KR102372113B1 - 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트들을 위한 검출 시약들 및 전극 배열들, 그리고 그것을 사용하는 방법들 - Google Patents
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Abstract
검출 시약, 다중 분석물 테스트 엘리먼트, 테스트 시스템 및 다중 분석물 측정 방법이 제공된다. 특히, 다중 분석물 테스트 엘리먼트는 (1) 효소, 조효소 및 제 1 매개체를 포함하는 제 1 분석물 특이적 시약으로 피복된 제 1 작업 전극 및 제 1 대향 전극 쌍을 가지며, (2) 효소, 조효소 및 제 2 매개체를 포함하는 제 2 분석물 특이적 시약으로 피복된 제 2 작업 전극을 가지며, 상기 제 2 매개체는 제 1 매개체와 상이하다. 각각의 작업 전극들에서의 제 1 및 제 2 분석물 모두의 측정들을 위한 대향 전극으로서 단일의 대향 전극이 사용될 수 있다. 또한, 매개체 농도들, 측정 범위들 및 인가된 전위차들은 각 분석물-특이적 측정에 대해 동일하지 않다.
Description
관련 출원들에 대한 상호참조
본 출원은 (2016년 10월 5일에 출원된) 미국 특허 가출원 No. 62/404,258 의 우선권 및 이익을 주장하고, 그것은 그 전체가 기재된 것처럼 참조로써 본원에 통합된다.
기술 분야
본 개시는 일반적으로 화학, 공학 및 의학/의료 진단에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트들을 위한 검출 시약들 및 전극 배열들, 그리고 그것을 사용하는 다중 분석 방법들에 관한 것이다.
일회용 진단 테스트 엘리먼트들은 체액 샘플들 내의 선택된 분석물들을 분석 (즉, 이들의 존재를 검출 및/또는 이들의 농도를 측정) 하는 것으로 흔한 것이 되었다. 예를 들어, 당뇨병 환자는 통상적으로 적어도 혈당 농도의 매일 자가 모니터링에 관여한다. 혈당 농도를 결정한 이후, 시정 조치를 취하지 못하면 심각한 의료 영향을 미칠 수 있기 때문에, 그러한 사람은 혈당 농도가 너무 높거나 낮으면 혈당 농도를 허용 범위 내로 되돌리기 위해 시정 조치를 취할 필요가 있을 수 있다. 따라서, 매일 혈당 농도의 매일 자기 모니터링은 당뇨병 환자에게 일상적으로 일어나는 일이며, 그러한 모니터링의 정확성은 삶과 죽음 사이의 차이를 의미할 수 있다. 정기적으로 허용가능한 범위 내에서 혈당 농도를 유지하지 못하면, 다음에 한정되지 않지만, 심혈관 질환, 신장 질환, 신경 손상 및 실명을 포함하는 심각한 당뇨병 관련 합병증을 유발할 수 있다.
사람이 체액 샘플들 내의 글루코스 농도를 전기화학적으로 또는 광학적으로 측정할 수 있게 하는 테스트 계측기들 및 연관 진단 테스트 엘리먼트들과 같은 다수의 분석 시스템들이 이용 가능하다. 전류의 테스트 계측기들에서, 성공적인 혈당 테스트 이후 표시되는 정보는 통상적으로 mg/dL 또는 mmol/L (mM) 로 도시되는 각 혈당 농도와 측정이 수행된 날짜 및 시간이다. 이 정보는 계획된/알려진 탄수화물의 섭취량의 계산 및/또는 계획된/알려진 활동 및/또는 다른 상황 또는 개별 요인들에 대한 지식과 함께, 대부분의 경우에 당뇨병 환자가 단기간에 고혈당증을 예방하거나 약화시키기 위해 식이 섭취 및/또는 인슐린의 즉각적인 투여를 조정하거나 유도할 수 있게 하는데 충분하다. 또한, 글루코스 농도가 낮은 경우, 당뇨병 환자는 저혈당을 피하기 위해 설탕 섭취의 필요성을 감지할 수 있다.
인슐린이 없거나 그 양이 불충분하면 인체가 에너지를 생산하는 연료원으로 글루코스을 사용하지 못한다. 이것이 일어날 때, 신체는 대안의 연료원을 이용하고 지방산을 부셔서 에너지를 생산하며, 그 결과 케톤 부산물 및 증가된 케톤 농도를 초래한다. 마찬가지로, 당뇨병 환자 내의 케톤 농도가 증가하면 심장 발작, 뇌졸중, 레크리에이션 약물 사용, 또는 폐렴, 인플루엔자, 위장염 또는 비뇨기과 감염과 같은 병발성 질병이 발생할 수 있다.
당뇨병 환자의 과도한 케톤 농도는 당뇨병 케톤산증 (DKA) 으로 이어질 수 있으며, 이는 치료를 받지 않을 경우 사망으로 이어질 수 있는 의료 응급상황이다. DKA 예방은 케톤 농도를 측정하고, 그리고 케톤 농도가 특정 임계값 이상으로 상승하면 의료 조치를 취함으로써 달성될 수 있다. 미국 당뇨병 학회 (American Diabetes Association, ADA) 는 당뇨병 환자가 (감기 나 독감과 같은) 질병을 앓고 있거나 당뇨병 환자의 혈당 농도가 240 mg/dL 초과하는 경우 4-6 시간마다 케톤 농도를 검사해야 한다고 권장하고 있다 (www.diabetes.org/living-with-diabetes/complications/ketoacidosis-dka.html 에서 입수 가능).
케톤은 통상적으로 소변 및/또는 혈액에서 측정된다. 그러나, 하루에 여러 차례 혈당 테스트를 받는 당뇨병 환자의 경우, 혈당 테스트 이외에 별도의 소변 및/또는 혈액 케톤 테스트를 수행하는 것은 시간 소모적이고 부담이 된다. 또한, 케톤 농도를 결정하기 위해 별도의 테스트를 이용하면 추가적인 진단 공급품 및 그에 따르는 비용이 요구되며, 이로써 글루코스 및 케톤 농도를 상호 연관시키기가 어렵다.
보다 최근에는, 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트들을 통한 단일 테스트에서 혈당과 혈액 케톤 양자의 농도를 결정하기 위한 시스템 및 방법이 개발되었다. 그러나, 이들 다중 분석물 테스트 엘리먼트들에서는, 혈액 글루코스 테스트들이 혈액 케톤 테스트보다 더 빨리 완료되어, 혈액 케톤 농도의 표시가 지연되고 이로써 혈액 글루코스 농도 이후에 제공된다. 예를 들어, 미국 특허 No. 6,984,307 을 참조한다. 대안으로, 혈당 및 혈액 케톤 양자의 농도는 혈액 케톤 테스트가 완료될 때까지 지연된다.
어느 경우에나, 특히, 일부 경우들에서 혈액 케톤 테스트가 혈당 테스트를 완료하는데 거의 두 배나 걸릴 수 있는 경우, 혈액 케톤 테스트가 완료될 때까지 한 가지 또는 두 가지 테스트 결과를 기다리는 것이 이러한 테스트를 매일 비교적 수 많이 수행하는 당뇨병 환자에게는 상당히 부담이 되고 시간 소모적일 수 있다. 또한, 혈당 농도가 혈액 케톤 농도 이전에 별도로 제공되는 경우에는, 혈액 케톤 검사가 완료되기 이전에 테스트를 중단하거나, 또는 혈당 테스트 결과가 제공된 이후 및 혈액 케톤 테스트의 결과가 적절하게 고려되기 이전에 다른 곳으로 주의를 돌릴 수 있는 가능성이 발생할 수 있다.
다중 분석물 테스트에서의 최근의 진보는, 테스트 엘리먼트를 체액 샘플과 접촉시킨 후 7.5 초 이내에 및 심지어 서로 몇초 이내에 혈액 케톤 및 혈당 농도 모두가 제공되게 하는, 개선된 케톤 시약 제형이다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개공보 No. WO 2014/068022 를 참조한다. 다중 분석물 테스트의 또 다른 진보는 "케톤 시계"를 포함하며, 케톤 시계는 혈액 글루코스 농도가 소정의 미리결정된 값일 때 개시되어 케톤 동향 분석을 트리거할 뿐만 아니라, 글루코스 및/또는 케톤 농도가 미리결정된 값을 초과하는 경우 혈액 케톤 농도를 자동적으로 혈액 케톤 농도에 제공한다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개공보 No. WO 2014/068024 를 참조한다. 대안으로, 감기나 독감과 같은 질병이 있는 사람이 있으면 케톤 워치가 시작될 수 있다. id를 참조한다.
그러나, 현재의 다중 분석물 테스트 엘리먼트는 각 관심 대상 분석물에 대한 완벽한 검출 시약과 각 관심 대상 분석물에 대한 작업 전극과 대향 전극의 별도 쌍을 필요로 한다.
공지된 방법들 및 시스템들은 글루코스 및 케톤 농도들을 별도로 측정하는 것과 관련하여 많은 이점을 제공하지만, 동일한 진단 테스트 엘리먼트에서 글루코스 및 케톤 농도들을 동시에 측정하는 추가 시스템들 및 방법들에 대한 필요성이 남아 있다.
본원에 기재된 발명의 개념은 다중 분석물 검출 시약에서 매개체의 특정 조합을 사용하여 단일의 대향 전극 (CE) 이 복수의 분석물 특유 작업 전극 (WE) 과 함께 사용될 수 있도록 하는 것을 포함한다. 본 발명의 개념은 제 1 매개체를 포함하는 제 1 분석물 특이적 검출 시약으로 피복된 제 1 WE 및 제 1 CE 쌍을 갖고, 또한 제 2 매개체를 포함하는 제 2 분석물 특이적 검출 시약으로 피복된 제 2 WE를 갖는 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트를 제공함으로써 달성된다. 이러한 방식으로, 단일의 CE는 각각의 WE들에서 제 1 및 제 2 분석물 측정을 위한 CE로서 사용될 수 있다. 또한, 매개체 농도, 측정 범위, 인가된 전위차 및 이러한 전위차가 샘플에 적용되는 순서는 각 분석물 특이적 측정마다 다를 수 있다. 다르게 말하면, 본 발명의 개념은 적어도 2 개의 상이한 분석물에 대한 검출 시약의 사용을 포함하며, 여기서 하나의 검출 시약은 하나의 분석물 측정을 위해 WE 및 CE 기능을 제공하는 제 1 매개체를 포함하고, 동일한 CE는 또한 제 1 매개체와 구별되는 매개체를 포함하는 자신의 분석물 특이적 검출 시약을 갖는 다른 WE에서의 임의의 다른 분석물 측정을 위해 CE 기능을 제공한다. 따라서, 본 발명의 개념은 본원에 기술되고 아래에서 보다 상세하게 설명되는 예시적인 건조 검출 시약들, 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트들, 테스트 시스템들 및 다중 분석물 측정 방법들에 통합될 수 있다.
예를 들어, 검출 시약들은 관심 대상인 제 1 분석물용 제 1 검출 시약 및 관심 대상인 제 2 분석물용 제 2 검출 시약을 포함하는 다중 분석물 분석을 위해 제공된다.
제 1 검출 시약은 제 1 조효소 의존성 효소 또는 제 1 효소용 기질, 제 1 조효소 및 제 1 매개체를 포함한다. 일부 경우들에서, 제 1 조효소 의존성 효소 및 제 1 조효소는 서로 부착, 결합, 통합 또는 링크된다.
제 1 조효소 의존성 효소는 산화 효소 또는 탈수소 효소일 수 있다. 일부 경우들에서, 제 1 조효소 의존성 효소는 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 (FAD)-, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD)- 또는 피롤로퀴놀린-퀴논 (PQQ)-의존성 탈수소 효소, 특히 FAD-, NAD- 또는 PQQ-의존성 탈수소 효소뿐만 아니라 이들의 효소적으로 활성인 돌연변이체이다. 다른 경우들에서, 제 1 조효소 의존성 효소는 글루코스 탈수소 효소, 글루코스-6-포스페이트 탈수소 효소, 또는 글루코스 산화 효소뿐만 아니라 이들의 효소적으로 활성인 돌연변이체이다.
마찬가지로, 제 1 조효소는 FAD, NAD, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (NADP), 티오-NAD, 티오-NADP, PQQ, 또는 인공 조효소, 예컨대 화학식 (I) 에 따른 화합물 또는 그의 염 또는 환원된 형태일 수 있다. 일부 경우들에서, 제 1 조효소는 FAD, NAD, NADP, 또는 화학식 (I) 에 따른 화합물 또는 그의 염 또는 임의로 환원된 형태이다. 다른 경우들에서, 제 1 조효소는 FAD이다.
또한, 제 1 매개체는 아조 화합물 또는 아조 전구체, 벤조퀴논, 멜돌라 블루, 니트로소아닐린 또는 니트로소아닐린계 전구체, 페나진 또는 페나진계 전구체, 퀴논 또는 퀴논 유도체, 티아진 또는 티아진 유도체, 전이 금속 착물, 예컨대 칼륨 페리시안화물 및 오스뮴 유도체, 또는 페나진/페나진계 전구체 및 헥사아민루테늄 클로라이드의 배합물 및 이들의 유도체일 수 있다. 일부 경우들에서, 제 1 매개체는 니트로소아닐린 유도체 또는 니트로소아닐린계 전구체, 페리시안화물, 루테늄 헥사민 또는 페나진이다. 다른 예들에서, 제 1 매개체는 N,N-비스(히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 히드로클로라이드 (BM 31.1144 또는 NA1144 로 불림; Roche Diagnostics, Inc.; Indianapolis, IN USA) 이다.
따라서, 예시적인 제 1 검출 시약은 효소로서 FAD-의존성 글루코스 탈수소 효소; 조효소으로서 FAD; 및 매개체로서 NA1144 와 같은 니트로소아닐린계 전구체를 포함할 수 있다.
제 2 검출 시약은 유사하게 제 2 조효소 의존성 효소 또는 제 2 효소용 기질, 제 2 조효소 및 제 2 매개체를 포함하며, 여기서 제 2 매개체는 제 1 매개체와 구별될 수 있다 (즉, 제 2 매개체는 제 1 매개체와 동일하지 않을 수도 있다). 일부 경우들에서, 제 2 조효소 의존성 효소 및 제 2 조효소는 서로 부착, 결합, 통합 또는 링크된다.
제 2 조효소 의존성 효소는 산화 효소 또는 탈수소 효소일 수 있다. 일부 경우들에서, 제 2 조효소 의존성 효소는 FAD-, NAD- 또는 PQQ-의존성 탈수소 효소, 특히 FAD-, NAD- 또는 PQQ-의존성 탈수소 효소뿐만 아니라 이들의 효소적으로 활성인 돌연변이체일 수 있다. 다른 경우들에서, 제 2 조효소 의존성 효소는 알코올 탈수소 효소, 글루코스 탈수소 효소, 글루코스-6-포스페이트 탈수소 효소, 글루코스 산화 효소, 글리세롤 탈수소 효소, 히드록시부티레이트 탈수소 효소 (HBDH), 말레이트 탈수소 효소, 소르비톨 탈수소 효소 또는 L-아미노산 탈수소 효소를 포함하는 아미노산 탈수소 효소뿐만 아니라 이들의 효소적으로 활성인 돌연변이체일 수 있다. 특정 예들에서, 제 2 조효소 의존성 효소는 3-HBDH와 같은 HBDH 뿐만 아니라 그의 효소적으로 활성인 돌연변이체이다. 대안적으로, 제 2 조효소 의존성 효소는 제 1 조효소 의존성 효소와 동일한 효소일 수 있다.
마찬가지로, 제 1 조효소는 FAD, NAD, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (NADP), 티오-NAD, 티오-NADP, PQQ, 또는 인공 조효소, 예컨대 화학식 (I) 에 따른 화합물 또는 그의 염 또는 환원된 형태일 수 있다. 일부 경우들에서, 제 2 조효소는 티오-NAD, 티오-NADP, 또는 화학식 (I) 에 따른 화합물 또는 그의 염 또는 임의로 환원된 형태이다. 다른 경우들에서, 제 2 조효소는 카르바-NAD, 카르바-NADP, 티오-NAD 또는 티오-NADP이다.
또한, 제 1 매개체는 아조 화합물 또는 아조 전구체, 벤조퀴논, 멜돌라 블루, 니트로소아닐린 또는 니트로소아닐린계 전구체, 페나진 또는 페나진계 전구체, 퀴논 또는 퀴논 유도체, 티아진 또는 티아진 유도체, 전이 금속 착물, 예컨대 칼륨 페리시안화물 및 오스뮴 유도체, 또는 페나진/페나진계 전구체 및 헥사아민루테늄 클로라이드의 배합물 및 이들의 유도체일 수 있다. 일부 경우들에서, 제 2 매개체는 메돌라 블루, 페나진 또는 페나진계 전구체, 또는 퀴논 또는 퀴논 유도체이다. 다른 경우들에서, 제 2 매개체는 1-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-에틸-페나진-5-이움 (PG355) 과 같은 페나진 유도체이다.
제 1 분석물이 글루코스일 때, 제 2 분석물은 유리 지방산, 케톤, 글리세롤 또는 지방 분해를 대표하는 임의의 다른 분석물, 특히 케톤 및 케톤체와 같은 유리 지방산 대사에 관련된 분석물일 수 있다. 따라서, 예시적인 제 2 검출 시약은 효소로서 HBDH; 조효소으로서 카르바-NAD, 카르바-NADP, 티오-NAD 또는 티오-NADP; 매개체로서 PG355와 같은 페나진/페나진계 전구체를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 제 2 검출 시약은 3-HBDH, 카르바-NAD 및 PG355일 수 있다.
대안적으로, 제 1 및 제 2 분석물이 글루코스와 같은 동일한 분석물일 때, 예시적인 제 2 검출 시약은 효소로서 FAD 의존성 글루코스 탈수소 효소; 조효소으로서 FAD; 및 매개체로서 NA1144 이외의 페리시안화물 또는 니트로소아닐린을 포함할 수 있다.
또한, 본원에 기재된 바와 같은 제 1 검출 시약과 통신되는 제 1 전극 시스템 및 본원에 기재된 바와 같은 제 2 검출 시약과 통신되는 제 2 전극 시스템을 갖는 비전도성 베이스 기재를 포함하는 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트가 제공된다. 제 1 전극 시스템은 관련 전도성 트레이스 및 접촉 패드뿐만 아니라 CE 및 WE 쌍을 포함한다. 마찬가지로, 제 2 전극 시스템은 관련 전도성 트레이스 및 접촉 패드뿐만 아니라 WE를 포함한다. 일부 경우들에서, 추가의 검출 시약이 제 1 검출 시약 내의 매개체와 상이한 매개체를 갖는다면, 다른 분석물들에 대한 추가 전극 시스템들 및 검출 시약들도 또한 포함될 수 있다. 다른 예들에서, 추가 전극 시스템들은 또한 샘플 충분 전극들 및/또는 무결성 전극들을 포함한다.
또한, (1) 체액 샘플을 분석하도록 구성된 테스트 계측기 및 (2) 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트들을 포함하는 시스템들이 제공된다. 계측기는 다중 분석물 테스트 엘리먼트를 수용하도록 구성되며, 따라서 다중 분석물 엘리먼트들로부터 얻은 응답 정보에 기초하여 체액 샘플 내의 하나 이상의 분석물들의 농도를 결정하고 테스트 시퀀스를 제공하도록 구성된 제어기를 포함한다. 테스트 결과들을 사용자에게 전달하는 것을 돕기 위해, 계측기는 또한 하나 이상의 입력 디바이스들 및/또는 출력 디바이스들을 포함할 수 있다.
전술한 내용을 고려하여, 다중 분석물 분석 방법들은, 본 명세서에 기술된 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트를 체액 샘플에 적용 또는 접촉시키는 단계; 관심 대상인 각각의 분석물에 관한 응답 정보를 얻기 위해 체액 샘플에 전기적 테스트 시퀀스를 적용하는 단계; 테스트 시퀀스에 대한 각각의 응답 정보로부터 샘플 내의 제 1 분석물 농도를 결정하는 단계, 테스트 시퀀스에 대한 각각의 응답 정보로부터 샘플 내의 제 2 분석물 농도를 결정하는 단계, 및 하나 또는 둘 모두의 분석물 농도에 관한 정보를 사용자에게 디스플레이하는 단계를 포함하는 것으로 제공된다. 방법들은 선택적으로 추가 작업 전극들 및 검출 시약들이 테스트 엘리먼트 상에 제공될 때 추가 분석물 농도를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 방법들은 선택적으로 치료 (예를 들어, 인슐린) 를 조절하거나 하나 이상의 분석물 농도들에 기초하여 식이를 수정하는 것을 포함할 수 있다. 방법들은 또한 선택적으로 하나 이상의 분석물 농도들에 기초하여 치료를 조절하거나 식이를 수정하기 위해 테스트 엘리먼트의 사용자, 건강관리 제공자, 간병인, 및 부모 또는 보호자 중 적어도 하나에게 메시지를 전송하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 경우들에서는, 두 분석물 농도들이 사용자에게 표시되지만: 다른 경우들에서는, 하나의 분석물 농도만이 표시되는 한편, 다른 분석물 농도는 하나의 분석물, 다른 분석물 또는 두 분석물 모두에 대한 미리 결정된 임계치 또는 조건이 충족되는 경우에만 표시된다. 소정의 경우들에서, 제 1 분석물은 글루코스이고, 제 2 분석물은 케톤이며, 여기서 글루코스 농도는 사용자에게 표시되고 케톤 농도는 미리 결정된 임계치(들) 또는 조건(들)이 충족되는 경우에만 표시되고, 그리고 미리 결정된 임계치(들) 또는 조건(들)은 약 240 mg/dL의 글루코스 농도 또는 약 0.6 mM 내지 약 3.0 mM 또는 심지어 약 0.6 mM 내지 약 1.5 mM의 케톤 농도일 수 있다.
다른 경우들에서, 방법들은 제 2 분석물 농도를 디스플레이하는 것, 경고를 제공하는 것, 제 2 분석물 농도를 디스플레이하는 것, 제 2 분석물 농도가 미리 결정된 값을 초과하는 것에 응답하여 취할 동작 리스트를 제공하는 것, 또는 테스트 엘리먼트의 사용자, 건강관리 제공자, 간병인, 및 부모 또는 보호자 중 적어도 하나에게 메시지를 전송하는 것 중 적어도 하나와 같은 정보를 미리 결정된 임계치(들) 또는 조건(들)이 만족될 때 사용자에게 표시하는 단계를 포함할 수 있다.
요약하면, 아미노산, 항체, 박테리아, 탄수화물, 약물, 지질, 마커, 핵산, 펩타이드, 단백질, 독소, 바이러스 및 기타 분석물뿐만 아니라 이들의 조합물을 포함하는 (이에 한정되지 않음) 다수의 분석물들의 농도를 결정하는데 사용될 수 있는 검출 시약들, 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트들, 테스트 시스템들 및 다중 분석물 측정 방법들이 제공된다.
본 발명의 개념의 이들 및 다른 이점들, 효과들, 특징들 및 목적들은 이하의 설명으로부터 더 잘 이해되게 될 것이다. 설명에서, 본 명세서의 일부를 형성하고 본 발명의 개념의 실시형태들이 예시적으로, 비제한적으로 나타나는 첨부 도면들에 대한 참조가 이루어진다.
상기 전개된 것들 이외의 이점들, 효과들, 특징들 및 목적들이 이하의 상세한 설명에 대한 고려가 주어질 때 보다 쉽게 명백하게 될 것이다. 이러한 상세한 설명은 다음의 도면을 참조한다:
도 1은 예시적인 테스트 엘리먼트 구성을 도시한다.
도 2a 내지 도 2c는 다중 분석물 테스트 엘리먼트들에 대한 예시적인 전극 시스템 구성들을 도시한다.
도 3은 본원에 기술된 바와 같이 계측기 및 다중 분석물 테스트 엘리먼트를 포함하는 예시적인 테스트 시스템을 도시한다.
도 4a 내지 도 4f는 다중 분석물 측정을 위한 예시적인 전기적 테스트 시퀀스를 도시한다. 구체적으로, 도 4a는 다중 분석물 측정들을 위한 2 개의 직류 (DC) 성분들 (좌측 패널) 및 그에 대한 예시적인 전류 응답 (우측 패널) 을 갖는 예시적인 테스트 시퀀스를 도시한다. 도 4b는 다중 분석물 측정들을 위한 휴지 성분이 선행되는 2 개의 DC 성분들 (좌측 패널) 및 그에 대한 예시적인 전류 응답 (우측 패널) 을 갖는 예시적인 테스트 시퀀스를 도시한다. 도 4c는 다중 분석물 측정들을 위한 제 1 휴지 성분, 제 1 DC 성분, 제 2 휴지 성분 및 제 2 DC 성분 (좌측 패널) 및 그에 대한 예시적인 전류 응답 (우측 패널) 을 갖는 예시적인 테스트 시퀀스를 도시한다. 도 4c는 다중 분석물 측정들을 위한 제 1 휴지 성분, 제 1 DC 성분, 제 2 휴지 성분 및 제 2 DC 성분 (좌측 패널) 및 그에 대한 예시적인 전류 응답 (우측 패널) 을 갖는 예시적인 테스트 시퀀스를 도시한다. 도 4e는 2차 분석물 측정들을 위한 초기 휴지 성분, 교류 (AC) 성분, 펄스화된 제 1 DC 성분, 제 1 DC 성분과 다르게 펄스화된 제 2 DC 성분, 및 제 3 DC 성분 (좌측 패널) 및 그에 대한 예시적인 전류 응답 (우측 패널) 을 갖는 예시적인 테스트 시퀀스를 도시한다. 도 4f는 다중 분석물 측정들을 위한 휴지 성분, AC 성분, 펄스화된 제 1 DC 성분, 제 1 DC 성분과는 다르게 펄스화된 제 2 DC 성분, 및 제 1 및 제 2 DC 성분과는 다르게 펄스화된 제 3 DC 성분 (좌측 패널) 및 그에 대한 예시적인 전류 응답 (우측 패널) 을 갖는 예시적인 테스트 시퀀스를 도시한다.
도 5는 돌연변이체 HBDH, 높은 매개체 함량 (PG355) 및 고분자 함량 (Natrasol) 을 갖는 예시적인 케톤 검출 시약에 대한 투여량-반응 곡선을 도시한다. 8 개의 상이한 레벨의 3-히드록시부티레이트 (3-HB) (0 mM, 0.5 mM, 1 mM, 1.5 mM, 2 mM, 3 mM, 4 mM 및 8 mM) 를 테스트하였다.
도 6a 및 도 6b는 테스트 엘리먼트들에 농도가 다양한 3-HB 및 글루코스 모두를 함유하는 샘플이 투여되는 크로스토크 실험들의 결과를 도시한다. 구체적으로, 도 6a는 상이한 레벨의 3-HB (0 mM, 1 mM, 3 mM 및 8 mM) 의 존재하에서의 글루코스 전류에 대한 영향을 나타낸다. 두 가지 글루코스 레벨 (0 mg/dL 및 300 mg/dL) 을 테스트했으며, 각각 3-HB의 레벨이 상이하다. 도 6b는 상이한 레벨의 글루코스 (0 mg/dL 및 300 mg/dL) 의 존재하에서의 3-HB 전류에 대한 영향을 도시한다. 4 가지 상이한 레벨의 3-HB (0 mM, 1 mM, 3 mM 및 8 mM) 를 테스트했으며, 각각 글루코스의 레벨이 상이하다.
도 7a 및 도 7b는 돌연변이체 HBDH, 낮은 매개체 함량 (PG355), 낮은 중합체 함량, 및 높은 보조자 함량 (NAD 또는 cNAD) 을 갖는 다른 예시적인 케톤 검출 시약에 대한 투여량-반응 곡선을 도시한다. 구체적으로, 도 7a는 다양한 농도들의 3-HB (0 mM, 1 mM, 2 mM, 3 mM 및 4 mM) 를 함유하는 샘플을 테스트 엘리먼트에 투여한 NAD 및 cNAD의 투여량-반응 곡선을 도시한다. 도 7b는 케톤 검출 시약 및 글루코스 검출 시약을 갖는 테스트 엘리먼트에 다양한 농도 (0 mg/dL, 57 mg/dL, 123 mg/dL, 520 mg/dL 및 1000 mg/dL) 의 글루코스을 함유하는 샘플을 투여한 NAD 및 cNAD의 투여량-반응 곡선을 도시한다.
도 8은 글루코스 검출 시약뿐만 아니라 상기 케톤 검출 시약과 상이한 매개체 (cPES) 를 포함하는 예시적인 케톤 검출 시약도 갖는 다중-분석물 테스트 엘리먼트들에 대한 투여량-반응 곡선을 도시한다. 테스트 엘리먼트들에는 다양한 농도의 3-HB (0 mM, 0.25 mM, 0.5 mM, 1 mM, 1.25 mM, 1.5 mM, 2 mM, 3 mM, 4 mM, 5 mM, 6 mM 및 8.0 mM) 를 포함하는 샘플이 투여된다.
도 9a-도 9f는 예시적인 케톤 검출 시약에서 상이한 HBDH 효소의 효과를 도시한다. 구체적으로, 도 9a는 야생형 HBDH를 갖는 글루코스의 존재하에서의 3-HB 전류를 도시하고; 도 9b는 AFDH3 HBDH 돌연변이체를 갖는 글루코스의 존재하에서의 3-HB 전류를 도시하고; 도 9c는 AFDH4 HBDH 돌연변이체를 갖는 글루코스의 존재하에서의 3-HB 전류를 도시하고; 도 9d는 야생형 HBDH를 갖는 글루코스의 존재하에서의 글루코스 전류를 도시하고; 도 9e는 AFDH3 HBDH 돌연변이체를 갖는 글루코스의 존재하에서의 글루코스 전류를 도시하고; 그리고 도 9f는 AFDH4 HBDH 돌연변이체를 갖는 글루코스의 존재하에서의 글루코스 전류를 도시한다.
도 10a 및 도 10b는 테스트 엘리먼트에 글루코스 (300 mg/dL) 및 3-HB를 함유하는 샘플이 측면 또는 상부로부터 투여되는 대안적인 예시적인 이중 검출 시약에 대한 크로스토크 실험 결과들을 도시한다. 구체적으로, 도 10a는 상이한 레벨의 3-HB의 존재하에서의 글루코스 전류에 대한 영향을 나타낸다. 도 6b는 3-HB 전류에 대한 영향을 도시한다. 4 가지 상이한 레벨의 3-HB (0 mM, 0.5 mM, 1.5 mM 및 8 mM) 를 테스트했으며, 각각 글루코스의 레벨이 상이하다.
도 11a 및 도 11b는, 다양한 농도의 3-HB 및 글루코스를 함유하는 샘플을 투여한, PicoJet® 이산 디스펜싱 대신에 슬롯-다이 코팅을 통해 케톤 및 글루코스 검출 시약들이 침착된 크로스토크 실험들의 결과를 도시한다. 구체적으로, 도 11a는 상이한 레벨의 글루코스 (0 mg/dL, 150 mg/dL 및 300 mg/dL) 의 존재하에서의 3-HB 전류에 대한 영향을 도시한다. 3 가지 상이한 레벨의 3-HB (0.5 mM, 1.5 mM, 및 3 mM) 를 테스트했으며, 각각 글루코스의 레벨이 상이하다. 도 11b는 상이한 레벨의 글루코스 3-HB (0.5 mM, 1.5 mM 및 3 mM) 의 존재하에서의 글루코스 전류에 대한 영향을 도시한다. 3 가지 글루코스 레벨 (0 mg/dL, 150 mg/dL, 및 300 mg/dL) 을 테스트했으며, 각각 3-HB의 레벨이 상이하다.
