JP5179702B2 - 受容体Erb−B1に対する医薬組成物 - Google Patents
受容体Erb−B1に対する医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5179702B2 JP5179702B2 JP2004542465A JP2004542465A JP5179702B2 JP 5179702 B2 JP5179702 B2 JP 5179702B2 JP 2004542465 A JP2004542465 A JP 2004542465A JP 2004542465 A JP2004542465 A JP 2004542465A JP 5179702 B2 JP5179702 B2 JP 5179702B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- receptor
- antibody
- antibodies
- erbb
- binding
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/54—F(ab')2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/81—Packaged device or kit
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
本発明は、同一の受容体ErbBのドメイン、具体的にはErbB1受容体のドメインに存在する異なるエピトープと同時に結合するエピトープをそれぞれ有する異なる生体分子、好ましくはモノクローナル抗体を含む医薬組成物に関する。本発明によれば好ましい抗体は、それぞれマウス、キメラおよびヒト化版のMAb425およびMAb225である。本発明は、前記組成物により好ましくは腫瘍に対して改善した治療を施すための使用および方法に関する。
腫瘍細胞表面に存在する種々の受容体および他の抗原に対するモノクローナル抗体(MAb)または他のタンパク質/ポリペプチドのような生体分子、ならびに低分子化学化合物は、20年以上前から腫瘍治療に適していることが知られている。抗体を使った取り組みに関しては、これらのMAbの大部分がキメラ化またはヒト化されてヒトの免疫系との許容性が改善している。Mabまたは上に指摘した化学実体は、腫瘍細胞上に存在する、そしてたいていの場合、正常組織にも存在する標的構造と特異的に結合し、それらのエピトープ特異性および/または特定の抗原の機能的特徴に応じて種々の作用を引き起こしうる。オーファン受容体または他の非機能的細胞表面分子に対するMAb、および機能的に活性な受容体(例えばキナーゼ活性を有する増殖因子受容体)のリガンド結合部位以外の構造に対するMAbは、標的細胞に対して一次免疫エフェクター機能(抗体依存性細胞性細胞傷害作用(ADCC)、補体依存性細胞傷害作用(CDC))を誘導することが期待されよう。さらに抗体の結合は、抗原とMAbの性質に応じて受容体の架橋を招く場合がある。その結果生じる受容体−抗体複合体のインターナリゼーションは、細胞表面の受容体密度の長期の下方モジュレーションを招きうる。
本発明は、罹患した細胞、例えば腫瘍細胞の表面で過剰発現される受容体ErbB抗体分子、好ましくは受容体ErbB1(EGFR)抗体分子のようなある受容体型チロシンキナーゼが天然リガンド結合ドメイン内に特異的エピトープ部位を有し、異なる抗体分子が相互妨害なしに、または無視できる相互妨害だけでそのエピトープ部位に同時に結合できるという本発明者らの観察に基づく。明らかにこれらの抗体分子は、受容体分子の結合ドメインの全体の大きさに比べて三次元立体配置が比較的小さな結合エピトープを保有する。これらの抗体または特異体は、経路のシグナル伝達の下方モジュレーション活性の増加、好ましくは受容体ErbBの遮断の増加によるシグナル伝達カスケード全体の遮断の増加を誘導する。本発明は、受容体ErbB、好ましくはEGF受容体(EGFR)(ErbB1)を遮断または阻害する1つまたは複数の生物学的に有効かつ治療上有効な薬剤を個体に投与するという、腫瘍療法における新しい概念について初めて記述する。その遮断または阻害は、好ましくは同一の受容体の天然リガンド内の、少なくとも第一エピトープおよび異なる第二エピトープに前記薬剤が結合することによる。例えば、2つ以上の、好ましくは2つの異なる受容体拮抗分子が相互の妨害または競合なしに、好ましくは同一の受容体分子の、同一の受容体のドメインと同時に結合できることから、受容体と結合した拮抗薬が高密度となることが可能となり、(EGFまたはTGFaのような天然(作動性)リガンドと結合する能力が低いことにより)単量体ユニットまたは二量体ユニットとしての対応する受容体分子のシグナル伝達カスケードをさらに強く阻害するように影響することが分かるであろう。これは腫瘍の増殖のさらに強い阻害ならびに/または固形腫瘍もしくは転移腫瘍のアポトーシスの増加をもたらすはずである。前記分子は、低分子の化学化合物および合成化合物、またはタンパク質、ポリペプチドもしくはペプチド、抗体のような免疫グロブリンもしくはその断片、または免疫複合体でありうる。好ましい分子は抗ErbB抗体、具体的には上および下に詳述したような抗EGFR抗体および抗Her2抗体、ならびにその断片、好ましくはF(ab')2である。本発明の好ましい実施形態では、2つの異なる抗EGFR抗体、好ましくはヒト化、キメラもしくはマウス版のMAb425、またはF(ab')2のようなその断片と、ヒト化、キメラもしくはマウス版のMAb225またはF(ab')2のようなその断片とを個体に投与する。最も好ましいのはヒト化MAb425およびキメラMAb225を抗体全体またはF(ab’)2断片として組み合わせ適用することである。
・2つ以上の抗体分子を含む対応する医薬組成物であって、1つの抗体分子が前記受容体のドメインの第一特異的エピトープと結合する少なくとも1つの結合部位を有し、少なくとも別の抗体分子が同一の受容体の結合ドメインの第二特異的エピトープと結合する少なくとも別の結合部位を有する、医薬組成物。
・前記結合部位の1つのみを有する単一分子と比べて、受容体ErbBの遮断および/または阻害の増強ならびに受容体ErbB特異的経路のシグナル伝達のモジュレーションの誘導増強に影響する、対応する医薬組成物。
・前記受容体ErbBがEGF受容体(EGFR)である、対応する医薬組成物
・EGR受容体の異なるエピトープにそれぞれ対する、第一および第二モノクローナル抗体またはその生物学的に活性な断片を含む、対応する医薬組成物
・第一抗体がマウス、キメラまたはヒト化MAb425である、対応する医薬組成物
・第二抗体がマウス、キメラまたはヒト化MAb225である、対応する医薬組成物。
・細胞傷害剤を追加的に含む、対応する医薬組成物。
・前記抗体分子の少なくとも1つが、その受容体の天然リガンドが結合するその受容体の結合ドメイン内のエピトープと結合する、対応する医薬キット
・前記第一抗体分子がマウス、キメラまたはヒト化モノクローナル抗体425またはその生物学的に活性な断片であって、前記第二抗体分子がマウス、キメラまたはヒト化モノクローナル抗体225またはその生物学的に活性な断片である、対応する医薬キット。
・第一および第二パッケージにより供給される薬物の有効性を増加させる能力を有するさらなる薬物を有する第三パッケージを追加的に備えた、対応する医薬キット
・前記追加的な薬物が細胞傷害剤である、対応する医薬キット。
・前記抗体分子の少なくとも1つが、その受容体の天然リガンドが結合するその受容体の結合ドメイン内のエピトープと結合する、対応する方法
・前記エピトープと結合する前記抗体分子がその受容体を遮断および/または阻害することにより受容体特異的経路のシグナル伝達のモジュレーションを誘導する、対応する方法。
・前記第一抗体分子がヒト化モノクローナル抗体425(h425)またはその生物学的に活性な断片であって、前記第二分子がキメラモノクローナル抗体225(c225)またはその生物学的に活性な断片である、対応する方法。
・受容体ErbB1分子型上の少なくとも前記第一または前記第二エピトープが受容体ErbB1の結合ドメイン内に位置する、医薬組成物
・受容体ErbB1分子型上の前記第一および前記第二エピトープが受容体ErbB1の結合ドメイン内に位置する、医薬組成物。
・第一および第二抗体、またはその断片が前記受容体ErbB1分子型の天然リガンド結合ドメイン内の異なるエピトープと結合する、医薬組成物
・受容体ErbBの遮断および/または阻害、ならびに受容体ErbB特異的経路のシグナル伝達の下方制御の誘導が、前記受容体ErbB1分子型の前記第一または前記第二エピトープのみと結合する単一抗体分子を含む組成物と比べて増強している、医薬組成物。
・前記受容体ErbB分子が架橋および/または二量体化に関わり、ErbB1およびErbB2(Her−2)から選択される、医薬組成物
・前記第一および/または前記第二抗体が単一特異性抗体である、医薬組成物
・第一抗体がマウス、キメラまたはヒト化MAb425である、医薬組成物
