JP2013523104A - 二重特異性抗体 - Google Patents
二重特異性抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013523104A JP2013523104A JP2013501761A JP2013501761A JP2013523104A JP 2013523104 A JP2013523104 A JP 2013523104A JP 2013501761 A JP2013501761 A JP 2013501761A JP 2013501761 A JP2013501761 A JP 2013501761A JP 2013523104 A JP2013523104 A JP 2013523104A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- seq
- amino acid
- heavy chain
- heavy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 93
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims description 93
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 69
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 67
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 66
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 66
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 42
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 31
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 31
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 30
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 claims description 28
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 24
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 24
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 23
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 claims description 23
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 23
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 22
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 22
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 101000924533 Homo sapiens Angiopoietin-2 Proteins 0.000 claims description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 18
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 17
- 108010048036 Angiopoietin-2 Proteins 0.000 claims description 15
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 claims description 14
- 102000045108 human EGFR Human genes 0.000 claims description 13
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 13
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 10
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 claims description 4
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 138
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 132
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 119
- 102000038455 IGF Type 1 Receptor Human genes 0.000 description 119
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 92
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 41
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 34
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 33
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 30
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 29
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 26
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 24
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 23
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 21
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 21
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 20
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 17
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 16
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 14
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 13
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 12
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 12
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 12
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 12
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 12
- 101000955962 Homo sapiens Vacuolar protein sorting-associated protein 51 homolog Proteins 0.000 description 11
- 102000000447 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Human genes 0.000 description 11
- 108010055817 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Proteins 0.000 description 11
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 10
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 10
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 10
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 8
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 8
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 8
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 6
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 6
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 6
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 6
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 5
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 5
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 101000895926 Streptomyces plicatus Endo-beta-N-acetylglucosaminidase H Proteins 0.000 description 4
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Natural products O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 4
- 150000004676 glycans Chemical group 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 4
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 239000004268 Sodium erythorbin Substances 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 101150073130 ampR gene Proteins 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- -1 coatings Substances 0.000 description 3
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 2
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 2
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 2
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 102000045648 human IGF1R Human genes 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010083819 mannosyl-oligosaccharide 1,3 - 1,6-alpha-mannosidase Proteins 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 2
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(O)=O.OCC(N)(CO)CO AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010048154 Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034594 Angiopoietin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 101800001382 Betacellulin Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100118548 Drosophila melanogaster Egfr gene Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000155 Epiregulin Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001342 Fallopian tube cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013452 Fallopian tube neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101001010819 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000874160 Homo sapiens Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010090665 Mannosyl-Glycoprotein Endo-beta-N-Acetylglucosaminidase Proteins 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102100029837 Probetacellulin Human genes 0.000 description 1
- 102100025498 Proepiregulin Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 102100032350 Protransforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 201000004283 Shwachman-Diamond syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100035726 Succinate dehydrogenase [ubiquinone] iron-sulfur subunit, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 238000013096 assay test Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012200 cell viability kit Methods 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M coomassie brilliant blue Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1 NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013523 data management Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006167 equilibration buffer Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000003500 gene array Methods 0.000 description 1
- 238000012637 gene transfection Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000045442 glycosyltransferase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700014210 glycosyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000047825 human ANGPT2 Human genes 0.000 description 1
- 102000057750 human ERBB3 Human genes 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 238000012872 hydroxylapatite chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JMUPMJGUKXYCMF-IWDIICGPSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5s,6r)-2-[[(2r,3r,4s,5s,6s)-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-6-[(2r,3s,4r,5r)-5-acetamido-1,2,4-trihydroxy-6-oxohexan-3-yl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-4-[(2r,3s,4s,5s,6r)-3-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-4-h Chemical group O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O[C@@H]([C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)C)[C@H](O)CO)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)O1 JMUPMJGUKXYCMF-IWDIICGPSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 230000010309 neoplastic transformation Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 210000001938 protoplast Anatomy 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/526—CH3 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/624—Disulfide-stabilized antibody (dsFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/64—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising a combination of variable region and constant region components
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/72—Increased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Description
a)第一の抗原に特異的に結合する、第一の全長抗体の重鎖および軽鎖;
b)第二の抗原に特異的に結合する、第二の全長抗体の重鎖および軽鎖であって、ペプチドリンカーを通じて、重鎖のN末端が軽鎖のC末端に連結されている、前記の第二の全長抗体の重鎖および軽鎖
を含む、二重特異性抗体に関する。
a)の全長抗体の重鎖のCH3ドメインおよびb)の全長抗体の重鎖のCH3ドメインが、互いに該界面は抗体CH3ドメイン間の元来の界面の改変を含む界面で向き合い、
ここでi)一方の重鎖のCH3ドメインにおいて、
アミノ酸残基は、より大きい側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換され、それによって他方の重鎖のCH3ドメインの界面内の腔中に配置可能な、一方の重鎖のCH3ドメインの界面内の隆起を生じる
そして
ii)他方の重鎖のCH3ドメインにおいて
アミノ酸残基は、より小さい側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換され、それによって第一のCH3ドメインの界面内の隆起を配置可能な、第二のCH3ドメインの界面内の腔を生じる
ことでさらに特徴付けられる。
どちらのCH3ドメインも、両方のCH3ドメイン間にジスルフィド架橋が形成可能であるように、各CH3ドメインの対応する位のアミノ酸として、システイン(C)が導入されることによってさらに改変されている
ことで特徴付けられる。
b)以下の第二の全長抗体の重鎖および軽鎖の抗体重鎖可変ドメイン(VH)および抗体軽鎖可変ドメイン(VL)が、以下の位の間:
i)重鎖可変ドメイン44位から軽鎖可変ドメイン100位、
ii)重鎖可変ドメイン105位から軽鎖可変ドメイン43位、または
iii)重鎖可変ドメイン101位から軽鎖可変ドメイン100位
にジスルフィド結合が導入されることによって、ジスルフィド安定化されている
ことで特徴付けられる。
a)第一の全長抗体が、IGF−1Rに特異的に結合し、そして配列番号1のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号2のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、EGFRに特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記のペプチドで連結された重鎖および軽鎖が配列番号3のアミノ酸配列を有する
ことで特徴付けられる。
a)第一の全長抗体が、IGF−1Rに特異的に結合し、そして配列番号1のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号2のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、EGFRに特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記のペプチドで連結された重鎖および軽鎖が配列番号4のアミノ酸配列を有する
ことで特徴付けられる。
a)第一の全長抗体が、EGFRに特異的に結合し、そして配列番号5のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号6のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、IGF−1Rに特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結されている重鎖を含み、前記のペプチドで連結された重鎖および軽鎖が配列番号7のアミノ酸配列を有する
ことで特徴付けられる。
a)第一の全長抗体が、EGFRに特異的に結合し、そして配列番号5のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号6のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、IGF−1Rに特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記のペプチドで連結された重鎖および軽鎖が配列番号8のアミノ酸配列を有する
ことで特徴付けられる。
本発明の別の側面において、本発明記載の二重特異性抗体は、Asn297で糖鎖にてグリコシル化されており、糖鎖内のフコースの量が65%またはそれ未満であることで特徴付けられる。
本発明はさらに、原核または真核宿主細胞において、前記核酸を発現可能な本発明記載の前記核酸を含有する発現ベクター、および本発明記載の二重特異性抗体を組換え的に産生するためのこうしたベクターを含有する宿主細胞を提供する。
本発明はさらに、原核または真核宿主細胞において、本発明記載の核酸を発現し、そして前記細胞または細胞培養上清から、前記二重特異性抗体を回収することによって特徴付けられる、本発明記載の二重特異性抗体の産生法を含む。本発明はさらに、二重特異性抗体の産生のためのこうした方法によって得られる抗体を含む。
a)
aa)第一の抗原に特異的に結合する第一の全長抗体の重鎖および軽鎖;ならびに
ab)第二の抗原に特異的に結合する、第二の全長抗体の重鎖および軽鎖であって、ペプチドリンカーを通じて、重鎖のN末端が軽鎖のC末端に連結している、前記の第二の全長抗体の重鎖および軽鎖
をコードする核酸分子を含むベクターで宿主細胞を形質転換し;そして
b)前記抗体分子の合成を可能にする条件下で、宿主細胞を培養し;そして
c)前記培養から前記抗体分子を回収する
工程を含む、本発明記載の二重特異性抗体を調製するための方法である。
a)第一の抗原に特異的に結合する、第一の全長抗体の重鎖および軽鎖;
b)第二の抗原に特異的に結合する、第二の全長抗体の重鎖および軽鎖であって、ペプチドリンカーを通じて、重鎖のN末端が軽鎖のC末端に連結されている、前記の第二の全長抗体の重鎖および軽鎖
を含む、二重特異性抗体に関する。
一方の重鎖のCH3ドメインおよび他方の重鎖のCH3ドメインが、互いに抗体CH3ドメイン間の元来の界面を含む界面で向き合う、
ことでさらに特徴付けられ;
前記界面は、二重特異性抗体の形成を促進するよう改変されており、ここで該改変は:
a)二重特異性抗体内の他方の重鎖のCH3ドメインの元来の界面と出会う、一方の重鎖のCH3ドメインの元来の界面内で、
アミノ酸残基が、より大きい側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換され、それによって他方の重鎖のCH3ドメインの界面内の腔中に配置可能な、一方の重鎖のCH3ドメインの界面内の隆起を生じる
ように一方の重鎖のCH3ドメインが改変され、
そして
b)二重特異性抗体内の第一のCH3ドメインの元来の界面と出会う、他方の重鎖のCH3ドメイン内で、
アミノ酸残基が、より小さい側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換され、それによって第一のCH3ドメインの界面内の隆起を配置可能な、第二のCH3ドメインの界面内の腔を生じる
ことで特徴付けられる。
a)の全長抗体の重鎖のCH3ドメインおよびb)の全長抗体の重鎖のCH3ドメインが、互いに抗体CH3ドメイン間の元来の界面の改変を含む界面で向き合い;
ここでi)一方の重鎖のCH3ドメインにおいて、
アミノ酸残基は、より大きい側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換され、それによって他方の重鎖のCH3ドメインの界面内の腔中に配置可能な、一方の重鎖のCH3ドメインの界面内の隆起を生じる
そしてここで
ii)他方の重鎖CH3ドメインにおいて