도 12a 및 도 12b는, 350 mg/dL 글루코스, 350 mg/dL 말토스, 또는 350 mg/dL 자일로스를 함유하는 샘플을 투여한, PicoJet 이산 디스펜싱 또는 슬롯-다이 코팅 대신에 잉크젯 프린팅을 통해 이중 글루코스 검출 시약들이 침착된 크로스토크 실험들의 결과를 도시한다. 구체적으로, 도 12a는 말토스 감도가 낮은 돌연변이체 PQQ-GDH가 있는 검출 시약을 갖는 전극의 반응을 도시한다. 돌연변이체 PQQ-GDH 전극에서는 유의한 자일로스 반응이 관찰되지 않았다. 도 12b는 FAD-GDH가 있는 검출 시약을 갖는 전극의 반응을 도시한다.
대응하는 참조 문자는 도면의 여러 도면 전반에 걸쳐 대응하는 부분을 나타낸다.
본 발명의 개념은 다양한 변형들 및 대안적인 형태들을 허용하지만, 그것의 예시적인 실시형태들이 도면들에서 예시적으로 나타나고 여기에 상세하게 설명된다. 하지만, 이하의 예시적인 실시형태들의 설명은 본 발명의 개념을 개시된 특정 형태들로 제한하려는 의도가 아니고, 그 반대로, 본원에 기재된 실시형태들 및 이하의 청구항들에 의해 정의된 바와 같이 그것의 사상 및 범위 내에 속하는 모든 이점들, 효과들, 특징들 및 목적들을 커버하려는 의도라는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명의 개념의 범위를 해석하기 위해 본원에 기재된 실시형태들 및 이하의 청구항들에 대한 참조가 이루어져야 한다. 이와 같이, 본 명세서에서 기술된 실시형태들은 다른 문제들을 해결함에 있어 유용한 이점들, 효과들, 특징들 및 목적들을 가질 수도 있음에 유의하여야 한다.
도 1은 예시적인 테스트 엘리먼트 구성을 도시한다.
도 2a 내지 도 2c는 다중 분석물 테스트 엘리먼트들에 대한 예시적인 전극 시스템 구성들을 도시한다.
도 3은 본원에 기술된 바와 같이 계측기 및 다중 분석물 테스트 엘리먼트를 포함하는 예시적인 테스트 시스템을 도시한다.
도 4a 내지 도 4f는 다중 분석물 측정을 위한 예시적인 전기적 테스트 시퀀스를 도시한다. 구체적으로, 도 4a는 다중 분석물 측정들을 위한 2 개의 직류 (DC) 성분들 (좌측 패널) 및 그에 대한 예시적인 전류 응답 (우측 패널) 을 갖는 예시적인 테스트 시퀀스를 도시한다. 도 4b는 다중 분석물 측정들을 위한 휴지 성분이 선행되는 2 개의 DC 성분들 (좌측 패널) 및 그에 대한 예시적인 전류 응답 (우측 패널) 을 갖는 예시적인 테스트 시퀀스를 도시한다. 도 4c는 다중 분석물 측정들을 위한 제 1 휴지 성분, 제 1 DC 성분, 제 2 휴지 성분 및 제 2 DC 성분 (좌측 패널) 및 그에 대한 예시적인 전류 응답 (우측 패널) 을 갖는 예시적인 테스트 시퀀스를 도시한다. 도 4c는 다중 분석물 측정들을 위한 제 1 휴지 성분, 제 1 DC 성분, 제 2 휴지 성분 및 제 2 DC 성분 (좌측 패널) 및 그에 대한 예시적인 전류 응답 (우측 패널) 을 갖는 예시적인 테스트 시퀀스를 도시한다. 도 4e는 2차 분석물 측정들을 위한 초기 휴지 성분, 교류 (AC) 성분, 펄스화된 제 1 DC 성분, 제 1 DC 성분과 다르게 펄스화된 제 2 DC 성분, 및 제 3 DC 성분 (좌측 패널) 및 그에 대한 예시적인 전류 응답 (우측 패널) 을 갖는 예시적인 테스트 시퀀스를 도시한다. 도 4f는 다중 분석물 측정들을 위한 휴지 성분, AC 성분, 펄스화된 제 1 DC 성분, 제 1 DC 성분과는 다르게 펄스화된 제 2 DC 성분, 및 제 1 및 제 2 DC 성분과는 다르게 펄스화된 제 3 DC 성분 (좌측 패널) 및 그에 대한 예시적인 전류 응답 (우측 패널) 을 갖는 예시적인 테스트 시퀀스를 도시한다.
도 5는 돌연변이체 HBDH, 높은 매개체 함량 (PG355) 및 고분자 함량 (Natrasol) 을 갖는 예시적인 케톤 검출 시약에 대한 투여량-반응 곡선을 도시한다. 8 개의 상이한 레벨의 3-히드록시부티레이트 (3-HB) (0 mM, 0.5 mM, 1 mM, 1.5 mM, 2 mM, 3 mM, 4 mM 및 8 mM) 를 테스트하였다.
도 6a 및 도 6b는 테스트 엘리먼트들에 농도가 다양한 3-HB 및 글루코스 모두를 함유하는 샘플이 투여되는 크로스토크 실험들의 결과를 도시한다. 구체적으로, 도 6a는 상이한 레벨의 3-HB (0 mM, 1 mM, 3 mM 및 8 mM) 의 존재하에서의 글루코스 전류에 대한 영향을 나타낸다. 두 가지 글루코스 레벨 (0 mg/dL 및 300 mg/dL) 을 테스트했으며, 각각 3-HB의 레벨이 상이하다. 도 6b는 상이한 레벨의 글루코스 (0 mg/dL 및 300 mg/dL) 의 존재하에서의 3-HB 전류에 대한 영향을 도시한다. 4 가지 상이한 레벨의 3-HB (0 mM, 1 mM, 3 mM 및 8 mM) 를 테스트했으며, 각각 글루코스의 레벨이 상이하다.
도 7a 및 도 7b는 돌연변이체 HBDH, 낮은 매개체 함량 (PG355), 낮은 중합체 함량, 및 높은 보조자 함량 (NAD 또는 cNAD) 을 갖는 다른 예시적인 케톤 검출 시약에 대한 투여량-반응 곡선을 도시한다. 구체적으로, 도 7a는 다양한 농도들의 3-HB (0 mM, 1 mM, 2 mM, 3 mM 및 4 mM) 를 함유하는 샘플을 테스트 엘리먼트에 투여한 NAD 및 cNAD의 투여량-반응 곡선을 도시한다. 도 7b는 케톤 검출 시약 및 글루코스 검출 시약을 갖는 테스트 엘리먼트에 다양한 농도 (0 mg/dL, 57 mg/dL, 123 mg/dL, 520 mg/dL 및 1000 mg/dL) 의 글루코스을 함유하는 샘플을 투여한 NAD 및 cNAD의 투여량-반응 곡선을 도시한다.
도 8은 글루코스 검출 시약뿐만 아니라 상기 케톤 검출 시약과 상이한 매개체 (cPES) 를 포함하는 예시적인 케톤 검출 시약도 갖는 다중-분석물 테스트 엘리먼트들에 대한 투여량-반응 곡선을 도시한다. 테스트 엘리먼트들에는 다양한 농도의 3-HB (0 mM, 0.25 mM, 0.5 mM, 1 mM, 1.25 mM, 1.5 mM, 2 mM, 3 mM, 4 mM, 5 mM, 6 mM 및 8.0 mM) 를 포함하는 샘플이 투여된다.
도 9a-도 9f는 예시적인 케톤 검출 시약에서 상이한 HBDH 효소의 효과를 도시한다. 구체적으로, 도 9a는 야생형 HBDH를 갖는 글루코스의 존재하에서의 3-HB 전류를 도시하고; 도 9b는 AFDH3 HBDH 돌연변이체를 갖는 글루코스의 존재하에서의 3-HB 전류를 도시하고; 도 9c는 AFDH4 HBDH 돌연변이체를 갖는 글루코스의 존재하에서의 3-HB 전류를 도시하고; 도 9d는 야생형 HBDH를 갖는 글루코스의 존재하에서의 글루코스 전류를 도시하고; 도 9e는 AFDH3 HBDH 돌연변이체를 갖는 글루코스의 존재하에서의 글루코스 전류를 도시하고; 그리고 도 9f는 AFDH4 HBDH 돌연변이체를 갖는 글루코스의 존재하에서의 글루코스 전류를 도시한다.
도 10a 및 도 10b는 테스트 엘리먼트에 글루코스 (300 mg/dL) 및 3-HB를 함유하는 샘플이 측면 또는 상부로부터 투여되는 대안적인 예시적인 이중 검출 시약에 대한 크로스토크 실험 결과들을 도시한다. 구체적으로, 도 10a는 상이한 레벨의 3-HB의 존재하에서의 글루코스 전류에 대한 영향을 나타낸다. 도 6b는 3-HB 전류에 대한 영향을 도시한다. 4 가지 상이한 레벨의 3-HB (0 mM, 0.5 mM, 1.5 mM 및 8 mM) 를 테스트했으며, 각각 글루코스의 레벨이 상이하다.
도 11a 및 도 11b는, 다양한 농도의 3-HB 및 글루코스를 함유하는 샘플을 투여한, PicoJet® 이산 디스펜싱 대신에 슬롯-다이 코팅을 통해 케톤 및 글루코스 검출 시약들이 침착된 크로스토크 실험들의 결과를 도시한다. 구체적으로, 도 11a는 상이한 레벨의 글루코스 (0 mg/dL, 150 mg/dL 및 300 mg/dL) 의 존재하에서의 3-HB 전류에 대한 영향을 도시한다. 3 가지 상이한 레벨의 3-HB (0.5 mM, 1.5 mM, 및 3 mM) 를 테스트했으며, 각각 글루코스의 레벨이 상이하다. 도 11b는 상이한 레벨의 글루코스 3-HB (0.5 mM, 1.5 mM 및 3 mM) 의 존재하에서의 글루코스 전류에 대한 영향을 도시한다. 3 가지 글루코스 레벨 (0 mg/dL, 150 mg/dL, 및 300 mg/dL) 을 테스트했으며, 각각 3-HB의 레벨이 상이하다.
도 12a 및 도 12b는, 350 mg/dL 글루코스, 350 mg/dL 말토스, 또는 350 mg/dL 자일로스를 함유하는 샘플을 투여한, PicoJet 이산 디스펜싱 또는 슬롯-다이 코팅 대신에 잉크젯 프린팅을 통해 이중 글루코스 검출 시약들이 침착된 크로스토크 실험들의 결과를 도시한다. 구체적으로, 도 12a는 말토스 감도가 낮은 돌연변이체 PQQ-GDH가 있는 검출 시약을 갖는 전극의 반응을 도시한다. 돌연변이체 PQQ-GDH 전극에서는 유의한 자일로스 반응이 관찰되지 않았다. 도 12b는 FAD-GDH가 있는 검출 시약을 갖는 전극의 반응을 도시한다.
대응하는 참조 문자는 도면의 여러 도면 전반에 걸쳐 대응하는 부분을 나타낸다.
본 발명의 개념은 다양한 변형들 및 대안적인 형태들을 허용하지만, 그것의 예시적인 실시형태들이 도면들에서 예시적으로 나타나고 여기에 상세하게 설명된다. 하지만, 이하의 예시적인 실시형태들의 설명은 본 발명의 개념을 개시된 특정 형태들로 제한하려는 의도가 아니고, 그 반대로, 본원에 기재된 실시형태들 및 이하의 청구항들에 의해 정의된 바와 같이 그것의 사상 및 범위 내에 속하는 모든 이점들, 효과들, 특징들 및 목적들을 커버하려는 의도라는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명의 개념의 범위를 해석하기 위해 본원에 기재된 실시형태들 및 이하의 청구항들에 대한 참조가 이루어져야 한다. 이와 같이, 본 명세서에서 기술된 실시형태들은 다른 문제들을 해결함에 있어 유용한 이점들, 효과들, 특징들 및 목적들을 가질 수도 있음에 유의하여야 한다.
이하, 검출 시약들, 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트들, 테스트 시스템들 및 다중 분석물 측정 방법들은 본 발명 개념의 전체 실시형태가 아니라 일부 실시형태가 도시되어 있는 첨부 도면을 참조하여 보다 완전하게 기술될 것이다. 실제로, 검출 시약들, 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트들, 테스트 시스템들 및 다중 분석물 측정 방법들은 많은 다른 형태로 구현될 수 있으며, 본원에서 설명된 실시형태에 한정되는 것으로 해석되어서는 안되며; 오히려, 이들 실시형태는 이 개시가 적용 가능한 법적 요건을 만족시키도록 제공된다.
마찬가지로, 검출 시약들, 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트들, 테스트 시스템들 및 다중 분석물 측정 방법들의 많은 변형들 및 다른 실시형태들은, 전술한 설명들 및 연관된 도면들에서 제시된 교시들의 혜택을 갖는, 본 개시물이 관련되는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자 (이하, '통상의 기술자' 라 함) 에게 생각날 것이다. 따라서, 검출 시약들, 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트들, 테스트 시스템들 및 다중 분석물 측정 방법들은 개시된 특정 실시형태들에 제한되지 아니하고, 변형들 및 다른 실시형태들이 첨부된 청구항들의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다는 것을 이해하여야 한다. 비록 본 명세서에서 특정 용어들이 채용되지만, 그들은 오직 일반적이고 설명적인 의미에서 사용되는 것이고, 제한을 목적으로 사용되는 것은 아니다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 비록 본 명세서에서 기술된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법들 및 재료들이 검출 시약들, 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트들, 테스트 시스템들 및 다중 분석물 측정 방법들의 실시 또는 테스트에 사용될 수도 있지만, 선호되는 방법들 및 재료들이 본 명세서에서 기술된다.
또한, 부정관사 "a" 또는 "an" 에 의한 엘리먼트에 대한 단수 표현적 언급은, 문맥상 명확하게 하나 및 오직 하나의 엘리먼트만이 존재하는 것을 요구하지 않는 한, 하나의 엘리먼트보다 많은 것이 제시되는 가능성을 배제하지 않는다. 부정관사 "a" 또는 "an" 은 따라서 통상적으로 "적어도 하나" 를 의미한다. 마찬가지로, "갖는다", "포함하다 (comprise)" 또는 "포함하다 (include)" 또는 임의의 문법적 변형은 비배타적인 방식으로 사용된다. 따라서, 이들 용어는 이 용어들에 의해 도입된 특징 외에, 이 문맥에서 설명된 엔티티에 더 이상의 특징이 존재하지 않는 상황, 및 하나 이상의 추가 특징이 존재하는 상황 모두를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 표현 "A는 B를 갖는다", "A는 B를 포함한다 (comprise)" 및 "A는 B를 포함한다 (include)"는, B 이외에, 어떠한 다른 엘리먼트도 A 에 존재하지 않는 상황 (즉, A가 단독으로 및 배타적으로 B로 이루어지는 상황) 또는 B 이외에 하나 이상의 추가 엘리먼트, 예컨대 엘리먼트 C, 엘리먼트들 C 및 D, 또는 심지어 추가 엘리먼트들이 A에 존재하는 상황 모두를 지칭할 수 있다.
개관
단일의 CE가 복수의 분석물 특이적 WE들과 사용될 수 있도록 다중 분석물 테스트 엘리먼트용 검출 시약들에서의 매개체들의 특정 조합들을 이용하는 것을 포함하는 본 발명의 컨셉에 기초하는 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트, 테스트 시스템 및 다중 분석물 측정 방법들이 제공된다. 예를 들어, 제 1 매개체를 갖는 하나의 검출 시약은 관심 대상인 하나의 분석물에 대해 WE 및 CE 기능을 제공하고, 각각 제 1 매개체와 상이한 매개체를 갖는 (즉, 제 1 매개체는 후속 매개체와 동일하지 않음) 이들 자신의 검출 시약을 갖는 관심 대상인 하나 이상의 다른 분석물에 CE 기능을 제공한다.
검출 시약들, 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트들, 테스트 시스템들 및 다중 분석물 측정 방법들은 다양한 응용 분야에서 유용하다. 예를 들어, 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트들은 당뇨병 (예를 들어, 글루코스 및 케톤) 또는 심장 질환 (예를 들어, 콜레스테롤/지질 및 글루코스) 과 같은 질병 또는 장애에서 복수의 분석물 농도를 모니터링하는데 사용될 수 있다. 마찬가지로, 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트들은 당뇨병에서 인슐린 요법과 같은 치료 또는 요법의 진행 상황을 모니터링하는데 사용될 수 있다.
검출 시약들, 진단 테스트 엘리먼트들 및 분석물 측정 방법들에 일반적으로 관련하여, 예를 들어, Hnes et al. (2008) Diabetes Technol. Ther. 10:S10-S26, Haberm
ller et al. (2000) Fresenius J. Anal. Chem. 366:560-568 및 미국 특허 출원 공개공보 No. 2009/0246808 를 참조할 수 있다.
이 개시물이 이중 분석물 검출 시약, 진단 테스트 엘리먼트, 테스트 시스템 및 글루코스 및 케톤의 측정 방법에 관한 것이지만, 당업자는 다른 다중 분석물 검출 시약, 진단 테스트 엘리먼트, 테스트 시스템 및 멀티-분석물 측정 방법이 또한 예를 들어 글루코스 및 1,5-안하이드로글루시톨 또는 HbA1c에 대한 이중 테스트, 글루코스 및 콜레스테롤에 대한 이중 테스트, 글루코스 및 락테이트에 대한 이중 테스트, 또는 심지어 글루코스 및 프룩토사민에 대한 이중 테스트에도 유리할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 단일의 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트들을 통해 2 개의 분석물들을 측정할 수 있다고 생각된다. 이로써, 관심 대상의 분석물들은, 다음에 한정되지 않지만, 알코올, 아미노산, 1,5-안하이드로글루시톨, 콜레스테롤, 프룩토사민, 글루코스, 글리세린, HbA1c, HDL 케톤/케톤체, 락테이트, 락테이트 탈수소 효소, 말레이트, 피루베이트, 소르비톨, 트리글리세리드, 및 요산을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "케톤"은 아세토아세테이트 및 히드록시부티레이트 (HB) 와 같은 케톤체를 의미한다.
유리하게, 본원에 기재된 검출 시약들, 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트들, 테스트 시스템들 및 다중 분석물 측정 방법들은 당뇨병과 같은 질환 또는 장애에 특이한 진단 정보를 제공하는 다중 분석물에 대한 정보를 사용자에게 제공하는데 사용될 수 있다. 평가들은 2 개 이상의 분석물들의 존재를 검출하는 것부터 2 개 이상의 분석물들의 농도를 결정하는 것까지의 범위일 수 있다. 구체적으로, 본원의 시스템 및 방법은 당뇨병을 가진 사람들이 예를 들어 글루코스 및 케톤 농도를 동시에 측정함으로써 테스팅 권고 및 보다 안전한 치료법을 보다 쉽게 준수할 수 있게 한다. 또한, 본원의 시스템 및 방법은 건강관리 전문가가 당뇨병과 같은 질병 또는 장애에 대한 요법 또는 치료를 개시 및/또는 수정하는 것을 돕게 한다.
검출 시약
검출 시약들은 제 1 분석물 특이적 검출 시약 및 제 2 분석물 특이적 검출 시약을 포함할 수 있지만, 3 개 이상의 분석물이 검출될 때 추가적인 검출 시약이 고려된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "검출 시약" 또는 "검출 시약들"은 적어도 하나의 분석물의 존재하에서 적어도 하나의 검출 가능한 특성, 특히 물리적으로 및/또는 화학적으로 검출 가능한 특성을 변화시키는 화학 물질 또는 화학 물질 혼합물을 의미한다. 통상적으로, 특성 변화는 검출되어야 할 적어도 하나의 분석물의 존재하에서 일어나고, 다른 물질의 존재하에서는 일어나지 않는다. 그러나, 실제로, 비특이적인 특성 변화는 다른 화학 물질들의 존재하에서 어느 정도 허용될 수 있으며, 체액의 샘플에서의 그 존재는 거의 불가능하고/하거나 매우 낮은 농도로만 존재한다.
일반적으로, 제 1 및 제 2 검출 시약들의 성분들은 체액 샘플이 매트릭스를 수화 또는 용해시키도록 매트릭스에 용해되거나 현탁되고, 그리고 체액 샘플 내의 관심 대상의 분석물은 매트릭스를 통해 확산되어 각각의 검출 시약의 하나 이상의 활성 성분들과 반응한다.
제 1 분석물 특이적 검출 시약과 관련하여, 이는 적어도 하나의 제 1 조효소 의존성 효소, 적어도 하나의 제 1 조효소, 및 적어도 하나의 제 1 매개체를 포함할 수 있다.
따라서 제 1 분석물 특이적 검출 시약의 한 성분은 제 1 조효소 의존성 효소이다. 본원에 사용되는 바와 같이, "조효소 의존성 효소"는 촉매 활성을 위해 조효소이라 불리는 유기 또는 무기 코팩터를 필요로 하는 효소를 의미한다.
일부 경우들에서, 제 1 조효소 의존성 효소는 탈수소 효소일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "탈수소 효소"는 수소화물 (H-) 을 산화 환원 당량물로서 수용체 분자, 예컨대 본원의 다른 곳에서 언급한 바와 같은 산화 환원 코팩터로서 전이시킴으로써 기질의 산화를 촉매할 수 있는 폴리펩티드를 의미한다. 탈수소 효소의 예로는, 다음에 한정되지 않지만, 알코올 탈수소 효소 (E.C. 1.1.1.1 또는 1.1.1.2), 글루코스 탈수소 효소, 글리세린 탈수소 효소 (E.C. 1.1.1.6), HBDH, 예컨대 3-HBDH (E.C. 1.1.1.30) 또는 베타-HBDH, 알파-HBDH 및 감마-HBDH, 락테이트 탈수소 효소 (E.C. 1.1.1.27 또는 1.1.1.28), L-아미노산 탈수소 효소 (E.C. 1.4.1.5), 말레이트 탈수소 효소 (E.C. 1.1.1.37), 또는 소르비톨 탈수소 효소 (E.C. 1.1.1.14), 특히 NAD(P)/NAD(P)H-의존성 탈수소 효소를 포함한다.
일부 경우들에서 탈수소 효소는 글루코스 탈수소 효소 (GDH) 이다. GDH의 예로는, 다음에 한정되지 않지만, 글루코스 탈수소 효소 (E.C., 1.1.1.47), 퀴노프로테인 글루코스 탈수소 효소 (E.C., 1.1.5.2), 예컨대 피롤로퀴놀린 퀴논 (PQQ) 의존성 글루코스 탈수소 효소 (E.C. 1.1.99.17; GDH-PQQ, 또한 글루코스-염료-산화 환원 효소 GlucDOR; 예를 들어 미국 특허 Nos. 7,749,437 및 제 9,017,544를 참조), 헥소키나아제 (E.C. 2.7.1.1), 글루코스-6-포스페이트 디하이드로게나제 (E.C. 1.1.1.49), 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD) 의존성 글루코스 탈수소 효소 (E.C. 1.1.1.119) 및 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 (FAD) 의존성 글루코스 탈수소 효소 (EC, 1.1.99.10) 또는 이들의 효소적으로 활성인 돌연변이체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "돌연변이된" 또는 "돌연변이체" 조효소 의존성 효소는 천연 조효소 의존성 효소 (예를 들어, 야생형 효소) 의 유전적으로 변형된 변이체를 의미하며, 이 변이체는 천연 조효소와 거의 동일한 수의 아미노산을 가지지만 적어도 하나의 아미노산에서의 천연 조효소 의존성 효소와는 상이한 아미노산 서열을 갖는다. 일반적으로, 돌연변이체 조효소 의존성 효소는 천연 조효소 의존성 효소와 비교할 때 증가된 열 및/또는 가수 분해 안정성을 갖는다.
돌연변이체 조효소 의존성 효소는 임의의 생물학적 공급원으로부터 유래된 천연 조효소 의존성 효소를 돌연변이 (즉, 대체, 첨가 또는 결실시킴) 하여 수득할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "생물학적 공급원"은 원핵 생물과 진핵 생물을 모두 의미한다. 돌연변이(들)의 도입은 국소화되거나 비국소화될 수 있다; 그러나, 일부 경우들에서, 국소화된 돌연변이는 적어도 하나의 아미노산 교환이 천연 효소의 아미노산 서열 내에 도입되는 당업계에 공지된 재조합 방법에 기인한다. 이와 같이, 당업계에 공지된 재조합 방법을 사용하여 부위 특이적 또는 비-부위-특이적으로 돌연변이를 도입할 수 있는데, 여기서 각각의 요건 및 조건에 따라, 적어도 하나의 아미노산 교환이 천연 효소의 아미노산 서열 내에서 일어난다. 이와 관련하여, 돌연변이체는 야생형 효소와 비교할 때 증가된 열 안정성 또는 가수 분해 안정성을 가질 수 있다.
일부 경우들에서, 돌연변이체 조효소 의존성 효소는 돌연변이체 글루코스 탈수소 효소 (E.C. 1.1.1.47) 또는 돌연변이체 글루코스-6-인산 탈수소 효소 (E.C. 1.1.1.49) 이다. 특정 돌연변이체 GDH의 예들은 예를 들어 국제 특허 출원 공개공보 Nos. WO 2005/045016, WO 2009/103540, WO 2010/094632 및 WO 2011/020856; 그리고 Baik et al. (2005) Appl. Environ. Microbiol. 71:3285-3293 및 Vasquez-Figueroa et al. (2007) ChemBioChem 8:2295-2301 에 기재되어 있다. 특히, GDH 돌연변이체는 적어도 아미노산 위치 96, 170 및/또는 252에서 돌연변이를 가질 수 있다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개공보 Nos. WO 2009/103540 및 WO 2010/094632; 및 미국 특허 출원 공개공보 No. 2014/0322737 를 참조한다. 특정 아미노산 치환은 바실러스 서브틸리스 (Bacillus subtilis) 의 글루코스 탈수소 효소에서 Glu96Gly, Glu170Arg, Glu170Lys 및/또는 Lys252Leu, 특히 Glu170Arg 및 Gln252Leu 이다. 또 다른 그러한 돌연변이체는 야생형 대응부 (예를 들어, 말토스와 같은 경쟁 당에 대한 감도가 감소되거나 감쇠된 개선된 글루코스 감도) 와 비교할 때 개선된 기질 특이성을 갖는 PQQ-의존성 GDH이다. 예를 들어, 미국 특허 Nos. 7132270; 7,547,535 및 7,732,179를 참조한다.
돌연변이에 상관없이, 돌연변이체는 천연 효소와 본질적으로 동일한 활성을 갖는다. 전술한 천연 효소의 돌연변이체들은 또한 천연 효소를 인코딩하는 핵산 분자와 엄격한 하이브리드화 조건하에서 하이브리드화될 위치에 있는 핵산 분자에 의해 인코딩되어야 한다. 본원에 사용된 바와 같이, "엄격한 혼성화 조건"은 혼성화될 핵산이 처치 버퍼 (0.5M NaPO4 (pH 7.15), 7% SDS; 1mM EDTA) 에서 약 12 시간 동안 약 65℃에서 항온 처리되고 후속하여 세척 버퍼 (40mM NaPO4 (pH 7.15), 1% SDS; 1mM EDTA) 에서 약 30 분 동안 두 번 세척되는 것을 혼성화를 의미한다. 혼성화될 핵산 중 하나는 고정화되고, 다른 하나에는 검출 가능한 표지가 제공된다. 핵산이 서로 혼성화되면, 이 혼성화는 고정된 핵산 상의 검출 가능한 표지에 의해 검출될 수 있다. 혼성화 반응을 수행하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
기타 적합한 제 1 조효소 의존성 효소는, 다음에 한정되지 않지만, 아미노 전이 효소와 같은 산화 효소, 예컨대 아스파르테이트 또는 알라닌 아미노 전이 효소, 5'-뉴클레오티다제, 콜레스테롤 산화 효소 (E.C. 1.1.3.6), 콜린 산화 효소 (E.C. 1.1.3.17), 크레아틴 산화 효소, 글루코스 산화 효소 (E.C. 1.1.3.4; GOx) 및 락테이트 산화 효소 (E.C. 1.1.3.2; Lox) 뿐만 아니라 이들의 효소적으로 활성인 돌연변이체를 포함한다.
제 1 조효소 의존성 효소 이외에, 제 1 분석물 특이적 검출 시약은 천연 조효소 또는 인공/안정화 조효소일 수 있는 제 1 조효소을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "조효소" 또는 "산화 환원 코팩터"는 수소화물 (H-) 과 같은 효소적으로 전이된 산화 환원 당량물의 수용체로서 작용할 수 있는 분자를 의미하며, 이는 기질 (예를 들어, 관심 대상의 분석물) 에서 효소 내지 조효소로 전이된다. 본원에 사용된 "산화 환원 당량물"은 당업자에게 공지된 산화 환원 화학에서 일반적으로 사용되는 개념에 관한 것이다. 특히, 그것은 조효소 의존성 효소의 기질 (즉, 관심 대상의 분석물) 로부터 조효소로 절달되는 전자 또는 조효소로부터 전극 또는 지시약으로 전달된 전자에 관한 것이다. 조효소의 예들은, 다음에 한정되지 않지만, FAD, NAD, NADP, PQQ, 티오-NAD, 티오-NADP, 및 화학식 (I) 에 따른 화합물을 포함한다.
어느 곳에서나 언급한 바와 같이, 제 1 조효소 의존성 효소 및 제 1 조효소는 서로 부착, 결합, 통합 또는 링크될 수 있다. 이로써, 이들은 검출 시약의 물리적으로 분리된 성분이 아닐 수도 있지만, 대신 단일 성분 (예를 들어, 공유 결합으로 또는 이온성으로 결합된 착물) 으로 함께 있을 수도 있다. 이러한 조효소 의존성 효소/조효소의 예로는, 다음에 한정되지 않지만, GOx (FAD 조효소), FAD 의존성 GDH (FAD-GDH), PQQ-의존성 GDH, 콜레스테롤 산화 효소 (FAD 조효소), 및 디아포라제 (FMN 또는 FAD 조효소) 를 포함한다.
본 명세서의 검출 시약에 포함되는 제 1 조효소는 조효소 의존성 효소의 특성에 의존한다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, PQQ는 PQQ 의존성 GDH와 조합될 수 있고, NAD는 NAD 의존성 GDH와 조합될 수 있으며, FAD는 FAD 의존성 GDH와 조합될 수 있다. NAD 유도체들 (예를 들어, NAD/NADH 및/또는 NADP/NADPH 유도체들) 은 카르바-NAD (cNAD) 를 포함한다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개공보 No. WO 2007/012494 를 참조한다.