・第二抗体がマウス、キメラまたはヒト化MAb225である、医薬組成物。
・細胞傷害剤を追加的に含む、請求項1〜12のいずれかに記載の医薬組成物
・前記細胞傷害剤が化学療法剤である、医薬組成物
・前記化学療法剤がシスプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ドセタキセル、パクリタキセル、ブレオマイシンの群の化合物のいずれかから選択される、医薬組成物
・前記細胞傷害剤が受容体ErbB阻害剤、VEGF受容体阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテインキナーゼA阻害剤、抗血管新生剤、またはサイトカインである、医薬組成物。
・そのタンパク質がサイトカインである、医薬組成物。
・受容体ErbB1上の少なくとも前記第一または前記第二エピトープが受容体ErbB1の結合ドメイン内に位置する、医薬キット
・受容体ErbB1上の前記第一および前記第二エピトープが受容体ErbB1の結合ドメイン内に位置する、医薬キット。
・前記第一抗体分子がマウス、キメラまたはヒト化モノクローナル抗体425で、前記第二分子がマウス、キメラまたはヒト化モノクローナル抗体225である、医薬キット
・ヒト化MAb425(h425)を有する第一パッケージと、キメラMAb225(c225)を有する第二パッケージとを備えた医薬キット
・細胞傷害剤を有する第三パッケージを追加的に備えた、請求項19〜24のいずれかに記載の医薬キット。
・前記化学療法剤がシスプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ドセタキセル、パクリタキセル、ブレオマイシンの群の化合物のいずれかから選択される、医薬キット
・前記細胞傷害剤が受容体ErbB阻害剤、VEGF受容体阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテインキナーゼA阻害剤、抗血管新生剤、またはサイトカインである、医薬キット。
本発明は異なる免疫原構造に対して特異性をもつ2つ以上の別個の分子、好ましくはモノクローナル抗体(MAbs)が、妨害なしに同時にそれぞれのエピトープと結合できるという観察に基づく。そのエピトープは同一のErbB、好ましくはErbB1、受容体ドメイン上に位置する可能性があり、例えば同一のErbB(ErbB1)リガンド結合ドメイン内に位置しうる。同一または異なる受容体に対する単一特異性MAbまたは抗体の組み合わせのような、記載された性質を有する2つ以上の化学分子または生体分子の適用は、単一特異性抗体を1つだけ用いた治療の有効性に比べて治療有効性を大きく改善できる。
・同一の受容体ドメインに対する異なる抗体の組み合わせによる受容体の遮断は、ただ1つの単一抗体による受容体遮断よりも有効であるため、リガンドの結合のさらに効果的な阻害が達成され、それにより受容体のさらに効果的な不活性化が生じる。
・この受容体のさらに効果的な遮断により、適用された抗体のそれぞれの用量(または濃度)を有効性を失わずに減らすことができる。これは、用量制限性の毒性を示すか、または最適治療用量よりも下ですでに副作用を示す治療用抗体が適用される場合、大いに関心がもたれうる。
・2つ以上の抗体を適用することによって誘発されたより大きな受容体−抗体複合体の形成は受容体のインターナリゼーションを向上し、それによって、細胞表面からの受容体の除去と、その結果の受容体依存性の細胞機能の下方モジュレーションにさらに有効でありうる。
・同一もしくは異なる受容体上の異なる抗原に対する2つ以上の抗体を用いた組み合わせ治療も、化学療法剤および/または放射線と共に組み合わせ療法に適用できる
・同一もしくは異なる受容体上の異なる抗原に対する2つ以上の抗体を用いた組み合わせ治療も、ホルモン拮抗薬またはホルモン作動薬を用いた治療、血管新生阻害剤を用いた治療および他の治療を含めるがそれらに限定しない他の治療原理と組み合わせて同様に使用できる。
(i)フルオロウラシル、マイトマイシン−C、タキソールのような抗有糸分裂剤、
(ii)2−メトキシエストラジオールのようなエストロゲン代謝物、
(iii)亜鉛メタロプロテイナーゼというメタロプロテアーゼを阻害するマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)阻害剤(例えばベチマスタット(betimastat)、BB16、TIMP、ミノサイクリン、GM6001または「Inhibition of Matrix Metalloproteinases:Therapeutic Applications」(Golub、Annals of The New York Academy of Science、第878a巻;Greenwald、Zucker編、1999)に記載されたもの)、
(iv)IFNα(US4530901、US4503035、US5231176)、アンジオスタチンおよびプラスミノーゲン断片(例えばクリングル1−4、クリングル5、クリングル1−3(O'Reilly、M.S.ら、Cell(ケンブリッジ、マサチューセッツ州)79(2):315〜328、1994;Caoら、J.Biol.Chem. 271:29461〜29467、1996;Caoら、J.Biol.Chem. 272:22924〜22928、1997)、エンドスタチン(O'Reilly、M.S.ら、Cell88(2)、277、1997およびWO97/15666)、トロンボスポンジン(TSP−1;Frazier、1991、Curr Opin Cell Biol3(5):792)、血小板因子4(PF4)のような抗血管新生多機能剤および因子、
(v)プラスミノーゲン活性化因子/ウロキナーゼ阻害剤、
(vi)ウロキナーゼ受容体拮抗薬、
(vii)ヘパリナーゼ、
(viii)TNP−470のようなフマギリン類似体、
(ix)SU10のようなチロシンキナーゼ阻害剤。上および下に指摘した受容体ErbB拮抗薬(EGFR/HER2拮抗薬)の多くもチロシンキナーゼ阻害剤であることから、これらの阻害剤は腫瘍の成長の阻害に至る抗EGF受容体遮断活性と、それぞれ血管と内皮細胞の発生の阻害に至る抗血管新生活性とを示しうる。
(x)スラミンおよびスラミン類似体、
(xi)血管新生抑制性ステロイド、
(xii)VEGF拮抗薬およびbFGF拮抗薬、
(xiii)抗VEGF受容体抗体(DC−101)のようなVEGF受容体拮抗薬、
(xiv)flk−1拮抗薬およびflt−1拮抗薬、
(xv)COX−IIのようなシクロオキシゲナーゼIIの阻害剤、
(xvi)例えば抗受容体αv抗体およびRGDペプチドである、αv拮抗薬および受容体αv拮抗薬などのインテグリン拮抗薬および受容体インテグリン拮抗薬。本発明によれば、(受容体)インテグリン拮抗薬が好ましい。「インテグリン拮抗薬/阻害剤」または「受容体インテグリン拮抗薬/阻害剤」という用語は、受容体インテグリンを遮断し阻害する天然または合成分子を指す。本用語は、前記受容体インテグリンのリガンド(αvβ3に対するビトロネクチン、フィブリン、フィブリノーゲン、フォンビルブラント因子、トロンボスポンジン、ラミニン;αvβ5に対するビトロネクチン;αvβ1に対するフィブロネクチンおよびビトロネクチン;αvβ6に対するフィブロネクチン)に対する拮抗薬を包含する場合もある。
(i)EGF受容体の異なるエピトープに対する2つの異なるモノクローナル抗体(MAb)、その断片またはその免疫複合体(好ましくは免疫サイトカイン)
(ii)EGF受容体の異なるエピトープにそれぞれ対するMAb425およびMAb225、またはその断片もしくはその免疫複合体(好ましくは免疫サイトカイン)
(iii)EGF受容体の異なるエピトープにそれぞれ対するヒト化MAb425およびキメラ225、またはその断片もしくはその免疫複合体(好ましくは免疫サイトカイン)
(iv)1つまたは複数の細胞傷害剤と組み合わせた(i)から(iii)
(v)1つまたは複数の化学療法剤、好ましくはシスプラチン、ゲムシタビンまたはタキソールと組み合わせた、具体的にはマウス、キメラまたはヒト化版のMAb425およびMAb225、またはその断片もしくはその免疫複合体(好ましくは免疫サイトカイン)である(i)から(iii)
(vi)別のErbB拮抗薬と組み合わせた、具体的にはマウス、キメラまたはヒト化版のMAb425およびMAb225、またはその断片もしくはその免疫複合体(好ましくは免疫サイトカイン)である(i)から(iii)
(vii)ErbB2に対する抗体、好ましくはHerceptin(登録商標)、またはErbB−3、ErbBー4に対する抗体と組み合わせた、具体的にはマウス、キメラまたはヒト化版のMAb425およびMAb225、またはその断片もしくはその免疫複合体(好ましくは免疫サイトカイン)である(i)から(iii)
(viii)以下の群から選択される薬物と組み合わせた、具体的にはマウス、キメラまたはヒト化版のMAb425およびMAb225、またはその断片もしくはその免疫複合体(好ましくは免疫サイトカイン)である(i)から(iii)
・Iressa(登録商標)のようなチロシンキナーゼ阻害剤、
・抗血管新生剤、好ましくはインテグリン阻害剤、さらに好ましくはシクロ−(Arg−Gly−Asp−DPhe−NMeVal)(Cilengitide(登録商標)、メルクKGaA)のような環状ペプチドを含めたRGDペプチド、
・DC−101またはVEGF拮抗薬のような抗VEGF受容体抗体、
・COX−II阻害剤、
・TNF−α、IFN−α、IFN−β、IFN−γ、IL−2のようなサイトカイン、
・HYB165を例とする混合バックボーンアンチセンスオリゴヌクレオチドのようなI型プロテインキナーゼA(PKAI)阻害剤(例えばTortoraら、1999、Clin.Cancer Res.、875〜881参照)、
・ゴセレリン、ボセレリン、ロイプロレイン、タモキシフェンのような抗ホルモン剤。
図1は、フローサイトメトリーで測定した種々の癌細胞(A431、SK−OV3、HCT116、MiaPaca−2、KYSE−30、KYSE−70)に対するMAb425(EMD72000)およびc225(セツキシマブ)の単独または組み合わせの結合を説明する図である
図2は、抗体(MAb425、MAb225または両方の混合物)の濃度に依存したエフェクター標的細胞の凝集を示す図である
図3は、MAb425、MAb225、または両方の混合物によるA431腫瘍細胞に対するEGFの結合の阻害を示す図である
図4は、MAb425、MAb225、または両方の混合物により、A431癌細胞上に結合したEGFが置き換わることを示す図である
図5は、ヒト化MAb425(EMD72000)およびキメラMAb225の混合物によるA431細胞上のEGF受容体の下方モジュレーションを示す図である。
実施例1
異なるエピトープ特異性を有する2つのEGFR遮断抗体(セツキシマブ、EMD72000)を組み合わせることによる細胞あたりの抗体の結合増加
異なるEGFRレベルを発現する、外陰類表皮癌(A431)、卵巣腺癌(SK−OV−3)、結腸癌(HCT116)、膵臓癌(MiaPaca−2)および食道癌(KYSE−30、KYSE−70)が起源の6つのEGFR陽性ヒト腫瘍細胞系にそれぞれ10μg/mlのセツキシマブまたはEMD72000を加えて、または終濃度2.5μg/mlのセツキシマブおよび2.5μg/mlのEMD72000を含有する混合物(総MAb濃度5μg/ml)を加えて氷冷しながら15分間放置した。その後細胞を洗浄し、第二ステップ試薬として20μg/mlのFITC標識ヤギ抗ヒトIgG+IgM(H+L)−F(ab')2を加えてさらに氷冷しながら15分間放置した。洗浄後に細胞をフローサイトメトリー(FACScan、ベクトンディッキンソン)で分析して蛍光強度を測定した。蛍光強度は細胞あたり結合した抗体の量とほぼ同様である。抗体混合物に用いた染色用濃度が低いこととは無関係に、この混合物で染色した細胞の蛍光強度は、高濃度で両抗体の一方のみで染色した細胞の蛍光強度を全ての場合で超えていた(図1)。
抗体依存性細胞性細胞傷害作用に欠かせないエフェクター標的細胞の凝集とヒトEGFRの異なるエピトープに特異性を有する2つの抗体(セツキシマブとEMD72000)の組み合わせによるその改善
このモデル実験ではEGFR陽性のA431細胞を標的細胞として使用した。EGFR陰性のFc−ガンマ受容体(CD64(FcγRI)およびCD32(FcγRII))陽性U937組織球性リンパ腫細胞をエフェクター細胞を模倣するために使用した。A431細胞を緑色PKH2で標識し、U937細胞を赤色PKH26で標識した。その後、両細胞系をエフェクター細胞−標的細胞比3:1となるように混合し、セツキシマブおよびEMD72000のそれぞれの段階希釈液(終濃度4.74〜0.0015μg/ml=両抗体のMWを150kDaとして計算すると3.16×10-8〜1×10-11M)を加えて、または総免疫グロブリン濃度の半分を含有する両抗体の混合物の段階希釈液(2.37〜0.00075μg/ml=1.58×10-8〜5×10-12M、この混合物における各MAbの濃度はこの濃度の1/2であった)を加えて氷冷しながら15分間放置した。50×gおよび4℃で5分間遠心分離後に、ペレットを壊さないで氷冷しながらさらに60分間細胞を放置した。最終的にペレットを注意深く再懸濁し、FACScan装置を用いたフローサイトメトリーで凝集物の比率を測定した。
EGFRのリガンド結合ドメインの異なるエピトープに対する2つの抗体の混合物によるA431腫瘍細胞に対するEGFの結合の阻害増強
0.5μg/mlのEMD72000、セツキシマブまたは同濃度の両抗体の混合物をA431細胞に加えて氷冷しながら15分間予備放置した。未結合の抗体を洗浄した後に、マウス顎下腺からのFITC標識EGF(Molecular Probes Europe、ライデン、オランダ)を0.01、0.1、1または10μg/mlとなるように加えて細胞を氷冷しながらさらに15分間放置し、洗浄し、フローサイトメトリーで分析した。
A431細胞のEGFRからの結合したEGFの置き換え
マウス顎下腺からのFITC標識EGF(Molecular Probes Europe、ライデン、オランダ)を10μg/mlとなるようにA431細胞に加えて、氷冷しながら15分間予備放置した。それから細胞を洗浄し、EMD72000もしくはセツキシマブをそれぞれ10、1または0.1μg/mlとなるように、または両抗体の混合物を2.5、0.25または0.025μg/mlとなるように加えて(免疫グロブリンの総濃度5、0.5または0.05μg/ml)、15分間放置した。次に、細胞を洗浄し結合したEGF−FITCをフローサイトメトリーで分析した。
MAbと共にA431細胞を24時間放置後の異なる受容体エピトープに対する少なくとも2つの抗体の混合物によるEGFRの下方モジュレーションと1つの単一抗体による細胞表面EGFRレベルの無減少またはごくわずかな減少
10%FCS(ウシ胎仔血清)を含有する培地2.5ml中のA431細胞2×106個を6穴マイクロプレートの穴に接種した。抗体(セツキシマブ、EMD72000)を終濃度10μg/mlとなるように培養物に加えた。両抗体の混合物を各抗体について10μg/ml(混合物1)または5μg/ml(混合物2)の終濃度で使用し、それぞれ総抗体濃度20μg/mlおよび10μg/mlとした。次に抗体の存在下で37℃および10%CO2で細胞を24時間培養した。その後トリプシン/EDTA(0.05/0.02%)処理により細胞を回収し、洗浄し、表面に結合した抗EGFR抗体を検出するための第二ステップ試薬として20μg/mlのFITC標識ヤギ抗ヒトIgG+IgM(H+L)−F(ab')2、またはEMD72000について遊離型の占有されていない結合部位を検出するための10μg/mlのFITC標識MAb425(EMD72000のマウスでの前身)を加えて氷冷しながら15分間放置した。最後にフローサイトメトリーで細胞を分析した。図5はEMD72000およびそのマウスでの前身であるMAb425がEGFR上のエピトープとの結合を競合し、予め結合したEMD72000がMAb425−FITCの結合をほぼ完全に阻害できることを実証している。これとは対照的に、予め結合したセツキシマブは未処理対照細胞に比べてMAb425−FITCの結合をごくわずかしか阻害しない。これは両抗体がEGFRの異なるエピトープと結合することを明らかに示している。さらにこの図は、抗体混合物の両濃度の存在下で細胞を24時間培養後に、表面に結合した抗体を検出するために使用したFITC標識第二ステップ試薬の蛍光強度が明らかに減少することを示している。
Claims (3)
- EGFRを発現する腫瘍の治療に用いる医薬組成物であって、該EGFRの抗原結合領域を有する第一抗体分子と第二抗体分子とを含み、該第一抗体がマウス、キメラまたはヒト化抗EGFR抗体425または該抗体の可変領域全体を含む断片であり、該第二抗体がマウス、キメラまたはヒト化抗EGFR抗体225または該抗体の可変領域全体を含む断片である医薬組成物。
- 化学療法剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 腫瘍または腫瘍に関係する疾病を治療するための薬剤を製造するための、請求項1または2に記載の医薬組成物の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02022390 | 2002-10-10 | ||
EP02022390.5 | 2002-10-10 | ||
EP02022389.7 | 2002-10-10 | ||
EP02022389 | 2002-10-10 | ||
PCT/EP2003/011164 WO2004032960A1 (en) | 2002-10-10 | 2003-10-09 | Pharmaceutical compositions directed to erb-b1 receptors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010211122A Division JP2010280727A (ja) | 2002-10-10 | 2010-09-21 | 受容体Erb−B1に対する医薬組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006505545A JP2006505545A (ja) | 2006-02-16 |
