JP2017503480A - Her2を標的とする二重特異性抗原結合性コンストラクト - Google Patents
Her2を標的とする二重特異性抗原結合性コンストラクト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017503480A JP2017503480A JP2016534706A JP2016534706A JP2017503480A JP 2017503480 A JP2017503480 A JP 2017503480A JP 2016534706 A JP2016534706 A JP 2016534706A JP 2016534706 A JP2016534706 A JP 2016534706A JP 2017503480 A JP2017503480 A JP 2017503480A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- her2
- seq
- construct
- antigen
- polypeptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims abstract description 576
- 238000009739 binding Methods 0.000 title claims abstract description 576
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims abstract description 483
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims abstract description 483
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims abstract description 483
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 title claims abstract description 321
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 title claims abstract 80
- 230000008685 targeting Effects 0.000 title description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 124
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 329
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 241
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 231
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 227
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 108
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 90
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 86
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 86
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 83
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 claims description 56
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 51
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 46
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 44
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 41
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 41
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 32
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims description 32
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 25
- -1 forfilinox Chemical compound 0.000 claims description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 22
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 21
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 21
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 21
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 21
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 21
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 17
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 17
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 16
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 14
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 14
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 claims description 13
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 13
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 13
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 13
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 12
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 claims description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 10
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 claims description 10
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 9
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims description 8
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 108700020302 erbB-2 Genes Proteins 0.000 claims description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 6
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 claims description 6
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 101150054472 HER2 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 6
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 6
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 claims description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 5
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 5
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 4
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 claims description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 4
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 4
- 208000025421 tumor of uterus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 4
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 claims description 3
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 claims description 3
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 claims description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 3
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 claims description 3
- 210000004293 human mammary gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000002743 tongue squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 claims description 2
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 claims description 2
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 claims description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 claims description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N abcn Chemical compound C1CCCCC1(C#N)N=NC1(C#N)CCCCC1 KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 claims description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000014581 breast ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010983 breast ductal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 claims description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026535 luminal A breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000003716 mesoderm Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 claims description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 2
- 230000033300 receptor internalization Effects 0.000 claims description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 2
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 claims 27
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims 5
- 101100402572 Arabidopsis thaliana MS5 gene Proteins 0.000 claims 2
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 claims 1
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 claims 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 claims 1
- 102100031013 Transgelin Human genes 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims 1
- 230000005889 cellular cytotoxicity Effects 0.000 claims 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 claims 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract description 52
- 102000051957 human ERBB2 Human genes 0.000 description 241
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 90
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 90
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 73
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 68
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 56
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 43
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 39
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 38
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 28
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 28
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 23
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 22
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 21
- 230000006870 function Effects 0.000 description 19
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 16
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 13
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 13
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 13
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 8
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 8
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 7
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 7
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 7
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 7
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 7
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 7
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010063836 Atrioventricular septal defect Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 6
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 238000001211 electron capture detection Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 6
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 6
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 6
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 6
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 6
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 5
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 5
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 4
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 4
- 101800002648 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N cysteic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 4
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 4
- WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-n-[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N 0.000 description 3
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005888 antibody-dependent cellular phagocytosis Effects 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 238000002509 fluorescent in situ hybridization Methods 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 3
- 238000000111 isothermal titration calorimetry Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 3
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 3
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 2
- ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ALBODLTZUXKBGZ-JUUVMNCLSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- FPKVOQKZMBDBKP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical group O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 FPKVOQKZMBDBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 2
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 2
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 2
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 2
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 2
- 101001010819 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 102220468330 Tektin-1_Y96A_mutation Human genes 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical class N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N ellipticine Chemical compound N1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC=CC=3)C4=C(C)C2=C1 CTSPAMFJBXKSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 108010084091 heregulin beta1 Proteins 0.000 description 2
- 102000057750 human ERBB3 Human genes 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 2
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 2
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 102200128633 rs104893843 Human genes 0.000 description 2
- 102220005331 rs281865555 Human genes 0.000 description 2
- 102200132810 rs587783809 Human genes 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 2
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MRTPISKDZDHEQI-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(tert-butylamino)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(C)(C)C MRTPISKDZDHEQI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ORFNVPGICPYLJV-YTVPMEHESA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoyl-methylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methoxy-5-methylheptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-3-methoxy-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropan Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H]1CCCN1C(=O)C[C@H]([C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CCCCCN1C(C=CC1=O)=O)C(C)C)OC)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ORFNVPGICPYLJV-YTVPMEHESA-N 0.000 description 1
- AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- KQMBIBBJWXGSEI-ROLXFIACSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxy-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(O)C1=CNC=N1 KQMBIBBJWXGSEI-ROLXFIACSA-N 0.000 description 1
- UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N (2s)-3-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC(N)=N1 UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N (e)-n-[(2s,3r,4r,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5s,6s)-3-acetamido-5-amino-4-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[2-[(2r,3s,4r,5r)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl]-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]-5-methylhex-2-enamide Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)C(O)C[C@@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H]([C@@H](O2)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](N)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)C=CC(=O)NC1=O VYEWZWBILJHHCU-OMQUDAQFSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 2'-deoxyinosine Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- PBSPQZHJEDTHTL-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PBSPQZHJEDTHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005730 ADP ribosylation Effects 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102100029361 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 101710183938 Barstar Proteins 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 241000223782 Ciliophora Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 229920002271 DEAE-Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000012545 EGF-like domains Human genes 0.000 description 1
- 108050002150 EGF-like domains Proteins 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000193385 Geobacillus stearothermophilus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051815 Glutamyl endopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N Guatambuinine Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(C)C1=C2 ZIXGXMMUKPLXBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001074968 Halobacteria Species 0.000 description 1
- 241000204942 Halobacterium sp. Species 0.000 description 1
- 241000204933 Haloferax volcanii Species 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101001010823 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XIGSAGMEBXLVJJ-YFKPBYRVSA-N L-homocitrulline Chemical compound NC(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O XIGSAGMEBXLVJJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N L-pyrrolysine Chemical compound C[C@@H]1CC=N[C@H]1C(=O)NCCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZFOMKMMPBOQKMC-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000202974 Methanobacterium Species 0.000 description 1
- 241000203407 Methanocaldococcus jannaschii Species 0.000 description 1
- 241000243190 Microsporidia Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- 241000522615 Pyrococcus horikoshii Species 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 101001010820 Rattus norvegicus Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N SJ000287331 Natural products CC1=c2cnccc2=C(C)C2=Nc3ccccc3[C@H]12 SUYXJDLXGFPMCQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000256251 Spodoptera frugiperda Species 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589499 Thermus thermophilus Species 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 101000980463 Treponema pallidum (strain Nichols) Chaperonin GroEL Proteins 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122429 Tubulin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000188 Vaccinium ovalifolium Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007801 affinity label Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 229940124691 antibody therapeutics Drugs 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 230000010516 arginylation Effects 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008275 binding mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000004640 cellular pathway Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 238000011098 chromatofocusing Methods 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000749 co-immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035071 co-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000010013 cytotoxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- REQPQFUJGGOFQL-UHFFFAOYSA-N dimethylcarbamothioyl n,n-dimethylcarbamodithioate Chemical compound CN(C)C(=S)SC(=S)N(C)C REQPQFUJGGOFQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical class CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002446 fucosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O1)C)* 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006251 gamma-carboxylation Effects 0.000 description 1
- 108010089491 gamma-heregulin Proteins 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical group 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010034429 heregulin alpha Proteins 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 102000053810 human ERBB4 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012516 mab select resin Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-O methylsulfide anion Chemical compound [SH2+]C LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007498 myristoylation Effects 0.000 description 1
- ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorotriazin-4-amine Chemical compound ClN(Cl)C1=CC=NN=N1 ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006578 reductive coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000013878 renal filtration Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 102200068101 rs104894370 Human genes 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 1
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000005987 sulfurization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 238000013060 ultrafiltration and diafiltration Methods 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68033—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a maytansine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
- A61K47/6869—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of the reproductive system: ovaria, uterus, testes, prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3015—Breast
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/35—Valency
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/524—CH2 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/526—CH3 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/77—Internalization into the cell
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Mycology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
本出願は、すべて、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる2013年11月27日出願の米国特許仮出願第61/910,026号;2014年5月20日出願の米国特許仮出願第62/000,908号;および2014年6月6日出願の米国特許仮出願第62/009,125号の利益を請求する。
本出願は、EFSウェブを介して提出され、かつその全体が参照によって本明細書に組み込まれる配列表を含む。20XX年XX月に作成された上記ASCIIコピーは、XXXXXUS_sequencelisting.txtと名付けられ、X,XXX,XXXバイトのサイズである。
現在市販されている抗体治療薬の大部分は、2つの抗原結合性ドメインによって付与される高い親和性結合および結合活性について最適化および選択された二価単一特異性抗体である。抗体Fc依存性細胞傷害性機構によって抗体をより有効にするために、変異誘発によるFcgR結合の非フコシル化(afucosylation)または増強が用いられている。非フコシル化抗体、またはFcgR結合を増強された抗体も未だ、治験において不完全な治療効力に甘んじており、薬物を市販する状況は、これらの抗体のいずれについても、まだ達成されていない。毒素にコンジュゲートされた典型的な二価抗体(抗体薬物コンジュゲート)はさらに有効であるが、より広い臨床的有用性は、用量を限定する毒性によって限定される。
HER2(ヒト上皮成長因子受容体2)発現細胞上のHER2 ECD2(細胞外ドメイン2)抗原に一価で特異的に結合する第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトと、HER2発現細胞上のHER2 ECD4(細胞外ドメイン4)抗原に一価で特異的に結合する第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトとを含み、ECD2またはECD4結合性ポリペプチドコンストラクトの少なくとも1つがscFvである抗原結合性コンストラクトを本明細書において記載する。ある特定の実施形態では、ECD2結合性ポリペプチドコンストラクトはscFvであり、ECD4結合性ポリペプチドコンストラクトはFabである。ある特定の実施形態では、ECD2結合性ポリペプチドコンストラクトはFabであり、ECD4結合性ポリペプチドコンストラクトはscFvである。いくつかの実施形態では、ECD2およびECD4結合性ポリペプチドコンストラクトは両方ともscFvである。いくつかの実施形態では、抗原結合性コンストラクトは、CH3配列を含む二量体Fcを有する。いくつかの実施形態では、Fcは、CH3配列において、野生型ホモ二量体Fcに匹敵する安定性を有するヘテロ二量体の形成を促進する1つまたは複数の修飾を有するヘテロ二量体である。いくつかの実施形態では、ヘテロ二量体CH3配列は、68℃以上の融解温度(Tm)を有する。
HER2に結合する二重特異性抗原結合性コンストラクトを、本明細書において提供する。二重特異性抗原結合性コンストラクトは、HER2の異なるエピトープにそれぞれ特異的に結合する2つの抗原結合性ポリペプチドコンストラクトを含む。いくつかの実施形態では、抗原結合性コンストラクトは、既知の抗体または抗原結合性コンストラクトから誘導されている。下記でより詳細に記載するとおり、抗原結合性ポリペプチドコンストラクトは、限定されないが、Fab(抗原結合性フラグメント)、scFv(一本鎖Fv)、およびsdab(シングルドメイン抗体)などのタンパク質コンストラクトであり得る。典型的には、抗原結合性コンストラクトはFcを含む。
二重特異性抗原結合性コンストラクトは、HER2の特定のドメインまたはエピトープにそれぞれ結合する2つの抗原結合性ポリペプチドコンストラクトを含む。一実施形態では、各抗原結合性ポリペプチドコンストラクトは、HER2の細胞外ドメイン、例えば、ECD2またはECD4に結合する。抗原結合性ポリペプチドコンストラクトは、用途に応じて、例えば、FabまたはscFvであり得る。
2つの抗原結合性ポリペプチドコンストラクトを有し、その第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがHER2 ECD2に特異的に結合し、その第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがHER2 ECD4に特異的に結合する二重パラトピックHER2抗原結合性コンストラクトを本明細書において提供する。抗原結合性コンストラクトの形式は、第1または第2の抗原結合性ポリペプチドの少なくとも1つがscFvであるような形式である。抗原結合性コンストラクトの形式は、scFv−scFv、またはFab−scFv、またはscFv−Fabであり得る(それぞれ、第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクト−第2の抗原結合性ポリペプチド)。
本明細書に記載の抗原結合性コンストラクトは、HER2のECD2およびECD4に結合する抗原結合性ポリペプチドコンストラクトを有する。
抗原結合性ポリペプチドコンストラクトは、ドメインの種類に関わらず、公知の抗HER2抗体または抗HER2結合性ドメインから誘導され得る。ドメインの種類の例には、Fab断片、scFv、およびsdAbが含まれる。さらに、公知の抗HER2抗体の抗原結合性部分または結合性ドメインがFabであるならば、そのFabを、scFvに変換することができる。同様に、公知の抗HER2抗体の抗原結合性部分または結合性ドメインがscFvであるならば、そのscFvをFabに変換することができる。抗原結合性ドメインの種類を変換する方法は、当技術分野で公知である(例えば、例えばZhou et al (2012) Mol Cancer Ther 11:1167−1476に記載のscFvをFab形式に変換するための方法を参照されたい。そこに記載の方法は、参照によって組み込まれる)。
いくつかの実施形態では、抗原結合性コンストラクトは、親和性成熟を使用する公知のHER2結合抗体から誘導されている。
表A4. トラスツズマブ−HER2系についてHER2への結合を増大させることが知られているトラスツズマブ変異
表A5. ペルツズマブ−HER2系についてHER2への結合を増大させることが知られているペルツズマブ変異
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗原結合性コンストラクトは、Fc、例えば、二量体Fcを含む。
いくつかの態様では、本明細書に記載の抗原結合性コンストラクトは、非対称に修飾されている修飾CH3ドメインを含むヘテロ二量体Fcを含む。ヘテロ二量体Fcは、2つの重鎖定常ドメインポリペプチド、すなわち、第1のFcポリペプチドおよび第2のFcポリペプチドを含むことができ、これらは、Fcが1つの第1のFcポリペプチドおよび1つの第2のFcポリペプチドを含むという条件で、互換的に使用され得る。一般に、第1のFcポリペプチドは、第1のCH3配列を含み、第2のFcポリペプチドは、第2のCH3配列を含む。
表A:IgG1 Fc配列
いくつかの実施形態では、抗原結合性コンストラクトのFcは、CH2ドメインを含む。FcのCH2ドメインの一例は、表Aにおいて示した配列のアミノ酸231〜340である。複数のエフェクター機能が、抗体のFcに結合するFc受容体(FcR)によって媒介される。
S298A/E333A/K334A、S298A/E333A/K334A/K326A(Lu Y, Vemes JM, Chiang N, et al. J Immunol Methods. 2011 Feb 28;365(1−2): 132−41);
F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L、F243L/R292P/Y300L/L235V/P396L(Stavenhagen JB, Gorlatov S, Tuaillon N, et al. Cancer Res. 2007 Sep 15;67(18):8882−90; Nordstrom JL, Gorlatov S, Zhang W, et al. Breast Cancer Res. 2011 Nov 30;13(6):R123);
F243L(Stewart R, Thom G, Levens M, et al. Protein Eng Des Sel. 2011 Sep;24(9):671−8)、S298A/E333A/K334A(Shields RL, Namenuk AK, Hong K, et al. J Biol Chem. 2001 Mar 2;276(9):6591−604);
S239D/I332E/A330L、S239D/I332E(Lazar GA, Dang W, Karki S, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2006 Mar 14;103(11):4005−10);
S239D/S267E、S267E/L328F(Chu SY, Vostiar I, Karki S, et al. Mol Immunol. 2008 Sep;45(15):3926−33);
S239D/D265S/S298A/I332E、S239E/S298A/K326A/A327H、G237F/S298A/A330L/I332E、S239D/I332E/S298A、S239D/K326E/A330L/I332E/S298A、G236A/S239D/D270L/I332E、S239E/S267E/H268D、L234F/S267E/N325L、G237F/V266L/S267D、ならびに参照によって本明細書に組み込まれるWO2011/120134およびWO2011/120135に列挙されている他の変異。Therapeutic Antibody Engineering(William R. Strohl and Lila M. Strohl, Woodhead Publishing series in Biomedicine No 11, ISBN 1 907568 37 9, Oct 2012)は、283頁において変異を列挙している。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗原結合性コンストラクトは、エフェクター機能を媒介するその能力を改善するための修飾を含む。そのような修飾は、当技術分野で公知であり、それらには、非フコシル化、またはADCCのための受容体、主にFCGR3aの活性化およびCDCのためのC1qに向けてのFcの親和性の操作が含まれる。次の表Bに、エフェクター機能を操作するために文献において報告された様々な設計をまとめる。
表B:CH2ドメインおよびエフェクター機能操作
抗原結合性コンストラクトの抗原結合性ポリペプチドコンストラクトのそれぞれは、相互に共有結合を形成し得るリンカーポリペプチドに機能的に連結されている。本明細書に記載の二重特異性抗原結合性コンストラクトの内容において、2個の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトは、Fab−scFvまたはscFv−scFv形式であるが、第1および第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトをリンカーポリペプチドと共に含む抗原結合性コンストラクトの空間的コンホメーションは、パパイン分解によって生じるF(ab')2断片のパラトープの相対的空間的コンホメーションに相似している。
いくつかの実施形態では、抗原結合性コンストラクトは、限定されないが、解離定数および最大結合を含む機能特性によって記載される。
一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗原結合性コンストラクトは、それぞれ対応する単一特異性二価抗原結合性コンストラクトと比較して(すなわち、ECD2に結合する単一特異性二価抗原結合性コンストラクトまたはECD4に結合する単一特異性二価抗原結合性コンストラクトと比較して)、かつ/または2つの単一特異性二価抗原結合性コンストラクトの組み合わせと比較して、エフェクター機能の増大を示す。抗体「エフェクター機能」は、抗体のFcドメイン(天然配列Fcドメインまたはアミノ酸配列変異型Fcドメイン)に帰せられる生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の例には、C1q結合;補体依存性細胞傷害性(CDC);Fc受容体結合;抗体依存性細胞媒介細胞傷害性(ADCC);抗体依存性細胞食作用(ADCP);細胞表面受容体(例えば、B細胞受容体;BCR)のダウンレギュレーションなどが含まれる。
したがって一実施形態では、二重特異性抗原結合性コンストラクトは、Fab−scFv形式であり、ADCCアッセイにおいて、1+レベルでHER2を発現する細胞において、Fab−Fab形式である形式基準抗原結合性コンストラクトよりも高い効力を示す。
本明細書に記載の二重特異性抗原結合性コンストラクトは、受容体HER2への結合によって、HER2+細胞に内部移行される。したがって、本明細書に記載の二重特異性抗原結合性コンストラクトは、HER2+細胞において受容体内部移行を誘導し得る。一実施形態では、二重特異性抗原結合性コンストラクトは、Fab−scFv形式であり、3+レベルでHER2を発現する細胞において、Fab−Fab形式である形式基準抗原結合性コンストラクトよりも大きいHER2内部移行を誘導する。一実施形態では、二重特異性抗原結合性コンストラクトは、Fab−scFv形式であり、2+または3+レベルでHER2を発現する細胞において、Fab−Fab形式である形式基準抗原結合性コンストラクトよりも大きなHER2内部移行を誘導する。一実施形態では、二重特異性抗原結合性コンストラクトは、scFv−scFv形式であり、1+、2+、または3+レベルでHER2を発現する細胞において、Fab−Fab形式である形式基準抗原結合性コンストラクトよりも大きなHER2内部移行を誘導する。
二重特異性抗原結合性コンストラクトは、本明細書の他の箇所で記載されているとおりADCとして調製され得、細胞に対して細胞傷害性である。一実施形態では、二重特異性抗原結合性コンストラクトADCは、HER2+乳癌細胞における細胞傷害性または細胞生存アッセイにおいて、HER2 1+、2+、2+/3+、または3+細胞において、トラスツズマブもしくはその類似体である基準抗原結合性コンストラクト、またはT−DM1およびペルツズマブの組み合わせである基準抗原結合性コンストラクトよりも高い効力を示す。
いくつかの実施形態では、二重特異性抗原結合性コンストラクトは、1種または複数種のFcγRへの、より高い結合能(Rmax)を示す。一実施形態では、二重特異性抗原結合性コンストラクトは、ホモ二量体Fcを有するv506またはv6246である基準抗原結合性コンストラクトと比較して約1.3〜2倍の1種または複数種のFcγRに対するRmaxの増大を示す。一実施形態では、二重特異性抗原結合性コンストラクトは、基準二価抗原結合性コンストラクトと比較して約1.3〜1.8倍のCD16 FcγRに対するRmaxの増大を示す。一実施形態では、二重特異性抗原結合性コンストラクトは、基準二価抗原結合性コンストラクトと比較して約1.3〜1.8倍のCD32 FcγRに対するRmaxの増大を示す。一実施形態では、二重特異性抗原結合性コンストラクトは、基準二価抗原結合性コンストラクトと比較して約1.3〜1.8倍のCD64 FcγRに対するRmaxの増大を示す。