일부 경우들에서, 제 1 조효소는 인공/안정화된 조효소이다. 본원에 사용된 바와 같이, "인공 조효소" 또는 "안정화된 조효소"는 천연 조효소에 대하여 화학적으로 변형되고, 대기압에서 습도, 약 0℃ 내지 약 50℃ 영역의 온도, 약 pH 4 내지 약 pH 10 범위의 산 및 염기, 및/또는 알코올 또는 아민과 같은 친핵성 물질에 대해 천연 조효소보다 높은 안정성을 가지며, 이로써 동일한 주변 조건하에서 천연 조효소와 비교할 때 더 오랜시간 동안 그 효과를 나타낼 수 있는, 조효소를 의미한다. 일부 경우들에서, 인공 조효소는 천연 조효소보다 높은 가수분해 안정성을 가지며, 테스트 조건하에서 완전한 가수분해 안정성이 특히 유리하다. 마찬가지로, 인공 조효소는 조효소 의존성 효소의 본래의 조효소보다 낮은 결합 상수를 가질 수 있으며, 예를 들면 결합 상수는 2 배 이상 감소될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "약"은 명시된 농도, 길이, 폭, 높이, 각도, 중량, 분자량, pH, 서열 동일성, 시간 프레임, 온도 또는 체적과 같은 값 또는 값들의 통계적으로 의미있는 범위 내를 의미한다. 그러한 값 또는 범위는 주어진 값 또는 범위의 한 자릿수 이내일 수 있고, 통상적으로 20% 이내, 보다 통상적으로 10% 이내, 더욱 더 통상적으로 5% 이내일 수 있다. "약"에 포함되는 허용 가능한 변동은 연구중인 특정 시스템에 의존할 것이며, 당업자에 의해 쉽게 이해될 수 있다.
인공 조효소의 예로는, 다음에 한정되지 않지만, 천연 NAD/NADH 또는 천연 NADP/NADPH의 화학적 유도체인, 인공 NAD(P)/NAD(P)H 화합물을 포함한다. 일부 경우들에서, 인공 조효소는, 다음에 한정되지 않지만, 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 (I) 에 따른 화합물을 포함한다:
식중:
A = 아데닌 또는 그의 유사체,
T = 각각의 경우 독립적으로 O 또는 S를 나타내고,
U = 각각의 경우 독립적으로 OH, SH, BH3 -, 또는 BCNH2 -를 나타내고,
V = 각각의 경우 독립적으로 OH 또는 포스페이트기를 나타내고,
W = COOR, CON(R)2, COR, 또는 CSN(R)2 (여기서 R은 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-C2-알킬을 나타냄) 이고,
X1, X2 = 각각의 경우 독립적으로 O, CH2, CHCH3, C(CH3)2, NH, 또는 NCH3 을 나타내고,
Y = NH, S, O, 또는 CH2 이고,
Z = 임의로 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로 원자 및 임의로 하나 이상의 치환기를 포함하는 5 개 C 원자들을 갖는 시클릭기를 포함하는 잔기, 및 CR42 가 시클릭기 및 X2 에 결합되는 잔기 CR42 이고,
여기서 R4 = 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl 또는 CH3 이고, 다만 Z 및 피리딘 잔기는 글리코시드 결합에 의해 링크되지 않으며,
또는 그의 염 또는 임의로 환원된 형태이다.
Z 상의 예시적인 치환기는 OH, F, Cl, 및 C1-C2 알킬일 수 있고, 이는 임의로 불화 또는 염화 및/또는 OH-치환된 O-C1-C2 알킬이다.
대안적으로, 제 1 잔기 V는 OH이고, 제 2 잔기 V는 포스페이트기이다. 선택적으로, 하나의 OH 기와 하나의 포스페이트기는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있다.
아데닌 유사체의 예로는, 다음에 한정되지 않지만, C8-치환된 및 N6-치환된 아데닌, 디아자 변형체, 예컨대 7-디아자 변형체 예컨대 8-아자 또는 조합물, 예컨대 7-디아자 또는 8-아자 또는 카르복실릭 유사체, 예컨대 포르미신 (여기서 7-디아자 변형체는 7 위치에서 할로겐으로 치환될 수 있음), C1-C6-알키닐, C1-C6-알케닐 또는 C1-C6-알킬을 포함한다. 대안으로, 화합물은 2-메톡시디옥시리보스, 2'-플루오로디옥시-리보스, 헥시톨, 알트리톨 또는 다환 유사체, 예컨대 리보스 대신에 바이시클릭, LNA 및 트리시클릭 당을 포함한다. 하나의 형태로, (디)인산 산소는 또한 O-에 대해 S- 및/또는 BH3 - 로, O에 대해 NH, NCH3 및/또는 CH2로, 및 =O에 대해 =S로 등전자적으로 치환될 수 있다. 또한, 화학식 (I) 에 따른 화합물 중 적어도 하나의 잔기 U는 OH 와 상이하고 대안으로 적어도 하나의 잔기 U = BH3 - 이다.
대안으로, 인공 조효소는, 다음에 한정되지 않지만, 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 (I) 에 따른 화합물을 포함한다:
여기서:
A = 아데닌,
T = 각각의 경우 독립적으로 O를 나타내고,
U = 각각의 경우 독립적으로 OH를 나타내고,
V = 각각의 경우 독립적으로 OH를 나타내고,
W = CON(R)2 (여기서, R은 H를 나타냄),
X1 = O,
X2 = O,
Y = O, 및
Z = 일반 화학식 (II) 의 카르보실릭 5-원 고리:
여기서 단일 결합은 R5' 와 R5"사이에 존재하고,
R4 = H,
R5' = CHOH,
R5" = CHOH,
R5 = CR42,
R6 = CH, 및
R6' = CH.
대안으로 여전히, 인공 조효소는, 다음에 한정되지 않지만, 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 (I) 에 따른 화합물을 포함한다:
여기서:
A = 아데닌,
T = 각각의 경우 독립적으로 O를 나타내고,
U = 각각의 경우 독립적으로 OH를 나타내고,
V = 제 1 의 경우 OH를 나타내고, 제 2 경우에 포스페이트기를 나타내고,
W = CON(R)2 (여기서, R은 H를 나타냄),
X1 = O,
X2 = O,
Y = O, 및
Z = 일반 화학식 (II) 의 카르보실릭 5-원 고리:
여기서 단일 결합은 R5' 와 R5"사이에 존재하고,
R4 = H,
R5' = CHOH,
R5" = CHOH,
R5 = CR42,
R6 = CH, 및
R6' = CH.
소정의 경우들에서, 인공 조효소는 카르바-NAD 또는 카르바-NADP일 수 있다. Slama & Simmons (1988) Biochem. 27:183-193; 및 Slama & Simmons (1989) Biochem. 28:7688-7694 를 참조한다. 카르바-NAD는 다음의 구조를 갖는다:
카르바-NADP는 다음의 구조를 갖는다:
화학식 (I) 에 따른 다른 화합물은 보라노 카르바-NAD, 시클로펜틸-NAD 및 카르바-NAD 시클로포스페이트를 포함한다. 이들 화합물은 다음의 구조를 갖는다:
화학식 (I) 에 따른 화합물 및 이의 합성에 관한 보다 상세한 내용은 국제 특허 출원 공개공보 No. WO 2007/012494; 뿐만 아니라 미국 특허 No. 7,553,615 에 개시되어 있다.
본원에 기술된 검출 시약에 사용될 수 있는 기타 인공 조효소는 국제 특허 출원 공개공보 Nos. WO 1998/033936, WO 2001/049247, WO 2009/103540 및 WO 2011/020856; 미국 특허 No. 5,801,006; 및 Hutchinson et al. (1996) Chem. Commun. 24:2765-2766 를 참조한다.
제 1 조효소 의존성 효소 및 제 1 조효소 이외에, 제 1 분석물 특이적 검출 시약은 제 1 매개체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "매개체 (mediator)"는 분석물과의 반응에 의해 수득된 환원된 조효소의 반응성을 증가시키고 전자를 전극 시스템에 또는 적절한 광학 지시약/광학 지시약 시스템에 전달하는 화학 화합물을 의미한다.
매개체는 검출 가능한 전기 활성 반응 생성물을 생성하기 위해 분석물, 조효소 의존성 효소, 조효소 및 그의 반응 생성물을 수반하는 반응 스킴에 참여할 수 있는 임의의 화학종 (일반적으로 전기활성적) 일 수 있다. 통상적으로, 반응에서 매개체의 참여는 분석물, 조효소 의존성 효소, 조효소, 또는 이들 중 하나의 반응 생성물인 종 (예를 들어, 상이한 산화 상태로 반응된 조효소) 중 임의의 하나와의 상호작용시 산화 상태의 변화 (예를 들어, 환원) 를 수반한다. 다양한 매개체는 적합한 전기화학적 거동을 나타낸다. 매개체는 또한 산화된 형태로 안정할 수 있고, 선택적으로 가역적 산화 환원 전기화학을 나타낼 수 있고, 수용액에서 양호한 용해도를 나타낼 수 있고, 그리고 전기활성적 반응 생성물을 신속하게 생성할 수 있다. 산화 환원 당량물을 적합한 검출 시스템에 직접 전달하고 전기화학적으로 혈당을 결정하는데 사용될 수 있는 매개체에 대한 검토는 예를 들어, Takaminami (2008) Mater. Integr. 21 : 317-323 및 Heller et al. (2008) Chem. Rev. 108:2482-2505 에서 찾을 수 있다.
제 1 매개체의 예는, 다음에 한정되지 않지만, 아조 화합물 또는 아조 전구체, 벤조퀴논, 멜돌라 블루, 니트로소아닐린 또는 니트로소아닐린계 전구체, 티아진 또는 티아진 유도체, 페리시안화 칼륨과 같은 전이 금속 착물, 루테늄 헥사민 클로라이드와 같은 루테늄 착물, 오스뮴 유도체, 퀴논 또는 퀴논 유도체, 페나진 또는 페나진계 전구체, 및 페나진 유도체 및 헥사아민루테늄 클로라이드의 조합, 그리고 이들의 유도체들을 포함한다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개공보 No. WO 1998/035225; 및 미국 특허 Nos. 5,286,362 및 8,008,037; 그리고 Gorton & Dominguez (2002) Rev. Mol. Biotechnol. 82:371-392 를 참조한다.
아조 화합물 및 아조 전구체의 예로는, 다음에 한정되지 않지만, 미국 특허 출원 공개공보 No. 2014/0212903 에 기술된 화합물, 특히 아조시 이합체를 형성하지 않는 아조 화합물을 포함한다.
매개체 전구체로서 작용할 수 있는 니트로소아닐린계 화합물의 예로는, 다음에 한정되지 않지만, 유럽 특허 Nos. 0620283 및 0831327 에 기재된 화합물; 미국 특허 Nos. 5,206,147 및 5,286,362; 및 국제 특허 출원 공개공보 No. WO 2013/131885 에 개시된 화합물을 포함한다. 이러한 방식으로, 니트로소아닐린계 매개체 전구체는 체액 샘플과 접촉할 때 가역성 매개체 성분으로 분해된다.
니트로소아닐린계 매개체 전구체들의 다른 예들로는, 다음에 한정되지 않지만, N-(2-히드록시에틸)-N′-p-니트로소페닐-피페라진, N,N-비스-(2-히드록시에틸)-p-니트로소아닐린, o-메톡시-[N,N-비스-(2-히드록시에틸)]-p-니트로소아닐린, p-히드록시니트로소벤젠, N-메틸-N′-(4-니트로소페닐)-피페라진, p-퀴논 디옥심, N,N-디메틸-p-니트로소아닐린, N,N-디에틸-p-니트로소아닐린, N-(4-니트로소페닐)-모르폴린, N-벤질-N-(5′-카르복시펜틸)-p-니트로소아닐린, N,N-디메틸-4-니트로소-1-나프틸아민, N,N,3-트리메틸-4-니트로소아닐린, N-(2-히드록시에틸)-5-니트로소인돌린, N,N-비스-(2-히드록시에틸)-3-클로로-4-니트로소아닐린, 2,4-디메톡시-니트로소벤젠, N,N-비스-(2-메톡시에틸)-4-니트로소아닐린, 3-메톡시-4-니트로소페놀, N-(2-히드록시에틸)-6-니트로소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린, N,N-디메틸-3-클로로-4-니트로소아닐린, N,N-비스-(2-히드록시에틸)-3-플루오로-4-니트로소아닐린, N,N-비스(히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 히드로클로라이드 (NA114), N,N-비스-(2-히드록시에틸)-3-메틸티오-4-니트로소아닐린, N-(2-히드록시에틸)-N-(2-(2-메톡시에톡시)-에틸)-4-니트로소아닐린, N-(2-히드록시에틸)-N-(3-메톡시-2-히드록시-1-프로필)-4-니트로소아닐린, N-(2-히드록시에틸)-N-(3-(2-히드록시에톡시)-2-히드록시-1-프로필)-4-니트로소아닐린, N-(2-히드록시에틸)-N-(2-(2-히드록시에톡시)-에틸)-4-니트로소아닐린, 및 [(4-니트로소페닐)이미노]디메탄올-히드로클로라이드를 포함한다.
오스뮴 유도체의 예로는, 다음에 한정되지 않지만, 유럽 특허 No. 1457572 및 국제 특허 출원 공개공보 No. 1998/035225 에 개시된 화합물을 포함한다.
페나진 또는 페나진계 전구체의 예로는, 다음에 한정되지 않지만, 페나진에토설페이트 (PES), 페나진메토설페이트 (PMS), 1-(3-카르복시프로폭시)-5-에틸페나지니움트리플루오로메탄설포네이트, 1-(3-카로복시-프로폭시)-5-에틸-페나진-5-이움) (cPES), 1-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-에틸-페나진-5-이움 (PG355), 또는 1-메톡시페나진메토설페이트를 포함한다. 예를 들어, EP 특허 출원 공개공보 No. 0,654,079; 및 Gorton (1986) Chem. Soc., Faraday Trans. 82:1245-1258 를 참조한다. 일부 경우들에서, 페나진은 1-아미노-페나진 유도체일 수 있다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개공보 No. WO 2015/158645 를 참조한다. 소정의 경우들에서, 페나진은 하기 구조 또는 그의 유도체 중 하나일 수 있다:
퀴논 또는 퀴논 유도체의 예로는, 다음에 한정되지 않지만, 오르토 및 파라 퀴논, 그리고 퀴논디이민을 포함한다. 예를 들어, Gorton (1986), supra; Degrand & Miller (1980) J. Am. Chem. Soc. 102:5728-5732; Kitani & Miller (1981) J. Am. Chem. Soc. 103:3595-3597; 및 Baldwin (1983) Anal. Chem. 55:1588-1591 를 참조한다.
일부 경우들에서, 제 1 매개체는 N,N-비스(히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 히드로클로라이드 (NA1144) 이다.
제 1 매개체의 농도와 관련하여, 제 1 매개체는 일반적으로 매우 안정적인 매개체 (즉, 제 2 매개체보다 적어도 더 안정적임) 이고 제 2 매개체보다 높은 농도로 제공된다 (즉, 제 2 매개체는 제 1 매개체보다 낮은 농도로 제공된다). 그러나, 당업자는 상대적인 매개체 농도가 검출될 것으로 예상되는 분석물 농도 범위에 의해 부분적으로 결정된다는 것을 이해한다. 예를 들어, 글루코스와 케톤을 모니터링할 때, 3-HB 농도 범위는 글루코스 농도 범위보다 현저히 작다. 따라서, 케톤 매개체는 글루코스 매개체보다 낮은 농도일 수 있다. 보다 구체적으로, 글루코스 매개체 농도 (즉, 제 1 매개체) 에 대한 주요 고려 사항은 글루코스 매개체 농도가 높은 글루코스 범위에서 신호를 지지할만큼 충분히 높다는 것이로, 이로써 상대 전극 반응을 지지할만큼 충분한 산화 매개체 (예를 들어, 니트로소 형태 및 퀴논디민 형태) 를 제공한다는 것이다. 시약 제형에 따라, 그리고 글루코스만의 테스트 엘리먼트에 기초하여, 제 1 매개체 농도는 약 10 mM 내지 약 40 mM, 약 15 mM 내지 약 35 mM, 약 20 mM 내지 약 30 mM, 또는 약 25 mM 일 수 있다. 대안적으로, 제 1 매개체 농도는 약 10 mm, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM 또는 약 40 mM일 수 있다. 대안으로 여전히, 제 1 매개체 농도는 약 10 mM, 약 12 mM, 약 14 mM, 약 16 mM, 약 18 mM, 약 20 mM, 약 22 mM, 약 24 mM, 약 26 mM, 약 28 mM, 약 30 mM, 약 32 mM, 약 34 mM, 약 36 mM, 약 38 mM 또는 약 40 mM일 수 있다.
조효소가 NAD/NADH인 경우, 매개체는 퀴논 (예컨대 오르토 또는 파라 퀴논), 퀴논디이민, 페나진, 페녹사진, 또는 페노티아진일 수 있다.
마찬가지로, 조효소가 cNAD/cNADH인 경우, 매개체는 PG355, cPES, PES, PMS 또는 N,N-비스(히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 히드로클로라이드일 수 있다.
글루코스의 존재 및/또는 농도를 검출하기 위해 동작할 수 있는 시약 물질의 추가의 비제한적인 예는 미국 특허 출원 공개공보 Nos. 2003/0146113 및 2014/0212903; 및 미국 특허 Nos. 7,727,467 및 8,008,037, 그리고 Huang et al. (2014) Clin. Chim. Acta. 433:28-33 를 참조한다.
제 2 분석물 특이적 검출 시약과 관련하여, 이는 적어도 하나의 제 2 조효소 의존성 효소, 적어도 하나의 제 2 조효소, 및 적어도 하나의 제 2 매개체를 포함할 수 있으며, 여기서 적어도 하나의 제 2 매개체는 제 1 분석물 특이적 검출 시약에 포함된 적어도 하나의 제 1 매개체와 구별된다. 일반적으로, 제 1 및 제 2 검출 시약들의 성분들은 체액 샘플이 매트릭스를 수화 또는 용해시키도록 매트릭스에 용해되거나 현탁되고, 그리고 체액 샘플 내의 관심 대상의 분석물은 매트릭스를 통해 확산되어 각각의 검출 시약의 하나 이상의 활성 성분들과 반응한다.
제 2 조효소 의존성 효소는 위에 열거된 효소일 수 있으며 동일한 진단 테스트 엘리먼트에서 중복된 분석물 측정을 수행하고자 할 때 제 1 조효소 의존성 효소와 동일한 효소일 수 있다. 대안으로, 제 1 및 제 2 조효소 의존성 효소는 동일하지 않다.
어느 곳에서나 언급한 바와 같이, 제 2 조효소 의존성 효소 및 제 2 조효소는 서로 부착, 결합, 통합 또는 링크될 수 있다. 이로써, 이들은 검출 시약의 물리적으로 분리된 성분이 아닐 수도 있지만, 대신 단일 성분 (예를 들어, 공유 결합으로 또는 이온성으로 결합된 착물) 으로 함께 있을 수도 있다.
일부 경우들에서, 제 2 조효소 의존성 효소는 HBDH이다. HBDH의 예로는, 다음에 한정되지 않지만, 알파-HBDH, 베타 또는 3-HBDH 및 감마-HBDH를 포함한다.
제 2 조효소 의존성 효소 이외에, 제 2 분석물 특이적 검출 시약은 천연 조효소 또는 인공/안정화 조효소일 수 있는 제 2 조효소을 포함할 수 있다. 제 2 조효소는 위에 나열된 조효소일 수 있으며 심지어 제 1 조효소과 동일한 조효소일 수 있다. 대안으로, 제 1 및 제 2 조효소 의존성 효소는 동일하지 않다.
제 1 분석물 특이적 검출 시약에 대해 상기한 바와 같이, 제 2 조효소의 예로는 다음에 한정되지 않지만, FAD, NAD, NADP, PQQ, 티오-NAD, 티오-NADP 및 화학식 (I) 에 따른 화합물을 포함한다. 제 2 분석물이 케톤인 경우와 같은 일부 경우들에서, 제 2 조효소는 티오-NAD, 티오-NADP 또는 화학식 (I) 에 따른 화합물 또는 그의 염 또는 임의로 환원된 형태, 특히 카르바-NAD 또는 카르바-NADP 일 수 있다.
제 2 조효소 의존성 효소 및 제 2 조효소 이외에, 제 2 분석물 특이적 검출 시약은 제 2 매개체를 포함한다. 제 1 분석물 특이적 검출 시약에 대해 상기한 바와 같이, 제 2 매개체의 예로는 다음에 한정되지 않지만, 아조 화합물 또는 아조 전구체, 벤조퀴논, 멜돌라 블루, 니트로소아닐린 또는 니트로소아닐린계 전구체, 티아진 또는 티아진 유도체, 전이 금속 착물, 예컨대 칼륨 페리시안화물, 루테늄 헥사민 클로라이드 및 오스뮴 유도체, 퀴논 또는 퀴논 유도체, 페나진 또는 페나진계 전구체, 및 페나진 유도체 및 헥사아민루테늄 클로라이드의 조합, 그리고 그 유도체들을 포함하며, 다만 제 2 매개체는 제 1 매개체와 동일하지 않음을 전제로 한다. 제 2 분석물이 케톤인 경우와 같은 일부 경우들에서, 제 2 매개체는 페나진 또는 페나진계 유도체, 특히 PG355와 같은 1-아미노-페나진 유도체일 수 있다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개공보 No. WO 2015/057933 를 참조한다.
제 1 매개체의 농도와 관련하여, 제 1 매개체는 일반적으로 매우 안정적인 매개체 (즉, 제 2 매개체보다 적어도 더 안정적임) 이고 제 2 매개체보다 높은 농도로 제공된다 (즉, 제 2 매개체는 제 1 매개체보다 낮은 농도로 제공된다). 상기에 언급된 바와 같이, 당업자는 상대적인 매개체 농도가 검출될 것으로 예상되는 분석물 농도 범위에 의해 부분적으로 결정된다는 것을 이해한다. 예를 들어, 글루코스와 케톤을 모니터링할 때, 3-HB 농도 범위는 글루코스 농도 범위보다 현저히 작다. 따라서, 케톤 매개체는 글루코스 매개체보다 낮은 농도일 수 있다. 보다 구체적으로, 제 2 매개체의 "저" 및 "고"농도와 관련하여, 농도는 약 2.5 mM 내지 약 8.5 mM, 약 3.0 mM 내지 약 7.5 mM, 약 3.5 mM 내지 약 7.0 mM, 약 4.0 mM 내지 약 6.5 mM, 약 4.5 mM 내지 약 6.0 mM, 또는 약 5.0 mM 내지 약 5.5 mM 일 수 있다. 다르게는, 제 2 매개체 농도는 약 2.5 mM, 약 3.0 mM, 약 3.5 mM, 약 4.0 mM, 약 4.5 mM, 약 5.0 mM, 약 5.5 mM, 약 6.0 mM, 약 6.5 mM, 약 7.0 mM, 약 7.5 mM, 약 8.0 mM, 또는 약 8.5 mM 일 수 있다.
다르게 말하면, 제 2 매개체 대 제 1 매개체의 비율은 약 1:1.5, 약 1:2, 약 1:2.5, 약 1:3, 약 1:3.5, 약 1:4, 약 1:4.5, 약 1:5, 약 1:5.5, 약 1:6, 약 1:6.5, 약 1:7, 약 1:7.5, 약 1:8, 약 1:8.5, 약 1:9, 약 1:9.5, 또는 약 1:10 의 범위일 수 있다. 예시적인 비율은 1:1.6일 수 있다 (예를 들어, 7.5 mM PG355 : 16 mM NA1144) 내지 약 1:8 (5 mM PG355 : 40 mM NA1144) 일 수 있다.
케톤의 존재 및/또는 농도를 검출하기 위해 동작할 수 있는 시약 재료들의 추가의 비한정적인 예들은 미국 특허 Nos. 8,920,628 및 8,921,061 에 개시되어 있다.
조효소 의존성 효소, 조효소 및 매개체 이외에, 검출 시약은 관심 대상의 분석물의 정성 분석 및/또는 정량 분석에 사용되는 다른 물질들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 검출 시약들은 이들의 다양한 속성 또는 특성을 향상시키기 위해 다양한 보조제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 No. 7,749,437 을 참조한다. 또한, 검출 시약은 각각의 기재 상에 이들의 배치를 용이하게 하고 그 부착성을 향상시키기 위한 재료 또는 샘플 유체에 의한 시약 재료들의 수화 속도를 증가시키는 재료를 포함할 수 있다. 또한, 검출 시약은 생성된 건조된 시약 층의 물리적 특성을 향상시키고 분석을 위한 체액 샘플의 흡수를 향상시키는 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개공보 No. WO 2013/131885 를 참조한다.
보조제 재료의 예는 다음에 한정되지 않지만, 버퍼, 담체 물질, 착색제, 상용성 용질, 조해성 물질, 세제, 충전제, 필름 형성제, 필름 오프너, 겔화제, 안료, 고체 입자, 안정화제, 팽창제, 증점제, 틱소트로픽제, 및 점도 조절제를 포함한다.
버퍼의 예로는 다음에 한정되지 않지만 포스페이트 버퍼된 식염수, 트리스 버퍼, 시트르산 버퍼, 글리세린 포스페이트 버퍼, 및 굿 버퍼를 포함한다. 검출 시약 내의 버퍼에 관한 추가의 상세한 설명은 예를 들면 국제 특허 출원 공개공보 No. 2012/010308 에서 찾을 수 있다.
조해성 재료의 예로는, 다음에 한정되지 않지만, 염화 나트륨, 염화 칼슘, 염화 마그네슘, 염화 아연, 탄산 칼륨, 인산 칼륨, 카널라이트, 시트르산 철 암모늄, 수산화 칼륨 및 수산화 나트륨 중 하나 이상을 포함한다. 검출 시약 내의 버퍼에 관한 추가의 상세한 설명은 예를 들면 국제 특허 출원 공개공보 No. 2014/037372 에서 찾을 수 있다.
검출 시약들에 포함될 수 있는 세제의 예로는, 다음에 한정되지 않지만, 수용성 비누뿐만 아니라 수용성 합성 표면 활성 화합물, 예컨대 알칼리, 토 알칼리 또는 선택적으로 치환된 고급 지방산의 암모늄 염 (예를 들어, 올레산 또는 스테아린산), 천연 지방산의 혼합물 (예를 들어, 코코넛 또는 탤로우 오일), 지방산 설페이트, 술폰산 에스테르, 지방산의 알킬 술폰산 타우린 염의 염, 지방산 아미드 및 에스테르 아미드를 포함한다. 추가 세제의 예로는, 에스테르 아미드 나트륨-N-메틸-N-올레오일타우레이트, N-옥타노일-N-메틸-글루카마이드, 메가 8 (N-메틸-N-옥타노닐글루카마이드, 디옥틸나트륨 술포숙시네이트 (DONS), RHODAPEX® (특히 CO-433 또는 CO-436), TEGO® Wet 265 (Evonik Resource Efficiency GmbH, 독일 Essen), TERGITOL® 15-s-19 (Dow Chemical Corp.; Midland, MI USA), 및 상품명 GEROPON® T77 (Rhodia HPCII (Home, Personal Care & Industrial Ingredients) 으로 판매되는 지방산 염인 N-메틸 올레일 타우레이트 나트륨 염을 포함한다.
필름 형성제 및 틱소트로픽제의 예로는, 다음에 한정되지 않지만, 폴리비닐프로피오네이트 분산액, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세테이트, 폴리아크릴 에스테르, 폴리메타크릴산, 폴리비닐 아미드, 폴리아미드, 폴리스티렌 및 부타디엔, 스티렌 또는 말레산 에스테르와 같은 혼합된 중합체를 포함한다. 하나의 보다 구체적인 틱소트로픽제는 상품명 KIESELSAURE SIPEMATE FK 320 DS (Degussa AG) 로 판매되는 실리카를 포함하는 반면, 보다 구체적인 필름 형성제는 상품명 폴리비닐피롤리돈 KOLLIDON 25 (BASF) 로 판매되는 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및 폴리비닐 프로피오네이트 분산액을 포함한다.
고체 입자의 예로는, 다음에 한정되지 않지만, 이산화 규소, 규산 나트륨 또는 규산 알루미늄, 규조토와 같은 실리카 입자, 산화 티탄 및/또는 산화 알루미늄과 같은 금속 산화물, 이산화 실리콘, 산화 알루미늄 또는 산화 티탄의 나노입자들과 같은 산화 재료들의 나노입자들과 같은 합성 산화 재료들, 카올린, 분말 유리, 비정질 실리카, 황산 칼슘 및 황산 바륨을 포함한다.
조효소 의존성 효소에 대한 안정화제의 예로는, 다음에 한정되지 않지만, 다당류 및 모노- 또는 디-지방산 염을 포함한다. 또 다른 안정화제는 상품명 D-(+)-트레할로오스 이수화물 (Sigma Chemical Co) 로 판매되는 트레할로스 및 숙신산 나트륨을 포함한다.
팽윤제의 예로는, 다음에 한정되지 않지만, 메틸 비닐 에테르 말레산 무수물 공중합체, 크산탄 검 및 메틸 비닐 에테르 말레산 공중합체를 포함한다. 증점제의 예로는, 다음에 한정되지 않지만, 전분, 검 (예를 들어, 펙틴, 구아검, 로커스트 콩 (카로브 씨드) 검, 곤약 검, 크산탄 검, 알긴산염 및 한천), 카제인, 젤라틴 및 피코콜로이드; 셀룰로스 및 반-합성 셀룰로오스 유도체 (카르복시 메틸-셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸 셀룰로스); 폴리비닐 알코올 및 카르복시-비닐레이트; 및 벤토나이트, 실리케이트 및 콜로이드성 실리카를 포함한다. 증점제의 보다 구체적인 형태는 상품명 Keltrol® F (CP Kelco US, Inc.) 로 판매되는 크산탄검 및 상품명 AQUALON® CMC 7F PH (Hercules Inc., Aqualon Division) 로 판매되는 카르복시메틸 셀룰로오스를 포함한다.
본원에서 사용될 수 있는 검출 시약 및 이의 성분에 관한 부가적인 세부 사항은 예를 들어 문헌 Hones et al. (2008), supra, 국제 특허 출원 공개공보 Nos. WO 2007/012494, WO 2009/103540, WO 2010/094426, WO 2010/094427, WO 2011/012269, WO 2011/012270 및 WO 2011/012271에서 찾을 수 있다. 본 명세서에서 사용될 수 있는 테스트 물질에 대해서는 EP 특허 출원 공개공보 Nos. 0354441, 0431456, 0302287, 0547710 및 1593434 가 추가로 참조될 수 있다.
검출 시약은 일반적으로 전기화학적 테스트 엘리먼트에 사용되는 것으로 기술되었지만, 본원의 검출 시약은 또한 광학 테스트 엘리먼트에 사용될 수 있다. 이 경우, 검출 시약은 또한 지시약을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "지시약 (indicator)"은 분석물 검출, 특히 효소 반응의 검출 반응의 과정에 의해 영향을 받아, 지시약의 적어도 하나의 특성 변화가 검출 반응의 과정에서 기록될 수 있게 하는, 임의의 원하는 물질을 의미한다. 일부 경우들에서, 이 속성은 광학 속성일 수 있다. 따라서, 지시약은 적어도 하나의 염료일 수 있다. 검출 시약 내의 버퍼에 관한 추가의 상세한 설명은 예를 들면 국제 특허 출원 공개공보 No. 2014/0363835 에서 찾을 수 있다.
광학 지시약 또는 광학 지시약 시스템으로서, 특히, 환원가능하고 환원동안 예를 들어 컬러, 형광, 반사율, 투과율, 편광 및/또는 굴절률 등의 광학 특성의 검출 가능한 변화를 겪는 임의의 원하는 물질을 사용할 수 있다. 샘플에서의 분석물의 존재 및/또는 양의 결정은 육안으로 및/또는 당업자에게 적합한 광도 측정법을 사용하는 검출 디바이스에 의해 수행될 수 있다. 일부 경우들에서, 2,18-포스포몰리브덴산과 같은 헤테로폴리산이 광학 지시약으로 사용되며, 이는 대응하는 헤테로폴리블루로 환원된다.
또한, 진단 테스트 엘리먼트에서 글루코스 농도를 검출하기 위한 형광 발색제의 사용은 예를 들어 EP 특허 No. 1780288 및 국제 특허 출원 공개공보 No. WO 2009/015870에 공지되어 있다. 단백질 및 다른 형광체의 형광에서의 글루코스-유도된 변화 또한 공지되어 있다. Pickup et al. (2005) Biosens. Bioelectron. 20:2555-2565 및 미국 특허 출원 공개공보 No. 2012/0053429 를 참조한다.
본원의 검출 시약의 반응 스킴의 화학물질은 분석물 및 샘플 물질의 아이덴티티를 포함하여 시스템과 관련된 다양한 화학적 요인에 비추어 선택될 수 있음을 이해해야 한다. 그럼에도 불구하고, 주어진 분석물 또는 물질에 대해, 다양한 상이한 반응성 성분이 촉매 (종종 다양한 효소가 유용할 것임), 공동 반응물 (예를 들어, 다양한 매개체가 유용할 수 있음), 및 코팩터 (필요한 경우 다양성이 유용할 수 있음) 측면에서 유용할 수 있다. 많은 그러한 검출 시약 및 이들의 반응성 성분 및 반응 생성물이 공지되어 있고, 몇 가지 상이한 효소의 예는 표 1에 열거된 것들을 포함한다.
상기 관점에서, 다중 분석물 분석을 위한 예시적인 이중 검출 시약은 표 2에 열거된 것들을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
상술된 검출 시약들 중 하나와 조합될 수 있는 추가 검출 시약들은, 다음에 한정되지 않지만, (1) LDH가 조효소 의존성 효소이고, 카르바-NAD가 조효소이고 PG355가 매개체인, 락테이트 검출 시약; (2) 락테이트 산화 효소 (LOx) 가 조효소 의존성 효소이고, 플라빈 모노뉴클레오티드가 조효소이고, NA1144가 매개체인, 락테이트 검출 시약; (3) 프룩토사민 산화 효소 (FOx) 가 조효소 의존성 효소이고, FAD가 조효소이고, NA1144가 매개체인, 프룩토사민 검출 시약; (4) 콜레스테롤 산화 효소 (CHOx) 가 조효소 의존성 효소이고, FAD는 조효소이며, NA1144는 매개체인, 콜레스테롤 검출 시약; (5) 콜린 산화 효소 (COx) 가 조효소 의존성 효소이고, FAD가 조효소이고, NA1144가 매개체인, 콜린 검출 시약을 포함한다.
다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트들
다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트들은 기재 상에 배치되는 다른 전극 시스템 컴포넌트와 관련하여 적어도 2 개의 WE들 및 적어도 하나의 CE를 갖는 전극 시스템을 포함할 수 있다. 전술한 검출 시약은 테스트 엘리먼트에 대한 인서트 지지 기재 또는 베이스 상에 제공되는 건조 필름 검출 시약 매트릭스에 혼입되며, 관심 대상의 하나 이상의 분석물들의 존재 또는 농도에 대한 체액 샘플을 전기화학적으로 분석하기 위해 전극 시스템과 물리적 및/또는 전기적으로 접촉한다.
진단 테스트 엘리먼트들은 일반적으로 알려져 있고, 본 개시 전체가 적용될 수 있는 상이한 형태로 이용 가능하다. 예를 들어, 테스트 스트립들, 테스트 테이프들, 테스트 디스크들, (예를 들어, Leporello 원리에 따른) 폴딩가능한 테스트 엘리먼트들 형태 및 당업자에게 알려진 다른 형태의 테스트 엘리먼트를 들 수 있다. 이하, 본 발명의 개념이 테스트 스트립들과 같은 테스트 엘리먼트들을 참조하여 실질적으로 설명될 것이지만, 다른 실시형태들도 또한 가능하며 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 이해되어야 한다.
진단 테스트 엘리먼트들은 통상적으로 비전도성 베이스 기재, 스페이서 및 커버를 포함하는 층상 구조를 갖는 일회용 테스트 스트립의 형태로 제공된다. 유사한 층상 구조를 포함하는 테스트 엘리먼트의 추가 세부 사항은 미국 특허 Nos. 7,727,467 및 8,992,750 에 제공되어 있다. 이러한 방식으로, 테스트 엘리먼트들은 본 개시의 원리에 따라 재료의 롤들, 재료의 시트들 또는 임의의 다른 재료 스톡으로 제조된 복수 중 임의의 하나일 수 있다. 일반적으로, 테스트 엘리먼트들을 제조하기 위한 재료 선택은 롤 처리를 위해 충분히 가요성 있는 임의의 재료를 포함하지만, 완성된 테스트 엘리먼트들에 유용한 강성을 부여하기에 충분히 강하다. 또한, 테스트 엘리먼트들은 사용자에게 적절한 취급 및 사용에 대한 지침을 제공하기 위해 하나 이상의 그래픽을 포함할 수 있다.
이를 고려하여, 본원의 진단 테스트 엘리먼트의 한 부분은 여러 컴포넌트가 구성, 침착 및/또는 배치될 수 있는 베이스 또는 지지 기재이다. 기재는 스페이서를 향하는 제 1 표면 및 제 1 표면에 대향하는 제 2 표면을 포함한다. 또한, 기재는 대향하는 제 1 및 제 2 단부 (예를 들어, 각각 도징 단부 및 계측기 삽입 단부) 및 제 1 및 제 2 단부 사이에서 연장되는 대향 측부 에지를 갖는다. 일부 경우들에서, 기재의 제 1 및 제 2 단부 및 대향 측부 에지는 일반적으로 직사각형 형상을 형성하지만; 본원에 기술된 바와 같이 테스트 엘리먼트들이 기능할 수 있게 하는 다수의 형태 중 임의의 하나가 또한 고려된다.
통상적으로, 기재는 폴리에틸렌 나프탈레이트 (PEN) 또는 폴리에틸렌 테레 프탈레이트 (PET) 와 같은 폴리에스테르 또는 폴리이미드를 포함하는 가요성 중합체로 제조되지만, 이에 한정되지 않는다. 대안적으로, 기재는 본원에 기술된 바와 같이 기재가 기능할 수 있게 하는 임의의 다른 적합한 재료로 제조될 수 있다.
기재 이외에, 본 명세서의 진단 테스트 엘리먼트들은 기재의 제 1 표면 상에 배치되는 스페이서를 포함할 수 있으며, 스페이서는 커버와 기재 사이에 형성된 모세관 채널의 경계를 한정하는 적어도 하나의 에지를 포함한다. 기재와 마찬가지로, 스페이서는 예를 들어 접착제 코팅된 PET를 포함하는 가요성 중합체와 같은 절연성 재료로 제조될 수 있다. 일부 경우들에서, 스페이서는 양면이 점착제로 코팅된 PET 필름일 수 있다. 따라서, 스페이서는 매우 다양한 시판되는 접착제 중 임의의 하나 또는 조합을 사용하여 기재의 제 1 표면에 커플링된 하나의 표면을 포함한다. 대안적으로, 기재는 열 또는 초음파 용접과 같은 용접에 의해 스페이서에 커플링될 수 있다. 그러나, 일부 경우들에서, 커버 및/또는 기재가 스페이서로서 기능하도록 치수가 정해지면, 스페이서는 생략될 수 있다.
기재 및 스페이서 이외에, 본 명세서의 진단 테스트 엘리먼트들은 스페이서 위에 위치된 커버를 포함할 수 있다. 커버는 일반적으로 기재와 매칭되도록 크기 및 형상을 가지며, 따라서 기재의 대향 측부 에지들 사이에서 연장하고 기재의 제 1 및 제 2 단부까지 연장한다. 대안적으로, 커버 또는 기재 중 하나는 본 명세서에 기술된 바와 같이 테스트 엘리먼트들이 기능할 수 있게 하는 (즉, 테스트 엘리먼트들은 샘플링 단부에서 오버행/캔틸레버를 포함하는) 미리 정의된 거리까지 다른 곳을 넘어 연장될 수 있다. 결과적으로, 모세관 기능을 하는 샘플 챔버는 스페이서의 하나 이상의 에지에 의해 경계지워지는 기재와 커버 사이의 공간으로 정의된다.
기재 및 스페이서와 마찬가지로, 커버는 예를 들어 접착제 코팅된 PET를 포함하는 가요성 중합체와 같은 절연성 재료로 제조될 수 있다. 적합한 재료의 하나의 특별한 비제한적인 예는 투명 또는 반투명 PET 필름을 포함한다. 따라서, 커버는 매우 다양한 시판되는 접착제 중 임의의 하나 또는 조합을 사용하여 스페이서에 커플링될 수 있는 하부 표면을 포함한다. 대안적으로, 커버는 열 또는 초음파 용접과 같은 용접에 의해 스페이서에 커플링될 수 있다.
함께, 기재, 스페이서 및 커버는 전극 시스템의 일부 및 검출 시약들이 측정을 위해 체액 샘플에 접근 가능한 샘플 챔버를 형성한다. 일부 경우들에서, 테스트 엘리먼트들은, 테스트 엘리먼트의 제 1 단부 (즉, 전방) 에서 또는 그 측부에서 샘플이 샘플 챔버를 채울 수 있게 하는, 전폭 단부 도즈 ("FWED (full width end dose)": 일 측부에 모세관 채널이 있음) 테스트 엘리먼트들이다. FWED 테스트 엘리먼트들에서, 스페이서는 커버의 일부분에 샘플 챔버를 형성하기 위해 기재의 대향 측부 에지들 사이에서 연장한다. 스페이서는 단일 컴포넌트 또는 심지어 복수의 컴포넌트들로 제조될 수 있는 것으로 고려된다. 그럼에도 불구하고, 스페이서는 기재의 제 1 단부에 실질적으로 평행하고 그 단부에 대면하는 단부 에지를 포함하여, 기재의 전체 폭을 가로질러 연장함으로써 샘플 챔버의 경계를 정의한다.
또한, 샘플 챔버는 종래의 모세관 채널 (즉, 하나 이상의 측부에 정의됨) 일 수 있는 것으로 더욱 고려된다. 이러한 방식으로, 스페이서의 단부 에지는 기재의 제 1 및 제 2 단부와 대향 측부 에지 사이에 위치된 다수의 부분을 포함하여, 테스트 엘리먼트들의 제 1 단부에 샘플 유입구를 갖는 샘플 챔버의 경계를 정의하기 위해 대체로 U 자형 패턴을 형성할 수 있다. 다른 적합한 실시형태들은 반난형, 반원형 또는 다른 형상의 모세관 채널들을 형성하는 스페이서의 단부 에지를 고려하고, 그리고 단부 에지의 하나 이상의 부분은 그 길이의 전체 또는 일부를 따라 선형 또는 비선형 에지를 포함할 수 있다.
전술한 바와 같이, 일부 경우들에, 스페이서가 생략될 수 있고, 샘플 챔버는 기재 및 커버에 의해서만 한정될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 No. 8,992,750 을 참조한다.
부가적으로 또는 대안적으로, 모세관 작용을 사용하기 위해, 샘플 챔버는 샘플 챔버로 밀어 넣기 위해 샘플 유체에 압력을 가하거나 및/또는 샘플 챔버 상에 진공을 생성하여 바디 샘플 유체를 잡아 당기는 것과 같은 다른 수단에 의해 증가될 수 있다. 또한, 샘플 챔버의 하나 이상의 표면은 친수성 재료로 형성되거나, 친수성 재료의 코팅이 제공되거나, 또는 샘플 챔버에 체액 샘플을 채우는 것을 용이하게 하기 위해 친수성 증가 처리를 받을 수 있다.
예를 들어, 샘플 챔버는 흡착제 재료를 포함할 수 있다. 흡착제 재료들의 예로는, 다음에 한정되지 않지만, 폴리에스테르, 나일론, 셀룰로오스, 및 니트로셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 포함되는 경우, 흡착제 재료는 유체를 샘플 챔버로 위킹 (wicking) 하는 것을 도움으로써 체액 샘플 유체의 섭취를 용이하게 한다. 흡착제 재료의 사용은 또한 체액 샘플 유체를 수용하는 샘플 챔버의 공극 부피를 추가로 감소시키는 역할을 한다.
도 1은 예시적인 진단 테스트 엘리먼트 (10) 의 사시도이다. 예시적인 실시형태에서, 테스트 엘리먼트 (10) 는 비전도성 지지 기재 (12), 복수의 전극 트레이스 (도시되지 않음) 를 한정하는 지지 기재 (12) 상에 형성된 전기 전도체 (도시되지 않음), 및 스페이서 (14) 상에 위치된 커버 (16) 를 포함한다. 일부 경우들에서, 전기 전도체는 테스트 엘리먼트 (10) 가 본 명세서에 기술된 바와 같이 기능할 수 있게하고 아래에서 더 상세하게 설명되는 임의의 개수의 전극 트레이스, 전극 및 접촉 패드를 형성할 수 있다.
또한, 도 1에 도시된 바와 같이, 진단 테스트 엘리먼트 (10) 는 실질적으로 직사각형 형상을 가질 수 있지만: 본 명세서에 기술된 바와 같이 테스트 엘리먼트 (10) 가 기능할 수 있게 하는 다수의 형태들 중 어느 하나가 또한 고려된다. 또한, 테스트 엘리먼트 (10) 는 이 개시의 원리에 따라 재료의 롤들, 재료의 시트들 또는 임의의 다른 재료 스톡으로 제조된 복수 중 임의의 하나일 수 있다. 일반적으로, 테스트 엘리먼트 (10) 를 제조하기 위한 재료 선택은 롤 처리를 위해 충분히 가요성 있는 임의의 재료를 포함하지만, 완성된 테스트 엘리먼트 (10) 에 유용한 강성을 부여하기에 충분히 강하다.
예시적인 실시형태에서, 진단 테스트 엘리먼트 (10) 의 지지 기재 (12) 는 스페이서 (14) 를 대면하는 제 1 표면 (18) 및 제 1 표면 (18) 에 대향하는 제 2 표면 (20) 을 포함한다. 또한, 지지 기재 (12) 는 대향하는 제 1 및 제 2 단부 (22, 24) 와, 제 1 및 제 2 단부 (22, 24) 사이에서 연장되는 대향 측부 에지 (26, 28) 를 갖는다. 일부 경우들에서, 지지 기재 (12) 의 제 1 및 제 2 단부 (22, 24) 및 대향 측부 에지 (26, 28) 는 일반적으로 직사각형 형상을 형성한다. 대안적으로, 제 1 및 제 2 단부 (22, 24) 및 대향 측부 에지 (26, 28) 는 테스트 엘리먼트 (10) 가 본원에 기술된 바와 같이 기능할 수 있게 하는 다양한 형상 및 크기 중 어느 하나를 형성하도록 배열될 수 있다. 일부 경우들에서, 지지 기재 (12) 는 폴리에틸렌 나프탈레이트 (PEN) 와 같은 폴리에스테르 또는 폴리이미드를 포함하지만 이에 한정되지 않는 가요성 중합체로 제조될 수 있다. 대안적으로, 지지 기재 (12) 는 본원에 기술된 바와 같이 지지 기재 (12) 가 기능할 수 있게 하는 임의의 다른 적합한 재료로 제조될 수 있다.
지지 기재 (12) 의 제 1 표면 (18) 상에 전극 트레이스를 형성하는 전기 전도체가 제공된다. 전기 전도체는 알루미늄, 탄소 (예를 들어, 흑연), 코발트, 구리, 갈륨, 금, 인듐, 이리듐, 철, 납, 마그네슘, 수은 (아말감으로서), 니켈, 니오븀, 오스뮴, 팔라듐, 백금, 레늄, 로듐, 셀레늄, 실리콘 (예를 들어, 고농도로 도핑된 다결정 실리콘), 은, 탄탈륨, 주석, 티타늄, 텅스텐, 우라늄, 바나듐, 아연, 지르코늄, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는 재료들로 제조될 수 있다. 일부 경우들에서, 전극 트레이스들은 레이저 애블레이션 또는 레이저 스 크라이빙에 의해 전기 전도체의 나머지 부분으로부터 절연되며, 이들 모두는 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 방식으로, 전극 트레이스들은 폭넓게, 예컨대 필드 애블레이션에 의해, 또는 최소한으로, 예컨대 라인 스크라이빙에 의해 전극 둘레에 연장되는 영역으로부터 전기 전도체를 제거함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 전극 트레이스들은 예를 들어 적층, 스크린 인쇄, 포토 리소그래피 등과 같은 다른 기술에 의해 제조될 수 있다.
예시적인 실시형태에서, 진단 테스트 엘리먼트 (10) 는, 지지 기재의 제 1 단부 (22) 에 유입구 또는 모세관 채널 (30) 을 갖는, FWED 테스트 엘리먼트이다. 또한, 샘플 챔버는 종래의 모세관 채널 (즉, 하나 이상의 측부에 정의됨) 일 수 있는 것으로 더욱 고려된다. FWED 테스트 엘리먼트에서, 스페이서 (14) 는 커버와 일부에 모세관 채널 (30) 을 형성하기 위해 지지 기재 (12) 의 대향 측부 에지들 (26, 28) 사이에서 연장한다. 스페이서 (14) 는 단일 컴포넌트 또는 심지어 복수의 컴포넌트들로 제조될 수 있는 것으로 고려된다. 그럼에도 불구하고, 스페이서 (14) 는 지지 기재 (12) 의 제 1 단부에 실질적으로 평행하고 그 단부에 대면하는 단부 에지 (32) 를 포함해야 하며, 이로써 지지 기재 (12) 의 전체 폭을 가로질러 연장함으로써 모세관 채널 (30) 의 경계를 정의한다. 대안적으로 그리고 위에서 언급한 바와 같이, 단부 에지 (32) 는 지지 기재 (12) 의 제 1 및 제 2 단부 (22, 24) 및 대향 측부 에지 (26, 28) 사이에 위치되는 다중 부분들을 포함하여, 테스트 엘리먼트 (도시되지 않음) 의 제 1 단부 (22) 에 샘플 유입구를 갖는 모세괄 채널 (30) 의 경계를 정의하는 대체로 U 자형 패턴을 형성한다. 다른 적합한 실시형태들은 반난형, 반원형 또는 다른 형상의 모세관 채널들을 형성하는 스페이서의 단부 에지를 고려하고, 그리고 단부 에지의 하나 이상의 부분은 그 길이의 전체 또는 일부를 따라 선형 또는 비선형 에지를 포함할 수 있다.
스페이서 (14) 는 예를 들어 접착제 코팅된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET)-폴리에스테르를 포함하는 가요성 중합체와 같은 절연성 재료로 제조된다. 적합한 재료의 하나의 특정 비제한적인 예는 백색 PET 필름을 포함하고, 그 양면은 점착제로 코팅된다. 스페이서 (14) 는 다양한 재료로 구성될 수 있으며, 폭넓게 다양한 시판되는 접착제 중 임의의 하나 또는 조합을 사용하여 지지 기재 (12) 의 제 1 표면 (18) 에 커플링될 수 있는 내부 표면 (34) 을 포함한다. 또한, 지지 기재 (12) 의 제 1 표면 (18) 이 노출되어 전기 전도체에 의해 커버되지 않을 때, 커버 (16) 는 열 또는 초음파 용접과 같은 용접에 의해 기재 (12) 를 지지하도록 커플링될 수 있다. 또한, 지지 엘리먼트 (12) 의 제 1 표면 (18) 은 예를 들어 테스트 엘리먼트 (10) 의 사용을 위한 제품 라벨링 또는 명령 (도시되지 않음) 으로 인쇄될 수 있다.
또한, 예시적인 실시형태에서, 커버 (16) 는 지지 기재 (12) 의 대향 측부 에지 (26, 28) 사이에서 연장되고 지지 기재 (12) 의 제 1 단부 (22) 까지 연장된다. 대안적으로, 커버 (16) 는 테스트 엘리먼트 (10) 가 본 명세서에서 설명된 바와 같이 기능할 수 있게 하는 미리 정해진 거리만큼 제 1 단부 (22) 를 넘어 연장될 수 있다. 따라서, 예시적인 실시형태에서, 모세관 채널 (30) 은 지지 기재 (12) 의 제 1 단부 (22) 및 대향 측부 에지 (26, 28) 에 의해 경계지워진, 커버 (16) 와 지지 기재 (12) 사이의 공간 및 스페이서 (14) 의 단부 에지 (32) 에 의해 정의된다.
커버 (16) 는 예를 들어 접착제 코팅된 PET-폴리에스테르를 포함하는 가요성 중합체와 같은 절연성 재료로 제조될 수 있다. 적합한 재료의 하나의 특별한 비제한적인 예는 투명 또는 반투명 PET 필름을 포함한다. 커버 (16) 는 다양한 재료로 구성될 수 있으며, 폭넓게 다양한 시판되는 접착제 중 어느 하나 또는 조합을 사용하여 스페이서 (14) 에 커플링될 수 있는 내부 표면 (36) 을 포함한다. 대안적으로, 커버 (16) 는 열 또는 초음파 용접과 같은 용접에 의해 스페이서 (14) 에 커플링될 수 있다.
진단 테스트 엘리먼트들은 CE/WE 전극 쌍, 하나 이상의 개별적인 WE, 및 예를 들어 전극 시스템들이 동일 평면 상에 있도록 지지체의 제 1 표면 상에 제공된 전기 전도성 재료의 하나 이상의 전기 전도성 경로 및 접촉 패드를 갖는 전극 시스템을 포함한다. 그러나, 전극 시스템은, 하나의 전극 시스템이 지지체의 제 1 표면 상에 있고 다른 전극 시스템이 커버의 대향 표면 상에 있도록 대향 표면들 상에 형성될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 미국 특허 No. 8,920,628 을 참조한다. 그럼에도 불구하고, 전기 전도성 재료는 통상적으로 하나 이상의 전기 전도성 경로를 제공하는 방식으로 기재 상에 배열된다. 전기 전도성 재료의 특정 배열은 화학 기상 증착, 레이저 애블레이션, 적층, 스크린 인쇄, 포토 리소그래피, 및 이들 및 다른 기술의 조합을 포함하는 다수의 기술을 사용하여 제공될 수 있다. 전도성 재료의 부분들을 제거하기 위한 하나의 특정 방법은 예를 들어 미국 특허 No. 7,073,246 에 개시된 바와 같이 레이저 애블레이션 또는 레이저 스 크라이빙, 보다 구체적으로는 광범위한 필드 레이저 애블레이션을 포함한다. 이러한 방식으로, 전극 시스템은 폭넓게, 예컨대 폭넓은 필드 애블레이션에 의해, 또는 최소한으로, 예컨대 라인 스크라이빙에 의해 기재로부터 전기적 전도성 재료를 제거함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 전극 시스템은 예를 들어 적층, 스크린 인쇄, 포토리소그래피 등과 같은 다른 기술에 의해 제조될 수 있다.
간략히 말하면, 레이저 융제 (laser ablative) 기술은 통상적으로 절연 재료 및 전도성 재료 (예를 들어, 절연 재료 상에 코팅되거나 절연 재료에 적층된 금속층의 금속-적층체) 를 포함하는 금속층 또는 다층 조성물과 같은 전도성 재료를 애블레이션하는 것을 포함한다). 금속층은 금속 전도체인 순수 금속, 합금 또는 다른 재료를 포함할 수 있다. 금속 또는 금속-유사 전도체의 예로는, 다음에 한정되지 않지만, 알루미늄, 탄소 (예컨대, 흑연 및/또는 그래핀), 구리, 금, 인듐, 니켈, 팔라듐, 백금, 은, 티타늄, 이들의 혼합물 및 이들 재료의 합금 또는 고용체를 포함한다. 하나의 양태에서, 재료들은, 다음에 한정되지 않지만, 금, 백금, 팔라듐, 탄소 및 이리듐 주석 산화물을 포함하는 비제한적인 예로, 생물학적 시스템에 본질적으로 비반응성인 것으로 선택된다. 금속층은 하나의 특정 형태로 약 500
인 임의의 원하는 두께일 수 있다.
본 명세서의 진단 테스트 엘리먼트와 관련하여, 예시적인 전기 전도성 경로는 2 개의 WE, 각각의 WE에 대한 접촉 패드, 및 각각의 WE를 그 접촉 패드에 연장하여 전기적으로 커플링하는 각각의 WE 전도성 트레이스 부분들을 포함한다. 마찬가지로, 전기 전도성 경로는 CE, CE용 접촉 패드 및 CE를 그 접촉 패드에 연장하여 전기적으로 커플링하는 CE 전도성 트레이스 부분을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "작업 전극" 또는 "WE"는 매개체의 도움을 받거나 받지 않고 분석물이 전기 산화 또는 전기 환원되는 전극을 의미하는 한편, "대향 전극" 또는 "CE"는 하나 이상의 WE와 쌍을 이루는 전극을 의미하고 그것을 통해 WE를 통과하는 전류와 크기가 같고 부호가 반대인 전기화학적 전류를 통과시킨다. CE는 또한 기준 전극 (즉, 대향/기준 전극) 으로도 기능하는 대향 전극을 포함한다.
전극 시스템은 또한 하나 이상의 샘플 충분도 전극 (SSE), 샘플 충분도 접촉 패드, 및 SSE와 SSE 접촉 패드 사이에서 연장되고 이들을 전기적으로 커플링하는 각각의 전도성 트레이스 부분을 포함할 수 있다. 포함되는 경우, SSE들은 테스트 엘리먼트들에 적용되는 체액 샘플의 충분 도를 결정하기 위한 여러 기술들을 구현하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개공보 Nos. WO 2014/140170 및 WO 2015/187580를 참조한다.
전극 시스템은 또한 국제 특허 출원 공개공보 No. WO 2015/187580 에 기술된 바와 같이 전극 시스템이 손상되지 않았음을 검증하는데 사용될 수 있는 하나 이상의 테스트 엘리먼트 무결성 전극 (IE) 을 포함할 수 있다.
전극 시스템은 또한 국제 특허 출원 공개공보 No. WO 2013/017218 및 미국 특허 출원 공개공보 No. 2015/0362455 에 기술된 바와 같이 저항 네트워크를 형성하는 복수의 선택 가능한 저항성 엘리먼트의 형태로 정보 회로를 포함할 수 있다. 저항 네트워크에서 인코딩된 정보는 캘리브레이션 정보, 테스트 엘리먼트 유형, 제조 정보 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 테스트 엘리먼트들의 속성과 관련될 수 있다.
도 2a는 진단 테스트 엘리먼트에 대한 예시적인 다중 분석물 전극 시스템 구성을 도시한다. 도 2a에서, 테스트 엘리먼트의 샘플 챔버는 비전도성 기재의 각각의 측부 에지를 따라 위치된 한 쌍의 SSE를 포함하는 전기 전도성 재료의 전극 시스템, SSE들 하나에 인접하여 위치된 제 1 분석물을 측정하기 위한 CE/WE 쌍, 다른 SSE에 인접하여 배치된 제 2 분석물을 측정하기 위한 WE를 포함하는 전기 전도성 재료의 전극 시스템을 가지며, 여기서 제 2 분석물을 측정하기 위한 WE는 제 1 분석물에 있어서 WE 보다 큰 작업 면적을 갖는다.
도 2b는 진단 테스트 엘리먼트에 대한 또 다른 예시적인 다중 분석물 전극 시스템 구성을 도시한다. 도 2b에서, 테스트 엘리먼트의 샘플 챔버는 비전도성 기재의 각각의 측부 에지를 따라 위치된 한 쌍의 SSE, 제 1 분석물을 측정하기 위한 CE/WE 쌍 및 제 2 분석물을 측정하기 위한 WE 를 포함하는 전기 전도성 재료의 전극 시스템을 갖는다. 도 2a와는 대조적으로, 도 2b의 CE는 양쪽 WE들 전방에 샘플 챔버를 가로질러 연장된다. 또한, WE는 동일한 작업 면적을 갖는다.
도 2c는 진단 테스트 엘리먼트에 대한 또 다른 예시적인 다중 분석물 전극 시스템 구성을 도시한다. 도 2a-도 2b에 도시된 구성과는 대조적으로, 도 2c는 SSE를 포함하지 않고 제 1 분석물에 대해 WE보다 큰 작업 면적을 갖는 제 2 분석물에 대한 WE를 포함한다.
전극 시스템에 적용될 수 있는 검출 시약은 상기에 상세하게 기술되어 있다.
전술한 검출 시약은 그의 물리적 특성을 향상시키기 위해 증점제 및 틱소트로픽제를 포함하는 점성 용액으로서 제형화될 수 있다. 증점제는 잔류 성분이 균질하게 분산된 두꺼운 액체 매트릭스를 제공하도록 선택된다. 증점제 및 틱소트로픽제는 또한 각각이 침착되고 건조되기 이후에 액체 또는 반-페이스트 재료가 기재의 표면 위로 흘러가거나 퍼지는 것을 억제한다. 검출 시약이 침착된 후, 신속하게 수화가능한 시약 매트릭스로 건조된다.
이와 같이, 건조 검출 시약은 먼저 이들 성분을 용매 또는 용매 혼합물에 용해시킨 후, 더욱 후술하는 바와 같이 적합한 처리에 의해 용매 또는 용매 혼합물을 제거함으로써 제공될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "건조"는 시약 조성물이 본질적으로 용매 또는 용매 혼합물을 함유하지 않음을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "본질적으로 유리"는 시약 조성물의 용액 중에 원래 존재하는 용매 또는 용매 혼합물의 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97% 또는 심지어 적어도 98% 가 조성물로부터 제거된다. 이에 따라서, 용매 또는 용매 혼합물은 최대 약 15%, 최대 약 10%, 최대 약 9%, 최대 약 8%, 최대 약 7%, 최대 약 6%, 최대 약 5%, 최대 약 4%, 최대 약 3% 또는 최대 약 2% 의 양으로 건조 시약 조성물 중에 존재하는 것으로 고려된다. 상기 백분율 값 및 본원에서 언급된 다른 백분율 값은 중량% (w/w) 를 지칭한다.
예를 들어, 검출 시약은 각각의 전극(들)에 잉크 분사를 통해 도포될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 No. 9,157,109 를 참조한다. 대안적으로, 검출 시약은 그 각각의 전극(들)에 대한 주문형 인쇄 드롭을 통해 도포될 수 있다. 또 대안적으로, 검출 시약은 동일한 챔버의 별개의 영역에서 검출 시약(들)을 침착하기 위해 PicoJet® 디스펜스 시스템 (노드슨 EFD) 을 통해 도포될 수 있다. 아래의 문단에서 설명하는 기타 접촉식 또는 비접촉식 디스펜스 시스템도 사용할 수 있다.
또 대안적으로, 검출 시약들은 각각의 전극(들)에 진공 보조 슬롯 다이 코팅을 통해 도포될 수 있다. 진공 보조 슬롯 다이 코팅에 의한 검출 시약의 두께 및 균일성을 제어하는 방법은 예를 들어, 국제 특허 공개공보 No. WO 2012/139767 및 미국 특허 No. 7,749,437 에 개시되어 있다.
본 명세서에서 사용될 수 있는 예시적인 진단 테스트 엘리먼트 구성에 관한 추가적인 세부 사항은 예를 들어 국제 특허 출원 공개공보 Nos. WO 2014/037372, 2014/068022 및 2014/068024; 미국 특허 출원 공개공보 Nos. 2003/0031592 및 제 2006/0003397; 미국 특허 Nos. 5,694,932; 5,271,895; 5,762,770; 5,948,695; 5,975,153; 5,997,817; 6,001,239; 6,025,203; 6,162,639; 6,207,000; 6,245,215; 6,271,045; 6,319,719; 6,406,672; 6,413,395; 6,428,664; 6,447,657; 6,451,264; 6,455,324; 6,488,828; 6,506,575; 6,540,890; 6,562,210; 6,582,573; 6,592,815; 6,627,057; 6,638,772; 6,755,949; 6,767,440; 6,780,296; 6,780,651; 6,814,843; 6,814,844; 6,858,433; 6,866,758; 7,008,799; 7,025,836; 7,063,774; 7,067,320; 7,238,534; 7,473,398; 7,476,827; 7,479,211; 7,510,643; 7,727,467; 7,780,827; 7,820,451; 7,867,369; 7,892,849; 8,180,423; 8,298,401; 8,329,026, 그리고 RE42560, RE42924 및 RE42953을 포함한다.
마찬가지로, 진단 테스트 엘리먼트들은, 예를 들어 이산화 티타늄 입자와 같은 백색 안료와 같은 반사 특성을 갖는 하나 이상의 안료의 하나 이상의 반사층을 포함할 수 있다. 일부 경우들에서, 적어도 하나의 반사층은 검출 시약으로부터 멀리 향하는 기재의 표면 상에 있을 수 있으며, 이는 테스트 필드의 형태일 수 있으며, 따라서 샘플 적용면으로서 기능한다. 이러한 방식으로, 적어도 하나의 분석물의 검출은 샘플 도포면에 대향하는 측면으로부터 기재를 통해 일어날 수 있다. 이러한 디자인을 용이하게 하기 위해, 기재는 검출 시약으로 조사된 적어도 하나의 여기 광에 대해 완전하게 또는 부분적으로 광학적으로 투명하고 및/또는 검출 시약에 의해 반사 및/또는 방출되는 적어도 하나의 검출 광에 대하여 투명할 수 있으며, 여기서 투명성은 적어도 약 70%의 투명도로 이해된다. 다른 경우들에서, 액체 샘플은 검출 시약들에 측방향으로 (즉, 층 구조와 평행하게) 도입될 수 있다.
다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트에서의 관심사는 다양한 검출 시약들 사이 또는 그 중에서 발생할 수 있는 신호의 전위 크로스토크를 제어하는 것이다. 크로스토크를 감쇠 또는 회피하는 여러가지 방법들이 당업계에 공지되어 있으며, 본 명세서에 개시된 다중 분석물 테스트 엘리먼트들과 관련하여 사용될 수 있다. 예를 들어, (1) 팽창하지만 완전히 용해되지 않는 검출 시약 제형 (예를 들어, 상술된 매트릭스 재료) 을 사용함으로써; (2) 검출 시약을 서로 이격시킴으로써; (3) 검출 시약 사이의 물리적 장벽을 사용함으로써 (즉, 잔류 전도성 재료 또는 다른 재료들을 남김; 기재 상에 레이저 마킹); 및/또는 (4) 시약 확산이 제한되도록 측정을 완료하기 위해 짧은 시간 프레임을 사용함으로써 하나의 검출 시약 매트릭스로부터 다른 성분으로의 성분 확산을 누구나 제어할 수 있다.
분석물 측정 디바이스, 장치 및 테스트 시스템
테스트 시스템은 위에서 설명한대로 분석물 측정 디바이스와 적어도 하나의 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트를 포함할 수 있다.
도 3은 전기화학적 진단 테스트 엘리먼트 (10) 와 동작 가능하게 커플링된 테스트 계측기 (38) 와 같은 분석물 측정 디바이스를 포함하는 예시적인 분석물 측정 시스템을 도시한다. 특히, 테스트 엘리먼트는 상술한 바와 같이 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트이다.
통상적으로, 계측기 (38) 및 진단 테스트 엘리먼트 (10) 는 테스트 엘리먼트 (10) 에 제공된 체액 샘플 내의 복수의 분석물의 농도를 결정하도록 동작 가능하다. 일부 경우들에서, 샘플은 예를 들어 전혈, 혈장, 혈청, 소변 또는 타액과 같은 체액 샘플일 수 있다. 다른 경우들에서, 샘플은 수성 환경 샘플과 같은 하나 이상의 전기화학적으로 반응성인 분석물(들)의 존재 또는 농도에 대해 테스트되는 다른 유형의 유체 샘플일 수 있다.
도 3에서, 진단 테스트 엘리먼트 (10) 는 계측기 (38) 의 연결 단자 (또는 테스트 엘리먼트 포트) (40) 에 제거 가능하게 삽입된 일회용 테스트 스트립이다. 일부 경우들에서, 테스트 엘리먼트 (10) 는 이중 분석물-글루코스 및 케톤-테스트 엘리먼트로 구성되고, 글루코스 및 케톤을 전기화학적으로 측정하기 위한 특징 및 기능을 포함한다. 다른 경우들에서, 테스트 엘리먼트 (10) 는 예를 들어 아미노산, 항체, 박테리아, 탄수화물, 약물, 지질, 마커, 핵산, 펩타이드, 단백질, 독소, 바이러스 및 다른 분석물과 같은 다른 분석물을 전기화학적으로 측정하도록 구성된다.
계측기 (38) 는 일반적으로 엔트리 (또는 입력) 수단 (44), 제어기, 제어기/마이크로제어기와 연관된 메모리, 및 제어기와 연관되고 메모리와 연결된 프로그램가능 프로세서를 포함한다. 또한, 계측기는 프로세서에 연결되고 분석물 농도(들) 또는 다른 테스트 결과들을 포함하는 다양한 유형의 정보를 사용자에게 디스플레이하는데 사용되는 전자 디스플레이 (42) 와 같은 출력을 포함한다. 더욱이, 계측기 (38) 는 테스트 신호를 생성하고, 신호를 테스트 엘리먼트 (10) 에 인가하고, 테스트 신호에 대한 테스트 엘리먼트 (10) 의 하나 이상의 응답을 측정하도록 동작 가능한 관련 테스트 신호 생성 및 측정 회로 (미도시) 를 더 포함한다. 또한, 프로세서는 테스트 엘리먼트 포트와 연결되어 있으며, 여기에 기술된 바와 같이 다중 분석물 테스트 엘리먼트의 사용을 통해 얻어진 분석물의 존재 및/또는 농도를 검출하는 것과 관련하여 메모리에 데이터를 처리 및 기록하도록 동작 가능하다. 테스트 엘리먼트 포트는 전기 시스템의 접촉 패드와 계합하도록 구성된 커넥터를 포함한다. 또한, 계측기는 프로세서와 연결된 사용자 엔트리 수단을 포함하며, 이는 프로세서에 입력을 제공하기 위해 사용자가 액세스할 수 있으며, 프로세서는 또한 사용자 엔트리 수단으로부터 입력 커맨드를 수신하고 입력 커맨드에 응답하는 출력을 제공하도록 프로그램 가능하다.
또한, 프로세서는 통신 모듈 또는 링크와 연결되어 계측기 (38) 와의 무선 송신을 용이하게 한다. 하나의 형태에서, 통신 링크는, 단지 몇 가지 가능성을 제공하기 위해, 계측기 (38) 와 다른 디바이스 또는 파티, 예컨대 사회복지사, 간병인, 보호자, 간호사, 약사, 주치의 또는 2차 의료진을 포함한 간호사를 포함하는 지침 또는 건강 관리 제공자 및 응급 의료 전문가 사이에서 메시지, 경고, 또는 다른 정보를 교환하는데 사용될 수 있다. 통신 링크는 또한 계측기 (38) 에 대한 프로그래밍 업데이트를 다운로드하는데 사용될 수 있다. 비제한적인 예로서, 통신 링크는 제 3 세대 (3G) 및 제 4 세대 (4G) 기술을 포함하는 이동 전화 표준 기술을 통해, 또는 Bluetooth®, Zigbee®, Wibree, 초광대역 무선 (ultra-wide band, UWB), 무선 로컬 영역 네트워크 (Wireless Local Area Network, WLAN), 일반 패킷 무선 서비스 (General Packet Radio Service, GPRS), WiMAX 또는 WiMAN (Worldwide Interoperability for Microwave Access), WMTS (Wireless Medical Telemetry), WUSB (Wireless Universal Serial Bus), GSM (Global System for Mobile communications), SMS (Short Message Service) 또는 WLAN 802.11x 표준을 통해 정보를 전송 및 수신하도록 구성될 수 있다.
따라서, 제어기는 단일 유닛 또는 다중 컴포넌트 형태로 구성되고 프로그래밍 가능할 수 있는 하나 이상의 컴포넌트, 상태 로직 머신 또는 다른 유형의 전용 하드웨어, 또는 프로그래밍가능 하드웨어 및 전용 하드웨어의 하이브리드 조합을 포함할 수 있다. 제어기의 하나 이상의 컴포넌트는 디지털 회로, 아날로그 회로, 또는 이들 모두를 정의하는 전자 다양성을 가질 수 있다. 전자 회로의 추가 또는 대안으로서, 제어기는 하나 이상의 기계적 또는 광학적 제어 엘리먼트를 포함할 수 있다.
전자 회로를 포함하는 일부 경우들에서, 제어기는 적어도 부분적으로 메모리를 정의하는 하나 이상의 고체 상태 메모리 디바이스에 동작 가능하게 커플링된 통합 프로세서를 포함한다. 이러한 방식으로, 메모리는 마이크로프로세서인 프로세서에 의해 실행되는 동작 로직을 포함하고 마이크로프로세서에 의해 실행되는 프로그램의 하나 이상의 루틴에 따라 메모리에 데이터를 읽고 쓰기 위해 배열된다.
또한, 메모리는 하나 이상의 유형의 고체 상태 전자 메모리를 포함할 수 있고, 추가적으로 또는 대안적으로 자기 또는 광학적 다양성을 포함할 수 있다. 예를 들어, 메모리는 고체 상태 전자 랜덤 액세스 메모리 (RAM), 순차 액세스 메모리 (SAM) (예컨대 선입 선출 (FIFO) 다양성 또는 후입 선출 (LIFO) 다양성), 프로그램가능 판독 전용 메모리 (EPROM) 또는 전기적으로 소거 가능한 프로그램가능 판독 전용 메모리 (EEPROM); 또는 이들 유형의 조합을 포함할 수 있다. 또한, 메모리는 휘발성, 비휘발성 또는 휘발성 및 비휘발성 다양성의 하이브리드 조합일 수 있다. 메모리의 일부 또는 전부는 디스크, 테이프, 메모리 스틱, 카트리지, 코드 칩 등과 같은 휴대용 타입일 수 있다. 메모리는 프로세서와 적어도 부분적으로 통합될 수 있고 및/또는 하나 이상의 컴포넌트들 또는 유닛들의 형태일 수 있다.
일부 경우들에서에, 계측기 (38) 는 소켓 또는 다른 수신 수단으로 플러그 가능하고 캘리브레이션 코드들, 측정 방법들, 측정 기술들 및 정보 관리에 관한 정보를 제공하기 위해 메모리 또는 제어기와 통신하는, 착탈가능한 메모리 키를 이용할 수 있다. 그러한 착탈가능한 메모리 키의 예들은, 예를 들어, 미국 특허 Nos. 5,366,609 및 5,053,199 에 개시되어 있다.
제어기는 또한 신호 컨디셔너들, 필터들, 리미터들, 아날로그-투-디지털 (A/D) 컨버터들, 디지털-투-아날로그 (D/A) 컨버터들, 통신 포트들 또는 당업자에게 일어날 수 있는 다른 타입의 오퍼레이트들을 포함할 수 있다.
엔트리 수단 (44) 으로 되돌아 가면, 엔트리 수단 (44) 이 키보드, 마우스 또는 다른 포인팅 디바이스, 터치 스크린, 터치 스크린, 터치 패드, 롤러 볼, 또는 음석 인식 입력 서브시스템과 같은 하나 이상의 다른 타입의 입력 디바이스들을 포함할 수 있지만, 엔트리 수단 (44) 은 푸시-버튼 입력 디바이스에 의해 정의될 수도 있다.
마찬가지로, 디스플레이 (42) 는 음극선관 (cathode ray tube, CRT) 타입, 액정 디스플레이 (liquid crystal display, LCD) 타입, 플라즈마 타입, 유기 발광 다이오드 (OLED) 타입, 프린터 등일 수 있는 오퍼레이터 디스플레이와 같은 하나 이상의 출력 수단을 포함할 수 있다. 라우드스피커, 음성 발생기, 음성 및 스피치 인식 시스템, 햅틱 디스플레이, 전자 유선 또는 무선 통신 서브시스템 등과 같은 다른 입력 및 디스플레이 수단이 포함될 수 있다.
상술한 바와 같이, 테스트 엘리먼트 포트 (40) 는 본 명세서에 기술된 테스트 엘리먼트들의 전극 시스템의 접촉 패드들과 계합하도록 구성된 커넥터들을 포함한다. 계측기 (38) 와 진단 테스트 엘리먼트 (10) 사이의 연결은 전극 시스템의 전극을 가로질러 전위 또는 일련의 전위들을 갖는 테스트 신호를 인가하고, 후속하여 관심 대상의 분석물의 존재하에서 검출 시약들에 의해 생성되고 분석물의 농도와 상관될 수 있는 전기화학적 신호를 수신하는데 사용된다. 이러한 방식으로, 프로세서는 분석물의 존재 및/또는 농도를 평가하기 위해 전기화학적 신호를 평가하도록 구성되며, 분석물의 결과들은 메모리에 저장될 수 있다.
일부 경우들에서, 계측기 (38) 는 혈당 측정기로 구성될 수 있으며 소책자 "Accu-Chek® Aviva Blood Glucose Meter Owner's Booklet" (2007) 에 설명된대로 ACCU-CHEK® AVIVA® 계측기의 특징 및 기능을 포함하며, 그 일부는 미국 특허 No. 6,645,368 에 개시되어 있다. 다른 경우들에서, 계측기 (38) 는 예를 들어 아미노산, 항체, 박테리아, 탄수화물, 약물, 지질, 마커, 핵산, 단백질, 펩타이드, 독소, 바이러스 및 다른 분석물과 같은 다른 분석물을 전기화학적으로 측정하도록 구성될 수 있다. 전기화학적 측정 방법과 함께 사용하도록 구성된 예시적인 계측기에 관한 추가적인 세부 사항은 예를 들어, 미국 특허 Nos. 4,720,372; 4,963,814; 4,999,582; 4,999,632; 5,243,516; 5,282,950; 5,366,609; 5,371,687; 5,379,214; 5,405,511; 5,438,271; 5,594,906; 6,134,504; 6,144,922; 6,413,213; 6,425,863; 6,635,167; 6,645,368; 6,787,109; 6,927,749; 6,945,955; 7,208,119; 7,291,107; 7,347,973; 7,569,126; 7,601,299; 7,638,095 및 8,431,408 에 개시되어 있다.
계측기 외에도, 테스트 시스템들은 위에 상세히 설명한대로 하나 이상의 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트들을 포함한다.
테스트 시스템들에 포함될 수 있는 또 다른 컴포넌트는 체액 샘플을 얻기 위한 절개 디바이스를 포함한다. 랜싱 디바이스들의 예로는, 예를 들어, 국제 특허 출원 공개공보 Nos. WO2002/089523 및 WO2002/089524 에 설명되어 있다. 일부 경우들에서, 랜싱 디바이스가 계기에 통합될 수 있다. 예를 들어 id를 참조한다.
다중 분석물 측정 방법
본원에 개시된 측정 방법들은 주로 전류 측정법을 이용한다; 그러나, 상기 방법들은 다른 전기화학적 측정 기술들 (예를 들어, 전량분석 (coulometry), 전위차법 (potentiometry) 또는 전압전류법 (voltammetry)) 과 함께 이용될 수 있음이 고려된다. 또한, 측정 방법들은 극적으로 향상된 시스템 성능을 초래하는 진보된 마이크로프로세서-기반 알고리즘과 프로세스를 사용하여 구현할 수 있다. 이들 측정 방법들은 또한, 10/10 성능과 같이 향상될 성능을 달성할 수 있는 알고리즘들을 생성하기 위한 유연성 및 여러가지 방법들을 제공한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "10/10 성능 (performance)" 은, 측정된 혈당 농도가 글루코스 농도들 > 100 mg/㎗ 에 대해 실제 혈당 농도의 약 ±10% 이내이고, 글루코스 농도들 < 100 mg/㎗ 에 대해 실제 혈당 농도의 약 ±10 mg/㎗ 이내인 것을 의미한다.
측정 방법들은 본원에 설명된 단계를 포함할 수 있으며, 이들 단계들은 설명된 바와 같은 시퀀스로 수행될 수 있지만 반드시 그런 것은 아니다. 그러나 다른 시퀀스들도 생각할 수 있다. 더욱이, 개별 또는 다중 단계들은 병렬하여 및/또는 시간상 중첩하여 및/또는 개별적으로 또는 다중으로 반복된 단계들로 수행될 수 있다. 또한, 이 방법들은 추가의 특정되지 않은 단계들을 포함할 수 있다.
일반적으로, 측정 방법들은 하나 이상의 관심 대상 분석물들을 가지고 있거나 가지고 있다고 의심되는 체액 샘플을 얻는 것으로 시작한다. 체액의 예들은 혈액, 간질액, 타액, 눈물 및 소변을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "혈액"은 전혈 및 그 무세포 성분들, 즉 혈장 및 혈청을 의미한다.
글루코스와 케톤을 테스트하기 위해 다중 분석물 진단 테스트 엘리먼트들을 구성할 때, 체액 샘플은 손가락 끝 또는 승인된 대체 부위 (예를 들어, 팔뚝, 손바닥, 귀 엽, 상완, 종아리 및 대퇴부) 를 절개하여 얻은 신선한 모세혈일 수 있다. 또한, 관심 대상의 분석물(들)을 함유하는 체액 샘플을 획득하여 임의의 방식으로 테스트 엘리먼트들에 전달할 수 있다. 따라서, 측정 방법들은 주로 시험관내 (in vitro) 방법과 관련이 있다. 예를 들어, 란셋, 바늘 또는 메스와 같이 피부를 절개한 다음, 피부 표면에 나타나는 혈액 샘플과 테스트 엘리먼트를 접촉시킴으로써 종래의 방식으로 혈액 샘플을 얻을 수 있다. 대안으로, 테스트 엘리먼트들은 테스트 시스템의 무결성을 검증하기 위해 기존 방식으로 사용되는 제어 유체들과 관련하여 사용될 수 있다.
일반적으로, 진단 테스트 엘리먼트들은 매우 적은 체적의 체액 샘플만을 사용하면서 타겟된 분석물을 평가하도록 동작 가능하다. 이러한 방식으로, 테스트에 요구되는 체액의 볼륨을 생산하기 위해 약간의 피부 절개만이 필요하고, 그러한 방법으로 인한 통증 및 기타 염려가 최소화되거나 제거될 수 있다.
체액 샘플을 진단 테스트 엘리먼트의 투약 단부에 도포하고 검출 시약을 재수 화한 후, 그 방법은 테스트 엘리먼트의 전극 시스템에 전기 테스트 시퀀스를 적용하는 것을 포함한다. 이러한 테스트 시퀀스는 계측기에 의해 그 접속 단자로부터 전극 시스템의 하나 이상의 접촉 패드로 공급될 수 있다.
일반적으로, 전기 테스트 시퀀스는 당업계에 공지된 바와 같이 하나 이상의 AC 블록 (선택적) 및/또는 하나 이상의 DC 블록을 포함한다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개공보 Nos. WO 2014/140718, WO 2014/140164, WO 2010/140170, WO 2010/140172, WO 2011/140173, WO 2011/012270 및 WO 2011/140177 을 참조한다.
포함된 경우, DC 블록과 관련된 저진폭 신호들의 AC 블록 및 그에 대한 전류 응답을 측정한다. 도 4a 내지 4f는 SMBG 및 다른 테스트 시스템들과 관련하여 사용될 수 있는 예시적인 테스트 시퀀스를 도시한다. 도 4a 및 도 4b에 도시된 바와 같이, 테스트 시퀀스는 AC 및/또는 DC 전위들의 하나 이상의 블록들을 포함할 수 있으며, 이들은 보다 상세히 후술된다.
AC 블록에 관해서는, 복수의 AC 세그먼트들, 예를 들어, 약 2 세그먼트들 내지 약 10 세그먼트들, 약 3 세그먼트들 내지 약 9 세그먼트들, 약 4 세그먼트들 내지 약 8 세그먼트들, 약 5 세그먼트들 내지 약 7 세그먼트들, 또는 약 6 세그먼트들 등을 포함할 수 있다. 다른 예들에서, AC 블록은 약 2 세그먼트들, 약 3 세그먼트들, 약 4 세그먼트들, 약 5 세그먼트들, 약 6 세그먼트들, 약 7 세그먼트들, 약 8 세그먼트들, 약 9 세그먼트들 또는 약 10 세그먼트들을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, AC 블록은 10 세그먼트들 초과, 즉 약 15 세그먼트들, 약 20 세그먼트들 또는 약 25 세그먼트들을 가질 수 있다. 또 다른 예에서, AC 블록은 하나의 세그먼트를 포함할 수 있는데, 세그먼트에는 동시에 다수의 저주파 AC 신호들이 적용된다.
당업자는 AC 세그먼트들의 수는 응답의 복잡성, 관련 주파수 범위 및 측정들을 수행하는데 이용 가능한 시간에 의해 제한될 것이라는 것을 이해한다. 보다 고주파수는 일반적으로 높은 대역폭의 전자장치와 더 빠른 샘플링을 필요로 하는 반면, 보다 저주파수는 더 오래 걸리고 통상적으로는 더 잡음이 많다. 따라서 세그먼트들의 최대 수는 샘플 및 환경 및/또는 혼란스러운 관심 요인을 구분하는데 필요한 최소 계수 및 빈도 범위를 선택하여, 이러한 파라미터들의 절충안이 될 것이다.
AC 블록의 각 세그먼트 내의 각 신호의 주파수는 약 1 kHz 내지 약 20 kHz, 약 2 kHz 내지 약 19 kHz, 약 3 kHz 내지 약 18 kHz, 약 4 kHz 내지 약 17 kHz, 약 5 kHz 내지 약 16 kHz, 약 6 kHz 내지 약 15 kHz, 약 7 kHz 내지 약 14 kHz, 약 8 kHz 내지 약 13 kHz, 약 9 kHz 내지 약 12 kHz 또는 약 10 kHz 내지 약 11 kHz 일 수 있다. 다른 예들에서, AC 블록 내의 각 세그먼트의 주파수는 약 1 kHz, 약 2 kHz, 약 3 kHz, 약 4 kHz, 약 5 kHz, 약 6 kHz, 약 7 kHz, 약 8 kHz, 약 9 kHz, 약 10 kHz, 약 11 kHz, 약 12 kHz, 약 13 kHz, 약 14 kHz, 약 15 kHz, 약 16 kHz, 약 17 kHz, 약 18 kHz, 약 19 kHz 또는 약 20 kHz 일 수 있다. 또 다른 예에서, AC 블록의 각 세그먼트 내의 각 신호의 주파수는 20 kHz 초과, 즉 약 30 kHz, 약 40 kHz 또는 약 50 kHz 일 수 있다. 일부 경우들에서, 하나 이상의 세그먼트들은 동일한 주파수를 가질 수 있는 반면, 다른 경우들에서 각각의 세그먼트는 다른 세그먼트들과는 다른 주파수를 갖는다. 그러나, 4 개의 주파수들이 일반적으로 적절하다. 채택된 정확한 주파수들은 측정 시스템 클록의 최대 주파수의 간단한 정수에 의해 쉽게 생성할 수 있다.
그러나, AC 블록의 한 세그먼트에 있는 신호의 최대 주파수 제한은 계량기와 같이 배터리로 전원이 공급되는 저렴한 휴대용 기기의 경우 최대 100 kHz까지 가능하다. 그것을 초과하는 경우, 아날로그 대역폭, 샘플링 레이트, 저장 및 프로세싱 속도에 대한 증가하는 요구들이 빠르게 부가되는 한편, 통상적인 바이오센서 응답의 허수 부분 (imaginary portion) 이 주파수와 함께 점점 더 작아지게 된다. 주파수가 낮을수록 더 오랜 시간이 소요되고 비교할만한 정확도로 샘플링하는데 시간이 더 오래 걸린다.
AC 블록은 통상적으로 적어도 2 개의 상이한 저-진폭 신호들을 포함한다. 예를 들어, AC 블록은, 예를 들어, 약 10 kHz 또는 약 20 kHz 에 이어 약 1 kHz 또는 약 2 kHz 와 같이 두개의 (2) 주파수들에서 두개의 (2) 세그먼트들을 포함할 수 있다. 다른 경우들에서, AC 블록은 복수의 저-진폭 신호들을 포함한다. 예를 들어, AC 블록은 약 10 kHz, 약 20 kHz, 약 10 kHz, 약 2 kHz 및 약 1 kHz 와 같이 네개의 (4) 주파수들에서 다섯개의 (5) 세그먼트들을 가질 수 있다. 대안적으로, AC 블록은 약 20 kHz, 약 10 kHz, 약 2 kHz 및 약 1 kHz 와 같이 네개의 (4) 주파수들에서 네개의 (4) 세그먼트들을 가질 수 있다. 대안적으로, AC 블록은 약 10 kHz, 약 20 kHz, 약 10 kHz, 약 2 kHz 및 약 1 kHz 에서 동시에 인가된 네개의 (4) 주파수들을 가질 수 있다. 또 대안적으로, AC 블록은 원하는 저-진폭 AC 신호들을 동시에 인가하는 멀티-주파수 여기 파형을 가질 수 있다. AC 주파수들은 순차적으로 인가되거나 동시에 결합 및 인가될 수도 있으며, 푸리에 변환 (Fourier Transform) 을 통해 분석될 수도 있다.
저-진폭 AC 신호들의 블록은 약 500 msec 내지 약 1.5 sec, 약 600 msec 내지 약 1.25 sec, 약 700 msec 내지 약 1000 msec, 또는 약 800 msec 내지 약 900 msec 동안 인가될 수 있다. 대안적으로, 저-진폭 AC 신호들의 블록은 약 500 msec, 약 600 msec, 약 700 msec, 약 800 msec, 약 900 msec, 약 1000 msec, 약 1.25 초 또는 약 1.5 초 동안 인가될 수 있다. 특히, 저-진폭 AC 신호들의 블록은 약 100 msec 내지 약 300 msec 동안 인가될 수 있다.
그러나, 당업자는 AC 세그먼트의 수, 주파수, 지속 기간 및 순서가 다양할 수 있음을 이해한다.
AC 전류 응답 정보는 테스트 시퀀스 중에 언제든지 얻을 수 있다. 보다 저주파수에서의 임피던스 결과는 전기화학적 셀이 DC 편광된 이후에 얻어지는 경우 분석물 농도에 의해 영향을 받을 수 있다. 일부 경우들에서, 일련의 AC 전류 응답 측정들은 테스트 시퀀스의 초기에 얻을 수 있다. 유체 샘플이 테스트 엘리먼트에 적용된 바로 후에 취해진 측정들은 확산, 온도 및 시약 용해성에 의해 영향을 받을 것이다. 다른 경우들에서, AC 응답 전류 측정치들은, 응답이 안정화되도록 허용하여 초기 과도 응답을 회피하도록 하기 위해 적당한 샘플이 적용된 이후의 충분한 시간에서 얻을 수 있다. 마찬가지로, 응답 전류 측정들은 하나 이상의 주파수들에서 이루어질 수 있다. 그들의 용량성 성질로 인해, 주파수 옥타브 또는 디케이드만큼 이격된 다수의 AC 측정들은 상이한 감도들 또는 보다 쉬운 조작을 제공할 수도 있다.
이러한 AC 블록에 대한 응답 정보는 분석물 측정들을 개시하기 이전에 확산, 온도 및 시약 용해성을 평가하는데 사용될 수 있다. 결과적으로, AC 블록에 대한 응답 정보는 Hct 및/또는 온도와 같은 혼동 변수들을 보정하거나 테스트 엘리먼트의 조건 및 정확한 결과를 제공하기 위한 그 적합성을 결정하는데 사용될 수 있다.
전기화학적 측정 방법들에서 예시적인 AC 블록들에 관한 추가적인 세부 사항들은 예를 들어, 미국 특허 No. 7,338,639; 7,390,667; 7,407,811; 7,417,811; 7,452,457; 7,488,601; 7,494,816; 7,597,793; 7,638,033; 7,751,864; 7,977,112; 7,981,363; 8,148,164; 8,298,828; 8,377,707 및 8,420,404 에 개시되어 있다.
다중 분석물 테스트 시퀀스에 대한 하나의 예시적인 DC 블록과 관련하여, 그것은, 예를 들어, 약 2 펄스들에서부터 약 10 펄스들까지, 약 3 펄스들에서부터 약 9 펄스들까지, 약 4 펄스들에서부터 약 8 펄스들까지, 약 5 펄스들에서부터 약 7 펄스들까지, 또는 약 6 펄스들과 같은 복수의 펄스들을 포함할 수 있다. 다른 경우들에서, DC 블록은, 약 2 펄스들, 약 3 펄스들, 약 4 펄스들, 약 5 펄스들, 약 6 펄스들, 약 7 펄스들, 약 8 펄스들, 약 9 펄스들, 또는 약 10 펄스들을 포함할 수 있다. 또 다른 경우들에서, DC 블록은 10 초과의 펄스들, 즉, 약 15 펄스들, 약 20 펄스들, 또는 약 25 펄스들을 가질 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "펄스 (pulse)" 는 적어도 하나의 여기 및 하나의 회복 주기를 의미한다.
DC 블록은 통상적으로, 약 0 mV 와 약 +450 mV 전위 차이 사이, 또는 전통적인 DC 전기화학적 방법들에 의해 분석될 수 있는 느린 시변 전위 차이 사이에서 교번하는 일정하게 인가된 전위 차이를 포함한다. 하지만, 통상의 기술자는, 인가되는 전위 차이에 대한 범위가, 분석물 및 사용되는 시약 화학물에 의존하여 변화할 수 있고 변화할 것임을 이해한다. 이와 같이, 여기 펄스 전위는 약 +450 mV보다 크거나 작거나 같을 수 있다. 여기 전위들의 예들은, 비제한적으로, 50 mV, 75 mV, 100 mV, 125 mV, 150 mV, 175 mV, 200 mV, 225 mV, 250 mV, 275 mV, 300 mV, 325 mV, 350 mV, 375 mV, 400 mV, 425 mV, 450 mV, 475 mV, 500 mV, 525 mV, 550 mV, 575 mV, 600 mV, 625 mV, 650 mV, 675 mV, 700 mV, 725 mV, 750 mV, 775 mV, 800 mV, 825 mV, 850 mV, 875 mV, 900 mV, 925 mV, 950 mV, 975 mV 또는 1000 mV 를 포함한다.
그 수에 관계없이, 각각의 DC 펄스는 약 50 msec 내지 약 500 msec, 약 60 msec 내지 약 450 msec, 약 70 msec 내지 약 400 msec, 약 80 msec 내지 약 350 msec, 약 90 msec 내지 약 300 msec, 약 100 msec 내지 약 250 msec, 약 150 msec 내지 약 200 msec, 또는 약 175 msec 동안 인가될 수 있다. 대안적으로, 각각의 펄스는 약 50 msec, 약 60 msec, 약 70 msec, 약 80 msec, 약 90 msec, 약 100 msec, 약 125 msec, 약 150 msec, 약 175 msec, 약 200 msec, 약 225 msec, 약 250 msec, 약 275 msec, 약 300 msec, 약 325 msec, 약 350 msec, 약 375 msec, 약 400 msec, 약 425 msec, 약 450 msec, 약 475 msec 또는 약 500 msec 동안 인가될 수 있다. 특히, +450 mV에서의 각각의 DC 펄스는 약 250 msec 동안 인가될 수 있고, 0 mV에서의 각각의 DC 펄스는 약 500 msec 동안 인가될 수 있다. 또 대안적으로, 각각의 펄스는 약 50 msec 미만 또는 약 500 msec 초과 동안 인가될 수 있다.
