JP2021004892A - 多検体診断用試験エレメントのための検出試薬および電極配置、ならびにそれらを使用する方法 - Google Patents

多検体診断用試験エレメントのための検出試薬および電極配置、ならびにそれらを使用する方法 Download PDF

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Abstract

【課題】検出試薬、多検体診断用試験エレメント、試験システム、および多検体測定方法を提供する。【解決手段】多検体試験エレメントは、酵素、補酵素および第１のメディエーターを含む第１の分析物特異的試薬で覆われた第１の作用電極および第１の対向電極の対、ならびに酵素、補酵素および第２のメディエーターを含む第２の分析物特異的試薬で覆われた第２の作用電極、を有し、ここで、第１のメディエーターは第２のメディエーターとは異なっている。単一の対向電極が、それぞれの作用電極における第１および第２の分析物測定の両方のための対向電極として使用され得る。さらに、メディエーター濃度、測定範囲、および印加される電位差はそれぞれの分析物特異的測定において同じではない。【選択図】図２Ａ

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、米国仮特許出願第６２／４０４２５８号（２０１６年１０月５日出願）の利益および優先権を主張するものであり、それらの全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
［技術分野］
本開示は、一般的に、化学、工学、および医学／医療診断に関し、および、より特には、本開示は、多検体診断用試験エレメントのための検出試薬および電極配置、ならびにそれらを使用する多検体分析方法に関する。
使い捨ての診断用試験エレメントは、体液サンプル中の選択された分析物を分析する（すなわち、それらの存在を検出するおよび／またはそれらの濃度を測定する）ための常套手段となっている。例えば、糖尿病を患っている人々は、典型的に、少なくとも血糖濃度の毎日のセルフモニタリングに携わる。血糖濃度の測定後、もしそれが高すぎるまたは低すぎる場合、そのような人々は、許容可能な範囲内にまで血糖濃度を戻すための是正処置をとることが必要であるかもしれず、なぜならば、是正処置をとらないことは、深刻な医学的影響を及ぼし得るためである。このことから、血糖濃度の毎日のセルフモニタリングは、糖尿病を患っている人々にとっては、日常の出来事であり、そして、このようなモニタリングの正確さは、生死の分かれ目となり兼ねない。日頃から血糖濃度を許容可能な範囲内に維持していないことは、これらに限定されるわけではないが、例えば心血管疾患、腎疾患、神経損傷および盲目などの、糖尿病に関連した深刻な合併症につながり得る。
人が体液サンプル中でグルコース濃度を電気化学的にまたは光学的に測定することを可能にする、例えばテストメーターおよび関連する診断用試験エレメントなどの多くの分析システムが入手可能である。現在のテストメーターにおいて、成功した血糖試験に続いて表示される情報は、典型的にはｍｇ／ｄＬまたはｍｍｏｌ／Ｌ（ｍＭ）で示されるそれぞれの血糖濃度、ならびに、おそらくは測定が行われた時間および日付である。情報は、予定された／既知の炭水化物の摂取量、および／または、予定された／既知の活動、および／または、他の状況的または個人的な要因の算出と併用して、多くの場合において、糖尿病を患っている人が、短期の血糖上昇を避けるまたは減じるために、彼または彼女の食事摂取量および／または即座のインシュリンの服用を調整するまたは誘導すること可能にするのに十分である。また、低いグルコース濃度の場合、糖尿病を患っている人は、低血糖を避けるための糖の摂取の必要性を検知できる。
インシュリンの欠乏または不十分な量は、エネルギーを産生するための燃料源としてグルコースを身体が使用することを妨げる。これが起こると、身体は代替的な燃料源を使用し、そして、脂肪酸を分解することによってエネルギーを作り出し、これは、ケトン副生成物およびケトン濃度の上昇をもたらす。さらに、糖尿病を患っている人におけるケトン濃度の上昇は、心臓まひ、心臓発作、レクリエーショナルドラッグの使用、または、例えば肺炎、インフルエンザ、胃腸炎もしくは尿路感染などの介入疾患によって引き起こされ得る。
糖尿病を患っている人々における過度のケトン濃度は、糖尿病性ケトアシドーシス（ＤＫＡ）を導き得、これは、処置されなければ死をもたらし得る医療に関する緊急事態である。ＤＫＡの予防は、ケトン濃度を測定することによって、および、万が一ケトン濃度がある閾値よりも上昇した場合に医学的処置を求めることによって為され得る。米国糖尿病学会（ＡＤＡ）は、糖尿病を患っている人が病気（例えば風邪またはインフルエンザ）にかかった場合または糖尿病を患っている人が２４０ｍｇ／ｄＬより高い血糖濃度であった場合、ケトン濃度が４〜６時間毎に確認されるべきであることを推奨している（ワールドワイドウェブdaibetes.org/living-with-diabetes/complications/ketoacidosis-dka.htmlにおいて入手可能である）。
ケトンは、典型的には、尿および／または血液中で測定される。しかしながら、一日に複数回の血糖試験を行っている糖尿病を患っている人にとっては、血糖試験に加えて別個の尿および／または血液ケトン試験を行うということは、時間がかかり、負担となるものである。さらに、ケトン濃度を決定するための別個の試験を使用することはまた、追加の診断用用品およびその付随するコストを必要とし、これは、グルコースおよびケトンの濃度を関連付けることを困難にしている。
より近年になって、多検体診断用試験エレメントを介して、単回の試験で血糖濃度およびケトン濃度の両方を決定するためのシステムおよび方法が開発されてきた。しかしながら、これらの多検体試験エレメントにおいては、血中ケトン濃度の表示が遅延され、したがって血糖濃度の後に提供されるように、血糖試験は、血中ケトン試験よりも、より迅速に終了される。例えば米国特許第６９８４３０７号明細書を参照のこと。代替的には、血糖濃度および血中ケトン濃度は、血中ケトン試験が終了されるまで遅延される。
どちらの場合においても、血中ケトン試験が終了するまで片方または両方の試験の結果を待つということは、そのような試験を毎日、比較的多くの回数で行っている糖尿病を患っている人にとっては、特に、場合によっては、血中ケトン試験は血糖試験と比較して狩猟するのにほぼ２倍の長さかかり得るということを考慮すると、非常に負担が大きくおよび時間のかかるものであり得る。さらに、血糖濃度が血中ケトン濃度よりも前に、またそれとは別個に提供される場合、血中ケトン試験が終了する前に試験をやめてしまう、および／または、血糖試験結果が提供された後であるが血中ケトン試験が適切に考慮される前に注意を他にそらしてしまう可能性がある。
多検体試験における最近の進歩は、試験エレメントが体液サンプルに触れた後７．５秒以下の時間内に、および互いに数秒のあいだでさえも、血中ケトン濃度および血糖濃度が提供されることを可能にする改良されたケトン試薬製剤である。例えば国際公開第２０１４／０６８０２２号を参照のこと。多検体試験におけるもう一つの進歩は、血糖濃度がある所定の値にある場合にケトン傾向の分析、および、グルコースおよび／またはケトンの濃度が所定の値を超えていたならば血糖濃度とともに血中ケトン濃度を自動的に提供することをトリガーするように開始され得る「ケトン監視（ketone watch）」を含んでいる。例えば、国際公開第２０１４／０６８０２４号を参照のこと。代替的には、ケトン監視は、その人が例えば風邪またはインフルエンザなどの病気にかかっているということを示した場合に開始され得る。同文献を参照のこと。
しかしながら、現在の多検体試験エレメントは、対象とする分析物それぞれに対する完全な検出試薬、ならびに、対象とする分析物それぞれに対する作用電極および対向電極の別個のペアを必要としている。
公知の方法およびシステムがグルコース濃度およびケトン濃度を別々に測定することに関して多くの利点を提供しているが、同一の診断用試験エレメント上でグルコース濃度およびケトン濃度を同時に測定する追加のシステムおよび方法の必要性が残っている。
本明細書中に記載される発明の概念は、単一の対向電極（ＣＥ）が分析物に特異的な複数の作用電極（ＷＥｓ）と共に使用され得るように、多検体検出試薬において特定のメディエーターの組み合わせを使用することを含む。この発明の概念は、第１のメディエーターを含む第１の分析物特異的検出試薬で被覆された第１のＷＥおよび第１のＣＥの対を有し、ならびにまた、第２のメディエーターを含む第２の分析物特異的検出試薬で被覆された第２のＷＥを有する多検体診断用試験エレメントを提供することによって達成される。これによって、単一のＣＥが、それぞれのＷＥｓにおける第１および第２の分析物測定の両方のためのＣＥとして使用され得る。さらに、メディエーター濃度、測定範囲、適用される電位差、およびそのような電圧差がサンプルへと印加されるシークエンスは、それぞれの分析物特異的な測定のために変えられ得る。換言すると、発明の概念は、少なくとも２つの異なる分析物のための検出試薬の使用を含んでおり、ここで、１つの検出試薬は、１つの分析物測定のためのＷＥおよびＣＥの機能を提供する第１のメディエーターを含み、および、同一のＣＥがまた、第１のメディエーターとは異なるメディエーターを含むそれぞれに固有の分析物特異的検出試薬を有する他のＷＥｓにおける任意の他の分析物測定のためのＣＥの機能を提供する。したがって、この発明の概念は、本発明中におよび以下により詳細に記載されるような、例示的な乾燥検出試薬、多検体診断用試験エレメント、試験システム、および多検体測定方法に組み込まれ得る。
例えば、検出試薬は、対象となる第１の分析物のための第１の検出試薬および対象となる第２の分析物のための第２の検出試薬を含む多検体分析のために提供される。
第１の検出試薬は、第１の補酵素依存性酵素、または第１の酵素のための基質、第１の補酵素、および第１のメディエーターを含む。いくつかの場合において、第１の補酵素依存性酵素および第１の補酵素は互いに、付加され、結合され、組み込まれまたは連結されている。
第１の補酵素依存性酵素は、オキシダーゼまたはデヒドロゲナーゼであり得る。いくつかの例において、第１の補酵素依存性酵素は、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）−、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）−、またはピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）−依存性デヒドロゲナーゼ、特には、ＦＡＤ−、ＮＡＤ−、またはＰＱＱ−依存性デヒドロゲナーゼ、および、それらの酵素的に活性な突然変異体である。別の例において、第１の補酵素依存性酵素は、グルコースデヒドロゲナーゼ、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、またはグルコースオキシダーゼ、および、それらの酵素的に活性な突然変異体である。
同様に、第１の補酵素は、ＦＡＤ、ＮＡＤ、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、チオＮＡＤ、チオＮＡＤＰ、ＰＱＱ、または、例えば式（Ｉ）の化合物もしくはその塩もしくはその還元体などの人工的な補酵素であり得る。いくつかの場合において、第１の補酵素は、ＦＡＤ、ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、または、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩もしくは任意にはその還元体である。別の例において、第１の補酵素は、ＦＡＤである。
さらに、第１のメディエーターは、アゾ化合物またはアゾ前駆体、ベンゾキノン、メルドラブルー、ニトロソアニリンまたはニトロソアニリンベースの前駆体、フェナジンまたはフェナジンベースの前駆体、キノンまたはキノン誘導体、チアジンまたはチアジン誘導体、例えばフェリシアン化カリウムおよびオスミウム誘導体などの遷移金属錯体、または、フェナジン／フェナジンベースの前駆体および塩化ヘキサアンミンルテニウムの組み合わせ、ならびにそれらの誘導体であり得る。いくつかの場合において、第１のメディエーターは、ニトロソアニリン誘導体またはニトロソアニリンベースの前駆体、フェリシアニド、ルテニウムヘキサミン、またはフェナジンである。他の場合において、第１のメディエーターは、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−ニトロソアニリン塩酸塩（ＢＭ３１．１１４４またはＮＡ１１４４と称される；Roche Diagnostics, Inc.；Indianapolis, 米国）である。
したがって、例示的な第１の検出試薬は、酵素としてＦＡＤ依存性グルコースデヒドロゲナーゼと、補酵素としてＦＡＤと、メディエーターとしてニトロソアニリンベースの前駆体、例えばＮＡ１１４４などとを含み得る。
第２の検出試薬も同様に、第２の補酵素依存性酵素または第２の酵素のための基質、第２補酵素、および第２のメディエーターを含んでおり、ここで、第２のメディエーターは第１のメディエーターとは別個のものであってもよい（すなわち、第２のメディエーターは、第１のメディエーターと同じでないかもしれない）。いくつかの場合において、第２の補酵素依存性酵素はおよび第２の補酵素は互いに、付加され、結合され、組み込まれまたは連結されている。
第２の補酵素依存性酵素は、オキシダーゼまたはデヒドロゲナーゼであり得る。いくつかの例において、第２の補酵素依存性酵素は、ＦＡＤ−、ＮＡＤ−、またはＰＱＱ−依存性デヒドロゲナーゼ、特には、ＦＡＤ−、ＮＡＤ−、またはＰＱＱ−依存性デヒドロゲナーゼ、および、それらの酵素的に活性な突然変異体である。別の例において、第２の補酵素依存性酵素は、アルコールデヒドロゲナーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、グルコースオキシダーゼ、グリセロールデヒドロゲナーゼ、ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼ（ＨＢＤＨ）、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ソルビトールデヒドロゲナーゼ、またはＬ−アミノ酸デヒドロゲナーゼを含むアミノ酸デヒドロゲナーゼ、および、それらの酵素的に活性な突然変異体である。ある場合において、第２の補酵素依存性酵素は、例えば３−ＨＢＤＨなどのＨＢＤＨ、および、それらの酵素的に活性な突然変異体である。代替的には、第２の補酵素依存性酵素は、第１の補酵素依存性酵素と同じ酵素であり得る。
同様に、第２の補酵素は、ＦＡＤ、ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、チオＮＡＤ、チオＮＡＤＰ、ＰＱＱ、または例えば式（Ｉ）の化合物もしくはその塩もしくはその還元体などの人工的な補酵素であり得る。いくつかの場合において、第２の補酵素は、チオＮＡＤ、チオＮＡＤＰ、または、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩もしくは任意にはその還元体である。別の例において、第２の補酵素は、ｃａｒｂａ−ＮＡＤ、ｃａｒｂａ−ＮＡＤＰ、チオＮＡＤ、またはチオＮＡＤＰである。
さらに、第２のメディエーターは、アゾ化合物またはアゾ前駆体、ベンゾキノン、メルドラブルー、ニトロソアニリンまたはニトロソアニリンベースの前駆体、フェナジンまたはフェナジンベースの前駆体、フェノキサジン、フェノチアジン、キノンまたはキノン誘導体、チアジンまたはチアジン誘導体、例えばフェリシアン化カリウムおよびオスミウム誘導体などの遷移金属錯体、または、フェナジン／フェナジンベースの前駆体および塩化ヘキサアンミンルテニウムの組み合わせ、ならびにそれらの誘導体であり得る。いくつかの場合において、第２のメディエーターは、メルドラブルー、フェナジンまたはフェナジンベースの前駆体、キノンまたはキノン誘導体、である。他の場合において、第２のメディエーターは、例えば、１−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−５−エチル−フェナジン−５−イウム（ＰＧ３５５）という名称などのフェナジン誘導体である。
第１の分析物がグルコースである場合、第２の分析物は、例えば遊離の脂肪酸、ケトン、グリセロール、またはリポリーシスを代表するような任意の他の分析物、特にはケトンおよびケトン体であり得る。したがって、例示的な第２の検出試薬は、酵素としてＨＢＤＨと、補酵素としてｃａｒｂａ−ＮＡＤ、ｃａｒｂａ−ＮＡＤＰ、チオＮＡＤまたはチオＮＡＤＰと、メディエーターとして例えばＰＧ３５５などのフェナジン／フェナジンベースの前駆体とを含み得る。より特には、第２の検出試薬は、３−ＨＢＤＨ、ｃａｒｂａ−ＮＡＤおよびＰＧ３５５であり得る。
代替的には、ならびに第１および第２の分析物が例えばグルコースなどの同じ分析物である場合、例示的な第２の検出試薬は、酵素としてＦＡＤ−依存性のグルコースデヒドロゲナーゼと、補酵素としてＦＡＤと、メディエーターとしてフェリシアニドまたはＮＡ１１４４以外のニトロソアニリンとを含み得る。
追加で、多検体診断用試験エレメントは、本明細書に記載されているような第１の検出試験と連通している第１の電極システム、および、本明細書に記載されているような第２の検出試験と連通している第２の電極システムをその上に有する非導電性基板を含むように提供される。第１の電極システムは、ＣＥおよびＷＥの対、ならびに関連する導電性トレースおよび接続パッドを備える。同様に、第２の電極システムは、ＷＥ、ならびに、関連する導電性トレースおよび接続パッドを備える。いくつかの場合において、他の分析物のための追加の電極システムおよび検出試薬が、追加の検出試薬が第１の検出試薬中のメディエーターとは異なるメディエーターを有している場合に、備えられていてもよい。他の場合において、追加の電極システムはまた、サンプル充足電極および／または統合電極を備え得る。
さらに、システムは、（１）体液サンプルを分析するように構成されているテストメーター、および（２）本明細書中で記載される一または複数の多検体診断用試験エレメントを備えるように提供される。メーターは、多検体試験エレメントを受容するように適合され、したがって、テストシークエンスを提供するように、および、体液サンプル中の一または複数の分析物の濃度を多検体試験エレメントから得られる応答情報に基づいて決定するように構成されているコントローラーを備える。試験結果をユーザーへと伝えることを助けるために、メーターはまた、一または複数の入力装置および／または出力装置を備え得る。
前述の観点から、多検体分析方法は、本明細書中に記載される多検体診断用試験エレメントを体液サンプルに適用するまたは接触させることと、対象の分析物のそれぞれに関連する応答情報を得るために体液サンプルに電気的テストシークエンスを適用することと、テストシークエンスへのそれぞれの応答情報からサンプル中の第１の分析物濃度を決定することと、テストシークエンスへのそれぞれの応答情報からサンプル中の第２の分析物濃度を決定することと、片方または両方の分析物濃度に関する情報をユーザーへと表示することと、を含むように提供される。方法は、任意には、試験エレメント上に追加の作用電極および検出試薬が提供されている場合に追加の分析物濃度を決定することを含み得る。方法はまた、任意には、一または複数の分析物濃度に基づいて、処置（例えばインシュリン）を調整することまたは食事を変更することを含んでいてもよい。方法はまた、任意にはまた、試験エレメントのユーザー、医療供給者、介護者および親または後見人のうちの少なくとも一人へと一または複数の分析物濃度に基づいて処置を調整するまたは食事を変更するようにとのメッセージを送ることを含んでいてもよい。
いくつかの場合において、両方の分析物濃度がユーザーへと表示される。しかしながら、他の場合においては、一つだけの分析物濃度が表示され、一方、一方の分析物、他方の分析物、または両方の分析物に関する所定の閾値または条件が合致した場合のみに他の分析物濃度が表示される。ある場合において、第１の分析物はグルコースであり、そして、第２の分析物ケトンであり、ここで、グルコース濃度はユーザーに表示され、そして、ケトン濃度は所定の閾値（または複数の閾値）または条件（または複数の条件）が合致した場合のみに表示され、そして、所定の閾値（または複数の閾値）または条件（または複数の条件）は、約２４０ｍｇ／ｄＬであるグルコース濃度、または、約０．６ｍＭ〜約３．０ｍＭである、もしくは約０．６ｍＭ〜約１．５ｍＭですらあるケトン濃度であり得る。
他の場合において、方法は、閾値（または複数の閾値）または条件（または複数の条件）が合致した場合、第２の分析物濃度を表示すること、警告を提供すること、所定の値を超えている第２の分析物濃度に応答して取り得るアクションのリストを提供すること、また、試験エレメントのユーザー、医療供給者、介護者および親または後見人のうちの少なくとも一人へとメッセージを送ることのうちの少なくとも一つなどの情報をユーザーへ表示する工程を含んでいてもよい。
要約すると、検出試薬、多検体診断用試験エレメント、試験システム、および多検体測定方法が、これらに限定されるわけではないが、例えば、アミノ酸、抗体、バクテリア、炭水化物、薬剤、脂質、マーカー、核酸、ペプチド、タンパク質、毒素、ウイルスおよび他の分析物、ならびに、これらの組み合わせなどを含む多数の分析物の濃度を決定するために使用され得る。
本発明の概念のこれらのおよび他の利点、効果、特徴および目的は、以下の記載からよりよく理解されるであろう。記載において、添付の図面への参照がなされ、これは、明細書の一部を形成し、そして、そこでは、本発明の概念の実施形態が限定ではなく例示を目的として示されている。
前述されたもの以外の利点、効果、特徴および目的は、以下の詳細な記載を考慮した場合、より容易に明らかとなるであろう。このような詳細な記載は、以下の図面を参照している。
図１は、例示的な試験エレメント構成を示す図である。 図２Ａは、多検体試験エレメントのための例示的な電極システム構成を示す図である。 図２Ｂは、多検体試験エレメントのための例示的な電極システム構成を示す図である。 図２Ｃは、多検体試験エレメントのための例示的な電極システム構成を示す図である。 図３は、メーターと本明細書中に記載の多検体試験エレメントを備える例示的な試験システムを示す図である。 図４Ａは、多検体測定のための例示的な電気的テストシークエンスを示す図である。特には、図４Ａは、多検体測定のための２つの直流（ＤＣ）構成要素を有する例示的なテストシークエンス（左側パネル）およびそれへの例示的な電流応答（右側パネル）を示す図である。 図４Ｂは、多検体測定のための例示的な電気的テストシークエンスを示す図である。図４Ｂは、多検体測定のための残りの構成要素が先にある２つのＤＣ構成要素を有している例示的なテストシークエンス（左側パネル）およびそれへの例示的な電流応答（右側パネル）を示す図である。 図４Ｃは、多検体測定のための例示的な電気的テストシークエンスを示す図である。図４Ｃは、多検体測定のための、第１の残りの構成要素、第１のＤＣ構成要素、第２の残りの構成要素、第２のＤＣ構成要素を有している例示的なテストシークエンス（左側パネル）およびそれへの例示的な電流応答（右側パネル）を示す図である。 図４Ｄは、多検体測定のための例示的な電気的テストシークエンスを示す図である。図４Ｄは、多検体測定のための、第１の残りの構成要素、パルス作動される第１のＤＣ構成要素、および第２のＤＣ構成要素（左側パネル）、ならびに、それへの例示的な電流応答（右側パネル）を示す図である。 図４Ｅは、多検体測定のための例示的な電気的テストシークエンスを示す図である。図４Ｅは、多検体測定のための、最初の残りの構成要素、交流（ＡＣ）構成要素、パルス作動される第１のＤＣ構成要素、第１のＤＣ構成要素とは異なってパルス作動される第２のＤＣ構成要素、および第２の分析物測定のための第３のＤＣ構成要素（左側パネル）、ならびに、それへの例示的な電流応答（右側パネル）を示す図である。 図４Ｆは、多検体測定のための例示的な電気的テストシークエンスを示す図である。図４Ｆは、多検体測定のための、残りの構成要素、ＡＣ構成要素、パルス作動される第１のＤＣ構成要素、第１のＤＣ構成要素とは異なってパルス作動される第２のＤＣ構成要素、第１および第２のＤＣ構成要素とは異なってパルス作動される第３のＤＣ構成要素、（左側パネル）、ならびに、それへの例示的な電流応答（右側パネル）を示す図である。 図５は、突然変異型ＨＢＤＨ、高いメディエーター含有量（ＰＧ３５５）および高いポリマー含有量（Ｎａｔｒａｓｏｌ）を有する例示的なケトン検出試薬の用量応答曲線を示す図である。８つの異なるレベル（０ｍＭ、０．５ｍＭ、１ｍＭ、１．５ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、および８ｍＭ）の３−ヒドロキシブチレート（３−ＨＢ）が試験された。 図６Ａは、様々な濃度で３−ＨＢおよびグルコースの両方を含むサンプルが試験エレメントに投与されたクロストーク実験の結果を示す図である。特に、図６Ａは、異なるレベルの３−ＨＢ（０ｍＭ、１ｍＭ、３ｍＭ、および８ｍＭ）の存在下でのグルコース電流に対する影響を示している。それぞれが異なるレベルの３−ＨＢを用いた２つのグルコースレベルが試験された（０ｍｇ／ｄＬおよび３００ｍｇ／ｄＬ）。 図６Ｂは、様々な濃度で３−ＨＢおよびグルコースの両方を含むサンプルが試験エレメントに投与されたクロストーク実験の結果を示す図である。図６Ｂは、異なるレベルのグルコース（０ｍｇ／ｄＬおよび３００ｍｇ／ｄＬ）の存在下での３−ＨＢ電流に対する影響を示している。それぞれが異なるレベルのグルコースを用いた４つの異なるレベルの３−ＨＢが試験された（０ｍＭ、１ｍＭ、３ｍＭ、および８ｍＭ）。 図７Ａは、突然変異型ＨＢＤＨ、低いメディエーター含有量（ＰＧ３５５）および低いポリマー含有量、および高い補因子含有量（ＮＡＤまたはｃＮＡＤ）を有する別の例示的なケトン検出試薬の用量応答曲線を示す図である。特に、図７Ａは、異なる濃度（０ｍＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、および４ｍＭ）の３−ＨＢを含むサンプルが試験エレメントに投与されたＮＡＤおよびｃＮＡＤの用量応答曲線を示している。 図７Ｂは、突然変異型ＨＢＤＨ、低いメディエーター含有量（ＰＧ３５５）および低いポリマー含有量、および高い補因子含有量（ＮＡＤまたはｃＮＡＤ）を有する別の例示的なケトン検出試薬の用量応答曲線を示す図である。図７Ｂは、異なる濃度（０ｍｇ／ｄＬ、５７ｍｇ／ｄＬ、１２３ｍｇ／ｄＬ、５２０ｍｇ／ｄＬ、および１０００ｍｇ／ｄＬ）のグルコースを含むサンプルがケトン検出試薬およびグルコースの検出試薬を含む試験エレメントに投与されたＮＡＤおよびｃＮＡＤの用量応答曲線を示している。 図８は、グルコース検出試薬だけでなくケトン検出試薬（前述のケトン検出試薬とは異なるメディエーター（ｃＰＥＳ）を含む）も含む多検体試験エレメントの用量応答曲線を示す。異なる濃度（０ｍＭ、０．２５ｍＭ、０．５ｍＭ、１ｍＭ、１．２５ｍＭ、１．５ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、おｙび８．０ｍＭ）の３−ＨＢを含むサンプルが試験エレメントに投与された。 図９Ａは、例示的なケトン検出試薬における異なるＨＢＤＨ酵素の効果を示す。特には、図９Ａは、野生型ＨＢＤＨを用いたグルコース存在下での３−ＨＢ電流を示している。 図９Ｂは、例示的なケトン検出試薬における異なるＨＢＤＨ酵素の効果を示す。図９Ｂは、ＡＦＤＨ３ ＨＢＤＨ突然変異体を用いたグルコース存在下での３−ＨＢ電流を示している。 図９Ｃは、例示的なケトン検出試薬における異なるＨＢＤＨ酵素の効果を示す。図９Ｃは、ＡＦＤＨ４ ＨＢＤＨ突然変異体を用いたグルコース存在下での３−ＨＢ電流を示している。 図９Ｄは、例示的なケトン検出試薬における異なるＨＢＤＨ酵素の効果を示す。図９Ｄは、野生型ＨＢＤＨを用いたグルコース存在下でのグルコース電流を示している。 図９Ｅは、例示的なケトン検出試薬における異なるＨＢＤＨ酵素の効果を示す。図９Ｅは、ＡＦＤＨＦＤＨ３ ＨＢＤＨ突然変異体を用いたグルコース存在下でのグルコース電流を示している。 図９Ｆは、例示的なケトン検出試薬における異なるＨＢＤＨ酵素の効果を示す。図９Ｆは、ＡＦＤＨ４ ＨＢＤＨ突然変異体を用いたグルコース存在下でのグルコース電流を示している。 図１０Ａは、グルコース（３００ｍｇ／ｄＬ）および３−ＨＢを含むサンプルが上面からまたは側面からのどちらから試験エレメントに投与された、代替的な例示的な二重検出試薬のためのクロストーク実験の結果を示す。特に図１０Ａは、異なるレベルの３−ＨＢの存在下でのグルコース電流への影響を示している。 図１０Ｂは、グルコース（３００ｍｇ／ｄＬ）および３−ＨＢを含むサンプルが上面からまたは側面からのどちらから試験エレメントに投与された、代替的な例示的な二重検出試薬のためのクロストーク実験の結果を示す。図１０Ｂは、３−ＨＢ電流への影響を示している。それぞれが異なるレベルグルコースを含む、５つの異なるレベル（０ｍＭ、０．５ｍＭ、１．５ｍＭ、４ｍＭ、および８ｍＭ）の３−ＨＢが試験された。 図１１Ａは、ＰｉｃｏＪｅｔ（登録商標）離散型分配の代わりにスロットダイコーティングで、ケトンおよびグルコース検出試薬が堆積され、異なる濃度の３−ＨＢおよびグルコースの両方を含むサンプルが投与されたクロストーク実験の結果を示す。特に、図１１Ａは、異なるレベルのグルコース（０ｍｇ／ｄＬ、１５０ｍｇ／ｄＬ、おおび３００ｍｇ／ｄＬ）の存在下の３−ＨＢ電流への影響を示している。それぞれ異なるレベルのグルコースを含む、３つの異なるレベルの３−ＨＢ（０．５ｍＭ、１．５ｍＭ、および３ｍＭ）が試験された。 図１１Ｂは、ＰｉｃｏＪｅｔ（登録商標）離散型分配の代わりにスロットダイコーティングで、ケトンおよびグルコース検出試薬が堆積され、異なる濃度の３−ＨＢおよびグルコースの両方を含むサンプルが投与されたクロストーク実験の結果を示す。図１１Ｂは、異なるレベルの３−ＨＢ（０．５ｍＭ、１．５ｍＭ、および３ｍＭ）の存在下でのグルコース電流への影響を示している。異なるレベルの３−ＨＢを含む３つのグルコースレベル（０ｍｇ／ｄＬ、１５０ｍｇ／ｄＬ、および３００ｍｇ／ｄＬ）が試験された。 図１２Ａは、ＰｉｃｏＪｅｔ（登録商標）離散型分配およびスロットダイコーティングの代わりにインクジェット印刷で、二重グルコース検出試薬が堆積され、３５０ｍｇ／ｄＬのグルコース、３５０ｍｇ／ｄＬのマルトース、３５０ｍｇ／ｄＬのキシロースが投与された。特に、図１２Ａは、低いマルトース感受性をもつ突然変異型のＰＱＱ−ＧＤＨを含む検出試薬を有する電極の応答を示している。突然変異型ＰＱＱ−ＧＤＨ電極において顕著なキシロース応答は見られなかった。 図１２Ｂは、ＰｉｃｏＪｅｔ（登録商標）離散型分配およびスロットダイコーティングの代わりにインクジェット印刷で、二重グルコース検出試薬が堆積され、３５０ｍｇ／ｄＬのグルコース、３５０ｍｇ／ｄＬのマルトース、３５０ｍｇ／ｄＬのキシロースが投与された。図１２Ｂは、ＦＡＤ−ＧＤＨを含む検出試薬を有する電極の応答を示している。
対応する参照符号は、図面中のいくつかの図を通して、対応する部分を示している。
本発明の概念は様々な改変および代替的な形が可能であると同時に、それらの例示的な実施形態は、図面において例示目的として示されており、詳細が本明細書中に記載されている。しかしながら、以下の例示的な実施形態の記載は、本発明の概念を開示されている特定の形状に限定することを意図するものではなく、それとは逆に、本明細書中で記載されている実施形態および以下の請求項によって規定される発明の精神および範囲内に属する全ての利点、効果、特徴および目的に及ぶことを意図している。しがたって、本発明の概念の範囲を解釈するために、本明細書中で記載されている実施形態および以下の請求項が参照されるべきである。したがって、本明細書中に記載の実施形態は、他の課題を解決することにおいて有用である利点、効果、特徴および目的を有しているかもしれないことが留意されるべきである。
ここで、検出試薬、多検体診断用試験エレメント、試験システム、および多検体測定方法が、添付の図面を参照して、さらにより詳細に以下において記載され、全てではないがいくつかの本発明の概念の実施形態が示されるであろう。実際には、検出試薬、多検体診断用試験エレメント、試験システム、および多検体測定方法は、種々の多くの形状で具体化され得、および、本明細書中に記載の実施形態に限定されると理解されるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は、本開示が適用され得る法的な要件を満たすように提供されているものである。
同様に、前述の記載および関連する図面において示された技術の利益を有する、本明細書中に記載の検出試薬、多検体診断用試験エレメント、試験システム、および多検体測定方法の多くの変更および他の実施形態が、本開示が属する技術分野における当業者には思い浮かぶであろう。したがって、検出試薬、多検体診断用試験エレメント、試験システム、および多検体測定方法は開示されている特定の実施形態に限定されるものではなく、および、他の実施形態も添付の請求項の範囲内に含まれることが意図されているということが理解されるべきである。本明細書中において、特定の用語が使用されているものの、それらは一般的か叙述的な意味でのみ使用されているものであり、限定を目的とするものではない。
他で規定されていない限り、本明細書中で使用されている全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を有している。本明細書中で記載されているものと類似のまたは等価の任意の方法および材料が、検出試薬、多検体診断用試験エレメント、試験システム、および多検体測定方法の実施または試験において使用され得るが、好ましい方法および材料が本明細書中では記載されている。
さらに、不定冠詞「一つの（ａ）」または「一つの（ａｎ）」による要素への参照は、文脈が明らかにただ一つの要素が存在していることを必要としていない限り、２以上の要素が存在している可能性を排除するものではない。したがって、不定冠詞「一つの（ａ）」または「一つの（ａｎ）」は、通常、「少なくとも一つ」を意味している。同様に、用語「有する（have）」、「含む（comprise）」、もしくは「含む（include）」、またはこれらのいかなる任意の文法的な変形物も、非限定的な方法で使用される。したがって、これらの用語は、本明細書中で記載される全体においてこれらの用語によって導入される特徴以外に他の特徴が存在しないような状況と、一または複数のさらなる特徴が存在しているような状況との両方を意味し得る。例えば、「ＡはＢを有する（A has B）」、「ＡはＢを含む（A comprises B）、および「ＡはＢを含む（A includes B）」との表現は、Ｂ以外には他の要素がＡの中には存在しないという状況（すなわち、Ａは唯一かつ排他的にＢからなるという状況）またはＢ以外に、一または複数のさらなる要素、例えば要素Ｃ、要素ＣおよびＤ、またはさらにほかの要素さえもがＡの中には存在しているという状況の両方を意味し得る。
概要
単一のＣＥが複数の分析物特異的なＷＥｓと共に使用され得るように、多検体試験エレメントのための検出試薬中でメディエーターの特定の組み合わせを使用することを含む、発明の概念に基づいた、検出試薬、多検体診断用試験エレメント、試験システム、および多検体測定方法が提供される。例えば、第１のメディエーターを有する一つの検出試薬が、一つの対象の分析物のためのＷＥおよびＣＥ機能を提供し、かつ、一または複数の他の対象の分析物であってそれぞれが第１のメディエーターとは異なるメディエーターを有するそれぞれ固有の検出試薬をもつ（すなわち第１のメディエーターは以降のメディエーターと同じではない）、一または複数の他の対象の分析物のためのＣＥ機能も提供する。
検出試薬、多検体診断用試験エレメント、試験システム、および多検体測定方法は、様々な適用において有用である。例えば、多検体診断用試験エレメントは、例えば糖尿病（例えばグルコースおよびケトン）または心疾患（例えばコレステロール／脂質およびグルコース）などの疾患または障害における複数の分析物濃度をモニターするために使用され得る。同様に、多検体診断用試験エレメントは、糖尿病におけるインシュリン療法などの処置または療法の進捗をモニターするために使用され得る。
検出試薬、診断用試験エレメント、および分析物測定方法に一般的に関して、例えば、Hoenesら、(2008) Diabetes Technol. Ther. 10:S10-S26、Habermuellerら、(2000) Fresenius J. Anal. Chem. 366:560-568、および米国特許出願公開第２００９／０２４６８０８号明細書などが参照され得る。
本開示は、グルコースおよびケトンのための２つの分析物の検出試薬、診断用試験エレメント、試験システム、および分析物測定方法に向けられているが、当業者であれば、他の多検体検出試薬、診断用試験エレメント、試験システム、および多検体測定方法がまた、例えばグルコースおよび１，５−アンヒドログルシトールまたはＨｂＡ１ｃのための２重試験、グルコースおよびコレステロールのための２重試験、グルコースおよび乳酸塩のための２重試験などに、またはグルコースおよびフルクトサミンのための２重試験などにさえ有益であり得ることを理解するであろう。さらに、３以上の分析物が、単一の多検体診断用試験エレメントを介して測定され得ることが期待される。よって、対象の分析物としては、例えば、これらに限定されるわけではないが、アルコール、アミノ酸、１，５−アンヒドログルシトール、コレステロール、フルクトサミン、グルコース、グリセリン、ＨｂＡ１ｃ、ＨＤＬケトン／ケトン体、乳酸、乳酸デヒドロゲナーゼ、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、ソルビトール、トリグリセリド、および乳酸などが挙げられる。本明細書において使用される場合、「ケトン（ketone）」は、アセト酢酸およびヒドロキシ酪酸（ＨＢ）などのケトン体を意味する。
有利には、本明細書中で記載される検出試薬、多検体診断用試験エレメント、試験システム、および多検体測定方法は、例えば糖尿病などの疾患または障害に特異的な診断情報を提供する複数の分析物に関する情報をユーザーに提供するために使用され得る。アセスメントは、２つまたはそれ以上の分析物の存在を検出することから、２つまたはそれ以上の分析物の濃度を決定することまでの範囲に及び得る。特には、本明細書におけるシステムおよび方法は、例えばグルコースおよびケトンの濃度を同時に測定することによって、糖尿病を患っている人が、試験時の推奨およびより安全な療法に、より容易に従うことを可能にする。さらに、本明細書におけるシステムおよび方法は、医療専門家が、例えば糖尿病などの疾患または障害のための療法または処置を開始するおよび／または修正することを可能にする。
検出試薬
検出試薬は、第１の分析物特異的検出試薬および第２の分析物特異的検出試薬を含むが、追加の検出試薬が３以上の分析物が検出される場合には考慮される。本明細書において使用される場合、「検出試薬（detection reagent）」または「検出試薬（detection reagents）」は、少なくとも一つの分析物の存在下で、少なくとも一つの検出可能な特性、特には物理的および／または化学的に検出可能な特性を変化させる化学物質または化学物質混合物を意味する。典型的には、特性の変化は、検出される少なくとも一つの分析物の存在下で起こる。しかしながら、実際には、非特異的な特性変化は、他の化学物質の存在下において、体液のサンプル中でのその存在が一般的にはありそうでないおよび／またはそれが非常に低い濃度でしか存在しないのであれば、ある程度まで許容され得る。
一般的に、第１および第２の検出試薬の成分は、体液サンプルがマトリックスを水和するまたは溶解するように、マトリックス中に溶解または懸濁されており、および、体液サンプル中の対象の分析物は、それぞれの検出試薬の一または複数の活性成分と反応するためにマトリックスを通じて拡散する。
第１の分析物特異的検出試薬に関して、それは、少なくとも一つの第１の補酵素依存性酵素、少なくとも一つの第１の補酵素、および、少なくとも一つの第１のメディエーターを含み得る。
したがって、第１の分析物特異的検出試薬の１つの成分は、第１の補酵素依存性酵素である。本明細書において使用される場合、「補酵素依存性酵素（coenzyme-dependent enzyme）」は、触媒活性のために、補酵素と称される有機または無機の補因子を必要とする酵素を意味する。
いくつかの場合において、第１の補酵素依存性酵素は、デヒドロゲナーゼであり得る。本明細書において使用される場合、「デヒドロゲナーゼ（dehydrogenase）」は、酸化還元等価物としてハイドライド（Ｈ-）を、本明細書中の任意の場所で例えば酸化還元補因子と称されるようなアクセプター分子へと移動させることによって基質の酸化を触媒することができるポリペプチドを意味する。デヒドロゲナーゼの例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、アルコールデヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ． １．１．１．１またはＥ．Ｃ． １．１．１．２）、グルコースデヒドロゲナーゼ、グリセリンデヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ． １．１．１．６）、ＨＢＤＨ、例えば３−ＨＢＤＨ（Ｅ．Ｃ． １．１．１．３０）またはベータ−ＨＢＤＨ、アルファ−ＨＢＤＨおよびガンマ−ＨＢＤＨなど、乳酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ． １．１．１．２７またはＥ．Ｃ． １．１．１．２８）、Ｌ−アミノ酸ヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ． １．４．１．５）、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ． １．１．１．３７）、またはソルビトールデヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ． １．１．１．１４）などが挙げられ、特には、ＮＡＤ（Ｐ）／ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ−依存性デヒドロゲナーゼが挙げられる。
いくつかの場合において、デヒドロゲナーゼは、グルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）である。ＧＤＨｓの例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、グルコースデヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ． １．１．１．４７）、キノプロテイングルコースデヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ． １．１．５．２）、例えばピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）−依存性グルコースデヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ． １．１．９９．１７、ＧＤＨ−ＰＱＱ、グルコース色素酸素還元酵素 ＧｌｕｃＤＯＲとしても知られている、米国特許第７７４９４３７号明細書および米国特許第９０１７５４４号明細書を参照のこと）、へキソキナーゼ（Ｅ．Ｃ． ２．７．１．１）、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ． １．１．１．４９）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）−依存性グルコースデヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ．１．１．１．１１９）およびフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）−依存性グルコースデヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ． １．１．９９．１０）、またはそれらの酵素的に活性な突然変異体などが挙げられる。
本明細書において使用される場合、補酵素依存性酵素の「突然変異された（mutated）」または「突然変異体（mutant）」は、天然の補酵素依存性酵素（例えば野生型酵素）の遺伝的に改変された変異体を意味し、変異体は、天然の補酵素依存性酵素と略同じ数のアミノ酸を有しているが、異なるアミノ酸配列を有しており、したがって、天然の補酵素依存性酵素とは少なくとも一つのアミノ酸において異なっている。一般的に、補酵素依存性酵素の突然変異体は天然の補酵素依存性酵素と比較した場合に、向上した温度および／または加水分解安定性を有している。
補酵素依存性酵素の突然変異体は、任意の生物学的供給源起源である天然の補酵素依存性酵素を突然変異させる（すなわち、置換、付加、欠損さえる）ことによって得られ得る。本明細書において使用される場合、「生物学的供給源（biological source）」は、原核生物および真核生物の両方を意味している。突然変異（または複数の突然変異）の導入は、局所化されていてもよく、また、されていなくてもよい。しかしながら、いくつかの場合において、局所化された突然変異は、当該技術分野において公知のリコンビナント方法によって得られ、ここで、少なくとも一つのアミノ酸変換が、天然の酵素のアミノ酸配列内に導入される。したがって、突然変異は、当該技術分野において公知のリコンビナント方法を用いて、位置特異的に、または位置非特異的に導入され得、ここで、それぞれの要件および条件にしたがって、少なくとも一つのアミノ酸変換が天然の酵素のアミノ酸配列内に生じる。この際、突然変異体は、野生型酵素と比較した場合に、向上された熱または加水分解安定性を有し得る。
いくつかの場合において、補酵素依存性酵素の突然変異体は、グルコースデヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ． １．１．１．４７）の突然変異体、または、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｅ．Ｃ． １．１．１．４９）の突然変異体である。具体的なＧＤＨｓの突然変異体の例は、例えば、国際公開第２００５／０４５０１６号、国際公開第２００９／１０３５４０号、国際公開第２０１０／０９４６３２号、および国際公開第２０１１／０２０８５６号、ならびに、Baikら、(2005) Appl. Environ. Microbiol. 71:3285-3293、およびVasquez-Figueroaら、(2007) ChemBioChem 8:2295-2301などに見出すことができる。特には、ＧＤＨ突然変異体は、少なくとも第９６、１７０、および／または２５２位のアミノ酸に突然変異を有し得る。例えば、国際公開第２００９／１０３５４０号および国際公開第２０１０／０９４６３２号、ならびに米国特許出願公開第２０１４／０３２２７３７号明細書などを参照のこと。特有のアミノ酸置換は、Ｇｌｕ９６Ｇｌｙ、Ｇｌｕ１７０Ａｒｇ、Ｇｌｕ１７０Ｌｙｓ、および／またはＬｙｓ２５２Ｌｅｕであり、特には、バチルス・サブティリス（Bacillus subtilis）由来のグルコースデヒドロゲナーゼにおけるＧｌｕ１７０ＡｒｇおよびＧｌｎ２５２Ｌｅｕである。このような突然変異体の別の例は、野生型の対照物と比較した場合に、向上された基質特異性（例えば、マルトースなどの拮抗する糖に対する低下したまたは弱められた感受性と共に向上されたグルコース感受性など）を有するＰＱＱ−依存性ＧＤＨである。例えば、米国特許第７１３０２２７０号明細書、米国特許第７５４７５３５号明細書、および米国特許第７７３２１７９号明細書を参照のこと。
突然変異とは関係なく、突然変異体は、本質的に天然の酵素と同一の活性を有する。前述の天然の酵素の突然変異体はさらに、ストリンジェントなハイブリダイゼイション条件下、天然の酵素をエンコードしている核酸分子とハイブリダイズできる核酸分子によってエンコードされているべきである。本明細書において使用される場合、「ストリンジェントなハイブリダイゼイション条件（stringent hybridization conditions）」とは、ハイブリダイズされる核酸が約６５℃でチャーチバッファ（Church buffer）（０．５Ｍ ＮａＰＯ4（ｐＨ ７．１５）、７％ ＳＤＳ；１ｍＭ ＥＤＴＡ）中、１２時間インキュベートされ、そしてその後、洗浄バッファ（４０ｍＭ ＮａＰＯ4（ｐＨ ７．１５）、１％ ＳＤＳ；１ｍＭ ＥＤＴＡ）中で約３０分間、２回洗浄されるハイブリダイゼイションを意味する。ハイブリダイズされる核酸の一方は固定され、そして、他方は、検出可能なラベルと共に供給される。核酸が互いにハイブリダイズするならば、このハイブリダイゼイションは、固定された核酸における検出可能なラベルを用いて検出され得る。ハイブリダイゼイション反応を行う方法は、当該技術分野において公知である。
他の適切な第１の補酵素依存性酵素としては例えば、これらに限定されるわけではないが、例えばアスパラギン酸アミノ基転移酵素またはアラニンアミノ基転移酵素などのアミノ基転移酵素などのオキシダーゼ、５’−ヌクレオチダーゼ、コレステロールオキシダーゼ（Ｅ．Ｃ． １．１．３．６）、コリンオキシダーゼ（Ｅ．Ｃ． １．１．３．１７）、クレアチンキナーゼ、グルコースオキシダーゼ（Ｅ．Ｃ． １．１．３．４；ＧＯｘ）、および乳酸オキシダーゼ（Ｅ．Ｃ． １．１．３．２；ＬＯｘ）、ならびにこれらの酵素的に活性な突然変異体などが挙げられる。
第１の補酵素依存性酵素に加えて、第１の分析物特異的検出試薬は、天然の補酵素または人工の／安定化された補酵素であってもよい第１の補酵素を含む。本明細書において使用される場合、「補酵素（coenzyme）」または「酸化還元補因子（redox cofactor）」は、酵素的に移動された酸化還元等価物、例えばハイドライド（Ｈ-）などのためのアクセプターとして作用し得る分子を意味する。本明細書中で使用されるように、「酸化還元等価物（redox equivalents）」は、当該技術分野における当業者にとってよく知られている酸化還元化学において通常使用される概念に関連する。特には、それは、補酵素依存性酵素の基質（すなわち、対象の分析物）から補酵素へと移動される電子、または、補酵素から電極または指示試薬へと移動される電子に関連している。補酵素の例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、ＦＡＤ，ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＰＱＱ、チオＮＡＤ、チオＮＡＤＰ，および、式（Ｉ）の化合物などが挙げられる。
他でも記載されているように、第１の補酵素依存性酵素および第１の補酵素は互いに、付加され、結合され、組み込まれまたは連結されていてもよい。このため、それらは、検出試薬の物理的に別個の成分でなくてもよく、その代わりに、単一の成分（例えば、共役結合されたまたはイオン結合された錯体など）として一緒となっていてもよい。このような補酵素依存性酵素／補酵素の例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、ＧＯｘ（ＦＡＤ補酵素）、ＦＡＤ−依存性ＧＤＨ（ＦＡＤ−ＧＤＨ）、ＰＱＱ−依存性ＧＤＨ、コレステロールオキシダーゼ（ＦＡＤ補酵素）およびジアフォラーゼ（ＦＭＮまたはＦＡＤ補酵素）などが挙げられる。
本明細書に記載の検出試薬中に含まれる第１の補酵素は、補酵素依存性酵素の特性に依存するということが理解されるであろう。例えば、ＰＱＱは、ＰＱＱ−依存性ＧＤＨとともに結合され得、ＮＡＤは、ＮＡＤ−依存性ＧＤＨ、と共に結合され得、および、ＦＡＤは、ＦＡＤ−依存性ＧＤＨと共に結合され得る。ＮＡＤ誘導体（例えばＮＡＤ／ＮＡＤＨおよび／またはＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨ誘導体など）は、ｃａｒｂａ−ＮＡＤ（ｃＮＡＤ）を含む。例えば、国際公開第２００７／０１２４９４号を参照のこと。
いくつかの場合において、第１の補酵素は、人工の／安定化された補酵素である。本明細書中で使用されるように、「人工の補酵素（artificial coenzyme）」または「安定化された補酵素（stabilized coenzyme）」は、天然の補酵素に対して化学的に改変されている補酵素であって、大気圧下において天然の補酵素よりも湿度、約０℃〜約５０℃の領域における温度、約ｐＨ ４〜約ｐＨ １０の範囲である酸および塩基、および／または、例えばアルコールまたはアミンなどの求核試薬に対してより高い安定性を有し、そしてこれゆえ、天然の補酵素と比較して同一の周囲条件下でより長い時間、その効果を産生することができる。いくつかの場合において、人工の補酵素は、天然の補酵素よりもより高い加水分解安定性、特に優位な試験条件下において完全な加水分解安定性を有する。同様に、人工の補酵素は、天然の補酵素よりも、補酵素依存性酵素に対してより低い結合定数、例えば、２倍またはそれ以上低下された結合定数などを有し得る。
本明細書において使用される場合、「約（about）」は、例えば、記載された濃度、長さ、幅、高さ、角度、重さ、分子量、ｐＨ、配列の同一性、時間フレーム、温度もしくは体積などの値または複数の値の統計的に有意義な範囲内を意味する。このような値または範囲は、所定の値または範囲の一桁以内、典型的には２０％以内、より典型的には１０％以内、およびさらにより典型的には５％以内であり得る。「約」によって包含される許容され得る変差は、検討される特定のシステムに依存し、そして、当該技術分野における当業者によって容易に理解され得る。
人工の補酵素としては例えば、これらに限定されるわけではないが、天然のＮＡＤ／ＮＡＤＨまたは天然のＮＡＤＰ／ＮＡＤＰＨの化学的な誘導体である、人工のＮＡＤ（Ｐ）／ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ化合物などが挙げられる。いくつかの場合において、人工の補酵素としては、これらに限定されるわけではないが、以下の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2021004892
 式中、
Ａ＝アデニンまたはその類似体、
Ｔ＝それぞれ独立してＯまたはＳ、
Ｕ＝それぞれ独立してＯＨ、ＳＨ、ＢＨ3 -またはＢＣＮＨ2 -、
Ｖ＝それぞれ独立してＯＨまたはリン酸基、
Ｗ＝ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）2、ＣＯＲまたはＣＳＮ（Ｒ）2、ここでＲは、それぞれ独立してＨまたはＣ1〜Ｃ2−アルキル、
Ｘ1、Ｘ2＝それぞれ独立してＯ、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、Ｃ（ＣＨ3）2、ＮＨまたはＮＣＨ3、
Ｙ＝ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨ2、
Ｚ＝任意にはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子ならびに任意には一または複数の置換基を含んでいてもよい５個の炭素原子を有する環状基を含む残基、ならびに、環状基とＸ2とに結合されているＣＲ４2残基、およびここでＲ4は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3である（ただしＺおよびピリジン残基は、グリコシル結合により連結されない）、
またはその塩、もしくは必要に応じてその還元型
が挙げられる。
Ｚにおける例示的な置換基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、および任意にはフッ化または塩化および／またはＯＨ置換されたＣ1〜Ｃ2−アルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ2−アルキルであり得る。
代替的には、第１の残基ＶはＯＨであり、および、第２の残基Ｖはリン酸基である。任意には、１つのＯＨ基および１つのリン酸基がそれらが結合する炭素原子と共に環を形成していてもよい。
アデニン類自体としては例えば、これらに限定されるわけではないが、Ｃ8−置換およびＮ6−置換アデニン、例えば７−デアザ変異体、８−アザなどのデアザ変異体、または例えば７−デアザもしくは８−アザなどの組合せ、または例えばホルモマイシンなどの炭素環類似体などが挙げられ、ここで、７−デアザ変異体はハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6−アルキニル、Ｃ1〜Ｃ6−アルケニルまたはＣ1〜Ｃ6−アルキルによって７位が置換されていてもよい。代替的には、化合物は、リボースの代わりに、２−メトキシデオキシリボース、２’−フルオロデオキシリボース、ヘキシトール、アルトリトール、または例えばビシクロ糖、ＬＮＡ糖およびトリシクロ糖などの多環類似体を含むアデノシン類似体を含む。ある形態では、（ジ）ホスフェート酸素はまた、等電子数的に、たとえばＯ-をＳ-および／またはＢＨ3 -によって、ＯをＮＨ、ＮＣＨ3および／またはＣＨ2によって、ならびに＝Ｏを＝Ｓによって置換され得る。さらに、式（Ｉ）の化合物の少なくとも一つの残基Ｕは、ＯＨとは異なっており、および、代替的には少なくとも一つのＵ＝ＢＨ3 -である。
代替的には、人工の補酵素としては例えば、これらに限定されるわけではないが、以下の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2021004892
 式中、
Ａ＝アデニン、
Ｔ＝それぞれにおいてＯ、
Ｕ＝それぞれにおいてＯＨ、
Ｖ＝それぞれにおいてＯＨ、
Ｗ＝ＣＯＮ（Ｒ）2、ここでＲはＨであり、
Ｘ1＝Ｏ、
Ｘ2＝Ｏ、
Ｙ＝Ｏ、および
Ｚ＝一般式（II）の炭素環式５員環
Figure 2021004892
 式中、
単結合がＲ5’およびＲ5”との間に存在しており、
Ｒ4＝Ｈ、
Ｒ5’＝ＣＨＯＨ、
Ｒ5”＝ＣＨＯＨ、
Ｒ5＝ＣＲ４2、
Ｒ6＝ＣＨ、および
Ｒ6’＝ＣＨ
が挙げられる。
さらに代替的には、人工の補酵素としては例えば、これらに限定されるわけではないが、以下の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2021004892
 式中、
Ａ＝アデニン、
Ｔ＝それぞれにおいてＯ、
Ｕ＝それぞれにおいてＯＨ、
Ｖ＝第１の場合においてＯＨ、および、第２の場合においてリン酸基、
Ｗ＝ＣＯＮ（Ｒ）2、ここでＲはＨであり、
Ｘ1＝Ｏ、
Ｘ2＝Ｏ、
Ｙ＝Ｏ、および
Ｚ＝一般式（II）の炭素環式５員環
Figure 2021004892
 式中、
単結合がＲ5’およびＲ5”との間に存在しており、
Ｒ4＝Ｈ、
Ｒ5’＝ＣＨＯＨ、
Ｒ5”＝ＣＨＯＨ、
Ｒ5＝ＣＲ４2、
Ｒ6＝ＣＨ、および
Ｒ6’＝ＣＨ
が挙げられる。
ある場合において、人工の補酵素は、ｃａｒｂａ−ＮＡＤまたはｃａｒｂａ−ＮＡＤＰであり得る。Slama & Simmons (1988) Biochem. 27:183-193、および、Slama & Simmons (1989) Biochem. 28:7688-7694を参照のこと。ｃａｒｂａ−ＮＡＤは、以下の構造
Figure 2021004892
 を有している。
ｃａｒｂａ−ＮＡＤＰは、以下の構造
Figure 2021004892
 を有している。
式（Ｉ）の他の化合物としては、ボランｃａｒｂａ−ＮＡＤ、シクロペンチル−ＮＡＤ、およびｃａｒｂａ−ＮＡＤ環状リン酸塩が挙げられる。これらの化合物は、以下の構造
Figure 2021004892
 を有している。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの合成に関するさらなる詳細は、国際公開第２００７／０１２４９４号、および米国特許第７５５３６５号明細書に記載されている。
本明細書中で記載される検出試薬中で使用され得る他の人工の補酵素は、国際公開第１９９８／０３３９３６号、国際公開第２００１／０４９２４７号、国際公開第２００９／１０３５４０号および国際公開第２０１１／０２０８５６号、米国特許第５８０１００６号明細書、ならびに、Hutchinsonら、(1996) Chem. Commun. 24:2765-2766に開示されている。
第１の補酵素依存性酵素および第１の補酵素に加えて、第１の分析物特異的検出試薬は、第１のメディエーターを含む。本明細書において使用される場合、「メディエーター（mediator）」とは、分析物との反応によって得られる還元型補酵素の反応性を増大させ、および、電極システムまたは適切な光学的指示薬／光学的指示薬システムへと電子を移動させる化学化合物を意味する。
メディエーターは、分析物、補酵素依存性酵素、補酵素、および反応生成物自体を含む反応スキームに、検出可能な電気活性な反応生成物を生成するために関与することのできる任意の化学種（一般的には電気活性である）であり得る。典型的には、反応へのメディエーターの関与は、分析物、補酵素依存性酵素、補酵素、または、それらのうちの一つの反応生成物（例えば、異なる酸化状態に反応された補酵素など）である種のうちの任意の一つとの相互作用の際のその酸化状態における変化（例えば還元など）を含む。様々なメディエーターが、適切な電気化学挙動を示す。メディエーターはまた、その酸化型において安定であり得、任意には可逆的なレドックス電気化学を示し得、水性溶液中で良好な溶解性を示し得、および、電気活性な反応生成物を迅速に産生するように反応し得る。酸化還元等価物を直接的に適切な検出システムへと移動させる、および、血糖を電気化学的に測定するために使用され得るメディエーターのレビューは、例えば、Takaminami (2008) Mater. Integr. 21:317-323、および、Hellerら、(2008) Chem. Rev. 108:2482-2505などに見つけることができる。
第１のメディエーターの例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、アゾ化合物またはアゾ前駆体、ベンゾキノン、メルドラブルー、ニトロソアニリンまたはニトロソアニリンベースの前駆体、チアジンまたはチアジン誘導体、例えばフェリシアン化カリウムなどの遷移金属錯体、例えば塩化ヘキサアンミンルテニウムなどのルテニウム錯体、オスミウム誘導体、キノンまたはキノン誘導体、フェナジンまたはフェナジンベースの前駆体、およびフェナジン誘導体および塩化ヘキサアンミンルテニウムの組み合わせ、ならびにこれらの誘導体などが挙げられる。例えば、公報第１９９８／０３５２２５ならびに米国特許第５２８６３６２号明細書および米国特許第８００８０３７号明細書ならびにGortonおよびDominguez (2002) Rev. Mol. Biotechnol. 82:371-392などを参照のこと。
アゾ化合物およびアゾ前駆体の例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、米国特許出願公開第２０１４／０２１２９０３号明細書に記載されている化合物、特には、アゾキシ二量体を形成しないアゾ化合物が挙げられる。
メディエーター前駆体として作用し得るニトロソアニリンベースの化合物の例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、欧州特許第０６２０２８３号明細書および欧州特許第０８３１３２７号明細書、米国特許第５２０６１４７号明細書および５米国特許第２８６３６２号明細書、ならびに国際公開第２０１３／１３１８８５号などが挙げられる。これに関して、ニトロソアニリンベースのメディエーター前駆体は、体液サンプルと接触した再に、可逆的なメディエーター化合物へと変化する。
ニトロソアニリンベースのメディエーター前駆体の他の例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’−ｐ−ニトロソフェニル−ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−ニトロソアニリン、ｏ−メトキシ−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）］−ｐ−ニトロソアニリン、ｐ−ヒドロキシニトロソベンゼン、Ｎ−メチル−Ｎ’−（４−ニトロソフェニル）−ピペラジン、ｐ−キノンジオキシム、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−ニトロソアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｐ−ニトロソアニリン、Ｎ−（４−ニトロフェニル）−モルフォリン、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５’−カルボキシペンチル）−ｐ−ニトロソアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロソ−１−ナフチルアミン、Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−ニトロソアニリン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロソインドリン、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−３−クロロ−４−ニトロソアニリン、２，４−ジメトキシ−ニトロソベンゼン、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）−４−ニトロソアニリン、３−メトキシ−４−ニトロソフェノール、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−ニトロソ−１，２，３，４−テトラハイドロキノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−クロロ−４−ニトロソアニリン、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−３−フルオロ−４−ニトロソアニリン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−ニトロソアニリン塩酸塩（ＮＡ１１４）、Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルチオ−４−ニトロソアニリン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）−エチル）−４−ニトロソアニリン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−４−ニトロソアニリン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−ヒドロキシ−１−プロピル）−４−ニトロソアニリン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル）−４−ニトロソアニリン、および［（４−ニトロソフェニル）イミノ］ジメタノール塩酸塩などが挙げられる。
オスミウム誘導体の例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、欧州特許第１４５７５７２号明細書および国際公開第１９９８／０３５２２５号に記載されている化合物などが挙げられる。
フェナジンまたはフェナジンベースの前駆体の例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、フェナジンエトスルファート（ＰＥＳ）、フェナジンメトスルファート（ＰＭＳ）、１−（３−カルボキシプロポキシ）−５−エチルフェナジニウムトリフルオロメタンスルホナート、１−（３−カルボキシプロポキシ）−５−エチルフェナジン−５−イウム（ｃＰＥＳ）、１−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−５−エチルフェナジン−５−イウム（ＰＧ３５５）、または、１−メトキシフェナジンメトスルファートなどが挙げられる。例えば、欧州特許第０６５４０７９号明細書、および、Gorton (1986) Chem. Soc., Faraday Trans. 1 82:1245-1258などを参照のこと。いくつかの場合において、フェナジンは、以下の構造：
Figure 2021004892
 またはこれらの誘導体のうちの一つであり得る。
キノンまたはキノン誘導体の例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、オルトおよびパラキノン、ならびにキノンジイミンなどが挙げられる。例えば、前述のGorton (1986)、DegrandおよびMiller (1980) J. Am. Chem. Soc. 102:5728-5732、KitaniおよびMiller (1981) J. Am. Chem. Soc. 103:3595-3597、ならびにBaldwin (1983) Anal. Chem. 55:1588-1591などをｓ参照のこと。
いくつかの場合において、第１のメディエーターは、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−ニトロソアニリン塩酸塩（ＮＡ１１４４）である。
第１のメディエーターの濃度に関して、これは一般的に非常に安定なメディエーターであり（すなわち、少なくとも第２のメディエーターより安定である）、および、第２のメディエーターと比較してより高い濃度で提供される（すなわち、第２のメディエーターは第１のメディエーターよりも低い濃度で提供される）。しかしながら、当該技術分野における当業者であれば、メディエーターの相対的な濃度は、部分的には、検出されることが期待される分析物の濃度範囲によって決定されることを理解するであろう。例えば、そして、グルコースおよびケトンをモニタリングする場合、３−ＨＢ濃度範囲は、グルコース濃度範囲よりも顕著に低い。したがって、ケトンメディエーターは、グルコースメディエーターと比較してより低い濃度であり得る。より特には、グルコースメディエーター（すなわち第１のメディエーター）濃度に関して考慮すべき主なことは、高いグルコース範囲においてシグナルを維持するために十分に高いものであること、そしてそれにより、対向電極反応を維持するために十分な酸化されたメディエーター（例えばニトロソ型およびキノンジイミン型）を提供することである。試薬の形状に依存して、および、グルコースのみの試験エレメントに基づいて、第１のメディエーター濃度は、約１０ｍＭ〜約４０ｍＭ、約１５ｍＭ〜約３５ｍＭ，約２０ｍＭ〜約３０ｍＭ、または約２５ｍＭであり得る。代替的には、第１のメディエーター濃度は、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、または約４０ｍＭであり得る。さらに代替的には、第１のメディエーター濃度は、約１０ｍＭ、約１２ｍＭ、約１４ｍＭ、約１６ｍＭ、約１８ｍＭ、約２０ｍＭ、約２２ｍＭ、約２４ｍＭ、約２６ｍＭ、約２８ｍＭ，約３０ｍＭ、約３２ｍＭ、約３４ｍＭ、約３６ｍＭ、約３８ｍＭ、または約４０ｍＭであり得る。
補酵素がＮＡＤ／ＮＡＤＨである場合、メディエーターは、キノン（例えばオルトまたはパラキノリン）、キノンジイミン、フェナジン、フェノキサジン、またはフェノチアジンであり得る。
同様に、および補酵素がｃＮＡＤ／ｃＮＡＤＨである場合、メディエーターは、ＰＧ３５５、ｃＰＥＳ、ＰＥＳ、ＰＭＳまたはＮ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−ニトロソアニリン塩酸塩であり得る。
グルコースの存在および／または濃度を検出するために操作可能な試薬材料のさらなる非限定的な例は、米国特許出願公開第２００３／０１４６１１３号明細書および米国特許出願公開第２０１４／０２１２９０３号明細書、ならびに、米国特許第７７２７４６７号明細書および米国特許第８００８０３７号明細書、ならびにHuangら、(2014) Clin. Chim. Acta. 433:28-33に開示されている。
第２の分析物特異的検出試薬に関して、これは、少なくとも一つの第２の補酵素依存性酵素、少なくとも一つの第２の補酵素、および、少なくとも一つの第２のメディエーターを含み、ここで、少なくとも一つの第２のメディエーターは、第１の分析物特異的検出試薬中に含まれている少なくとも一つの第１のメディエーターとは異なっている。上記の通り、第２の分析物特異的検出試薬の成分は、体液サンプルがマトリックスを水和するまたは溶解するようにマトリックス中に溶解または懸濁され、分析物は、一または複数の検出試薬の活性成分と反応するようにマトリックスを通じて拡散する。
第２の補酵素依存性酵素は、上記に挙げられた酵素であり得、および、同一の診断用試験エレメント上で２重の分析物測定を行おうとする場合には、第１の補酵素依存性酵素と同一の酵素であってもよい。代替的には、第１および第２の補酵素依存性酵素は、同一ではない。
他でも述べられているように、第２の補酵素依存性酵素および第２の補酵素は互いに、付加され、結合され、組み込まれまたは連結されていてもよい。このため、それらは、検出試薬の物理的に別個の成分でなくてもよく、その代わりに、単一の成分（例えば、共役結合されたまたはイオン結合された錯体など）として一緒となっていてもよい。
いくつかの場合において、第２の補酵素依存性酵素は、ＨＢＤＨである。ＨＢＤＨｓの例としては、これらに限定されるわけではないが、アルファ−ＨＢＤＨ、ベータまたは３−ＨＢＤＨ、およびガンマ−ＨＢＤＨである。
第２の補酵素依存性酵素に加えて、第２の分析物特異的検出試薬は、天然の補酵素であってもよくまたは人工の／安定化された補酵素であってもよい第２の補酵素を含み得る。第２の補酵素は、上記で挙げられたような補酵素であり得、および、第１の補酵素と同一の補酵素であってもよい。代替的には、第１および第２の補酵素は同一ではない。
上記の通り、第１の分析物特異的検出試薬のための第２の補酵素の例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、ＦＡＤ、ＮＡＤ，ＡＮＤＰ、ＰＱＱ、チオ−ＮＡＤ、チオ−ＮＡＤＰ、および式（Ｉ）の化合物などが挙げられる。例えば第２の分析物がケトンであるような、いくつかの場合において、第２の補酵素は、チオ−ＮＡＤ、チオ−ＮＡＤＰもしくは式（Ｉ）の化合物、または、それらの塩または任意にはそれらの還元型、特には、ｃａｒｂａ−ＮＡＤまたはｃａｒｂａ−ＮＡＤＰであり得る。
第２の補酵素依存性酵素および第２の補酵素に加え、第２の分析物特異的検出試薬は、第２のメディエーターを含む。第１の分析物特異的検出試薬に関して上記に記載されているものと同様に、第２のメディエーターの例としては、第２のメディエーターが第１のメディエーターと同じでないという条件のもと、例えば、これらに限定されるわけではないが、アゾ化合物またはアゾ前駆体、ベンゾキノン、メルドラブルー、ニトロソアニリンまたはニトロソアニリンベースの前駆体、チアジンまたはチアジン誘導体、例えばフェリシアン化カリウム、塩化ヘキサアンミンルテニウムおよびオスミウム誘導体などの遷移金属錯体、キノンまたはキノン誘導体、フェナジンまたはフェナジンベースの前駆体、およびフェナジン誘導体および塩化ヘキサアンミンルテニウムの組み合わせ、ならびにこれらの誘導体などが挙げられる。第２の分析物がケトンであるような、いくつかの場合において、第２のメディエーターは、フェナジンまたはフェナジンベースの前駆体、特には、ＰＧ３５５のような１−アミノ−フェナジン誘導体であり得る。例えば、国際公開第２０１５／０５７９３３号などを参照のこと。
第２のメディエーターの濃度に関して、これは一般的により安定ではないメディエーターであり（すなわち、少なくとも第１のメディエーターより安定でない）、および、第１のメディエーターと比較してより低い濃度で提供される（すなわち、第１のメディエーターは第２のメディエーターよりも、より高い濃度で提供される）。しかしながら、上述されるように、当該技術分野における当業者であれば、メディエーターの相対的な濃度は、部分的には、検出されることが期待される分析物の濃度範囲によって決定されることを理解するであろう。例えば、そして、グルコースおよびケトンをモニタリングする場合、３−ＨＢ濃度範囲は、グルコース濃度範囲よりも顕著に低い。したがって、ケトンメディエーターは、グルコースメディエーターと比較してより低い濃度であり得る。より特には、第２のメディエーター濃度の「低い」および「高い」濃度は、約２．５ｍＭ〜約８．５ｍＭ、約３ｍＭ〜約７．５ｍＭ、約３．５ｍＭ〜約７．０ｍＭ、約４．０ｍＭ〜約６．５ｍＭ、約４．５ｍＭ〜約６．０ｍＭ、または約５．０ｍＭ〜約５．５ｍＭであり得る。代替的には、第２のメディエーター濃度は、約２．５ｍＭ、約３．０ｍＭ、約３．５ｍＭ、約４．０ｍＭ、約４．５ｍＭ、約５．０ｍＭ、約５．５ｍＭ、約６．０ｍＭ、約６．５ｍＭ、約７．０ｍＭ、約７．５ｍＭ、約８．０ｍＭ、または約８．５ｍＭであり得る。
換言すると、第１のメディエーターに対する第２のメディエーターの割合は、約１：１．５、約１：２、約１：２．５、約１：３、約１：３．５、約１：４、約１：４．５、約１：５、約１：５．５、約１：６、約１：６．５、約１：７、約１：７．５、約１：８、約１：８．５、約１：９、約１：９．５、約１：１０の範囲であり得るであろう。例示的な比率は例えば、１：１．６（例えば、７．５ｍＭ ＰＧ３３５：１６ｍＭ ＮＡ１１４４）〜約１：８（５ｍＭ ＰＧ３５５：４０ｍＭ ＮＡ１１４４）であり得る。
ケトンの存在および／または濃度を検出するために操作可能な試薬材料のさらなる非限定的な例は、米国特許第８９２０６２８号明細書および米国特許第８９２１０６１号明細書に開示されている。
補酵素依存性酵素、補酵素、およびメディエーターの他に、検出試薬は、対象とする分析物の定性的な分析および／または定量的な測定のために使用される他の物質を含んでいてもよい。例えば、検出試薬は、それらの様々な特性または性質を向上させるための補助剤を含み得る。例えば、米国特許第７７４９４３７号明細書などを参照のこと。さらに、検出試薬は、それぞれの基質上へのそれらの配置を用意にするため、および、それらへの付着を向上させるため、または、サンプル液体による試薬材料の水和の速度を増大させるための材料を含んでいてもよい。さらに、検出試薬は、結果として得られる乾燥試薬層の物理的特性を向上させるため、および、分析のための体液サンプルの取入れを改善するための成分を含んでいてもよい。例えば、国際公開第２０１３／１３１８８号５を参照のこと。
補助剤の材料の例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、バッファ、担体物質、着色剤、相溶性溶質、潮解性材料、界面活性剤、フィラー、フィルム形成剤、フィルム開口薬、ゲル化剤、色素、固体粒子、安定剤、膨潤剤、濃厚剤、チキソトロピック剤、および粘性調整剤などが挙げられる。
バッファの例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、リン酸緩衝食塩水、トリスバッファ、クエン酸緩衝液、グリセリンリン酸緩衝液、および、グッドの緩衝液などが挙げられる。検出試薬中のバッファに関するさらなる詳細は、例えば、国際公開第２０１２／０１０３０８号などに見出すことができる。
潮解性材料の例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、一または複数の塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、炭酸カリウム、リン酸カリウム、カーナライト、クエン酸鉄アンモニウム、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムなどが挙げられる。検出試薬中の潮解性材料に関するさらなる詳細は、例えば、国際公開第２０１４／０３７３７２号などに見出すことができる。
検出試薬中に含まれ得る界面活性剤の例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、水溶性せっけん、ならびに、長鎖脂肪酸（例えばオレイン酸またはステアリンさん）のアルカリ、アルカリ土類または任意には置換されていてもよいアンモニウムの塩、天然の脂肪酸（例えばココアナッツオイルまたは獣脂オイル（tallow oil）など）の混合物、脂肪硫酸塩、スルホン酸のエステル、アルキルスルホン酸の塩、脂肪酸のタウリン塩、脂肪酸アミド、およびエステルアミドなどの水溶性合成界面活性化合物などが挙げられる。さらなる界面活性剤としては、Ｎ−メチル−Ｎ−オレオイルタウレートナトリウムのエステルアミド、ｎ−オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、Ｍｅｇａ ８（Ｎ−メチル−ｎ−オクタノイルグルカミド）、ジオクチルソジウムスルホサクシネート（ＤＯＮＳ）、ＲＨＯＤＡＰＥＸ（登録商標）（特にはＣＯ−４３３またはＣＯ−４３６）、ＴＥＧＯ（登録商標） Ｗｅｔ ２６５（Evonik Resource Efficiency GmbH; Essen, Germany）、ＴＥＲＧＩＴＯＬ（登録商標）（Dow Chemical Corp.; Midland, MI USA）、および、脂肪酸塩、Ｎ−メチルオレイルタウレートナトリウム塩、これはＧＥＲＯＰＯＮ（登録商標） Ｔ７７（Rhodia HPCII (Home, Personal Care & Industrial Ingredients)）の商品名のもと販売されている、などが挙げられる。
フィルム形成剤およびチキソトロピック剤の例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、ポリビニルプロピオネート分散体、ポリビニルエステル、ポリビニルアセテート、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸、ポリビニルアミド、ポリアミド、ポリスチレン、およびブタジエン、スチレンまたはマレイン酸エステルなどの混合された重合体などのポリマーおよびシリカなどが挙げられる。もう一つの具体的なチキソトロピック剤としては、ＫＩＥＳＥＬＳＡＵＲＥ ＳＩＰＥＭＡＴＥ ＦＫ ３２０ ＤＳ（Degussa AG）の商品名のもと販売されているシリカが挙げられ、より具体的なフィルム形成剤としては、ポリビニルピロリドン ＫＯＬＬＩＤＯＮ ２５（BASF）の商標名で販売されてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、およびポリビニルプロピオネート分散体が挙げられる。
固体粒子の例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、二酸化ケイ素、ケイ酸ナトリウムまたはケイ酸アルミニウム、珪藻土、酸化チタンおよび／または酸化アルミニウムなどの金属酸化物、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、または酸化チタンのナノ粒子などの酸化物のナノ粒子などの合成酸化物、カオリン（Ｋａｏｌｉｎ）、ガラス粉末、非晶質シリカ、硫酸カルシウム、および硫酸バリウムなどが挙げられる。
補酵素依存性酵素のための安定剤の例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、糖類およびモノ−またはジ−脂肪酸塩が挙げられる。別の安定剤としては、Ｄ−（＋）−トレハロース二水和物（Sigma Chemical Co）の商品名で販売されているトレハロースおよびコハク酸ナトリウムが挙げられる。
膨潤剤の例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、メチルビニルエーテル無水マレイン酸コポリマー、キサンタンガム、およびメチルビニルエーテルマレイン酸コポリマーなどが挙げられる。濃厚剤の例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、スターチ、ガム（例えばペクチン、グアーガム、ローカストビーン（キャロブシード）ガム、コンニャクガム、キサンタンガム、アルギン酸塩、およびアガー）、カゼイン、ゼラチン、およびフィココロイド、セルロースおよび半合成セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース）、ポリビニルアルコールおよびカルボキシビニレート、ならびに、ベントナイト、ケイ酸塩、およびコロイド状シリカなどが挙げられる。濃厚剤のより具体的な形状としては、例えば、ＫＥＬＴＲＯＬ（登録商標） Ｆ（CP Kelco US, Inc.）の商品名のもと販売されているキサンタンガムおよびＡＱＵＡＬＯＮ（登録商標） ＣＭＣ ７Ｆ ＰＨ（Hercules Inc., Aqualon Division）の商品名のもと販売されているカルボキシメチルセルロースの組み合わせが挙げられる。
本明細書中において使用され得る検出試薬およびその成分に関するさらなる詳細は、例えば、上述のHoenesら、(2008)、国際公開第２００７／０１２４９４号、国際公開第２００９／１０３５４０号、国際公開第２０１０／０９４４２６号、国際公開第２０１０／０９４４２７号、国際公開第２０１１／０１２２６９号、国際公開第２０１１／０１２２７０号および国際公開第２０１１／０１２２７１号などに見出され得る。本明細書中で使用され得る試験物質に関して、さらに、欧州特許出願公開第０３５４４４１号明細書、欧州特許出願公開第０４３１４５６号明細書、欧州特許出願公開第０３０２２８７号明細書、欧州特許出願公開第０５４７７１０号明細書、および欧州特許出願公開第１５９３４３４号明細書が参照され得る。
検出試薬は電気化学的試験エレメントにおいて使用されるように一般的に記載されているものの、本明細書に記載の検出試薬はまた、光学的試験エレメントにおいても使用され得る。この場合、検出試薬はまた、指示薬も含み得る。本明細書において使用される場合、「指示薬（indicator）」は、分析物検出の検出反応、特には酵素的反応の過程によって、影響され、したがって指示薬の少なくとも一つの特性変化が検出反応の過程において記録され得る任意の所望の物質を意味する。いくつかの場合において、この特性は、光学的特性であり得る。したがって、指示薬は少なくとも１つの色素であり得る。光学的試験エレメントに関するさらなる詳細は、例えば米国特許出願第２０１４／０３６３８３５号明細書などに見出され得る。
光学的指示薬、または特には、光学的指示薬システムとして、還元可能でありおよび還元のあいだにその光学的特性、例えば色、蛍光、反射、透過、偏光および／または屈折率などの検出可能な変化が起こる任意の所望の物質が使用され得る。サンプル中の分析物の存在および／または量の測定は、裸眼で、または／および、当該技術分野における当業者にとって適切であると思われる測光方法を用いて検出装置により行われ得る。いくつかの場合において、対応するヘテロポリブルーへと還元される例えば２，１８−リンモリブデン酸などのヘテロポリ酸が、光学的指示薬として使用される。
さらに、診断用試験エレメントにおいてグルコース濃度を検出するための発蛍光団の使用が一般的に、例えば欧州特許第１７８０２８８号明細書および国際公開第２００９／０１５８７０号などにおいて知られている。グルコースによって誘導されるたんぱく質の蛍光における変化および他の発蛍光団もまた公知である。例えば、Pickupら、(2005) Biosens. Bioelectron. 20:2555-2565および米国特許出願公開第２０１２／００５３４２９号明細書などを参照のこと。
本明細書中の検出試薬の反応スキームの化学は、分析物の、およびサンプル物質の同定を含むシステムに関連する様々な化学的因子に照らして選択され得ることが理解されるべきである。その時でさえも、所定の分析物または物質のために、様々な種々の反応性成分が、触媒（しばしば、様々な酵素が有益であろう）、共反応体（例えば様々なメディエーターが有益であり得る）、および補因子（必要な場合、様々なものが有益であり得る）の観点から有益であり得る。多くのこのような検出試薬およびこれらの反応性成分および反応生成物が公知であり、そして、いくつかの種々の酵素の例としては例えば、表１に挙げられているものを含む。
Figure 2021004892
上記に照らして、多検体分析のための例示的な二重検出試薬の例としては、これらに限定されるわけではないが、表２に挙げられているものが含まれ得る。
Figure 2021004892
Figure 2021004892
前述の検出試薬の一つと組み合わせられ得るさらなるの試薬としては例えば、これらに限定されるわけではないが、（１）乳酸塩検出試薬、ここで、ＬＤＨが補酵素依存性酵素であり、ｃａｒｂａ−ＮＡＤが補酵素であり、およびＰＧ３５５がメディエーターである、（２）乳酸塩検出試薬、ここで乳酸オキシダーゼ（ＬＯｘ）が補酵素依存性酵素であり、フラビンモノヌクレオチドが補酵素であり、およびＮＡ１４４がメディエーターである、（３）フラクトサミン検出試薬、ここで、フラクトサミンオキシダーゼ（ＦＯｘ）が補酵素依存性酵素であり、ＦＡＤが補酵素であり、およびＮＡ１４４がメディエーターである、（４）コレステロール検出試薬、ここで、コレステロールオキシダーゼ（ＣＨＯｘ）が補酵素依存性酵素であり、ＨＡＤが補酵素であり、およびＮＡ１４４がメディエーターである、ならびに（５）コリン検出試薬、ここで、コリンオキシダーゼ（ＣＯｘ）が補酵素依存性酵素であり、ＦＡＤが補酵素であり、およびＮＡ１４４がメディエーターである。
多検体診断用試験エレメント
多検体診断用試験エレメントは、少なくとも２つのＷＥｓと少なくとも一つのＣＥとを基板上に配置されている他の電極システム構成要素と組み合わせて備える電極システムを備え得る。前述の検出試薬は、試験エレメントの不活性な支持基板またはベース上に提供されるドライフィルムの検出試薬マトリックス中に組み込まれ、および、一または複数の対象の分析物の存在または濃度に関して体液サンプルを電気化学的に分析するための電極システムと物理的におよび／または電気的に接触している。
診断用試験エレメントは一般的に、様々な形状で知られており、および、入手可能であり、本開示はその全体がそれらに適用可能である。例えば、テストストリップ、テストテープ、テストデスク、折り畳み可能な試験エレメント（例えば蛇腹（leporello）の原理に基づくものなど）の形状および他の形状である試験エレメントが当該技術分野における当業者に公知である。以下では、実質的に例えばテストストリップなどの試験エレメントに関連して発明の概念が記載されるであろうが、他の形態がまた可能であり、および、本開示の範囲内にあることが意図されているということが理解されるべきである。
診断用試験エレメントは典型的には、非導電性のベース基板、スペーサー、およびカバーを備える層状構造を有する使い捨てのテストストリップの形状で提供される。同様の層上構造を備える試験エレメントのさらなる詳細は、米国特許第７７２７４６７号明細書および米国特許第８９９２７５０号明細書に提供されている。これに関して、試験エレメントは材料のロール、材料のシートまたは他の任意の材料のストックから本開示の原則にしたがって製造される多数のうちの任意の一つであり得る。一般的に、試験エレメントを製造するための材料の選択は、ロール加工に対して十分に柔軟性があるが、最終の試験エレメントとして有用な硬さを与えるには十分に剛性がある任意の材料を含む。さらに、試験エレメントは、適切な取り扱いおよび使用に関する手引きをユーザーに提供するための一または複数の図形を備えてもよい。
これらの観点から、本明細書における診断用試験エレメントの一部分は、その上にいくつかの構成要素が構築され、置かれ、および／または配置され得るベースまたは支持基板である。基板は、スペーサーと対向する第１面および第１面の反対面である第２面を備える。さらに、基板は、対向する第１および第２の端部（例えば、それぞれ、投与端部およびメーター挿入端部）と、第１および第２の端部の間に延びる対向する側縁部とを有する。いくつかの場合において、基板の第１および第２の端部ならびに対向する側縁部はしたがって、一般的に矩形を形成している。しかしながら、本明細書中に記載されるように試験エレメントが機能することを可能にする多数の形状のうちの任意の形状がまた予期される。
典型的には、基板は、これらに限定されるわけではないが、ポリエステルまたはポリアミド、例えば、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）またはポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）などを含む柔軟性のあるポリマーから製造される。代替的には、基板は、本明細書中で記載されるように基板が機能することを可能にする他の任意の適切な材料から製造され得る。
基板に加えて、本明細書における診断用試験エレメントは、基板の第１面上に配置されるスペーサーを備え得、ここで、スペーサーはカバーと基板との間に形成されるキャピラリーチャネルの境界を画定する少なくとも一つの縁部を備える。基板と同様に、スペーサーは、例えば、接着剤がコートされたＰＥＴなどを含む柔軟性のあるポリマーなどの絶縁性の材料から製造され得る。いくつかの場合において、スペーサーは、両方の側が感圧性の接着剤でコートされているＰＥＴフィルムであり得る。したがって、スペーサーは、広範な種類の市販で入手可能な接着剤のうちの任意の一つまたはそれらの組み合わせを使用して基板の第１面に接合されている１つの表面を備える。代替的には、基板は、例えば熱融着または超音波溶接などの溶接によってスペーサーへと接合されてもよい。しかしながら、いくつかの場合において、カバーおよび／または基板がスペーサーとして機能するように形成されている場合スペーサーは省略され得る。
基板およびスペーサーに加えて、本明細書における診断用試験エレメントは、スペーサーの上部に位置されるカバーを備えて得る。カバーは、一般的に、基板に合うようにサイズを合わせておよび形作られており、したがって、基板の対向する側縁部の間に延び、および基板の第１および第２の端部へと延びている。代替的には、カバーまたは基板の一つが、試験エレメントが本明細書中で記載されるように機能することを可能にするような所定の距離だけ他を越えて延びていてもよい（すまわち、試験エレメントがサンプリング端においてオーバーハング／カンチレバーを含んでいる）。その結果、キャビラリーとして機能するサンプルチャンバーが、スペーサーの一または複数の縁部によって境界が形成されているカバーと基板との間のスペースとして確定される。
基板およびスペーサーと同様に、カバーは、例えば、接着剤がコートされたＰＥＴなどの柔軟性のあるポリマーなどの絶縁性材料から製造され得る。適切な材料の一つの具体的な非限定的例としては、例えば、透明なまたは半透明のＰＥＴフィルムが挙げられる。したがって、カバーは、広範な種類の市販で入手可能な接着剤の任意の一つまたはそれらの組み合わせを用いてスペーサーへと接合され得る下面を備える。代替的には、カバーは、例えば熱融着または超音波溶接などの溶接によってスペーサーへと接合されてもよい。
基板、スペーサーおよびカバーは共にサンプルチャンバーを形成し、その中で、電極システムの一部および検出試薬が、測定のための体液サンプルにアクセス可能である。いくつかの場合において、試験エレメントは、全幅投与端部（full width end dose）（「ＦＷＥＤ」、一方の側部上に結合されているキャピラリーチャネルを有する）試験エレメントであり、これは、試験エレメントの第１の端部（すなわち前部）からまたはその側部からサンプルがサンプルチャンバーを満たすことを可能にする。ＦＷＥＤ試験エレメントにおいて、スペーサーは、部分的にカバーと共にサンプルチャンバーを形成するように、基板の対向する側縁部の間に延びている。スペーサーは単一の構成要素で製造されていてもよく、また、複数の構成要素で構成されていてもよいことが予期される。どちらにしても、スペーサーは基板の第１の端部と実質的に平行であり、および対向している端縁部を備えているべきであり、これによって、基板の全幅にわたって延びることによってサンプルチャンバーの境界を規定している。
サンプルチャンバーはまた、従来のキャピラリーチャネルであってもよい（すなわち、２以上の側面と境界を接している）ことがさらに予期される。この点において、スペーサーの端縁部は、試験エレメントの第１の端部においてサンプルインレットを備えるサンプルチャンバーの境界を画定するための一般的にはＵ字型のパターンを形成するために、第１および第２の端部と対向する側縁部との間に位置されている複数の部分を備えていてもよい。他の適切な形態は、半卵型（hemi-ovular）、半円形（semi-circular）または他の形状のキャピラリーチャネルを形成するスペーサーの端縁部を想定しており、および、端縁部の一または複数の部分は、その長さの全体または一部に沿って直線状のまたは非直線状の縁部を含んでいてもよい。
前述されるように、いくつかの場合において、スペーサーは、省略され得、そして、サンプルチャンバーは、基板およびカバーによってのみ画定されてもよい。例えば、米国特許第８９９２７５０号明細書を参照のこと。
毛管現象を使用することに追加でまたは代替的に、サンプルチャンバーは、他の方法によって、例えばサンプルチャンバー内へとサンプル液体が押し込まれるようにサンプル液体に圧力を適用すること、および／または、サンプルチャンバー内へと体液サンプル液体を引き込むようにサンプルチャンバー上に真空を作り出すことなどによって拡張され得る。
追加で、サンプルチャンバーの一または複数の表面は、サンプルチャンバーを体液サンプルで満たすことを可能にするために、親水性の材料のコーティングによって提供される、または、親水性増大のための処理へと付されることによる親水性の材料から形成され得る。
例えば、サンプルチャンバーは、吸着剤材料を含んでいてもよい。吸着剤材料の例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、ポリエステル、ナイロン、セルロース、および、ニトロセルロースなどのセルロース誘導体が挙げられる。これが含まれる場合、吸着剤材料は、サンプルチャンバー内へと液体を毛管作用で運ぶことを助けることによって、体液サンプル液体の取り込みを促進させる。吸着剤材料の使用はまた、体液サンプル液体を受容するサンプルチャンバーの空隙容量をさらに減らすように機能する。
図１は、例示的な診断用試験エレメント１０の透視図である。例示的な実施形態において、試験エレメント１０は、非導電性支持基板１２、複数の電極トレース（図示せず）を画定する支持基板１２上に形成される電気伝導体（図示せず）、支持基板１２上に位置されているスペーサー１４、およびスペーサー１４上に位置されているカバー１６を備える。いくつかの場合において、電気伝導体は、本明細書に記載されるように試験エレメント１０が機能することを可能にし、および、以下により詳細に記載される任意の数の電極トレース、電極、および接続パッドを形成し得る。
図１にも示されているように、診断用試験エレメント１０は、本質的に矩形の形状を有し得る。しかしながら、本明細書に記載されるように試験エレメント１０が機能することを可能にする多数の形状のうちの任意の一つがまた予期される。追加で、試験エレメント１０は、材料のロール、材料のシート、または本開示の原則に従って任意の他の材料ストックから製造される複数のうちの任意の一つであり得る。一般的に、試験エレメント１０を製造するための材料の選択は、ロール加工に対して十分に柔軟性があるが、最終の試験エレメント１０として有用な硬さを与えるには十分に剛性がある任意の材料を含む。
例示的な実施形態において、診断用試験エレメント１０の支持基板１２は、スペーサー１４に対向する第１面１８および第１面１８と反対側の第２面２０を備える。さらに、支持基板１２は、対向する第１および第２の端部２２、２４と、第１および第２の端部２２、２４の間に延びる対向する側縁部２６、２８とを有する。いくつかの場合において、支持基板１２の第１および第２の端部２２、２４ならびに対向する側縁部２６、２８は、一般的に矩形を形成している。代替的には、支持基板１２の第１および第２の端部２２、２４ならびに対向する側縁部２６、２８は、本明細書中に記載されるように試験エレメント１０が機能することを可能にする様々な形状およびサイズのうちの任意の一つを形成するように構成され得る。いくつかの場合において、支持基板１２は、これらに限定されるわけではないが、ポリエステルまたはポリアミド、例えば、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）などを含む柔軟性のあるポリマーから製造される。代替的には、支持基板１２は、本明細書中で記載されるように支持基板１２が機能することを可能にする他の任意の適切な材料から製造され得る。
電極トレースを形成している電気伝導体は、支持基板１２の第１面１８上に提供される。電気伝導体は、これらに限定されるわけではないが、例えば、アルミニウム、炭素（例えばグラファイト）、コバルト、銅、ガリウム、金、インジウム、イリジウム、鉄、鉛、マグネシウム、水銀（例えばアマルガムとして）、ニッケル、ニオブ、オスミウム、パラジウム、プラチナ、レニウム、ロジウム、セレン、シリコン（例えば高度にドープされた多結晶質シリコン）、銀、タンタル、スズ、チタニウム、タングステン、ウラニウム、バナジウム、亜鉛、ジルコニウム、およびこれらの組み合わせなどを含む材料から製造され得る。いくつかの場合において、電極トレースは、共に当該技術分野において公知である、レーザーアブレーションまたはレーザースクライビングによって、残りの電気伝導体から分離される。この様式において、電極トレースは、広範に、例えば広範なフィールドアブレーションによってなど、または最小限に、例えばラインスクライビングによってなど、のどちらかで、電極の周囲に延びている領域から電気伝導体を除去することによって製造され得る。代替的には、電極トレースは、例えば積層、スクリーン印刷、フォトリソグラフィーなどの他の技術によって製造されてもよい。
例示的な実施形態において、診断用試験エレメント１０は、支持基板の第１の端部２２にキャピラリーチャネル３０またはインレットを備えるＦＷＥＤ試験エレメントである。しかしながら、キャピラリーチャネル３０はまた、従来のキャピラリーチャネル（すなわち、２以上の側面に結合されている）であってもよいことが予期される。ＦＷＥＤ試験エレメントにおいて、スペーサー１４は、部分的にカバーと共にキャピラリーチャネル３０を形成するように、支持基板１２の対向する側縁部２６、２８の間に延びている。スペーサー１４は、単一の構成要素で製造されていてもよく、また、複数の構成要素で構成されていてもよいことが予期される。どちらにしても、スペーサー１４は、支持基板１２の第１の端部２２と実質的に平行であり、および対向している端縁部３２を備えているべきであり、これによって、支持基板１２の全幅にわたって延びることによってキャピラリーチャネル３０の境界を規定している。代替的には、および、上記に記載されているように、端縁部３２は、試験エレメント１０の第１の端部２２においてサンプルインレットを備えるキャピラリーチャネル３０の境界を画定するための一般的にはＵ字型のパターンを形成するために、第１および第２の端部２２、２４と対向する側縁部２６、２８との間に位置されている複数の部分を備えていてもよい（図示せず）。他の適切な実施形態は、半卵型（hemi-ovular）、半円形（semi-circular）または他の形状のキャピラリーチャネルを形成する端縁部２８を想定しており、および、端縁部３２の一または複数の部分は、その長さの全体または一部に沿って直線状のまたは非直線状の縁部を含んでいてもよい（図示せず）。
スペーサー１４は、例えば、接着剤がコートされたポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）−ポリエステルなどを含む柔軟性のあるポリマーなどの絶縁性の材料から製造される。適切な材料の非限定的な具体的な例の一つは、両方の側が感圧性の接着剤でコートされているＰＥＴホワイトフィルムを含む。スペーサー１４は、様々な材料で構成され得、および、広範な種類の市販で入手可能な接着剤のうちの任意の一つまたはそれらの組み合わせを使用して支持基板１２の第１面１８へと接合され得る内面３４を備える。さらに、支持基板１２の第１面１８が暴露されており、そして、電気伝導体によって被覆されていない場合、カバー１６は、熱融着または超音波溶接などの溶接によって基板１２を指示するように接合され得る。また、支持基板１２の第１面１８には、例えば試験エレメント１０の使用のための製品ラベルまたは指示など（図示せず）が印刷されていてもよいことが予期される。
さらに、例示的な実施形態において、カバー１６は、支持基板１２の対向する側縁部２６、２８の間に延びており、および、支持基板１２の第１の端部２２へと延びている。代替的には、カバー１６は、試験エレメント１０が本明細書中で記載されるように機能することを可能にするような所定の距離だけ第１の端部２２を越えて延びていてもよい。例示的な実施形態において、キャピラリーチャネル３０は、したがって、支持基板１２の第１の端部２２および対向する側縁部２６、２８ならびにスペーサー１４の端縁部３２によって境界が形成されているカバー１６と支持基板１２との間のスペースとして確定される。
カバー１６は、例えば、接着剤がコートされたＰＥＴ−ポリエステルなどを含む柔軟性のあるポリマーなどの絶縁性材料から製造され得る。適切な材料の一つの具体的な非限定的例としては、例えば、透明なまたは半透明のＰＥＴフィルムが挙げられる。カバー１６は様々な材料で構築され得、および、広範な種類の市販で入手可能な接着剤の任意の一つまたはそれらの組み合わせを用いてスペーサー１４へと接合され得る下面３６を備える。追加で、カバー１６は、例えば熱融着または超音波溶接などの溶接によってスペーサー１４へと接合されてもよい。
診断用試験エレメントは、ＣＥ／ＷＥ電極対、一または複数の別のＷＥｓ、ならびに、電極システムが同一平面状にあるように例えば支持板の第１面などの上に提供されている電気伝導性材料の電気的伝導路および接続パッドの一または複数を有する電極システムを備える。しかしながら一つの電極システムが支持板の第１面上にあり、および、別の電極システムがカバーの対向する表面上にあるように、電極システムが対向し合う面状に形成されていてもよいことが予期される。例えば、米国特許第８９２０６２８号明細書を参照のこと。どちらにしても、電気伝導性材料は、典型的には、一または複数の電気伝導性経路を提供するように基板上に配置される。電気伝導性材料の具体的な配置は、化学蒸着、レーザーアブレーション、積層、スクリーン印刷、フォトリソグラフィーなどを含む多数の技術およびこれらの組み合わせおよび他の技術を用いて提供され得る。
簡潔にレーザーアブレーション技術は、典型的には、例えば金属層などの導電性材料、または絶縁性材料および導電性材料を含む多層組成物（例えば絶縁性材料の上にコーティングされたまたはその上に積層された金属層である金属積層体など）を切除することを含んでいる。金属層は、純粋な金属、合金、または金属伝導体である他の材料を含み得る。金属または金属様導電体の例としては例えば、これらに限定されるわけではないが、アルミニウム、炭素（例えばグラファイトおよび／またはグラフェン）、銅、金、インジウム、ニッケル、パラジウム、プラチナ、銀、チタニウム、およびこれらの混合物、ならびに、これらの材料の合金または固溶体が挙げられる。ある態様において、材料は、生物学的システムに本質的に反応性ではないように選択され、非限定的な例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、金、プラチナ、パラジウム、炭素および酸化イリジウムスズなどを含む。金属層は、任意の所望の厚さであり得、これは一つの具体的な形状として、約５００Åである。
本明細書の診断用試験エレメントに関して、例示的な電気伝導性経路は、２つのＷＥｓ、それぞれのＷＥのための接続パッド、および、その間に延びてそれぞれのＷＥをその接続パッドへと電気的に結合するそれぞれのＷＥ伝導性トレース部を備える。同様に、電気伝導性経路は、ＣＥ、ＣＥのための接続パッド、および、その間に延びてＣＥをその接続パッドへと電気的に結合するＣＥ伝導性トレース部を備える。本明細書中で使用される場合、「作用電極」または「ＷＥ」とは、メディエーターの作用と共にまたはなしで、そこで分析物が電気的酸化または電気的還元される電極を意味し、一方、「対向電極」または「ＣＥ」との用語は、一または複数のＷＥｓと対となっており、および、それを通じてＷＥを通った電流と大きさは等しくかつ符号反転された電気化学的電流を流す電極を意味する。ＣＥはまた、参照電極としてもまた機能する対向電極を含む（すなわち、対向／参照電極）。
電極システムはまた、一または複数のサンプル充足電極（ＳＳＥｓ）、サンプル充足接続パッド、および、その間に延びてＳＳＥｓをＳＳＥ接続パッドへと電気的に結合するそれぞれの伝導性トレース部を備えていてもよい。備えているような場合、ＳＳＥｓは、試験エレメントへと適用される体液サンプルの十分性を決定するための多数の技術を実行するために使用され得る。例えば、国際公開第２０１４／１４０１７０号および国際公開第２０１５／１８７５８０号を参照のこと。
電極システムはまた、国際公開第２０１３／１８７５８０号に記載されているような、電極システムに損傷がないことを確認するために使用され得る一または複数の試験エレメント整合性電極（ＩＥｓ）を備え得る。
電極システムはまた、国際公開第２０１３／０１７２１８号および米国特許出願公開第２０１５／０３６２４５５号明細書に記載されているような、抵抗ネットワークを形成する複数の選択可能な抵抗エレメントの形状である情報回路を備え得る。抵抗ネットワーク中にエンコードされる情報は、試験エレメントの特性に関連し得、例えば、これらに限定されるわけではないが、較正情報、試験エレメントのタイプ、製造情報などが含まれ得る。
図２Ａは、診断用試験エレメントのための例示的な多検体電極システム構成を示している。図２Ａにおいて、試験エレメントのサンプルチャンバーは、非導電性基板のそれぞれの側縁部にそって位置されている一対のＳＳＥｓ、ＳＳＥｓの一方に隣り合うように位置される第１の分析物を測定するためのＣＥ／ＷＥ対、および他方のＳＳＥに隣り合うように位置される第２の分析物を測定するためのＷＥを備える電気伝導体材料の電極システムを備えており、ここで、第２の分析物を測定するためのＷＥは、第１の分析物のためのＷＥよりもより大きなワーキングエリアを有している。
図２Ｂは、診断用試験エレメントのための別の例示的な多検体電極システムを示している。図２Ｂにおいて、試験エレメントのサンプルチャンバーは、非導電性基板のそれぞれの側縁部にそって位置されている一対のＳＳＥｓ、第１の分析物を測定するためのＣＥ／ＷＥ対、および第２の分析物を測定するためのＷＥを備える電気伝導体材料の電極システムを備えている。図２Ａとは対照的に、図２ＢにおけるＣＥは、両方のＷＥｓの前のサンプルチャンバーを横切って延びている。さらに、ＷＥｓは等しいワーキングエリアを有している。
図２Ｃは、診断用試験エレメントのためのさらなる別の例示的な多検体電極システムを示している。図２Ａ〜Ｂに示されている構成とは対照的に、図２Ｃは、ＳＳＥｓを含んでおらず、および、第１の分析物のためのＷＥよりも大きなワーキングエリアを有している第２の分析物のためのＷＥを備えている。
電極システムに適用され得る検出試薬は上記で詳細に記載されている。
前述の検出試薬は、その物理的特性を向上させるために濃厚剤およびチキソトロピック剤を含む高粘性の溶液として製剤化され得る。濃厚剤は、それ以外の成分をその中に均一に分散させるような濃厚な液状マトリックスを提供するように選択される。濃厚剤およびチキソトロピック剤はまた、それぞれが配置された後およびそれらが乾燥する前に、液体または半ペースト状の材料が基板の表面上を流れるまたは広がることを防止する。検出試薬が置かれた後、それらは、容易に水和可能な試薬マトリックスへと迅速に乾燥される。
したがって、乾燥された検出試薬は、これらの成分を初めに溶媒または溶媒混合物中に溶解し、そして続いて、以下により詳細に記載されるような適切な処理によって溶媒または溶媒の混合物を除去することによって、提供され得る。
本明細書中で使用される場合、「乾燥（dry）」とは、試薬組成物が溶媒または溶媒の混合物を本質的に含んでいないことを意味している。本明細書中で使用される場合、「本質的に含まない（essentially free）」とは、試薬組成物の溶液中にもともと存在していた溶媒または溶媒混合物の少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％が組成物から除去されることを意味している。したがって、溶媒または溶媒混合物は、乾燥試薬組成物中に、約１５％まで。約１０％まで、約９％まで、約８％まで、約７％まで、約６％まで、約５％まで、約５％まで、約４％まで、約３％まで、約２％までの量で存在している。本明細書中で言及される前述の％値および他の％値は重量あたりのパーセント（ｗ／ｗ）を意味している。
例えば、検出試薬は、それらのそれぞれの電極の上にインクジェットを介して適用され得る。例えば、米国特許第９１５７１０９号明細書を記載のこと。代替的には、検出試薬は、ドロップオンデマンド（drop on demand）印刷を介して、それらのそれぞれの電極上に適用され得る。さらに代替的には、検出試薬は、ＰｉｃｏＪｅｔ（登録商標）分配システム（Nordson EFD）を介して、サンプルチャンバーの個々のエリア内に置かれるように適用され得る。他の接触式または非接触式の分配システムがまた、使用可能であり、これｒは、以下の段落に記載されている。
さらに代替的には、検出試薬は、それらのそれぞれの電極の上にバキュームアシストスロットダイコーティングを介して置かれてもよい。バキュームアシストスロットダイコーティングによって検出試薬の厚みおよび均一性を制御する方法は、例えば、国際公開第２０１２／１３９７６７号および米国特許第７７４９４３７号明細書に記載されている。
本明細書において使用され得る例示的な診断用試験エレメントの構成に関するさらなる詳細は、例えば、国際公開第２０１４／０３７３７２号、国際公開第２０１４／０６８０２２号および国際公開第２０１４／０６８０２４号、米国特許出願公開第２００３／００３１５９２号明細書および米国特許出願公開第２００６／０００３３９７号明細書、米国特許第５，６９４，９３２号明細書、米国特許第５，２７１，８９５号明細書、米国特許第５，７６２，７７０号明細書、米国特許第５，９４８，６９５号明細書、米国特許第５，９７５，１５３号明細書、米国特許第５，９９７，８１７号明細書、米国特許第６，００１，２３９号明細書、米国特許第６，０２５，２０３号明細書、米国特許第６，１６２，６３９号明細書、米国特許第６，２０７,０００号明細書、米国特許第６，２４５，２１５号明細書、米国特許第６，２７１，０４５号明細書、米国特許第６，３１９，７１９号明細書、米国特許第６，４０６，６７２号明細書、米国特許第６，４１３，３９５号明細書、米国特許第６，４２８，６６４号明細書、米国特許第６，４４７，６５７号明細書、米国特許第６，４５１，２６４号明細書、米国特許第６，４５５，３２４号明細書、米国特許第６，４８８，８２８号明細書、米国特許第６，５０６，５７５号明細書、米国特許第６，５４０，８９０号明細書、米国特許第６，５６２，２１０号明細書、米国特許第６，５８２，５７３号明細書、米国特許第６，５９２，８１５号明細書、米国特許第６，６２７，０５７号明細書、米国特許第６，６３８，７７２号明細書、米国特許第６，７５５，９４９号明細書、米国特許第６，７６７，４４０号明細書、米国特許第６，７８０，２９６号明細書、米国特許第６，７８０，６５１号明細書、米国特許第６，８１４，８４３号明細書、米国特許第６，８１４，８４４号明細書、米国特許第６，８５８，４３３号明細書、米国特許第６，８６６，７５８号明細書、米国特許第７，００８，７９９号明細書、米国特許第７，０２５，８３６号明細書、米国特許第７，０６３，７７４号明細書、米国特許第７，０６７，３２０号明細書、米国特許第７，２３８，５３４号明細書、米国特許第７，４７３，３９８号明細書、米国特許第７，４７６，８２７号明細書、米国特許第７，４７９，２１１号明細書、米国特許第７，５１０，６４３号明細書、米国特許第７，７２７，４６７号明細書、米国特許第７，７８０，８２７号明細書、米国特許第７，８２０，４５１号明細書、米国特許第７，８６７，３６９号明細書、米国特許第７，８９２，８４９号明細書、米国特許第８，１８０，４２３号明細書、米国特許第８，２９８，４０１号明細書、米国特許第８，３２９，０２６号明細書、ならびに、米国再発行特許発明第４２５６０号明細書、米国再発行特許発明第４２９２４号明細書および米国特許再発行特許第４２９５３号明細書などに開示されている。
同様に、診断用試験エレメントは、例えば酸化チタン粒子などの例えば白色色素などの反射性の特性を有する一または複数の色素の一または複数の反射層を備えていてもよい。いくつかの場合において、少なくとも一つの反射層は、試験フィールドの形状であっていてもよい検出試薬から離れる方向に向いている基板の表面、すなわちサンプル適用側として機能する表面上にあり得る。この様式において、少なくとも一つの分析物の検出は、サンプル適用側の反対側から基板を通じて行われ得る。このデザインを可能とするために、基板は、完全にまたは部分的に、検出試薬へと照射される少なくとも一つの励起光に対しておよび／または検出試薬によって反射されるおよび／または放射される少なくとも一つの検出光に対して光学的に透明であり得、ここで、透明性とは少なくとも約７０％である透明度として理解される。他の場合において、液体サンプルは、検出試薬中に側面から（すなわち、層構造に対して平行に）導入され得る。
多検体診断用試験エレメントにおける懸念は、様々な検出試薬どうしまたはそれらのあいだで起こり得るシグナル内のクロストークの可能性を制御することである。クロストークを減らすまたは回避するためのいくつかの方法が当該技術分野において公知であり、そして、本明細書中に開示される多検体試験エレメントと組み合わせて使用され得る。例えば、一つの検出試薬マトリックスから他への成分の拡散を、（１）膨潤するが完全には溶解しない検出試薬の処方（例えば前述のマトリックス材料）を用いることによって、（２）それぞれの検出試験どうし、一定の間隔をあけることによって、（３）検出試薬間で物理的なバリアを用いることによって、および／または（４）試薬の核酸が限定できてあるように測定を完了するために短い時間枠を使用することによって、制御し得る。
分析物測定装置、機器および試験システム
試験システムは、分析測定装置および前述された少なくとも一つの多検体診断用試験エレメントを備え得る。
図３は、電気化学的診断用試験エレメント１０に作動可能に結合されるテストメーター３８などの分析物測定装置を備える例示的な分析物測定システムを示す。特には、試験エレメントは、上記で詳細が記載されている多検体診断用試験エレメントである。
