024Hz 에서의 5초 측정 시간에 걸친 시간 대 임피던스의 플롯이다.
도 3b 는 본 개시물의 일 실시형태에 따른 120mg/dl 의 글루코오스 농도를 함유하는 혈액 용액이 테스트 스트립에 도즈되는 1024Hz 에서의 5초 측정 시간에 걸친 시간 대 임피던스의 플롯이다.
도 4 는 본 개시물의 일 실시형태에 따른 적용된 AC 여기 신호를 따르는 듀얼 매개 시스템에 대한 반응들의 시퀀스를 그래픽적으로 예시한 도면이다.
도 5 는 본 개시물의 일 실시형태에 따른 여러 글루코오스 농도에서의 10000Hz, 1000Hz, 562Hz, 316Hz, 177Hz, 100Hz, 46Hz, 21Hz, 10Hz 및 8Hz 의 주파수에서의 AC 응답의 Zre 대 Zim 의 나이퀴스트 플롯이다.
도 6 은 본 개시물의 일 실시형태에 따른 여러 글루코오스 농도에서의 10000Hz, 1000Hz, 562Hz, 316Hz, 177Hz, 100Hz, 46Hz, 21Hz, 10Hz 및 8Hz 의 주파수에서의 AC 응답의 Zre 및 Zim 대 주파수의 보드 플롯 (Bode plots) 이다.
도 7 은 본 개시물의 일 실시형태에 따른 AC 응답의 Zre 대 Zim 의 나이퀴스트 플롯이다.
도 8 은 본 개시물의 일 실시형태에 따른 임피던스 데이터를 피팅하는데 이용되는 등가 회로 모델의 블록도이다.
도 9 는 도 8 에 도시된 등가 회로 모델을 이용하여 임피던스 데이터를 피팅함으로써 획득된 등가 회로 값들을 그래픽적으로 예시한 도면이다.
도 10 은 본 개시물의 일 실시형태에 따른 AC 응답의 Zre 대 Zim 의 나이퀴스트 플롯이다.
도 11 은 도 8 에 도시된 등가 회로 모델을 이용하여 임피던스 데이터를 피팅함으로써 획득된 등가 회로 값들을 그래픽적으로 예시한 도면이다.
도 12 는 본 개시물의 일 실시형태에 따른 적용된 AC 여기 신호를 따르는 단일 매개 시스템에 대한 반응들의 시퀀스를 그래픽적으로 예시한 도면이다.
도 13 은 본 개시물의 일 실시형태에 따른 AC 응답의 Zre 대 Zim 의 나이퀴스트 플롯이다.
본 발명의 원리의 이해를 촉진할 목적으로, 이제 도면들에 예시된 실시형태들을 참조하게 될 것이며, 상기 실시형태들을 설명하는데 특정 용어가 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고 그것에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해될 것이다. 본 발명과 관련되는 당업자에게 보통 발생할 수 있는 것으로서, 여기에 설명한 바와 같은 본 발명의 원리들의 임의의 추가 적용들, 및 설명된 실시형태들에서의 임의의 변경들 및 추가 변형들이 예상된다. 특히, 본 발명이 혈당 측정 방법의 관점에서 논의되지만, 본 발명이 다른 분석대상물들 및 다른 샘플 타입들을 측정하는 것이 예상된다. 이러한 대안의 실시형태들은 그 당업자에게 자명할 여기에 논의된 실시형태들에 대한 소정의 적응을 요구한다.
이하 상세하게 설명되는 바와 같이, 저진폭 AC 파형이 바이오센서에서 체액 샘플에 적용되고, 임피던스 크기 (impedance magnitude), 위상각, 실수 또는 허수 임피던스, 또는 전기화학적 셀 특성들 또는 바이오센서에 상관되는 다른 저항 및 커패시턴스 항들 (terms) 이 측정된다. 적용된 파형의 선택은 관심 프로세스 (즉, 고속 프로세스 또는 저속 프로세스) 의 시간 상수에 의해 결정될 수도 있다. 그 후 측정된 가측치 (위상, 각도, 크기, 실수 또는 허수 임피던스) 는, 그들의 값들을 등가 회로를 이용하여 피팅함으로써 저항 및 정위상 (constant phase) 엘리먼트들로 컨버팅되고, 또한 샘플 글루코오스 농도, 헤마토크릿 (hematocrit), 및/또는 온도의 추정치를 제공하는데 이용될 수 있다. 일 예에서, 바이오센서는 비교적 낮은 적용된 전위차들에서의 선형 유도 전류 응답을 발생시키는 매개체 시스템을 포함한다. 적용된 AC 파형의 더 낮은 주파수들에서의 응답은 글루코오스 농도를 측정하는데 이용되고, 더 높은 주파수들에서의 응답은 온도 및 헤마토크릿의 효과를 검출하는데 이용된다.
동작 시, 샘플이 바이오센서에서 검출되자마자, 저진폭 AC 여기 신호가 센서의 작업 전극과 상대 전극 사이의 전위차로서 적용된다. AC 여기 신호를 적용하는 상이한 모델리티들 (modalities) 이 예상된다. 일 경우에, AC 신호는 전체 테스트 시간에 걸쳐 연장되는 단일 주파수 파형으로서 적용될 수 있다. 적용된 AC 신호의 주파수는 1Hz 내지 20,000Hz 의 범위에서 선택될 수도 있다. 제 2 가능성은 고주파수로부터 저주파수로 스윕하거나 또는 저주파수로부터 고주파수로 스윕함으로써 다중 주파수들에서의 셀 임피던스를 측정하는 것이다. 게다가, AC 여기 신호는 또한 주파수들의 조합일 수도 있다 (즉, 6 개의 별개의 주파수들을 포함하는 파형). 일 가시적인 시나리오에서는, 시스템 임피던스의 상당한 변화 없음이 관찰될 때까지 주어진 주기 동안 (샘플 헤마토크릿 및/또는 온도에 민감한) 고주파수 AC 신호가 적용되며, 그 후 글루코오스 농도를 결정하기 위해 제 2 저주파수 AC 신호가 적용된다. 테스팅 시간을 줄이기 위해, 고주파수 신호와 저주파수 신호는 서로 중첩될 수 있다.