JP2006505545A5 JP2006505545A5 (ja) | 2006-11-24 |
JP5179702B2 true JP5179702B2 (ja) | 2013-04-10 |
Family
ID=32095025
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004542465A Expired - Fee Related JP5179702B2 (ja) | 2002-10-10 | 2003-10-09 | 受容体Erb−B1に対する医薬組成物 |
JP2004542466A Pending JP2006505546A (ja) | 2002-10-10 | 2003-10-09 | 二重特異性抗ErbB抗体および腫瘍治療でのその使用 |
JP2010211122A Pending JP2010280727A (ja) | 2002-10-10 | 2010-09-21 | 受容体Erb−B1に対する医薬組成物 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004542466A Pending JP2006505546A (ja) | 2002-10-10 | 2003-10-09 | 二重特異性抗ErbB抗体および腫瘍治療でのその使用 |
JP2010211122A Pending JP2010280727A (ja) | 2002-10-10 | 2010-09-21 | 受容体Erb−B1に対する医薬組成物 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7226592B2 (ja) |
EP (2) | EP1549345A1 (ja) |
JP (3) | JP5179702B2 (ja) |
KR (2) | KR20050057631A (ja) |
CN (1) | CN1703243B (ja) |
AU (2) | AU2003273964B2 (ja) |
BR (2) | BR0315123A (ja) |
CA (2) | CA2501821C (ja) |
CY (1) | CY1116167T1 (ja) |
DK (1) | DK1549344T3 (ja) |
ES (1) | ES2533963T3 (ja) |
HK (2) | HK1081448A1 (ja) |
HU (1) | HUE025086T2 (ja) |
MX (2) | MXPA05003796A (ja) |
PL (2) | PL374586A1 (ja) |
PT (1) | PT1549344E (ja) |
RU (2) | RU2354402C2 (ja) |
SI (1) | SI1549344T1 (ja) |
WO (2) | WO2004032960A1 (ja) |
Families Citing this family (92)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7060808B1 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-13 | Imclone Systems Incorporated | Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody |
US20030224001A1 (en) * | 1998-03-19 | 2003-12-04 | Goldstein Neil I. | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
ZA200007412B (en) * | 1998-05-15 | 2002-03-12 | Imclone Systems Inc | Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases. |
EE200100603A (et) * | 1999-05-14 | 2003-02-17 | Imclone Systems Incorporated | Inimese refraktaarsete kasvajate ravi epidermaalse kasvufaktori retseptori antagonistidega |
CA2418083A1 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Imclone Systems Incorporated | Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists |
CN100335132C (zh) * | 2001-01-09 | 2007-09-05 | 默克专利有限公司 | 含有受体酪氨酸激酶抑制剂和血管生成抑制剂的药物组合物及试剂盒 |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
US20080008704A1 (en) * | 2001-03-16 | 2008-01-10 | Mark Rubin | Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies |
US20100056762A1 (en) | 2001-05-11 | 2010-03-04 | Old Lloyd J | Specific binding proteins and uses thereof |
PT1392359E (pt) | 2001-05-11 | 2010-01-27 | Ludwig Inst For Cancer Res Ltd | Proteínas de ligação específica e suas utilizações |
US7332585B2 (en) | 2002-04-05 | 2008-02-19 | The Regents Of The California University | Bispecific single chain Fv antibody molecules and methods of use thereof |
US7696320B2 (en) * | 2004-08-24 | 2010-04-13 | Domantis Limited | Ligands that have binding specificity for VEGF and/or EGFR and methods of use therefor |
US9321832B2 (en) | 2002-06-28 | 2016-04-26 | Domantis Limited | Ligand |
HUE025086T2 (en) * | 2002-10-10 | 2016-02-29 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical preparations for ERB-B1 receptor |
US8505468B2 (en) * | 2002-11-19 | 2013-08-13 | Sharp Kabushiki Kaisha | Substrate accommodating tray |
DE10254601A1 (de) | 2002-11-22 | 2004-06-03 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Differentiell in Tumoren exprimierte Genprodukte und deren Verwendung |
MXPA06010715A (es) * | 2004-03-19 | 2007-05-23 | Imclone Systems Inc | Anticuerpo del receptor del factor de crecimiento humano anti-epidermico. |
KR20120133403A (ko) | 2004-06-01 | 2012-12-10 | 도만티스 리미티드 | 증강된 혈청 반감기를 가지는 이특이성 융합 항체 |
CN105012953B (zh) | 2005-07-25 | 2018-06-22 | 阿普泰沃研发有限责任公司 | 用cd37-特异性和cd20-特异性结合分子减少b-细胞 |
BRPI0619460A2 (pt) * | 2005-12-06 | 2011-11-08 | Domantis Ltd | ligando, uso do ligando, composição, dispositivo de dispensação de medicamento, ácido nucléico isolado ou recombinante, vetor, célula hospedeira, e, método para produzir um ligando |
CN101365486B (zh) * | 2006-01-04 | 2012-10-31 | 默克专利有限公司 | 使用抗egfr和抗her2抗体的联合治疗 |
US20110165150A1 (en) * | 2006-01-18 | 2011-07-07 | Merck Patent Gmbh | Isolated organ perfusion combination therapy of cancer |
US7498142B2 (en) * | 2006-01-31 | 2009-03-03 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Methods of identifying combinations of antibodies with an improved anti-tumor activity and compositions and methods using the antibodies |
JP2009532358A (ja) | 2006-03-31 | 2009-09-10 | マサチューセッツ・インスティテュート・オブ・テクノロジー | 突然変異型egf受容体を発現する腫瘍の治療 |
CA2652926A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Bayer Healthcare Llc | Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer |
RU2487888C2 (ru) | 2006-06-12 | 2013-07-20 | ЭМЕРДЖЕНТ ПРОДАКТ ДИВЕЛОПМЕНТ СИЭТЛ, ЭлЭлСи | Одноцепочечные мультивалентные связывающие белки с эффекторной функцией |
AU2007353412A1 (en) | 2006-11-21 | 2008-11-20 | Fox Chase Cancer Center | Anti-EGFR family antibodies, bispecific anti-EGFR family antibodies and methods of use thereof |
EP2126127B1 (en) | 2007-01-25 | 2016-09-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Use of anti-egfr antibodies in treatment of egfr mutant mediated disease |
AU2013200209B9 (en) * | 2007-03-01 | 2015-07-09 | Symphogen A/S | Recombinant anti-epidermal growth factor receptor antibody compositions |
NZ597466A (en) * | 2007-03-01 | 2013-08-30 | Symphogen As | Recombinant anti-epidermal growth factor receptor antibody compositions |
US9023356B2 (en) | 2007-03-15 | 2015-05-05 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd | Treatment method using EGFR antibodies and SRC inhibitors and related formulations |
CN101896503B (zh) | 2007-08-14 | 2018-05-22 | 路德维格癌症研究所有限公司 | 靶向egf受体的单克隆抗体175及其衍生物和用途 |
EP2190878A1 (en) * | 2007-09-06 | 2010-06-02 | Genmab A/S | Novel methods and antibodies for treating cancer |
CA2701429A1 (en) * | 2007-10-02 | 2009-04-09 | Merck Patent Gmbh | Crystalline egfr - matuzumab complex and matuzumab mimetics obtained thereof |
WO2009070753A2 (en) * | 2007-11-28 | 2009-06-04 | The Scripps Research Institute | Bivalent single chain fv antibody compositions that specifically bind to integrin receptor on a metastatic cell in a mammalian subject |
US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US8557242B2 (en) | 2008-01-03 | 2013-10-15 | The Scripps Research Institute | ERBB2 antibodies comprising modular recognition domains |
KR101658247B1 (ko) | 2008-01-03 | 2016-09-22 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 모듈 인식 도메인을 통한 항체 표적화 |
US8574577B2 (en) | 2008-01-03 | 2013-11-05 | The Scripps Research Institute | VEGF antibodies comprising modular recognition domains |
US8557243B2 (en) | 2008-01-03 | 2013-10-15 | The Scripps Research Institute | EFGR antibodies comprising modular recognition domains |
US8454960B2 (en) | 2008-01-03 | 2013-06-04 | The Scripps Research Institute | Multispecific antibody targeting and multivalency through modular recognition domains |
ATE513856T1 (de) | 2008-04-11 | 2011-07-15 | Emergent Product Dev Seattle | Cd37-immuntherapeutikum und kombination mit bifunktionellem chemotherapeutikum davon |
JP5719298B2 (ja) * | 2008-08-29 | 2015-05-13 | シムフォゲン・アクティーゼルスカブSymphogen A/S | 組換え抗上皮増殖因子受容体抗体組成物 |
WO2010029534A1 (en) | 2008-09-15 | 2010-03-18 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Antibody combinations and use of same for treating cancer |
US8734795B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-05-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Light targeting molecules and uses thereof |
UA106070C2 (uk) | 2009-03-20 | 2014-07-25 | Дженентек, Інк. | Антитіло, що специфічно зв'язується з egfr і her3 |
PE20120591A1 (es) | 2009-04-02 | 2012-05-23 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos multiespecificos que comprenden anticuerpos de longitud completa y fragmentos fab de cadena sencilla |