일반적으로, 각각의 DC 펄스의 램프 레이트는 거의 이상적인 전위 전이에 의해 제공되는 피크 전류에 비해 피크 전류에서 약 50% 이상의 감소를 제공하도록 선택된다. 일부 경우들에서, 각각의 펄스는 동일한 램프 레이트를 가질 수 있다. 다른 경우들에서, 일부 펄스들은 동일한 램프 레이트를 가질 수 있고, 다른 펄스들은 상이한 램프 레이트를 가질 수 있다. 또 다른 경우들에서, 각각의 펄스는 그 자신의 램프 레이트를 갖는다. 예를 들어, 유효 램프 레이트는 약 5 mV/msec 내지 약 75 mV/msec, 또는 약 10 mV/msec 내지 약 50 mV/msec, 15 mV/msec 내지 약 25 mV/msec, 또는 약 20 mV/msec 일 수 있다. 대안적으로, 램프 레이트는 약 5 mV/msec, 약 10 mV/msec, 약 15 mV/msec, 약 20 mV/msec, 약 25 mV/msec, 약 30 mV/msec, 약 35 mV/msec, 약 40 mV/msec, 약 45 mV/msec, 약 50 mV/msec, 약 55 mV/msec, 약 60 mV/msec, 약 65 mV/msec, 약 70 mV/msec 또는 약 75 mV/msec 일 수 있다. 특히, 램프 레이트는 약 40 mV/msec 내지 약 50 mV/msec 일 수 있다.
DC 블록에서, 인가된 DC 전위는 회복 펄스를 제공하기 위해 펄스들 사이에서 약 0 mV로 고정될 수 있으며, 이는 일반적으로 연속적인 여기 파형을 생성시킨다. 이는 양의 DC 펄스들 사이의 개방 회로의 사용을 규정함으로써, 양의 펄스들 사이의 전류를 수집하고 분석할 가능성을 배제하는 당업계에 일반적으로 알려져 있는 테스트 시퀀스와 대조적이다. 본원에 사용되는 바와 같이, "회복 펄스"는 관심있는 분석물 (예를 들어, 글루코스) 분석물과의 전기화학적 반응이 "off"로 전환되어, 이로써 다른 양의 DC 펄스로 후속 조사하기 이전에 시스템이 고정된 시작점으로 돌아가게 하는, 충분히 긴 회복 기간 동안 적용된 제로-전위 펄스 (예를 들어, 약 -10 mV 내지 약 +10 mV) 를 의미한다.
따라서, 예시적인 DC 블록은 (쌍전류측정 모드에서) 약 0 mV 와 약 +450 mV 사이에서 교번할 수 있다.
그러한 DC 블록에 대한 응답 정보는 글루코스 농도 또는 존재와 같은 제 1 분석물 농도 또는 존재를 평가하는데 사용될 수 있다. 부가적으로, DC 블록 전위로부터의 회복 전류 응답, 형상 및/또는 크기와 같은 정보는 Hct 및/또는 온도뿐만 아니라 시약 및 샘플 확산의 습윤, 그리고 검출 시약의 두께 변화를 보정하는데 사용될 수 있다.
AC 블록과 마찬가지로, 당업자는 DC 펄스들의 수, 전위, 지속 기간 및 순서가 가변될 수 있음을 이해한다.
다중 분석물 테스트 시퀀스에 대한 또 다른 예시적인 DC 블록과 관련하여, 그것은, 예를 들어, 약 2 간격들에서부터 약 10 간격들까지, 약 3 간격들에서부터 약 9 간격들까지, 약 4 간격들에서부터 약 8 간격들까지, 약 5 간격들에서부터 약 7 간격들까지, 또는 약 6 간격들과 같은 복수의 간격들을 갖는 파형을 포함할 수 있다. 다른 경우들에서, 파형은 약 1 간격, 약 2 간격들, 약 3 간격들, 약 4 간격들, 약 5 간격들, 약 6 간격들, 약 7 간격들, 약 8 간격들, 약 9 간격들 또는 약 10 간격들을 포함할 수 있다. 또 다른 경우들에서, 파형은 10 초과의 간격들, 즉, 약 15 간격들, 약 20 간격들, 또는 약 25 간격들을 가질 수 있다. 그러나, 파형 간격들의 수는 통상적으로 테스트 시퀀스에 이용가능한 시간으로 제한된다.
파형 간격들은 양의 전위와 음의 전위 사이에서 (또는 그 반대로) 교번하거나 또는 순환하는 전위일 수 있다. 예를 들어, 전위는 약 -450 mV 내지 약 +450 mV, 약 -425 mV 내지 약 +425 mV, 약 -400 mV 내지 약 +400 mV, 약 -375 mV 내지 약 +375 mV, 약 -350 mV 내지 약 +350 mV, 약 -325 mV 내지 약 +325 mV, 약 -300 mV 내지 약 +300 mV, 약 -275 mV 내지 약 +275 mV, 약 -250 mV 내지 약 +250 mV, 약 -225 mV 내지 약 +225 mV, 약 -200 mV 내지 약 +200 mV, 약 -175 mV 내지 약 +175 mV, 약 -150 mV 내지 약 +150 mV, 약 -125 mV 내지 약 +125 mV, 약 -100 mV 내지 약 +100 mV, 약 -75 mV 내지 약 +75 mV, 또는 약 -50 mv 내지 약 +50 mV 에서 교번할 수 있다. 일부 경우들에서, 연속 사이클들 중 하나 이상은 동일한 전위를 가질 수 있는 반면에, 다른 경우들에서 연속 사이클들은 다른 세그먼트들과 별개의 전위를 갖는다.
그 수에 관계없이, 각각의 파형 간격은 약 100 msec 내지 약 5 sec, 약 200 msec 내지 약 4 sec, 약 300 msec 내지 약 3 sec, 약 400 msec 내지 약 2 sec, 약 500 msec 내지 약 1 sec, 약 600 msec 내지 약 900 msec, 또는 약 700 msec 내지 약 800 msec 동안 적용될 수 있다. 대안적으로, 각각의 파형 간격은 약 100 msec, 약 150 msec, 약 200 msec, 약 250 msec, 약 300 msec, 약 350 msec, 약 400 msec, 약 450 msec, 약 500 msec, 약 550 msec, 약 600 msec, 약 650 msec, 약 700 msec, 약 750 msec, 약 800 msec, 약 850 msec, 약 900 msec, 약 950 msec, 약 1 sec, 약 1.5 sec, 약 2 sec, 약 2.5 sec, 약 3 sec, 약 3.5 sec, 약 4 sec, 약 4.5 sec, 또는 약 5 sec 동안 적용될 수 있다. 특히, 약 -450 mV에서의 각각의 파형 간격은 약 100 msec 내지 약 200 msec 동안 적용될 수 있고, 약 +450 mV에서의 각각의 파형 간격은 약 100 msec 내지 약 200 msec 동안 적용될 수 있다. 또 대안적으로, 각각의 파형 간격은 약 100 msec 미만 또는 약 5 msec 초과 동안 적용될 수 있다.
일부 경우들에서, 파형 간격들은 동일한 램프 레이트를 가질 수 있다. 다른 경우들에서, 일부 파형 간격들은 동일한 램프 레이트를 가질 수 있고, 다른 파형 간격들은 상이한 램프 레이트를 가질 수 있다. 또 다른 경우들에서, 각각의 파형 간격은 그 자신의 램프 레이트를 갖는다. 예를 들어, 램프 레이트는 약 0.5 mV/msec 내지 ≤45 mV/msec 일 수 있다. 대안적으로, 각각의 간격의 램프 레이트는 약 1 mV/msec 내지 약 40 mV/msec, 약 2 mV/msec 내지 약 30 mV/msec, 약 3 mV/msec 내지 약 20 mV/msec, 약 4 mV/msec 내지 약 19 mV/msec, 약 5 mV/msec 내지 약 18 mV/msec, 약 6 mV/msec 내지 약 17 mV/msec, 약 7 mV/msec 내지 약 16 mV/msec, 약 8 mV/msec 내지 약 15 mV/msec, 약 9 mV/msec 내지 약 14 mV/msec, 또는 약 10 mV/msec 내지 약 13 mV/msec, 또는 약 11 mV/msec 내지 약 12 mV/msec 일 수 있다. 대안적으로, 각각의 간격의 램프 레이트는 약 0.5 mV/msec 내지 약 2 mV/msec, 약 3 mV/msec 내지 약 4 mV/msec, 약 5 mV/msec 내지 약 6 mV/msec, 약 7 mV/msec 내지 약 8 mV/msec, 약 9 mV/msec 내지 약 10 mV/msec, 약 11 mV/msec 내지 약 12 mV/msec, 약 14 mV/msec 내지 약 16 mV/msec, 약 17 mV/msec 내지 약 18 mV/msec, 약 19 mV/msec 내지 약 20 mV/msec, 또는 약 30 mV/msec 내지 약 35 mV/msec, 또는 약 40 mV/msec 내지 약 45 mV/msec 일 수 있다. 특히, 램프 레이트는 약 3 mV/msec 와 약 9 mV/msec 사이이고, 예컨대 약 5.1 mV/msec 또는 약 7.15 mV/msec 이다.
일부 경우들에서, 파형은 삼각형 파형, 사다리꼴 파형, 정현파 파형 또는 이들의 조합들일 수 있다.
그러한 DC 블록은 케톤 농도 또는 존재와 같은 제 2 분석물의 농도 또는 존재를 평가하는데 사용될 수 있다. 또한, DC 블록 전위들로부터의 회복 전류 응답, 형상 및/또는 크기와 같은 정보는, 산화방지제 (예를 들어, 아스코르베이트, 시트르산, 디페록사민 (DFO), 글루타티온, N-아세틸시스테인 (NAC), 피롤리딘 디티오카르바메이트 (PDTC), 트리리자드-메실레이트 (TLM) 및 요산) 와 같은 특정 간섭물의 검출 시약의 건강 및/또는 존재를 평가하는데 사용될 수 있다.
상기와 같이, 당업자는 DC 펄스들의 수, 전위, 지속 기간 및 순서가 가변될 수 있음을 이해한다.
다중 분석물 테스트 시퀀스에 대한 또 다른 예시적인 DC 블록과 관련하여, 그것은, 예를 들어, 약 2 간격들에서부터 약 10 간격들까지, 약 3 간격들에서부터 약 9 간격들까지, 약 4 간격들에서부터 약 8 간격들까지, 약 5 간격들에서부터 약 7 간격들까지, 또는 약 6 간격들과 같은 복수의 간격들을 갖는 파형을 포함할 수 있다. 다른 경우들에서, 파형은 약 1 간격, 약 2 간격들, 약 3 간격들, 약 4 간격들, 약 5 간격들, 약 6 간격들, 약 7 간격들, 약 8 간격들, 약 9 간격들 또는 약 10 간격들을 포함할 수 있다. 또 다른 경우들에서, 파형은 10 초과의 간격들, 즉, 약 15 간격들, 약 20 간격들, 또는 약 25 간격들을 가질 수 있다. 그러나, 파형 간격들의 수는 통상적으로 테스트 시퀀스에 이용가능한 시간으로 제한된다.
파형 간격들은 양의 전위와 음의 전위 사이에서 (또는 그 반대로) 교번하거나 또는 순환하는 전위일 수 있다. 예를 들어, 전위는 약 0 mV 에서 약 +250 mV 까지, 약 0 mV 에서 약 +225 mV 까지, 약 0 mV 에서 약 +200 mV 까지, 약 0 mV 에서 약 +175 mV 까지, 약 0 mV 에서 약 +150 mV 까지, 약 0 mV 에서 약 +125 mV 까지, 약 -0 mV 에서 약 +100 mV 까지 교번할 수 있다. 다른 경우들에서, 전위는 약 250 mV, 약 225 mV, 약 200 mV, 약 175 mV, 약 150 mv, 약 125 mV 또는 약 100 mV로 유지될 수 있다. 일부 경우들에서, 연속 사이클들 중 하나 이상은 동일한 전위를 가질 수 있는 반면에, 다른 경우들에서 연속 사이클들은 다른 세그먼트들과 별개의 전위를 갖는다.
그 수에 관계없이, 각각의 파형 간격은 약 100 msec 에서 약 5 sec 까지, 약 200 msec 에서 약 4 sec 까지, 약 300 msec 에서 약 3 sec 까지, 약 400 msec 에서 약 2 sec 까지, 약 500 msec 에서 약 1 sec 까지, 약 600 msec 에서 약 900 msec 까지, 또는 약 700 msec 에서 약 800 msec 까지동안 적용될 수 있다. 대안적으로, 각각의 파형 간격은 약 100 msec, 약 150 msec, 약 200 msec, 약 250 msec, 약 300 msec, 약 350 msec, 약 400 msec, 약 450 msec, 약 500 msec, 약 550 msec, 약 600 msec, 약 650 msec, 약 700 msec, 약 750 msec, 약 800 msec, 약 850 msec, 약 900 msec, 약 950 msec, 약 1 sec, 약 1.5 sec, 약 2 sec, 약 2.5 sec, 약 3 sec, 약 3.5 sec, 약 4 sec, 약 4.5 sec, 또는 약 5 sec 동안 적용될 수 있다. 특히, 약 -450 mV에서의 각각의 파형 간격은 약 100 msec 내지 약 200 msec 동안 적용될 수 있고, 약 +450 mV에서의 각각의 파형 간격은 약 100 msec 내지 약 200 msec 동안 적용될 수 있다. 또 대안적으로, 각각의 파형 간격은 약 100 msec 미만 또는 약 5 msec 초과 동안 적용될 수 있다.
일부 경우들에서, 파형 간격들은 동일한 램프 레이트를 가질 수 있다. 다른 경우들에서, 일부 파형 간격들은 동일한 램프 레이트를 가질 수 있고, 다른 파형 간격들은 상이한 램프 레이트를 가질 수 있다. 또 다른 경우들에서, 각각의 파형 간격은 그 자신의 램프 레이트를 갖는다. 예를 들어, 램프 레이트는 약 0.5 mV/msec 내지 ≤45 mV/msec일 수 있다. 대안적으로, 각각의 간격의 램프 레이트는 약 1 mV/msec 내지 약 40 mV/msec, 약 2 mV/msec 내지 약 30 mV/msec, 약 3 mV/msec 내지 약 20 mV/msec, 약 4 mV/msec 내지 약 19 mV/msec, 약 5 mV/msec 내지 약 18 mV/msec, 약 6 mV/msec 내지 약 17 mV/msec, 약 7 mV/msec 내지 약 16 mV/msec, 약 8 mV/msec 내지 약 15 mV/msec, 약 9 mV/msec 내지 약 14 mV/msec, 또는 약 10 mV/msec 내지 약 13 mV/msec, 또는 약 11 mV/msec 내지 약 12 mV/msec일 수 있다. 대안적으로, 각각의 간격의 램프 레이트는 약 0.5 mV/msec, 1 mV/msec, 약 2 mV/msec, 약 3 mV/msec, 약 4 mV/msec, 약 5 mV/msec, 약 6 mV/msec, 약 7 mV/msec, 약 8 mV/msec, 약 9 mV/msec, 약 10 mV/msec, 약 11 mV/msec, 약 12 mV/msec, 약 13 mV/msec, 약 14 mV/msec, 약 15 mV/msec, 약 16 mV/msec, 약 17 mV/msec, 약 18 mV/msec, 약 19 mV/msec, 약 20 mV/msec, 약 25 mV/msec, 약 30 mV/msec, 약 35 mV/msec, 약 40 mV/msec, 또는 약 45 mV/msec 일 수 있다. 특히, 램프 레이트는 약 3 mV/msec 와 약 9 mV/msec 사이이고, 예컨대 약 5.1 mV/msec 또는 약 7.15 mV/msec 이다.
일부 경우들에서, 파형은 삼각형 파형, 사다리꼴 파형, 정현파 파형 또는 이들의 조합들일 수 있다.
그러한 DC 블록에 대한 응답 정보는 케톤 농도 또는 존재와 같은 제 1 분석물의 농도 또는 존재를 평가하는데 사용될 수 있다.
상기와 같이, 당업자는 DC 펄스들의 수, 전위, 지속 기간 및 순서가 가변될 수 있음을 이해한다.
예시적인 다중 분석물 테스트 시퀀스는 도 4a (좌측 패널) 에 도시되어 있으며, 이는 (1) 제 1 분석물 측정에 전용된 제 1 전극 쌍 사이의 제 1 고정된 DC 전위차, 이어서 (2) 제 2 분석물 측정에 전용된 제 2 전극 쌍 사이의 제 2 고정된 DC 전위차를 포함한다. 유리하게는, 분석물을 순차적으로 측정함으로써 단지 하나의 전위차계만이 요구된다. 시퀀스 순서는 보다 긴 반응 시간으로부터 이익을 얻는 분석물에 의해 결정될 수 있다. 이와 같이, 제 1 분석물은 동역학으로 측정되는 반면, 제 2 분석물의 WE는 개방 회로로 유지된다. 순차적으로, 제 1 분석물의 WE는 개방 회로인 한편, 제 2 분석물의 WE는 전위차계에 연결된다. (1)과 (2) 에서 적용되는 전위는 매개체에 따라 다를 수 있다. 선택 가능한 전위차계 이득은, 생리학적 레벨이 현저하게 다른 경우 유리할 수 있다. 도 4a (우측 패널) 은 도 4a (좌측 패널) 에 도시된 테스트 시퀀스에 대한 예시적인 응답을 도시한다.
대안적인 예시적인 다중-분석물 테스트 시퀀스는 도 4b (좌측 패널) 에 도시되어 있으며, 이는 (1) 샘플이 테스트 엘리먼트로 도입되어 반응이 진행되도록 하는 지연으로서, 그 동안 개방 회로 또는 근 0 V 전위차가 양 전극 쌍들 사이에서 유지되는, 상기 지연, (2) 제 1 분석물 측정 전용의 제 1 전극 쌍 사이에 패러데이 전류를 발생시키기에 충분한 제 1 고정된 DC 전위차, 이어서 (3) 제 1 분석물 측정 전용의 제 1 전극 쌍 사이에 패러데이 전류를 발생시키기에 충분한 제 1 고정된 DC 전위차를 포함한다. 도 4b (우측 패널) 는 도 4b (좌측 패널) 에 도시된 테스트 시퀀스에 대한 예시적인 응답을 도시한다.
대안적인 예시적인 다중 분석물 테스트 시퀀스가 도 4c (좌측 패널) 에 도시되어 있으며, (1) 샘플이 테스트 엘리먼트로 도입되어 반응이 진행되도록 하는 지연으로서, 그 동안 개방 회로 또는 근 0 V 전위차가 양 전극 쌍들 사이에서 유지되는, 상기 지연, (2) 제 1 분석물 측정 전용의 제 1 전극 쌍 사이에 패러데이 전류를 발생시키기에 충분한 제 1 고정된 DC 전위차, 이어서 (3) 전류가 0으로 되돌아갈 수 있게 하는 제 1 전극 쌍 사이의 근 0 V DC 전위차, 그후 (4) 제 2 분석물 측정 전용의 제 2 전극 쌍 사이에 패러데이 전류를 발생시키기에 충분한 제 2 고정된 DC 전위차를 포함한다. 도 4c (우측 패널) 는 도 4c (좌측 패널) 에 도시된 테스트 시퀀스에 대한 예시적인 응답을 도시한다.
대안적인 예시적인 다중 분석물 테스트 시퀀스는 도 4d (좌측 패널) 에 도시되어 있으며, 이는 (1) 샘플이 테스트 엘리먼트에 도입되어 반응이 진행되도록 하는 지연으로서, 그 동안 개방 회로 또는 근 0 V 전위차가 두 전극 쌍들 사이에서 유지되는, 상기 지연, (2) 약 0 mV 전위차가 적용되는 유사한 짧은 지속기간 (예를 들어, 약 50-500 msec) 회복 간격들에 의해 분리된 약 +450 mV 펄스들의 짧은 지속시간 (예를 들어, 약 50-500 msec) 의 제 1 DC 블록, 이어서 (3) 제 2 분석물 측정에 전용된 제 2 전극 쌍 사이의 개방 회로에 이어서 약 +175 mV 의 고정된 전위차를 인가하는 제 2 DC 블록을 포함한다. 도 4d (우측 패널) 는 도 4d (좌측 패널) 에 도시된 테스트 시퀀스에 대한 예시적인 응답을 도시한다.
대안적인 예시적인 다중 분석물 테스트 시퀀스가 도 4e (좌측 패널) 에 도시되어 있으며, 상기 논의된 DC 성분뿐만 아니라 하나 이상의 AC 성분도 포함한다. 예를 들어, 테스트 시퀀스는 (1) 개방 회로 또는 근 0 V 전위차가 양 전극 쌍들 사이에서 유지되는 동안인, 샘플이 테스트 엘리먼트에 도입되어 반응이 진행되도록 한 이후의 지연, (2) 복수의 저진폭 AC 신호들의 AC 블록, (3) 약 0 mV 회복 전위가 인가되는 유사하게 짧은 지속기간 (예를 들어, 약 50-500 msec) 에 의해 분리되는, 10 msec 간격에 걸쳐 약 0 V 에서 약 +450 mV 로 램프된 짧은 지속기간 (예를 들어, 약 50-500 msec) 펄스들의 제 1 DC 블록, (4) 폐쇄 회로에서 약 -450 mV 내지 약 +450 mV 에서 교번 또는 순환하는 펄스를 갖는 제 2 DC 블록, 및 (5) 제 2 분석물 측정 전용의 제 2 전극 쌍 사이의 개방 회로에 이어서 약 +175 mV의 고정된 전위차를 인가하는 제 3 DC 블록을 포함한다. 도 4e (우측 패널) 는 도 4e (좌측 패널) 에 도시된 테스트 시퀀스에 대한 예시적인 응답을 도시한다.
다중 분석물 테스트 시퀀스에서, AC 성분은 다수의 이산 주파수에서 일련의 작은 진폭 여기일 수 있다. 마찬가지로, 제 1 (펄스형) DC 성분은 일차 분석물의 농도에 비례하는 패러데이 전류 응답을 생성하기에 충분한 진폭 (즉, 이 예는 +450 mV) 과 0 V DC 사이에서 일차 전극 쌍 양단에 인가된 일련의 슬루율 제어 전위차일 수 있다. 전위의 진폭은 일차 분석물의 매개체에 따라 달라진다. 펄스의 양의 지속시간은 충전 전류의 영향을 최소화할 수 있을만큼 충분히 길며, 수화된 검출 시약의 두께보다 이상적으로 유의하게 적은 10-15 μm (d = √(DM x t)) 로 인터로게이트되는 일차 분석물 WE 위의 확산 거리를 제한하기 위해 <150 msec이다. 하나 이상의 양의 펄스가 끝날 무렵에 일차 분석물의 전류 응답을 측정하여 과도 충전 및 기타 잡음의 영향을 최소화하는 것이 좋다. 130 msec 양의 펄스는 전기화학적 셀이 그 초기 상태에 근접 (I → 0) 할 수 있도록 충분한 지속시간의 0 V 인가된 전위차 간격으로 산재되어 있다.
더욱이, 제 2 DC 성분은 순환 전압전류법 기술을 에뮬레이트한다. 여기서, 일차 전극 쌍에 인가된 전위차는 3.5 V/sec의 속도로 +450 mV와 -450 mV 사이에서 스위프된다. 제 2 DC 성분은 전기 활성 간섭물을 검출하는데 사용될 수 있다. 이어서 2 차 분석물 농도를 측정하기 위한 제 3 DC 성분이 뒤따른다.
제 1 DC 성분과 유사하게, 제 3 DC 성분은 이차 분석물 매개체에 의존하고, 그리고 이차 분석물의 농도에 비례하는 패러데이 전류 응답을 생성하기에 충분한 진폭 (즉, 이 예는 +175 mV) 에서 2차 전극 쌍 양단에 하나 이상의 슬루율 제어된 전위차(들)를 인가한다. 이차 분석물의 전류는 이차 전위를 인가한 이후 한번에 측정되며, 통상적으로 약 500 msec이다.
전술한 바와 같은 AC 및 DC 성분뿐만 아니라 번-오프 간격을 포함하는 대안의 예시적인 다중 분석물 테스트 시퀀스가 도 4f에 도시되어 있다. 예를 들어, 테스트 시퀀스는 (1) 제 1 양의 전위차가 한쪽 또는 양쪽 전극 쌍 사이에 잠시동안 적용되어, 관심 대상의 분석물 반응으로부터 상당한 기여 이전에 시약(들)에 존재하는 환원된 매개체의 양을 감소시키는 번-오프 (burn-off) 간격, (2) 복수의 저진폭 AC 신호의 AC 블록; (3) 약 0 V로부터 제 1 분석물 농도에 관련된 측정가능한 패러데이 전류를 발생시키기에 충분한 제 2 양의 전위차로 10 msec 간격에 걸쳐서 램프된 다음, 약 0 V 로 다시 램프되고, 약 0 mV의 회복 전위가 인가된 폐쇄 회로 동안 유사하게 짧은 지속시간 (예를 들어, 약 50-500 msec) 회복 펄스에 의해 분리된, 짧은 지속기간 (예를 들어, 약 50-500 msec) 펄스들의 제 1 DC 성분, (4) 폐쇄 회로에서 약 -450 mV 내지 약 +450 mV 사이에서 교번하거나 또는 순환하는 펄스들을 갖는 제 2 DC 성분, 및 (5) 약 0 V 로부터 제 2 분석물 농도에 관련된 측정가능한 패러데이 전류를 발생시키기에 충분한 제 3 양의 전위차로 10 msec 간격에 걸쳐서 램프된 다음, 약 0 V 로 다시 램프되고, 약 0 mV의 회복 전위가 인가되는 폐쇄 회로 동안 유사하게 짧은 지속시간 (예를 들어, 약 50-500 msec) 회복 펄스에 의해 분리된, 짧은 지속기간 (예를 들어, 약 50-500 msec) 펄스들의 제 3 DC 성분을 포함한다. 도 4f (우측 패널) 는 도 4f (좌측 패널) 에 도시된 테스트 시퀀스에 대한 예시적인 응답을 도시한다.
이를 고려하여, 여기에 기술된 테스트 신호들 중 하나는 WE와 CE 사이에 전위차를 제공하기 위해 하나 이상의 WE에 인가될 수 있다. 대안으로, 가상 접지 또는 기준 전위 이외의 테스트 전위를 CE로서 제공하여 WE와 CE 사이에 전위차를 제공할 수 있다. 조합된 샘플 및 검출 시약과 접촉하여 전극 시스템에 테스트 신호를 인가하고 이에 대한 응답을 측정하도록 동작할 수 있는 전술한 다양한 기타의 추가 및 대체 테스트 셀, 전극 및/또는 회로 구성을 이용할 수 있음을 이해해야 한다.
AC 및/또는 DC 전류 응답 정보는 적용된 테스트 시퀀스에서 수집되며 AC 및 DC 블록들에 대한 전류 응답을 포함한다. 중요한 정보는 테스트 시퀀스의 여기 펄스 및/또는 회복 펄스에 대한 전류 응답의 지속시간, 형상 및/또는 크기를 포함하지만 이에 한정되지는 않다. 일부 경우들에서, DC 및 AC 측정을 위한 A/D 샘플링 속도로 전류 응답 정보를 수집하여 AC 및 DC 측정을 위한 단일 공유 신호 경로를 포함하여 시스템 설계를 단순화할 수 있다. 통상적인 디지털 오디오 샘플링 레이트 범위는 약 44.1 kHz 내지 약 192 kHz를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 이 범위의 A/D 컨버터는 다양한 상용 반도체 공급업체에서 쉽게 이용할 수 있다.
AC 블록에 대한 전류 응답 정보는 아래에 더 상세히 설명된 바와 같이 임피던스, 어드미턴스 및 위상 값 또는 다른 복잡한 파라미터를 결정하는데 사용될 수 있다. 마찬가지로, DC 블록에 대한 전류의 정보는 분석물 농도 또는 아래에 더욱 후술되는 바와 같은 다른 복잡한 파라미터 (예를 들어, Hct-, 온도- 및/또는 간섭계-기반 보상 및/또는 보정, 그리고 시약 습윤, 시약 막 두께 및 반응 동역학에 대한 보상 및/또는 보정) 를 결정하는데 사용될 수 있다.
상기 방법에서, AC 및/또는 DC 응답 전류 정보는 약 2,000/sec 내지 약 200,000/sec, 약 3,000/sec 내지 약 190,000/sec, 약 4,000/sec 내지 약 180,000/sec, 약 5,000/sec 내지 약 170,000, 약 6,000/sec 내지 약 160,000/sec, 약 7,000/sec 내지 약 150,000/sec, 약 8,000/sec 내지 약 140,000/sec, 약 9,000/sec 내지 약 130,000/sec, 약 10,000/sec 내지 약 120,000/sec, 약 15,000/sec 내지 약 110,000/sec, 약 20,000/sec 내지 약 100,000/sec, 약 30,000/sec 내지 약 90,000/sec, 약 40,000/sec 내지 약 80,000/sec, 약 50,000/sec 내지 약 70,000/sec, 또는 약 60,000/sec 에서 획득 (즉, 측정 또는 기록) 될 수 있다. 일부 예들에서, AC 및/또는 DC 응답 전류 정보는 약 100/sec 내지 약 200/sec, 약 200/sec 내지 약 300/sec, 약 300/sec 내지 약 400/sec, 약 400/sec 내지 약 500/sec, 약 500/sec 내지 약 600/sec, 약 600/sec 내지 약 700/sec, 약 700/sec 내지 약 800/sec, 약 800/sec 내지 약 900/sec, 약 1,000/sec 내지 약 1,500/sec, 약 1,500/sec 내지 약 2,000/sec, 약 2,000/sec 내지 약 2,500/sec, 약 2,500/sec 내지 약 3,000/sec, 약 3,000/sec 내지 약 3,500/sec, 약 3,500/sec 내지 약 4,000/sec, 약 4,000/sec 내지 약 4,500/sec, 약 4,500/sec 내지 약 5,000/sec, 약 5,000/sec 내지 약 5,500/sec, 약 5,500/sec 내지 약 6,000/sec, 약 6,000/sec 내지 약 6,500/sec, 약 6,500 to 약 7,000/sec, 약 7,000/sec 내지 약 7,500/sec, 약 7,500/sec 내지 약 8,000/sec, 약 8,000/sec 내지 약 8,500/sec, 약 8,500 to 약 9,000/sec, 약 9,000/sec 내지 약 9,500/sec, 약 9,500/sec 내지 약 10,000/sec, 약 10,000/sec 내지 약 20,000/sec, 약 20,000/sec 내지 약 30,000/sec, 약 30,000/sec 내지 약 40,000/sec, 약 40,000/sec 내지 약 50,000/sec, 약 50,000/sec 내지 약 60,000/sec, 약 60,000/sec 내지 약 70,000/sec, 약 70,000/sec 내지 약 80,000/sec, 약 80,000/sec 내지 약 90,000/sec, 약 90,000/sec 내지 약 100,000/sec, 약 100,000/sec 내지 약 110,000/sec, 약 110,000/sec 내지 약 120,000/sec, 약 120,000/sec 내지 약 130,000/sec, 약 130,000/sec 내지 약 140,000/sec, 약 140,000/sec 내지 약 150,000/sec, 약 150,000/sec 내지 약 160,000/sec, 약 160,000/sec 내지 약 170,000/sec, 약 170,000/sec 내지 약 180,000/sec, 약 180,000/sec 내지 약 190,000/sec, 또는 약 200,000/sec 에서 얻어질 수 있다. 다른 예들에서, AC 및/또는 DC 응답 전류 정보는 최대 약 100/sec, 약 200/sec, 약 300/sec, 약 400/sec, 약 500/sec, 600/sec, 약 700/sec, 약 800/sec, 약 900/sec, 약 1,000/sec, 약 1,250/sec, 약 1,500/sec, 약 1,750/sec, 약 2,000/sec, 약 2,225/sec, 약 2,500/sec, 약 2,750/sec, 약 3,000/sec, 약 3,250/sec, 약 3,500/sec, 약 3,750/sec, 약 4,000/sec, 약 4,250/sec, 약 4,500/sec, 약 4,750/sec, 약 5,000/sec, 약 5,250/sec, 약 5,500/sec, 약 5,750/sec, 약 6,000/sec, 약 6,250/sec, 약 6,500, 약 7,000/sec, 약 7,250/sec, 약 7,500/sec, 약 7,750/sec, 약 8,000/sec, 약 8,250/sec, 약 8,500/sec, 약 8,750, 약 9,000/sec, 약 9,250/sec, 약 9,500/sec, 약 9,750/sec, 약 10,000/sec, 약 15,000/sec, 약 20,000/sec, 약 25,000/sec, 약 30,000/sec, 약 35,000/sec, 약 40,000/sec, 약 45,000/sec, 약 50,000/sec, 약 55,000/sec, 약 60,000/sec, 약 65,000/sec, 약 70,000/sec, 약 75,000/sec, 약 80,000/sec, 약 85,000/sec, 약 90,000/sec, 약 95,000/sec, 약 100,000/sec, 약 105,000/sec, 약 110,000/sec, 약 115,000/sec, 약 120,000/sec, 약 125,000/sec, 약 130,000/sec, 약 135,000/sec, 약 140,000/sec, 약 145,000/sec, 약 150,000/sec, 약 155,000/sec, 약 160,000/sec, 약 165,000/sec, 약 170,000/sec, 약 175,000/sec, 약 180,000/sec, 약 185,000/sec, 약 190,000/sec, 약 195,000 또는 약 200,000/sec 에서 획득될 수 있다. 또 다른 예에서, AC 및/또는 DC 응답 전류 정보는 200,000/sec 초과에서 얻을 수 있다.