임피던스 데이터는 그것을 등가 회로 모델을 이용하여 피팅함으로써 프로세싱될 수 있다. 등가 회로의 선택은 실험 데이터에 대한 적합성 (fit) 의 퀄리티 (quality) 에 의해 결정된다. 이것은 유체 내 분석대상물의 정확한 측정을 용이하게 한다. 특히, 분석대상물의 측정은, 다르게는 에러를 야기할 간섭물들 (interferants) 의 존재에도 불구하고 정확하게 유지된다. 예를 들어, 이 기법을 이용하면, 혈당의 농도가 헤마토크릿 또는 샘플 온도의 변화에 의해 통상적으로 야기되는 에러 없이 측정된다. 혈당의 정확한 측정은 실명, 순환 장애, 및 당뇨병 환자의 혈당의 부적절한 조정으로 인한 다른 합병증의 예방에 매우 유용하다. 이 기법은 덜 복잡한 기기장치를 이용하여 보다 신속하게 측정되는 것을 허용하여, 당뇨병이 있는 사람이 그들의 혈당을 측정하기가 보다 편리해진다. 마찬가지로, 혈액, 소변, 또는 다른 생체액 (biological fluids) 내 다른 분석대상물들의 정확하고 신속한 측정이 다양한 질병의 개선된 진단 및 치료를 가능하게 한다.
글루코오스를 측정하기 위한 시스템의 맥락에서는, 전기화학적 혈당 계측기기는 통상적으로 (그러나 항상은 아님) 시약의 존재 시에 혈액 샘플의 전기화학적 응답을 측정한다는 것을 알게 될 것이다. 시약은 글루코오스와 반응하여 다르게는 혈액 내에 존재하지 않는 전하 캐리어 (charge carrier) 들을 생성한다. 그 결과, 주어진 신호의 존재 시에 혈액의 전기화학적 응답은 혈당의 농도에 주로 의존하는 것으로 의도된다. 그러나, 종속적으로는, 주어진 신호에 대한 혈액의 전기화학적 반응은 헤마토크릿 및 온도를 포함하는, 다른 인자들에 의존한다. 예를 들어, 미국 특허 제5,243,516호; 미국 특허 제5,288,636호; 미국 특허 제5,352,351호; 미국 특허 제5,385,846호; 미국 특허 제5,508,171호 및 미국 특허 제6,645,368호를 참조하며, 이들은 혈당의 측정에 대한 헤마토크릿의 교란 효과 (confounding effects) 를 논의하며, 이들은 여기에 완전히 참조로 통합된다. 또한, 예를 들어, 요산, 빌리루빈, 및 산소를 포함한 소정의 다른 화학물들이 혈액 샘플을 통한 전하 캐리어들의 이동에 영향을 줄 수 있으며, 이로써 글루코오스의 측정 시에 에러를 야기할 수 있다.
여기에 개시된 여러 실시형태들은 교란 간섭물들 (그들은 헤마토크릿 및 온도 또는 다른 간섭물들) 에 대해 정정된 분석대상물 측정 (그것은 혈당 또는 다른 유체 샘플 분석대상물) 을 여전히 실시하면서 더 짧은 테스트 시간이 달성되는 것을 허용하는 방법들에 관한 것이다. 여기에 사용한 바와 같이, "테스트 시간" 은, 농도 결정 계산 시에 이용되는 마지막 측정의 취득을 위한 샘플에 제 1 전기 신호가 적용될 때 샘플 검출 (또는 샘플 도즈 충분성 (sample dose sufficiency), 양자가 검출된다면) 로부터의 시간으로서 정의된다. 여기에 사용한 바와 같이, 저전위 AC 여기는, 선형 응답을 발생시키기에 충분한 작업 전극과 상대 전극 간의 적용된 AC 전위차를 지칭한다. 일 실시형태에서는, 듀얼 매개체 시스템이 이용된다. 듀얼 매개체 시스템 및 글루코오스 특정 화학물질 (chemistry) 과 조합하여, 상기 개시된 방법은 조사된 샘플의 완전한 스펙트럼을 제공할 수 있다. 대안으로, 단일 매개체 시스템이 이용될 수도 있다.
이하 설명되는 선택된 실험에서는, Agilent 로부터의 VXI 컴포넌트들에 근거하여 구성되고, 요청된 조합들 및 시퀀스들 내의 센서들에 AC 전위들을 적용하고 그 센서들의 결과의 전류 응답들을 측정하도록 프로그램가능한 전기화학적 테스트 스탠드로 측정들이 수행되었다. 간편한 센서 레이아웃은 전기화학적 ACCU-CHEK® AVIVATM 혈당 스트립으로 나타내질 수 있으며, 이는 글루코오스 특정 화학물질로 코팅된 금 (gold) 작업 전극 및 상대 전극을 포함한다. 소정의 실시형태들에서, 이들 화학 시약들은, 구체적으로는 글루코오스를 산화시키고 금 전극들로의 전자 이동을 용이하게 할 수 있는 효소 및 매개체를 포함한다.