典型的には、メーター３８および診断用試験エレメント１０は、試験エレメント１０へと提供される体液サンプル中の複数の分析物の濃度を決定するために作動可能である。いくつかの場合において、サンプルは、例えば全血、血漿、血清、尿または唾液などの体液サンプルであり得る。他の場合において、サンプルは、一または複数の電気化学的に反応性である分析物の存在または濃度について試験されるための液体サンプルの別のタイプ、例えば水性の環境サンプルなどであってもよい。
図３において、診断用試験エレメント１０は、メーター３８の連結ターミナル（または試験エレメントポート）４０に中に取り外し可能に挿入されている使い捨ての試験ストリップである。いくつかの場合において、試験エレメント１０は、二重分析物（グルコースおよびケトン）試験エレメントとして構成されており、および、グルコースおよびケトンを電気化学的に測定するための特徴および機能を備えている。他の場合において、試験エレメント１０は、他の分析物、例えば、アミノ酸、抗体、細菌、炭水化物、薬物、脂質、マーカー、核酸、ペプチド、タンパク質、毒素、ウイルスおよび他の分析物などを電気化学的に測定するように構成されている。
メーター３８は、一般的に、エントリー（インプット）手段４４、コントローラー、コントローラー／マイクロコントローラーに関連するメモリ、およびコントローラーと関連しかつメモリに接続されているプログラム可能なプロセッサを備える。さらに、メーターは、プロセッサに接続されており、そして分析物濃度または他の試験結果を含む様々なタイプの情報をユーザーに表示するために使用される電子表示装置４２などのアウトプットを備える。さらに、メーター３８は、試験シグナルを生成するように、およびシグナルを試験エレメント１０に適用するように、および、試験シグナルに対する試験エレメント１０の一または複数の応答を測定するように作動可能である、関連する試験シグナル発生および測定電気回路構成（図示せず）を備える。プロセッサはまた、試験エレメントポートに接続され、および、本明細書中で記載される多検体試験エレメントの使用を通じて得られる分析物の存在および／または濃度を検出することに関連するメモリ中のデータを処理および記録するように作動可能である。試験エレメントポートは電気システムの接続パッドと係合するように構成されているコネクタを備える。さらに、メーターは、プロセッサへのインプットを提供するためにユーザーによって利用され得る、プロセッサに接続されているユーザーエントリ手段を備え、ここれ、プロセッサは、ユーザーエントリ手段からのインプットコマンドを受容しおよびインプットコマンドに応答するアウトプットを提供するようにさらにプログラム可能である。
プロセッサはまた、メーター３８とワイヤレス伝送を可能にするためにコミュニケーションモジュールまたはリンクと接続されている。一形状において、コミュニケーションリンクは、いくつかの可能性を提供するために、メッセージ、警告、または他の情報をメーター３８と別の装置または関係者、例えば、ケースワーカー、介護者、親、後見人、または、看護師、薬剤師、一次医療もしくは二次医療医師および緊急医療従事者などを含む医療供給者など、とのあいだで交換するために使用され得る。コミュニケーションリンクはまた、メーター３８のためのプログラムのアップデートをダウンロードするためにも利用され得る。非限定的な例として、コミュニケーションリンクは、例えば、第３世代（３Ｇ）および第４世代（４Ｇ）技術などの携帯電話の標準技術を通じて、または、ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ（登録商標）、ＺＩＧＢＥＥ（登録商標）、Ｗｉｂｅｅ、超広帯域、ワイヤレスローカルアリアネットワーク（ＷＬＡＮ）、汎用パケット無線サービス（ＧＰＲＳ）、ワールドワイド インターオペラビリティ フォー マイクロウェーブ アクセス（ＷｉＭＡＸまたはＷｉＭＡＮ）、ワイヤレス医用テレメトリー（ＷＭＴＳ）、ワイヤレスユニバーサル シリアル バス（ＷＵＳＢ）、汎欧州デジタル移動電話方式（ＧＳＭ）、ショートメッセージサービス（ＳＭＳ）またはＷＬＡＮ８０２．１１ｘ規格などを通じて、情報を送信および受信するように構成されていてもよい。
したがって、コントローラーは、単一のユニットとして構成されるまたは複数の構成要素の形状である一または複数の構成要素を備え得、および、プログラム可能な、ステートロジックマシーンもしくは他の種類の専用のハードウェア、またはプログラム可能ハードウェアおよび専用のハードウェアのハイブリッドな組み合わせであり得る。コントローラーの一または複数の構成要素は、デジタル回路、アナログ回路、またはその両方を定義する電子的に多様なものであり得る。電子回路への付加または代替として、コントローラーは、一または複数の機械的または光学的な制御エレメントを備えていてもよい。
電子回路を備えるいくつかの場合において、コントローラーは、少なくとも部分的にメモリを規定している一または複数の固体メモリ装置へと作動可能に接合されている集積回路を備える。この様式において、メモリは、マイクロプロセッサであり、かつ、マイクロプロセッサによって実行されるプログラムの一または複数のルーチンにしたがってメモリ中のデータの読み出しおよび書き出しを行うように構成されているプロセッサによって実行される動作論理を含む。
加えて、メモリは、一または複数の種類の固体状態の電子メモリを含み得、および、追加でまたは代替的に、磁気的または光学的な種類を含んでいてもよい。例えば、メモリとしては、固体状態の電子ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、シーケンシャルアクセシブルメモリ（ＳＡＭ）（例えば先入れ先出し（first-in, first-out）ＦＩＦＯ）の種類、または、後入れ先出し（last-in, first-out）ＬＩＦＯの種類）、プログラマブルリードオンリーメモリ（ＰＲＯＭ）、電気的プログラマブルリードオンリーメモリ（ＥＰＲＯＭ）、電気的書き換え可能プログラマブルリードオンリーメモリ（ＥＥＰＲＯＭ）、またはこれらのタイプのうちの任意の組み合わせが挙げられる。また、メモリは、揮発性、不揮発性、または揮発性および不揮発性の種類のハイブリッドな組み合わせであってもよい。メモリのいくつかまたは全ては、例えばディスク、テープ、メモリスティック、カートリッジ、コードチップなどの携帯型であり得る。メモリは、少なくとも部分的に、プロセッサと一体化され得、および／または、一または複数の構成要素またはユニットの形状であってもよい。
いくつかの場合において、メーター３８は、ソケットまたは他の受容手段の中に差し込み可能であり、および、較正コード、測定方法、測定技術、および情報管理に関連する情報を提供するためのメモリまたはコントローラーと通信する取り外し可能なメモリキーを用いてもよい。そのような取り外し可能なメモリキーの例は、例えば、米国特許第５３６６６０９号明細書および米国特許第５０５３１９９号明細書などに開示されている。
コントローラーはまた、信号調整装置、フィルター、リミッター、アナログ−デジタル変換回路、通信ポート、または当該技術分野における当業者にとって思い浮かぶであろう他のタイプのオペレーターを備え得る。
エントリー手段４４に戻って、それは押圧式のインプット装置によって規定されていてもよいが、エントリー手段４４は、例えばキーボード、マウスまたはその他のポイティングデバイス、タッチスクリーン、タッチパッド、ローラーボール、または音声認識インプットサブシステムなどの一または複数の他のタイプのインプット装置を備えていてもよい。
同様に、ディスプレイ４２は、ブラウン管（ＣＲＴ）タイプ、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）タイプ、プラズマタイプ、有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）タイプ、プリンターなどであり得るオペレータディスプレイなどの一または複数のアウトプット手段を備えていてもよい。拡声器、音声発生装置、音声および話者認識システム、触覚ディスプレイ、電子有線または無線通信サブシステムなどの他のインプットおよびディスプレイ手段が備えられていてもよい。
前述のように、試験エレメントポート４０は、本明細書に記載の試験エレメントの電極システムの接続パッドと係合するように構成されているコネクタを備える。メーター３８と診断用試験エレメント１０とのあいだの接続は、電極システムの電極の両端の電圧または一連の電圧を有する試験シグナルを適用するように、ならびに、続いて、対象の分析物の存在下で検出試薬によって作成され、および分析物の濃度と相関され得る電気化学的シグナルを受信するように使用される。この様式において、プロセッサは、分析物の存在および／または濃度を見積もるために電気化学的シグナルを評価するように構成されており、ここで、その結果はメモリ内に保存されてもよい。
いくつかの場合において、メーター３８は、血糖測定メーターとして構成され得、および、「Accu-Chek（登録商標） Aviva Blood Glucose Meter Owner’s Booklet」（２００７年）の小冊子に記載されているようにACCU-CHEK（登録商標） AVIVA（登録商標）の特徴および機能（これの一部は米国特許第６６４５３６８号明細書に開示されている）を備えている。他の場合において、メーター３８は、例えば、アミノ酸、抗体、細菌、炭水化物、薬物、脂質、マーカー、核酸、タンパク質、ペプチド、毒素、ウイルスおよび他の分析物などの一または複数の他の分析物を電気化学的に測定するように構成され得る。電気化学的測定方法と共に用いられるように構成されている例示的なメーターに関するさらなる詳細は、例えば、米国特許第４，７２０，３７２号明細書、４，９６３，８１４号明細書、４，９９９，５８２; 号明細書、４，９９９，６３２号明細書、５，２４３，５１６号明細書、５，２８２，９５０号明細書、５，３６６，６０９号明細書、５，３７１，６８７号明細書、５，３７９，２１４号明細書、５，４０５，５１１号明細書、５，４３８，２７１号明細書、５，５９４，９０６号明細書、６，１３４，５０４号明細書、６，１４４，９２２号明細書、６，４１３，２１３号明細書、６，４２５，８６３号明細書、６，６３５，１６７号明細書、６，６４５，３６８号明細書、６，７８７，１０９号明細書、６，９２７，７４９号明細書、６，９４５，９５５号明細書、７，２０８，１１９号明細書、７，２９１，１０７号明細書、７，３４７，９７３号明細書、７，５６９，１２６号明細書、７，６０１，２９９号明細書、７，６３８，０９５号明細書、および８，４３１，４０８号明細書、などに開示されている。
メーターに加えて、試験システムは、上記で詳細が説明されている、一または複数の多検体診断用試験エレメントを備える。
試験システムに含まれ得る別の構成要素は、体液サンプルを得るためのランシング装置を含む。ランシング装置の例は、例えば、国際公開第２０１２／０８９５２３号および国際公開第２０１２／０８９５２４号などに記載されている。いくつかの場合において、ランシング装置はメーター内と一体化されてもよい。上記参照のこと。
多検体測定方法
本明細書中で開示される測定方法は、大部分が電流測定を利用するが、当該方法は、他の電気化学的測定技術（例えば、電量測定、電位差測定、ボルタメトリーなど）と共に使用され得ることが理解される。さらに、測定方法は、システムパフォーマンスの顕著な向上をもたらす高度なマイクロプロセッサベースのアルゴリズムおよびプロセスを使用して実行され得る。これらの測定方法はまた、柔軟性および１０／１０パフォーマンスなどの向上されたパフォーマンスを達成することのできるアルゴリズムを作製する多数の方法を提供する。本明細書中で使用される場合、「１０／１０パフォーマンス」とは、例えば、測定された血糖濃度が、１００ｍｇ／ｄＬより大きいグルコース濃度において実際の血糖濃度の約±１０％以内にあること、および、１００ｍｇ／ｄＬより小さいグルコース濃度において実際の血糖濃度の約±１０ｍｇ／ｄＬ以内にあることを意味している。
測定方法は、本明細書中に記載される工程を含み得、および、これらの工程は、これらに限定される訳ではないが、記載されるように順に行われてもよい。さらに、個々のまたは複数の工程は、並行してまたは時間が重複しておよび／または別個で、または複数回繰り返される工程で、のどちらかで行われてもよい。さらに、方法は、追加の不特定な工程を含んでいてもよい。
一般的に、測定方法は、その中に対象となる一または複数の分析物があるまたはあることが疑われる体液サンプルを得ることによって開始される。体液の例としては例えば、これらに限定される訳ではないが、血液、間質液、唾液、涙および尿などが挙げられる。本明細書中で使用される場合、「血液（blood）」とは、全血ならびに細胞を含まない成分、すなわち血漿および血清を意味する。
多検体診断用試験エレメントがグルコースおよびケトンを試験するように構成されている場合、体液サンプル液体は、指先または承認された代替的な場所（前腕、掌、耳たぶ、上腕、ふくらはぎ、太腿）を穿刺することによって新たに得られた毛細管血であり得る。さらに、対象の分析物（複数の分析物）を含む体液サンプルは、どのような様式で得られて、そして試験エレメントへと運ばれてもよい。したがって、測定方法は、基本的にはインビトロ方法に関連する。例えば、血液サンプルは、例えばランセット、針または外科用メスなどで皮膚を切開し、そしてその後試験エレメントを皮膚表面に現れる血液サンプルと接触させることによる従来の様式で得られてもよい。代替的には、試験エレメントは、試験システムの整合性を検証するための従来の様式において使用される対照溶液と関連して用いられ得る。
一般的に、診断用試験エレメントは、非常に小さな体積の体液サンプルしか使用しないで対象とする分析物を評価するように作動可能である。この様式において、少しだけの皮膚の切開が試験にとって必要とされる体液の体積を作るために必要であり、このような方法に関する痛みおよび他の懸念は最小とされるかまたは排除され得る。
体液サンプルが診断用試験エレメントの投与端部へと適用され、そして、検出試薬を再水和した後、方法は、試験エレメントの電極システムへと電気的テストシークエンスを適用することを含む。このようなテストシークエンスは、その接続ターミナルから電極システムの一または複数の接続パッドへとメーターによって供給され得る。
一般的に、電気的テストシークエンスは、当該技術分野において公知であるような一または複数のＡＣブロック（任意）および／または一または複数のＤＣブロックを備える。国際公開第２０１４／１４０７１８号、国際公開第２０１４／１４０１６４号、国際公開第２０１４／１４０１７０号、国際公開第２０１４／１４０１７２号、国際公開第２０１４／１４０１７３号、および国際公開第２０１４／１４０１７７号などを参照のこと。
備えられている場合、低振幅のＡＣブロックはＤＣブロックに関連して信号を送り、そして、測定される電流はそれに応答している。図４Ａ〜Ｆは、ＳＭＢＧおよび他の試験システムと関連して使用され得る例示的なテストシークエンスを示している。図４Ａ〜４Ｂに示されるように、テストシークエンスは、以下により詳細に記載される、一または複数のＡＣおよび／またはＤＣ電位のブロックを備え得る。
ＡＣブロックに関して、それは、例えば、約２セグメント〜約１０セグメント、約３セグメント〜約９セグメント、約４セグメント〜約８セグメント、約５セグメント〜約７セグメント、約６セグメントなどの複数のＡＣセグメントを備え得る。他の場合において、ＡＣブロックは、例えば約２セグメント、約３セグメント、約４セグメント、約５セグメント、約６セグメント、約７セグメント、約８セグメント、約９セグメント、約１０セグメントを含んでいてもよい。さらに他の場合において、ＡＣブロックは、１０より多いセグメント、すなわち、約１５セグメント、約２０セグメント、または約２０セグメントを含んでいてもよい。さらなる他の場合において、ＡＣブロックは、１セグメントを含んでいてもよく、ここで、該セグメントは同時に適用される複数の低周波のＡＣシグナルを有している。
当該技術分野における当業者であれば、ＡＣセグメントの数は、応答の複雑性ならびに測定を行うために利用できる関連する周波数範囲および時間によって限定されるであろうことを理解する。より高い周波数は一般的に、高帯域幅の電子装置およびより迅速なサンプリングを必要とし、一方、より低い周波数は、より長い時間を必要とし、および典型的にはより多く出力する。したがって、セグメントの最大の数は、これらのパラメーターの妥協であって、対象のサンプルおよび環境および／または交絡する因子を区別するために必要とされる最小のカウント数および周波数範囲を選択している。
ＡＣブロックのそれぞれのセグメントにおけるそれぞれのシグナルの周波数は、約１ｋＨｚ〜約２０ｋＨｚ、約２ｋＨｚ〜約１９ｋＨｚ、約３ｋＨｚ〜約１８ｋＨｚ、約４ｋＨｚ〜約１７ｋＨｚ、約５ｋＨｚ〜約１６ｋＨｚ、約６ｋＨｚ〜約１５ｋＨｚ、約７ｋＨｚ〜約１４ｋＨｚ、約８ｋＨｚ〜約１３ｋＨｚ、約９ｋＨｚ〜約１２ｋＨｚ、約１０ｋＨｚ〜約１１ｋＨｚであり得る。他の場合において、ＡＣブロックにおけるそれぞれのセグメントの周波数は、約１ｋＨｚ、約１ｋＨｚ、約２ｋＨｚ、約３ｋＨｚ、約４ｋＨｚ、約５ｋＨｚ、約６ｋＨｚ、約７ｋＨｚ、約８ｋＨｚ、約９ｋＨｚ、約１０ｋＨｚ、約１１ｋＨｚ、約１２ｋＨｚ、約１３ｋＨｚ、約１４ｋＨｚ、約１５ｋＨｚ、約１６ｋＨｚ、約１７ｋＨｚ、約１８ｋＨｚ、約１９ｋＨｚ、または約２０ｋＨｚであり得る。さらに別の場合において、ＡＣブロックのそれぞれのセグメントにおけるそれぞれのシグナルの周波数は、２０ｋＨｚよりも大きく、すなわち、約３０ｋＨｚ、約４０ｋＨｚ、または約５０ｋＨｚであってもよい。いくつかの場合において、一または複数のセグメントは、同じ周波数を有し得、一方、他の場合において、それぞれのセグメントは、他のセグメントからは異なる周波数を有している。しかしながら、４つの周波数が一般的に適切である。使用される正確な周波数は、測定システムクロックの最大の周波数の単純な整数除算によって容易に生成され得る。
ＡＣブロックのセグメントにおけるシグナルの最大周波数の限界は、しかしながら、メーターのような高価でない、バッテリー起動の携帯型機器にとっては約１００ｋＨｚまでであり得る。これを超えると、アナログ帯域幅、サンプリング速度、保存および処理速度における要求の増加が急速に合算され、一方、典型的なバイオセンサー応答の仮想部分は周波数と共にますます小さくなる。より低い周波数は、長い周期をもち、そして、相当する正確性でサンプリングするのにより長い時間を要する。
ＡＣブロックは、典型的には、少なくとも２つの異なる低振幅シグナルを備える。例えば、ＡＣブロックは、例えば約１０ｋＨｚまたは約２０ｋＨｚと約１ｋＨｚまたは約２ｋＨｚといった２つの周波数である２つのセグメントを備え得る。他の場合において、ＡＣブロックは、複数の低振幅シグナルを備える。例えば、ＡＣブロックは、例えば約１０ｋＨｚ、約２０ｋＨｚ、約１０ｋＨｚ、約２ｋＨｚ、および約１ｋＨｚなどである４つの周波数で５つのセグメントを有し得る。代替的には、ＡＣブロックは、約１０ｋＨｚ、約２０ｋＨｚ、約１０ｋＨｚ、約２ｋＨｚ、および約１ｋＨｚで同時に印加される４つの周波数をもち得る。さらに代替的には、ＡＣブロックは、所望の低振幅ＡＣシグナルを同時に印加する多重周波数の励磁波形を有し得る。ＡＣ周波数は、順に印加され、または組み合わされて同時に印加され、そしてフーリエ変換を介して分析され得る。
低振幅ＡＣシグナルのブロックは、約５００ｍｓｅｃ〜約１．５ｓｅｃ、約６００ｍｓｅｃ〜約１．２５ｓｅｃ、約７００ｍｓｅｃ〜約１０００ｍｓｅｃ、または約８００ｍｓｅｃ〜約９００ｍｓｅｃのあいだ適用され得る。代替的には、低振幅ＡＣシグナルのブロックは、約５００ｍｓｅｃ、約６００ｍｓｅｃ、約７００ｍｓｅｃ、約８００ｍｓｅｃ、約９００ｍｓｅｃ、約１０００ｍｓｅｃ、約１．２５ｓｅｃ、または約１．５ｓｅｃのあいだ適用され得る。特には、低振幅ＡＣシグナルのブロックは、約１００ｍｓｅｃ〜約３００ｍｓｅｃのあいだ適用され得る。
しかしながら、当該技術分野における当業者であれば、ＡＣセグメントの数、周波数、接続期間、および順番は変えられ得ることを理解する。
ＡＣ電流応答はテストシークエンスのあいだの任意の時間に得られ得る。低周波でのインピーダンス結果は、電気化学的セルが直流とされた後に得られた場合、分析物濃度によって影響を受け得る。いくつかの場合において、一連のＡＣ電流応答測定は、テストシークエンスの初期に得られ得る。流体サンプルが試験エレメントに適用された直後に行われる測定は、拡散、温度および試薬の溶解度に影響されるであろう。他の場合において、ＡＣ応答電流測定は、応答が安定化し、そして最初の瞬間における瞬間的な応答を避けるために適切なサンプルが適用された後十分な時間で得られ得る。同様に、応答電流測定は、一または複数の周波数で行われ得る。それらの容量特徴に起因して、オクターブまたはオーダーの周波数によって隔てられている複数回のＡＣ測定は、異なる感受性またはより容易な操作を提供するかもしれない。
このようなＡＣブロックへの応答情報は、分析物想定を開始する前に拡散、温度および試薬の溶解度を評価するために使用され得る。結果的に、ＡＣブロックへの応答情報は、Ｈｃｔおよび／または温度などの交絡変数を較正するため、または試験エレメントの状態および正確な結果を提供するためのその適正を決定するために使用され得る。
電気化学的測定における例示的なＡＣブロックに関するさらなる詳細は、例えば、米国特許第７，３３８，６３９号明細書、米国特許第７，３９０，６６７号明細書、米国特許第７，４０７，８１１号明細書、米国特許第７，４１７，８１１号明細書、米国特許第７，４５２，４５７号明細書、米国特許第７，４８８，６０１号明細書、米国特許第７，４９４，８１６号明細書、米国特許第７，５９７，７９３号明細書、米国特許第７，６３８，０３３号明細書、米国特許第７，７５１，８６４号明細書、米国特許第７，９７７，１１２号明細書、米国特許第７，９８１，３６３号明細書、米国特許第８，１４８，１６４号明細書、米国特許第８，２９８，８２８号明細書、米国特許第８，３７７，７０７号明細書、および米国特許第８，４２０，４０４号明細書に開示されている。
多検体テストシークエンスのための一つの例示的なＤＣブロックに関して、例えば、約２パルス〜約１０パルス、約３パルス〜約９パルス、約４パルス〜約８パルス、約５パルス〜約７パルス、または約６パルスなどの複数のパルスを備え得る。他の場合において、ＤＣブロックは、約２パルス、約３パルス、約４パルス、約５パルス、約６パルス、約７パルス、約８パルス、約９パルス、または約１０パルスを備え得る。さらに別の場合において、ＤＣブロックは、１０パルスより多い、すなわち、約１５パルス、約２０パルス、または約２５パルスを有し得る。「パルス（pulse）」は、少なくとも一つの励起および少なくとも一つの回復期間を意味している。
ＤＣブロックは典型的には、約０ｍＶおよび約＋４５０ｍＶの電位差のあいだで変化する継続的に適用される電位差、または、従来のＤＣ電気化学的方法によって分析され得るより遅い時間変化の電位差を含む。しかしながら、当該技術分野における当業者であれば、印加される電位差は、使用される分析物および試薬化学に依存して変わり得る、または変わるであろうことが理解される。したがって、励起パルス電位は、約４５０ｍＣよりも大きく、小さく、または等しくてもよい。励起電位の例としては、これらに限定される訳ではないが、５０ ｍＶ, ７５ ｍＶ, １００ ｍＶ, １２５ ｍＶ, １５０ ｍＶ, １７５ ｍＶ, ２００ ｍＶ, ２２５ ｍＶ, ２５０ ｍＶ, ２７５ ｍＶ, ３００ ｍＶ, ３２５ ｍＶ, ３５０ ｍＶ, ３７５ ｍＶ, ４００ ｍＶ, ４２５ ｍＶ, ４５０ ｍＶ, ４７５ ｍＶ, ５００ ｍＶ, ５２５ ｍＶ, ５５０ ｍＶ, ５７５ ｍＶ, ６００ ｍＶ, ６２５ ｍＶ, ６５０ ｍＶ, ６７５ ｍＶ, ７００ ｍＶ, ７２５ ｍＶ. ７５０ ｍＶ, ７７５ ｍＶ, ８００ ｍＶ, ８２５ ｍＶ, ８５０ ｍＶ, ８７５ ｍＶ, ９００ ｍＶ, ９２５ ｍＶ, ９５０ ｍＶ, ９７５ ｍＶ ｏｒ １０００ ｍＶなどが挙げられる。
その数にかかわらず、それぞれのＤＣパルスは、約５０ｍｓｅｃ〜約５００ｍｓｅｃ、約６０ｍｓｅｃ〜約４５０ｍｓｅｃ、約７０ｍｓｅｃ〜約４００ｍｓｅｃ、約８０ｍｓｅｃ〜約３５０ｍｓｅｃ、約９０ｍｓｅｃ〜約３００ｍｓｅｃ、約１００ｍｓｅｃ〜約２５０ｍｓｅｃ、約５０ｍｓｅｃ〜約５００ｍｓｅｃ、約１５０ｍｓｅｃ〜約２００ｍｓｅｃ、または約１７５ｍｓｅｃのあいだ印加され得る。代替的には、それぞれのパルスは、約５０ｍｓｅｃ、約６０ｍｓｅｃ、約７０ｍｓｅｃ、約８０ｍｓｅｃ、約９０ｍｓｅｃ、約１００ｍｓｅｃ、約１２５ｍｓｅｃ、約１５０ｍｓｅｃ、約１７５ｍｓｅｃ、約２００ｍｓｅｃ、約２２５ｍｓｅｃ、約２５０ｍｓｅｃ、約２７５ｍｓｅｃ、約３００ｍｓｅｃ、約３２５ｍｓｅｃ、約３５０ｍｓｅｃ、約３７５ｍｓｅｃ、約４００ｍｓｅｃ、約４２５ｍｓｅｃ、約４５０ｍｓｅｃ、約４７５ｍｓｅｃ、約５００ｍｓｅｃのあいだ印加され得る。特には、＋４５０ｍＶのそれぞれのＤＣパルスは、約２５０ｍｓｅｃのあいだ印加され得、０ｍＶのそれぞれのＤＣパルスは、約５００ｍｓｅｃのあいだ印加され得る。さらに代替的には、それぞれのパルスは、約５０ｍｓｅｃより短く、または約５００ｍｓｅｃより長く印加され得る。
一般的に、ＤＣパルスのランプレートは、ほぼ理想的なポテンシャル変移によって提供されるピーク電流と比較して、ピーク電流において約５０％以上の低下を提供するように選択される。いくつかの場合において、それぞれのパルスは、同じランプレートを有し得る。他の場合において、いくつかのパルスは、同じランプレートを有し、および他のパルスは異なるランプレートを有し得る。さらに別の場合において、それぞれのパルスはそれぞれのランプレートを有する。例えば、有効なランプレートは、約５ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約７５ｍＶ／ｍｓｅｃ、または約１０ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約５０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１５ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約２５ｍＶ／ｍｓｅｃ、または約２０ｍＶ／ｍｓｅｃであり得る。代替的には、ランプレートは、約５ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１５ｍＶ／ｍｓｅｃ、約２０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約２５ｍＶ／ｍｓｅｃ、約３０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約３５ｍＶ／ｍｓｅｃ、約４０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約４５ｍＶ／ｍｓｅｃ、約５０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約５５ｍＶ／ｍｓｅｃ、約６０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約６５ｍＶ／ｍｓｅｃ、約７０ｍＶ／ｍｓｅｃ、または約７５ｍＶ／ｍｓｅｃであり得る。特には、ランプレートは、約４０ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約５０ｍＶ／ｍｓｅｃであり得る。
ＤＣブロックにおいて、印加されるＤＣ電位は、回復パルスを提供するためにパルス間において約０ｍＶに固定され、したがって、一般的に継続的な励起波形としている。これは、正のＤＣパルスのあいだの開回路の使用を規定する当該技術分野において一般的に公知のテストシークエンスとは対照的であり、正のパルス間の電流を収集し、および分析する可能性を排除している。本明細書中で使用される場合、「回復パルス（recovery pulse）」とは、対象の分析物（例えばグルコースなど）との電気化学的反応が停止されており、したがって、別の正のＤＣパルスによる次の問い合わせの前に所定の開始点にシステムが戻ることを可能にしている、適切に長い回復期間にあいだに印加されるゼロ電位パルス（例えば、約−１０ｍＶ〜約＋１０ｍＶなど）を意味している。
したがって、例示的なＤＣブロックは、約０ｍＶおよび約＋４５０ｍＶのあいだで（複電流滴定モードで）変化（すなわちパルス）し得る。
このようなＤＣブロックに対する応答情報は、第１の分析物濃度または存在、例えばグルコース濃度または存在を評価するために使用され得る。加えて、ＤＣブロック電位からの回復電流応答、形、および／または大きさなどの情報は、Ｈｃｔおよび／または温度を較正するだけでなく、試薬の湿潤およびサンプル拡散ならびに検出試薬の厚みにおける変位を較正するためにも使用され得る。
ＡＣブロックと同様に、当該技術分野における当業者であれば、ＤＣパルスの数、電位、持続時間および順序が変化され得ることが理解できる。
多検体テストシークエンスのための別の例示的なＤＣブロックに関して、それは、例えば、約２インターバル〜約１０インターバル、約３インターバル〜約９インターバル、約４インターバル〜約８インターバル、約５インターバル〜約７インターバル、または約６インターバルなどの複数のインターバルを有する波形を備え得る。他の場合において、波形は、約１インターバル、約２インターバル、約３インターバル、約４インターバル、約５インターバル、約６インターバル、約７インターバル、約８インターバル、約９インターバル、または約１０インターバルを備え得る。さらに別の場合において、波形は、１０より多いインターバル、すなわち、約１５インターバル、約２０インターバル、または約２５インターバルを備え得る。波形のインターバルの数は、しかしながら、典型的には、テストシークエンスのために使用可能な時間によって制限を受ける。
波形インターバルは、正の電位および負の電位のあいだ（またはその逆）で変化するまたは回帰する電位であり得る。例えば、電位は、約−４５０ｍＶ〜約＋４５０ｍＶ、約−４２５ｍＶ〜約＋４２５ｍＶ、約−４００ｍＶ〜約＋４００ｍＶ、約−３７５ｍＶ〜約＋３７５ｍＶ、約−３５０ｍＶ〜約＋３５０ｍＶ、約−３２５ｍＶ〜約＋３２５ｍＶ、約−３００ｍＶ〜約＋３００ｍＶ、約−２７５ｍＶ〜約＋２７５ｍＶ、約−２５０ｍＶ〜約＋２５０ｍＶ、約−２００ｍＶ〜約＋２００ｍＶ、約−１７５ｍＶ〜約＋１７５ｍＶ、約−１５０ｍＶ〜約＋１５０ｍＶ、約−１２５ｍＶ〜約＋１２５ｍＶ、約−１００ｍＶ〜約＋１００ｍＶ、約−７５ｍＶ〜約＋７５ｍＶ、約−５０ｍＶ〜約＋５０ｍＶで変わり得る。いくつかの場合において、一または複数の連続的なサイクルは同一の電位を持ち得、一方、他の場合においては、連続的なサイクルは、他のセグメントとは異なる電位をもっている。
その数にかかわらず、それぞれの波形インターバルは、約１００ｍｓｅｃ〜約５ｓｅｃ、約２００ｍｓｅｃ〜約４ｓｅｃ、約３００ｍｓｅｃ〜約３ｓｅｃ、約４００ｍｓｅｃ〜約２ｓｅｃ、約５００ｍｓｅｃ〜約１ｓｅｃ、約６００ｍｓｅｃ〜約９００ｍｓｅｃ、約７００ｍｓｅｃ〜約８００ｍｓｅｃのあいだ印加され得る。代替的には、それぞれの波形インターバルは、約１００ｍｓｅｃ、約１５０ｍｓｅｃ、約２００ｍｓｅｃ、約２５０ｍｓｅｃ、約３００ｍｓｅｃ、約３５０ｍｓｅｃ、約４００ｍｓｅｃ、約４５０ｍｓｅｃ、約５００ｍｓｅｃ、約５５０ｍｓｅｃ、約６００ｍｓｅｃ、約６５０ｍｓｅｃ、約７００ｍｓｅｃ、約７５０ｍｓｅｃ、約８００ｍｓｅｃ、約８５０ｍｓｅｃ、約９００ｍｓｅｃ、約９５０ｍｓｅｃ、約１ｓｅｃ、約１．５ｓｅｃ、約２ｓｅｃ、約２．５ｓｅｃ、約３ｓｅｃ、約３．５ｓｅｃ、約４ｓｅｃ、約４．５ｓｅｃ、約５ｓｅｃのあいだ適用され得る。特には、−４５０ｍＶのそれぞれの波形インターバルは、約１００ｍｓｅｃ〜約２００ｍｓｅｃのあいだ印加され得る。代替的には、それぞれの波形インターバルは、約１００ｍｓｅｃより少ないあいだ、または約５ｓｅｃより長いあいだ印加され得る。
いくつかの場合において、波形インターバルは、同じランプレートを有し得る。別の場合において、いくつかの波形インターバルは、同じランプレートを有し、そして、他の波形インターバルは、異なるランプレートを有し得る。さらに別の場合において、それぞれの波形インターバルは、それぞれのランプレートを有し得る。例えば、ランプレートは、約９．５ｍＶ／ｍｓｅｃから４５ｍＶ／ｓｅｃ以下であり得る。代替的には、それぞれのインターバルのランプレートは、約１ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約４０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約２ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約３０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約３ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約２０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約４ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約１９ｍＶ／ｍｓｅｃ、約５ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約１８ｍＶ／ｍｓｅｃ、約６ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約１７ｍＶ／ｍｓｅｃ、約７ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約１６ｍＶ／ｍｓｅｃ、約８ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約１５ｍＶ／ｍｓｅｃ、約９ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約１４ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１０ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約１３ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１１ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約１２ｍＶ／ｍｓｅｃであり得る。代替的には、それぞれのインターバルのランプレートは、約０．５ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１ｍＶ／ｍｓｅｃ、約２ｍＶ／ｍｓｅｃ、約３ｍＶ／ｍｓｅｃ、約４ｍＶ／ｍｓｅｃ、約５ｍＶ／ｍｓｅｃ、約６ｍＶ／ｍｓｅｃ、約７ｍＶ／ｍｓｅｃ、約８ｍＶ／ｍｓｅｃ、約９ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１１ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１２ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１３ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１４ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１５ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１６ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１７ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１８ｍＶ／ｍｓｅｃ、約３１９ｍＶ／ｍｓｅｃ、約２０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約２５ｍＶ／ｍｓｅｃ、約３０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約３５ｍＶ／ｍｓｅｃ、約４０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約４５ｍＶ／ｍｓｅｃであり得る。特にはランプレートは、約３ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約９ｍＶ／ｍｓｅｃのあいだ、例えば、約５．１ｍＶ／ｍｓｅｃまたは約７．１５ｍＶ／ｍｓｅｃである。
いくつかの場合において、波形は三角波形、台形状波形、正弦波形、またはこれらの組み合わせであり得る。
このようなＤＣブロックは、第２の分析物の濃度または存在、例えばケトンの濃度または存在などを評価するために使用され得る。加えて、ＤＣブロック電位からの回復電流応答、形、および／または大きさなどの情報は、検出試薬の健全性、および／または、例えば抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸塩、クエン酸、デフェロキサミン（ＤＦＯ）、グルタチオン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、ピロリジンジチオカルバメート（ＰＤＴＣ）、トリザドチリラザドメシラート（ｔｒｙｌｉｚａｄ−ｍｅｓｙｌａｔｅ：ＴＬＭ）および尿素など）などの特定の干渉物の存在を評価するために使用され得る。
上述されるように、当該技術分野における当業者であれば、ＤＣパルスの数、電位、期間および順序が変化され得ることが理解できる。
多検体テストシークエンスのためのさらに例示的なＤＣブロックに関して、それは、例えば、約２インターバル〜約１０インターバル、約３インターバル〜約９インターバル、約４インターバル〜約８インターバル、約５インターバル〜約７インターバル、または約６インターバルなどの複数のインターバルを有する波形を備え得る。他の場合において、波形は、約１インターバル、約２インターバル、約３インターバル、約４インターバル、約５インターバル、約６インターバル、約７インターバル、約８インターバル、約９インターバル、または約１０インターバルを備え得る。さらに別の場合において、波形は、１０より多いインターバル、すなわち、約１５インターバル、約２０インターバル、または約２５インターバルを備え得る。波形のインターバルの数は、しかしながら、典型的には、テストシークエンスのために使用可能な時間によって制限を受ける。
波形インターバルは、正の電位および負の電位のあいだ（またはその逆）で変化するまたは回帰する電位であり得る。例えば、電位は、約０ｍＶ〜約＋２５０ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋２２５ｍＶ、約０Ｖ〜約＋２００ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋１７５ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋１５０ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋１２５ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋１００ｍＶ変わり得る。他の場合において、電位は、約２５０ｍＶ、約２２５ｍＶ、約２００ｍＶ、約１７５ｍＶ、約１５０ｍＶ、約１２５ｍＶ、または約１００ｍＶで維持され得る。いくつかの場合において、一または複数の連続的なサイクルは同一の電位を持ち得、一方、他の場合においては、連続的なサイクルは、他のセグメントとは異なる電位をもっている。
その数にかかわらず、それぞれの波形インターバルは、約１００ｍｓｅｃ〜約５ｓｅｃ、約２００ｍｓｅｃ〜約４ｓｅｃ、約３００ｍｓｅｃ〜約３ｓｅｃ、約４００ｍｓｅｃ〜約２ｓｅｃ、約５００ｍｓｅｃ〜約１ｓｅｃ、約６００ｍｓｅｃ〜約９００ｍｓｅｃ、約７００ｍｓｅｃ〜約８００ｍｓｅｃのあいだ印加され得る。代替的には、それぞれの波形インターバルは、約１００ｍｓｅｃ、約１５０ｍｓｅｃ、約２００ｍｓｅｃ、約２５０ｍｓｅｃ、約３００ｍｓｅｃ、約３５０ｍｓｅｃ、約４００ｍｓｅｃ、約４５０ｍｓｅｃ、約５００ｍｓｅｃ、約５５０ｍｓｅｃ、約６００ｍｓｅｃ、約６５０ｍｓｅｃ、約７００ｍｓｅｃ、約７５０ｍｓｅｃ、約８００ｍｓｅｃ、約８５０ｍｓｅｃ、約９００ｍｓｅｃ、約９５０ｍｓｅｃ、約１ｓｅｃ、約１．５ｓｅｃ、約２ｓｅｃ、約２．５ｓｅｃ、約３ｓｅｃ、約３．５ｓｅｃ、約４ｓｅｃ、約４．５ｓｅｃ、約５ｓｅｃのあいだ印加され得る。特には、−４５０ｍＶのそれぞれの波形インターバルは、約１００ｍｓｅｃ〜約２００ｍｓｅｃのあいだ印加され得る。代替的には、それぞれの波形インターバルは、約１００ｍｓｅｃより少ないあいだ、または約５ｓｅｃより長いあいだ印加され得る。
いくつかの場合において、波形インターバルは、同じランプレートを有し得る。別の場合において、いくつかの波形インターバルは、同じランプレートを有し、そして、他の波形インターバルは、異なるランプレートを有し得る。さらに別の場合において、それぞれの波形インターバルは、それぞれのランプレートを有し得る。例えば、ランプレートは、約０．５ｍＶ／ｍｓｅｃから４５ｍＶ／ｓｅｃ以下であり得る。代替的には、それぞれのインターバルのランプレートは、約１ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約４０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約２ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約３０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約３ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約２０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約４ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約１９ｍＶ／ｍｓｅｃ、約５ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約１８ｍＶ／ｍｓｅｃ、約６ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約１７ｍＶ／ｍｓｅｃ、約７ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約１６ｍＶ／ｍｓｅｃ、約８ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約１５ｍＶ／ｍｓｅｃ、約９ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約１４ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１０ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約１３ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１１ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約１２ｍＶ／ｍｓｅｃであり得る。代替的には、それぞれのインターバルのランプレートは、約０．５ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１ｍＶ／ｍｓｅｃ、約２ｍＶ／ｍｓｅｃ、約３ｍＶ／ｍｓｅｃ、約４ｍＶ／ｍｓｅｃ、約５ｍＶ／ｍｓｅｃ、約６ｍＶ／ｍｓｅｃ、約７ｍＶ／ｍｓｅｃ、約８ｍＶ／ｍｓｅｃ、約９ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１１ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１２ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１３ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１４ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１５ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１６ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１７ｍＶ／ｍｓｅｃ、約１８ｍＶ／ｍｓｅｃ、約３１９ｍＶ／ｍｓｅｃ、約２０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約２５ｍＶ／ｍｓｅｃ、約３０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約３５ｍＶ／ｍｓｅｃ、約４０ｍＶ／ｍｓｅｃ、約４５ｍＶ／ｍｓｅｃであり得る。特にはランプレートは、約３ｍＶ／ｍｓｅｃ〜約９ｍＶ／ｍｓｅｃのあいだ、例えば、約５．１ｍＶ／ｍｓｅｃまたは約７．１５ｍＶ／ｍｓｅｃである。
いくつかの場合において、波形は三角波形、台形状波形、正弦波形、またはこれらの組み合わせであり得る。
このようなＤＣブロックへの応答情報は、第２の分析物の濃度または存在、例えばケトンの濃度または存在などを評価するために使用され得る。
上述されるように、当該技術分野における当業者であれば、ＤＣパルスの数、電位、持続時間および順序が変化され得ることが理解できる。
例示的な多検体テストシークエンスが図４Ａ（左側パネル）に示されており、それは、（１）第１の分析物の測定に特化されている第１の電極対のあいだの第１の固定ＤＣ電位差、およびそれに続く（２）第２の分析物の測定に特化されている第２の電極対のあいだの第２の固定ＤＣ電位差、を備えている。有利には、分析物を順番に測定することによって、ただ一つのポテンショスタットのみが必要である。シークエンスの順番は、より長い反応時間によって利益を受ける分析物によって決定され得る。したがって、第１の分析物は、速度論的に測定され、一方、第２の分析物のＷＥは開放状態に維持される。続いて、第１の分析物のＷＥが開放状態とされ、一方、第２の分析物のＷＥがポテンショスタットに接続される。（１）および（２）において印加される電位は、メディエーターに依存して異なっていてもよい。選択可能なポテンショスタットゲインが、生理学的レベルが顕著に異なっている場合、有利かもしれない。図４Ａ（右側パネル）は、図４Ａ（左側パネル）に示されているテストシークエンスへの例示的な応答を示している。
多検体テストシークエンスの代替的な例示が図４Ｂ（左側パネル）に示されており、これは、（１）反応が進行することを可能とするためのサンプルが試験エレメントに導入された後の遅延であって、このあいだ、開放状態またはほぼ０Ｖの電位差が両方の電極対のあいだで維持される、（２）第１の分析物の測定に特化されている、第１の電極対のあいだにファラデー電流を生じさせるのに十分な第１の固定ＤＣ電位差、およびそれに続く（３）第２の分析物の測定に特化されている、第２の電極対のあいだにファラデー電流を生じさせるのに十分な第２の固定ＤＣ電位差を備える。図４Ｂ（右側パネル）は、図４Ｂ（左側パネル）に示されているテストシークエンスへの例示的な応答を示している。
多検体テストシークエンスの代替的な例示が図４Ｃ（左側パネル）に示されており、これは、（１）反応が進行することを可能とするためのサンプルが試験エレメントに導入された後の遅延であって、このあいだ、開放状態またはほぼ０Ｖの電位差が両方の電極対のあいだで維持される、（２）第１の分析物の測定に特化されている、第１の電極対のあいだにファラデー電流を生じさせるのに十分な第１の固定ＤＣ電位差、およびそれに続く（３）電流を０に戻すことを可能にするための第１の電極対のあいだのほぼ０ＶであるＤＣ電位差、その後の（４）第２の分析物の測定に特化されている、第２の電極対のあいだにファラデー電流を生じさせるのに十分な第２の固定ＤＣ電位差を備える。図４Ｃ（右側パネル）は、図４Ｃ（左側パネル）に示されているテストシークエンスへの例示的な応答を示している。
多検体テストシークエンスの代替的な例示が図４Ｄ（左側パネル）に示されており、これは、（１）反応が進行することを可能とするためのサンプルが試験エレメントに導入された後の遅延であって、このあいだ、開放状態またはほぼ０Ｖの電位差が両方の電極対のあいだで維持される、（２）約＋４５０ｍＶのパルスの短い持続時間（例えば、約５０〜５００ｍｓｅｃ）の第１のＤＣブロックであって、約０ｍＶの電位差が印加される同じように短い持続時間（例えば、約５０〜５００ｍｓｅｃ）の回復間隔によって分離されているＤＣブロック、（３）第２の分析物の測定に特化されている第２の電極対のあいだの開放状態に続く約＋１７５ｍＶの固定電位差を適用する第２のＤＣブロックを備える。図４Ｄ（右側パネル）は、図４Ｄ（左側パネル）に示されているテストシークエンスへの例示的な応答を示している。
多検体テストシークエンスの代替的な例示が図４Ｅ（左側パネル）に示されており、これは、上述のＤＣ構成要素だけではなく一または複数のＡＣ要素も備えている。例えば、テストシークエンスは、（１）反応が進行することを可能とするためのサンプルが試験エレメントに導入された後の遅延であって、このあいだ、開放状態またはほぼ０Ｖの電位差が両方の電極対のあいだで維持される、（２）複数の低振幅ＡＣシグナルのＡＣブロック、（３）約＋４５０ｍＶへとまたは約０Ｖから＋４５０ｍＶへの短い持続時間（例えば、約５０〜５００ｍｓｅｃ）の傾斜パルスの第１のＤＣブロックであって、約０ｍＶの回復電位差の開放状態が印加される同じように短い持続時間（例えば、約５０〜５００ｍｓｅｃ）の回復パルスによって分離されているＤＣブロック、（４）閉回路において約−４５０ｍＶ〜約＋４５０ｍＶのあいだで変化するまたは回帰するパルスを含む第２のＤＣブロック、および（５）第２の分析物の測定に特化されている第２の電極対のあいだに、開放状態の後に約＋１７５ｍＶである固定ＤＣ電位差を印加する第３のＤＣブロックを備える。図４Ｅ（右側パネル）は、図４Ｅ（左側パネル）に示されているテストシークエンスへの例示的な応答を示している。
多検体テストシークエンスにおいて、ＡＣ構成要素は、複数の異なる周波数での一連の低振幅励磁であり得る。同様に、第１の（パルスの）ＤＣ構成要素は、０Ｖ ＤＣと初めの分析物の濃度に比例しているファラデー電流応答を作成するのに十分な大きさ（すなわち、＋４５０ｍＶが本例の場合である）とのあいだである、第１の電極対の両端に適用されるスルーレートが制御されている一連の電位差であり得る。電位の大きさは、第１の分析物のメディエーターに依存する。パルスの正の持続時間は、充電電流の影響を最小とするのに十分なほど長く、および、１０〜１５μｍ（d=√(DM×t)であり、理想的には水和された検出試薬の厚みよりは顕著に短い、第１の分析物ＷＥ上での拡散距離を制限するために１５０ｍｓｅｃ未満である。電荷を帯びた中間体および他のノイズの影響を最小にするために、一または複数の正のパルスの終わり近くの第１の分析物の電流応答を測定することは有益である。１３０ｍｓｅｃの正のパルスは、電気化学的セルがその初期状態付近まで回復する（１→０）ことを可能にするのに十分な持続時間である０Ｖが印加された電位差の間隔で分散される。
さらに、第２のＤＣ構成要素は、サイクリックボルタンメトリー技術をエミュレートする。ここで、第１の電極へと印加される電位差は、３．５Ｖ／ｓｅｃの速さで＋４５０ｍＶ〜−４５０ｍＶのあいだをスイープされる。第２のＤＣ構成要素はしたがって、電気活性のある干渉物質を検出するために用いられ得る。この次に、第２の分析物濃度を測定するための第３のＤＣ構成要素が備えられる。
第１のＤＣ構成要素と同様に、第３のＤＣ構成要素は、第２の分析物の濃度に比例しているおよび第２の分析物のメディエーターに依存するファラデー電流応答を作成するのに十分な大きさ（すなわち＋１７５ｍＶが本例の場合である）で、第２の電極対の両端に、スルーレートが制御されている一または複数の電位差を印加する。第２の分析物の電流は、第２の電位が印加された後の時間に、典型的には約５００ｍｓｅｃで測定される。
多検体テストシークエンスの代替的な例示が図４Ｆ（左側パネル）に示されており、これは、上述のＡＣおよびＤＣ構成要素だけではなくバーンオフ間隔も備えている。例えば、テストシークエンスは、（１）対象となる分析物の反応からの顕著な寄与に先立って、その間に第１の正の電位差が試薬中に存在する還元されるメディエーターの量を減少させるために、電極対の片方または両方のあいだに短持続時間印加されるバーンオフ間隔、（２）複数の低振幅ＡＣシグナルのＡＣブロック、（３）１０ｍｓｅｃの間隔で約０Ｖから第１の分析物濃度に関連する測定可能なファラデー電流を作成するのに十分な第２の正の電位差まで傾斜され、その後０Ｖまで戻され、閉回路で約０ｍＶの回復電位が印加される同様な短持続時間（例えば、約５０〜５００ｍｓｅｃ）回復パルスによって隔てられている、短持続時間（例えば、約５０〜５００ｍｓｅｃ）パルスの第１のＤＣ構成要素、（４）閉回路で約−４５０ｍＶ〜約＋４５０ｍＶのあいだで変化するまたは回帰するパルスを有する第２のＤＣブロック、および（５）１０ｍｓｅｃの間隔で約０Ｖから第２の分析物濃度に関連する測定可能なファラデー電流を作成するのに十分な第３の正の電位差まで傾斜され、その後０Ｖまで戻され、閉回路で約０ｍＶの回復電位が印加される同様な短持続時間（例えば、約５０〜５００ｍｓｅｃ）回復パルスによって隔てられている、短持続時間（例えば、約５０〜５００ｍｓｅｃ）パルスの第３のＤＣ構成要素を備えている。図４Ｆ（右側パネル）は、図４Ｆ（左側パネル）に示されているテストシークエンスへの例示的な応答を示している。
これらの観点から、本明細書中で記載されるテストシグナルの一つは、ＷＥおよびＣＥのあいだの電位差を提供するために一または複数のＷＥｓに印加され得る。代替的には、実際の設置電位または参照電位以外の試験電位は、ＷＥおよびＣＥのあいだの電位差を提供するためにＣＥとして提供され得る。試験シグナルを組み合わされたサンプルおよび検出試薬と接触している電極システムに適用するように、ならびに、それへの応答を測定するように作動可能な前述のおよび様々な他の追加および代替的なテストセル、電極、および／または回路構成が利用され得ることが理解されるべきである。
ＡＣおよび／またはＤＣ電流応答情報は、適用されたテストシークエンスから収集され、および、ＡＣおよびＤＣブロックへの電流応答を含んでいる。重要な情報の例としては、これらに限定されるわけではないが、テストシークエンスにおける励起パルスおよび／または回復パルスへの電流応答の持続時間、形、および／または大きさが挙げられる。いくつかの場合において、電流応答情報は、ＡＣおよびＳＣ測定のために単一の共有シグナル経路を含むシステムデザインを簡略化するためにＤＣおよびＡＣ測定に関するＡ／Ｄサンプリングレートにおいて収集され得る。共通のデジタルオーディオサンプリングレート範囲は、これらに限定されるわけではないが、約４４．１ｋＨｚ〜約１９２ｋＨｚを含む。この範囲におけるＡ／Ｄコンバータは、様々な市販の半導体供給者から容易に入手可能である。
ＡＣブロックへの電流応答情報は、以下にさらに詳細に記載されるように、インピーダンス、アドミタンス、位相値または他の複雑なパラメーターを決定するために使用され得る。同様に、ＤＣブロックへの電流応答は、分析物濃度または以下にさらに詳細に記載される他の複雑なパラメーター（例えばＨｃｔ−、温度−、および／または干渉物−ベースの補償および／または較正、ならびに試薬の湿潤、試薬フィルムの厚みおよび試薬の動態などに対する補償および／または較正など）を決定するために使用され得る。
当該方法において、ＡＣおよび／またはＤＣ応答電流情報は、約２０００／ｓｅｃ〜約２０００００／ｓｅｃ、約３０００／ｓｅｃ〜約１９００００／ｓｅｃ、約４０００／ｓｅｃ〜約１８００００／ｓｅｃ、約５０００／ｓｅｃ〜約１７００００／ｓｅｃ、約６０００／ｓｅｃ〜約１６００００／ｓｅｃ、約７０００／ｓｅｃ〜約１５００００／ｓｅｃ、約８０００／ｓｅｃ〜約１４００００／ｓｅｃ、約９０００／ｓｅｃ〜約１３００００／ｓｅｃ、約１００００／ｓｅｃ〜約１２００００／ｓｅｃ、約１５０００／ｓｅｃ〜約１１００００／ｓｅｃ、約２００００／ｓｅｃ〜約１０００００／ｓｅｃ、約３００００／ｓｅｃ〜約９００００／ｓｅｃ、約４００００／ｓｅｃ〜約８００００／ｓｅｃ、約５００００／ｓｅｃ〜約７００００／ｓｅｃ、または約６００００／ｓｅｃで得られ（すなわち、測定され、または記録され）得る。いくつかの場合において、ＡＣおよび／またはＤＣ応答電流情報は、約１００／ｓｅｃ〜約２００／ｓｅｃ、約２００／ｓｅｃ〜約３００／ｓｅｃ、約３００／ｓｅｃ〜約４００／ｓｅｃ、約４００／ｓｅｃ〜約５００／ｓｅｃ、約５００／ｓｅｃ〜約６００／ｓｅｃ、約７００／ｓｅｃ〜約８００／ｓｅｃ、約８００／ｓｅｃ〜約９００／ｓｅｃ、約１０００／ｓｅｃ〜約１５００／ｓｅｃ、約１５００／ｓｅｃ〜約２０００／ｓｅｃ、約２０００／ｓｅｃ〜約２５００／ｓｅｃ、約２５００／ｓｅｃ〜約３０００／ｓｅｃ、約３０００／ｓｅｃ〜約３５００／ｓｅｃ、約３５００／ｓｅｃ〜約４０００／ｓｅｃ、約４０００／ｓｅｃ〜約４５００／ｓｅｃ、約４５００／ｓｅｃ〜約５０００／ｓｅｃ、約５０００／ｓｅｃ〜約５５００／ｓｅｃ、約６０００／ｓｅｃ〜約６５００／ｓｅｃ、約６５００／ｓｅｃ〜約７０００／ｓｅｃ、約７０００／ｓｅｃ〜約７５００／ｓｅｃ、約７５００／ｓｅｃ〜約８０００／ｓｅｃ、約８０００／ｓｅｃ〜約８５００／ｓｅｃ、約８５００／ｓｅｃ〜約９０００／ｓｅｃ、約９０００／ｓｅｃ〜約９５００／ｓｅｃ、約９５００／ｓｅｃ〜約１００００／ｓｅｃ、約１００００／ｓｅｃ〜約２００００／ｓｅｃ、約２００００／ｓｅｃ〜約３００００／ｓｅｃ、約３００００／ｓｅｃ〜約４００００／ｓｅｃ、約４００００／ｓｅｃ〜約５００００／ｓｅｃ、約５００００／ｓｅｃ〜約６００００／ｓｅｃ、約６００００／ｓｅｃ〜約７００００／ｓｅｃ、約７００００／ｓｅｃ〜約８００００／ｓｅｃ、約８００００／ｓｅｃ〜約９００００／ｓｅｃ、約９００００／ｓｅｃ〜約１０００００／ｓｅｃ、約１０００００／ｓｅｃ〜約１１００００／ｓｅｃ、約１１００００／ｓｅｃ〜約１２００００／ｓｅｃ、約１２００００／ｓｅｃ〜約１３００００／ｓｅｃ、約１３００００／ｓｅｃ〜約１４００００／ｓｅｃ、約１４００００／ｓｅｃ〜約１５００００／ｓｅｃ、約１５００００／ｓｅｃ〜約１６００００／ｓｅｃ、約１６００００／ｓｅｃ〜約１７００００／ｓｅｃ、約１７００００／ｓｅｃ〜約１８００００／ｓｅｃ、約１８００００／ｓｅｃ〜約１９００００／ｓｅｃ、または約２０００００／ｓｅｃで得られ得る。他の場合において、ＡＣおよび／またはＤＣ応答電流情報は、約１００／ｓｅｃ、約２００／ｓｅｃ、約３００／ｓｅｃ、約４００／ｓｅｃ、約５００／ｓｅｃ、約６００／ｓｅｃ、約７００／ｓｅｃ、約８００／ｓｅｃ、約９００／ｓｅｃ、約１０００／ｓｅｃ、約１２５０／ｓｅｃ、約１５００／ｓｅｃ、約１７５０／ｓｅｃ、約２０００／ｓｅｃ、約２２５０／ｓｅｃ、約２５００／ｓｅｃ、約２５７０／ｓｅｃ、約３０００／ｓｅｃ、約３２５０／ｓｅｃ、約３５００／ｓｅｃ、約３７５０／ｓｅｃ、約４０００／ｓｅｃ、約４２５０／ｓｅｃ、約４５００／ｓｅｃ、約４５７０／ｓｅｃ、約５０００／ｓｅｃ、約５２５０／ｓｅｃ、約５５００／ｓｅｃ、約５７５０／ｓｅｃ、約６０００／ｓｅｃ、約６２５０／ｓｅｃ、約６５００／ｓｅｃ、約６７５０／ｓｅｃ、約７０００／ｓｅｃ、約７２５０／ｓｅｃ、約７５００／ｓｅｃ、約７７５０／ｓｅｃ、約８０００／ｓｅｃ、約８２５０／ｓｅｃ、約８５００／ｓｅｃ、約８７５０／ｓｅｃ、約９０００／ｓｅｃ、約９２５０／ｓｅｃ、約９５００／ｓｅｃ、約９７５０／ｓｅｃ、約１００００／ｓｅｃ、約１５０００／ｓｅｃ、約２００００／ｓｅｃ、約２５０００／ｓｅｃ、約３００００／ｓｅｃ、約３５０００／ｓｅｃ、約４００００／ｓｅｃ、約４５０００／ｓｅｃ、約５００００／ｓｅｃ、約５５０００／ｓｅｃ、約６００００／ｓｅｃ、約６５０００／ｓｅｃ、約７００００／ｓｅｃ、約７５０００／ｓｅｃ、約８００００／ｓｅｃ、約８５０００／ｓｅｃ、約９００００／ｓｅｃ、約９５０００／ｓｅｃ、約１０００００／ｓｅｃ、約１０５０００／ｓｅｃ、約１１００００／ｓｅｃ、約１１５０００／ｓｅｃ、約１２００００／ｓｅｃ、約１２５０００／ｓｅｃ、約１３００００／ｓｅｃ、約１３５０００／ｓｅｃ、約１４００００／ｓｅｃ、約１４５０００／ｓｅｃ、約１５００００／ｓｅｃ、約１５５０００／ｓｅｃ、約１６００００／ｓｅｃ、約１６５０００／ｓｅｃ、約１７００００／ｓｅｃ、約１７５０００／ｓｅｃ、約１８００００／ｓｅｃ、約１８５０００／ｓｅｃ、約１９００００／ｓｅｃ、約１９５０００／ｓｅｃ、または約２０００００／ｓｅｃで得られ得る。さらに別の場合において、ＡＣおよび／またはＤＣ応答電流情報は、約２０００００／ｓｅｃより長い時間で得られ得る。
例示的な電気化学的測定方法に関するさらなる詳細は、例えば、米国特許第４，００８，４４８号明細書、米国特許第４，２２５，４１０号明細書、米国特許第４，２３３，０２９号明細書、米国特許第４，３２３，５３６号明細書、米国特許第４，８９１,３１９号明細書、米国特許第４，９１９，７７０号明細書、米国特許第４，９６３，８１４号明細書、米国特許第４，９９９，５８２号明細書、米国特許第４，９９９，６３２号明細書、米国特許第５，０５３，１９９号明細書、米国特許第５，１０８，５６４号明細書、米国特許第５，１２０，４２０号明細書、米国特許第５，１２２，２４４号明細書、米国特許第５，１２８，０１５号明細書、米国特許第５，２４３，５１６号明細書、米国特許第５，２８８，６３６号明細書、米国特許第５，３５２，３５１号明細書、米国特許第５，３６６，６０９号明細書、米国特許第５，３８５，８４６号明細書、米国特許第５，４０５，５１１号明細書、５，４１３，６９０号明細書、米国特許第５，４３７，９９９号明細書、国特許第５，４３８，２７１号明細書、米国特許第５，５０８，１７１号明細書、米国特許第５，５２６，１１１号明細書、米国特許第５，６２７，０７５号明細書、米国特許第５，６２８，８９０号明細書、米国特許第５,６８２，８８４号明細書、米国特許第５，７２７，５４８号明細書、米国特許第５，７６２，７７０号明細書、米国特許第５，８５８，６９１号明細書、米国特許第５，９９７，８１７号明細書、米国特許第６，００４，４４１号明細書、米国特許第６，０５４，０３９号明細書、米国特許第６２５４７３６号明細書、米国特許第６，２７０，６３７号明細書、米国特許第６，６４５，３６８号明細書、米国特許第６，６６２，４３９号明細書、米国特許第７，０７３，２４６号明細書、米国特許第７，０１８，８４３号明細書、米国特許第７，０１８，８４８号明細書、米国特許第７，０４５，０５４号明細書、米国特許第７，１１５，３６２号明細書、米国特許第７，２７６，１４６号明細書、米国特許第７，２７６，１４７号明細書、米国特許第７，３３５，２８６号明細書、米国特許第７，３３８，６３９号明細書、米国特許第７，３８６，９３７号明細書、米国特許第７，３９０，６６７号明細書、米国特許第７，４０７，８１１号明細書、米国特許第７，４２９，８６５号明細書、米国特許第７，４５２，４５７号明細書、米国特許第７，４８８，６０１号明細書、米国特許第７，４９４，８１６号明細書、米国特許第７，５４５，１４８号明細書、米国特許第７，５５６，７２３号明細書、米国特許第７，５６９，１２６号明細書、米国特許第７，５９７，７９３号明細書、米国特許第７，６３８，０３３号明細書、米国特許第７，７３１，８３５号明細書、米国特許第７，７５１，８６４号明細書、米国特許第７，９７７，１１２号明細書、米国特許第７，９８１，３６３号明細書、米国特許第８，１４８，１６４号明細書、米国特許第８，２９８，８２８号明細書、米国特許第８，３２９，０２６号明細書、米国特許第８，３７７，７０７号明細書、および米国特許第８，４２０，４０４号明細書、ならびに、米国特許再発行特許第３６２６８号明細書、米国特許再発行特許第４２５６０号明細書、米国特許再発行特許第４２９２４号明細書、および米国特許再発行特許第４２９５３号明細書などに開示されている。他の例示的な、本明細書中で使用され得る電気化学的測定方法は、国際公開第２０１４／１４０７１８号、国際公開第２０１４／１４０１６４号、国際公開第２０１４／１４０１７０号、国際公開第２，０１４／１４０１７２号、国際公開第２０１４／１４０１７３号、および国際公開第２０１４／１４０１７７号に開示されている。
分析物濃度は、検出試薬中で遊離されるまたは消費され、および、電極システムを介して測定され得る酸化還元等価物（例えば、電子など）の量へのアルゴリズムおよび／または相関関係によって決定され得、このようなアルゴリズムおよび／または相関関係は当該技術分野において公知である。
分析物濃度を決定するために応答情報が処理されおよび相関付けられた後、方法は、ユーザーに一または複数の分析物濃度または傾向をメーター上に表示することを含む。ユーザーへデータおよび関連する他の情報を表示するための様々な図形的または数値的手段が当該技術分野において公知である。例えば、米国特許出願公開第２００９／０２１０２４９号明細書、および米国特許第９２１８４５３号明細書などを参照のこと。
前述した工程の他に、方法はまた、追加の工程を含んでいてもよい。グルコースおよびケトンを測定することに関して、方法は、それぞれの試験のあいだに両方の分析物を決定するが、一方の分析物（例えばグルコース）、他方の分析物（例えばケトン）、または両方の分析物のための所定の閾値または条件に合致しない限り、グルコース濃度のみをユーザーに提供することを含んでいてもよい。例えば、血液中の０．６ｍＭより低いヒドロキシブチレートの濃度は、正常であると考えられ、一方、０．５ｍＭ〜１．５ｍＭのあいだであるヒドロキシブチレートの濃度は、問題が起こるかもしれないことを示しており、そして、１．５ｍＭよりも高い濃度は、ＤＫＡを発症するリスクを示している。３ｍＭより高い血中ヒドロキシブチレートの濃度は、ＤＫを示しており、緊急の医療処置を必要とする。したがって、およびいくつかの場合において、グルコース濃度は、ユーザーに表示され、そして、ケトン濃度は、所定の閾値または条件にあった場合のみ表示され、ここで、所定の閾値または条件は、約２４０ｍｇ／ｄＬであるグルコース濃度、または、約０．６ｍＭ〜約３．０ｍＭ、または約０．６ｍＭ〜約１．５ｍＭであるケトン濃度であり得る。例えば国際公開第２０１４／０６８０２４号を参照のこと。
他の場合において、方法はまた、第１の分析物濃度が所定の値より高いことを決定することに応答する表示を提供することが、第１の分析物濃度を表示すること、警告を提供すること、所定の値より高い第１の分析物濃度に応答して取るべき行動のリストを提供すること、および、試験エレメントのユーザー、医療提供者、介護者および親または保護者のうちの少なくとも一人へメッセージを伝達することのうちの少なくとも一つを含むことを含み得る。
特には、第１の分析物濃度が所定のレベルより高いことを決定することに応答して表示を提供することは、携帯型装置またはコンピューターへメッセージを伝達することを含む。いくつかの場合において、第１の分析物濃度が所定のレベルより高いことを決定することに応答して表示を提供することは、さらに、テストメーター上に第１の分析物濃度に関連するメッセージを表示することを含む。さらに他の場合において、第１の分析物濃度が所定のレベルより高いことを決定することに応答して表示を提供することは、ディスプレイスクリーンまたは文字ディスプレイの少なくとも一部の色または濃淡を変化させることを含む。さらに別の形態において、第１の分析物濃度が所定のレベルより高いことを決定することに応答して表示を提供することは、ディスプレイスクリーン上に情報アイコンを表示することを含む。さらに別の形態において、第１の分析物濃度が所定のレベルより高いことを決定することに応答して表示を提供することは、患者が気付くことを奨励するためにオーディオ音または振動を伴って情報アイコンをディスプレイ上に表示することを含む。この形態のある態様において、方法はさらに、情報アイコンの選択に応答してメッセージを提供することを含む。さらなる態様において、メッセージは、第１の分析物濃度、所定のレベルよりも高い第１の分析物濃度に応答して取るべき行動のリスト、および医療提供者の連絡先のうちの少なくとも一つの記載を含む。
したがって、所定の値、例えば２４０ｍｇ／ｄＬなどよりも高いまたはそれと等しい測定されたグルコース値が記録された場合はいつでも、ケトン監視が、メーターによって、設定され得る。代替的には、ケトン監視は、測定されたケトン値が所定の値、例えば０．６ｍｇ／ｄＬ〜３ｍｇ／ｄＬなどよりも高いまたはそれと等しい場合はいつでも、メーターによって、設定され得る。ケトン監視は、所定の値が残存している限り、グルコースおよびケトンを４〜６時間毎に試験することを推奨するであろう。一つの非限定的な例の形態において、ケトン監視の開始に伴い、およびそのあいだ、メーターは、前もって特定された値との関係にかかわらず測定されたグルコースおよびケトンのレベルを自動的に表示してもよい。ケトン監視はまた、たとえ高いケトンレベルである閾値よりもまだ低いときであってさえも、ケトンが上昇し始めているかどうかを決定するためにデータセットの新しい傾向を取ることを開始してもよい。ケトン監視はまた、ユーザーが例えば風邪やインフルエンザなどの病気にり患したことを示した場合に開始されてもよい。
実施例
本発明の概念は、説明を目的として提供されているのであって、限定を目的とするものではない、以下の非限定的実施例を考慮することによってより完全に理解され得るであろう。
実施例１：二重分析物分析のためのケトンおよびグルコース検出試薬
方法
ケトンおよびグルコース検出試薬は、以下に記載されるように調製された。表３は、ケトン検出試薬のための基本的な成分を示している。
Figure 2021004892
表４は、グルコース検出試薬の基本的な成分を示している。
Figure 2021004892
３−ＨＢは、ｐＨ７、１５０ｍＭのリン酸緩衝液で調製された。
テストシークエンスは、バッファ中の異なるレベル（すなわち、０、０．５、１．０、１．５、２．０、３．０、４．０、および８．０ｍＭ）の３−ＨＢに適用された。国際公開第２０１４／１４０１７８号に開示されているようなテストシークエンスが使用され、これは続いて、１７５ｍＶの単一の長パルス（グルコース対向電極に対して）が適用された。ケトン測定のために、ケトン作用電極とグルコース対向電極とのあいだに１７５ｍＶの電位差が印加された０．５秒後に、電流が読み取られた。
ケトン試薬は、本明細書中の他の実験と比較して、高いメディエーター含有量（１０ｍＭ）を有していた。ドライフィルム中のポリマー含有量は、他の実験においてより高かった。
結果
図５は、容量応答実験のあいだの線形応答を示しており、ここで、３−ＨＢ濃度の上昇にともなって、電流の増加が測定された。
実施例２：水性クロストーク実験
方法：ケトンおよびグルコース検出試薬は、上記の実施例１のように調製された。検出試薬は、試験エレメント中に組み込荒れ、そして、その後、クロストーク実験に使用された。グルコース検出試薬がグルコース作用電極および対向電極に適用され、そして、ケトン検出試薬がケトン作用電極へと適用された。
グルコースおよび３−ＨＢのための水性マトリックスは、ｐＨ７、１５０ｍＭリン酸緩衝液であった。
クロストーク実験において、試験エレメントには、様々な濃度（０、１．０、３．０、および８．０ｍＭの３−ＨＢ、ならびに、０または３００ｍｇ／ｄＬのグルコース）の３−ＨＢおよびグルコースの両方を含む水性サンプルが添加された。グルコース測定のために、グルコース作用電極とグルコース対向電極のあいだに約０ｍＶ〜約＋４５０ｍＶの第１の傾斜パルスの開始後約１３０ｍｓｅｃで（例えば図４Ｅ、右側パネル内の「ＤＣ１」点を参照のこと）、および、ケトン測定のために、ケトン作用電極とグルコース対向電極のあいだに約１７５ｍＶの電位差を印加した後約０．５秒後に、電流が読み取られた。
結果
図６Ａは、３−ＨＢの存在下のグルコース電流を示しており、異なるレベルの３−ＨＢ（０ｍＭ、１ｍＭ、３ｍＭ、および８ｍＭ）の存在によるグルコース電流における影響はなかった。それぞれ異なるレベルの３−ＨＢを含む、２つのグルコースレベルが試験された。
同様に、図６ｂは、グルコースの存在下の３−ＨＢ電流を示しており、異なるレベルのグルコース（０ｍｇ／ｄＬおよび３００ｍｇ／ｄＬ）の存在による３−ＨＢ電流における影響はなかった。４つの異なる３−ＨＢのレベル（０ｍＭ、１ｍＭ、３ｍＭ、および８ｍＭ）が試験され、ここで、それぞれのレベルは０ｍｇ／ｄＬまたは３００ｍｇ／ｄＬどちらかのグルコースを含んでいた。
実施例３：ケトン検出試薬における異なる補酵素の影響
方法：試薬化学は、上記の実施例１に記載されているように調製された。しかしながら、本実施例では、ケトン検出試薬は、補酵素／補因子としてのｃＮＡＤの代わりにＮＡＤを用いて調整された。表５および６は、変更されたケトン検出試薬の基本的な成分を示している。用量応答実験において、グルコース試薬は、上記の実施例のものと同一であった。
Figure 2021004892
Figure 2021004892
テストシークエンスは、上記の実施例と同じであり、そして、バッファ中の異なるレベル（すなわち、０、０．５、１．０、１．５、２．０、３．０、および４．０ｍＭ）の３−ＨＢへと、および、バッファ中の異なるレベル（すなわち、０．５７、１２３、５２０、および１０００ｍｇ／ｄＬ）のグルコースへと適用された。上記実施例２に記載されているように、グルコース測定のために、グルコース作用電極とグルコース対向電極のあいだに約０ｍＶ〜約＋４５０ｍＶの第１の傾斜パルスの開始後約１３０ｍｓｅｃで（例えば「ＤＣ１」点を参照のこと）、および、ケトン測定のために、ケトン作用電極とグルコース対向電極のあいだに約１７５ｍＶの電位差を印加した後約０．５秒後に、電流が読み取られた。
ケトン試薬は、上記の実験と比較してより低いメディエーター濃度（７．５ｍＭ）を有している。同様に、ドライフィルム中のポリマーの含有量は、上記の実験よりも低い。
結果
図７Ａは、ＮＡＤ（ひし形）がｃＮＡＤ（四角）よりも補因子としてわずかにより効果的であることを示している。しかしながら、ｃＮＡＤを用いた場合の応答は、特にそれが天然の補因子ｎＡＤよりも向上された安定性を有しているため、それでも、需要可能なものである。
図７Ｂは、ＮＡＤまたはｃＮＡＤがケトン検出試薬中で使用された場合に、グルコース測定においてほとんど違いがみられないことを示している。したがって、図７Ｂは、検出試薬の配置方法（例えばＰｉｃｏｊｅｔ（登録商標）など）によっては変動されないことを示している。
実施例４：ケトン検出試薬における異なるメディエーターの栄光
方法
試薬化学は、上記の実施例１に記載されているように調製された。しかしながら、本実施例では、ケトン検出試薬は、ＰＧ３５５の代わりにｃＰＥＳを用いて調製された。表７は、変更されたケトン検出試薬のための基本的な成分を示している。用量応答実験において、グルコース試薬は、上記の実施例のものと同一であった。
Figure 2021004892
テストシークエンスは、上記の実施例を同じであり、そして、バッファ中の異なるレベル（すなわち、０、０．５、１．０、１．５、２．０、３．０、および４．０ｍＭ）の３−ＨＢへと適用された。上記と同様に、ケトン測定のために、ケトン作用電極とグルコース対向電極のあいだに約１７５ｍＶの電位差を印加した後約０．５秒後に、電流が読み取られた。
ケトン試薬は、上記の実験と比較して、低いメディエーター含有量（７．５ｍＭ）を有している。同様に、ドライフィルム中のポリマー含有量は、上記の実験によりも低い。
結果
図８は、ｃＰＥＳが、ＰＧ３５５を用いた場合と同程度の結果の効果的なメディエーターであることを示している。
実施例５ ケトン検出試薬における異なる酵素の影響
方法
試薬化学は、上記の実施例２に記載されているように調製された。しかしながら、本実施例では、ケトン検出試薬は、野生型ＨＢＤＨ、ＡＦＤＨ３ ＨＢＤＨ，おおびＡＦＤＨ４ ＨＢＤＨ突然変異体を用いて調製された（突然変異体に関するさらなる詳細は、欧州特許出願公開第１６１６５４２１．５号明細書を参照のこと）。表８は、変更されたケトン検出試薬のための基本的な成分を示している。用量応答実験において、グルコース試薬は、上記の実施例１および２のものと同一であった。
Figure 2021004892
テストシークエンスは、上記の実施例と同じであり、そして、バッファ中の異なるレベル（すなわち、０．５、１．５、および３．０ｍＭ）の３−ＨＢへと、および、バッファ中の異なるレベル（すなわち、４０、１５０、および４００ｍｇ／ｄＬ）のグルコースへと適用された。さらに、サンプルは、約４１％のヘマトクリットを有するグリコリシス反応された静脈血として調製された。上記実施例２〜３に記載されているように、グルコース測定のために、グルコース作用電極とグルコース対向電極のあいだに約０ｍＶ〜約＋４５０ｍＶの第１の傾斜パルスの開始後約１３０ｍｓｅｃで（例えば「ＤＣ１」点を参照のこと）、および、ケトン測定のために、ケトン作用電極とグルコース対向電極のあいだに約１７５ｍＶの電位差を印加した後約０．５秒後に、電流が読み取られた。
結果
全体として、グルコース存在下、異なるＨＢＤＨ酵素間で、３−ＨＢシグナル（すなわち電流）において顕著な影響は見られなかった（図９Ａ〜９Ｃを参照のこと）。同様に、３−ＨＢの存在下、グルコースシグナルにおいて顕著な影響は見られなかった（図９Ｄ〜９Ｆを参照のこと）。したがって、試薬間でのクロストークの証拠はない。
実施例６ 二重分析物分析のための変更されたケトンおよびグルコース検出試薬
方法
試薬化学は、上記の実施例２に記載されているように調製された。しかしながら、本実施例では、グルコース検出試薬は、ＦＡＤ−ＧＤＨおよびＮＡ１１４４を用いて調製され、そして、ケトン検出試薬は、ＨＢＤＨおよびジアフォラーゼ／ＮＡ１１４４を用いて調製された。グルコース検出試薬のためのＮＡ１１４４の濃度は、２５ｍＭであり、ケトン検出試薬のためには７．５ｍＭであった。
ケトンおよびグルコース検出試薬は、ＰｉｃｏＪｅｔ（登録商標）分離型分配を用いて堆積された。
テストシークエンスは、上記の実施例と同じであり、そして、バッファ中の異なるレベル（すなわち、０ｍＭ、１ｍＭ、３ｍＭ、および８ｍＭ）の３−ＨＢを含み、および、単一のグルコースレベル（すなわち、３００ｍｇ／ｄＬ）を含むサンプルへと適用された。
結果
図１０Ａに示されているように、試験溶液が異なるレベルの３−ＨＢ（０、０．５、１．５、４、および８ｍＭ）を含んでいる場合にも、そして、ストリップの前部または側面のどちらから投与されても、グルコース電流（グルコース濃度＝３００ｍｇ／ｄＬ）において顕著な影響は見られなかった。同様に、および図１０Ｂに示されているように、ストリップの前部または側面のどちらから投与されても、３−ＨＢシグナル（すなわち、電流）において顕著な影響は見られなかった。ストリップの側面から投与された場合、試験溶液は、最初にグルコース試薬上を流れた。グルコース試薬が堅固に固定されていなかった場合、試薬間のクロストークが引き起こされ、ケトン作用電極において測定さえる３ＨＢ電流においてなんらかの影響が予期され得た。
実施例７：試験エレメント上にスロットダイコーティングされた二重グルコース検出試薬
方法
試薬化学は、上記の実施例１に記載されているように調製された。同様に、テストシークエンスは、上記の実施例１と同じである。
ケトンおよびグルコース検出試薬は、ＰｉｃｏＪｅｔ（登録商標）分離型分配の代わりに、二重試薬スロットダイコーティングを用いて堆積された。
クロストーク実験のため、試験エレメントには、バッファ中の異なるレベル（すなわち、０．５、１．５、および３．０ｍＭ）の３−ＨＢおよびバッファ中の異なるレベル（すなわち、１５０、および３００ｍｇ／ｄＬ）のグルコースを有するサンプルが投与された。再び、および上記実施例２に記載されているように、グルコース測定のために、グルコース作用電極とグルコース対向電極のあいだに約０ｍＶ〜約＋４５０ｍＶの第１の傾斜パルスの開始後約１３０ｍｓｅｃで（例えば「ＤＣ１」点を参照のこと）、および、ケトン測定のために、ケトン作用電極とグルコース対向電極のあいだに約１７５ｍＶの電位差を印加した後約０．５秒後に、電流が読み取られた。
結果
全体として、異なるレベルのグルコース存在下、３−ＨＢシグナルにおいて顕著な影響は見られなかった（図１１Ａを参照のこと）。同様に、３−ＨＢの存在下、グルコースシグナルにおいて顕著な影響は見られなかった（図１１Ｂを参照のこと）。したがって、スロットダイコーティングを介した試薬間でのクロストークの証拠はない。
実施例８：試験エレメント上へのポリマーオーバーコートを用いた二重検出試薬のインクジェット印刷
方法
試薬化学は、上記の実施例１に記載されているように調製された。本実施例では、２つのグルコース検出試薬が調製され、一方のグルコース検出試薬は、ＦＡＤ−ＧＤＨを含み、他方のグルコース検出試薬は、マルトース感受性の低いＰＱＱ−ＧＤＨ変異体（Roche Diagnostics, Inc.; Indianapolis, IN USAより入手可能）を含んでいた。それぞれのグルコース検出試薬のためのインクジェット処方は、酵素および補酵素を除いて同一であった。
Figure 2021004892
Figure 2021004892
両方のグルコース検出試薬は、二重試薬スロットダイコーティングまたはＰｉｃｏＪｅｔ（登録商標）分離型分配の代わりに、インクジェット印刷を用いて堆積された。
テストシークエンスは、上記の実施例１と同じである。電極間における最小のクロストークがそれぞれの電極における主要な糖類干渉物に関して観察された。それぞれの試薬でＷＥ領域が異なるため、電流応答は、それぞれの電極におけるグルコース応答に対して正規化された。用量応答データは収集されなかった。代わりに、実験はＷＥおよびＣＥそれぞれの両端に４５０ｍＶを印加して、および、「動態」実験を行うことであり、ここで、電流は、サンプルが適用された時間からモニタリングされた。
結果
図１２Ａは、低いマルトース感受性を有する突然変異型のＰＱＱ−ＧＤＨを備える電極上での３５０ｍｇ／ｄＬグルコース、３５０ｍｇ／ｄＬマルトース、または３５０ｍｇ／ｄＬキシロースの応答を示している。有意なキシロース応答は突然変異型のＰＱＱ−ＧＤＨを備える電極上で見られなかった。ＦＡＤ−ＧＤＨ試薬によって引き起こされるクロストークがあったならば、顕著なキシロース応答を観察することになったであろう。
図１２Ｂは、ＦＡＤ−ＧＤＨ電極上での３５０ｍｇ／ｄＬグルコース、３５０ｍｇ／ｄＬマルトース、および３５０ｍｇ／ｄＬキシロースの応答を示している。最小のマルトース応答がＦＡＤ−ＧＤＨ電極上で観察された。キシロースに起因するいくらかのシグナルが観察され、これは、キシロースのＦＡＤ−ＧＤＨとの干渉に起因するものであると思われた。
本明細書中で参照される全ての特許、特許出願、特許出願公報および他の刊行物が参照によってそれらの全体が記載された場合と同様に参照によって本明細書中に組み込まれる。
本発明の発明の概念は、最も実際的で好ましい実施形態であると現在考えられるものと関連して記載されてきた。しかしながら、発明の概念は、説明のために提示されており、開示された実施形態へ限定する意図はない。したがって、当該技術分野における当業者であれば、発明の概念は、添付の請求項に規定されるような発明の概念の精神および範囲の内での全ての改変および代替的なアレンジメントを包含することが意図されていることを理解するであろう。番号付が付された実施形態が以下に示される。
番号が付された実施形態
上記に加えてまたは上記の代替として、以下の実施形態が開示される。
１．第１の補酵素依存性酵素または第１の酵素のための基質、第１の補酵素、および第１のメディエーターを含む第１の検出試薬と、
第２の補酵素依存性酵素または第２の酵素のための基質、第２の補酵素、および第２のメディエーターを含む第２の検出試薬と
を含む乾燥検出試薬であって、
第２の試薬の前記第２の補酵素依存性酵素、前記第２の補酵素、および前記第２のメディエーターのうちの少なくとも一つが、第１の試薬と比較した場合に、種類および／または濃度に関して異なっている乾燥検出試薬。
２．前記第１の補酵素依存性酵素および前記第２の補酵素依存性酵素が、アルコールデヒドロゲナーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、グルコースオキシダーゼ、グリセロールデヒドロゲナーゼ、ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼ、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ソルビトールデヒドロゲナーゼ、Ｌ−アミノ酸デヒドロゲナーゼを含むアミノ酸デヒドロゲナーゼ、および、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）−、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）−、またはピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）−依存性オキシダーゼまたはデヒドロゲナーゼからなる群より選択される、実施形態１の乾燥検出試薬。
３．前記第１の補酵素依存性酵素が、グルコースデヒドロゲナーゼ、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、またはグルコースオキシダーゼである、実施形態１または２の乾燥検出試薬。
４．前記第２の補酵素依存性酵素が、ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼである、実施形態１〜３のいずれかの乾燥検出試薬。
５．前記第１の補酵素依存性酵素が、グルコースデヒドロゲナーゼであり、および、前記第２の補酵素依存性酵素が、ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼである、実施形態１の乾燥検出試薬。
６．前記第１の補酵素依存性酵素および前記第２の補酵素依存性酵素の両方が、グルコースデヒドロゲナーゼ、グルコースオキシダーゼ、またはヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼである、実施形態１の乾燥検出試薬。
７．前記第１の補酵素および前記第２の補酵素が、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）、チオＮＡＤ、チオＮＡＤＰ、ＰＱＱ、または、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩もしくはその還元体などの人工的な補酵素からなる群より選択され、
前記式（Ｉ）の化合物が、
Figure 2021004892
 式中、
Ａ＝アデニンまたはその類似体、
Ｔ＝それぞれ独立してＯまたはＳ、
Ｕ＝それぞれ独立してＯＨ、ＳＨ、ＢＨ3 -またはＢＣＮＨ2 -、
Ｖ＝それぞれ独立してＯＨまたはリン酸基、
Ｗ＝ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）2、ＣＯＲまたはＣＳＮ（Ｒ）2、ここでＲは、それぞれ独立してＨまたはＣ1〜Ｃ2−アルキル、
Ｘ1、Ｘ2＝それぞれ独立してＯ、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、Ｃ（ＣＨ3）2、ＮＨまたはＮＣＨ3、
Ｙ＝ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨ2、
Ｚ＝任意にはＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子ならびに任意には一または複数の置換基を含んでいてもよい５個の炭素原子を有する環状基を含む残基、ならびに、環状基とＸ2とに結合されているＣＲ４2残基、およびここでＲ４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3である（ただしＺおよびピリジン残基は、グリコシル結合により連結されない）、
またはその塩、もしくは必要に応じてその還元型
である、実施形態１〜６のいずれかの乾燥検出試薬。
８．前記第１の補酵素が、ＦＡＤ、ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、または、前記式（Ｉ）の化合物もしくはその塩もしくは任意にはその還元体である、実施形態１〜７のいずれかの乾燥検出試薬。
９．前記第１の補酵素が、ＦＡＤである、実施形態１〜７のいずれかの乾燥検出試薬。
１０．前記第２の補酵素が、ｃａｒｂａ−ＮＡＤ、ｃａｒｂａ−ＮＡＤＰ、チオＮＡＤ，またはチオＮＡＤＰである、実施形態１〜９のいずれかの乾燥検出試薬。
１１．前記第１の補酵素が、ＦＡＤあり、および、前記第２の補酵素が、ｃａｒｂａ−ＮＡＤである実施形態１〜７のいずれかの乾燥検出試薬。
１２．前記第１の補酵素および前記第２の補酵素の両方が、ｃａｒｂａ−ＮＡＤまたはＰＱＱである、実施形態１〜７のいずれかの乾燥検出試薬。
１３．前記第１のメディエーターおよび前記第２のメディエーターが、アゾ化合物またはアゾ前駆体、ベンゾキノン、メルドラブルー、ニトロソアニリンまたはニトロソアニリンベースの前駆体、フェナジンまたはフェナジンベースの前駆体、キノンまたはキノン誘導体、チアジンまたはチアジン誘導体、フェリシアン化カリウムおよびオスミウム誘導体などの遷移金属錯体、フェナジン／フェナジンベースの前駆体および塩化ヘキサアンミンルテニウムの組み合わせ、およびその誘導体からなる群より選択される、実施形態１〜１２のいずれかの乾燥検出試薬。
１４．前記第１のメディエーターが、ニトロソアニリン誘導体またはニトロソアニリンベースの前駆体、フェリシアニド、へキサアンミンルテニウム、またはフェナジンである、実施形態１〜１３のいずれかの乾燥検出試薬。
