JP2016504399A - 抗her3抗体と抗her2抗体の併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
国際公開第97/35885号はHER3抗体に関する。国際公開第2003/013602号は、HER抗体を含むHER活性のインヒビターに関する。国際公開第2007/077028号、国際公開第2008/100624号、国際公開第2011076683号、国際公開第2011044311号、国際公開第2011136911号、国際公開第2012019024号、国際公開第2012022814号、国際公開第2012031198号、国際公開第2012044612号、国際公開第2012052230号、国際公開第2012059858号はHER3抗体に関する。
-抗HER3抗体が、腫瘍細胞、例えばMCF7細胞、FaDu細胞、又はMel−Juso細胞におけるHER3のリン酸化を阻害する(一実施態様では、抗HER3抗体が、1.0μg/mlの濃度で、少なくとも80%(一実施態様では、少なくとも90%)のMCF7細胞におけるHER3のリン酸化阻害を示し;一実施態様では、抗HER3抗体が、0.1μg/mlの濃度で、少なくとも80%(一実施態様では、少なくとも90%)のFaDu細胞におけるHER3のリン酸化阻害を示し;一実施態様では、抗HER3抗体が、0.1μg/mlの濃度で、少なくとも60%(一実施態様では、少なくとも70%)のMel−Juso細胞におけるHER3のリン酸化阻害を示す)。
-抗HER3抗体が、腫瘍細胞、例えばMel−Juso細胞において、AKTのリン酸化を阻害する(一実施態様では、0.50μg/ml未満のIC50値で、一実施態様では、0.35μg/ml未満のIC50値で、抗HER3抗体が、Mel−Juso細胞におけるAKTのリン酸化を阻害する)。
-抗HER3抗体が、腫瘍細胞、例えばMDA−MB−175細胞の増殖を阻害する(一実施態様では、抗HER3抗体が、10μg/ml未満のIC50値で、MDA−MB−175細胞の増殖を阻害する)。
-抗HER3抗体が、5.0×10−9M未満のKD値、一実施態様では3.0×10−9M未満のKD値で、HER3に結合する。
下記のIHC染色パターンが、乳がんにおけるHER2状態の決定のために推奨される(Dako社製Herceptestの添付文書を参照)。
1.ヒトHER2に結合し、且つHER2の二量体化を阻害する抗体との併用での、がんの治療における使用のためのヒトHER3に結合する抗体であって、ここで、がんはHER2正常がんである。
2.ヒトHER3に結合する抗体であって、重鎖可変ドメインが配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、及び配列番号3のCDR1H領域を含み、且つ軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、及び配列番号6のCDR1L領域又は配列番号7のCDR1L領域を含むことを特徴とする実施態様1に記載の抗体。
3.ヒトHER3に結合する抗体であって、重鎖可変ドメインVHが配列番号8であり;且つ、軽鎖可変ドメインVLが配列番号9であるか、又は軽鎖可変ドメインVLが配列番号10であるか、又は軽鎖可変ドメインVLが配列番号11であることを特徴とする実施態様1に記載の抗体、或いはそのヒト化型。
4.ヒトHER3に結合する抗体であって、重鎖可変ドメインとして配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、及び配列番号3のCDR1H領域を含み、且つ軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、及び配列番号6のCDR1L領域を含むことを特徴とする実施態様1に記載の抗体。
5.ヒトHER3に結合する抗体であって、重鎖可変ドメインVHが配列番号8であり;且つ軽鎖可変ドメインVLが配列番号9であるか、又は軽鎖可変ドメインVLが配列番号11であることを特徴とする実施態様1に記載の抗体。
6.ヒトHER3に結合する抗体であって、重鎖可変ドメインとして配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、及び配列番号3のCDR1H領域を含み、且つ軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、及び配列番号7のCDR1L領域を含むことを特徴とする実施態様1に記載の抗体。
7.ヒトHER3に結合する抗体であって、重鎖可変ドメインVHが配列番号8であり;且つ軽鎖可変ドメインVLが配列番号10であることを特徴とする実施態様1に記載の抗体。
8.ヒトHER3に結合する抗体であって、Asn297において糖鎖でグリコシル化されていて、それにより前記糖鎖内のフコースの量が65%以下であることを特徴とする実施態様1から7の何れか一に記載の抗体。
9.ヒトHER2に結合し、且つHER2の二量体化を阻害する抗体がペルツズマブである、実施態様1から8の何れか一に記載の抗体。
10.がんがHER3発現により特徴付けられる、実施態様1から9の何れか一に記載の抗体。
11.がんが、乳がん、卵巣がん、胃がん、前立腺がん、膵臓がん、又は頭頚部がん、乳がんである、実施態様1から10のいずれか一に記載の抗体。
1.ヒトHER2に結合し、且つHER2の二量体化を阻害する抗体との併用でのがん治療のための医薬の製造のための、ヒトHER3に結合する抗体の使用であって、ここで、がんはHER2正常がんである。
2.実施態様1に記載の使用であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体は、重鎖可変ドメインが配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、及び配列番号3のCDR1H領域を含み、且つ軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、及び配列番号6のCDR1L領域又は配列番号7のCDR1L領域を含むことを特徴とする抗体である。
3.実施態様1に記載の使用であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体は、重鎖可変ドメインVHが配列番号8であり;且つ、軽鎖可変ドメインVLが配列番号9であるか、又は軽鎖可変ドメインVLが配列番号10であるか、又は軽鎖可変ドメインVLが配列番号11であることを特徴とする抗体、或いはそのヒト化型である。
4.実施態様1に記載の使用であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体は、重鎖可変ドメインとして配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、及び配列番号3のCDR1H領域を含み、且つ軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、及び配列番号6のCDR1L領域を含むことを特徴とする抗体である。
5.実施態様1に記載の使用であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体は、重鎖可変ドメインVHが配列番号8であり;且つ軽鎖可変ドメインVLが配列番号9であるか、又は軽鎖可変ドメインVLが配列番号11であることを特徴とする抗体である。
6.実施態様1に記載の使用であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体は、重鎖可変ドメインとして配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、及び配列番号3のCDR1H領域を含み、且つ軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、及び配列番号7のCDR1L領域を含むことを特徴とする抗体である。
7.実施態様1に記載の使用であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体は、重鎖可変ドメインVHが配列番号8であり;且つ軽鎖可変ドメインVLが配列番号10であることを特徴とする抗体である。
8.実施態様1から7の何れか一に記載の使用であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体は、Asn297において糖鎖でグリコシル化されていて、それにより前記糖鎖内のフコースの量が65%以下であることを特徴とする抗体である。
9.実施態様1から8の何れか一に記載の使用であって、ここで、ヒトHER2に結合し、且つHER2の二量体化を阻害する抗体はペルツズマブである。
10.がんがHER3発現により特徴付けられる、実施態様1から9の何れか一に記載の使用。
11.がんが、乳がん、卵巣がん、胃がん、前立腺がん、膵臓がん、又は頭頚部がん、乳がんである、実施態様1から10の何れか一に記載の使用。
1.HER2正常がんの患者の治療方法であって、ヒトHER2に結合し、且つHER2の二量体化を阻害する抗体と併用でヒトHER3に結合する抗体を共投与することを含む方法。
2.実施態様1に記載の方法であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体は、重鎖可変ドメインが配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、及び配列番号3のCDR1H領域を含み、且つ軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、及び配列番号6のCDR1L領域又は配列番号7のCDR1L領域を含むことを特徴とする抗体である。
3.実施態様1に記載の方法であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体は、重鎖可変ドメインVHが配列番号8であり;且つ、軽鎖可変ドメインVLが配列番号9であるか、又は軽鎖可変ドメインVLが配列番号10であるか、又はその軽鎖可変ドメインVLが配列番号11であることを特徴とする抗体、或いはそのヒト化型である。
4.実施態様1に記載の方法であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体は、重鎖可変ドメインとして配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、及び配列番号3のCDR1H領域を含み、且つ軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、及び配列番号6のCDR1L領域を含むことを特徴とする抗体である。
5.実施態様1に記載の方法であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体は、重鎖可変ドメインVHが配列番号8であり;且つ軽鎖可変ドメインVLが配列番号9であるか、又は軽鎖可変ドメインVLが配列番号11であることを特徴とする抗体である。
6.実施態様1に記載の方法であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体は、重鎖可変ドメインとして配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、及び配列番号3のCDR1H領域を含み、且つ軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、及び配列番号7のCDR1L領域を含むことを特徴とする抗体である。
7.実施態様1に記載の方法であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体は、重鎖可変ドメインVHが配列番号8であり;且つ軽鎖可変ドメインVLが配列番号10であることを特徴とする抗体である。
8.実施態様1に記載の方法であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体は、Asn297において糖鎖でグリコシル化されていて、それにより前記糖鎖内のフコースの量が65%以下であることを特徴とする抗体である。
9.実施態様1に記載の方法であって、ここで、ヒトHER2に結合し、且つHER2の二量体化を阻害する抗体はペルツズマブである。
10.がんがHER3発現により特徴付けられる、実施態様1から9に記載の何れか一の方法。
11.がんが、乳がん、卵巣がん、胃がん、前立腺がん、膵臓がん、又は頭頚部がん、乳がんである、実施態様1から10に記載の何れか一の方法。
1.ヒトHER1に結合する抗体との併用でのがんの治療における使用のための、ヒトHER3に結合する抗体であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体と、ヒトHER1に結合する抗体のうちの少なくとも一方の抗体がAsn297において糖鎖でグリコシル化されていて、それにより前記糖鎖内のフコースの量が65%以下であることを特徴とする抗体。
2.HER3に結合する抗体と、ヒトHER1に結合する抗体の両方が、Asn297において糖鎖でグリコシル化されていて、それにより前記糖鎖内のフコースの量が65%以下であることを特徴とする、実施態様1に記載の抗体。
3.ヒトHER3に結合する抗体が、重鎖可変ドメインとして配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、及び配列番号3のCDR1H領域を含み、且つ軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、及び配列番号7のCDR1L領域を含むことを特徴とする実施態様1又は2に記載の抗体。
4.ヒトHER3に結合する抗体が、重鎖可変ドメインVHが配列番号8であり;且つ軽鎖可変ドメインVLが配列番号10であることを特徴とする実施態様1又は2に記載の抗体。
5.ヒトHER1に結合する抗体が、重鎖可変ドメインVHが配列番号20であり;且つ軽鎖可変ドメインVLが配列番号21であることを特徴とする実施態様3又は4に記載の抗体。
6.がんがHER3発現により特徴付けられる、実施態様1から5の何れか一に記載の抗体。
7.がんがHER1発現により特徴付けられる、実施態様6に記載の抗体。
8.がんが、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、又は頭頚部がんである、実施態様1から8の何れか一に記載の抗体。
1.ヒトHER1に結合する抗体との併用でのがんの治療のための医薬の製造のための、ヒトHER3に結合する抗体の使用であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体と、ヒトHER1に結合する抗体のうちの少なくとも一方の抗体がAsn297において糖鎖でグリコシル化されていて、それにより前記糖鎖内のフコースの量が65%以下であることを特徴とする抗体である。
2.実施態様1に記載の使用であって、ここで、HER3に結合する抗体と、ヒトHER1に結合する抗体の両方が、Asn297において糖鎖でグリコシル化されていて、それにより前記糖鎖内のフコースの量が65%以下であることを特徴とする抗体である。
3.実施態様1又は2に記載の使用であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体は、重鎖可変ドメインとして配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、及び配列番号3のCDR1H領域を含み、且つ軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、及び配列番号7のCDR1L領域を含むことを特徴とする抗体である。
4.実施態様1又は2に記載の使用であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体は、重鎖可変ドメインVHが配列番号8であり;且つ軽鎖可変ドメインVLが配列番号10であることを特徴とする抗体である。
5.実施態様3又は4に記載の使用であって、ここで、ヒトHER1に結合する抗体は、重鎖可変ドメインVHが配列番号20であり;且つ軽鎖可変ドメインVLが配列番号21であることを特徴とする抗体である。
6.がんがHER3発現により特徴付けられる、実施態様1から5の何れか一に記載の使用。
7.がんがHER1発現により特徴付けられる、実施態様6に記載の使用。
8.がんが、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、又は頭頚部がんである、実施態様1から8の何れか一に記載の使用。
1.ヒトHER1に結合する抗体と併用でヒトHER3に結合する抗体を共投与することを含むがんの患者の治療方法であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体と、ヒトHER1に結合する抗体のうちの少なくとも一方の抗体がAsn297において糖鎖でグリコシル化されていて、それにより前記糖鎖内のフコースの量が65%以下であることを特徴とする抗体である。
2.実施態様1に記載の方法であって、ここで、HER3に結合する抗体と、ヒトHER1に結合する抗体の両方が、Asn297において糖鎖でグリコシル化されていて、それにより前記糖鎖内のフコースの量が65%以下であることを特徴とする抗体である。
3.実施態様1又は2に記載の方法であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体は、重鎖可変ドメインとして配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、及び配列番号3のCDR1H領域を含み、且つ軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、及び配列番号7のCDR1L領域を含むことを特徴とする抗体である。
4.実施態様1又は2に記載の方法であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体は、重鎖可変ドメインVHが配列番号8であり;且つ軽鎖可変ドメインVLが配列番号10であることを特徴とする抗体である。
5.実施態様3又は4に記載の方法であって、ここで、ヒトHER1に結合する抗体は、重鎖可変ドメインVHが配列番号20であり;且つ軽鎖可変ドメインVLが配列番号21であることを特徴とする抗体である。
6.がんがHER3発現により特徴付けられる、実施態様1から5の何れか一に記載の方法。
7.がんがHER1発現により特徴付けられる、実施態様6の方法。
8.がんが、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、又は頭頚部がんである、実施態様1から8の何れか一に記載の方法。
配列番号1 重鎖CDR3H、Mab 205.10
配列番号2 重鎖CDR2H、Mab 205.10
配列番号3 重鎖CDR1H、Mab 205.10
配列番号4 軽鎖CDR3L、Mab 205.10
配列番号5 軽鎖CDR2L、Mab 205.10
配列番号6 軽鎖CDR1L(変異体1)、Mab 205.10
配列番号7 軽鎖CDR1L(変異体2)、Mab 205.10
配列番号8 重鎖可変ドメインVH、Mab 205.10
配列番号9 軽鎖可変ドメインVL、Mab 205.10.1
配列番号10 軽鎖可変ドメインVL、Mab 205.10.2
配列番号11 軽鎖可変ドメインVL、Mab 205.10.3
配列番号12 ヒトカッパ軽鎖定常領域
配列番号13 IgG1由来のヒト重鎖定常領域
配列番号14 L234A及びL235Aで変異したIgG1由来のヒト重鎖定常領域
配列番号15 IgG4由来のヒト重鎖定常領域
配列番号16 S228Pで変異したIgG4由来のヒト重鎖定常領域
配列番号17 ヒトHER3(シグナルペプチドを含む)
配列番号18 ヒトHER2(シグナルペプチドを含む)
配列番号19 ヒトHER1(シグナルペプチドを含む)
配列番号20 抗HER1抗体GA201の重鎖可変ドメインVH
配列番号21 抗HER1抗体GA201の軽鎖可変ドメインVL
免疫化
NMRIマウスをhHER3−ECD(社内)で免疫し、hu−HER3−ECDで追加免疫した。免疫応答を、HER1/2/3−ECD−ELISAに対して血清試料を試験することによりモニタリングした。十分な力価の抗HER3免疫グロブリンを有するマウスからの脾臓細胞を、マウス骨髄腫細胞株P3X63 Ag8.653との融合により、後の不死化のために凍結させた。一回融合させ、ハイブリドーマ上清を、交差反応を示さないが、HER3−ECDに結合するHER1/2/−ECD−ELISAによりスクリーニングし、抗HER3選択的ハイブリドーマを選択した。適切なハイブリドーマを、単一細胞FACS選別によりクローニングした。異なったハイブリドーマからの単一細胞クローンをインビトロで培養し、特徴付けのために組織培養培地中に抗体を作製した。HER3リン酸化、AKTリン酸化、及びMDA−MB−175細胞の腫瘍細胞増殖を阻害する抗体の能力を測定することにより、抗体を選択した(以下の実施例を参照)。得られた抗体から一つを更にヒト化させ、それぞれVH及びVL又はCDRを有する以下の抗体、Mab 205.10.1、Mab 205.10.2及びMab 205.10.3を得た。
結合アッセイ
a)ヒトHER3 ECDへの結合に関する抗原特異的ELISA
ストレプトアビジン結合タンパク質(SBP)に融合した可溶性ヒトHER3細胞外ドメインをストレプトアビジンプレート上に捕捉させた。SPB−CDCP1に対する抗体の最適な結合性を定めるために、ドイツ、ベルンリードのMicroCoat社(ID番号1734776−001)から納入された384ウェルのポリスチレンプレート(NUNC、ストレプトアビジンでコーティング)を、純粋で段階希釈されたHEK293上清(BSA/IMDMバッファー:100mg/mlのBSA画分V、Roche 10735078001、Iscoveの改変ダルベッコ培地に溶解)でコーティングした。マウスキメラ205抗体の較正曲線を使用し、マイクロタイタープレートのストレプトアビジン結合能力に関するHEK293上清の最適希釈係数を同定した。標準的なコーティングについて、SBP−HER3含有HEK293上清を希釈し(1:15から1:40)、2〜80℃で一晩インキュベートした(ウェル当たり25μl)。残りの未結合SBP−HER3を除去するために、マイクロタイタープレートを徹底的に洗浄する必要がある。
親和性測定のために、30μg/mlの抗Fcγ抗体(ヤギ由来、Jackson Immuno Research)を、SPR機器(Biacore T100)での標準的なアミンカップリング及びブロッキング化学によってCM−5センサーチップの表面に結合させた。コンジュゲート後、5μL/分の流速で抗HER3抗体を、続いて30μL/分でヒトHER3 ECDの希釈系列(0nMから10000nM)を25℃で注入した。結合実験用のランニングバッファーとして、PBS/0.1%BSAを使用した。ついで、10mMのグリシン−HCl、pH2.0溶液の60秒パルスでチップを再生させた。
a)MCF7、FaDu及びMel−Juso細胞におけるHER3リン酸化の阻害
次のプロトコルに従い、アッセイをMCF7細胞及びFaDu細胞において実施した:10%のFCSを含有するRPMI1640培地において、ポリ−D−リジンでコーティングされた6ウェルプレートに、500000細胞/ウェルで細胞を播種する。24時間インキュベートする。吸引により培地を除去し、0.5%のFCSを含有する500μl/ウェルのRPMI1640と共に一晩インキュベートする。0.5%のFCSを含有する500μlのRPMI1640中に抗体を添加する。1時間インキュベートする。10分間、HRG−1b(最終濃度500ng/ml)を添加する。細胞を溶解させるために培地を除去し、80μlの氷冷トリトン−X−100細胞溶解バッファーを添加し、氷上で5分インキュベートする。1.5mlの反応チューブに溶解物を移した後、4℃で15分、14000rpmで遠心分離し、新たな反応チューブに上清を移す。SDS充填バッファーに同量のタンパク質を含有する試料をSDS PAGEで分離し、ニトロセルロース膜に対して半乾燥ウェスタンブロットを用いてブロットした。1xNETバッファー+0.25%のゼラチンにより1時間膜をブロックし、抗体αホスホ−HER3/ErbB3(Tyr1289)(21D3)、Cell Signaling、#4791によりpHER3を、抗体αErbB3(C−17)、Santa Cruz、#sc−285によりHER3を、それぞれ検出する。洗浄及びPOD結合二次抗体によるシグナル検出の後、バンドをデンソメーターでスキャンした。抗HER3抗体Mab205.10.1、Mab205.10.2及びMab205.10.3、並びに国際公開第2007/077028号に記載の抗HER3抗体U1−7、U−53及びU1−59、及び国際公開第2008/100624号に記載のAb#6について調べた。MCF7細胞における受容体リン酸化に対する抗HER3抗体の阻害率(%)を以下及び図1Aに示す。
アッセイを、次のプロトコルに従い、MCF7細胞で実施した:10%のFCSを含有するRPMI1640培地において、ポリ−D−リジンでコーティングされた96ウェルプレートに、30000細胞/ウェルでMCF7細胞を播種し、24時間インキュベートする。清浄なペーパータオルで軽くたたくことにより培地を除去し、200μlの無血清培地で注意深く洗浄し、0.5%のFCSを含有する100μl/ウェルのRPMI1640と共に一晩インキュベートする。上述の通りに培地を除去し、0.5%のFCSを含有する100μlのRPMI 1640に抗体を添加し、1.5時間インキュベートする。HRG−1b(最終濃度5ng/ml)を10分間添加する。上述の通りに培地を除去する。細胞を溶解させるために100μlの氷冷細胞溶解バッファーを氷上に添加し、約5x.ピペッティングすることにより再懸濁させる。4℃で10分、3000rpmでプレートを遠心分離し、新たなポリプロピレンプレートに80μlの上清(又はアリコート)を移し、LN2においてショック凍結させる。アッセイまで−80℃で保存する。
MDA−MB−175細胞(VIIヒト乳癌細胞、ATCCカタログ番号HTB−25)を使用し、細胞増殖アッセイにおける、HER3抗体Mab205.10.1、Mab205.10.2及びMab205.10.3の抗腫瘍効果を評価した。ウェル当たり20000細胞を、10%のFCSを含有するDMEM/F12細胞培養培地の入った滅菌96ウェル組織培養プレートに播種し、37℃±1℃で5%±1%のCO2とともに1日インキュベートした。該細胞は、約1.5日の倍加時間でゆっくりと増殖する細胞である。抗HER3抗体を希釈系列に添加し、更に6日間インキュベートした。ついで、細胞生存率を、alamarBlue(登録商標)により得られた結果を用いて評価した。細胞生存率がコントロールの50%超まで低下した場合、IC50値を、各抗体濃度について3回の平均を使用して算出した;一方、最も高い濃度で細胞生存性の阻害率が50%を下回った場合、IC50は算出できず、IC50[μg/ml]が最も高い濃度を超えることが示される。また、国際公開第2007/077028号に記載の抗HER3抗体U1−59、及び国際公開第2008/100624号に記載のAb#6についても調べた。
1μg/mlの特異的溶解液によるKLP−4腫瘍細胞におけるインビトロADCC(%)
標的細胞KPL4(ADCC)(乳癌、RPMI1640+2mMのL−アラニル−L−グルタミン+10%のFCS中で培養)を、指数関数的増殖期にトリプシン/EDTA(Gibco #25300−054)を用いて集めた。洗浄工程及び細胞数と生存率のチェックの後、カルセイン(Invitrogen #C3100MP;1バイアルを、50μlのDMSOに再懸濁させ、5mlの培地中細胞数を5Mioとした)を用い、必要とされるアリコートを細胞インキュベーター中で37℃で30分間、標識した。その後、AIM−V培地で細胞を3回洗浄し、細胞数と生存率をチェックし、細胞数を0.3Mio/mlに調整した。
抗HER3単剤療法のインビボ抗腫瘍効果
抗体Mab205.10.1、Mab205.10.2、Mab205.10.3のインビボ抗腫瘍効果は、SCIDベージュ又はヌードマウスに移植された種々の腫瘍起源(例えば、肺がん、SCCHN、乳がん、及び膵臓がん)の細胞及び断片ベースのモデルにおいて検出可能であった。実施例として、データを、SCCHN異種移植モデルFaDu(細胞株ベース)、乳がんモデルMAXF449(断片ベース)、及びNSCLCモデル7177(断片ベース)について示す。
アフコシル化されたMab205.10.2(図2、3、4においてはMab 205と表示)は、ドイツ、ペンツベルグのRocheの原液として提供された。抗体バッファーはヒスチジンを含んでいた。抗体溶液を、注射前に原液からバッファー中に適切に希釈した。
FaDuヒトHNSCC細胞を、最初にATCCから得た。腫瘍細胞株を、10%のウシ胎児血清、2mMのL−グルタミン、1mMのピルビン酸ナトリウム、及び0.1mMのNEAAを補充したMEMイーグル培地において、5%CO2の水飽和雰囲気中、37℃で常套的に培養した。培養継代を、3日毎に分けて、トリプシン/EDTA 1xを用いて実施した。
腫瘍断片を、最初に患者から取り出し、ヌードドナーマウスに皮下移植した。次に、腫瘍断片をインビボで連続継代する。前臨床試験用に、小さな腫瘍断片がドナーマウスから作成され、更なるヌードマウス(MAXF449、7177)に皮下的に配された。
メスのSCIDベージュ又はヌードマウスをブリーダーから購入し(例えば、ドイツ、ズルツフェルトのCharles River)、関連するガイドライン(GV−Solas;Felasa;TierschG)に従い、毎日、12時間明所/12時間暗所のサイクルで、特定の病原体のいない条件下で保持した。実験的な研究プロトコルが審査され、地方自治体により承認された。動物は到着後1週間、新しい環境への馴致及び観察のために動物施設の検疫部に保持された。継続的な健康モニタリングが定期的に実施された。ダイエット食(Provimi Kliba 3337)及び水(pH2.5−3に酸性化)が適宜与えられた。
動物は、臨床症状、及び副作用の検出のために毎日制御された。実験期間を通して、モニタリングのために動物の体重を記録した。
細胞又は断片の移植後に動物をランダム化した後、平均腫瘍サイズが約100−150mm3である場合、動物の治療を開始した。抗体を、モデルに応じて、3−6週間、週1回、10又は25mg/kgをq7dで、単剤として腹腔内投与した。対応するビヒクルを同じ日に投与した。
A)FaDu HNSCC異種移植片
FaDu HNSCC(頭頚部扁平上皮がん)異種移植片を有するマウスを、試験14日目から35日目にMab205.10.2抗体で治療した。結果として、Mab205.10.2抗体での治療は、皮下FaDu異種移植片の腫瘍静止を伴う有意な抗腫瘍効果を示した。腫瘍増殖阻害(TGI)は98%と算出された。
MAXF449乳がん異種移植片を有するマウスを、試験64日目から91日目に抗体Mab205.10.2で治療した。結果として、Mab205.10.2抗体での治療は、MAXF449異種移植片の腫瘍静止を伴う有意な抗腫瘍効果を示した。腫瘍増殖阻害(TGI)は100%超であった。
7177 NSCLC異種移植片を有するマウスを、試験28日目から56に目に抗体Mab205.10.2で治療した。結果として、Mab205.10.2抗体での治療は、7177 NSCLC異種移植片の腫瘍静止を伴う有意な抗腫瘍効果を示した。腫瘍増殖阻害(TGI)は100%超であった。
ペルツズマブと併用での抗HER3療法のインビボ抗腫瘍効果
HER2正常がん細胞株でありHER3を発現するヒト乳がん細胞株ZR−75−1を、メスのBalb/cヌードマウスの右脇腹に皮下(s.c.)接種した(動物あたり5×106細胞)。動物には、全身的に17β−エストラジオールペレットが補給され、抗生物質cefocein(20mg/kg)が全試験期間を通して週一回の間隔で皮下投与された。
ペルツズマブと併用での抗HER3(Mab205.10.2=RG7116)療法のインビボ抗腫瘍効果
皮下異種移植モデルを、いずれかのヒト腫瘍細胞株(BxPC3、QG56、A549、NCI−H322M、NCI−H1975、HCC827、HCC827GR、NCI−H441、FaDu)を使用することにより、又はヒト腫瘍組織断片を移植することにより作製した。細胞株及び断片は、高pHER3/HER3比(ウェスタンブロット法により分析)に基づいて選択された。すべての実験は、ドイツ動物保護法(Tierschutzgesetz)のガイドラインに従って実施された。
RG7116のインビボ活性は、種々の腫瘍実体(膵臓、TNBC、SSCHN及びNSCLC)を表す皮下マウス異種移植モデルを用いて調べた。すべてのモデルは、有意にリン酸化されているHER3を発現し、このことは、HER3がこれらのモデルにおいて活性化されていることを示す;したがって、細胞増殖はHER3のシグナル伝達に依存し得る。皮下異種移植モデルは、腫瘍部位に免疫エフェクター細胞を欠いているため、HER3シグナル伝達阻害を介して媒介される抗腫瘍効果のみを示し、すなわち、ADCCの寄与はない。
Claims (16)
- ヒトHER2に結合し、且つHER2の二量体化を阻害する抗体との併用でのがんの治療における使用のための、ヒトHER3に結合する抗体であって、ここで、がんはHER2正常がんである、抗体。
- ヒトHER3に結合する前記抗体が、重鎖可変ドメインが配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、及び配列番号3のCDR1H領域を含み、且つ軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、及び配列番号6のCDR1L領域又は配列番号7のCDR1L領域を含むことを特徴とする、請求項1に記載の抗体。
- ヒトHER3に結合する前記抗体が、重鎖可変ドメインとして配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、及び配列番号3のCDR1H領域を含み、且つ軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、及び配列番号7のCDR1L領域を含むことを特徴とする、請求項1に記載の抗体。
- ヒトHER3に結合する前記抗体が、重鎖可変ドメインVHが配列番号8であり;且つ軽鎖可変ドメインVLが配列番号10であることを特徴とする、請求項1に記載の抗体。
- ヒトHER3に結合する前記抗体が、Asn297で糖鎖でグリコシル化されていて、それにより前記糖鎖内のフコースの量が65%以下であることを特徴とする、請求項1から4の何れか一項に記載の抗体。
- ヒトHER2に結合し、且つHER2の二量体化を阻害する前記抗体がペルツズマブである、請求項1から5の何れか一項に記載の抗体。
- 前記がんがHER3発現により特徴付けられる、請求項1から6の何れか一項に記載の抗体。
- 前記がんが、乳がん、卵巣がん、胃がん、前立腺がん、膵臓がん、又は頭頚部がん、乳がんである、請求項1から7の何れか一項に記載の抗体。
- ヒトHER1に結合する抗体との併用でのがんの治療における使用のための、ヒトHER3に結合する抗体であって、ここで、ヒトHER3に結合する抗体とヒトHER1に結合する抗体のうちの少なくとも一方の抗体がAsn297で糖鎖でグリコシル化されていて、それにより前記糖鎖内のフコースの量が65%以下であることを特徴とする抗体。
- ヒトHER3に結合する前記抗体とヒトHER1に結合する前記抗体の両方が、Asn297で糖鎖でグリコシル化されていて、それにより前記糖鎖内のフコースの量が65%以下であることを特徴とする、請求項9に記載の抗体。
- ヒトHER3に結合する前記抗体が、重鎖可変ドメインとして配列番号1のCDR3H領域、配列番号2のCDR2H領域、及び配列番号3のCDR1H領域を含み、且つ軽鎖可変ドメインが配列番号4のCDR3L領域、配列番号5のCDR2L領域、及び配列番号7のCDR1L領域を含むことを特徴とする、請求項9又は10に記載の抗体。
- ヒトHER3に結合する前記抗体が、重鎖可変ドメインVHが配列番号8であり;且つ軽鎖可変ドメインVLが配列番号10であることを特徴とする、請求項9又は10に記載の抗体。
- ヒトHER1に結合する前記抗体が、重鎖可変ドメインVHが配列番号20であり;且つ軽鎖可変ドメインVLが配列番号21であることを特徴とする、請求項11又は12に記載の抗体。
- 前記がんがHER3発現により特徴付けられる、請求項9から13の何れか一項に記載の抗体。
- 前記がんがHER1発現により特徴付けられる、請求項14に記載の抗体。
- 前記がんが、肺がん、又は乳がん、結腸直腸がん、又は頭頚部がんである、請求項9から15の何れか一項に記載の抗体。
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