실험 중에, Microsoft® Excel® 을 이용한 분석을 위해 데이터가 전기화학적 분석기로부터 데스크탑 컴퓨터로 전송되었다. 다른 예들에서의 측정들은 적절한 주파수 응답 분석기 및 디지털 신호 취득 시스템을 가진 임의의 상업적으로 입수가능한 프로그램가능한 일정 전위기 (potentiostat) 에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, Gamry 및 CH Instruments 의 일정 전위기 및 멀티-채널 고속 테스트 스탠드가 이용될 수도 있다. 상업적 이용을 위해, 이 방법은 ACCU-CHEK® AVIVATM 혈당 계측기기와 같은 전용의 저가 핸드-헬드 측정 디바이스에서 수행될 수 있다. 이러한 경우에, 측정 파라미터들은 측정기기의 펌웨어에 포함되고/되거나 제공될 수도 있으며, 측정 시퀀스 및 데이터 평가는 사용자 상호작용 없이 자동적으로 실행된다.
선택된 실시형태들에서, 매개체 시스템은 전자 셔틀 (shuttle)/매개체 쌍, 보조인자 (cofactor)/매개체 쌍, 또는 매개체1/매개체2 쌍 또는 이들의 다른 조합을 포함한다. 글루코오스의 존재 시에, 반응 시퀀스는 도 1 에 예시된 스킴에 의해 설명될 수 있다.
도 1 에서, Ered 및 Eox 는, 구체적으로는 글루코오스를 산화시키는 효소들의 패밀리에서 선택된 효소의 환원 또는 산화된 형태들을 나타낸다 (예를 들어, GDH). Cofactorred 및 Cofactorox 는, 효소 활성 중심으로부터 매개체 시스템으로의 전자 이동을 용이하게 할 수 있는 보조인자의 환원 또는 산화된 형태들을 나타낸다 (예를 들어, NAD/NADH). Med1red, Med1ox, Med2red, 및 Med2ox 는, 전극들 투 (to) 다른 매개체 시스템으로의 전자 이동을 용이하게 하고 적용된 전위 하에서 재생성될 수 있으며, 고속 가역 산화환원 반응에 참여할 수 있는 화합물들의 패밀리에서 선택된, 매개체들의 환원 또는 산화된 형태들을 나타낸다 (예를 들어, 페나진 (phenazine), 퀴논 (quinones), 페리시안 화합물 (ferricyanide), 전이 금속 착물 (transitional metal complexes)). 도 1 에 도시된 화학물질을 이용함으로써, 글루코오스 농도는 전기화학적 스트립의 모세관 (capillary) 을 채우기에 충분한 양의 샘플의 적용 시에 액체 샘플 내에서 측정될 수 있다.
테스팅은 글루코오스 용액 (수성 (aqueous), 혈액, 혈청) 으로 스트립을 도즈하는 것을 포함하였다. 일단 샘플이 검출되었다면, 저진폭 전위차 (12mV RMS 등) 의 AC 전위를 포함하는 여기 신호가 센서의 작업 전극에 적용되었다. AC 여기 신호의 적용에 대한 여러 모델리티들이 예상되어 있다. 일 실시형태에서, AC 여기 신호는 전체 테스트 시간 (예를 들어, 5초 이하) 에 걸쳐 또는 그의 일부 동안 연장되는 단일 주파수 파형으로서 적용된다. 적용된 AC 신호의 주파수는 20,000Hz 내지 1Hz 의 범위에서 선택된다. 추가 실시형태에서, 셀 임피던스는 상기 설명된 범위 중의 다중 주파수들에서 측정된다. 다중 주파수들은 고주파수로부터 저주파수로의 스윕 또는 저주파수로부터 고주파수로의 스윕으로서 적용될 수도 있다. 그 주파수들은 또한 테스트 시간을 따라 블록 단위로 그룹화될 수도 있다. 또 다른 실시형태에서, 여기 신호는 동시에 적용되도록 서로 중첩되는 별개의 주파수들의 조합이다. 예를 들어, 일 변화에서의 여기 신호는 6 개의 주파수들을 포함하는 파형을 포함한다. 다른 실시형태들에서, 파형은 더 적거나 더 많은 주파수들을 포함할 수도 있다.
도 2a 는 572mg/dl 글루코오스를 함유하는 제어 용액 (control solution) 들로 ACCU-CHEK® AVIVATM 혈당 테스트 스트립들을 도즈함으로써 획득된 나이퀴스트 플롯이다. 적용된 AC 주파수들은 20480Hz, 10240Hz, 2048Hz, 1024Hz, 512Hz, 256Hz 및 128Hz 이었다. 도 2a 의 다이아몬드 형상의 포인트들은, AC 신호를 단일 주파수로서 적용하고 3 초에서의 데이터를 테스트로 분석함으로써 개개의 측정들로부터의 스펙트럼을 재구성함으로써 획득되었다. 정사각형 형상의 포인트들은, AC 신호를 20480Hz 로부터 1024Hz 로의 제 1 주파수 스윕으로서 적용한 후 주파수들 1024Hz 내지 128Hz 를 포함하는 제 2 블록으로서 적용함으로써 획득되었다.
도 2b 는 57mg/dl 및 572mg/dl 글루코오스를 함유하는 제어 용액들로 ACCU-CHEK® AVIVATM 혈당 테스트 스트립들을 도즈함으로써 획득된 나이퀴스트 플롯이다. 도 2b 의 라인 2 ("Lin 2") 는 57mg/dl 글루코오스 용액에 대한 응답을 나타내고, 라인 6 ("Lin 6") 은 572mg/dl 용액에 대한 응답을 나타낸다. 적용된 AC 주파수들은 20000Hz, 10000Hz, 2000Hz, 1000Hz, 512Hz 및 128Hz 이었으며, 측정을 위해, 시약은 cPES/NA 화학물질을 포함하였다. 단일 주파수 또는 멀티-주파수 시퀀스를 이용하여 획득된 임피던스 응답의 비교가 도 2b 에 도시된다. 보여질 수 있는 바와 같이, 응답들은 단일 주파수나 다중 주파수들 중 어느 하나를 이용하여도 일반적으로 등가라는 것을 알게 되었다. 그 결과, 측정 시간은 주파수들 모두를 동시에 적용함으로써 감소될 수 있다는 것이 확인되었다.
시간에서의 임피던스 (impedance in time), 나이퀴스트 플롯, 및 보드 플롯과 같이, 시스템 응답이 나타내질 수도 있는 상이한 방법들이 존재한다는 것을 알아야 한다. 나이퀴스트 플롯, 이를 테면 도 2a 및 도 2b 는, 상이한 주파수들에서의 실수 및 허수 임피던스 컴포넌트들 (Zre 대 Zim) 을 디스플레이한다. 그래프의 형상은 반응 메커니즘, 용액 또는 전극 저항, 및 반응 속도 (reaction kinetics) 에 특정한 정보를 제공한다. 그러나, 이러한 타입의 표현이 가진 하나의 문제는, 그것이 명시적 주파수 정보를 포함하지 않는다는 것이다. 이 정보는 보드 플롯에서 보다 명백하며, 여기서 임피던스 크기 또는 위상각은 주파수의 로그 (logarithm) 에 대하여 플롯팅된다.
정확한 측정을 달성하기 위해, 시간의 경과에 따른 측정 시스템의 에볼루션이 이해될 필요가 있다. 그 측정 시스템의 에볼루션은 정확한 측정이 행해질 수 있는 때를 알기 위해 안정된 상태 (stable conditions) 가 발생하는 때를 알아보는데 도움이 된다. 예를 들면, 시스템 수화 필름 스웰링 (hydration film swelling) 이 중단되는 때를 이해하는데 유용하다. 이전에 언급한 바와 같이, 여기에 설명된 기법은 저주파수 AC 신호들로 글루코오스 레벨들을 측정하며, 고주파수 AC 신호들로 온도 및 헤마토크릿의 효과를 측정한다. 도 3a 는 일반적으로 시간의 경과에 따른 에볼루션을 헤마토크릿을 측정하는 것에 관하여 예시하며, 도 3b 는 일반적으로 이 에볼루션을 온도에 관하여 도시한다. 구체적으로, 도 3a 및 도 3b 는 1024Hz 에서의 5초 측정 시간에 걸친 AC 임피던스 응답을 플롯팅한다. 도 3a 에서, ACCU-CHEK® AVIVATM 혈당 테스트 스트립들은 20%, 45% 및 70% 헤마토크릿 레벨들을 가진 150mg/dl 글루코오스를 함유하는 혈액 용액들로 도즈되었다. 도 3b 의 경우, ACCU-CHEK® AVIVATM 혈당 테스트 스트립들은 4℃, 24℃ 및 40℃ 에서 1분 동안 평형을 유지한 후 공칭 헤마토크릿 및 120mg/dl 글루코오스를 함유하는 혈액 용액들로 도즈되었다. 일 접근법에 따르면, 헤마토크릿 및/또는 온도에 민감한 고주파수 AC 신호는 처음에, 시스템 임피던스의 상당한 변화가 없을 때까지 적용된다. 후에, 제 2 저주파수 AC 여기 신호가 적용된다. 이 여기 저주파수 AC 신호에 대한 응답은 샘플의 글루코오스 농도를 나타낸다. 일 예에서, 임피던스 데이터는 또한 등가 회로 모델을 이용하여 피팅함으로써 프로세싱된다. 등가 회로의 선택은 실험 데이터의 적합성의 퀄리티에 의해 결정된다. 게다가, 회로 내의 엘리먼트들의 타입 및 시퀀스가 측정 동안 발생하는 프로세스들 및 샘플 물리적 특성들과 관련된다.
이하 설명된 실시예들은, AC 여기에만 기초한 측정이 상이한 매개체 시스템들을 이용하여 수성 및 생체 샘플들의 글루코오스 농도를 결정하는데 이용되는 일부 특정 경우들을 포함한다.
실시예 1 : 수용액에서의 글루코오스 농도의 측정
실시예 1 의 목표는 액체 샘플에서의 글루코오스의 진단을 위한 관련 주파수 범위를 식별하는 것이었다. 이 실시예에 대해 이용된 글루코오스 테스트 스트립들은 도 1 에 예시된 스킴에 따라 반응하는 듀얼 매개체 시스템을 포함하였고, 이 특정 실시예의 경우에는 도 4 에 예시된 스킴을 상세화하였다. 제 1 매개체는 효소 보조인자 (NAD) 로부터 전자들을 받아들일 수 있는 치환된 페나진 (cPES) 이다. 이 매개체는 또한 고속 가역 반응에 참여하는 것이 가능하다. 이해되어야 하는 바와 같이, 이것은, 단지 저전위 AC 여기 신호만을 적용함으로써, 고주파수 측정과 연관된 시간 스케일들에서도, 매개체의 산화 및 환원된 형태 (cPES 대 HcPES) 간의 컨버전을 달성할 수 있고, 셀 임피던스의 대응 변화를 발생시킬 수 있다는 것을 의미한다. 제 2 매개체는 니트로소아닐린 (NA) 이며, 이는 효소 반응의 존재 시에, 퀴논디아민 형태로 컨버팅되고 적용된 전위 하에서 전극들을 금 전극들과 교환하는 것이 가능하다.
실시예 1 은 2 개의 매개체 타입 시스템과 관련하여 설명되었지만, 다른 실시예들에서는 더 적거나 더 많은 매개체들 (예를 들어, 하나 또는 3 개의 매개체들) 이 이용될 수 있다는 것이 인식되어야 한다. 일반적으로, 선택된 매개체(들)는 고속, 가역, 저전위 전자 교환을 나타낸다. NA 를 제거함으로써, 화학물질 매트릭스가 단순화될 것이며, 전체 테스트 스트립 비용이 저감될 것이다. 그러나, NA 의 매개 시스템에의 포함은 양-전류측정 시스템 (bi-amperometric system) 에서의 전극 전위를 설정 및 유지할 뿐만 아니라 테스트될 수 있는 글루코오스 범위를 확대하는데 도움이 된다.
실시예 1 에 대해 수행된 테스팅은 다음의 단계들을 포함하였다.
단계 1 : 전기화학적 스트립은 129 (lin 3), 524 (lin 5), 및 1000 (lin 1000) mg/dl 글루코오스를 함유하는 제어 용액으로 도즈되었다.
단계 2 : 샘플이 검출되자마자, 12mV RMS 전위차 AC 신호가 스트립 상의 작업 전극과 상대 전극 사이에 적용되었다. AC 여기가 종래 방식에서, 고주파수로부터 저주파수로의 스윕으로서 적용되었다면, 예를 들어 20000Hz 내지 10Hz 의 주파수 범위를 커버하는데 필요한 측정 시간이 10초를 넘어설 것이다. 그러나, 이 시간 프레임에서 다른 프로세스들, 이를 테면 필름 수화 및 스웰링이 발생하였고, 임피던스 응답에 기여하였다. 효소 반응을 이러한 시간-의존 이벤트들과 분리하기 위하여, AC 신호는 5초의 주기 동안, 그리고 주어진 글루코오스 스트립에 대해 단일 주파수로서 적용되었다. 측정은 선택된 주파수 범위 내의 원하는 수의 주파수들에 대해 반복되었다. 그 후 나이퀴스트 및 보드 플롯들은 드롭 검출 후 주어진 시간 (예를 들어, 3초) 에서 개개의 측정들로부터의 임피던스를 고려함으로써 재구성된다.
단계 3 : 적용된 AC 입력 하에서, 도 4 에 예시된 반응들의 시퀀스가 발생하였다.
도 5 는 AC 측정 중의 3 초에서 129 (lin 3), 524 (lin 5), 및 1000 (lin 1000) mg/dl 글루코오스 제어 용액으로 도즈할 때 cPES/NA 화학물질에 대해 획득된 나이퀴스트 플롯을 예시한다. 적용된 AC 여기 신호는 10000Hz, 1000Hz, 562Hz, 316Hz, 177Hz, 100Hz, 46Hz, 21Hz, 10Hz 및 8Hz 를 가졌다. 2 개의 별개의 주파수 범위가 도 5 의 나이퀴스트 플롯에서 식별될 수 있다 : 1) 고주파수들에서, 키네틱 범위는 글루코오스 농도에 민감한 직경을 가진 오픈 세미서클 (open semicircle) 로 이루어진다; 2) 저주파수들에서, 확산 범위는 Zre 및 Zim 의 선형 상관으로 이루어진다.
도 6 은 AC 측정 중의 3 초에서 129 (lin 3), 524 (lin 5), 및 1000 (lin 1000) mg/dl 글루코오스 제어 용액으로 도즈할 때 cPES/NA 화학물질에 대해 획득된 AC 응답의 Zre 및 Zim 대 주파수의 보드 플롯이다. 적용된 AC 여기 신호는 10000Hz, 1000Hz, 562Hz, 316Hz, 177Hz, 100Hz, 46Hz, 21Hz, 10Hz 및 8Hz 를 가졌다. 도 6 에 도시된 보드 플롯은, 글루코오스 검출에 대한 관련 주파수 범위가 1000Hz 내지 100Hz 인 것을 제안한다. 1000Hz 보다 더 높은 주파수들에서, 임피던스 데이터는 글루코오스 농도에 덜 민감하다. 또한, 100Hz 보다 더 낮은 주파수들에서, 증가된 측정 시간의 희생으로 글루코오스 도즈 응답에는 개선이 없다.
실시예 2 : 가변 온도 및 헤마토크릿의 혈액 샘플들에서의 글루코오스 검출
실시예 2 는 드롭 검출 후 5초 동안 20000Hz 내지 100Hz 를 커버하는 상이한 주파수들에서 단일 저진폭 (12mV RMS) 전위차 AC 여기 신호를 적용하는 것을 포함하였다. 단순화를 위해, 실시예 2 는 2 개의 파트들로 나뉘었다. 제 1 파트는 글루코오스 농도 및 헤마토크릿 효과를 조사하는데 초점을 두었다. 제 1 파트의 경우, 실온에서 조정된 20%, 45% 및 70% 의 타겟 헤마토크릿 값들 및 50mg/dl, 150mg/dl 및 500mg/dl 의 타겟 글루코오스 농도들을 이용하여 9 개의 용액들이 준비되었다. 제 2 파트는 헤마토크릿 및 온도 효과를 조사하는 것에만 초점을 두었다. 제 2 파트의 경우, 스트립들이 4℃, 24℃ 또는 40℃ 에서 평형을 유지한 후 측정된, 20%, 45% 또는 70% 의 헤마토크릿 값들 및 120mg/dl 의 혈당 농도를 함유하는 9 개의 용액들이 각각 준비되었다.
실시예 2.1 : 글루코오스/헤마토크릿 연구
도 7 은 실온에서 조정된 20%, 45% 및 70% 로 조정된 헤마토크릿 및 50mg/dl, 150mg/dl 및 500mg/dl 글루코오스를 함유하는 혈액 용액들로 도즈할 때 cPES/NA 화학물질에 대해 획득된 9 개의 나이퀴스트 플롯을 포함한다. 나이퀴스트 플롯은, 헤마토크릿 및 글루코오스 농도의 영향이 대부분 Zre 축을 따르는 것을 제안한다.
이 응답의 더 나은 이해를 얻기 위하여, 임피던스 데이터는 또한 도 8 의 등가 회로를 이용하여 피팅되었다. 등가 회로 내의 엘리먼트들은 다음의 것을 나타낸다 :
Rs : 용액 저항
Rct : 전하 이동에 대한 저항 : 반응 속도의 측정치를 나타낸다 : 반응이 빠를수록 또는 표면 농도가 높을수록, Rct 는 작아진다.
CPEW : 확산 커패시턴스
CPEdl : 비동종의 인터페이스에 대한 이중 레이어의 커패시턴스
도 9 는 도 8 에 도시된 모델을 이용하여 임피던스 데이터를 피팅함으로써 획득된 등가 회로 엘리먼트 값들을 그래픽적으로 예시한다. 임피던스 데이터는 공지된 통계적 방법들 (이를 테면 카이-제곱 또는 제곱합 기법들, 그러나 이들은 2 가지 예들일 뿐이다) 은 물론 조사되는 시스템의 정보에 기초하여 등가 회로에 피팅된다. 상기 언급한 바와 같이, 등가 회로는 데이터를 해석 및 분석하기 더 쉽게 만든다. 추가적으로, 등가 회로 엘리먼트들은 주어진 주파수 범위에 걸친 정보를 포함한다. 그 결과, 각 엘리먼트는 단일 주파수 포인트보다 노이즈에 의해 덜 영향을 받을 수도 있다.
임피던스 데이터는, 20%, 45% 및 70% 로 조정된 헤마토크릿 및 50mg/dl, 150mg/dl 및 500mg/dl 글루코오스를 함유하는 혈액 용액들로 도즈할 때 cPES/NA 화학물질로부터 결정되었다. 도 9 를 분석한 후, 헤마토크릿 값이 저항 항들에 영향을 미쳐, 혈액 셀 함유량에 따라 저항의 증가를 나타내는 것이 명백해진다. 동시에, 높은 헤마토크릿은 글루코오스 확산에 대한 장애로서의 역할을 하여, 감소된 확산 커패시턴스를 발생시킨다.
글루코오스 도즈는 Rct 및 CPEW 엘리먼트들을 따라 보여질 수 있지만, Rs 및 CPEdl 항들에 영향을 미치지 않는다. 이런 시스템의 경우, Rs 는 글루코오스 농도에 관계없이 샘플 헤마토크릿의 측정치를 제공한다.
실시예 2.2 : 헤마토크릿/온도 연구
유사한 분석이 실시예 2.2 를 위해 수행되었다. 도 10 은 4℃, 24℃ 또는 40℃ 에서 1분 동안 평형을 유지한 후 20%, 45% 또는 70% 로 조정된 헤마토크릿, 및 120mg/dl 글루코오스를 함유하는 혈액 용액들로 도즈할 때 cPES/NA 화학물질에 대해 획득된 9 개의 나이퀴스트 플롯을 포함한다.
도 10 에 도시된 임피던스 데이터는 등가 회로 엘리먼트들에 대한 일정한 글루코오스 농도에서의 헤마토크릿 및 온도의 영향을 결정하기 위해 상기 설명한 바와 같은 모델을 이용하여 피팅되었다. 알고리즘 적합성의 결과는 도 11 에 도시된다. 용액 저항 (글루코오스 독립 항) 및 전하 이동 저항 값들이 온도의 증가에 따라 감소되었고, 이는 헤마토크릿과 비교하여 반대의 트렌드 (reversed trend) 를 따른다는 것이 중요하다. 이중 레이어 커패시턴스는 샘플 온도의 변화에 민감하다. 따라서, 그것은 헤마토크릿 및 글루코오스 농도에 관계없이 반응 영역의 온도의 측정치를 제공한다.
실시예 3 : 새로운 매개체 시스템을 이용한 글루코오스 검출
상기 실시예들에서 제시된 글루코오스 검출은 전극 표면에 전자들을 추가 전달할 수 있을 뿐만 아니라 글루코오스 농도에 비례하는 셀 임피던스의 변화를 야기할 수 있는 2 개의 매개체들과 커플링된 특정 효소 반응에 기초하였다. 화학물질은 또한 매개체들 중 하나를 제거함으로써 단순화될 수 있다. 이 경우에, 도 4 에 도시된 반응 스킴은 도 12 에 예시된 스킴으로 바뀔 것이다.
적용된 AC 신호 하에서, 효소 반응의 결과로서 매개체 산화 상태의 변화가 모니터링될 수 있다. 도 13 은 글루코오스 없음, 57mg/dl, 572mg/dl 및 1200mg/dl 글루코오스 농도를 함유하는 용액들로 도즈할 때 cPES 화학물질 기반 스트립에 대해 획득된 나이퀴스트 플롯을 예시한다. 테스트된 주파수들은 20000Hz, 10000Hz, 2000Hz 및 1000Hz 이었다. 그 주파수들은 고주파수로부터 저주파수로의 스윕으로서 적용되었고, 이로써 측정 시간을 3초 아래로 감소시켰다. 실시예 3 의 결과는, 글루코오스 농도가 대부분 2000Hz 및 1000Hz 에서의 임피던스에 영향을 준다는 것을 나타낸다.
적용된 신호의 주파수의 적절한 선택에 의해, AC-기반 측정은 분석될 샘플의 완전한 스펙트럼을 제공할 수 있다.
그 후, 결과의 샘플 응답이 측정될 수 있고, 각각의 여기 주파수 컴포넌트로부터의 기여가 이산 푸리에 변환 (DFT) 과 같은 푸리에 변환 기법들의 이용에 의해 추정될 수 있다. 여기에 개시된 여러 실시예들은 멀티-사인 여기 파형들을 이용하지만, 당업자는, 멀티-주파수 파형이 몇가지만 제한이 아닌 예를 들자면, 삼각형, 정사각형, 톱니, 델타 등과 같은 임의의 원하는 형상을 갖는 개개의 파형들을 이용하여 구성될 수도 있다는 것을 인식할 것이다. 멀티-주파수 파형을 생성하는데 이용되는 컴포넌트 AC 파형들은 각각 임의의 원하는 주파수 및 임의의 원하는 진폭을 가질 수도 있다. 멀티-주파수 기법들의 이용은 (순차적이라기 보다는 동시에 AC 측정들이 행해지기 때문에) 원하는 데이터를 수집하는데 필요한 시간을 단축시킬 뿐만 아니라, 각 적용된 주파수에 대응하는 데이터 수집 동안 샘플이 덜 변하기 때문에 정정의 경우 더 많이 상관된다.
본 발명은 도면들 및 전술한 설명에서 상세하게 예시 및 설명되었지만, 동일한 것이 특성상 제한이 아닌 예시인 것으로 간주될 것이며, 단지 바람직한 실시형태만이 도시 및 설명되었고 다음의 청구항들에 의해 정의된 본 발명의 사상의 범위 안에 드는 모든 변화물들, 등가물들, 및 변형물들이 보호되는 것이 바람직하다는 것이 이해된다. 본 명세서에서 인용된 모든 공개물들, 특허들 및 특허 출원들은, 마치 각 개개의 공보, 특허 또는 특허 출원이 참조로 통합되고 여기에 완전히 기술되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 나타내진 것처럼, 여기에 참조로 통합된다.
Claims (19)
- 혈액 샘플에서 글루코오스 농도를 결정하기 위한 방법으로서,
상기 방법은,
최대 12 mV RMS (Root Mean Square) 의 낮은 전위차에서 선형 유도 전류 응답 (linear faradic response) 을 발생시키고, 페나진 (phenazine), 퀴논 (quinones), 페리시안 화합물 (ferricyanide) 및 전이 금속 착물 (transitional metal complexes) 로 구성된 그룹으로부터 선택된 매개체를 포함하는 매개체 시스템을 전기화학적 테스트 스트립에 제공하는 단계;
상기 매개체 시스템에, 상기 테스트 스트립의 전극들과 접촉하여 상기 혈액 샘플을 도입하는 단계;
상기 혈액 샘플을 통해, 그리고 상기 테스트 스트립의 전극들 간의 전위차로서 교류 여기 신호를 적용하는 단계로서, 상기 교류 여기 신호는 다중의 최대 12 mV RMS 의 낮은 전위이고 2,000 Hz 보다 낮은 저주파수 신호들, 및 최대 12 mV RMS 의 낮은 전위이고 2,000 Hz 보다 높은 고주파수 신호를 포함하는, 상기 교류 여기 신호를 적용하는 단계; 및
상기 혈액 샘플의 상기 글루코오스 농도를 결정하는 단계를 포함하며,
상기 글루코오스 농도를 결정하는 단계는,
상기 저주파수 신호들에 대한 저주파수 응답을 측정하는 단계,
상기 고주파수 신호에 대한 고주파수 응답을 측정하는 단계,
상기 저주파수 응답에 기초하여 상기 혈액 샘플의 추정된 글루코오스 농도를 획득하는 단계, 및
상기 고주파수 응답에 기초하여 하나 이상의 에러 유발 변수들에 대해 상기 혈액 샘플의 상기 추정된 글루코오스 농도를 정정하는 단계를 포함하며,
상기 방법은, 상기 저주파수 신호들 및 상기 고주파수 신호를 중첩하여 상기 교류 여기 신호를 생성하는 단계를 더 포함하는, 혈액 샘플에서 글루코오스 농도를 결정하기 위한 방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 하나 이상의 에러 유발 변수들은 헤마토크릿 (hematocrit) 및/또는 온도를 포함하며;
상기 글루코오스 농도를 정정하는 단계는, 상기 고주파수 응답에 기초하여 상기 헤마토크릿 및/또는 상기 온도에 대해 정정하는 단계를 포함하는, 혈액 샘플에서 글루코오스 농도를 결정하기 위한 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 고주파수 신호 및 상기 저주파수 신호들은 동일한 진폭을 갖는, 혈액 샘플에서 글루코오스 농도를 결정하기 위한 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
일 변화에서의 상기 교류 여기 신호는 적어도 6 개의 주파수들을 포함하는 파형을 포함하는, 혈액 샘플에서 글루코오스 농도를 결정하기 위한 방법. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 글루코오스 농도를 결정하는 단계는, 상기 고주파수 신호로부터 상기 저주파수 신호들로 스윕 (sweep) 함으로써 또는 상기 저주파수 신호들로부터 상기 고주파수 신호로 스윕함으로써 다중 주파수들에서의 셀 임피던스를 측정하는 단계를 포함하는, 혈액 샘플에서 글루코오스 농도를 결정하기 위한 방법. - 혈액 샘플에서 글루코오스 농도를 결정하기 위한 방법으로서,
상기 방법은,
최대 12 mV RMS (Root Mean Square) 의 낮은 전위차에서 선형 유도 전류 응답 (linear faradic response) 을 발생시키고, 페나진 (phenazine), 퀴논 (quinones), 페리시안 화합물 (ferricyanide) 및 전이 금속 착물 (transitional metal complexes) 로 구성된 그룹으로부터 선택된 매개체를 포함하는 매개체 시스템을 전기화학적 테스트 스트립에 제공하는 단계;
상기 매개체 시스템에, 상기 테스트 스트립의 전극들과 접촉하여 상기 혈액샘플을 도입하는 단계;
상기 혈액 샘플을 통해, 그리고 상기 테스트 스트립의 전극들 간의 전위차로서 교류 여기 신호를 적용하는 단계로서, 상기 교류 여기 신호는 다중의 최대 12 mV RMS 의 낮은 전위이고 2,000 Hz 보다 낮은 저주파수 신호들, 및 최대 12 mV RMS 의 낮은 전위이고 2,000 Hz 보다 높은 고주파수 신호를 포함하는, 상기 교류 여기 신호를 적용하는 단계; 및
상기 혈액 샘플의 상기 글루코오스 농도를 결정하는 단계를 포함하며,
상기 글루코오스 농도를 결정하는 단계는,
상기 저주파수 신호들에 대한 저주파수 응답을 측정하는 단계,
상기 고주파수 신호에 대한 고주파수 응답을 측정하는 단계,
상기 저주파수 응답에 기초하여 상기 혈액 샘플의 추정된 글루코오스 농도를 획득하는 단계, 및
상기 고주파수 응답에 기초하여 하나 이상의 에러 유발 변수들에 대해 상기 혈액 샘플의 상기 추정된 글루코오스 농도를 정정하는 단계를 포함하며,
상기 글루코오스 농도를 결정하는 단계는,
상기 고주파수 응답에서 임피던스의 소정의 변화 없음이 관찰될 때까지 상기 고주파수 신호를 적용하는 단계;
상기 고주파수 응답의 상기 임피던스의 소정의 변화 없음을 관찰하는 단계; 및
상기 고주파수 응답의 상기 임피던스의 소정의 변화 없음을 관찰한 후에 상기 저주파수 신호들을 적용하는 단계를 포함하는, 혈액 샘플에서 글루코오스 농도를 결정하기 위한 방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항, 제 2 항 또는 제 6 항에 있어서,
상기 고주파수 신호는 최소 2000Hz 인, 혈액 샘플에서 글루코오스 농도를 결정하기 위한 방법. - 제 1 항, 제 2 항 또는 제 6 항에 있어서,
상기 저주파수 응답을 측정하는 단계 또는 상기 고주파수 응답을 측정하는 단계는, 위상각, 크기 (magnitude), 저항, 커패시턴스 및 임피던스 중 적어도 하나를 측정하는 단계를 포함하는, 혈액 샘플에서 글루코오스 농도를 결정하기 위한 방법. - 제 1 항, 제 2 항 또는 제 6 항에 있어서,
상기 글루코오스 농도를 결정하는 단계는, 상기 저주파수 응답 및 상기 고주파수 응답을 등가 회로에 피팅하는 단계를 포함하는, 혈액 샘플에서 글루코오스 농도를 결정하기 위한 방법. - 제 1 항, 제 2 항 또는 제 6 항에 있어서,
상기 매개체 시스템은 단일 매개체 타입 시스템 또는 듀얼 매개체 타입 시스템을 포함하는, 혈액 샘플에서 글루코오스 농도를 결정하기 위한 방법. - 제 1 항, 제 2 항 또는 제 6 항에 있어서,
상기 적용하는 단계 및 상기 결정하는 단계는, 다중 AC 주파수들에서의 측정들을 포함하는 측정 시퀀스를 이용하는 단계를 포함하는, 혈액 샘플에서 글루코오스 농도를 결정하기 위한 방법. - 제 14 항에 있어서,
상기 측정 시퀀스를 이용하는 단계는, 상기 다중 AC 주파수들을 동시에 적용하는 단계를 포함하는, 혈액 샘플에서 글루코오스 농도를 결정하기 위한 방법. - 제 14 항에 있어서,
상기 측정 시퀀스를 이용하는 단계는, 다중 주파수 블록들을 가진 상기 다중 AC 주파수들을 순차적으로 적용하는 단계를 포함하는, 혈액 샘플에서 글루코오스 농도를 결정하기 위한 방법. - 제 1 항, 제 2 항 또는 제 6 항에 있어서,
상기 글루코오스 농도를 결정하는 단계는, 다중 주파수들의 모델-기반 데이터 평가를 이용하는 단계를 포함하며,
상기 글루코오스 농도 및 상기 하나 이상의 에러 유발 변수들을 추정하기 위해 모델 컴포넌트들이 이용되는, 혈액 샘플에서 글루코오스 농도를 결정하기 위한 방법. - 삭제
- 삭제
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