JP7359784B2 - 抗pd-1/抗her2天然抗体構造ヘテロダイマー系の二重特異性抗体及びその製造方法 - Google Patents
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Description
WO2009089004においては、ヘテロダイマータンパク質製造方法を敍述した。前記方法は、CH3-CH3界面に位置するアミノ酸を、電荷を帯びるアミノ酸に突然変異させることにより、静電作用を介し、ヘテロダイマーの形成促進やホモダイマー形成には、不利である。
エフェクター細胞を集めることができる二重機能抗体を設計することは、抗体の効能を向上させる効果的手段である。現在まで、最も多くの研究がなされたのは、CD3分子の機能を利用するものである。CD3分子によるキラーT細胞の活性化を介し、標的腫瘍を効果的に除去することができる(Haas C et al, Immunobiology, 214: 441-453, 2009)。そのうち、Micromet社で開発した組み換え二重機能T細胞刺激抗体は、BiTEとして非常に有望であるが、最大の問題点は、血漿半減期が非常に短く、人体における半減期が1時間に過ぎないという点である(Loffler A et al,Blood, 95: 2098-2103)。それは、BiTE自体の構造によるものであり、BiTEは、2つの単一鎖型抗体断片によって形成され、分子量は、60kDaに過ぎないだけではなく、抗体分子内において、半減期延長に重要な役割を行うFc断片が欠失している。
混合投薬は、順に、二種または何種かの抗体を注射したり、抗体を同一剤形にしたりすることを必要とする。しかし、一方、順に抗体を注射することは、患者の治療協助性を低下させ、痛症を増大させてしまう。他方、異なる抗体の物理化学的性質には違いがあるので、異なる抗体を同一剤形に作ることは、非常に困難であるか、あるいはほぼ不可能である。
第1Fc鎖においては、366番目及び399番目のアミノ酸が置換され、第2Fc鎖においては、351番目、407番目及び409番目のアミノ酸が置換され、
前記アミノ酸置換を含む第1Fc鎖と第2Fc鎖は、それぞれホモダイマーを形成する傾向なしに、互いにヘテロダイマーを形成する傾向がさらに強く、
そのうち、アミノ酸位置は、Kabat EU索引番号体系によって番号が付される。
a)L351G、L351Y、L351V、L351P、L351D、L351E、L351KまたはL351W;
b)T366L、T366P、T366WまたはT366V;
c)D399C、D399N、D399I、D399G、D399R、D399TまたはD399A;
d)Y407L、Y407A、Y407P、Y407F、Y407TまたはY407H;及び
e)K409C、K409P、K409S、K409F、K409V、K409QまたはK409R。
a)第1Fc鎖のT366L及びD399Rの置換、第2Fc鎖のL351E、Y407及びK409Vの置換;
b)第1Fc鎖のT366L及びD399Cの置換、第2Fc鎖のL351G、Y407L及びK409Cの置換;
c)第1Fc鎖のT366L及びD399Cの置換、第2Fc鎖のL351Y、Y407A及びK409Pの置換;
d)第1Fc鎖のT366P及びD399Nの置換、第2Fc鎖のL351V、Y407P及びK409Sの置換;
e)第1Fc鎖のT366W及びD399Gの置換、第2Fc鎖のL351D、Y407P及びK409Sの置換;
f)第1Fc鎖のT366P及びD399Iの置換、第2Fc鎖のL351P、Y407F及びK409Fの置換;
g)第1Fc鎖のT366V及びD399Tの置換、第2Fc鎖のL351K、Y407T及びK409Qの置換;並びに
h)第1Fc鎖のT366L及びD399Aの置換、第2Fc鎖のL351W、Y407H及びK409Rの置換;を含む。
一部実施例において、Fc鎖は、IgGによる。
本発明の第2側面は、分離されたポリヌクレオチドに係わるものであり、そのコードは、第1側面で説明されたヘテロダイマー系の二重特異性抗体の通りである。
1)第2側面で説明された分離されたポリヌクレオチド、または第3側面で敍述された組み換え発現ベクターをそれぞれ宿主細胞内で発現させる段階;
2)宿主細胞内でそれぞれ発現されるタンパク質を還元させる段階;及び
3)還元されたタンパク質を混合した後、混合物を酸化させる段階。
一部実施例において、酸化段階は、空気中で酸化する段階であり、酸化剤が存在する状況で行われる酸化反応も含み、前記酸化剤は、L-ジヒドロアスコルビン酸またはその他化学的誘導体から選択される。
共有原子価連結とは、ヘテロダイマー系の二重特異性抗体において、2つのFc鎖のうちいずれか1つのFc鎖と、それと連結された抗原結合機能領域とを、共有結合により、1つの分子に連結することを示す。そのうちFc鎖は、1または多数の共有原子価連結(または、二硫化結合鎖)を介して連結された第1抗原結合部位及び第2抗原結合部位を含み、前記第1Fc鎖及び前記第2Fc鎖は、それぞれ共有原子価連結(イミン結合またはペプチド結合)を介し、1つの抗原結合部位に連結され、該抗原結合部位は、抗原のような標的分子との特異性相互作用が発生する部位であり、その作用は、高度の選択性を有しており、1つの標的分子を識別する配列は、一般的に、他の分子配列を識別することができない。
薬理学的に許容される担体は、希釈剤、賦形剤及び水のような薬理学分野で一般的に使用される薬理学的担体;澱粉、ショ糖、ラクトース、微結晶セルロースのような充填剤;セルロース誘導体、アルギネート、ゼラチン及びポリビニルピロリドンのような結合剤;グリセリンのような湿潤剤;カルボキシメチル澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロース、寒天、炭酸カルシウム及び炭酸水素ナトリウムのような崩壊剤;四次アンモニウム化合物のような吸収増進剤;セチルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤;高嶺土及びソープクレイのような吸着担体;タルク、カルシウム及びステアリン酸マグネシウム、微粉シリカゲル及びポリエチレングリコールのような潤滑剤を言う。また、香味剤、甘味剤のような他の補助剤を組成物に添加することができる。
それぞれヒトPD-1に抵抗する抗体の重鎖と軽鎖とを含むX0GC発現ベクターを構築する。そのうち、軽鎖可変領域のヌクレオチド配列は、配列番号9で示されている通りであり、アミノ酸配列は、配列番号10で示されている通りであり、軽鎖不変領域のヌクレオチド配列は、配列番号3で示されている通りであり、アミノ酸配列は、配列番号4で示されている通りであり、重鎖可変領域のヌクレオチド配列は、配列番号11で示されている通りであり、アミノ酸配列は、配列番号12で示されている通りであり、重鎖不変領域のヌクレオチド配列は、配列番号13で示されている通りであり、アミノ酸配列は、配列番号14で示されている通りである。PCR方法により、軽鎖可変領域及び軽鎖不変領域、重鎖可変領域及び重鎖不変領域をそれぞれ拡張させた。本発明の全てのPCR反応においては、NEB社のPhusion超適合度DNAポリメラーゼ(F-530L)を使用した。
抗ヒトPD-1を含む抗体の重鎖と軽鎖との発現ベクターそれぞれを293F細胞に形質注入させ(FreeStyleTM 293-F Cells、製品コードR79007、Invitrogen)、また抗ヒトHER2を含む抗体の重鎖と軽鎖との発現ベクターも、それぞれ293F細胞に形質注入させた。形質注入前日に細胞を注入し、形質注入当日には、細胞を遠心収集し、細胞を新鮮なFreeStyleTM 293発現培地(FreeStyleTM 293 Expression Medium、製品コード12338001、Gibco)に再懸濁させ、細胞密度は、200*105細胞/mLであった。形質注入体積によってプラスミドを投入し、最終濃度が36.67μg/mLになれば、軽く均一混合し、次に、線形PEI(ポリエチレンイミン、線形、M.W.25000、製品コード43896、Alfa Aesar)を投入し、最終濃度が55μg/mLになれば、軽く均一混合した。その後、細胞培養器に投入し、120rpm速度の振盪器で37℃で1時間培養した。その後、19倍の形質注入体積を有する新鮮な培地を添加した。次に、120rpm速度の振盪器で37℃で培養した。5~6日間形質注入した細胞培養上澄み液を遠心収集した。
AKTA explorer100型タンパク質精製システム(GE Healthcare)及び親和性クロマトグラフィrProtein A Sepharose Fast Flow(16mm I.D.、22ml、GE Healthcare)を使用し、4℃で精製を行った。まず、移動相のA(20mMリン酸ナトリウム緩衝液、150mM塩化ナトリウム、pH7.4)でもって、クロマトグラフィの平衡化を行い、基線が安定した後、前述の処理過程を経た細胞上澄み液にサンプルをローディングし、流速は、5ml/miであり、サンプルをローディングした後には、移動相Aでもって平衡化を行った。サンプルは、それぞれ抗PD-1発現物及び抗HER2発現物である。その後、まず、移動相のB1でもって(0.5Mアルギニンを含む移動相のA)、5個カラムの体積を溶出し、移動相のB2でもって(100mMクエン酸、pH3.0)、5個カラムの体積を溶出し、抽出最大値、すなわち、目的タンパク質の最大値を収集し、前記溶出段階の流速は、いずれも5ml/minであった。抗PD-1発現物の抽出最大値クロマトグラフィは、図1に図示されている通りであり、抗HER2発現物の抽出最大値は、それと類似している(結果を含まない)。表示された溶出ピーク(灰色領域で表示)を収集し、1Mの酢酸ナトリウム溶液を滴下し、pHを5.0に調節した。
抗PD-1/抗HER2ヘテロダイマー抗体分子の構造は、図2に図示されている通りである。
十分に密封された1mg/mLの抗PD-1/抗HER2ヘテロダイマーサンプルを、40℃の温度維持装置(BINDER KBF240)に放置し、相応する時間ポイントで(基線(初日)、第2週、第4週)20μgのサンプルを取り、サイズ排除クロマトグラフィ(SEC-HPLC)を行って分離された。前記SEC-HPLCの条件は、次の通りである:(1)排除クロマトグラフィ:TSKgel G3000SWxl(Tosoh Bioscience)、5μm、7.8mm×30cm;(2)移動相:5mM PBS、150mM NaCl、pH6.7;(3)流速:0.6mL/min;(4)紫外線探知波長:280nm;(5)収集時間:30分。使用した測定器は、Agilent 1200 Infinityクロマトグラフィ装置であり、Agilent ChemStationを利用して記録し、余剰モノマーの比率を計算した。下記表1に図示されている通り、40℃の実験条件下、前記二量体は、明らかな凝集を起こさず、従って、前記抗PD-1/抗HER2ヘテロダイマーは、比較的優秀な熱安定性を有すると判断される。
酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を使用し、抗PD-1/抗HER2ヘテロダイマー抗体と、1つの抗原との結合能を測定した。
酵素結合免疫吸着測定法を使用し、抗PD-1/抗HER2ヘテロダイマー抗体が、2つの異なる抗原と同時に結合する能力を測定した。
流細胞分析器(FCM、FACS Calibur、BD Biosicencesから購入)を使用し、高発現PD-1のCHO/PD-1(GenScript、製品番号M00529)細胞と、高発現HER2のSK-BR-3細胞との上で、抗PD-1/抗HER2ヘテロダイマー抗体と二重標的抗原との同時結合能を測定した。
酵素結合免疫吸着測定法を使用し、抗PD-1/抗HER2ヘテロダイマー抗体が、PD-1/PD-L1の結合、及びPD-1/PD-L2の結合に対して有する遮断活性を測定した。
混合リンパ球反応(MLR)を利用し、抗PD-1/抗HER2ヘテロダイマー抗体が、T細胞免疫反応に対して有する調節活性を測定した。
ヒトPBMCの存在下、抗PD-1/抗HER2ヘテロダイマー抗体が、ヒト乳癌細胞SK-BR-3に対して有する殺傷活性を検査した。
実験材料としては、メスであり、6~8週の、免疫欠乏NCGマウス(南京生物医薬研究院)を選択して使用した。マウスが環境に適応してから1週後、各マウスの右側背側皮下に、5x106個のヒト乳癌細胞を接種した。腫瘍体積の嵩が約100mm3になったとき、腫瘍体積によってグループ分けを行い、各グループの腫瘍保有マウスは、8匹である。まず、ヒトPBMCを投与し、マウスの免疫系統部分をヒト化させ、各マウスに5x106個の細胞を静脈注射で接種した。その後、それぞれ溶媒(PBS)、PD-1単一クローン抗体35nmol/kg(5mg/kg)、HER2単一クローン抗体35nmol/kg(5mg/kg)、PD-1単一クローン抗体35nmol/kgに、HER2単一クローン抗体35nmol/kgを追加した組み合わせ、及び抗PD-1/抗HER2ヘテロダイマー抗体35nmol/kg(5mg/kg)を毎週2回2週間腹腔内に注射した。投薬開開始日から、毎週3回腫瘍体積を測定するが、その長直(a)と短径(b)とを測定し、腫瘍体積計算公式は、次の通りである:腫瘍体積(mm3)=(axb2)/2。腫瘍体積測定持続期間は、3週であり、すなわち、投薬中止後、1週さらに観察した。
Claims (24)
- ヘテロダイマー系の二重特異性抗体であり、PD-1と特異性結合可能な第1抗原結合部位、及びHER2と特異性結合可能な第2抗原結合部位を含み、そのうち、前記ヘテロダイマーは、1または多数の二硫化結合を介して鎖連結された第1Fc鎖及び第2Fc鎖を含み、前記第1Fc鎖及び前記第2Fc鎖は、共有結合またはリンカーを介し、それぞれPD-1抗原結合部位及びHER2抗原結合部位に連結されるか、あるいは前記第1Fc鎖及び前記第2Fc鎖は、共有結合またはリンカーを介し、それぞれHER2抗原結合部位及びPD-1抗原結合部位に連結され、そのうち、PD-1抗原結合部位内の免疫グロブリン軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号10で示されている配列を含み、PD-1抗原結合部位中の免疫グロブリン重鎖可変領域のアミノ酸配列は、配列番号12で示されている配列を含み、第1Fc鎖と第2Fc鎖は、下記のような位置で5個アミノ酸の置換を含み、
第1Fc鎖においては、366番目及び399番目アミノ酸が置換され、第2Fc鎖においては、351番目、407番目及び409番目アミノ酸が置換され、
前記第1Fc鎖のアミノ酸は、T366L及びD399Rで置換され、第2Fc鎖のアミノ酸は、L351E、Y407L及びK409Vで置換され、
前記アミノ酸置換を含む第1Fc鎖と第2Fc鎖は、それぞれホモダイマーを形成する傾向よりも、共にヘテロダイマーを形成する傾向がさらに強く、
そのうち、アミノ酸位置は、Kabat EU索引番号体系によって番号が付される、ヘテロダイマー系二重特異性抗体。 - Fc鎖は、IgGに由来する、請求項1に記載のヘテロダイマー系二重特異性抗体。
- 前記PD-1抗原結合部位及び前記HER2抗原結合部位は、Fab断片またはscFv断片である、請求項1または2に記載のヘテロダイマー系二重特異性抗体。
- 前記PD-1抗原結合部位及び前記HER2抗原結合部位は、いずれもFab断片である、請求項1ないし3のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー系二重特異性抗体。
- 前記PD-1抗原結合部位及び前記HER2抗原結合部位のうち一つは、Fab断片であり、他の一つは、scFv断片である、請求項1ないし3のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー系二重特異性抗体。
- 前記Fab断片は、異なる第1重鎖可変領域及び第2重鎖可変領域、及び異なる第1軽鎖可変領域及び第2軽鎖可変領域を含む、請求項3ないし5のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー系二重特異性抗体。
- それぞれの前記第1Fc鎖は、PD-1抗原結合部位と共有結合で連結され、前記第2Fc鎖は、HER2抗原結合部位と共有結合で連結される場合、あるいはそれぞれの前記第1Fc鎖は、HER2抗原結合部位と共有結合で連結され、前記第2Fc鎖は、PD-1抗原結合部位と共有結合で連結される場合、還元剤存在下で単独に存在し、ホモダイマーを形成する重量比率がいずれも50%未満である、請求項1ないし6のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー系二重特異性抗体。
- 前記二重特異性抗体のアミノ酸配列は、配列番号2,4,6,8及び14における少なくとも1つを含む、請求項1ないし7のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー系二重特異性抗体。
- 請求項1ないし8のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー系二重特異性抗体をコーディングする分離されたポリヌクレオチド。
- 配列番号1,3,5,7,9,11及び13における少なくとも1つを含む、請求項9に記載の分離されたポリヌクレオチド。
- 請求項9または10に記載の分離されたポリヌクレオチドを含む組み換え発現ベクター。
- 前記発現ベクターは、pcDNAに基づいて得られたプラスミドベクターX0GCである、請求項11に記載の組み換え発現ベクター。
- 請求項9または10に記載の ポリヌクレオチド、あるいは請求項11または12に記載の組み換え発現ベクターを含む宿主細胞。
- ヒト胚芽腎臓細胞HEK293、またはHEK293細胞を基に改変して得られたHEK293T、HEK293E、HEK293F、ハムスター卵巣細胞CHO、またはCHO細胞を基に改変して得られたCHO-S、CHO-dhfr、CHO-DG44、ExpiCHOから選択される、請求項13に記載の宿主細胞。
- 請求項1ないし8のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー系二重特異性抗体、請求項9又は10に記載の分離されたポリヌクレオチド、請求項11または12に記載の組み換え発現ベクター、あるいは請求項13または14に記載の宿主細胞、及び薬理学的に受容可能なベクターを含むことを特徴とする組成物。
- 請求項1ないし8のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー系二重特異性抗体を生産する方法であり、
1)請求項9または10に記載の分離されたポリヌクレオチド、あるいは請求項11または12に記載の組み換え発現ベクターをそれぞれ宿主細胞内で発現させる段階と、
2)宿主細胞内でそれぞれ発現されるタンパク質を還元させる段階と、
3)還元されたタンパク質を混合した後、混合物を酸化させる段階と、を含むことを特徴とする方法。 - 前記宿主細胞は、ヒト胚芽腎臓細胞HEK293、またはHEK293細胞を基に改変して得られたHEK293T、HEK293E、HEK293F、ハムスター卵巣細胞CHO、またはCHO細胞を基に改変して得られたCHO-S、CHO-dhfr-、CHO/DG44、EXpiCHOを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記還元段階は、1)還元反応を行い、還元剤は、2-メルカプトエチルアミン、ジチオトレイトール、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン、またはその他化合物またはその組み合わせを含む段階と、2)還元剤を除去する段階と、を含む、請求項16または17に記載の方法。
- 前記酸化段階は、空気中で酸化する段階であり、酸化剤が存在する状況で行われる酸化反応も含み、前記酸化剤は、L-ジヒドロアスコルビン酸、またはその他化学的誘導体から選択される、請求項16ないし18のうちいずれか1項に記載の方法。
- 分離精製段階をさらに含む、請求項16ないし19のうちいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1ないし8のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー系二重特異性抗体、及び/または請求項9または10に記載の分離されたポリヌクレオチド、及び/または請求項11または12に記載の組み換え発現ベクター、及び/または請求項13または14に記載の宿主細胞、及び/または請求項15に記載の組成物の、個体の疾病を予防及び/または治療する医薬品の製造における使用。
- 請求項1ないし8のうちいずれか1項に記載のヘテロダイマー系二重特異性抗体、及び/または請求項9または10に記載の分離されたポリヌクレオチド、及び/または請求項11または12に記載の組み換え発現ベクター、及び/または請求項13または14に記載の宿主細胞、及び/または請求項15に記載の組成物、を含む、個体の疾病を予防及び/または治療する薬物。
- 前記疾病は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、脳腫瘍、頭頸部扁平細胞癌、非小細胞肺癌、鼻咽頭癌腫、食道癌、胃癌、膵臓癌、胆嚢癌、肝臓癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸部癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、黒色腫瘍からなる群から選択されるいずれかである、請求項21に記載の使用。
- 前記疾病は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、脳腫瘍、頭頸部扁平細胞癌、非小細胞肺癌、鼻咽頭癌腫、食道癌、胃癌、膵臓癌、胆嚢癌、肝臓癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸部癌、子宮内膜癌、子宮肉腫、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、黒色腫瘍からなる群から選択されるいずれかである、請求項22に記載の薬物。
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