１５．前記第１のメディエーターが、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−ニトロソアニリン塩酸塩である、実施形態１〜１３のいずれかの乾燥検出試薬。
１６．前記第２のメディエーターが、メルドラブルー、フェナジンもしくはフェナジンベースの前駆体、または、キノンもしくはキノン誘導体である、実施形態１〜１３のいずれかの乾燥検出試薬。
１７．前記第２のメディエーターが、１−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−５−エチルフェナジン−５−イウムである、実施形態１〜１６のいずれかの乾燥検出試薬。
１８．前記第１のメディエーターが、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−ニトロソアニリン塩酸塩であり、および、前記第２のメディエーターが、１−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−５−エチルフェナジン−５−イウムである、実施形態１〜１２のいずれかの乾燥検出試薬。
１９．前記第１のメディエーターおよび前記第２のメディエーターの両方が、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−ニトロソアニリン塩酸塩である、実施形態１〜１２のいずれかの乾燥検出試薬。
２０．前記第１の補酵素依存性酵素がＦＡＤ−依存性グルコースデヒドロゲナーゼであり、前記第１の補酵素がＦＡＤであり、および、前記第１のメディエーターがＮ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−ニトロソアニリン塩酸塩であり、ならびに、前記第２の補酵素依存性酵素がヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼであり、前記第２の補酵素がｃａｒｂａ−ＮＡＤ、ｃａｒｂａ−ＮＡＤＰ、チオＮＡＤまたはチオＮＡＤＰであり、および、前記第２のメディエーターが１−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−５−エチルフェナジン−５−イウムである、実施形態１の乾燥検出試薬。
２１．前記第１の補酵素依存性酵素がＦＡＤ−依存性グルコースデヒドロゲナーゼであり、前記第１の補酵素がＦＡＤであり、および、前記第１のメディエーターがＮ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−ニトロソアニリン塩酸塩（ＮＡ１１４４）であり、ならびに、前記第２の補酵素依存性酵素がＦＡＤ−依存性グルコースデヒドロゲナーゼまたはグルコースオキシダーゼであり、前記第２の補酵素がＦＡＤまたはＰＱＱであり、および、前記第２のメディエーターがフェリシアニドまたはメディエーターとしてのNA１１４４以外のニトロソアニリンである、実施形態１の乾燥検出試薬。
２２．前記第１の補酵素依存性酵素および前記第１の補酵素が、互いに共有結合またはイオン的に結合されている、実施形態１〜２１のいずれかの乾燥検出試薬。
２３．前記第２の補酵素依存性酵素および前記第２の補酵素が、互いに共有結合またはイオン的に結合されている、実施形態１〜２１のいずれかの乾燥検出試薬。
２４．カバーと、
非導電性基板であって、前記非導電性基板の第１の端部に、その上に画定され、および部分的には前記カバーと共に形成されるキャピラリチャンネルを含む非導電性基板と、
前記非導電性基板の上に提供される第１の電極システムであって、第１の対向電極、第１の作用電極、第１の対向電極リード、第１の作用電極リード、第１の対向電極接続パッド、および第１の作用電極接続パッドを含み、前記第１の対向電極リードが前記第１の対向電極を前記第１の対向電極接続パッドに電気的に接続し、および前記第１の作用電極リードが前記第１の作用電極を前記第１の作用電極接続パッドに電気的に接続し、および少なくとも前記第１の対向電極および前記第１の作用電極が前記キャピラリチャンネルの領域内に位置されている第１の電極システムと、
前記非導電性基板の上ではあるが前記第１の電極システムの位置とは異なる位置に提供される第２の電極システムであって、第２の作用電極、第２の作用電極リード、および第２の作用電極接続パッドを含み、前記第２の作用電極リードが前記第２の作用電極を前記第２の作用電極接続パッドに電気的に接続し、および少なくとも前記第２の作用電極が前記キャピラリチャンネルの領域内に位置されている第２の電極システムと、
実施形態１〜２３のいずれかの乾燥検出試薬であって、第１の検出試薬が前記第１の電極システムに適用され、および第２の検出試薬が前記第２の電極システムに適用され、キャピラリチャンネルの領域内に位置されている乾燥検出試薬と、
任意には前記カバーと前記非導電性基板のあいだに位置され、前記キャピラリチャンネルの境界を画定している端部を含むスペーサーと
を含む診断用試験エレメント。
２５．前記キャピラリチャンネルが、前記非導電性基板の第１の端部にインレットを備え、前記スペーサーの縁部が前記非導電性基板の対向する側縁部のあいだに延びている、実施形態２４の診断用試験エレメント。
２６．前記第１の対向電極、前記第１の作用電極、および前記第２の対向電極の全体がキャピラリチャンネルの内部に位置されているように、前記カバーの端部が、前記第１の対向電極、前記第１の作用電極リードおよび前記第２の作用電極リードを横切って延びている、実施形態２４または２５の診断用試験エレメント。
２７．前記非導電性基板の上に配置される少なくとも２つのサンプル充足電極をさらに備え、前記サンプル充足電極のそれぞれが前記非導電性基板の側縁部のそれぞれに沿っては配置されている、実施形態２４〜２６のいずれかの診断用試験エレメント。
２８．前記第１の作用電極が、前記第２の電極のワーキングエリアと等価であるワーキングエリアを有する、実施形態２４〜２７のいずれかの診断用試験エレメント。
２９．前記第１の作用電極が、前記第２の作用電極のワーキングエリアよりも狭いワーキングエリアを有している、実施形態２４〜２７のいずれかの診断用試験エレメント。
３０．体液サンプルを分析するように構成されているテストメーターと、
一または複数の実施形態２４〜２９のいずれかの診断用試験エレメントと
を含む試験システム。
３１．体液サンプル中の一または複数の対象の分析物の濃度または存在を電気化学的に測定するための方法であって、以下の工程：
体液サンプルが乾燥検出試薬を水和するために乾燥検出試薬と流動性接触しているように、前記一または複数の対象の分析物を含んでいるまたは含んでいると疑われる体液サンプルを、実施形態２４〜２９のいずれかの診断用試験エレメントに適用する工程、
前記診断用試験エレメントと相互作用するように構成されているテストメーターを介して、電気的テストシークエンスを前記診断用試験エレメントへと適用する工程であって、ここで、前記テストシークエンスは、
ａ．第１の対象の分析物を測定するために、前記第１の対向電極および前記第１の作用電極とのあいだに印加される電位差を含む第１の一定の直流（ＤＣ）成分、および
ｂ．第２の対象の分析物を測定するために、前記第１の対向電極および前記第２の作用電極とのあいだに印加される電位差を含む第１の一定の直流（ＤＣ）成分
を含んでいる工程、
前記テストメーターを用いて前記電気的テストシークエンスのそれぞれの成分への応答情報を測定する工程、
前記応答情報を用いて前記テストメーターで一または複数の分析物濃度を決定する工程
を含む方法。
３２．前記電気的テストシークエンスが、前記体液サンプルを前記診断用試験エレメントへと適用した後に、前記体液サンプルが前記乾燥検出試薬を水和することを可能にする遅延をさらに含み、および、前記遅延は、前記第１の対向電極と前記第１の作用電極との間、ならびに、前記第１の対向電極と前記第２の作用電極との間で維持されている開回路またはほぼ０Ｖの電位差を含んでいる、実施形態３１の方法。
３３．前記電気的テストシークエンスが、前記第１の一定のＤＣ成分および前記第２の一定のＤＣ成分のあいだに、応答電流が０へと戻ることを可能にするために前記第１の電極対の間に維持されているほぼ０Ｖの電位差を含んでいる、実施形態３１の方法。
３４．前記第１の一定のＤＣ成分は、前記第１の対向電極および前記第１の作用電極の間に約０ｍＶの電位差が印加されている回復インターバルによって隔てられており、それぞれのパルスにおいて約＋４５０ｍＶにまたは約０ｍＶ〜約＋４５０ｍＶに傾斜されている複数の電位パルスであり、前記第２の一定のＤＣ成分は、最終の回復インターバルに続き、および前記第１の対向電極および前記第２の作用電極の間に印加される約＋１７５ｍＶの電位差であり、前記第１の一定のＤＣ成分のパルスおよび回復インターバルはそれぞれ、約５０ｍｓｅｃ〜約５００ｍｓｅｃであり、および、第２の一定のＤＣ成分は、少なくとも約５００ｍｓｅｃである、実施形態３１の方法。
３５．前記第１の一定のＤＣ成分は、前記第１の対向電極および前記第１の作用電極の間に約０ｍＶの電位差が印加されている回復インターバルによって隔てられており、それぞれのパルスにおいて約＋４５０ｍＶにまたは約０ｍＶ〜約＋４５０ｍＶに傾斜されている複数の電位パルスであり、前記第２の一定のＤＣ成分は、最終の回復インターバルに続き、および前記第１の対向電極および前記第２の作用電極の間に約０ｍＶの電位差が印加されている回復インターバルによって隔てられており、それぞれのパルスにおいて約＋１７５ｍＶにまたは約０ｍＶ〜約＋１７５ｍＶに傾斜されている複数の電位パルスであり、前記第１の一定のＤＣ成分および前記第２の一定のＤＣ成分のパルスおよび回復インターバルは、それぞれ約５０ｍｓｅｃ〜約５００ｍｓｅｃである、実施形態３１の方法。
３６．前記第１の一定のＤＣ成分の電位パルスは、約１０ｍｓｅｃで傾斜される、実施形態３４または３５の方法。
３７．前記電気的テストシークエンスが、第３の一定のＤＣ成分をさらに含み、前記第３の一定のＤＣ成分は、約−４５０ｍＶ〜約＋４５０ｍＶのあいだで変化される複数の電位パルスを含み、および、前記第３の一定のＤＣ成分は、前記第１の一定のＤＣ成分および前記第２の一定のＤＣ成分のあいだで印加される、実施形態３１の方法。
３８．前記電気的テストシークエンスが、交流（ＡＣ）成分をさらに含み、前記ＡＣ成分が複数の低振幅ＡＣシグナルを含んでいる、実施形態３１〜３７のいずれかの方法。
３９．前記ＡＣ成分が、約１０ｋＨｚ、約２０ｋＨｚ、約１０ｋＨｚ、約２ｋＨｚ、および約１ｋＨｚの周波数をもち、および、それぞれの周波数が、約０．５秒〜約１．５秒印加される、実施形態３８の方法。
４０．前記ＡＣ成分が、約２０ｋＨｚ、約１０ｋＨｚ、約２ｋＨｚ、および約１ｋＨｚの周波数をもち、および、それぞれの周波数が、約０．５秒〜約１．５秒印加される、実施形態３８の方法。
４１．前記ＡＣ成分が、前記第１の一定のＤＣ成分および第２の一定の成分より先に印加される、実施形態３８の方法。
４２．前記電気的テストシークエンスが、前記第１の対向電極と前記第１の作用電極との間に、および任意には、前記第１の対向電極と前記第２の作用電極との間に、前記検出試薬中に存在する還元されるメディエーターの量を減少させるために、前記一または複数の対象の分析物からの顕著な寄与に先立って、正の電位差が印加されるバーンオフ間隔をさらに含み、前記バーンオフ間隔は、約０．５秒〜約１．０秒のあいだ適用される、実施形態３１〜４１のいずれかの方法。
４３．前記一または複数の分析物濃度にしたがって、処置を調整するまたは食事を変更する工程をさらに含む、実施形態３１〜４２のいずれかの方法。
４４．前記試験エレメントのユーザー、医療提供者、介護者、および、親または保護者のうちの少なくとも一人へ、前記一または複数の分析物濃度に基づいて処置を調整するまたは食事を変更するためのメッセージを伝達する工程をさらに含む、実施形態３１〜４３のいずれかの方法。
４５．前記第１の分析物がグルコースであり、および、前記第２の分析物がヒドロキシ酪酸である、実施形態３１の方法。
４６．前記乾燥検出試薬が、実施形態２０の乾燥検出試薬である、実施形態４５の方法。
４７．前記第１の分析物および前記第２の分析物が同一である、実施形態３１〜４４のいずれかの方法。
４８．分析物がグルコースである、実施形態４７の方法。
４９．前記乾燥検出試薬が、実施形態２１の乾燥検出試薬である、実施形態４８の方法。
５０．本明細書において実質的に記載されおよび示されている乾燥検出試薬。
５１．本明細書において実質的に記載されおよび示されている診断用試験エレメント。
５２．本明細書において実質的に記載されおよび示されている試験システム。
５３．本明細書において実質的に記載されおよび示されている体液中の一または複数の対象の分析物の濃度または存在を電気化学的に測定するための方法。
１０ 診断用試験エレメント
１２ 支持基板
１４ スペーサー
１６ カバー
１８ 第１面
２０ 第２面
２２ 第１の端部
２４ 第２の端部
２６ 側縁部
２８ 側縁部
３０ キャピラリチャンネル
３２ 端縁部
３４ 内面
３６ 下面
３８ メーター
４０ 試験エレメントポート
４２ ディスプレイ
４４ エントリー手段

Claims (38)

  1. 第１の作用電極、
    第２の作用電極、
    対向電極、
    前記第１の作用電極の表面および前記対向電極の表面の上に形成される第１の試薬であって、前記第１の作用電極および前記対向電極に適用される第１の電気的テストシークエンスに基づく前記第１の試薬に適用される液体サンプル中の第１の分析物の検出を可能にするための、第１の補酵素依存性酵素と第１の補酵素と第１のメディエーターとを含む第１の試薬、ならびに
    前記第２の作用電極の表面の上に形成される第２の試薬であって、前記第２の作用電極および前記対向電極に適用される第２の電気的テストシークエンスに基づく前記対向電極の前記表面の上に形成される前記第１の試薬の一部と前記第２の試薬とに適用される前記液体サンプル中の第２の分析物の検出を可能にするための、第２の補酵素依存性酵素と第２の補酵素と第２のメディエーターとを含み、前記第２の分析物が前記第１の分析物とは異なり、かつ、前記第２の試薬の前記第２の補酵素依存性酵素、前記第２の補酵素、または前記第２のメディエーターの少なくとも一つが、前記第１の試薬と比較した場合に、種類および／または濃度に関して異なっている第２の試薬
    を備える診断用試験エレメント。
  2. 前記第１の補酵素依存性酵素および前記第２の補酵素依存性酵素が、アルコールデヒドロゲナーゼ、グルコースデヒドロゲナーゼ、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、グルコースオキシダーゼ、グリセロールデヒドロゲナーゼ、ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼ、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ソルビトールデヒドロゲナーゼ、Ｌ−アミノ酸デヒドロゲナーゼを含むアミノ酸デヒドロゲナーゼ、および、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）−、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）−、またはピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）−依存性オキシダーゼまたはデヒドロゲナーゼからなる群より選択される、請求項１記載の診断用試験エレメント。
  3. 前記第１の補酵素依存性酵素が、グルコースデヒドロゲナーゼ、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、またはグルコースオキシダーゼである、請求項２記載の診断用試験エレメント。
  4. 前記第２の補酵素依存性酵素が、ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼである、請求項２記載の診断用試験エレメント。
  5. 前記第１の補酵素依存性酵素が、グルコースデヒドロゲナーゼであり、および、前記第２の補酵素依存性酵素が、ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼである、請求項２記載の診断用試験エレメント。
  6. 前記第１の補酵素依存性酵素および前記第２の補酵素依存性酵素の両方が、グルコースデヒドロゲナーゼ、グルコースオキシダーゼ、またはヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼである、請求項２記載の診断用試験エレメント。
  7. 前記第１の補酵素および前記第２の補酵素が、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、ピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）、チオＮＡＤ、チオＮＡＤＰ、ＰＱＱ、または、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩もしくはその還元体などの人工的な補酵素からなる群より選択され、
    前記式（Ｉ）の化合物が、
    Figure 2021004892
     式中、
    Ａ＝アデニンまたはその類似体、
    Ｔ＝それぞれ独立してＯまたはＳ、
    Ｕ＝それぞれ独立してＯＨ、ＳＨ、ＢＨ3 -またはＢＣＮＨ2 -、
    Ｖ＝それぞれ独立してＯＨまたはリン酸基、
    Ｗ＝ＣＯＯＲ、ＣＯＮ（Ｒ）2、ＣＯＲまたはＣＳＮ（Ｒ）2、ここでＲは、それぞれ独立してＨまたはＣ1〜Ｃ2−アルキル、
    Ｘ1、Ｘ2＝それぞれ独立してＯ、ＣＨ2、ＣＨＣＨ3、Ｃ（ＣＨ3）2、ＮＨまたはＮＣＨ3、
    Ｙ＝ＮＨ、Ｓ、ＯまたはＣＨ2、
    Ｚ＝Ｏ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子ならびに一または複数の置換基を含んでいてもよい５個の炭素原子を有する環状基を含む残基、ならびに、前記環状基とＸ2とに結合されているＣＲ４2残基、およびここでＲ４は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3である（ただしＺおよびピリジン残基は、グリコシル結合により連結されない）、
    またはその塩、もしくはその還元型
    である、請求項１記載の診断用試験エレメント。
  8. 前記第１の補酵素が、ＦＡＤ、ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、または、前記式（Ｉ）の化合物もしくはその塩もしくはその還元体である、請求項７記載の診断用試験エレメント。
  9. 前記第１の補酵素が、ＦＡＤである、請求項７記載の診断用試験エレメント。
  10. 前記第２の補酵素が、ｃａｒｂａ−ＮＡＤ、ｃａｒｂａ−ＮＡＤＰ、チオＮＡＤ，またはチオＮＡＤＰである、請求項７記載の診断用試験エレメント。
  11. 前記第１の補酵素が、ＦＡＤであり、および、前記第２の補酵素が、ｃａｒｂａ−ＮＡＤである、請求項７記載の診断用試験エレメント。
  12. 前記第１の補酵素および前記第２の補酵素の両方が、ｃａｒｂａ−ＮＡＤまたはＰＱＱである、請求項７記載の診断用試験エレメント。
  13. 前記第１のメディエーターおよび前記第２のメディエーターが、アゾ化合物またはアゾ前駆体、ベンゾキノン、メルドラブルー、ニトロソアニリンまたはニトロソアニリンベースの前駆体、フェナジンまたはフェナジンベースの前駆体、キノンまたはキノン誘導体、チアジンまたはチアジン誘導体、フェリシアン化カリウムおよびオスミウム誘導体などの遷移金属錯体、フェナジン／フェナジンベースの前駆体および塩化ヘキサアンミンルテニウムの組み合わせ、およびその誘導体からなる群より選択される、請求項１記載の診断用試験エレメント。
  14. 前記第１のメディエーターが、ニトロソアニリン誘導体またはニトロソアニリンベースの前駆体、フェリシアニド、ルテニウムヘキサミン、またはフェナジンである、請求項１３記載の診断用試験エレメント。
  15. 前記第１のメディエーターが、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−ニトロソアニリン塩酸塩である、請求項１４記載の診断用試験エレメント。
  16. 前記第２のメディエーターが、メルドラブルー、フェナジンもしくはフェナジンベースの前駆体、または、キノンもしくはキノン誘導体である、請求項１３記載の診断用試験エレメント。
  17. 前記第２のメディエーターが、１−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−５−エチルフェナジン−５−イウムである、請求項１６記載の診断用試験エレメント。
  18. 前記第１のメディエーターが、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−ニトロソアニリン塩酸塩であり、および、前記第２のメディエーターが、１−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−５−エチルフェナジン−５−イウムである、請求項１記載の診断用試験エレメント。
  19. 前記第１のメディエーターおよび前記第２のメディエーターの両方が、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−ニトロソアニリン塩酸塩である、請求項１記載の診断用試験エレメント。
  20. 前記第１の補酵素依存性酵素がＦＡＤ−依存性グルコースデヒドロゲナーゼであり、前記第１の補酵素がＦＡＤであり、および、前記第１のメディエーターがＮ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−ニトロソアニリン塩酸塩であり、ならびに、前記第２の補酵素依存性酵素がヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼであり、前記第２の補酵素がｃａｒｂａ−ＮＡＤ、ｃａｒｂａ−ＮＡＤＰ、チオＮＡＤまたはチオＮＡＤＰであり、および、前記第２のメディエーターが１−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−５−エチルフェナジン−５−イウムである、請求項１記載の診断用試験エレメント。
  21. 前記第１の補酵素依存性酵素がＦＡＤ−依存性グルコースデヒドロゲナーゼであり、前記第１の補酵素がＦＡＤであり、および、前記第１のメディエーターがＮ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−４−ニトロソアニリン塩酸塩（ＮＡ１１４４）であり、ならびに、前記第２の補酵素依存性酵素がＦＡＤ−依存性グルコースデヒドロゲナーゼまたはグルコースオキシダーゼであり、前記第２の補酵素がＦＡＤまたはＰＱＱであり、および、前記第２のメディエーターがフェリシアニドまたはメディエーターとしてのＮＡ１１４４以外のニトロソアニリンである、請求項１記載の診断用試験エレメント。
  22. 前記第１の補酵素依存性酵素および前記第１の補酵素が、互いに共有結合またはイオン的に結合されている、請求項１記載の診断用試験エレメント。
  23. 前記第２の補酵素依存性酵素および前記第２の補酵素が、互いに共有結合またはイオン的に結合されている、請求項１記載の診断用試験エレメント。
  24. 前記第１の分析物がグルコースであり、および、前記第２の分析物がヒドロキシ酪酸である、請求項１記載の診断用試験エレメント。
  25. 前記液体サンプルが血液である、請求項１記載の診断用試験エレメント。
  26. 前記第１の作用電極の表面が、前記第１の試薬と接触する第１のワーキングエリアを形成し、および、前記第２の作用電極の表面が、前記第２の試薬と接触する第２のワーキングエリアを形成し、前記第２のワーキングエリアが、前記第１のワーキングエリアよりも大きい、請求項１記載の診断用試験エレメント。
  27. 液体サンプルを受容した診断用試験エレメントの操作のための方法であって、以下の工程：
    第１の作用電極と、対向電極と、前記第１の作用電極の表面および前記対向電極の表面の上に形成される第１の試薬であって、前記第１の試薬に適用される前記液体サンプル中の第１の分析物の検出を可能にするための第１の補酵素依存性酵素、第１の補酵素、および第１のメディエーターを含む第１の試薬と、を含む前記診断用試験エレメントの第１の配置に、第１の電気的テストシークエンスを適用する工程、
    第２の作用電極と、前記対向電極と、前記対向電極の前記表面の上に形成される前記第１の試薬の一部と、前記第２の作用電極の表面の上に形成される第２の試薬であって、前記第２の試薬に適用される前記液体サンプル中の第２の分析物の検出を可能にするための第２の補酵素依存性酵素、第２の補酵素、および第２のメディエーターを含み、前記第２の分析物が前記第１の分析物とは異なり、かつ、前記第２の試薬の前記第２の補酵素依存性酵素、前記第２の補酵素、または前記第２のメディエーターの少なくとも一つが、前記第１の試薬と比較した場合に、種類および／または濃度に関して異なっている第２の試薬と、を含む前記診断用試験エレメントの第２の配置に、第２の電気的テストシークエンスを適用する工程、
    前記第１の電気的テストシークエンスの測定に基づいて前記液体サンプル中の前記第１の分析物の第１の濃度を決定する工程、
    前記第２の電気的テストシークエンスの測定に基づいて前記液体サンプル中の前記第２の分析物の第２の濃度を決定する工程
    を含む方法。
  28. 前記第１の分析物がグルコースであり、および、前記第２の分析物がヒドロキシ酪酸である、請求項２７記載の方法。
  29. 前記液体サンプルが血液である、請求項２７記載の方法。
  30. 前記診断用試験エレメントに接続されるテストメーターを用いて、第１の対象の分析物を測定するために、前記対向電極および前記第１の作用電極とのあいだに印加される電位差を含む第１の一定の直流（ＤＣ）成分を含む前記第１の電気的テストシークエンスを生成する工程、
    前記テストメーターを用いて、第２の対象の分析物を測定するために、前記対向電極および前記第２の作用電極とのあいだに印加される電位差を含む第２の一定の直流（ＤＣ）成分を含む前記第２の電気的テストシークエンスを生成する工程、
    前記テストメーターを用いて測定される前記第１の一定のＤＣ成分の測定に基づいて前記液体サンプル中の前記第１の分析物の前記第１の濃度を決定する工程、ならびに
    前記テストメーターを用いて測定される前記第２の一定のＤＣ成分の測定に基づいて前記液体サンプル中の前記第２の分析物の前記第２の濃度を決定する工程
    をさらに含む、請求項２７記載の方法。
  31. 前記第１の電気的テストシークエンスが、前記液体サンプルを前記診断用試験エレメントへと適用した後に、前記液体サンプルが前記第１の試薬を水和することを可能にする遅延をさらに含み、ならびに、前記遅延は、前記対向電極と前記第１の作用電極との間、および前記対向電極と前記第２の作用電極との間で維持されている開回路またはほぼ０Ｖの電位差を含んでいる、請求項３０記載の方法。
  32. 前記第１の電気的テストシークエンスを生成した後かつ前記第２の電気的テストシークエンスを生成する前に、応答電流が０へと戻ることを可能にするために、前記テストメーターを用いて前記第１の作用電極と前記対向電極との間に０ＶのＤＣ電位差を生成する工程をさらに含む、請求項３０記載の方法。
  33. 前記第１の一定のＤＣ成分は、前記対向電極および前記第１の作用電極の間に約０ｍＶの電位差が印加されている回復インターバルによって隔てられており、それぞれのパルスにおいて約＋４５０ｍＶにまたは約０ｍＶ〜約＋４５０ｍＶに傾斜されている複数の電位パルスであり、前記第２の一定のＤＣ成分は、最終の回復インターバルに続き、および前記対向電極および前記第２の作用電極の間に印加される約＋１７５ｍＶの電位差であり、前記第１の一定のＤＣ成分の前記パルスおよび前記回復インターバルはそれぞれ、約５０ｍｓｅｃ〜約５００ｍｓｅｃであり、ならびに、前記第２の一定のＤＣ成分は、少なくとも約５００ｍｓｅｃである、請求項３０記載の方法。
  34. 前記第１の一定のＤＣ成分は、前記対向電極および前記第１の作用電極の間に約０ｍＶの電位差が印加されている回復インターバルによって隔てられており、それぞれのパルスにおいて約＋４５０ｍＶにまたは約０ｍＶ〜約＋４５０ｍＶに傾斜されている複数の電位パルスであり、前記第２の一定のＤＣ成分は、最終の回復インターバルに続き、および前記対向電極および前記第２の作用電極の間に約０ｍＶの電位差が印加されている回復インターバルによって隔てられており、それぞれのパルスにおいて約＋１７５ｍＶにまたは約０ｍＶ〜約＋１７５ｍＶに傾斜されている複数の電位パルスであり、前記第１の一定のＤＣ成分および前記第２の一定のＤＣ成分の前記パルスおよび前記回復インターバルは、それぞれ約５０ｍｓｅｃ〜約５００ｍｓｅｃである、請求項３０記載の方法。
  35. 前記第１の一定のＤＣ成分の前記電位パルスは、約１０ｍｓｅｃで傾斜される、請求項３４記載の方法。
  36. 前記テストメーターを用いて、前記第１の電気的テストシークエンスの後かつ前記第２の電気的テストシークエンスの前に、第３の一定のＤＣ成分を生成する工程であって、前記第３の一定のＤＣ成分が約−４５０ｍＶ〜約＋４５０ｍＶのあいだで変化される複数の電位パルスを含む工程をさらに含む、請求項３０記載の方法。
  37. 前記第１の電気的テストシークエンスが、交流（ＡＣ）成分をさらに含み、前記ＡＣ成分が複数の低振幅ＡＣシグナルを含む、請求項３０記載の方法。
  38. 前記ＡＣ成分が、前記第１の電気的テストシークエンスの前記第１の一定のＤＣ成分より先に印加される、請求項３７記載の方法。
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