本明細書において提供する二重特異性抗原結合性コンストラクトは、トラスツズマブなどの基準抗原結合性コンストラクトと比較して、FcγRについての親和性の増大を有する。結合から生じるFc濃度の上昇は、ADCCおよび/または他の免疫エフェクターの死滅機構の増大と一致する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗原結合性コンストラクトは、FcRnに結合し得る。当技術分野で公知のとおり、FcRnへの結合は、細胞内取り込みされた抗体をエンドソームから血流へと戻して再循環させる(Raghavan et al., 1996, Annu Rev Cell Dev Biol 12:181− 220; Ghetie et al., 2000, Annu Rev Immunol 18:739−766)。このプロセスは、全長分子のサイズが大きいことによる腎臓濾過の除外と結びついて、1〜3週間の範囲の好ましい抗体血清半減期をもたらす。FcRnへのFcの結合も、抗体輸送において重要な役割を果たす。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供する二重特異性抗原結合性コンストラクトは、市販の治療用抗体に匹敵する薬物動態(PK)特性を示す。一実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗原結合性コンストラクトは、血清濃度、t1/2、ベータ半減期、および/またはCLに関して既知の治療用抗体と同等のPK特性を示す。一実施形態では、二重特異性抗原結合性コンストラクトは、上記単一特異性二価抗原結合性コンストラクトに匹敵するか、それ以上のin vivo安定性を示す。そのようなin vivo安定性パラメータには、血清濃度、t1/2、ベータ半減期、および/またはCLが含まれる。
二重特異性抗原結合性コンストラクトのエフェクター機能を、次のとおりに試験することができる。in vitroおよび/またはin vivo細胞傷害性アッセイを、ADCP、CDC、および/またはADCC活性を評価するために行うことができる。例えば、Fc受容体(FcR)結合アッセイを、FcγR結合を測定するために行うことができる。ADCCを媒介するための一次細胞であるNK細胞はFcγRIIIのみを発現するが、単球は、FcγRI、FcγRII、およびFcγRIIIを発現する。造血細胞上でのFcR発現は、Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457−92 (1991)の464頁の表3においてまとめられている。対象分子のADCC活性を評価するためのin vitroアッセイの例は、米国特許第5,500,362号または同第5,821,337号に記載されている。そのようなアッセイのための有用なエフェクター細胞には、末梢血単核細胞(PBMC)およびナチュラルキラー(NK)細胞が含まれる。別法では、または加えて、対象分子のADCC活性は、in vivoで、例えば、Clynes et al. PNAS (USA) 95:652−656 (1998)において開示されているものなどの動物モデルにおいて評価することができる。二重特異性抗原結合性コンストラクトがC1qに結合し得るか、したがって、CDCを活性化し得るかどうかを決定するために、C1q結合アッセイを実施することもできる。補体活性化を評価するために、例えば、Gazzano−Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996)において記載されているとおりのCDCアッセイを行うことができる。抗体の、SPRなどによるFcRn結合およびin vivo PK決定も、当技術分野で周知の方法を使用して行うことができる。
本明細書に記載の抗原結合性コンストラクトまたは薬学的組成物を、ヒトにおいて使用する前に、所望の治療活性または予防活性についてin vitroで、次いでin vivoで試験する。例えば、化合物または薬学的組成物の治療有用性または予防有用性を実証するためのin vitroアッセイには、細胞系または患者組織試料での化合物の効果が含まれる。細胞系および/または組織試料に対する化合物または組成物の効果は、限定されないが、ロゼット形成アッセイおよび細胞溶解アッセイを含む、当業者に知られている技術を利用して決定することができる。本発明に従って、具体的な抗原結合性コンストラクトの投与が適応であるかどうかを決定するために使用することができるin vitroアッセイには、in vitro細胞培養アッセイ、または患者組織試料を培養において増殖させ、抗原結合性コンストラクトに曝露するか、または別の方法でそれを投与し、その組織試料に対するそのような抗原結合性コンストラクトの効果を観察するin vitroアッセイが含まれる。
表D 対象細胞系におけるHER2の相対的発現レベル
表E:HER2結合性抗原結合性コンストラクトを試験するための動物モデル
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の二重特異性抗原結合性コンストラクトの機能特性を、基準抗原結合性コンストラクトの機能特性と比較する。基準抗原結合性コンストラクトが何であるかは、測定される機能特性、または成される識別に依存する。例えば、例示的な二重特異性抗原結合性コンストラクトの機能特性を比較する場合、基準抗原結合性コンストラクトは、例えば、v506などのトラスツズマブ類似体であり得るか、またはトラスツズマブおよびペルツズマブ(v4184)などの抗体の組合せであり得る。二重特異性抗原結合性コンストラクトの形式が比較されている実施形態では、基準抗原結合性コンストラクトは、例えば、両方の抗原結合性部分がFab−Fab形式(形式基準抗原結合性コンストラクト)である二重パラトピック抗HER2抗体である。後者のコンストラクトの例には、v6902およびv6903が含まれる。
ある特定の実施形態では、抗原結合性コンストラクトは、薬物、例えば、毒素、化学療法薬、免疫変調薬、または放射性同位体にコンジュゲートされている。ADC(抗体薬物コンジュゲートまたは抗原結合性コンストラクト薬物コンジュゲート)を調製するいくつかの方法が、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第8,624,003号(ポット方法)、同第8,163,888号(1ステップ)、および同第5,208,020号(2ステップ法)に記載されている。
ADCの様々な実施形態において使用される薬物またはペイロードの非限定的例には、DM1(メイタンシン、N2'−デアセチル−N2'−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−またはN2'−デアセチル−N2'−(3−メルカプト−1−オキソプロピル)−メイタンシン)、mc−MMAD(6−マレイミドカプロイル−モノメチルオーリスタチン−DまたはN−メチル−L−バリル−N−[(1S,2R)−2−メトキシ−4−[(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−[[(1S)−2−フェニル−1−(2−チアゾリル)エチル]アミノ]プロピル]−1−ピロリジニル]−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−オキソブチル]−N−メチル−(9Cl)−L−バリンアミド)、mc−MMAF(マレイミドカプロイル−モノメチルオーリスタチンFまたはN−[6−(2,5−ジヒドロ−2,5−ジオキソ−1H−ピロル−1−イル)−1−オキソヘキシル]−N−メチル−L−バリル−L−バリル−(3R,4S,5S)−3−メトキシ−5−メチル−4−(メチルアミノ)ヘプタノイル−(αR,βR,2S)−β−メトキシ−α−メチル−2−ピロリジンプロパノイル−L−フェニルアラニン)およびmc−Val−Cit−PABA−MMAE(6−マレイミドカプロイル−ValcCit−(p−アミノベンジルオキシカルボニル)−モノメチルオーリスタチンEまたはN−[[[4−[[N−[6−(2,5−ジヒドロ−2,5−ジオキソ−1H−ピロール−1−イル)−1−オキソヘキシル]−L−バリル−N5−(アミノカルボニル)−L−オルニチル]アミノ]フェニル]メトキシ]カルボニル]−N−メチル−L−バリル−N−[(1S,2R)−4−[(2S)−2−[(1R,2R)−3−[[(1R,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル]アミノ]−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]−1−ピロリジニル]−2−メトキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−オキソブチル]−N−メチル−L−バリンアミド)が含まれる。DM1は、チューブリン阻害薬メイタンシンの誘導体であり、MMAD、MMAE、およびMMAFは、オーリスタチン誘導体である。
上で示したとおり、いくつかの実施形態では、薬物はメイタンシノイドである。例示的なメイタンシノイドには、DM1、DM3(N2'−デアセチル−N2'−(4−メルカプト−1−オキソペンチル)メイタンシン)、およびDM4(N2'−デアセチル−N2'−(4−メチル−4−メルカプト−1−オキソペンチル)メチルメイタンシン)(米国特許出願公開第20090202536を参照されたい)が含まれる。
いくつかの実施形態では、薬物は、オーリスタチンE(ドラスタチン−10の誘導体としても当技術分野で公知)またはその誘導体などのオーリスタチンである。オーリスタチンは、例えば、オーリスタチンEおよびケト酸との間で形成されるエステルであってよい。例えば、オーリスタチンEを、パラアセチル安息香酸またはベンゾイル吉草酸と反応させて、それぞれAEBおよびAEVBを生じさせることができる。他の典型的なオーリスタチンには、AFP、MMAF、およびMMAEが含まれる。例示的なオーリスタチンの合成および構造は、それぞれ、その全体があらゆる目的について参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第6,884,869号、同第7,098,308号、同第7,256,257号、同第7,423,116号、同第7,498,298号、および同第7,745,394号において記載されている。
いくつかの実施形態では、抗原結合性コンストラクトを、化学療法薬にコンジュゲートさせる。例には、限定されないが、シスプランチン(Cisplantin)およびラパチニブが含まれる。「化学療法薬」は、癌を治療する際に有用な化学化合物である。
いくつかの実施形態では、薬物は、リンカーによって抗原結合性コンストラクト、例えば、抗体に連結されている。抗体へのリンカーの結合は、表面リシン、酸化炭水化物への還元的カップリングによる方法、および鎖間ジスルフィド連結を還元することによって遊離されたシステイン残基による方法などの様々な方法で達成することができる。ヒドラゾン−、ジスルフィド−、およびペプチドベースの連結を含む様々なADC連結系が、当技術分野で公知である。
ADCは、(1)共有結合によって抗体−リンカー中間体Ab−Lを形成するための、抗体の求核性基または求電子性基と二価リンカー試薬との反応、続く、活性化薬物部分Dとの反応;および(2)共有結合によって、薬物−リンカー中間体D−Lを形成するための、薬物部分の求核性基または求電子性基とリンカー試薬との反応、続く、抗体の求核性基または求電子性基との反応を含む、当業者に知られている有機化学の反応、条件、および試薬を使用するいくつかの経路によって調製することができる。コンジュゲーション方法(1)および(2)を、様々な抗体、薬物部分、およびリンカーで使用して、本明細書に記載の抗体−薬物コンジュゲートを調製することができる。
本明細書に記載の抗原結合性コンストラクトは、例えば、米国特許第4,816,567号に記載されているとおりの組換え方法および組成物を使用して生成することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗原結合性コンストラクトは、翻訳の間、またはその後に差別的に修飾される。
本明細書に記載の抗原結合性コンストラクトを含む薬学的組成物も、本明細書において提供する。薬学的組成物は、コンストラクトおよび薬学的に許容される担体を含む。
ある特定の実施形態では、処置、予防、または寛解が望まれる対象に、疾患または障害を処置、予防、または寛解するために有効な量の本明細書に記載の抗原結合性コンストラクトを投与することを含む、疾患または障害を処置する方法を提供する。
本明細書に記載の抗原結合性コンストラクトを使用して、対象においてHER2+癌または腫瘍を処置する方法、およびHER2+腫瘍細胞の増殖を阻害するか、またはHER2+腫瘍細胞を死滅させる方法を本明細書において記載する。
スコア0
染色が観察されないか、または膜染色が、腫瘍細胞の10%未満において観察される。
スコア1+
かすかに/かろうじて認知可能な膜染色が、腫瘍細胞の10%超で検出される。細胞は、それらの膜の一部において染色されるだけである。
スコア2+
弱から中程度の膜全体の染色が、腫瘍細胞の10%超において観察される。
スコア3+
中程度から強度の膜全体の染色が、腫瘍細胞の10%超において観察される。
また、1種または複数種の抗原結合性コンストラクトを含むキットを本明細書において記載する。キットの個々の構成要素は、別々の容器に包装され、かつそのような容器に付随して、医薬品または生物学的製品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって指示された形態での注意書であってよく、その際、その注意書は、製造、使用、または販売についての機関による認可を反映する。キットは、任意選択により、抗原結合性コンストラクトの使用方法または投与レジメンを概説する説明書または指示書を含むことができる。
本明細書に記載の抗原結合性コンストラクトは、少なくとも1種のポリペプチドを含む。本明細書に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドも記載する。抗原結合性コンストラクトは典型的には、単離されている。
いくつかの例示的な抗HER2二重パラトピック抗体(または抗原結合性コンストラクト)および対照を、下記のとおりに調製した。抗体および対照を種々の形式で調製し、例示的な二重パラトピック形式の表現を図1において示す。図1に示されている形式のすべてにおいて、ヘテロ二量体Fcは、黒色で示されている一方の鎖(鎖A)および灰色で示されている他方の鎖(鎖B)で図示されており、一方の抗原結合性ドメイン(1)は、斜線を掛けて示されており、他方の抗原結合性ドメイン(2)は白色で示されている。
例示的な抗HER2二重パラトピック抗体を、表1において示すとおりに調製した。
(表1)例示的な抗HER2二重パラトピック抗体
注釈:
・EU抗体の付番を参照しての、KabatでのEUインデックスによるCH3付番(Edelman et al., 1969, Proc Natl Acad Sci USA 63:78−85);
・KabatによるFabまたは可変ドメイン付番(Kabat and Wu, 1991; Kabat et al, Sequences of proteins of immunological interest. 5th Edition − US Department of Health and Human Services, NIH publication n° 91−3242, p 647 (1991));
・「エピトープを含有するドメイン」=抗原結合性部分が結合するHER2のドメイン;
・「抗体名称」=抗原結合性部分が由来する抗体は、存在する場合には野生型と比較される置換を含む;
・「Fab置換」=正確な軽鎖対形成を促進する、Fabにおける置換;
・「CH3配列置換」=ヘテロ二量体Fcの形成を促進する、CH3ドメインにおける置換。
v1040:HER2結合性ドメインが、鎖A上の、トラスツズマブから誘導されたFabであり、Fc領域が、鎖AにT350V_L351Y_F405A_Y407Vの変異を有し、鎖BにT350V_T366L_K392L_T394Wの変異を有するヘテロ二量体であり、鎖Bのヒンジ領域がC226Sの変異を有し;抗原結合性ドメインがHER2のドメイン4に結合する一価抗HER2抗体。
v506は、対照として、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において自家生成した野生型抗HER2である。HER2結合性ドメインは両方とも、Fab形式でトラスツズマブから誘導されており、Fcは、野生型ホモ二量体であり;抗原結合性ドメインは、HER2のドメイン4に結合する。この抗体は、トラスツズマブ類似体とも称される。
(表2)抗体の発現および精製
次の抗HER2二重パラトピック抗体薬物コンジュゲート(抗HER2二重パラトピック−ADC)を調製した。変異体5019、7091、10000、および506のADCを調製した。これらのADCは、次のとおりに特定される:
v6363(DM1にコンジュゲートさせたv5019)
v7148(DM1にコンジュゲートさせたv7091)
v10553(DM1にコンジュゲートさせたv10000)
v6246(DM1にコンジュゲートさせたv506、T−DM1、トラスツズマブ−エムタンシンと類似)
v6249(DM1にコンジュゲートさせたヒトIgG)。
実施例1において記載した抗HER2二重パラトピック抗体(v5019、v7091、およびv10000)を、10Lおよび/または25L体積で発現させ、次のとおりにプロテインAおよびサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)によって精製した。
例示的なプロテインAおよびSEC精製された二重パラトピック抗HER2ヘテロ多量体の純度および凝集率を、上記の方法によるUPLC−SECによって決定した。
実施例1に記載の例示的な抗HER2二重パラトピック抗体v5019を25L規模で発現させ、次のとおりに精製した。
様々なレベルのHER2を発現する細胞に結合する例示的な二重パラトピック抗HER2抗体の能力を対照と比較して測定するために、次の実験を行った。使用した細胞系は、SKOV3(HER2 2+/3+)、JIMT−1(HER2 2+)、MDA−MB−231(HER2 0/1+)、およびMCF7(HER2 1+)であった。試験した二重パラトピック抗HER2抗体には、v5019、v7091、およびv10000が含まれる。HER2発現(HER2+)細胞に結合する二重パラトピック抗HER2抗体の能力を、Bmaxおよび見掛けKD(平衡解離定数)の具体的な測定と共に、以下に記載するとおりに決定した。
(表4)SKOV3細胞への結合
(表5)SKOV3への結合
(表6)JIMT−1細胞への結合
(表7)MCF7細胞への結合
(表8)MCF7細胞への結合
(表9)MDA−MB−231細胞への結合
(表10)WI−38細胞への結合
3+および2+レベルでHER2を発現する細胞の増殖を阻害する例示的な二重パラトピック抗HER2抗体の能力を測定した。実験を、HER2 3+細胞系のBT−474、SKBr3、SKOV3、およびHER2 2+ JIMT−1で実施した。二重パラトピック抗HER2抗体のv5019、v7091、およびv10000を試験した。BT−474細胞(200nM抗体);SKOV3、SKBr3、およびJIMT−1細胞(300nM抗体)の増殖を阻害する二重パラトピック抗HER2抗体の能力を下記のとおりに測定した。
(表11A)HER2 3+癌細胞の増殖阻害
(表11B)HER2 3+癌細胞の増殖阻害
膜結合HER2(HER2−Fc)とshed HER2 ECDとの間の結合差の代理として、二量体HER2およびHER2 ECDに結合する例示的な二重パラトピック抗HER2抗体の個々のパラトープの能力を決定するために、この実験を行った。実験を次のとおりに実施した。
(表11C)HER2 ECDおよびHER2−FC(「HER2 mem」)への結合における、フルサイズ抗HER2抗体(FSA)と比較しての一価抗HER2抗体(OA)のka(1/Ms)およびkd(1/s)値
(表11D)
HER2 2+細胞へ内部移行される例示的な二重パラトピック抗HER2抗体の能力を評価するために、この実験を行った。直接的な内部移行方法は、Schmidt, M. et al., Kinetics of anti−carcinoembryonic antigen antibody internalization: effects of affinity, bivalency, and stability. Cancer Immunol Immunother (2008) 57:1879−1890において詳述されているプロトコルに従った。具体的には、抗体を、製造元指示書に従ってAlexaFluor(登録商標)488 Protein Labeling Kit(Invitrogen、cat. no. A10235)を使用して直接的に標識した。
種々の時点でのHER2+ JIMT−1細胞への例示的な抗HER2二重パラトピック抗体の内部移行を分析するために、細胞全体負荷および内部移行を分析するために実施例9において提示した方法に直交する方法として、この実験を行った。
SKOV3細胞(卵巣癌、HER2 2+/3+)においてADCCを媒介する例示的な二重パラトピック抗HER2抗体の能力を測定するために、この実験を行った。
(表12)
(表13)
(表14)
例示的な抗HER2二重パラトピック抗体がHER2 ECDに結合する機構を評価するために、具体的には、1個の二重パラトピック抗体分子のパラトープの両方が、1個のHER2 ECDに結合(シス結合;抗体とHER2分子とが1:1)し得るか、または1個の二重パラトピック抗体の各パラトープが2個の異なるHER2 ECDに結合(トランス結合;抗体とHER2分子とが1:2)し得るかを理解するために、SPRアッセイを使用した。シス対トランス結合の表現を図14において図示する。オフ速度が低下する(ゆっくりになる)と、抗体捕捉レベル(表面密度)が上昇するという相関が、トランス結合(すなわち、2個のHER2分子への1個の抗体分子の結合)の指標である。
BT−474細胞においてpAKTシグナル伝達を低減する例示的な抗HER2二重パラトピック抗体の能力を、AKT Colorimetric In−Cell ELISA Kit(Thermo Scientifiic; cat no. 62215)を製造元指示書に従って、ただし次の変更を加えて使用して試験した。細胞を5×103/ウェルで播種し、37℃+5%CO2で24時間にわたってインキュベートした。細胞を、100nM抗体と共に30分間にわたってインキュベートし、続いて、rhHRG−β1と共に15分間にわたってインキュベートした。細胞を洗浄し、固定化し、指示書に従って透過処理した。二次抗体(1:5000;Jackson ImmunoReasearch、HRP−ロバ抗マウスIgG、JIR、Cat#715−036−150、HRP−ロバ抗ウサギIgG、JIR、Cat#711−036−452)を添加し、アッセイを、製造元指示書に従ってプロセシングした。
潜在的な心臓毒性作用の予兆を得るために、心筋細胞生存率に対する例示的な二重パラトピック抗HER2抗体およびADCの効果を測定した。
HER2+細胞において細胞毒性を媒介する例示的な二重パラトピック抗HER2−ADC抗体(v6363、v7148、およびv10553)の能力を測定した。いくつかの場合、DM1にコンジュゲートされたヒトIgG(v6249)を対照として使用した。実験を、HER2+乳房腫瘍細胞系JIMT−1、MCF7、MDA−MB−231、HER2+卵巣腫瘍細胞系SKOV3、およびHER2+胃細胞系NCI−N87において実施した。HER2+細胞における例示的な二重パラトピック抗HER2−ADC抗体の細胞毒性を評価し、単一特異性抗HER2 FSA−ADC(v6246)および抗HER2−FSA−ADC+抗HER2−FSA対照(v6246+v4184)と比較した。この方法を、実施例7において記載したとおりに、ただし、次の変更を加えて行った。抗HER2 ADCを、ターゲットSKOV3およびJIMT−1(図17AおよびB)細胞と共に24時間にわたってインキュベートし、細胞を洗浄し、培地を取り換え、37℃で5日間のインキュベーション後に細胞生存率を評価した。抗HER2 ADCを、ターゲットMCF7およびMDA−MB−231ターゲット細胞と共に6時間にわたってインキュベートし(図17CおよびD)、細胞を洗浄し、培地を取り換え、細胞生存率を、37℃でのインキュベーションの5日目に評価した。図17E〜Gでは、抗HER2 ADCを、ターゲットSKOV3、JIMT−1、NCI−N87細胞と共に5日間にわたって連続してインキュベートした。細胞生存率を、AlamarBlue(商標)(図17A〜D)またはCelltiter−Glo(登録商標)(図17E〜G)のいずれかを使用して、実施例7において記載したとおりに測定した。
(表15)
(表16)
例示的な二重パラトピック抗HER2抗体の抗腫瘍有効性を評価するために、ヒト卵巣癌細胞由来の樹立された異種移植片モデルSKOV3を使用した。
(表17)
DM1にコンジュゲートさせた例示的な二重パラトピック抗HER2抗体(v6363)の抗腫瘍有効性を評価するために、ヒト卵巣癌細胞由来の樹立された異種移植片モデルSKOV3を使用した。
(表18)
DM1にコンジュゲートさせた例示的な二重パラトピック抗HER2抗体の抗腫瘍有効性を評価するために、トラスツズマブ抵抗性患者由来のヒト乳癌からの異種移植片モデルHBCx−13Bを使用した。
(表19)
例示的な二重パラトピック抗HER2−ADCの抗腫瘍有効性を評価するために、患者由来のヒト乳癌からのトラスツズマブ抵抗性異種移植片モデルT226を使用した。
(表20)
例示的な二重パラトピック抗HER2−ADCの抗腫瘍有効性を評価するために、患者由来のヒト乳癌からのトラスツズマブ抵抗性異種移植片モデルHBCx−5(侵襲性腺管癌、ルミナールB)を使用した。
(表21)
抗HER2治療抵抗性腫瘍における例示的な二重パラトピック抗HER2−ADCの抗腫瘍有効性を評価するために、実施例17において記載したヒト卵巣癌細胞由来の樹立された異種移植片モデルSKOV3を使用した。
DM1にコンジュゲートさせた例示的な二重パラトピック抗HER2抗体の抗腫瘍有効性を評価するために、トラスツズマブ抵抗性患者由来のヒト乳癌からの異種移植片モデルHBCx−13Bを使用した。
例示的な二重パラトピック抗HER2抗体(v5019、v7091、およびv10000)のN−連結グリカンのフコース含有率を定量化するために、グリコペプチド分析を行った。
(表22)FcN−連結グリコペプチド分析
例示的な二重パラトピック抗HER2抗体(v5019、v7091、およびv10000)およびADC(v6363、v7148、およびv10533)の熱安定性を、下記のとおりにDSCによって測定した。
HER2陽性3+、2+、および0/1+HER2発現(三重陰性)乳癌細胞系の用量依存性ADCCを誘発する例示的な二重パラトピック抗体(v5019)の能力を検査した。ADCC実験を、NKエフェクター細胞とターゲット細胞との比を5:1で一定なままにすることを除いて、実施例11において記載したとおりに行った。
(表23)HER2 3+、2+、および0/1+HER2発現乳癌細胞のADCC
HER2陽性2/3+、2+、および0/1+ HER2発現(三重陰性)乳癌細胞系の用量依存性ADCCを誘発する非フコシル化された例示的な二重パラトピック抗体(非フコシル化v5019、非フコシル化10000)の能力を検査した。5:1の一定のNKエフェクター細胞またはPBMCエフェクター細胞とターゲット(E:T)細胞比との比を使用したことを除いて、実施例11において記載したとおり、ADCC実験を、SKOV3細胞、MDA−MB−231細胞、およびZR75−1細胞において行った。von Horsten et al. 2010 Glycobiology 20:1607−1618において記載されているとおりに一過性に発現されたRMD酵素を使用して、実施例1において記載したとおりに、非フコシル化された例示的な二重パラトピック抗体をCHO細胞において一過性に生成した。非フコシル化v5019および非フコシル化v10000のフコース含有率を、実施例23において記載したとおりに測定したところ、それらは、2%未満とより少なくフコシル化されていることが決定された(データは図示せず)。NKエフェクター細胞を使用したデータを図28A〜Bにおいて示し、PBMCを使用したデータを図28Cにおいて示す。
(表24)HER2 2/3+および基礎HER2発現(三重陰性)乳癌細胞のADCC
(表25)HER2 2/3+乳癌細胞のADCC
外因性増殖刺激リガンド(EGFおよびHRG)の存在下でHER2 3+乳癌細胞の増殖を阻害する5019の能力を検査した。
(表26)HER2 3+癌細胞の増殖阻害
侵襲性腺管ヒト乳癌からのHER2 3+(ER−PR陰性)患者由来の異種移植片モデルHBCx−13Bを、例示的な二重パラトピック抗HER2抗体v7187の抗腫瘍有効性を評価するために使用した。v7187は、v5019の非フコシル化バージョンである。
(表27)
HER2陽性3+、2+乳房および卵巣腫瘍細胞系に結合し、それらを飽和させる例示的な二重パラトピック抗HER2 ADCの能力を、実施例6において記載されているとおり、FACSによって分析した。
例示的な二重パラトピック抗HER2 ADC、v6363の抗腫瘍有効性を評価するために、HER2 3+(ER−PR陰性)患者由来の侵襲性腺管ヒト乳癌からの異種移植片モデルHBCx−13Bを使用した。このモデルは、単一薬剤のトラスツズマブ、トラスツズマブおよびペルツズマブの組み合わせ(実施例31を参照されたい)、カペシタビン、ドセタキセル、ならびにアドリアマイシン/シクロホスファミドに対して抵抗性である。
(表28)
ER−PR陰性トラスツズマブ抵抗性患者由来のHER2 3+乳癌異種移植片モデル(HBCx−13b)におけるv6363の有効性を評価し、Herceptin(商標)+Perjeta(商標);およびHerceptin(商標)+ドセタキセルの組み合わせと比較した。
(表29)
HER2 3+トラスツズマブ抵抗性乳癌細胞由来の(JIMT−1、HER2 2+)異種移植片モデルにおけるv6363の有効性を評価した(Tanner et al. 2004. Molecular Cancer Therapeutics 3: 1585−1592)。
(表30)
ヒトFcγRへの、ヘテロ二量体Fcを有する抗HER2二重パラトピック抗体(v5019、v7019、v10000)およびADC(v6363、v7148、およびv10553)の結合を評価し、ホモ二量体Fcを有する抗HER2 FSA(v506)およびADC(v6246)と比較した。
(表31)SPRによるヒトFcγR結合
例示的な二重パラトピック抗HER2抗体v5019、v7091、およびv10000の抗腫瘍有効性を評価するために、実施例17において記載したヒト卵巣癌細胞由来の確立された異種移植片モデルSKOV3を使用した。
(表32)
例示的な二重パラトピック抗HER2抗体v10000の用量依存性有効性を評価するために、実施例17において記載したヒト卵巣癌細胞由来の樹立された異種移植片モデルSKOV3を使用した。
(表33)
IHCによって定義されているとおり、HER2、ならびにEGFRおよび/またはHER3を3+、2+、1+、または0+レベルで発現する乳房、結腸直腸、胃、肺、皮膚、卵巣、腎臓、膵臓、頭頚部、子宮、および膀胱腫瘍細胞系から選択されたものの増殖を阻害する例示的な二重パラトピック抗HER2抗体(v10000)および対応する二重パラトピック抗HER2 ADC(v10553)の能力を測定するために、次の実験を行った。
HER2を2+、1+、および/または0/1+レベルで発現し、かつEGFRおよび/またはHER3を2+または1+レベルで同時発現する腫瘍細胞のADCCを媒介する抗HER2二重パラトピック抗体の能力を決定するために、次の実験を行った。試験した抗HER2二重パラトピック抗体は、対照としてのHerceptin(商標)およびv506と共に、5019、10000、および10154(v10000の非フコシル化バージョン)であった。
実施例1において示したとおり、種々の抗原結合性部分の形式を有する抗HER2二重パラトピック抗体を、表1において記載したとおりに構築した。それらの形式には、scFv−scFv形式(v6717)、Fab−Fab形式(v6902およびv6903)の他にも、Fab−scFv形式(v5019、v7091、およびv10000)が含まれた。次の実験を、これらの例示的な抗HER2二重パラトピック抗体形式のHER2結合親和性および反応速度を比較するために行った。
(表34)
次の実験を、種々の分子形式(例えば、v6717ではscFv−scFv IgG1;v6903およびv6902ではFab−Fab IgG1;v5019、v7091、およびv10000ではFab−scFv IgG1)を有する例示的な抗HER2 ECD2×ECD4二重パラトピック抗体の細胞全体結合特性(Bmaxおよび見掛けKD)を比較するために行った。
(表35)FACS結合BT−474
(表36)FACS結合JIMT−1
(表37)FACS結合MCF7
(表38)FACS結合MDA−MB−231
様々なレベルでHER2を発現するHER2+細胞において内部移行する、種々の分子形式(例えば、v6717ではscFv−scFv IgG1;v6903およびv6902ではFab−Fab IgG1;v5019、v7091、およびv10000ではFab−scFv IgG1)を有する例示的な抗HER2 ECD2×ECD4二重パラトピック抗体の能力を比較するために、次の実験を行った。
(表39)内部移行BT−474
(表40)内部移行JIMT−1
(表41)内部移行MCF7
HER2を様々なレベルで発現するHER2+細胞においてADCCを媒介する、種々の分子形式を有する例示的な抗HER2 ECD2×ECD4二重パラトピック抗体(例えば、v6717ではscFv−scFv IgG1;v6903およびv6902ではFab−Fab IgG1;v5019、v7091、およびv10000ではFab−scFv IgG1)の能力を比較するために、次の実験を行った。
(表42)LC−MSトリプシンペプチド分析
(表43)JIMT−1 ADCC
(表44)MCF7 ADCC
(表45)MDA−MB−231 ADCC
基礎増殖か、またはリガンド刺激されたHER2 3+、2+、および1+腫瘍細胞の増殖に対する抗HER2二重パラトピック抗体形式の効果を比較するために、次の実験を行った。基礎増殖は、実施例15において記載したとおりに測定し、リガンド刺激増殖は、実施例27において記載したとおりに測定した。両方の種類の実験において、増殖を、対照処理に対する生存%として測定した。
(表46)
SPRによって、様々な表面密度で捕捉された場合の例示的な抗HER2 ECD2×ECD4二重パラトピック抗体のHER2結合反応速度(kd、オフ速度)を比較するために、次の実験を行った。オフ速度が低下する(ゆっくりになる)と、抗体捕捉レベル(表面密度)が上昇するという相関が、トランス結合(すなわち、実施例12において記載されている、2個のHER2分子への1個の抗体分子結合)の指標である。この実験において、Fab−Fab形式(v6903)をFab−scFv形式(v7091)と比較して、変異体の内で、トランス結合における潜在的な差異を決定した。抗原結合性ドメイン間の比較的広い空間的距離に起因して、Fab−Fab形式はシス結合し得る(1個のHER2分子上のECD2および4を連結する)のに対して;Fab−scFvは、その抗原結合性ドメイン間の比較的短い距離に起因して、シス結合し得ないであろうと仮定される。抗HER2単一特異性v506が、対照として含まれた。
表1において示したとおり、1種の変異体(v10000)は、ペルツズマブFabにおいて変異を含む。このFabは、in silicoでの尽力による親和性および安定性の操作に由来し、一価またはワンアーム(One−Armed)抗体(OAA)として実験的に測定された。
(表47A)
(表47B)
本出願は、EFSウェブを介して提出され、かつその全体が参照によって本明細書に組み込まれる配列表を含む。2015年1月8日に作成された上記ASCIIコピーは、28087PCT_CRF_sequencelisting.txtと名付けられ、275,091バイトのサイズである。
[本発明1001]
HER2(ヒト上皮成長因子受容体2)発現細胞上のHER2 ECD2(細胞外ドメイン2)抗原に一価で特異的に結合する第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクト;
HER2発現細胞上のHER2 ECD4(細胞外ドメイン4)抗原に一価で特異的に結合する第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクト;
第1および第2のリンカーポリペプチド
を含む、抗原結合性コンストラクトであって、
第1のリンカーポリペプチドは第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトに機能的に連結されており、第2のリンカーポリペプチドは第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトに機能的に連結されており、
前記リンカーポリペプチドが相互に共有結合を形成することができ、
第1または第2の抗原結合性ポリペプチドの一方または両方がscFvである、前記抗原結合性コンストラクト。
[本発明1002]
第1および第2のリンカーポリペプチドがそれぞれ、IgG1、IgG2、またはIgG4ヒンジ領域から選択される免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドを含む、本発明1001の抗原結合性コンストラクト。
[本発明1003]
第1および/または第2のリンカーポリペプチドが骨格、任意選択によりFcに、機能的に連結されている、本発明1001または1002の抗原結合性コンストラクト。
[本発明1004]
第1および第2のリンカーポリペプチドが、CH3配列をそれぞれ含む第1および第2のFcポリペプチドを含む二量体Fcに機能的に連結されており、第1のFcポリペプチドが、第1のリンカーポリペプチドに機能的に連結されていて、第2のリンカーポリペプチドが第2のリンカーポリペプチドに機能的に連結されている、本発明1001または1002の抗原結合性コンストラクト。
[本発明1005]
(i)第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがscFvであり、第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがFabであるか;または(ii)第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがFabであり、第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがscFvであるか;または(iii)第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトおよび第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトの両方がscFvである、前記本発明のいずれかの抗原結合性コンストラクト。
[本発明1006]
i. 第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがFabであり、第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがscFvであり、第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトFabが、
a. v5019(SEQ ID NO:221)、v5020(SEQ ID NO:205)、v7091(SEQ ID NO:221)、v6717(SEQ ID NO:267)、またはv10000(SEQ ID NO:99)のペルツズマブアームのVHを含む第1の重鎖可変ポリペプチドVH1および
b. v5019(SEQ ID NO:35)、v5020(SEQ ID NO:35)、v7091(SEQ ID NO:35)、v6717(SEQ ID NO:259)、またはv10000(SEQ ID NO:71)のペルツズマブアームのVLを含む第1の軽鎖可変ポリペプチドVL1
を含み、
第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトscFvが、
(a) v5019(SEQ ID NO:179)、v5020(SEQ ID NO:157)、v7091(SEQ ID NO:305)、v6717(SEQ ID NO:179)、またはv10000(SEQ ID NO:305)のトラスツズマブアームのVHを含む第2の重鎖可変ポリペプチドVH2および
(b) v5019(SEQ ID NO:171)、v5020(SEQ ID NO:149)、v7091(SEQ ID NO:297)、v6717(SEQ ID NO:171)、またはv10000(SEQ ID NO:297)のトラスツズマブアームのVLを含む第2の軽鎖可変ポリペプチドVL2
を含むか;または
ii. 第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがscFvであり、第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがFabであり、第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトscFvが、
(a) v5019(SEQ ID NO:221)、v5020(SEQ ID NO:205)、v7091(SEQ ID NO:221)、v6717(SEQ ID NO:267)、またはv10000(SEQ ID NO:99)のペルツズマブアームのVHを含む第1の重鎖可変ポリペプチドVH1および
(b) v5019(SEQ ID NO:35)、v5020(SEQ ID NO:35)、v7091(SEQ ID NO:35)、v6717(SEQ ID NO:259)、またはv10000(SEQ ID NO:71)のペルツズマブアームのVLを含む第1の軽鎖可変ポリペプチドVL1
を含み;
第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトFabが、
(a) v5019(SEQ ID NO:179)、v5020(SEQ ID NO:157)、v7091(SEQ ID NO:305)、v6717(SEQ ID NO:179)、またはv10000(SEQ ID NO:305))のトラスツズマブアームのVHを含む第2の重鎖可変ポリペプチドVH2および
(b) v5019(SEQ ID NO:171)、v5020(SEQ ID NO:149)、v7091(SEQ ID NO:297)、v6717(SEQ ID NO:171)、またはv10000(SEQ ID NO:297)のトラスツズマブアームのVLを含む第2の軽鎖可変ポリペプチドVL2
を含むか;または
iii. 第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがscFvであり、第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがscFvであり、第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトscFvが、
(a) v5019(SEQ ID NO:221)、v5020(SEQ ID NO:205)、v7091(SEQ ID NO:221)、v6717(SEQ ID NO:267)、またはv10000(SEQ ID NO:99)のペルツズマブアームのVHを含む第1の重鎖可変ポリペプチドVH1および
(b) v5019(SEQ ID NO:35)、v5020(SEQ ID NO:35)、v7091(SEQ ID NO:35)、v6717(SEQ ID NO:259)、またはv10000(SEQ ID NO:71)のペルツズマブアームのVLを含む第1の軽鎖可変ポリペプチドVL1
を含み;
第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトscFvが、
(a) v5019(SEQ ID NO:179)、v5020(SEQ ID NO:157)、v7091(SEQ ID NO:305)、v6717(SEQ ID NO:179)、またはv10000(SEQ ID NO:305)のトラスツズマブアームのVHを含む第2の重鎖可変ポリペプチドVH2および
(b) v5019(SEQ ID NO:171)、v5020(SEQ ID NO:149)、v7091(SEQ ID NO:297)、v6717(SEQ ID NO:171)、またはv10000(SEQ ID NO:297)のトラスツズマブアームのVLを含む第2の軽鎖可変ポリペプチドVL2
を含む、
前記本発明のいずれかの抗原結合性コンストラクト。
[本発明1007]
第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが、
i. アミノ酸配列SEQ ID NO:335、SEQ ID NO:336、およびSEQ ID NO:337か、またはSEQ ID NO:335、SEQ ID NO:336、およびSEQ ID NO:348を含む3つのVH CDR配列を含むポリペプチドコンストラクト;
ii. SEQ ID NO:335、SEQ ID NO:336、およびSEQ ID NO:337か、またはSEQ ID NO:335、SEQ ID NO:336、およびSEQ ID NO:348の3つのVH CDR配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む3つのVH CDR配列を含むポリペプチドコンストラクト;
iii. SEQ ID NO:338、SEQ ID NO:339、およびSEQ ID NO:340か、またはSEQ ID NO:338、SEQ ID NO:347、およびSEQ ID NO:340の3つのVL CDR配列のアミノ酸配列を含む3つのVL CDR配列を含むポリペプチドコンストラクト;
iv. SEQ ID NO:338、SEQ ID NO:339、およびSEQ ID NO:340か、またはSEQ ID NO:338、SEQ ID NO:347、およびSEQ ID NO:340と少なくとも90%同一である3つのVL CDR配列のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である3つのVL CDR配列を含むポリペプチドコンストラクト;
v. SEQ ID NO:335、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:337、SEQ ID NO:338、SEQ ID NO:339、およびSEQ ID NO:340か;またはSEQ ID NO:335、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:348、SEQ ID NO:338、SEQ ID NO:347、およびSEQ ID NO:340の6つのCDR配列のアミノ酸配列を含む6つのCDR配列を含むポリペプチドコンストラクト;または
vi. SEQ ID NO:335、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:337、SEQ ID NO:338、SEQ ID NO:339、およびSEQ ID NO:340か;またはSEQ ID NO:335、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:348、SEQ ID NO:338、SEQ ID NO:347、およびSEQ ID NO:340の6つのCDR配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む6つのCDR配列を含むポリペプチドコンストラクト
から選択され、かつ、
第2の抗原結合性ポリペプチドが、
vii. SEQ ID NO:341、SEQ ID NO:342、およびSEQ ID NO:343の3つのVH CDR配列のアミノ酸配列を含む3つのVH CDR配列を含むポリペプチドコンストラクト;
viii. SEQ ID NO:341、SEQ ID NO:342、およびSEQ ID NO:343の3つのVH CDR配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む3つのVH CDR配列を含むポリペプチドコンストラクト;
ix. SEQ ID NO:344、SEQ ID NO:345、およびSEQ ID NO:346の3つのVL CDR配列のアミノ酸配列を含む3つのVL CDR配列を含むポリペプチドコンストラクト;
x. SEQ ID NO:344、SEQ ID NO:345、およびSEQ ID NO:346の3つのVL CDR配列のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である3つのVL CDR配列を含むポリペプチドコンストラクト;
xi. SEQ ID NO:341、SEQ ID NO:342、SEQ ID NO:343、SEQ ID NO:344、SEQ ID NO:345、およびSEQ ID NO:346の6つのCDR配列のアミノ酸配列を含む6つのCDR配列を含むポリペプチドコンストラクト;または
xii. SEQ ID NO:341、SEQ ID NO:342、SEQ ID NO:343、SEQ ID NO:344、SEQ ID NO:345、およびSEQ ID NO:346の6つのCDR配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む6つのCDR配列を含むポリペプチドコンストラクト
から選択される、
前記本発明のいずれかの抗原結合性コンストラクト。
[本発明1008]
第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが(i)ECD2へのペルツズマブの結合を50%以上遮断し、かつ/または(ii)第2の抗原結合性ポリペプチドがECD4へのトラスツズマブの結合を50%以上遮断する、前記本発明のいずれかの抗原結合性コンストラクト。
[本発明1009]
第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが、HER2 ECD2に特異的な前記v5019、v10000、v7091、v5020、またはv6717抗原結合性ポリペプチドコンストラクトの1つを含み、第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが、HER2 ECD4に特異的な前記v5019、v10000、v7091、v5020、またはv6717抗原結合性ポリペプチドコンストラクトの1つを含む、前記本発明のいずれかの抗原結合性コンストラクト。
[本発明1010]
第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが、HER2 ECD2に特異的な前記v5019、v10000、v7091、v5020、またはv6717抗原結合性ポリペプチドコンストラクトと少なくとも80%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一のアミノ酸配列を含み、第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが、HER2 ECD4に特異的な前記v5019、v10000、v7091、v5020、またはv6717抗原結合性ポリペプチドコンストラクトと少なくとも80%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一のアミノ酸配列を含む、前記本発明のいずれかの抗原結合性コンストラクト。
[本発明1011]
v5019、v10000、v7091、v5020、およびv6717から選択される、前記本発明のいずれかの抗原結合性コンストラクト。
[本発明1012]
第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがFabであり、第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがscFvであり、前記抗原結合性コンストラクトが、2つのFabを有する基準二重パラトピック抗原結合性コンストラクトと比較して、
(i)HER2 3+細胞において受容体内部移行の増大を誘導し、かつ/または
(ii)ADCC(antibody directed cellular cytotoxicity)アッセイにおいて、HER2 1+細胞に対して、より高い効力を示す、
前記本発明のいずれかの抗原結合性コンストラクト。
[本発明1013]
第1および第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがscFvであり、前記抗原結合性コンストラクトが、2つのFabを有する基準抗原結合性コンストラクトと比較して、HER2 1+、2+、および3+細胞において受容体内部移行の増大を誘導する、前記本発明のいずれかの抗原結合性コンストラクト。
[本発明1014]
HER2 ECD2に一価で特異的に結合する1つまたは複数の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトを含み、各ポリペプチドコンストラクトがVHおよびVLを含み、該VHが、SEQ ID NO:335、SEQ ID NO:336、およびSEQ ID NO:348の3つのVH CDR配列のアミノ酸配列を含む3つのCDR配列を含み、該VLが、SEQ ID NO:338、SEQ ID NO:347、およびSEQ ID NO:340の3つのVL CDR配列のアミノ酸配列を含む3つのCDR配列を含む、修飾ペルツズマブコンストラクト。
[本発明1015]
前記VHがv9996のVHを含み、前記VLがv9996のVLを含む、本発明1014の修飾ペルツズマブコンストラクト。
[本発明1016]
前記抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが、v9996のVHおよびv9996のVLと少なくとも80%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一のアミノ酸配列を含む、本発明1014または1015の修飾ペルツズマブコンストラクト。
[本発明1017]
一価、二価、または多価である、本発明1014から1016のいずれかの修飾ペルツズマブコンストラクト。
[本発明1018]
(i)一価であり、FabまたはscFvを含むか、(ii)二価であり、FabおよびscFvを含むか、または(iii)二価であり、2つのscFvを含む、本発明1014から1017のいずれかの修飾ペルツズマブコンストラクト。
[本発明1019]
一価であり、HER2 ECD2について、ペルツズマブと比較して7〜9倍の親和性の増大を示す、本発明1014から1017のいずれかの修飾ペルツズマブコンストラクト。
[本発明1020]
リンカーを用いてまたは用いずに前記抗原結合性ポリペプチドコンストラクトに連結されている二量体Fcを含む、本発明1014から1019のいずれかの修飾ペルツズマブコンストラクト。
[本発明1021]
第1および第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクト、ならびにそれぞれCH3配列を含む第1および第2のFcポリペプチドを含み、第1のFcポリペプチドが、第1のリンカーを用いてまたは用いずに第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトに機能的に連結されていて、第2の単量体Fcポリペプチドが、第2のリンカーを用いてまたは用いずに第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトに機能的に連結されている、本発明1014から1020のいずれかの修飾ペルツズマブコンストラクト。
[本発明1022]
ポリペプチドリンカーを含む、本発明1020および1021のいずれかの修飾ペルツズマブコンストラクト。
[本発明1023]
前記リンカーがIgG1ヒンジ領域を含む、本発明1022の修飾ペルツズマブコンストラクト。
[本発明1024]
前記FcがヒトFcである、本発明1020および1021のいずれかの修飾ペルツズマブコンストラクト。
[本発明1025]
前記FcがヒトIgG1 Fcである、本発明1020および1021のいずれかの修飾ペルツズマブコンストラクト。
[本発明1026]
ヘテロ二量体Fcを含み、二量体化されたCH3配列が、約68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、77.5、78、79、80、81、82、83、84、または85℃以上の融解温度(Tm)を有する、前記本発明のいずれかのコンストラクト。
[本発明1027]
発現させた場合に、約75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99%超の純度で形成されるヘテロ二量体Fcを含む、前記本発明のいずれかのコンストラクト。
[本発明1028]
単一の細胞によって発現させた場合に、約75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99%超の純度で形成されるヘテロ二量体Fcを含む、前記本発明のいずれかのコンストラクト。
[本発明1029]
前記CH3配列の少なくとも1つにおいて、1つまたは複数の修飾を含むヘテロ二量体Fcを含む、前記本発明のいずれかのコンストラクト。
[本発明1030]
前記CH3配列の少なくとも1つにおいて、野生型ホモ二量体Fcに匹敵する安定性を有するヘテロ二量体の形成を促進する1つまたは複数の修飾を含むヘテロ二量体Fcを含む、前記本発明のいずれかのコンストラクト。
[本発明1031]
野生型ホモ二量体Fcと比較して、EU付番に従うと、
i. 第1のFcポリペプチドにおいてT350V_L351Y_F405A_Y407Vの修飾、および第2のFcポリペプチドにおいてT366I_N390R_K392M_T394Wの修飾を有するヘテロ二量体IgG1 Fc;または
ii. 第1のFcポリペプチドにおいてL351Y_S400E_F405A_Y407Vの修飾、および第2のFcポリペプチドにおいてT350V_T366L_K392L_T394Wの修飾を有するヘテロ二量体IgG1 Fc、
iii. 第1のFcポリペプチドにおいてL351Y_F405A_Y407Vの修飾、および第2のポリペプチドにおいてT366L_K392M_T394Wの修飾を有するヘテロ二量体IgG1 Fc;