PL2417156T3 (pl) | 2009-04-07 | 2015-07-31 | Roche Glycart Ag | Trójwartościowe, bispecyficzne przeciwciała |
US9676845B2 (en) | 2009-06-16 | 2017-06-13 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bispecific antigen binding proteins |
WO2011034605A2 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Genentech, Inc. | Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof |
EP3639844A1 (en) * | 2009-10-14 | 2020-04-22 | Acorda Therapeutics, Inc. | Use of a neuregulin to treat peripheral nerve injury |
CN107337734A (zh) * | 2009-12-04 | 2017-11-10 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 多特异性抗体、抗体类似物、组合物和方法 |
AR080793A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-05-09 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos biespecificos |
MX2012012441A (es) | 2010-05-04 | 2013-02-26 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento epidermico (egfr) y usos de los mismos. |
EP3539988A3 (en) | 2010-05-27 | 2019-12-04 | Genmab A/S | Monoclonal antibodies against her2 |
CA2800769C (en) | 2010-05-27 | 2021-11-02 | Genmab A/S | Monoclonal antibodies against her2 epitope |
WO2012009705A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Zyngenia, Inc. | Ang-2 binding complexes and uses thereof |
WO2012024659A2 (en) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Antibody-based constructs directed against tyrosine kinase receptors |
BR112013001847A2 (pt) | 2010-08-24 | 2016-05-31 | Hoffmann La Roche | anticorpo biespecífico, método de preparação do anticorpo biespecífico, do anticorpo biespecífico trivalente, métodos e composição farmacêutica |
US9155802B2 (en) | 2010-11-01 | 2015-10-13 | Symphogen A/S | Pan-HER antibody composition |
EP2655413B1 (en) | 2010-12-23 | 2019-01-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
CA3115406A1 (en) | 2011-01-24 | 2012-08-02 | National Research Council Of Canada | Antibodies selective for cells presenting egfr at high density |
BR112013019975A2 (pt) | 2011-02-28 | 2017-08-01 | Hoffmann La Roche | proteínas de ligação de antígeno, composição farmacêutica, uso de uma proteína de ligação de antígeno, método para o tratamento de um paciente e método para a preparação de uma proteína de ligação de antígeno, ácido nucleico, vetor e célula hospedeira" |
CN103403025B (zh) | 2011-02-28 | 2016-10-12 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 单价抗原结合蛋白 |
WO2012143524A2 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Genmab A/S | Bispecific antibodies against her2 and cd3 |
EP2710038B1 (en) | 2011-05-16 | 2018-01-17 | Yeda Research and Development Co. Ltd. | COMBINATIONS OF ANTI ErbB ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
ES2704038T3 (es) | 2011-05-24 | 2019-03-13 | Zyngenia Inc | Complejos multiespecíficos multivalentes y monovalentes y sus usos |
US8691231B2 (en) | 2011-06-03 | 2014-04-08 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment of tumors expressing predominantly high affinity EGFR ligands or tumors expressing predominantly low affinity EGFR ligands with monoclonal and oligoclonal anti-EGFR antibodies |
WO2013119966A2 (en) | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Genentech, Inc. | Single-chain antibodies and other heteromultimers |
AU2013255537B2 (en) | 2012-05-02 | 2018-02-15 | Symphogen A/S | Humanized pan-her antibody compositions |
CN104411718B (zh) | 2012-06-27 | 2018-04-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于制备包含特异性结合靶的至少一种结合实体的抗体Fc区缀合物的方法及其用途 |
BR112014032193A2 (pt) | 2012-06-27 | 2017-06-27 | Hoffmann La Roche | métodos de produção de anticorpos biespecíficos e de determinação de combinação, anticorpo biespecífico, formulação e uso de anticorpo biespecífico |
EP2912062A1 (en) * | 2012-10-24 | 2015-09-02 | Yeda Research and Development Co. Ltd. | Combinations of epidermal growth factor receptor targeting antibodies for treating cancer |
SG11201503593UA (en) | 2012-11-13 | 2015-06-29 | Biontech Ag | Agents for treatment of claudin expressing cancer diseases |
WO2014127785A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Ganymed Pharmaceuticals Ag | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 for treatment of cancer |
EA201890895A1 (ru) | 2013-03-15 | 2019-02-28 | Зинджения, Инк. | Мультивалентные и моновалентные мультиспецифические комплексы и их применение |
KR102089591B1 (ko) | 2013-07-29 | 2020-03-18 | 삼성전자주식회사 | 항 EGFR scFv 단편 및 이를 포함하는 항 c-Met/항 EGFR 이중 특이 항체 |
BR112016006929A2 (pt) | 2013-10-11 | 2017-09-19 | Hoffmann La Roche | Anticorpo, ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira, métodos de preparação de anticorpo, de tratamento de pacientes e de geração de um anticorpo, composição farmacêutica e uso do anticorpo |
US10273303B2 (en) | 2013-11-13 | 2019-04-30 | Zymeworks Inc. | Monovalent antigen binding constructs targeting EGFR and/or HER2 and uses thereof |
CA2931356A1 (en) | 2013-11-27 | 2015-06-04 | Zymeworks Inc. | Bispecific antigen-binding constructs targeting her2 |
MA39599A (fr) | 2014-05-14 | 2016-10-05 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | Dosage et administration d'agents thérapeutiques anti-egfr |
SG11201703309PA (en) * | 2014-10-31 | 2017-05-30 | Baylor College Medicine | Survivin specific t-cell receptor targeting tumor but not t cells |
US20170333570A1 (en) * | 2014-10-31 | 2017-11-23 | Formation Biologics Inc. | Egfr antibody-based combination therapy |
CN107001482B (zh) | 2014-12-03 | 2021-06-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 多特异性抗体 |
CA2999138C (en) | 2015-09-21 | 2024-05-21 | Aptevo Research And Development Llc | Cd3 binding polypeptides |
CR20180161A (es) | 2015-10-02 | 2018-05-25 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos biespecíficos para pd1 y tim3 |
JP6734919B2 (ja) | 2015-10-02 | 2020-08-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 同時結合を測定するための細胞ベースのfretアッセイ法 |
MX2019008241A (es) * | 2017-01-09 | 2019-12-09 | Biomunex Pharmaceuticals | Un enlazador polipeptídico para preparar anticuerpos multispecíficos. |
EP4201953A1 (en) | 2017-04-03 | 2023-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Immunoconjugates of an anti-pd-1 antibody with a mutant il-2 or with il-15 |
CN110506059B (zh) | 2017-04-05 | 2023-01-17 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 特异性结合pd1和lag3的双特异性抗体 |
TW202304994A (zh) | 2021-04-02 | 2023-02-01 | 美商泰尼歐生物公司 | 促效性抗il-2r抗體及使用方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4943533A (en) * | 1984-03-01 | 1990-07-24 | The Regents Of The University Of California | Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
US4968603A (en) | 1986-12-31 | 1990-11-06 | The Regents Of The University Of California | Determination of status in neoplastic disease |
JP3040121B2 (ja) | 1988-01-12 | 2000-05-08 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法 |
AU4128089A (en) * | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
US5705157A (en) * | 1989-07-27 | 1998-01-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating cancerous cells with anti-receptor antibodies |
CA2082160C (en) * | 1991-03-06 | 2003-05-06 | Mary M. Bendig | Humanised and chimeric monoclonal antibodies |
DK0590058T3 (da) | 1991-06-14 | 2004-03-29 | Genentech Inc | Humaniseret heregulin-antistof |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
WO1994000136A1 (en) * | 1992-06-30 | 1994-01-06 | Oncologix, Inc. | A COMBINATION OF ANTI-erbB-2 MONOCLONAL ANTIBODIES AND METHOD OF USING |
JPH05320513A (ja) * | 1992-05-26 | 1993-12-03 | Toray Dow Corning Silicone Co Ltd | 粘土状オルガノポリシロキサン組成物 |
NZ514918A (en) * | 1999-04-28 | 2003-11-28 | Univ Texas | Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting VEGF |
CA2409991A1 (en) * | 2000-05-24 | 2001-11-29 | Imclone Systems Incorporated | Bispecific immunoglobulin-like antigen binding proteins and method of production |
CN100335132C (zh) * | 2001-01-09 | 2007-09-05 | 默克专利有限公司 | 含有受体酪氨酸激酶抑制剂和血管生成抑制剂的药物组合物及试剂盒 |
KR20030074839A (ko) * | 2001-02-19 | 2003-09-19 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 감소된 면역원성을 갖는 개질 항-egfr 항체 |
HUE025086T2 (en) * | 2002-10-10 | 2016-02-29 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical preparations for ERB-B1 receptor |
-
2003
- 2003-10-09 HU HUE03757931A patent/HUE025086T2/en unknown
- 2003-10-09 US US10/530,875 patent/US7226592B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-09 CA CA2501821A patent/CA2501821C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-09 AU AU2003273964A patent/AU2003273964B2/en not_active Ceased
- 2003-10-09 EP EP03807851A patent/EP1549345A1/en not_active Withdrawn
- 2003-10-09 MX MXPA05003796A patent/MXPA05003796A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-09 BR BR0315123-9A patent/BR0315123A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-09 DK DK03757931.5T patent/DK1549344T3/en active
- 2003-10-09 BR BR0315117-4A patent/BR0315117A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-10-09 JP JP2004542465A patent/JP5179702B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-09 RU RU2005114480A patent/RU2354402C2/ru active
- 2003-10-09 PL PL37458603A patent/PL374586A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-10-09 JP JP2004542466A patent/JP2006505546A/ja active Pending
- 2003-10-09 US US10/530,871 patent/US7638125B2/en active Active
- 2003-10-09 KR KR1020057006038A patent/KR20050057631A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-10-09 MX MXPA05003795A patent/MXPA05003795A/es active IP Right Grant
- 2003-10-09 CN CN2003801010871A patent/CN1703243B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-09 PT PT37579315T patent/PT1549344E/pt unknown
- 2003-10-09 WO PCT/EP2003/011164 patent/WO2004032960A1/en active Application Filing
- 2003-10-09 RU RU2005114482A patent/RU2349340C2/ru active
- 2003-10-09 EP EP03757931.5A patent/EP1549344B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-09 PL PL374587A patent/PL210545B1/pl unknown
- 2003-10-09 AU AU2003276084A patent/AU2003276084B2/en not_active Ceased
- 2003-10-09 CA CA2501818A patent/CA2501818C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-09 KR KR1020057006262A patent/KR101088661B1/ko active IP Right Grant
- 2003-10-09 ES ES03757931.5T patent/ES2533963T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-09 SI SI200332421T patent/SI1549344T1/sl unknown
- 2003-10-09 WO PCT/EP2003/011165 patent/WO2004032961A1/en active Application Filing
-
2006
- 2006-02-10 HK HK06101772.6A patent/HK1081448A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-02-10 HK HK06101773.5A patent/HK1081449A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-09-21 JP JP2010211122A patent/JP2010280727A/ja active Pending
-
2015
- 2015-04-06 CY CY20151100329T patent/CY1116167T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5179702B2 (ja) | 受容体Erb−B1に対する医薬組成物 | |
AU2002219221B2 (en) | Combination therapy using receptor tyrosine kinase inhibitors and angiogenesis inhibitors | |
US9522956B2 (en) | Combination therapy using anti-EGFR and anti-HER2 antibodies | |
JP2004528368A (ja) | 抗egfr抗体と抗ホルモン剤を用いた組合せ療法 | |
AU2002219221A1 (en) | Combination therapy using receptor tyrosine kinase inhibitors and angiogenesis inhibitors | |
ZA200503706B (en) | Pharmaceutical compositions directed to Erb-B1 receptors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061005 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061005 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100120 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100420 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100519 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100921 |
|
RD13 | Notification of appointment of power of sub attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7433 Effective date: 20100922 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100922 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20101026 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20101119 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130110 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5179702 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |