JP2008529489A - Egfrを結合する抗原結合分子、それをコードするベクターおよびその使用 - Google Patents
Egfrを結合する抗原結合分子、それをコードするベクターおよびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、抗原結合分子(ABM)に関する。特定の実施形態において、本発明は、組換えモノクローナル抗体、例えばヒト上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)に特異的なキメラ、霊長類化またはヒト化抗体に関する。さらに本発明は、このようなABMをコードする核酸分子、ならびにこのような核酸分子を含むベクターおよび宿主細胞に関する。本発明はさらに、本発明のABMを産生するための方法に、そして疾患の治療におけるこれらのABMの使用方法に関する。さらに本発明は、改良された治療特性を有する修飾グリコシル化を示すABM、例えばFc受容体結合増大およびエフェクター機能増大を示す抗体に関する。
EGFRおよび抗EGFR抗体
ヒト上皮細胞増殖因子受容体(HER‐1またはErb‐B1としても既知であり、本明細書中では「EGFR」として言及される)は、c‐erbB癌原遺伝子によりコードされる170 kDa膜貫通受容体であり、固有のチロシンキナーゼ活性を示す(Modjtahedi et al., Br. J. Cancer 73: 228-235 (1996);Herbst and Shin, Cancer 94: 1593-1611 (2002))。SwissProtデータベース登録P00533は、EGFRの配列を提供する。EGFRのアイソフォームおよび変異体(例えば代替的RNA転写体、切頭化バージョン、多形体等)も存在し、例としては、SwissProtデータベース登録P00533-1、P00533-2、P00533-3およびP00533-4が挙げられるが、これらに限定されない。EGFRは、リガンド、例えば上皮細胞増殖因子(EGF)、形質転換増殖因子‐α(TGf‐α)、アンフィレグリン、ヘパリン結合EGF(hb‐EGF)、ベータセルリンおよびエピレグリンと結合することが既知である(Herbst and Shin, Cancer 94: 1593-1611 (2002);Mendelsohn and Baselga, Oncogene 19: 6550-65 (2000))。EGFRは、チロシンキナーゼ媒介性シグナル伝達経路による多数の細胞プロセス、例えば細胞の増殖、分化、細胞生存、アポトーシス、新血管形成、有糸分裂誘発および転移を制御するシグナル伝達経路の活性化(これらに限定されない)を調節する(Atalay et al., Ann. Oncology 14: 1346-1363 (2003);Tsao and Herbst, Signal 4: 4-9 (2003);Herbst and Shin, Cancer 94: 1593-1611 (2002);Modjtahedi et al., Br. J. Cancer 73: 228-235 (1996))。
オリゴ糖構成成分は、治療用糖タンパク質の効力に関連した特性、例えば物理的安定性、プロテアーゼ襲撃に対する耐性、免疫系との相互作用、薬物動態および特異的生物学的活性に有意に影響を及ぼし得る。このような特性は、オリゴ糖の存在または非存在だけでなく、その特異的構造にもより得る。オリゴ糖構造および糖タンパク質間の何らかの汎化が成され得る。例えばある種のオリゴ糖構造は特定炭水化物結合タンパク質との相互作用により血流からの糖タンパク質の迅速クリアランスを媒介するが、一方、他のものは抗体により結合され、そして望ましくない免疫反応を誘発し得る(Jenkins et al., Nature Biotechnol. 14: 975-81 (1996))。
ラットICR62抗体の結合特異性を有する(例えば同一エピトープと結合する)、そしてFc受容体結合親和性およびエフェクター機能を増強するために糖鎖工学処理された抗原結合分子(ABM)のとてつもなく大きな治療的能力を認識しながら、本発明は、このようなABMを産生するための方法を開発した。とりわけこの方法は、組換えキメラ抗体またはそのキメラ断片を産生することを包含する。これらのABMの効率はさらに、抗体Fc領域のグリコシル化プロフィールを工学処理することにより増強される。
(c)配列番号117を含む単離ポリペプチドであって、融合ポリペプチドである単離ポリペプチドに向けられる。
用語は、以下のように定義されない限り、当該技術分野で一般的に用いられるように本明細書中で用いられる。
1)検定は、抗体の抗原結合領域により認識される標的抗原を発現することが既知である標的細胞を用いる;
2)検定は、エフェクター細胞として無作為選択される健常ドナーの血液から単離されるヒト末梢血単核球(PBMC)を用いる;
3)検定は、以下のプロトコールに従って実行される:
i)PBMCは標準密度遠心分離手法を用いて単離され、RPMI細胞培地中に5×106細胞/mlで懸濁される;
ii)標的細胞は標準組織培養法により増殖され、90%より高い生存度で指数増殖期から収穫され、RPMI細胞培地中で洗浄され、100マイクロキュリーの51Crで標識され、細胞培地で2回洗浄され、105細胞/mlの密度で細胞培地中に再懸濁される;
iii)上記の100マイクロリットルの最終標的細胞懸濁液を96ウエル微量滴定プレートの各ウエルに移し;
iv)抗体を細胞培地中で4000 ng/mlから0.04 ng/mlに連続希釈し、その結果生じた抗体溶液50マイクロリットルを96ウエル微量プレート中の標的細胞に付加して、上記の全濃度範囲を網羅する種々の抗体濃度を三重反復実験で試験する;
v)最大放出(MR)制御のために、標識化標的細胞を含有するプレート中の3つの付加的ウエルは、抗体溶液(上記iv時点)の代わりに、非イオン性洗剤(Nonidet, Sigma, St. Louis)の2%(V/V)水溶液50マイクロリットルを入れる;
vi)自発的放出(SR)制御のために、標識化標的細胞を含有するプレート中の3つの付加的ウエルは、抗体溶液(上記iv時点)の代わりに、RPMI細胞培地50マイクロリットルを入れる;
vii)96ウエル微量滴定プレートは次に、50×gで1分間遠心分離され、4℃で1時間インキュベートされる;
viii)PBMC懸濁液(上記i時点)50マイクロリットルは各ウエルに付加されて、25:1のエフェクター:標的細胞比を生じ、そしてプレートは、37℃で4時間、5%CO2大気下でインキュベーター中に置かれる;
ix)各ウエルからの無細胞上清を収穫し、そして実験的に放出される放射能(ER)はガンマ計数器を用いて定量される;
x)特異的溶解のパーセンテージは、式(ER‐MR)/(MR‐SR)×100(式中、ERはその抗体濃度に関して定量される平均放射能であり(上記ix時点参照)、MRはMR対照(上記v時点参照)に関して定量される平均放射能(上記ix時点参照)であり、そしてSRは、SR対照(上記vi時点参照)に関して定量される平均放射能(上記ix時点参照)である)により、各抗体濃度に関して算定される;
4)「ADCC増大」は、上記の試験される抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの増大、および/または上記の試験される抗体濃度範囲内で観察される特異的溶解の最大パーセンテージの半分を達成するために必要とされる抗体の濃度の低減と定義される。ADCCの増大は、当業者に既知であるが、しかしGnTIIIを過剰発現するよう工学処理された宿主細胞により産生されなかった同一標準産生、精製、処方および貯蔵方法を用いて、上記の検定で測定され、同一抗体により媒介され、同一型の宿主細胞により産生されるADCCに比例する。
本発明は、修飾グリコシル化パターンを有する本発明のABMの生成のための宿主細胞発現系を提供する。特に本発明は、治療値改善を示す糖鎖形態の本発明のABMの生成のための宿主細胞系を提供する。したがって本発明は、GnTIII活性を有するポリペプチドを発現するために選択されるかまたは工学処理される宿主細胞発現系を提供する。一実施形態では、GnTIII活性を有するポリペプチドは、異種ゴルジ常在性ポリペプチドのゴルジ局在化ドメインを含む融合ポリペプチドである。特定的には、このような宿主細胞発現系は、構成性または調節性プロモーター系と操作可能的に連結されるGnTIIIを有するポリペプチドをコードする組換え核酸分子を含むよう工学処理され得る。
ラットICR62抗体の実質的同一結合特異性を有するキメラ(例えばヒト化)ABMのコード配列を含有し、そして生物学的活性遺伝子産物を発現する宿主細胞は、以下の少なくとも4つの一般的アプローチにより同定され得る:(a)DNA‐DNAまたはDNA‐RNAハイブリダイゼーション;(b)「マーカー」遺伝子機能の存在または非存在;(c)宿主細胞中のそれぞれのmRNA転写体の発現により測定されるような転写レベルの査定;ならびに(d)イムノアッセイによりまたはその生物学的活性により測定されるような遺伝子産物の検出。
好ましい実施形態では、本発明は、ラットICR62抗体の実質的同一結合特異性を有し、そして抗体依存性細胞性細胞傷害性を含めたエフェクター機能増大を示す糖鎖形態のキメラ(例えばヒト化)ABMを提供する。抗体のグリコシル化工学処理は、以前に記載されている(例えば米国特許第6,602,684号(この記載内容は参照により本明細書中で援用される)参照)。
最も広い意味で、本発明のABMは、EGFRを発現するin vivoまたはin vitroの細胞をターゲッティングするために用いられ得る。EGFRを発現する細胞は、診断的または治療的目的のためにターゲッティングされ得る。一態様では、本発明のABMは、試料中のEGFRの存在を検出するために用いられ得る。別の態様では、本発明のABMは、その表面にEGFRを発現する細胞中でのEGFR媒介性シグナル伝達を抑制するかまたは低減するために用いられ得る。EGFRは、同一細胞型の非腫瘍組織と比較して、多数のヒト腫瘍中で異常に発現される(例えば過剰発現される)。したがって本発明のABMは、腫瘍形成の防止、腫瘍の根絶ならびに腫瘍増殖の抑制に特に有用である。EGFRリガンドとEGFRの結合を遮断することにより、本発明のABMは、EGF依存性腫瘍細胞活性化、例えばEGFRチロシンリン酸化、細胞外酸性化率増大および細胞増殖を抑制する。本発明のABMは、細胞周期を静止し、標的細胞(例えば腫瘍細胞)のアポトーシスを引き起こし、そして標的細胞の新血管形成および/または分化を抑制するためにも作用する。本発明のABMは、EGFRを発現する任意の腫瘍を治療するために用いられ得る。本発明のABMを用いて治療され得る特定の悪性疾患としては、上皮細胞および扁平上皮細胞癌、非小細胞肺癌、神経膠腫、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、頭部および頚部癌、ならびに腎細胞癌が挙げられるが、これらに限定されない。
診断目的のためにin vitroでヒト癌細胞を殺害するために用いられる場合、接合体は典型的には、少なくとも約10 nMの濃度で細胞培地に付加される。in vitro使用のための処方物および投与方式は、重要ではない。培地または還流媒質と相溶性である水性処方物が、普通は用いられる。細胞傷害性は、癌の存在または程度を確定するために慣用的技法により読み取られ得る。
本発明の別の実施形態では、上記障害の治療のために有用な物質を含有する製品が提供される。製品は、容器、ならびに容器の上のまたはそれに関連したラベルまたは包装挿入物を含む。適切な容器としては、例えばビン、バイアル、注射器等が挙げられる。容器は、当該状態を治療するために有効である組成物を保持し、そして滅菌性入口を有し得る(例えば容器は、静脈内溶液袋または皮下注射用針により貫通可能な栓を有するバイアル)。組成物中の少なくとも1つの活性作用物質は、抗EGFR抗体である。ラベルまたは包装挿入物は、EGFR受容体および/またはEGFRリガンドの異常活性化または産生を包含する非悪性疾患または障害、多徒良性過増殖性疾患または障害といった選択範囲の状態を治療するために用いられる、ということを示す。さらに製品は、(a)その中に含入される組成物を有する第一容器(この場合、組成物は、EGFRと結合し、EGFRを過剰発現する細胞の増殖を抑制する一次抗体を含む);ならびに(b)そこに含入される組成物を有する第二容器(この場合、組成物は、EGFRを結合し、EGFR受容体のリガンド活性化を遮断する)を含み得る。本発明のこの実施形態における製品はさらに、一次および二次抗体組成物が上記定義の節におけるこのような疾患または障害のリストからの非悪性疾患または障害を治療するために用いられ得る、ということを示す包装挿入物を含み得る。さらに包装挿入物は、抗体を用いた療法ならびに前節に記載された補助療法(他と化学療法薬、EGFR標的化薬、抗新血管形成薬、免疫抑制薬、チロシンキナーゼ阻害薬、抗ホルモン化合物、心臓保護薬および/またはサイトカイン)のいずれかを組合せることを組成物(EGFRを結合し、EGFR受容体のリガンド活性化を遮断する抗体を含む)の使用者に説明し得る。代替的にまたは付加的に、製品はさらに、製薬上許容可能な緩衝剤、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸塩緩衝生理食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液を含む第二(または第三)容器を含み得る。それはさらに、商業的および使用者の見地から望ましいその他の物質、例えばその他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針および注射器を包含し得る。
別記しない限り、以下の実施例中の特定アミノ酸残基位置のナンバリングへの言及は、Kabatナンバリング系に従っている。別記しない限り、これらの作業例に記載された抗体を作製するために用いられる材料および方法は、米国特許出願第10/981,738号(この記載内容は、参照により本明細書中で援用される)の実施例に記述されたものに従っている。
材料と方法
高相同性アクセプターアプローチ
ラットICR62タンパク質配列をヒト生殖系列配列のコレクションと整列させて、すべての標準残基を機能レベルに保存しながら、最高配列同一性を示したヒト配列を選択することにより、高相同性抗体アクセプター・フレームワーク検索を実施した。ここで、VBaseデータベース内のVH1ファミリーからの配列1‐eを重鎖フレームワークアクセプター配列として選択し、そしてVBaseデータベースのVK1ファミリーからのA30配列を軽鎖のためのフレームワークアクセプターであると選択した。これら2つのアクセプター・フレームワークに関して、3つの相補性決定領域(CDR)および/またはラットICR62重さおよび軽鎖可変ドメインのそれらのCDRの特異性決定残基をグラフトした。フレームワーク4領域は生殖系列遺伝子の可変領域の一部ではないため、その位置に関するアラインメントを独立して実施した。JH6領域を重鎖に関して選択し、JK2領域を軽鎖に関して選択した。設計される免疫グロブリンドメインの分子モデリングは、CDRの外側のヒトアミノ酸残基の代わりにネズミアミノ酸残基を潜在的に必要とするKabatCDR1の外側の1つの位置を明示した。ヒトフレームワーク中へのネズミアミノ酸残基の再導入は、いわゆる「復帰突然変異」を生じる。例えばKabat位置27のヒトアクセプターアミノ酸残基(1‐e中のグリシン)をチロシン残基に復帰突然変異させた。抗原結合に関する残基の重要性を示すために、復帰突然変異を包含するかまたは省くヒト化抗体変異体を設計した。ヒト化抗体軽鎖は、いかなる復帰突然変異も必要としなかった。タンパク質配列を設計後、これらのタンパク質をコードするDNA配列を、以下で詳述するように合成した。
ヒトアクセプター・フレームワークの重要位置(良好な抗原結合親和性または抗体機能を保持するために重要)に復帰突然変異を導入する必要性を回避するために、機能的ヒト化抗体のフレームワーク領域1(FR1)、フレームワーク領域1(FR1)および2(FR2)が一緒に、またはフレームワーク領域3(FR3)が、天然ヒト生殖系列配列中の重要な残基位置にドナー残基または機能的にドナー残基と機能的に等価であるアミノ酸残基をすでに有するヒト抗体配列により取り替えられ得るか否かを調べた。この目的のために、ラットICR62 VH配列のVHフレームワーク1、2および3を、独立して、ヒト生殖系列配列と整列させた。ここで、アクセプター・フレームワークを選択するために最高配列同一性を用いなかった;代わりに、いくつかの重要な残基のマッチングを実施した。それらの重要残基は、いわゆる標準残基、ならびに位置27、28および30(Kabatナンバリング)のそれらの残基(KabatによるCDR1定義外であるがしかししばしば抗原結合に関与する)を含む。さらに、重要残基は、分子モデリングを用いて確定され得るように、CDRとの重要な相互作用を示すものである。IMGT配列IGHV1‐58(寄託番号M29809)、IGHV5‐51(寄託番号M99686)、ならびにVH1ファミリーからのVBase配列1‐02を、FR1、2または3に代わる適切なものとして選択した。要するに、IGHV1‐58は、Kabat位置27〜30における有望なパターンを示したが、しかし標準位置71に関する判定基準を満たさない。IGHV5‐51はマッチング残基71を有し、したがってそのFR3を用い得た。さらにまた、そのFR1は所望のFR1配列に近い。
ヒト化抗体V領域のアミノ酸配列を設計した後、DNA配列を生成した。個々のフレームワーク領域のDNA配列データは、ヒト生殖系列配列に関するデータベース(例えばIMGTまたはVBase)中に見出された。CDR領域のDNA配列情報を、ラットICR62抗体の発表済み配列から得た(例えばPCR公告WO 95/20045参照)。これらの配列を用いて、全DNA配列を事実上組み立てた。このDNA配列データを有して、無症候性突然変異を導入し、制限エンドヌクレアーゼに関する認識部位を作製することにより、診断制限部位を実際の配列中に導入した。物理的DNA鎖を得るために、遺伝子合成を実施した(例えばWheeler et al. 1995参照)。この方法では、一連のオリゴヌクレオチドがコード鎖に由来し、他のシリーズが非コード鎖に由来するよう、当該遺伝子からオリゴヌクレオチドを設計する。各オリゴヌクレオチドの3’および5’末端(列中の極先端および最終端を除く)は常に、反対鎖由来の2つのプライマーに対して相補的配列を示す。任意の熱安定性ポリメラーゼに適した反応緩衝液中にこれらのオリゴヌクレオチドを入れ、Mg2+、dNTSおよびDNAポリメラーゼを付加すると、各オリゴヌクレオチドはその3’末端から伸長される。次に一プライマーの新規形成3’末端は反対鎖の次のプライマーとアニーリングし、そして鋳型依存性DNA鎖伸長に適した条件下でさらに、その配列を伸長する。大腸菌中での増殖のために、最終産物を慣用的ベクター中にクローン化した。
キメラ(即ち全ラットV領域およびヒトC領域)およびヒト化抗EGFR軽鎖および重鎖発現ベクターの構築のために、ヒト重鎖および軽鎖リーダー配列(分泌のために)を可変領域DNA配列の上流に付加した。標準分子生物学的技法を用いて、可変領域の下流に、重鎖に関するIgG1の定常領域を付加し、そして軽鎖に関するカッパ定常領域を付加した。その結果生じた全抗体重鎖および軽鎖DNA配列を、MPSVプロモーターの制御下で、合成ポリA部位の上流で、哺乳類発現ベクター(1つは軽鎖用、1つは重鎖用)中でサブクローニングした(各ベクターはEBV OriP配列を保有する)。
PNGアーゼF消化により抗体からオリゴ糖を酵素的に放出させたが、抗体はPVDF膜上に固定されるかまたは溶液中に存在した。
PVDF(Immobilon P, Millipore, Bedford, Massachusetts)膜で作製された96ウエルプレートのウエルを100 μlメタノールで湿らせて、マルチスクリーン真空多岐管(Millipore, Bedford, Massachusetts)に適用される真空を用いて、PVDF膜を通して液体を抜き取った。PVDF膜を水300 μlで3回洗浄した。次にウエルを50 μlのRCM緩衝液(8 M尿素、360 mMトリス、3.2 mMEDTA、pH8.6)で洗浄した。10 μlのRCM緩衝液を含有するウエル中に30〜40 μgの抗体を入れた。真空を適用することにより膜を通してウエル中の液体を抜き取り、その後、膜を50 μlのRCM緩衝液で2回洗浄した。RCM中の0.1 Mジチオトレイトール50 μlを付加し、37℃で1時間インキュベートすることにより、ジスルフィド架橋の還元を実施した。
40〜50 μgの抗体を、25 μlの最終容積中の2 mMトリス、pH7.0中の2.5 mUのPNGアーゼF(Glyko, U.S.A.)と混合し、混合物を37℃で3時間、インキュベートした。
PNGアーゼF放出オリゴ糖を、その後、エンドグリコシダーゼH(EC 3.2.1.96)で消化した。EndoH消化のために、15 mUのEndoH(Roche, Switzerland)をPNGアーゼF消化物(上記方法の溶液中の抗体)に付加して、30μlの最終容積を得て、混合物を37℃で3時間インキュベートした。EndoHは、N‐結合型オリゴ糖のキトビオースコアのN‐アセチルグルコサミン残基間を切断する。酵素はオリゴマンノースおよびほとんどのハイブリッド型グリカンのみを消化し得るが、一方、複合型オリゴ糖は加水分解されない。
酢酸を付加して採集濃度を150 mMとした後、放出オリゴ糖を含有する酵素消化物を室温でさらに3時間インキュベートし、その後、ミクロ・バイオ・スピンクロマトグラフィーカラム(BioRad, Switzerland)中に充填された陽イオン交換樹脂(AG50W‐X8樹脂、水素形態、100〜200メッシュ、BioRad, Swtzerland)0.6 mlを通過させて、陽イオンおよびタンパク質を除去した。その結果生じた試料1 μlをステンレススチール標的プレートに適用し、プレート上でsDHBマトリックス1 μlと混合した。エタノール/10 mM水性塩化ナトリウム 1:1(v/v)1 ml中に2 mgの2,5‐ジヒドロキシ安息香酸+0.1 mgの5‐メトキシサリチル酸を溶解することにより、sDHBマトリックスを調製した。試料を風乾氏、0.2 μlのエタノールを適用し、試料を空気中で最終的に再結晶化させた。
質量スペクトルを得るために用いたMALDI‐TOF質量分光計は、Voyager Elite(Perspective Biosystems)であった。20 kVの加速度および80 ns遅延で、線状立体配置で、計器を操作した。オリゴ糖を用いる外部較正を、イオンの質量割当のために用いた。200レーザーショットからのスペクトルを合計して、最終スペクトルを得た。
フローサイトメトリーベースの検定を用いて、A431ヒト上皮細胞株上のヒト上皮細胞増殖因子受容体(EGFR、HER‐1またはErbB1としても文献中で言及される)との結合に関して、精製単量体ヒト化抗体変異体を試験した。FACS緩衝液(2%FCSおよび5 mMEDTAを含有するPBS)180 μl中の200,000細胞(例えばヒトA431細胞株から)を、5 mlポリスチレン試験管に移し、20 μlの10倍濃縮抗EGFR抗体(第一抗体)試料(最終濃度1〜5000 ng/ml)またはPBSのみを付加した。試料を静かに混合した後、試験管を暗所で4℃で30分間インキュベートした。その後、試料をFACS緩衝液で2回洗浄し、300×gで3分間ペレット化した。上清を吸引して、細胞を50 μlのFACS緩衝液中に取って、2 μlの二次抗体(抗Fc特異的F(ab’)2‐FITC断片(Jackson Immuno Research Laboratories, USA))を付加し、試験管を4℃で30分間インキュベートした。試料をFACS緩衝液で2回洗浄し、フローサイトメトリーによる分析のためにFACS500 μl中に取った。抗体濃度に対する幾何平均蛍光をプロットすることにより、結合を確定した。
FcγRIIIA‐Val158 α鎖およびγ鎖をコードする発現ベクターを用いて電気穿孔(280 V, 950 μF, 0.4 cm)により、CHO細胞をトランスフェクトした。6 μg/mlプロマイシンの付加によりトランスフェクト体を選択し、そして106細胞に対して10 μlのFITC接合抗FcγRIII 3G8モノクローナル抗体(BD Biosciences, Allschwil/Switzerland)を用いて、FACSにより安定クローンを分析した。IgG1とFcγRIIIA‐Val158発現CHO細胞との結合を実施した。要するに、抗FcγRIIIA 3G8 F(ab‘)2断片(Ancell, Bayport, MN/USA)を10 μg/mlの濃度で付加して抗体糖変異体(3 μg/ml)の結合を完了した。結合抗体変異体を指す蛍光強度を、FACSCalibur(BD Biosciences, Allschwil/Switzerland)で確定した。
ヒト末梢血単核球(PBMC)をエフェクター細胞として用い、そして、本質的にメーカーの使用説明書に従って、Histopaque-1077(Sigma Diagnostics Inc., St. Louis, MO63178 USA)を用いて調製した。要するに、健常有志から、ヘパリン処理注射器を用いて静脈血を採取した。血液をPBS(Ca++またはMg++を含有しない)で1:0.75〜1.3希釈して、Histopaque-1077上に層化した。勾配を、破壊を伴わずに室温で30分間、400×gで遠心分離した。PBMCを含有する界面を収集し、PBS(2つの勾配からの細胞当たり50 ml)で洗浄して、室温で10分間、300×gでの遠心分離により収穫した。PBSでペレットを再懸濁後、PBMCを計数し、室温で10分間、200×gでの遠心分離により2回目の洗浄をした。次に、その後の手順のために、細胞を適切な培地中に再懸濁した。
結果および考察
キメラICR62軽鎖と、あるいはICR62軽鎖(I‐KA、I‐KBまたはI‐KC)および親キメラ抗体ch‐ICR62と複合された抗体変異体I‐HHA、I‐HHB、I‐HHC、I‐HLA、I‐HLB、I‐HLC、I‐HLA1、I‐HLA2、I‐HLA3、I‐HLA4、I‐HLA5、I‐HLA6、I‐HLA7、I‐HLA8、I‐HLA9、I‐HHD、I‐HHE、I‐HHFおよびI‐HHGのヒトEGF受容体との結合の比較は、すべての抗体が1 log単位内に同様のEC50値を有する、ということを示す。I‐HHAのみは、結合活性の強力な減少を示す(図2参照)。図1は、それぞれヒト化構築物I‐HHCおよびI‐KBと組合された場合の、個々のキメラICR62(ch‐ICR62)ポリペプチド鎖の機能的活性を示す。この実験では、ch‐ICR62の軽鎖、重鎖のいずれかまたは両鎖を同時に、上記のヒト化構築物により取り替えた。これは、VH/VL界面形成が齧歯類抗体中で、ならびにヒト化構築物中で同様に働くように思われる、ということを示す。
VL:Kabat位置2:Ileがおそらくは必要。
Kabat位置71:IleまたはPheが可能。
VH:位置24:Gly、Thr、Ala、Val、Serが可能。
:位置26:Glyが可能。
:位置29:Phe、Ile、Leu、Val、Serが可能。
:位置34:Ile、Met、Leu、Val、Trp、Tyr、Thrが可能。
:位置71:Ala、Leu、Val、Thrが可能。
:位置94:Arg、Gly、Asn、Lys、Ser、His、Thr、Alaが可能。
図9は、種々の糖鎖形態のキメラICR62抗体に関して、ならびにヒト化変異体I‐HLA4に関して示される抗体媒介性細胞性細胞傷害性(ADCC)の比較を示す。非糖鎖工学処理(WT)、糖鎖形態1(G1)または糖鎖形態2(G2)を示す標識により、異なる糖鎖形態をマークする。「G1」は、GnTIIIとの同時発現による抗体の糖鎖工学処理を指す。「G2」は、GnTIIIおよびManIIとの同時発現による抗体の糖鎖工学処理を指す。「WT」は、糖鎖工学処理されなかった抗体を指す。ヒト化構築物すべてに関する軽鎖は、I‐KC変異体であり、明白に標識されなかった。
カニクイザルへの静脈内(ボーラス)投与による予備毒性試験---生体分析的分析
序論
糖鎖工学処理抗EGFR検定
この生体分析的分析は、本明細書中で下記のような抗EGFR(上記のような重鎖I‐HHBおよび軽鎖I‐KC遺伝子を保有する抗体発現ベクターを有する培養中のトランスフェクト化哺乳類細胞から産生され、上記のように精製される組換え糖鎖工学処理抗EGFR抗体)の静脈内(ボーラス)投与後のカニクイザル起源の試料中の抗EGFRの測定を説明する。総数78のサル血清試料を、使用するまで約−20℃で凍結保存した。
目的:本試験の目的は、カニクイザルへの糖‐mAb(抗EGFR)静脈内(ボーラス)投与とその後の8週間回復期間の全身性毒性能力の査定であった。
1.5〜7.5 mg/kgがヒト試験に関する予測範囲である(7.5 mg/kgはヒトにおける類似化合物に関する対応用量である)。
プレートを100 μl/ウエルのコーティング溶液(5 μlヒツジ抗ヒトIgG(サル吸着IgG、the Binding Site, UK)を11495 μlの重炭酸塩緩衝液(0.05 M, pH9.6)に付加し、室温で約2時間インキュベートした。プレートを400 μl/ウエルの洗浄溶液(PBS(Sigma Chemical Co. UK)0.01(v/v)トリトン‐X100(Sigma Chemical Co. UK))で3回洗浄した)で被覆し、タップ乾燥した。
較正標準、品質対照(QC)および/または試料を100 μl/ウエルで付加し、室温で約2時間インキュベートした後、プレートを400 μl/ウエルの洗浄溶液で3回洗浄し、タップ乾燥した。
試験試料分析
本明細書中で上記したプロトコールに従って作製した78サル血清試料で、イムノアッセイ法(ELISA)により抗EGFRの濃度を測定した。これらの結果を、以下の表19〜21に示す。
カニクイザルへの静脈内(ボーラス)投与による予備毒性試験---毒物動態
要約
抗EGFRに対する動物の全身性曝露を査定するために、28日の毒性試験の1、8、15および22日目に、カニクイザル(雄1匹および雌1匹/群)の3群に抗EGFRの静脈内ボーラス用量を投与した。一次用量投与後672時間までに収集された試料中の抗EGFRの血清濃度を、イムノアッセイ法により確定した。血清濃度‐時間データの薬物動態学的分析は、以下の薬物動態パラメーターを生じた:
カニクイザルの雄1匹および雌1匹の3群に、予備毒性試験の1、8、15および22日目に、1.5、4.5および12 mg/kg/事例の用量レベルで、静脈内ボーラス注射により抗EGFRを投与した。1日目の投与後、以下の時点:用量投与後1、4、12、24、72および120時間に、各動物から血液試料を採取した。さらに、用量投与前、8、15および22日目の用量投与後1時間目、ならびに1日目の最初の用量投与後672時間目に、試料を採取した。分離血清を、イムノアッセイ法による抗EGFRの血清濃度の分析前に、約−20℃で凍結した。
略語
AUC: 血清濃度‐時間曲線下面積対無限時間
AUC168: 168時間用量投与期間中の血清濃度‐時間曲線下面積
BLQ: 定量限界以下
ca: 約
CL: 総血清クリアランス
Cmax: 最大血清濃度
F: 雌
k: 最終速度定数
M: 雄
t1/2: 最終半減期
Tmax: Cmaxが生じた時間
Vss: 定常状態での分布容積
Fc‐FcγRIII受容体結合親和性増大ならびにADCC増大のためにFc工学処理された抗EGFR抗体である糖‐mAb(抗EGFR)を、上記のように産生し、精製し、特性化した。要するに、I‐HHB抗体重鎖、I‐KC抗体軽鎖、GnT‐IIIおよびManIIの発現のために、プラスミドDNAベクターを用いたHEK‐293‐EBNA細胞の同時トランスフェクションにより、抗体を産生した。上記のトランスフェクション法の線状スケールアップバージョンを用いて、Tフラスコの代わりにローラーボトル中で、トランスフェクト細胞単一層培養した。上記のサイズ排除クロマトグラフィー・ステップ直前に、Q‐セファロース・マトリックスを用いた付加的フロースルー陰イオン交換クロマトグラフィー・ステップを精製工程に含めた。
コンピュータープログラムWinNonlin Proバージョン3.3(Pharsight Corporation, USA)を用いて、薬物動態パラメーターを算定した。
抗EGFRの最大血清濃度(Cmax)およびそれらの発生時間(Tmax)は、観察値であった。168時間用量投与間隔内の血清抗EGFR濃度‐時間曲線下面積(AUC168)を、線状台形方式により概算した。AUC168値の算定に際して、最初の2つの試料採取時間に基づいた対数線状回帰分析を用いて逆外挿により、ゼロ時間での血清抗EGFR濃度を概算下が、しかしながら血清濃度がこの期間中に減少しなかった場合には、ゼロ時間での血清濃度は最初の試料採取時での濃度と等価であるとみなされた。血清抗EGFR濃度‐時間曲線下面積(対無限時間)(AUC)を、以下の式により概算した:
AUC=AUC168+Clast/k
(式中、Clastは最終定量可能試料点での予測血清濃度であり、そしてkは最終速度定数である)。
1. 最終データ点を、単一直線に関して明らかに無作為に分布させた(視覚的検査で)。
2. 最低3データ点が回帰に関して利用可のであった。
3. 回帰計数は≧0.95であり、そして割合を占める分散の分画は≧0.90であった。
4. 回帰に関して選択されるデータ点を含む間隔は半減期それ自体の少なくとも2倍であった。
毒性試験中、1日目の用量投与後120時間まで;用量投与前ならびに8、15および22日目の用量投与後1時間目、ならびに1日目の用量投与後672時間目に、血液試料を採取して、試験の1、8、15および22日目に1.5、4.5および12 mg/kg/事例の用量レベルでの静脈内ボーラス投与後の抗EGFRへの雄および雌サルの全身曝露を査定した。用量投与後168時間までに採取した試料中の抗EGFRの血清濃度を表27〜29に示し、そして平均血清濃度‐時間プロフィールを図18および19に示す。
1、8、15および22日目に糖MAB抗EGFRの静脈内ボーラス注射を投与したカニクイザルの大腿静脈から、血液試料を採取した。食物から一晩隔離(死亡者なし)後、用量投与のために用いられない足から試料を採取した。前処理、2回目用量投与後3日目、ならびに終了時に、抗凝血剤としてリチウムヘパリンを用いて、以下のパラメーターに関して試料を検査した:
アルカリ性ホスファターゼ
アルカリ性アミノトランスフェラーゼ
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ
ビリルビン(総)
尿素
クレアチニン
グルコース
コレステロール(総)
トリグリセリド
ナトリウム
カリウム
塩化物
カルシウム
リン
総タンパク質
タンパク質電気泳動図
アルブミン/グロブリン比
1)抗凝血剤としてEDTAを使用:
ヘマトクリットヘモグロビン濃度
赤血球数
網状赤血球
平均血球ヘモグロビン
平均血球ヘモグロビン濃度
平均血球容積
総白血球数
鑑別血球数
血小板数
血液形態学の異常
赤血球不同症
小赤血球症
大赤血球症
低色素性
高色素性
2)抗凝血剤としてクエン酸塩を使用
プロトロンビン時間
活性化部分トロンボプラスチン時間
12 mg/kg/日で用量投与した雌サルにおいて胆管周囲炎(胆管周囲の結合組織の炎症)が観察されたが、しかし任意の他の雌または雄においては観察されなかった。この知見は、糖‐mAb(抗EGFR)による処置に関連し得るが、しかしこのような小数の動物に関しては有意性は不明である。他のすべての知見は、偶発的なものであり、毒物学的有意性を有さないとみなされた。
試験した全動物に関する組織病理学的知見の要約を、以下の表35に記述する:
個々の動物に関する病理学観察を、以下の表36に記述する:
注射部位での処置の作用ならびに糖‐mAb(抗EGFR)による処置に関連しているとみなされる臨床知見は認められなかった。体重変化は、正常予測範囲内であった。肉眼的検査で処置に関連するとミン指される知見は認められず、そして動物の器官重量は正常予測範囲内であった。要するに、1.5、4.5または12 mg/kg/事例での処置は、全身性毒性の明白な知見を伴わずに良好に耐容された。
軽鎖CDRの修飾
上記の方法を用いて、I‐KC軽鎖可変領域構築物(配列番号43および配列番号45)から抗EGFR軽鎖可変領域変異体を生成したが、この場合、ラットICR62 CDR中の種々の位置でのアミノ酸残基をコードする配列を、ヒト生殖系列可変遺伝子配列からの対応するアミノ酸残基と取り替えた。表38は、I‐KC軽鎖可変領域構築物(配列番号45)のCDR内に作製された置換を示す。
したがって本発明は、軽鎖可変領域と対合されたEGFR特異的CDRを含むキメラ(例えばヒト化)重鎖可変領域を含む抗原結合分子を意図するが、この場合、軽鎖可変領域は10より少ない非ヒトアミノ酸残基を有する。他の実施形態では、軽鎖可変領域は、9より少ない、8、7、6、5、4、3、2、1個の非ヒトアミノ酸残基(単数または複数)を有する。好ましい実施形態では、軽鎖可変領域は、2つより少ない、または1つより少ない(即ちゼロ)非ヒトアミノ酸残基を有する。一実施形態では、軽鎖可変領域は、1つまたは複数のヒト生殖系列可変領域遺伝子配列を含む。軽鎖可変領域をコードするヒト生殖系列可変領域遺伝子配列は当該技術分野で既知であり、例えばIMGTデータベース(http://imgt.cines.fr/home.htmlで入手可能)に見出され得る。好ましい実施形態では、ヒト生殖系列配列は、VK1_6生殖系列配列に由来する。他の実施形態では、ヒト生殖系列軽鎖可変領域アミノ酸配列内のアミノ酸残基は、別のヒト生殖系列軽鎖可変領域配列からの1つまたは複数の残基で置換され得る。
Claims (244)
- 以下の:
(a)配列番号56、配列番号58、配列番号62、配列番号64、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号122および配列番号124から成る群から選択される配列;ならびに
(b)配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106および配列番号126から成る群から選択される配列;ならびに
(c)配列番号108
を含む単離ポリヌクレオチド。 - 以下の:
(a)配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号122および配列番号124から成る群から選択される配列;ならびに
(b)配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号94、配列番号96、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106および配列番号126から成る群から選択される配列;ならびに
(c)配列番号108
を含む単離ポリヌクレオチド。 - 以下の:
(a)配列番号112または配列番号114;
(b)配列番号118;ならびに
(c)配列番号119
を含む単離ポリヌクレオチド。 - 以下の:
(a)配列番号114;
(b)配列番号116および配列番号118;ならびに
(c)配列番号119
を含む単離ポリヌクレオチド。 - 融合ポリペプチドをコードする請求項1〜4のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40および配列番号120から成る群から選択される配列を含む単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号36を含む請求項6記載の単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号38を含む請求項6記載の単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号40を含む請求項6記載の単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号46、配列番号50および配列番号52から成る群から選択される配列を含む単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号46を含む請求項10記載の単離ポリヌクレオチド。
- 融合ポリペプチドをコードする請求項6〜11のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 以下の:
(a)配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40および配列番号120から成る群から選択される配列を有するポリペプチドをコードする配列;ならびに
(b)配列番号44、配列番号46、配列番号50および配列番号52から成る群から選択される配列を有するポリペプチドをコードする配列