iv. 第1のFcポリペプチドにおいてL351Y_F405A_Y407Vの修飾、および第2のFcポリペプチドにおいてT366L_K392L_T394Wの修飾を有するヘテロ二量体IgG1 Fc;
v. 第1のFcポリペプチドにおいてT350V_L351Y_F405A_Y407Vの修飾、および第2のFcポリペプチドにおいてT350V_T366L_K392L_T394Wの修飾を有するヘテロ二量体IgG1 Fc;
vi. 第1のFcポリペプチドにおいてT350V_L351Y_F405A_Y407Vの修飾、および第2のFcポリペプチドにおいてT350V_T366L_K392M_T394Wの修飾を有するヘテロ二量体IgG1 Fc;または
vii. 第1のFcポリペプチドにおいてT350V_L351Y_S400E_F405A_Y407Vの修飾、および第2のFcポリペプチドにおいてT350V_T366L_N390R_K392M_T394Wの修飾を有するヘテロ二量体IgG1 Fc
を含む、前記本発明のいずれかのコンストラクト。
[本発明1032]
少なくとも1つのCH2ドメインを含むヘテロ二量体Fcを含む、前記本発明のいずれかのコンストラクト。
[本発明1033]
前記ヘテロ二量体Fcの前記CH2ドメインが1つまたは複数の修飾を含む、本発明1032のコンストラクト。
[本発明1034]
Fc−ガンマ受容体の選択的結合を促進する1つまたは複数の修飾を含むヘテロ二量体Fcを含む、前記本発明のいずれかのコンストラクト。
[本発明1035]
グリコシル化されている、前記本発明のいずれかのコンストラクト。
[本発明1036]
薬物にコンジュゲートされている、前記本発明のいずれかのコンストラクト。
[本発明1037]
前記薬物がメイタンシン(DM1)である、本発明1036のコンストラクト。
[本発明1038]
SMCCリンカーでDM1にコンジュゲートされている、本発明1036のコンストラクト。
[本発明1039]
前記本発明のいずれかのコンストラクトと薬学的担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1040]
前記薬学的担体が、緩衝剤、抗酸化剤、低分子量分子、薬物、タンパク質、アミノ酸、炭水化物、脂質、キレート化剤、安定剤、または添加剤を含む、本発明1039の薬学的組成物。
[本発明1041]
本発明1001から1038のいずれかのコンストラクトを含む、医療において使用するための薬学的組成物。
[本発明1042]
本発明1001から1038のいずれかのコンストラクトを含む、癌を処置する際に使用するための薬学的組成物。
[本発明1043]
本発明1001から1038のいずれかのコンストラクトまたは本発明1039から1042のいずれかの薬学的組成物の有効量を対象に投与することを含む、HER2発現(HER2+)腫瘍を有する対象を処置する方法。
[本発明1044]
前記処置の結果が、前記腫瘍の縮小、前記腫瘍の増殖の阻害、前記腫瘍が進行するまでの時間の増大、前記対象の無病生存期間の延長、転移の低減、前記対象の無進行生存期間の増大、または前記対象の全生存期間の増大である、本発明1043の方法。
[本発明1045]
前記腫瘍が、膵臓癌、頭頚部癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、腎臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮癌、悪性黒色腫、咽頭癌、口腔癌、または皮膚癌である、本発明1043または1044の方法。
[本発明1046]
前記腫瘍が、腫瘍細胞1個当たり平均10,000以上のHER2のコピーを発現する細胞を含む、本発明1043から1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記腫瘍が、免疫組織化学(IHC)によって判定した場合にHER2 1+、HER2 2+、またはHER2 3+である、本発明1043から1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記腫瘍がHER2を、IHCによって判定した場合に2+以下のレベルで発現する、本発明1047の方法。
[本発明1049]
前記HER2+腫瘍が、IHCによって判定した場合にHER2 2+/3+を発現し、遺伝子増幅されていて、かつトラスツズマブに対して中程度に感受性がある卵巣癌である、本発明1043の方法。
[本発明1050]
前記HER2+腫瘍が、免疫組織化学(IHC)によって判定した場合にHER2を2+レベル以下で発現する乳癌である、本発明1043の方法。
[本発明1051]
前記HER2+腫瘍が、(i)HER2 3+、エストロゲン受容体陰性(ER−)、プロゲステロン受容体陰性(PR−)、トラスツズマブ抵抗性、化学療法抵抗性の侵襲性導管性乳癌、(ii)HER2 3+、ER−、PR−、トラスツズマブ抵抗性の炎症性乳癌、(iii)HER2 3+、ER−、PR−の侵襲性腺管癌、または(iv)HER2 2+、HER2遺伝子増幅、トラスツズマブおよびペルツズマブ抵抗性乳癌である、本発明1043の方法。
[本発明1052]
前記対象が、抗HER2抗体で以前に処置されていない、本発明1043から1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記腫瘍が、ペルツズマブ、トラスツズマブ、および/またはTDM1に対して抵抗性または難治性である、本発明1043から1051のいずれかの方法。
[本発明1054]
前記対象が、ペルツズマブ、トラスツズマブ、および/またはTDM1で以前に処置されている、本発明1043から1051のいずれかの方法。
[本発明1055]
前記コンストラクトが、v5019、v10000、v7091、v5020、またはv6717から選択される、本発明1043から1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
投与を注射または注入によって行う、本発明1043から1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記対象に、追加の薬剤、任意選択で化学療法薬を投与することをさらに含む、本発明1043から1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
i. 前記腫瘍が非小細胞肺癌であり、前記追加の薬剤が、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチン、またはペメトレキセドのうちの1種または複数種であり;
ii. 前記腫瘍が胃癌であり、前記追加の薬剤が、5−フルオロウラシル(フォリン酸を含むか、または含まない)、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、イリノテカン、オキサリプラチン、またはパクリタキセルのうちの1種または複数種であり;
iii. 前記腫瘍が膵臓癌であり、前記追加の薬剤が、ゲムシタビン、フォルフィリノックス、アブラキサン、または5−フルオロウラシルのうちの1種または複数種であり;
iv. 前記腫瘍がエストロゲンおよび/またはプロゲステロン陽性乳癌であり、前記追加の薬剤が、(a)ドキソルビシンおよびエピルビシンの組み合わせ、(b)パクリタキセルおよびドセタキセルの組み合わせ、または(c)フルオロウラシル、シクロホスファミド、およびカルボプラチンの組み合わせのうちの1つまたは複数であり;
v. 前記腫瘍が頭頚部癌であり、前記追加の薬剤が、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシン、またはシスプラチンのうちの1種または複数種であり;
vi. 前記腫瘍が卵巣癌であり、前記追加の薬剤が、シスプラチン、カルボプラチン、またはパクリタキセルもしくはドセタキセルなどのタキサンのうちの1種または複数種である、
本発明1057の方法。
[本発明1059]
前記対象がヒトである、本発明1043から1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
本発明1001から1038のいずれかの抗原結合性コンストラクトに試料を接触させ、結合した複合体を検出または測定することを含む、試料中のHER2を検出または測定する方法。
[本発明1061]
本発明1001から1038のいずれかの抗原結合性コンストラクトの有効量を細胞に投与することを含む、細胞においてHER2シグナル伝達を阻害、低減、または遮断する方法。
[本発明1062]
HER2発現腫瘍細胞を死滅させるか、またはその増殖を阻害する方法であって、前記細胞を、本発明1001から1038のいずれかの抗原結合性コンストラクトと接触させること含む、前記方法。
[本発明1063]
前記腫瘍細胞が、HER2 1+もしくは2+ヒト膵臓癌細胞、HER2 3+ヒト肺癌細胞、HER2 2+白色人種気管支肺胞癌細胞、ヒト咽頭癌細胞、HER2 2+ヒト舌扁平上皮細胞癌細胞、咽頭のHER2 2+扁平上皮細胞癌細胞、HER2 1+または2+ヒト結腸直腸癌細胞、HER2 3+ヒト胃癌細胞、HER2 1+ヒト乳房腺管ER+(エストロゲン受容体陽性)癌細胞、HER2 2+/3+ヒトER+、HER2増幅乳癌細胞、HER2 0+/1+ヒト三重陰性乳癌細胞、HER2 2+ヒト子宮内膜様癌細胞、HER2 1+肺転移悪性黒色腫細胞、HER2 1+ヒト子宮頸癌細胞、Her2 1+ヒト腎細胞癌細胞、またはHER2 1+ヒト卵巣癌細胞である、本発明1062の方法。
[本発明1064]
前記腫瘍細胞が、HER2 1+もしくは2+もしくは3+ヒト膵臓癌細胞、HER2 2+転移性膵臓癌細胞、HER2 0+/1+、+3+ヒト肺癌細胞、HER2 2+白色人種気管支肺胞癌細胞、HER2 0+未分化肺癌、ヒト非小細胞肺癌細胞、ヒト咽頭癌細胞、HER2 2+ヒト舌扁平上皮細胞癌細胞、咽頭のHER2 2+扁平上皮細胞癌細胞、HER2 1+もしくは2+ヒト結腸直腸癌細胞、HER2 0+、1+、もしくは3+ヒト胃癌細胞、HER2 1+ヒト乳房腺管ER+(エストロゲン受容体陽性)癌細胞、HER2 2+/3+ヒトER+、HER2増幅乳癌細胞、HER2 0+/1+ヒト三重陰性乳癌細胞、HER2 0+ヒト乳房腺管癌(Basal B、間葉状三重陰性)細胞、HER2 2+ ER+乳癌、HER2 0+ヒト転移性乳癌細胞(ER−、HER2増幅、ルミナールA、TN)、ヒト子宮中胚葉腫瘍(混合グレードIII)細胞、2+ヒト子宮内膜様癌細胞、HER2 1+ヒト皮膚類表皮癌細胞、HER2 1+肺転移悪性黒色腫細胞、HER2 1+悪性黒色腫細胞、ヒト子宮頸類表皮癌細胞、HER2 1+ヒト膀胱癌細胞、HER2 1+ヒト子宮頸癌細胞、Her2 1+ヒト腎細胞癌細胞、またはHER2 1+、2+、もしくは3+ヒト卵巣癌細胞であり、前記抗原結合性コンストラクトがメイタンシン(DM1)にコンジュゲートされている、本発明1062の方法。
[本発明1065]
前記腫瘍細胞が、膵臓腫瘍細胞系のBxPC3、Capan−1、MiaPaca2;肺腫瘍細胞系のCalu−3、NCI−H322;頭頚部腫瘍細胞系のDetroit 562、SCC−25、FaDu;結腸直腸腫瘍細胞系のHT29、SNU−C2B;胃腫瘍細胞系のNCI−N87;乳房腫瘍細胞系のMCF−7、MDAMB175、MDAMB361、MDA−MB−231、BT−20、JIMT−1、SkBr3、BT−474;子宮腫瘍細胞系のTOV−112D;皮膚腫瘍細胞系のMalme−3M;子宮頸部腫瘍細胞系のCaski、MS751;膀胱腫瘍細胞系のT24、卵巣腫瘍細胞系のCaOV3、およびSKOV3から選択される細胞である、本発明1062の方法。
[本発明1066]
前記腫瘍細胞が、膵臓腫瘍細胞系のBxPC3、Capan−1、MiaPaca2、SW1990、Panc1;肺腫瘍細胞系のA549、Calu−3、Calu−6、NCI−H2126、NCI−H322;頭頚部腫瘍細胞系のDetroit562、SCC−15、SCC−25、FaDu;結腸直腸腫瘍細胞系のColo201、DLD−1、HCT116、HT29、SNU−C2B;胃腫瘍細胞系のSNU−1、SNU−16、NCI−N87;乳房腫瘍細胞系のSkBr3、MCF−7、MDAMB175、MDAMB361、MDA−MB−231、ZR−75−1、BT−20、BT549、BT−474、CAMA−1、MDAMB453、JIMT−1、T47D;子宮腫瘍細胞系のSK−UT−1、TOV−112D;皮膚腫瘍細胞系のA431、Malme−3M、SKEMEL28;子宮頸部腫瘍細胞系のCaski、MS751;膀胱腫瘍細胞系のT24、腎臓腫瘍細胞系のACHN;卵巣腫瘍細胞系のCaOV3、Ovar−3、およびSKOV3から選択される細胞であり、前記抗原結合性コンストラクトがメイタンシンにコンジュゲートされている、本発明1062の方法。
[本発明1067]
前記腫瘍細胞が、HER2 2/3+遺伝子増幅卵巣癌細胞、HER2 0+/1+三重陰性乳癌細胞;ER+、HER2 1+乳癌細胞;トラスツズマブ抵抗性HER2 2+乳癌細胞;ER+、HER2+乳癌細胞;またはHER2 3+乳癌細胞から選択される、本発明1062の方法。
[本発明1068]
本発明1001から1038のいずれかのコンストラクトを製造する方法であって、前記抗原結合性コンストラクトを発現させるために適した条件下で、本発明1001から1038のいずれかの抗原結合性コンストラクトをコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を培養し、前記コンストラクトを精製することを含む、前記方法。
[本発明1069]
本発明1001から1038のいずれかの抗原結合性コンストラクトの少なくとも1つのポリペプチドをコードする少なくとも1つの核酸配列を含む単離ポリヌクレオチドまたは単離ポリヌクレオチドのセット。
[本発明1070]
前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセットがcDNAである、本発明1069のポリヌクレオチド。
[本発明1071]
v5019、v7091、v10000、v5020、またはv6717をコードするポリヌクレオチドまたは単離ポリヌクレオチドのセット。
[本発明1072]
本発明1069から1071のいずれかのポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセットのうちの1つまたは複数を含むベクターまたはベクターのセット。
[本発明1073]
プラスミド、ウイルスベクター、非エピソーム哺乳動物ベクター、発現ベクター、および組換え発現ベクターからなる群から選択される、本発明1072のポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセットのうちの1つまたは複数を含むベクターまたはベクターのセット。
[本発明1074]
本発明1069から1071のいずれかのポリヌクレオチドもしくはポリヌクレオチドのセット、または本発明1072もしくは1073のベクターもしくはベクターのセットを含む、単離細胞。
[本発明1075]
ハイブリドーマ、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、またはHEK293細胞である、本発明1074の単離細胞。
[本発明1076]
本発明1001から1038のいずれかのコンストラクトと使用説明書とを含むキット。
[本発明1077]
非フコシル化されている、本発明1035のコンストラクト。
表A:IgG1 Fc配列
例示的な抗HER2二重パラトピック抗体を、表1において示すとおりに調製した。
(表1)例示的な抗HER2二重パラトピック抗体
注釈:
・EU抗体の付番を参照しての、KabatでのEUインデックスによるCH3付番(Edelman et al., 1969, Proc Natl Acad Sci USA 63:78−85);
・KabatによるFabまたは可変ドメイン付番(Kabat and Wu, 1991; Kabat et al, Sequences of proteins of immunological interest. 5th Edition − US Department of Health and Human Services, NIH publication n° 91−3242, p 647 (1991));
・「エピトープを含有するドメイン」=抗原結合性部分が結合するHER2のドメイン;
・「抗体名称」=抗原結合性部分が由来する抗体は、存在する場合には野生型と比較される置換を含む;
・「Fab置換」=正確な軽鎖対形成を促進する、Fabにおける置換;
・「CH3配列置換」=ヘテロ二量体Fcの形成を促進する、CH3ドメインにおける置換。
Claims (77)
- HER2(ヒト上皮成長因子受容体2)発現細胞上のHER2 ECD2(細胞外ドメイン2)抗原に一価で特異的に結合する第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクト;
HER2発現細胞上のHER2 ECD4(細胞外ドメイン4)抗原に一価で特異的に結合する第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクト;
第1および第2のリンカーポリペプチド
を含む、抗原結合性コンストラクトであって、
第1のリンカーポリペプチドは第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトに機能的に連結されており、第2のリンカーポリペプチドは第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトに機能的に連結されており、
前記リンカーポリペプチドが相互に共有結合を形成することができ、
第1または第2の抗原結合性ポリペプチドの一方または両方がscFvである、前記抗原結合性コンストラクト。 - 第1および第2のリンカーポリペプチドがそれぞれ、IgG1、IgG2、またはIgG4ヒンジ領域から選択される免疫グロブリンヒンジ領域ポリペプチドを含む、請求項1に記載の抗原結合性コンストラクト。
- 第1および/または第2のリンカーポリペプチドが骨格、任意選択によりFcに、機能的に連結されている、請求項1または2に記載の抗原結合性コンストラクト。
- 第1および第2のリンカーポリペプチドが、CH3配列をそれぞれ含む第1および第2のFcポリペプチドを含む二量体Fcに機能的に連結されており、第1のFcポリペプチドが、第1のリンカーポリペプチドに機能的に連結されていて、第2のリンカーポリペプチドが第2のリンカーポリペプチドに機能的に連結されている、請求項1または2に記載の抗原結合性コンストラクト。
- (i)第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがscFvであり、第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがFabであるか;または(ii)第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがFabであり、第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがscFvであるか;または(iii)第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトおよび第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトの両方がscFvである、前記請求項のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクト。
- i. 第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがFabであり、第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがscFvであり、第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトFabが、
a. v5019(SEQ ID NO:221)、v5020(SEQ ID NO:205)、v7091(SEQ ID NO:221)、v6717(SEQ ID NO:267)、またはv10000(SEQ ID NO:99)のペルツズマブアームのVHを含む第1の重鎖可変ポリペプチドVH1および
b. v5019(SEQ ID NO:35)、v5020(SEQ ID NO:35)、v7091(SEQ ID NO:35)、v6717(SEQ ID NO:259)、またはv10000(SEQ ID NO:71)のペルツズマブアームのVLを含む第1の軽鎖可変ポリペプチドVL1
を含み、
第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトscFvが、
(a) v5019(SEQ ID NO:179)、v5020(SEQ ID NO:157)、v7091(SEQ ID NO:305)、v6717(SEQ ID NO:179)、またはv10000(SEQ ID NO:305)のトラスツズマブアームのVHを含む第2の重鎖可変ポリペプチドVH2および
(b) v5019(SEQ ID NO:171)、v5020(SEQ ID NO:149)、v7091(SEQ ID NO:297)、v6717(SEQ ID NO:171)、またはv10000(SEQ ID NO:297)のトラスツズマブアームのVLを含む第2の軽鎖可変ポリペプチドVL2
を含むか;または
ii. 第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがscFvであり、第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがFabであり、第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトscFvが、
(a) v5019(SEQ ID NO:221)、v5020(SEQ ID NO:205)、v7091(SEQ ID NO:221)、v6717(SEQ ID NO:267)、またはv10000(SEQ ID NO:99)のペルツズマブアームのVHを含む第1の重鎖可変ポリペプチドVH1および
(b) v5019(SEQ ID NO:35)、v5020(SEQ ID NO:35)、v7091(SEQ ID NO:35)、v6717(SEQ ID NO:259)、またはv10000(SEQ ID NO:71)のペルツズマブアームのVLを含む第1の軽鎖可変ポリペプチドVL1
を含み;
第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトFabが、
(a) v5019(SEQ ID NO:179)、v5020(SEQ ID NO:157)、v7091(SEQ ID NO:305)、v6717(SEQ ID NO:179)、またはv10000(SEQ ID NO:305))のトラスツズマブアームのVHを含む第2の重鎖可変ポリペプチドVH2および
(b) v5019(SEQ ID NO:171)、v5020(SEQ ID NO:149)、v7091(SEQ ID NO:297)、v6717(SEQ ID NO:171)、またはv10000(SEQ ID NO:297)のトラスツズマブアームのVLを含む第2の軽鎖可変ポリペプチドVL2
を含むか;または
iii. 第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがscFvであり、第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがscFvであり、第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトscFvが、
(a) v5019(SEQ ID NO:221)、v5020(SEQ ID NO:205)、v7091(SEQ ID NO:221)、v6717(SEQ ID NO:267)、またはv10000(SEQ ID NO:99)のペルツズマブアームのVHを含む第1の重鎖可変ポリペプチドVH1および
(b) v5019(SEQ ID NO:35)、v5020(SEQ ID NO:35)、v7091(SEQ ID NO:35)、v6717(SEQ ID NO:259)、またはv10000(SEQ ID NO:71)のペルツズマブアームのVLを含む第1の軽鎖可変ポリペプチドVL1
を含み;
第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトscFvが、
(a) v5019(SEQ ID NO:179)、v5020(SEQ ID NO:157)、v7091(SEQ ID NO:305)、v6717(SEQ ID NO:179)、またはv10000(SEQ ID NO:305)のトラスツズマブアームのVHを含む第2の重鎖可変ポリペプチドVH2および
(b) v5019(SEQ ID NO:171)、v5020(SEQ ID NO:149)、v7091(SEQ ID NO:297)、v6717(SEQ ID NO:171)、またはv10000(SEQ ID NO:297)のトラスツズマブアームのVLを含む第2の軽鎖可変ポリペプチドVL2
を含む、
前記請求項のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクト。 - 第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが、
i. アミノ酸配列SEQ ID NO:335、SEQ ID NO:336、およびSEQ ID NO:337か、またはSEQ ID NO:335、SEQ ID NO:336、およびSEQ ID NO:348を含む3つのVH CDR配列を含むポリペプチドコンストラクト;
ii. SEQ ID NO:335、SEQ ID NO:336、およびSEQ ID NO:337か、またはSEQ ID NO:335、SEQ ID NO:336、およびSEQ ID NO:348の3つのVH CDR配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む3つのVH CDR配列を含むポリペプチドコンストラクト;
iii. SEQ ID NO:338、SEQ ID NO:339、およびSEQ ID NO:340か、またはSEQ ID NO:338、SEQ ID NO:347、およびSEQ ID NO:340の3つのVL CDR配列のアミノ酸配列を含む3つのVL CDR配列を含むポリペプチドコンストラクト;
iv. SEQ ID NO:338、SEQ ID NO:339、およびSEQ ID NO:340か、またはSEQ ID NO:338、SEQ ID NO:347、およびSEQ ID NO:340と少なくとも90%同一である3つのVL CDR配列のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である3つのVL CDR配列を含むポリペプチドコンストラクト;
v. SEQ ID NO:335、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:337、SEQ ID NO:338、SEQ ID NO:339、およびSEQ ID NO:340か;またはSEQ ID NO:335、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:348、SEQ ID NO:338、SEQ ID NO:347、およびSEQ ID NO:340の6つのCDR配列のアミノ酸配列を含む6つのCDR配列を含むポリペプチドコンストラクト;または
vi. SEQ ID NO:335、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:337、SEQ ID NO:338、SEQ ID NO:339、およびSEQ ID NO:340か;またはSEQ ID NO:335、SEQ ID NO:336、SEQ ID NO:348、SEQ ID NO:338、SEQ ID NO:347、およびSEQ ID NO:340の6つのCDR配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む6つのCDR配列を含むポリペプチドコンストラクト
から選択され、かつ、
第2の抗原結合性ポリペプチドが、
vii. SEQ ID NO:341、SEQ ID NO:342、およびSEQ ID NO:343の3つのVH CDR配列のアミノ酸配列を含む3つのVH CDR配列を含むポリペプチドコンストラクト;
viii. SEQ ID NO:341、SEQ ID NO:342、およびSEQ ID NO:343の3つのVH CDR配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む3つのVH CDR配列を含むポリペプチドコンストラクト;