アミノ酸残基は、より小さい側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換され、それによって第一のCH3ドメインの界面内の隆起を配置可能な、第二のCH3ドメインの界面内の腔を生じる
ことで特徴付けられる。
本発明の1つの側面において、どちらのCH3ドメインも、両方のCH3ドメイン間にジスルフィド架橋が形成可能であるように、各CH3ドメインの対応する位のアミノ酸として、システイン(C)が導入されることによってさらに改変されている。
i)重鎖可変ドメイン44位から軽鎖可変ドメイン100位、
ii)重鎖可変ドメイン105位から軽鎖可変ドメイン43位、または
iii)重鎖可変ドメイン101位から軽鎖可変ドメイン100位(番号付けは常に、KabatのEUインデックスにしたがう)
にジスルフィド結合が導入されることによって、ジスルフィド安定化されている。
用語「価」は、本出願において、抗体分子における明記された数の結合部位の存在を示す。こうしたものとして、用語「三価」、「四価」、「五価」および「六価」は、抗体分子における、それぞれ、3つの結合部位、4つの結合部位、5つの結合部位、および6つの結合部位を示す。例えば天然抗体または本発明記載の二重特異性抗体は、2つの結合部位を持ち、そして二価である。
a)第一の全長抗体が、IGF−1Rに特異的に結合し、そして配列番号1のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号2のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、EGFRに特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記の連結された重鎖および軽鎖が配列番号3のアミノ酸配列を有する
ことで特徴付けられる。
a)第一の全長抗体が、IGF−1Rに特異的に結合し、そして配列番号1のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号2のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、EGFRに特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記の連結された重鎖および軽鎖が配列番号4のアミノ酸配列を有する
ことで特徴付けられる。
a)第一の全長抗体が、EGFRに特異的に結合し、そして配列番号5のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号6のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、IGF−1Rに特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記の連結された重鎖および軽鎖が配列番号7のアミノ酸配列を有する
ことで特徴付けられる。
a)第一の全長抗体が、EGFRに特異的に結合し、そして配列番号5のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号6のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、IGF−1Rに特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記の連結された重鎖および軽鎖が配列番号8のアミノ酸配列を有する
ことで特徴付けられる。
a)配列番号1、配列番号2、および配列番号3のアミノ酸配列を含むか
b)配列番号1、配列番号2、および配列番号4のアミノ酸配列を含むか
c)配列番号5、配列番号6、および配列番号7のアミノ酸配列を含むか、または
d)配列番号5、配列番号6、および配列番号8のアミノ酸配列を含む
ことで特徴付けられる。
−抗IGF−1R/抗EGFR抗体は、H322M腫瘍細胞に対して、5nMまたはそれ未満(好ましくは2nMまたはそれ未満)のIC50で、IGF−1Rのリン酸化を阻害する;
−二重特異性抗IGF−1R/抗EGFR抗体は、H322M腫瘍細胞に対して、5nMまたはそれ未満(好ましくは2nMまたはそれ未満)のIC50で、EGFRのリン酸化を阻害する;
−二重特異性抗IGF−1R/抗EGFR抗体は、抗IGF−1R抗体<IGF−1R>HUMABクローン18(DSM ACC 2587)と比較して、50%またはそれより多く、IGF−1Rの下方制御を減少させる。
a)第一の全長抗体が、EGFRに特異的に結合し、そして配列番号5のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号6のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、IGF−1Rに特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記の連結された重鎖および軽鎖が、CDRにおける1アミノ酸残基より多い置換を含まない配列番号7のアミノ酸配列を有し、そして結合アフィニティのKD値が、配列番号7の非突然変異アミノ酸配列の結合アフィニティのKD値と比較した際、等しいかまたは4倍未満減少している
ことで特徴付けられる。
a)第一の全長抗体が、EGFRに特異的に結合し、そして配列番号5のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号6のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、IGF−1Rに特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記の連結された重鎖および軽鎖が、CDRにおける1アミノ酸残基より多い置換を含まない配列番号8のアミノ酸配列を有し、そして結合アフィニティのKD値が、配列番号8の非突然変異アミノ酸配列の結合アフィニティのKD値と比較した際、等しいかまたは4倍未満減少している
ことで特徴付けられる。
a)第一の全長抗体が、EGFRに特異的に結合し、そして配列番号5のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号6のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、IGF−1Rに特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記の連結された重鎖および軽鎖が、CDR3Hにおける1アミノ酸残基より多い置換を含まない配列番号7のアミノ酸配列を有し、そして結合アフィニティのKD値が、配列番号7の非突然変異アミノ酸配列の結合アフィニティのKD値と比較した際、等しいかまたは4倍未満減少している
ことで特徴付けられる。
a)第一の全長抗体が、EGFRに特異的に結合し、そして配列番号5のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号6のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、IGF−1Rに特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記の連結された重鎖および軽鎖が、CDR3Hにおける1アミノ酸残基より多い置換を含まない配列番号8のアミノ酸配列を有し、そして結合アフィニティのKD値が、配列番号8の非突然変異アミノ酸配列の結合アフィニティのKD値と比較した際、等しいかまたは4倍未満減少している
ことで特徴付けられる。
a)第一の全長抗体が、EGFRに特異的に結合し、そして配列番号5のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号6のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、IGF−1Rに特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記の連結された重鎖および軽鎖が、CDRにおける1アミノ酸残基より多い置換を含まない配列番号7のアミノ酸配列を有し、そして結合アフィニティのKD値が、配列番号7の非突然変異アミノ酸配列の結合アフィニティのKD値と比較した際、等しいかまたは4倍未満減少しており;
そして以下の特性(実施例4および5に記載するようなアッセイにおいて決定される)
−抗IGF−1R/抗EGFR抗体は、H322M腫瘍細胞に対して、5nMまたはそれ未満(好ましくは2nMまたはそれ未満)のIC50で、IGF−1Rのリン酸化を阻害する;
−二重特異性抗IGF−1R/抗EGFR抗体は、H322M腫瘍細胞に対して、5nMまたはそれ未満(好ましくは2nMまたはそれ未満)のIC50で、EGFRのリン酸化を阻害する;
−二重特異性抗IGF−1R/抗EGFR抗体は、抗IGF−1R抗体<IGF−1R>HUMABクローン18(DSM ACC 2587)と比較して、50%またはそれより多く、IGF−1Rの下方制御を減少させる
の1またはそれより多くを有することで特徴付けられる。
a)第一の全長抗体が、EGFRに特異的に結合し、そして配列番号5のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号6のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、IGF−1Rに特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記の連結された重鎖および軽鎖が、CDRにおける1アミノ酸残基より多い置換を含まない配列番号8のアミノ酸配列を有し、そして結合アフィニティのKD値が、配列番号8の非突然変異アミノ酸配列の結合アフィニティのKD値と比較した際、等しいかまたは4倍未満減少しており;
そして以下の特性(実施例4および5に記載するようなアッセイにおいて決定される)
−抗IGF−1R/抗EGFR抗体は、H322M腫瘍細胞に対して、5nMまたはそれ未満(好ましくは2nMまたはそれ未満)のIC50で、IGF−1Rのリン酸化を阻害する;
−二重特異性抗IGF−1R/抗EGFR抗体は、H322M腫瘍細胞に対して、5nMまたはそれ未満(好ましくは2nMまたはそれ未満)のIC50で、EGFRのリン酸化を阻害する;
−二重特異性抗IGF−1R/抗EGFR抗体は、抗IGF−1R抗体<IGF−1R>HUMABクローン18(DSM ACC 2587)と比較して、50%またはそれより多く、IGF−1Rの下方制御を減少させる
の1またはそれより多くを有することで特徴付けられる。
a)第一の全長抗体が、EGFRに特異的に結合し、そして配列番号5のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号6のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、IGF−1Rに特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記の連結された重鎖および軽鎖が、CDR3Hにおける1アミノ酸残基より多い置換を含まない配列番号7のアミノ酸配列を有し、そして結合アフィニティのKD値が、配列番号7の非突然変異アミノ酸配列の結合アフィニティのKD値と比較した際、等しいかまたは4倍未満減少しており;
そして以下の特性(実施例4および5に記載するようなアッセイにおいて決定される)
−抗IGF−1R/抗EGFR抗体は、H322M腫瘍細胞に対して、5nMまたはそれ未満(好ましくは2nMまたはそれ未満)のIC50で、IGF−1Rのリン酸化を阻害する;
−二重特異性抗IGF−1R/抗EGFR抗体は、H322M腫瘍細胞に対して、5nMまたはそれ未満(好ましくは2nMまたはそれ未満)のIC50で、EGFRのリン酸化を阻害する;
−二重特異性抗IGF−1R/抗EGFR抗体は、抗IGF−1R抗体<IGF−1R>HUMABクローン18(DSM ACC 2587)と比較して、50%またはそれより多く、IGF−1Rの下方制御を減少させる
の1またはそれより多くを有することで特徴付けられる。
a)第一の全長抗体が、EGFRに特異的に結合し、そして配列番号5のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号6のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、IGF−1Rに特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記の連結された重鎖および軽鎖が、CDR3Hにおける1アミノ酸残基より多い置換を含まない配列番号8のアミノ酸配列を有し、そして結合アフィニティのKD値が、配列番号8の非突然変異アミノ酸配列の結合アフィニティのKD値と比較した際、等しいかまたは4倍未満減少しており;
そして以下の特性(実施例4および5に記載するようなアッセイにおいて決定される)
−抗IGF−1R/抗EGFR抗体は、H322M腫瘍細胞に対して、5nMまたはそれ未満(好ましくは2nMまたはそれ未満)のIC50で、IGF−1Rのリン酸化を阻害する;
−二重特異性抗IGF−1R/抗EGFR抗体は、H322M腫瘍細胞に対して、5nMまたはそれ未満(好ましくは2nMまたはそれ未満)のIC50で、EGFRのリン酸化を阻害する;
−二重特異性抗IGF−1R/抗EGFR抗体は、抗IGF−1R抗体<IGF−1R>HUMABクローン18(DSM ACC 2587)と比較して、50%またはそれより多く、IGF−1Rの下方制御を減少させる
の1またはそれより多くを有することで特徴付けられる。
a)第一の全長抗体が、VEGFに特異的に結合し、そして配列番号9のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号10のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、ANG−2に特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記の連結された重鎖および軽鎖が配列番号11のアミノ酸配列を有する
ことで特徴付けられる。
a)第一の全長抗体が、VEGFに特異的に結合し、そして配列番号9のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号10のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、ANG−2に特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記の連結された重鎖および軽鎖が配列番号12のアミノ酸配列を有する
ことで特徴付けられる。
用語「キメラ抗体」は、1つの供給源または種由来の可変領域、すなわち結合領域、および異なる供給源または種由来の定常領域の少なくとも部分を含み、通常は組換えDNA技術によって調製される抗体を指す。ネズミ可変領域およびヒト定常領域を含むキメラ抗体が好ましい。本発明に含まれる「キメラ抗体」の他の好ましい型は、定常領域が元来の抗体のものから修飾されているか、または変化しており、本発明記載の特性、特にC1q結合および/またはFc受容体(FcR)結合に関する特性を生じているものである。こうしたキメラ抗体はまた、「クラススイッチ抗体」とも称される。キメラ抗体は、免疫グロブリン可変領域をコードするDNAセグメントおよび免疫グロブリン定常領域をコードするDNAセグメントを含む、発現された免疫グロブリン遺伝子の産物である。キメラ抗体を産生するための方法は、慣用的な組換えDNAおよび遺伝子トランスフェクション技術を伴い、これらの技術は当該技術分野に周知である。例えば、Morrison, S.L.ら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81(1984)6851−6855; US 5,202,238およびUS 5,204,244を参照されたい。
用語「抗体依存性細胞傷害性(ADCC)」は、エフェクター細胞の存在下での本発明記載の抗体によるヒト・ターゲット細胞の溶解を指す。ADCCは、好ましくは、EGFRおよびIGF−1R発現細胞の調製物を、新鮮に単離されたPBMCなどのエフェクター細胞またはバフィーコート由来の精製エフェクター細胞、例えば単球またはナチュラルキラー細胞、あるいは永続的に増殖しているNK細胞株の存在下、本発明記載の抗体で処理することによって測定される。
本発明の別の側面は、癌治療のための前記医薬組成物である。
本発明の別の側面は、癌治療用の薬剤製造のための本発明記載の抗体の使用である。
本明細書において、「薬学的キャリアー」には、生理学的に適合する、あらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗細菌および抗真菌剤、等張性剤および吸収遅延剤等が含まれる。好ましくは、キャリアーは、静脈内、筋内、皮下、非経口、脊髄または上皮投与(例えば注射または注入による)に適切である。
配列番号1 <IGF−1R> 重鎖、OA−Ak18−scFab−GA201(+WT)
配列番号2 <IGF−1R> 軽鎖、OA−Ak18−scFab−GA201(+WT)
配列番号3 <EGFR> OA−Ak18−scFab−GA201のジスルフィド安定化VH44/VL100を含む、ペプチドで連結された重鎖および軽鎖
配列番号4 <EGFR> OA−Ak18−scFab−GA201_WTのペプチドで連結された重鎖および軽鎖
配列番号5 <EGFR> 重鎖、OA−GA201−scFab−Ak18(+WT)
配列番号6 <EGFR> 軽鎖、OA−GA201−scFab−Ak18(+WT)
配列番号7 <IGF−1R> VH44/VL100−OA−GA201−scFab−Ak18のジスルフィド安定化を含む、ペプチドで連結された重鎖および軽鎖
配列番号8 <IGF−1R> OA−GA201−scFab−Ak18_WTのペプチドで連結された重鎖および軽鎖
配列番号9 <VEGF> 重鎖、Ang2−VEGF OA−Ava−N−scFabLC06(+SS)
配列番号10 <VEGF> 軽鎖、Ang2−VEGF OA−Ava−N−scFabLC06(+SS)
配列番号11 <ANG−2> Ang2−VEGF OA−Ava−N−scFabLC06SSのジスルフィド安定化VH44/VL100を含む、ペプチドで連結された重鎖および軽鎖
配列番号12 <ANG−2> Ang2−VEGF OA−Ava−N−scFabLC06のペプチドで連結された重鎖および軽鎖
配列番号13 ヒトEGFR
配列番号14 ヒトIGF−1R
配列番号15 ヒトVEGF
配列番号16 ヒトANG−2
以下の実施例、配列表および図は、本発明の理解を補助するために提供され、その真の範囲は、付随する請求項に示される。本発明の精神から逸脱することなく、示す方法において、修飾を作製することが可能であることが理解される。
組換えDNA技術
標準法を用いて、Sambrook, J.ら, Molecular cloning: A laboratory manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989に記載されるようにDNAを操作した。製造者の指示にしたがって、分子生物学試薬を用いた。
ヒト免疫グロブリン軽鎖および重鎖のヌクレオチド配列に関する一般的な情報は: Kabat, E.A.ら, (1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, NIH Publication No 91−3242に提供される。抗体鎖のアミノ酸は、EU番号付けにしたがって番号付けられる(Edelman, G.M.ら, PNAS 63(1969)78−85; Kabat, E.A.ら, (1991)Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, NIH Publication No 91−3242)。GCG(Genetics Computer Group、ウィスコンシン州マディソン)ソフトウェアパッケージ、バージョン10.2およびInfomaxのVector NTI Advanceパッケージソフト、バージョン8.0を配列生成、マッピング、分析、アノテーションおよび例示のために用いた。
DNA配列は、SequiServe(ドイツ・ファターシュテッテン)およびGeneart AG(ドイツ・レーゲンスブルク)で行った二本鎖配列決定によって決定された。
Geneart AG(ドイツ・レーゲンスブルク)によって、自動化遺伝子合成により、合成オリゴヌクレオチドおよびPCR産物から所望の遺伝子セグメントを調製した。非修飾VHドメインまたはscFab抗体断片、ならびに抗体軽鎖と組み合わせて、CH3ドメインにS354CおよびT366W突然変異を所持する「ノブを穴に」抗体重鎖、ならびにY349C、T366S、L368AおよびY407V突然変異を所持する「ノブを穴に」重鎖をコードする遺伝子セグメントに単一制限エンドヌクレアーゼ切断部位(BamHI−XbaIまたはBamHI−KpnI)を隣接させ、そしてpGA18(ampR)プラスミド内にクローニングした。形質転換細菌からプラスミドDNAを精製し、そしてUV分光によって濃度を決定した。サブクローニングした遺伝子断片のDNA配列をDNA配列決定によって確認した。すべての構築物が、真核細胞における分泌のためにタンパク質をターゲティングするリーダーペプチド(MGWSCIILFLVATATGVHS)をコードする5’端DNA配列を含むよう設計した。
すべての「ノブを穴に」重鎖の構築物にRoche発現ベクター、ならびに抗体軽鎖をコードする発現プラスミドを用いた。該ベクターは、以下の要素を含む:
−選択マーカーとしてのハイグロマイシン耐性遺伝子、
−エプスタイン−バーウイルス(EBV)の複製起点、oriP、
−大腸菌におけるこのプラスミドの複製を可能にするベクターpUC18由来の複製起点
−大腸菌におけるアンピシリン耐性を与えるベータ−ラクタマーゼ遺伝子、
−ヒト・サイトメガロウイルス(HCMV)由来の極初期エンハンサーおよびプロモーター、
−ヒト1−免疫グロブリンポリアデニル化(「ポリA」)シグナル配列、および
−ユニークなBamHIおよびXbaI制限部位。
製造者の指示(Invitrogen、米国)にしたがって、FreeStyleTM293発現系を用いて、ヒト胚性腎293−F細胞の一過性トランスフェクションによって、組換え二重特異性抗体を発現させた。簡潔には、懸濁FreeStyleTM293−F細胞をFreeStyleTM293発現培地中、37℃/8%CO2で培養し、そしてトランスフェクションした日に、1〜2x106生存細胞/mlの密度で新鮮な培地中に植え付けた。250mlの最終トランスフェクション体積に関して、325μlの293フェクチンTM(Invitrogen、ドイツ)、ならびに1:1:1または1:2:1のモル比の250μgの「ノブを穴に」重鎖1および2、ならびに軽鎖プラスミドDNAを用いて、Opti−MEM(登録商標)I培地(Invitrogen、米国)中、「ノブを穴に」DNA−293フェクチン複合体を調製した。14000gで30分間の遠心分離によって、抗体を含有する細胞培養上清をトランスフェクション7日後に採取し、そして無菌フィルター(0.22μm)を通じてろ過した。上清を精製するまで−20℃で保存した。
プロテインA−セファロースTM(GE Healthcare、スウェーデン)およびSuperdex200サイズ排除クロマトグラフィーを用いたアフィニティ・クロマトグラフィーによって、細胞培養上清から二重特異性抗体を精製した。簡潔には、無菌ろ過細胞培養上清を、PBS緩衝液(10mM Na2HPO4、1mM KH2HPO4、137mM NaClおよび2.7mM KCl、pH7.4)で平衡化したHiTrapプロテインA HP(5ml)カラム上に適用した。未結合タンパク質を平衡化緩衝液で洗浄した。抗体および抗体変異体を0.1Mクエン酸緩衝液、pH2.8で溶出させ、そしてタンパク質含有分画を0.1mlの1M Tris、pH8.5で中和した。次いで、溶出したタンパク質分画をプールし、Amicon超遠心フィルター装置(MWCO:30K、Milipore)で体積3mlまで濃縮して、そして20mMヒスチジン、140mM NaCl、pH6.0で平衡化したSuperdex200 HiLoad 120ml 16/60ゲルろ過カラム(GE Healthcare、スウェーデン)上に装填した。5%未満の高分子量凝集体しか含まない精製二重特異性抗体を含有する分画をプールし、そして−80℃で、1.0mg/mlアリコットとして保存した。
アミノ酸配列に基づいて計算したモル吸光係数を用いて、280nmの光学密度(OD)を測定することによって精製タンパク質試料のタンパク質濃度を決定した。還元剤(5mM 1,4−ジチオスレイトール)の存在下および非存在下でのSDS−PAGE、ならびにクーマシーブリリアントブルーでの染色によって、二重特異性抗体および対照抗体の純度および分子量を分析した。製造者の指示にしたがって、NuPAGE(登録商標)プレキャストゲル系(Invitrogen、米国)を用いた(4〜20% Tris−グリシン・ゲル)。25℃で、200mM KH2PO4、250mM KCl、pH7.0中、Superdex 200分析用サイズ排除カラム(GE Healthcare、スウェーデン)を用いた高性能SECによって、二重特異性および対照抗体試料の凝集物含量を分析した。25μgのタンパク質を流速0.5ml/分でカラム上に注入し、そして均一濃度で50分間に渡って溶出させた。安定性分析のため、1mg/mlの濃度の精製タンパク質を4℃および40℃で7日間インキュベーションし、そして次いで、高性能SECによって評価した。ペプチド−N−グリコシダーゼF(Roche Molecular Biochemicals)での酵素処理によってN−グリカンを除去した後、ナノエレクトロスプレーQ−TOF質量分析によって、還元された二重特異性抗体軽鎖および重鎖のアミノ酸主鎖の完全性(integrity)を検証した。
表面プラズモン共鳴技術(BIAcore(登録商標)、GE−Healthcare、スウェーデン・ウプサラ)などの標準的結合アッセイを用いて、25℃で、結合アフィニティを決定する。アフィニティ測定のため、SPR装置(Biacore T100)上の標準的アミンカップリングおよびブロッキング化学によって、CM−5センサーチップの表面に、30μg/mlの抗Fcγ抗体(ヤギ由来、Jackson Immuno Research)をカップリングした。コンジュゲート化後、単一または二重特異性Her3/cMet抗体を25℃、流速5μL/分で注入し、その後、30μL/分で、ヒトHER3またはc−Met ECDの希釈シリーズ(0nM〜1000nM)を注入した。結合実験のためのランニング緩衝液として、PBS/0.1%BSAを用いた。次いで、60sパルスの10mMグリシン−HCl、pH2.0溶液でチップを再生した。
Biacore T100装置(GE Healthcare Biosciences AB、スウェーデン・ウプサラ)を用いて、SPR実験を行った。標準的アミンカップリング化学を用いて、CM5バイオセンサーチップの表面上に、IGF−1RまたはEGFRを固定した。200RU(IGF−1R)または100RU(EGFR)を目指す固定化ウィザード法を用いて、1μg/mlで、酢酸ナトリウム、pH5.0中で、IGF−1RまたはEGFRを注入した。参照対照フローセルを同じ方式だがビヒクル緩衝液のみで処理した。抗体を1xPBS、pH7.4、0.05%Tween20(Roche Diagnostics GmbH)中で希釈し、そして30μl/分の流速で、3.125〜50nMの間の増加する濃度で注入した。接触時間(会合期)は3分間(EGFR結合)および5分間(IGF−1R結合)であり、解離時間は10分間(EGFR)および3分間(IGF−1R)であった。流速5μl/分で30s、0.85%リン酸を注入することでEGFR結合を再生した。5μl/分で1分間、4M塩化マグネシウムを注入することでIGF−1R結合を再生した。Biaevaluationソフトウェア内の1:1ラングミュア結合モデルを用いることによって、動力学速度定数および平衡解離定数を計算した。
BIACORE T100装置(GE Healthcare Biosciences AB、スウェーデン・ウプサラ)を用いて、表面プラズモン共鳴によって、抗原、例えばヒトANG−2に対する抗体の結合を調べる。簡潔には、アフィニティ測定のため、ヒトANG−2に対する抗体の提示のため、アミンカップリングを通じて、CM5チップ上にヤギ<hIgG−Fcガンマ>ポリクローナル抗体を固定した。HBS緩衝液(HBS−P(10mM HEPES、150mM NaCl、0.005%Tween20、pH7.4))中、25℃で、結合を測定した。精製したANG−2−His(R&D Systemsまたは社内精製)を、溶液中、6,25nM〜200nMの間の多様な濃度で添加した。3分間のANG−2注入によって会合を測定し;チップ表面をHBS緩衝液で3分間洗浄することによって解離を測定し、そして1:1ラングミュア結合モデルを用いてKD値を概算した。ANG−2調製物の不均一性のため、1:1結合はまったく観察不能であり;KD値はしたがって、相対的概算でしかない。系に生得的なベースライン・ドリフトの補正およびノイズシグナル減少のため、陰性対照データ(例えば緩衝液曲線)を試料曲線から減じた。Biacore T100評価ソフトウェア、バージョン1.1.1を、sensorgramの分析のため、そしてアフィニティデータの計算のため、用いた。あるいは、アミンカップリング(BSA不含)を通じてCM5チップ上に固定したPentaHis抗体(PentaHis−Ab、BSA不含、Qiagen第34660号)を通じて、Ang−2を2000〜1700RU捕捉レベルで捕捉することも可能である(以下を参照されたい)。
以下のプロトコルにしたがって、Biacore T100装置上での表面プラズモン共鳴技術を用いて、二重特異性<VEGF−Ang−2>抗体のVEGF結合を分析し、そしてT100ソフトウェアパッケージを用いて分析する:簡潔には、ヤギ抗ヒトIgG(JIR 109−005−098)への結合を通じて、CM5−Chip上で<VEGF>抗体を捕捉した。以下のように標準的アミノカップリングを用いて、アミノカップリングによって捕捉抗体を固定した:HBS−N緩衝液はランニング緩衝液として働き、700RUのリガンド密度を目指してEDC/NHSの混合物によって活性化を行った。捕捉抗体をカップリング緩衝液NaAc、pH5.0、c=2μg/mL中で希釈し、最後に、1Mエタノールアミンの注入によって、なお活性化されているカルボキシル基をブロッキングした。流速5μL/分およびc(Mabs<VEGF>)=10nMでMab<VEGF>抗体の捕捉を行い、ランニング緩衝液+1mg/mL BSAで希釈し;およそ30RUの捕捉レベルに達しなければならなかった。rhVEGF(rhVEGF、R&D−Systemsカタログ番号293−VE)を分析物として用いた。<VEGF>抗体に対するVEGF結合の動力学的性質決定を、ランニング緩衝液としてのPBS+0.005%(v/v)Tween20中、37℃で行った。300〜0.29nMの一連の濃度のrhVEGFとともに、試料を、50μL/分の流動ならびに80秒間の会合時間および1200秒間の解離時間で注入した。各分析物サイクル後、10mMグリシンpH1.5および接触時間60秒で、未結合捕捉抗体表面の再生を行った。通常の二重参照法(対照参照:捕捉分子ヤギ抗ヒトIgGに対するrhVEGFの結合、測定フローセル上でのブランク、rhVEGF濃度「0」、モデル:ラングミュア結合1:1(捕捉分子結合のため、Rmaxを局所に設定した))。
ANG2に刺激されたTie2リン酸化および細胞上のTie2に対するANG2の結合への、アンジオポエチン−2抗体の干渉を決定するため、組換えHEK293−Tie細胞株を生成した。簡潔には、トランスフェクション試薬としてFugene(Roche Applied Science)を用いて、CMVプロモーターおよびネオマイシン耐性マーカーの調節下で、全長ヒトTie2(配列番号108)をコードするpcDNA3に基づくプラスミド(RB22−pcDNA3 Topo hTie2)をHEK293細胞(ATCC)にトランスフェクションし、そして耐性細胞をDMEM 10%FCS、500μg/ml G418中で選択した。クローニング・シリンダーを通じて、個々のクローンを単離し、そして続いて、FACSによって、Tie2発現に関して分析した。G418の非存在下であってさえ、高くそして安定なTie2発現を持つクローンとしてクローン22を同定した(HEK293−Tie2クローン22)。HEK293−Tie2クローン22を、続いて、細胞アッセイ:ANG2誘導性Tie2リン酸化およびANG2細胞性リガンド結合アッセイに用いた。
VEGF抗体の細胞機能を測定するために、VEGF誘導性HUVEC(ヒト臍帯静脈内皮細胞、Promocell #C−12200)増殖を選択した。簡潔には、96ウェルあたり5000 HUVEC細胞(低継代数、≦5継代)を、100μl飢餓培地(EBM−2内皮基本培地2、Promocell #C−22211、0.5%FCS、ペニシリン/ストレプトマイシン)中、コラーゲンIでコーティングしたBD BiocoatコラーゲンI 96ウェル・マイクロタイタープレート(BD#354407/35640)中で一晩インキュベーションした。多様な濃度の抗体をrhVEGF(30ng/ml最終濃度、BD#354107)と混合し、そして室温で15分間プレインキュベーションした。続いて、混合物をHUVEC細胞に添加し、そしてこれらを37℃で72時間、5%CO2でインキュベーションした。分析当日、プレートを室温に30分間平衡化させ、そしてマニュアル(Promega、#G7571/2/3)にしたがって、CellTiter−GloTM発光細胞生存度アッセイキットを用いて、細胞生存度/増殖を決定した。分光光度計において、発光を決定した。
以下のアッセイ原理にしたがって、二重特異性<ANG2−VEGF>抗体によるANG2誘導性Tie2リン酸化の阻害を測定した。HEK293−Tie2クローン22を、<ANG2−VEGF>抗体の非存在下または存在下で、ANG2で5分間刺激し、そしてサンドイッチELISAによってP−Tie2を定量化した。簡潔には、100μl DMEM、10%FCS、500μg/mlジェネティシン中、ポリ−D−リジンでコーティングした96ウェル・マイクロタイタープレート上で、ウェルあたり2x105 HEK293−Tie2クローン22細胞を一晩増殖させた。翌日、<ANG2−VEGF>抗体の力価決定列をマイクロタイタープレート中に調製し(4倍濃縮、75μl最終体積/ウェル、2つ組)、そして75μlのANGPT2(R&D systems、#623−AN)希釈(4倍濃縮溶液として3.2μg/ml)と混合した。抗体およびANG2を室温で15分間プレインキュベーションした。100μlの混合物をHEK293−Tie2クローン22細胞(1mM NaV3O4、Sigma #S6508と5分間プレインキュベーションした)に添加し、そして37℃で5分間インキュベーションした。続いて、ウェルあたり200μlの氷冷PBS+1mM NaV3O4で細胞を洗浄し、そして氷上でウェルあたり120μlの溶解緩衝液(20mM Tris、pH 8.0、137mM NaCl、1%NP−40、10%グリセロール、2mM EDTA、1mM NaV3O4、1mM PMSFおよび10μg/mlアプロチニン)を添加することによって溶解した。マイクロタイタープレート振盪装置上、4℃で30分間細胞を溶解し、そして100μl溶解物を、あらかじめ遠心分離をせず、そして総タンパク質決定をせずに、p−Tie2 ELISAマイクロタイタープレート(R&D Systems、R&D #DY990)内に直接トランスファーした。製造者の指示にしたがって、P−Tie2量を定量化し、そしてExcel用のXLfit4分析プラグイン(用量反応一部位、モデル205)を用いて阻害に関するIC50値を決定した。
細胞力価グローアッセイ(Promega)を用いて、細胞生存度および増殖を定量化した。製造者の指示にしたがってアッセイを実行した。簡潔には、所望の期間、総体積100μL中、96ウェルプレート中で細胞を培養した。増殖アッセイのため、細胞をインキュベーターから取り出し、そして室温に30分間置いた。100μLの細胞力価グロー試薬を添加し、そしてマルチウェルプレートを軌道振盪装置上に2分間置いた。マイクロプレート読み取り装置(Tecan)上に15分間置いた後、発光を測定した。
二重特異性二価<VEGF−ANG−2>抗体分子の発現および精製
上記の材料および方法に記載する方法にしたがって、二重特異性二価<VEGF−ANG−2>抗体分子Ang2−VEGF OA−Ava−N−scFabLC06SSおよびAng2−VEGF OA−Ava−N−scFabLC06を発現させ、そして精製した。<VEGF>部分のVHおよびVLは、ベバシズマブに基づく。<ANG2>部分のVHおよびVLは、ANG2i−LC06(PCT出願第PCT/EP2009/007182号に記載され、そしてファージディスプレイを通じて得られた)のVHおよびVL配列に基づく。これらの二重特異性二価抗体の相当する軽鎖および重鎖アミノ酸配列は、配列番号9、配列番号10、配列番号11(Ang2−VEGF OA−Ava−N−scFabLC06SSに関する)、および配列番号9、配列番号10、配列番号12(Ang2−VEGF OA−Ava−N−scFabLC06に関する)に提供される。Ang2−VEGF OA−Ava−N−scFabLC06SSおよびAng2−VEGF OA−Ava−N−scFabLC06の発現はウェスタンブロットによって確認された。Ang2−VEGF OA−Ava−N−scFabLC06SSおよびAng2−VEGF OA−Ava−N−scFabLC06の精製は、以下の収量を導いた。
結合および他の特性を記載するように決定した。
実施例1b
二重特異性二価<IGF−1R−EGFR>抗体分子の発現および精製
表:二重特異性二価<IGF−1R−EGFR>抗体分子の概要
二重特異性二価<IGF−1R−EGFR>抗体分子、OA−Ak18−scFab−GA201_WT(適切な軽鎖および重鎖アミノ酸配列が配列番号1、配列番号2、配列番号4に提供される(OA−Ak18−scFab−GA201_WTに関する))を同様に発現し、そして精製してもよい。
両抗原に対する二重特異性抗体の(同時)結合
異なる二重特異性抗体形式の結合を、結合モジュールおよび二重特異性抗体が由来する「野生型」IgGの結合と比較した。上述のような表面プラズモン共鳴(Biacore)を適用することによって、これらの分析を実行した。IGF−1RおよびEGFRに対する二重特異性抗体OA−GA201−scFab−Ak18_WTの同時結合を検出可能である。
ソフトウェア:T200制御、バージョン1.0
ソフトウェア:T200評価、バージョン1.0
チップ:CM5−チップ
アッセイ
製造者の指示にしたがった、フローセル1〜4上の標準的アミンカップリング:ランニング緩衝液:HBS−N緩衝液、リガンド密度を目指すEDC/NHSの混合物による活性化。EGFRをカップリング緩衝液NaAc、pH4.5、c=15μg/mL中で希釈し;最後に維持された活性化カルボキシル基を1Mエタノールアミンの注入によってブロッキングした。
流速30μL/分、25℃で、同時結合を測定した。c=10nMの濃度で2分間、二重特異性Abを注入した直後、ヒトまたはカニクイザル(cyno)IGF1Rの連続注入を行った(会合時間:2分間、解離時間:3分間、c=150nM)。
各周期後、15mM NaOH、接触時間1分間、流速30μL/分を用いて再生を行った。陰性対照:IGF1Rの代わりに、陰性対照として希釈緩衝液を注入した。
二重特異性Ab:OA−GA201−scFab−Ak18_WTは、アミンカップリング化ヒトEGFRおよびヒトIGF1Rに同時結合を示した(図9のsensogramを参照されたい)。
ANG2−VEGF−Mab Tie2リン酸化阻害
上述のアッセイ原理にしたがって、二重特異性<ANG2−VEGF>抗体によるVEGF誘導性HUVEC増殖の阻害を測定した。結果を図5に示す。
ANG2−VEGF−Mab Tie2リン酸化阻害
上述のアッセイ原理にしたがって、二重特異性<ANG2−VEGF>抗体によるANG2誘導性Tie2リン酸化の阻害を測定した。結果を図6に示す。
二重特異性<EGFR−IGF1R>抗体によるIGF−1Rの内在化/下方制御
ヒト抗IGF−1R抗体<IGF−1R>HUMABクローン18(DSM ACC 2587)は、IGF−1Rシグナル伝達を阻害し、そしてIGF−1Rの内在化およびそれに続く下方制御を誘導する。二重特異性<EGFR−IGF1R>抗体の潜在的な阻害活性を評価するため、IGF−1Rの下方制御の度合いを分析した。
PBS、3%BSAおよび0.2%Tween(登録商標)20中、最終濃度2.4μg/mlの1:200希釈の抗体AK1a−ビオチニル化(WO2004/087756に記載される<IGF−1R>HUMABクローン1a(DSM ACC 2586)、Roche、ドイツ)を、ストレプトアビジンでコーティングしたMTP(Roche ID番号:11965891001)の各ウェルに添加した。ストレプトアビジンMTPをRTで1時間攪拌し、そして次いで0.1%Tween(登録商標)20を含有するウェルあたり200μlのPBSで3回洗浄した。
次いで、MTPをRTでさらに1時間攪拌しながらインキュベーションし、そして続いて、0.1%Tween(登録商標)20を含有するPBSで3回洗浄した。
二重特異性<EGFR−IGF1R>抗体によるEGFRならびにIGF−1Rシグナル伝達経路の阻害
ヒト抗IGF−1R抗体<IGF−1R>HUMABクローン18(DSM ACC 2587)は、IGF−1Rシグナル伝達を阻害し、そしてヒト化ラット抗EGFR抗体ICR62は、EGFRによるシグナル伝達を阻害する。二重特異性<EGFR−IGF1R>抗体の潜在的な阻害活性を評価するため、両方の経路に向かうシグナル伝達の阻害の度合いを分析した。
二重特異性<EGFR−IGF1R>抗体による3D培養におけるNCI−H322M腫瘍細胞の増殖阻害
ヒト抗IGF−1R抗体<IGF−1R>HUMABクローン18(DSM ACC 2587)は、IGF−1Rを発現する腫瘍細胞株の増殖を阻害する(WO 2005/005635)。同様の方式で、ヒト化ラット抗EGFR抗体<EGFR>ICR62は、EGFRを発現する腫瘍細胞株の増殖を阻害することが示されてきている(WO 2006/082515)。腫瘍細胞株の増殖アッセイにおいて、二重特異性<EGFR−IGF1R>抗体の潜在的な阻害活性を評価するため、EGFRならびにIGF−1Rを発現するH322M細胞における阻害の度合いを分析した。
EGFRおよびIGF−1R発現を伴う皮下異種移植片モデルにおける、二重特異性<EGFR−IGF1R>抗体のin vivo有効性
ヒト抗IGF−1R抗体<IGF−1R>HUMABクローン18(DSM ACC 2587)は、IGF−1Rを発現する腫瘍細胞株の増殖を阻害する(WO 2005/005635)。同様の方式で、ヒト化ラット抗EGFR抗体<EGFR>ICR62は、EGFRを発現する腫瘍細胞株の増殖を阻害することが示されてきている(WO 2006/082515)。in vivo腫瘍増殖に対する、二重特異性<EGFR−IGF1R>抗体の潜在的な阻害活性を評価するため、EGFRならびにIGF−1Rの発現によって特徴付けられる皮下異種移植片モデルBxPC−3を用いた。
二重特異性<EGFR−IGF1R>抗体の糖操作誘導体の調製
リン酸カルシウム・トランスフェクション・アプローチを用いて、哺乳動物抗体重鎖および軽鎖発現ベクターで、HEK293−EBNA細胞を同時トランスフェクションすることによって、二重特異性<EGFR−IGF1R>抗体の糖操作誘導体を産生した。指数関数的に増殖しているHEK293−EBNA細胞をリン酸カルシウム法によってトランスフェクションした。非修飾抗体の産生のため、1:1比の抗体重鎖および軽鎖発現ベクターのみで細胞をトランスフェクションした。糖操作抗体の産生のため、細胞を4つのプラスミド、それぞれ4:4:1:1の比の、抗体発現のための2つ、融合GnTIIIポリペプチド発現のための1つ、およびマンノシダーゼII発現のための1つで同時トランスフェクションする。10%FCSを補充したDMEM培地を用い、Tフラスコ中、接着単層培養として細胞を増殖させ、そしてこれらが50〜80%集密(confluent)である際にトランスフェクションした。T75フラスコのトランスフェクションのため、750(〜800)万細胞を、FCS(10%V/V最終で)を補充したおよそ14ml DMEM培地(最終的に250μg/mlネオマイシン)中にトランスフェクション24時間前に植え付け、そして5%CO2大気のインキュベーター中に、37℃で一晩、細胞を入れた。トランスフェクションしようとする各T75フラスコに関して、軽鎖および重鎖発現ベクター間で等しく分けた47μg総プラスミドベクターDNA、235μlの1M CaCl2溶液を混合し、そして最終体積469μlまで水を添加することによって、DNA溶液、CaCl2および水を調製した。この溶液に、469μlの50mM HEPES、280mM NaCl、1.5mM Na2HPO4溶液、pH7.05を添加し、直ちに10秒間混合し、そして室温で20秒間静置した。2%FCSを補充したおよそ12mlのDMEMで懸濁物を希釈し、そして存在する培地の代わりに、T75に添加した。細胞を37℃、5%CO2で約17〜20時間インキュベーションし、次いで、培地をおよそ12mlのDMEM、10%FCSで置換した。トランスフェクション5〜7日後に馴化培地を採取し、210〜300*gで5分間遠心分離し、0.22μmフィルターを通して滅菌ろ過し(あるいは1200rpmで5分間遠心分離した後、4000rpmで10分間、2回目の遠心分離をし)、そして4℃に維持した。
放出されたオリゴ糖を含有する生じた消化溶液を、MALDI/TOF−MS分析用に直接調製するか、またはMALDI/TOF−MS分析用に試料を調製する前に、エンドHグリコシダーゼでさらに消化するかいずれかを行う。すべての本発明記載の二重特異性抗体に関して、GEは糖操作を意味する。
二重特異性<EGFR−IGF1R>抗体のFcgRIIIaへの結合およびADCC適格性
所定の抗体によるADCC仲介の度合いは、結合した抗原だけに依存するのではなく、ADCC反応を誘発するFc受容体として知られるFcgRIIIaに対する定常領域のアフィニティにも応じる。FcgRIIIaに対する二重特異性<EGFR−IGF1R>抗体の結合分析のため、Biacore技術を適用する。この技術によって、組換え的に産生されたFcgRIIIaドメインに対する二重特異性<EGFR−IGF1R>抗体の結合を評価する。
−バックグラウンド:細胞を標識した後の50μl上清アリコット+100μl培地
−自然溶解:50μlターゲット細胞懸濁物+100μl培地
−最大溶解:50μlターゲット細胞懸濁物+100μl培地/1.5%Triton X−100
−抗体を含まない溶解対照:50μlターゲット細胞懸濁物+50μl培地+50μl PBL
抗体依存性細胞傷害性%を以下のように計算する:
ADCC%=x−自然放出/最大溶解−自然溶解x100
実施例10
二重特異性<EGFR−IGF1R>抗体の糖構造の分析
フコースおよび非フコース(無フコース)含有オリゴ糖構造の相対的な比を決定するため、MALDI−Tof質量分析によって、精製抗体物質の放出されたグリカンを分析する。このため、タンパク質主鎖からオリゴ糖を放出させるため、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH6.0中、5mU N−グリコシダーゼF(Prozyme#GKE−5010B)と、37℃で一晩、抗体試料(約50μg)をインキュベーションする。続いて、放出されるグリカン構造を単離し、そしてNuTip−Carbonピペットチップ(Glygenから得た: NuTip1−10μl、カタログ番号NT1CAR)を用いて脱塩する。第一の段階として、NuTip−Carbonピペットチップは、3μL 1M NaOHでこれらを洗浄し、その後、20μLの純水(例えばBaker、#4218からのHPLC−勾配等級)、3μLの30%v/v酢酸および再び20μl純水が続く。このため、それぞれの溶液をNuTip−Carbonピペットチップ中のクロマトグラフィー物質の最上部に装填し、そして圧力を掛けて通す(pressed through)。その後、上述のようなN−グリコシダーゼF消化物を約4〜5回、引き上げ、そして引き下ろすことによって、10μg抗体に対応するグリカン構造をNuTip−Carbonピペットチップに結合させる。NuTip−Carbonピペットチップ中の物質に結合したグリカンを上述と同じ方式で20μL純水で洗浄し、そしてそれぞれ0.5μLの10%および2.0μLの20%アセトニトリルで段階的に溶出させる。この工程のため、溶出溶液を0.5mL反応バイアル中に満たし、そして各々4〜5回、引き上げ、そして引き下ろす。MALDI−Tof質量分析による分析のため、両方の溶出物を合わせる。この測定のため、0.4μLの合わせた溶出物を、1.6μL SDHBマトリックス溶液(20%エタノール/5mM NaCl中に5mg/mlで溶解させた、2,5−ジヒドロキシ安息香酸/2−ヒドロキシ−5−メトキシ安息香酸[Bruker Daltonics#209813])とともに、MALDIターゲット上で混合し、そして適切にチューニングしたBruker Ultraflex TOF/TOF装置で分析する。ルーチンには、50〜300ショットを記録し、そして単一の実験に合計する。flex分析ソフトウェア(Bruker Daltonics)によって、得たスペクトルを評価し、そして検出したピーク各々に関して、質量を決定する。続いて、計算した質量、およびそれぞれの構造(例えばそれぞれ、フコースを含むおよび含まない、複合体、ハイブリッド、およびオリゴまたは高分子量マンノース)に理論的に予期される質量を比較することによって、ピークをフコースまたは無フコース(非フコース)含有グリコール構造に割り当てる。
実施例11
異なるEGFRおよびIGF−1R発現を示す細胞への二重特異性<EGFR−IGF1R>抗体の結合
ヒト抗IGF−1R抗体<IGF−1R>HUMABクローン18(DSM ACC 2587)は、IGF−1Rを発現している細胞に結合し、そしてヒト化ラット抗EGFR抗体ICR62は、表面上にEGFRを発現する細胞に結合する。EGFRおよびIGF−1Rに対する単一特異性二価抗体と比較して、二重特異性<EGFR−IGF1R>抗体の結合特性を評価するため、異なるIGF−1R/EGFR発現比を持つ細胞に対して、競合的結合アッセイを行った。
Claims (28)
- a)第一の抗原に特異的に結合する、第一の全長抗体の重鎖および軽鎖;
b)第二の抗原に特異的に結合する、第二の全長抗体の重鎖および軽鎖であって、ペプチドリンカーを通じて、重鎖のN末端が軽鎖のC末端に連結されている、前記の第二の全長抗体の重鎖および軽鎖
を含む、二重特異性抗体。 - a)の全長抗体の重鎖のCH3ドメインおよびb)の全長抗体の重鎖のCH3ドメインが、互いに抗体CH3ドメイン間の元来の界面の改変を含む界面で向き合い、
ここでi)一方の重鎖のCH3ドメインにおいて、
アミノ酸残基は、より大きい側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換され、それによって他方の重鎖のCH3ドメインの界面内の腔中に配置可能な、一方の重鎖のCH3ドメインの界面内の隆起を生じる
そして
ii)他方の重鎖のCH3ドメインにおいて
アミノ酸残基は、より小さい側鎖体積を有するアミノ酸残基で置換され、それによって第一のCH3ドメインの界面内の隆起を配置可能な、第二のCH3ドメインの界面内の腔を生じる
ことで特徴付けられる、請求項1記載の抗体。 - より大きい側鎖体積を有する前記アミノ酸残基が、アルギニン(R)、フェニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W)からなる群より選択され、そして
より小さい側鎖体積を有する前記アミノ酸残基が、アラニン(A)、セリン(S)、スレオニン(T)、バリン(V)からなる群より選択される
ことで特徴付けられる、請求項2記載の抗体。 - どちらのCH3ドメインも、両方のCH3ドメイン間にジスルフィド架橋が形成可能であるように、各CH3ドメインの対応する位のアミノ酸として、システイン(C)が導入されることによってさらに改変されている
ことで特徴付けられる、請求項2〜3記載の抗体。 - b)以下の第二の全長抗体の重鎖および軽鎖の抗体重鎖可変ドメイン(VH)および抗体軽鎖可変ドメイン(VL)が、以下の位の間:
i)重鎖可変ドメイン44位から軽鎖可変ドメイン100位、
ii)重鎖可変ドメイン105位から軽鎖可変ドメイン43位、または
iii)重鎖可変ドメイン101位から軽鎖可変ドメイン100位
にジスルフィド結合が導入されることによって、ジスルフィド安定化されている
ことで特徴付けられる、請求項1〜4記載の抗体。 - 前記抗体がIgG1の定常領域を含む、請求項1〜5記載の二重特異性抗体。
- a)第一の全長抗体が、IGF−1Rに特異的に結合し、そして配列番号1のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号2のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、EGFRに特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記のペプチドで連結された重鎖および軽鎖が配列番号3のアミノ酸配列を有する
ことで特徴付けられる、請求項1記載の二重特異性抗体。 - a)第一の全長抗体が、IGF−1Rに特異的に結合し、そして配列番号1のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号2のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、EGFRに特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記のペプチドで連結された重鎖および軽鎖が配列番号4のアミノ酸配列を有する
ことで特徴付けられる、請求項1記載の二重特異性抗体。 - a)第一の全長抗体が、EGFRに特異的に結合し、そして配列番号5のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号6のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、IGF−1Rに特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記のペプチドで連結された重鎖および軽鎖が配列番号7のアミノ酸配列を有する
ことで特徴付けられる、請求項1記載の二重特異性抗体。 - a)第一の全長抗体が、EGFRに特異的に結合し、そして配列番号5のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号6のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、IGF−1Rに特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記のペプチドで連結された重鎖および軽鎖が配列番号8のアミノ酸配列を有する
ことで特徴付けられる、請求項1記載の二重特異性抗体。 - a)第一の全長抗体が、VEGFに特異的に結合し、そして配列番号9のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号10のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、ANG−2に特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記の連結された重鎖および軽鎖が配列番号11のアミノ酸配列を有する
ことで特徴付けられる、請求項1記載の二重特異性抗体。 - a)第一の全長抗体が、VEGFに特異的に結合し、そして配列番号9のアミノ酸配列を持つ重鎖、および配列番号10のアミノ酸配列を持つ軽鎖を含み、そして
b)第二の全長抗体が、ANG−2に特異的に結合し、そしてペプチドリンカーを通じて軽鎖に連結された重鎖を含み、前記の連結された重鎖および軽鎖が配列番号12のアミノ酸配列を有する
ことで特徴付けられる、請求項1記載の二重特異性抗体。 - Asn297で糖鎖にてグリコシル化されており、糖鎖内のフコースの量が65%またはそれ未満である、請求項6〜10記載の二重特異性抗体。
- 請求項1〜13記載の抗体を含む、医薬組成物。
- 癌治療のための、請求項1〜13のいずれか1項記載の二重特異性抗体。
- 癌の治療のための薬剤調製のための、請求項1〜13のいずれか1項記載の二重特異性抗体の使用。
- 癌治療が必要な患者に、請求項1〜13のいずれか1項記載の抗体を投与することによって、癌に罹患した患者を治療する方法。
- 請求項1〜13のいずれか1項記載の二重特異性抗体の鎖をコードする核酸分子。
- 請求項18記載の核酸を含有し、原核または真核宿主細胞において前記核酸を発現可能な発現ベクター。
- 請求項19記載のベクターを含む、原核または真核宿主細胞。
- a)
aa)第一の抗原に特異的に結合する第一の全長抗体の重鎖および軽鎖;ならびに
ab)第二の抗原に特異的に結合する、第二の全長抗体の重鎖および軽鎖であって、ペプチドリンカーを通じて、重鎖のN末端が軽鎖のC末端に連結されている、前記の第二の全長抗体の重鎖および軽鎖
をコードする核酸分子を含むベクターで宿主細胞を形質転換し;そして
b)前記抗体分子の合成を可能にする条件下で、宿主細胞を培養し;そして
c)前記培養から前記抗体分子を回収する
工程を含む、請求項1〜13記載の二重特異性抗体を調製するための方法。 - 配列番号1、配列番号2および配列番号3のアミノ酸配列を含むことで特徴付けられる、ヒトIGF−1RおよびヒトEGFRに特異的に結合する二重特異性抗体。
- 配列番号1、配列番号2および配列番号4のアミノ酸配列を含むことで特徴付けられる、ヒトIGF−1RおよびヒトEGFRに特異的に結合する二重特異性抗体。
- 配列番号5、配列番号6および配列番号7のアミノ酸配列を含むことで特徴付けられる、ヒトIGF−1RおよびヒトEGFRに特異的に結合する二重特異性抗体。
- 配列番号5、配列番号6および配列番号8のアミノ酸配列を含むことで特徴付けられる、ヒトIGF−1RおよびヒトEGFRに特異的に結合する二重特異性抗体。
- Asn297で糖鎖にてグリコシル化されており、糖鎖内のフコースの量が65%またはそれ未満である、請求項22〜25記載の二重特異性抗体。
- 配列番号9、配列番号10および配列番号11のアミノ酸配列を含むことで特徴付けられる、ヒトVEGFおよびヒトANG−2に特異的に結合する二重特異性抗体。
- 配列番号9、配列番号10および配列番号12のアミノ酸配列を含むことで特徴付けられる、ヒトVEGFおよびヒトANG−2に特異的に結合する二重特異性抗体。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10003270 | 2010-03-26 | ||
EP10003270.5 | 2010-03-26 | ||
PCT/EP2011/054505 WO2011117330A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-03-24 | Bispecific antibodies |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013523104A true JP2013523104A (ja) | 2013-06-17 |
JP5726287B2 JP5726287B2 (ja) | 2015-05-27 |
Family
ID=42330134
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013501761A Active JP5726287B2 (ja) | 2010-03-26 | 2011-03-24 | 二重特異性抗体 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10106600B2 (ja) |
EP (1) | EP2552481B1 (ja) |
JP (1) | JP5726287B2 (ja) |
KR (1) | KR101498346B1 (ja) |
CN (1) | CN102946902B (ja) |
AR (1) | AR080793A1 (ja) |
BR (1) | BR112012024312A2 (ja) |
CA (1) | CA2789074A1 (ja) |
HK (1) | HK1182625A1 (ja) |
MX (1) | MX340124B (ja) |
RU (1) | RU2573588C2 (ja) |
TW (1) | TW201138821A (ja) |
WO (1) | WO2011117330A1 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016528268A (ja) * | 2013-08-19 | 2016-09-15 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ハイドロキシアパタイトクロマトグラフィーを用いた二重特異性抗体および二重特異性抗体生産副産物の分離法 |
JP2017503480A (ja) * | 2013-11-27 | 2017-02-02 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | Her2を標的とする二重特異性抗原結合性コンストラクト |
JP2018501211A (ja) * | 2014-11-27 | 2018-01-18 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | Her2を標的とする二重特異性抗原結合性構築物の使用方法 |
JP2018519832A (ja) * | 2015-06-30 | 2018-07-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 多重特異的結合タンパク質 |
KR20190003678A (ko) * | 2016-05-02 | 2019-01-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 콘톨스바디 - 단쇄 표적 결합제 |
Families Citing this family (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2011325833C1 (en) | 2010-11-05 | 2017-07-13 | Zymeworks Bc Inc. | Stable heterodimeric antibody design with mutations in the Fc domain |
EP3318571B1 (en) * | 2011-03-16 | 2021-02-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Ion exchange chromatography with improved selectivity for the separation of polypeptide monomers, aggregates and fragments by modulation of the mobile phase |
RU2605390C2 (ru) | 2011-08-23 | 2016-12-20 | Рош Гликарт Аг | Биспецифические антитела, специфичные к антигенам, активирующим т-клетки, и опухолевому антигену, и способы их применения |
CA2854233C (en) | 2011-11-04 | 2020-05-12 | Zymeworks Inc. | Stable heterodimeric antibody design with mutations in the fc domain |
RU2693264C2 (ru) | 2012-02-03 | 2019-07-01 | Ф.Хоффман-Ля Рош Аг | Молекулы биспецифических антител и т-клетки, трансфецированные антигеном, и их применение в медицине |
BR112014024903A2 (pt) | 2012-04-05 | 2017-07-11 | Hoffmann La Roche | anticorpos biespecíficos contra tweak humanao e il17 humana e seus usos |
US9062120B2 (en) * | 2012-05-02 | 2015-06-23 | Janssen Biotech, Inc. | Binding proteins having tethered light chains |
WO2014004586A1 (en) | 2012-06-25 | 2014-01-03 | Zymeworks Inc. | Process and methods for efficient manufacturing of highly pure asymmetric antibodies in mammalian cells |
AR092027A1 (es) | 2012-07-13 | 2015-03-18 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos biespecificos anti-vegf/anti-ang-2 y su utilizacion en el tratamiento de enfermedades vasculares oculares |
CN104640561A (zh) * | 2012-07-23 | 2015-05-20 | 酵活有限公司 | 包含轻链和重链的选择性配对的免疫球蛋白构建体 |
RU2015117393A (ru) | 2012-10-08 | 2016-12-10 | Роше Гликарт Аг | Лишенные fc антитела, содержащие два Fab-фрагмента, и способы их применения |
KR102264570B1 (ko) | 2012-11-28 | 2021-06-14 | 자임워크스 인코포레이티드 | 가공된 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍 및 이들의 용도 |
US9914785B2 (en) | 2012-11-28 | 2018-03-13 | Zymeworks Inc. | Engineered immunoglobulin heavy chain-light chain pairs and uses thereof |
NZ708182A (en) | 2013-02-26 | 2019-08-30 | Roche Glycart Ag | Bispecific t cell activating antigen binding molecules |
CN105143270B (zh) | 2013-02-26 | 2019-11-12 | 罗切格利卡特公司 | 双特异性t细胞活化抗原结合分子 |
EP2992010B1 (en) * | 2013-04-29 | 2021-03-24 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use |
UA118029C2 (uk) | 2013-04-29 | 2018-11-12 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Модифіковане антитіло, що зв'язується з людським fcrn, й способи його застосування |
CN103509117B (zh) * | 2013-05-06 | 2016-03-09 | 江苏匡亚生物医药科技有限公司 | 抗人her2和人igf-ir的双特异性抗体及其制备方法和用途 |
CA2910945A1 (en) | 2013-05-08 | 2014-11-13 | Zymeworks Inc. | Bispecific her2 and her3 antigen binding constructs |
EP3027649B1 (en) | 2013-08-01 | 2020-04-01 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Tnfa-il-17 bispecific antibodies |
WO2015025054A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Medizinische Universität Wien | Dye-specific antibodies for prestained molecular weight markers and methods producing the same |
CA2930307A1 (en) * | 2013-11-13 | 2015-05-21 | Zymeworks Inc. | Monovalent antigen binding constructs targeting egfr and/or her2 and uses thereof |
CN112062853B (zh) | 2013-12-20 | 2024-01-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性her2抗体及使用方法 |
CN106459182B (zh) | 2013-12-30 | 2021-09-03 | 岸迈生物科技有限公司 | 串联fab免疫球蛋白及其用途 |
EP3094648A1 (en) | 2014-01-15 | 2016-11-23 | F. Hoffmann-La Roche AG | Fc-region variants with improved protein a-binding |
CN103864935A (zh) * | 2014-03-06 | 2014-06-18 | 中国药科大学 | 一种靶向egfr/kdr特异性双链抗体 |
CN104974260B (zh) * | 2014-04-01 | 2019-06-14 | 三生国健药业(上海)股份有限公司 | 抗hgf/vegf双特异性抗体、其制备方法及应用 |
JP6835591B2 (ja) | 2014-04-25 | 2021-02-24 | ピエール、ファーブル、メディカマン | Igf−1r抗体および癌処置のためのアドレッシングビヒクルとしてのその使用 |
RU2692563C2 (ru) | 2014-04-25 | 2019-06-25 | Пьер Фабр Медикамент | Конъюгат антитела против igf-1r с лекарственным средством и его применение для лечения рака |
EP3134125B1 (en) | 2014-04-25 | 2019-10-09 | Pierre Fabre Medicament | Antibody-drug-conjugate and its use for the treatment of cancer |
EP3107938B1 (en) | 2014-05-28 | 2022-05-04 | Zymeworks Inc. | Modified antigen binding polypeptide constructs and uses thereof |
EP3160513B1 (en) | 2014-06-30 | 2020-02-12 | Glykos Finland Oy | Saccharide derivative of a toxic payload and antibody conjugates thereof |
MX2017001556A (es) | 2014-08-04 | 2017-05-15 | Hoffmann La Roche | Moleculas biespecificas de union a antigeno activadoras de celulas t. |
JP2017537896A (ja) | 2014-11-10 | 2017-12-21 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 二重特異性抗体及び眼科に使用する方法 |
LT3789402T (lt) | 2014-11-20 | 2022-09-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Kompleksinė terapija, naudojant t ląsteles aktyvinančias bispecifines antigeną surišančias molekules ir pd-1 ašį surišančius antagonistus |
WO2016087514A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Cemm - Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Anti-mutant calreticulin antibodies and their use in the diagnosis and therapy of myeloid malignancies |
WO2016087416A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
AR103477A1 (es) | 2015-01-28 | 2017-05-10 | Lilly Co Eli | Compuestos de vegfa / ang2 |
AR106188A1 (es) | 2015-10-01 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización |
WO2017055389A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific anti-ceaxcd3 t cell activating antigen binding molecules |
SI3356404T1 (sl) | 2015-10-02 | 2021-11-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protitelesa proti PD1 in postopki uporabe |
WO2017059551A1 (en) | 2015-10-08 | 2017-04-13 | Zymeworks Inc. | Antigen-binding polypeptide constructs comprising kappa and lambda light chains and uses thereof |
EP4026848A1 (en) | 2015-12-09 | 2022-07-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing the cytokine release syndrome |
AU2016383475B2 (en) * | 2015-12-28 | 2024-02-22 | Innate Pharma | Variable regions for NKp46 binding proteins |
PL3400246T3 (pl) | 2016-01-08 | 2021-03-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sposoby leczenia nowotworów z dodatnim markerem cea z wykorzystaniem antagonistów wiążących oś pd-1 oraz przeciwciał dwuswoistych anty-cea/anty-cd3 |
CR20180420A (es) * | 2016-02-03 | 2018-12-05 | Amgen Inc | Constructos de anticuerpo biespecíficos para bcma y cd3 que se ligan a células t |
NZ743881A (en) | 2016-02-06 | 2023-11-24 | Epimab Biotherapeutics Inc | Fabs-in-tandem immunoglobulin and uses thereof |
AU2017238172B2 (en) | 2016-03-21 | 2024-06-27 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multispecific and multifunctional molecules and uses thereof |
HUE061946T2 (hu) | 2016-03-22 | 2023-09-28 | Hoffmann La Roche | Proteáz-aktivált T-sejt bispecifikus molekulák |
CN109476741B (zh) * | 2016-03-25 | 2023-02-24 | 拜奥穆尼克斯制药 | 与cd38和pd-l1结合的分子 |
WO2018060301A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies against cd3 |
TW201829463A (zh) | 2016-11-18 | 2018-08-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗hla-g抗體及其用途 |
US20230192896A1 (en) | 2016-11-23 | 2023-06-22 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Bispecific antibodies binding to coagulation factor ix and coagulation factor x |
US20200291089A1 (en) | 2017-02-16 | 2020-09-17 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof |
CN106946989B (zh) * | 2017-03-02 | 2020-02-18 | 深圳市国创纳米抗体技术有限公司 | 抗cea抗原vhh结构域及含有其的双特异性抗体 |
US20210246227A1 (en) | 2017-05-31 | 2021-08-12 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemia (mpl) protein and uses thereof |
JP7245793B2 (ja) | 2017-06-30 | 2023-03-24 | ザイムワークス ビーシー インコーポレイテッド | 安定化したキメラFab |
WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
EP3728328A1 (en) | 2017-12-22 | 2020-10-28 | Argenx BVBA | Bispecific antigen binding construct |
KR20200118065A (ko) | 2018-02-08 | 2020-10-14 | 제넨테크, 인크. | 이중특이적 항원-결합 분자 및 이의 사용 방법 |
GB201802487D0 (en) | 2018-02-15 | 2018-04-04 | Argenx Bvba | Cytokine combination therapy |
WO2019178362A1 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
US20210009711A1 (en) | 2018-03-14 | 2021-01-14 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules and uses thereof |
AR114789A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-10-14 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos |
AU2019263850A1 (en) | 2018-05-03 | 2020-11-19 | Shanghai Epimab Biotherapeutics Co., Ltd. | High affinity antibodies to PD-1 and LAG-3 and bispecific binding proteins made therefrom |
CN110540593B (zh) * | 2018-05-29 | 2022-05-17 | 上海药明生物技术有限公司 | 新型的抗cd3/抗cd20双特异性抗体 |
AU2019280900A1 (en) | 2018-06-09 | 2020-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | DLL3-CD3 bispecific antibodies |
US11845797B2 (en) | 2018-07-03 | 2023-12-19 | Marengo Therapeutics, Inc. | Anti-TCR antibody molecules and uses thereof |
KR102467349B1 (ko) * | 2018-10-29 | 2022-11-16 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항체 제형 |
WO2020136566A1 (en) | 2018-12-24 | 2020-07-02 | Sanofi | Multispecific binding proteins with mutant fab domains |
CA3130508A1 (en) | 2019-02-21 | 2020-08-27 | Marengo Therapeutics, Inc. | Antibody molecules that bind to nkp30 and uses thereof |
WO2020172596A1 (en) | 2019-02-21 | 2020-08-27 | Elstar Therapeutics, Inc. | Anti-tcr antibody molecules and thereof |
EP3927745A1 (en) | 2019-02-21 | 2021-12-29 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to t cells and uses thereof to treat autoimmune disorders |
WO2020172571A1 (en) | 2019-02-21 | 2020-08-27 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to t cell related cancer cells and uses thereof |
GB2599229B (en) | 2019-02-21 | 2024-04-24 | Marengo Therapeutics Inc | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
CN110294806A (zh) * | 2019-07-08 | 2019-10-01 | 徐州医科大学 | 一种磷酸化抗体及其应用 |
CN110577603B (zh) * | 2019-08-15 | 2021-12-28 | 北京东方百泰生物科技股份有限公司 | 一种抗cd3和抗cd19双特异性抗体 |
CN110669137B (zh) * | 2019-10-24 | 2021-07-16 | 高新 | 一种多特异性抗体及其制备方法和用途 |
WO2021138407A2 (en) | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to cd33 and uses thereof |
CA3180321A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to t cell related cancer cells and uses thereof |
EP4168447A1 (en) | 2020-06-19 | 2023-04-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibodies binding to cd3 and cd19 |
EP4204458A1 (en) | 2020-08-26 | 2023-07-05 | Marengo Therapeutics, Inc. | Methods of detecting trbc1 or trbc2 |
CN116249718A (zh) | 2020-08-26 | 2023-06-09 | 马伦戈治疗公司 | 结合至钙网蛋白的多功能性分子及其用途 |
KR20230074144A (ko) | 2020-08-26 | 2023-05-26 | 마렝고 테라퓨틱스, 인크. | NKp30에 결합하는 항체 분자 및 이의 용도 |
EP4261225A1 (en) | 2020-12-10 | 2023-10-18 | Eutilex Co., Ltd. | Anti-pd-1 antibody and uses thereof |
CN114716548A (zh) | 2021-01-05 | 2022-07-08 | (株)爱恩德生物 | 抗-fgfr3抗体及其用途 |
BR112023020832A2 (pt) | 2021-04-08 | 2023-12-19 | Marengo Therapeutics Inc | Moléculas multifuncionais ligadas a tcr e seus usos |
CN113278071B (zh) | 2021-05-27 | 2021-12-21 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 抗人干扰素α受体1单克隆抗体及其应用 |
CN113683694B (zh) | 2021-09-03 | 2022-05-13 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 一种抗人tslp单克隆抗体及其应用 |
CN113603775B (zh) | 2021-09-03 | 2022-05-20 | 江苏荃信生物医药股份有限公司 | 抗人白介素-33单克隆抗体及其应用 |
KR20240128067A (ko) | 2021-12-29 | 2024-08-23 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 랜딩 패드 세포주의 생성 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008529489A (ja) * | 2005-02-07 | 2008-08-07 | グリクアート バイオテクノロジー アクチェンゲゼルシャフト | Egfrを結合する抗原結合分子、それをコードするベクターおよびその使用 |
JP2008538273A (ja) * | 2003-07-10 | 2008-10-23 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | インスリン様増殖因子i受容体に対する抗体およびその使用 |
WO2009080253A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bivalent, bispecific antibodies |
Family Cites Families (363)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US3896111A (en) | 1973-02-20 | 1975-07-22 | Research Corp | Ansa macrolides |
IL47062A (en) | 1975-04-10 | 1979-07-25 | Yeda Res & Dev | Process for diminishing antigenicity of tissues to be usedas transplants by treatment with glutaraldehyde |
US4150149A (en) | 1976-11-29 | 1979-04-17 | Professional Staff Association Of The Los Angeles County Harbor General Hospital | Method and means for the early detection and diagnosis of certain types of cancers |
US4151042A (en) | 1977-03-31 | 1979-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing maytansinol and its derivatives |
US4137230A (en) | 1977-11-14 | 1979-01-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for the production of maytansinoids |
USRE30985E (en) | 1978-01-01 | 1982-06-29 | Serum-free cell culture media | |
US4265814A (en) | 1978-03-24 | 1981-05-05 | Takeda Chemical Industries | Matansinol 3-n-hexadecanoate |
US4307016A (en) | 1978-03-24 | 1981-12-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Demethyl maytansinoids |
JPS5562090A (en) | 1978-10-27 | 1980-05-10 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US4256746A (en) | 1978-11-14 | 1981-03-17 | Takeda Chemical Industries | Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use |
JPS5566585A (en) | 1978-11-14 | 1980-05-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55164687A (en) | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55102583A (en) | 1979-01-31 | 1980-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound |
US4665077A (en) | 1979-03-19 | 1987-05-12 | The Upjohn Company | Method for treating rejection of organ or skin grafts with 6-aryl pyrimidine compounds |
JPS55162791A (en) | 1979-06-05 | 1980-12-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Antibiotic c-15003pnd and its preparation |
JPS55164685A (en) | 1979-06-08 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
JPS55164686A (en) | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US4309428A (en) | 1979-07-30 | 1982-01-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Maytansinoids |
JPS5645483A (en) | 1979-09-19 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | C-15003phm and its preparation |
JPS5645485A (en) | 1979-09-21 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | Production of c-15003pnd |
EP0028683A1 (en) | 1979-09-21 | 1981-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotic C-15003 PHO and production thereof |
US4444744A (en) | 1980-03-03 | 1984-04-24 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled antibodies to cell surface antigens |
US4361544A (en) | 1980-03-03 | 1982-11-30 | Goldenberg Milton David | Tumor localization and therapy with labeled antibodies specific to intracellular tumor-associated markers |
WO1982001188A1 (en) | 1980-10-08 | 1982-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same |
US4450254A (en) | 1980-11-03 | 1984-05-22 | Standard Oil Company | Impact improvement of high nitrile resins |
US4419446A (en) | 1980-12-31 | 1983-12-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Recombinant DNA process utilizing a papilloma virus DNA as a vector |
US4315929A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Method of controlling the European corn borer with trewiasine |
US4313946A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora |
JPS57192389A (en) | 1981-05-20 | 1982-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid |
US4601978A (en) | 1982-11-24 | 1986-07-22 | The Regents Of The University Of California | Mammalian metallothionein promoter system |
US4560655A (en) | 1982-12-16 | 1985-12-24 | Immunex Corporation | Serum-free cell culture medium and process for making same |
US4657866A (en) | 1982-12-21 | 1987-04-14 | Sudhir Kumar | Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media |
US4948882A (en) | 1983-02-22 | 1990-08-14 | Syngene, Inc. | Single-stranded labelled oligonucleotides, reactive monomers and methods of synthesis |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4767704A (en) | 1983-10-07 | 1988-08-30 | Columbia University In The City Of New York | Protein-free culture medium |
US4965199A (en) | 1984-04-20 | 1990-10-23 | Genentech, Inc. | Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection |
US4737456A (en) | 1985-05-09 | 1988-04-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Reducing interference in ligand-receptor binding assays |
GB8516415D0 (en) | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Celltech Ltd | Culture of animal cells |
US4868105A (en) | 1985-12-11 | 1989-09-19 | Chiron Corporation | Solution phase nucleic acid sandwich assay |
SE8505922D0 (sv) | 1985-12-13 | 1985-12-13 | Kabigen Ab | Construction of an igg binding protein to facilitate downstream processing using protein engineering |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
US4927762A (en) | 1986-04-01 | 1990-05-22 | Cell Enterprises, Inc. | Cell culture medium with antioxidant |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2, Inc., Danville, Calif. | Geänderte antikörper. |
IL86164A0 (en) | 1987-04-28 | 1988-11-15 | Tamir Biotechnology Ltd | Improved dna probes |
US4975278A (en) | 1988-02-26 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells |
CA1339303C (en) | 1987-09-21 | 1997-08-19 | Lyle John Arnold Jr. | Non-nucleotide linking reagents for nucleotide probes |
US5585481A (en) | 1987-09-21 | 1996-12-17 | Gen-Probe Incorporated | Linking reagents for nucleotide probes |
US4914210A (en) | 1987-10-02 | 1990-04-03 | Cetus Corporation | Oligonucleotide functionalizing reagents |
US5204244A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-20 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
US5202238A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-13 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
US5053394A (en) | 1988-09-21 | 1991-10-01 | American Cyanamid Company | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
US5606040A (en) | 1987-10-30 | 1997-02-25 | American Cyanamid Company | Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group |
US5770701A (en) | 1987-10-30 | 1998-06-23 | American Cyanamid Company | Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
IL85746A (en) | 1988-03-15 | 1994-05-30 | Yeda Res & Dev | Preparations comprising t-lymphocyte cells treated with 8-methoxypsoralen or cell membranes separated therefrom for preventing or treating autoimmune diseases |
EP0339217B1 (en) | 1988-04-01 | 1994-09-21 | Carter-Wallace, Inc. | Specific peptide bond cleavage by organic tertiary phosphines with nucleophilic side chains |
FI891226A (fi) | 1988-04-28 | 1989-10-29 | Univ Leland Stanford Junior | Reseptordeterminanter i anti-t-celler foer behandling av autoimmunsjukdom. |
FR2632955B1 (fr) | 1988-06-20 | 1991-12-27 | Oris Ind | Derives de nucleosides utilisables pour la synthese d'oligonucleotides marques, oligonucleotides obtenus a partir de ces derives et leur synthese |
WO1990003430A1 (en) | 1988-09-23 | 1990-04-05 | Cetus Corporation | Cell culture medium for enhanced cell growth, culture longevity and product expression |
WO1990005144A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-17 | Medical Research Council | Single domain ligands, receptors comprising said ligands, methods for their production, and use of said ligands and receptors |
WO1990008187A1 (en) | 1989-01-19 | 1990-07-26 | Dana Farber Cancer Institute | Soluble two domain cd2 protein |
FR2642074B1 (fr) | 1989-01-20 | 1994-04-29 | Oris Ind | Derives de molecules polyhydroxylees permettant l'introduction d'au moins une ramification dans un oligonucleotide |
CA2046909A1 (en) | 1989-03-21 | 1990-09-22 | Mark D. Howell | Vaccination and methods against diseases resulting from pathogenic responses by specific t cell populations |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
IL95125A (en) | 1989-07-19 | 1995-07-31 | Vandenbark Arthur Allen | T cell peptides receive a method for their selection and preparation, and pharmaceutical preparations containing them |
US5451463A (en) | 1989-08-28 | 1995-09-19 | Clontech Laboratories, Inc. | Non-nucleoside 1,3-diol reagents for labeling synthetic oligonucleotides |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
CA2026147C (en) | 1989-10-25 | 2006-02-07 | Ravi J. Chari | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
WO1991006305A1 (en) | 1989-11-07 | 1991-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Oligomeric immunoglobulins |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
WO1992004053A1 (en) | 1990-08-31 | 1992-03-19 | Bristol-Myers Sqibb Company | Homoconjugated immunoglobulins |
US5122469A (en) | 1990-10-03 | 1992-06-16 | Genentech, Inc. | Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins |
US5264365A (en) | 1990-11-09 | 1993-11-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Protease-deficient bacterial strains for production of proteolytically sensitive polypeptides |
US5508192A (en) | 1990-11-09 | 1996-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Bacterial host strains for producing proteolytically sensitive polypeptides |
US5290925A (en) | 1990-12-20 | 1994-03-01 | Abbott Laboratories | Methods, kits, and reactive supports for 3' labeling of oligonucleotides |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
DE4118120A1 (de) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Behringwerke Ag | Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung |
US6511663B1 (en) | 1991-06-11 | 2003-01-28 | Celltech R&D Limited | Tri- and tetra-valent monospecific antigen-binding proteins |
AU675916B2 (en) | 1991-06-14 | 1997-02-27 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
CA2071137A1 (en) | 1991-07-10 | 1993-01-11 | Clarence C. Lee | Composition and method for revitalizing scar tissue |
GB9114948D0 (en) | 1991-07-11 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Process for preparing sertraline intermediates |
JP2899111B2 (ja) | 1991-07-15 | 1999-06-02 | ラ ホヤ ファーマシューティカル カンパニー | オリゴヌクレオチドの5’末端へ官能基を提供するための修飾された亜リン酸中間体 |
DK0600965T3 (da) | 1991-08-28 | 1998-09-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Primere til matrixafhængige, enzymatiske nukleinsyresynteser |
US7018809B1 (en) | 1991-09-19 | 2006-03-28 | Genentech, Inc. | Expression of functional antibody fragments |
US5362852A (en) | 1991-09-27 | 1994-11-08 | Pfizer Inc. | Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
EP1136556B1 (en) | 1991-11-25 | 2005-06-08 | Enzon, Inc. | Method of producing multivalent antigen-binding proteins |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
ATE408012T1 (de) | 1991-12-02 | 2008-09-15 | Medical Res Council | Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken |
DE69333807T2 (de) | 1992-02-06 | 2006-02-02 | Chiron Corp., Emeryville | Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür |
ZA932522B (en) | 1992-04-10 | 1993-12-20 | Res Dev Foundation | Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens |
WO1994004550A1 (en) | 1992-08-21 | 1994-03-03 | Triplex Pharmaceutical Corporation | Cholesteryl-modified triple-helix forming oligonucleotides and uses thereof |
GB9221657D0 (en) | 1992-10-15 | 1992-11-25 | Scotgen Ltd | Recombinant bispecific antibodies |
CA2146559A1 (en) | 1992-10-23 | 1994-05-11 | Melanie K. Spriggs | Methods of preparing soluble, oligomeric proteins |
ATE348110T1 (de) | 1992-10-28 | 2007-01-15 | Genentech Inc | Hvegf rezeptor als vegf antagonist |
NZ258392A (en) | 1992-11-13 | 1997-09-22 | Idec Pharma Corp | Chimeric and radiolabelled antibodies to the b lymphocyte cellsurface antigen bp35 (cd-20) and their use in the treatment of b cell lymphona |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
US5532142A (en) | 1993-02-12 | 1996-07-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Method of isolation and purification of fusion polypeptides |
DE4310141A1 (de) | 1993-03-29 | 1994-10-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Homobidentale trifunktionelle Linker |
US5747654A (en) | 1993-06-14 | 1998-05-05 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Recombinant disulfide-stabilized polypeptide fragments having binding specificity |
US6476198B1 (en) | 1993-07-13 | 2002-11-05 | The Scripps Research Institute | Multispecific and multivalent antigen-binding polypeptide molecules |
UA40577C2 (uk) | 1993-08-02 | 2001-08-15 | Мерк Патент Гмбх | Біспецифічна молекула, що використовується для лізису пухлинних клітин, спосіб її одержання, моноклональне антитіло (варіанти), фармацевтичний препарат, фармацевтичний набір (варіанти), спосіб видалення пухлинних клітин |
US5635602A (en) | 1993-08-13 | 1997-06-03 | The Regents Of The University Of California | Design and synthesis of bispecific DNA-antibody conjugates |
WO1995009917A1 (en) | 1993-10-07 | 1995-04-13 | The Regents Of The University Of California | Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies |
AU1444095A (en) | 1993-12-27 | 1995-07-17 | Baxter International Inc. | Water soluble non-immunogenic polyamide cross-linking agents |
SE9400088D0 (sv) | 1994-01-14 | 1994-01-14 | Kabi Pharmacia Ab | Bacterial receptor structures |
US5824483A (en) | 1994-05-18 | 1998-10-20 | Pence Inc. | Conformationally-restricted combinatiorial library composition and method |
US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
US5814464A (en) | 1994-10-07 | 1998-09-29 | Regeneron Pharma | Nucleic acids encoding TIE-2 ligand-2 |
US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5849879A (en) | 1994-11-03 | 1998-12-15 | The Regents Of The University Of California | Methods for the diagnosis of glaucoma |
US5639635A (en) | 1994-11-03 | 1997-06-17 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5663149A (en) | 1994-12-13 | 1997-09-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
GB9504344D0 (en) | 1995-03-03 | 1995-04-19 | Unilever Plc | Antibody fragment production |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
AU6163196A (en) | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Smithkline Beecham Corporation | Method for obtaining receptor agonist antibodies |
US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US6267958B1 (en) | 1995-07-27 | 2001-07-31 | Genentech, Inc. | Protein formulation |
WO1997005156A1 (en) | 1995-07-27 | 1997-02-13 | Carsten Behrens | A new achiral linker reagent for the incorporation of multiple amino groups into oligonucleotides |
BR9606706A (pt) | 1995-10-16 | 1999-04-06 | Unilever Nv | Análogo de fragmento de anticorpo biespecífico ou bivalente uso processo para produzir o mesmo |
WO1997018314A1 (de) | 1995-11-16 | 1997-05-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von peptiden über streptavidin-fusionsproteine |
US5736626A (en) | 1996-01-29 | 1998-04-07 | The Perkin-Elmer Corporation | Solid support reagents for the direct synthesis of 3'-labeled polynucleotides |
US6750334B1 (en) | 1996-02-02 | 2004-06-15 | Repligen Corporation | CTLA4-immunoglobulin fusion proteins having modified effector functions and uses therefor |
EP0894135B1 (en) | 1996-04-04 | 2004-08-11 | Unilever Plc | Multivalent and multispecific antigen-binding protein |
AU2660397A (en) | 1996-04-05 | 1997-10-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for producing soluble, biologically-active disulfide bond-containing eukaryotic proteins in bacterial cells |
ATE252158T1 (de) | 1996-05-15 | 2003-11-15 | Biogenex Lab | Nicht-nukleotid verknüpfende reagentien |
KR100856995B1 (ko) | 1997-04-07 | 2008-09-04 | 제넨테크, 인크. | 인간화 항체 및 인간화 항체의 제조 방법 |
DE122007000021I1 (de) | 1997-04-07 | 2007-05-24 | Genentech Inc | Anti-vefg Antibodies |
EP0915987A2 (en) | 1997-04-21 | 1999-05-19 | Donlar Corporation | POLY-($g(a)-L-ASPARTIC ACID), POLY-($g(a)-L-GLUTAMIC ACID) AND COPOLYMERS OF L-ASP AND L-GLU, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE |
EP0979281B1 (en) | 1997-05-02 | 2005-07-20 | Genentech, Inc. | A method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US6083715A (en) | 1997-06-09 | 2000-07-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for producing heterologous disulfide bond-containing polypeptides in bacterial cells |
US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
EP1005569A2 (en) | 1997-08-01 | 2000-06-07 | MorphoSys AG | Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
US6350860B1 (en) | 1997-08-18 | 2002-02-26 | Innogenetics N.V. | Interferon-gamma-binding molecules for treating septic shock, cachexia, immune diseases and skin disorders |
DE69922159T2 (de) | 1998-01-23 | 2005-12-01 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie | Mehrzweck-antikörperderivate |
JP2002510481A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 抗体変異体及びその断片 |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
ES2340112T3 (es) | 1998-04-20 | 2010-05-28 | Glycart Biotechnology Ag | Ingenieria de glicosilacion de anticuerpos para la mejora de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. |
DE19819846B4 (de) | 1998-05-05 | 2016-11-24 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Multivalente Antikörper-Konstrukte |
US6117986A (en) | 1998-06-10 | 2000-09-12 | Intergen Company, L.P. | Pyrimidines linked to a quencher |
US7138103B2 (en) | 1998-06-22 | 2006-11-21 | Immunomedics, Inc. | Use of bi-specific antibodies for pre-targeting diagnosis and therapy |
ATE460946T1 (de) | 1998-06-22 | 2010-04-15 | Immunomedics Inc | Gebrauch von bispezifischen antikörpern in diagnose und therapie |
US6573043B1 (en) | 1998-10-07 | 2003-06-03 | Genentech, Inc. | Tissue analysis and kits therefor |
AU773891C (en) | 1998-10-23 | 2005-02-17 | Kirin-Amgen Inc. | Dimeric thrombopoietin peptide mimetics binding to MP1 receptor and having thrombopoietic activity |
US6660843B1 (en) | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
IL127127A0 (en) | 1998-11-18 | 1999-09-22 | Peptor Ltd | Small functional units of antibody heavy chain variable regions |
US20030035798A1 (en) | 2000-08-16 | 2003-02-20 | Fang Fang | Humanized antibodies |
WO2000035956A1 (fr) | 1998-12-16 | 2000-06-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Anticorps monoclonal anti-vegf humain |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US6897044B1 (en) | 1999-01-28 | 2005-05-24 | Biogen Idec, Inc. | Production of tetravalent antibodies |
CN1232039A (zh) | 1999-04-02 | 1999-10-20 | 中国人民解放军海军总医院 | 一种基因工程双特异抗体及其应用 |
CA2704600C (en) | 1999-04-09 | 2016-10-25 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | A method for producing antibodies with increased adcc activity |
US6872806B1 (en) | 1999-06-25 | 2005-03-29 | The Governors Of The University Of Alberta | Polypeptide compositions formed using a coiled-coil template and methods of use |
EP1074563A1 (en) | 1999-08-02 | 2001-02-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Chimeric polypeptides enhancing dimer formation through electrostatic interactions and disulfide bond, method for production and uses thereof |
DE60022369T2 (de) | 1999-10-04 | 2006-05-18 | Medicago Inc., Sainte Foy | Verfahren zur regulation der transkription von fremden genen in gegenwart von stickstoff |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
US6727356B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-04-27 | Epoch Pharmaceuticals, Inc. | Fluorescent quenching detection reagents and methods |
PT1242438E (pt) | 1999-12-29 | 2007-02-28 | Immunogen Inc | Agentes citotóxicos compreendendo dixorrubicinas e daunorrubicinas modificadas e seu uso terapêutico |
US7449443B2 (en) | 2000-03-23 | 2008-11-11 | California Institute Of Technology | Method for stabilization of proteins using non-natural amino acids |
HUP0300919A2 (hu) | 2000-03-24 | 2003-07-28 | Micromet Ag | Többfunkciós polipeptidek NKG2D receptor komplex epitóp kötőhellyel |
KR20020093029A (ko) | 2000-04-11 | 2002-12-12 | 제넨테크, 인크. | 다가 항체 및 그의 용도 |
FR2807767B1 (fr) | 2000-04-12 | 2005-01-14 | Lab Francais Du Fractionnement | Anticorps monoclonaux anti-d |
DE10021678A1 (de) | 2000-05-05 | 2002-04-18 | Stefan Duebel | Antikörperkonstrukte mit variablen Regionen |
JP2004511430A (ja) | 2000-05-24 | 2004-04-15 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | 二重特異性免疫グロブリン様抗原結合蛋白および製造方法 |
US6586207B2 (en) | 2000-05-26 | 2003-07-01 | California Institute Of Technology | Overexpression of aminoacyl-tRNA synthetases for efficient production of engineered proteins containing amino acid analogues |
US6511809B2 (en) | 2000-06-13 | 2003-01-28 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Method for the detection of an analyte by means of a nucleic acid reporter |
US20040220388A1 (en) | 2000-06-30 | 2004-11-04 | Nico Mertens | Novel heterodimeric fusion proteins |
DE10044373A1 (de) | 2000-09-08 | 2002-03-21 | Roche Diagnostics Gmbh | Neues Reagenz zur Markierung von Nukleinsäuren |
US6946292B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity |
RU2295537C2 (ru) | 2000-10-20 | 2007-03-20 | Тугаи Сейяку Кабусики Кайся | Модифицированное агонистическое антитело |
US6610472B1 (en) | 2000-10-31 | 2003-08-26 | Genetastix Corporation | Assembly and screening of highly complex and fully human antibody repertoire in yeast |
US8372954B2 (en) | 2000-12-22 | 2013-02-12 | National Research Council Of Canada | Phage display libraries of human VH fragments |
AU2002327164A1 (en) | 2001-01-29 | 2002-12-09 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Engineered tetravalent antibodies and methods of use |
US20050118164A1 (en) | 2001-03-09 | 2005-06-02 | William Herman | Targeted ligands |
US20030027751A1 (en) | 2001-04-10 | 2003-02-06 | Genvec, Inc. | VEGF fusion proteins |
US6884869B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
DK1385882T3 (da) | 2001-05-11 | 2008-02-11 | Amgen Inc | Peptider og relaterede molekyler, der binder til TALL-1 |
US6833441B2 (en) | 2001-08-01 | 2004-12-21 | Abmaxis, Inc. | Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers |
US20030082547A1 (en) | 2001-08-27 | 2003-05-01 | Ewing Gregory J. | Non-fluorescent quencher compounds and biomolecular assays |
ES2276735T3 (es) | 2001-09-14 | 2007-07-01 | Affimed Therapeutics Ag | Anticuerpos fv multimericos de cadena sencilla en tandem. |
US7205275B2 (en) | 2001-10-11 | 2007-04-17 | Amgen Inc. | Methods of treatment using specific binding agents of human angiopoietin-2 |
US7138370B2 (en) | 2001-10-11 | 2006-11-21 | Amgen Inc. | Specific binding agents of human angiopoietin-2 |
US7332474B2 (en) | 2001-10-11 | 2008-02-19 | Amgen Inc. | Peptides and related compounds having thrombopoietic activity |
US7521053B2 (en) | 2001-10-11 | 2009-04-21 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
US7658924B2 (en) | 2001-10-11 | 2010-02-09 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
US7053202B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-05-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Immunoglobulin DNA cassette molecules, monobody constructs, methods of production, and methods of use therefor |
JP2005289809A (ja) | 2001-10-24 | 2005-10-20 | Vlaams Interuniversitair Inst Voor Biotechnologie Vzw (Vib Vzw) | 突然変異重鎖抗体 |
MXPA04003798A (es) | 2001-10-25 | 2004-07-30 | Genentech Inc | Composiciones de glicoproteina. |
US20040093621A1 (en) | 2001-12-25 | 2004-05-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd | Antibody composition which specifically binds to CD20 |
AU2003208811A1 (en) | 2002-02-05 | 2003-09-02 | Immunolex Therapeutics Aps | A pair of antibody fv fragments stabilized by coiledcoil peptides |
US20030157091A1 (en) | 2002-02-14 | 2003-08-21 | Dyax Corporation | Multi-functional proteins |
WO2003073238A2 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-04 | California Institute Of Technology | Computational method for designing enzymes for incorporation of amino acid analogs into proteins |
KR20040088572A (ko) | 2002-03-01 | 2004-10-16 | 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 | 제거율 증강을 위한 양특이성 항체 점 돌연변이들 |
US7332585B2 (en) | 2002-04-05 | 2008-02-19 | The Regents Of The California University | Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof |
EP1497332A1 (en) | 2002-04-29 | 2005-01-19 | GenPat77 Pharmacogenetics AG | Bispecific antibody binding tcr and tirc7 and its use in therapy and diagnosis |
US7081443B2 (en) | 2002-05-21 | 2006-07-25 | Korea Advanced Institutes Of Science And Technology (Kaist) | Chimeric comp-ang1 molecule |
KR100527334B1 (ko) | 2002-06-07 | 2005-11-09 | (주)넥스젠 | 올리고뉴클레오타이드의 신규한 링커 |
CN1678634A (zh) | 2002-06-28 | 2005-10-05 | 多曼蒂斯有限公司 | 免疫球蛋白单个变体抗原结合区及其特异性构建体 |
EP1391213A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-02-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Compositions and methods for treating cancer using maytansinoid CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
US6919426B2 (en) | 2002-09-19 | 2005-07-19 | Amgen Inc. | Peptides and related molecules that modulate nerve growth factor activity |
RU2349340C2 (ru) | 2002-10-10 | 2009-03-20 | Мерк Патент Гмбх | Биспецифические антитела к erb-b и их применение для лечения опухолей |
ES2260569T3 (es) | 2002-12-20 | 2006-11-01 | Roche Diagnostics Gmbh | Derivados de manitol y glucitol. |
US7534427B2 (en) | 2002-12-31 | 2009-05-19 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins |
ES2897506T3 (es) | 2003-01-09 | 2022-03-01 | Macrogenics Inc | Identificación y modificación de anticuerpos con regiones Fc variantes y métodos de utilización de los mismos |
CA2512717A1 (en) | 2003-01-09 | 2004-07-29 | Arizeke Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for targeted biological delivery of molecular carriers |
EP2248892B1 (en) | 2003-01-22 | 2015-04-22 | Roche Glycart AG | Fusion constructs and use of same to produce antibodies with increased FC receptor binding affinity and effector function |
CA2513113A1 (en) | 2003-01-23 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Methods for producing humanized antibodies and improving yield of antibodies or antigen binding fragments in cell culture |
WO2004072117A2 (en) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Pharmacia Corporation | Antibodies to c-met for the treatment of cancers |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
US7871607B2 (en) | 2003-03-05 | 2011-01-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases |
GB0305702D0 (en) | 2003-03-12 | 2003-04-16 | Univ Birmingham | Bispecific antibodies |
US7238792B2 (en) | 2003-03-18 | 2007-07-03 | Washington State University Research Foundation | Foldable polymers as probes |
US7378503B2 (en) | 2003-04-02 | 2008-05-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies against insulin-like growth factor 1 receptor and uses thereof |
TWI353991B (en) | 2003-05-06 | 2011-12-11 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
WO2004106375A1 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Merus Biopharmaceuticals B.V. I.O. | Fab library for the preparation of anti vegf and anti rabies virus fabs |
MXPA05012723A (es) | 2003-05-30 | 2006-02-08 | Genentech Inc | Tratamiento con anticuerpos anti-vgf. |
NZ544924A (en) | 2003-06-27 | 2009-03-31 | Biogen Idec Inc | Modified binding molecules comprising connecting peptides |
ES2315664T3 (es) | 2003-06-30 | 2009-04-01 | Domantis Limited | Anticuerpos de dominio unico (dab) pegilados. |
KR20060041205A (ko) | 2003-07-01 | 2006-05-11 | 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 | 양특이성 항체들의 다가 담체들 |
WO2005011735A1 (en) | 2003-07-29 | 2005-02-10 | Morphotek, Inc. | Antibodies and methods for generating genetically altered antibodies with enhanced effector function |
US20050106667A1 (en) | 2003-08-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
WO2005044853A2 (en) | 2003-11-01 | 2005-05-19 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
WO2005018572A2 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Biogen Idec Ma Inc. | Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same |
WO2005027966A2 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-31 | Genentech, Inc. | Antibodies with altered effector functions |
US20050064509A1 (en) | 2003-09-23 | 2005-03-24 | The Regents Of The University Of California | Use of templated self assembly to create novel multifunctional species |
CN1326881C (zh) | 2003-09-29 | 2007-07-18 | 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 | 一种三价双特异性抗体,其制备方法及用途 |
EP2322569B1 (en) | 2003-10-09 | 2020-08-26 | Ambrx, Inc. | Polymer derivatives for the selective modification of proteins |
SI2380911T1 (en) | 2003-11-05 | 2018-07-31 | Roche Glycart Ag | ANTIGEN-RELATED PATIENTS WITH INCREASED ATTENTION ON THE RECEPTOR FC AND EFFECTORAL FUNCTION |
DK2489364T3 (en) | 2003-11-06 | 2015-03-02 | Seattle Genetics Inc | Monomethylvaline compounds conjugated to antibodies |
WO2005051976A2 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Ansata Therapeutics, Inc. | Protein and peptide ligation processes and one-step purification processes |
CA2494571C (en) | 2003-12-02 | 2010-02-09 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Oligonucleotides containing molecular rods |
NZ547438A (en) | 2003-12-19 | 2010-01-29 | Genentech Inc | Monovalent antibody fragments useful as therapeutics |
CA2553040A1 (en) | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Ambrx, Inc. | Modified human four helical bundle polypeptides and their uses |
US7705150B2 (en) | 2004-02-04 | 2010-04-27 | Biosearch Technologies, Inc. | Cyanine dyes |
EP1725585A2 (en) | 2004-03-10 | 2006-11-29 | Lonza Ltd | Method for producing antibodies |
US20060102423A1 (en) | 2004-07-12 | 2006-05-18 | Lang Tracy H | Safety harnesses |
WO2006020258A2 (en) | 2004-07-17 | 2006-02-23 | Imclone Systems Incorporated | Novel tetravalent bispecific antibody |
AU2005285347A1 (en) | 2004-08-19 | 2006-03-23 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
KR101247908B1 (ko) | 2004-09-02 | 2013-03-26 | 제넨테크, 인크. | 항-fc-감마 riib 수용체 항체 및 그의 용도 |
AU2005286607B2 (en) | 2004-09-23 | 2011-01-27 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
KR20070105967A (ko) | 2004-11-03 | 2007-10-31 | 아이리스 몰레큘라 다이아그노스틱스, 인코오포레이티드 | 균질 분석물 탐지 |
CA2587766A1 (en) | 2004-11-10 | 2007-03-01 | Macrogenics, Inc. | Engineering fc antibody regions to confer effector function |
EP2284194A1 (en) | 2004-12-21 | 2011-02-16 | AstraZeneca AB | Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof |
WO2006089364A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | The University Of Queensland | Peptide networks |
WO2006093794A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-08 | Centocor, Inc. | Heterodimeric protein binding compositions |
WO2006106905A1 (ja) | 2005-03-31 | 2006-10-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 会合制御によるポリペプチド製造方法 |
TW200720289A (en) | 2005-04-01 | 2007-06-01 | Hoffmann La Roche | Antibodies against CCR5 and uses thereof |
EP1868650B1 (en) | 2005-04-15 | 2018-10-03 | MacroGenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
WO2006114700A2 (en) | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Bioren, Inc. | Method of producing human igg antibodies with enhanced effector functions |
WO2006116260A2 (en) | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Medimmune, Inc. | Modulation of antibody effector function by hinge domain engineering |
US7795009B2 (en) | 2005-06-15 | 2010-09-14 | Saint Louis University | Three-component biosensors for detecting macromolecules and other analytes |
US8008453B2 (en) | 2005-08-12 | 2011-08-30 | Amgen Inc. | Modified Fc molecules |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
WO2007024715A2 (en) | 2005-08-19 | 2007-03-01 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobin and uses thereof |
BRPI0615397B1 (pt) | 2005-08-26 | 2023-10-03 | Roche Glycart Ag | Anticorpo anti-cd20, composição farmacêutica que o contém e uso do mesmo |
US20080279868A1 (en) | 2005-09-26 | 2008-11-13 | Medarex, Inc. | Antibody-Drug Conjugates and Methods of Use |
WO2007044887A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Transtarget, Inc. | Method for producing a population of homogenous tetravalent bispecific antibodies |
US7666622B2 (en) | 2005-10-19 | 2010-02-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Monomeric self-associating fusion polypeptides and therapeutic uses thereof |
AR056142A1 (es) | 2005-10-21 | 2007-09-19 | Amgen Inc | Metodos para generar el anticuerpo igg monovalente |
DE502005008153D1 (de) | 2005-11-23 | 2009-10-29 | Roche Diagnostics Gmbh | Polynukleotid mit Phosphatmimetikum |
ES2411505T3 (es) | 2005-12-15 | 2013-07-05 | Medimmune Limited | Combinación del antagonista de la angiopoyetina-2 y del antagonista de VEGF-A, y/o KDR, y/o Flt1 para el tratamiento del cáncer |
FR2894959B1 (fr) | 2005-12-15 | 2008-02-29 | Galderma Res & Dev | Derives biphenyliques agonistes selectifs du recepteur rar-gamma |
NZ569138A (en) | 2005-12-15 | 2012-06-29 | Centre Nat Rech Scient | Cationic oligonucleotides automated methods for preparing same and their uses |
US20100266620A1 (en) | 2006-01-20 | 2010-10-21 | Le Sun | Immunoconjugates for treatment of infectious diseases |
AR059066A1 (es) | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
MX2008010561A (es) | 2006-02-15 | 2009-03-02 | Imclone Systems Inc | Anticuerpos funcionales. |
KR101516823B1 (ko) | 2006-03-17 | 2015-05-07 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 안정화된 폴리펩티드 조성물 |
EP1996236A2 (en) | 2006-03-22 | 2008-12-03 | National Institute of Immunology | Novel bioconjugates as therapeutic agent and synthesis thereof |
WO2007110205A2 (en) * | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Merck Patent Gmbh | Engineered heterodimeric protein domains |
KR101132293B1 (ko) | 2006-04-21 | 2012-04-05 | 주식회사 피플바이오 | 삼차원적 상호작용을 이용하여 멀티머-형성 폴리펩타이드의모노머로부터 멀티머를 분별 검출하는 방법 |
US20070274985A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-11-29 | Stefan Dubel | Antibody |
US20090182127A1 (en) | 2006-06-22 | 2009-07-16 | Novo Nordisk A/S | Production of Bispecific Antibodies |
WO2008005828A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Novo Nordisk A/S | PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE COMPOSITIONS COMPRISING ANTIBODY MOLECULES SPECIFIC TO LAMININ-5 α3 CHAIN DOMAINS G1G2 AND USE THEREOF |
AR062223A1 (es) | 2006-08-09 | 2008-10-22 | Glycart Biotechnology Ag | Moleculas de adhesion al antigeno que se adhieren a egfr, vectores que los codifican, y sus usos de estas |
EP2407558A1 (en) | 2006-10-31 | 2012-01-18 | Noxxon Pharma AG | Methods for the detection of a single- or double-stranded nucleic acid molecule |
CN101205255A (zh) | 2006-12-14 | 2008-06-25 | 上海中信国健药业有限公司 | 抗cd20四价抗体、其制备方法和应用 |
KR20090097188A (ko) | 2006-12-19 | 2009-09-15 | 제넨테크, 인크. | 조기 종양의 치료 및 아주반트 및 네오아주반트 요법을 위한 vegh-특이적 길항제 |
US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
CN101037671B (zh) | 2007-02-14 | 2010-07-07 | 中国人民解放军军事医学科学院野战输血研究所 | 杂交瘤细胞株及其产生的抗人红细胞表面h抗原的单克隆抗体 |
PL2129396T3 (pl) | 2007-02-16 | 2014-02-28 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | Przeciwciała przeciw ERBB3 i ich zastosowania |
US10259860B2 (en) | 2007-02-27 | 2019-04-16 | Aprogen Inc. | Fusion proteins binding to VEGF and angiopoietin |
WO2008137120A1 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-13 | Tethys Bioscience, Inc. | Binding reagents that contain small epitope binding molecules |
US20090252729A1 (en) | 2007-05-14 | 2009-10-08 | Farrington Graham K | Single-chain Fc (scFc) regions, binding polypeptides comprising same, and methods related thereto |
ES2437327T3 (es) | 2007-06-18 | 2014-01-10 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Anticuerpos para el receptor PD-1 humano de muerte programada |
EP2014680A1 (en) | 2007-07-10 | 2009-01-14 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Recombinant, single-chain, trivalent tri-specific or bi-specific antibody derivatives |
EP2626371A1 (en) | 2007-07-31 | 2013-08-14 | MedImmune, LLC | Multispecific epitope binding proteins and uses thereof |
EP2178914A2 (en) | 2007-08-15 | 2010-04-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Monospecific and multispecific antibodies and method of use |
EP2201051A1 (en) | 2007-08-15 | 2010-06-30 | Isp Investments Inc. | Polyvinylamide polymers containing polymerizable functionalities |
DE102007038753A1 (de) | 2007-08-16 | 2009-02-19 | Giesecke & Devrient Gmbh | Vorrichtung und Verfahren für die Kalibrierung eines Sensorsystems |
WO2009032782A2 (en) | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Biogen Idec Ma Inc. | Compositions that bind multiple epitopes of igf-1r |
WO2009037659A2 (en) | 2007-09-17 | 2009-03-26 | Stroemberg Mattias | Magnetic detection of small entities |
EP2050764A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-22 | sanofi-aventis | Novel polyvalent bispecific antibody format and uses thereof |
US20090117105A1 (en) | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada As Represented By The Minister Of National Defence | Humanized anti-venezuelan equine encephalitis virus recombinant antibody |
EP2214700A4 (en) | 2007-11-02 | 2012-08-22 | Janssen Biotech Inc | HALF-SYNTHETIC GLP-1 PEPTIDE FUSION CONSTRUCTS, METHOD AND USES |
US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
US8227577B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-07-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
EP2235064B1 (en) | 2008-01-07 | 2015-11-25 | Amgen Inc. | Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects |
JP2009181819A (ja) | 2008-01-31 | 2009-08-13 | Hitachi High-Technologies Corp | 荷電粒子線装置 |
AU2009215426B2 (en) | 2008-02-21 | 2015-06-11 | Burnham Institute For Medical Research | Methods and compositions related to peptides and proteins with C-terminal elements |
JP4438875B2 (ja) | 2008-02-27 | 2010-03-24 | 三菱自動車工業株式会社 | 車両の貯蔵燃料量推定装置 |
JP6013733B2 (ja) | 2008-04-11 | 2016-10-25 | エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル, エルエルシー | Cd37免疫治療薬および二機能性化学療法薬とのその組合せ |
CA2736408A1 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Roche Glycart Ag | Bispecific anti-egfr/anti-igf-1r antibodies |
US8268314B2 (en) * | 2008-10-08 | 2012-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies |
SG195558A1 (en) | 2008-10-14 | 2013-12-30 | Genentech Inc | Immunoglobulin variants and uses thereof |
SG171812A1 (en) | 2008-12-04 | 2011-07-28 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
US8133979B2 (en) * | 2008-12-16 | 2012-03-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies against human angiopoietin 2 |
WO2010087994A2 (en) | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods for ligation and uses thereof |
RU2598248C2 (ru) | 2009-04-02 | 2016-09-20 | Роше Гликарт Аг | Полиспецифичные антитела, включающие антитела полной длины и одноцепочечные фрагменты fab |
WO2010112194A1 (en) | 2009-04-02 | 2010-10-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antigen-binding polypeptides and multispecific antibodies comprising them |
EP2417156B1 (en) | 2009-04-07 | 2015-02-11 | Roche Glycart AG | Trivalent, bispecific antibodies |
CN102361884A (zh) | 2009-04-07 | 2012-02-22 | 罗氏格黎卡特股份公司 | 双特异性抗-ErbB-2/抗-c-Met抗体 |
DE102009016373A1 (de) | 2009-04-07 | 2010-10-21 | V. KRÜTTEN MEDIZINISCHE EINMALGERÄTE GmbH | Verbindungsstück für den Sondenschlauch einer enteralen Ernährungssonde und Anordnung aus einer enteralen Ernährungssonde und einem enteralen Überleitsystem |
PE20120550A1 (es) | 2009-04-07 | 2012-05-21 | Roche Glycart Ag | ANTICUERPOS BIESPECIFICOS ANTI-ErbB-3/ANTI-C-MET |
EP2419120A4 (en) | 2009-04-08 | 2016-01-06 | Univ California | HUMAN PROTEIN CONCERNS WITH CONTROLLED SERUM PHARMACOKINETICS |
ES2708124T3 (es) | 2009-04-27 | 2019-04-08 | Oncomed Pharm Inc | Procedimiento para preparar moléculas heteromultiméricas |
TW201100543A (en) | 2009-05-27 | 2011-01-01 | Hoffmann La Roche | Tri-or tetraspecific antibodies |
US9676845B2 (en) | 2009-06-16 | 2017-06-13 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific antigen binding proteins |
US8703132B2 (en) | 2009-06-18 | 2014-04-22 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific, tetravalent antigen binding proteins |
CN102481367B (zh) | 2009-07-06 | 2015-04-29 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 结合地高辛配基的双特异性抗体 |
US9493578B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-15 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
RU2573915C2 (ru) | 2009-09-16 | 2016-01-27 | Дженентек, Инк. | Содержащие суперспираль и/или привязку белковые комплексы и их применение |
AU2010303142B2 (en) | 2009-09-29 | 2013-05-09 | Roche Glycart Ag | Bispecific death receptor agonistic antibodies |
JP5856073B2 (ja) | 2009-12-29 | 2016-02-09 | エマージェント プロダクト デベロップメント シアトル, エルエルシー | Ron結合構築体およびその使用方法 |
EP2560683B2 (en) | 2010-04-23 | 2022-07-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Production of heteromultimeric proteins |
JP6022444B2 (ja) | 2010-05-14 | 2016-11-09 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | ヘテロ二量体タンパク質ならびにそれを生産および精製するための方法 |
US20130216513A1 (en) | 2010-07-09 | 2013-08-22 | Biogen Idec Hemophilia Inc. | Chimeric Clotting Factors |
WO2012025530A1 (en) | 2010-08-24 | 2012-03-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies comprising a disulfide stabilized - fv fragment |
CN103068847B (zh) | 2010-08-24 | 2019-05-07 | 罗切格利卡特公司 | 可活化的双特异性抗体 |
AU2011325833C1 (en) | 2010-11-05 | 2017-07-13 | Zymeworks Bc Inc. | Stable heterodimeric antibody design with mutations in the Fc domain |
JP5766296B2 (ja) | 2010-12-23 | 2015-08-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ポリペプチド−ポリヌクレオチド複合体、およびエフェクター成分の標的化された送達におけるその使用 |
CA2817455C (en) | 2010-12-23 | 2019-04-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Detection of a polypeptide dimer by a bivalent binding agent |
CA2817448C (en) | 2010-12-23 | 2019-01-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Binding agent |
MX342034B (es) | 2011-02-28 | 2016-09-12 | Hoffmann La Roche | Proteinas monovalentes que se unen a antigenos. |
EP2681239B8 (en) | 2011-02-28 | 2015-09-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antigen binding proteins |
WO2013003555A1 (en) | 2011-06-28 | 2013-01-03 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Using sortases to install click chemistry handles for protein ligation |
US20140155581A1 (en) | 2011-07-06 | 2014-06-05 | Medimmune, Llc | Methods For Making Multimeric Polypeptides |
JP6060162B2 (ja) | 2011-08-23 | 2017-01-11 | ロシュ グリクアート アーゲー | 2つのFabフラグメントを含むFc不含抗体および使用方法 |
BR112014003598B1 (pt) | 2011-08-23 | 2022-05-31 | Roche Glycart Ag | Molécula de ligação de antígeno biespecífica, composição farmacêutica e uso da molécula de ligação de antígeno biespecífica |
PE20141521A1 (es) | 2011-08-23 | 2014-10-25 | Roche Glycart Ag | Moleculas biespecificas de union a antigeno activadoras de celulas t |
PL2794905T3 (pl) | 2011-12-20 | 2020-11-02 | Medimmune, Llc | Zmodyfikowane polipeptydy dla rusztowań przeciwciał dwuswoistych |
KR20140104963A (ko) | 2011-12-21 | 2014-08-29 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 동족 항체 가변 영역 유전자 분절의 클로닝 및 발현을 위한 신속법 |
MX2014009565A (es) | 2012-02-10 | 2014-11-10 | Genentech Inc | Anticuerpos monocatenarios y otros heteromultimeros. |
SI2838918T1 (sl) | 2012-04-20 | 2019-11-29 | Merus Nv | Postopki in sredstva za proizvodnjo heterodimernih IG-podobnih molekul |
CA2869529A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Raffaella CASTOLDI | Multispecific antibodies |
MX2014014804A (es) | 2012-06-27 | 2015-02-12 | Hoffmann La Roche | Metodo para la elaboracion de conjugados de la region fc de anticuerpos que comprenden por lo menos una entidad de union que se une especificamente a un objetivo y usos del mismo. |
MX354862B (es) | 2012-06-27 | 2018-03-23 | Hoffmann La Roche | Método para la producción de entidades dirigidas altamente selectivas hechas a la medida y biespecíficas que contienen dos entidades de unión diferentes. |
MX2014014065A (es) | 2012-06-27 | 2015-02-04 | Hoffmann La Roche | Metodo para la seleccion y produccion de moleculas terapeuticas hechas a la medida, selectivas y multiespecificas que comprenden al menos dos diferentes entidades de direccionamiento y usos de las mismas. |
CA2878843A1 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Zymeworks Inc. | Bispecific asymmetric heterodimers comprising anti-cd3 constructs |
EP2895496B1 (en) | 2012-09-14 | 2017-06-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method for the production and selection of molecules comprising at least two different entities and uses thereof |
IN2015MN00139A (ja) | 2012-09-25 | 2015-10-16 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | |
MX2015012059A (es) | 2013-03-15 | 2016-01-12 | Merck Patent Gmbh | Anticuerpos biespecificos tetravalentes. |
WO2016087416A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
-
2011
- 2011-03-23 TW TW100109958A patent/TW201138821A/zh unknown
- 2011-03-23 AR ARP110100961A patent/AR080793A1/es unknown
- 2011-03-24 EP EP11711313.4A patent/EP2552481B1/en active Active
- 2011-03-24 JP JP2013501761A patent/JP5726287B2/ja active Active
- 2011-03-24 BR BR112012024312A patent/BR112012024312A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-03-24 WO PCT/EP2011/054505 patent/WO2011117330A1/en active Application Filing
- 2011-03-24 RU RU2012143798/10A patent/RU2573588C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-03-24 US US13/070,582 patent/US10106600B2/en active Active
- 2011-03-24 CA CA2789074A patent/CA2789074A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-24 KR KR1020127027833A patent/KR101498346B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2011-03-24 MX MX2012010559A patent/MX340124B/es active IP Right Grant
- 2011-03-24 CN CN201180016218.0A patent/CN102946902B/zh active Active
-
2013
- 2013-08-26 HK HK13109968.4A patent/HK1182625A1/xx unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008538273A (ja) * | 2003-07-10 | 2008-10-23 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | インスリン様増殖因子i受容体に対する抗体およびその使用 |
JP2008529489A (ja) * | 2005-02-07 | 2008-08-07 | グリクアート バイオテクノロジー アクチェンゲゼルシャフト | Egfrを結合する抗原結合分子、それをコードするベクターおよびその使用 |
WO2009080253A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bivalent, bispecific antibodies |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
J. IMMUNOL. METHODS (2005) VOL.296, NO.1-2, P.95-101, JPN6014011469, ISSN: 0003018190 * |
MABS (JAN 2010) VOL.2, NO.1, P.73-76, JPN6014011468, ISSN: 0002772170 * |
MOL. IMMUNOL. (1999) VOL.36, NO.1, P.61-71, JPN6014011465, ISSN: 0002772169 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016528268A (ja) * | 2013-08-19 | 2016-09-15 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ハイドロキシアパタイトクロマトグラフィーを用いた二重特異性抗体および二重特異性抗体生産副産物の分離法 |
JP2017503480A (ja) * | 2013-11-27 | 2017-02-02 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | Her2を標的とする二重特異性抗原結合性コンストラクト |
JP2018501211A (ja) * | 2014-11-27 | 2018-01-18 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | Her2を標的とする二重特異性抗原結合性構築物の使用方法 |
JP2018519832A (ja) * | 2015-06-30 | 2018-07-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 多重特異的結合タンパク質 |
KR20190003678A (ko) * | 2016-05-02 | 2019-01-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 콘톨스바디 - 단쇄 표적 결합제 |
JP2019521084A (ja) * | 2016-05-02 | 2019-07-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | コントースボディ−単鎖標的結合物質 |
KR102523682B1 (ko) | 2016-05-02 | 2023-04-19 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 콘톨스바디 - 단쇄 표적 결합제 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2789074A1 (en) | 2011-09-29 |
RU2573588C2 (ru) | 2016-01-20 |
MX2012010559A (es) | 2012-11-23 |
AR080793A1 (es) | 2012-05-09 |
HK1182625A1 (en) | 2013-12-06 |
CN102946902A (zh) | 2013-02-27 |
BR112012024312A2 (pt) | 2018-10-23 |
US10106600B2 (en) | 2018-10-23 |
MX340124B (es) | 2016-06-28 |
US20110293613A1 (en) | 2011-12-01 |
JP5726287B2 (ja) | 2015-05-27 |
RU2012143798A (ru) | 2014-05-10 |
KR20120130276A (ko) | 2012-11-29 |
KR101498346B1 (ko) | 2015-03-03 |
TW201138821A (en) | 2011-11-16 |
CN102946902B (zh) | 2015-04-08 |
EP2552481B1 (en) | 2017-02-22 |
WO2011117330A1 (en) | 2011-09-29 |
EP2552481A1 (en) | 2013-02-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5726287B2 (ja) | 二重特異性抗体 | |
US10793621B2 (en) | Nucleic acid encoding dual Fc antigen binding proteins | |
JP5497887B2 (ja) | 二重特異性抗ErbB−2/抗c−Met抗体 | |
JP5689463B2 (ja) | 二重特異性抗原結合タンパク質 | |
JP5587975B2 (ja) | 二重特異的抗−ErbB−3/抗−c−Met抗体 | |
JP5689118B2 (ja) | 二重特異性四価抗原結合タンパク質 | |
JP5719354B2 (ja) | 三重又は四重特異性抗体 | |
JP5616428B2 (ja) | 三価の二重特異性抗体 | |
KR101431318B1 (ko) | 전장 항체 및 단일쇄 fab 단편을 포함하는 다중특이성 항체 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140318 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140509 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140516 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20140828 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150302 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150331 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5726287 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |