BRPI0619460A2 - ligando, uso do ligando, composição, dispositivo de dispensação de medicamento, ácido nucléico isolado ou recombinante, vetor, célula hospedeira, e, método para produzir um ligando - Google Patents

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Ian M Tomlinson
Eric Yi-Chun Huang
Lucy J Holt
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Abstract

LIGANDO, USO DO LIGANDO, COMPOSIçãO, DISPOSITIVO DE DISPENSAçãO DE MEDICAMENTO, áCIDO NUCLéICO ISOLADO OU RECOMBINANTE, VETOR, CéLULA HOSPEDEIRA, E, MéTODO PARA PRODUZIR UM LIGANDO. São divulgados ligandos que compreendem um primeiro domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para um primeiro alvo de superficie celular e um segundo domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação para um segundo alvo de superficie celular, em que em que cada alvo é diferente e está na mesma célula. Em algumas formas de realização, os ligandos descritos ainda compreendem uma toxina. Em outras formas de realização, os ligandos ainda compreendem porções extensoras de meia vida. Também são divulgados métodos de usar estes ligandos. Em particular, o uso destes ligandos para terapia de câncer é descrito.

Description

"LIGANDO, USO DO LIGANDO, COMPOSIÇÃO, DISPOSITIVO DE DISPENSAÇÃO DE MEDICAMENTO, ÁCIDO NUCLÉICO ISOLADO OU RECOMBINANTE, VETOR, CÉLULA HOSPEDEIRA, E, MÉTODO PARA PRODUZIR UM LIGANDO"
PEDIDO RELACIONADO
Este pedido reivindica o benefício do Pedido U. S. N0 60/742.992, depositado em 6 de dezembro de 2005, cujas explicações inteiras são incorporadas neste por referência.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Um método para a terapia e diagnóstico do câncer envolve direcionar anticorpos ou fragmentos de anticorpos a tecidos de doença, em que o anticorpo ou fragmento de anticorpo pode alvejar um agente de diagnóstico ou agente terapêutico ao local da doença. As células patogênicas, tais como as células cancerígenas foram mostradas super-expressar certos alvos ou expressar alvos diferentes em comparação com as células normais. Por exemplo, em mieloma múltiplo, uma malignidade de célula B caracterizada pela proliferação de células de plasma na medula óssea, os antígeno CD38, CDl38 e CD56 são todos altamente expressados. Os anticorpos que ligam-se a estes alvos são úteis na terapia e diagnóstico contra o câncer.
HERCEPTIN® (Trastuzumab) e RITUXAN® (rituximab) (ambos da Genentech, S. San Francisco), foram usados com sucesso para tratar o câncer de mama e o linfoma que não o de Hodgkin, respectivamente. RITUXAN® é um anticorpo monoclonal murino/humano quimérico geneticamente modificado direcionado contra o CD20. HERCEPTIN® é um anticorpo monoclonal humanizado derivado de DNA recombinante que liga- se seletivamente ao domínio extracelular domínio do proto-oncogene do receptor do fator de desenvolvimento epidérmico humano 2 (HER2). O Herceptin alvo, HER-2/neu, também conhecido como c-erb B-2 é um receptor transmembrana de 185 kDa com atividade da proteína tirosina cinase que é um membro da família do receptor do fator de desenvolvimento epitelial (EGF) nos tumores de mama, ovário, gástrico e prostático de sub-grupos de pacientes com estes distúrbios. Este receptor é modestamente expressado em tecidos adultos normais; entretanto, este está fortemente associado com as malignidades sólidas epiteliais e é superexpressado em aproximadamente 25 a 35% de carcinomas gástricos, pulmonares, prostáticos e de mama humanos.
As terapias correntes, incluindo anticorpos monoclonais, tipicamente trata alvos singularmente definidos que são diferentes por toda uma população ou mudam, desenvolvem ou sofrem mutação durante a propagação da doença por toda uma população ou em um indivíduo, adicionalmente, um anticorpo ou domínio simples, provavelmente não reconhecerá todas as células tumorais em um paciente, mas combinações de anticorpos ou domínios pode ser significantemente mais eficazes. Além disso, a reatividade cruzada pode ser um problema com os anticorpos. Uma das desvantagens principais do uso de anticorpos anti-CEA para os propósitos clínicos foi a reatividade cruzada destes anticorpos com alguns tecidos adultos aparentemente normais. Estudos prévios mostraram que o anti-soros hiperimunes mais convencionais apareceram contra formas imunogênicas diferentes de reação cruzada de CEA com antígeno relacionados com CEA observados em mucosa colônica normal, baço, fígado, pulmão, glândulas sudoríparas, leucócitos e monócitos polimorfonucleares de indivíduos normais, bem como muitos tipos diferentes de carcinomas.
Deste modo, existe uma necessidade quanto a agentes melhorados para o tratamento de condições patogênicas (por exemplo, câncer).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção diz respeito aos ligandos que ligam aos dois alvos de superfícies celulares que estão presentes em uma célula. Por exemplo, o ligando pode compreender um primeiro domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade dê ligação para um primeiro alvo de superfície celular e um segundo domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para um segundo alvo de superfície celular. Preferivelmente, o primeiro domínio de polipeptídeo (por exemplo, domínio variável simples de imunoglobulina) liga o dito primeiro alvo de superfície celular com afinidade baixa e o dito segundo domínio de polipeptídeo (domínio variável simples de imunoglobulina) liga-se ao dito segundo alvo de superfície celular com afinidade baixa.
Como descrito e exemplificado neste, tais ligandos podem ligar-se seletivamente à células positivas duplas que contém tanto o primeiro alvo de superfície celular e o segundo alvo de superfície celular. Conseqüentemente, os polipeptídeos que ligam-se a um antígeno de superfície celular desejado com afinidade baixa, tais anticorpos e fragmentos de ligação de antígeno, podem ser formatados em ligandos como descrito neste para fornecer agentes que podem ligar-se seletivamente às células positivas duplas.
Os ligandos da invenção fornecem diversas vantagens. Por exemplo, como descrito neste, o ligandos que ligam-se aos dois alvos de superfícies celulares diferentes podem ser internalizados nas células na ligação aos dois alvos na superfície de uma célula. Conseqüentemente, o ligandos pode ser usado para liberar um agente terapêutico, tal como uma toxina, a uma célula positiva dupla que expressa um primeiro alvo de superfície celular e um segundo alvo de superfície celular, tal como uma célula cancerígena. A razão pela qual o ligando pode ligar-se seletivamente às células positivas duplas, efeitos indesejáveis possíveis que devem resultar da liberação de um agente terapêutico a uma célula positiva simples (por exemplo, efeitos colaterais, tais como imunossupressão) podem ser evitados usando-se os ligandos da invenção.
O ligandos da invenção podem ligar-se a alvos de superfícies celulares estando ambos presentes em células normais, mas que estão presentes em níveis mais altos em uma célula patogênica. Em tais circunstâncias, o ligando pode ser usado para liberar preferivelmente um agente terapêutico (por exemplo, uma toxina) à célula patogênica. Por exemplo, devido ao alto nível de superfícies celulares na célula patogênica, mais ligandos ligar-se-ão à célula patogênica e serão internalizados na célula normal. Deste modo, uma quantidade eficaz de toxina pode ser liberada preferivelmente à célula patogênica.
Além disso, como descrito neste, o ligando pode ser adaptado para ter uma meia vida de soro in vivo desejada. Deste modo, os ligandos podem ser usados para controlar, reduzir ou eliminar toxicidade geral de agente terapêuticos, tais como citotoxina usada para tratar o câncer.
No geral ambos os alvos de superfícies celulares cujas ligações de ligando estão presentes em uma célula patogênica, mas não estão ambos presentes em células normais. Como mostrado neste, em tais situações, o ligando pode ser usado em uma concentração que resulta na ligação seletiva a células patogênicas que contém ambos alvos de superfícies celulares (em uma concentração em que o ligando não liga-se substancialmente às células normais positivas simples).
Certas células normais podem ter ambos alvos de superfícies celulares que são ligados por um ligando da invenção presente em suas superfícies celulares, mas os alvos estão presentes em níveis mais altos na superfície de uma célula patogênica (por exemplo, uma célula cancerígena).
Preferivelmente, ambos alvos de superfícies celulares não estão substancialmente presentes na superfície de células normais. Nestas circunstâncias, o ligando pode ser usado em uma concentração que resulta na ligação seletiva a células patogênicas que contém ambos os alvos de superfícies celulares (em uma concentração em que o ligando não liga-se substancialmente à célula normal que contém níveis baixos dos alvos de superfícies celulares).
Em um aspecto, o ligando compreende um primeiro domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para um primeiro alvo de superfície celular e um segundo domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para um segundo alvo de superfície celular, em que o dito primeiro alvo de superfície celular e o dito segundo alvo de superfície celular são diferentes e o dito primeiro alvo de superfície celular e o dito segundo alvo de superfície celular estão presentes em uma célula patogênica, em que o dito ligando liga o dito primeiro alvo de superfície celular e o dito segundo alvo de superfície celular na dita célula patogênica e em que o dito ligando é internalizado pela dita célula patogênica.
Preferivelmente, o ligando é preferivelmente internalizado por uma célula patogênica. Por exemplo, o ligando não é substancialmente internalizado pelas células positivas ou normais simples ou liga-se seletivamente à célula patogênica. Em algumas formas de realização, o ligando liga-se seletivamente à célula patogênica quando o dito ligando está presente em uma concentração que está entre cerca de 1 pM e cerca de 150 nM.
Em algumas formas de realização, o primeiro domínio de polipeptídeo liga um primeiro alvo de superfície celular com afinidade baixa e o segundo domínio de polipeptídeo liga um segundo alvo de superfície celular com afinidade baixa. Por exemplo, o primeiro domínio de polipeptídeo e o segundo domínio de polipeptídeo pode, cada um ligar seu respectivo alvos de superfície celulares com uma afinidade (KD) que está entre cerca de 10 μΜ e cerca de 10 nM, como determinado pela ressonância de plasmon de superfície. Em formas de realização preferidas, o primeiro domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para um primeiro alvo de superfície celular e o segundo domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para um segundo alvo de superfície celular são um primeiro domínio variável simples de imunoglobulina e um segundo domínio variável simples de imunoglobulina, respectivamente. Por exemplo, o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina e/ou o segundo domínio variável simples de imunoglobulina pode ser um Vhh ou o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina e o segundo domínio variável simples de imunoglobulina pode ser, independentemente, selecionado do grupo que consiste de um Vh humano e um Vl humano.
Em formas de realização mais particulares, o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação para um alvo de superfície celular selecionado a partir do grupo que consiste de CD38, CD138, antígeno carcinoembriônico (CEA), CD56, fator de desenvolvimento endotelial vascular (VEGF), fator do receptor de desenvolvimento epidérmico (EGFR) e HER2. Em algumas formas de realização, o segundo domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação para um alvo de superfície celular selecionado do grupo que consiste de CD38, CD13 8, CEA, CD56, VEGF, EGFR e HER2, com a condição de que o dito primeiro domínio variável simples de imunoglobulina e o dito segundo domínio variável simples de imunoglobulina não ligam-se ao mesmo alvo de superfície celular.
Em certas formas de realização, o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina ou o segundo domínio variável simples de imunoglobulina liga o CD38 e compete com a ligação ao CD38 com um anticorpo de domínio anti-CD38 (dAb) selecionado do grupo que consiste de: DOMl 1-14 (SEQ ID N°: 242), DOMl 1-22 (SEQ ID N°: 246), DOMl 1-23 (SEQ ID N°: 247), DOMl 1-25 (SEQ ID N°: 249), DOMl 1-26 (SEQ ID N0: 250), DOMl 1-27 (SEQ ID N°: 251), DOM 11-29 (SEQ ID N°: 253), DOMl 1-3 (SEQ ID N°: 234), DOMl 1-30 (SEQ ID N°: 254), DOMl 1-31 (SEQ ID N°: 255), DOMl 1-32 (SEQ ID N°: 256), DOMl 1-36 (SEQ ID N0: 260), DOMl 1-4 (SEQ ID N°: 235), DOMl 1-43 (SEQ ID N°: 266), DOMll- 44 (SEQ ID N°: 267), DOMll-IO 45 (SEQ ID N°: 268), DOMl 1-5 (SEQ ID N°: 236), DOMl 1-7 (SEQ ID N°: 238), DOMll-I (SEQ ID N°: 232), DOMll-IO (SEQ ID N°: 241), DOMl 1-16 (SEQ ID N0: 243), DOMl 1-2 (SEQ ID N°: 233), DOMl 1-20 (SEQ ID N°: 244), DOMl 1-21 (SEQ ID N°: 245), DOMl 1-24 (SEQ ID N°: 248), DOMl 1-28 (SEQ ID N°: 252), DOMll- 33 (SEQ ID N°: 257), DOMl 1-34 (SEQ ID N°: 258), DOMl 1-35 (SEQ ID N°: 259), DOMl 1-37 (SEQ ID N°: 261), DOMl 1-38 (SEQ ID N0: 262), DOMl 1-39 (SEQ ID N°: 293), DOMl 1-41 (SEQ ID N°: 264), DOMl 1-42 (SEQ ID N°: 265), DOMl 1-6 (SEQ ID N°: 237), DOMl 1-8 (SEQ ID N°: 239) e DOMl 1-9 (SEQ ID N°: 240).
Em outras formas de realização, o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina ou o segundo domínio variável simples de imunoglobulina liga o CD38 e compete com a ligação ao CD38 com um anticorpo de domínio anti-CD38 (dAb) selecionado do grupo que consiste de: DOM 11-3-1 (SEQ ID N°: 269), DOM 11-3-2 (SEQ ID N0: 270), DOM 11-3- 3 (SEQ ID N°: 271), DOM 11-3-4 (SEQ ID N0: 272), DOM 11-3-6 (SEQ ID N°: 273), DOM 11-3-9 (SEQ ID N°: 274), DOM 11-3-10 (SEQ ID N°: 275), DOM 11-3-11 (SEQ ID N°: 276), DOM 11-3-14 (SEQ ID N°: 277), DOM 11-3-15 (SEQ ID N0: 278), DOM 11-3-17 (SEQ ID N°: 279), DOM 11-3-19 (SEQ ID N°: 280), DOM 11-3-20 (SEQ ID N°: 281), DOM 11-3-21 (SEQ ID N°: 282), DOM 11-3-22 (SEQ ID N°: 283), DOM 11-3-23 (SEQ ID N0: 284), DOM 11-3-24 (SEQ ID N°: 285), DOM 11-3-25 (SEQ ID N°: 286), DOM 11-3-26 (SEQ ID N°: 287), DOM 11-3-27 (SEQ ID N°: 288), DOM 11-3-28 (SEQ ID N°: 289), DOM 11-30-1 (SEQ ID N°: 290), DOM 11-30-2 (SEQ ID N°: 291), DOM 11-30-3 (SEQ ID N°: 292), DOM 11-30-5 (SEQ ID N°: 293), DOM 11-30-6 (SEQ ID N°: 294), DOM 11-30-7 (SEQ ED N°: 295), DOM 11-30-8 (SEQ ID N°: 296), DOM 11-30-9 (SEQ ID N°: 297), DOM 11-30-10 (SEQ ID N°: 298), DOM 11-30-11 (SEQ ID N°: 299), DOM 11-30-12 (SEQ ID N°: 300), DOM 11-30-13 (SEQ ID N°: 301); DOM 11-30-14 (SEQ ID N°: 302), DOM 11-30-15 (SEQID N°: 303), DOM 11-30-16 (SEQ ID N°: 304) e DOM 11-30-17 (SEQ ID N°: 305).
Em certas formas de realização, o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina ou o segundo domínio variável simples de imunoglobulina compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 90% de similaridade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM 11-14 (SEQ ID N°: 242), DOM 11-22 (SEQ ID N°: 246), DOM 11-23 (SEQ ID N°: 247), DOM 11-25 (SEQ ID N°: 249), DOM 11-26 (SEQ ID N°: 250), DOM 11-27 (SEQ ID N°: 251), DOM 11-29 (SEQ ID N°: 253), DOM 11-3 (SEQ ID N°: 234), DOM 11-30 (SEQ ID N°: 254), DOM 11-31 (SEQ ID N°: 255), DOM 11-32 (SEQ ID N°: 256), DOM 11-36 (SEQ ID N°: 260), DOM 11-4 (SEQ ID N°: 235), DOM 11-43 (SEQ ID N°: 266), DOM 11- 44 (SEQ ID N°: 267), DOM 11-45 (SEQ ID N°: 268), DOM 11-5 (SEQ ID N°: 236), DOM 11-7 (SEQ ID N°: 238), DOM 11-1 (SEQ ID N°: 232), DOM 11-10 (SEQ ID N°: 241), DOM 11-16 (SEQ ID N°: 243), DOM 11-2 (SEQ ID N°: 233), DOM 11-20 (SEQ ID N°: 244), DOM 11-21 (SEQ ID N°: 245), DOM 11- 24 (SEQ ID N°: 248), DOM 11-28 (SEQ ID N°: 252), DOM 11-33 (SEQ ID N°: 257), DOM 11-34 (SEQ ID N°: 258), DOM 11-35 (SEQ ID N°: 259), DOM 11-37 (SEQ ID N°: 261), DOM 11-38 (SEQ ID N°: 262), DOM 11-39 (SEQ ID N°: 293), DOM 11-41 (SEQ ID N°: 264), DOM 11-42 (SEQ ID N°: 265), DOM 11-6 (SEQ ID N°: 237), DOM 11-8 (SEQ ID N°: 239) e DOM 11-9 (SEQID N°: 240). Em outras formas de realização, o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina ou o segundo domínio variável simples de imunoglobulina compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 90% de similaridade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM 11-3-1 (SEQ ID N°: 269), DOM 11-3-2 (SEQ ID N°: 270), DOM 11-3- 3 (SEQ ID N°: 271), DOM 11-3-4 (SEQ ID N°: 272), DOM 11-3-6 (SEQ ID N°: 273), DOM 11-3-9 (SEQ ID N°: 274), DOM 11-3-10 (SEQ ID N°: 275), DOM 11-3-11 (SEQ ID N°: 276), DOM 11-3-14 (SEQ ID N°: 277), DOM 11-3-15 (SEQ ID N°: 278), DOM 11-3-17 (SEQ ID N°: 279), DOM 11-3-19 (SEQ ID N°: 280), DOM 11-3-20 (SEQ ID N°: 281), DOM 11-3-21 (SEQ ID N°: 282), DOM 11-3-22 (SEQ ID N°: 283), DOM 11-3-23 (SEQ ID N°: 284), DOM 11-3-24 (SEQ ID N0: 285), DOM 11-3-25 (SEQ ID N0: 286), DOM 11-3-26 (SEQ ID N°: 287), DOM 11-3-27 (SEQ ID N°: 288), DOM 11-3-28 (SEQ ID N°: 289), DOM 11-30-1 (SEQ ID N°: 290), DOM 11-30-2 (SEQ ID N°: 291), DOM 11-30-3 (SEQ ID N°: 292), DOM 11-30-5 (SEQ ID N°: 293), DOM 11-30-6 (SEQ ID N°: 294), DOM 11-30-7 (SEQ ID N°: 295), DOM 11-30-8 (SEQ ID N°: 296), DOM 11-30-9 (SEQ ID N°: 297), DOM 11-30-10 (SEQ ID N°: 298), DOM 11-30-11 (SEQ ID N°: 299), DOM 11-30-12 (SEQ ID N°: 300), DOM 11-30-13 (SEQ ID N°: 301), DOM 11-30-14 (SEQ ID N°: 302), DOM 11-30-15 (SEQ ID N°: 303), DOM 11-30-16 (SEQ ID N°: 304) e DOM 11-30-17 (SEQ ID N°: 305).
Em outras formas de realização, o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina ou o segundo domínio variável simples de imunoglobulina liga o CD138 e compete com a ligação ao CD138 com um anticorpo de domínio anti-CD138 (dAb) selecionado de do grupo que consiste de: DOMl2-1 (SEQ ID N°: 289), DOM12-15 (SEQ ID N°: 290), DOM12-17 (SEQ ID N°: 11), DOM12-19 (SEQ ID N°: 291), DOM12-2 (SEQ ID N°: 292), DOMl2-20 (SEQ ID N°: 293), DOM12-21 (SEQ ID N°: 294), DOM12- 22 (SEQ ID N°: 295), DOM12-3 (SEQ ID N°: 296), DOM12-33 (SEQ ID N°: 297), DOM 12-39 (SEQ ID N°: 298), DOM12-4 (SEQ ID N°: 299), D0M12- 40 (SEQ ID N°: 300), DOM12-41 (SEQ ID N°: 301), DOM12-42 (SEQ ID N°: 302), DOM 12-44 (SEQ ID N°: 303), DOM12-46 (SEQ ID N°: 304), DOM 12-6 (SEQ ID N°: 305), DOM12-7 (SEQ ID N°: 306), DOM12-10 (SEQ ID N°: 307), DOM12-11 (SEQ ID N°: 308), DOM12-18 (SEQ ID N°:
309), DOM 12-23 (SEQ ID N°: 310), DOM12-24 (SEQ ID N°: 311), DOM12- (SEQ ID N°: 312), DOM12-26 (SEQ ID N°: 12), DOM12-27 (SEQ ID N°: 313), DOM 12-28 (SEQ ID N°: 314), DOM12-29 (SEQ ID N0: 315), DOM12-
10 30 (SEQ ID N°: 316), DOM12-31 (SEQ ID N°: 317), DOM12-32 (SEQ ID N°: 318), DOM 12-34 (SEQ ID N°: 319), DOM12-35 (SEQ ID N°: 320), DOM 12-36 (SEQ ID N°: 321), DOM12-37 (SEQ ID N0: 322), DOM12-38 (SEQ ID N°: 323), DOM12-43 (SEQ ID N°: 324), DOM12-45 (SEQ ID N°:
310), DOM 12-5 (SEQ ID N0: 325), DOM12-8 (SEQ ID N°: 326) e DOM12-9 (SEQIDN0:327).
Em certas formas de realização, o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina ou o segundo domínio variável simples de imunoglobulina liga o CD138 e compete com a ligação ao CDl38 com um anticorpo de domínio anti-CD138 (dAb) selecionado do grupo que consiste de: DOM 12-45-1 (SEQ ID N°: 348), DOM 12-45-2 (SEQ ID N°: 349), DOM 12-45-3 (SEQ ID N°: 350), DOM 12-45-4 (SEQ ID N°: 351), DOM 12-45-5 (SEQ ID N°: 352), DOM 12-45-6 (SEQ ID N0: 353), DOM 12-45-8 (SEQ ID N°: 354), DOM 12-45-9 (SEQ ID N°: 355), DOM 12-45-10 (SEQ ID N0: 356), DOM 12-45-11 (SEQ ID N°: 357), DOM 12-45-12 (SEQ ID N°: 358), DOM 12-45-13 (SEQ ID N°: 359), DOM 12-45-14 (SEQ ID N°: 360), DOM 12-45-15 (SEQ ID N0: 361), DOM 12-45-16 (SEQ ID N°: 362), DOM 12-45- 17 (SEQ ID N°: 363), DOM 12-45-18 (SEQ ID N0: 364), DOM 12-45-19 (SEQ ID N0: 365), DOM 12-45-20 (SEQ ID N°: 366), DOM 12-45-21 (SEQ ID N°: 367), DOM 12-45-22 (SEQ ID N0: 368), DOM 12-45-23 (SEQ ID N°: 369), DOM 12-45-24 (SEQ ID N°: 370), DOM 12-45-25 (SEQ ID N°: 371), DOM 12-45-26 (SEQ ID N°: 372), DOM 12-45-27 (SEQ ID N0: 373), DOM 12-45-28 (SEQ ID N°: 374), DOM 12-45-29 (SEQ ID N°: 375), DOM 12-45- 30 (SEQ ID N°: 376), DOM 12-45-31 (SEQ ID N°: 377), DOM 12-45-32 (SEQ ID N°: 378), DOM 12-45-33 (SEQ ID N0: 379), DOM 12-45-34 (SEQ ID N°: 380), DOM 12-45-35 (SEQ ID N°: 381), DOM 12-45-36 (SEQ ID N0: 382), DOM 12-45-37 (SEQ ID N°: 383) e DOM 12-45-38 (SEQ ID N°: 384).
Em outras formas de realização, o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina ou o segundo domínio variável simples de imunoglobulina compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 90% de similaridade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM 12-1 (SEQ ID N°: 289), DOM12-15 (SEQ ID N°: 290), DOM12-17 (SEQ ID N°: 11), DOM12-19 (SEQ ID N°: 291), DOM12-2 (SEQ ID N°: 292), DOMl2-20 (SEQ ID N°: 293), DOM12-21 (SEQ ID N°: 294), DOM12- 22 (SEQ ID N°: 295), DOM12-3 (SEQ ID N°: 296), DOM12-33 (SEQ ID N°: 297), DOMl2-39 (SEQ ID N°: 298), DOM12-4 (SEQ ID N0: 299), DOM12- 40 (SEQ ID N°: 300), DOM12-41 (SEQ ID N°: 301), DOM12-42 (SEQ ID N°: 302), DOM 12-44 (SEQ ID N°: 303), DOM12-46 (SEQ ID N°: 304), DOM 12-6 (SEQ ID N°: 305), DOM12-7 (SEQ ID N°: 306), DOM12-10 (SEQ ID N°: 307), DOM12-11 (SEQ ID N0: 308), DOM12-18 (SEQ ID N°: 309), DOMl2-23 (SEQ ID N°: 310), DOMl2-24 (SEQ ID N°: 311), DOMl2- 25 (SEQ ID N°: 312), DOM12-26 (SEQ ID N°: 12), DOM12-27 (SEQ ID N0: 313), DOM12-28 (SEQ ID N°: 314), DOM12-29 (SEQ ID N0: 315), DOM12- 30 (SEQ ID N0: 316), DOM12-31 (SEQ ID N°: 317), DOM12-32 (SEQ ID N°: 318), DOM12-34 (SEQ ID N°: 319), DOM12-35 (SEQ ID N°: 320), DOM 12-36 (SEQ ID N°: 321), DOM12-37 (SEQ ID N0: 322), DOM12-38 (SEQ ID N°: 323), DOM12-43 (SEQ ID N°: 324), DOM12-45 (SEQ ID N0: 310), DOMl2-5 (SEQ ID N°: 325), DOM12-8 (SEQ ID N°: 326) e DOM12-9 (SEQIDN0: 327).
Em certas formas de realização, o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina ou o segundo domínio variável simples de imunoglobulina compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 90% de similaridade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM 12-45-1 (SEQ ID N°: 348), DOM 12-45-2 (SEQ ID N°: 349), DOM 12-45-3 (SEQ ID N°: 350), DOM 12-45-4 (SEQ ID N0: 351), DOM 12-45-5 (SEQ ID N°: 352), DOM 12-45-6 (SEQ ID N°: 353), DOM 12-45-8 (SEQ ID N°: 354), DOM 12-45-9 (SEQ ID N°: 355), DOM 12-45-10 (SEQ ID N°: 356), DOM 12-45-11 (SEQ ID N°: 357), DOM 12-45-12 (SEQ ID N°: 358), DOM 12-45-13 (SEQ ID N°: 359), DOM 12-45-14 (SEQ ID N°: 360), DOM 12-45-15 (SEQ ID N°: 361), DOM 12-45-16 (SEQ ID N°: 362), DOM 12-45- 17 (SEQ ID N°: 363), DOM 12-45-18 (SEQ ID N°: 364), DOM 12-45-19 (SEQ ID N°: 365), DOM 12-45-20 (SEQ ID N°: 366), DOM 12-45-21 (SEQ ID N°: 367), DOM 12-45-22 (SEQ ID N°: 368), DOM 12-45-23 (SEQ ID N°: 369), DOM 12-45-24 (SEQ ID N°: 370), DOM 12-45-25 (SEQ ID N°: 371), DOM 12-45-26 (SEQ ID N°: 372), DOM 12-45-27 (SEQ ID N°: 373), DOM 12-45-28 (SEQ ID N°: 374), DOM 12-45-29 (SEQ ID N°: 375), DOM 12-45- 30 (SEQ ID N°: 376), DOM 12-45-31 (SEQ ID N°: 377), DOM 12-45-32 (SEQ ID N°: 378), DOM 12-45-33 (SEQ ID N°: 379), DOM 12-45-34 (SEQ ID N°: 380), DOM 12-45-35 (SEQ ID N°: 381), DOM 12-45-36 (SEQ ID N°: 382), DOM 12-45-37 (SEQ ID N°: 383) e DOM 12-45-38 (SEQ ID N°: 384).
Em outras formas de realização, o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina ou o segundo domínio variável simples de imunoglobulina liga o CEA e compete com a ligação ao CEA com um anticorpo de domínio anti-CEA (dAb) selecionado do grupo que consiste de: DOM13-1 (SEQ ID N°: 328), DOM13-12 (SEQ ID N0: 329), DOM13-13 (SEQ ID N°: 330), DOM13-14 (SEQ ID N°: 331), DOM13-15 (SEQ ID N0: 332), DOM13-16 (SEQ ID N°: 333), DOM13-17 (SEQ ID N°: 334), DOM13- 18 (SEQ ID N°: 335), DOM13-19 (SEQ ED N°: 336), DOM13-2 (SEQ ID N°: 337), DOM 13-20 (SEQ ID N°: 338), DOM13-21 (SEQ ID N°: 339), D0M13- 22 (SEQ ID N°: 340), DOM 13-23 (SEQ ID N°: 341), DOM13-24 (SEQ ID N°: 342), DOM13-25 (SEQ ID N°: 13), DOM13-26 (SEQ ID N°: 343), DOM 13-27 (SEQ ID N°: 344), DOM13-28 (SEQ ID N°: 345), DOM13-29 (SEQ ID N°: 346), DOM13-3 (SEQ ID N°: 347), DOM13-30 (SEQ ID N0: 348), DOMl3-31 (SEQ ID N°: 349), DOM13-32 (SEQ ID N°: 350), DOM13- 33 (SEQ ID N°: 351), DOM-13-34 (SEQ ID N°: 352), DOM13-35 (SEQ ID N°: 353), DOM13-36 (SEQ ID N°: 354), DOM13-37 (SEQ ID N°: 355), DOM 13-4 (SEQ ID N°: 356), DOM13-42 (SEQ ID N°: 357), DOM13-43 (SEQ ID N°: 358), DOM13-44 (SEQ ID N°: 359), DOM13-45 (SEQ ID N°: 360), DOM 13-46 (SEQ ID N°: 361), DOM13-47 (SEQ ID N°: 362), D0M13- 48 (SEQ ID N°: 363), DOM13-49 (SEQ ID N°: 364), DOM13-5 (SEQ ID N°: 365), DOM13-50 (SEQ ID N°: 366), DOM13-51 (SEQ ID N°: 367), DOM13- 52 (SEQ ID N°: 368), DOM13-53 (SEQ ID N°: 369), DOMl3-54 (SEQ ID N°: 370), DOM13-55 (SEQ ID N°: 371), DOM13-56 (SEQ ID N°: 372), DOM13-57 (SEQ ID N°: 14), DOM13-58 (SEQ ID N°: 15), DOM13-59 (SEQ ID N°: 16), DOM13-6 (SEQ ID N°: 373), DOM13-60 (SEQ ID N°: 374), DOM13-61 (SEQ ID N°: 375), DOM13-62 (SEQ ID N°: 376), D0M13- 63 (SEQ ID N°: 377), DOM13-64 (SEQ ID N°: 17), DOM13-65 (SEQ ID N0: 18), DOM13-66 (SEQ ID N°: 378), DOM13-67 (SEQ ID N°: 379), D0M13- 68 (SEQ ID N°: 380), DOM13-69 (SEQ ID N°: 381), DOM13-7 (SEQ ID N0: 382), DOM 13-70 (SEQ ID N°: 383), DOM13-71 (SEQ ID N°: 384), D0M13- 72 (SEQ ID N°: 385), DOM13-73 (SEQ ID N°: 386), DOM13-74 (SEQ ID N°: 19), DOMl3-75 (SEQ ID N°: 387), DOM13-76 (SEQ ID N°: 388), DOM13-77 (SEQ ID N°: 389), DOM13-78 (SEQ ID N0: 390), DOM13-79 (SEQ ID N0: 391), DOM13-8 (SEQ ID N°: 392), DOM13-80 (SEQ ID N°: 393), DOM13-81(SEQ ID N°: 394), DOM13-82 (SEQ ID N°: 395), D0M13- 83 (SEQ ID N°: 396), DOM13-84 (SEQ ID N°: 397), DOM13-85 (SEQ ID N°: 398), DOM13-86 (SEQ ID N°: 399), DOM13-87 (SEQ ED N°: 400), DOM13-88 (SEQ ID N°: 401), DOM13-89 (SEQ ID N0: 402), DOM13-90 (SEQ ID N°: 403), DOM13-91 (SEQ ID N°: 404), DOM13-92 (SEQ ID N°: 405), DOMl3-93 (SEQ ID N0: 20), DOM13-94 (SEQ ID N°: 406) e DOM13- 95 (SEQ ID N°: 21).
Em certas formas de realização, o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina ou o segundo domínio variável simples de imunoglobulina liga o CEA e compete para a ligação ao CEA com um anticorpo de domínio anti-CEA (dAb) selecionado do grupo que consiste de: DOM 13-25-3 (SEQ ID N°: 473), DOM 13-25-23 (SEQ ID N0: 474), DOM 13-25-27 (SEQ ID N°: 475) e DOM 13-25-80 (SEQ ID N0: 476).
Em outras formas de realização, o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina ou o segundo domínio variável simples de imunoglobulina compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 90% de similaridade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM13-1 (SEQ ID N°: 328), DOM13-12 (SEQ ID N°: 329), DOM13-13 (SEQ ID N°: 330), DOM13-14 (SEQ ID N°: 331), DOM13-15 (SEQ ID N°: 332), DOM13-16 (SEQ ID N°: 333), DOM13-17 (SEQ ID N°: 334), DOM13- 18 (SEQ ID N°: 335), DOM13-15 19 (SEQ ID N°: 336), DOM13-2 (SEQ ID N°: 337), DOM13-20 (SEQ ID N°: 338), DOM13-21 (SEQ ID N°: 339), DOM 13-22 (SEQ ID N°: 340), DOMl 3-23 (SEQ ID N°: 341), DOM 13-24 (SEQ ID N°: 342), DOM13-25 (SEQ ID N°: 13), DOM13-26 (SEQ ID N°: 343), DOM13-27 (SEQ ID N°: 344), DOM13-28 (SEQ ID N0: 345), DOM13- 29 (SEQ ID N°: 346), DOM13-3 (SEQ ID N0: 347), DOM13-30 (SEQ ID N°: 348), DOMl3-31 (SEQ ID N°: 349), DOM13-32 (SEQ ID N°: 350), DOM13- 33 (SEQ ID N°: 351), DOM-13-34 (SEQ ID N°: 352), DOM13-35 (SEQ ID N°: 353), DOM13-36 (SEQ ID N°: 354), DOM13-37 (SEQ ID N0: 355), DOMl3-4 (SEQ ID N°: 356), DOM13-42 (SEQ ID N°: 357), DOM13-43 (SEQ ID N°: 358), DOM13-44 (SEQ ID N°: 359), DOM13-45 (SEQ ID N°: 360), DOMl3-46 (SEQ ID N°: 361), DOM13-47 (SEQ ID N°: 362), DOM13- 48 (SEQ ID N°: 363), DOM13-49 (SEQ ID N°: 364), DOM13-5 (SEQ ID N°: 365), DOM13-5C) (SEQ ID N°: 366), DOM13-51 (SEQ ID N°: 367), D0M13- 52 (SEQ ID N°: 368), DOM13-53 (SEQ ID N°: 369), DOM13-54 (SEQ ID N°: 370), DOM13-55 (SEQ ID N°: 371), DOM13-56 (SEQ ID N°: 372), DOM13-57 (SEQ ID N°: 14), DOM13-58 (SEQ ID N°: 15), DOM13-59 (SEQ ID N°: 16), DOM13-6 (SEQ ID N°: 373), DOM13-60 (SEQ ID N°: 374), DOM13-61 (SEQ ID N°: 375), DOM13-62 (SEQ ID N°: 376), DOM13- 63 (SEQ ID N°: 377), DOM13-64 (SEQ ID N°: 17), DOM13-65 (SEQ ID N°: 18), DOM13-66 (SEQ ID N°: 378), DOM13-67 (SEQ ID N°: 379), DOM13- 68 (SEQ ID N°: 380), DOM13-69 (SEQ ID N°: 381), DOM13-7 (SEQ ID N°: 382), DOM 13-70 (SEQ ID N°: 383), DOM13-71 (SEQ ID N°: 384), DOM13- 72 (SEQ ID N°: 385), DOM13-73 (SEQ ID N°: 386), DOM13-74 (SEQ ID N°: 19), DOMl3-75 (SEQ ID N°: 387), DOM13-76 (SEQ ID N°: 388), DOMl3-77 (SEQ ID N°: 389), DOM13-78 (SEQ ID N°: 390), DOM13-79 (SEQ ID N°: 391), DOM13-8 (SEQ ID N°: 392), DOM13-80 (SEQ ID N°: 393), DOM13-81(SEQ ID N°: 394), DOM13-82 (SEQ ID N°: 395), DOM13- 83 (SEQ ID N°: 396), DOM13-84 (SEQ ID N°: 397), DOM13-85 (SEQ ID N°: 398), DOM13-86 (SEQ ID N°: 399), DOM13-87 (SEQ ID N0: 400), DOM13-88 (SEQ ID N°: 401), DOM13-89 (SEQ ID N°: 402), DOM13-90 (SEQ ID N°: 403), DOM13-91 (SEQ ID N°: 404), DOM13-92 (SEQ ID N0: 405), DOM 13-93 (SEQ ID N°: 20), DOM13-94 (SEQ ID N°: 406) e D0M13- 95 (SEQ ID N°: 21).
Em certas formas de realização, o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina ou o segundo domínio variável simples de imunoglobulina compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 90% de similaridade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM 13-25-3 (SEQ ID N0: 473), DOM 13-25-23 (SEQ ID N0: 474), DOM 13-25-27 (SEQ ID N°: 475) e DOM 13-25-80 (SEQ ID N0: 476).
Em outras formas de realização, o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina ou o segundo domínio variável simples de imunoglobulina liga o CD56 e compete com a ligação ao CD56 com um anticorpo de domínio anti-CD56 (dAb) selecionado do grupo que consiste de: DOM 14-1 (SEQ ID N°: 477), DOM14-K) (SEQ ID N°: 481), DOM14-KX) (SEQ ID N°: 540), DOM14-11 (SEQ ID N°: 482), DOM14-12 (SEQ ID N0: 483), DOMl4-13 (SEQ ID N°: 484), DOM14-14 (SEQ ID N°: 485), DOM14- 15 (SEQ ID N°: 486), DOM14-16 (SEQ ID N°: 487), DOM14-17 (SEQ ID N°: 488), DOM14-18 (SEQ ID N°: 489), DOM14-19 (SEQ ID N°: 490), DOM 14-2 (SEQ ID N°: 478), DOM14-20 (SEQ ID N°: 491), DOM14-21 (SEQ ID N°: 492), DOM14-22 (SEQ ID N°: 493), DOM14-23 (SEQ ID N°: 494), DOM 14-24 (SEQ ID N°: 495), DOM14-25 (SEQ ID N°: 496), DOM14- 26 (SEQ ID N°: 497), DOM14-27 (SEQ ID N°: 498), DOM14-28 (SEQ ID N°: 499), DOM 14-3 (SEQ ID N°: 479), DOM14-31 (SEQ ID N0: 500), DOMl4-32 (SEQ ID N°: 501), DOM14-33 (SEQ ID N°: 502), DOM14-34 (SEQ ID N°: 503), DOM14-35 (SEQ ID N°: 504), DOM14-36 (SEQ ID N°: 505), DOM14-37 (SEQ ID N°: 506), DOM14-38 (SEQ ID N0: 507), DOM14- 39 (SEQ ID N°: 508), DOM14-4 (SEQ ID N°: 480), DOM14-40 (SEQ ID N°: 509), DOM 14-41 (SEQ ID N°: 510), DOM14-42 (SEQ ID N°: 511), DOM14- 43 (SEQ ID N°: 512), DOM14-44 (SEQ ID N°: 513), DOM14-45 (SEQ ID N°: 514), DOM 14-46 (SEQ ID N°: 515), DOM14-47 (SEQ ID N°: 516), DOM 14-48 (SEQ ID N°: 517), DOM14-49 (SEQ ID N0: 518), DOM14-50 (SEQ ID N°: 519), DOM14-51 (SEQ ID N°: 520), DOM14-52 (SEQ ID N0: 521), DOM 14-53 (SEQ ID N°: 522), DOM14-54 (SEQ ID N°: 523), DOM14- 55 (SEQ ID N°: 524), DOM14-56 (SEQ ID N°: 525), DOM14-57 (SEQ ID N°: 526), DOM14-58 (SEQ ID N°: 527), DOM14-59 (SEQ ID N0: 528), DOM14-ÓO (SEQ ID N°: 529), DOM14-61 (SEQ ID N°: 530), DOM14-62 (SEQ ID N°: 531), DOM14-63 (SEQ ID N°: 532), DOM14-64 (SEQ ID N°: 533), DOM14-65 (SEQ ID N°: 534), DOM14-66 (SEQ ID N°: 535), DOM14- 67 (SEQ ID N°: 536), DOM14-70 (SEQ ID N°: 539), DOM14-68 (SEQ ID N°: 537) e DOM14-69 (SEQ ID N°: 538).
Em outras formas de realização, o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina ou o segundo domínio variável simples de imunoglobulina compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 90% de similaridade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM 14-1 (SEQ ID N°: 477), DOMM-IO (SEQ ID N°: 481), DOMH-IOO (SEQ ID N°: 540), DOMl4-11 (SEQ ID N°: 482), DOM14-12 (SEQ ID N°: 483), DOMl4-13 (SEQ ID N0: 484), DOM14-14 (SEQ ID N°: 485), DOM14- 15 (SEQ ID N°: 486), DOM14-16 (SEQ ID N0: 487), DOM14-17 (SEQ ID N°: 488), DOM14-18 (SEQ ID N0: 489), DOM14-19 (SEQ ID N°: 490), DOM 14-2 (SEQ ID N0: 478), DOM14-20 (SEQ ID N°: 491), DOM14-21 (SEQ ID N°: 492), DOM14-22 (SEQ ID N0: 493), DOM14-23 (SEQ ID N°: 494), DOM 14-24 (SEQ ID N°: 495), DOM14-25 (SEQ ID N°: 496), DOM14- 26 (SEQ ID N°: 497), DOM14-27 (SEQ ID N0: 498), DOM14-28 (SEQ ID N°: 499), DOM14-3 (SEQ ID N°: 479), DOM14-31 (SEQ ID N°: 500), DOM 14-32 (SEQ ID N°: 501), DOM14-33 (SEQ ID N°: 502), DOM14-34 (SEQ ID N°: 503), DOM14-35 (SEQ ID N°: 504), DOM14-36 (SEQ ID N°: 505), DOM 14-37 (SEQ ID N°: 506), DOM14-38 (SEQ ID N0: 507), DOM14- 39 (SEQ ID N°: 508), DOM14-4 (SEQ ID N°: 480), DOM14-40 (SEQ ID N°: 509), DOM 14-41 (SEQ IDN°: 510), DOM14-42 (SEQ IDN°: 511), DOM14- 43 (SEQ ID N°: 512), DOM14-44 (SEQ ID N°: 513), DOM14-45 (SEQ ID N°: 514), DOM 14-46 (SEQ ID N°: 515), DOM14-47 (SEQ ID N°: 516), DOM14-48 (SEQ ID N°: 517), DOM14-49 (SEQ ID N°: 518), DOM14-50 (SEQ ID N°: 519), DOM 14-51 (SEQ ID N°: 520), DOM 14-52 (SEQ ID N°: 521), DOM 14-53 (SEQ ID N°: 522), DOM14-54 (SEQ ID N°: 523), DOM14- 55 (SEQ ID N°: 524), DOM14-56 (SEQ ID N°: 525), DOM14-57 (SEQ ID N°: 526), DOM 14-58 (SEQ ID N°: 527), DOM14-59 (SEQ ID N°: 528), DOM 14-60 (SEQ ID N°: 529), DOM14-61 (SEQ ID N°: 530), DOM14-62 (SEQ ID N°: 531), DOM14-63 (SEQ ID N°: 532), DOM14-64 (SEQ ID N°: 533), DOM 14-65 (SEQ ID N°: 534), DOM14-66 (SEQ ID N°: 535), D0M14- 67 (SEQ ID N°: 536), DOM14-70 (SEQ ID N°: 539), DOM14-68 (SEQ ID N°: 537) e DOM14-69 (SEQ ID N°: 538).
Em formas de realização mais particulares, o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação CD38, e o segundo domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação para um alvo de superfície celular selecionado do grupo que consiste de CD13 8, CEA, CD56, VEGF, EGFR e HER2. Em certas formas de realização, o segundo domínio variável imunoglobulina simples tem um local de ligação com especificidade de ligação para CDl38.
Em uma outra forma de realização, o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação CDl38 e o segundo domínio variável de imunoglobulina simples tem um local de ligação com especificidade de ligação para um alvo de superfície celular selecionado do grupo que consiste de CD38, CEA, CD56, VEGF, EGFR e HER2. Em certas formas de realização, o segundo domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação para CEA.
Em outras formas de realização, o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação CEA e o segundo domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação para um alvo de superfície celular selecionado do grupo que consiste de CD38, CD138, CEA, VEGF, EGFR e HER2.
Em certas formas de realização, o segundo domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD56.
Se desejado, o ligando ainda pode compreender uma toxina, tal como um toxina ativa de superfície. A toxina ativa de superfície pode compreender um gerador de radical livre ou um radionucleotídeo.
Em algumas formas de realização, o ligando ainda compreende uma porção extensora da meia vida, tal como uma porção de polialquileno glicol, albumina de soro ou um fragmento deste, receptor de transferrina ou uma porção de ligação de transferrina deste ou um anticorpo ou fragmento de anticorpo que compreende um local de ligação para um polipeptídeo que intensifica a meia vida in vivo. Em algumas formas de realização, a porção extensora de meia vida é uma porção de polietileno glicol.
Em outras formas de realização, a porção extensora de meia vida é um anticorpo ou fragmento de anticorpo, tal como um domínio variável simples de imunoglobulina, que compreende um local de ligação para albumina de soro ou receptor de Fc neonatal.
Em formas de realização particulares, a porção extensora de meia vida é um domínio variável simples de imunoglobulina que competem com a ligação à albumina de soro humano com um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM7m-16 (SEQ ID N°: 541), DOM7m-12 (SEQ ID N°: 542), DOM7m-26 (SEQ ID N°: 543), DOM7r-l (SEQ ID N°: 544), DOM7r-3 (SEQ ID N°: 545), DOM7r-4 (SEQ ID N°: 546), DOM7r-5 (SEQ ID N°: 547), DOM7r-7 (SEQ ID N°: 548) e DOM7r-8 (SEQ ID N0: 549), DOM7h-2 (SEQ ID N°: 550), DOM7h-3 (SEQ ID N°: 551), DOM7h-4 (SEQ ID N0: 552), DOM7h-6 (SEQ ID N0: 553), DOM7h-l (SEQ ID N0: 555), DOM7h-7 (SEQ ID N°: 477), DOM7h-8 (SEQ ID N°: 564), DOM7r-13 (SEQ ID N°: 565) e DOM7r-14 (SEQ ID N°: 566), DOM7h-22 (SEQ ID N°: 557), DOM7h-23 (SEQ ID N°: 558), DOM7h-24 (SEQ ID N°: 559), DOM7h-25 (SEQ ID N°: 560), DOM7h-26 (SEQ ID N°: 561), DOM7h-21 (SEQ ID N°: 562), DOM7h-27 (SEQ ID N°: 563), DOM7r-15 (SEQ ID N°: 567), DOM7r- 16 (SEQ ID N°: 568), DOM7r-17 (SEQ ID N°: 569), DOM7r-18 (SEQ ID N°: 570), DOM7r-19 (SEQ ID N°: 571), DC)M7r-20 (SEQ ED N°: 572), DOM7r-21 (SEQ ID N°: 573), DOM7r-22 (SEQ ID N°: 574), DOM7r-23 (SEQ ID N°: 575), DOM7r-24 (SEQ ID N°: 576), DOM7r-25 (SEQ ID N°: 577), DOM7r-26 (SEQ ID N°: 578), DOM7r-27 (SEQ ID N°: 579), DOM7r- 28 (SEQ ID N°: 580), DOM7r-29 (SEQ ID N°: 581), DC)M7r-30 (SEQ ID N°: 582), DOM7r-31 (SEQ ID N°: 583), DOM7r-32 (SEQ ID N°: 584) e DOM7r-33 (SEQ ID N°: 585).
Em uma outra forma de realização, a porção extensora de meia vida é um domínio variável simples de imunoglobulina que liga-se a albumina de soro humano e que compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM7m-16 (SEQ ID N°: 541), DOM7m-12 (SEQ ID N°: 542), DOM7m-26 (SEQ ID N°: 543), DOM7r-l (SEQ ID N°: 544), DOM7r-3 (SEQ ID N°: 545), DOM7r-4 (SEQ ID N°: 546), DOM7r-5 (SEQ ID N°: 547), DOM7r-7 (SEQ ID N°: 548) e DOM7r-8 (SEQ ID N°: 549), DOM7h-2 (SEQ ID N°: 550), DOM7h-3 (SEQ ID N°: 551), DOM7h-4 (SEQ ID N°: 552), DOM7h-6 (SEQ ID N°: 553), DOM7h-l (SEQ ID N°: 555), DOM7h-7 (SEQ ID N°: 477), DOM7h-8 (SEQ ID N°: 564), DOM7r-13 (SEQ ID N°: 565) e DOM7r-14 (SEQ ID N°: 566), DOM7h-22 (SEQ ID N°: 557), DOM7h-23 (SEQ ID N°: 558), DOM7h- 24 (SEQ ID N°: 559), DOM7h-25 (SEQ ID N°: 560), DOM7h-26 (SEQ ID N°: 561), DOM7h-21 (SEQ ID N°: 562), DOM7h-27 (SEQ ID N°: 563), DOM7r-15 (SEQ ID N°: 567), DOM7r-16 (SEQ ID N°: 568), DOM7r-17 (SEQ ID N°: 569), DOM7r-18 (SEQ ID N°: 570), DOM7r-19 (SEQ ID N°: 571), DOM7r-2Q (SEQ ID N°: 572), DOM7r-21 (SEQ ID N°: 573), DOM7r- 22 (SEQ ID N°: 574), DOM7r-23 (SEQ ID N°: 575), DOM7r-24 (SEQ ID N°: 576), DOM7r-25 (SEQ ID N°: 577), DOM7r-26 (SEQ ID N°: 578), DOM7r-27 (SEQ ID N°: 579), DOM7r-28 (SEQ ID N°: 580), DOM7r-29 (SEQ ID N°: 581), DC>M7r-30 (SEQ ID N°: 582), DOM7r-31 (SEQ ID N°: 583), DOM7r-32 (SEQ ID N°: 584) e DOM7r-33 (SEQ ID N°: 585).
Em um outro aspecto, o ligando compreende um primeiro domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para um primeiro alvo de superfície celular, um segundo domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para um segundo alvo de superfície celular e pelo menos uma porção de toxina; em que dito primeiro alvo de superfície celular e o dito segundo alvo de superfície celular são diferentes e o dito primeiro alvo de superfície celular e o dito segundo alvo de superfície celular estão presentes em uma célula patogênica; em que o dito ligando liga o dito primeiro alvo de superfície celular e o dito segundo alvo de superfície celular na dita célula patogênica com um avidez entre cerca de 10" Me cerca de 10" M e em que o dito ligando é internalizado pela dita célula patogênica. Como descrito neste, a toxina pode ser uma toxina ativa de superfície. A toxina ativa de superfície pode compreender um gerador de radical livre ou um radionucleotídeo.
Preferivelmente, o ligando é preferivelmente internalizado por uma célula patogênica. Por exemplo, o ligando não é substancialmente internalizado pelas células positivas ou normais simples ou liga-se seletivamente à célula patogênica. Em algumas formas de realização, o ligando liga-se seletivamente à célula patogênica quando o dito ligando está presente em uma concentração que está entre cerca de 1 pM e cerca de 150 nM.
A invenção também diz respeito a um ligando para o uso na terapia ou diagnóstico e ao uso de um ligando para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença como descrito neste (por exemplo, câncer, mieloma múltiplo, carcinoma de pulmão).
A invenção também diz respeito ao uso de um ligando para a fabricação de um medicamento para matar seletivamente as células cancerígenas sobre as células normais.
A invenção também diz respeito ao uso de um ligando para a fabricação de um medicamento para a liberação de um agente terapêutico intracelularmente.
A invenção também diz respeito ao uso de um ligando para a fabricação de um medicamento para a liberação de um agente terapêutico a um compartimento de catepsina B em uma célula.
A invenção também diz respeito ao uso de um ligando para a fabricação de um medicamento para localizar o ligando a um compartimento de catepsina B em uma célula.
A invenção também diz respeito a um método para o tratamento de uma doença que compreende administrar a um paciente em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ligando da invenção. Em algumas formas de realização, a doença é câncer, por exemplo, mieloma múltiplo ou câncer de pulmão (por exemplo, carcinoma de pulmão de célula pequena).
A invenção também diz respeito a um método de liberar uma agente terapêutico (por exemplo, uma toxina) internamente a uma célula, que compreende contatar uma célula com um ligando da invenção.
A invenção também diz respeito a uma composição (por exemplo, a composição farmacêutica) que compreende um ligando da invenção e um carregador fisiologicamente aceitável. Em algumas formas de realização, a composição compreende um veículo para administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraarterial, intratecal, intraarticular ou subcutânea. Em outras formas de realização, a composição compreende um veículo para a administração pulmonar, intranasal, vaginal ou retal.
A invenção também diz respeito a um dispositivo de liberação de medicamento que compreende a composição da invenção. Em algumas formas de realização, o dispositivo de liberação de medicamento é selecionado do grupo que consiste de um dispositivo de liberação parenteral, dispositivo de liberação intravenoso, dispositivo de liberação intramuscular, dispositivo de liberação intraperitoneal, dispositivo de liberação transdérmico, dispositivo de liberação pulmonar, disposição de liberação intraarterial, dispositivo de liberação intratecal, dispositivo de liberação intraarticular, dispositivo de liberação subcutânea, dispositivo de liberação intranasal, dispositivo de liberação vaginal e dispositivo de liberação retal. Em outras formas de realização, o dispositivo de liberação de medicamento é selecionado do grupo que consiste de uma seringa, a dispositivo de liberação transdérmico, uma cápsula, um tablete e um nebulizador, um inalador, um atomizador, um aerossolizador, um vaporizador, um inalador de pó seco, um inalador de dose medida, um pulverizador de dose medida, um vaporizador de dose medida, um atomizador de dose medida e um cateter.
A invenção também diz respeito a um ácido nucleico isolado ou recombinante que codifica um ligando a invenção e a um vetor que compreende o ácido nucleico recombinante da invenção e a uma célula hospedeira que compreende o ácido nucleico recombinante ou o vetor da invenção. A invenção também diz respeito a um método para produzir um ligando que compreende manter uma célula hospedeira da invenção sob as condições adequadas para a expressão do ácido nucleico ou vetor da invenção, por meio do qual um ligando é produzido. Em algumas formas de realização, o método ainda compreende isolar o ligando.
Em algumas formas de realização, o ligando da invenção é internalizado pelas células que contém os alvos de superfícies celulares. Por exemplo, pelo menos cerca de 40%, ou pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 60%, ou pelo menos cerca de 70%, ou pelo menos cerca de 80% ou pelo menos cerca de 90% ou substancialmente todo o ligando é internalizado por uma célula (por exemplo, o ligando que liga-se a uma célula positiva dupla ou célula patogênica).
A invenção também diz respeito aos anticorpos do domínio anticorpos divulgado neste e aos ligandos e formatos que compreendem os mesmos. A invenção também diz respeito a ácidos nucleicos isolados ou recombinantes que codificam os anticorpos de domínio divulgados neste e aos vetores que compreendem o ácido nucleico recombinante e às células hospedeiras que compreendem o ácido nucleico recombinante ou vetor. A invenção também diz respeito a um método para produzir um dAb divulgado neste ou um ligando ou formato que compreende um tal dAb que compreende manter uma célula hospedeira da invenção sob as condições adequadas para a expressão do ácido nucleico ou vetor da invenção, desse modo um dAb divulgado neste ou ligando ou formato que compreende um tal dAb é produzido. Em algumas formas de realização, o método ainda compreende isolar o ligando.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
As FIGS. 1A a 1H são histogramas de fluorescência que apresentam especificidade de ligação de dAbs que ligam ao CD38, CD138, CEA ou CD56. As FIGS. 1A e 1B mostra que os dAbs que ligam ao CD38 (DOM11-3 e DOM11-30) ligam ás células CD38+ (células RPMI) mas não às células CD38- (células K299). As FIGS. 1C e 1D mostram um dAb que liga- se ao CD138 (DOM12-45) liga-se às células CD138+ (células RPMI) mas não às células CD138- (células K299). As FIGS. 1E e 1F mostram que um dAb que liga-se ao CEA (DOM13-25) liga-se às células CEA+ (células H69) mas não às células CEA- (células CHO). As FIGS. 1G e 1H mostram que um dAb que liga-se ao CD56 (DOM 14-23) liga-se às células CD56+ (células H69) mas não às células CD56- (células CHO). A FIG. 2 é um sensograma que descreve a ligação e dissociação de dAbs que liga-se ao CD38 (DOM11-3 e DOMl 1-30) como determinado pela ressonância de plasmon de superfície. A afinidade (K0) de DOMl 1-3 foi determinado ser 250 nM e a afinidade de DOMl 1-30 foi determinado ser 150 nM.
As FIGS. 3A a 3D são sensogramas mostrado que o dAbs que liga-se ao CD38 (DOM11-3, DOMl 1-30 e DOMl 1-23) liga-se aos epítopos diferentes em CD38. O CD38 foi imobilizado em um chip de ressonância de plasmon de superfície e um primeiro dAb anti-CD38 foi fluído sobre a superfície (primeira seta) então um segundo dAb foi fluído sobre a superfície (segunda seta). As figuras mostram que o DOMl 1-30 ligado ao CD38 que tem DOMl 1-3 já ligado a este (FIG. 3A), DOMl 1-23 ligado a CD38 que tem DOMl 1-30 já ligado a este (FIG. 3B), e DOMl 1-3 ligado a CD38 que tem DOMl 1-23 já ligado a este (FIG. 3C), demonstrando que estes dAbs ligam-se a epítopos diferentes no antígeno CD38 antígeno. Em contraste, fluindo DOMl 1-30 sobre CD38 que tem DOMl 1-30 já ligado a este não resulta na ligação aumentada.
As FIGS. 4A a 4D são plotagens de ponto de fluorescência mostrando que um ligando que CD38 ligado e CD138 (DOM11-3/DOM12- 45)(50 nM) seletivamente ligado às células RPMI82265 positivas duplas (CD38+/CD138+). DOMl 1-3/DOM 12-45 não ligam-se substancialmente às células de Raji positivas simples (CD38+/CD138-) ou células H647 (CD38- Cdl38+) ou células negativas duplas (CCRF-CEM).
As FIGS. 5A a 5C são fotomicrografias mostrando que as linhas celulares de Raji (CD38+) foram rotuladas com um ligando que ligam o CD38 e o CD138 (DOM11-3/DOM12-45) (500 nM). O ligando foi visualizado usando-se os reagentes secundários e terciários (rotulado por FITC) e um microscópio confocal (Zeiss LSM510 META). As células foram mantidas a 4°C para inibir a intemalização ou a 37°C para permitir a internalização. As FIGS. 4A e 4B mostram que DOMl 1-3/DOM12-45 ligam as células Raji mas não foi substancialmente internalizado a 4°C como mostrado pela falta de fluorescência resistente ao ácido FIG. 4B.
Em contraste, A FIG 4C mostra fluorescência resistente ao ácido a 37°C, demonstrando que o DOMl 1-3/DOM12-45 foi internalizado.
As FIGS. 6A a 6B são histogramas fluorescentes mostrando que um ligando que liga o CD38 e CD138 (DOM 11-3/DOM 12-45) ligado à linhagem de células de mieloma positiva dupla (0PM2, CD38+/CD138+). As células OPM2 foram tratadas com DOMl 1-3/DOM 12-45 a 4°C ou a 37°C como descrito nas FIGS 5A-5C. fluorescência resistente ao ácido foi detectada a 37°C, demonstrando que o ligando foi internalizado. Em contraste, fluorescência muito pouco resistente ao ácido foi detectada a 4°C ou em células tratadas com um dAb que não liga CD38 ou CD138 (Vk dummy), indicando que o ligando ou DAb não foi internalizado.
A FIG 7 é uma série de fotomicrografias que mostram a co- localização de um ligando que liga CD38 e CD138 (DOM11-3/DOM12-45) (fluorescência verde) com o marcador de lisossomo, catepsina B (fluorescência vermelha), em células de Raji pela microscopia confocal. O ligando co-localizado e a Catepsina B são mostrados nos painéis de sobreposição como fluorescência amarela.
As FIGS. 8A a 8E são histogramas de fluorescência mostrando que um ligando que liga CD38 e CD138 (DOM11-3/DOM12-45; da-dAb) que foi peguilado com 5K (FIG. 8B), 20K (FIG. 8C), 30K (FIG. 8D) ou 40K (FIG. 8E) de PEG linear foram internalizados em torno do mesmo grau como ligando não PEGilado (FIG. 8A) a 37°C. As figuras mostram fluorescência de resistência ao ácido para cada ligando a 37°C, demonstrando que os ligandos foram internalizados.
As FIGS. 9A a 9D são histogramas de fluorescência mostrando que um ligando que ligou CD38 e CDl38 e continha uma toxina (selênio) (DOM1 l-3/DOM12-45-Se) foi internalizado ao mesmo grau como o ligando correspondente que não contém uma toxina (DOM11-3/DOM12-45) pelas células OPM2. As figuras mostram fluorescência de resistência ácida para DOMl l-3/DOM12-45-Se e para DOMl 1-3/DOM12-45 a 37°C, demonstrando que os ligandos foram internalizados. Em contraste, os ligandos que não ligam CD38 ou CDl38 (Vk dummy/Vk dummy e Vk dummy/Vk dummy-Se) não ligam-se às células ou tornaram-se internalizadas.
A FIG. 10 é um histograma que mostra a apoptose da linhagem de células OPM2 MM (CD38+/CD138+) e células que não 10 expressam CD38 ou CDl38 (linha de célula -ve de antígeno) induzido pela camptotecina, um ligando que ligou CD38 e CDl38 e continha uma toxina (selênio) (DOMll-3/DOM12-45-Se), um ligando que ligou CD38 e CD138 (DOM11-3/DOM12-45), um ligando que não liga CD38 e CD138 e continha uma toxina (selênio) (Vkd Se) e um ligando que não liga CD38 e CDl38 15 (Vkd). Os resultados mostram que DOMl l-3/DOM12-45-Se induziram seletivamente à apoptose de linhagem de células de OPM2 MM positiva dupla, visto que a apoptose induziu à camptotecina de ambas linhas celulares e DOMl 1-3/DOM12-45, Vkd Se e Vkd não induz a apoptose de cada linhagem de células.
A FIG. 11 é um histograma mostrando que um ligando que ligou CD38 e CD138 e continha uma toxina (selênio) (DOM11-3/DOM12- 45-Se; 38/138 Se) induzem seletivamente a morte celular (viabilidade celular reduzida) de células de OPM2 positivas duplas (CD38+/CD138+) mas não células de Raji positivas simples (CD38+/Cdl38-) ou células CEM negativas duplas (CD38-/CD138-). O ligando correspondente que não contém uma toxina (DOM 11-3/DOM 12-45; 38/138 -), um ligando que não liga CD38 ou CDl38 (VKD/VKD -) e um ligando que não liga CD38 ou CD138 e continha uma toxina (selênio) (VKD/VKD Se) não reduz a biodisponibilidade celular de qualquer uma das linhas celulares. A FIG. 12 é um histograma de fluorescência mostrando que um ligando que ligou CEA e CD56 (DOM14-23/DOM13-25) ligou as células H69 positivo duplo (CEA+/CD56+), mas cujos ligandos ligaram um CD56 mas não CEA (DOM14-23/Vk dummy) e um ligando que ligou CEA mas não CD56 (Vk dummy/D0M13-25) não liga as células H59. 0 Vk dummy é um dAb que não liga CEA ou CD56.
As FIGS. 13A a 13G ilustram as seqüências de nucleotídeo para diversos dAbs anti-CD38 humanos.
As FIGS. 14A a 14G ilustram as seqüências de nucleotídeo para diversos dAbs anti-CD138 humanos.
As FIGS. 15A a 15G ilustram as seqüências de nucleotídeo para diversos dAbs anti-CEA humanos.
As FIGS. 16A a 16K ilustram as seqüências de nucleotídeo para diversos dAbs anti-CD56 humanos.
As FIGS. 17A a 17F ilustram a seqüência de aminoácidos para diversos dAb anti-CD38 humanos.
As FIGS. 18A a 18F ilustram a seqüência de aminoácidos para diversos dAbs anti-CD138 humanos.
As FIGS. 19A a 19G ilustram a seqüência de aminoácidos para diversos dAbs anti-CEA humanos.
As FIGS. 20A a 20E ilustram a seqüência de aminoácidos para diversos dAbs anti-CD56 humanos.
A FIG. 21A é um alinhamento de uma seqüência de aminoácidos de três Vks que liga o soro de albumina de camundongo (MSA). As seqüências de aminoácidos alinhadas são de Vks denominado MSAl6, que também é referido como DOM7m-16 (SEQ ID N°: 541), MSA 12, que também é referido como DOM7m-12 (SEQ ID N0: 542) e MSA 26, que também é referido como DOM7m-26 (SEQ ID N°: 543).
A FIG. 2IB é um alinhamento de uma seqüência de aminoácidos de seis Vks que liga a albumina de soro de rato (RSA). As seqüências de aminoácidos alinhadas são de DOM7r-l designado ao Vks (SEQ ED N°: 544), DOM7r-3 (SEQ ID N°: 545), DOM7r-4 (SEQ ID N°: 546), DOM7r-5 (SEQ ID N°: 547), DOM7r-7 (SEQ ID N°: 548) e DOM7r-8 (SEQ ID N°: 549).
A FIG. 2IC é um alinhamento de uma seqüência de aminoácidos de seis Vks que liga a albumina de soro humano (HSA). As seqüências de aminoácidos alinhadas são a partir de Vks denominado DOM7h-2 (SEQ ID N°: 550), DOM7h-3 (SEQ ID N°: 551), DOM7h-4 (SEQ ID N°: 552), DOM7h-6 (SEQ ID N°: 553), DOM7h-l (SEQ ID N°: 554) e
DOM7h-7 (SEQ ID N°: 555).
A FIG. 2ID é um alinhamento de uma seqüência de aminoácidos de sete VhS que liga albumina de soro humano e uma seqüência de consenso (SEQ ID N°: 556). As seqüências alinhadas são a partir de DOM7h-22 designado ao VHs (SEQ ID N°: 557), DOM7h-23 (SEQ ID N°: 558), DOM7h-24 (SEQ ID N°: 559), DOM7h-25 (SEQ ID N°: 560), DOM7h- 26 (SEQ ID N°: 561), DOM7h-21 (SEQ ID N°: 562) e DOM7h-27 (SEQ ID N°: 563).
A FIG. 2IE é um alinhamento de uma seqüência de aminoácidos de três Vks que ligam à albumina de soro humano e à albumina de soro de rato. As seqüência de aminoácidos alinhadas são a partir de Vks denominado DOM7h-8 (SEQ ID N°: 564), DOM7r-13 (SEQ ID N°: 565) e DOM7r-14 (SEQ ID N°: 566).
A FIG. 22 é uma ilustração de uma seqüência de aminoácidos de Vks que ligam à albumina de soro de rato (RSA). As seqüências ilustradas são a partir de Vks denominado DOM7r-15 (SEQ ID N°: 567), DOM7r-16 (SEQ ID N°: 568), DOM7r-17 (SEQ ID N°: 569), DOM7r-18 (SEQ ID N°: 570), DOM7r-19 (SEQ ID N°: 571).
As FIGS. 23A a 23B são uma ilustração de uma seqüência de aminoácidos da seqüência de aminoácidos de VhS que ligam à albumina de soro de rato (RSA). As seqüências ilustradas são a partir de DOM7r-20 designado ao VHS (SEQ ID N°: 572), DOM7r-21 (SEQ ID 10 N°: 573), DOM7r-22 (SEQ ID N°: 574), DOM7r-23 (SEQ ID N°: 575), DOM7r-24 (SEQ ID N°: 576), DOM7r-25 (SEQ ID N°: 577), DOM7r-26 (SEQ ID N°: 578), DOM7r-27 (SEQ ID N°: 579), DOM7r-28 (SEQ ID N°: 580), DOM7r- 29 (SEQ ID N°: 581), DOM7r-30 (SEQ ID N°: 582), DOM7r-31 (SEQ ID N°: 583), DOM7r-32 (SEQ ID N°: 584) e DOM7r-33 (SEQ ID N0: 585).
A FIG. 24 ilustra a seqüência de aminoácidos de diversos VhhS de camelídeo que ligam à albumina do soro de camundongo que são divulgados no WO 2004/041862. A seqüência A (SEQ ID N°: 586), Seqüência B (SEQ ID N°: 587), Seqüência C (SEQ ID N°: 588), Seqüência D (SEQ ID N°: 589), Seqüência E (SEQ ID N°: 590), Seqüência F (SEQ ID N°: 591), Seqüência G (SEQ ID N°: 592), Seqüência H (SEQ ID N°: 593), Seqüência I (SEQ ID N°: 594), Seqüência J (SEQ ID N°: 595), Seqüência K (SEQ ID N°: 596), Seqüência L (SEQ ID N°: 597), Seqüência M (SEQ ID N°: 598), Seqüência N (SEQ ID N°: 599), Seqüência O (SEQ ID N°: 600), Seqüência P (SEQ ID N°: 601), Seqüência Q (SEQ ID N°: 602).
A FIG. 25 é um gráfico que descreve o ensaio celular de ligação para combinações de dAb em célula OMP2 de mieloma múltiplo. O EC50 para DOM 11-3-1/DOM 12-45-2 foi 13,81, 16,73 para DOM 11-3- 15/DOM 12-45-2, 11,88 para DOM 11-3-20/DOM 12-45-2, 11,0 para DOM 11-3-23/ DOM 12-45-2 e 44,35 para DOM 11-3/DOM 12-45.
As FIGS. 26A a 26D ilustram a seqüência de ácido nucleico para diversos dAbs anti-CD38 humanos maturados por afinidade.
As FIGS. 27A-27C ilustram a seqüência de ácido nucleico para diversos dAbs anti-CD38 humanos maturados por afinidade.
As FIGS. 28A a 28G ilustram a seqüência de ácido nucleico para diversos dAbs anti-CD138 humanos maturados por afinidade. A FIG. 29 ilustra uma seqüência de aminoácido anti- CD38/anti CD138(DOMll-3/DOM 12-45) (SEQ ID N°: 677), a seqüência de ácido nucleico anti-CD38/anti CD138 (DOM11-3/DOM 12-45) (SEQ ID N0: 678), a seqüência de aminoácido de Vk dummy (SEQ ID N0: 679) e a seqüência de ácido nucleico Vk dummy (SEQ ED N0: 680).
A FIG. 30 ilustra seqüências de ácido nucleico que codificam diversos dAbs anti-CEA humanos maturados por afinidade.
As FIGS. 3IA a 3IC ilustram a seqüência de aminoácido e/ou seqüência de ácido nucleico de diversos dAbs humanos. Os três resíduos de alanina (AAA) no terminal C de uma seqüência de aminoácido do DOM 14- 3A dAb, não parte de uma seqüência de aminoácido do dAb real mas são codificadas pelo local de clonagem.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Dentro deste relatório descritivo, as formas de realização foram descritas de uma maneira que permite que um relatório descritivo claro e resumido seja escrito, mas é pretendido e será estimado que as formas de realização pode ser variadamente combinadas ou separadas sem divergir da invenção.
Como usado neste, o termo "ligando" refere-se a um polipeptídeo que compreende um primeiro domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação que tem especificidade de ligação para um primeiro alvo de superfície celular e um segundo domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação que tem especificidade de ligação para um segundo primeiro alvo de superfície celular. O primeiro alvo de superfície celular e o segundo alvo de superfície celular não são os mesmos (isto é, são alvos diferentes (por exemplo, proteínas)), mas ambos estão presentes (por exemplo, co- expressadas) em uma célula, tal como uma célula patogênica como descrito neste. Um ligando da invenção liga uma célula que contém o primeiro alvo de superfície celular e o segundo alvo de superfície celular mais fortemente (por exemplo, com avidez maior) do que uma célula que contém apenas um alvo. Conseqüentemente, um ligando da invenção pode ligar-se seletivamente a uma célula que contém o primeiro alvo de superfície celular e o segundo alvo de superfície celular.
Os ligandos da invenção pode ligar-se aos alvos de superfície celulares que estão ambos presentes em células normais, mas que estão presentes em níveis altos em uma célula patogênica. Em tais circunstâncias, o ligando pode ser usado para preferencialmente liberar um agente terapêutico (por exemplo, uma toxina) à célula patogênica. Por exemplo, devido a níveis altos de alvos de superfície celulares na célula patogênica, mais ligandos ligarão a célula patogênica e serão internalizados do que ligarão e serão internalizados em célula normal. Deste modo, uma quantidade efetiva de toxina pode ser liberada preferencialmente à célula patogênica.
Os ligandos de acordo com a invenção preferivelmente compreendem domínios variáveis de imunoglobulina que tem especificidade de ligação diferente, e não contém pares de domínios variáveis que tem a mesma especificidade. Preferivelmente cada domínio que tem um local de ligação que tem especificidade de ligação para um alvo de superfície celular é um domínio variável simples de imunoglobulina (por exemplo, domínio variável de cadeia pesada simples de imunoglobulina (por exemplo, Vh, Vlffl) domínio variável de cadeia leve simples de imunoglobulina (por exemplo, VL)) que tem especificidade de ligação para um alvo de superfície celular desejado (por exemplo, uma proteína de membrana, tal como uma proteína de receptor). Cada domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação que tem especificidade de ligação para um alvo de superfície celular também pode compreender uma ou mais regiões de determinam complementaridade (CDRs) de um anticorpo ou fragmento de anticorpo (por exemplo, um domínio variável simples de imunoglobulina) que tem especificidade de ligação para um alvo de superfície celular desejado em um formato adequado, tal que o domínio de ligação tem especificidade de ligação para o alvo de superfície celular. Por exemplo, o CDRs pode ser enxertado em uma estrutura ou esqueleto de uma proteína adequada, tal como um aficorpo, uma estrutura de SpA, um domínio de classe A do receptor de LDL, ou um domínio de EGF.
Ainda, o ligando pode ser bivalente (heterobivalente) ou multivalente (heteromultivalente) como descrito neste. Deste modo, os "ligandos" incluem polipeptídeos que compreendem dois dAbs em que cada dAb liga-se a um alvo de superfície celular diferente. Os ligandos também incluem polipeptídeos que compreendem pelo menos dois dAbs que ligam aos alvos de superfície celulares diferentes (ou o CDRs de um dAbs) em um formato adequado, tal como um formato de anticorpo (por exemplo, formatos semelhante ao IgG, scFv, Fab, Fab', F(ab')2) ou um estrutura de proteína adequada ou esqueleto, tal como um aficorpo, uma estrutura de SpA, um domínio de classe A do receptor de LDL, um domínio de EGF, os ligandos avímeros ou multiespecíficos como descrito neste. O domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação que tem especificidade de ligação para um alvo de superfície celular (isto é, primeiro ou segundo alvo de superfície celular) também podem ser um domínio de proteína que compreende um local de ligação para um alvo desejado, por exemplo, um domínio de proteína selecionado de um aficorpo, um domínio SpA, um domínio de classe A do receptor de LDL, um avímero (ver, por exemplo, Publicação de pedido de Patente U.S. N0. 2005/0053973, 2005/0089932, 2005/0164301).
Como usado neste, a frase "alvo" refere-se a uma molécula biológica (por exemplo, peptídeo, polipeptídeo, proteína, lipídio, carboidrato) ao qual um domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação pode ligar- se. O alvo pode ser, por exemplo, um alvo intracelular (por exemplo, um alvo de proteína intracelular) ou um alvo de superfície celular (por exemplo, uma proteína de membrana, uma proteína de receptor). Preferivelmente, a alvo é um alvo de superfície celular, tal como uma proteína de superfície celular. Preferivelmente, o primeiro alvo de superfície celular e segundo alvo de superfície celular são ambos presentes em uma célula patogênica (por exemplo, uma célula cancerígena, uma célula de tumor). Por exemplo, o primeiro alvo de superfície celular e o segundo alvo de superfície celular podem ser co-expressados nas células (por exemplo, célula patogênica). O primeiro alvo de superfície celular e o segundo alvo de superfície celular podem estar individualmente presentes em certas células normais, e podem ambos estarem presentes em célula patogênicas (por exemplo, co-expressados nas células cancerígenas, co-expressado nas células de tumor).
Certos alvos adequados (por exemplo, os certos primeiros alvos de superfície celulares e certos segundos alvos de superfície celulares) podem ambos estarem presentes em células normais. Em tais situações, os alvos são expressados em níveis baixos em células normais mas expressados em níveis altos em, por exemplo, células patogênicas. Por exemplo, um primeiro alvo de superfície celular e um segundo alvo de superfície celular podem estar presentes em uma célula patogênica em níveis que são pelo menos cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, ou pelo menos cerca de 10 vezes mais altos do que os níveis em células normais. O nível de um alvo em uma célula (por exemplo, a quantidade do alvo na superfície de uma célula) pode ser determinado usando uma variedade de métodos adequados, tal como uma ligação de anticorpo e citometria de fluido.
Como usado neste, o termo "célula patogênica" refere-se a uma célula com fisiologia celular alterada que pode produzir ou contribuir para a produção de uma condição patogênica (por exemplo, câncer). A célula patogênica pode ser, por exemplo, uma célula que abriga uma ou mais mutações que desregulam os processos celulares normais da divisão celular, proliferação, diferenciação, senescência e/ou morte. As células patogênicas particulares incluem células cancerígenas, tais como células de carcinoma, células de linfoma, células de mieloma, células de sarcoma e outras.
A frase "domínio variável simples de imunoglobulina" refere- se a uma região variável de anticorpo (Vh, Vhh5 Vl) que especificamente Iiga- se a um alvo, antígeno ou epítopo independente de outros domínios V; entretanto, como o termo é usado neste, um domínio variável simples de imunoglobulina pode estar presente em uma formato (por exemplo, heteromultímero) com outras regiões variáveis ou domínios variáveis onde as outras regiões ou domínios não são requeridos pela ligação de antígeno pelo domínio variável de imunoglobulina simples (isto é, onde o domínio variável simples de imunoglobulina liga-se ao antígeno independentemente dos domínios variáveis adicionais). Cada "domínio variável simples de imunoglobulina" não abrange apenas um polipeptídeo de domínio variável simples de anticorpo isolado, mas também polipeptídeos maiores que compreendem um ou mais monômeros de uma seqüência de polipeptídeo de domínio variável simples de anticorpo. Um "anticorpo de domínio" ou "dAb" é o mesmo em um "domínio variável simples de imunoglobulina" de polipeptídeo como o termo é usado neste. Um polipeptídeo de domínio variável simples de imunoglobulina, como usado neste refere-se a um polipeptídeo de domínio variável simples de imunoglobulina de mamífero, preferivelmente humano, mas também incluem roedor (por exemplo, como divulgado em WO 00/29004, os conteúdos são incorporados neste por referência em sua totalidade) ou Vhh dAbs de camelídeo. Como usado neste, dAbs de camelídeo são domínios variáveis simples de polipeptídeos de imunoglobulina que são derivados a partir de espécies que incluem camelo, lhama, alpaca, dromedário, e guanaco, e compreendem anticorpos de cadeia pesadas naturalmente destituídas de cadeia leve (Vhh)· O dAbs similar, pode ser obtido por anticorpos de cadeia simples a partir de outras espécies, tal como tubarão lixa. Os ligandos preferidos compreendem pelo menos dois polipeptídeos de domínios variáveis simples de imunoglobulina diferentes ou pelo menos dois dAbs diferentes.
Como usado neste, "liga-se seletivamente" refere-se a capacidade do ligando da invenção por preferencialmente ligar-se a células positivas duplas em células positivas simples. Por exemplo, o ligando da invenção pode ligar-se a células positivas duplas mas não substancialmente ligar-se a células positivas simples. Um ligando "não substancialmente liga- se" a células positivas simples quando uma quantidade de ligação por células positivas simples não é mais do que cerca de 25%, cerca de 24%, cerca de 23%, cerca de 22%, cerca de 21%, cerca de 20%, cerca de 19%, cerca de 18%, cerca de 17%), cerca de 16%, cerca de 15%, cerca de 14%, cerca de 13%, cerca de 12%, cerca de 11%, cerca de 10%, cerca de 9%, cerca de 8%, cerca de 7%, cerca de 6%, cerca de 5%, cerca de 4%, cerca de 3%, cerca de 2% ou cerca de 1%, da ligação por células positivas duplas sob as mesmas condições de ligação. A ligação seletiva pode ser influenciada por, por exemplo, a afinidade ou avidez do ligando e a concentração do ligando. A pessoa de habilidade comum na técnica pode determinar condições apropriadas sob que os ligandos da invenção seletivamente ligam-se as células positivas duplas usando qualquer método adequado, tal como titulação do ligando em um ensaio de ligação celular adequado.
Como usado neste, o termo "positivo duplo" refere-se a uma célula que contém dois alvos de superfície celulares diferentes (espécies alvos diferentes) que são ligadas por um ligando da invenção. Os ligandos da invenção ligam-se as células positivas duplas com alta avidez. Como usado neste, o termo "positivo simples" refere-se a uma célula que contém apenas um alvo de superfície celular que é ligado por um ligando da invenção.
Como usado neste, o termos "internalizar," "internalizado," e "internalização," e termos variantes relatados, referem-se aos processos celulares pelo qual os ligandos são levados em uma célula (por exemplo, endocitose) na ligação para o primeiro alvo de superfície celular e o segundo alvo de superfície celular. A internalização pode ser mediada por endocitose de endocitose de orifício revestido por clatrina seguindo o ligando induzido por agrupamento de alvos de superfície celulares. Uma vez endocitosada, os ligandos podem ser liberados ao compartimento lisossomal da célula, em que as enzimas celulares tais como catepsina B podem clivar porções de ligando (por exemplo, clivar um ligador para liberar uma toxina a partir do ligando).
A "afinidade" e "avidez" são termos da técnica que descrevem a força de uma interação de ligação. Com respeito aos ligandos da invenção, avidez refere-se a força total de ligação entre os alvos (por exemplo, primeiro alvo de superfície celular e segundo alvo de superfície celular) na célula e no ligando. A avidez é mais do que a soma de afinidades individuais para os alvos individuais.
Como usado neste, "porção de toxina" refere-se a uma porção que compreende uma toxina. Uma toxina é um agente que tem efeitos nocivos ou altera a fisiologia celular (por exemplo, causa necrose celular, apoptose ou inibe divisão celular).
Como usado neste, o termo "dose" refere-se a quantidade do ligando administrado a um paciente todos de uma vez (dose única), ou em duas ou mais administrações em um intervalo de tempo definido. Por exemplo, a dose pode referir-se a quantidade de ligando (por exemplo, ligando que compreende um domínio variável simples de imunoglobulina que liga-se ao CEA e um domínio variável simples de imunoglobulina que liga-se ao CD56) administrado a um paciente durante o curso de um dia (24 horas) (dose diária), dois dias, uma semana, duas semanas, três semanas ou um ou mais meses (por exemplo, por uma administração simples, ou por duas ou mais administrações). O intervalo entre as doses pode ser de qualquer quantidade desejada de tempo.
Como usado neste "complementar refere-se quando dois domínios de imunoglobulina pertencem a famílias de estruturas que formam pares cognados ou grupos ou são derivados de tais famílias e retém esta característica. Por exemplo, um domínio Vh e um domínio Vl de um anticorpo são complementar; dois domínios Vh não são complementar, e dois domínios Vl não são complementares. Domínios complementares podem ser observados em outros membros da superfamília de imunoglobulina, tal como os domínios Va e Vp (ou γ e δ) do receptor celular T. Os domínios que são artificiais, tais como domínios baseados na estrutura de proteína que não são ligadas aos epítopos a não ser projetados de modo que, não são 1complementares. Da mesma maneira, dois domínios com base (por exemplo) um domínio de imunoglobulina e um domínio de fibronectina não são complementares.
Como usado neste, "imunoglobulina" refere-se a uma família de polipeptídeos que retém a característica de dobrar de imunoglobulina de moléculas de anticorpo, que contém duas chapas β e, usualmente, uma ligação bissulfeto conservado. Os membros da superfamília de imunoglobulina são envolvidos em muitos aspectos de interações celulares e não celular in vivo, incluindo papéis difundidos no sistema imune (por exemplo, anticorpos, moléculas de receptor celular T e outros), envolvimento na adesão celular (por exemplo as moléculas de ICAM) e sinalização intracelular (por exemplo, moléculas de receptor, tal como o receptor PDGF). A presente invenção é aplicada a toda superfamília de moléculas de imunoglobulina que possuem domínios de ligação. Preferivelmente, a presente invenção diz respeito a anticorpos.
Como usado neste "domínio" refere-se a uma estrutura de proteína dobrada que retém a estrutura terciária independentemente do restante da proteína. No geral, os domínios são propriedades responsáveis funcionais discretas de proteínas, em muitos casos podem ser adicionadas, removidas ou transferidas para outras proteínas sem a perda da função do remanescente da proteína e/ou do domínio. Para o domínio variável de anticorpo simples é entendido um domínio de polipeptídeo dobrado que compreende características de seqüências de domínios variáveis de anticorpos. Portanto incluem domínios variáveis de anticorpos completos e domínios variáveis modificados, por exemplo em que um ou mais arcos foram recolocados por seqüências que não são característica de domínios variáveis de anticorpos, ou domínios variáveis de anticorpos que foram truncados ou compreendem extensões de terminal N ou C, bem como fragmentos dobrados de domínios variáveis que retém pelo menos em parte uma atividade de ligação e especificidade de domínio de comprimento total. Deste modo, cada ligando compreende pelo menos dois domínios diferentes.
O "Repertório" uma coleção de diversas variantes, por exemplo variantes de polipeptídeo que diferem em sua seqüência primária. A biblioteca usada na presente invenção abrangerá um repertório de polipeptídeos que compreende pelo menos 1000 membros.
A "Biblioteca" o termo biblioteca refere-se a uma mistura de polipeptídeos heterogêneos ou ácidos nucleicos. A biblioteca é composta de membros, cada um que teve uma seqüência de polipeptídeo simples ou ácido nucleico. Para esta extensão, a biblioteca é sinônimo com repertório. As diferenças de seqüências entre membros de biblioteca são responsáveis pela diversidade presente na biblioteca. A biblioteca pode tomar a forma de uma mistura simples de polipeptídeos ou ácidos nucleicos, ou pode ser na forma de organismos ou células, por exemplo bactéria, vírus, animal ou células vegetais e outros, transformados com uma biblioteca de ácidos nucleicos. Preferivelmente, cada organismo ou célula individual contém apenas um ou um número limitado de membros de biblioteca. Vantajosamente, os ácidos nucleicos são incorporados nos vetores de expressão, a fim de permitir a expressão dos polipeptídeos codificadas pelos ácidos nucleicos. Em um aspecto preferido, portanto, a biblioteca pode tomar a forma de uma população de organismos hospedeiro, cada organismo contendo um ou mais cópias de um vetor de expressão contendo um membro simples da biblioteca na forma de ácido nucleico que pode ser expressado para produzir membro de polipeptídeo correspondente. Deste modo, a população de organismos hospedeiro tem o potencial de codificar um grande repertório de variantes de polipeptídeo geneticamente distintos.
Como usado neste um anticorpo refere-se a IgG, IgM, IgA, IgD ou IgE ou um fragmento (tal como um Fab, F(ab')2, Fv, Fv ligado ao bissulfeto, scFv, anticorpo multiespecífico de conformação fechada, scFv ligado ao bissulfeto, diacorpo) se o derivado de qualquer espécie naturalmente produzir um anticorpo, ou criar pela tecnologia de DNA recombinante; se o isolado do soro, células B, hibridomas, transfectomas, levedura ou bactéria.
Como descrito neste um "antígeno" é uma molécula que é ligada por um domínio de ligação de acordo com a presente invenção. Tipicamente, os antígenos são ligados por ligandos de anticorpos e são capazes de elevar uma resposta de anticorpo in vivo. Pode ser um polipeptídeo, proteína, ácido nucleico ou outra molécula. No geral, os ligandos específicos duplos de acordo com a invenção são selecionados por especificidade alvo contra dois alvos particulares (por exemplo, antígenos).
No caso de anticorpos convencionais e fragmentos destes, o local de ligação de anticorpo definidos pelos arcos variáveis (LI, L2, L3 e Hl, H2, H3) é capaz de ligar-se ao antígeno.
Um "epítopo" é uma unidade de estrutura convencionalmente ligado por um par de Vh/Vl de imunoglobulina. Os epítopos definem o local de ligação mínimo para um anticorpo, e deste modo representam o alvo de especificidade de um anticorpo. No caso de um anticorpo de domínio simples, um epítopo representa a unidade de estrutura ligada por um domínio variável em isolamento.
A "Estrutura universal" refere-se a uma seqüência de estrutura de anticorpo simples que correspondem à regiões de um anticorpo conservadas na seqüência como definido por Kabat ("Seqüences of Proteins of Immunological Interest", US Department of Health and Human Services) ou correspondem ao repertório de imunoglobulina de linha de germe humano ou estrutura como definido por Chothia e Lesk, J. Mol. Biol 196:910- 917(1987). A invenção fornece o uso de uma estrutura simples, ou uma série de tais estruturas, que foram observadas permitir a derivação de virtualmente, qualquer especificidade de ligação através da variação nas regiões hipervariáveis apenas.
A frase, "meia vida," refere-se ao período tomado da concentração do soro do ligando para reduzir por 50%, in vivo, por exemplo devido a degradação do ligando e/ou liberação ou seqüestro do ligando específico duplo por mecanismos naturais. Os ligandos da invenção são estabilizados in vivo e sua meia vida aumentada pela ligação de moléculas que resistem a degradação e/ou liberação ou seqüestro. Tipicamente, tais moléculas são uma ocorrência natural de proteínas que por si mesmas tem uma meia vida longa in vivo. A meia vida de um ligando é aumentada se esta atividade funcional persistir, in vivo, por um período mais longo do que um ligando similar que não é específico para o aumento da meia vida da molécula. Deste modo um ligando específico para HSA e duas moléculas alvos são comparadas com o mesmo ligando em que a especificidade de HAS não está presente, que não liga-se a HAS mas liga-se a outra molécula. Por exemplo, pode ligar-se ao terceiro alvo na célula. Tipicamente, a meia vida é aumentada por 10%, 20%, 30%, 40%, 50% ou mais. Aumento na faixa de 2x, 3x, 4x, 5x, IOx, 20x, 30x, 40x, 50x ou mais da meia vida são possíveis. Alternativamente, ou além disso, aumento na faixa de até 30x, 40x, 50x, 60x, 70x, 80x, 90x, 100x, 150x da meia vida são possíveis.
Como referido neste, o termo "compete" significa que a ligação de um primeiro alvo por este domínio de ligação alvo cognado é inibido quando um segundo alvo é ligado a este domínio de ligação alvo cognado. Por exemplo, a ligação pode ser inibida estericamente, por exemplo pelo bloqueio físico de um domínio de ligação ou pela alteração da estrutura ou ambiente de um domínio de ligação tal que esta afinidade ou avidez por um alvo é reduzida.
Como usado neste, o termos "estringência baixa," "estringência média," "estringência alta," ou "condições de estringência mais alta" descreve condições para hibridização de ácido nucleico e lavagem. A orientação para a realização das reações de hibridização podem ser observadas em Current Protocols em Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6, que é incorporado neste por referência em sua totalidade.
Os métodos aquosos e não aquosos são descritos em que a referência pode se usada. As condições de hibridização específicas são referidas neste como seguintes: (1) condições de estringência baixa de hibridização em 6X de cloreto de sódio/citrato de sódio (SSC) a cerca de 45°C, seguido por duas lavagens em 0,2X de SSC, 0,1% de SDS pelo menos a 50°C (a temperatura das lavagens podem ser aumentadas a 55°C para condições de estringência baixa); (2) condições de estringência média de hibridização em 6X de SSC a cerca de 45°C, seguido por uma ou mais lavagens em 0,2X de SSC, 0,1% de SDS a 60°C; (3) condições de estringência alta de hibridização em 6X de SSC a cerca de 45°C, seguido por uma ou mais lavagens em 0,2X de SSC, 0,1% de SDS a 65°C; e preferivelmente (4) condições de estringência mais alta de hibridização são 25 0,5M de fosfato de sódio, 7% de SDS a 65°C, seguido por uma ou mais lavagens a 0,2X de SSC, 1% de SDS a 65°C. Condições de estringência mais alta (4) são as condições preferidas e uma deve ser usada a não ser de outra maneira especificada.
As seqüências similares ou homólogas (por exemplo, pelo menos cerca de 70% de identidade de seqüência) às seqüências divulgadas neste também são parte da invenção. Em algumas formas de realização, a identidade de seqüência no nível de aminoácido pode ser de cerca de 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou maior. No nível de ácido nucleico, a identidade de seqüência pode ser de cerca de 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou maior. Alternativamente, a identidade substancial existe quando os segmentos de ácido nucleico hibridizaram sob condições de hibridização seletiva (por exemplo, condições de estringência muito alta de hibridização), ao complemento do filamento. Os ácidos nucleicos podem estar presentes em células totais, em uma célula lisada, ou em uma forma purificada parcialmente ou substancialmente pura.
Cálculos de "homologia" ou "identidade de seqüência " ou "similaridade" entre duas seqüências (os termos são usados intercambeabilidade neste) são realizadas como seguintes. As seqüências são alinhadas pelo propósito de comparação ótimo (por exemplo, fendas podem ser introduzidas em tanto em um primeiro e quanto em um segundo aminoácido ou seqüência de ácido nucleico por seqüências de alinhamento e não homólogas ótimas podem ser desconsideradas pelo propósito da comparação). Em uma forma de realização preferida, o comprimento de uma seqüência de referência alinhada pelo propósito da comparação é de pelo menos 30%, preferivelmente pelo menos 40%, mais preferivelmente pelo menos 50%, ainda mais preferivelmente pelo menos 60%, e ainda mais preferivelmente pelo menos 70%, 80%, 90%, 100% do comprimento da seqüência de referência. Os resíduos de aminoácido e nucleotídeos correspondem as posições de aminoácido ou posições de nucleotídeos que são então comparados. Quando uma posição na primeira seqüência é ocupada pelo mesmo resíduo de aminoácido ou nucleotídeo como a posição correspondente na segunda seqüência, e então as moléculas são idênticas a que posição (como usado neste aminoácido ou " homologia" de ácido nucleico que é equivalente a aminoácido ou "identidade" de ácido nucleico). A identidade percentual entre as duas seqüências é uma função do número de posições idênticas divididas pelas seqüências, retirada na contagem de diversas fendas, e o comprimento de cada fenda, que necessita ser introduzida por alinhamento ótimo de duas seqüências.
Alinhamentos de seqüência de aminoácido e nucleotídeo e homologia, similaridade ou identidade, como descrito neste são preferivelmente preparados e determinados usando as seqüências de algoritmo BLAST 2, usando parâmetros Default (Tatusova, T. A. et al., FEMS Micro biol Lett, 174:187-188 (1999)). Alternativamente, o algoritmo BLAST (versão 2,0) é utilizado por alinhamento de seqüência, com grupos de parâmetros para os valores default. BLAST (Basic Local Alignment Search Tool) é o algoritmo de procura heurístico utilizado pelos programas blastp, blastn, blastx, tblastn, e tblastx; estes programas referem-se a importância de sua descoberta usando os métodos estatísticos de Karlin e Altschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 87(6):2264-8.
A não ser definido de outra maneira, todas as técnicas e termos científicos usados neste tem o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa habilitada na técnica (por exemplo, na cultura celular, genética molecular, química de ácido nucleico, técnicas de hibridização e bioquímica). As técnicas padrão são usadas por métodos moleculares, genéticos e de bioquímica (ver no geral, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2o ed. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. e Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology (1999) 4o Ed, John Wiley & Sons, Inc. que são incorporados neste por referência) e métodos químicos.
A invenção diz respeito aos ligandos que ligam aos dois alvos de superfície celulares que estão presentes em uma célula. Por exemplo, o ligando pode compreender um primeiro domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para um primeiro alvo de superfície celular e um segundo domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para um segundo alvo de superfície celular. Preferivelmente, o primeiro domínio de polipeptídeo (por exemplo, domínio variável simples de imunoglobulina) liga o dito primeiro alvo de superfície celular com afinidade baixa e o dito segundo domínio de polipeptídeo (domínio variável simples de imunoglobulina) liga-se ao dito segundo alvo de superfície celular com afinidade baixa.
Como descrito e exemplificado neste, tais ligandos podem seletivamente ligar-se as células positivas duplas que contém tanto o primeiro alvo de superfície celular quanto o segundo alvo de superfície celular. Conseqüentemente, os polipeptídeos que ligam a um antígeno de superfície celular desejado com afinidade baixa, tal como anticorpos e fragmentos de ligação de antígeno de antígenos, podem ser formatados em ligandos como descrito neste para fornecer agentes que podem seletivamente ligar-se à células positivas duplas.
Os ligandos da invenção fornecem diversas vantagens. Por exemplo, como descrito neste, os ligandos que ligam aos dois alvos de superfície celulares diferentes podem ser internalizados nas células na ligação de dois alvos na superfície de uma célula. Conseqüentemente, os ligandos podem ser usados para liberar um agente terapêutico, tal como uma toxina, para uma célula positiva dupla que expressa um primeiro alvo de superfície celular e um segundo alvo de superfície celular, tal como uma célula cancerígena. Porque o ligando pode seletivamente ligar as células positivas duplas, e possíveis efeitos indesejáveis resultem a partir da liberação de um agente terapêutico a uma célula positiva simples (por exemplo, efeitos colaterais tal como imunossupressão) podendo ser evitado usando-se os ligandos da invenção. O ligandos da invenção podem ligar-se aos alvos de superfície celulares que estão presentes tanto em células normais, quanto estão presentes em níveis altos em uma célula patogênica. Em tais circunstâncias, o ligando pode ser usado para preferencialmente liberar um agente terapêutico (por exemplo, uma toxina) à célula patogênica. Por exemplo, devido ao nível alto dos alvos de superfície celulares na célula patogênica, mais ligandos ligarão a célula patogênica e serão internalizados do que ligarão e serão internalizados em células normais. Deste modo, uma quantidade efetiva de toxina pode ser liberada preferencialmente à célula patogênica.
Ainda, como descrito neste, o ligando pode ser adaptado para ter uma meia vida de soro in vivo desejado. Deste modo, os ligandos podem ser usados para controlar, reduzir, ou eliminar a toxicidade geral de agentes terapêuticos, tal como citotoxina usada para tratar o câncer.
No geral tanto os alvos de superfície celulares quanto os ligandos ligam-se estando presentes em uma célula patogênica, mas ambos não estão presentes em células normais. Como mostrado neste, em tais situações, o ligando pode ser usado em uma concentração que resulta em ligação seletiva por célula patogênicas que contém ambos alvos de superfícies celulares (em uma concentração em que o ligando não substancialmente ligam-se as células normais positivas simples).
Certas células normais podem ter tanto alvos de superfícies celulares que são ligados por um ligando da invenção presente na sua superfície celular, quanto alvos que estão presentes em níveis altos na superfície de uma célula patogênica (por exemplo, uma célula cancerígena). Preferivelmente, ambos alvos de superfícies celulares não estão substancialmente presentes na superfície de células normais.
Nestas circunstâncias, o ligando pode ser usado em uma concentração que resulta em ligação seletiva por célula patogênicas que contém ambos alvos de superfícies celulares (em uma concentração em que o ligando não substancialmente liga-se a célula normal que contém níveis baixos dos alvos de superfície celulares).
Os ligandos preferidos compreendem um primeiro domínio variável simples de imunoglobulina com especificidade de ligação para um primeiro alvo de superfície celular e um segundo domínio simples de imunoglobulina com especificidade de ligação para um segundo alvo de superfície celular. Em formas de realização preferidas, o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação para um alvo de superfície celular selecionado do grupo que consiste de CD38, CD138, antígeno carcinoembriônico (CEA), CD56, fator de desenvolvimento endotelial vascular (VEGF), fator do receptor de desenvolvimento epidérmico (EGFR) e HER2. Em formas de realização particularmente preferidas, o segundo domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação para um alvo de superfície celular selecionado a partir do grupo que consiste de CD38, CD138, CEA, CD56, VEGF, EGFR e HER2, com a condição de que o dito primeiro domínio variável simples de imunoglobulina e o dito segundo domínio variável simples de imunoglobulina não ligam-se ao mesmo alvo de superfície celular.
O ligando da invenção pode ser formatado como descrito neste. Por exemplo, o ligando da invenção pode ser formatado por adaptar a meia vida do soro in vivo. Se desejado, o ligando ainda pode compreender uma toxina ou uma porção de toxina como descrito neste. Em algumas formas de realização, o ligando compreende uma toxina ativa de superfície, tal como um gerador de radical livre (por exemplo, toxina contendo selênio) ou um radionucleotídeo. Em outras formas de realização, uma toxina ou a porção de toxina é um domínio de polipeptídeo (por exemplo, um dAb) que tem um local de ligação com especificidade de ligação para um alvo intracelular. Tabela 1: Especificidades alvo para ligandos <table>table see original document page 49</column></row><table>
Aqueles habilitados na técnica estimarão que as combinações alvo fornecidas na Tabela 1 e aquelas fornecidas nos EXEMPLOS revelam uma simples amostra de combinações adequadas para o uso de acordo com a invenção. Tabela 2
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Formatos dos ligandos
O ligando da invenção pode ser formatado como um ligando específico duplo como descrito neste. O ligando também pode ser formulado como um ligando multiespecífico, por exemplo como descrito em WO 03/002609, as explicações inteiras que são incorporados neste por referência. Tais ligandos específicos duplos compreendem domínios variáveis simples de imunoglobulina que tem diferentes especificidades de ligação.
Tais ligandos específicos duplos podem compreender combinações de domínios de cadeia pesada e leve. Por exemplo, o ligando específico duplo pode compreender um domínio Vh e um domínio Vl, que pode ser ligado junto na forma de um scFv (por exemplo, usando um ligador adequado tal como Gly4Ser), ou formatados em um anticorpo biespecífico ou fragmento de ligação de antígeno deste (por exemplo fragmento de F(ab')2). O ligando específico duplo não compreende pares VH/VL complementares que formam um local de ligação de antígeno de anticorpo de cadeia dois convencional que liga-se ao antígeno ou epítopo co-operativamente. Deste modo, os ligandos de formato duplo compreendem um par VH/VL complementar, em que os domínios V tem especificidades de ligação diferentes.
Além disso, o ligando específico duplo pode compreender um ou mais domínios Ch ou Cl se desejado. Um domínio de uma região de junção também pode ser incluída se desejado. Tais combinações de domínios podem, por exemplo, anticorpos naturais imitadores, tais como IgG ou IgM, ou fragmentos destes, tais como moléculas Fv, scFv, Fab ou F(ab')2. Outras estruturas, tais como um braço simples de uma molécula IgG que compreende domínios VH, Vl, ChI e Cl, são considerados. Preferivelmente, o ligando específico duplo da invenção compreende apenas dois domínios variáveis embora diversos tais ligandos podem ser incorporados juntos na mesma proteína, por exemplo dois dos tais ligandos podem ser incorporados em um IgG ou uma imunoglobulina multimérica, tal como IgM. Alternativamente, em uma outra forma de realização uma pluralidade de ligandos específicos duplos são combinados para formar um multímero. Por exemplo, dois ligandos específicos duplos diferentes são combinados para criar uma molécula tetra-específica. Isto será apreciado por uma pessoa habilitada na técnica que as regiões variáveis leves e pesadas de um ligando específico duplo produzido de acordo com o método da presente invenção podendo ser na mesma cadeia de polipeptídeo, ou alternativamente, em cadeias de polipeptídeo diferentes. No caso que as regiões variáveis são em cadeias de polipeptídeo diferentes, então as suas podem ser ligadas por intermédio de um ligador, no geral um ligador flexível (tal como uma cadeia de polipeptídeo), um grupo de ligação química, ou qualquer outro método conhecido na técnica.
Os ligandos podem ser formatados como anticorpos bi ou multiespecíficos ou fragmentos de anticorpos ou em estruturas de anticorpos bi ou não multiespecíficos. Os formatos adequados incluem, qualquer estrutura de polipeptídeo adequada em que um domínio variável de anticorpo ou um ou mais dos CDRs destes podem ser incorporados de modo a conferir a especificidade de ligação por antígeno na estrutura. Uma variedade de formatos de anticorpos adequados são conhecidos na técnica, tais como, formatos biespecíficos semelhantes ao IgGs (por exemplo, anticorpos quiméricos, anticorpos humanizados, anticorpos humanos, anticorpos de cadeia simples, heterodímeros de cadeias pesadas de anticorpos e/ou cadeias leves, fragmentos de ligação de antígenos de acordo com qualquer um dos precedentes (por exemplo, um fragmento Fv (por exemplo, Fv de cadeia simples (scFv), um Fv ligado a bissulfeto), um fragmento de Fab, um fragmento de Fab', um fragmento de F(ab')2), um domínio variável simples (por exemplo, VH, VL, Vhh)> um dAb, e versões modificadas de acordo com qualquer um dos precedentes (por exemplo, modificada pela ligação covalente de polialquileno glicol (por exemplo, polietileno glicol, polipropileno glicol, polibutileno glicol) ou outro polímero adequado). Ver, PCT/GB03/002804, depositado 30 de Junho 2003, que designou os Estados Unidos, (WO 2004/081026) com respeito ao domínio variável simples PEGilado e dAbs, métodos adequados para mesma preparação, aumentando a meia vida in vivo dos domínios variáveis simples PEGilados e monômeros e multímeros dAb, PEGs adequados, tamanhos hidrodinâmicos preferidos de PEGs5 e tamanhos hidrodinâmicos preferidos de domínio variável simples PEGilado e monômeros e multímeros dAb. A explicação total do PCT/GB03/002804 (WO 2004/081026), inclui as porções referidas acima, e são incorporadas neste por referência.
O ligando pode ser formatado usando um ligador adequado tal como (Gly4Ser)n, onde n = de 1 a 8, por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7. Se desejado, os ligandos, incluindo monômeros, dímeros e trímeros dAb, podem ser ligados a uma região de Fc de anticorpo, que compreende um ou ambos de domínios Ch2 e Ch3, e opcionalmente uma região de junção. Por exemplo, vetores que codificam os ligandos ligados como uma seqüência de nucleotídeo simples a uma região Fc podem ser usados para preparar tais polipeptídeos.
Os ligandos e monômeros dAb também podem ser combinados e/ou formatados em estruturas de multi-ligando de não anticorpo para formar complexos multivalentes, que ligam as moléculas alvo com o mesmo epítopo, deste modo fornecem avidez superior. Por exemplo receptores bacterianos naturais tais como SpA podem ser usados como estruturas pelo enxerto de CDRs para gerar ligandos que ligam especialmente a um ou mais epítopos. Detalhes destes procedimentos são descritos em U.S. 5.831.012. Outras estruturas adequadas incluem aquelas com base em fibronectina e aficorpos. Detalhes dos procedimentos adequados são descritos em WO 98/58965. Outras estruturas adequadas incluem lipocalina e CTLA4, como descrito em van den Beuken et al., J. Mol. Biol. 310:591-601 (2001), e estruturas tais como aquelas descritas em WO 00/69907 (Medicai Research Council), que são baseadas por exemplo na estrutura de anel de GroEL bacteriano ou outros peptídeos de chaperona. Estruturas de proteínas podem ser combinadas, por exemplo, o CDRs pode ser enxertado em uma estrutura CTLA4 e usado junto com domínios de imunoglobulina Vh ou Vl para formar um ligando. Da mesma maneira, fibronectina, lipocalina e outras estruturas podem ser combinadas em uma variedade de métodos adequados para preparação de qualquer formato desejado são conhecidos na técnica. Por exemplo, cadeias de anticorpos e formatos (por exemplo, formatos biespecíficos semelhantes ao IgGs, anticorpos quiméricos, anticorpos humanizados, anticorpos humanos, anticorpos de cadeia simples, homodímeros e heterodímeros de cadeias pesadas de anticorpos e/ou cadeias leves) podem ser preparados pela expressão de construção de expressão adequada e/ou cultura de células adequadas (por exemplo, hibridomas, hetero- hibridomas, célula hospedeira recombinante contendo construções recombinantes que codifica o formato). Ainda, os formatos tais como um fragmentos de ligação de antígeno de anticorpos ou cadeias de anticorpos (por exemplo, fragmentos de ligação biespecífico, tal como um fragmento Fv (por exemplo, Fv de cadeia simples (scFv), um Fv ligado a bissulfeto), um fragmento de Fab, um fragmento Fab', um fragmento F(ab')2), podem ser preparados pela expressão de construção de expressão adequado ou pela digestão enzimática de anticorpos, por exemplo usando papaína ou pepsina.
O ligando pode ser formatado como um ligando multiespecífico, por exemplo como descrito em WO 03/002609, as explicações inteiras que são incorporados neste por referência. Um tal ligando multiespecífico possui mais do que um epítopo de especificidade de ligação. No geral, o ligando multi-específico compreende dois ou mais domínios de ligação de epítopo, tal como dAbs ou domínio de proteína de não anticorpo que compreende um local de ligação para um epítopo, por exemplo, um aficorpo, um domínio SpA, um domínio de classe A do receptor de LDL, um domínio de EGF, um avímero. O ligando multiespecífico pode ser formatado ainda como descrito neste.
Em algumas formas de realização, o ligando é um formato semelhante ao IgG. Tais formatos tem a estrutura de cadeia de quatro convencional de uma molécula IgG (2 cadeias pesadas e duas cadeias leves), em que uma ou mais das regiões variáveis (VH e ou VL) foram substituídas com um dAb ou domínio variável simples de uma especificidade desejada. Preferivelmente, cada uma das regiões variáveis (2 regiões Vh e 2 regiões Vl) é substituída com um dAb ou domínio variável simples. O dAb(s) ou domínio variável simples(s) que são incluem em um formato semelhante ao IgG podendo ter a mesma especificidade ou especificidades diferentes. Em algumas formas de realização, o formatos semelhante ao IgG é tetravalente e pode ter uma, duas, três ou quatro especificidades. Por exemplo, os formatos semelhante ao IgG podem ser monoespecíficos e compreendem 4 dAbs que tem a mesma especificidade; biespecífico e compreendem 3 dAbs que tem a mesma especificidade e um outro dAb que tem um especificidade diferente; biespecífico e compreendem dois dAbs que tem a mesma especificidade e dois dAbs que tem um comum mas especificidade diferente; triespecífico e compreendem um primeiro e segundo dAbs que tem a mesma especificidade, um terceiro dAbs com uma especificidade diferente e um quarto dAb com uma especificidade diferente a partir do primeiro, segundo e terceiro dAbs; ou tetraespecífico e compreendem quatro dAbs que cada um tem a especificidade diferente. Os fragmentos de ligação de antígeno de formatos semelhante ao IgG (por exemplo, Fab, F(ab')2, Fab', Fv, scFv) podem ser preparados.
Os ligandos da invenção podem ser formatados como uma proteína de fusão que contém um primeiro domínio variável simples de imunoglobulina que é fundido diretamente a um segundo domínio variável simples de imunoglobulina. Se desejado um tal formato ainda pode compreender a porção extensora de meia vida. Por exemplo, o ligando pode compreender um primeiro domínio variável simples de imunoglobulina, que é fundido diretamente a um segundo domínio variável simples de imunoglobulina, que é fundido diretamente a um domínio variável simples de imunoglobulina que liga-se a albumina de soro. No geral a orientação do domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para um alvo de superfície celular e se o ligando compreende um ligador é um assunto de escolha de projeto. Entretanto, algumas orientações, com ou sem ligadores, podem fornecer maiores características de ligação do que outras orientações. Todas as orientações (por exemplo, dAbl-ligador-dAb2; dAb2-ligador-dAbl) são abrangidos pela invenção, e os ligandos que contém uma orientação que fornecem características de ligação desejadas podem ser facilmente identificados pela avaliação. Formatos estendidos de meia vida
O ligando, e monômeros dAb divulgados neste, podem ser formatados por estender a meia vida do soro in vivo. Aumentando a meia vida in vivo é útil em aplicações in vivo de imunoglobulinas, especialmente anticorpos e mais especialmente fragmentos de anticorpos de tamanho pequeno tal como dAbs. Tais fragmentos (Fvs, Fvs ligado ao bissulfeto, Fabs, scFvs, dAbs) são rapidamente clareados a partir do corpo, que pode limitar aplicações clínicas.
Um ligando pode ser formatado como um grande fragmento de ligação de antígeno de um anticorpo ou como um anticorpo (por exemplo, formatado como um Fab, Fab', F(ab)2, F(ab')2, IgG, scFv) que tem tamanho hidrodinâmico grande. Os ligandos também podem ser formulados para ter um tamanho hidrodinâmico grande, por exemplo, pela ligação de um grupo polialquilenoglicol (por exemplo grupo polietilenoglicol (PEG), polipropileno glicol, polibutileno glicol), albumina de soro, transferrina, receptor de transferrina ou pelo menos a porção de ligação transferrina deste, uma região de Fc de anticorpo, ou pela conjugação a um domínio de anticorpo. Em algumas formas de realização, o ligando é PEGilado. Preferivelmente o ligando PEGilado liga-se a uma célula positiva dupla com substancialmente a mesma avidez como o mesmo ligando que não é PEGilado. Por exemplo, o ligando pode ser um ligando PEGilado que compreende um dAb que liga-se ao CD38 e um segundo dAb que liga-se ao CD13 8, em que o ligando PEGilado liga-se a uma célula CD38+CD138+ com uma avidez que difere-se a partir da avidez de ligando na forma não PEGilada por não mais do que um fator de cerca de 1000, preferivelmente não mais do que um fator de cerca de 100, mais preferivelmente não mais do que um fator de cerca de 10, ou com avidez substancialmente não mudada relativa à forma não PEGilada. Ver, PCT/GB03/002804, depositado 30 de Junho 2003, que designou os Estados Unidos, (WO 2004/081026) com respeito o domínio variável simples PEGilado e dAbs, os métodos adequados para mesma preparação, aumentando a meia vida in vivo do domínio variável simples PEGilado e monômeros e multímeros dAb, PEGs adequados, tamanhos hidrodinâmicos dos PEGs preferidos, e tamanhos hidrodinâmicos preferidos de domínio variável simples PEGilado e monômeros e multímeros dAb. A explicação total do PCT/GB03/002804 (WO 2004/081026), inclui as porções referidas acima, e são incorporadas neste por referência.
O tamanho hidrodinâmico dos ligandos (por exemplo, monômeros e multímeros dAb) da invenção podem ser determinados usando métodos que são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, cromatografia de filtração em gel podem ser usados para determinar o tamanho hidrodinâmico de um ligando. Matrizes de filtração em gel adequados por determinação dos tamanhos hidrodinâmicos dos ligandos, tal como matrizes de agarose reticuladas, são bem conhecidas e facilmente disponíveis.
O tamanho de um formato de ligando (por exemplo, o tamanho de uma porção PEG ligada a um monômero dAb), pode ser variado dependendo da aplicação desejada. Por exemplo, onde o ligando é entendido deixar a circulação e entrar nos tecidos periféricos, isto é desejável manter o tamanho hidrodinâmico dos ligando baixos para facilitar a extravasação de uma corrente sangüínea. Alternativamente, onde é desejado ter o ligando 57
remanescente na circulação sistêmica por um período mais longo de tempo o tamanho do ligando pode ser aumentado, por exemplo pela formação como uma proteína semelhante a Ig ou pela adição de uma porção 30 a 60 kDa PEG (por exemplo, linear ou ramificado 30 a 40 kDa PEG, tal como adição de duas porções 20kDa PEG.) O tamanho do formato do ligando pode ser adaptado atingindo uma meia vida de soro in vivo desejado, por exemplo para controlar a exposição de uma toxina e/ou para reduzir efeitos colaterais de agentes tóxicos.
O tamanho hidrodinâmico do ligando e meia vida do soro pode também ser aumentado pela conjugação ou ligação do ligando a um domínio de ligação que liga-se a um antígeno ou epítopo que aumenta meia vida in vivo, como descrito neste. Por exemplo, o ligando (por exemplo, monômero dAb) pode ser conjugado ou ligado a uma albumina anti-soro ou anticorpo de receptor Fc anti-neonatal ou fragmento de anticorpo, (por exemplo, um anti- SA ou dAb de receptor Fc anti-neonatal, Fab, Fab' ou scFv), ou a um aficorpo anti-SA ou aficorpo de receptor Fc anti-neonatal.
Exemplos de albumina adequada, fragmentos de albumina ou variantes de albuminas para o uso em um ligando de acordo com a invenção são descritos em WO 2005/077042A2, que é incorporado neste por referência em sua totalidade. Em particular, a seguinte albumina, fragmentos de albumina ou variantes de albuminas podem ser usados na presente invenção:
• SEQ ID N°: 1 como divulgado em WO 2005/077042A2, esta seqüência sendo explicitamente incorporada na presente divulgação por referência;
• Fragmento ou variante de albumina que compreende ou que consiste de aminoácidos 1-387 da SEQ ID N0: 1 em WO 2005/077042A2;
• Albumina, ou fragmento ou variante destes, que compreendem uma seqüência de aminoácido selecionado do grupo que consiste de: (a) aminoácidos 54 a 61 da SEQ ID N°: 1 em WO 2005/077042A2; (b) aminoácidos 76 a 89 da SEQ ID N°: 1 em WO 2005/077042A2; (c) aminoácidos 92 a 100 da SEQ ID N°: 1 em WO 2005/077042A2; (d) aminoácidos 170 a 176 da SEQ ID N°: 1 em WO 2005/077042A2; (e) aminoácidos 247 a 252 da SEQ ID N0: 1 em WO 2005/077042A2; (f) aminoácidos 266 a 277 da SEQ ID N0: 1 em WO 2005/077042A2; (g) aminoácidos 280 a 288 da SEQ ID N°: 1 em WO 2005/077042A2; (h) aminoácidos 362 a 368 da SEQ ID N°: 1 em WO 2005/077042A2; (i) aminoácidos 439 a 447 da SEQ ID N0: 1 em WO 2005/077042A2 G) aminoácidos 462 a 475 da SEQ ID N°: 1 em WO 2005/077042A2; (k) aminoácidos 478 a 486 da SEQ ID N0: 1 em WO 2005/077042A2; e (1) aminoácidos 560 a 566 da SEQ ID N°: 1 em WO 2005/077042A2.
Exemplos adicionais de albumina adequada, fragmentos e análogos para o uso em um ligando de acordo com a invenção são descritos em WO 03/076567A2, que é incorporado neste por referência em sua totalidade. Em particular, a seguinte albumina, fragmentos ou variantes podem ser usados na presente invenção:
• Albumina de soro humano como descrito em WO 03/076567A2, por exemplo, na figura 3 (esta informação de seqüência sendo explicitamente incorporado na presente divulgação por referência);
• Albumina de soro humano (HA) que consiste de uma cadeia de polipeptídeo não glicosado simples de 585 aminoácidos com um peso molecular de fórmula de 66.500 (Ver, Meloun, et al., FEBS Letters 58:136 (1975); Behrens, et al., Fed.. Proc. 34:591 (1975); Lawn, et al., Nucleic Acids Research 9:6102-6114 (1981); Minghetti, et al., J. Biol Chem. 261:6747 (1986));
• Uma variante ou análogo ou fragmento polimórfico de albumina como descrito em Weitkamp, et al., Ann. Hum. Genet. 37:219 (1973); • Um fragmento de albumina ou variante como descrito em EP 322094, por exemplo, HA(l-373., HA(l-388), HA(l-389), HA(l-369), e HA(1-419) e fragmentos entre 1-369 e 1-419;
• Um fragmento de albumina ou variante como descrito em EP 399666, por exemplo, HA(1-177) e HA( 1-200) e fragmentos entre HA(I-X), onde X é qualquer número de 178 a 199.
Onde uma (um ou mais) porção extensora de meia vida (por exemplo, albumina, transferrina e fragmentos e análogos destes) é usada nos ligandos da invenção, pode ser conjugada pelo ligando usando qualquer método adequado, tal como, por difusão direta à porção de ligação alvo (por exemplo, dAb ou fragmento de anticorpo), por exemplo pelo uso da construção de nucleotídeo simples que codifica uma proteína de fusão, em que a proteína de fusão é codificada como uma cadeia de polipeptídeo simples com a porção extensora de meia vida localizada no terminal N ou C às porções de ligação alvo de superfície celular. Alternativamente, a conjugação pode ser atingida usando um ligador de peptídeo entre porções, por exemplo, um ligador de peptídeo como descrito em WO 03/076567A2 ou WO 2004/003019 (estas divulgações de ligador sendo incorporadas por referência na presente divulgação para fornecer exemplos para o uso na presente invenção).
Tipicamente, um polipeptídeo que intensifica a meia vida do soro in vivo é um polipeptídeo que ocorre naturalmente in vivo e que resiste a degradação ou remoção por mecanismos endógenos que removem materiais indesejados a partir de organismo (por exemplo, humano). Por exemplo, um polipeptídeo que intensifica a meia vida do soro in vivo pode ser selecionado a partir de proteínas de matriz extracelular, proteínas observadas no sangue, proteínas encontradas na barreira sangüínea do cérebro ou no tecido neural, proteínas localizadas no rim, fígado, pulmão, coração, pele ou osso, proteínas de tensão, proteínas específicas de doenças, ou proteínas envolvidas no transporte de Fe.
Os polipeptídeos adequados que intensificam a meia vida do soro in vivo incluem, por exemplo, proteínas de fusão do agente ligando- neurofarmacêutico específico de receptor transferrina (ver Patente U.S N0 5.977.307, a explicação de que são incorporados neste por referência), receptor celular endotelial capilar cerebral, transferrina, receptor de transferrina (por exemplo, receptor de transferrina solúvel), insulina, receptor de fator 1 de desenvolvimento semelhante à insulina (IGF 1), receptor de fator 2 de desenvolvimento semelhante à insulina (IGF 2), receptor de insulina, fator X de coagulação sangüínea, αΐ-antitripsina e HNF Ια. Os polipeptídeos adequados que intensificam a meia vida do soro também incluem alfa-1 glicoproteína (orosomucóide; AAG), alfa-1 antiquimiotripsina (ACT), alfa-1 microglobulina (proteína HC; AIM), antitrombina III (AT III), apolipoproteína A-I (Apo A-1), apolipoproteína B (Apo B), ceruloplasmina (Cp), complemento de componente C3 (C3), complemento de componente C4 (C4), Cl inibidor de esterase (Cl INH), proteína C reativa (CRP), ferritma (FER), hemopexina (HPX), lipoproteína (Lp(a)), proteína de ligação de manose (MBP), mioglobina (Myo), pré-albumina (transtiretina; PAL), proteína de ligação de retinol (RBP), e fator reumatóide (RF).
As proteínas adequadas de matriz extracelular incluem, por exemplo, colágenos, lamininas, integrinas e fibronectina. Os colágenos são as maiores proteínas da matriz extracelular. A cerca de 15 tipos de moléculas de colágeno são correntemente conhecidas, observadas nas partes diferentes do corpo, por exemplo, tipo I de colágeno (considera 90% do colágeno do corpo) observados no osso, pele, tendão, ligamentos, córnea, órgãos internos ou tipo II do colágeno observados na cartilagem, disco vertebral, notochord, e humor vítreo ocular.
As proteínas adequadas sangüíneas incluem, por exemplo, proteínas de plasma (por exemplo, fibrina, a-2 macroglobulina, albumina de soro, fibrinogênio (por exemplo, fibrinogênio A, fibrinogênio B), proteína amilóide de soro A, haptoglobina, profílina, ubiquitina, uteroglobulina e (β-2- microglobulina), enzimas e inibidores de enzima (por exemplo, plasminogênio, lisozima, cistatina C, alfa-l-antitripsina e inibidor de tripsina pancreático), proteínas do sistema imune, tal como proteínas de imunoglobulina (por exemplo, IgA, IgD, IgE, IgG, IgM, cadeias leves de imunoglobulina (capa/lambda)), proteínas de transporte (por exemplo, proteína de ligação de retinol, a-1 microglobulina), defensinas (por exemplo, beta-defensina 1, neutrofil defensina 1, neutrofil defensina 2 e neutrofil defensina 3) e outros.
As proteínas adequadas encontradas na barreira sangüínea do cérebro ou no tecido neural incluem, por exemplo, receptor de melanocortina, mielina, transportador de ascorbato e outros.
Os polipeptídeos adequados que intensificam a meia vida do soro in vivo também incluem proteínas localizadas no rim (por exemplo, policistina, tipo IV de colágeno, Kl transportador de ânion orgânico, antígeno de Heymanii), proteínas localizadas no fígado (por exemplo, desidrogenase de álcool, G250), proteínas localizadas no pulmão (por exemplo, componente secretário, que liga-se a IgA), proteínas localizadas no coração (por exemplo, HSP 27, que é associada com cardiomiopatia dilatada), proteínas localizadas na pele (por exemplo, queratina), proteínas específicas do osso tal como proteínas morfogênicas (BMPs), que são uma subsérie de superfamília de fator β de desenvolvimento transformante de proteínas que demonstram a atividade osteogênica (por exemplo, BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP- 7, BMP-8), proteínas específicas de tumor (por exemplo, antígeno de trofoblast, receptor herceptina, receptor estrogênio, catepsinas (por exemplo, catepsina B, que pode ser observada em fígado e baço)).
As proteínas adequadas específicas de doenças incluem, por exemplo, antígenos expressados apenas em células T ativadas, incluindo LAG-3 (gene de ativação de linfócito), ligando osteoprotegerina (OPGL; ver Nature 402, 304-309 (1999)), OX40 (um membro da família do receptor TNF, expressado nas células T ativadas e especialmente super regulada em tipo I de vírus de leucemia de célula T humana (HTLV-I)- produzindo células; ver Immunol. 165 (1):263-70 (2000)). As proteínas adequadas específicas de doenças também incluem, por exemplo, metaloprotease (associadas com artrites/cânceres) incluindo CG6512 drosofila, paraplegina humana, FtsH humano, AFG3L2 humano, ftsH murino; e fatores de desenvolvimento angiogênico, incluindo fator de desenvolvimento fibroblast ácido (FGF-1), fator de desenvolvimento de fibroblast básico (FGF-2), fator de desenvolvimento endotelial vascular/fator de permeabilidade vascular (VEGF/VPF), fator de desenvolvimento transformante-α (TGF α ), fator alfa de necrose de tumor (TNF-α), angiogenina, interleucina-3 (IL-3), interleucina-8 (IL-8), fator de desenvolvimento endotelial derivado de plaqueta (PD-ECGF), fator de desenvolvimento de placenta (PIGF), midcina, fator de desenvolvimento derivado de plaqueta -BB (PDGF), e fractalquina.
Os polipeptídeos adequados que intensificam a meia vida do soro in vivo também incluem proteínas de tensão tais como proteínas de choque do calor (HSPs). HSPs são normalmente observados intracelularmente. Quando estes são observados extracelularmente, isto é indica que uma célula morreu e derramou seu conteúdo. Esta morte da célula não programada (necrose) ocorre quando a um resultado de trauma, doença ou dano, HSPs extracelular dispara uma resposta a partir do sistema imune. A ligação por HSP extracelular pode resultar na localização das composições da invenção a um local da doença.
As proteínas adequadas envolvidas no transporte de Fc incluem, por exemplo, receptor de Brambell (também conhecido como FcRB). Este receptor Fc tem duas funções, ambas que são potencialmente úteis para liberação. As funções são (1) transporte de IgG da mãe para a criança através da placenta (2) proteção de IgG a partir da degradação deste modo prolongando esta meia vida do soro. Isto é através do receptor reciclado a partir de endosomas de IgG. (Ver, Holliger et al, Nat Biotechnol 15(7):632- 6 (1997).)
Os métodos para análises farmacocinéticas e determinação do ligando a meia vida serão familiar aqueles habilitados na técnica. Detalhes podem ser observados em Kenneth, A et al: Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists e em Peters et al, Pharmacokinetc analysis: A Practical Approach (1996). A referência também é feita por uPharmacokineticsu, M Gibaldi & D Perron, publicada por Mareei
Dekker, 2 Rev. ex edition (1982), que descreve parâmetros farmacocmeticos tal como t alfa e t beta e meia vida e área sob a curva (AUC). Ligandos que contém uma porção de toxina ou toxina
A invenção também diz respeito aos ligandos que compreendem uma porção de toxina ou toxina. Porções de toxinas adequadas compreendem uma toxina (por exemplo, toxina ativa de superfície, citotoxina). A porção de toxina ou toxina pode ser ligada ou conjugada ao ligando usando qualquer método adequado. Por exemplo, a porção de toxina ou toxina pode ser covalentemente ligada ao ligando diretamente ou através um ligador adequado. Os ligadores adequados podem incluir ligadores cliváveis ou não cliváveis, por exemplo, ligadores cliváveis por pH que compreende um local de clivagem para uma enzima celular (por exemplo, esterase celular, protease celular tal como catepsina B). Tais ligadores cliváveis podem ser usados para preparar um ligando que pode liberar uma porção de toxina ou toxina após o ligando seja incorporado. Conjugação
Uma variedade de métodos para ligação ou conjugação de uma porção de toxina ou toxina a um ligando pode ser usado. O método particular selecionado dependerá da porção de toxina ou toxina e dos ligando a ser ligado ou conjugado. Se desejado, os ligadores que contém terminal de grupos funcionais podem ser usados para ligar o ligando e a porção de toxina ou toxina. No geral, a conjugação é realizada pela reação porção de toxina ou toxina que contém um grupo funcional reativo (ou é modificado por conter um grupo funcional reativo) com um ligador ou diretamente com um ligando. As ligações covalentes podem ser formadas pela atuação de uma porção de toxina ou toxina que contém (ou é modificado por conter) uma porção química ou grupo funcional que pode, sob condições apropriadas, reagir com um segundo grupo químico deste modo formando uma ligação covalente.
Muitas combinações de grupos químicos reativos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, um grupo amina pode reagir com um grupo eletrofílico tal como tosilato, mesilato, halo (cloro, bromo, flúor, iodo), Éster N-hidroxisuccinimidila (NHS), e outros. Os tióis podem reagir com maleimida, iodoacetila, acrilolila, bissulfetos de piridila, tiol do ácido 5-tiol-2- nitrobenzóico (TNB-tiol), e outros. Um grupo funcional aldeído pode ser ligado as moléculas contendo amina ou hidrazida, e um grupo azida pode reagir com um grupo fosforoso trivalente para formar ligações de fosforamidato ou fosforimida. Os métodos adequados introduzem grupos de ativação em moléculas que são conhecidos na técnica (ver por exemplo, Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)).
A toxina conjugada ligando da invenção pode ser produzida pelo atuação de um ligando apropriado com uma toxina que compreende um grupo químico ou funcional reativo, como descrito neste. Por exemplo, a conjugação pode ser realizada por intermédio de resíduos de amina primária, grupos carbóxi e resíduos de cisteína. Os resíduos de cisteína projetados fornecem certas vantagens como locais para a conjugação da toxina, porque a conjugação de uma toxina por intermédio de um resíduo de cisteína não emparelhado (por exemplo, um resíduo de cisteína projetado em um ligando) fornece um método para atingir o local específico da conjugação e reduzir a probabilidade que a conjugação interferirá com a função de ligação de antígeno. Por exemplo, a cisteína não emparelhada pode ser incorporada no terminal carbóxi de um dAb para fornecer um resíduo para conjugação de tiol de local específico. Além disso, os locais acessíveis de solvente específico no ligando específico duplo que não são uma ocorrência natural de resíduos de cisteína podem ser mutados a uma cisteína pela ligação da toxina. Os resíduos acessíveis de solvente nos ligandos específicos duplos podendo ser determinados usando métodos conhecidos na técnica tal como uma análise de estruturas cristalinas de um ligando. Por exemplo, usando a estrutura cristalina dissolvida do dummy Vk dAb (SEQ ID N°: 679), os resíduos Val- 15, Pro-40, Gly-41, Ser-56, Gly-57, Ser-60, Pro-80, Glu-81, Gln-100, Lys- 107 e Arg-108 foram identificados como sendo solventes acessíveis, deste modo os resíduos correspondem as posições dos ligandos específicos duplos descrito neste são candidatos potenciais para mutação a um resíduo de cisteína por conjugação da toxina.
Os conjugados de tiol podem ser preparado usando qualquer método adequado, tal como os métodos bem conhecidos para formar ligações de bissulfeto ou pela reação com um grupo reativo de tiol tal como maleimida, iodoacetila, acrilolila, bissulfetos de piridila, tiol do ácido 5-tiol-2- nitrobenzóico (TNB-tiol), e outros.
Em certas formas de realização, uma toxina ou porção de toxina pode ser ligado ao ligando em uma maneira não específica no local pela utilização de um grupo químico ou funcional reativo com amina, por exemplo, pela reação de um ligando com um éster NHS de uma toxina.
A conjugação preferida é uma conjugação específica de local, por exemplo, conjugação em uma cisteína, terminal amino ou terminal carbóxi. A conjugação terminal amino pode ser realizada usando qualquer método adequado, tal como, os métodos descritos em EP 0 822 199 BI. Por exemplo, um ligando pode ser reagido com uma toxina reativa com amina ou porção de toxina sob condições de alquilação de redução (por exemplo, na presença de boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, borato de dimetdilamina, borato de trimetil-amina ou borato de piridina) em um pH adequado (por exemplo, 4,0-6,0) para ativar seletivamente o grupo a-amino no terminal amino do ligando de modo que a toxina liga-se ao α-amino, deste modo obtendo o conjugado de toxina de ligando.
Porções de toxinas adequadas e toxinas incluem, por exemplo, um maitansinóide (por exemplo, maitansinol, por exemplo, DM1, DM4), um taxano, uma caliqueamicina, uma duocarmicina, ou derivados destes. O maitansinóide pode ser, por exemplo, maitansinol ou um análogo de maitansinol. Exemplo de análogo de maitansinol inclui aquele tendo um anel aromático modificado (por exemplo, C-19-decloro, C-20-demetóxi, C-20- acilóxi) e aquele tendo modificações em outras posições (por exemplo, C-9- CH, C-14-alcóximetil, C-14-hidróximetil ou acelóximetila, C-15- hidróxi/acilóxi, C-15-metóxi, C-18-N-demetil, 4,5-deóxi). Maitansinol e análogo de maitansinóis são descritos, por exemplo, em Patente U.S. N0 5.208.020 e 6.333.410, o conteúdo que é incorporado neste por referência. O maitansinol pode ser ligado aos anticorpos e fragmentos de anticorpos usando, por exemplo, um 3-(2-piridilditio)proprionato de N-succinimidila (também conhecido como 4-(2-piridilditio)pentanoato de N-succinimidila ou SPP), 4-succinimidil-oxicarbonil-a-(2-piridilditio)-tolueno (SMPT), N- succinimidil-3-(2-piridilditio)butirato (SDPB), 2 iminotiolano, ou anidrido de S-acetilsuccínico. O taxano pode ser, por exemplo, um taxol, taxotero, ou taxano novo (ver, por exemplo, WO 01/38318). A caliqueamicina pode ser, por exemplo, uma caliqueamicina de complexo de bromo (por exemplo, um complexo de bromo alfa, beta ou gama), uma caliqueamicina de complexo de iodo (por exemplo, um complexo de iodo alfa, beta ou gama), ou análogos e imitadores destes. As caliqueamicinas de complexo de bromo incluem Il-BR, I2-BR, 13-BR, I4-BR, Jl-BR, J2-BR e Kl-BR As caliqueamicinas de complexo de iodo incluem Il-I5 I2-I, 13-I, Jl-I, J2-I, Ll-I e Kl-BR. As caliqueamicinas e mutantes, análogos e imitadores destes são descritos, por exemplo, em Patente U.S. N0 4.970.198; 5.264.586; 5.550.246; 5.712.374, e 5.6714.586, os conteúdos de cada um são incorporados neste por referência. Análogos de duocarmicina (por exemplo, KW-2189, DC88, DC89 CBI-TMI, e derivados destes são descritos, por exemplo, em Patente U.S. N0. 5.070.092, Patente U.S. N0. 5.187.186, Patente U.S. N0. 5.641.780, Patente U.S. N°. 5.641.780, Patente U.S. N0. 4.923.990, e Patente U.S. N°. 5.101.038, os conteúdos de cada um são incorporados neste por referência.
Exemplos de outras toxinas incluem, mas não são limitados a antimetabólitos (por exemplo, metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracil de decarbazina), agentes alquilantes (por exemplo, mecloretamina, tioepa de clorambucila, CC-1065 (ver Patente U.S. N0. 5.475.092, 5.585.499, 5.846.545), melfalan, carmustina (BSNU) e lomustina (CCNU), ciclofosfamida, busulfan, dibromomanitol, estreptozotocina, mitomicina C, e Cis-diclorodiamino platina (II) (DDP) cisplatina), antraciclinas (por exemplo, daunorubicina (antigamente daunomicina) e doxorubicina), antibióticos (por exemplo, dactinomicina (antigamente actinomicina), bleomicina, mitramicina, mitomicina, puromicin antramicina (AMC)), duocarmicina e análogos ou derivados destes e agentes anti- mitóticos (por exemplo, vincristina, vinblastina, taxol, auristatinas (por exemplo, auristatina E) e maitansinóides, e análogos ou homólogos destes.
A toxina também pode ser uma toxina ativa de superfície, tal como uma toxina que é um gerador de radical livre (por exemplo, toxina contendo porções de selênio), ou radionucleotídeo contendo porção. O radionucleotídeo adequado contendo porções, incluem por exemplo, porções que contém iodo radioativo (131I ou 125I), ítrio (90Y), lutécio (177Lu), actmio (225Ac), praseodímeo, astatina (211At), rênio (186Re), bismuto (212Bi ou 213Bi), índio (111In)5 tecnésio (99mTc), fósforo (32P), ródio (188Rh)5 enxofre (35S)5 carbono (14C)5 trítio (3H)5 crômio (51Cr)5 cloro (36Cl)5 cobalto (57Co ou 58Co), ferro (59Fe)5 selênio (75Se)5 ou gálio (67Ga).
A toxina pode ser uma proteína, polipeptídeo ou peptídeo, a partir de fontes bacterianas, por exemplo, toxina da difteria, exotoxina pseudomonas (PE) e proteínas vegetais, por exemplo, a cadeia A de ricina (RTA)5 gelonina de proteínas que inativam ribosoma (RIPs), proteína antiviral de erva dos cancros, saporina, e dodecandron são abrangidos pelo uso como toxinas.
Compostos anti-sentido de ácidos nucleicos projetados ligam, inabilitam e promovem a degradação ou evitam a produção do mRNA responsável por gerar uma proteína alvo particular podendo também ser usada como uma toxina. Compostos anti-sentido incluem RNA ou DNA anti- sentido, filamentados simples ou duplos, oligonucleotídeos, ou seus análogos, que podem hibridizar especialmente às espécies mRNA individuais e evitam a transcrição e/ou processamento de RNA de espécies de mRNA e/ou tradução do polipeptídeo codificado e deste modo efetuar a redução na quantidade do polipeptídeo codificado respectivo. Ching, et al, Proc. Natl Acad. Sei. U.S.A. 86: 10006-10010 (1989); Broder, et al., Ann. Int. Med. 113: 604-618 (1990); Loreau, et al., FEBS Letters 274: 53-56 (1990); Terapêuticos anti- sentido úteis incluem por exemplo: Veglin TM (VasGene) e OGX-Ol 1 (Oncogenix).
As toxinas também podem ser agentes fotoativos. Agentes fotoativos adequados incluem materiais com base em porfirina tal como porfímero sódico, as porfirinas verdes, clorin E6, hematoporfirina derivada por si só, ftalocianinas, etiopurpurinas, texafrina, e outros.
A toxina pode ser um anticorpo ou fragmento de anticorpo (por exemplo, intracorpos) que liga-se a um alvo intracelular, tal como um dAb que liga-se a um alvo intracelular. Tais anticorpos ou fragmentos de anticorpos (dAbs) podem ser direcionados para definir compartimentos subcelular ou alvos. Por exemplo, os anticorpos ou Ifragmentos de anticorpos (dAbs) pode ligar-se um alvo intracelular selecionado de erbB2, EGFR, BCR- ABL, p21Ras, caspase 3, caspase 7, Bcl-2, p53, ciclina E, ATF-1/CREB, HPV16 E7, HP1, tipo IV de colagenase, catepsina L bem como outros descritos em Konterrnann, R.E., Methods, 34:163-170 (2004), incorporado neste por referência em sua totalidade. Domínios de polipeptídeos que ligam-se ao CD38
A invenção fornece domínio de polipeptídeos (por exemplo, dAb) que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38. Em formas de realização preferidas, o domínio de polipeptídeo (por exemplo, dAb) liga-se ao CD38 com afinidade baixa. Preferivelmente, o domínio de polipeptídeos liga o CD38 com um Kd entre cerca de 10 μΜ a cerca de 10 nM como determinado pela ressonância de plasmon de superfície. Por exemplo, o domínio de polipeptídeo pode ligar-se CD38 com uma afinidade de cerca de 10 μΜ a cerca de 300 nM, ou cerca de 10 μΜ a cerca de 400 nM. Em certas formas de realização, o domínio de polipeptídeo liga o CD38 com uma afinidade de cerca de 300 nM a cerca de 10 nM ou 200 nM a cerca de 10 nM.
Em algumas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 compete com a ligação ao CD38 com um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOMl 1-14 (SEQ ID N°: 39), DOMl 1-22 (SEQ ID N°: 40), DOMl 1-23 (SEQ ID N°: 32), DOMl 1-25 (SEQ ID N°: 41), DOMl 1-26 (SEQ ID N°: 42), DOMl 1-27 (SEQ ID N°: 43), DOM 11-29 (SEQ ID N°: 44), DOMl 1-3 (SEQ ID N°: 30), DOM11-30 (SEQ ID N°: 31), DOMl 1-31 (SEQ ID N°: 45), DOMl 1-32 (SEQ ID N°: 36), DOMl 1-36 (SEQ ID N°: 46), DOMl 1-4 (SEQ ID N°: 47), DOMl 1-43 (SEQ ID N°: 48), DOMl 1-44 (SEQ ID N°: 49 ), DOMl 1-45 (SEQ ID N0: 50), DOMl 1-5 (SEQ ID N°: 51), DOMl 1-7 (SEQ ID N°: 33), DOMll-I (SEQ ID N°: 52), DOMll-IO (SEQ ID Ν°: 53), DOMl 1-16 (SEQ ID N°: 54 ), DOMl 1-2 (SEQ ID N°: 55), DOMl 1-20 (SEQ ID N°: 56), DOMl 1-21 (SEQ ID N°: 57 ), DOMl 1-24 (SEQ ID N°: 38 ), DOMl 1-28 (SEQ ID N°: 58 ), DOMl 1-33 (SEQ ID N0: 59), DOMl 1-34 (SEQ ID N°: 60), DOMl 1-35 (SEQ ID N°: 61), DOMl 1-37 (SEQ ID N°: 37), DOMl 1-38 (SEQ ID N°: 34), DOMl 1-39 (SEQ ID N°: 35), DOMl 1-41 (SEQ ID N°: 62), DOMl 1-42 (SEQ ID N°: 63), DOMl 1-6 (SEQ ID N°: 64), DOMl 1-8 (SEQ ID N°: 65 ) e DOMl 1-9 (SEQ ID N°: 66).
Em outras formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 compete com a ligação ao CD38 com um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM 11-3-1 (SEQ ID N°: 269), DOM 11-3-2 (SEQ ID N°: 270), DOM 11-3-3 (SEQ ID N°: 271), DOM 11-3-4 (SEQ ID N°: 272), DOM 11-3- 6 (SEQ ID N°: 273), DOM 11-3-9 (SEQ ID N°: 274), DOM 11-3-10 (SEQ ID N°: 275), DOM 11-3-11 (SEQ ID N°: 276), DOM 11-3-14 (SEQ ID N°: 277), DOM 11-3-15 (SEQ ID N°: 278), DOM 11-3-17 (SEQ ID N°: 279), DOM 11-3-19 (SEQ ID N°: 280), DOM 11-3-20 (SEQ IDN°: 281), DOM 11-3-21 (SEQ ID N°: 282), DOM 11-3-22 (SEQ ID N°: 283), DOM 11-3-23 (SEQ ID N°: 284), DOM 11-3-24 (SEQ ID N0: 285), DOM 11-3-25 (SEQ ID N°: 286), DOM 11-3-26 (SEQ ID N°: 287), DOM 11-3-27 (SEQ ID N°: 288), DOM 11-3-28 (SEQ ID N°: 289), DOM 11-30-1 (SEQ ID N°: 290), DOM 11-30-2 (SEQ ID N°: 291), DOMl 1-30-3 (SEQ ID N°: 292), DOM 11-30-5 (SEQ ID N°: 293), DOM 11-30-6 (SEQ ID N°: 294), DOM 11-30-7 (SEQ ID N°: 295), DOM 11-30-8 (SEQ ID N°: 296), DOM 11-30-9 (SEQ ID N°: 297), DOM 11-30-10 (SEQ ID N°: 298), DOM 11-30-11 (SEQ ID N°: 299), DOM 11-30- 12 (SEQ ID N0: 300), DOM 11-30-13 (SEQ ID N°: 301), DOM 11-30-14 (SEQ ID N°: 302), DOM 11-30-15 (SEQ ID N°: 303), DOM 11-30-16 (SEQ ID N0: 304) e DOM 11-30-17 (SEQ ID N0: 305).
Em algumas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido ou um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOMl 1-14 (SEQ ID N°: 261), DOMl 1-22 (SEQ ID N°: 262), DOMl 1-23 (SEQ ID N°: 9), DOMl 1-25 (SEQ ID N°: 263), DOMl 1-26 (SEQ ID N°: 264), DOMl 1-27 (SEQ ID N°: 265), DOM 11-29(SEQ ID N°: 266), DOMl 1-3(SEQ ID N°: 1), DOMl 1-30 (SEQ ID N°: 2), DOMl 1-31(SEQ ID N°: 267), D0M11-32(SEQ ID N°: 7), DOMl 1-36 (SEQ ID N°: 268), DOMl 1-4 (SEQ ID N°: 269), DOMl 1-43 (SEQ ID N°: 270), DOMl 1-44 (SEQ ID N°: 271), DOMl 1-45 (SEQ ID N0: 272), DOMl 1-5 (SEQ ID N°: 273), DOMl 1-7 (SEQ ID N°: 3), DOMll-I (SEQ ID N°: 274), DOMll-IO (SEQ ID N°: 275), DOMl 1-16 (SEQ ID N0: 276), DOMl 1-2 (SEQ ID N°: 277), DOMl 1-20 (SEQ ID N°: 278), DOMll- 21 (SEQ ID N°: 279), DOMl 1-24 (SEQ ED N°: 6), DOMl 1-28 (SEQ ID N°: 280), DOMl 1-33 (SEQ ID N°: 281), DOMl 1-34 (SEQ ID N°: 282), DOMl 1- 35 (SEQ ID N°: 283), DOMl 1-37 (SEQ ID N°: 8), DOMl 1-38 (SEQ ID N°: 4), DOMl 1-39 (SEQ ID N°: 5), DOMl 1-41 (SEQ ID N°: 284), DOMl 1-42 (SEQ ID N°: 285), DOMl 1-6 (SEQ ID N°: 286), DOMl 1-8 (SEQ ID N°: 287) e DOMl 1-9 (SEQ ID N°: 288).
Em outras formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 9P/o, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido ou um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM 11-3-1 (SEQ ID N°: 269), DOM 11-3-2 (SEQ ID N0: 270), DOM 11-3-3 (SEQ ID N°: 271), DOM 11-3-4 (SEQ ID N°: 272), DOM 11-3-6 (SEQ ID N°: 273), DOM 11-3-9 (SEQ ID N°: 274), DOM 11-3-10 (SEQ ID N°: 275), DOM 11-3-11 (SEQ ID N°: 276), DOM 11-3-14 (SEQ ID N°: 277), DOM 11-3-15 (SEQ ID N°: 278), DOM 11-3-17 (SEQ ID N°: 279), DOM 11-3-19 (SEQ ID N°: 280), DOM 11-3-20 (SEQ ID N°: 281), DOM 11-3-21 (SEQ ID N°: 282), DOM 11-3-22 (SEQ ID N°: 283), DOM 11-3-23 (SEQ ID N°: 284), DOM 11-3-24 (SEQ ID N°: 285), DOM 11-3-25 (SEQ ID N°: 286), DOM 11-3-26 (SEQ ID N°: 287), DOM 11-3-27 (SEQ ID N0: 288), DOM 11-3-28 (SEQ ID N°: 289), DOM 11-30-1 (SEQ ID N°: 290), DOM 11-30-2 (SEQ ID N°: 291), DOM 11-30-3 (SEQ ID N°: 292), DOM 11-30-5 (SEQ ID N°: 293), DOM 11-30-6 (SEQ ID N°: 294), DOM 11-30-7 (SEQ ID N°: 295), DOM 11-30-8 (SEQ ID N°: 296), DOM 11-30-9 (SEQ ID N°: 297), DOM 11-30-10 (SEQ ID N°: 298), DOM 11-30-11 (SEQ ID N°: 299), DOM 11-30-12 (SEQ ID N°: 300), DOM 11-30- 13 (SEQ ID N°: 301), DOM 11-30-14 (SEQ ID N°: 302), DOM 11-30-15 (SEQ ID N°: 303), DOM 11-30-16 (SEQ ID N°: 304) e DOM 11-30-17 (SEQ IDN°: 305).
Em algumas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 compete com qualquer dAbs divulgado neste pela ligação ao CD38.
Em formas de realização preferidas, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 é selecionado do grupo que consiste de DOMl 1-3 (SEQ ID N°: 234), DOMl 1- 30 (SEQ ID N°: 254), DOMl 1-7 (SEQ ID N°: 238), DOMl 1-38 (SEQ ID N°: 262), DOMl 1-39 (SEQ ID N°: 263), DOMl 1-24 (SEQ ID N°: 248), DOMl 1- 32 (SEQ ID N°: 256), DOMl 1-37 (SEQ ID N°: 261) e DOMl 1-23 (SEQ ID N°: 247). Em outras formas de realização preferidas, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 é selecionado do grupo que consiste de DOMl 1-3-1 (SEQ ID N°: 269), DOMl 1-3-2 (SEQ ID N°: 270), DOMl 1-3-6 (SEQ ID N°: 273), DOMl 1-3- 10 (SEQ ID N°: 275),DOMl 1-3-15 (SEQ ID N°: 278), DOMl 1-3-20 (SEQ ID N°: 281), DOMl 1-3-23 (SEQ ID N°: 284) e DOMl 1-3-26 (SEQ ID N°: 287).
Em outras formas de realização preferidas, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 é selecionado do grupo que consiste de DOMl 1-30-1 (SEQ ID N°: 290), DOMl 1-30-2 (SEQ ID N°: 291), DOMl 1-30-9 (SEQ ID N°: 297), DOMl 1-3-15 (SEQIDN0: 303) e DOMl 1-30-16 (SEQ ID N°: 304).
O domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 pode compreender qualquer domínio variável de imunoglobulina adequada, e preferivelmente compreende um domínio variável humano ou um domínio variável que compreende regiões de estrutura humana. Em certas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 compreende um estrutura universal, como descrito neste.
A estrutura universal pode ser uma estrutura Vl (Vλ ou VK), tal como uma estrutura que compreende a seqüência de aminoácido de estrutura codificado pela linha de germe humano DPKl, DPK2, DPK3, DPK4, DPK5, DPK6, DPK7, DPK8, DPK9, DPK10, DPK12, DPKl3, DPKl5, DPKl6, DPK18, DPKl9, DPK20, DPK21, DPK22, DPK23, DPK24, DPK25, DPK26 ou DPK 28 segmento de gene de imunoglobulina. Se desejado, a estrutura Vl ainda pode compreender a estrutura de seqüência de aminoácido codificada pela linha de germe humano Jk1, JK2, JK3, JK4, ou segmento de gene de imunoglobulina.
Em outras formas de realização a estrutura universal pode ser uma estrutura VH, tal como uma estrutura que compreende a seqüência de aminoácido de estrutura codificada pela linha de germe humano DP4, DP7, DP8, DP9, DP10, DP31, DP33, DP38, DP45, DP46, DP47, DP49, DP50, DP51, DP53, DP54, DP65, DP66, DP67, DP68 ou DP69 segmento de gene de imunoglobulina. Se desejado, a estrutura Vh ainda pode compreender a estrutura de seqüência de aminoácido codificada pela linha de germe humano Jh1, Jr2, Jh3, Jh4, JH4b, JH5 e JH6 segmento de gene de imunoglobulina.
Em certas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 compreende uma ou mais regiões de estrutura que compreendem uma seqüência de aminoácido que é a mesma como a seqüência de aminoácido de a região de estrutura correspondente codificada por um segmento de gene de anticorpo de linha de germe humano, ou uma seqüência de aminoácidos de uma ou mais das ditas regiões de estrutura coletivamente compreende até 5 diferenças de aminoácido relativos a uma seqüência de aminoácido da dita região de estrutura correspondente codificado pelo segmento de gene de anticorpo de linha de germe humano.
Em outras formas de realização, a seqüência de aminoácidos de FWl, FW2, FW3 e FW4 do domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 são os mesmos como uma seqüência de aminoácidos de regiões de estrutura correspondentes codificadas por um segmento de gene de anticorpo de linha de germe humano, ou as seqüências de aminoácido de FWl, FW2, FW3 e FW4 coletivamente contém até 10 diferenças de aminoácidos relativos a uma seqüência de aminoácidos das regiões de estrutura correspondentes codificadas pelo dito segmento de gene de anticorpo de linha de germe humano.
Em outras formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 compreende regiões FWl, FW2 e FW3, e a seqüência de aminoácido das ditas regiões FWl, FW2 e FW3 são as mesmos como uma seqüência de aminoácidos de regiões de estrutura correspondentes codificadas pelos segmentos de gene de anticorpo de linha de germe humano.
Em formas de realização particulares, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 compreende a estrutura DPK9 VL, ou uma estrutura Vh selecionado do grupo que consiste de DP47, DP45 e DP38. O domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 pode compreender um local de ligação para um ligando genérico, tal como proteína A, proteína L e proteína G.
Em certas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 é substancialmente resistente a agregação. Por exemplo, em algumas formas de realização, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 9%, menos do que cerca de 8%, menos do que cerca de 7%, menos do que cerca de 6%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 4%, menos do que cerca de 3%, menos do que cerca de 2% ou menos do que cerca de 1% do domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 agrega quando um 1-5 mg/ml, 5-10 mg/ml, 10-20 mg/ml, 20-50 mg/ml, 50-100 mg/ml, 100-200 mg/ml ou 200 -500 mg/ml de solução de ligando ou dAb em um solvente que é rotineiramente usado pela formulação de medicamento tal como solução salina, solução salina tamponada, solução salina de tampão de citrato, água, uma emulsão, e qualquer destes solventes com um excipiente aceitável tal como aquele aprovado pelo FDA, é mantido a cerca de 22°C, 22-25°C, 25-30°C, 30-37°C, 37-40°C, 40-50°C, 50-60°C, 60- 70°C, 70-80°C, 15-20°C, 10-15°C, 5-10°C, 2-5°C, 0-2°C, -IO0C a 0°C, -20°C a -10°C, -40°C a -20°C, -60°C a -40°C, ou -80°C a -60°C, por um período de cerca de tempo, por exemplo, 10 minutos, 1 hora, 8 horas, 24 horas, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 6 meses, 1 ano, ou 2 anos.
A agregação pode ser avaliada usando qualquer método adequado, tal como, por microscopia, estimando a turbidez de uma solução pela inspeção ou espectroscopia visual ou qualquer outro método adequado.
Preferivelmente, a agregação é estimada por dispersão de luz dinâmica. Os domínios de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 que são resistentes a agregação fornecem diversas vantagens. Por exemplo, tal domínio de polipeptídeos que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 pode ser fornecido rapidamente em rendimento alto como proteínas solúveis pela expressão usando um sistema de produção biológico adequado, tal como E. coli, e pode ser formulado e/ou armazenado em concentrações maiores do que os polipeptídeos convencionais, e com menor agregação e perda da atividade.
Além disso, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 que são resistentes a agregação podem ser produzidos mais economicamente do que outros polipeptídeos de ligação de antígeno ou epítopo (por exemplo, os anticorpos convencionais). Por exemplo, no geral, preparação de antígeno ou epítopo de ligação de polipeptídeos pretendidos pelas aplicações in vivo incluem processos (por exemplo, filtração em gel) que remove os polipeptídeos agregados. A falha para remover tais agregados podem resultar na preparação que não é adequada para aplicações in vivo porque, por exemplo, agregados de um polipeptídeo de ligação de antígeno que é pretendido atuar como um antagonista pode funcionar como um agonista pela indução por reticulação ou agrupamento do antígeno alvo. A proteína agregada também pode reduzir a eficácia dos polipeptídeo terapêutico por indução de uma resposta imune no paciente que está sendo administrado.
Em contraste, o domínio de polipeptídeo resistente a agregação que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 da invenção pode ser preparado por aplicações in vivo sem necessidade de incluir etapas de processos que removem os agregados, and pode ser usado em aplicações in vivo sem as desvantagens mencionadas acima causados por agregados de polipeptídeo.
Em algumas formas de realização, um domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 desdobra-se reversivelmente quando aquecido a uma temperatura (Ts) e esfriado a uma temperatura (Tc), em que Ts é maior do que a temperatura de fusão (Tm) do domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38, e Tc é menor do que a temperatura de fusão do domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38. Por exemplo, domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 pode desdobrar-se reversivelmente quando aquecido a 80°C e esfriado a cerca de temperatura ambiente. Um polipeptídeo que desdobra-se reversivelmente perde a função quando desdobrado mas recupera a função no redobramento. Tais polipeptídeos são distintos a partir de polipeptídeos que agregam quando desdobrados ou que redobram inadequadamente (polipeptídeos mal dobrados), isto é, não recuperam a função.
Os polipeptídeos de desdobramento e redobramento podem ser avaliados, por exemplo, pela detecção direta ou indiretamente da estrutura de polipeptídeo usando qualquer método adequado. Por EXEMPLO, da estrutura de polipeptídeo pode ser detectada pelo dicroísmo circular (CD) (por exemplo, UV CD distante, UV CD próximo), fluorescência (por exemplo, fluorescência de cadeias secundárias de triptofano), susceptível a proteólise, ressonância magnética nuclear (RMN) ou por detecção ou medição da função de polipeptídeo que é dependente da dobra apropriada (por exemplo, ligação ao ligando alvo, ligação ao ligando genérico). Em um exemplo, polipeptídeo desdobramento é avaliado usando um ensaio funcional em que a perda da função de ligação (por exemplo, ligando genérico e/ou ligação alvo, ligação ao substrato) indica que o polipeptídeo é desdobrado.
A extensão de desdobramento e redobramento de um domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 pode ser determinado usando um desdobramento ou curva de desnaturação. Uma curva de desdobramento pode ser produzida pela temperatura de plotagem como a concentração ordenada e a relativa de polipeptídeo dobrado como a abscissa. A concentração relativa de um domínio de polipeptídeo dobrado que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 pode ser determinado direta ou indiretamente usando qualquer método adequado (por exemplo, CD, fluorescência, ensaio de ligação). Por exemplo, um domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para solução de CD38 pode ser preparado e elipicidade da solução determinada pela CD. O valor de elipicidade obtido representa uma concentração relativa do ligando do brado ou monômero dAb de 100%. O domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 na solução é então desdobrada por aumentando-se incrementalmente a temperatura da solução e elipicidade é determinado em incrementos adequados (por exemplo, após cada aumento de um grau na temperatura). O domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD3 8 em solução é então redobrada pela redução incrementalmente a temperatura da solução e elipicidade é determinado em incrementos adequados. Os dados podem ser plotados para produzir uma curva de desdobramento e uma curva de redobramento. As curvas de desdobramento e redobramento tem uma forma de característica sigmoidal que inclui uma porção em que o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para moléculas de CD38 são dobradas, uma transição de desdobramento/redobramento em que domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para moléculas de CD38 são desdobrados por vários graus, e uma porção em que domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 são desdobradas. O eixo y intercepta a curva de redobramento é a quantidade relativa de domínio de polipeptídeo redobrada que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 recuperado. Uma recuperação de pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 60%, ou pelo menos cerca de 70%, ou pelo menos cerca de 75%, ou pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 85%, ou pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 95% indica que o ligando ou monômero dAb desdobra-se reversivelmente.
Em uma forma de realização preferida, reversibilidade de desdobramento de um domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 é determinado pela preparação um domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para solução de CD38 e plotagem de curvas de desdobramento e redobramento por calor. O domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para solução de CD38 pode ser preparada em qualquer solvente adequado, tal como um tampão aquoso que tem um pH adequado para permitir um domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 para dissolver (por exemplo, pH que é de cerca de 3 unidades acima ou abaixo do ponto isoelétrico (pi)). O domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para solução de CD38 é concentrado o suficiente para permitir desdobramento/dobramento a ser detectado. Por EXEMPLO, o ligando ou solução de monômero dAb pode ser de cerca de 0,1 μΜ a cerca de 100 μΜ, ou preferivelmente cerca de 1 μΜ a cerca de 10 μΜ.
Se a temperatura de fusão (Tm) do domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 é conhecido, a solução pode ser aquecida a cerca de dez graus abaixo do Tm (Tm-10) e dobramento avaliado por elipicidade ou fluorescência (por exemplo, varredura UV CD distante de 200 nm a 250 nm, comprimento de onda fixo CD a 235 nm ou 225 nm; espectros de emissão fluorescente de triptofano de 300 a 450 nm com excitação a 298 nm) para fornecer 100% ligando dobrado relativo ou monômero dAb. A solução é então aquecida a pelo menos dez graus acima Tm (Tm+10) em incrementos pré-determinados (por exemplo, aumento de cerca de 0,1 a cerca de 1 grau), e elipicidade ou fluorescência é determinada a cada um incremento. Então, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 é redobrada pelo esfriamento de pelo menos Tm-10 em incrementos pré-determinados e elipicidade ou fluorescência determinados a cada incremento. Se a temperatura de fusão de um domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 não é conhecido, a solução pode ser desdobrada pelo aquecimento incrementai de cerca de 25°C a cerca de 100ºC e então redobrada pelo esfriamento incrementai de pelo menos cerca de 25°C, e elipicidade ou fluorescência em cada incremento de aquecimento ou esfriamento é determinado. Os dados obtidos pode ser plotados para produzir uma curva de desdobramento e uma curva de redobramento, em que o eixo y intercepta a curva de redobramento é a quantidade relativa de proteína recuperada redobrada. Em algumas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD3 8 não compreende um domínio variável de imunoglobulina de camelídeo ou uma ou mais de estruturas de aminoácidos que são únicas aos domínios variáveis de imunoglobulina codificados por segmentos de gene de anticorpo de linha de germe de camelídeo.
Preferivelmente, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 é secretada em uma quantidade de pelo menos cerca de 0,5 mg/l quando expressado em E. coli ou em espécies Pichia (por exemplo, P. pastoris). Em outras formas de realização preferidas, um domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 é secretada em uma quantidade de pelo menos cerca de 0,75 mg/l, pelo menos cerca de 1 mg/l, pelo menos cerca de 4 mg/l, pelo menos cerca de 5 mg/l, pelo menos cerca de 10 mg/l, pelo menos cerca de 15 mg/l, pelo menos cerca de 20 mg/l, pelo menos cerca de 25 mg/l, pelo menos cerca de 30 mg/l, a pelo menos cerca de 35 mg/l, pelo menos cerca de 40 mg/l, pelo menos cerca de 45 mg/l, ou pelo menos cerca de 50 mg/l, ou pelo menos cerca de 100 mg/l, ou pelo menos cerca de 200 mg/l, ou pelo menos cerca de 300 mg/l, ou pelo menos cerca de 400 mg/l, ou pelo menos cerca de 500 mg/l, ou pelo menos cerca de 600 mg/l, ou pelo menos cerca de 700 mg/l, ou pelo menos cerca de 800 mg/l, pelo menos cerca de 900 mg/l, ou pelo menos cerca de 1 g/l quando expressada em E. coli ou em espécies Pichia (por exemplo, P. pastoris). Em outras formas de realização preferidas, um domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 é secretada em uma quantidade de pelo menos cerca de 1 mg/l a pelo menos cerca de 1 g/l, pelo menos cerca de 1 mg/l a pelo menos cerca de 750 mg/l, pelo menos cerca de 100 mg/l a pelo menos cerca de 1 g/l, pelo menos cerca de 200 mg/l a pelo menos cerca de 1 g/l, pelo menos cerca de 300 mg/l a pelo menos cerca de 1 g/l, pelo menos cerca de 400 mg/l a pelo menos cerca de 1 g/l, pelo menos cerca de 500 mg/l a pelo menos cerca de lg/1, pelo menos cerca de 600 mg/l a pelo menos cerca de 1 g/l, pelo menos cerca de 700 mg/l a pelo menos cerca de 1 g/l, pelo menos cerca de 800 mg/l a pelo menos cerca de 1 g/l, ou pelo menos cerca de 900 mg/l a pelo menos cerca de 1 g/l quando expressada em E. coli ou em espécies Pichia (por exemplo, P. pastoris). Embora, um domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 descrito neste pode ser secretado quando expressada em E. coli ou em espécies Pichia (por exemplo, P. pastoris), pode ser produzido usando qualquer método adequado, tal como métodos químicos sintéticos ou métodos de produção biológicos que não é utilizado E. coli ou espécies de Pichia.
Domínios de polipeptídeo que ligam-se ao CDl38
A invenção fornece domínio de polipeptídeos (por exemplo, dAb) que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD138. Em formas de realização preferidas, o domínio de polipeptídeo liga-se ao CDl38 com afinidade baixa. Preferivelmente, o domínio de polipeptídeo liga o CEA com um Kd entre cerca de 10 μΜ a cerca de IOnM como determinado pela ressonância de plasmon de superfície. Por exemplo, o domínio de polipeptídeo pode ligar-se CD138 com uma afinidade de cerca de 10 μΜ a cerca de 300 nM, ou cerca de 10 μΜ a cerca de 400 nM. Em certas formas de realização, o domínio de polipeptídeo liga-se ao CDl38 com uma afinidade de cerca de 300 nM a cerca de 10 nM ou 200 nM a cerca de 10 nM.
Em algumas formas de realização, um domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CDl38 compete com a ligação ao CDl38 com um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM12-1 (SEQ ID N°: 70), DOM12-15 (SEQ ID N°: 71), DOMl2-17 (SEQ ID N°: 68), DOM12-19 (SEQ ID N°: 72), DOM12-2 (SEQ ID N°: 73), DOM12-20 (SEQ ID N°: 74), DOM12-21 (SEQ ID N°: 75), DOM 12-22 (SEQ ID N°: 76), DOM12-3 (SEQ ID N°: 77), DOM12-33 (SEQ ID N°: 78 ), DOM12-39 (SEQ ID N°: 79), DOM12-4 (SEQ ID N0: 80), DOM 12-40 (SEQ ID N°: 81), DOM12-41 (SEQ ID N°: 82), DOM12-42 (SEQ ID N°: 83 ), DOM12-44 (SEQ ID N°: 84), DOM12-46 (SEQ ID N°: 85), DOM12-6 (SEQ ID N°: 86), DOM12-7 (SEQ ID N°: 87), DOM12-10 (SEQ ID N°: 88 ), DOM12-11 (SEQ ID N°: 89 ), DOM12-18 (SEQ ID N°: 90), DOMl2-23 (SEQ ID N°: 91), DOM12-24 (SEQ ID N°: 92), DOM12-25 (SEQ ID N°: 93), DOM12-26 (SEQ ID N°: 69), DOM12-27 (SEQ ID N°: 94), DOM 12-28 (SEQ ID N°: 95 ), DOM12-29 (SEQ ID N°: 96), DOM12-30 (SEQ ID N°: 97), DOM12-31 (SEQ ID N°: 98), DOM12-32 (SEQ ID N°: 99), DOMl2-34 (SEQ ID N°: 100 ), DOM12-35 (SEQ ID N°: 101), DOM12-36 (SEQ ID N°: 102 ), DOM12-37 (SEQ ID N°: 103 ), DOM12-38 (SEQ ID N°: 104 ), DOM 12-43 (SEQ ID N°: 105), DOM12-45 (SEQ ID N°: 67), D0M12- 5 (SEQ ID N0: 106), DOM12-8 (SEQ ID N°: 107) e DOM12-9 (SEQ ID N°: 108).
Em algumas formas de realização, um domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CDl38 compete com a ligação ao CDl38 com um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM 12-45-1 (SEQ ID N°: 348), DOM 12-45-2 (SEQ ID N°: 349), DOM 12-45-3 (SEQ ID N°: 350), DOM 12-45-4 (SEQ ID N°: 351), DOM 12-45-5 (SEQ ID N°: 352), DOM 12-45-6 (SEQ ID N0: 353), DOM 12-45-8 (SEQ ID N°: 354), DOM 12-45-9 (SEQ ID N°: 355), DOM 12-45-10 (SEQ ID N°: 356), DOM 12-45-11 (SEQ ID N°: 357), DOM 12-45-12 (SEQ ID N°: 358), DOM 12-45-13 (SEQ ID N°: 359), DOM 12-45-14 (SEQ ID N°: 360), DOM 12-45-15 (SEQ ID N°: 361), DOM 12-45-16 (SEQ ID N°: 362), DOM 12-45-17 (SEQ ID N°: 363), DOM 12-45-18 (SEQ ID N°: 364), DOM 12-45-19 (SEQ ID N°: 365), DOM 12-45-20 (SEQ ID N°: 366), DOM 12-45- 21 (SEQ ID N°: 367), DOM 12-45-22 (SEQ ID N°: 368), DOM 12-45-23 (SEQ ID N°: 369), DOM 12-45-24 (SEQ ID N°: 370), DOM 12-45-25 (SEQ ID N°: 371), DOM 12-45-26 (SEQ ID N°: 372), DOM 12-45-27 (SEQ ID N°: 373), DOM 12-45-28 (SEQ ID N°: 374), DOM 12-45-29 (SEQ ID N°: 375), DOM 12-45-30 (SEQ ID N°: 376), DOM 12-45-31 (SEQ ID N°: 377), DOM 12-45-32 (SEQ ID N°: 378), DOM 12-45-33 (SEQ ID N°: 379), DOM 12-45- 34 (SEQ ID N°: 380), DOM 12-45-35 (SEQ ID N°: 381), DOM 12-45-36 (SEQ ID N°: 382), DOM 12-45-37 (SEQ ID N°: 383) e DOM 12-45-38 (SEQ ID N°: 384).
Em algumas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CDl38 compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM12-1 (SEQ ID N°: 289), DOM12-15 (SEQ ID N°: 290), DOM12-17 (SEQ ID N°: 11), DOM12-19 (SEQ ID N°: 291), DOM12-2 (SEQ ID N°: 292), DOM12-20 (SEQ ID N°: 293), DOM 12-21 (SEQ ED N°: 294), DOM12-22 (SEQ ID N°: 295), DOM12- 3 (SEQ ID N°: 296), DOM12-33 (SEQ ID N°: 297), DOM12-39 (SEQ ID N°: 298), DOM 12-4 (SEQ ID N°: 299), DOM12-40 (SEQ ID N°: 300), DOM12- 41 (SEQ ID N°: 301), DOM12-42 (SEQ ID N°: 302), DOM12-44 (SEQ ID N°: 303), DOM 12-46 (SEQ ID N°: 304), DOM12-6 (SEQ ID N°: 305), DOMl2-7 (SEQ ID N°: 306), DOM12-10 (SEQ ID N°: 307), DOM12-11 (SEQ ID N°: 308), DOM12-18 (SEQ ID N°: 309), DOM12-23 (SEQ ID N°: 310), DOMl2-24 (SEQ ID N°: 311), DOM12-25 (SEQ ID N°: 312), DOM12- 26 (SEQ ID N0: 12), DOM12-27 (SEQ ID N°: 313), DOM12-28 (SEQ ID N°: 314), DOM 12-29 (SEQ ID N°: 315), DOM12-30 (SEQ ID N°: 316), DOM12- 31 (SEQ ID N°: 317), DOMl2-32 (SEQ ID N°: 318), DOMl2-34 (SEQ ID N°: 319), DOM12-35 (SEQ ID N°: 320), DOM12-36 (SEQ ID N°: 321), DOM 12-37 (SEQ ID N°: 322), DOM12-38 (SEQ ID N°: 323), DOM12-43 (SEQ ID N°: 324), DOM12-45 (SEQ ID N°: 310), DOM12-5 (SEQ ID N°: 325), DOM 12-8 (SEQ ID N°: 326) e DOM12-9 (SEQ ID N0: 327).
Em algumas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CDl38 compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM 12-45-1 (SEQ ID N°: 348), DOM 12-45-2 (SEQ ID N°: 349), DOM 12-45-3 (SEQ ID N°: 350), DOM 12-45-4 (SEQ ID N°: 351), DOM 12-45-5 (SEQ ID N0: 352), DOM 12-45-6 (SEQ ID N°: 353), DOM 12-45-8 (SEQ ID N°: 354), DOM 12-45-9 (SEQ ID N°: 355), DOM 12-45-10 (SEQ ID N°: 356), DOM 12-45-11 (SEQ ID N0: 357), DOM 12-45-12 (SEQ ID N°: 358), DOM 12-45-13 (SEQ ID N°: 359), DOM 12-45-14 (SEQ ID N°: 360), DOM 12-45-15 (SEQ ID N°: 361), DOM 12-45-16 (SEQ ID N°: 362), DOM 12-45-17 (SEQ ID N0: 363), DOM 12-45- 18 (SEQ ID N°: 364), DOM 12-45-19 (SEQ ID N°: 365), DOM 12-45-20 (SEQ ID N°: 366), DOM 12-45-21 (SEQ ID N°: 367), DOM 12-45-22 (SEQ ID N°: 368), DOM 12-45-23 (SEQ ID N°: 369), DOM 12-45-24 (SEQ ID N°: 370), DOM 12-45-25 (SEQ ID N°: 371), DOM 12-45-26 (SEQ ID N°: 372), DOM 12-45-27 (SEQ ID N°: 373), DOM 12-45-28 (SEQ ID N°: 374), DOM 12-45-29 (SEQ ID N°: 375), DOM 12-45-30 (SEQ ID N°: 376), DOM 12-45- 31 (SEQ ID N°: 377), DOM 12-45-32 (SEQ ID N°: 378), DOM 12-45-33 (SEQ ID N°: 379), DOM 12- 45-34 (SEQ ID N°: 380), DOM 12-45-35 (SEQ ID N°: 381), DOM 12-45-36 (SEQ ID N°: 382), DOM 12-45-37 (SEQ ID N0: 383) e DOM 12-45-38 (SEQ ID N°: 384).
Em algumas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CDl38 compete com qualquer dAbs divulgado neste por ligação ao CD138.
Em formas de realização preferidas, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 é selecionado do grupo que consiste de DOM 12-45 (SEQ ID N°: 346), DOM 12-17 (SEQ ID N°: 318) e DOM 12-26 (SEQ ID N°: 327).
Em outras formas de realização preferidas, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38 é selecionado do grupo que consiste de DOM 12-45-1 (SEQ ID N°: 348), DOMl2-45-2 (SEQ ID N°: 349) e DOM 12-45-5 (SEQ ID N0: 352).
O domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CDl38 pode compreender qualquer domínio variável de imunoglobulina adequada, e preferivelmente compreende um domínio variável humano ou um domínio variável que compreende regiões de estrutura humana. Em certas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD 138 compreende um estrutura universal, como descrito neste.
Em certas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CDl38 resiste a agregação, desdobra-se reversivelmente e/ou compreende uma região de estrutura e é secretado como descrito acima pelo domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38. Domínios de polipeptídeo que ligam-se ao CEA.
A invenção fornece domínio de polipeptídeos (por exemplo, dAb) que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CEA. Em formas de realização preferidas, o domínio de polipeptídeo liga-se ao CEA com afinidade baixa. Preferivelmente, o domínio de polipeptídeo liga-se ao CEA com um Kd entre cerca de 10 μΜ a cerca de 10 nM como determinado pela ressonância de plasmon de superfície. Por exemplo, o domínio de polipeptídeo pode ligar-se CEA com uma afinidade de cerca de 10 μΜ a cerca de 300 nM, ou cerca de 10 μΜ a cerca de 400 nM. Em certas formas de realização, o domínio de polipeptídeo liga-se ao CEA com uma afinidade de cerca de 300 nM a cerca de 10 nM ou 200 nM a cerca de 10 nM.
Em algumas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CEA compete com a ligação ao CEA com um dAb selecionado a partir do grupo que consiste de DOM13-1 (SEQ ID N°: 385), DOM13-12 (SEQ ID N°: 393), DOM13-13 (SEQ ID N°: 394), DOM13-14 (SEQ ID N°: 395), DOM13-15 (SEQ ID N°: 396), DOM13-16 (SEQ ID N°: 397), DOM13-17 (SEQ ID N°: 398), DOMl3-18 (SEQ ID N°: 399), DOM13-19 (SEQ ID N°: 400), DOM13- 2 (SEQ ID N°: 386), DOM13-20 (SEQ ID N°: 401), DOM13-21 (SEQ ID N°: 402), DOM 13-22 (SEQ ID N°: 403), DOM13-23 (SEQ ID N°: 404), DOM13- 24 (SEQ ID N°: 405), DOM13-25 (SEQ ID N°: 406), DOM13-26 (SEQ ID N°: 407), DOM 13-27 (SEQ ID N°: 408), DOM13-28 (SEQ ID N°: 409), DOM 13-29 (SEQ ID N°: 410), DOM13-3 (SEQ ID N°: 387), DOM13-30 (SEQ ID N°: 411), DOM13-31 (SEQ ID N°: 412), DOM13-32 (SEQ ID N°: 413), DOM 13-33 (SEQ ID N°: 414), DOM-13-34 (SEQ ID N°: 415), DOM13-35 (SEQ ED N°: 416), DOM13-36 (SEQ ID N°: 417), DOM13-37 (SEQ ID N°: 418), DOM13-4 (SEQ ID N°: 388), DOM13-42 (SEQ ID N0: 419), DOM 13-43 (SEQ ID N°: 420), DOM13-44 (SEQ ID N°: 421), DOM13- 45 (SEQ ID N°: 422), DOM13-46 (SEQ ID N°: 423), DOM13-47 (SEQ ID N0: 424), DOM13-48 (SEQ ID N°: 425), DOM13-49 (SEQ ID N0: 426), DOM 13-5 (SEQ ID N°: 389), DOM13-50 (SEQ ID N°: 427), DOM13-51 (SEQ ID N°: 428), DOM13-52 (SEQ ID N°: 429), DOM13-53 (SEQ ID N0: 430), DOMl3-54 (SEQ ID N°: 431), DOM13-55 (SEQ ID N°: 432), D0M13- 56 (SEQ ID N°: 433), DOM13-57 (SEQ ID N°: 434), DOM13-58 (SEQ ID N°: 435), DOM13-59 (SEQ ID N°: 436), DOM13-6 (SEQ ID N°: 390), DOMl3-60 (SEQ ID N°: 437), DOM13-61 (SEQ ID N°: 438), DOM13-62 (SEQ ID N°: 439), DOM13-63 (SEQ ID N°: 440), DOM13-64 (SEQ ID N°: 441), DOM 13-65 (SEQ ID N°: 442), DOM13-66 (SEQ ID N°: 443), D0M13- 67 (SEQ ID N°: 444), DOM13-68 (SEQ ID N°: 445), DOM13-69 (SEQ ID N°: 446), DOM13-7 (SEQ ID N°: 391), DOM13-70 (SEQ ID N°: 447), DOMl 3-71 (SEQ ID N°: 3448), DOM13-72 (SEQ ID N°: 449), DOM13-73 (SEQ ID N°: 450), DOM13-74 (SEQ ID N°: 451), DOM13-75 (SEQ ID N°: 452), DOM 13-76 (SEQ ID N°: 453), DOM13-77 (SEQ ID N°: 454), D0M13- 78 (SEQ ID N°: 455), DOM13-79 (SEQ ID N°: 456), DOM13-8 (SEQ ID N°: 392), DOM13-8C) (SEQ ID N°: 457), DOM13-81(SEQ ID N°: 458), DOM13- 82 (SEQ ID N°: 459), DOM13-83 (SEQ ID N°: 460), DOM13-84 (SEQ ID N°: 461), DOMl3-85 (SEQ ID N°: 462), DOM13-86 (SEQ ID N°: 463), DOM 13-87 (SEQ ID N°: 464), DOM13-88 (SEQ ID N°: 465), DOM13-89 (SEQ ID N°: 466), DOM13-90 (SEQ ID N°: 467), DOM13-91 (SEQ ID N°: 468), DOM 13-92 (SEQ ID N°: 469), DOM13-93 (SEQ ID N°: 470), DOM13- 94 (SEQ ID N°: 471) e DOM13-95 (SEQ ID N°: 472).
Em certas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CEA compete com a ligação ao CEA com um dAb selecionado a partir do grupo que consiste de DOM 13-25-3 (SEQ ID N°: 473), DOM 13-25-23 (SEQ ID N°: 474), DOM 13-25-27 (SEQ ID N°: 475) e DOM 13-25-80 (SEQ ID N°: 476).
Em algumas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CEA compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido ou um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM13-1 (SEQ ID N°: 385), DOM13-12 (SEQ ID N°: 393), DOM13-13 (SEQ ID N°: 394), DOM13-14 (SEQ ID N°: 395), DOM13-15 (SEQ ID N°: 396), DOM13-16 (SEQ ID N°: 397), DOM13-17 (SEQ ID N°: 398), DOM13-18 (SEQ ID N°: 399), DOM13- 19 (SEQ ID N°: 400), DOM13-2 (SEQ ID N°: 386), DOM13-20 (SEQ ID N°: 401), DOM13-21 (SEQ ID N°: 402), DOM13-22 (SEQ ID N°: 403), DOM13- 23 (SEQ ID N°: 404), DOM13-24 (SEQ ID N°: 405), DOM13-25 (SEQ ID N°: 406), DOMl3-26 (SEQ ID N°: 407), DOM13-27 (SEQ ID N°: 408), DOMl3-28 (SEQ ID N°: 409), DOM13-29 (SEQ ID N0: 410), DOM13-3 (SEQ ID N°: 387), DOM13-30 (SEQ ED N°: 411), DOM13-31 (SEQ ID N°: 412), DOM13-32 (SEQ ID N°: 413), DOM13-33 (SEQ ID N°: 414), DOM- 13-34 (SEQ ID N°: 415), DOM13-35 (SEQ ID N°: 416), DOM13-36 (SEQ ID N°: 417), DOM13-37 (SEQ ID N°: 418), DOM13-4 (SEQ ID N°: 388), DOM 13-42 (SEQ ID N°: 419), DOM13-43 (SEQ ID N°: 420), DOM13-44 (SEQ ID N°: 421), DOM13-45 (SEQ ID N°: 422), DOM13-46 (SEQ ID N°: 423), DOM13-47 (SEQ ID N°: 424), DOM13-48 (SEQ ID N°: 425), D0M13- 49(SEQ ID N°: 426), DOM13-5 (SEQ ID N°: 389), DOM13-50) (SEQ ID N°: 427), DOM13-51 (SEQ ID N°: 428), DOM13-52 (SEQ ID N°: 429), D0M13- 53 (SEQ ID N°: 430), DOM13-54 (SEQ ID N°: 431), DOM13-55 (SEQ ID N°: 432), DOM13-56 (SEQ ID N°: 433), DOM13-57 (SEQ ID N°: 434), DOM13-58 (SEQ ID N°: 435), DOM13-59 (SEQ ID N°: 436), DOM13-6 (SEQ ID N°: 390), DOM13-60 (SEQ ID N°: 437), DOM13-61 (SEQ ID N°: 438), DOM 13-62 (SEQ ID N°: 439), DOM13-63 (SEQ ID N°: 440), DOM13- 64 (SEQ ID N°: 441), DOM13-65 (SEQ ID N°: 442), DOM13-66 (SEQ ID N°: 443), DOM 13-67 (SEQ ID N°: 444), DOM13-68 (SEQ ID N°: 445), DOM 13-69 (SEQ ID N°: 446), DOM13-7 (SEQ ID N°: 391), DOM13-70 (SEQ ID N°: 447), DOM13-71 (SEQ ID N°: 3448), DOM13-72 (SEQ ID N°: 449), DOM13-73 (SEQ ID N°: 450), DOM13-74 (SEQ ID N°: 451), DOM13- 75 (SEQ ID N°: 452), DOM13-76 (SEQ ID N°: 453), DOM13-77 (SEQ ID N°: 454), DOM 13-78 (SEQ ID N°: 455), DOM13-79 (SEQ ID N°: 456), DOM13-8 (SEQ ID N°: 392), DOM13-80 (SEQ ID N°: 457), D0M13- 81 (SEQ ID N°: 458), DOM13-82 (SEQ ID N°: 459), D0M13-83 (SEQ ID N°: 460), DOM13-84 (SEQ ID N°: 461), DOM13-85 (SEQ ID N°: 462), DOM13-86 (SEQ ID N°: 463), DOM13-87 (SEQ ID N°: 464), DOM13-88 (SEQ ID N°: 465), DOM13-89 (SEQ ID N°: 466), DOM13-90 (SEQ ID N°: 467), DOM13-91 (SEQ ID N°: 468), DOM13-92 (SEQ ID N°: 469), D0M13- 93 (SEQ ID N°: 470), DOM13-94 (SEQ ID N°: 471) e DOM13-95 (SEQ ID N°: 472). Em outras formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CEA compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido ou um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM 13-25-3 (SEQ ID N°: 473), DOM 13-25-23 (SEQ ID N°: 474), DOM 13-25-27 (SEQ ID N°: 475) e DOM 13-25-80 (SEQ ID N°: 476).
Em formas de realização preferidas, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CEA é selecionado do grupo que consiste de: DOMl3-25 (SEQ ID N0: 80), DOMl3- 57(SEQ ID N°: 81), DOM13-58 (SEQ ID N°: 82), DOM13-59 (SEQ ID N0: 83), DOMl3-64 (SEQ ID N°: 84), DOM13-65 (SEQ ID N°: 85), DOM13-74 (SEQ ID N°: 86), DOM13-93 (SEQ ID N°: 87) e DOM13-95 (SEQ ID N°: 88). Em algumas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CEA compete com qualquer dAbs divulgado neste por ligação to CEA.
O domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CEA pode compreender qualquer domínio variável de imunoglobulina adequada, e preferivelmente compreende um domínio variável humano ou um domínio variável que compreende regiões de estrutura humana. Em certas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CEA compreende um estrutura universal, como descrito neste.
Em certas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CEA resiste a agregação, desdobra-se reversivelmente e/ou compreende uma região de ' estrutura e é secretada, como descrito acima pelo domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38.
Domínios de polipeptídeo que ligam-se ao CD56
A invenção fornece domínio de polipeptídeos (por exemplo, dAb) que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD56. Em formas de realização preferidas, o domínio de polipeptídeo liga-se ao CD56 com afinidade baixa. Preferivelmente, o domínio de polipeptídeo liga o CD56 com um Kd entre cerca de 10 μΜ a cerca de 10 nM como determinado pela ressonância de plasmon de superfície. Por exemplo, o domínio de polipeptídeo pode ligar-se CD56 com uma afinidade de cerca de 10 μΜ a cerca de 300 nM, ou cerca de 10 μΜ a cerca de 400 nM. Em certas formas de realização, o domínio de polipeptídeo liga-se ao CD56 com uma afinidade de cerca de 300 nM a cerca de 10 nM ou 200 nM a cerca de 10 nM.
Em algumas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD56 compete com a ligação ao CD56 com um dAb selecionado do grupo que consiste de DOM14-1 (SEQ ID N°: 477), DOMM-IO (SEQ ID N°: 481), DOM 14-100 (SEQ ID N°: 540), DOM14-11 (SEQ ID N0: 482), DOM14-12 (SEQ ID N°: 483), DOM14-13 (SEQ ID N°: 484), DOM14-14 (SEQ ID N0: 485), DOMl4-15 (SEQ ID N°: 486), DOM14-16 (SEQ ID N°: 487), DOM14- 17 (SEQ ID N°: 488), DOM14-18 (SEQ ID N°: 489), DOM14-19 (SEQ ID N°: 490), DOM 14-2 (SEQ ID N°: 478), DOM14-20 (SEQ ID N°: 491), DOM 14-21 (SEQ ID N°: 492), DOM14-22 (SEQ ID N°: 493), DOM14-23 (SEQ ID N°: 494), DOM14-24 (SEQ ID N0: 495), DOM14-25 (SEQ ID N°: 496), DOM 14-26 (SEQ ID N°: 497), DOM14-27 (SEQ ID N°: 498), DOM14- 28 (SEQ ID N°: 499), DOM14-3 (SEQ ID N°: 479), DOM14-31 (SEQ ID N°: 500), DOM 14-32 (SEQ ID N°: 501), DOM14-33 (SEQ ID N°: 502), DOM14- 34 (SEQ ID N°: 503), DOM14-35 (SEQ ID N°: 504), DOM14-36 (SEQ ID Ν°: 505), DOM 14-37 (SEQ ID N°: 506), DOM14-38 (SEQ ID N°: 507), DOM 14-39 (SEQ ED N°: 508), DOM14-4 (SEQ ID N°: 480), DOM14-40 (SEQ ID N0: 509), DOM14-41 (SEQ ID N°: 510), DOM14-42 (SEQ ID N°: 511), DOM 14-43 (SEQ ID N°: 512), DOM14-44 (SEQ ID N°: 513), DOM 14-45 (SEQ ID N°: 514), DOM14-46 (SEQ ID N0: 515), DOM14-47 (SEQ ID N°: 516), DOM14-48 (SEQ ID N°: 517), DOM14-49 (SEQ ID N0: 518), DOMl4-50 (SEQ ID N°: 519), DOM14-51 (SEQ ID N°: 520), DOM14- 52 (SEQ ID N°: 521), DOM14-53 (SEQ ID N°: 522), DOM14-54 (SEQ ID N°: 523), DOM 14-55 (SEQ ID N°: 524), DOM14-56 (SEQ ID N°: 525), DOM 14-57 (SEQ ID N°: 526), DOM14-58 (SEQ ID N0: 527), DOM14-59 (SEQ ID N°: 528), DOM14-60 (SEQ ID N°: 529), DOM14-61 (SEQ ID N°: 530), DOM 14-62 (SEQ ID N°: 531), DOM14-63 (SEQ ID N°: 532), DOM14- 64 (SEQ ID N°: 533), DOM14-65 (SEQ ID N°: 534), DOM14-66 (SEQ ID N°: 535), DOM 14-67 (SEQ ID N°: 536), DOM14-70 (SEQ ID N°: 539), DOM 14-68 (SEQ ID N°: 537), e DOM14-69 (SEQ ID N°: 538).
Em algumas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD56 compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido ou um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM 14-1 (SEQ ID N°: 477), DOMH-IO (SEQ ID N°: 481), DOMH-IOO (SEQ ID N°: 540), DOM14-11 (SEQ ID N°: 482), DOM14-12 (SEQ ID N°: 483), DOM14-13 (SEQ ID N°: 484), DOM14-14 (SEQ ID N°: 485), DOM14-15 (SEQ ID N°: 486), DOM14- 16 (SEQ ID N°: 487), DOM14-17 (SEQ ID N°: 488), DOM14-18 (SEQ ID N°: 489), DOM 14-19 (SEQ ID N°: 490), DOM 14-2 (SEQ ID N°: 478), DOM 14-20 (SEQ ID N°: 491), DOM14-21 (SEQ ID N°: 492), DOM14-22 (SEQ ID N°: 493), DOM14-23 (SEQ ID N°: 494), DOM14-24 (SEQ ID N°: 495), DOMl4-25 (SEQ ID N°: 496), DOM14-26 (SEQ ID N°: 497), DOM14- 27 (SEQ ID N°: 498), DOM14-28 (SEQ ID N0: 499), DOM14-3 (SEQ ID N°: 479), DOM 14-31 (SEQ ID N°: 500), DOM14-32 (SEQ ID N°: 501), D0M14- 33 (SEQ ID N°: 502), DOM14-34 (SEQ ID N°: 503), DOM14-35 (SEQ ID N°: 504), DOM 14-36 (SEQ ID N°: 505), DOM14-37 (SEQ ID N°: 506), DOM 14-38 (SEQ ID N°: 507), DOM14-39 (SEQ ID N0: 508), DOM14-4 (SEQ ID N°: 480), DOM14-40 (SEQ ID N°: 509), DOM14-41 (SEQ ID N°: 510), DOM 14-42 (SEQ ID N°: 511), DOM14-43 (SEQIDN0: 512), DOMl 4- 44 (SEQ ID N°: 513), DOM14-45 (SEQ ID N°: 514), DOM14-46 (SEQ ID N°: 515), DOM 14-47 (SEQ ID N°: 516), DOM14-48 (SEQ ID N°: 517), DOMl4-49 (SEQ ID N°: 518), DOMl4-50 (SEQ ID N°: 519), DOMl4-51 (SEQ ID N°: 520), DOM14-52 (SEQ ID N°: 521), DOM14-53 (SEQ ID N°: 522), DOM14-54 (SEQ ID N°: 523), DOM14-55 (SEQ ID N°: 524), DOM14- 56 (SEQ ID N°: 525), DOM14-57 (SEQ ID N°: 526), DOM14-58 (SEQ ID N°: 527), DOM14-59 (SEQ ID N°: 528), DOM14-60 (SEQ ID N°: 529), DOM 14-61 (SEQ ID N°: 530), DOM14-62 (SEQ ID N°: 531), DOM14-63 (SEQ ID N°: 532), DOM14-64 (SEQ ID N°: 533), DOM14-65 (SEQ ID N°: 534), DOM 14-66 (SEQ ID N°: 535), DOM14-67 (SEQ ID N°: 536), D0M14- 70 (SEQ ID N°: 539), DOM14-68 (SEQ ID N°: 537) e DOM14-69 (SEQ ID N°: 538).
Em formas de realização preferidas, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD56 é selecionado do grupo que consiste de: DOM 14-23 (SEQ ID N°: 494), DOMl4-48 (SEQ ID N°: 517), DOM14-56 (SEQ ID N°: 525), DOM14-57 (SEQ ID N°: 526), DOM14-62 (SEQ ID N°: 531), DOM14-63 (SEQ ID N0: 532), DOM14-68 (SEQ ID N°: 537) e DOM14-70 (SEQ ID N0: 539). Em algumas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD56 compete com qualquer dAbs divulgado neste por ligação ao CD56.
O domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD56 pode compreender qualquer domínio variável de imunoglobulina adequada, e preferivelmente compreende um domínio variável humano ou um domínio variável que compreende regiões de estrutura humana. Em certas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD56 compreende uma estrutura universal, como descrito neste.
Em certas formas de realização, o domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD56 resiste a agregação, desdobra-se reversivelmente e/ou compreende uma região de estrutura e é secretada como descrito acima pelo domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD38. Ligandos com monômeros dAb que ligam-se a albumina de soro
Os ligandos da invenção ainda podem compreender um monômero dAb que ligam-se a albumina de soro (SA) com um Kd de 1 nM a 500 μΜ (isto é, 1 χ IO-9 a 5 χ IO-4), preferivelmente 100 nM a 10 μΜ. Preferivelmente, por um ligando que compreende anti-SA dAb, a ligação (por exemplo, Kd e/ou Koff como medido por ressonância de plasmon de superfície, (por exemplo, usando BiaCore)) do ligando por este alvo(s) é a partir de 1 a 100000 vezes (preferivelmente 100 a 100000, mais preferivelmente 1000 a 100000, ou 10000 a 100000 vezes) mais forte do que por SA. Preferivelmente, a albumina de soro é albumina de soro humano (HSA). Em uma forma de realização, o primeiro dAb (ou um monômero dAb) liga-se a SA (por exemplo, HSA) com um Kd de aproximadamente 50, preferivelmente 70, e mais preferivelmente 100, 150 ou 200 nM.
Em certas formas de realização, o monômero dAb que liga-se a agregação resistente a SA, desdobra-se reversivelmente e/ou compreende uma região de estrutura, como descrito acima por monômeros dAb que ligam- se ao CD38.
Em formas de realização particulares, a estrutura de ligação de antígeno de um anticorpo que liga-se a albumina de soro é um dAb que Iiga- se a albumina de soro humano. Em certas formas de realização, o dAb liga-se a albumina de soro humano e compete com a ligação ao albumina com um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM7m-16 (SEQ ID N°: 541), DOM7m-12 (SEQ ID N°: 542), DOM7m-26 (SEQ ID N°: 543), DOM7r-l (SEQ ID N°: 544), DOM7r-3 (SEQ ID N°: 545), DOM7r-4 (SEQ ID N°: 546), DOM7r-5 (SEQ ID N°: 547), DOM7r-7 (SEQ ID N°: 548), DOM7r-8 (SEQ ID N°: 549), DOM7h-2 (SEQ ID N°: 550), DOM7h-3 (SEQ ID N°: 551), DOM7h-4 (SEQ ID N°: 552), DOM7h-6 (SEQ ID N°: 553), DOM7h-l (SEQ ID N°: 555), DOM7h-7 (SEQ ID N°: 477), DOM7h-8 (SEQ ID N°: 564), DOM7r-13 (SEQ ID N°: 565), DOM7r-14 (SEQ ID N°: 566), DOM7h- 15 22 (SEQ ID N°: 557), DOM7h-23 (SEQ ID N°: 558), DOM7h-24 (SEQ ID N°: 559), DOM7h-25 (SEQ ID N°: 560), DOM7h-26 (SEQ ID N°: 561), DOM7h-21 (SEQ ID N°: 562), DOM7h-27 (SEQ ID N°: 563), DOM7r-15 (SEQ ID N°: 567), DOM7r-16 (SEQ ID N°: 568), DOM7r-17 (SEQ ID N°: 569), DOM7r-18 (SEQ ID N°: 570), DOM7r-19 (SEQ ID N°: 571), DOM7r- 20 (SEQ ID N°: 572), DOM7r-21 (SEQ ID N°: 573), DOM7r-22 (SEQ ID N°: 574), DOM7r-23 (SEQ ID N°: 575), DOM7r-24 (SEQ ID N°: 576), DOM7r-25 (SEQ ID N°: 577), DOM7r-26 (SEQ ID N°: 578), DOM7r-27 (SEQ ID N°: 579), DOM7r-28 (SEQ ID N°: 580), DOM7r-29 (SEQ ID N°: 581), DOM7r-30 (SEQ ID N°: 582), DOM7r-31 (SEQ ID N°: 583), DOM7r- 32 (SEQ ID N°: 584) e DOM7r-33 (SEQ ID N°: 585).
Em certas formas de realização, o dAb liga-se a albumina de soro humano e que compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 85%, ou pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 96%, ou pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo que consiste de DOM7m-16 (SEQ ID N°: 541), DOM7m-12 (SEQ ID N°: 542), DOM7m-26 (SEQ ID N°: 543), DOM7r-l (SEQ ID N°: 544), DOM7r-3 (SEQ ID N°: 545), DOM7r-4 (SEQ ID N°: 546), DOM7r-5 (SEQ ID N°: 547), DOM7r-7 (SEQ ID N°: 548), DOM7r-8 (SEQ ID N°: 549), DOM7h-2 (SEQ ID N°: 550), DOM7h-3 (SEQ ID N°: 551), DOM7h-4 (SEQ ID N°: 552), DOM7h-6 (SEQ ID N°: 553), DOM7h-l (SEQ ID N°: 555), DOM7h-7 (SEQ ID N°: 477), DOM7h-8 (SEQ ID N°: 564), DOM7r-13 (SEQ ID N°: 565), DOM7r-14 (SEQ ID N°: 566), DOM7h-22 (SEQ ID N°: 557), DOM7h-23 (SEQ ID N°: 558), DOM7h- 24 (SEQ ID N°: 559), DOM7h-25 (SEQ ID N°: 560), DOM7h-26 (SEQ ID N°: 561), DOM7h-21 (SEQ ID N°: 562), DOM7h-27 (SEQ ID N°: 563), DOM7r-15 (SEQ ID N°: 567), DOM7r-16 (SEQ ID N°: 568), DOM7r-17 (SEQ ID N°: 569), DOM7r-18 (SEQ ID N°: 570), DOM7r-19 (SEQ ID N°: 571), DC)M7r-20 (SEQ ID N°: 572), DOM7r-21 (SEQ ID N°: 573), DOM7r- 22 (SEQ ID N°: 574), DOM7r-23 (SEQ ID N°: 575), DOM7r-24 (SEQ ID ' N°: 576), DOM7r-25 (SEQ ID N°: 577), DOM7r-26 (SEQ ID N°: 578), DOM7r-27 (SEQ ID N°: 579), DOM7r-28 (SEQ ID N°: 580), DOM7r-29 (SEQ ID N°: 581), DOM7r-30 (SEQ ID N°: 582), DOM7r-31 (SEQ ID N°: 583), DOM7r-32 (SEQ ID N°: 584) e DOM7r-33 (SEQ ID N°: 585).
Por exemplo, o dAb que liga-se a albumina de soro humano pode compreender uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 96%, ou pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com DOM7h-2 (SEQ ID N°: 550), DOM7h-3 (SEQ ID N°: 551), DOM7h-4 (SEQ ID N°: 552), DOM7h-6 (SEQ ID N°: 553), DOM7h-l (SEQ ID N°: 554), DOM7h-7 (SEQ ID N°: 555), DOM7h-8 (SEQ ID N°: 564), DOM7r-13 (SEQ ID N°: 565), DOM7r- 14 (SEQ ID N°: 566), DOM7h-22 (SEQ ID N°: 557), DOM7h-23 (SEQ ID N°: 558), DOM7h-24 (SEQ ID N°: 559), DOM7h-25 (SEQ ID N°: 560), DOM7h-26 (SEQ ID N°: 561), DOM7h-21 (SEQ ID N°: 562) e DOM7h-27 (SEQIDN0: 563)
A identidade de seqüência de aminoácido é preferivelmente determinada usando um algoritmo de alinhamento de seqüência adequada e parâmetros Default, tal como BLAST P (Karlin e Altschul, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 87(6):2264-2268 (1990)).
Em formas de realização mais particulares, o dAb é um Vk dAb que liga-se a albumina de soro humano e têm uma seqüência de aminoácido selecionado do grupo que consiste de DOM7h-2 (SEQ ID N°: 550), DOM7h-3 (SEQ ID N°: 551), DOM7h-4 (SEQ ID N°: 552), DOM7h-6 (SEQ ID N°: 553), DOM7h-l (SEQ ID N°: 554), DOM7h-7 (SEQ ID N°: 555), DOM7h-8 (SEQ ID N°: 564), DOM7r-13 (SEQ ID N°: 565) e DOM7r- 14 (SEQ ID N°: 566), ou um Vh dAb que tem uma seqüência de aminoácido selecionado do grupo que consiste de: DOM7h-22 (SEQ ID N°: 557), DOM7h-23 (SEQ ID N°: 558), DOM7h-24 (SEQ ID N°: 559), DOM7h-25 (SEQ ID N°: 560), DOM7h-26 (SEQ ID N°: 561), DOM7h-21 (SEQ ID N°: 562), DOM7h-27 (SEQ ID N°: 563). Em outras formas de realização, o fragmento de ligação de antígeno de um anticorpo que liga-se a albumina de soro é um dAb que liga-se a albumina de soro humano e compreende o CDRs de acordo com qualquer um dos precedentes seqüência de aminoácidos.
O Vhh de camelídeo adequado que liga-se a albumina de soro inclui aqueles divulgados em WO 2004/041862 (Ablynx N.V.) e nesta Seqüência A (SEQ ID N°: 586), Seqüência B (SEQ ID N°: 587), Seqüência C (SEQ ID N°: 588), Seqüência D (SEQ ID N°: 589), Seqüência E (SEQ ID N°: 590), Seqüência F (SEQ ID N°: 591), Seqüência G (SEQ ID N°: 592), Seqüência H (SEQ ID N°: 593), Seqüência I (SEQ ID N°: 594), Seqüência J (SEQ ID N°: 595), Seqüência K (SEQ ID N°: 596), Seqüência L (SEQ ID N°: 597), Seqüência M (SEQ ID N°: 598), Seqüência N (SEQ ID N°: 599), Seqüência O (SEQ ID N°: 600), Seqüência P (SEQ ID N0: 601), Seqüência Q (SEQ ED N°: 602). Em certas formas de realização, o Vhh de camelídeo liga- se à albumina de soro humano e que compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 85%, ou pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 96%, ou pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de aminoácido com qualquer uma da SEQ ID N0: 586-602. A identidade de seqüência de aminoácido é preferivelmente determinada usando um algoritmo de alinhamento de seqüência adequada e parâmetros Default, tal como BLAST P (Karlin e Altschul, Proc. Natl Acad. Sé. USA 87(6):2264-2268 (1990)).
Em algumas formas de realização, o ligando compreende um dAb anti-albumina de soro que compete com qualquer dAb anti-albumina de soro divulgado neste por ligação a albumina de soro (por exemplo, albumina de soro humano).
Moléculas de ácido nucleico, vetores e células hospedeiras
A invenção também fornece moléculas de ácido nucleico isolado e/ ou recombinante que codifica ligandos (ligandos específicos duplos e ligandos multiespecíficos), como descrito neste.
Em certas formas de realização, o ácido nucleico isolado e/ou recombinante compreende uma seqüência de nucleotídeo que codifica um ligando como descrito neste que compreende uma seqüência de aminoácido que é de pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% homólogos por uma seqüência de aminoácido selecionado do grupo que consiste de: DOMl 1-14 (SEQ ID N°: 242), DOMl 1-22 (SEQ ID N°: 246), DOMl 1-23 (SEQ ID N°: 247), DOMll- 25 (SEQ ID N°: 249), DOMl 1-26 (SEQ ID N°: 250), DOMl 1-27 (SEQ ID N°: 251), DOM 11-29 (SEQ ID N°: 253), DOMl 1-3 (SEQ ID N°: 234), DOMl 1-30 (SEQ ID N°: 254), DOMl 1-31 (SEQ ID N°: 255), DOMl 1-32 (SEQ ID N°: 256), DOMl 1-36 (SEQ ID N°: 260), DOMl 1-4 (SEQ ID N0: 235), DOMl 1-43 (SEQ ID N0: 266), DOMl 1-44 (SEQ ID N°: 267), DOMl 1-45 (SEQ ID N°: 268), DOMl 1-5 (SEQ ID N°: 236), DOMl 1-7 (SEQ ID N°: 238), DOMll-I (SEQ ID N°: 232), DOMl 1-10 (SEQ ID N°: 241), DOMl 1-16 (SEQ ID N°: 243), DOMl 1-2 (SEQ ID N°: 233), DOMll- 20 (SEQ ID N°: 244), DOMl 1-21 (SEQ ID N°: 245), DOMl 1-24 (SEQ ID N°: 248), DOMl 1-28 (SEQ ID N0: 252), DOMl 1-33 (SEQ ID N°: 257), DOMl 1-34 (SEQ ID N°: 258), DOMl 1-35 (SEQ ID N0: 259), DOMl 1-37 (SEQ ID N°: 261), DOMl 1-38 (SEQ ID N°: 262), DOMl 1-39 (SEQ ID N0: 293), DOMl 1-41 (SEQ ID N°: 264), DOMl 1-42 (SEQ ID N°: 265), DOMl 1- 6 (SEQ ID N°: 237), DOMl 1-8 (SEQ ID N°: 239), DOMl 1-9 (SEQ ID N°: 240), DOMl2-1 (SEQ ID N°: 306), DOM12-15 (SEQ ID N°: 317), DOM12- 17 (SEQ ID N°: 318), DOM12-19 (SEQ ID N°: 320), DOM12-2 (SEQ ID N0: 307), DOM 12-20 (SEQ ID N°: 321), DOM12-21 (SEQ ID N°: 322), DOM12- 22 (SEQ ID N°: 323), DOM12-3 (SEQ ID N°: 308), DOM12-33 (SEQ ID N0: 334), DOMl2-39 (SEQ ID N°: 340), DOM12-4 (SEQ ID N°: 309), DOM12- 40 (SEQ ID N°: 341), DOM12-41 (SEQ ID N0: 342), 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Em certas formas de realização, o ácido nucleico isolado e/ou recombinante compreende uma seqüência de nucleotídeo que codifica um ligando, como descrito neste, em que a dita seqüência de nucleotídeo tem pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 96%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% de identidade de seqüência de nucleotídeo com uma seqüência de nucleotídeo selecionado do grupo que consiste de: DOM11-14 (SEQ ID N°: 10), DOM11-22 (SEQ ID N°: 11), DOM11-23 (SEQ ID N°: 3), DOMl 1- 25 (SEQ ID N°: 12), DOM11-26 (SEQ ID N°: 13), DOM11-27 (SEQ ID N°: 14), DOM 11-29 (SEQ ID N°: 15), DOM11-3 (SEQ ID N°: 1), DOM11-30 (SEQ ID N°: 2), DOM11-31 (SEQ ID N°: 16), DOM11-32 (SEQ ID N°: 7), DOM 11-36 (SEQ ID N°: 17), DOM11-4 (SEQ ID N°: 18), DOM11-43 (SEQ ID N°: 19), DOM11-44 (SEQ ID 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A invenção também fornece um vetor que compreende uma molécula de ácido nucleico recombinante da invenção. Em certas formas de realização, o vetor é um vetor de expressão que compreende um ou mais elementos de controle de expressão ou seqüências que são operavelmente ligadas ao ácido nucleico recombinante da invenção. A invenção também fornece a célula hospedeira recombinante que compreende uma molécula de ácido nucleico recombinante ou vetor da invenção. Os vetores adequados (por exemplo, plasmídeos, fagomidas), elementos de controle de expressão, células hospedeiras e métodos para produzir célula hospedeira recombinantes da invenção são bem conhecidas na técnica, e exemplos ainda são descritos neste.
Os vetores de expressão adequados podem conter um número de componentes, por exemplo, uma origem de replicação, um gene marcador selecionável, um ou mais elementos de controle de expressão, tal como um elemento de controle de transcrição (por exemplo, promotor, intensificador, terminador) e/ou um ou mais sinais de tradução, uma seqüência de sinal ou seqüência líder, e outros, elementos de controle de expressão e uma seqüência de sinal, se presente, pode ser fornecido pelo vetor ou outra fonte. Por exemplo, as seqüências de controle de transcrição e/ou tradução de um ácido nucleico clonado que codifica uma cadeia de anticorpo pode ser usado para expressão direta.
Um promotor pode ser fornecido pela expressão em uma célula hospedeira desejada. Os promotores podem ser constitutivos ou indutíveis. Por exemplo, um promotor pode ser operavelmente ligado a um ácido nucleico que codifica um anticorpo, cadeia de anticorpo ou porção destes, tal que a transcrição direta de ácido nucleico. Uma variedade de promotores adequados por hospedeiros procarióticos (por exemplo, promotores lac, tac, T3, T7 por E. coli) e eucarióticos (por exemplo, promotor precoce ou tardio de vírus símio 40, promotor de repetição de terminal longo do vírus do sarcoma de Rous, promotor de citomegalovírus, promotor tardio de adenovírus) são disponíveis.
Além disso, vetores de expressão tipicamente compreendem um marcador selecionável para seleção de células hospedeiras que carregam o vetor, e, no caso de um vetor de expressão replicável, uma origem ou replicação. Os genes que codificam produtos que conferem resistência a antibiótico ou medicamento são marcadores selecionáveis comuns e podem ser usados em células procarióticas (por exemplo, gene de lactamase (resistência a ampicilina), gene Tet para resistência a tetraciclina) e eucarióticas (por exemplo, neomicina (G418 ou geneticina), gpt (ácido micofenólico), ampicilina, ou genes de resistência a higromicina). Os genes marcadores de reductase de diidrofolato permitem seleção com metotrexato em uma variedade de hospedeiros. Os genes que codificam o produto do gene de marcadores auxotróficos do hospedeiro (por exemplo, LEU2, URA3, HIS3) são freqüentemente usados como marcadores selecionáveis em levedura. O uso de vetores virais ou fagos (por exemplo, baculovírus), e vetores que são capazes de integrar no genoma da célula hospedeira, tais como vetores retrovirais, também são abrangidos. Os vetores de expressão adequados pela expressão em células de mamíferos e células procarióticas (Έ. Coli), células de inseto (células Drosophila Schnieder S2, Sf9) e levedura (P. methanolica, P. pastoris, S. cerevisiaej são bem conhecidas na técnica.
As células hospedeiras adequadas podem ser procarióticas, incluindo células bacterianas tais como E. coli, B. subtilis e/ou outra bactéria adequada; células eucarióticas, tais como células fungicas ou de levedura (por exemplo, Pichia pastoris, Aspergillus sp., Saccharomyees cerevisiae, Schizosaceharomyees pombe, Neurospora crassa), ou outras células eucarióticas inferiores, e células de eucariotas superiores tal como aquelas dos insetos (por exemplo, células Drosophila Schnieder S2, Sf9 células de inseto (WO 94/26087 (0'Connor)), mamíferos (por exemplo, células COS, tal como COS-I (Acessão ATCC N°CRL-1650) e COS-7 (ATCC Acessão N°. CRL- 1651), CHO (por exemplo, Acessão ATCC N°CRL-9096, CHO DG44 (Urlaub, G. e Chasin, LA., Proc. Natl. Acac. Sci. USA, 77(7):4216-4220 (1980))), 293 (Acessão ATCC N°CRL-1573), HeLa (Acessão ATCC N°CCL- 2), CVl (Acessão ATCC N°CCL-70), WOP (Dailey, L., et at, J. Viroll 54:739-749 (1985), 3T3, 293T (Pear, W. S., et al, Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 90:8392-8396 (1993)) células NSO, SP2/0, células HuT 78 e outros, ou plantas (por exemplo, tabaco). (Ver, por exemplo, Ausubel, F.M. et al, eds. Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates e John Wiley & Sons Inc. (1993)) Em algumas formas de realização, a célula hospedeira em uma célula hospedeira isolada não é parte de um organismo multicelular (por exemplo, vegetal ou animal). Em formas de realização preferidas, a célula hospedeira não é uma célula hospedeira humana.
A invenção também fornece um método para produzir um ligando (por exemplo, ligando específico duplo, ligando multiespecífico) da invenção, que compreende mantendo a célula hospedeira recombinante que compreende um ácido recombinante isolado da invenção sob as condições adequadas para expressão do ácido nucleico recombinante, pelo qual o ácido nucleico recombinante é expressado e um ligando é produzido. Em algumas formas de realização, o método ainda compreende isolar o ligando. Preparação de ligandos com base em imunoglobulina
Os ligandos (por exemplo, ligandos específicos duplos, multiespecíficos) de acordo com a invenção podem ser preparados de acordo com as prévias técnicas estabelecidas, usadas no campo de engenharia de anticorpo, para a preparação de scFv, anticorpos de "fago" e outras moléculas de anticorpo projetadas. As técnicas para a preparação de anticorpos são por exemplo descritas nas seguintes revisões e nas referências citadas neste: Winter & Milstein, (1991) Nature 349:293-299; Pluckthun (1992) Immunological Reviews 13 0:151-188; Wright et at., (1992) Crti. Rev. Immunol. 12:125-168; Holliger, P. & Winter, G. (1993) Curr. Op. Biotechn. 4, 446-449; Carter, et at. (1995) J. Hematother. 4, 463-470; Chester, K.A. & Hawkins, R.E. (1995) Trends Biotechn. 13, 294-300; Hoogenboom, H.R. (1997) Nature Biotechnol 15, 125-126; Fearon, D. (1997) Nature Biotechnol. 15, 618-619; Pliickthun, Α. & Pack, Ρ. (1997) Immunotechnology 3, 83-105; Carter, Ρ. & Merchant, Α.Μ. (1997) Curr. Opin. Biotechnol. 8, 449-454; Holliger, Ρ. & Winter, G. (1997) Câncer Immunol Immunother. 45,128-130.
As técnicas adequadas utilizadas para seleção de domínios variáveis de anticorpos com uma especificidade desejada utiliza bibliotecas e procedimentos de seleção que são conhecidos na técnica. As bibliotecas naturais (Marks et at. (1991) J. Mol. Biol., 222: 581; Vaughan et al (1996) Nature Biotech, 14: 309) que usam genes V redispostos coletados a partir de células B humanas e são bem conhecidos aqueles habilitados na técnica. bibliotecas sintéticas (Hoogenboom & Winter (1992) J. Mol. Biol., 227: 381; Barbas et al. (1992) Proc. Natl Acad. Sei. USA, 89: 4457; Nissim et al. (1994) EMBOJ., 13: 692;Griffiths et al. (1994) EMBOJ., 13: 3245; De Kruif et al (1995) J Mc/. Biol, 248: 97) são preparadas pela clonagem de genes V de imunoglobulina, usualmente usando PCR. Os erros no processo de PCR pode levar a um alto grau de randomisação. As bibliotecas Vh e/ou Vl podem ser selecionadas contra antígenos alvos ou epítopos separadamente, no caso de ligação de domínio simples ser diretamente selecionada, ou juntos. Sistemas de vetor de biblioteca
Uma variedade de sistemas de seleção são conhecidos na técnica que são adequadas para o uso na presente invenção. Exemplos de tais sistemas são descritos abaixo.
Os sistemas de expressão de lambda de bacteriófago podem ser avaliados diretamente como placas de bacteriófago ou como colônias de lisogênios, ambos previamente descritos (Huse et al. (1989) Science, 246: 1275; Caton and Koprowski (1990) Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 87; Mullinax et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 87: 8095; Persson et al. (1991) Proc. Natl Acad. Sei. U.S.A., 88: 2432) e são de uso na invenção. Enquanto tais sistemas de expressão podem ser usados para avaliar até IO6 membros diferentes da biblioteca, estes não estão realmente adaptados para avaliação de números maiores (maior do que IO6 membros). De uso particular na construção de bibliotecas são sistemas de apresentação de seleção, que intensificam um ácido nucleico a ser ligado ao polipeptídeo que este expressa.
Como usado neste, um sistema de apresentação de seleção é um sistema que permite a seleção, por meios de apresentação adequados, de membros individuais da biblioteca pela ligação genérica e/ou alvo.
Os protocolos de seleção para isolar os membros desejados de bibliotecas grandes são conhecidos na técnica, como típico por técnicas de apresentação de fago. Tais sistemas, em que seqüências de peptídeo diversos são apresentados na superfície de bacteriófago filamentoso (Scott e Smith (1990) Science, 249: 386), tem se mostrado útil para criação de bibliotecas de fragmentos de anticorpos (e as seqüências de nucleotídeos que os codificam) para a seleção in vitro e amplificação de fragmentos de anticorpos específicos que ligam ao a antígeno alvo (McCafferty et al., WO 92/01047). As seqüências de nucleotídeos que codifica as regiões variáveis são ligadas aos fragmentos do gene que codificam sinais condutor que os conduz ao espaço periplásmico de E. coli e como um resultado os fragmentos de anticorpos resultantes são apresentados na superfície do bacteriófago, tipicamente como fusões às proteínas de revestimento bacteriófago (por exemplo, pIII ou pVIII).
Alternativamente, fragmentos de anticorpos são apresentados externamente em capsídeos de fago lambda (fagocorpos). Uma vantagem do sistemas de apresentação baseados em fago é que, porque estes são sistemas biológicos, de membros de biblioteca selecionados podendo ser amplificados simplesmente pelo desenvolvimento do fago contendo o membro de biblioteca selecionado em células bacterianas. Além disso, visto que a seqüência de nucleotídeo que codifica o membro da biblioteca de polipeptídeo é contido em um vetor de fago ou fagomida, seqüenciamento, expressão e manipulação genética subseqüente é relativamente direta.
Os métodos para a construção de bibliotecas de apresentação de anticorpo bacteriófago e bibliotecas de expressão de fago lambda são bem conhecidos na técnica (McCafferty et at. (1990) Nature, 348: 552; Kang et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88: 4363; Clackson et al. (1991) Nature, 352: 624; Lowman et al. (1991) Bioquímica, 30: 10832; Burton et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A., 88: 10134; Hoogenboom et at. (1991) Nucleic Acids Res., 19: 4133; Chang et al. (1991) J. Immunol., 147: 3610; Breitling et al. (1991) Gene, 104: 147; Marks et al. (1991) supra; Barbas et al. (1992) supra; Hawkins e Winter (1992) J. Immunol., 22: 867; Marks et al., 1992, J. Biol. Chem., 267: 16007; Lerner et al. (1992) Science, 258: 1313, incorporado neste por referência).
Um método vantajoso particularmente tem sido o uso de fagobibliotecas de scFv (Huston et at., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A., 85: 5879-5883; Chaudhary et at. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A., 87: 1066- 1070; McCafferty et at. (1990) supra; Clackson et at. (1991) Nature, 352: 624; Marks et at. (1991) J. Mol. Biol, 222: 581; Chiswell et al. (1992) Trends Biotech., 10: 80; Marks et at. (1992) J. Biol. Chem., 267). várias formas de realização de bibliotecas scFv apresentadas nas proteínas de revestimento bacteriófago foram descritas. Os refinamentos de métodos de apresentação de fago são também conhecidos, por exemplo como descrito em W096/06213 e W092/01047 (Medicai Research Council et al.) e W097/08320 (Morphosys), que são incorporados neste por referência.
Outros sistemas para bibliotecas de geração de polipeptídeos envolvem o uso de mecanismos enzimáticos de células isentas para a síntese in vitro dos membros de biblioteca. Em um método, as moléculas de RNA são selecionadas por ciclos alternados de seleção contra um alvo e amplificação PCR (Tuerk e Gold (1990) Science, 249: 505; Ellington e Szostak (1990) Nature, 346: 818). Uma técnica similar pode ser usada para identificar as seqüências de DNA que liga-se ao fator de transcrição humano pré- determinado (Thiesen e Bach (1990) Nuclei Acids Res., 18: 3203; Beaudry e Joyce (1992) Science, 257: 635; W092/05258 e W092/14843). Em uma maneira similar, a tradução in vitro pode ser usada para síntese de polipeptídeos como um método para gerar grandes bibliotecas. Estes métodos que no geral compreendem complexos de polissoma estabilizados, são descritos ainda em W088/08453, W090/05785, W090/07003, W091/02076, W091/05058, e W092/02536. Os sistemas de apresentação alternativos que não são baseados em fago, tais como aqueles divulgados em W095/22625 e W095/11922 (Affymax) uso de polissomas por polipeptídeos de apresentação para seleção.
Ainda uma categoria adicional de técnicas envolve a seleção de repertórios em compartimentos artificiais, que permite a ligação de um gene com este produto do gene. Por exemplo, um sistema de seleção em que ácidos nucleicos que codifica produtos de gene desejados podem ser selecionados em microcápsulas formados por emulsões em água em óleo é descrita em W099/02671, W000/40712 e Tawfik & Griffiths (1998) Nature Biotechnol 16(7), 652-6. Os elementos genéticos que codificam um produto do gene tendo uma atividade desejada são compartimentalizadas em microcápsulas e então descritas e/ou traduzidas para produzir seus produtos de gene respectivos (RNA ou proteína) dentro das microcápsulas. Os elementos genéticos que produzem produto do gene tendo atividade desejada são subseqüentemente sortidos. Este método seleciona os produtos do gene de interesse pela detecção da atividade desejada por uma variedade de meios. Construção da biblioteca
As bibliotecas pretendidas para seleção, podem ser construídas usando técnicas conhecidas na técnica, por exemplo como apresentado acima, ou podem ser adquiridas a partir de fontes comerciais. As bibliotecas que são úteis na presente invenção são descritos, por exemplo, em W099/20749. Uma vez que um sistema de vetor seja escolhido e uma ou mais seqüências de ácido nucleico que codificam polipeptídeos de interesse são clonados no vetor de biblioteca, um pode gerar diversidade dentro das moléculas clonadas pela mutagênese de comprometimento antes da expressão; alternativamente, as proteínas codificadas podem ser expressadas e selecionadas, como descrito acima, antes mutagênese e ciclos adicionais de seleção são realizados. A mutagênese de seqüências de ácido nucleico que codifica estruturalmente polipeptídeos otimizados é realizado por métodos moleculares padrão. De uso particular é a reação de cadeia de polimerase, ou PCR5 (Mullis e Faloona (1987) Methods Enzymol., 155: 335, neste incorporado por referência). PCR, que usa ciclos múltiplos de replicação de DNA catalisado por uma polimerase de DNA dependente de DNA termoestável para amplificar a seqüência alvo de interesse, é bem conhecida na técnica. A construção de várias bibliotecas de anticorpo foram debatidas em Winter et al. (1994) Ann. Rev. Immunology 12, 433-55, e referências citadas neste.
O PCR é realizado usando DNA padrão (pelo menos 1 fg; mais utilmente, 1-1000 ng) e pelo menos 25 pmol de iniciadores de oligonucleotídeos; este pode ser vantajoso para uso em uma quantidade grande de iniciador quando o grupo iniciador é fortemente heterogêneo, como cada seqüência é representada por apenas uma fração pequena das moléculas do grupo, e quantidades tornando-se limitantes no ciclo de amplificação posterior. Uma mistura de reação típica inclui: 2μ1 de DNA, 25 pmol de iniciador de oligonucleotídeo, 2,5 μΐ de IOX tampão 1 de PCR (Perkin-Elmer, Foster City, CA), 0,4 μΐ de 1,25 μΜ de dNTP, 0,15 μΐ (ou 2,5 unidades) de polimerase de DNA de Taq (Perkin Elmer5 Foster City, CA) e água deionizada a um volume total de 25 μΐ. O óleo mineral é sobreposto e o PCR é realizado usando um alternador térmico programável. O comprimento e temperatura de cada etapa de um ciclo PCR, bem como diversos ciclos, é ajustado de acordo aos requerimentos de estringência no efeito. A temperatura de recozimento e a regulagem de tempo são determinados tanto pela eficiência quanto por um iniciador que é esperado recozer a um modelo e grau de divergência que está a ser tolerado; obviamente, quando as moléculas de ácido nucleico são simultaneamente amplificadas e mutagenizadas, divergência é requerida, pelo menos no primeiro ciclo da síntese. A capacidade de otimizar as estringências das condições de recozimento do iniciador é bem dentro do entendimento de um moderado habilitado na técnica. Uma temperatura de recozimento entre 30°C e Il0C é usada. A desnaturação inicial das moléculas modelo normalmente ocorrem entre 92°C e 99°C por 4 minutos, seguido por ciclos de 20-40 que consistem de desnaturação (94-99°C por 15 segundos a 1 minuto), recozimento (temperatura determinada como debatido acima; 1-2 minutos), e extensão (72°C por 1-5 minutos, dependendo do comprimento do produto amplificado). A extensão final é no geral por 4 minutos a 12°C, e pode ser seguida por um etapa indefinida (0-24 hora) a 4°C.
Combinação de domínios variáveis simples
Os domínios úteis na invenção, uma vez selecionados, podem ser combinados por uma variedade de métodos conhecidos na técnica, incluindo métodos covalentes e não covalentes. métodos preferidos incluem o uso de ligadores de polipeptídeo, como descrito, por exemplo, em conexão com moléculas scFv (Bird et al., (1988) Science 242:423-426).
O debate dos ligadores adequados são fornecidas em Bird et al. Science 242, 423-426; Hudson et al, Journal Immunol Methods 231 (1999) 177-189; Hudson et al, Proc NatAcadSci USA 85, 5879-5883. Os ligadores são preferivelmente flexíveis, permitindo que dois domínios simples interajam. Um exemplo de ligador é um ligador (Gly4 Ser)n, onde n=l a 8, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou 7. Os ligadores usados em diacorpos, que são menos flexíveis, podem também ser utilizados (Holliger et al, (1993) Proc. Nat. Acad. Sei. USA 90:6444-6448). Em uma forma de realização, o ligador utilizado não é uma região de junção de imunoglobulinuma.
Os domínios variáveis podem ser combinados usando outros métodos do que ligadores. Por exemplo, o uso de pontes de bissulfeto, fornecidas através de ocorrência natural ou resíduos de cisteína projetados, podem ser explorados para estabilizar Vh-Vh5Vl-Vl ou dímeros Vh-Vl (Reiter et al., (1994) Protein Eng. 7: 697-704) ou pela remodelação da interface entre os domínios variáveis para fornecer o "fit" e deste modo a estabilidade da interação (Ridgeway et al., (1996) Protein Eng. 7: 617-621; Zhu et al., (1997) Protein Science 6:781-788). Outras técnicas para unir ou estabilizar domínios variáveis de imunoglobulinas, e em particular domínios de anticorpo Vh podem ser utilizados como apropriado.
Caracterização dos ligandos
A ligação de um ligando específico duplo à célula ou uma ligação de cada domínio de ligação para cada alvo específico pode ser testado por métodos que serão familiares aqueles habilitados na técnica e incluem ELISA. Em uma forma de realização preferida da invenção ligação é testada usando ELISA de fago monoclonal. ELISA de fago pode ser realizada de acordo com qualquer procedimento adequado: um protocolo exemplar é apresentado abaixo.
As populações de fago produzido em cada ciclo de seleção pode ser avaliado pela ligação por ELISA ao antígeno selecionado ou epítopo, para identificar anticorpos de fago "policlonal". O fago a partir das colônias bacterianas infectadas simples destas populações podem então ser avaliados por ELISA para identificar anticorpos de fago "monoclonal". Também é desejado avaliar fragmentos solúveis de anticorpos por ligação ao antígeno ou epítopo, e este também podem ser garantido por ELISA usando reagentes, por exemplo, contra um rótulo de terminal C ou N (ver por exemplo Winter et al. (1994) Ann. Rev. Immunology 12, 433-55 e referências citadas neste.
A diversidade dos anticorpos monoclonal de fago selecionados também pode ser avaliados por eletroforese em gel de produtos PCR (Marks et al. 1991, supra; Nissim et al. 1994 supra), sondagem (Tomlinson et al., 1992) J. Mol. Biol. 227, 776) ou por seqüenciamento do vetor de DNA. Estrutura dos ligandos
No caso que cada domínios variável seja selecionado do repertórios de gene V, por exemplo, usando tecnologia de apresentação de fago como neste descrito, então estes domínios variáveis compreendem uma região universal de estrutura, tal que estas podem ser reconhecidas por um ligando específico duplo genérico específico como neste definido. O uso das estruturas universais, ligandos genéricos e outros é descrita em W099/20749.
Onde os repertórios de gene V são usados a variação na seqüência de polipeptídeo é preferivelmente localizado dentro dos arcos estruturais dos domínios variáveis. As seqüências de polipeptídeo do domínio variável pode ser alterado pela mistura de DNA ou pela mutação a fim de intensificar a interação de cada domínio variável com este par complementar. A mistura de DNA é conhecida na técnica e ensinada, por exemplo, por Stemmer, 1994, Nature 370: 389-391 e Patente U.S. N0. 6.297.053, ambos são incorporados neste por referência. Outros métodos de mutagênese são bem conhecidos aqueles habilitados na técnica.
No geral, as moléculas de ácido nucleico e construções de vetor requeridos para seleção, preparação e formatação de ligandos específicos duplos podem ser construídos e manipulados como apresentado nos manuais de laboratório padrão, tal como Sambrook et al. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, USA.
A manipulação de ácidos nucleicos úteis na presente invenção é tipicamente realizada em vetores recombinantes. Como usado neste, o vetor refere-se a um elemento distinto que é usado para introduzir heterólogos de DNA nas células para a expressão e/ou replicação deste. Os métodos pelos quais a seleção ou construção e, subseqüentemente, usam tais vetores que são bem conhecidos por uma pessoa de habilidade comum na técnica. Os vetores numerosos são publicamente disponíveis, incluindo plasmídeos bacterianos, bacteriófago, cromossomos artificiais e vetores epissomais. Tais vetores podem ser usados para clonagem simples e mutagênese; alternativamente o vetor de expressão do gene é utilizado. Um vetor de uso de acordo com a invenção pode ser selecionado por acomodar uma seqüência codificadora de polipeptídeo de um tamanho desejado, tipicamente a partir de 0,25 quilobase (kb) a 40 kb ou mais em comprimento. Uma célula hospedeira adequada é transformada com um vetor após manipulações de clonagem in vitro. Cada vetor contém vários componentes funcionais, que no geral incluem um local de clonagem (ou "poliligador"), uma origem de replicação e pelo menos um gene marcador selecionável. Se o dado vetor for um vetor de expressão, este adicionalmente possui um ou mais dos seguintes: elemento intensificador, promotor, terminação de transcrição e seqüências de sinais, cada um posicionado na vicinidade do local de clonagem, tal que estes são operativamente ligados ao gene que codifica um ligando específico duplo de acordo com a invenção.
Tanto os vetores de clonagem quanto de expressão no geral contém seqüências de ácido nucleico que deixam o vetor replicar em uma ou mais células hospedeiras selecionadas. Tipicamente, em vetores de clonagem, esta seqüência é uma que deixa o vetor replicar independentemente do DNA cromossômico hospedeiro e inclui origens de replicação ou seqüências de replicação autônomas. Tais seqüências são bem conhecidas por uma variedade de bactérias, leveduras e vírus. A origem de replicação a partir do plasmídeo pBR322 é mais adequada para bactérias gram-negativas, a origem do plasmídeo de 2 mícrons é adequado para a levedura e várias origens virais (por exemplo, SV 40, adenovírus) são úteis para os vetores de clonagem em células de mamíferos. No geral, a origem da replicação não é necessária para vetores de expressão de mamíferos a não ser estes são usados em células de mamíferos capazes de replicar altos níveis de DNA, tais como células COS.
Vantajosamente, um vetor de clonagem ou expressão pode conter um gene de seleção também referido como marcador selecionável. Este gene codifica uma proteína necessária para a sobrevivência ou desenvolvimento de células hospedeiras transformadas desenvolvidos em um meio de cultura seletivo. As células hospedeiras não transformadas com o vetor contendo o gene de seleção portanto não sobreviverão no meio de cultura. Os genes de seleção típicos codificam proteínas que conferem resistência a antibióticos e outras toxinas, por exemplo, ampicilina, neomicina, metotrexato ou tetraciclina, deficiências auxotróficas complementares ou fornecem nutrientes críticos não disponíveis no meio de desenvolvimento.
Visto que a replicação de vetores que codificam os ligandos específicos duplos de acordo com a presente invenção é mais convenientemente realizado em E. coli, um marcador selecionável de E. coli, por exemplo, o gene de β-lactamase que confere resistência ao antibiótico ampicilina, é de uso. Estes podem ser obtidos de plasmídeos de E. coli, tais como pBR322 ou um plasmídeo de pUC, tal como pUC18 ou pUC19.
Os vetores de expressão usualmente contém um promotor que é reconhecido pelo organismo hospedeiro e é operavelmente ligado à seqüência codificadora de interesse. Um tal promotor pode ser induzido ou constitutivo. O termo "operavelmente ligado" refere-se a uma justaposição em que os componentes descritos estão afinidade os permitindo funcionar em sua maneira pretendida. Uma seqüência de controle "operavelmente ligada" a uma seqüência codificadora é ligada de uma maneira que a expressão da seqüência codificadora é atingida sob condições compatíveis com as seqüências de controle.
Os promotores adequados para o uso com hospedeiros procarióticos incluem, por exemplo, os sistemas de promotor de β-lactamase e lactose, fosfatase alcalina, o sistema de promotor de triptofano (trp) e os promotores híbridos, tais como o promotor tac. Os promotores o uso em sistemas bacterianos, no geral, também conterão uma seqüência de Shine- Delgarno operavelmente ligada à seqüência codificada.
Os vetores preferidos são vetores de expressão que permitem a expressão de uma seqüência de nucleotídeo correspondente a um membro de biblioteca de polipeptídeo. Deste modo, a seleção com o primeiro e/ou segundo antígeno ou epítopo pode ser realizada pela propagação e expressão separadas de um clone simples que expressa o membro da biblioteca de polipeptídeo ou pelo uso de qualquer sistema de apresentação de seleção. Como descrito acima, o sistema de apresentação de seleção preferida é a apresentação de bacteriófago. Deste modo, o vetor de fago ou de fagomidas pode ser usado, por exemplo, pITl ou pIT2. As seqüências condutoras úteis na invenção incluem pelB, stll, ompA, phoA, bla e pelA. Um exemplo são vetores de fagomida que têm uma origem de E. coli. de replicação (para a replicação de filamento duplo) e também uma origem de fago de replicação (para produção de DNA de filamento simples). A manipulação e a expressão de tais vetores é bem conhecida na técnica (Hoogenboom and Winter (1992) supra; Nissim et al. (1994) supra). Resumidamente, o vetor contém um gene de B-Iactamase para conferir seletivamente, no fagomida e em um promotor lac, um montante de um cassete de expressão que consiste (terminal N a C) de uma seqüência líder pelB (que conduz o polipeptídeo expressado ao espaço periplásmico), um local de clonagem múltipla (para clonagem da versão de nucleotídeo do membro da biblioteca), opcionalmente, um ou mais peptídeos tag (por detecção), opcionalmente, um ou mais códons de interrupção TAG e a proteína de fago pIII. Deste modo, usando várias cepas supressoras e não supressoras de E. coli e com a adição de glicose, iso-propil tio-(3-D- galactosídeo (IPTG) ou um fago auxiliar, tal como VCS Ml3, o vetor é capaz de replicar um plasmídeo sem nenhuma expressão, produzindo grandes quantidades do membro de biblioteca de polipeptídeo apenas ou produzem fago, alguns que contém pelo menos uma cópia da fusão pIII de polipeptídeo na sua superfície.
A construção de vetores que codificam os ligandos específicos duplos de acordo com a invenção utilizam técnicas de ligação convencionais.
Os vetores isolados ou fragmentos de DNA são clivados, adaptados e religados na forma desejada para gerar o vetor requerido. Se desejado, a análise confirma que as seqüências corretas estão presentes no vetor construído pode ser realizada em uma maneira conhecida. Os métodos adequados para a construção de vetores de construção, preparação transcrita in vitro, introduzindo o DNA em células hospedeiras e realizando análise para expressão e função avaliada que são conhecidas por aqueles habilitados na técnica. A presença de uma seqüência de gene em uma amostra é detectada ou sua amplificação e/ou expressão quantificada por métodos convencionais, tal como análise de Southern ou Northern, Western blotting, dot blotting de DNA, RNA ou proteína, hibridização in situ, imunocitoquímica ou análises de seqüência de ácido nucleico ou moléculas de proteína. Aqueles habilitados na técnica considerarão facilmente como estes métodos podem ser modificados, se desejado.
Cadeias principais
As cadeias principais podem ser fundamentadas em moléculas de imunoglobulina ou podem não ser imunoglobulina e origem como apresentado acima. Cada domínio do ligando específico duplo pode ser uma cadeia principal diferente. As cadeias principais de imunoglobulina preferidas como definidas aqui incluem qualquer um ou mais daqueles selecionados dos seguintes: uma molécula de imunoglobulina que compreende pelo menos (i) o domínio CL (subclasse capa ou lambda) de um anticorpo ou (ii) o domínio CH1 de uma cadeia pesada de anticorpo; uma molécula de imunoglobulina que compreende os domínios de CHl e CH2 de uma cadeia pesada de anticorpo; uma molécula de imunoglobulina que compreende os domínios CHI, CH2 e CH3 de uma cadeia pesada de anticorpo ou qualquer uma das subséries (ii) em conjunção com o domínio CL (subclasse capa ou lambda) de um anticorpo. Um domínio de uma região de junção também pode ser incluído. Tais combinações de domínios podem, por exemplo, anticorpos naturais imitadores, tais como IgG ou IgM, ou fragmentos destes, tais como moléculas Fv, scFv, Fab ou F(ab')2- Aqueles habilitados na técnica serão advertidos que esta lista não é pretendida ser exaustiva. Estruturas de proteínas
Cada domínio de ligação compreende uma estrutura de proteína e um ou mais CDRs que estão envolvidos na interação específica do domínio com um ou mais epítopos. Vantajosamente, um domínio de ligação de epítopo de acordo com a presente invenção compreende três CDRs. As estruturas de proteínas adequadas incluem qualquer um daqueles selecionados do grupo que consiste dos seguintes: aqueles com base em domínios de imunoglobulina, aqueles com base em fibronectina, aqueles com base em aficorpos, aqueles com base em CTLA4, aqueles com base em chaperonas, tais como GroEL, aqueles com base em lipocalina e aqueles com base nos receptores Fc bacterianos SpA e SpD. Aqueles habilitados na técnica estimarão que esta lista não é pretendida a ser exaustiva. Estruturas para o uso nos ligandos de construção
Seleção da conformação da cadeia principal
Todos os membros da superfamília de imunoglobulina dividem uma dobra similar pela sua cadeia de polipeptídeo. Por exemplo, embora os anticorpos sejam altamente diversos em termos de sua seqüência primária, a comparação de seqüências e as estruturas cristalográficas revelaram que, contrário a expectativa, cinco de seis arcos de ligação de antígeno de anticorpos (Hl, H2, L1, L2, L3) adotando um número limitado de conformações de cadeia principal ou estruturas canônicas (Chothia and Lesk (1987) J. Mol Biol., 196: 901; Chothia et at. (1989) Nature, 342: 877). A análise de comprimentos de arco e resíduos chave tem, portanto, capacidade de predição das conformações de cadeia principal de Hl, H2, LI, L2 e L3 observados na maioria de anticorpos humanos (Chothia et at. (1992) J. Mol. Biol., 227: 799; Tomlinson et at. (1995) EMBO J., 14: 4628; Williams et at. (1996) J. Mol. Biol., 264: 220). Embora a região H3 é muito mais diversa em termos de seqüência, comprimento e estrutura (devido ao uso de segmentos D), este também forma um número limitado de conformações de cadeia principal por comprimentos de arcos curtos que dependem do comprimento e da presença de resíduos particulares ou tipos de resíduo, em posições chave no arco e na estrutura do anticorpo (Martin et at. (1996) J. Mol. Biol., 263: 800; Shirai et at. (1996) FEBS Letters, 399: 1).
As bibliotecas de ligandos e/ou domínios de ligação podem ser projetados em que certos comprimentos de arco e resíduos chave foram escolhidos por garantir que uma conformação de cadeia principal dos membros é conhecido. Vantajosamente, estas são conformações reais de superfamília de moléculas de imunoglobulina observados em estado natural, para minimizar as chances de estes não serem não funcionais, como debatido acima. Os segmentos de gene V de linha de germe servem como uma estrutura básica adequada para a construção de anticorpo ou bibliotecas de receptor de célula T; outras seqüências também são usadas. As variações podem ocorrer em uma freqüência baixa, tal que um número pequeno de membros funcionais podem possuir um conformação de cadeia principal alterada, que não é afetada nesta função.
A teoria de estrutura canônica também é usada para avaliar diversas conformações de cadeia principal diferentes codificado por ligandos, para predizer as conformações de cadeia principal com base nas seqüências de ligando específico duplo a aos resíduos de escolha por diversificação que não afetam a estrutura canônica. E conhecido que, no domínio Vk humano, o arco Ll pode adotar de uma a quatro estruturas canônicas, o arco L2 tem uma estrutura canônica simples e que 90% dos domínios Vk humanos adotam de um a quatro ou cinco estruturas canônicas para o arco L3 (Tomlinson et al. (1995) supra); deste modo, no domínio Vk sozinho, as estruturas canônicas diferentes podem combinar-se para criar uma faixa de conformações de cadeia principal diferente. Dado que o domínio νλ, o domínio codifica uma faixa diferente de estruturas canônicas para os arcos LI, L2 e L3 e que os domínios Vk e Vχ podem formar pares com qualquer domínio Vh que pode codificar diversas estruturas canônicas para os arcos Hl e H2, o número de combinações de estrutura canônica, observados por estes cinco arcos é muito grande. Isto implica que a geração de diversidade na conformação de cadeia principal pode ser essencial para a produção de uma ampla faixa de especificidades de ligação. Entretanto, pela construção de uma biblioteca de anticorpo com base na conformação de cadeia principal conhecida simples foi observada, contrário à expectativa, que a diversidade na conformação de cadeia principal não é requerida para gerar diversidade suficiente para alvejar substancialmente todos os antígenos. Ainda mais surpreendentemente, a conformação de cadeia principal simples não necessita ser uma estrutura de consenso — uma conformação de ocorrência natural simples pode ser usada como a base por uma biblioteca total. Deste modo, em um aspecto preferido, os ligandos da invenção possuem uma conformação de cadeia principal conhecida simples.
A conformação de cadeia principal simples que é escolhida é preferivelmente, lugar comum entre as moléculas da superfamília do tipo imunoglobulina em questão. Uma conformação é um lugar comum quando o número significante de moléculas de ocorrência natural é observada ser adotada por isto. Conseqüentemente, em um aspecto preferido da invenção, a ocorrência natural de conformações de cadeia principal diferentes por cada arco de ligação de um domínio de imunoglobulina são consideradas separadamente e então uma domínio variável de ocorrência natural é escolhida possuir uma combinação desejada de conformações de cadeia principal pelos arcos diferentes. Se nenhum for disponível, o equivalente mais próximo pode ser escolhido. É preferível que a combinação desejada de conformações de cadeia principal pelos arcos diferentes seja criada pela seleção de segmentos de gene de linha de germe que codifica as conformações desejáveis de conformações de cadeia principal. E mais preferível, que os segmentos de gene de linha de germe selecionados são freqüentemente expressados em estado natural e, mais preferível, que estes seja mais freqüentemente expressados em todos os segmentos de gene de linha de germe.
No projeto de ligandos (por exemplo, ds-dAbs) ou bibliotecas destes a incidência de conformações de cadeia principal diferentes para cada um dos seis arcos de ligação de antígeno pode ser considerado separadamente. Para Hl, H2, LI, L2 e L3, uma dada conformação que é adotada entre 20% e 100% dos arcos de ligação de antígeno das moléculas de ocorrência natural é escolhida. Tipicamente, sua incidência observada está acima de 35% (isto está entre 35% e 100%) e, idealmente, acima de 50% ou ainda, acima de 65%. Visto que como a vasta maioria de arcos H3 não tem estruturas canônicas, é preferível selecionar uma conformação de cadeia principal que está em lugar comum entre aqueles arcos que apresentam estrutura canônicas. Para cada um dos arcos, a conformação que é observada mais freqüentemente no repertório natural é portanto selecionada. Em anticorpos humanos, as estruturas canônicas mais populares (CS) para cada arco são como seguintes: Hl - CS 1 (79% do repertório expressado), H2 - CS 3 (46%), Ll - CS 2 de Vk (39%), L2 - CS 1 (100%), L3 - CS 1 de Vk (36%) (o cálculo assume uma taxa κ:λ de 70:30, Hood et al (1967) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol., 48: 133). Para os arcos H3 que tem estruturas canônicas, um comprimento CDR3 (Kabat et al (1991) Seqüences of proteins of immunological interest, U. S. Department of Health and Human Services) de sete resíduos com uma ponte de sal do resíduo 94 ao resíduo 101 parecem ser os mais comuns. Aqui são pelo menos 16 seqüências de anticorpo humano na biblioteca de dado EMBL com o Comprimento H3 requerido e resíduos chave para formar esta conformação e pelo menos duas estruturas cristalográficas no banco de dados de proteína que podem ser usadas como uma base para a modelagem de anticorpo (2cgr e ltet). Os segmentos de gene de linha de germe mais expressados freqüentemente que esta combinação de estruturas canônicas são o segmento Vh 3-23 (DP-47), o segmento Jh JH4b, o segmento Vk 02/012 (DPK9) e o segmento Jk JkL Os segmentos Vh DP45 e DP38 também são adequados. Estes segmentos podem ser, portanto, usados em combinação como uma base para a construção de uma biblioteca com a conformação de cadeia principal simples desejada.
Alternativamente, em vez de escolher uma conformação de cadeia principal simples com base em uma ocorrência natural de conformações de cadeia principal diferentes por cada um dos arcos de ligação em isolamento, a ocorrência natural de combinações de conformações de cadeia principal é usada como a base para escolher as conformações de cadeia principal simples.
No caso de anticorpos, por exemplo, a ocorrência natural de combinações de estrutura canônica por qualquer dois, três, quatro, cinco ou todos os seis dos arcos de ligação de antígeno podem ser determinados. Aqui, é preferível que a conformação escolhida seja um lugar comum em anticorpos ocorrência natural e mais preferível que esta seja observada mais freqüentemente no repertório de forma natural. Deste modo, em anticorpos humanos, por exemplo, quando as combinações naturais dos cinco arcos de ligação de antígeno, Hl, H2, LI, L2 e L3, são consideradas, a combinação mais freqüente de estruturas canônicas é determinada e então combinada com a conformação mais popular para o arco H3, como uma base pela escolha das conformações simples de cadeia principal. Diversificação de seqüência canônica Tendo selecionadas diversas conformações de cadeia principal conhecidas ou, preferivelmente a conformação de cadeia principal conhecida simples, ligandos específicos duplos (por exemplo, ds-dAbs) ou bibliotecas para o uso na invenção podem ser construídas para cada local e ligação variada da molécula a fim de gerar um repertório com diversidade estrutural e/ou funcional. Estes significam que variantes são geradas, tal que estas possuem diversidade suficiente em sua estrutura e/ou na sua função de modo que estas são capazes de fornecer uma faixa de atividades.
A diversidade desejada é tipicamente gerada pela molécula selecionada variada em uma ou mais posições. As posições a serem mudadas podem ser escolhidas aleatoriamente ou são preferivelmente selecionadas. A variação pode então ser atingida pela randomisação, durante a qual, o aminoácido residente é substituído por qualquer aminoácido ou análogo destes, natural ou sintético, produzindo um número muito grande de variantes ou pela substituição do aminoácido residente com um ou mais de um subgrupo definido de aminoácidos, produzindo um maior número limitado de variantes.
Vários métodos foram relatados pela introdução de tal diversidade. O PCR propenso ao erro (Hawkins et al. (1992) J. Mol. Biol, 226: 889), mutagênese química (Deng et al. (1994) J. Biol. Chem., 269: 9533) ou cepas mutadoras bacterianas (Low et al. (1996) J. Mol. Biol., 260: 359) pode ser usado para introduzir mutações aleatórias nos genes que codificam a molécula. Os métodos para as posições selecionadas de mutação também são bem conhecidos na técnica e incluem o uso de oligonucleotídeos ou oligonucleotídeos degenerados mal combinados, com ou sem o uso de PCR. Por exemplo, as diversas bibliotecas de anticorpo sintéticas foram criadas por mutações de alvejamento aos arcos de ligação de antígeno. A região H3 de uma ligação toxóide de tétano humano Fab foi aleatorisada para criar uma faixa de novas especificidades de ligação (Barbas et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 89: 4457). As regiões de H3 e L3 aleatórias ou semi- aleatórias foram anexadas pelos segmentos de gene V de linha de germe para produzir bibliotecas grandes com regiões de estruturas não mutadas (Hoogenboom & Winter (1992) J. Mol. Biol, 227: 381; Barbas et al (1992) Proc. Natl Acad. Sei. USA, 89: 4457; Nissim et al (1994) EMBOJ., 13: 692; Griffiths et al. (1994) EMBO J., 13: 3245; De Kruif et al. (1995) J. Mol. Biol., 248: 97). Tal diversificação foi estendida para incluir alguns ou todos os outros arcos de ligação de antígeno (Crameri et al. (1996) Nature Med., 2: 100; Riechmann et al. (1995) Bio/Technology, 13 : 475; Morphosys, W097/08320, supra).
Visto que a randomização de arco tem potencial para criar aproximadamente mais do que IO15 estruturas para H3 e similarmente um grande número de variantes para os outros cinco arcos, isto não é praticável usando tecnologia de transformação de corrente ou ainda pelo uso de sistemas livre celulares para produzir a biblioteca representando todas as combinações possíveis.
Por exemplo, em uma das maiores bibliotecas construídas até hoje, 6 x 1010 anticorpos diferentes, o que é apenas uma fração da diversidade potencial para uma biblioteca deste projeto, foram geradas (Griffiths et al. (1994) supra).
Preferivelmente, apenas os resíduos que estão diretamente envolvidos na criação ou modificação da função desejada de cada domínio da molécula de ligando específico duplo são diversificados. Para muitas moléculas, a função de cada domínio será ligar-se ao alvo e, portanto, a diversidade deverá ser concentrada no local de ligação alvo, enquanto evita-se mudanças de resíduos que são cruciais para o empacotamento total da molécula ou para manter a conformação de cadeia principal escolhida. Diversificação de seqüência canônica como esta aplica-se aos domínios de anticorpo No caso dos ligandos com base em anticorpos (por exemplo, ds-dAbs), o local de ligação para cada alvo é mais freqüentemente, o local de ligação de antígeno. Deste modo, preferivelmente apenas aqueles resíduos no local de ligação de antígeno são variados. Estes resíduos são extremamente diversos no repertório de anticorpo humano e são conhecidos por fazer contatos em complexos de anticorpo/antígeno de alta-resolução. Por exemplo, no L2, é conhecido que as posições 50 e 53 são diversas em anticorpos de ocorrência natural e são observados por fazer contato com o antígeno. Em contraste, o método convencional deveriam diversificar todos os resíduos na Região de Determinação Complementar correspondente (CDRl) como definido por Kabat et al. (1991, supra), nos sete resíduos comparados aos dois diversificados na biblioteca para o uso de acordo com a invenção. Estes representam uma melhoria significante em termos da diversidade funcional requerida para criar uma faixa de especificidades de ligação de antígeno.
Em estado natural, a diversidade de anticorpo é o resultado de dois processos: recombinação somática de segmentos de V, D e J da linha de germe para criar um repertório primário simples (denominado linha de germe e diversidade de junção) e hipermutação somática de genes V redispostos resultantes. A análise de seqüências de anticorpo humano mostrou que a diversidade no repertório primário é focado no centro do local de ligação de antígeno visto que a hipermutação somática expande a diversidade para regiões na periferia do local de ligação de antígeno que são altamente conservadas no repertório primário (ver Tomlinson et al. (1996) J. Mol. Biol, 256: 813). Esta complementaridade provavelmente desenvolvido como uma estratégia eficiente para atingir o espaço de seqüência e, embora evidentemente único para anticorpos, pode ser facilmente aplicado por outros repertórios de polipeptídeo. Os resíduos que são variados são um subgrupo daqueles que formam o local de ligação para o alvo. Sub-grupos diferentes (incluindo sobreposição) de resíduos no local de ligação alvo são diversificados em estágios diferentes durante a seleção, se desejado.
No caso de um repertório de anticorpo, um repertório 'simples' inicial pode ser criado onde algum, mas não todos, dos resíduos no local de ligação de antígeno são diversificados. Como usado neste contexto, o termo "simples" refere-se à moléculas de anticorpo que tem no alvo pre- determinado. Estas moléculas assemelham-se aquelas que são codificadas pelo genes de imunoglobulina de um individual que não sofreu diversificação imune, como é o caso com indivíduos fetais e recém-nascidos, cujo sistema imune ainda não foi provocado por uma ampla variedade de estímulos antigênicos. Este repertório é então selecionado contra uma faixa de antígenos ou epítopos. Se requerido, a diversidade adicional pode ser então introduzida fora da região diversificada no repertório inicial. Este repertório amadurecido pode ser selecionado pela função, especificidade ou afinidade modificadas.
Os repertórios simples de domínios de ligação para a construção dos ligandos específicos duplos em que alguns ou todos dos resíduos no local de ligação de antígeno são variados são conhecidos na técnica. (Ver, WO 2004/058821, WO 2004/003019 e WO 03/002609). A biblioteca "primária" imita o repertório primário natural, com diversidade restrita aos resíduos ao centro do local de ligação de antígeno que são diversos nos segmentos de gene V de linha de germe (diversidade de linha de germe) ou diversificado durante o processo de recombinação (diversidade de junção). Aqueles resíduos que são diversificados incluem, mas não limitam-se a, H50, H52, H52a, H53, H55, H56, H58, H95, H96, H97, H98, L50, L53, L91, L92, L93, L94 e L96. Na biblioteca "somática", a diversidade é restringida por resíduos que são diversificados durante o processo de recombinação (diversidade de junção) ou são altamente mutados de maneira somática. Aqueles resíduos que são diversificados incluem, mas não limitam- se a: H31, H33, H35, H95, H96, H97, H98, L30, L31, L32, L34 e L96. Todos os resíduos listados acima como adequados para a diversificação nestas bibliotecas são conhecidos por fazer contatos em um ou mais complexos de antígeno de anticorpo. Visto que ambas bibliotecas, nem todos os resíduos no local de ligação de antígeno são variados, a diversidade adicional é incorporada durante a seleção pela variação dos resíduos remanescentes, se isto for desejável ser feito. Isto deve ser evidente para uma pessoa habilitada na técnica que qualquer subgrupo de qualquer destes resíduos (ou resíduos adicionais que compreendem o local de ligação de antígeno) podem ser usados pela diversificação inicial e/ou subseqüente do local de ligação de antígeno.
Na construção de bibliotecas para o uso na invenção, a diversificação de posições escolhidas é tipicamente atingida no nível de ácido nucleico, alterando-se a seqüência codificadora que especifica uma seqüência do polipeptídeo tal que diversos aminoácidos possíveis (todos os 20 ou um subgrupo destes) podem ser incorporados nesta posição. Usando a nomenclatura IUPAC, o códon mais versátil é o NNK, que codifica todos os aminoácidos bem como o códon de interrupção TAG. O códon NNK é preferivelmente usado a fim de introduzir a diversidade requerida. Outros códons que atingem os mesmos objetivos também são usados, incluindo o códon NNN, que leva à produção dos códons de interrupção adicionais TGA e TAA.
Uma característica da diversidade de cadeia secundária no local de ligação de antígeno de anticorpos humanos é uma linha inclinada pronunciada que favorece certos resíduos de aminoácidos. Se a composição de aminoácido das dez posições mais diversas em cada uma das regiões VH, Vk e νλ; são somadas, mais do que 76% da diversidade de cadeia secundária tornando-se de apenas sete resíduos diferentes, estes sendo, serina (24%), tirosina (14%), asparagina (11%), glicina (9%), alanima (7%), aspartato (6%) e treonina (6%). Estas linha inclinada com respeito aos resíduos hidrofílicos e pequenos resíduos que podem fornecer conformações de cadeia principal flexíveis provavelmente refletindo a evolução superfícies que são pre- dispostas para a ligação à ampla faixa antígenos ou epítopos e podem ajudar a explicar a mistura desordenada requerida de anticorpos no repertório primário.
Visto que isto é preferível por imitar esta distribuição de aminoácidos, a distribuição de aminoácidos nas posições a serem variadas preferivelmente imitam o que vêem no local de ligação de antígeno de anticorpos. Tal linha inclinada na substituição de aminoácidos que permitem a seleção de certos polipeptídeos (polipeptídeos de anticorpos não razoáveis) contra uma faixa de antígenos alvos é facilmente aplicado por qualquer repertório de polipeptídeo. Aqui estão vários métodos para influenciar a distribuição de aminoácido na posição a ser variada (incluindo o uso de mutagênese de tri-nucleotídeo, ver WO 97/08320), cujo método preferido, devido a facilidade da síntese, é o uso de códons de degeneração convencionais. Por comparação ao perfil de aminoácido codificado por todas as combinações de códons de degeneração (com degeneração simples, dupla, tripla, e quádrupla em razões iguais em cada posição) com o uso de aminoácido natural é possível calcular o códon mais representativo. Os códons (AGT)(AGC)T, (AGT)(AGC)C e (AGT)(AGC)(CT) - isto é, DVT, DVC e DVY, respectivamente usando-se a Nomeclatura IUPAC - são aqueles mais próximos do perfil de aminoácido desejado: estes codificam 22% de serina e 11% de tirosina, asparagina, glicina, alanina, aspartato, treonina e cisteina. Preferivelmente, portanto, as bibliotecas são construídas usando o códon DVT, DVC ou DVY em cada uma das posições diversificadas.
Composições terapêuticas e de diagnóstico e usos
A invenção fornece composições que compreende os ligandos da invenção e um carregador farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente e métodos terapêuticos e de diagnóstico que utilizam os ligandos ou composições da invenção. Os ligandos de acordo com o método da presente invenção podem ser utilizados em aplicações terapêuticas ou profíláticas in vivo, aplicações de diagnóstico in vivo e outros.
Os usos terapêuticos e profiláticos dos ligandos da invenção envolvem a administração dos ligandos de acordo com a invenção para um mamífero receptor, tal como um ser humano. O ligandos ligam-se aos alvos com grande avidez. Em algumas formas de realização, os ligandos podem permitir a reticulação de dois alvos, por exemplo, no recrutamento de células T citotóxicas para mediar a morte de linhas de células tumorais.
Substancialmente, os ligandos puros, por exemplo ds-dAbs, de pelo menos 90 a 95% de homogeneidade são preferidos para administração a um mamífero e de 98 a 99% ou mais homogeneidade é mais preferido para usos farmacêuticos, especialmente quando o mamífero é um humano. Uma vez purificado, parcialmente ou por homogeneidade como desejado, os ligandos podem ser usados diagnostica ou terapeuticamente (incluindo extracorporalmente) ou em desenvolvimento e realização de procedimentos de ensaio, tingimentos imunofluorescentes e outros (Lefkovite and Perris, (1979 and 1981) Immunological Methods, Volumes I e II, Academic Press, NY).
Por exemplo, os ligandos da presente invenção tipicamente encontrarão uso na prevenção, supressão ou tratamento de estados de doença. Por exemplo, os ligandos podem ser administrados para tratar, suprimir ou prevenir uma doença inflamatória crônica, hipersensibilidade alérgica, câncer, infecção bacteriana ou viral, distúrbios autoimunes (que incluem, mas não limitam-se a, diabete tipo I, asma, esclerose múltipla, artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, artrite psoriática, espondilartropatia (por exemplo, espondilite ansilosante), lúpus eritematoso sistêmico, doença inflamatória do intestino (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerativa), miastenia grave e síndrome de Behcet), psoríase, endometriose e adesões abdominais (por exemplo, pós-cirurgia abdominal). O ligandos são particularmente úteis para tratar doenças infecciosas em que as células infectadas com um agente infeccioso contém altos níveis de alvos de superfícies celulares do que células não infectadas ou que contém um ou mais alvos de superfície celulares que não estão presentes em células não infectadas, tal como uma proteína que é codificada pelo agente infeccioso (por exemplo, bactéria, vírus).
Os ligandos de acordo com a invenção que são capazes de ligar-se aos alvos extracelulares podem ser endocitosados e podem liberar agentes terapêuticos (por exemplo, uma toxina) intracelularmente (por exemplo, liberar um dAb que liga-se a um alvo intracelular). Além disso, os ligandos, fornece um meio pelo qual o domínio de ligação (por exemplo, um monômero dAb) que é especialmente capaz de ligar-se a um alvo intracelular pode ser liberado para um ambiente intracelular. Esta estratégia requer, por exemplo, um domínio de ligação com propriedades físicas que o permite permanecer funcional dentro da célula. Alternativamente, se o compartimento intracelular de destinação final estiver oxidando, um bom ligando flexível pode não necessitar ser isento de bissulfeto.
No presente pedido, o termo "prevenção" envolve a administração da composição protetora antes da indução da doença. "Supressão" refere-se à administração de uma composição após um evento indutivo, mas antes do aparecimento clínico da doença. "Tratamento" envolve a administração da composição protetora após os sintomas da doença tornarem-se manifestantes. O tratamento inclui melhorar os sintomas associados com a doença e também prevenção ou atrasar o início da doença e também diminuir a gravidade ou freqüência dos sintomas da doença.
O termo "câncer" refere-se ou descreve a condição fisiológica em mamíferos que é tipicamente caracterizada pela proliferação celular desregulada ou sobrevivência. Os exemplos de câncer incluem, mas não limitam-se a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, e leucemia e malignidades linfóides. Os exemplos mais particulares de cânceres incluem câncer de célula escamosa (por exemplo câncer de célula escamosa epitelial), câncer de pulmão (por exemplo, carcinoma de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de célula não pequena, adenocarcinoma do pulmão, carcinoma escamoso de pulmão), câncer de peritôneo, câncer hepatocelular, câncer gástrico ou estomacal incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, glioblastoma, câncer cervical, câncer ovariano, câncer de fígado, câncer de bexiga, hepatoma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, mieloma múltiplo, leucemia mielogênia crônica, leucemia mielogênia aguda, carcinoma endometrial ou uterino, carcinoma de glândula salivar, câncer do rim ou renal, câncer de próstata, câncer de vulva, câncer de tireóide, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma peniano, câncer de cabeça e pescoço e outros.
Os sistemas de modelo animal que podem ser usados para avaliar a eficácia dos ligandos da invenção na prevenção, tratamento ou supressão da doença (por exemplo, câncer) estão disponíveis. Os modelos adequados de câncer incluem, por exemplo, modelos de xenoenxerto ou ortotópicos de cânceres humanos em modelos de animais, tais como o modelo de mieloma SCID-hu (Epstein J, e Yaccoby, S., Methods Mol Med. 113:183- 90 (2005), Tassone P, et al., Clin Câncer Res. 11(11):4251-8 (2005)), modelos de camundongo de câncer humano de pulmão (por exemplo, Meuwissen R e Berns A, Genes Dev.l9(6):643-64 (2005)), e modelos de camundongo de cânceres metastáticos (por exemplo, Kubota T., J Cell Biochem. 56(l):4-8 (1994)).
No geral, os presentes ligandos serão utilizados na forma purificada junto com carregadores farmacologicamente apropriados. Tipicamente, estes carregadores incluem soluções aquosas ou alcoólicas/aquosas, emulsões ou suspensões, incluindo solução salina e/ou meio tamponado. Veículos parenterais incluem solução de cloreto de sódio, dextrose de Ringer, dextrose e cloreto de sódio e de Rlnger lactado. Adjuvantes aceitáveis fisiologicamente adequados, se necessário mantém um complexo de polipeptídeo na suspensão, podem ser escolhidos a partir dos espessadores, tais como carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, gelatina e alginatos.
Os veículos intravenosos incluem enchedores de fluido e nutrientes e enchedores de eletrólito, tal como aquele com base em dextrose de Ringer. Os conservantes e outros aditivos, tais como antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes e gases inertes, também podem estar presentes (Mack (1982) Remington''s Pharmaceutical Sciences, 16° Edição). Uma variedade de formulações adequadas podem ser usadas, incluindo formulações de liberação estendida.
O ligando da presente invenção pode ser usado como composições administradas separadamente ou em conjunção com outros agentes. Os ligandos podem ser administrados e ou formulados junto com um ou mais agentes terapêuticos ou ativos adicionais. Quando um ligando é administrado com um agente terapêutico adicional, o ligando pode ser administrado antes, simultaneamente com, ou subseqüente para administração do agente adicional. No geral, o ligando e agente adicional são administrados em uma maneira que fornece uma sobreposição de efeito terapêutico. Agentes adicionais que podem ser administrados ou formulados com o ligando da invenção incluem, por exemplo, vários medicamentos imunoterapêuticos, tal como ciclosporina, metotrexato, adriamicina ou cisplatina, antibióticos, antimicóticos, agentes anti-virais e imunotoxinas. Por exemplo, quando o antagonista é administrado para prevenir, suprimir ou tratar a inflamação do pulmão ou uma doença respiratória, este pode ser administrado em conjunção com inibidores de fosfodiesterase (por exemplo, inibidores de fosfodiesterase 4), broncodilatadores (por exemplo, beta2-agonistas, anticolinérgicos, teofilina), agonistas beta de ativação curta (por exemplo, albuterol, salbutamol, bambuterol, fenoterol, isoeterina, isoproterenol, levalbuterol, metaproterenol, pirbuterol, terbutalina e tornlato), agonistas beta de ativação longa (por exemplo, foiroterol e salmeterol), anticolinérgicos de ativação curta (por exemplo, brometo de ipratrópio e brometo de oxitrópio), anticolinérgicos de ativação longa (por exemplo, tiotrópio), teofilina (por exemplo formulação de ativação curta, formulação de ativação longa), esteróides inalados (por exemplo, beclometasona, beclometasona, budesonida, flunisolida, proprionato de fluticasona e triamcinolona), esteróides orais (por exemplo, metilprednisolona, prednisolona, prednisolon e prednisona), combinados com agonistas beta de ativação curta com anticolinérgicos (por exemplo, albuterol/salbutamol/ipratópio, e fenoterol/ipratópio), combinados com agonistas beta de ativação longa com esteróides inalados (por exemplo, salmeterol/fluticasona, e formoterol/budesonida) e agentes mucólitos (por exemplo, erdosteina, acetilcisteina, bromheksina, carbocisteína, guiafenesina e glicerol iodado.
Os ligandos da invenção podem ser co-administrados (por exemplo, para tratar o câncer) com uma variedade de co-agentes terapêuticos adequados, incluindo citocinas, analgésicos/antipiréticos, antieméticos, e quimioterapêuticos.
Os co-agentes terapêuticos adequados incluem citocinas, que incluem, sem limitação, uma linfocina, fatores de necrose de tumor, citocina semelhante ao fator de necrose de tumor, linfotoxina, interferon, proteína inflamatória de macrófago, fator de estimulação de colônia de monócito granulócito, interleucina (incluindo, sem limitação, interleucina-1, interleucina-2, interleucina-6, interleucina-12, interleucina-15, interleucina- 18), fatores de desenvolvimento, que incluem, sem limitação, (por exemplo, hormônio de desenvolvimento, fator de desenvolvimento semelhante a insulina 1 e 2 (IGF-1 e IGF-2), fator de estimulação de colônia granulócito (GCSF), fator de desenvolvimento derivado de plaqueta (PGDF), fator de desenvolvimento epidérmico (EGF), e agentes por estimulação eritropoiese, por exemplo, eritropoietina humana recombinante (epoetina alfa), EPO, um agonista hormonal, antagonistas hormonais (por exemplo, flutamida, tamoxifeno, acetato de leuprolida (LUPRON)), e esteróides (por exemplo, dexametasona, retinóide, betametasona, cortisol, cortisona, prednisona, deidrotestosterona, glucocorticóide, mineralocorticóide, estrogênio, testosterona, progestina).
Os analgésicos/antipiréticos podem incluir, sem limitação, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno sódico, cloridreto de buprenorfina, cloridreto de propoxifeno, napsilato de propoxifeno, cloridreto de meperidina, cloridreto de hidromorfona, sulfato de morfina, cloridreto de oxicodona, fosfato de codeína, bitartarato de diidrocodeína, cloridreto de pentazocina, bitartarato de hidrocodona, tartarato de levorfanol, diflunisal, salicilato de trolamina, cloridreto de nalbufina, ácido mefenâmico, tartarato de butorfanol, salicilato de colina, butalbital, citrato de feniltoloxamina, citrato de difenidramina, metotrimeprazina, cloridreto de cinamedrina, meprobamato, e outros.
Os antieméticos também podem ser co-administrados para prevenir ou tratar náusea e vômito, por exemplo, antieméticos adequados incluem cloridreto de meclizina, nabilona, proclorperazina, dimenidrinato, cloridreto de prometazina, tietilperazina, escopolamina, e outros.
Os agentes quimioterapêuticos, como aquele termo é usado neste, inclui, mas não limita a, por exemplo agente antimicrotúbulo, por exemplo, taxol (paclitaxel), taxotero (docetaxel); agentes alquilantes, por exemplo, ciclofosfamida, carmustina, lomustina, e clorambucila; antibióticos citotóxicos, por exemplo, dactinomicina, doxorubicina, mitomicina-C, e bleomicina; antimetabólitos, por exemplo, citarabina, gemcitatina, metotrexato, e 5-fluorouracila; antimióticos, por exemplo, vincristina vinca alcalóides, por exemplo, etoposida, vinblastina, e vincristina; e outros tais como cisplatina, dacarbazina, procarbazina, e hidroxiuréia; e combinações destes.
Os ligandos da invenção podem ser usados para tratar o câncer em combinação com outros agentes terapêuticos. Por exemplo, um ligando da invenção pode ser administrado em combinação com um agente quimioterapêutico. Vantajosamente, um tal método terapêutico, uma quantidade de agente quimioterapêutico que pode ser mais administrada para ser efetiva pode ser reduzida. Deste modo a invenção fornece um método de tratamento câncer que compreende administrar em um paciente em necessidade deste, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ligando da invenção e um agente quimioterapêutico, em que o agente quimioterapêutico é administrado em uma dose baixa. No geral a quantidade de agente quimioterapêutico que é co-administrado com um ligando da invenção é cerca de 80%, ou cerca de 70%, ou cerca de 60%, ou cerca de 50%, ou cerca de 40%, ou cerca de 30%, ou cerca de 20%, ou cerca de 10% ou menos, das doses dos agente quimioterapêutico sozinhos que é normalmente administrado em um paciente. Deste modo, co-terapia é particularmente vantajosa quando o agente quimioterapêutico causa efeitos colaterais nocivos ou indesejáveis que podem ser reduzidos ou eliminados em uma dose inferior.
A composição farmacêutica pode incluir "coquetéis" de vários citotóxicos ou outros agentes em conjunção com ligandos da presente invenção, ou cada uma das combinações de ligandos de acordo com a presente invenção tendo especificidades diferentes, tais como ligandos selecionados usando antígenos alvos diferentes ou epítopos, se estas forem unidas antes da administração ou não.
A via de administração da composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser qualquer via adequada, tal como qualquer daqueles comumente conhecido à aqueles de habilidade comum na técnica. Para terapia, incluindo sem limitação imunoterapia, os ligandos da invenção podem ser administrados em qualquer paciente de acordo com as técnicas padrão. A administração pode ser por qualquer modo apropriado, incluindo parenteralmente, intravenosamente, intramuscularmente, intraperitonealmente, transdermicamente, intratecalmente, intraarticularmente, por intermédio da via pulmonar, ou também, apropriadamente, pela infusão direta (por exemplo, com uma catéter). A dosagem e freqüência da administração dependerá da idade, sexo e condição do paciente, a administração concorrente de outros medicamentos, contra- indicações e outros parâmetros devem ser levados em conta pelo médico. A administração pode ser local (por exemplo, liberação local do pulmão pela administração pulmonar, (por exemplo, administração intranasal) ou injeção local diretamente no tumor) ou sistêmico como indicado.
Os ligandos desta invenção podem ser liofilizados para armazenamento e reconstituído em um carregador adequado antes do uso. Estas técnicas foram mostradas a ser efetiva com imunoglobulinas convencionais e liofilização conhecida na técnica e técnicas de reconstituirão podem ser utilizadas. Isto será apreciado por aqueles habilitados na técnica que a liofilização e reconstituição podem levar ao grau de variação de perda de atividade de anticorpo (por exemplo com imunoglobulinas convencionais, anticorpos IgM tende-se a ter perda da atividade maior do que de anticorpos IgG) e que usa níveis podendo ser ajustada ascendente para compensar.
As composições contendo o ligandos podem ser administrados por tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. Em certas aplicações terapêuticas, uma quantidade adequada para realizar pelo menos a inibição parcial, supressão, modulação, morte, ou alguns outros parâmetros mensuráveis, de uma população de células selecionadas é definida como uma "dose efetiva terapeuticamente". As quantidades necessárias para atingir esta dosagem dependerá da gravidade da doença e o estado geral da saúde do paciente, mas no geral faixa de 0,005 a 5,0 mg de ligando por quilograma de peso corporal, com doses de 0,05 a 2,0 mg/kg/dose sendo mais comumente usada. Para aplicações profiláticas, composições contendo os presentes ligandos ou coquetéis destes também podem ser administradas em dosagens similares ou levemente inferior, para prevenir, inibir, atrasar o início da doença (por exemplo, para sustentar remissão ou imutabilidade, ou para evitar a fase aguda). O médico habilitado será capaz de determinar o intervalo de dose apropriado por tratar, suprimir ou prevenir a doença. Quando um ligando é administrado por tratar, suprimir ou prevenir uma doença, este pode ser administrado até quatro vezes por dia, duas vezes semanalmente, uma vez semanalmente, uma vez a cada duas semanas, uma vez por mês, ou uma vez a cada dois meses, em uma dose de, por exemplo, cerca de 10 μg/kg a cerca de 80 mg/kg, cerca de 100 μ§/1<£ a cerca de 80 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 80 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 70 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 60 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 40 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 30 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg, cerca de 1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de 10 μg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de 10 μg/kg a cerca de 5 mg/kg, cerca de 10 μg/kg a cerca de 2,5 mg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 2 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 6 mg/kg, cerca de 7 mg/kg, cerca de 8 mg/kg, cerca de 9 mg/kg ou cerca de 10 mg/kg. Em formas de realização particulares, o ligando específico duplo é administrado por tratar, suprimir ou evitar uma doença inflamatória crônica uma vez a cada duas semanas ou uma vez por mês em uma dose de cerca de 10 μg/kg a cerca de 10 mg/kg (por exemplo, cerca de 10 cerca de 100 μg/kg, cerca de 1 mg/kg, cerca de 2 mg/kg, cerca de 3 mg/kg, cerca de 4 mg/kg, cerca de 5 mg/kg, cerca de 6 mg/kg, cerca de 7 mg/kg, cerca de 8 mg/kg, cerca de 9 mg/kg ou cerca de 10 mg/kg.)
Em formas de realização particulares, os ligandos da invenção são administrados em uma dose que fornece para ligação seletiva por células positivas duplas in vivo. Como descrito neste a ligação seletiva por células positivas duplas pode ser atingida quando o ligando é usado em uma concentração de cerca de 1 pM a cerca de 150 nM. A dose que é suficiente atingir uma concentração de soro de ligando que é de cerca de 1 pM a cerca de 150 nM pode ser administrado. O médico pode determinar a dose apropriada para atingir uma tal concentração de soro, por exemplo pela titulação do ligando e monitoramento da concentração de soro do ligando. Os regimentos terapêuticos que envolvem administrar um agente terapêutico atingir uma concentração de soro desejado de agente são comuns na técnica, particularmente no campo da oncologia.
O tratamento ou terapia realizada usando as composições descrito neste é considerada "efetiva" se um ou mais sintomas são reduzidos (por exemplo, por pelo menos 10% ou pelo menos um ponto em uma escala de estimativa clínica), relativo aos tais sintomas presentes antes do tratamento, ou relativo aos tais sintomas em um indivíduo (humano ou modelo animal) não tratado com tal composição ou outros controles adequados. Os sintomas variarão obviamente dependendo da doença ou distúrbio alvejado, mas pode ser medido por um clínico ou técnico com habilidade comum. Tais sintomas podem ser medidos, por exemplo, pelo monitoramento do nível de um ou mais indicadores bioquímicos da doença ou distúrbio (por exemplo, níveis de uma enzima ou metabólito correlacionados com a doença, número de células afetadas, etc.), pelo monitoramento de manifestações físicas (por exemplo, inflamação, tamanho do tumor, etc.), ou por uma escala de estimativa clínica aceita, por exemplo, a escala do estado de incapacidade expandida (por esclerose múltipla), o questionário da doença do intestino inflamatório Irvina (a estimativa de 32 pontos avalia a qualidade de vida com respeito à função do intestino, sintomas sistêmicos, função social e estado emocional - faixas de contagem de 32 a 224, com altas contagens indicando uma maior qualidade de vida), a escala de artrite reumatóide de qualidade de vida, ou outra escala de estimativa clínica aceitável como conhecido no campo. Uma redução sustentada (por exemplo, um dia ou mais, preferivelmente mais longo) nos sintomas da doença ou distúrbio por pelo menos 10% ou por um ou mais pontos em uma escala clínica dada é indicativa do tratamento "efetivo". Similarmente, a profilaxia realizada usando uma composição como descrito neste é "efetiva" se no início ou gravidade de um ou mais sintomas seja atrasado, reduzido ou anulado relativo a tais sintomas em um indivíduo similar (humano ou modelo animal) não tratado com a composição.
Uma composição contendo ligandos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados no ajuste profilático e terapêutico para ajudar na alteração, inativação, morte ou remoção de uma população de célula alvo selecionada em um mamífero. Além disso, os ligandos e repertórios de polipeptídeos selecionados descrito neste podem ser usados extracorporalmente ou seletivamente in vitro para matar, esgotar ou de outra maneira remover eficazmente uma população de célula alvo a partir de uma coleção heterogênea de células. O sangue de um mamífero pode ser combinado extracorporalmente com o ligando, por exemplo, anticorpos, receptores de superfície celular ou proteínas de ligação destes pelo qual as células indesejadas são mortas ou de outra maneira removidas do sangue para retorno ao mamífero de acordo como as técnicas padrão.
EXEMPLOS
Nos exemplos descrito neste, CD38 é também referido como DOMl 1, CDl38 é também referido como DOMl2, CEA é também referido como DOM13, e CD56 30 é também referido como DOM14.
Seleções e avaliações de dAbs que ligam ao CD38, CD138, CEA ou CD56
Os dAbs foram selecionados usando antígenos que foram expressados como proteínas de fusão Fc em células de mamíferos. Três ciclos de seleção foram realizados usando bibliotecas dAb por CD38, CDl38, CEA e CD56 capturados alternadamente em proteína G (Dynal) e pérolas magnéticas anti-humano Fc (Novagen). Os resultados da seleção foram testados em ELISA para especificidade como fago e como dAbs solúvel em ciclos 2 e 3 em antígeno cognado mas não em antígeno não cognado. Para ELISAs solúveis todos os Vk dAbs foram reticulados com a proteína L. Para cada antígeno os clones positivos de ELISA solúvel foram seqüenciados mostrando as seleções para ter diversos resultados. Ensaios de ligação para determinar os clones positivos de dAb
Os clones positivos de ELISA foram expressados em 5 Oml de cultura e purificado em proteína A (clones VH) ou proteína L (clones Vk) como apropriado. Brevemente, um plasmídeo de expressão de fago (pDOM5) que codifica o dAb foi transformado em HB2151 E. coli e as células foram colocadas em placas de TYE contendo 50 μg/ml de carbenicilina e 5% de glicose e incubadas durante a noite a 37°C. A expressão do dAb na cultura de sobrenadante foi feito usando auto-indução de acordo com os seguintes métodos: os seguintes componentes foram adicionados a um frasco com defletor de 250 ml: 50 ml de TB, 100 μg/ml de carbenicilina, 1 gota de anti- espuma A204 (Sigma), 1 ml de solução 1, 2,5 ml de solução 2 e 0,05 ml de solução 3 de Novagen do kit de auto-indução expressa noturna e uma colônia simples a partir das células de E. coli transformadas. Os frascos foram cobertos com membrana Milliwrap PTFE e a cultura deixada para desenvolver e expressar a proteína por 48 horas a 250 rpm a 30°C. A proteína foi purificada diretamente a partir da cultura de sobrenadante usando proteína A ou L.
Todos os dAbs foram analisados por FACS em antígeno positivo ou negativo de linhas celulares usando os seguintes métodos.
A determinação de ligação celular por FACS foi realizada como seguinte: as células foram centrifugadas a 25Og por 5 minutos e o meio de desenvolvimento foi removido. As células foram recolocadas em suspensão em tampão de incubação FACS a 4°C em uma densidade de 2 χ 10^6 células/ml. As células foram bloqueadas pela incubação por 15 minutos a 4°C em tampão de incubação FACS. Cinqüenta microlitros de 2x de estoque de anticorpo primário (anti-CD38 FITC5 anti-CD138 FITC ou mlgGl FITC conjugado com controle de isotipo (todos BD Biosciences) foi adicionado; ou dAb foi adicionado às células em tampão de incubação FACS e incubado por 30 a 60 minutos a 4°C. As células foram então lavadas uma vez em tampão de incubação FACS. Cem microlitros de anticorpo secundário (anti-Vk de coelho) foi adicionado às células em tampão de incubação FACS e incubado por 30 a 60 minutos a 4°C. As células foram lavadas uma vez em tampão de incubação FACS. Então 100ul de 1 χ de anticorpo terciário foi adicionado às células em tampão de incubação FACS e incubado por 30 a 60 minutos a 4°C (por dAbs o anticorpo terciário é anti-FITC de coelho (Sigma)). As células foram lavadas duas vezes em tampão de incubação FACS. A célula granulada foi recolocada em suspensão em 200ul de tampão de incubação FACS + marcador celular viável (BD Viaprobe). As células foram então analisadas pela citometria de fluido.
As linhas celulares descritas na Tabela 3 foram usados por análise FACS. Os fenótipos de linhas celulares foram determinados pela FACS. As células adequadas que tem um fenótipo adequado por avaliar a especificidade de ligação dos ligandos podem ser obtidos a partir de depósitos celulares tal como American Type Culture Collection (por exemplo, acessão N0CCL-155, CRL 9068, CCL-86, CRL1929, TIB 196, CRL 1730, CRL2408, HTB 173, HTB 119, CRL 5834) e Deutsche Sammlung von Mikroorganismen e Zellkulturen GmbH (por exemplo, acessão N0 ACC50, ACC 31). Tabela 3: Fenotipo de linhas celulares em análise FACS
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Resultados
Neste estudo, o dAbs DOM11-3, DOM11-30, DOM12-45, DOM13-25 e DOM 14-23 foram identificados pela análise FACS como tendo boa características de ligação por CD36, CD38, CD138, CEA e CD56 respectivamente. Ver FIGS. 1A-1H.
Tabela 4: Propriedades das propriedades anti-CD38 e anti-CD138 dAbs pela análise FACS
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5 V = dAb liga-se
χ = dAb não liga-se
Análise BlACORE
Os anti-CD38, anti-CEA e anti-CD56 dAbs que foram identificados como clones positivos FACS foram além disso analisados por Biacore usando os procedimentos seguintes. A superfície de chip CM5 foi ativado pela pulverização 1:1 EDC/NHS (0,4M de l-etil-3-(3- dimentilaminopropil)-carbodiimida em água; O,IM de N-hidroxisuccinimida em água) em uma taxa de fluxo de 5uL/minutosutos por 10 minutos de tempo de contato. O CD38 foi imobilizado a 500nM em tampão de acetato pH4 a 5uL/minutosutos este foi repetido até o RUs atingir entre 500 e 1000 (densidade baixa). Os CEA e CD56 foram ligados em tampão de acetato pH 4,5. Qualquer excesso de grupos reativos foram desativados usando IM de etanolamina-HCl no chip CM5 (novamente 5uL/minutos por 7 minutos). As afinidades dos anti-CD38, anti-CEA e anti-CD56 dAbs foram medidos na biacore como descrito acima. Para cada alvo, os dAbs foram constatados ligar com uma afinidade na faixa 100-200nM. FIG. 2 mostra os resultados de dois dAb anti-CD38s (DOM11-30 e DOM11-3) que foram medidos por afinidade de Biacore. O DOM11-30 tem uma afinidade (KD) de 150nM e DOM11-2 tem uma afinidade de 250nM. dAb anti-CD38s mapeador de epítopo
O mapeamento de epítopo foi realizado por determinar se o dAb anti-CD38s ligado um epítopo diferente em CD38. O ensaio foi realizado em BIAcore como descrito acima usando um chip revestido em densidade média (RUs de 2000). O CD38 foi revestido por um chip CM5 em densidade média como descrito acima. Usando a função co-injetora, o primeiro dAb anti-CD38s foi injetado em uma concentração de 500nM. Tanto o primeiro quanto o segundo dAb anti-CD38s foram co-injetados na mesma concentração (5OOnM). Como ambos dAbs ligam-se a epítopos diferentes, o RUs durante a segunda injeção aumenta além do nível de ligação do primeiro dAb.
Os resultados mostram que dAb anti-CD38s DOM113, DOM11-30 e DOM11-23 liga-se a epítopos diferentes em CD38. Ver FIGS. 3A-3D. Tabela 5: Propriedades de anti-CEA dAbs
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Tabela 6: Propriedades de anti-CD56 dAbs
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Ligandos que contém um dAb anti-CD38 e um anti-CD138 dAb
O dAbs de afinidade baixa foi identificado ligar-se ao CD38 ou CD138. Estes dAbs foram ligados pela linha de fusão para criar dAbs específico duplo (ligandos) que ligam-se a especialmente por células que expressam antígeno pela FACS. Todos os dAbs foram expressados em E coli e purificados usando agarose de proteína L seguida pela cromatografia trocadora de cátion de Resource S quando requerida.
Todos os dAbs foram mostrados ligar-se como monômeros às linhas celulares que expressam antígeno mas não às linhas celulares negativas aos antígenos. Os anti-CD38 dAbs e anti-CD138 dAbs foram transformados em par como fusões em linhas e examinados pela ligação por FACS em linhas celulares positivas duplas e negativas como descrito acima. Os pares de dAb específicos duplos ótimos foram DOM11-3/DOM12-45 e DOMll- 3O/DOM 12-45. Na concentração ótima (25 - 50nM), estes pares ligam-se fortemente às linhas celulares duplas positivas (CD38+/CD138+) mas não às linhas celulares positivas simples ou negativas. Ver FIGS. 4A-4D.
INTERNALIZAÇÃO
Método
As células foram lavadas uma vez em RPMI1640+10% de FCS (tampão de internalização). A célula granulada foi recolocada em suspensão no volume requerido de tampão de internalização e dividido entre diversos tubos apropriados (50 μΐ por tubo). As células foram incubadas por 15 minutos em tampão de internalização para o bloqueio. Então 50ul de 2x de estoque de anticorpos primários e secundários pré-misturados (dAb + anti-Vk de coelho) foram adicionados às células em tampão de internalização e incubado por 60 minutos a 4°C. As células foram lavadas uma vez em tampão de internalização. ΙΟΟμΙ de 1 χ de anticorpo terciário (anti-FITC de coelho) foi adicionado às células em tampão de internalização e incubado por 30 a 60 minutos a 4°C.
As células foram lavadas uma vez em tampão de internalização. As amostras relevantes foram incubadas a 37°C por 1,5 horas para permitir a internalização. Dois grupos de mostras duplicadas foram mantidas a 4°C de polipeptídeo. Para diferenciar entre ligação de superfície e dAbs internalizado, uma mostra de células que foram incubadas a 4°C apenas e as células que foram incubadas a 37°C foram lavadas com ácido, removendo a superfície celular apenas de dAb. As células foram então duas vezes lavadas com tampão ácido e então duas vezes em PB S. As células foram recolocadas em suspensão em 200ul de PBS + IOul de BD Viaprobe e foram analisados pela citometria de fluido. A proporção de células rotuladas a apenas 4°C (ligação de superfície celular) comparado com 37°C com tratamento de lavagem ácida (internalizado) foi avaliado pelo FAC S. Alternativamente para microscopia confocal as células são fixadas em 4% de solução de parafomaldeído e montadas em lâminas. Resultados
Ambos os ligandos específicos duplos anti-CD38/anti-CD138 (DOM 11-3/DOM12-45 e DOMl 1-3O/DOM 12-45) foram mostrados para internalizar nas linhas celulares CD38+ Raji por FACS e microscopia confocal. FIGs. 5A-5C mostra que as linhas celulares positivas CD38 foram rotuladas com DOMl 1-3/DOM12-45 (5OOnM, e visualizadas com tingimento FITC em um microscopia confocal Zeiss LSM510 META). A internalização foi revelada como fluorescência de resistência ácida a 37°C.
Os ligandos específicos duplos anti-CD38/anti-CD138, DOMl 1-3/DOM 12-45 e DOMl 1-3 O/DOM 12-45, também foram mostrados para internalizar na linhagem de células múltipla de mieloma de expressão dupla OPM2 (DSMZ ACC50). Ver FIG. 6A e 6B.
Tabela 7. A determinação da proporção de dAbs específico duplo internalizado.
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Localização intracelular Neste estudo a localização intracelular do dAbs internalizado específico duplo foi investigado. Método
Brevemente, a localização intracelular do dAbs internalizado específico duplo (ds-dAbs) foi investigado. O dAbs internalizado pelas células Raji (CD38+) como descrito acima foram contratingidos com magic red de acordo com as instruções do fabricante (serotec). O Magic Red é um marcador por catepsina B com localização ao compartimento lisossomal. Tanto DOM11-30/DOM 12-45 e quanto DOM11-3/DOM12-45 foram mostrados na co-localização com este marcador. Resultados
A FIG 7 mostra a co-localização de CD38/CD138 com o marcador lisossomal, catepsina B, em células Raji, visualizadas pela microscopia confocal. Tanto DOM11-30/DOM 12-45 e quanto DOMll- 3/DOM12-45 foram mostrados a co-localização com este marcador.
Estes resultados mostram que um ligando pode ser internalizado ao compartimento lisossomal, onde o ligando pode ser processado, por exemplo, pela clivagem proteolítica (clivagem de catepsina B) para, por exemplo, liberar uma toxina. Conjugados de Poli Etileno Glicol (PEG) de ligando específico duplo Método
Os ligandos específicos duplos anti CD38/ anti CD13 8, DOM11-3/DOM12-45 e DOM11-3O/DOM12-45, foram pegilados por intermédio de um resíduo de cisteína de terminal c com 5K, 20K, 3 OK ou 40K PEGs. A cisteína projetada no terminal c de dAb permite a ligação específica do local de MAL-PEG.
O glicerol foi adicionado à solução de proteína dAb a uma concentração final de 20% (v/v) e ditiotreitol a 5 mM. A solução foi incubada a temperatura ambiente por 20 minutos para permitir a redução do tiol de superfície. O volume da amostra foi reduzida a 2,5 ml pelo uso de um concentrador centrífugo (Vivascience) (4.500 rpm). A solução de proteína foi o tampão trocado para remover o agente de redução usando uma coluna PD- 10 (Amersham). A coluna PD-IO foi equilibrada com 25 ml de tampão de ligação (20 mM de BIS-Tris de pH 6,5, 5 mM de EDTA e 10% de glicerol [v/v]), antes 2,5 ml de proteína reduzida foi aplicada. A solução de proteína foi deixada para entrar completamente no leito da resina antes da eluição do dAb pela adição de 3,5 ml adicional de tampão de ligação. A proteína foi então imediatamente ligada. A concentração de (mg/ml) como determinado pela medida da absorbância a 280 nm. A quantidade de proteína foi convertida de mg/ml para uma concentração molar. Um excesso molar de três de MAL-PEG foi adicionado, a reação foi deixada para proceder durante a noite em temperatura ambiente. A amostra foi o tampão trocado usando-se uma coluna de dessalinização PD-10 para remover MAL-PEG não ligado. A análise FACS das amostras pegiladas foi realizada como descrito acima pela ligação e internalização de dAbs.
Resultados
Os resultados mostram que então os ligandos específicos duplos pegilados ligam-se a seus alvos em uma extensão similar por ligandos específicos duplos não pegilados. Algumas reduções em ligação foram vistas, em particular com um PEGs grande por ligandos específicos duplos anti- CD3 8/anti-CD 138, DOMl 1-3O/DOM 12-45. Além disso as formas pegiladas de anti-CD38 (DOMll) foram internalizadas pelas células múltiplas de mieloma OPM2 para uma extensão similar como os ligandos não pegilados (Ver FIGS.8A-8E).
Conjugado ligando-toxina específico duplo anti-CD38/anti-CDl38
A preparação dos ligandos específicos duplos anti-CD38/anti- CDl38, (DOM11-3/DOM12-45) um ligando específico duplo anti-CD38/anti- CD138 (DOM1I-3/DOM12-45) foi expressado em E. coli e purificado usando agarose de proteína L agarose seguido pela cromatografia trocadora de cátion Resource S. O homodímero Vk dummy/Vk dummy também foi expressado e purificado para uso como um controle negativo.
Conjugação de toxina-selênio por anti-CD38/anti-CDl38 (DOM11-3/12-45)
O selênio foi conjugado ao ligando específico duplo anti- CD38/anti-CD138 usando um ligador de 3 ácido de carbono ou um de amina de carbono. (Ver, Patente U.S. N°. 5.783.454, a explicação de que são incorporados neste por referência.) Em média, duas moléculas de selênio foram ligadas para cada ligando específico duplo anti-CD38/anti-CD138. Internalização de ligandos específicos duplos conjugados Se
A internalização do dAbs conjugado por Se pelas células OPM2 foi examinado pelo FACS como descrito acima. O selênio conjugado ao ligando específico duplo anti-CD38/anti-CD138 (DOM11-3/DOM12-45) foi internalizado ao mesmo grau como dAbs não conjugado, visto que o Vk dummy dAb não conjugado ou conjugado com selênio não foram internalizados. Ver FIGs. 9A-9D. Ensaio de morte celular anti-CD38/anti-CDl38
Para determinar o efeito do ligando específico duplos conjugado por Se em apoptose e morte celular, tingimento duplo com Anexina V alexa-flúor 488 e iodeto de propídio (PI) foi realizado (Vybrant Apoptosis assay kit#2, Molecular Probes). 1 χ 05 de células de mieloma múltiplas positivas OPM2 CD38/CD138 (ATCC) ou CD138/CD38 células negativas de antígenos foram incubadas com dAb específico duplo ou Vk- dummy com e sem conjugação para selênio por 24 horas, como um controle positivo, as células foram incubadas com gM de camptotecina (Sigma) por 6 horas, após o tratamento, as células foram lavadas com tampão de FACS e recolocadas em suspensão em tampão de ligação contendo Anexina V e iodeto de propídio de acordo com as instruções do fabricante. A incubação seguinte por 15 minutos, as células foram submetidas a ensaio por FACS pela presença apoptótica e populações celulares mortas, (como mostrado na FIG.10)
Os resultados mostrados na FIG.10 demonstram que a conjugação de selênio ao anti-CD38/anti-CD138 dAb específico duplo fornece a morte celular seletiva de células positivas duplas (CD38+/CD138+). Um aumento na apoptose em células de mieloma múltiplas tanto CD38 quanto CDl38 comparadas com o dAb específico duplo sem a conjugação de selênio foi observado. Além disso, este aumento na apoptose foi específico as células de mieloma múltiplas que expressam tanto CD38 quanto CD138. Nenhum aumento na apoptose é observada com um controle negativo de dAb conjugado com selênio em linhas celulares positivas ou negativas CD3 8/CD138.
O efeito do ligando conjugado ao Se em viabilidade celular, 1 χ 10^5 de células de mieloma múltiplas OPM2 (CD38+/CD138+) foi analisado. As células Raji (CD38 positiva/CD138 negativa) ou células negativa CD13 8- /CD38 foram incubadas com ligando específico duplo ou Vk-dummy com e sem a conjugação por selênio a 24 horas como descrito acima. As células foram lavadas e tingidas com iodeto de propídio e a viabilidade celular determinada pela FACS. Os resultados mostram que a conjugação de selênio ao ligando específico duplo resulta na redução em viabilidade celular em células de mieloma múltiplas duplas positivas, visto que as, linhas celulares negativas duplas positivas simples não foram afetadas. Ver FIG. 11.
Em alguns estudos, os ligandos específicos duplos ou Vk- dummy com ou sem a conjugação foram incubados com células por 24 a 96 horas.
Ligandos que contém um anti-CD138 dAb e um anti-CD56 dAb
Os dAbs de afinidade baixa foram identificados que ligam-se ao CD138 ou CD56. Os dAbs DOM12-45 e DOM14-23 foram então ligados para criar dAbs específico duplo que ligam especialmente as células que expressam o alvo pela FACS. Todos os dAbs foram expressados em E coli e purificados usando agarose de proteína L seguido pela cromatografia trocadora de cátion Resource S e então requerida. Um ligando específico duplo anti-CD 138/anti-CD56 (DOM 12-4 5/DOM14-23) foi feito como uma fusão em linha. Este é um par alternativo aos ligandos anti-CD38/anti-CD138 para o tratamento de mieloma múltiplo. Isto foi mostrado pela FACS ao ligar- se fortemente às linhas celulares duplas positivas (CD138+/CD56+) mas não às linhas celulares positivas simples ou negativas. DOM 14-23/DOM12-45 foi mostrado para internalizar na linhagem de células de mieloma múltipla dupla positiva OPM2 (ver Tabela 7).
Ligandos que contém um anti-CEA dAb e um anti-CD56 dAb
Os dAbs de afinidade baixa foram identificados ligam-se ao CEA ou CD56. Os dAbs (DOM13-25 e DOM14-23) foram ligados para criar dAbs específico duplo que ligam especialmente as células que expressam o alvo pela FACS. Todos os dAbs foram expressados em E coli e purificados usando agarose de proteína L seguido pela cromatografia trocadora de cátion Resource S então requerida. Um ligando específico duplo anti-CEA/anti- CD56 (DOM13-25/DOM14-23) foi feito como uma fusão em linha. Este ligando pode ser usado para tratar o carcinoma de pulmão de célula pequena.
Este foi mostrado pela FACS por ligar-se fortemente à linhagem de células e dupla positiva (1-169 um carcinoma de pulmão de célula pequena que é CEA+/CD56+) mas não às linhas celulares positivas simples ou negativas. Além disso, DOMl3-25 e DOM14-23 formaram pares com Vk dummy (um dAb que compreende uma seqüência de aminoácido de linha de germe que não liga-se ao CD38, CD138, CEA ou CD56). Quando forma-se pares com Vk dummy nenhum dAb mostra ligação significante com as células H69, apenas quando forma-se os pares juntos como um dAb específico duplo estes ligam-se eficazmente às células H69.
Ligandos que contém um anti-CEA dAb e um anti-CD56 (DOM13/DOM14) Métodos
O anti-CEA dAb, DOM13-25, e o anti-CD56 dAb, DOM14- 23, foram formatados como uma linha de fusão. Este ligando é indicado por carcinoma de pulmão de célula pequena. Este foi mostrado pela FACS ao ligar-se fortemente as linhas celulares positivas de antígeno duplos (H69 carcinoma de pulmão de célula pequena, ATCC) mas não as linhas celulares positivas ou negativas de antígenos simples. Além disso DOM 13-25 e DOM 14-23 foram formados pares com Vk dummy. Quando formados pares com Vk dummy nenhum dAb mostrou a ligação significante as células H69 apenas então os pares formados juntos como um dAb de alvejamento duplo ligam-se efetivamente as células H69.
dAbs anti-CD38 (DOMll) maturado por afinidade
As bibliotecas de maturação por afinidade foram criadas para o dAb anti-CD38s DOMl 1-3 e DOMl 1-30 pelo PCR propenso ao erro. Três ciclos de seleção foram realizados pelo antígeno CD38-Fc. O dAbs dos ciclos 2 e 3 foram mostrados ligar-se especialmente por ELISA de fago e subseqüentemente por ELISA solúvel (como descrito acima). A avaliação inicial foi realizada pela BIAcore (como descrito previamente) e subseqüentemente pela FACS.
Alguns clones foram identificados mostrando melhora na ligação ao antígeno pela BIAcore e FACS. A Tabela 8 e Tabela 9 mostra a afinidade (IUD) observada pelo dAbs parental e para diversos dAbs maturados por afinidades anti-CD38s (D0M11-3-1, DOMl 1-3-2, DOMll- 30-1, DOMl 1-30-2, DOMl 1-30-3 e DOMl 1-30-4). O dAbs maturado por afinidade DOM 11-30 mostra melhora na afinidade de ligação até aproximadamente 10 vezes. Tabela 8
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Tabela 9
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dAbs anti-CDl38 maturado por afinidade
Uma biblioteca de maturação por afinidade foi criada por anti- CDl38 dAb DOMl2-45 pelo PCR propenso a erro. Três ciclos de seleção foram realizados no antígeno CD138-Fe. Os ciclos de dAbs 2 e 3 foram mostrado ligar-se especialmente por ELISA de fago e subseqüentemente por ELISA solúvel. A avaliação inicial foi realizada pela FACS. os clones condutores foram identificados mostrar a melhora da ligação ao antígeno em FACS. O dAbs maturado por afinidade mostrou melhora na afinidade de ligação até aproximadamente 10 vezes.
Ligandos específicos duplos anti-CD38/anti-CDl38 maturados por afinidade Os dAbs maturados por afinidade anti-CD38 e anti-CD138 foram formados pares para criar ligandos específicos duplos pela clonagem de um vetor de expressão duplo em dAb anti-CD38 e um dAb anti-CDl38. Para determinar se o aumento da afinidade dos monômeros foram refletidos no aumento da afinidade de ligação do ligando específico duplo, uma faixa de dAb maturado por afinidade anti-CD38s foram formados pares com o anti- CDl 3 8 dAb DOMl2-45, uma faixa de dAbs anti-CD138 maturado por afinidade foram formados pares com dAb anti-CD38s, e uma faixa de dAb anti-CD38s maturado por afinidade e dAbs anti-CDl38 maturado por afinidade foram formados pares. Todos os ligandos específicos duplos foram expressados em Ε. coli e purificados usando agarose de proteína L agarose seguido pela cromatografia trocadora de cátion Resource S então requerida. A afinidade de ligação do ligando específico duplos foi avaliado pela FACS como descrito previamente. Neste estudo, uma faixa de concentrações foi usada para permitir a determinação de EC50. Os resultados de alguns dos pares formados são mostrados na FIG. 25.
Enquanto esta invenção foi particularmente mostrada e descrita com referências para formas de realização preferidas destes, será entendido aqueles habilitados na técnica que várias mudanças na forma e detalhes podem ser feitos neste sem separar do escopo da invenção abrangido pelas reivindicações anexas. LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA
<110> Domantis Limited Elena de Angelis Steve Holmes Ian M. Tomlinson Eric Yi-Chun Huang Lucy J. Holt Claire E. Everett <120> LIGANDOS E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS
<130> 3440.1006002 <150> 60/742,992 <151> 2005-12-06 <160> 711
<170> FastSEQ para Windows Versão 4.0
<210> 1
<211> 323
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> DNA
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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Homo sapiens
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10 324 DNA Homo 10
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gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 14 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 14
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatt gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 15 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 15
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagacc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 16 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 16
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ccgtgttacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gtatattggg attgatttac agtggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctgagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 17 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 17
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagacc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 18 <211> 323 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 18
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatt gaagatttcg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 19 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 19
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctacgctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 20 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 20
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtagatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 21 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 21
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagatttcg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 22 <211> 323 <212> DNA <213> Homo sapiens
gatctatcgg ggttcctttt tgcacagtgg ggtcccatca 180 tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 ctgtcaacag cggtggattc ggcctcatac gttcggccaa 300 acgg 324
tccatcctcc ggtgattggt gatctatcgt tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat agtcggttaa gcttcccggt ttcactctca tataagttgg
ctgtaggaga tttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag atccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gcctattttg gatctatagt tgggacagat ctgtcaacag acg
ctgtctgcat tttagtttaa gcgtcctcgt ttcactctca catcattcgc
ctgtaggaga attggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ggccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtctcatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 323
tccatcctcc gaatattgcg gatctatgct tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat tggcagttaa acttcccagt ttcactctca acggcgtctt
ctgtagggga ggtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ttcctgttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc ggagattcat gatctatctg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat gattatttaa tcttcccgtt ttcactctca tatcatttgg
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gttggtacca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ccatcagcag tctgcaacct 240 ggccttatac gttcggccaa 300
324
tccaccctcc gcatatttat gatctatgct tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat aatgctttaa tcttccaagt ttcactctca cattattcta
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ggtggtacca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ccatcagcag tctgcaacct 240 ctccttatac gttcggccaa 300
324 <400> 22
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctatctgcat ccgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca gatgattagg aattatttac tttggtacca
gggaaagccc ctaagctcct gatctataat gcttccaagt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat tttactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gcgcatactg ctccttttac
gggaccaagg tggaaatcaa acg
<210> 23
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 23
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca gagtattagg aggtatttaa cttggtacca
gggaaagccc ctaagctcct gatctattcg gcttcccatt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatt tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gcttatattg cgccttttac
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 24
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 24
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca gcggattggt aggtatttaa attggtacca
gggaaagccc ctgagctcct gatctattgg gtttcccggt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatt tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gtgcatagtt ttcctatgac
gggaccaagg tggaaatcaa ac
<210> 25
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 25
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga atcacttgcc gggcaagttc tccgattaat tggagtttaa attggtacca gggaaagccc ctaagctcct gatcgggttg gggtccgttt tgcaaagtgg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag gaagattttg ctacgtacta ctgtgcgcag agtgggaggg ggcctgagac gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 26 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 26
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca ggagattcat gattatttaa gttggtacca
gggaaagccc ctaagctcct gatctatctg tcttcccgtt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tattatggtt atccttatac
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 27
<211> 323
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 27
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga atcacttgcc gggcaagtca gtatattggg cgtcatttag tgtggtacca gggaaagccc ctaagctcct gatctatttt gcgtccatgt tgcaaagtgg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag gaagattttg ctacgtacca ctgtcaacag gttcattttg atccttttac gggaccaagg tggaaatcaa acg <210> 28
ccgtgtcacc 60 gcaggcacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 323
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatta 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 322
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtctcatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 323 <211> 323 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 28
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagatttcg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 29 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 29
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 30 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 30
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gagcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagatttcg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 31 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 31
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 32 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 32
gacatccaga tgacccagtc attacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 33 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 33
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagacc ctaggctcct cgtttcagtg gcagtggatc
tccatcctcc gccgattcat gatctatttg tgggacagat ctgtcaacag acg
ctgtctgcat gattatttaa gcgtcccgtt ttcactctca tatcatgtgc
ctgtaggaga cttggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag tgccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 323
tccatcctcc gtttattggg gatctatgat tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat cggtatttat acttccgcgt ttcactctca gcttatctgg
ctgtaggaga attggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag gtcctgctac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gaggatttct gatctatcgt tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat acgtatttaa agttccatgt ttcactctca tattcttttt
ctgtaggaga attggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ctcctcttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gaatattaag gatctatcat tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat aggtatttat atttccactt ttcactctca tcttttcggg
ctgtaggaga attggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ctcctattac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gcatattggg gatctatcgt tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat agtatgttag gcgtcctttt ttcactctca gggcgggcgc
ctgtaggaga agtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ttccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gtttggccaa 300 324
tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ggatattggt acggcgttat tgtggtacca gcagaaacca 120 gatctatagg ggttcccatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtactc ctgtcaacag tatcggtatg agcctatgac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 34
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 34
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gcctattcag ggttggttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctattat tcttccctgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagatttcg ctacgtacta ctgtcaacag agggaggtga agccttttac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 35
<211> 323
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 35
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gcggattagt catgcgttac ggtggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcgt gcttccgctt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag aatcgttcgg tgccttttac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcag acg 323
<210> 36
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 36
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gaatattcgt aggtatttag tttggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctataat gcgtcccatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag atttatcttt ctccttttac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa ac 322
<210> 37
<211> 322
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 37
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagtattggg cgttatatat attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctataat gtttcctatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tgttttcggg ggccttgtac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa ac 322
<210> 38
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 38
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggatattggt gataggttac ggtggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcat gggtccaggt tggaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtagatc tgggacagat ttcactctta ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cagtggtttc gtccttatac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 39
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 39
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 40 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 40
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaggctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 41 <211> 324 <212> DNA <213> Horao sapiens <400> 41
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 42 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 42
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 43 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 43
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 44 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 44
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgttttagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 45 <211> 324 <212> DNA
gtcgattggg aataatttac tttggtacca gcagaaacca 120 gatctattat acgtccaggt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 ctgtcaacag cgtcggactc atcctcatac gttcggccaa 300 acgg 324
tccatcctcc ggatattttt gatctatgcg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat actaagttaa ggttcccgtt ttcactctca gttaagcaga
ctgtaggaga ggtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag agccttggac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gaatattgag gatctatcat tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat tcttggttaa tcgtccaggt ttcactctca tctagggttc
ctgtaggaga ggtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag gtccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gagcattagc gatcaggcgt tgggacagat ctgtcgtcag acgg
ctgtctgcat agctatttaa ggttcccttt ttcactctca ggtatggctc
ctgtaggaga attggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag gtccttggac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gaatattgat gatctatggt tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat aggaggttac tcttccaagt ttcactctca aggatttatg
ctgtaggaga tttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag atcctcatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gtctatttcg gatctatcat tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat aagaatttac tcttcctttt ttcactctca cgttttcggt
ctgtaggaga tttggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag atcctcatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324 <213> Homo sapiens <400> 45
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gactattcgt aagaggttac attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcat gcgtccaagt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cgttctgatc ctccttatac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 46
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 46
gacatccaga tgacccagtc cccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggagattagg aagcggttaa ggtggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcgg gcttccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccattagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag ctttttcagt cgccttggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tagaaatcaa acgg 324
<210> 47
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 47
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggagattcat aagcgtttac tttggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatagt ggttccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cgttatctgc agcctcatac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 48
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 48
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gcatattggt cgtaggttac tgtggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctattat agttccaagt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cggactattc agcctcatac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 49
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 49
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtctattttt aagcggttac ggtggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct tcttccgtgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag aatgttgcta ttccttttac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 50
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 50
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca accgattggt catcggttac gttggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatcgg gcgtccaagt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag ctttataagc agcctttgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324 <210> 51
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 51
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc
atcacttgcc gggcaagtca gtggattaat
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcgt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 52
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 52
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc
atcacttgcc gggcaagtca gcctattagt
gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat
gaagatttag ctacgtacta ctgtcaacag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 53
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 53
gacatccaga tggcccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca ggttattggt gggaaagccc ctaagctcct gatctatcat cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattctg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 54 <211> 324 < 212 > DNA <213> Homo sapiens <400> 54
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc
atcacttgcc gggcaagtca ggatattgtt
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 55
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 55
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc
atcacttgcc gggcaagtca ggcgatttgg
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat
gaagatttcg ctacgtacta ctgtcaacag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 56
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 56
gacatccaga tgactcagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaagattggg gggaaagccc ctaagctcct gatctatcgt
ctgtctgcat gataggttat aagtccggtt ttcactctca tttcggaata
ctgtaggaga cttggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag ttccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat aggaggttat gcttccaggt ttcactctca agggagacga
ccgtaggaga tgtggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag atcctcatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggttccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat aaggagttag gtgtcccggt ttcactctca aaggttgctt
ctgtaggaga cttggtacca tgcgaagtgg ccatcagcag atccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctacaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat gataggttat tcgtcccggt ttcactctca cgtcttcgtt
ctgtaggaga cttggtatca tgcgaagtgg ccatcagcag ttcctattac
ccgtgtcacc 60 gcagaaaccg 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat cgttctttaa tcgtcccgtt ttcactctca tattctaatc
ctgtaggaga attggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ggccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaagcca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 cagcatttac attggtacca gcagaaacca 120 acttccattt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 57
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 57
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc
atcacttgcc gggcaagtca gaatattgat
gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt
cgtttcagtg gcagtcgatc tgggacagat
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 58
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 58
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc
atcacttgcc gggcaagtca ggatattggg
gggaaagccc ctaggctcct gatctattat
cgttttagtg gcagtggatc tgggacagat
gaagatttag ctacgtacta ctgtcaacag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 59
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 59
gacatccaaa tgacccagtc tccatcctcc
atcacttgcc gggcaagtca ggatattggt
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcag
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat
gaagactttg ctacgtacta ctgtcaacag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 60
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 60
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc
atcacttgcc gggcaagtca gtcgattgat
gggaaagccc ctaagctcct gatctcgggt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat
gaagattttg ctacgtacta ctgtgtgcag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 61
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 61
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc
atcacttgcc gggcaagtca gttgattaat
gggaaacccc ctaagctcct gatctatcat
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 62
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 62
ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 aatcataggc gtccttatac gttcggccaa 300
324
ctgtctgcat aggaggttac tcttccaagt ttcactctca aggatttatg
ctgtaggaga tttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag atcctcatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat aggaatttat agttcccggt ttcactctca cgttcgcgta
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag atccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat gggaggttac gcttccaagt ttcactctca aagcggcggc
ctgtaggaga attggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag agcctcatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat aggcgtttag tcttccaggt ttcactctca cggcagcgtc
ctgtaggaga ggtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag tgccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat aggcgtttat cattccaggt ttcactctca acgcgtatta
ctgtaggaga cgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ggcctcatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324 gacatccaaa tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca ggatattggt gggaggttac attggtacca
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcag gcttccaagt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagactttg ctacgtacta ctgtcaacag aagcggcggc agcctcatac
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 63
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 63
gacatccaaa tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca ggatattggt gggaggttac attggtacca
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcag gcttccaagt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagactttg ctacgtacta ctgtcaacag aagcggcggc agcctcatac
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 64
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 64
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca ggagattgat aggaggttac tgtggtatca
gggaaagccc ctaagctcct gatctattct gcttccaggt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cggtatcata tgcctcatac
gggaccaagg tgaaaatcaa acgg
<210> 65
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 65
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca gaagattggg aagcggttac gttggtacca
gggaaagccc ctaagctcct gatctatggg gcttccaggt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacatacta ctgtcaacag aatttggagc ggcctaatac
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 66
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 66
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca gccgattggg agtaggatac tgtggtacca
gggagagccc ctaagctcct gatctatcat gcttccaagt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cgtaagtatc agcctcatac
ggaaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 67
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 67
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga atcacttgcc gggcaagtca ggagattgat aggaggttac tgtggtatca gggaaagccc ctaagctcct gatctattct gcttccaggt tgcaaagtgg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cggtatcata tgcctcatac gggaccaagg tgaaaatcaa acgg <210> 68 <211> 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324 <212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 68
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca gatgattggg aagcggttaa
gggaaagccc ctaagctcct gatctatttt gcttcccggt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tctaggcagc
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 69
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 69
gacgtccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca gcttattcgt aagaggttac
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcat tcgtccaagt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggcatagtc
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 70
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 70
gacatccaga tgacccagtc cccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca gcggattcat aataggttat
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgcg gcgtccaaat
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag actagttata
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 71
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 71
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca gaatattaat gagcgtttat
gggaaagccc ctacgctcct gatctatcat tcgtcccggt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag aagtataagc
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 72
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 72
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca gaatattggg cggaagttaa
gggaaagccc ctaagctcct gatctatggg acgtcccgtt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag aatttgcatc
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 73
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 73
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat atcacttgcc gggcaagtca ggatattgag cggcgtttac gggaaagccc ctaagctcct gatctattcg acgtcccgtt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag aggcatacgt
ctgtaggaga ggtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag atcctcatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ggccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga cttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ggcctcatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag gtccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga ggtggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag tgccttctac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 tgtggtatca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ccataagcag tctgcaacct 240 cgcctcatac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa
<210> 74
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 74
gacatccaga tgacccagtc atcacctgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcggtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 75 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 75
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgttttagtg gcagtggatc gaagatttcg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 76 324 DNA
Homo sapiens
acgg
324
tccatcctcc gaatattact gatctatcgt tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat aatcggttac agttccgttt ttcactctca cataattatc
ctgtaggaga ggtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag agcctcatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gtcgattggg gatctatatg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat aggggtttag gggtcccgtt ttcactctca cagaggcatc
ctgtaggaga cgtggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag ttcctcggac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<211> <212> <213> <220> <221> <222> <223> <4 00>
misc_feature 322
η = Α, Τ, C ou G 76
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtcg gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 77 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 77
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 78 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 78
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 79 <211> 324 <212> DNA
tccatcctcc gccgatttct gatctataat tgggacagat ctgtcaacag angg
ctgtctgcat actagtttag gcgtccaatt ttcactctca tcgcagactc
ctgtaggaga tttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ttcctgttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gagtattggg gatctatcgg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat cggcggttaa acgtccacgt ttcactctca acttctcgtg
ctgtaggaga attggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag tgccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccgtca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc ggatattaag gatctattat tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat aagcatttat agttcccgtt ttcactctca cggcatcatg
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag atccttttac
ccgtgttacc 60 gcagagacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324 <213> Homo sapiens <400> 79
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 80 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 80
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 81 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 81
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaggctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 82 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 82
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 83 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 83
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcag
tccatcctcc gtctattgat gatctatagg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat cggaggttac gcttccaggt ttcactctca acttatgcgc
ctgtaggaga tttggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag ggcctaacac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gagtattggt gatctatcag tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ccgtggttaa gtttcccgtc ttcactctca aatcttgcgc
ctgtaggaga gttggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag ctccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gggtattatg gatctatcat tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat tatcatttaa gggtccactt tttactctca acttggaatg
ctgtaggaga ggtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag cgcctttgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccagca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gggtattggt gatctattat tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat aatagtttac tcttcccatt ttcactctca attaggacga
ctgtaggaga ggtggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag agccttttac
ccgggtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gaagattatg gatctatggt tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat acgcatttac gggtcccatt ttcactctca acgtgggtgt
ctgtaggaga gttggtatca tgcaaagtgg ccattagcag cgcctatgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
84
324
DNA
Homo sapiens
<210> <211> <212> <213> <4 00> 84
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa
tccatcctcc gtctattggg gatctatgct tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat acgctgttaa tcttcccgtt ttcactctca atgaataggg
ctgtaggaga attggtatca tgcaaagtgg ccattagcag ttcctattac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324 <210> 85
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 85
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gtctattggg atgctgttat cgtggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gtgtcccgtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattatg ctacgtacta ctgtcaacag atgcagcgtc ctcctattac gttcggccaa 300 gggaccaagg tagaaatcaa acgg 324
<210> 86 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 86
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gccgattaag atgatgttat cgtggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctataat aattccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tataggaggt ggccttatac gttcagccaa 300
gggactaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 87
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 87
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca agatattggt aatatgttag cgtggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcccct gatctattat gcgtcctatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagatttcg ctacgtacta ctgtcaacag atgcgtgatt atcctgtgac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 88
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 88
gacatccaga tgtcccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca agatattggt aatatgttag cgtggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcccct gatctattat gcgtcctatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag ctgggtgcga agcctcatac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 89
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 89
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gaatattggg ggtcgtttag tgtggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatact ccgtcccctt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cgtcatacgt cgccttttac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 90
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 90
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gaatattggg ggtcgtttag tgtggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatact ccgtcccctt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 91 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 91
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 92 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 92
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 93 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 93
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 94 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 94
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tgaaaatcaa <210> 95 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 95
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 96 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 96
tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgctacct 240 ctgtcaacag cgtcatagtg cgccttatac gttcggccaa 300 acgg 324
tccatcctcc gaatattggg gatctatact tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ggtcgtttgg ccgtcccctt ttcactctca aggcagcagc
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag agccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gaatattggg gatctatact tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ggtcgtttag ccgtcccctt ttcactctca agggcttctc
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ggccttatac
ccgcgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gaatattggg gatctatact tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ggtcgtttag ccgtcccctt ttcactctca cgttatgtgc
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag agccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gaatattggg gatctatact tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ggtcgtttag ccgtcccctt ttcactctca cgttataagc
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag cgccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gaatattggg gatctatact tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ggtcgtttag ccgtcccctt ttcactctca cgggttaggg
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag cgccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagcct ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagatttcg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 97 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 97
gacatccaga tgacccagac atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaggctcct cgtttcagtt gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> <211> <212> <213> <400>
tccatcctcc gaatattggt gatctatact tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat tctaagttag ccttccaggt ttcactctca cggtttatga
ctgtaggaga tgtggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag ctccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gaatattggg gatctattgt tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat aagcagttat cctcccccgt ttcactctca catgcttcta
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ggccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
98
324
DNA
Homo sapiens 98
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattctg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 99 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 99
gacatccaga tgacccagtc atcagttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaggctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 100 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 100 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 101 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 101 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gagcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 102 <211> 324
tccatcctcc gaatattggg gatctatact tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ggtcgtttag ccgtcccctt ttcactctca cgttattcgc
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag tgccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gaatattggt gatctatggt tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat acgcagttac agttcctttt ttcactctca gttatgttgg
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 attggtatca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ccatcagcag tctgcaacct 240 ggcctacgac gttcggccaa 300
324
tccatcctcc gaatattcat gatctatacg tggcacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat gggatgttaa ccgtcccctt ttcactctca actgctactt
ctgtaggaga ggtggtacca cccaaagtgg ccatcagcag ggccttttac
ccgtgtcacc 60 gcaaaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
accatcctcc gcctattggg gatctatagt tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat aataagttac ccgtccccgt tacactctca acttggtctt
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ttcctggtac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324 <212>
<213>
<220>
<221>
<222>
<223>
<400>
DNA
Homo sapiens
misc_feature 275
n = Α, Τ, C ou G 102
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc aggcaagtca gcctattgat gggaggttag tttggtacca
gggaaagcct ctaagctcct gatctatgtt ccgtccgggt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cggcntactc ctccttatac
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 103
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 103
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca gtctattggg ggtcgtttag tgtggtacca
gggaaagccc ctaagctcct gatctatact ccgccccctt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cggtatctta ggccttttac
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 104
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 104
gacatccaga tgacccagtc cccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga atcacttgcc gggcaagtcg gaatattggg ggtcgtttag tgtggtacca gggaaagccc ctaagctcct gatctatact ccgtcccctt tgcaaagtgg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cggcataatg agccttttac gggaccaagg tggaaatcaa acgg
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<210> 105 <211> 324 <212> DNA <213> Homo <220> <221> misc <222> 90, <223> η = . <4 00> 105
102,
108, 151, : ou G
153, 183, 273, 287, 288
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca gaatattttn actttgttaa antggtanca
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct ncntcccgtt tgcaaagtgg
cgnttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gcntataggc atcctannac
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 106
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 106
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtgggaga atcacttgcc gggcaagtca ggatattaag tcgcatttac gttggtatca gggaaagccc ctaagctcct gatctatact ccttcctctt tgcaaagtgg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag gaagattctg ctacgtacta ctgtcaacag gtgttgacgg ttccttatac gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 107 <211> 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gctcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324 <212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 107
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggatattggg cgttggttat cgtggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgcg ggttcccagt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacgg tcgtgggatc ctcctacgac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 108
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 108
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gccgattggg agtatgttag tgtggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatacg ccgtcctctt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag aagtatatgg agcctcatac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acag 324
<210> 109
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 109
gacatccaga tgacccagtc cccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggatattaat cgtcagttag tttggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatact ccgtcctcgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattatg ctacgtacta ctgtcaacag aagtatcgtt atccttttac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 110 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 110
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggatattagt cggtttttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctattgg acgtccttgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag agtaggcatc atcctactac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 111
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 111
gacatccaga tgtcccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca agatattggt aatatgttag cgtggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcccct gatctattat gcgtcctatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag ctgggtgcga agcctcatac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 112
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 112
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggagattaat aatatgttag tgtggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgcg ccttccggtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag aggaggtatc ctccttttac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa <210> 113 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 113 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 114 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 114
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagcttct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattatg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 115 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 115 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta ggaactaagg tggaaatcaa <210> 116 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 116 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaggctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 117 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 117 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 118 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 118
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca
acgg
324
tccatcctcc ggagattggt gatctatcag tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat agtcatttac gagtcccagt ttcactctca acttggaatt
ctgtaggaga gttggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag cgcctatgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc ggggattggg gatctattcg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat cggcatttac ccttccgggt tacactctca gtatattcgc
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaggtgg ccatcagcag ctccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gaagattggg gatctataag tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat aatatgttag tattccaagt ttcactctca cttgctgtgc
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 cttggtatca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ctatcagcag tctgcaacct 240 ctcctcatac gttcggccaa 300
324
tccatcctcc gtatattcag gatctatggt tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat atgcggttac gcttccatgt ttcactctca gattggactg
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ggtggtacca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ccatcagcag tctgcaacct 240 cgcctcatac gttcggccaa 300
324
tccatcctcc gcagattggt gatctatgcg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat cagctgttaa ggttcccggt ttcactctca atgcggcaga
ctgtaggaga attggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag cgcctgtgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tttgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ggatattggg cagctgttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 119 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 119 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 120 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 120 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaggg tggagatcaa <210> 121 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 121 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagatttcg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 122 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 122 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagatttcg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 123 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 123 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 124 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
gatctatgct tcgtcccgtt tgggacagat ttcactctca ctgtcaacag cggacgtata acgg
tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ccatcagcag tctgcaacct 240 atccttctac gttcggccca 300
324
tccatcctcc ggatattggt gatctatact tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat gctttgttac ccgtccgagt ttcactctca gtttttcgtt
ctgtaggaga ggtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ctccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc ggatattggg gatctatgcg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat gctcagttaa ccttccgctt ttcactctca gtggcgcttc
ctgtaggaga ggtggtaccg tgcaaagtgg ccatcagcag gtccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccgtca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc ggatattggg gatctatacg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcgt cataagttac ccttccactt ttcactctca acttggactc
ctgtaggaga gttggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag ctccttatac
ccgtgttacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc ggatattgat gatctatggg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat acgcatttac agttcctttt ttcactctca acgtgggcgc
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag gtcctatgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc ggatattaag gatctatacg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat gggatgttag ccgtccaggt ttcactctca acttgggtgt
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 tttggtatca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ccatcagcag tctgcaacct 240 ctcctcagac gttcggccaa 300
324 <400> 124
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca ggatattaag tcgcatttac
gggaaagccc ctaagctcct gatctatact ccttcctctt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gtgtcttcga
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 125
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 125
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca ggagattggt agtcatttac
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcag gagtcccagt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag acttggaatt
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 126
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 126
gacatccaga tgtcccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca agatattggt aatatgttag
gggaaagccc ctaagcccct gatctattat gcgtcctatt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag ctgggtgcga
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 127
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 127
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat atcacttgcc gggcaagtca ggagattggg ggtaatttag gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct ccttccaggt cgtttcagta gcagtggatc tgggacagat ttcactctca gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag aagtttagtt gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 128 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 128
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca ggagattaat aatatgttag
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgcg ccttccggtt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag aggaggtatc
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 129
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 129
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat atcacttgcc gggcaagtca gtggattggt aatcatttac gggaaagccc ctacgctcct gatctatggc agttccaggt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag acttggaatt gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 130
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gttggtatca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ccatcagcag tctgcaacct 240 cgccttatac gttcggccaa 300
324
ctgtaggaga gttggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag cgcctatgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga cgtggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag agcctcatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga tgtggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag atccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ctccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ctcctatgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 130 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 131 324 DNA
Homo sapiens
tccatcctcc ggctattgat gatctatcat tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat attcatttac gcgtcctcct ttcactctca acgtatcgtt
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ctcctatgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<211> <212> <213> <220> <221> <222> <223> <4 00>
misc_feature 150
η = Α, Τ, C ou G 131
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctacgctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 132 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 132 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagatttcg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa
tccatcctcc ggcgattggt gatctatcan tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat cagtctttaa agttccaatt ttcactctca acttgggttt
ctgtaggaga ggtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ctcctatgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gtatattggt gatctatagt tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ggtagtttaa ggttccactt ttcactctca acttgggtgt
ctgtaggaga ggtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ctcctatgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<210> <211> <212> <213> <220> <221> <222> <223> <400>
133 324 DNA
Homo sapiens
misc_feature 114
η = A, T, C ou G 133
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 134 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 134
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 135
tccatcctcc gtatattaat gatctatatg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat gctcatttac tcttcctatt ttcactctca acttggtctt
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccattagcag ctcctatgac
ccgtgtcacc 60 gcanaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc ggtgattggt gatctattat tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat aatgcgttac gggtcctatt ttcactctca attcatttta
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag agccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 135 gacatccaga tgacccagtc attacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 136 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 136 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaggctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 137 324 DNA
Homo sapiens
tccatcctcc gcggattggt gatctattcg tgggacagat ctgtcaacag acgg
tccatcctcc gaggattggg gatctatgcg tgggacagat ctgtcaacag acgg
<211> <212> <213> <220> <221> <222> <223> <400>
misc_feature 9, 114
η = Α, Τ, C ou G 137
gacatccana tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtt gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 138 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 138 gacatccaga tgacacagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 139 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 139 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaggctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 140 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 140
tccatcctcc gaggattgag gatctattgt tgggacagat ctgtcaacag acgg
tccatcctcc gtctattggg gatctatact tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat catcatttaa gcttccgctt ttcactctca acgtggaatg
ctgtaggaga ggtggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag ctcctatgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat ttgatgttaa gcttccaggt ttcactctca atgttgcatc
ctgtaggaga attggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag ctcctgtgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat gggaagttat ccgtccaatt ttcactctca aagtttcgtg
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag agccttctac
ccgtgtcacc 60 gcanaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat ggtcgtttag ccgccccctt ttcactctca cggtatctta
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ggccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gagtattggt gatctatggt tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat gtgaatttat gcttcctatt ttcactctca tatttttttg
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ctcctttgac
ccgtgtcacc 60 gcagatacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> <211> <212> <213> <220> <221> <222> <223> <400>
tccatcctcc gtcgattggt gatctatact tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat cataatttag ccgtcccctt ttcactctca aagtatactc
141 324 DNA
Homo sapiens
misc_feature 49
n = Α, Τ, C ou G 141
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc
atcacttgcc gggcaagtca gtctattggg
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcat
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 142
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 142
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc
atcacttgcc gggcaagtca gtctattgcg
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcat
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 143
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 143
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc
atcacttgcc gggcaagtca gtatattggt
gggaaagccc ctaagctcct gatctatagt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat
gaagatttcg ctacgtacta ctgtcaacag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 144
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 144
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gtcgattaag gggaaagccc ctatgctcct gatctatagt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 145 324 DNA
Homo sapiens
ctgtaggaga tttggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag cgccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gtttggccaa 300 324
ctgtctgcat gtgcagttaa gggtcccagt ttcactctca aattgggctc
ctgtaggana ggtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag gtcctattac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat acgtctttac tcgtccgtgt ttcactctca acttgggttg
ctgtagggga ggtggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag tgcctatgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat ggtagtttaa ggttccactt ttcactctca acttgggtgt
ctgtaggaga ggtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ctcctatgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat gggcatttag ccgtcctctt ttcactctca gtttatgaga
ctgtaggaga tttggtacca tgcgaagtgg ccatcagcag agccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<211> <212> <213> <220> <221> <222> <223> <4 00>
misc_feature 279
η = A, Τ, C ou G 145 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctatgctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 146 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 146 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc aggcaagtca gggaaagcct ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 147 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 147
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 148 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 148 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 149 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 149 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa
tccatcctcc gccgattcat gatctatact tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ggtgcgttac ccttcccagt ttcactctca gtgggtcana
ctgtaggaga ggtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag agccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gcctattgat gatctatgtt tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat gggaggttag ccgtccgggt ttcactctca cggcatactc
ctgtaggaga tttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ctccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gcctattaat gatctatgct tgggacagat ctgtcaaccg acgg
ctgtctgcat aattggttaa acgtcccggt ttcactctca agttggactc
ctgtaggaga attggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ctcctcctac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gccgattggg gatctatacg tgggacagat ctgtcaacag acag
ctgtctgcat agtatgttag ccgtcctctt ttcactctca aagtatatgg
ctgtaggaga tgtggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag agcctcatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gcagattggt gatctatgcg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat cagctgttaa ggttcccggt ttcactctca atgcggcaga
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 attggtacca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ccatcagcag tttgcaacct 240 cgcctgtgac gttcggccaa 300
324
<210> <211> <212> <213> <220> <221> <222> <223> <4 00>
150 324 DNA
Homo sapiens
misc_feature 244
η = Α, Τ, C ou G 150
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc
tccatcctcc gcagattggt gatctatcag tgggacagat
ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgccacc 60 gctcatttac ggtggtatca gcagaaacca 120 tcgtcccagt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaanattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 151 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 151 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 152 324 DNA
Homo sapiens
ctgtcaacag acgg
acttgggcga gtcctatgac gttcggccaa 300
324
tccatcctcc gaatattggg gatctatact tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ggtcgtttag ccgtcccctt ttcactctca cgggttaggg
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag cgccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<211> <212> <213> <220> <221> <222> <223> <4 00>
misc_feature 81
η = Α, Τ, C ou G 152
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 153 324 DNA
Homo sapiens
tccatcctcc naatattggg gatctatact tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ggtcgtttag ccgtcccctt ttcactctca aggagtgttt
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ctccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<211> <212> <213> <220> <221> <222> <223> <4 00>
misc_feature
82, 84, 89, 96, 101, 108, η = A, Τ, C ou G 153
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc
atcacttgcc gggcaagtca gntnattgnt
gggaaagccc ctacgctcct gatctataat
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 154
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 154
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattggg gggaaagccc ctaagctcct gatctatact cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg
277, 278
ctgtctgcat acttcnttaa tcttcccagt ttcactctca acgtggnntc
ctgtaggaga ngtggtanca tgcaaagtgg ccatcagcag gtcctatgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat ggtcgtttag ccgtcccctt ttcactctca cgtcattatc
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag cgccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<210> 155 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> misc feature <222> 9 <223> η = A, Τ, C ou <400> 155 gacatccana tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 156 324 DNA
Homo sapiens
tccatcctcc gaatattggg gatctatact tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ggtcgtttag ccgtcccctt ttcactctca cgtcatacga
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag gtccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<211> <212> <213> <220> <221> <222> <223> <4 00>
misc_feature 114
η = Α, Τ, C ou G 156
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 157 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 157 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 158 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 158 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 159 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 159 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 160 324 DNA
Homo sapiens
tccatcctcc gaatattggg gatctatact tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ggtcgtttag ccgtcccctt ttcactctca aggcattctg
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag agccttggac
ccgtgtcacc 60 gcanaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gaatattggg gatctatact tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ggtcgtttag ccgtcccctt ttcactctca cgttctaagc
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ttccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gaatattggg gatctatact tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ggtcgtttag ccgtcccctt ttcactctca aagtttaagc
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag agccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gaatattggg gatctatact tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ggtcgtttag ccgtcccctt ttcactctca cggtttagta
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag gtccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gtttggccaa 300 324
<211> <212> <213> <220> <221> <222> <223> <4 00>
misc_feature 9, 168, 244 η = A, Τ, C ou G 160 gacatccana tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattggg gggaaagccc ctaagctcct gatctatact cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaanattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 161 324 DNA
Homo sapiens
ctgtctgcat ggtcgtttag ccgtcccctt ttcactctca agggctgtta
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagngg ccatcagcag ctccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccgtca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<211> <212> <213> <220> <221> <222> <223> <400>
misc_feature 81
η = Α, Τ, C ou G 161
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca naatattggg gggaaagccc ctaagctcct gatctatact cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 162 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 162
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc
atcacttgcc gggcaagtca gaatattggg
gggaaagccc ctaagctcct gatctatact
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 163
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 163
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc
atcacttgcc aggcaagtca gaatattggg
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 164
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 164
gacatccaga tgacccagac tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gaatattggg gggaaagccc ctaggctcct gatctattgt cgtttcagtt gcagtggatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 165 324 DNA
Homo sapiens
ctgtctgcat ggtcgtttag ccgtcccctt ttcactctca cgtgctacgc
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag agccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat ggtcgtttag ccgtcccctt ttcactctca cggaaggctc
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ctccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat gttcttttaa agttccaggt ttcactctca cgtaattttc
ctgtaggaga attggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ctcctcctac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat aagcagttat cctcccccgt ttcactctca catgcttcta
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ggccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<211> <212> <213> <220> <221> <222> <223> <400>
misc_feature 9
n = A, Τ, C ou G 165 gacatccana tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gaatattcat gggatgttaa ggtggtacca gcaaaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatacg ccgtcccctt cccaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tggcacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag actgctactt ggccttttac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 166
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 166
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggatattggg cgttggttat cgtggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgcg ggttcccagt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacgg tcgtgggatc ctcctacgac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 167
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 167
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca agatattggt aatatgttag cgtggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcccct gatctattat gcgtcctatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag atgcggaatt tgcctcggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 168
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 168
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggatattttt ccttttttaa attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctgagctcct gatctatagg gcttccattt tgcacagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag attgcgaggt ctcctcgtac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 169
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 169
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtcg gttgattggt aagcatttaa gttggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcgt tcgtccgttt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag catgctactt cgcctaggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 170
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 170
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gaagattggt agtcatttat cgtggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatcgt acttcccagt tgcaaagtgg ggccccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag caggcgaagt cgcctaggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 171 <211> 324 <212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 171
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca gcagattgat gattatttaa
gggaaagccc ctaagctcct gatctattgg acttccttgt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag agtgctcata
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 172
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 172
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgtc gggcaagtca gaatatttcg tatcatttag
gggaaagccc ctaagctcct gatctattct tcttccaatt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagatttag ctacgtacta ctgtcaacag ctggcgagtt
gggaccaagg tagaaatcaa acgg
<210> 173
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 173
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca gaatattagt cgtgggttaa
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcat gcgtccaagt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcaccctca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tataaggtgt
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 174
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 174
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca ggagatttcg ggggagttaa
gggaaagccc ctaagctcct gatctacttt agttccattt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag aggaagcttc
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 175
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 175
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca ggagattggg cagtggttaa
gggaaagccc ccaagctcct gatctattgg ggttccgagt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gttagtagga
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 176
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 176
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat atcacttgcc gggcaagtca gccgattggt tcgttgttag gggaaagccc ctaagctcct gatctataat gtttcccgtt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca gaagatttcg ctacgtacta ctgtcaacag cgtcggtttg
ctgtaggaga ccgtgttacc 60 attggtacca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ccatcagcag tctgcaacct 240 ggccttttac gttcggccaa 300
324
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ggcctcatac
ccgcgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gctcggccaa 300 324
ctgtaggaga ggtggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag ttcctggtac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga cttggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag gtccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga attggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag atccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga agtggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag ctcctcgtac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa <210> 177 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 177 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattatg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 178 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 178
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 179 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 179 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 180 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 180 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 181 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 181 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 182 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 182 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca
acgg
324
tccatcctcc gaatattgat gatctatttt tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ttggagttat acttccgttt ttcactctca aggattcggc
ctgtaggaga cgtggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag ggccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccttca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gagcattagc gatctatgct tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat agctatttaa gcatccagtt ttcactctca agttacagta
ctgtaggaga attggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag cccctaatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gaatattatt gatctattgg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat gattatttaa ggttcccttt ttcactctca acttataggc
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 attggtacca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ccatcagcag tctgcaacct 240 gtccttttac gttcggccaa 300
324
tccatcctcc gcctattgat gatctatcgg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat gagtggttag ggttcccttt ttcactctca tatcggcaga
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 tgtggtatca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ccatcagcag tctgcaacct 240 tgcctgctac gttcggccaa 300
324
tccatcctcc gcctattgcg gatctattat tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat agtcggttac gggtccgttt ttcactctca acgtgggctc
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag atcctattac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctacaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gcctatttat aagatgttac ggtggtacca gcagaaacca 120 ggggaagccc ctaagctcct gatctatcag gcttccaatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcgg tctgcaacct 240
gaagatttag ctacgtacta ctgtcaacag tttgctaagt ggccttatac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 183
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 183
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gccgattaat acgagtttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatggg gggtcctggt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tatctttatt ctccttctac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 184
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 184
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtgggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gccgattcat gagaatttag attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatggg gcttccatgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattctg ctacgtacta ctgtcaacag gggtgggttt atcctcagac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 185
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 185
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gccgattgat acttttttac ggtggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatcgg gcgtcccagt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tgggctaggt cgccttttac gttcggccaa 300 gggaccaagg tgaaaatcaa acgg 324
<210> 186 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 186
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtttattgag tggtatttag cttggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctataat gggtccgttt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cgggttgctc gtccttttac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 187
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 187
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gtatattggt actgcgttag attggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgcg gtttccttgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ctatcagcag tctgcaacct 240 gaggatttag ctacgtacta ctgtcaacag gcgtttgcgc cgcctatgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 188 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 188
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca gcatattacg gatcagttac ggtggtacca
gggaaagccc ctaagctcct gatctatagt gcttccattt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag atttatattc ggcctggtac
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 189
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 189
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca gcatattggt gattatttag cgtggtatca
gggaaagccc ctaagctcct gatctatccg agttcccagt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cggcggtatt tgcctatgac
gggaccaagg tagaaatcaa acgg
<210> 190
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 190
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca ggatattggg gagtatttac agtggtatca
gggaaagccc ctaagctcct gatctattgg acttccatgt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gaggcgcgga ctccttttac
gggaccaagg tggaaattaa acgg
<210> 191
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 191
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca ggatattaat gattatttaa gttggtacca
gggaaagccc ctaagctcct gatctattgg gggtcctctt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag agggcgtata ggccttatac
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 192
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 192
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca ggatattgag gattggttag cttggtatca
gggaaagccc ctaagctcct gatctattgg ggttccacgt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag agtaagggta ctccttatac
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 193
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 193
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga atcacttgcc gggcaagtca ggatattgat gattggttac attggtacca gggaaagccc ctaagctcct gatctattgg agttccagtt tgcaaagtgg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gagaagtata ggccttttac gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 194
ccgtgtcacc 60 gaagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 194
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaaactcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 195 324 DNA
Homo sapiens
tccatcctcc ggatattcag gatctatcat tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat acttggttat tcgtcctatt ttcactctca tatgatacgt
ctgtaggaga cttggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag tgcctggtac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<211> <212> <213> <220> <221> <222> <223> <400>
misc_feature 83
η = Α, Τ, C ou G 195
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcgagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 196 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 196 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 197 <211> 334 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 197 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 198 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 198
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 199 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 199
tccatcctcc gangatttcg gatctatcgt tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat ggttgtttat ggttcccatt ttcactctca gattgtgatc
ctgtaggaga attggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ctccttctac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gtctattgag gatctattat tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat aagaagttag acgtcctatt ttcactctca tatcaggggc
ctgtaggaga tttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag atcctctgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gcatattacg gatctatagt tgggacagat ctgtcaacag acgggcggcc
ctgtctgcat gatcagttac gcttccattt ttcactctca atttatattc gcag
ctgtaggaga ggtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ggcctggtac
ccgtgtcacc 60 gaagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 334
cccatcctcc gccgattggg gatctatggt tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat gatatgttaa gggtccaatt ttcactctca cggcgtttgg
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ctcctagtac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga atcacttgcc gggcaagtca gcctattgat gagcgtctaa attggtacca gggaaagccc ctaagctcct gatctatcgt aggtcctggt tgcaaagtgg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tgggggcatc atccttctac gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 200 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 200
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga atcacttgcc gggcaagtca gcctattgat tcgcgtttaa tgtggtacca gggaaagccc ctaagctcct gatctatttt gcttcctatt tgcaaagtgg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tatcttatgc atcctcttac gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 201 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 201 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga atcacttgcc gggcaagtca gccgattcat tatgcgttag attggtacca gggaaagccc ctaagctcct gatctatagt acttccattt tgcaaagtgg cgtttcagcg gcagtggatc cgggacagat ttcactctca ccatcagcag gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tggtttaggt ggcctactac gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 202 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 202 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga atcacttgcc gggcaagtca gccgattggg gattttttac tgtggtacca gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcttccacgt tgcaaagtgg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag aggcgttttt ttccttctac gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 203 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 203 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga atcacttgcc gggcaagtca gcatattggt cagaatttaa attggtatca gggaaagccc ctaagctcct gatctattgg gggtccgatt tgcaaagtgg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cttaggtttc ctcctcttac gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 204 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 204 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga atcacttgcc gggcaagtca ggatattggt gagtatttat attggtatca gggaaagccc ctaagctcct gatctatatg atttccaatt tgcaaagtgg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag ttggtggcgt ggccttatac gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 205 <211> 324 ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
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ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324 <212> DNA
<213> Homo sapiens
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggatatttat ggtgagttat cgtggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatttt agttccattt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag aggtctgtga ggccttatac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 206 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 206
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<210> 207
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 207
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggagattggg cagtggttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctattgg ggttccgagt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag acttctcgta ggccttttac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 208 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 208
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<213> Homo sapiens
<400> 209
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<210> 210 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 210
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggatattgat cggtggttaa ggtggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaggctcct gatctattgg acttccgagt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gagtttcgga tgcctgtgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa
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<213> Homo sapiens
<400> 211
gacatccaga tgacccagtc attacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa
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<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 212
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtagatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa
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<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 214
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagctt ccaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa
<210> 215
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 215
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa
<210> 216
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 216
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca
acgg
324
tccatcctcc ggatattggg gatctatggt tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat gatcatttat agttccgcgc ttcactctca gttagggggt
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ttccttcgac
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tccatcctcc ggatattagt gatctattgg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat gattatttat acttccatgt ttcactctca cgttatcgtc
ctgtaggaga cgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag gtccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gtcgattggg gatctatagg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat aagcatttag gcgtcccttt ttcactctca cattctcggt
ctgtaggaga cgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag cgcctaggac
ccgtgtcacc 60 gcagaagcca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gtttattggg gatctataat tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat cttcatttag acgtccgatt ttcaccctca atggctcatt
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag atccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcagccaa 300 324
tccatcctcc gtctattggg gatctatggg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat gatatgttac agttccgctt ttcactctca gtgcggacgt
ctgtaggaga tgtggtacca tgcaaagcgg ccatcagcag atcctagtac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
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gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 217
<211> 324
<212> DNA
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gtatattggt cagatgttaa attggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatcag gcttccgggt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca caatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tcttatgtgc atccttatac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 218 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 218
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
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gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
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<212> DNA
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
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<400> 220
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggcgattgag tggtatttag cttggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataat gcttccattt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag agggctttta gtcctttgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 221 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 221
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacctgcc gggcaagtca ggctatttgg acttatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt gcgtcccagt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgcttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagatttcg ctacgtacta ctgtcaacag actgagagtt ttcctgttac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 222 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 222
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca gacgattact gattatttaa attggtatca
gggaaagccc ctaagctcct gatctattgg gggtccattt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tctgcgcata ggccttatac
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<210> 223
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<212> DNA
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<400> 223
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat atcacttgcc gggcaagtca gcagattgat gataggttat gggaaagccc ctaagctcct gatctatttt aagtcctttt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tatcaggcgc gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 224 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 224
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca gaggattgct ggttgtttat cttggtatca
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcgt acttccttgt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gattgtacgt ttcctaggac
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<211> 324
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<213> Homo sapiens
<400> 225
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga atcacttgcc gggcgagtca gaggatttcg ggttgtttat attggtacca gggaaagccc ctaagctcct gatctatcgt ggttcccatt tgcaaagtgg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gattgtgatc ctccttctac gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 226 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 226
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca gtatattggt cagatgttaa attggtacca
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcag gcttccgggt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca caatcagcag
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<400> 227
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga atcacctgcc gggcaagtca gaatattggt tcgcacttat tgtggtatca gggaaagccc ctaagctcct gatctatggc tcttccagtt tgcaaagtgg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacggat ttcactctca ccatcagcag gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gttaggctgg ctcctcatac gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 228
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 cttggtacca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ccatcagcag tctacaacct 240 atcctttgac gttcggccaa 300
324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaaccc 240 gttcggccaa 300 324 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 228
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca gaatattggg atgtatttaa
gggaaagccc ctaagctcct gatctattat tcttccagtt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag aatcgtatgc
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 229
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 229
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca gggtattgat tggtatttat
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgag ggttccaatt
cgtttcagtg gcagtggatc tggaacagat ttcactctca
gaagattctg ctacgtacta ctgtcaacag agggctgctt
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 230
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 230
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca ggggattggg gttgcgttag
gggaaagccc ctaagctcct gatctatatg gcttccaggt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tattcggagc
gggaccaagg tggagatcaa acgg
<210> 231
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 231
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat atcacttgcc gggcaagtca ggagattggg cagtggttaa gggaaagccc ctaagctcct gatctattgg ggttccgagt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag actcagctta gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> <211>
232 108
<212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 232 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 1 5 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Leu Thr Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Tyr Ser 50 Ala Ser His Leu Gln 55 Ser Gly Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Thr Leu 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105
ctgtaggaga agtggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag ggcctactac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga cttggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag atccttttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga attggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag ttcctgttac
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ctgtaggaga attggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ggcctagtac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15
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15 10 15
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20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 234
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15 10 15
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20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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85 90 95
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 235
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15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Leu Phe Ser
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 236
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Leu Leu Trp Tyr Gln Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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<213> Homo sapiens
<400> 237
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15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ser His Ala
20 25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 238
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<213> Homo sapiens
<4 00> 239
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<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 243
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20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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15 10 15
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20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
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15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile His Asp Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 251
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 251
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20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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85 90 95
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85 90 95
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<210> 253
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 253
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<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
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<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 260
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Gly Ser Arg
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
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<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 261
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15 10 15
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15 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asp Ser Arg
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Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Arg Ala Ser Val Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 295 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 295
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Lys Ile Glu Asn Asp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 296 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 296
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Lys Ile Glu Asn Asp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Homo sapiens <400> 391 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gln Tyr Ile Gly 30 Gly Ser Leu Arg Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Ser 50 Gly Ser Thr Leu Gln 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Thr Trp Val Ser Pro 95 Met
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 392 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220>
<221> VARIANTE
<222> 28, 30, 32, 34, 36, 93
<223> Xaa = Qualquer aminoácido
<4 00> 392
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Val Arg Ala Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 399
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 399
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Ser Lys
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Ser Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Pro Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Pne Ala xnr xyr Tyr uys üin üxn Arg rne wer xnr rro xyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 400
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 400
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Lys Gln
20 25 30
Leu Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Cys Pro Pro Pro Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Cys
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Ala Ser Arg Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 401
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 401
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Thr Gln
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ser Ser Phe Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Met Leu Gly Pro Thr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 402 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 402
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gln Asn Ile His 30 Gly Met Leu Arg Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Thr Pro Ser Pro Ser Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Thr Ala Thr Trp Pro 95 Phe Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg <210> 403 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 403 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gln Pro Ile Gly 30 Asn Lys Leu Arg Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Ser Pro Ser Pro Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Thr Trp Ser Phe Pro 95 Gly Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg <210> 404 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> VARIANTE <222> 92 <223> Xaa = Qualquer aminoácido <4 00> 404 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Pro Ile Asp Gly Arg 20 25 30 Leu Val Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Ser Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Val Pro Ser Gly Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Arg Xaa Thr Pro Pro 95 Tyr Thr Phe Gly Gln τ nn Gly Thr Lys Val Glu τ ης Ile Lys Arg
100 105
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15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Gly Arg
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Pro Pro Pro Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Leu Arg Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Pro Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Val Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Leu Ala Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Arg Asn Ile Gly Gly Arg
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Pro Ser Pro Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg His Asn Glu Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
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<221> VARIANTE
<222> 30, 34, 36, 51, 61, 91, 96 <223> Xaa = Qualquer aminoácido <4 00> 408
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Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg <210> 410 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 410 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gln Asp Ile Gly 30 Arg Trp Leu Ser Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Ala Gly Ser Gln Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Arg 90 Ser Trp Asp Pro Pro 95 Thr Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg <210> 411 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 411 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gln Asp Ile Asn 30 Arg Gln Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Thr Pro Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Tyr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Arg Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 412 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 412 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Arg Phe 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Thr Ser Leu Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg His His Pro Thr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 413 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 413 Asp Ile Gln Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Asn Met 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Gly Ala Lys Pro His 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 414 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 414 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Asn Asn Met 20 25 30 Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Pro Ser Gly Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Arg Arg Tyr Pro Pro 95 Phe Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg <210> 415 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 415 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile 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sapiens <4 00> 417 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gln Lys Ile Gly 30 Asn Met Leu Ala Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Lys 50 Tyr Ser Lys Leu Gln 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Leu Ala Val Pro Pro 95 His Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 418 <211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 418
Asp lle Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Ile Gln Met Arg
20 25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Met Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Trp Thr Ala Pro His
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 419
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 419
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Gln Leu
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ser Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Thr Tyr Asn Pro Ser
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 420
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 420
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ala Leu
20 ° 25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Thr Pro Ser Glu Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Phe Arg Ser Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 421
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 421
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly Ala Gln 100 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Pro Ser Ala Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Ala Leu Arg Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 422 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 422 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Gly His Lys 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Thr Pro Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Trp Thr Pro Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 423 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 423 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asp Thr His 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ser Ser Phe Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Trp Ala Arg Pro Met 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 424 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 424 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Lys Gly Met 20 25 30 Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Thr Pro Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Trp Val Ser Pro Gln
85 90 95
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<210> 425 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 425
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15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Lys Ser His
20 25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Ser Ser Thr Pro Tyr
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Gly Ser His
20 25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Glu Ser Gln Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Trp Asn Ser Pro Met
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 427
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 427
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Gly Gly Asn
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Pro Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ser
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Phe Ser Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 428 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
<4υυ> ΊΖϋ Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gln Glu Ile Asn 30 Asn Met Leu Val Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Ala 50 Pro Ser Gly Leu Gln 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Arg Arg Tyr Pro Pro 95 Phe Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg <210> 429 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 429 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gln Trp Ile Gly 30 Asn His Leu Arg Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Thr 45 Leu Leu Ile Tyr Gly 50 Ser Ser Arg Leu Gln 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Thr Trp Asn Ser Pro 95 Met Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg <210> 430 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 430 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gln Ala Ile Asp 30 Ile His Leu Arg Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr His 50 Ala Ser Ser Leu Gln 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Thr Tyr Arg Ser Pro 95 Met Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 431
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANTE
<222> 50 <223> Xaa = Qualquer aminoácido <4 00> 431 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 1 5 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 20 25 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 35 40 Tyr Xaa Ser Ser Asn Leu Gln Ser Gly 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 85 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 100 105 <210> 432 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 432 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 1 5 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 20 25 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 35 40 Tyr Ser Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 85 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 100 105 <210> 433 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> VARIANTE <222> 38 <223> Xaa = Qualquer aminoácido <4 00> 433 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
Ser 10 Ser
Lys
Val
Thr
Gln
90
Ile
Leu Ser Ala Ser
Gln Ala Ile Gly 30
Ala Pro Thr Leu 45
Pro Ser Arg Phe 60
Ile Ser Ser Leu 75
Thr Trp Val Ser Lys Arg
Val Gly 15
Gln Ser
Leu Ile
Ser Gly
Gln Pro 80 Pro Met 95
Ser 10 Ser
Lys
Val
Thr
Gln
90
Ile
Leu Ser Ala Ser Val Gly 15
Gln Tyr Ile Gly Gly Ser 30
Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80
Thr Trp Val Ser Pro Met 95
Lys Arg
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala
20 25
Leu Arg Trp Tyr Gln Xaa Lys Pro Gly 35 40
Ser 10 Ser
Lys Val Thr
Tyr Met Ser Ser Tyr Leu Gln Ser Gly
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105
<210> 434
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 434
Leu Ser Ala Ser Val Gly 15
Gln Tyr Ile Asn Ala His 30
Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Ile Ser Ser Leu Gln Pro 75 80
Thr Trp Ser Ser Pro Met 95
Lys Arg Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Met Tyr His
20 25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr His Gly Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Trp Asn Ala Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 435
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 435
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ser Ser His Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Arg Thr Lys Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 436 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 436
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Lys Ile Met Thr His
20 25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Gly Ser His Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Trp Val Ser Pro Met
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg Arg 100 105
<210> 437
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 437
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Gly His His
20 25 30
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50 55
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 100 105
<210> 438 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 438
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 1 " 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala
20 25
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
35 40
Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 100 105
<210> 439 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220>
<221> VARIANTE <222> 3, 38
<223> Xaa = Qualquer aminoácido <4 00> 439
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1 5
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20 25
Leu Leu Trp Tyr Gln Xaa Lys Pro Gly
35 40
Tyr Cys Pro Ser Asn Leu Gln Ser Gly
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 100 105
<210> 440
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 440
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala
20 25
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
35 40
Tyr Thr Pro Pro Pro Leu Gln Ser Gly 50 55
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Thr Trp Asn Ala Pro Met 90 95
Ile Lys Arg
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15
Ser Gln Arg Ile Gly Leu Met 30
Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile 45
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Met Leu His Pro Pro Val 90 95
Ile Lys Arg
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15
Ser Gln Arg Ile Glu Gly Lys 30
Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Val Pro Ser Arg Phe Ser Cys 60
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Lys Phe Arg Glu Pro Ser 90 95
Ile Lys Arg
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15
Ser Gln Ser Ile Gly Gly Arg 30
Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Leu Arg Pro Phe
85 90 95
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<210> 441 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 441
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Leu
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ser Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 442
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 442
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Met Leu
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Val Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Tyr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Met Gln Arg Pro Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 443 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 443
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Val Asn
20 25 30
Leu Leu Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 444
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 444
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<210> 445
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANTE
<222> 17
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<210> 446
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 446 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gln Ser Ile Ala 30 Thr Ser Leu Arg Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr His 50 Ser Ser Val Leu Gln 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Thr Trp Val Val Pro 95 Met Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg
<210> 447
<211> 108 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 447
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
15 10
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile
20 25
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Met
35 40 45
Tyr Ser Pro Ser Ser Leu Arg Ser Gly Val Pro Ser Arg
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 65 70 75
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85 90
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 448 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220>
<221> VARIANTE <222> 93
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15 10
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile
20 25
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Met
35 40 45
Tyr Thr Pro Ser Gln Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg
50 55 60
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85 90
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
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<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 449
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala
15 10
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Pro Ile
20 25
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Ser Lys
35 40 45
Tyr Val Pro Ser Gly Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 65 70 75
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85 90
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 450 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens
Ser Val Gly 15
Lys Gly His 30
Leu Leu Ile
Phe Ser Gly
Leu Gln Pro 80
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Ser Val Gly 15
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Phe Ser Gly
Leu Gln Pro 80
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Ser Val Gly 15
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Leu Leu Ile
Phe Ser Gly
Leu Gln Pro 80
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<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANTE
<222> 82
<223> Xaa = Qualquer aminoácido
<400> 454
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 1 5 Asp Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala 20 25 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 35 40 Tyr Gln Ser Ser Gln Leu Gln Ser Gly 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 65 70 Glu Xaa Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 85 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 100 105 <210> 455 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 455 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 1 5 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 20 25 Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 35 40 Tyr Thr Pro Ser Pro Leu Gln Ser Gly 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 85 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 100 105 <210> 456
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANTE
<222> 27
<223> Xaa = Qualquer aminoácido
<400> 456
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 1 5 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala
45
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Met Arg Gln Thr Pro Val 90 95
Ile Lys Arg
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15
Ser Gln Gln Ile Gly Ala His 30
Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Thr Trp Ala Ser Pro Met 90 95
Ile Lys Arg
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15
Ser Gln Asn Ile Gly Gly Arg 30
Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Arg Val Arg Ala Pro Tyr 90 95
Ile Lys Arg
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15
Ser Xaa Asn Ile Gly Gly Arg 20 25 Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 35 40 Tyr Thr Pro Ser Pro Leu Gln Ser Gly 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 85 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 100 105 <210> 457 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 457 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 1 5 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 20 25 Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 35 40 Tyr Thr Pro Ser Pro Leu Gln Ser Gly 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 85 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 100 105 <210> 458 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> VARIANTE <222> 3 <223> Xaa = Qualquer aminoácido <400> 458 Asp Ile Xaa Met Thr Gln Ser Pro Ser 1 5 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 20 25 Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 35 40 Tyr Thr Pro Ser Pro Leu Gln Ser Gly 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 85 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 100 105 <210> 459 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> VARIANTE <222> 38 <223> Xaa = Qualquer aminoácido <400> 459 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
Lys Ala Pro Lys 45
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Thr Ile Ser Ser 75
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Ile Lys Arg
30
Leu Leu Ile
Phe Ser Gly
Leu Gln Pro 80
Ser Pro Tyr 95
Ser 10 Ser
Lys
Val
Thr
Gln
90
Ile
Leu
Gln
Ala
Pro
Ile
75
Arg
Lys
Ser Ala
Asn Ile
Pro Lys 45
Ser Arg 60
Ser Ser His Tyr Arg
Ser Val Gly 15
Gly Gly Arg 30
Leu Leu Ile
Phe Ser Gly
Leu Gln Pro 80
Pro Pro Phe 95
Ser Leu 10
Ser Gln
Lys Ala
Val Pro
Thr Ile
75 Gln Arg 90
Ile Lys
Ser Ala
Asn Ile
Pro Lys 45
Ser Arg 60
Ser Ser His Thr Arg
Ser Val Gly 15
Gly Gly Arg 30
Leu Leu Ile
Phe Ser Gly
Leu Gln Pro 80
Ser Pro Tyr 95
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Gly Arg 20 25 30 Leu Val Trp Tyr Gln Xaa Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Thr Pro Ser Pro Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg His Ser Glu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 460 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 460 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Gly Arg 20 25 30 Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Thr Pro Ser Pro Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Lys Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 461 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 461 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Gly Arg 20 25 30 Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Thr Pro Ser Pro Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Phe Lys Gln Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 462 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 462 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Gly Arg 20 25 30 Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Thr Pro Ser Pro Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 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<213> Homo sapiens
<4 00> 497
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Thr Leu Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 498 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220>
<221> VARIANTE <222> 28
<223> Xaa = Qualquer aminoácido <4 00> 498 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Xaa Ile Ser Gly Cys 20 25 30 Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Gly Ser His Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Cys Asp Pro Pro Ser 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 499 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 499 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Glu Lys Lys 20 25 30 Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr 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Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Gly His His Pro Ser 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 502 <211> 108 <212> PRT <213> Homo • sapiens <400> 502 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Asp Ser Arg 20 25 30 Leu Met Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Phe Ala Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Met His Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 503 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 503 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile His Tyr Ala 20 25 30 Leu Asp Trp 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Arg 100 105 <210> 507 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 507 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Tyr Gly Glu 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Phe Ser Ser Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Val Arg Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln ι ηη Gly Thr Lys Val Glu ι η c; Ile Lys Arg
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 513
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 513
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20 25 30
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85 90 95
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 517
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<211> 108
<212> PRT
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
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<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 525
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<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 526
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<213> Homo sapiens
<400> 528
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<211> 108
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<213> Homo sapiens
<400> 529
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
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<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 530
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<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 531
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 532
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Val Phe Pro Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 533
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 533
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Ser His
20 25 30
Leu Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ser Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 7 0 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Arg Leu Ala Pro His
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 534
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 534
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Gly Met Tyr
20 25 30
Leu Lys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ser Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Arg Met Arg Pro Thr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 535 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 535
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Trp Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Gly Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ala Ala Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 536
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 536
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Val Ala
20 25 30
Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Met Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Glu Leu Pro Val
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 537
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens.
<4 00> 537
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15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Ser Gly Glu
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Phe Ser Ser Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Lys Leu Arg Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Gly Gln Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Gly Ser Glu Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 539
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 539
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15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Gly Gln Trp
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Gly Ser Glu Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Ser Arg Asn Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 540
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 540
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Asn
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 15 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ile Lys His 20 25 30
Leu Lys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ala Arg Trp Pro Gln 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 542 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 542 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Phe Arg His 20 25 30 Leu Lys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Ala Leu Tyr Pro Lys 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 543 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 543 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Tyr His 20 25 30 Leu Lys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Arg Lys Val Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 544 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 544 Asp Ile Gln Thr Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Ile Gly Arg Tyr 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ser Ser Val Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
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85 90 95
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<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 545
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Ile Gly Arg Tyr
20 25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Met Gln Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
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1 5 10 15
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20 25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Leu Gln Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 547
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 547
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Ile Ser Arg Gln
20 25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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85 90 95
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<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 548
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15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Ile Gly Arg Tyr
20 25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ser Ser Val Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Ser Ser Pro Tyr
85 90 95
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<210> 549
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 549
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15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile His Arg Gln
20 25 30
Leu Lys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Ser Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Phe Ser Lys Pro Ser
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 550
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 550
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Lys Ile Ala Thr Tyr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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85 90 95
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Asp Thr Gly 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Val Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Gly Ser Pro Thr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 552 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 552 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Glu Ile Tyr Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Ala Ser His Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Ile Gly Asp Pro Val 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 553 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 553 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Thr Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Leu Ser Val Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Asn Val Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 554 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 554 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Asn Ser Phe Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 100 105
<210> 555
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 555
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala
20 25
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
35 40
Tyr Arg Asn Ser Gln Leu Gln Ser Gly
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 100 105
<210> 556
<211> 35
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> VARIANTE <222> 30, 31
<223> Xaa = Qualquer aminoácido <4 00> 556
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25
Asn Met Ser 35
<210> 557
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 557
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro
35 40
Ser Ser Ile Asp Phe Met Gly Pro His
50 55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp 65 70
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu 85
Ala Lys Gly Arg Thr Ser Met Leu Pro 100 105
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115 120
<210> 558
60
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Thr Tyr Thr Val Pro Pro 90 95
Ile Lys Gln
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15
Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 30
Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Thr Phe Ala Val Pro Pro 90 95
Ile Lys Arg
Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 10 15
Gly Phe Thr Phe Xaa Xaa Tyr 30
Gly 10 Gly
Gly
Thr
Asn
Asp
90
Met
Leu Val Gln
Phe Thr Phe
Lys Gly Leu 45
Tyr Tyr Ala 60
Ser Lys Asn 75
Thr Ala Val Lys Gly Lys
Pro Gly Gly 15
Ser Lys Tyr 30
Glu Trp Val
Asp Ser Val
Thr Leu Tyr 80
Tyr Tyr Cys 95
Phe Asp Tyr 110
Ser Ser <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens
<400> 558 Glu Val Gln Leu Leu 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser 20 Asn Met Ser Trp Val 35 Ser Thr Ile Thr His 50 Lys Gly Arg Phe Thr 65 Leu Gln Met Asn Ser 85 Ala Lys Gln Asn Pro 100 Leu Val Thr Val Ser 115 <210> 559 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 559 Glu Val Gln Leu Leu 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser 20 Ser Met Ser Trp Val 35 Ser Thr Ile Leu Pro 50 Lys Gly Arg Phe Thr 65 Leu Gln Met Asn Ser 85 Ala Lys Gln Thr Pro 100 Leu Val Thr Val Ser 115 <210> 560 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 560 Glu Val Gln Leu Leu 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser 20 Asn Met Ala Trp Val 35 Ser Thr Ile Leu Gly 50 Lys Gly Arg Phe Thr 65 Leu Gln Met Asn Ser 85 Ala Lys Thr Met Asp 100 Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 561
142
Glu Ser Gly Gly Gly 10 Cys Ala Ala Ser Gly 25 Arg Gln Ala Pro Gly 40 Thr Gly Gly Val Thr 55 Ile Ser Arg Asp Asn 70 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Ser Tyr Gln Phe Asp 105 Ser Glu Ser Gly Gly Gly 10 Cys Ala Ala Ser Gly 25 Arg Gln Ala Pro Gly 40 Gly Gly Asp Val Thr 55 Ile Ser Arg Asp Asn 70 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Asp Tyr Met Phe Asp 105 Ser Glu Ser Gly Gly Gly 10 Cys Ala Ala Ser Gly 25 Arg Gln Ala Pro Gly 40 Glu Gly Asn Asn Thr 55 Ile Ser Arg Asp Asn 70 Leu Arg Ala Glu Asp 90 Tyr Lys Phe Asp Tyr 105
Leu Val Gln Pro Gly Gly 15 Phe Thr Phe Tyr Asp Tyr 30 Lys Gly Leu Glu Trp Val 45 Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60 Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Gln Pro Gly Gly 15 Phe Thr Phe His Arg Tyr 30 Lys Gly Leu Glu Trp Val 45 Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60 Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 110 Leu Val Gln Pro Gly Gly 15 Phe Thr Phe Trp Lys Tyr 30 Lys Gly Leu Glu Trp Val 45 Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 60 Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 95 Trp Gly Gln Gly Thr Leu
110 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 561
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Asn Ser Pro Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Arg Val Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 565
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 00> 565
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln His Ile His Arg Glu
20 25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Leu Pro Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105
<210> 566
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 566
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln His Ile His Arg Glu
20 25 30
Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gln Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Asp Ser 100 Ser Gly Arg Leu Tyr 105 Trp Thr Leu Ser Thr 110 Ser Tyr Asp Tyr Trp 115 Gly Gln Gly Thr Gln 120 Val Thr Val Ser Ser 125 <210> 595 <211> 125 <212> PRT <213> Camelídeo <4 00> 595 Gln Val Gln Leu Val Glu Phe Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Asp 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Arg Ser Leu Gly 30 Ile Tyr Lys Met Ala 35 Trp Phe Arg Gln Val 40 Pro Gly Lys Glu Arg 45 Glu Phe Val Ala Ala 50 Ile Ser Trp Ser Gly 55 Gly Thr Thr Arg Tyr 60 Ile Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Met Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser 85 Leu Lys Pro Asp Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Val Asp Ser 100 Ser Gly Arg Leu Tyr 105 Trp Thr Leu Ser Thr 110 Ser Tyr Asp Tyr Trp 115 Gly Gln Gly Thr Gln 120 Val Thr Val Ser Ser 125 <210> 596 <211> 124 <212> PRT <213> Camelídeo <4 00> 596 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Arg Thr Phe Ser 30 Pro Tyr Thr Met Gly 35 Trp Phe Arg Gln Ala 40 Pro Gly Lys Glu Arg 45 Glu Phe Leu Ala Gly 50 Val Thr Trp Ser Gly 55 Ser Ser Thr Phe Tyr 60 Gly Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ala Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Thr Val Thr 65 70 75 80 Leu Glu Met Asn Ser 85 Leu Asn Pro Glu Asp 90 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Ala Ala Ala Tyr 100 Gly Gly Gly Leu Tyr 105 Arg Asp Pro Arg Ser 110 Tyr Asp Tyr Trp Gly 115 Arg Gly Thr Gln Val 120 Thr Val Ser Ser <210> 597 <211> 131 <212> PRT <213> Camelídeo <400> 597 Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Leu Asp 30 Ala Trp Pro Ile Ala Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val 35 40 45 Ser Cys 50 Ile Arg Asp Gly Thr 55 Thr Tyr Tyr Ala Asp 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ser Asp Asn Ala Asn Asn Thr Val Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Thr Asn Ser Leu Lys 85 Pro Glu Asp Thr Ala 90 Val Tyr Tyr Cys Ala 95 Ala Pro Ser Gly Pro Ala Thr Gly Ser Ser His Thr Phe Gly Ile Tyr Trp 100 105 110 Asn Leu Arg Asp Asp Tyr Asp Asn Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr 115 120 125 Val Ser Ser 130 <210> 598 <211> 126 <212> PRT <213> Camelideo <400> 598 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp His Tyr 20 25 30 Thr Ile Gly Trp Phe Arg Gln Val Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val 35 40 45 Ser Cys Ile Ser Ser Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ser Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Thr Leu Glu Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Gly Gly Leu Leu Leu Arg Val Glu Glu Leu Gln Ala Ser Asp 100 105 110 Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ile Gln Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 599 <211> 128 <212> PRT <213> Camelideo <400> 599 Ala Val Gln Leu Val Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Leu Asp Tyr Tyr 20 25 30 Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val 35 40 45 Ala Cys Ile Ser Asn Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Tyr Gly Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ala Asp Arg His Tyr Ser Ala Ser His His Pro Phe Ala Asp 100 105 110 Phe Ala Phe Asn Ser Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 600 <211> 120 <212> PRT <213> Camelideo <400> 600 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Tyr Gly Leu Thr Phe Trp Arg Ala 20 25 30 Ala Met Ala Trp Phe Arg Arg Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Leu Val 35 40 45 Val Ala Arg Asn Trp Gly Asp Gly Ser Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Val Arg Thr Tyr Gly Ser Ala Thr Tyr Asp Ile Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 601 <211> 123 <212> PRT <213> Camelideo <4 00> 601
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Asp Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ile Phe Ser Gly Arg Thr Phe Ala Asn Tyr 20 25 30 Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 35 40 45 Ala Ala Ile Asn Arg Asn Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ala Leu 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Thr Lys Asn Thr Ala Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Arg Glu Trp Pro Phe Ser Thr Ile Pro Ser Gly Trp Arg Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 602 <211> 125 <212> PRT <213> Camelideo <4 00> 602 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Trp Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Pro Thr Ala Ser Ser His 20 25 30 Ala Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val 35 40 45 Val Gly Ile Asn Arg Gly Gly Val Thr Arg Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Val Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Val Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Arg Leu Lys Pro Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Ile Cys 85 90 95 Ala Ala Arg Pro Glu Tyr Ser Phe Thr Ala Met Ser Lys Gly Asp Met 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 603
<211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 603
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca caatattgat tctcgtttaa gttggtacca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatagg gcgtccgttt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 cgtttcagag gcagtggatc tgggactgat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tgggatatgt ttcctttgtc gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 604 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 604
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca gaatattgat tctcgtttaa gttggtacca
gggaaagccc ctaagctcct gatctatagg acgtccgttt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gtagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tgggatatgt ttcctttgat
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 605
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 605
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat atcacttgcc gggcaagtca gaatattgat tctcgtttaa gggaaagccc ctaagctcct gatctatagg gcgtccgttt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tgggatatgt gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 606
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 606
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca gaatattgat tctcgtttaa gttggtacca
gggaaagccc ctaagctcct gatctatagg acgtccgttt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tgggatatgt ttcctttgat
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 607
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 607
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca gaatattgat tctcgtttaa gttggtacca
gggaaagccc ctaagctcct gatctatagg gcgtccgttt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcactggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tgggatatgt ttcctttgtc
gggaccaagg tggaaatcaa acgc
<210> 608
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 608
gacatccaga cgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga
atcacttgcc gggcaagtca gaatattgat tctcgtttaa gttggtacca
gggaaagccc ctaagctcct gatctatagg tcgtccgttt tgcaaagtgg
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag
gaagattttg ctacgtatta ctgtcaacag tgggatatgt ttcctttgat
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 609
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 609
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga atcacttgcc gggcaagtca gaatattgat tctcgtttaa gttggtacca gggaaagccc ctaagctcct gatctatagg gcgtccgttt tgcaaagtgg cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctta ccatcagcag gaagattttg ctacgtacta ctgccaacag tgggatatgt ttcctttggc gggaccaggg tggaaatcaa acgg
<210> 610
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300
324
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gttggtacca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ccatcagcag tctgcaacct 240 ttcctttgtc gttcggccat 300
324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 610 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacca gggaccaagg tggaaatcaa <210> 611 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 611 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 612 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 612 gacatccagg tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtgggtc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 613 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 613 gacatccaga tgacccagtc atcacatgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 614 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 614
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacca gggaccaagg tggaaatcaa <210> 615 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 615 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcgagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc
tccatcctcc gaatattgat gatctatagg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat tctcgtttaa gcgtccgttt ttcactctca tgggatatgt
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ttcctttgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gaatattgat gatctatagg tgggacagtt ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat tctcgtttaa acgtccgttt ttcactctca tgggatatgt
ctgtaggaga gttggtacca tgcagagcgg ccatcagcag ttcccctggc
ccgcgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggcaaa 300 324
tccatcctcc gaatattgat gatctatagg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat tctcgtttaa gcgaccgttt ttcactctca tgggatatgt
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ttcctttgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gaatattgat gatctatagg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat tctcgtttaa acgtccgttt ttcactctca tgggatatgt
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gttggtacca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccaaca 180 ccatcagcag tctgcaacct 240 ttcctttgac gttcggccaa 300
324
tccatcctcc gaatattgat ggtctatagg tgggacagat ctgtcaacag acgc
ctgtctgcat tctcgtttaa gcgtccgttt ttcactctca tgggatatgt
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ttcctttgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gctcggccaa 300 324
tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga tcgtgtcacc 60 gaatattgat tctcgtttaa gttggtacca gcagaaacca 120 gatctatagg gcgtccgttt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 tccatcctcc gaatattgat gatctatagg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat tctcgtttaa gcgtccgttt ttcactctca tgggatatgt
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ttcctttgac
ccgtgtcacc 60 ggagaaacca 120 ggtctcatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccga 300 324
tccatcctcc gaatattgat gatctatagg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat tctcgtttaa tcgtccgttt ttcactctca tgggatatgt
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ttcctttgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tgggatatgt ttcctttggc gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 616 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 616 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 617 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 617 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagacc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 618 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 618 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacca gggaccaagg tggaaatcaa <210> 619 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 619 gacatccaga tgactcagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagacc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtgggtc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 620 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 620 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtcg gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 621 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 621
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
cccatcctcc gaatattgat gatctatagg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat tctcgtttaa tcgtccattt ttcactctca tgggatatgt
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gttggtacca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ccatcagcag tctgcaacct 240 ttcctttgac gttcggccaa 300
324
tccatcctcc gaatattgat gatctatagg tgggacagat ctgtcaacaa acgg
ctgtctgcat tctcgtttaa gcgtccgttt ttcactctca tgggatatgt
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ttcctttgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcagccaa 300 324
tccatcctcc gaatattgat gatctatagg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat tctcgtttaa acgtccgttt ttcactctca tgggatatgt
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ttcctttgat
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324 atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ccacgtacta gggaccaggg tggaaatcaa <210> 622 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 622 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 623 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 623 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 624 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 624
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtct gggaaagccc ctaagcttct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 625 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 625
gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc ggacaagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 626 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 00> 626 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcgagtca gggaaagccc ctaagctcct cgtttcagtg gcagtggatc gaagattttg ctacgtacta gggaccaagg tggaaatcaa <210> 627 <211> 324 <212> DNA
gaatattgat tctcgtttaa gttggtacca ggagaaacca 120 gatctatagg acgtccgttt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 ctgtcaacag tgggatatgt ttcctctgac gttcggccaa 300 acgg 324
tccatcctcc gaatattgat gatctatagg tgggacagaa ctgtcaacgg acgg
tccatcatcc gaagattgag gatctattat tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat tctcgtttaa acgtccgttt ttcactctca tgggatatgt
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ttcctttgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccttcctcc gaatattgat gatctatagg tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat tctcgtttaa acgtccgttt ttcactctca tgggatatgt
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ttcctttgac
ccgagtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccat 300 324
tccatcctcc gaagattgag gatctattat tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat aatgatttag acttccattt ttcactctca cggaggtatg
ctgttggaga cttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag cgcctgcgac
ccgtgtaacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
tccatcctcc gaagattgag gatctattat tgggacagat ctgtcaacag acgg
ctgtctgcat aatgatttag acttccattt ttcactctca cggaggtatg
ctgtaggaga cttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag tgcctgcgac
ccgtgtaacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat aatgatttag acttccattt ttcactctca cggaggtatg
ctgtaggaga cttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag cgcctgcgac
ccgtgtaacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324 <213> Homo sapiens <4 00> 627
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca gaagattgag aatgatttag
gggaaagccc ctaagctcct gatctattat acttccattt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagatattg ctacgtacta ctgtcaacag cggaggtatg
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 628
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 628
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca gaagattgag aatgatttag
gggaaagccc ctaagctcct gatctattat acttccattt
cgtttcattg gcagtggatc tgggacagat ttcactctaa
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cggaggtatg
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 629
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 629
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca gaagattgag aatgatttag
ggtaatgccc ctaagctcct gatctattat acttccattt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cggaggtatg
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 630
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 630
gacatccaga tgacccagtc tccgtcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc ggacaagtca gaagattgag aatgatttag
gggaaagccc ctaagctcct gatctattat acttccattt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cggaggtatg
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 631
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<213> Homo sapiens
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
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gggaaagccc ctaagctcct gatctattat acttccattt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
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gggaccaagg tggaaatcaa acgg
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<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 632
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat atcacttgcc gggcaagtca gaagattgag aatgatttag gggaaagccc ctaagctcct gatctattat acttccattt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cggaggtatg gggaccaagg tggaaatcaa acgg
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<212> DNA
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtaacc 60
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga tcgtgtaacc 60
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324
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtcg ggatattggt gggaaagccc ctaagctcct gatctatcat cgtttcagtg gcagtagatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 666 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 666
gacatccaga tgacccagtc tccaacctcc atcacttgcc gggcaagtca ggatattggt gggaaagccc ctaagctcct gatctatcat cgattcagtg gcagtagatc tgggacagat gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 667 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens
gggtccaggt tggaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctta ccatcagcag tctgcaacct 240 cagtggcttc gtccatatac gttcggccaa 300
324
ctgtcagcat gataggttac gggtccaggt ttcactctta cagtggtttc
ctgtaggaga ggtggtatca tggaaagtgg ccatcagcag gtccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat gataggttac gggtccaggt ttcactctta cagtggtttc
ctgtaggaga ggtggtatca tggaaagtgg acatcagcag gtccttatac
ccgcgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccacca 180 tctgcaaccc 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat gataggttac gggtccaggt ttcactctta cagtggatac
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ggtggtatca gcagaaacca 120 tggaaagtgg ggtcccatca 180 ccttcagcag tctgcaacct 240 gtccttatac gttcggccaa 300
324
ctgtctgcat gataggttac gggtccaggt ttcactctca cagtggtttc
ctgtaggaga ggtggtatca tggaaagtgg ccatcagcag gtccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtctgcat gataggttac gggaccaggt ttcactctta cagtggtttc
ctgtaggaga ggtggtatca tggaaagtgg ccatcagcag gtccttatac
ccgtgttacc 60 gcagagacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324 <400> 667
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca ggatattggt gataggttac
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcat gggtccaggt
cgtttcagtg gcagtagatc tgggacagat ttcactctta
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cagtggtttc
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 668
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 668
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca ggatattgat gataggttac
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcat gggtccaggt
cgtttcagtg gtagtagatc tgggacagat ttcactctta
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cagtggtttc
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 669
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 669
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca ggatattggt gataggttac
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcat gggtccagat
cgtctcagtg gcagtagatc tgggacagat ttcactctta
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cagtggtttc
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 670
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 670
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca ggatattggt gataggttac
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcat gggtccaggt
cgtttcagtg gcggtagatc tgggacagat ttcactctta
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cagtggtttc
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 671
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 671
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtcg ggatattggt gataggttac
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcat gggtccaggt
cgtttcagtg gcagtagatc tgggacagat ttcactctta
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cagtggtttc
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 672
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 672
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat atcacttgcc gggcaagtca ggatattggt gataggttac gggaaagccc ctaagctcct gatctatcat gggtccaggt cgtttcagtg gcggtagatc tgggacagat ttcactctta gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cagcggtttc gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 673
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ggtggtatca gcagaaacca 120 tggaaagtgg gatcccatca 180 ccatcagcag tctacaacct 240 gcccttatac gttcggccaa 300
324
ccgtaggaga ggtggtatca tggatagtgg ccatcagcag gtccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga gatggtatca tggacagtgg ccatcagcag gtccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 ggtggtatca gcagaaacca 120 tggaaagtgg ggtcccatca 180 ccatcagaag tctgcaacca 240 gtccttatac gttcggccaa 300
324
ctgtaggaga ggtggtatca tggaaagtgg ccatcagcag gtccttatac
ccgtgtcacc 60 acagaaacca 120 ggtcccatca 180 actgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga ggtggtatca tggaaagtgg ccatcagcag gtccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtgccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccag 300 324 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 673
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcaa
atcacttgcc gggcaagtca ggatattggt gataggttac
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcat gggtccaggt
cgtttcagtg gcagtagatc tgggacagat ttcactctta
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cagtggtttc
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 674
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 674
gacatccaga tgacccagtc tccatcccgc ctgtctgcga
atcacttgcc gggcaagtca ggatattagt gataggttac
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcat gggtccaggt
cgtttcagtg gcagtagatc tgggacagat ttcgctctta
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cagtggtttc
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 675
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 675
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca ggatatcggt gataggttac
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcat gggtccaggt
cgtttcagtg gcagtagatc tgggacagat ttcgctctta
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag cagtggtttc
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 676
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 676
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtcg ggatataggt gataggttac
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcat gggtccaggt
cgtttcagtg gcagtagatc tgggacagat ttcactctta
gaagattttg ctacgtacta ctgccaacag cagtggtttc
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 677
<211> 244
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 677
ctgtaggaga ggtggtatca tggaaagtgg ccatcagcag gtccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaaaca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga gatggtatca tggaaagtgg ccatcagcag gtccatatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaaccc 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtgggaga ccgtgtcacc 60 ggtggtatca gcagaaacca 120 tggaaagtgg ggtcccttca 180 ccatcagcag tctgcaacct 240 gaccttatac gttcggccca 300
324
ctgtaggaga ggtggtatca tggaaagtgg ccatcagcag gtccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gln Asn Ile Asp 30 Ser Arg Leu Ser Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Arg 50 Thr Ser Val Leu Gln 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Trp Asp Met Phe Pro 95 Leu Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Arg Ser Ser 110 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser 130 Gly Gly Gly Gly Ser 135 Thr Asp Ile Gln Met 140 Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 145 150 155 160 Ala Ser Gln Asp Ile 165 Gly Asp Arg Leu Arg 170 Trp Tyr Gln Gln Lys 175 Pro Gly Lys Ala Pro 180 Lys Leu Leu Ile Tyr 185 His Gly Ser Arg Leu 190 Glu Ser Gly Val Pro 195 Ser Arg Phe Ser Gly 200 Ser Arg Ser Gly Thr 205 Asp Phe Thr Leu Thr 210 Ile Ser Ser Leu Gln 215 Pro Glu Asp Phe Ala 220 Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gln Trp Phe Arg Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val 225 230 235 240 Glu Ile Lys Arg
<210> 678
<211> 732
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 678
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat atcacttgcc gggcaagtca gaatattgat tctcgtttaa gggaaagccc ctaagctcct gatctatagg acgtccgttt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tgggatatgt gggaccaagg tggaaatcaa acgctcgagc ggtggaggcg ggcggtggcg ggtcaggtgg tggcggaagc ggcggtggcg acccagtctc catcctccct gtctgcatct gtaggagacc gcaagtcagg atattggtga taggttacgg tggtatcagc aagctcctga tctatcatgg gtccaggttg gaaagtgggg agtagatctg ggacagattt cactcttacc atcagcagtc acgtactact gtcaacagca gtggtttcgt ccttatacgt gaaatcaaac gg <210> 679
108
PRT
Homo sapiens
<211>
<212>
<213>
<400>
679
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ttcctttgac gttcaggcgg ggtcgacgga gtgtcaccat agaaaccagg tcccatcacg tgcaacctga tcggccaagg
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 aggtggcagc 360 catccagatg 420 cacttgccgg 480 gaaagcccct 540 tttcagtggc 600 agattttgct 660 gaccaaggtg 720 732
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
1 5 10
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln
20 25
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
35 40
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser
85 90
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105
<210> 680
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 680
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
Ser Ala Ser Val Gly 15
Ser Ile Ser Ser Tyr 30
Pro Lys Leu Leu Ile 45
Ser Arg Phe Ser Gly 60
Ser Ser Leu Gln Pro 80
Tyr Ser Thr Pro Asn 95
Arg
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 attggtacca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag agttacagta
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 681
<211> 323
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 681
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca gagtattggt ccgtggttaa
gggaaagccc ctaagctcct gttctatcag gtttcccgtc
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag aatcttgcgc
gggaccaagg tggaaatcaa acg
<210> 682
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 682
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca gagtattggt ccgtggttaa
gggaaagccc ctaagctcct gttctatcag gtttcccgtc
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactgtca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag aatcttgcgc
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 683
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 683
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtcagcat
atcacttgcc gggcaagtca gagtattggt ccgtggttaa
gggaaagccc ctaagctcct gttctatcag gtttcccgtc
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagattttg cttcgtacta ctgtcaacag aatcttgcgc
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 684
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 684
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat atcacttgcc gggcaagtca gagtattggt ccgtggttaa gggaaagccc ctaagctcct gatctatcag gtttcccgtc cgtttcagtg tcagtggatc tgggacagat ttcactctca gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag aatcttgcgc gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 685 108 PRT
Homo sapiens
cccctaatac gttcggccaa 300
324
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccatcatcag ctccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 323
ctgtaggaga gttggtatca tgccaagtgg ccatcagcag ctccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga gttggtatca tgcgaagtgg ccatcagcag ctccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 gttggtatca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ccatcagcag tctgcaacct 240 ctccttatac gttcggccaa 300
324
<211> <212> <213> <220> <221> <222> <223> <400>
VARIANTE 108
Xaa = Qualquer aminoácido 685
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
1 5 10
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln
20 25
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
35 40
Tyr Leu Ser Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro 50 55
Ser Ala Ser Val Gly 15
Glu Ile His Asp Tyr 30
Pro Lys Leu Leu Ile 45
Ser Arg Phe Ser Gly 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Lys Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Xaa 100 105 <210> 686 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 686 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Val Arg 20 25 30 Leu Ile Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Asp Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45
Tyr Ser Ser Ser His Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Tyr Thr Pro Phe 85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105
<210> 687 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> VARIANTE <222> 108 <223> Xaa = Qualquer aminoácido <400> 687
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Leu Phe Ser 20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His His Ser Arg Pro Tyr 85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Xaa 100 105
<210> 688 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220>
<221> VARIANTE <222> 108
<223> Xaa = Qualquer aminoácido <400> 688
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Met Ile Arg Asn Tyr 20 25 30
Leu Leu Trp Tyr Gln Gln Ala Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asn Ala Ser Lys Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala His Thr Ala Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Xaa 100 105 <210> 689 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 689 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Ile Asn Thr Leu 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Gln Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Ala Phe Arg Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 690 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> VARIANTE <222> 108 <223> Xaa = Qualquer aminoácido <4 00> 690 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Gly Arg Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Glu Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Val Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val His Ser Phe Pro Met 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Xaa 100 105 <210> 691 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> VARIANTE <222> 108 <223> Xaa = Qualquer aminoácido <4 00> 691 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Ile Gly Arg His 20 25 30 Leu Val
Tyr Phe
50 Ser Giy 65
Glu Asp
Thr Phe
<210> <211> <212> <213> <220> <221> <222> <223> <4 00> Asp Ile 1
Asp Arg
Leu Thr
Tyr Leu
50 Ser Gly 65
Glu Asp
Thr Phe
<210> <211> <212> <213> <220> <221> <222> <223> <400> Asp Ile 1
Asp Arg
Leu Arg
Tyr Arg
50 Ser Gly 65
Glu Asp
Thr Phe
<210> <211> <212> <213> <220> <221> <222>
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 35 40
Ala Ser Met Leu Gln Ser Gly 55
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 70
Phe Ala Thr Tyr His Cys Gln 85
Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 100 105
692 108 PRT
Homo sapiens
VARIANTE 108
Xaa = Qualquer aminoácido
692
Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 5
Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala
20 25
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 35 40
Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly 55
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 70
Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 85
Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 100 105
693 108 PRT
Homo sapiens
VARIANTE 108
Xaa = Qualquer aminoácido
693
Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 5
Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala
20 25
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 35 40
Ala Ser Ala Leu Gln Ser Gly 55
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 70
Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 85
Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 100 105
694 108 PRT
Homo sapiens
VARIANTE 108
Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Val His Phe Asp Pro Phe 90 95
Ile Lys Xaa
Ser 10 Ser
Lys
Val
Thr
Gln
90
Ile
Leu
Gln
Ala
Pro
Ile
75
Tyr
Lys
Ser Ala
Pro Ile
Pro Lys 45
Ser Arg 60
Ser Ser His Val Xaa
Ser Val Gly 15
His Asp Tyr 30
Leu Leu Ile
Phe Ser Gly
Leu Gln Pro 80
Leu Pro Tyr 95
Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 10 15
Ser Gln Arg Ile Ser His Ala 30
Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45
Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
75 80
Gln Asn Arg Ser Val Pro Phe 90 95
Ile Lys Xaa <223> Xaa = Qualquer aminoácido <4 00> 694
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gln Asn Ile Arg 30 Arg Tyr Leu Val Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Asn 50 Ala Ser His Leu Gln 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Ile Tyr Leu Ser Pro 95 Phe Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Xaa <210> 695 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> VARIANTE <222> 108 <223> Xaa = Qualquer aminoácido <400> 695 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gln Ser Ile Gly 30- Arg Tyr Ile Tyr Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Asn 50 Val Ser Tyr Leu Gln 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Cys Phe Arg Gly Pro 95 Cys Thr Phe Gly Gln 100 Gly Thr Lys Val Glu 105 Ile Lys Xaa <210> 696 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> VARIANTE <222> 108 <223> Xaa = Qualquer aminoácido <4 00> 696 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Arg Pro Ile Ser 30 Thr Ser Leu Val Trp 35 Tyr Gln Gln Lys Pro 40 Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Asn 50 Ala Ser Asn Leu Gln 55 Ser Gly Val Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gln Gln 90 Ser Gln Thr Leu Pro 95 Val Thr Phe Gly Gln ι nn Gly Thr Lys Val Glu 1 Πζ Ile Lys Xaa
100 105
<210> 697 <211> 110 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 697
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
15 10
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln
20 25
Leu Arg Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Lys Ala
35 40
Tyr Ser Ala Ser Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile
85 90
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105
<210> 698
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 698
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca ggagattcat gattatttaa
gggaaagccc ctaagctcct gatctatctg tcttcccgtc
cgtttcagtg gcagtagatc tgggacagat ttcactctca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tatcataagt
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 699
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 699
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat
atcacttgcc gggcaagtca gagtattaat gttcggttaa
gggaaagacc ctaagctcct gatctattct tcttcccatt
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tatcattata
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 700
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 700
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat atcacttgcc gggcaagtca gcctattttg tttagtttaa gggaaagccc ctaagctcct gatctatagt gcgtcctcgt cgtttcagtg gcagtggatt tgggacagat ttcactctca gaagatttcg ctacgtacta ctgtcaacag catcattcgc gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 701 324 DNA
Homo sapiens
Ser Ala
His Ile
Pro Lys
45 Ser Arg 60
Ser Ser Tyr Ile Ala Ala
Ser Val Gly 15
Thr Asp Gln 30
Leu Leu Ile
Phe Ser Gly
Leu Gln Pro 80
Arg Pro Gly 95
Ala 110
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag atccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga tttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag cgccttttac
ccgtgttacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
ctgtaggaga attggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ggccttatac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtctcatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<211> <212> <213> <400>
701
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctatctgcat atcacttgcc gggcaagtca gatgattagg aattatttac gggaaagccc ctaagctcct gatctataat gcttccaagt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat tttactctca gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gcgcatactg gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 702
ccgtaggaga tttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ctccttttac
ccgtgtcacc 60 gcaggcacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 702
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtatattaat actcttttat cttggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgcg cagtcccgtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tttgcttttc gtccttatac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 703
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 703
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gcggattggt aggtatttaa attggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctgagctcct gatctattgg gtttcccggt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatt tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag gtgcatagtt ttcctatgac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 704
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 704
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gtatattggg cgtcatttag tgtggtacca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatttt gcgtccatgt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacca ctgtcaacag gttcattttg atccttttac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 705
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 705
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gccgattcat gattatttaa cttggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatttg gcgtcccgtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagatttcg ctacgtacta ctgtcaacag tatcatgtgc tgccttatac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acgg 324
<210> 706
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 706
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gcggattagt catgcgttac ggtggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatcgt gcttccgctt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag aatcgttcgg tgccttttac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcag acgg 324
<210> 707
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 707
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga ccgtgtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gaatattcgt aggtatttag tttggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctataat gcgtcccatt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag atttatcttt
gggaccaagg tggaaatcaa acgg
<210> 708
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 708
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat atcacttgcc gggcaagtca gagtattggg cgttatatat gggaaagccc ctaagctcct gatctataat gtttcctatt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tgttttcggg gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 709 324 DNA
Homo sapiens
ctccttttac gttcggccaa 300
324
ctgtaggaga attggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ggccttgtac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
<211> <212> <213> <400>
709
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat atcacttgcc gggcaagtcg gccgatttct actagtttag gggaaagccc ctaagctcct gatctataat gcgtccaatt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tcgcagactc gggaccaagg tggaaatcaa acgg <210> 710 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 00> 710
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu
15 10
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln
20 25
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala
35 40
Tyr Arg Thr Ser Val Leu Gln Ser Gly Val Pro
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp
85 90
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Val Lys 100 105
<210> 711
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<4 00> 711
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat atcacttgcc gggcaagtca gaatattgat tctcgtttaa gggaaagccc ctaagctcct gatctatagg acgtccgttt cgtttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca gaagattttg ctacgtacta ctgtcaacag tgggatatgt gggaccaagg tggaagtcaa acgg
ctgtaggaga tttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ttcctgttac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324
Ser Ala Ser Val Gly 15
Asn Ile Asp Ser Arg 30
Pro Lys Leu Leu Ile 45
Ser Arg Phe Ser Gly 60
Ser Ser Leu Gln Pro 80
Asp Met Phe Pro Leu 95
Arg
ctgtaggaga gttggtacca tgcaaagtgg ccatcagcag ttcctttgac
ccgtgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 gttcggccaa 300 324

Claims (48)

1. Ligando, caracterizado pelo fato de que compreende um primeiro domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para um primeiro alvo de superfície celular e um segundo domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para um segundo alvo de superfície celular, em que dito primeiro alvo de superfície celular e o dito segundo alvo de superfície celular são diferentes e o dito primeiro alvo de superfície celular e o dito segundo alvo de superfície celular estão presentes em uma célula patogênica; em que o dito ligando liga o dito primeiro alvo de superfície celular e o dito segundo alvo de superfície celular na dita célula patogênica; e em que o dito ligando é internalizado pela dita célula patogênica.
2. Ligando de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito ligando ainda compreende uma toxina.
3. Ligando de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a dita toxina é uma toxina ativa de superfície.
4. Ligando de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a dita toxina ativa de superfície compreende um gerador de radical livre ou um radionuclídeo.
5. Ligando de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a dita toxina é uma citotoxina, toxina ativa de superfície, gerador de radical livre, antimetabólito, proteína, polipeptídeo, peptídeo, agente fotoativo, composto anti-sentido, quimioterapêutico, radionuclídeo ou intracorpos.
6. Ligando de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de que dito ligando liga o dito primeiro alvo de superfície celular e o dito segundo alvo de superfície celular na dita célula patogênica com uma atividade entre cerca de 10 Me cerca de 10'" M.
7. Ligando de acordo com qualquer uma das reivindicações de -1 a 6, caracterizado pelo fato de que o dito ligando é preferivelmente internalizado pela dita célula patogênica.
8. Ligando de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que o dito ligando não é substancialmente internalizado pelas células positivas ou normais simples.
9. Ligando de acordo com qualquer uma das reivindicações de -1 a 8, caracterizado pelo fato de que o dito ligando liga-se seletivamente à dita célula patogênica.
10. Ligando de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o dito primeiro domínio de polipeptídeo liga o dito primeiro alvo de superfície celular com afinidade baixa e o dito segundo domínio de polipeptídeo liga-se ao dito segundo alvo de superfície celular com afinidade baixa.
11. Ligando de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o dito primeiro domínio de polipeptídeo e o dito segundo domínio de polipeptídeo cada um liga seu respectivo alvo de superfícies celulares com uma afinidade (KD) que está entre cerca de 10 μΜ e cerca de -10 nM, como determinado pela ressonância de plasmon de superfície.
12. Ligando de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o dito ligando liga-se seletivamente à dita célula patogênica quando o dito ligando está presente em uma concentração que está entre cerca de 1 pM e cerca de 150 nM.
13. Ligando de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o primeiro domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para um primeiro alvo de superfície celular e o dito segundo domínio de polipeptídeo que tem um local de ligação com especificidade de ligação para um segundo alvo de superfície celular são um primeiro domínio variável simples de imunoglobulina e um segundo domínio variável simples de imunoglobulina, respectivamente.
14. Ligando de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dito primeiro domínio variável simples de imunoglobulina e/ou dito segundo domínio variável simples de imunoglobulina é um Vhh-
15. Ligando de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o dito primeiro domínio variável simples de imunoglobulina e o dito segundo domínio variável simples de imunoglobulina são independentemente selecionados do grupo que consiste de um Vh humano, e um VL humano.
16. Ligando de acordo com a reivindicação 13 ou reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o dito primeiro domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação para um alvo de superfície celular selecionado do grupo que consiste de CD38, CD138, antígeno carcinoembriônico (CEA), CD56, fator de desenvolvimento endotelial vascular (VEGF), fator do receptor de desenvolvimento epidérmico (EGFR) e HER2.
17. Ligando de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o segundo domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação para um alvo de superfície celular selecionado do grupo que consiste de CD38, CD13 8, CEA, CD56, VEGF, EGFR e HER2, com a condição de que o dito primeiro domínio variável simples de imunoglobulina e o dito segundo domínio variável simples de imunoglobulina não se ligam ao mesmo alvo de superfície celular.
18. Ligando de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 17, caracterizado pelo fato de que o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação CD38; e o dito segundo domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação para um alvo de superfície celular selecionado do grupo que consiste de CD13 8, CEA, CD56, VEGF5 EGFR e HER2.
19. Ligando de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o dito segundo domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação para CDl38.
20. Ligando de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 17, caracterizado pelo fato de que o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação CD138; e o dito segundo domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação para um alvo de superfície celular selecionado do grupo que consiste de CD38, CEA, CD56, VEGF, EGFR e HER2.
21. Ligando de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o dito segundo domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação para CEA.
22. Ligando de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 17, caracterizado pelo fato de que o primeiro domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação CEA; e o dito segundo domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação para um alvo de superfície celular selecionado do grupo que consiste de CD38, CDl38, CEA, VEGF, EGFR e HER2.
23. Ligando de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o dito segundo domínio variável simples de imunoglobulina tem um local de ligação com especificidade de ligação para CD56.
24. Ligando de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o dito ligando ainda compreende uma porção extensora de meia vida, opcionalmente em que a dita porção extensora de meia vida é uma porção de polialquileno glicol (opcionalmente uma porção de polietileno glicol), albumina de soro ou fragmento desta, receptor transferrina ou uma porção de ligação de transferrina deste, ou um anticorpo ou fragmento de anticorpo (opcionalmente um anticorpo ou fragmento de anticorpo (opcionalmente um domínio variável simples de imunoglobulina) que compreende um local de ligação para um polipeptídeo que intensifica a meia vida in vivo compreendendo um local de ligação para albumina de soro ou receptor de Fc neonatal).
25. Ligando de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o dito domínio variável simples de imunoglobulina compete para a ligação ao albumina de soro humano com um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM7m-16 (SEQ ID N°: 541), DOM7m-12 (SEQ ID N°: 542), DOM7m-26 (SEQ ID N°: 543), DOM7r-l (SEQ ID N°: 544), DOM7r-3 (SEQ ID N°: 545), DOM7r-4 (SEQ ID N°: 546), DOM7r-5 (SEQ ID N°: 547), DOM7r-7 (SEQ ID N°: 548) e DOM7r-8 (SEQ ID N°: 549), DOM7h-2 (SEQ ID N°: 550), DOM7h-3 (SEQ ID N°: 551), DOM7h-4 (SEQ ID N°: 552), DOM7h-6 (SEQ ID N°: 553), DOM7h-1 (SEQ ID N°: 555), DOM7h-7 (SEQ ID N°: 477), DOM7h-8 (SEQ ID N0: 564), DOM7r-13 (SEQ ID N°: 565) e DOM7r-14 (SEQ ID N°: 566), DOM7h-22 (SEQ ID N°: 557), DOM7h-23 (SEQ ID N°: 558), DOM7h-24 (SEQ ID N°: 559), DOM7h-25 (SEQ ID N°: 560), DOM7h-26 (SEQ ID N°: 561), DOM7h-21 (SEQ ID N°: -562), DOM7h-27 (SEQ ID N°: 563), DOM7r-15 (SEQ ID N0: 567), DOM7r- -16 (SEQ ID N°: 568), DOM7r-17 (SEQ ID N°: 569), DOM7r-18 (SEQ ID N°: 570), DOM7r-19 (SEQ ID N°: 571), DC>M7r-20 (SEQ ID N°: 572), DOM7r-21 (SEQ ID N°: 573), DOM7r-22 (SEQ ID N°: 574), DOM7r-23 (SEQ ID N°: 575), DOM7r-24 (SEQ ID N0: 576), DOM7r-25 (SEQ ID N°: -577), DOM7r-26 (SEQ ID N°: 578), DOM7r-27 (SEQ ID N°: 579), DOM7r- -28 (SEQ ID N°: 580), DOM7r-29 (SEQ ID N°: 581), DOM7r-30 (SEQ ID N°: 582), DOM7r-31 (SEQ ID N°: 583), DOM7r-32 (SEQ ID N°: 584) e DOM7r-33 (SEQ ID N°: 585).
26. Ligando de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o dito domínio variável simples de imunoglobulina liga a albumina de soro humano compreende uma seqüência de aminoácido que tem pelo menos 90% de identidade de seqüência de aminoácido com a seqüência de aminoácido de um dAb selecionado do grupo que consiste de: DOM7m-16 (SEQ ID N°: 541), DOM7m-12 (SEQ ID N°: 542), DOM7m-26 (SEQ ID N°: -543), DOM7r-l (SEQ ID N°: 544), DOM7r-3 (SEQ ID N°: 545), DOM7r-4 (SEQ ID N°: 546), DOM7r-5 (SEQ ID N°: 547), DOM7r-7 (SEQ ID N°: 548) e DOM7r-8 (SEQ ID N°: 549), DOM7h-2 (SEQ ID N°: 550), DOM7h-3 (SEQ ID N°: 551), DOM7h-4 (SEQ ID N°: 552), DOM7h-6 (SEQ ID N°: -553), DOM7h-l (SEQ ID N°: 555), DOM7h-7 (SEQ ID N°: 477), DOM7h-8 (SEQ ID N°: 564), DOM7r-13 (SEQ ID N°: 565) e DOM7r-14 (SEQ ID N°: -566), DOM7h-22 (SEQ ID N°: 557), DOM7h-23 (SEQ ID N°: 558), DOM7h- -24 (SEQ ID N°: 559), DOM7h-25 (SEQ LD N°: 560), DOM7h-26 (SEQ ID N°: 561), DOM7h-21 (SEQ ID N°: 562), DOM7h-27 (SEQ ID N°: 563), DOM7r-15 (SEQ ID N°: 567), DOM7r-16 (SEQ ID N°: 568), DOM7r-17 (SEQ ID N°: 569), DOM7r-18 (SEQ ID N°: 570), DOM7r-19 (SEQ ID N°: -571), DC)M7r-20 (SEQ ID N°: 572), DOM7r-21 (SEQ ID N°: 573), DOM7r- -22 (SEQ ID N°: 574), DOM7r-23 (SEQ ID N0: 575), DOM7r-24 (SEQ ID N°: 576), DOM7r-25 (SEQ ID N°: 577), DOM7r-26 (SEQ ID N°: 578), DOM7r-27 (SEQ ID N°: 579), DOM7r-28 (SEQ ID N0: 580), DOM7r-29 (SEQ ID N°: 581), DOM7r-30 (SEQ ID N°: 582), DOM7r-31 (SEQ ID N0: -583), DOM7r-32 (SEQ ID N°: 584) e DOM7r-33 (SEQ ID N°: 585).
27. Ligando de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 26, caracterizado pelo fato de que é para o uso na terapia ou diagnóstico.
28. Ligando de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 26, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de câncer.
29. Uso do ligando como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.
30. Ligando de acordo com a reivindicação 6 ou com qualquer uma das reivindicações de 7 a 26, quando dependentes da reivindicação 6, caracterizado pelo fato de dispensar uma toxina internamente a uma célula, compreendendo contatar a dita célula com o ligando, em que o ligando é internalizado e a toxina é dispensada internamente.
31. Ligando de acordo com a reivindicação 28 ou uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o câncer é mieloma múltiplo.
32. Ligando de acordo com a reivindicação 28 ou uso de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o câncer é carcinoma de pulmão.
33. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um ligando como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26 e um carreador fisiologicamente aceitável.
34. Composição de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende um veículo para administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intra-arterial, intratecal, intra-articular ou subcutânea.
35. Composição de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende um veículo para a administração pulmonar, intranasal, vaginal ou retal.
36. Dispositivo de dispensação de medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende uma composição como definida na reivindicação 33.
37. Dispositivo de dispensação de medicamento de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o dito dispositivo de dispensação de medicamento é selecionado do grupo que consiste de um dispositivo de dispensação parenteral, dispositivo de dispensação intravenoso, dispositivo de dispensação intramuscular, dispositivo de dispensação intraperitoneal, dispositivo de dispensação transdérmico, dispositivo de dispensação pulmonar, disposição de liberação intra-arterial, dispositivo de dispensação intratecal, dispositivo de dispensação intra-articular, dispositivo de dispensação subcutânea, dispositivo de dispensação intranasal, dispositivo de dispensação vaginal e dispositivo de dispensação retal.
38. Dispositivo de dispensação de medicamento de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o dito dispositivo é selecionado do grupo que consiste de uma seringa, um dispositivo de dispensação transdérmico, uma cápsula, um tablete e um nebulizador, um inalador, um atomizador, um aerossolizador, um vaporizador, um inalador de pó seco, um inalador de dose medida, um pulverizador de dose medida, um vaporizador de dose medida, um atomizador de dose medida, um cateter.
39. Uso do ligando como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para matar seletivamente células cancerígenas sobre as células normais.
40. Uso do ligando como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para a liberação de um agente terapêutico intracelularmente.
41. Uso do ligando como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para a liberação de um agente terapêutico a um compartimento de catepsina B em uma célula.
42. Uso do ligando como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para localizar o dito ligando a um compartimento de catepsina B em uma célula.
43. Ácido nucleico isolado ou recombinante, caracterizado pelo fato de que codifica um ligando como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26.
44. Vetor, caracterizado pelo fato de que compreende o ácido nucleico recombinante como definido na reivindicação 43.
45. Célula hospedeira, caracterizado pelo fato de que compreende o ácido nucleico recombinante como definido na reivindicação -43 ou o vetor como definido na reivindicação 44.
46. Método para produzir um ligando, caracterizado pelo fato de que compreende manter a célula hospedeira como definida na reivindicação 45 sob as condições adequadas para a expressão do dito ácido nucleico ou vetor, por meio do qual um ligando é produzido.
47. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que ainda compreende isolar o ligando.
48. Uso do ligando como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 26, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratar câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz do ligando e um agente quimioterapêutico, em que o agente quimioterapêutico é administrado em uma dose baixa.
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