예시적인 전기화학적 측정 방법에 관한 추가적인 세부 사항은 예를 들어, 미국 특허 Nos. 4,008,448; 4,225,410; 4,233,029; 4,323,536; 4,891,319; 4,919,770; 4,963,814; 4,999,582; 4,999,632; 5,053,199; 5,108,564; 5,120,420; 5,122,244; 5,128,015; 5,243,516; 5,288,636; 5,352,351; 5,366,609; 5,385,846; 5,405,511; 5,413,690; 5,437,999; 5,438,271; 5,508,171; 5,526,111; 5,627,075; 5,628,890; 5,682,884; 5,727,548; 5,762,770; 5,858,691; 5,997,817; 6,004,441; 6,054,039; 6254736; 6,270,637; 6,645,368; 6,662,439; 7,073,246; 7,018,843; 7,018,848; 7,045,054; 7,115,362; 7,276,146; 7,276,147; 7,335,286; 7,338,639; 7,386,937; 7,390,667; 7,407,811; 7,429,865; 7,452,457; 7,488,601; 7,494,816; 7,545,148; 7,556,723; 7,569,126; 7,597,793; 7,638,033; 7,731,835; 7,751,864; 7,977,112; 7,981,363; 8,148,164; 8,298,828; 8,329,026; 8,377,707; 및 8,420,404, 그리고 RE36268, RE42560, RE42924 및 RE42953 에 개시되어 있다. 본원에서 사용될 수 있는 다른 예시적인 전기화학적 측정 방법은 국제 특허 출원 공개공보 Nos. WO 2014/140718; WO 2014/140164; WO 2014/140170; WO 2014/140172; WO 2014/140173; 및 WO 제 2014/140177 에 기재되어 있다.
분석물 농도는 이러한 알고리즘 및/또는 상관 관계가 당업계에 공지되어 있는 전극 시스템을 통해 측정되고 검출 시약에서 방출되거나 소비된 산화 환원 당량 (예를 들어, 전자) 의 양에 대한 알고리즘 및/또는 상관에 의해 결정될 수 있다.
응답 정보가 처리되어 분석물 농도를 결정하기 위해 상관된 이후에, 방법은 사용자에게 하나 이상의 분석물 농도 또는 경향을 계측기에 표시하는 것을 포함할 수 있다. 데이터 및 다른 관련 정보를 사용자에게 디스플레이하기 위한 다양한 그래픽 및/또는 수치 수단이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 출원 공개공보 No. 2009/0210249 및 미국 특허 No. 9,218,453을 참조한다.
위에서 설명한 단계 외에도, 이 방법들은 추가 단계들을 포함할 수 있다. 글루코스 및 케톤의 측정과 관련하여, 방법은 각각의 테스트 동안 두 분석물 모두를 결정하는 것, 및 하나의 분석물 (예를 들어, 글루코스), 다른 분석물 (예를 들어, 케톤), 또는 두 분석물 모두에 대한 미리 결정된 임계값 또는 조건이 충족되지 않는 경우 사용자에게 글루코스 농도를 제공하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 0.6 mM 미만의 히드록시부티레이트 농도는 정상으로 간주되는 반면, 0.6 mM과 1.5 mM 사이의 히드록시부티레이트 농도는 문제가 발생할 수 있고 1.5 mM 이상인 경우 DKA를 개발할 위험이 있음을 나타낸다. 혈액 중 3 mM을 초과하는 히드록시부티레이트 농도는 지표 또는 DKA이며 응급 치료가 필요하다. 따라서, 일부 경우들에서, 글루코스 농도는 사용자에게 표시되고 케톤 농도는 미리 결정된 임계치(들) 또는 조건(들)이 충족되는 경우에만 표시되고, 그리고 미리 결정된 임계치(들) 또는 조건(들)은 약 240 mg/dL의 글루코스 농도 또는 약 0.6 mM 내지 약 3.0 mM 또는 심지어 약 0.6 mM 내지 약 1.5 mM의 케톤 농도일 수 있다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개공보 No. 2014/068024 를 참조한다.
다른 경우들에서, 방법은 또한 제 1 분석물 농도가 미리 결정된 값을 초과한다고 결정하는 것에 응답하여 표시를 제공하는 단계를 포함하고, 제 1 분석물 농도를 표시하는 단계, 경고를 제공하는 단계, 제 1 분석물 농도가 미리 결정된 값을 초과한다는 것에 응답하여 취할 동작 리스트를 제공하는 단계, 및 테스트 엘리먼트의 사용자, 의료 제공자, 간병인 및 부모 또는 보호자 중 적어도 하나에게 메시지를 전송하는 단계 중 적어도 하나를 포함한다.
구체적으로, 제 1 분석물 농도가 미리 결정된 레벨을 초과하는지를 결정하는 것에 응답하여 표시를 제공하는 것은 이동 디바이스 또는 컴퓨터에 메시지를 송신하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우들에서, 제 1 분석물 농도가 미리 결정된 레벨을 초과한다고 결정하는 것에 응답하여 표시를 제공하는 것은 제 1 분석물 농도와 관련된 메시지를 테스트 계측기에 표시하는 것을 더 포함한다. 다른 경우들에서, 제 1 분석물 농도가 미리 결정된 레벨을 초과한다고 결정하는 것에 응답하여 표시를 제공하는 것은 제 1 분석물 농도와 관련된 메시지를 표시하는 것을 포함한다. 또 다른 경우들에서, 제 1 분석물 농도가 미리 결정된 레벨을 초과한다고 결정하는 것에 응답하여 표시를 제공하는 것은 디스플레이 스크린 또는 텍스트 디스플레이의 적어도 일 부분의 컬러 또는 음영을 변경하는 것을 포함한다. 또 다른 형태에서, 제 1 분석물 농도가 미리 결정된 레벨을 초과한다고 결정하는 것에 응답하여 표시를 제공하는 것은 정보 아이콘을 디스플레이 스크린 상에 표시하는 것을 포함한다. 또 다른 형태에서, 제 1 분석물 농도가 미리 결정된 레벨을 초과한다고 결정하는 것에 응답하여 표시를 제공하는 것은 환자가 주의하도록 유도하기 위해 오디오 톤 또는 진동으로 디스플레이 스크린 상에 정보 아이콘을 표시하는 것을 포함한다. 이 형태의 하나의 양태에서, 상기 방법은 정보 아이콘의 선택에 응답하여 메시지를 제공하는 것을 더 포함한다. 다른 양태에서, 메시지는 제 1 분석물 농도의 설명, 제 1 분석물 농도가 미리 결정된 레벨을 초과한다는 것에 응답하여 취할 동작 리스트, 및 건강관리 제공자의 연락처 정보 중 적어도 하나를 포함한다.
따라서, 케톤 시계는 240 mg/dL과 같은 미리 결정된 값보다 크거나 같은 측정된 글루코스 값이 기록될 때마다 계측기에 의해 설정될 수 있다. 대안적으로, 케톤 시계는 측정된 케톤 값이 미리 결정된 값, 예컨대 0.6 mM 내지 3.0 mM 이상일 때마다 계측기에 의해 설정될 수 있다. 케톤 시계는 미리 결정된 값이 유지되는 한 글루코스와 케톤을 4-6 시간마다 테스트할 것을 권장한다. 하나의 비한정적인 형태로, 예를 들어, 케톤 시계 (ketone watch) 의 개시 및 도중에, 계측기는 사전 지정된 값과의 관계에 상관없이 측정된 글루코스 및 케톤 레벨을 자동으로 표시할 수 있다. 케톤 시계는 케톤이 높은 케톤 레벨의 임계치보다 낮더라도 케톤이 상승하기 시작했는지 결정하기 위해 새로운 추세 데이터 세트를 시작할 수도 있다. 감기나 독감과 같은 질병이 있다고 사용자가 나타낸 경우, 케톤 시계가 또한 시작될 수도 있다.
실시예들
본 발명의 개념은 제한을 위한 것이 아닌 예시의 목적으로 제공되는 다음의 비 제한적인 실시예를 고려할 때 더욱 완전하게 이해될 것이다.
실시예 1: 이중 분석물 분석을 위한 케톤 및 글루코스 검출 시약들.
방법들: 케톤 및 글루코스 검출 시약들은 하기 기술된 바와 같이 제조하였다. 표 3은 케톤 검출 시약의 기본 성분을 나타낸 것이다.
표 4는 글루코스 검출 시약의 기본 성분을 나타낸다.
3-HB는 150 mM 인산염 버퍼, pH 7에서 제조되었다.
테스트 시퀀스는 버퍼 중 3-HB의 다른 레벨 (즉, 0, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0 및 8.0 mM) 에 적용되었다. 국제 특허 출원 공개공보 No. WO 2014/140178 에 개시된 바와 같은 테스트 시퀀스가 사용되었으며, 그후 (글루코스 대향 전극에 대해) 175 mV의 단일의 긴 펄스가 뒤따랐다. 케톤 측정들을 위해 케톤 작업 전극과 글루코스 대향 전극 사이의 175 mV 전위차를 적용한 후 0.5 초에서 전류를 판독하였다.
케톤 시약은 본원의 다른 연구와 비교할 때 높은 매개체 함량 (10 mM) 을 가졌다. 건조 필름의 중합체 함량은 다른 연구들보다 높았다.
결과들: 도 5는 3-HB 농도가 증가함에 따라 증가하는 전류가 측정된 용량 반응 연구 동안의 선형 반응을 도시한다.
실시예 2: 수성 크로스토크 연구.
방법들: 케톤 및 글루코스 검출 시약은 상기 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 검출 시약을 테스트 엘리먼트에 통합한 다음 크로스토크 실험에 사용하였다. 글루코스 검출 시약을 글루코스 작업 전극 및 대향 전극에 적용하고, 케톤 검출 시약을 케톤 작업 전극에 적용하였다.
글루코스 및 3-HB에 대한 수성 매트릭스는 150 mM 인산염 버퍼, pH 7이었다.
크로스토크 실험에서, 다양한 농도의 3-HB 및 글루코스 (3-HB의 경우 0, 1.0, 3.0 및 8.0 mM; 및 글루코스의 경우 0 또는 300 mg/dL) 를 모두 함유한 수성 샘플를 테스트 엘리먼트에 투여했다. 글루코스 측정을 위한 글루코스 작업 전극과 글루코스 대향 전극 사이에서 약 0 mV 내지 약 +450 mV의 제 1 램프 펄스를 개시한 후 약 130 msec 에서 (예를 들어, 도 4e, 우측 패널의 지점 "DC1"를 참조), 그리고 케톤 측정을 위한 케톤 작업 전극과 글루코스 대향 전극 사이의 175 mV 전위차를 적용한 후 약 0.5 초에서 전류를 판독하였다.
결과들: 도 6a는 3-HB 존재하에서의 글루코스 전류를 도시하며, 상이한 레벨의 3-HB (0 mM, 1 mM, 3 mM 및 8 mM) 의 존재로 인해 글루코스 전류에 영향을 주지 않는다. 2 가지 글루코스 레벨이 테스트되었는데, 각각 3-Hb의 레벨이 상이하다.
마찬가지로, 도 6b는 글루코스 존재하에서의 3-HB 전류를 도시하며, 상이한 레벨의 글루코스 (0 mg/dL 및 300 mg/dL) 의 존재로 인해 3-HB 전류에 영향을 주지 않는다. 4 가지 상이한 레벨의 3-HB (0 mM, 1 mM, 3 mM 및 8 mM) 를 테스트하였고, 각각의 레벨은 0 mg/dL 또는 300 mg/dL의 글루코스를 함유한다.
실시예 3: 케톤 검출 시약에 대한 상이한 조효소의 영향.
방법들: 시약 화학물질을 상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다. 그러나, 여기서, 조효소/코팩터에 대해서는 cNAD 대신에 NAD를 사용하여 케톤 검출 시약을 제조하였다. 표 5 및 표 6은 대체 케톤 검출 시약의 기본 성분을 도시한다. 투여 반응 테스트에서, 글루코스 시약은 위의 실시예와 동일하다.
테스트 시퀀스는 위의 예제에서와 같았으며, 버퍼에서의 상이한 레벨의 3-HB (즉, 0, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0 및 4.0 mM) 및 버퍼에서의 상이한 레벨의 글루코스 (즉, 0, 57, 123, 520 및 1000 mg/dL) 에 적용하였다. 상기 실시예 2에서와 같이, 글루코스 측정을 위한 글루코스 작업 전극과 글루코스 대향 전극 사이에서 약 0 mV 내지 약 +450 mV의 제 1 램프 펄스를 개시한 후 약 130 msec 에서 (예를 들어, 지점 "DC1"를 참조), 그리고 케톤 측정을 위한 케톤 작업 전극과 글루코스 대향 전극 사이의 175 mV 전위차를 적용한 후 약 0.5 초에서 전류를 판독하였다.
케톤 시약은 상기 연구와 비교할 때 낮은 매개체 함량 (7.5 mM) 을 갖는다. 마찬가지로, 건조 필름에서의 중합체 함량은 상기 연구보다 낮다.
결과들: 도 7a는 NAD (다이아몬드) 가 cNAD (사각형) 보다 코팩터로서 약간 더 효과적이라는 것을 보여주지만; cNAD에 대한 반응은 여전히 허용가능하며, 특별히 그 이유는 cNAD가 천연 코팩터 NAD보다 향상된 안정성을 보유하고 있기 때문이다.
도 7b는 케톤 검출 시약에 NAD 또는 cNAD를 사용했을 때 글루코스 측정에 약간의 차이가 있음을 보여준다. 따라서, 도 7b는 글루코스 반응이 검출 시약 침착 방법 (예를 들어, PicoJet®) 에 의해 방해받지 않는 것을 보여준다.
실시예 4: 케톤 검출 시약에 대한 상이한 매개체의 영향.
방법들: 시약 화학물질을 상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다. 그러나, 여기서, 케톤 검출 시약은 PG355 대신에 cPES로 제조하였다. 표 7은 케톤 검출 시약의 기본 성분을 나타낸다. 투여 반응 연구에서, 글루코스 시약은 위의 실시예와 동일하다.
테스트 시퀀스는 위의 실시예와 동일하였고 버퍼에서의 다양한 레벨의 3-HB (즉, 0, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0 및 4.0 mM) 에 적용되었다. 상기와 같이, 케톤 측정들을 위해 케톤 작업 전극과 글루코스 대향 전극 사이에 175 mV 전위차를 적용한 후 0.5 초에서 전류를 판독하였다.
케톤 시약은 상기 연구들과 비교할 때 낮은 매개체 함량 (7.5 mM) 을 갖는다. 마찬가지로, 건조 필름에서의 중합체 함량은 상기 연구보다 낮다.
결과들: 도 8은 cPES가 PG355를 사용하는 것과 필적할만한 결과를 갖는 효과적인 매개체임을 나타낸다.
실시예 5: 케톤 검출 시약에 대한 상이한 효소의 영향.
방법들: 시약 화학물질을 상기 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조하였다. 여기서, 그러나, 케톤 검출 시약은 야생형 HBDH, AFDH3 HBDH, 및 AFDH4 HBDH 돌연변이체로 제조되었다 (돌연변이체에 대한 추가 세부 사항은 EP 특허 출원 No. 16165421.5 를 참조). 표 8은 대체 케톤 검출 시약의 기본 성분을 나타낸다. 투여 반응 연구에서, 글루코스 검출 시약은 위의 실시예 1 및 2와 동일하였다.
테스트 시퀀스는 상기 실시예에서와 동일하였으며, 버퍼에서의 상이한 레벨의 3-HB (즉, 0.5, 1.5, 및 3.0 mM) 및 버퍼에서의 상이한 레벨의 글루코스 (즉, 40, 150, 및 400 mg/dL) 에 적용하였다. 또한, 샘플은 약 41%의 적혈구 용적률 (hematocrit) 을 갖는 글리코라이즈된 정맥혈로서 제조되었다. 상기 실시예 2-3에서와 같이, 글루코스 측정을 위한 글루코스 작업 전극과 글루코스 대향 전극 사이에서 약 0 mV 내지 약 +450 mV의 제 1 램프 펄스를 개시한 후 약 130 msec 에서 (예를 들어, 지점 "DC1"를 참조), 그리고 케톤 측정을 위한 케톤 작업 전극과 글루코스 대향 전극 사이의 175 mV 전위차를 적용한 후 약 0.5 초에서 전류를 판독하였다.
결과들: 전반적으로, 상이한 HBDH 효소들 중에서는, 글루코스의 존재하에서 3-HB 신호 (즉, 전류) 에 상당한 영향이 관찰되지 않았다 (도 9a-9c 참조). 마찬가지로, 3-HB의 존재하에서 글루코스 신호에 상당한 영향 (도 9d-9f 참조) 이 관찰되지 않았다. 따라서, 시약 간의 크로스토크의 증거는 없다.
실시예 6: 이중 분석물 분석을 위한 대체 케톤 및 글루코스 검출 시약들.
방법들: 시약 화학물질을 상기 실시예 2에 기술된 바와 같이 제조하였다. 그러나, 글루코스 검출 시약은 FAD-GDH 및 NA1144를 사용하여 제조하였으며, 케톤 검출 시약은 HBDH 및 디아포라제/NA1144를 사용하여 제조하였다. 글루코스 검출 시약에 대한 NA1144 농도는 케톤 검출 시약에 대해 25 mM 및 7.5 mM이었다.
케톤 및 글루코스 검출 시약은 PicoJet® 이산 디스펜싱을 사용하여 침착되었다.
테스트 시퀀스는 상기 실시예와 동일하였고, 버퍼에서의 상이한 레벨의 3-HB (즉, 0 mM, 1 mM, 3 mM 및 8 mM) 를 갖고 단일 글루코스 레벨 (즉, 300 mm/dL) 을 갖는 샘플에 적용되었다.
결과들: 도 10a에 도시된 바와 같이, 테스트 용액이 상이한 레벨의 3-HB (0, 0.5, 1.5, 4 및 8 mM) 를 함유하고 전방 또는 측부 중 어느 하나로부터 스트립이 투여된 경우 글루코스 전류 (글루코스 농도 = 300 mg/dL) 에 대한 어떠한 상당한 영향도 관찰되지 않았다. 마찬가지로, 도 10b에 도시된 바와 같이, 테스트 스트립이 스트립의 전방 또는 측부 중 어느 하나로부터 투여된 경우 3-HB 신호 (즉, 전류) 에 대한 어떠한 상당한 영향도 없었다. 스트립을 측부에서 투여할 때, 테스트 용액은 먼저 글루코스 시약 상부로 흘렀다. 글루코스 시약이 제자리에 단단히 고정되지 않아 시약 사이에서 크로스토크가 발생하는 경우, 케톤 작업 전극에서 측정된 3HB 전류에 약간의 영향이 있을 것으로 예상된다.
실시예 7: 테스트 엘리먼트 위에 이중 글루코스 검출 시약을 슬롯 다이 코팅.
방법들: 시약 화학물질을 상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다. 마찬가지로, 테스트 시퀀스는 상기 실시예 1에서 설명한 것과 동일하다.
케톤 및 글루코스 검출 시약은 PicoJet® 이산 디스펜싱 대신에 이중 시약 슬롯 다이 코팅을 사용하여 침착되었다.
크로스토크 실험을 위해, 테스트 엘리먼트에는 버퍼에서의 상이한 레벨의 3-HB (즉, 0.5, 1.5, 및 3.0 mM) 및 버퍼에서의 상이한 레벨의 글루코스 (즉, 1, 150, 및 300 mg/dL) 를 갖는 샘플이 투여되었다. 또, 상기 실시예 2에서와 같이, 글루코스 측정을 위한 글루코스 작업 전극과 글루코스 대향 전극 사이에서 약 0 mV 내지 약 +450 mV의 제 1 램프 펄스를 개시한 후 약 130 msec 에서 (예를 들어, 지점 "DC1"를 참조), 그리고 케톤 측정을 위한 케톤 작업 전극과 글루코스 대향 전극 사이의 175 mV 전위차를 적용한 후 약 0.5 초에서 전류를 판독하였다.
결과들: 전체적으로, 상이한 레벨의 글루코스가 존재하는 경우 3-HB 신호에 상당한 영향은 관찰되지 않았다 (도 11a 참조). 마찬가지로, 3-HB의 존재하에서 글루코스 신호에 상당한 영향도 관찰되지 않았다 (도 11b 참조). 따라서, 슬롯 다이 코팅을 통한 시약 간의 크로스토크의 증거는 없었다.
실시예 8: 테스트 엘리먼트 위에 폴리머 오버코트가 있는 잉크젯 프린팅 이중 검출 시약.
방법들: 시약 화학물질을 상기 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다. 여기서, 하나의 글루코스 검출 시약은 FAD-GDH를 포함하였고 다른 글루코스 검출 시약은 낮은 말토스 민감도를 갖는 돌연변이체 PQQ-GDH (Roche Diagnostics, Inc.; Indianapolis, 미국에서 입수 가능) 를 포함한, 두 가지 글루코스 검출 시약을 제조하였다. 각각의 글루코스 검출 시약에 대한 잉크젯 제형은 효소 및 조효소을 제외하고 동일하였다.
두 가지 글루코스 검출 시약은 이중 시약 슬롯 다이 코팅 또는 PicoJet® 이산 디스펜싱 대신에 잉크젯 인쇄를 사용하여 침착되었다.
테스트 시퀀스는 상기 실시예 1에서 설명한 것과 동일하다. 각각의 전극에 대한 주요 당 간섭물에 대해 전극 사이의 최소 크로스토크가 관찰되었다. 왜냐하면 WE 영역은 각 시약마다 다르기 때문에, 전류 반응은 각 전극에 대한 글루코스 반응에 대해 표준화되었다. 투여 반응 데이터는 수집되지 않았으며; 대신에 실험은 각각의 WE와 CE 양단에 450 mV를 인가하고 "키네틱" 실험을 실행하는 것이었고, 여기서 샘플을 적용한 시점부터 전류를 모니터링하였다.
결과들: 도 12a는 말토스 민감성이 낮은 돌연변이체 PQQ-GDH를 갖는 전극상에서 350 mg/dL 글루코스, 350 mg/dL 말토스 또는 350 mg/dL 자일로스의 반응을 나타낸다. 돌연변이체 PQQ-GDH를 갖는 전극에서는 상당한 자일로스 반응이 관찰되지 않았다. FAD-GDH 시약으로 인해 크로스토크가 발생하면, 상당한 자일로스 반응이 나타날 것으로 예상되었다.
도 12b는 FAD-GDH 전극 상에서 350 mg/dL 글루코스, 350 mg/dL 말토스 및 350 mg/dL 자일로스의 반응을 나타낸다. FAD-GDH 전극에서 최소한의 말토스 반응이 관찰되었다. 자일로스로 인한 일부 신호가 관찰되었고, 이는 FAD-GDH와의 자일로스 간섭으로 인해 예상되었다.
본 명세서에 기재된 특허들, 특허 출원들, 특허 출원 공개들 및 다른 공개문헌들의 전부는 그들의 전체가 전개되는 것처럼 참조에 의해 본원에 통합된다.
본 발명의 개념은 가장 실용적이고 선호되는 실시형태들인 것으로 현재 고려되는 것과 관련하여 설명되었다. 하지만, 본 발명의 개념은 예시적인 방식으로 제시된 것이고, 개시된 실시형태들에 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 통상의 기술자는, 본 발명의 개념이 첨부된 청구항들에서 전개되는 바와 같이 본 발명의 개념의 사상 및 범위 내의 모든 변형들 및 대안적인 배열들을 포함하는 것으로 의도됨을 인식할 것이다. 넘버링된 실시형태들이 아래에 제시된다.
넘버링된 실시형태들
상기에 추가적으로 또는 대안으로서, 다음 실시형태들이 설명된다:
1. 건조 검출 시약으로서,
제 1 조효소 의존성 효소 또는 제 1 효소용 기질, 제 1 조효소, 및 제 1 매개체를 포함하는 제 1 검출 시약;
제 2 조효소 의존성 효소 또는 제 2 효소용 기질, 제 2 조효소, 및 제 2 매개체를 포함하는 제 2 검출 시약을 포함하고, 상기 제 2 시약의 상기 제 2 조효소 의존성 효소, 상기 제 2 조효소, 또는 상기 제 2 매개체는 상기 제 1 시약과 비교할 때 타입 및/또는 농도가 상이한, 건조 검출 시약.
2. 상기 제 1 조효소 의존성 효소 및 상기 제 2 조효소 의존성 효소는 알코올 탈수소 효소, 글루코스 탈수소 효소, 글루코스-6-포스페이트 탈수소 효소, 글루코스 산화 효소, 글리세롤 탈수소 효소, 히드록시부티레이트 탈수소 효소, 말레이트 탈수소 효소, 소르비톨 탈수소 효소, L-아미노산 탈수소 효소를 포함하는 아미노산 탈수소 효소, 및 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 (FAD)-, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD)- 또는 피롤로퀴놀린-퀴논 (PQQ)-의존성 산화 효소 또는 탈수소 효소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 실시형태 1의 건조 검출 시약.
3. 상기 제 1 조효소 의존성 효소는 글루코스 탈수소 효소, 글루코스-6-포스페이트 탈수소 효소, 또는 글루코스 산화 효소인, 실시형태 1 또는 2의 건조 검출 시약.
4. 상기 제 2 조효소 의존성 효소는 히드록시부티레이트 탈수소 효소인, 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나의 건조 검출 시약.
5. 상기 제 1 조효소 의존성 효소는 글루코스 탈수소 효소이고, 상기 제 2 조효소 의존성 효소는 히드록시부티레이트 탈수소 효소인, 실시형태 1의 건조 검출 시약.
6. 상기 제 1 조효소 의존성 효소 및 상기 제 2 조효소 의존성 효소 모두가 글루코스 탈수소 효소, 글루코스 산화 효소, 또는 히드록시부티레이트 탈수소 효소인, 실시형태 1의 건조 검출 시약.
7. 상기 제 1 조효소 및 제 2 조효소는 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 (FAD), 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD), 피롤로퀴놀린-퀴논 (PQQ), 티오-NAD, 티오-NADP, PQQ, 또는 화학식 (I) 에 따른 화합물 또는 그의 염 또는 환원된 형태와 같은 인공 조효소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 상기 화학식 (I) 에 따른 화합물은 하기와 같고:
식중:
A = 아데닌 또는 그의 유사체,
T = 각각의 경우 독립적으로 O 또는 S를 나타내고,
U = 각각의 경우 독립적으로 OH, SH, BH3 -, 또는 BCNH2 -를 나타내고,
V = 각각의 경우 독립적으로 OH 또는 포스페이트기를 나타내고,
W = COOR, CON(R)2, COR, 또는 CSN(R)2 (여기서 R은 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-C2-알킬을 나타냄) 이고,
X1, X2 = 각각의 경우 독립적으로 O, CH2, CHCH3, C(CH3)2, NH, 또는 NCH3 을 나타내고,
Y = NH, S, O, 또는 CH2 이고,
Z = 임의로 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로 원자 및 임의로 하나 이상의 치환기를 포함하는 5 개 C 원자들을 갖는 시클릭기를 포함하는 잔기, 및 CR42 가 시클릭기 및 X2 에 결합되는 잔기 CR42 이고,
여기서 R4 = 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl 또는 CH3 이고, 다만 Z 및 피리딘 잔기는 글리코시드 결합에 의해 링크되지 않으며,
또는 그의 염 또는 임의로 환원된 형태인, 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나의 건조 검출 시약.
8. 상기 제 1 조효소는 FAD, NAD, NADP, 또는 화학식 (I) 에 따른 화합물 또는 그의 염 또는 임의로 환원된 형태인, 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나의 건조 검출 시약.
9. 상기 제 1 조효소는 FAD인, 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나의 건조 검출 시약.
10. 상기 제 2 조효소는 카르바-NAD, 카르바-NADP, 티오-NAD 또는 티오-NADP인, 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나의 건조 검출 시약.
11. 상기 제 1 조효소는 FAD이고, 상기 제 2 조효소는 카르바-NAD인, 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나의 건조 검출 시약.
12. 상기 제 1 조효소 및 상기 제 2 조효소 모두는 카르바-NAD 또는 PQQ인, 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나의 건조 검출 시약.
13. 상기 제 1 매개체 및 상기 제 2 매개체는 아조 화합물 또는 아조 전구체, 벤조퀴논, 멜돌라 블루, 니트로소아닐린 또는 니트로소아닐린계 전구체, 페나진 또는 페나진계 전구체, 퀴논 또는 퀴논 유도체, 티아진 또는 티아진 유도체, 전이 금속 착물, 예컨대 칼륨 페리시안화물 및 오스뮴 유도체, 및 페나진/페나진계 전구체 및 헥사아민루테늄 클로라이드의 조합물, 그리고 이들의 유도체들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나의 건조 검출 시약.
14. 상기 제 1 매개체는 니트로소아닐린 유도체 또는 니트로소아닐린계 전구체, 페리시안화물, 루테늄 헥사민, 또는 페나진인, 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나의 건조 검출 시약.
15. 상기 제 1 매개체는 N,N-비스(히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 히드로클로라이드인, 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나의 건조 검출 시약.
16. 상기 제 2 매개체는 메돌라 블루, 페나진 또는 페나진계 전구체, 또는 퀴논 또는 퀴논 유도체인, 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나의 건조 검출 시약.
17. 상기 제 2 매개체는 1-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-에틸-페나진-5-이움인, 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나의 건조 검출 시약.
18. 상기 제 1 매개체는 N,N-비스(히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 히드로클로라이드이고 상기 제 2 매개체는 1-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-에틸-페나진-5-이움인, 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나의 건조 검출 시약.
19. 상기 제 1 매개체 및 상기 제 2 매개체 모두는 N,N-비스(히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 히드로클로라이드인, 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나의 건조 검출 시약.
20. 상기 제 1 조효소 의존성 효소는 FAD-의존성 글루코스 탈수소 효소이고, 상기 제 1 조효소는 FAD이고, 상기 제 1 매개체는 N,N-비스(히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 히드로클로라이드 (NA1144) 이고, 그리고 상기 제 2 조효소 의존성 효소는 히드록시부티레이트 탈수소 효소이고, 상기 제 2 조효소는 카르바-NAD, 카르바-NADP, 티오-NAD 또는 티오-NADP이고, 상기 제 2 매개체는 1-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-에틸-페나진-5-이움인, 실시형태 1의 건조 검출 시약.
21. 상기 제 1 조효소 의존성 효소는 FAD-의존성 글루코스 탈수소 효소이고, 상기 제 1 조효소는 FAD이고, 상기 제 1 매개체는 N,N-비스(히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 히드로클로라이드이고, 그리고 상기 제 2 조효소 의존성 효소는 FAD-의존성 글루코스 탈수소 효소 또는 글루코스 산화 효소이고, 상기 제 2 조효소는 FAD 또는 PQQ 이고, 상기 제 2 매개체는 매개체로서 NA1144 이외에 페리시안화물 또는 니트로소아닐린인, 실시형태 1의 건조 검출 시약.
22. 상기 제 1 조효소 의존성 효소 및 상기 제 1 조효소는 서로 공유 결합 또는 이온 결합되는, 실시형태 1 내지 21 중 어느 하나의 건조 검출 시약.
23. 상기 제 2 조효소 의존성 효소 및 상기 제 2 조효소는 서로 공유 결합 또는 이온 결합되는, 실시형태 1 내지 22 중 어느 하나의 건조 검출 시약.
24. 진단 테스트 엘리먼트로서,
커버;
상부에 정의된 모세관 채널을 포함하는 비전도성 기재로서, 상기 비전도성 기재의 제 1 단부에서 상기 커버를 일부 갖도록 형성된, 상기 비전도성 기재;
상기 비전도성 기재 상에 제공되는 제 1 전극 시스템으로서, 상기 제 1 전극 시스템은 제 1 대향 전극, 제 1 작업 전극, 제 1 대향 전극 리드, 제 1 작업 전극 리드, 제 1 대향 전극 접촉 패드, 및 제 1 작업 전극 접촉 패드를 포함하고, 상기 제 1 대향 전극 리드는 상기 제 1 대향 전극을 상기 제 1 대향 전극 접촉 패드에 전기적으로 연결하고, 상기 제 1 작업 전극 리드는 상기 제 1 작업 전극을 상기 제 1 작업 전극 접촉 패드에 전기적으로 연결하며, 그리고 적어도 상기 제 1 대향 전극 및 상기 제 1 작업 전극은 상기 모세관 채널의 영역에 위치하는, 상기 제 1 전극 시스템;
상기 비전도성 기재 상에 상기 제 1 전극 시스템의 위치와 구별되는 위치에 제공된 제 2 전극 시스템으로서, 상기 제 2 전극 시스템은 제 2 작업 전극, 제 2 작업 전극 리드, 및 제 2 작업 전극 접촉 패드를 포함하며, 상기 제 2 작업 전극 리드는 상기 제 2 작업 전극을 상기 제 2 작업 전극 접촉 패드에 전기적으로 연결하며, 그리고 적어도 상기 제 2 작업 전극은 상기 모세관 채널의 영역에 위치하는, 상기 제 2 전극 시스템;
실시형태 1 내지 23 중 어느 하나의 건조 검출 시약으로서, 상기 제 1 검출 시약은 상기 제 1 전극 시스템에 적용되고 상기 제 2 검출 시약은 상기 제 2 전극 시스템에 적용되고, 상기 건조 검출 시약은 상기 모세관 채널의 영역에 위치하는, 상기 건조 검출 시약; 및
상기 커버와 상기 비전도성 기재 사이에 위치되는 임의의 스페이서로서, 상기 모세관 채널의 경계를 정의하는 에지를 포함하는, 상기 스페이서를 포함하는, 진단 테스트 엘리먼트.
25. 상기 모세관 채널은 상기 비전도성 기재의 제 1 단부에 유입구를 포함하고, 상기 스페이서의 에지는 상기 비전도성 기재의 대향 측부 에지들 사이에서 연장되는, 실시형태 24의 진단 테스트 엘리먼트.
26. 상기 커버의 에지는 상기 제 1 대향 전극 리드, 상기 제 1 작업 전극 리드 및 상기 제 2 작업 전극 리드를 가로질러 연장되어, 상기 제 1 대향 전극, 상기 제 1 작업 전극 및 상기 제 2 대향 전극이 상기 모세관 채널 내에 전체적으로 위치되게 하는, 실시형태 24 또는 25의 진단 테스트 엘리먼트.
27. 상기 비전도성 기재 상에 배치된 적어도 2 개의 샘플 충분도 전극들을 더 포함하고, 상기 샘플 충분도 전극들 중 각각의 샘플 충분도 전극은 상기 비전도성 기재의 각각의 측부 에지를 따라 위치되는, 실시형태 24 내지 26 중 어느 하나의 진단 테스트 엘리먼트.
28. 상기 제 1 작업 전극은 상기 제 2 전극의 작업 면적과 동일한 작업 면적을 갖는, 실시형태 24 내지 27 중 어느 하나의 진단 테스트 엘리먼트.
29. 상기 제 1 작업 전극은 상기 제 2 작업 전극의 작업 면적 미만의 작업 면적을 갖는, 실시형태 24 내지 27 중 어느 하나의 진단 테스트 엘리먼트.
30. 테스트 시스템으로서,
체액 샘플을 분석하도록 구성된 테스트 계측기; 및
실시형태 24 내지 29 중 어느 하나의 하나 이상의 진단 테스트 엘리먼트들을 포함하는, 테스트 시스템.
31. 관심 대상인 하나 이상의 분석물들의 체액 샘플에서의 농도 또는 존재를 전기화학적으로 측정하는 방법으로서,
상기 체액 샘플이 상기 건조 검출 시약과 유체 접촉하여 상기 건조 검출 시약을 수화시키기 위해, 관심 대상인 상기 하나 이상의 분석물들 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 상기 체액 샘플을 실시형태 24 내지 29 중 어느 하나의 실시형태의 진단 테스트 엘리먼트에 적용하는 단계;
상기 진단 테스트 엘리먼트와 상호 작용하도록 구성된 테스트 계측기를 통해 상기 진단 테스트 엘리먼트에 전기적 테스트 시퀀스를 적용하는 단계로서, 상기 테스트 시퀀스는,
a. 관심 대상인 제 1 분석물을 측정하기 위해 상기 제 1 대향 전극과 상기 제 1 작업 전극 사이에 인가된 전위차를 포함하는 제 1 고정된 직류 (DC) 성분; 및
b. 관심 대상인 제 2 분석물을 측정하기 위해 상기 제 1 대향 전극과 상기 제 2 작업 전극 사이에 인가된 전위차를 포함하는 제 2 고정된 DC 성분
을 포함하는, 상기 진단 테스트 엘리먼트에 전기적 테스트 시퀀스를 적용하는 단계;
상기 테스트 계측기로 상기 전기적 테스트 시퀀스의 각 성분에 대한 응답 정보를 측정하는 단계; 및
상기 응답 정보를 사용하여 상기 테스트 계측기로 하나 이상의 분석물 농도들을 결정하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 분석물들의 농도 또는 존재를 전기화학적으로 측정하는 방법.
32. 상기 전기적 테스트 시퀀스는 상기 진단 테스트 엘리먼트에 상기 체액 샘플을 적용하여 상기 체액 샘플이 상기 건조 검출 시약을 수화시킬 수 있도록 한 이후 지연을 더 포함하며, 그리고 상기 지연은 상기 제 1 대향 전극과 상기 제 1 작업 전극 사이, 그리고 상기 제 1 대향 전극과 상기 제 2 작업 전극 사이에 유지된 개방 또는 근 0 V 전위차를 포함하는, 실시형태 31의 방법.
33. 상기 전기적 테스트 시퀀스는 상기 제 1 고정된 DC 컴포넌트와 상기 제 2 고정된 DC 컴포넌트 사이에, 응답 전류가 0으로 되돌아갈 수 있도록 상기 제 1 전극 쌍 사이에 유지된 근 0 V DC 전위차를 더 포함하는, 실시형태 31의 방법.
34. 상기 제 1 고정된 DC 성분은 약 0 V 로 또는 약 0 V 에서 약 +450 mV 로 램핑된 복수의 전위 펄스들이고, 각각의 펄스는 약 0 mV 전위차가 상기 제 1 대향 전극과 상기 제 1 작업 전극 사이에 인가되는 회복 간격에 의해 분리되고, 상기 제 2 고정된 DC 성분은 최종 회복 간격을 따르며 상기 제 1 대향 전극과 상기 제 2 작업 전극 사이에 인가되는 약 +175 mV 전위차이며, 상기 제 1 고정된 DC 성분의 펄스들 및 회복 간격들은 각각 약 50 msec 내지 약 500 msec 동안이고, 상기 제 2 고정된 DC 성분은 적어도 약 500 msec 동안인, 실시형태 31의 방법.
35. 상기 제 1 고정된 DC 성분은 약 0 V 로 또는 약 0 V 에서 약 +450 mV 로 램핑된 복수의 전위 펄스들이고, 각각의 펄스는 약 0 mV 전위차가 상기 제 1 대향 전극과 상기 제 1 작업 전극 사이에 인가되는 회복 간격에 의해 분리되고, 상기 제 2 고정된 DC 성분은 최종 회복 간격을 따르며, 약 0 mV 로 또는 약 0 mV 에서 약 +175 mV 로 램핑된 복수의 전위 펄스들이고, 각각의 펄스는 약 0 mV 전위차가 상기 제 1 대향 전극과 상기 제 2 작업 전극 사이에 인가되는 회복 간격에 의해 분리되고, 상기 제 1 고정된 DC 성분과 상기 제 2 고정된 DC 성분의 펄스들 및 회복 간격들은 각각 약 50 msec 내지 약 500 msec 동안인, 실시형태 31의 방법.
36. 상기 제 1 고정된 DC 성분의 전위 펄스들은 약 10 msec 동안 램프되는, 실시형태 34 또는 35의 방법.
37. 상기 전기적 테스트 시퀀스는 제 3 고정된 DC 성분을 더 포함하며, 상기 제 3 고정된 DC 성분은 약 -450 mV 내지 약 +450 mV 사이에서 교번하는 복수의 전위 펄스들을 포함하고, 상기 제 3 고정된 DC 성분은 상기 제 1 고정된 DC 성분과 상기 제 2 고정된 DC 성분 사이에서 인가되는, 실시형태 31의 방법.
38. 상기 전기적 테스트 시퀀스는 교류 (AC) 성분을 더 포함하며, 상기 AC 성분은 복수의 저진폭 AC 신호들을 포함하는, 실시형태 31 내지 37 중 어느 하나의 방법.
39. 상기 AC 성분은 약 10kHz, 약 20kHz, 약 10kHz, 약 2kHz 및 약 1kHz의 주파수들을 포함하고, 각각의 주파수는 약 0.5 초 내지 약 1.5 초 동안 적용되는, 실시형태 38의 방법.
40. 상기 AC 성분은 약 20kHz, 약 10kHz, 약 2kHz 및 약 1kHz의 주파수들을 포함하고, 각각의 주파수는 약 0.5 초 내지 약 1.5 초 동안 적용되는, 실시형태 38의 방법.
41. 상기 AC 성분은 상기 제 1 고정된 DC 성분 및 상기 제 2 고정된 성분보다 먼저 인가되는, 실시형태 38의 방법.
42. 상기 전기적 테스트 시퀀스는 양의 전위차가 상기 제 1 대향 전극과 상기 제 1 작업 전극 사이 및 선택적으로 상기 제 1 대향 전극과 상기 제 2 작업 전극 사이에 인가되어, 관심 대상인 하나 이상의 분석물들로부터 상당한 기여 이전에 상기 검출 시약 내에 존재하는 환원된 매개체의 양을 감소시키는 번-오프 간격을 더 포함하며, 상기 번-오프 간격은 약 0.5 초 내지 약 1.0 초 동안 적용되는, 실시형태 31 내지 41 중 어느 하나의 방법.
43. 상기 하나 이상의 분석물 농도들에 기초하여 치료를 조절하거나 또는 식이를 수정하는 단계를 더 포함하는, 실시형태 31 내지 42 중 어느 하나의 방법.
44. 상기 하나 이상의 분석물 농도들에 기초하여 치료를 조절하거나 식이를 수정하기 위해 상기 테스트 엘리먼트의 사용자, 건강관리 제공자, 간병인, 및 부모 또는 보호자 중 적어도 하나에게 메시지를 송신하는 단계를 더 포함하는, 실시형태 31 내지 43 중 어느 하나의 방법.
45. 상기 제 1 분석물은 글루코스이고 상기 제 2 분석물은 히드록시부티레이트인, 실시형태 31의 방법.
46. 상기 건조 검출 시약이 실시형태 20의 건조 검출 시약인, 실시형태 45의 방법.
47. 상기 제 1 분석물 및 상기 제 2 분석물은 동일한, 실시형태 31 내지 44 중 어느 하나의 방법.
48. 상기 분석물은 글루코스인, 실시형태 47의 방법.
49. 상기 건조 검출 시약은 실시형태 21의 건조 검출 시약인, 실시형태 48의 방법.
50. 본원에 실질적으로 기재되고 도시된 건조 검출 시약.
51. 본원에 실질적으로 기재되고 도시된 진단 테스트 엘리먼트.
52. 본원에 실질적으로 기재되고 도시된 테스트 시스템.
53. 본원에 실질적으로 기재되고 도시된 관심 대상인 하나 이상의 분석물들의 체액 샘플에서의 농도 또는 존재를 전기화학적으로 측정하는 방법.
10 진단 테스트 엘리먼트
12 지지 기재
14 스페이서
16 커버
18 제 1 표면
20 제 2 표면
22 제 1 단부
24 제 2 단부
26 측부 에지
28 측부 에지
30 모세관 채널
32 단부 에지
34 내부 표면
36 하부 표면
38 계측기
40 테스트 엘리먼트 포트
42 디스플레이
44 진입 수단
12 지지 기재
14 스페이서
16 커버
18 제 1 표면
20 제 2 표면
22 제 1 단부
24 제 2 단부
26 측부 에지
28 측부 에지
30 모세관 채널
32 단부 에지
34 내부 표면
36 하부 표면
38 계측기
40 테스트 엘리먼트 포트
42 디스플레이
44 진입 수단
Claims (49)
- 진단 테스트 엘리먼트로서,
제 1 작업 전극;
제 2 작업 전극;
대향 전극;
상기 제 1 작업 전극의 표면 및 상기 대향 전극의 표면 상에 형성된 제 1 시약으로서, 상기 제 1 시약은 상기 제 1 작업 전극 및 상기 대향 전극에 적용되는 제 1 전기적 테스트 시퀀스에 기초하여 상기 제 1 시약에 적용되는 유체 샘플에서 제 1 분석물을 검출할 수 있게 하는 제 1 조효소 의존성 효소 또는 상기 제 1 조효소 의존성 효소용 기질, 제 1 조효소, 및 제 1 매개체를 포함하는, 상기 제 1 시약;
상기 제 2 작업 전극의 표면 상에 형성된 제 2 시약으로서, 상기 제 2 시약은 상기 제 2 작업 전극 및 상기 대향 전극에 적용되는 제 2 전기적 테스트 시퀀스에 기초하여 상기 제 2 시약 및 상기 대향 전극의 상기 표면 상에 형성된 상기 제 1 시약의 일부에 적용되는 상기 유체 샘플에서 제 2 분석물을 검출할 수 있게 하는 제 2 조효소 의존성 효소 또는 상기 제 2 조효소 의존성 효소용 기질, 제 2 조효소, 및 제 2 매개체를 포함하는, 상기 제 2 시약을 포함하며,
상기 제 2 분석물은 상기 제 1 분석물과 상이하고, 상기 제 2 시약의 상기 제 2 조효소 의존성 효소, 상기 제 2 조효소, 또는 상기 제 2 매개체 중 적어도 하나는 상기 제 1 시약과 비교할 때 타입 및/또는 농도가 상이한, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 조효소 의존성 효소 및 상기 제 2 조효소 의존성 효소는 알코올 탈수소 효소, 글루코스 탈수소 효소, 글루코스-6-포스페이트 탈수소 효소, 글루코스 산화 효소, 글리세롤 탈수소 효소, 히드록시부티레이트 탈수소 효소, 말레이트 탈수소 효소, 소르비톨 탈수소 효소, L-아미노산 탈수소 효소를 포함하는 아미노산 탈수소 효소, 및 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 (FAD)-, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD)- 또는 피롤로퀴놀린-퀴논 (PQQ)-의존성 산화 효소 또는 탈수소 효소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 2 항에 있어서,
상기 제 1 조효소 의존성 효소는 글루코스 탈수소 효소, 글루코스-6-포스페이트 탈수소 효소, 또는 글루코스 산화 효소인, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 2 항에 있어서,
상기 제 2 조효소 의존성 효소는 히드록시부티레이트 탈수소 효소인, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 2 항에 있어서,
상기 제 1 조효소 의존성 효소는 글루코스 탈수소 효소이고, 상기 제 2 조효소 의존성 효소는 히드록시부티레이트 탈수소 효소인, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 2 항에 있어서,
상기 제 1 조효소 의존성 효소 및 상기 제 2 조효소 의존성 효소 모두가 글루코스 탈수소 효소, 글루코스 산화 효소, 또는 히드록시부티레이트 탈수소 효소인, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 조효소 및 제 2 조효소는 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 (FAD), 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD), 피롤로퀴놀린-퀴논 (PQQ), 티오-NAD, 티오-NADP, PQQ, 또는 화학식 (I) 에 따른 화합물 또는 그의 염 또는 환원된 형태와 같은 인공 조효소로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 상기 화학식 (I) 에 따른 화합물은 하기와 같은, 진단 테스트 엘리먼트.
식중:
A = 아데닌 또는 그의 유사체,
T = 각각의 경우 독립적으로 O 또는 S를 나타내고,
U = 각각의 경우 독립적으로 OH, SH, BH3 -, 또는 BCNH2 -를 나타내고,
V = 각각의 경우 독립적으로 OH 또는 포스페이트기를 나타내고,
W = COOR, CON(R)2, COR, 또는 CSN(R)2 (여기서 R은 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1-C2-알킬을 나타냄) 이고,
X1, X2 = 각각의 경우 독립적으로 O, CH2, CHCH3, C(CH3)2, NH, 또는 NCH3 을 나타내고,
Y = NH, S, O, 또는 CH2 이고,
Z = 임의로 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로 원자 및 임의로 하나 이상의 치환기를 포함하는 5 개 C 원자들을 갖는 시클릭기를 포함하는 잔기, 및 CR42 가 시클릭기 및 X2 에 결합되는 잔기 CR42 이고,
여기서 R4 = 각각의 경우 독립적으로, H, F, Cl 또는 CH3 이고, 다만 Z 및 피리딘 잔기는 글리코시드 결합에 의해 링크되지 않으며,
또는 그의 염 또는 임의로 환원된 형태이다. - 제 7 항에 있어서,
상기 제 1 조효소는 FAD, NAD, NADP, 또는 화학식 (I) 에 따른 화합물 또는 그의 염 또는 임의로 환원된 형태인, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 7 항에 있어서,
상기 제 1 조효소는 FAD 인, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 7 항에 있어서,
상기 제 2 조효소는 카르바-NAD, 카르바-NADP, 티오-NAD 또는 티오-NADP 인, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 7 항에 있어서,
상기 제 1 조효소는 FAD 이고, 상기 제 2 조효소는 카르바-NAD 인, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 7 항에 있어서,
상기 제 1 조효소 및 상기 제 2 조효소 모두는 카르바-NAD 또는 PQQ 인, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 매개체 및 상기 제 2 매개체는 아조 화합물 또는 아조 전구체, 벤조퀴논, 멜돌라 블루, 니트로소아닐린 또는 니트로소아닐린계 전구체, 페나진 또는 페나진계 전구체, 퀴논 또는 퀴논 유도체, 티아진 또는 티아진 유도체, 전이 금속 착물 및 오스뮴 유도체, 및 페나진 또는 페나진계 전구체 및 헥사아민루테늄 클로라이드의 조합물, 그리고 이들의 유도체들로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 13 항에 있어서,
상기 제 1 매개체는 니트로소아닐린 유도체 또는 니트로소아닐린계 전구체, 페리시안화물, 루테늄 헥사민, 또는 페나진인, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 14 항에 있어서,
상기 제 1 매개체는 N,N-비스(히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 히드로클로라이드인, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 13 항에 있어서,
상기 제 2 매개체는 메돌라 블루, 페나진 또는 페나진계 전구체, 또는 퀴논 또는 퀴논 유도체인, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 16 항에 있어서,
상기 제 2 매개체는 1-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-에틸-페나진-5-이움인, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 매개체는 N,N-비스(히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 히드로클로라이드이고 상기 제 2 매개체는 1-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-에틸-페나진-5-이움인, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 매개체 및 상기 제 2 매개체 모두는 N,N-비스(히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 히드로클로라이드인, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 조효소 의존성 효소는 FAD-의존성 글루코스 탈수소 효소이고, 상기 제 1 조효소는 FAD 이고, 상기 제 1 매개체는 N,N-비스(히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 히드로클로라이드 (NA1144) 이고, 그리고 상기 제 2 조효소 의존성 효소는 히드록시부티레이트 탈수소 효소이고, 상기 제 2 조효소는 카르바-NAD, 카르바-NADP, 티오-NAD 또는 티오-NADP 이고, 상기 제 2 매개체는 1-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-5-에틸-페나진-5-이움인, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 조효소 의존성 효소는 FAD-의존성 글루코스 탈수소 효소이고, 상기 제 1 조효소는 FAD 이고, 상기 제 1 매개체는 N,N-비스(히드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 히드로클로라이드이고, 그리고 상기 제 2 조효소 의존성 효소는 FAD-의존성 글루코스 탈수소 효소 또는 글루코스 산화 효소이고, 상기 제 2 조효소는 FAD 또는 PQQ 이고, 상기 제 2 매개체는 매개체로서 NA1144 이외에 페리시안화물 또는 니트로소아닐린인, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 조효소 의존성 효소 및 상기 제 1 조효소는 서로 공유 결합 또는 이온 결합되는, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 1 항에 있어서,
상기 제 2 조효소 의존성 효소 및 상기 제 2 조효소는 서로 공유 결합 또는 이온 결합되는, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 분석물은 글루코스이고 상기 제 2 분석물은 히드록시부티레이트인, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 1 항에 있어서,
상기 유체 샘플은 혈액인, 진단 테스트 엘리먼트. - 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 작업 전극의 상기 표면은 상기 제 1 시약과 접촉하는 제 1 작업 면적을 형성하고 상기 제 2 작업 전극의 상기 표면은 상기 제 2 시약과 접촉하는 제 2 작업 면적을 형성하며, 상기 제 2 작업 면적은 상기 제 1 작업 면적보다 큰, 진단 테스트 엘리먼트. - 유체 샘플을 수용한 진단 테스트 엘리먼트의 동작 방법으로서,
제 1 작업 전극, 대향 전극, 및 상기 제 1 작업 전극의 표면 및 상기 대향 전극의 표면 상에 형성된 제 1 시약을 포함하는 상기 진단 테스트 엘리먼트에서의 제 1 배열에 제 1 전기적 테스트 시퀀스를 적용하는 단계로서, 상기 제 1 시약은 상기 제 1 시약에 적용되는 상기 유체 샘플에서 제 1 분석물을 검출할 수 있게 하는 제 1 조효소 의존성 효소 또는 상기 제 1 조효소 의존성 효소용 기질, 제 1 조효소, 및 제 1 매개체를 포함하는, 상기 제 1 전기적 테스트 시퀀스를 적용하는 단계;
제 2 작업 전극, 상기 대향 전극, 상기 대향 전극의 상기 표면 상에 형성된 상기 제 1 시약의 일부, 및 상기 제 2 작업 전극의 표면 상에 형성된 제 2 시약을 포함하는 상기 진단 테스트 엘리먼트에서의 제 2 배열에 제 2 전기적 테스트 시퀀스를 적용하는 단계로서, 상기 제 2 시약은 상기 제 2 시약에 적용되는 상기 유체 샘플에서 제 2 분석물을 검출할 수 있게 하는 제 2 조효소 의존성 효소 또는 상기 제 2 조효소 의존성 효소용 기질, 제 2 조효소, 및 제 2 매개체를 포함하는, 상기 제 2 전기적 테스트 시퀀스를 적용하는 단계;
상기 제 1 전기적 테스트 시퀀스의 측정에 기초하여 상기 유체 샘플에서의 상기 제 1 분석물의 제 1 농도를 결정하는 단계; 및
상기 제 2 전기적 테스트 시퀀스의 측정에 기초하여 상기 유체 샘플에서의 상기 제 2 분석물의 제 2 농도를 결정하는 단계를 포함하며,
상기 제 2 분석물은 상기 제 1 분석물과 상이하고, 상기 제 2 시약의 상기 제 2 조효소 의존성 효소, 상기 제 2 조효소, 또는 상기 제 2 매개체 중 적어도 하나는 상기 제 1 시약과 비교할 때 타입 및/또는 농도가 상이한, 진단 테스트 엘리먼트의 동작 방법. - 제 27 항에 있어서,
상기 제 1 분석물은 글루코스이고 상기 제 2 분석물은 히드록시부티레이트인, 진단 테스트 엘리먼트의 동작 방법. - 제 27 항에 있어서,
상기 유체 샘플은 혈액인, 진단 테스트 엘리먼트의 동작 방법. - 제 27 항에 있어서,
상기 진단 테스트 엘리먼트에 연결된 테스트 계측기로, 관심 대상인 제 1 분석물을 측정하기 위해 상기 대향 전극과 상기 제 1 작업 전극 사이에 인가된 전위차를 포함하는 제 1 고정된 직류 (DC) 성분을 포함하는 상기 제 1 전기적 테스트 시퀀스를 생성하는 단계;
상기 테스트 계측기로, 관심 대상인 제 2 분석물을 측정하기 위해 상기 대향 전극과 상기 제 2 작업 전극 사이에 인가된 전위차를 포함하는 제 2 고정된 DC 성분을 포함하는 상기 제 2 전기적 테스트 시퀀스를 생성하는 단계;
상기 테스트 계측기로 측정된 상기 제 1 고정된 DC 성분의 측정에 기초하여 상기 유체 샘플에서의 상기 제 1 분석물의 상기 제 1 농도를 결정하는 단계; 및
상기 테스트 계측기로 측정된 상기 제 2 고정된 DC 성분의 측정에 기초하여 상기 유체 샘플에서의 상기 제 2 분석물의 상기 제 2 농도를 결정하는 단계를 더 포함하는, 진단 테스트 엘리먼트의 동작 방법. - 제 30 항에 있어서,
상기 제 1 전기적 테스트 시퀀스는 상기 진단 테스트 엘리먼트에 상기 유체 샘플을 적용하여 상기 유체 샘플이 상기 제 1 시약을 수화시킬 수 있도록 한 이후 지연을 더 포함하며, 그리고 상기 지연은 상기 대향 전극과 상기 제 1 작업 전극 사이, 그리고 상기 대향 전극과 상기 제 2 작업 전극 사이에 유지된 개방 또는 근 0 V 전위차를 포함하는, 진단 테스트 엘리먼트의 동작 방법. - 제 30 항에 있어서,
응답 전류가 0 으로 되돌아갈 수 있도록 상기 제 1 전기적 테스트 시퀀스를 생성하는 단계 이후에 그리고 상기 제 2 전기적 테스트 시퀀스를 생성하는 단계 이전에, 상기 테스트 계측기로 상기 제 1 작업 전극과 상기 대향 전극 사이에 0 V DC 전위차를 생성하는 단계를 더 포함하는, 진단 테스트 엘리먼트의 동작 방법. - 제 30 항에 있어서,
상기 제 1 고정된 DC 성분은 0 V 로 또는 0 V 에서 +450 mV 로 램핑된 복수의 전위 펄스들이고, 각각의 펄스는 0 mV 전위차가 상기 대향 전극과 상기 제 1 작업 전극 사이에 인가되는 회복 간격에 의해 분리되고, 상기 제 2 고정된 DC 성분은 최종 회복 간격을 따르며 상기 대향 전극과 상기 제 2 작업 전극 사이에 인가되는 +175 mV 전위차이며, 상기 제 1 고정된 DC 성분의 펄스들 및 회복 간격들은 각각 50 msec 내지 500 msec 동안이고, 상기 제 2 고정된 DC 성분은 적어도 500 msec 동안인, 진단 테스트 엘리먼트의 동작 방법. - 제 30 항에 있어서,
상기 제 1 고정된 DC 성분은 0 V 로 또는 0 V 에서 +450 mV 로 램핑된 복수의 전위 펄스들이고, 각각의 펄스는 0 mV 전위차가 상기 대향 전극과 상기 제 1 작업 전극 사이에 인가되는 회복 간격에 의해 분리되고, 상기 제 2 고정된 DC 성분은 최종 회복 간격을 따르며, 0 mV 로 또는 0 mV 에서 +175 mV 로 램핑된 복수의 전위 펄스들이고, 각각의 펄스는 0 mV 전위차가 상기 대향 전극과 상기 제 2 작업 전극 사이에 인가되는 회복 간격에 의해 분리되고, 상기 제 1 고정된 DC 성분과 상기 제 2 고정된 DC 성분의 펄스들 및 회복 간격들은 각각 50 msec 내지 500 msec 동안인, 진단 테스트 엘리먼트의 동작 방법. - 제 34 항에 있어서,
상기 제 1 고정된 DC 성분의 전위 펄스들은 10 msec 동안 램프되는, 진단 테스트 엘리먼트의 동작 방법. - 제 30 항에 있어서,
상기 제 1 전기적 테스트 시퀀스 이후에 그리고 상기 제 2 전기적 테스트 시퀀스 이전에, 상기 테스트 계측기로 제 3 고정된 DC 성분을 생성하는 단계를 더 포함하며, 상기 제 3 고정된 DC 성분은 -450 mV 내지 +450 mV 사이에서 교번하는 복수의 전위 펄스들을 포함하는, 진단 테스트 엘리먼트의 동작 방법. - 제 30 항에 있어서,
상기 제 1 전기적 테스트 시퀀스는 교류 (AC) 성분을 더 포함하며, 상기 AC 성분은 복수의 저진폭 AC 신호들을 포함하는, 진단 테스트 엘리먼트의 동작 방법. - 제 37 항에 있어서,
상기 AC 성분은 상기 제 1 전기적 테스트 시퀀스의 상기 제 1 고정된 DC 성분 이전에 인가되는, 진단 테스트 엘리먼트의 동작 방법. - 삭제
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