を含む単離ポリヌクレオチド。 - 配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40および配列番号120から成る群から選択される配列と少なくとも80%の同一性を有する配列を含む単離ポリヌクレオチドであって、融合ポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40および配列番号120から成る群から選択される配列と少なくとも85%の同一性を有する配列を含む請求項14記載の単離ポリヌクレオチドであって、融合ポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40および配列番号120から成る群から選択される配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む請求項14または15記載の単離ポリヌクレオチドであって、融合ポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40および配列番号120から成る群から選択される配列と少なくとも95%の同一性を有する配列を含む請求項14〜16記載の単離ポリヌクレオチドであって、融合ポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号2、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40および配列番号120から成る群から選択される配列と少なくとも99%の同一性を有する配列を含む請求項14記載の単離ポリヌクレオチドであって、融合ポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号44、配列番号46、配列番号50および配列番号52から成る群から選択される配列と少なくとも80%の同一性を有する配列を含む単離ポリヌクレオチドであって、融合ポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号44、配列番号46、配列番号50および配列番号52から成る群から選択される配列と少なくとも85%の同一性を有する配列を含む請求項19記載の単離ポリヌクレオチドであって、融合ポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号44、配列番号46、配列番号50および配列番号52から成る群から選択される配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む請求項20記載の単離ポリヌクレオチドであって、融合ポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号44、配列番号46、配列番号50および配列番号52から成る群から選択される配列と少なくとも95%の同一性を有する配列を含む請求項21記載の単離ポリヌクレオチドであって、融合ポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号44、配列番号46、配列番号50および配列番号52から成る群から選択される配列と少なくとも99%の同一性を有する配列を含む請求項22記載の単離ポリヌクレオチドであって、融合ポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40および配列番号120から成る群から選択される配列と少なくとも80%の同一性を有する配列を含む単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号46、配列番号50、配列番号52から成る群から選択される配列と少なくとも80%の同一性を有する配列を含む単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40および配列番号120から成る群から選択される配列と少なくとも85%の同一性を有する配列を含む請求項24記載の単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号46、配列番号50、配列番号52から成る群から選択される配列と少なくとも85%の同一性を有する配列を含む請求項25記載の単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40および配列番号120から成る群から選択される配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む請求項26記載の単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号46、配列番号50および配列番号52から成る群から選択される配列と少なくとも90%の同一性を有する配列を含む請求項25または27のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40および配列番号120から成る群から選択される配列と少なくとも95%の同一性を有する配列を含む請求項26または28のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号46、配列番号50および配列番号52から成る群から選択される配列と少なくとも95%の同一性を有する配列を含む請求項25、27または29のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号30、配列番号32、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40および配列番号120から成る群から選択される配列と少なくとも99%の同一性を有する配列を含む請求項26、28または30のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号46、配列番号50および配列番号52から成る群から選択される配列と少なくとも99%の同一性を有する配列を含む請求項25、27、29または31のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 以下の:
(a)配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39および配列番号121から成る群から選択される配列を有するポリペプチドをコードする配列;ならびに
(b)ラット以外の種からの抗体Fc領域の配列またはその断片を有するポリペプチドをコードする配列
を含む単離ポリヌクレオチド。 - 抗体Fc領域の配列を有する前記ポリペプチドが抗体定常領域である請求項34記載の単離ポリヌクレオチド。
- 以下の:
(a)配列番号43、配列番号45、配列番号49および配列番号51から成る群から選択される配列を有するポリペプチドをコードする配列;ならびに
(b)ラット以外の種からの抗体軽鎖定常領域の配列またはその断片を有するポリペプチドをコードする配列
を含む単離ポリヌクレオチド。 - 配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39および配列番号121から成る群から選択される配列を有するポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号45、配列番号49および配列番号51から成る群から選択される配列を有するポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39および配列番号121から成る群から選択される配列を有するポリペプチドをコードする配列を含む単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号45、配列番号49および配列番号51から成る群から選択される配列を有するポリペプチドをコードする配列を含む単離ポリヌクレオチド。
- 請求項1〜40のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
- 多シストロン性である請求項41記載のベクター。
- 請求項41記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1〜37のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
- ヒト抗体軽鎖または重鎖定常領域をコードする配列をさらに含む請求項6〜10のいずれか一項に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 請求項39記載の単離ポリヌクレオチドおよび抗体軽鎖の可変領域をコードする配列を含むポリヌクレオチドを発現する宿主細胞。
- ラットICR62抗体由来の配列および異種ペプチド由来の配列を含むポリペプチド。
- 請求項47記載のポリペプチドを含む抗原結合分子。
- ヒトEGFRを結合する請求項48記載の抗原結合分子。
- 抗体である請求項48または49記載の抗原結合分子。
- 前記抗体がキメラ性である請求項50記載の抗原結合分子。
- 前記キメラ抗体がヒト化抗体である請求項51記載の抗原結合分子。
- 配列番号1の配列を含むキメラポリペプチドまたはその変異体。
- 配列番号43の配列を含むキメラポリペプチドまたはその変異体。
- 以下の:
(a)配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号123、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号71、配列番号73および配列番号125から成る群から選択される配列を有するポリペプチド;
(b)配列番号75、配列番号77、配列番号79、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号127、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号101、配列番号101、配列番号103、配列番号105および配列番号105から成る群から選択される配列を有するポリペプチド;ならびに
(c)配列番号107の配列を有するポリペプチド
を含むキメラポリペプチド。 - 以下の:
(a)配列番号111または配列番号113の配列を有するポリペプチド;
(b)配列番号115の配列を有するポリペプチド;ならびに
(c)配列番号117の配列を有するポリペプチド
を含むキメラポリペプチド。 - 配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39および配列番号121から成る群から選択される配列を含む単離ポリヌクレオチドまたはその変異体。
- 配列番号43、配列番号45、配列番号49および配列番号51から成る群から選択される配列を含む単離ポリペプチドまたはその変異体。
- 融合ポリペプチドである請求項57または58記載の単離ポリペプチド。
- 請求項57記載のポリペプチドおよび請求項58記載のポリペプチドを含む抗原結合分子。
- 請求項59記載の単離ポリペプチドを含む抗原結合分子。
- 抗体である請求項61記載の抗原結合分子。
- EGFRと結合する請求項61〜62のいずれか一項に記載の抗原結合分子。
- EGFR変異体IIIと結合する請求項61〜63のいずれか一項に記載の抗原結合分子。
- ラット抗体ICR62と同一エピトープと結合する請求項61〜64のいずれか一項に記載の抗原結合分子。
- ヒト化抗体である請求項62記載の抗体。
- 霊長類化抗体である請求項62記載の抗体。
- 抗体断片である請求項61または63〜65のいずれか一項に記載の抗原結合分子。
- 前記抗体断片がヒト化される請求項68記載の抗原結合分子。
- 前記抗体断片がscFv断片、Fv断片、F(ab‘)2断片、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディおよびテトラボディから成る群から選択される請求項68または請求項69記載の抗原結合分子。
- 組換え抗体である請求項61または請求項62記載の抗原結合分子。
- 前記組換え抗体がヒト化される請求項71記載の抗原結合分子。
- 前記組換え抗体がヒトFc領域を含む請求項71または請求項72記載の抗原結合分子。
- 前記ヒトFc領域がヒトIgG Fc領域である請求項73記載の抗原結合分子。
- Fc領域中にオリゴ糖構造変化を有するよう糖鎖工学処理された請求項61〜74のいずれかに記載の抗原結合分子。
- 前記Fc領域が非糖鎖工学処理抗原結合分子と比較してフコース残基数低減を有する請求項75記載の抗原結合分子。
- 前記Fc領域が非糖鎖工学処理抗体と比較して二分岐オリゴ糖の比率増大を示す請求項75または請求項76記載の抗原結合分子。
- 前記修飾オリゴ糖が二分岐複合体である請求項75〜77のいずれか一項に記載の抗原結合分子。
- 前記修飾オリゴ糖が非糖鎖工学処理抗原結合分子と比較して前記抗原結合分子のFc領域中の二分岐非フコシル化オリゴ糖の比率増大を示す請求項75〜77のいずれか一項に記載の抗原結合分子。
- 前記糖鎖工学処理抗体が非糖鎖工学処理抗原結合分子と比較してFc領域中のGlcNAc残渣対フコース残渣の比増大を示す請求項75〜79のいずれか一項に記載の抗原結合分子。
- 前記二分岐非フコシル化オリゴ糖がハイブリッドである請求項79記載の抗原結合分子。
- 前記二分岐非フコシル化オリゴ糖が複合体である請求項79記載の抗原結合分子。
- 前記ポリペプチドのFc領域中のオリゴ糖の少なくとも20%が二分岐化非フコシル化される請求項75記載の抗原結合分子。
- 前記ポリペプチドのFc領域中のオリゴ糖の少なくとも30%が二分岐化非フコシル化される請求項83記載の抗原結合分子。
- 前記ポリペプチドのFc領域中のオリゴ糖の少なくとも35%が二分岐化非フコシル化される請求項84記載の抗原結合分子。
- 前記ポリペプチドのFc領域中のオリゴ糖の少なくとも70%が二分岐化非フコシル化される請求項85記載の抗原結合分子。
- Fc領域中のオリゴ糖の少なくとも50%が二分岐化される請求項75記載の抗原結合分子。
- Fc領域中のオリゴ糖の少なくとも60%が二分岐化される請求項87記載の抗原結合分子。
- Fc領域中のオリゴ糖の少なくとも70%が二分岐化される請求項88記載の抗原結合分子。
- Fc領域中のオリゴ糖の少なくとも80%が二分岐化される請求項89記載の抗原結合分子。
- Fc領域中のオリゴ糖の少なくとも90%が二分岐化される請求項90記載の抗原結合分子。
- Fc領域中のオリゴ糖の少なくとも50%が非フコシル化される請求項75記載の抗原結合分子。
- Fc領域中のオリゴ糖の少なくとも60%が非フコシル化される請求項92記載の抗原結合分子。
- Fc領域中のオリゴ糖の少なくとも70%が非フコシル化される請求項93記載の抗原結合分子。
- Fc領域中のオリゴ糖の少なくとも75%が非フコシル化される請求項94記載の抗原結合分子。
- ヒトEGFRとの結合に関してラットICR62抗体と競合し得る、そしてキメラ性である抗原結合分子の産生方法であって、以下の:
(a)前記抗原結合分子をコードする前記ポリヌクレオチドの発現を可能にする条件下で培地中で請求項43または請求項44記載の宿主細胞を培養すること;そして
(b)前記抗原結合分子を回収すること
を包含する方法。 - 前記抗原結合分子が抗体である請求項96記載の方法。
- 前記キメラ抗原結合分子がヒト化される請求項97記載の方法。
- 請求項47〜52のいずれかに記載の抗原結合分子および製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物。
- EGFR関連障害の治療方法であって、以下の:
(a)癌に関する予測生体マーカーの発現および/または活性化を検出する1つまたは複数の試薬を用いて治療の前にヒト被験者からの試料を検定することによりヒト被験者における抗EGFR療法に対する応答を予測すること;
(b)前記予測生体マーカーのうちの1つまたは複数の発現および/または活性化のパターンであって、抗EGFR療法に対するヒト被験者の応答を予測するパターンを確定すること;そして
(c)治療的有効量の請求項99記載の組成物を抗EGFR指向療法に応答することが予測されるヒト被験者に投与すること
を包含する方法。 - 予測生体マーカーが増殖因子受容体または増殖因子受容体関連下流シグナル伝達分子である請求項100記載の方法。
- 増殖因子受容体がEGFR、リン酸化EGFR、HER2/neu、HER3またはその任意の組合せである請求項101記載の方法。
- 増殖因子受容体関連下流シグナル伝達分子がAkt、RAS、RAF、MAPK、ERK1、ERK2、PKC、STAT3およびSTAT5から成る群から選択される請求項101記載の方法。
- 予測生体マーカーがEGFRおよびHER3である請求項100記載の方法。
- 前記組成物がアジュバントをさらに含む請求項99記載の製剤組成物。
- 被験者におけるEGFRを発現する細胞のターゲッティング方法であって、請求項99記載の製剤組成物を前記被験者に投与することを包含する方法。
- 前記細胞がEGFRを過剰発現する請求項106記載の方法。
- 前記被験者におけるEGFR発現により特性化される障害を診断するために実施される請求項106記載の方法。
- 前記被験者におけるEGFR発現により特性化される障害を治療するために実施される請求項106記載の方法。
- EGFR媒介性シグナル伝達を遮断することにより治療可能な細胞増殖性障害の治療方法であって、それを必要とするヒト被験者に治療的有効量の請求項99記載の製剤組成物を投与することを包含する方法。
- 試料中のEGFRの存在をin vivoまたはin vitroで検出する方法であって、以下の:
(a)試験されるべき試料を、任意に対照試料を用いて、抗原結合分子およびEGFR間の複合体の形成を可能にする条件下で請求項47〜52または60〜95のいずれかに記載の抗原結合分子と接触させること;そして
(b)前記抗原結合分子‐EGFR複合体を検出すること
を包含する方法。 - 前記宿主細胞により産生されるポリペプチドのFc領域中のオリゴ糖を修飾するのに十分な量でβ(1,4)‐N‐アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII活性を有するポリペプチドをコードする少なくとも1つの核酸を発現するよう工学処理される宿主細胞であって、前記ポリペプチドが請求項47〜52または60〜95のいずれか一項に記載の抗原結合分子である宿主細胞。
- β(1,4)‐N‐アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII活性を有する前記ポリペプチドが融合ポリペプチドである請求項112記載の宿主細胞。
- 前記抗原結合分子が抗体である請求項113記載の宿主細胞。
- 前記抗原結合分子が抗体断片である請求項112または請求項113記載の宿主細胞。
- 前記抗原結合分子がヒトIgGのFc領域と等価の領域を含む請求項112または請求項113記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞により産生される前記抗原結合分子が前記修飾の結果としてFc受容体結合親和性増大を示す請求項112または請求項113記載の宿主細胞。
- 前記宿主細胞により産生される前記抗原結合分子が前記修飾の結果としてエフェクター機能増大を示す請求項112、113または117のいずれか一項に記載の宿主細胞。
- 前記融合ポリペプチドがβ(1,4)‐N‐アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIIIの触媒ドメインを含む請求項113記載の宿主細胞。
- 前記融合ポリペプチドが異種ゴルジ常在性ポリペプチドのゴルジ局在化ドメインをさらに含む請求項119記載の宿主細胞。
- 前記ゴルジ局在化ドメインがマンノシダーゼIIの局在化ドメインである請求項120記載の宿主細胞。
- 前記ゴルジ局在化ドメインがβ(1,2)‐N‐アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIの局在化ドメインである請求項120記載の宿主細胞。
- 前記ゴルジ局在化ドメインがβ(1,2)‐N‐アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIIの局在化ドメインである請求項120記載の宿主細胞。
- 前記ゴルジ局在化ドメインがマンノシダーゼIの局在化ドメインである請求項120記載の宿主細胞。
- 前記ゴルジ局在化ドメインがα1‐6コアフコシルトランスフェラーゼの局在化ドメインである請求項120記載の宿主細胞。
- 前記エフェクター機能増大がFc媒介性細胞性細胞傷害増大である請求項118記載の宿主細胞。
- 前記エフェクター機能増大がNK細胞との結合増大である請求項118記載の宿主細胞。
- 前記エフェクター機能増大がマクロファージとの結合増大である請求項118記載の宿主細胞。
- 前記エフェクター機能増大が多形核細胞との結合増大である請求項118記載の宿主細胞。
- 前記エフェクター機能増大が単球との結合増大である請求項118記載の宿主細胞。
- 前記エフェクター機能増大が直接シグナル伝達誘導性アポトーシス増大である請求項118記載の宿主細胞。
- 前記エフェクター機能増大が樹状細胞成熟増大である請求項118記載の宿主細胞。
- 前記エフェクター機能増大がT細胞初回抗原刺激増大である請求項118記載の宿主細胞。
- 前記Fc受容体がFcγ活性化受容体である請求項117記載の宿主細胞。
- 前記Fc受容体がFcγIIIA受容体である請求項117記載の宿主細胞。
- HEK293‐EBNA細胞、CHO細胞、BHK細胞、NSO細胞、SP2/0細胞、YO骨髄腫細胞、P3X63マウス骨髄腫細胞、PER細胞、PER.C6細胞またはハイブリドーマ細胞である請求項112記載の宿主細胞。
- 植物細胞または酵母細胞である請求項112記載の宿主細胞。
- 請求項47および53〜56のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする少なくとも1つのトランスフェクト化ポリヌクレオチドをさらに含み、そして前記核酸がヒト免疫グロブリンのFc領域と等価の領域をコードする配列を含む請求項112記載の宿主細胞。
- β(1,2)‐N‐アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII活性を有するポリペプチドをコードする前記少なくとも1つの核酸が構成性プロモーター素子と操作可能的に連結される請求項112記載の宿主細胞。
- β(1,2)‐N‐アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII活性を有する前記ポリペプチドが融合ポリペプチドである請求項139記載の宿主細胞。
- Fc領域中のオリゴ糖の少なくとも50%が二分岐化される請求項73記載の抗原結合分子。
- Fc領域中のオリゴ糖の少なくとも60%が二分岐化される請求項141記載の抗原結合分子。
- Fc領域中のオリゴ糖の少なくとも70%が二分岐化される請求項142記載の抗原結合分子。
- Fc領域中のオリゴ糖の少なくとも80%が二分岐化される請求項143記載の抗原結合分子。
- Fc領域中のオリゴ糖の少なくとも90%が二分岐化される請求項144記載の抗原結合分子。
- Fc領域中のオリゴ糖の少なくとも50%が非フコシル化される請求項73記載の抗原結合分子。
- Fc領域中のオリゴ糖の少なくとも60%が非フコシル化される請求項146記載の抗原結合分子。
- Fc領域中のオリゴ糖の少なくとも70%が非フコシル化される請求項147記載の抗原結合分子。
- Fc領域中のオリゴ糖の少なくとも75%が非フコシル化される請求項148記載の抗原結合分子。
- 前記障害が乳癌、膀胱癌、頭部および頚部癌、皮膚癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、腎臓癌および脳癌から成る群から選択される癌である請求項110記載の方法。
- ラットICR62抗体の少なくとも1つの相補性決定領域を含む単離ポリヌクレオチド、あるいは前記相補性決定領域に対する少なくとも特異性決定残基を含有するその変異体または切頭化形態を含み、融合ポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
- 前記相補性決定領域が配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号122、配列番号124、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号126、配列番号108、配列番号112、配列番号14、配列番号116、配列番号118および配列番号119から成る群から選択される請求項151記載の単離ポリヌクレオチド。
- 抗原結合分子をコードする請求項151記載の単離ポリヌクレオチド。
- ラットICR62抗体の少なくとも2つの相補性決定領域を含む単離ポリヌクレオチド、あるいは前記相補性決定領域に対する少なくとも特異性決定残基を含有するその変異体または切頭化形態を含み、融合ポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
- 前記少なくとも2つの相補性決定領域が配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号122、配列番号124、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号126、配列番号108、配列番号112、配列番号14、配列番号116、配列番号118および配列番号119から成る群から選択される請求項154記載の単離ポリヌクレオチド。
- ラットICR62抗体の少なくとも3つの相補性決定領域を含む単離ポリヌクレオチド、あるいは前記3つの相補性決定領域の各々に対する少なくとも特異性決定残基を含有するその変異体または切頭化形態を含み、融合ポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
- 前記少なくとも3つの相補性決定領域が配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号122、配列番号124、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号126、配列番号108、配列番号112、配列番号14、配列番号116、配列番号118および配列番号119から成る群から選択される請求項156記載の単離ポリヌクレオチド。
- 前記相補性決定領域が配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号122および配列番号124から成る群から選択される少なくとも1つの配列;ならびに配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106および配列番号126;ならびに配列番号108から成る群から選択される少なくとも1つの配列、あるいは前記相補性決定領域の各々に対する少なくとも特異性決定残基を含有する前記配列の切頭形態を含む請求項156記載の単離ポリヌクレオチド。
- ラットICR62抗体の少なくとも4つの相補性決定領域を含む単離ポリヌクレオチド、あるいは前記相補性決定領域に対する少なくとも特異性決定残基を含有するその変異体または切頭化形態を含み、融合ポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
- 前記少なくとも4つの相補性決定領域が配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号122、配列番号124、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号126および配列番号108、配列番号112、配列番号14、配列番号116、配列番号118および配列番号119から成る群から選択される請求項159記載の単離ポリヌクレオチド。
- ラットICR62抗体の少なくとも5つの相補性決定領域を含む単離ポリヌクレオチド、あるいは前記相補性決定領域に対する少なくとも特異性決定残基を含有するその変異体または切頭化形態を含み、融合ポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
- 前記少なくとも5つの相補性決定領域が配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号122、配列番号124、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号126および配列番号108、配列番号112、配列番号14、配列番号116、配列番号118および配列番号119から成る群から選択される請求項161記載の単離ポリヌクレオチド。
- ラットICR62抗体の6つの相補性決定領域を含む単離ポリヌクレオチド、あるいは前記相補性決定領域に対する少なくとも特異性決定残基を含有するその変異体または切頭化形態を含み、融合ポリペプチドをコードする単離ポリヌクレオチド。
- 前記相補性決定領域が配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号122、配列番号124、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106、配列番号126および配列番号108、配列番号112、配列番号14、配列番号116、配列番号118および配列番号119から成る群から選択される請求項163記載の単離ポリヌクレオチド。
- 請求項151〜164のいずれかに記載の単離ポリヌクレオチドによりコードされる単離ポリペプチド。
- ラットICR62抗体の少なくとも1、2、3、4、5または6つの相補性決定領域を含む抗原結合分子、あるいは前記相補性決定領域(単数または複数)に対する少なくとも特異性決定残基を含有するその変異体または切頭化形態を含み、そしてさらに異種ポリペプチド由来の配列を含む抗原結合分子。
- ラットICR62抗体の少なくとも3つの相補性決定領域、あるいは前記相補性決定領域の各々に対する少なくとも特異性決定残基を含有するその変異体または切頭化形態を含む請求項166記載の抗原結合分子。
- 抗体軽鎖または重鎖の可変領域を含む請求項167記載の抗原結合分子。
- キメラまたはヒト化抗体である請求項167記載の抗原結合分子。
- 宿主細胞中での修飾オリゴ糖を有する抗原結合分子の産生方法であって、以下の:
(a)前記抗原結合分子の産生を可能にする、そして前記抗原結合分子のFc領域に存在するオリゴ糖の修飾を可能にする条件下でβ(1,4)‐N‐アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼIII活性を有するポリペプチドをコードする少なくとも1つの核酸を発現するよう工学処理された宿主細胞を培養すること;そして
(b)EGFRとの結合に関してICR62抗体と競合し得る抗原結合分子であって、前記抗原結合分子またはその断片がキメラである抗原結合分子を単離すること
を包含する方法。 - 前記修飾オリゴ糖が非修飾オリゴ糖と比較してフコシル化低減を示す請求項170記載の方法。
- 前記修飾オリゴ糖がハイブリッドである請求項170または請求項171記載の方法。
- 前記修飾オリゴ糖が複合体である請求項170または請求項171記載の方法。
- 前記宿主細胞により産生される前記組換え抗体またはその断片が前記ポリペプチドのFc領域中の二分岐化、非フコシル化オリゴ糖の比率増大を示す請求項170または請求項171記載の方法。
- 前記二分岐化、非フコシル化オリゴ糖がハイブリッドである請求項174記載の方法。
- 前記二分岐化、非フコシル化オリゴ糖が複合体である請求項174記載の方法。
- 前記ポリペプチドのFc領域中のオリゴ糖の少なくとも20%が二分岐化非フコシル化される請求項170記載の方法。
- 前記ポリペプチドのFc領域中のオリゴ糖の少なくとも30%が二分岐化非フコシル化される請求項177記載の方法。
- 前記ポリペプチドのFc領域中のオリゴ糖の少なくとも35%が二分岐化非フコシル化される請求項178記載の方法。
- 請求項170〜179のいずれか一項に記載の方法により産生されるエフェクター機能増大を示すよう工学処理される抗原結合分子。
- 抗体である請求項180記載の抗原結合分子。
- 請求項170〜179のいずれか一項に記載の方法により産生されるFc受容体結合親和性増大を示すよう工学処理される抗原結合分子。
- 抗体である請求項182記載の抗原結合分子。
- 前記エフェクター機能増大がFc媒介性細胞性細胞傷害性増大である請求項180記載の抗原結合分子。
- 前記エフェクター機能増大がNK細胞との結合増大である請求項180記載の抗原結合分子。
- 前記エフェクター機能増大がマクロファージとの結合増大である請求項180記載の抗原結合分子。
- 前記エフェクター機能増大が単球との結合増大である請求項180記載の抗原結合分子。
- 前記エフェクター機能増大が多形核細胞との結合増大である請求項180記載の抗原結合分子。
- 前記エフェクター機能増大が直接シグナル伝達誘導性アポトーシス増大である請求項180記載の抗原結合分子。
- 前記エフェクター機能増大が樹状細胞成熟増大である請求項180記載の抗原結合分子。
- 前記エフェクター機能増大がT細胞初回抗原刺激増大である請求項180記載の抗原結合分子。
- 前記Fc受容体がFc活性化受容体である請求項182記載の抗原結合分子。
- 前記Fc受容体がFcγRIIIa受容体である請求項192記載の抗原結合分子。
- Fc領域を含有する抗体断片であって、エフェクター機能増大を示すよう工学処理される請求項170〜179のいずれかに記載の方法により産生される抗原結合分子。
- 配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39および配列番号121から成る群から選択される配列を有するポリペプチド、ならびに免疫グロブリンのFc領域と等価でありそしてエフェクター機能増体を示すよう工学処理された領域を含む融合タンパク質である請求項170〜179のいずれかに記載の方法により産生される抗原結合分子。
- 配列番号43、配列番号45、配列番号49および配列番号51から成る群から選択される配列を有するポリペプチド、ならびに免疫グロブリンのFc領域と等価でありそしてエフェクター機能増体を示すよう工学処理された領域を含む融合タンパク質である請求項170〜179のいずれかに記載の方法により産生される抗原結合分子。
- 請求項180〜196のいずれかに記載の抗原結合分子および製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物。
- 請求項68記載の抗体断片および製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物。
- 請求項59記載の融合ポリペプチドおよび製薬上許容可能な担体を含む製剤組成物。
- EGFR活性低減により治療可能な疾患の治療方法であって、それを必要とするヒト被験者に請求項180〜196のいずれかに記載の治療的有効量の抗原結合分子を投与することを包含する方法。
- 前記治療的有効量が約1.0 mg/kg〜約15 mg/kgである請求項110または200記載の方法。
- 前記治療的有効量が約1.5 mg/kg〜約12 mg/kgである請求項201記載の方法。
- 前記治療的有効量が約1.5 mg/kg〜約4.5 mg/kgである請求項202記載の方法。
- 前記治療的有効量が約4.5 mg/kg〜約12 mg/kgである請求項202記載の方法。
- 前記治療的有効量が約1.5 mg/kgである請求項202記載の方法。
- 前記治療的有効量が約4.5 mg/kgである請求項202記載の方法。
- 前記治療的有効量が約12 mg/kgである請求項202記載の方法。
- このような治療を必要とする被験者におけるEGFR関連障害の治療方法であって、約1.0 mg/kg〜約15 mg/kgの量で請求項48〜52、60〜95、141〜149、166〜169または180〜196のいずれかに記載の抗原結合分子を前記被験者に投与することを包含する方法。
- 前記治療的有効量が約1.5 mg/kg〜約12 mg/kgである請求項208記載の方法。
- 前記治療的有効量が約1.5 mg/kg〜約4.5 mg/kgである請求項208記載の方法。
- 前記治療的有効量が約4.5 mg/kg〜約12 mg/kgである請求項208記載の方法。
- 前記治療的有効量が約1.5 mg/kgである請求項208記載の方法。
- 前記治療的有効量が約4.5 mg/kgである請求項208記載の方法。
- 前記治療的有効量が約12 mg/kgである請求項208記載の方法。
- 前記被験者が哺乳類である請求項208記載の方法。
- 前記哺乳類がヒトである請求項215記載の方法。
- 前記障害が乳癌、膀胱癌、頭部および頚部癌、皮膚癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、腎臓癌および脳癌から成る群から選択される癌である請求項208記載の方法。
- 薬剤として用いるための、特に癌に用いるための請求項48〜52、60〜95、141〜149、166〜169または180〜196のいずれかに記載の抗原結合分子。
- 前記癌が乳癌、膀胱癌、頭部および頚部癌、皮膚癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、腎臓癌および脳癌から成る群から選択される請求項218記載の抗原結合分子。
- 癌の治療または予防のための薬剤の製造のための請求項48〜52、60〜95、141〜149、166〜169または180〜196のいずれかに記載の抗原結合分子の使用。
- 前記癌が乳癌、膀胱癌、頭部および頚部癌、皮膚癌、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、腎臓癌および脳癌から成る群から選択される請求項220記載の使用。
- 前記抗原結合分子が約1.0 mg/kg〜約15 mg/kgの治療的有効量で用いられる請求項220または221のいずれか一項記載の使用。
- 前記治療的有効量が約1.5 mg/kg〜約12 mg/kgである請求項220〜222のいずれか一項に記載の使用。
- 前記治療的有効量が約1.5 mg/kg〜約4.5 mg/kgである請求項220〜223のいずれか一項に記載の使用。
- 前記治療的有効量が約4.5 mg/kg〜約12 mg/kgである請求項220〜224のいずれか一項に記載の使用。
- 前記治療的有効量が約1.5 mg/kgである請求項220〜225のいずれか一項に記載の使用。
- 前記治療的有効量が約4.5 mg/kgである請求項220〜226のいずれか一項に記載の使用。
- 前記治療的有効量が約12 mg/kgである請求項220〜227のいずれか一項に記載の使用。
- 本明細書中に記載されるような新規の化合物、過程、製剤組成物、方法および使用。
- 請求項1〜39のいずれかに記載の単離ポリヌクレオチドによりコードされる単離ポリペプチド。
- 請求項230記載の単離ポリペプチドを含む抗原結合分子。
- 配列番号6を含む請求項6記載の単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号10を含む請求項6記載の単離ポリヌクレオチド。
- 請求項232または233記載の単離ポリペプチドによりコードされる単離ポリペプチドを含む抗原結合分子。
- 以下の:
(a)配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号70、配列番号72、配列番号74、配列番号122および配列番号124から成る群から選択される配列;
(b)配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号106および配列番号126から成る群から選択される配列;
(c)配列番号108;ならびに
(d)1つまたは複数のヒト生殖系列遺伝子配列によりコードされるヒト軽鎖可変領域を含むポリペプチド
を含む抗原結合分子。 - 配列番号1、配列番号3、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号35、配列番号37、配列番号39および配列番号121から成る群から選択される配列ならびに1つまたは複数のヒト生殖系列可変領域遺伝子配列を含む軽鎖を含む抗原結合分子。
- ヒト生殖系列可変領域遺伝子配列がVK1_6生殖系列遺伝子配列を含む請求項235または236記載の抗原結合分子。
- ヒト生殖系列可変領域遺伝子配列が異なるヒト生殖系列軽鎖可変領域遺伝子配列からの配列による1つまたは複数のアミノ酸コドンの置換を有するVK1_6生殖系列遺伝子配列を含む請求項237記載の抗原結合分子。
- 1μg/血清1 mlより高い濃度で哺乳類被験者に投与される場合、臨床的有意レベルの毒性を前記哺乳類被験者において生じない請求項48〜52、60〜95、141〜149、166〜169、180〜196または234〜238のいずれかに記載の抗原結合分子。
- 前記毒性レベルが一連の血液化学値を測定することにより確定される請求項239記載の抗原結合分子。
- 前記毒性レベルが一連の組織病理学的パラメーターを観察することにより確定される請求項239記載の抗原結合分子。
- その治療を必要とする哺乳類におけるEGFR関連障害の治療方法であって、請求項48〜52、60〜95、141〜149、166〜169、180〜196または235〜241のいずれかに記載の抗原結合分子を前記哺乳類に投与することを包含する方法であって、前記治療が少なくとも4週間の期間中、約1〜約100 μg/mlの前期抗原結合分子の血清濃度を生じ、そして前記治療が臨床的有意レベルの毒性を前記哺乳類において生じない方法。
- 前記抗原結合分子が糖鎖工学処理された抗体を含み、前記抗体が非糖鎖工学処理形態の抗体と比較してFcγRIII結合親和性増大を示す請求項242記載の方法。
- 癌の治療または予防のための薬剤の製造のための請求項234〜243のいずれかに記載の抗原結合分子の使用。
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