ix. SEQ ID NO:344、SEQ ID NO:345、およびSEQ ID NO:346の3つのVL CDR配列のアミノ酸配列を含む3つのVL CDR配列を含むポリペプチドコンストラクト;
x. SEQ ID NO:344、SEQ ID NO:345、およびSEQ ID NO:346の3つのVL CDR配列のアミノ酸配列と少なくとも90%同一である3つのVL CDR配列を含むポリペプチドコンストラクト;
xi. SEQ ID NO:341、SEQ ID NO:342、SEQ ID NO:343、SEQ ID NO:344、SEQ ID NO:345、およびSEQ ID NO:346の6つのCDR配列のアミノ酸配列を含む6つのCDR配列を含むポリペプチドコンストラクト;または
xii. SEQ ID NO:341、SEQ ID NO:342、SEQ ID NO:343、SEQ ID NO:344、SEQ ID NO:345、およびSEQ ID NO:346の6つのCDR配列と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む6つのCDR配列を含むポリペプチドコンストラクト
から選択される、
前記請求項のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクト。 - 第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが(i)ECD2へのペルツズマブの結合を50%以上遮断し、かつ/または(ii)第2の抗原結合性ポリペプチドがECD4へのトラスツズマブの結合を50%以上遮断する、前記請求項のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクト。
- 第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが、HER2 ECD2に特異的な前記v5019、v10000、v7091、v5020、またはv6717抗原結合性ポリペプチドコンストラクトの1つを含み、第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが、HER2 ECD4に特異的な前記v5019、v10000、v7091、v5020、またはv6717抗原結合性ポリペプチドコンストラクトの1つを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクト。
- 第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが、HER2 ECD2に特異的な前記v5019、v10000、v7091、v5020、またはv6717抗原結合性ポリペプチドコンストラクトと少なくとも80%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一のアミノ酸配列を含み、第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが、HER2 ECD4に特異的な前記v5019、v10000、v7091、v5020、またはv6717抗原結合性ポリペプチドコンストラクトと少なくとも80%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一のアミノ酸配列を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクト。
- v5019、v10000、v7091、v5020、およびv6717から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクト。
- 第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがFabであり、第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがscFvであり、前記抗原結合性コンストラクトが、2つのFabを有する基準二重パラトピック抗原結合性コンストラクトと比較して、
(i)HER2 3+細胞において受容体内部移行の増大を誘導し、かつ/または
(ii)ADCC(antibody directed cellular cytotoxicity)アッセイにおいて、HER2 1+細胞に対して、より高い効力を示す、
前記請求項のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクト。 - 第1および第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトがscFvであり、前記抗原結合性コンストラクトが、2つのFabを有する基準抗原結合性コンストラクトと比較して、HER2 1+、2+、および3+細胞において受容体内部移行の増大を誘導する、前記請求項のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクト。
- HER2 ECD2に一価で特異的に結合する1つまたは複数の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトを含み、各ポリペプチドコンストラクトがVHおよびVLを含み、該VHが、SEQ ID NO:335、SEQ ID NO:336、およびSEQ ID NO:348の3つのVH CDR配列のアミノ酸配列を含む3つのCDR配列を含み、該VLが、SEQ ID NO:338、SEQ ID NO:347、およびSEQ ID NO:340の3つのVL CDR配列のアミノ酸配列を含む3つのCDR配列を含む、修飾ペルツズマブコンストラクト。
- 前記VHがv9996のVHを含み、前記VLがv9996のVLを含む、請求項14に記載の修飾ペルツズマブコンストラクト。
- 前記抗原結合性ポリペプチドコンストラクトが、v9996のVHおよびv9996のVLと少なくとも80%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一のアミノ酸配列を含む、請求項14または15に記載の修飾ペルツズマブコンストラクト。
- 一価、二価、または多価である、請求項14から16のいずれか一項に記載の修飾ペルツズマブコンストラクト。
- (i)一価であり、FabまたはscFvを含むか、(ii)二価であり、FabおよびscFvを含むか、または(iii)二価であり、2つのscFvを含む、請求項14から17のいずれか一項に記載の修飾ペルツズマブコンストラクト。
- 一価であり、HER2 ECD2について、ペルツズマブと比較して7〜9倍の親和性の増大を示す、請求項14から17のいずれか一項に記載の修飾ペルツズマブコンストラクト。
- リンカーを用いてまたは用いずに前記抗原結合性ポリペプチドコンストラクトに連結されている二量体Fcを含む、請求項14から19のいずれか一項に記載の修飾ペルツズマブコンストラクト。
- 第1および第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクト、ならびにそれぞれCH3配列を含む第1および第2のFcポリペプチドを含み、第1のFcポリペプチドが、第1のリンカーを用いてまたは用いずに第1の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトに機能的に連結されていて、第2の単量体Fcポリペプチドが、第2のリンカーを用いてまたは用いずに第2の抗原結合性ポリペプチドコンストラクトに機能的に連結されている、請求項14から20のいずれか一項に記載の修飾ペルツズマブコンストラクト。
- ポリペプチドリンカーを含む、請求項20および21のいずれか一項に記載の修飾ペルツズマブコンストラクト。
- 前記リンカーがIgG1ヒンジ領域を含む、請求項22に記載の修飾ペルツズマブコンストラクト。
- 前記FcがヒトFcである、請求項20および21のいずれか一項に記載の修飾ペルツズマブコンストラクト。
- 前記FcがヒトIgG1 Fcである、請求項20および21のいずれか一項に記載の修飾ペルツズマブコンストラクト。
- ヘテロ二量体Fcを含み、二量体化されたCH3配列が、約68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、77.5、78、79、80、81、82、83、84、または85℃以上の融解温度(Tm)を有する、前記請求項のいずれか一項に記載のコンストラクト。
- 発現させた場合に、約75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99%超の純度で形成されるヘテロ二量体Fcを含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンストラクト。
- 単一の細胞によって発現させた場合に、約75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、または99%超の純度で形成されるヘテロ二量体Fcを含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンストラクト。
- 前記CH3配列の少なくとも1つにおいて、1つまたは複数の修飾を含むヘテロ二量体Fcを含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンストラクト。
- 前記CH3配列の少なくとも1つにおいて、野生型ホモ二量体Fcに匹敵する安定性を有するヘテロ二量体の形成を促進する1つまたは複数の修飾を含むヘテロ二量体Fcを含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンストラクト。
- 野生型ホモ二量体Fcと比較して、EU付番に従うと、
i. 第1のFcポリペプチドにおいてT350V_L351Y_F405A_Y407Vの修飾、および第2のFcポリペプチドにおいてT366I_N390R_K392M_T394Wの修飾を有するヘテロ二量体IgG1 Fc;または
ii. 第1のFcポリペプチドにおいてL351Y_S400E_F405A_Y407Vの修飾、および第2のFcポリペプチドにおいてT350V_T366L_K392L_T394Wの修飾を有するヘテロ二量体IgG1 Fc、
iii. 第1のFcポリペプチドにおいてL351Y_F405A_Y407Vの修飾、および第2のポリペプチドにおいてT366L_K392M_T394Wの修飾を有するヘテロ二量体IgG1 Fc;
iv. 第1のFcポリペプチドにおいてL351Y_F405A_Y407Vの修飾、および第2のFcポリペプチドにおいてT366L_K392L_T394Wの修飾を有するヘテロ二量体IgG1 Fc;
v. 第1のFcポリペプチドにおいてT350V_L351Y_F405A_Y407Vの修飾、および第2のFcポリペプチドにおいてT350V_T366L_K392L_T394Wの修飾を有するヘテロ二量体IgG1 Fc;
vi. 第1のFcポリペプチドにおいてT350V_L351Y_F405A_Y407Vの修飾、および第2のFcポリペプチドにおいてT350V_T366L_K392M_T394Wの修飾を有するヘテロ二量体IgG1 Fc;または
vii. 第1のFcポリペプチドにおいてT350V_L351Y_S400E_F405A_Y407Vの修飾、および第2のFcポリペプチドにおいてT350V_T366L_N390R_K392M_T394Wの修飾を有するヘテロ二量体IgG1 Fc
を含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンストラクト。 - 少なくとも1つのCH2ドメインを含むヘテロ二量体Fcを含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンストラクト。
- 前記ヘテロ二量体Fcの前記CH2ドメインが1つまたは複数の修飾を含む、請求項32に記載のコンストラクト。
- Fc−ガンマ受容体の選択的結合を促進する1つまたは複数の修飾を含むヘテロ二量体Fcを含む、前記請求項のいずれか一項に記載のコンストラクト。
- グリコシル化されている、前記請求項のいずれか一項に記載のコンストラクト。
- 薬物にコンジュゲートされている、前記請求項のいずれか一項に記載のコンストラクト。
- 前記薬物がメイタンシン(DM1)である、請求項36に記載のコンストラクト。
- SMCCリンカーでDM1にコンジュゲートされている、請求項36に記載のコンストラクト。
- 前記請求項のいずれか一項に記載のコンストラクトと薬学的担体とを含む、薬学的組成物。
- 前記薬学的担体が、緩衝剤、抗酸化剤、低分子量分子、薬物、タンパク質、アミノ酸、炭水化物、脂質、キレート化剤、安定剤、または添加剤を含む、請求項39に記載の薬学的組成物。
- 請求項1から38のいずれか一項に記載のコンストラクトを含む、医療において使用するための薬学的組成物。
- 請求項1から38のいずれか一項に記載のコンストラクトを含む、癌を処置する際に使用するための薬学的組成物。
- 請求項1から38のいずれか一項に記載のコンストラクトまたは請求項39から42のいずれか一項に記載の薬学的組成物の有効量を対象に投与することを含む、HER2発現(HER2+)腫瘍を有する対象を処置する方法。
- 前記処置の結果が、前記腫瘍の縮小、前記腫瘍の増殖の阻害、前記腫瘍が進行するまでの時間の増大、前記対象の無病生存期間の延長、転移の低減、前記対象の無進行生存期間の増大、または前記対象の全生存期間の増大である、請求項43に記載の方法。
- 前記腫瘍が、膵臓癌、頭頚部癌、胃癌、結腸直腸癌、乳癌、腎臓癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮癌、悪性黒色腫、咽頭癌、口腔癌、または皮膚癌である、請求項43または44に記載の方法。
- 前記腫瘍が、腫瘍細胞1個当たり平均10,000以上のHER2のコピーを発現する細胞を含む、請求項43から45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、免疫組織化学(IHC)によって判定した場合にHER2 1+、HER2 2+、またはHER2 3+である、請求項43から46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍がHER2を、IHCによって判定した場合に2+以下のレベルで発現する、請求項47に記載の方法。
- 前記HER2+腫瘍が、IHCによって判定した場合にHER2 2+/3+を発現し、遺伝子増幅されていて、かつトラスツズマブに対して中程度に感受性がある卵巣癌である、請求項43に記載の方法。
- 前記HER2+腫瘍が、免疫組織化学(IHC)によって判定した場合にHER2を2+レベル以下で発現する乳癌である、請求項43に記載の方法。
- 前記HER2+腫瘍が、(i)HER2 3+、エストロゲン受容体陰性(ER−)、プロゲステロン受容体陰性(PR−)、トラスツズマブ抵抗性、化学療法抵抗性の侵襲性導管性乳癌、(ii)HER2 3+、ER−、PR−、トラスツズマブ抵抗性の炎症性乳癌、(iii)HER2 3+、ER−、PR−の侵襲性腺管癌、または(iv)HER2 2+、HER2遺伝子増幅、トラスツズマブおよびペルツズマブ抵抗性乳癌である、請求項43に記載の方法。
- 前記対象が、抗HER2抗体で以前に処置されていない、請求項43から51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、ペルツズマブ、トラスツズマブ、および/またはTDM1に対して抵抗性または難治性である、請求項43から51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ペルツズマブ、トラスツズマブ、および/またはTDM1で以前に処置されている、請求項43から51のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コンストラクトが、v5019、v10000、v7091、v5020、またはv6717から選択される、請求項43から54のいずれか一項に記載の方法。
- 投与を注射または注入によって行う、請求項43から55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象に、追加の薬剤、任意選択で化学療法薬を投与することをさらに含む、請求項43から56のいずれか一項に記載の方法。
- i. 前記腫瘍が非小細胞肺癌であり、前記追加の薬剤が、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチン、またはペメトレキセドのうちの1種または複数種であり;
ii. 前記腫瘍が胃癌であり、前記追加の薬剤が、5−フルオロウラシル(フォリン酸を含むか、または含まない)、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、イリノテカン、オキサリプラチン、またはパクリタキセルのうちの1種または複数種であり;
iii. 前記腫瘍が膵臓癌であり、前記追加の薬剤が、ゲムシタビン、フォルフィリノックス、アブラキサン、または5−フルオロウラシルのうちの1種または複数種であり;
iv. 前記腫瘍がエストロゲンおよび/またはプロゲステロン陽性乳癌であり、前記追加の薬剤が、(a)ドキソルビシンおよびエピルビシンの組み合わせ、(b)パクリタキセルおよびドセタキセルの組み合わせ、または(c)フルオロウラシル、シクロホスファミド、およびカルボプラチンの組み合わせのうちの1つまたは複数であり;
v. 前記腫瘍が頭頚部癌であり、前記追加の薬剤が、パクリタキセル、カルボプラチン、ドキソルビシン、またはシスプラチンのうちの1種または複数種であり;
vi. 前記腫瘍が卵巣癌であり、前記追加の薬剤が、シスプラチン、カルボプラチン、またはパクリタキセルもしくはドセタキセルなどのタキサンのうちの1種または複数種である、
請求項57に記載の方法。 - 前記対象がヒトである、請求項43から58のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から38のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクトに試料を接触させ、結合した複合体を検出または測定することを含む、試料中のHER2を検出または測定する方法。
- 請求項1から38のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクトの有効量を細胞に投与することを含む、細胞においてHER2シグナル伝達を阻害、低減、または遮断する方法。
- HER2発現腫瘍細胞を死滅させるか、またはその増殖を阻害する方法であって、前記細胞を、請求項1から38のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクトと接触させること含む、前記方法。
- 前記腫瘍細胞が、HER2 1+もしくは2+ヒト膵臓癌細胞、HER2 3+ヒト肺癌細胞、HER2 2+白色人種気管支肺胞癌細胞、ヒト咽頭癌細胞、HER2 2+ヒト舌扁平上皮細胞癌細胞、咽頭のHER2 2+扁平上皮細胞癌細胞、HER2 1+または2+ヒト結腸直腸癌細胞、HER2 3+ヒト胃癌細胞、HER2 1+ヒト乳房腺管ER+(エストロゲン受容体陽性)癌細胞、HER2 2+/3+ヒトER+、HER2増幅乳癌細胞、HER2 0+/1+ヒト三重陰性乳癌細胞、HER2 2+ヒト子宮内膜様癌細胞、HER2 1+肺転移悪性黒色腫細胞、HER2 1+ヒト子宮頸癌細胞、Her2 1+ヒト腎細胞癌細胞、またはHER2 1+ヒト卵巣癌細胞である、請求項62に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、HER2 1+もしくは2+もしくは3+ヒト膵臓癌細胞、HER2 2+転移性膵臓癌細胞、HER2 0+/1+、+3+ヒト肺癌細胞、HER2 2+白色人種気管支肺胞癌細胞、HER2 0+未分化肺癌、ヒト非小細胞肺癌細胞、ヒト咽頭癌細胞、HER2 2+ヒト舌扁平上皮細胞癌細胞、咽頭のHER2 2+扁平上皮細胞癌細胞、HER2 1+もしくは2+ヒト結腸直腸癌細胞、HER2 0+、1+、もしくは3+ヒト胃癌細胞、HER2 1+ヒト乳房腺管ER+(エストロゲン受容体陽性)癌細胞、HER2 2+/3+ヒトER+、HER2増幅乳癌細胞、HER2 0+/1+ヒト三重陰性乳癌細胞、HER2 0+ヒト乳房腺管癌(Basal B、間葉状三重陰性)細胞、HER2 2+ ER+乳癌、HER2 0+ヒト転移性乳癌細胞(ER−、HER2増幅、ルミナールA、TN)、ヒト子宮中胚葉腫瘍(混合グレードIII)細胞、2+ヒト子宮内膜様癌細胞、HER2 1+ヒト皮膚類表皮癌細胞、HER2 1+肺転移悪性黒色腫細胞、HER2 1+悪性黒色腫細胞、ヒト子宮頸類表皮癌細胞、HER2 1+ヒト膀胱癌細胞、HER2 1+ヒト子宮頸癌細胞、Her2 1+ヒト腎細胞癌細胞、またはHER2 1+、2+、もしくは3+ヒト卵巣癌細胞であり、前記抗原結合性コンストラクトがメイタンシン(DM1)にコンジュゲートされている、請求項62に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、膵臓腫瘍細胞系のBxPC3、Capan−1、MiaPaca2;肺腫瘍細胞系のCalu−3、NCI−H322;頭頚部腫瘍細胞系のDetroit 562、SCC−25、FaDu;結腸直腸腫瘍細胞系のHT29、SNU−C2B;胃腫瘍細胞系のNCI−N87;乳房腫瘍細胞系のMCF−7、MDAMB175、MDAMB361、MDA−MB−231、BT−20、JIMT−1、SkBr3、BT−474;子宮腫瘍細胞系のTOV−112D;皮膚腫瘍細胞系のMalme−3M;子宮頸部腫瘍細胞系のCaski、MS751;膀胱腫瘍細胞系のT24、卵巣腫瘍細胞系のCaOV3、およびSKOV3から選択される細胞である、請求項62に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、膵臓腫瘍細胞系のBxPC3、Capan−1、MiaPaca2、SW1990、Panc1;肺腫瘍細胞系のA549、Calu−3、Calu−6、NCI−H2126、NCI−H322;頭頚部腫瘍細胞系のDetroit562、SCC−15、SCC−25、FaDu;結腸直腸腫瘍細胞系のColo201、DLD−1、HCT116、HT29、SNU−C2B;胃腫瘍細胞系のSNU−1、SNU−16、NCI−N87;乳房腫瘍細胞系のSkBr3、MCF−7、MDAMB175、MDAMB361、MDA−MB−231、ZR−75−1、BT−20、BT549、BT−474、CAMA−1、MDAMB453、JIMT−1、T47D;子宮腫瘍細胞系のSK−UT−1、TOV−112D;皮膚腫瘍細胞系のA431、Malme−3M、SKEMEL28;子宮頸部腫瘍細胞系のCaski、MS751;膀胱腫瘍細胞系のT24、腎臓腫瘍細胞系のACHN;卵巣腫瘍細胞系のCaOV3、Ovar−3、およびSKOV3から選択される細胞であり、前記抗原結合性コンストラクトがメイタンシンにコンジュゲートされている、請求項62に記載の方法。
- 前記腫瘍細胞が、HER2 2/3+遺伝子増幅卵巣癌細胞、HER2 0+/1+三重陰性乳癌細胞;ER+、HER2 1+乳癌細胞;トラスツズマブ抵抗性HER2 2+乳癌細胞;ER+、HER2+乳癌細胞;またはHER2 3+乳癌細胞から選択される、請求項62に記載の方法。
- 請求項1から38のいずれか一項に記載のコンストラクトを製造する方法であって、前記抗原結合性コンストラクトを発現させるために適した条件下で、請求項1から38のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクトをコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を培養し、前記コンストラクトを精製することを含む、前記方法。
- 請求項1から38のいずれか一項に記載の抗原結合性コンストラクトの少なくとも1つのポリペプチドをコードする少なくとも1つの核酸配列を含む単離ポリヌクレオチドまたは単離ポリヌクレオチドのセット。
- 前記ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセットがcDNAである、請求項69に記載のポリヌクレオチド。
- v5019、v7091、v10000、v5020、またはv6717をコードするポリヌクレオチドまたは単離ポリヌクレオチドのセット。
- 請求項69から71のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセットのうちの1つまたは複数を含むベクターまたはベクターのセット。
- プラスミド、ウイルスベクター、非エピソーム哺乳動物ベクター、発現ベクター、および組換え発現ベクターからなる群から選択される、請求項72に記載のポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドのセットのうちの1つまたは複数を含むベクターまたはベクターのセット。
- 請求項69から71のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドもしくはポリヌクレオチドのセット、または請求項72もしくは73に記載のベクターもしくはベクターのセットを含む、単離細胞。
- ハイブリドーマ、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、またはHEK293細胞である、請求項74に記載の単離細胞。
- 請求項1から38のいずれか一項に記載のコンストラクトと使用説明書とを含むキット。
- 非フコシル化されている、請求項35に記載のコンストラクト。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361910026P | 2013-11-27 | 2013-11-27 | |
US61/910,026 | 2013-11-27 | ||
US201462000908P | 2014-05-20 | 2014-05-20 | |
US62/000,908 | 2014-05-20 | ||
US201462009125P | 2014-06-06 | 2014-06-06 | |
US62/009,125 | 2014-06-06 | ||
PCT/CA2014/051140 WO2015077891A1 (en) | 2013-11-27 | 2014-11-27 | Bispecific antigen-binding constructs targeting her2 |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019105971A Division JP6727379B2 (ja) | 2013-11-27 | 2019-06-06 | Her2を標的とする二重特異性抗原結合性コンストラクト |
JP2020214847A Division JP2021072788A (ja) | 2013-11-27 | 2020-12-24 | Her2を標的とする二重特異性抗原結合性コンストラクト |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017503480A true JP2017503480A (ja) | 2017-02-02 |
JP2017503480A5 JP2017503480A5 (ja) | 2018-01-11 |
JP6817064B2 JP6817064B2 (ja) | 2021-01-20 |
Family
ID=53198157
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016534706A Active JP6817064B2 (ja) | 2013-11-27 | 2014-11-27 | Her2を標的とする二重特異性抗原結合性コンストラクト |
JP2019105971A Active JP6727379B2 (ja) | 2013-11-27 | 2019-06-06 | Her2を標的とする二重特異性抗原結合性コンストラクト |
JP2020214847A Pending JP2021072788A (ja) | 2013-11-27 | 2020-12-24 | Her2を標的とする二重特異性抗原結合性コンストラクト |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019105971A Active JP6727379B2 (ja) | 2013-11-27 | 2019-06-06 | Her2を標的とする二重特異性抗原結合性コンストラクト |
JP2020214847A Pending JP2021072788A (ja) | 2013-11-27 | 2020-12-24 | Her2を標的とする二重特異性抗原結合性コンストラクト |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US10947319B2 (ja) |
EP (1) | EP3074424A4 (ja) |
JP (3) | JP6817064B2 (ja) |
KR (1) | KR102357906B1 (ja) |
CN (1) | CN105980409B (ja) |
AU (2) | AU2014357292B2 (ja) |
CA (1) | CA2931356A1 (ja) |
MX (2) | MX2016006572A (ja) |
RU (1) | RU2737882C2 (ja) |
WO (1) | WO2015077891A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021512613A (ja) * | 2018-02-08 | 2021-05-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 二重特異性抗原結合分子及びその使用方法 |
JP2021513366A (ja) * | 2018-02-08 | 2021-05-27 | ベイジン・ハンミ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドBeijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | 抗pd−1/抗her2天然抗体構造ヘテロダイマー系の二重特異性抗体及びその製造方法 |
JP2022540975A (ja) * | 2019-05-31 | 2022-09-21 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | 胆道癌の治療のための、her2を標的とする二重特異性抗原結合構築物の使用方法 |
JP2023534773A (ja) * | 2020-06-01 | 2023-08-10 | マストバイオ株式会社 | 二重特異抗体またはその抗原結合断片、及びそれを製造する方法 |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102052774B1 (ko) | 2011-11-04 | 2019-12-04 | 자임워크스 인코포레이티드 | Fc 도메인 내의 돌연변이를 갖는 안정한 이종이합체 항체 설계 |
US9499634B2 (en) | 2012-06-25 | 2016-11-22 | Zymeworks Inc. | Process and methods for efficient manufacturing of highly pure asymmetric antibodies in mammalian cells |
US9914785B2 (en) | 2012-11-28 | 2018-03-13 | Zymeworks Inc. | Engineered immunoglobulin heavy chain-light chain pairs and uses thereof |
JP6817064B2 (ja) | 2013-11-27 | 2021-01-20 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | Her2を標的とする二重特異性抗原結合性コンストラクト |
CA3131724A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Genentech, Inc. | Anti-cd3 antibodies and methods of use |
US11566082B2 (en) | 2014-11-17 | 2023-01-31 | Cytiva Bioprocess R&D Ab | Mutated immunoglobulin-binding polypeptides |
EP3223848A4 (en) * | 2014-11-27 | 2018-07-18 | Zymeworks Inc. | Methods of using bispecific antigen-binding constructs targeting her2 |
EP3294772A4 (en) | 2015-05-13 | 2019-05-01 | Zymeworks Inc. | BINDING CONSTRUCTS TO HER2 TARGETING ANTIGEN |
JP7021955B2 (ja) * | 2015-06-24 | 2022-03-03 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Her2及び血液脳関門受容体に特異的な三重特異性抗体及び使用方法 |
JP2018524373A (ja) * | 2015-07-15 | 2018-08-30 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | 薬物がコンジュゲートされた二重特異性抗原結合コンストラクト |
US20210213138A1 (en) * | 2016-02-19 | 2021-07-15 | Genisphere Llc | Nucleic Acid Carriers And Therapeutic Methods of Use |
US20200297862A1 (en) * | 2016-04-25 | 2020-09-24 | Zymeworks Inc. | Methods of using bispecific antigen-binding constructs targeting her2 |
US10889615B2 (en) | 2016-05-11 | 2021-01-12 | Cytiva Bioprocess R&D Ab | Mutated immunoglobulin-binding polypeptides |
US10730908B2 (en) | 2016-05-11 | 2020-08-04 | Ge Healthcare Bioprocess R&D Ab | Separation method |
EP3455243B1 (en) | 2016-05-11 | 2021-03-24 | Cytiva BioProcess R&D AB | Separation matrix |
US10654887B2 (en) | 2016-05-11 | 2020-05-19 | Ge Healthcare Bio-Process R&D Ab | Separation matrix |
JP7106187B2 (ja) | 2016-05-11 | 2022-07-26 | サイティバ・バイオプロセス・アールアンドディ・アクチボラグ | 分離マトリックスを保存する方法 |
EP3455241B1 (en) | 2016-05-11 | 2022-02-23 | Cytiva BioProcess R&D AB | Method of cleaning and/or sanitizing a separation matrix |
US10703774B2 (en) | 2016-09-30 | 2020-07-07 | Ge Healthcare Bioprocess R&D Ab | Separation method |
CN107446045A (zh) * | 2016-07-22 | 2017-12-08 | 北京天广实生物技术股份有限公司 | 一种抗her2的抗体、其药物组合物及用途 |
US10377833B2 (en) | 2016-07-22 | 2019-08-13 | Beijing Mabworks Biotech Co., Ltd. | Bispecific anti-HER2 antibody |
JOP20190189A1 (ar) * | 2017-02-02 | 2019-08-01 | Amgen Res Munich Gmbh | تركيبة صيدلانية ذات درجة حموضة منخفضة تتضمن بنيات جسم مضاد يستهدف الخلية t |
US11884732B2 (en) | 2017-02-20 | 2024-01-30 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Proteins binding HER2, NKG2D and CD16 |
CN114989305A (zh) * | 2017-03-31 | 2022-09-02 | 北京智仁美博生物科技有限公司 | 新型双特异性抗体及其用途 |
EP3600411A1 (en) * | 2017-03-31 | 2020-02-05 | Merus N.V. | Antibodies for the treatment of erbb-2/erbb-3 positive tumors |
MX2019013804A (es) * | 2017-05-17 | 2020-02-24 | Merus Nv | Combinacion de un anticuerpo biespecifico de erbb-2/erbb-3 con terapia endocrina para cancer de mama. |
DE102017115966A1 (de) * | 2017-07-14 | 2019-01-17 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Polypeptidmolekül mit verbesserter zweifacher Spezifität |
AU2018298884A1 (en) | 2017-07-14 | 2020-02-27 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Improved dual specificity polypeptide molecule |
MX2020008336A (es) | 2018-02-08 | 2020-09-21 | Dragonfly Therapeutics Inc | Dominios variables de anticuerpos que se dirigen al receptor nkg2d. |
US20210260210A1 (en) * | 2018-03-13 | 2021-08-26 | Zymeworks Inc. | Anti-her2 biparatopic antibody-drug conjugates and methods of use |
RU2018111298A (ru) * | 2018-03-29 | 2019-10-01 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Биспецифическое антитело, которое специфично связывается с IV и II cубдоменами внеклеточного домена HER2 человека |
JP2022527652A (ja) | 2019-02-03 | 2022-06-02 | 上海宝済薬業有限公司 | Her2に対する二重特異性抗体及びその応用 |
CN111670201A (zh) * | 2019-03-01 | 2020-09-15 | 荣昌生物制药(烟台)股份有限公司 | 一种Her2伴随诊断免疫组化检测抗体及其应用 |
CN113993902A (zh) * | 2019-03-22 | 2022-01-28 | 奥利维亚·牛顿-约翰癌症研究所 | 抗her2结合分子 |
US11480580B2 (en) * | 2019-04-19 | 2022-10-25 | Purdue Research Foundation | Methods and reagents to label bacteria and virus and identify their interacting proteins |
KR20220156526A (ko) * | 2020-02-19 | 2022-11-25 | 데날리 테라퓨틱스 인크. | 조작된 항-her2 이중특이성 단백질 |
WO2021219046A1 (zh) * | 2020-04-30 | 2021-11-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 靶向her2的抗原结合构建体及用途 |
WO2022000136A1 (en) * | 2020-06-28 | 2022-01-06 | Dingfu Biotarget Co., Ltd. | Methods and compositions for cancer treatment |
EP4329818A1 (en) | 2021-04-30 | 2024-03-06 | Celgene Corporation | Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi) |
WO2023280092A1 (zh) * | 2021-07-05 | 2023-01-12 | 江苏康宁杰瑞生物制药有限公司 | 抗体药物偶联物及其应用 |
AU2022333088A1 (en) * | 2021-08-25 | 2024-03-07 | Denali Therapeutics Inc. | Anti-her2 antibodies and methods of use thereof |
CN113817065B (zh) * | 2021-09-06 | 2023-04-18 | 深圳市乐土生物医药有限公司 | 一种抗her2的多肽及其用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012131555A2 (en) * | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Hetero-dimeric immunoglobulins |
WO2012143523A1 (en) * | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Genmab A/S | Bispecifc antibodies against her2 |
WO2013055958A1 (en) * | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Genentech, Inc. | Improved assembly of bispecific antibodies |
JP2013523104A (ja) * | 2010-03-26 | 2013-06-17 | ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト | 二重特異性抗体 |
Family Cites Families (120)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4980286A (en) | 1985-07-05 | 1990-12-25 | Whitehead Institute For Biomedical Research | In vivo introduction and expression of foreign genetic material in epithelial cells |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
JP3101690B2 (ja) | 1987-03-18 | 2000-10-23 | エス・ビィ・2・インコーポレイテッド | 変性抗体の、または変性抗体に関する改良 |
ATE102631T1 (de) | 1988-11-11 | 1994-03-15 | Medical Res Council | Klonierung von immunglobulin sequenzen aus den variabelen domaenen. |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
US5968509A (en) | 1990-10-05 | 1999-10-19 | Btp International Limited | Antibodies with binding affinity for the CD3 antigen |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
IL101943A0 (en) | 1991-05-24 | 1992-12-30 | Genentech Inc | Structure,production and use of heregulin |
JP4124480B2 (ja) | 1991-06-14 | 2008-07-23 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫グロブリン変異体 |
WO1994004679A1 (en) * | 1991-06-14 | 1994-03-03 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
EP0861893A3 (en) | 1991-09-19 | 1999-11-10 | Genentech, Inc. | High level expression of immunoglobulin polypeptides |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
ATE503496T1 (de) | 1992-02-06 | 2011-04-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Biosynthetisches bindeprotein für tumormarker |
US6129914A (en) | 1992-03-27 | 2000-10-10 | Protein Design Labs, Inc. | Bispecific antibody effective to treat B-cell lymphoma and cell line |
AU4025193A (en) | 1992-04-08 | 1993-11-18 | Cetus Oncology Corporation | Humanized C-erbB-2 specific antibodies |
ATE149570T1 (de) | 1992-08-17 | 1997-03-15 | Genentech Inc | Bispezifische immunoadhesine |
US5885573A (en) | 1993-06-01 | 1999-03-23 | Arch Development Corporation | Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
US5789199A (en) | 1994-11-03 | 1998-08-04 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
ATE279947T1 (de) | 1996-03-18 | 2004-11-15 | Univ Texas | Immunglobulinähnliche domäne mit erhöhten halbwertszeiten |
US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US7951917B1 (en) | 1997-05-02 | 2011-05-31 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US6040498A (en) | 1998-08-11 | 2000-03-21 | North Caroline State University | Genetically engineered duckweed |
DE69922159T2 (de) | 1998-01-23 | 2005-12-01 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie | Mehrzweck-antikörperderivate |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
US20030086924A1 (en) | 1999-06-25 | 2003-05-08 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
PT1189641E (pt) | 1999-06-25 | 2009-11-04 | Genentech Inc | Anticorpos anti-erbb2 humanizados e tratamento com anticorpos anti-erbb2 |
US6949245B1 (en) | 1999-06-25 | 2005-09-27 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies |
IL148114A0 (en) | 1999-08-27 | 2002-09-12 | Genentech Inc | DOSAGES FOR TREATMENT WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES |
EP1222292B1 (en) | 1999-10-04 | 2005-08-31 | Medicago Inc. | Method for regulating transcription of foreign genes in the presence of nitrogen |
US7125978B1 (en) | 1999-10-04 | 2006-10-24 | Medicago Inc. | Promoter for regulating expression of foreign genes |
AU2002241922B2 (en) * | 2001-01-17 | 2007-10-25 | Aptevo Research And Development Llc | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US7256257B2 (en) | 2001-04-30 | 2007-08-14 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
US6884869B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
US20040110226A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-06-10 | Xencor | Antibody optimization |
US7332580B2 (en) | 2002-04-05 | 2008-02-19 | The Regents Of The University Of California | Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof |
US7332585B2 (en) | 2002-04-05 | 2008-02-19 | The Regents Of The California University | Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof |
ATE541857T1 (de) | 2002-09-27 | 2012-02-15 | Xencor Inc | Optimierte fc-varianten und herstellungsverfahren dafür |
JP5179702B2 (ja) | 2002-10-10 | 2013-04-10 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 受容体Erb−B1に対する医薬組成物 |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
TWI353991B (en) | 2003-05-06 | 2011-12-11 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
US8088387B2 (en) | 2003-10-10 | 2012-01-03 | Immunogen Inc. | Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates |
US7635472B2 (en) | 2003-05-31 | 2009-12-22 | Micromet Ag | Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-cd3, anti-cd19 antibody constructs for the treatment of b-cell related disorders |
US8399618B2 (en) | 2004-10-21 | 2013-03-19 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin insertions, deletions, and substitutions |
US7498298B2 (en) | 2003-11-06 | 2009-03-03 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands |
CA2567520A1 (en) | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Genentech, Inc. | Maytansinoid-antibody conjugates |
PT1771482E (pt) | 2004-07-22 | 2014-11-03 | Genentech Inc | Composição de anticorpo her2 |
ES2710439T3 (es) | 2005-01-21 | 2019-04-25 | Genentech Inc | Dosificación fija de anticuerpos HER |
WO2006104989A2 (en) | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Verenium Corporation | Altered antibody fc regions and uses thereof |
EP1871808A2 (en) | 2005-03-31 | 2008-01-02 | Xencor, Inc. | Fc VARIANTS WITH OPTIMIZED PROPERTIES |
AR056142A1 (es) | 2005-10-21 | 2007-09-19 | Amgen Inc | Metodos para generar el anticuerpo igg monovalente |
US7498142B2 (en) | 2006-01-31 | 2009-03-03 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Methods of identifying combinations of antibodies with an improved anti-tumor activity and compositions and methods using the antibodies |
EP1820513A1 (en) | 2006-02-15 | 2007-08-22 | Trion Pharma Gmbh | Destruction of tumor cells expressing low to medium levels of tumor associated target antigens by trifunctional bispecific antibodies |
KR101516823B1 (ko) | 2006-03-17 | 2015-05-07 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 안정화된 폴리펩티드 조성물 |
PL1999154T3 (pl) | 2006-03-24 | 2013-03-29 | Merck Patent Gmbh | Skonstruowane metodami inżynierii heterodimeryczne domeny białkowe |
EP3345616A1 (en) | 2006-03-31 | 2018-07-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody modification method for purifying bispecific antibody |
US20070274985A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-11-29 | Stefan Dubel | Antibody |
WO2007147901A1 (en) | 2006-06-22 | 2007-12-27 | Novo Nordisk A/S | Production of bispecific antibodies |
AU2007353412A1 (en) | 2006-11-21 | 2008-11-20 | Fox Chase Cancer Center | Anti-EGFR family antibodies, bispecific anti-EGFR family antibodies and methods of use thereof |
WO2008119353A1 (en) | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Genmab A/S | Bispecific antibodies and methods for production thereof |
EP2592148B1 (en) | 2007-10-12 | 2018-09-12 | F. Hoffmann-La Roche AG | Protein expression from multiple nucleic acids |
EP2215125A1 (en) | 2007-11-27 | 2010-08-11 | Ablynx N.V. | Method for obtaining polypeptide constructs comprising two or more single domain antibodies |
WO2009068649A2 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Glaxo Group Limited | Antigen-binding constructs |
US8242247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
AU2008346734A1 (en) | 2008-01-03 | 2009-07-16 | The Scripps Research Institute | Antibody targeting through a modular recognition domain |
HUE028536T2 (en) | 2008-01-07 | 2016-12-28 | Amgen Inc | Method for producing antibody to FC heterodimer molecules using electrostatic control effects |
US20090226455A1 (en) | 2008-03-06 | 2009-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy with c-met and her antagonists |
CN102076355B (zh) * | 2008-04-29 | 2014-05-07 | Abbvie公司 | 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途 |
BRPI0812682A2 (pt) | 2008-06-16 | 2010-06-22 | Genentech Inc | tratamento de cáncer de mama metastático |
AU2009299794B2 (en) | 2008-10-01 | 2015-08-13 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody |
AU2010206681A1 (en) | 2009-01-23 | 2011-09-01 | Biogen Idec Ma Inc. | Stabilized Fc polypeptides with reduced effector function and methods of use |
PE20120591A1 (es) | 2009-04-02 | 2012-05-23 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos multiespecificos que comprenden anticuerpos de longitud completa y fragmentos fab de cadena sencilla |
AU2010233993A1 (en) | 2009-04-07 | 2011-09-08 | Roche Glycart Ag | Bispecific anti-ErbB-1/anti-c-Met antibodies |
EP2419120A4 (en) | 2009-04-08 | 2016-01-06 | Univ California | HUMAN PROTEIN CONCERNS WITH CONTROLLED SERUM PHARMACOKINETICS |
MX349210B (es) | 2009-06-03 | 2017-07-18 | Immunogen Inc | Métodos de conjugación. |
US8703132B2 (en) | 2009-06-18 | 2014-04-22 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific, tetravalent antigen binding proteins |
MY164121A (en) | 2009-06-26 | 2017-11-30 | Regeneron Pharma | Readily isolated bispecific antibodies with native immunoglobulin format |
AU2010270844A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-12-22 | Amgen Inc. | Design of stable and aggregation free antibody Fc molecules through CH3 domain interface engineering |
US9493578B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-15 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
US10208128B2 (en) | 2009-11-04 | 2019-02-19 | Affibody Ab | HER3 binding polypeptides |
JP2013511281A (ja) | 2009-11-23 | 2013-04-04 | アムジェン インコーポレイテッド | 単量体抗体Fc |
WO2011066501A1 (en) | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Antibody fc mutants with ablated effector functions |
US8609095B2 (en) | 2010-03-04 | 2013-12-17 | Symphogen A/S | Anti-HER2 antibodies and compositions |
MX341925B (es) | 2010-03-29 | 2016-09-07 | Zymeworks Inc | Anticuerpos con funcion efectora suprimida o mejorada. |
US9637557B2 (en) | 2010-04-23 | 2017-05-02 | Genentech, Inc. | Production of heteromultimeric proteins |
WO2011135040A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fluorescent antibody fusion protein, its production and use |
WO2011143545A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Rinat Neuroscience Corporation | Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them |
CN103153339B (zh) | 2010-05-27 | 2021-05-04 | 根马布股份公司 | 针对her2表位的单克隆抗体 |
IL299365A (en) | 2010-05-27 | 2023-02-01 | Genmab As | Monoclonal antibodies against 2HER |
SG186875A1 (en) | 2010-07-09 | 2013-02-28 | Biogen Idec Hemophilia Inc | Chimeric clotting factors |
EP2635607B1 (en) | 2010-11-05 | 2019-09-04 | Zymeworks Inc. | Stable heterodimeric antibody design with mutations in the fc domain |
WO2012069466A1 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Novartis Ag | Multispecific molecules |
CN103476795B (zh) | 2011-03-29 | 2016-07-06 | 罗切格利卡特公司 | 抗体Fc变体 |
US20130216523A1 (en) | 2011-03-31 | 2013-08-22 | Laboratory Corporation Of America Holdings | Methods for Facilitating Diagnosis, Prognosis and Treatment of Cancer by Detecting HER1 Expression |
AU2012245116A1 (en) | 2011-04-20 | 2013-11-07 | Genmab A/S | Bispecific antibodies against HER2 and CD3 |
CA2839539C (en) | 2011-06-30 | 2021-06-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Heterodimerized polypeptide |
CA2837975C (en) | 2011-08-23 | 2022-04-05 | Roche Glycart Ag | Bispecific t cell activating antigen binding molecules |
KR102052774B1 (ko) | 2011-11-04 | 2019-12-04 | 자임워크스 인코포레이티드 | Fc 도메인 내의 돌연변이를 갖는 안정한 이종이합체 항체 설계 |
RU2627185C1 (ru) | 2012-03-16 | 2017-08-03 | Коваген Аг | Новые связывающие молекулы с противоопухолевой активностью |
RU2014148704A (ru) * | 2012-05-10 | 2016-07-10 | Займворкс Инк. | Конструкции одноруких моновалентных антител и их использование |
EP2847230B1 (en) | 2012-05-10 | 2020-08-12 | Zymeworks Inc. | Heteromultimer constructs of immunoglobulin heavy chains with mutations in the fc domain |
US9499634B2 (en) | 2012-06-25 | 2016-11-22 | Zymeworks Inc. | Process and methods for efficient manufacturing of highly pure asymmetric antibodies in mammalian cells |
US10093740B2 (en) | 2012-10-15 | 2018-10-09 | Universitat Zurich | Bispecific HER2 ligands for cancer therapy |
EP2738180A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-04 | Molecular Partners AG | Binding proteins comprising at least two binding domains against HER2. |
US10487155B2 (en) * | 2013-01-14 | 2019-11-26 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US20140302037A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-09 | Amgen Inc. | BISPECIFIC-Fc MOLECULES |
ES2736326T3 (es) | 2013-05-31 | 2019-12-27 | Zymeworks Inc | Heteromultímeros con función efectora reducida o silenciada |
JP6817064B2 (ja) | 2013-11-27 | 2021-01-20 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | Her2を標的とする二重特異性抗原結合性コンストラクト |
MX2016008098A (es) | 2013-12-20 | 2017-01-11 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos biespecificos del receptor 2 de factor de crecimiento ipidermico himano (her2) y metodo de uso. |
EP3223848A4 (en) | 2014-11-27 | 2018-07-18 | Zymeworks Inc. | Methods of using bispecific antigen-binding constructs targeting her2 |
EP3294772A4 (en) | 2015-05-13 | 2019-05-01 | Zymeworks Inc. | BINDING CONSTRUCTS TO HER2 TARGETING ANTIGEN |
US20200297862A1 (en) | 2016-04-25 | 2020-09-24 | Zymeworks Inc. | Methods of using bispecific antigen-binding constructs targeting her2 |
-
2014
- 2014-11-27 JP JP2016534706A patent/JP6817064B2/ja active Active
- 2014-11-27 KR KR1020167017085A patent/KR102357906B1/ko active IP Right Grant
- 2014-11-27 MX MX2016006572A patent/MX2016006572A/es active IP Right Grant
- 2014-11-27 AU AU2014357292A patent/AU2014357292B2/en active Active
- 2014-11-27 CA CA2931356A patent/CA2931356A1/en active Pending
- 2014-11-27 US US15/036,176 patent/US10947319B2/en active Active
- 2014-11-27 RU RU2016125551A patent/RU2737882C2/ru active
- 2014-11-27 CN CN201480074300.2A patent/CN105980409B/zh active Active
- 2014-11-27 EP EP14866161.4A patent/EP3074424A4/en active Pending
- 2014-11-27 WO PCT/CA2014/051140 patent/WO2015077891A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-05-19 MX MX2020010953A patent/MX2020010953A/es unknown
-
2018
- 2018-01-05 US US15/863,464 patent/US10000576B1/en active Active
- 2018-06-18 US US16/011,048 patent/US11325981B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-06 JP JP2019105971A patent/JP6727379B2/ja active Active
-
2020
- 2020-09-22 AU AU2020239643A patent/AU2020239643B2/en active Active
- 2020-12-24 JP JP2020214847A patent/JP2021072788A/ja active Pending
-
2021
- 2021-02-24 US US17/184,508 patent/US11965036B2/en active Active
-
2022
- 2022-04-25 US US17/728,491 patent/US20230118302A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013523104A (ja) * | 2010-03-26 | 2013-06-17 | ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト | 二重特異性抗体 |
WO2012131555A2 (en) * | 2011-03-25 | 2012-10-04 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Hetero-dimeric immunoglobulins |
WO2012143523A1 (en) * | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Genmab A/S | Bispecifc antibodies against her2 |
WO2013055958A1 (en) * | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Genentech, Inc. | Improved assembly of bispecific antibodies |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CANCER GENOMICS PROTEOMICS, vol. 10, JPN6018048577, February 2013 (2013-02-01), pages 1 - 18, ISSN: 0003935120 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021512613A (ja) * | 2018-02-08 | 2021-05-20 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 二重特異性抗原結合分子及びその使用方法 |
JP2021513366A (ja) * | 2018-02-08 | 2021-05-27 | ベイジン・ハンミ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッドBeijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | 抗pd−1/抗her2天然抗体構造ヘテロダイマー系の二重特異性抗体及びその製造方法 |
JP7359784B2 (ja) | 2018-02-08 | 2023-10-11 | ベイジン・ハンミ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド | 抗pd-1/抗her2天然抗体構造ヘテロダイマー系の二重特異性抗体及びその製造方法 |
US11866498B2 (en) | 2018-02-08 | 2024-01-09 | Genentech, Inc. | Bispecific antigen-binding molecules and methods of use |
JP7475275B2 (ja) | 2018-02-08 | 2024-04-26 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 二重特異性抗原結合分子及びその使用方法 |
JP2022540975A (ja) * | 2019-05-31 | 2022-09-21 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | 胆道癌の治療のための、her2を標的とする二重特異性抗原結合構築物の使用方法 |
JP7436520B2 (ja) | 2019-05-31 | 2024-02-21 | ザイムワークス ビーシー インコーポレイテッド | 胆道癌の治療のための、her2を標的とする二重特異性抗原結合構築物の使用方法 |
JP2023534773A (ja) * | 2020-06-01 | 2023-08-10 | マストバイオ株式会社 | 二重特異抗体またはその抗原結合断片、及びそれを製造する方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230118302A1 (en) | 2023-04-20 |
JP2021072788A (ja) | 2021-05-13 |
RU2016125551A (ru) | 2018-01-09 |
JP2019205432A (ja) | 2019-12-05 |
MX2020010953A (es) | 2020-11-09 |
AU2014357292A1 (en) | 2016-06-23 |
EP3074424A1 (en) | 2016-10-05 |
BR112016012157A2 (pt) | 2018-05-22 |
KR102357906B1 (ko) | 2022-02-03 |
RU2737882C2 (ru) | 2020-12-04 |
WO2015077891A1 (en) | 2015-06-04 |
CN105980409B (zh) | 2023-07-18 |
US20210403598A1 (en) | 2021-12-30 |
AU2020239643A1 (en) | 2020-10-15 |
US20180282429A1 (en) | 2018-10-04 |
AU2020239643B2 (en) | 2023-12-21 |
US11325981B2 (en) | 2022-05-10 |
MX2016006572A (es) | 2016-12-09 |
EP3074424A4 (en) | 2017-06-14 |
US10947319B2 (en) | 2021-03-16 |
KR20160091961A (ko) | 2016-08-03 |
US11965036B2 (en) | 2024-04-23 |
US20180179295A1 (en) | 2018-06-28 |
JP6817064B2 (ja) | 2021-01-20 |
CA2931356A1 (en) | 2015-06-04 |
JP6727379B2 (ja) | 2020-07-22 |
US10000576B1 (en) | 2018-06-19 |
US20160289335A1 (en) | 2016-10-06 |
CN105980409A (zh) | 2016-09-28 |
AU2014357292B2 (en) | 2020-06-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6727379B2 (ja) | Her2を標的とする二重特異性抗原結合性コンストラクト | |
US20210189001A1 (en) | Methods of using bispecific antigen-binding constructs targeting her2 | |
US20160083480A1 (en) | Bispecific HER2 and HER3 Antigen Binding Constructs | |
US20210269553A1 (en) | Methods using monovalent antigen binding constructs targeting her2 | |
AU2016262168B2 (en) | Antigen-binding constructs targeting HER2 | |
US20200297862A1 (en) | Methods of using bispecific antigen-binding constructs targeting her2 | |
BR112016012157B1 (pt) | Construtos de ligação a antígeno bispecíficos direcionados a her2 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160610 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160812 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171124 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171124 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181206 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190304 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190606 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191121 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200220 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200520 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200601 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200828 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201118 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201202 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201224 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6817064 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R154 | Certificate of patent or utility model (reissue) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R154 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |