JP2011024581A - 腫瘍壊死因子αを標的とする単一ドメイン抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】腫瘍壊死因子αを標的とする単一ドメイン重鎖抗体に由来するポリペプチド、ラクダ科VHHである単一ドメイン抗体、前記ポリペプチドの投与方法、TNF‐α受容体を調節する作用薬のスクリーニング用プロトコル、および前記スクリーニングの結果として生じた作用薬。
【選択図】なし
Description
TNF‐αに結合する1種または複数の単一ドメイン抗体を含むポリペプチド、前記ポリペプチドの相同物、前記ポリペプチドの相同物の機能部分を提供することが本発明の目的である。前記ポリペプチドは、結合と同時にTNF‐αの生体活性を改変する。そのようなポリペプチドは、TNF‐αの受容体結合溝に結合するかもしれず、またはその受容体結合溝に結合しないかもしれない。そのようなポリペプチドは、単一ドメイン抗体である。
本発明の一実施形態は、少なくとも1個の抗TNF‐α単一ドメイン抗体を含む抗TNF‐αポリペプチドである。
(a)候補調節物質の存在下および非存在下において、前記ポリペプチドと標的間の結合を可能にする条件下で、上記抗TNF‐αポリペプチドを、腫瘍壊死因子αである標的に接触させる、ならびに
(b)ポリペプチドとステップ(a)の標的との間の結合を測定し、前記候補調節物質の非存在下での結合に比べて、前記候補調節物質の存在下で結合が減少することによって、前記候補調節物質を上記抗TNF‐αポリペプチドと腫瘍壊死因子αの結合を調節する作用薬として同定する。
(a)候補調節物質の存在下および非存在下において、前記ポリペプチドと標的間の結合を可能にする条件下で、上記抗TNF‐αポリペプチドを、腫瘍壊死因子αである標的に接触させる、ならびに
(b)ポリペプチドとステップ(a)の標的との間の結合を測定し、前記候補調節物質の非存在下での結合に比べて、前記候補調節物質の存在下で結合が減少することによって、前記候補調節物質を腫瘍壊死因子αが介在する疾患を調節する作用薬として同定する。
(a)候補調節物質の存在下および非存在下において、前記ポリペプチドと標的間の結合を可能にする条件下で、上記抗TNF‐αポリペプチドを、腫瘍壊死因子αである標的に接触させる、ならびに
(b)ポリペプチドとステップ(a)の標的との間の結合を測定し、前記候補調節物質の非存在下での結合に比べて、前記候補調節物質の存在下で結合が減少することによって、前記候補調節物質を腫瘍壊死因子αとその受容体の結合を調節する作用薬として同定する。
(a)試料を上記抗TNF‐αポリペプチドに接触させる、
(b)前記ポリペプチドと前記試料の結合を検出する、および
(c)ステップ(b)で検出した結合と基準を比較し、前記試料に関連する結合の差から、腫瘍壊死因子αの機能障害によって特徴付けられる疾患の症状を診断する。
(a)腫瘍壊死因子αを対象とするラクダ科VHHをコードする2本鎖DNAを得る、
(b)ステップ(b)で選択したDNAをクローニングし、発現させる。
(a)ポリペプチドの発現を可能にする条件下で、上記抗TNF‐αポリペプチドをコードすることが可能な核酸を含む宿主細胞を培養する、ならびに
(b)培養物から生成したポリペプチドを回収する。
表2 VHH#12Bの突然変異誘発に使用した突然変異誘発反応、変異原性プライマー、および鋳型の一覧
表3 VHH#3Eの突然変異誘発に使用した突然変異誘発反応、変異原性プライマー、および鋳型の一覧
表4 ヒト化型および野生型VHHの概要
表5 抗マウス血清アルブミン/抗TNF‐α
表6 ヒトIFN‐γを標的とするVHH類のアミノ酸配列表
表7 TNF‐αを標的とする、二価(BIV 3E、BIV#m3F)、三価(TRI 3E)、または四価(TETRA 3E)VHHの配列
表8 本発明の抗マウス血清アルブミンVHHのアミノ酸配列間の部分的相同性
表9 本発明の抗TNF‐αのVHH間の部分的相同性
表10 本発明の抗IFN‐γのVHH間の百分比相同性
表11 治療スケジュール
本発明は、TNF‐αを標的とする1種または複数の単一ドメイン抗体を含む抗腫瘍壊死因子α(TNF‐α)ポリペプチドに関する。本発明は、前記ポリペプチドをコードし得る核酸にも関する。
SerをSer、Thr、Gly、およびAsnによって置換、
ArgをArg、His、Gln、Lys、およびGluの1個によって置換、
LeuをLeu、Ile、Phe、Tyr、Met、およびValの1個によって置換、
ProをPro、Gly、Ala、およびThrの1個によって置換、
ThrをThr、Pro、Ser、Ala、Gly、His、およびGlnの1個によって置換、
AlaをAla、Gly、Thr、およびProの1個によって置換、
ValをVal、Met、Tyr、Phe、Ile、およびLeuの1個によって置換、
GlyをGly、Ala、Thr、Pro、およびSerの1個によって置換、
IleをIle、Met、Tyr、Phe、Val、およびLeuの1個によって置換、
PheをPhe、Trp、Met、Tyr、Ile、Val、およびLeuの1個によって置換、
TyrをTyr、Trp、Met、Phe、Ile、Val、およびLeuの1個によって置換、
HisをHis、Glu、Lys、Gln、Thr、およびArgの1個によって置換、
GlnをGln、Glu、Lys、Asn、His、Thr、およびArgの1個によって置換、
AsnをAsn、Glu、Asp、Gln、およびSerの1個によって置換、
LysをLys、Glu、Gln、His、およびArgの1個によって置換、
AspをAsp、Glu、およびAsnの1個によって置換、
GluをGlu、Asp、Lys、Asn、Gln、His、およびArgの1個によって置換、
MetをMet、Phe、Ile、Val、Leu、およびTyrの1個によって置換
にしたがって親配列の多数の位置での置換が可能になったことから生じたどんなアミノ酸配列であってもよい。
FR1の位置1、5、28、および30、
FR2内の位置44および45にある正真正銘のアミノ酸、
FR3の残基74、75、76、83、84、93、および94、および
FR4内の位置103、104、108および111
のどれかを単独でまたは組み合わせて置換するステップを含むVHHのヒト化の方法であり、番号付けはカバットの番号付けによる。
本発明による高処理スクリーニングキットは、作用薬の検出を実施するための全ての必要な手段および培地を含み、この作用薬は好ましくは1μM〜1mMの濃度範囲のポリペプチドの存在下でTNF‐αとの相互作用によって、TNF‐α/TNF‐α受容体相互作用を調節する。
本発明は、TNF‐α/TNF‐α受容体の結合の調節物質のスクリーニングに有用なキット、およびTNF‐αの機能障害を特徴とする疾患の診断に有用なキットを提供する。本発明は、疾患調節物質のスクリーニングに有用なキットおよびそれらの診断キットも提供し、前記疾患は1種または複数のTNF‐αが関与する過程を特徴とする。本発明にしたがって有用なキットには、単離したTNF‐αを含めてもよい。あるいは、またはさらにキットにはTNF‐αを発現させるために形質転換した細胞を含めてもよい。別の実施形態では、本発明によるキットには、TNF‐αをコードするポリヌクレオチドを含めてよい。さらに別の実施形態では、本発明によるキットには、TNF‐αの増幅に有用な特異的プライマーを含めてよい。本発明にしたがって有用なキットには、単離したTNF‐αポリペプチド、その相同物、またはその機能性部分を含めてよい。本発明によるキットには、前記ポリペプチドを発現するための形質転換細胞を含めてよい。キットには、1種を超えるポリペプチドを含めてもよい。別の実施形態では、本発明によるキットには、TNF‐αをコードするポリヌクレオチドを含めてよい。さらに別の実施形態では、本発明によるキットには、巨大分子、たとえば、TNF‐αなどの増幅に有用な特異的プライマーを含めてよい。本発明によるキットには全て、記載した項目または項目の組合せ、ならびにそれらのためのパッケージング材が含まれる。キットには、使用説明書も含まれる。
本発明を以下の非制限的な実施例によって説明する。
ラマグラマ(Llama glama)をヒトTNF‐αで免疫化した。免疫化には、適切であり動物に好都合なアジュバント(Specoll、CEDI Diagnostics B.V.)によって乳濁液としてこのサイトカインを処方した。抗原カクテルは、首に2点筋肉内注射することによって投与した。動物には、TNF‐α100μgを含む乳濁液の注射を1週間毎に6回施した。免疫化中の異なる時点で、動物から血液試料10mlを採取し、血清を調製した。抗原特異的体液性免疫応答の誘導をTNFを用いたELISA実験で血清試料を使用し、確認した(データを図示せず)。最後の免疫化から5日後、血液試料150mlを採取した。この試料から、従来の抗体および重鎖抗体(HcAb)を分画し(Lauwereysら1998)、ELISAで使用した。このELISAによって抗原特異的体液性免疫応答の原因がHcAbであることが判明した(データを図示せず)。150mlの血液試料からFicoll‐Paque勾配(Amersham Biosciences)を使用し、ラマ重鎖免疫グロブリン(HcAb)の遺伝子源として末梢血リンパ球(PBLs)を単離し、5×108個のPBLがもたらされた。抗体の最大の多様性は、試料採取したBリンパ球数に等しいと推定され、それはPBL数の約10%(5×107)である。ラマの重鎖抗体の画分は、Bリンパ球数の20%までである。したがって、150mlの血液試料中のHcAbの最大の多様性は、107個の異なる分子として算出される。これらの細胞から全RNA(およそ400μg)を酸グアニジニウムチオシアナート(acid guanidinium thiocyanate)抽出(ChomczynskiおよびSacchi、1987)により単離した。
両ライブラリからファージを調製した。ポリクローナルファージレパートリーを採取するために、ライブラリをアンピシリン100μg/mlおよび2%ブドウ糖を含む2×TY培地中37℃で対数期(OD600=0.5)まで増殖させ、続いてM13K07ヘルパーファージに37℃で30分間重感染させた。感染細胞を4000rpmで5分間ペレット化し、アンピシリン100μg/mlおよびカナマイシン25μg/mlを含む2×TY培地に再懸濁した。バクテリオファージは、37℃でおよび250rpmで終夜増殖することによって繁殖させた。一晩経った培地を4500rpmで15分間遠心分離し、ファージを5分の1容量の[20%ポリエチレングリコール6000、1.5MのNaCl]溶液で30分間の氷冷培養によって沈殿させた。ファージを4℃、4000×gで15分間遠心分離することによってペレット化した。ファージをPBS中に再懸濁後、細胞残屑をマイクロ遠心チューブに入れ最大速度(15000×g)で1分間遠心分離することによってペレット化した。ファージ粒子を含む上清を新しいチューブに移し、再度上記したようにファージを沈澱させた。ファージをPBSに溶解し、上記したように残留する細胞残屑から分離した。ファージの力価を対数的TG1細胞の感染によって定量し、続いて選択培地にプレーティングした。
Vandenabeeleおよび同僚(Vandenabeele、P.、Declercq、W.、Vercammen、D.、VandeCraen、M.、Grooten、J.、Loetscher、H.、Brockhaus、M.、Lesslauer、W.、Fiers、W.(1992)形質移入ラット/マウスT細胞ハイブリドーマにおけるヒト腫瘍壊死因子受容体p75の機能特徴付け(Functional characterization of the human tumor necrosis factor receptor p75 in a transfected rat/mouse T cell hybridoma).J.Exp.Med.176、1015‐1024.)に記載されている比色MTTアッセイによってTNF‐αが誘発する細胞分裂停止/細胞毒性を定量した。MTT(3‐(4,5‐シメチルチアゾール‐2‐イル)‐2,5‐ジフェニルテトラゾリウムブロミド)(3‐(4,5‐cimethylthiazol‐2‐yl)‐2,5‐diphenyl tetrazolium bromide)は、生細胞によって切断されて紺色のホルマザン生成物をもたらす淡黄色基質である。この工程には、活性ミトコンドリアが必要とされ、死亡直後の細胞でさえ顕著な量のMTTを切断することはない。KYM細胞[Sekiguchi M、Shiroko Y、Suzuki T、Imada M、Miyahara M、Fujii G.(1985)組織培養でのヒト横紋筋肉腫細胞株特徴付け(Characterization of a human rhabdomyosarcoma cell strain in tissue culture).Biomed.Pharmacother.39、372‐380.]を96穴マイクロタイタープレートに播種し、TNF‐α(三量体を0.216ng/mlすなわち約5pM)の存在または非存在下で培養した。TNFの他に、培養中に様々な量の抗体(VHHまたはレミケード(薬剤名))を含めた。アッセイには、MTTを最終濃度500μg/mlで培地に加え、プレートを37℃で培養してミトコンドリア酵素によるMTTの切断を実現した。ウェルの底に黒色の不鮮明な結晶として現れる、形成されたホルマゾン(formazon)生成物を酸イソプロパノール(イソプロパノール中40nMのHCl)またはDMSOを加えることによって溶解した。吸光度を570nmで測定する。
VHH#12BおよびヒトVH3生殖細胞配列(DP‐47)の配列比較によって以下の高度の相同性が判明した。
FR1の位置1、5、28、および30で4個のAAの変化
FR3の位置74、76、83、84、および93で5個のAAの変化
FR4の位置108で1個のAAの変化
これらは、以下の配列比較に示される。
ChenおよびRuffnerによって記載され、Stratageneによって商品化(Quickchange部位特異的変異導入法)された、非PCRベース部位特異的変異導入法を使用することによってVHH#12Bを変異させた。所望の突然変異を導入している2個の変異原性プライマーと組み合わせてプラスミドDNAを鋳型として使用した。2個のプライマーは、鋳型プラスミドDNAの対向する鎖に互いに相補的である。PfuDNAポリメラーゼを使用するポリメラーゼ反応では、限られた数のサイクルを使用するサイクリングプログラム中に各鎖はプライマー配列から伸展する。これにより野生型鎖と変異鎖の混合物がもたらされる。DpnIによる消化によって変異したin vitro合成DNA鎖を選択する。消化に対して鋳型鎖のみが感受性を有するからである。DNAを沈澱させ、大腸菌に形質転換し、配列分析によって必要な突然変異を分析した。産生した突然変異VHH類および変異原性プライマーを表2に示す。
上記の非PCRベース部位特異的変異導入法を使用することによってVHH#3Eを変異させた。得られた突然変異VHH類および変異原性プライマーを表3に示す。
マウスモデルにおいてIBDまたはクローン病に対する効力の研究を実施するために、マウスTNF特異的VHHを選択した。したがって、実施例1に記載したようにラマをマウスTNF‐αで免疫化した。最後の免疫化から4日後および10日後に試料採取したPBL類から、かつ4日後のリンパ節から採取した生検からRNAを抽出した。Ig由来プライマー、またはオリゴ‐dTプライマーと単一Igプライマーの組合せを使用し、VHHコード遺伝子セグメントを増幅するために、ランダムプライマー付きcDNAまたはオリゴ‐dTプライマー付きcDNAで全RNAを転換し、鋳型として使用した(実施例1を参照)。Igプライマーによって、第1のPBL類から8.5×107個のクローンを含むライブラリ、第2PBL試料から7×106個のクローンを含むライブラリ、およびリンパ節から5.8×108個のクローンを含むライブラリが生じた。オリゴ‐dTプライマーとIgプライマーの組合せを使用し、第1のPBL試料から得た1.2×108個のクローンを含むライブラリ、PBL類の第2試料から5.7×107個のクローンのライブラリを製造し、リンパ節由来のライブラリには2×108個のクローンが含まれていた。先に記載したように、使用したプライマーの組合せに依存するライブラリをプールし、その結果2個のライブラリがファージに伝達し、増殖した。被膜ストレプトアビジンに捕獲したビオチン化マウスTNF‐αで選択を実施し、結合したファージをヒト受容体p75と競合させることによって溶離させた。この受容体は、マウスTNF‐αと交差反応することが知られている。Ig由来プライマーを用いた増幅によって得られたライブラリから、2個の異なるマウスTNF‐α特異的VHH(VHH#m3FおよびVHH#m9E)を選択する一方で、オリゴ‐dTプライマーおよびIg‐プライマーを用いてPCRによって構築したライブラリから2個の密接に関連するVHH類を回収した(図8)。
実施例1に記載したものと同じ種類のアッセイを適用したが、マウス細胞系L929で行った。VHH#m3FおよびVHH#m4B(図9)は、他の2個のVHH類よりも10倍強力であることが判明した。
二価または二重特異性VHHの2段階クローニングを可能にする大腸菌産生ベクターpAX11(図10)を設計した。最初に、PstIおよびBstEIIによりカルボキシ末端VHHをクローン化しつつ、第2段階で他方のVHHをSfiIおよびNotIによって挿入するが、挿入によって第1の遺伝子断片内で切断されない。この手順によって増幅による新規な部位の実施が回避され、したがってPCRによる間違いが導入される危険性が回避される。
適合されたpCDNA3由来ベクター中に、ヒトTNFを標的とするVHH#3EをPstIおよびBstEIIによってクローン化し、それをヒトIgG1のCH1欠失Fc部分に遺伝子融合させた。配列決定によって確認した後、ミエローマ細胞系NS0にプラスミド構築体を形質移入した。得られた細胞系を増殖し、VHH‐Fc融合体が培養上清中に分泌された。産生物を抗ヒトFcVHH樹脂で精製し、クーマシー染色ゲルで分析した(図15)。DTTの存在下では、融合体は45kDaの蛋白質として視認することができ、DTTの非存在下では、分子量90kDaの二量体分子を観察することができた。この二量体産生物は、2個のジスルフィド架橋による2本の鎖の連結から生じ、このジスルフィド架橋はヒンジ領域中に位置するシステイン残基に由来する。
逆進プライマーSfi1:
GTCCTCGCAACTGCGGCCCAGCCGGCCTGTGCAGCAAGAGACGG(配列番号:105)
前進プライマーNot1:
GTCCTCGCAACTGCGCGGCCGCCCCCTGGCCCCAGTAGTTATACG(配列番号:106)
様々な投与経路によって適用した二価VHH構築体の効力を、BALB/cマウスにおいてDSS(デキストラン硫酸ナトリウム)で誘発した慢性大腸炎モデルで評価した。このモデルは、当初Okayasuらによって記載[OkayasuらGastroenterology1990、98:694‐702]され、Kojouharoffらによって改変[G.Kojouharoffら、Clin.Exp.Immunol.1997、107:353‐8]されている。Charles River Laboratories、ドイツ国から11週齢の動物を入手し、体重が21〜22gに達するまで動物施設で飼育した。この動物で4巡のDSS処理サイクルによって慢性大腸炎を誘発した。各サイクルは、DSSを濃度5%(w/v)で飲料水と共に与えたDSS処理期間(7日)、および飲料水にDSSを含めない回復期間(12日)から構成された。最後の回復期間は、処理時の急性炎症ではなく慢性を示す炎症状態を提供するために、12〜21日に延長された。最後の回復期間に続いて、8匹のマウス群に無作為にマウスを割り当て、VHH構築体での治療を開始した。治療期間は2週間であった。治療期間の最後から1週間目に、動物を屠殺し、腸を解剖し組織学的に検査した。実験設定を図18に概略的に示す。
VHH治療期間中、マウス(1群につき各8匹)は、100μgの二価VHH3Fを胃内または静脈内適用することによって、二価VHH#3F(VHH#m3F‐VHH#m3F、配列番号76)により毎日連続14日間治療した。別の群の動物を1日おきに14日間二価VHH#3Fで経直腸的に治療した。投与群全てにおいて、100μg用量の二価VHH#3Fを緩衝化溶液1mlにつき1mgの濃度で適用した。負の対照群には、他の条件を同一条件にして100μlのPBSを施した。治療スケジュール表11に示す。
マウスを屠殺後、体重を測定し、大腸を精査した。精査した大腸の長さを測定し、大腸の組織像をヘマトキシリン‐エオシン(HE)染色によって評価した(標準条件)。負の対照(PBS治療)と比較して、二価ナノ体3Fで処理した群では、大腸の長さの伸長と組織学的評価(histological score)の改善が示され[G.Kojouharoffら、Clin.Exp.Immunol.1997、107:353‐8]、それによって治療効力が証明された。
Claims (41)
- (a)配列番号1〜16および79〜84のいずれかの配列を含む抗TNF‐α単一ドメイン抗体;
(b)1×10-6M以上の親和性でTNF‐αと結合することができ、配列番号1〜16および79〜84のいずれかの配列と70%以上の配列相同性を示す配列を含む、抗TNF‐α単一ドメイン抗体;
(c)1×10-6M以上の親和性でTNF‐αと結合することができる(a)または(b)の機能的部分を含む抗TNF‐α単一ドメイン抗体
から選択される、少なくとも1個の抗TNF‐α単一ドメイン抗体を含む抗TNF‐αポリペプチド。 - (a)配列番号1〜5および14のいずれかの配列によって表される配列;
(b)配列番号1〜5および14のいずれかの配列と70%以上の配列相同性を示す相同配列;
(c)1×10-6M以上の親和性でTNF‐αと結合することができる(a)または(b)の機能的部分
を含む少なくとも1個の抗TNF‐α単一ドメイン抗体を含むポリペプチドである、請求項1に記載の抗TNF‐αポリペプチド。 - さらに、血清蛋白質を標的とする少なくとも1種の単一ドメイン抗体を含む、請求項1または2に記載の抗TNF‐αポリペプチド。
- 前記血清蛋白質が、血清アルブミン、血清免疫グロブリン、サイロキシン結合蛋白質、トランスフェリン、またはフィブリノーゲンのいずれかである、請求項3に記載の抗TNF‐αポリペプチド。
- 配列番号26〜29および85〜97のいずれかの配列を含む血清蛋白質を標的とする少なくとも1種の単一ドメイン抗体である、請求項3または4に記載の抗TNF‐αポリペプチド。
- 配列番号30〜43のいずれかの配列を含む、請求項3〜5のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド。
- さらに、抗IFN‐γ単一ドメイン抗体、抗TNF‐α受容体単一ドメイン抗体、および抗IFN‐γ受容体単一ドメイン抗体からなる群から選択した少なくとも1種の単一ドメイン抗体を含む、請求項1〜6のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド。
- TNF‐αを標的とする単一ドメイン抗体数が、少なくとも2個である、請求項1または7に記載の抗TNF‐αポリペプチド。
- 配列番号73〜76のいずれかの配列によって表される配列に相当する、請求項8に記載の抗TNF‐αポリペプチド。
- 少なくとも1種の単一ドメイン抗体が、ヒト化ラクダ科VHHである、請求項1〜9のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド。
- 配列番号17〜19および21〜24のいずれかの配列を含む少なくとも1種のヒト化ラクダ科VHHである、請求項10に記載の抗TNF‐αポリペプチド。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド、ならびに抗IFN‐γ単一ドメイン抗体、抗TNF‐α受容体単一ドメイン抗体、抗IFN‐γ受容体単一ドメイン抗体、および薬剤として許容される担体からなる群から選択した少なくとも1種の単一ドメイン抗体を含み、対象に同時投与、分別投与、または逐次投与するための組成物。
- 配列番号44〜72のいずれかの配列を含む少なくとも1個の抗IFN‐γ単一ドメイン抗体である、請求項7〜11のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド、または請求項12に記載の組成物。
- 少なくとも1種の単一ドメイン抗体が、ラクダ科VHHである、請求項1〜11、および13のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド、または請求項12に記載の組成物。
- 請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチドをコードする核酸。
- 請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチドと、腫瘍壊死因子αの結合を調節する作用薬を同定する、以下のステップを含む方法:
(a)候補調節物質の存在下および非存在下において、前記ポリペプチドと標的間の結合を可能にする条件下で、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチドを、腫瘍壊死因子αである標的に接触させる、ならびに
(b)前記ポリペプチドとステップ(a)の標的との間の結合を測定し、前記候補調節物質の非存在下での結合に比べて、前記候補調節物質の存在下で結合が減少することによって、前記候補調節物質を、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチドと、腫瘍壊死因子αの結合を調節する作用薬として同定する。 - 請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチドと、腫瘍壊死因子αの結合を通して、腫瘍壊死因子αが介在する疾患を調節する作用薬を同定する、以下を含む方法:
(a)候補調節物質の存在下および非存在下において、前記ポリペプチドと標的間の結合を可能にする条件下で、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチドを、腫瘍壊死因子αである標的に接触させる、ならびに
(b)前記ポリペプチドとステップ(a)の標的との間の結合を測定し、前記候補調節物質の非存在下での結合に比べて、前記候補調節物質の存在下で結合が減少することによって、前記候補調節物質を腫瘍壊死因子αが介在する疾患を調節する作用薬として同定する。 - 請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチドと、腫瘍壊死因子αの結合を通して、腫瘍壊死因子αと該受容体の結合を調節する作用薬を同定する、以下を含む方法:
(a)候補調節物質の存在下および非存在下において、前記ポリペプチドと標的間の結合を可能にする条件下で、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチドを、腫瘍壊死因子αである標的に接触させる、ならびに
(b)前記ポリペプチドとステップ(a)の標的との間の結合を測定し、前記候補調節物質の非存在下での結合に比べて、前記候補調節物質の存在下で結合が減少することによって、前記候補調節物質を腫瘍壊死因子αとその受容体の結合を調節する作用薬として同定する。 - 請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド、ならびに腫瘍壊死因子α、それらのためのパッケージング材、および使用説明書を含む、腫瘍壊死因子αが介在する疾患を調節する作用薬をスクリーニングするためのキット。
- 炎症過程に関連付けられる疾患を治療し、かつ/または予防し、かつ/または緩和するための、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド、請求項15に記載の核酸、請求項12または13に記載の組成物。
- 不活化されることなく、胃環境を通過することができるTNF‐α調節物質により調節が可能な疾患を治療し、かつ/または予防し、かつ/または緩和するための、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド、あるいは請求項12に記載の組成物。
- 膣腔および/または直腸腔に送達したTNF‐α調節物質により調節が可能な疾患を治療し、かつ/または予防し、かつ/または緩和するための、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド、あるいは請求項12に記載の組成物。
- 鼻、上気道、および/または肺に送達したTNF‐α調節物質により調節が可能な疾患を治療し、かつ/または予防し、かつ/または緩和するための、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド、あるいは請求項12に記載の組成物。
- 腸粘膜に送達したTNF‐α調節物質により調節が可能な疾患であって、腸粘膜透過性を上昇させる前記疾患を治療し、かつ/または予防し、かつ/または緩和するための、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド、あるいは請求項12に記載の組成物。
- 舌下組織を効果的に通過することができるTNF‐α調節物質により調節が可能な疾患を治療し、かつ/または予防し、かつ/または緩和するための、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド、あるいは請求項12に記載の組成物。
- 皮膚を効果的に通過することができるTNF‐α調節物質により調節が可能な疾患を治療し、かつ/または予防し、かつ/または緩和するための、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド、あるいは請求項12に記載の組成物。
- 前記疾患が、炎症、リューマチ性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸症候群、多発性硬化症、アジソン病、自己免疫性肝炎、自己免疫性耳下腺炎、I型糖尿病、精巣上体炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、男性不妊症、多発性硬化症、重症筋無力症、天疱瘡、乾癬、リューマチ熱、リューマチ性関節炎、類肉腫症、強皮症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、甲状腺炎、および血管炎のいずれかである、請求項17に記載の方法、請求項19に記載のキット、請求項20〜26に記載の抗TNF‐αポリペプチド、核酸または組成物。
- 請求項27に記載の疾患が潰瘍性大腸炎であることを特徴とする、請求項17に記載の方法、請求項19に記載のキット、請求項20〜26に記載の抗TNF‐αポリペプチド、核酸または組成物。
- 請求項15に記載の核酸を含む組成物、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド、あるいは請求項12に記載の組成物、ならびに適当な薬剤ビヒクルを含む組成物。
- 以下を含む腫瘍壊死因子αの機能障害によって特徴付けられる疾患の検査方法:
(a)試料を請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチドに接触させる、
(b)前記ポリペプチドと前記試料の結合を検出する、ならびに
(c)ステップ(b)で検出した結合と基準を比較し、前記試料に関連する結合の差から、腫瘍壊死因子αの機能障害によって特徴付けられる疾患であると検査される。 - 前記疾患が、炎症、リューマチ性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸症候群、多発性硬化症、アジソン病、自己免疫性肝炎、自己免疫性耳下腺炎、I型糖尿病、精巣上体炎、糸球体腎炎、グレーブス病、ギランバレー症候群、橋本病、溶血性貧血、全身性エリテマトーデス、男性不妊症、多発性硬化症、重症筋無力症、天疱瘡、乾癬、リューマチ熱、リューマチ性関節炎、類肉腫症、強皮症、シェーグレン症候群、脊椎関節症、甲状腺炎、および血管炎のいずれかである、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の単離された抗TNF‐αポリペプチド、それらのためのパッケージング材、および使用説明書を含む、疾患のスクリーニングに使用するためのキット。
- 請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチドの、以下を含む産生方法:
(a)腫瘍壊死因子αを対象とするラクダ科VHHをコードするDNAを得る工程、および
(b)ステップ(a)で選択したDNAをクローニングし、発現させる工程。 - 請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチドの、以下を含む産生方法:
(a)前記ポリペプチドの発現を可能にする条件下で、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチドをコードすることが可能な核酸を含む宿主細胞を培養する工程、ならびに
(b)前記培養物から生成したポリペプチドを回収する工程。 - 前記宿主細胞が、細菌または酵母である、請求項33に記載の方法。
- 炎症反応に関連付けられる疾患を治療し、および/または予防し、および/または緩和するための薬剤を調製するための、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド、請求項15に記載の核酸、請求項12に記載の組成物の使用。
- 不活化されることなく、胃環境を通過することができるTNF‐α調節物質により調節が可能な疾患の症状を治療し、予防し、および/または緩和するための薬剤を調製するための、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド、または請求項12に記載の組成物の使用。
- 膣腔および/または直腸腔に送達したTNF‐α調節物質により調節が可能な疾患の症状を治療し、予防し、および/または緩和するための薬剤を調製するための、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド、または請求項12に記載の組成物の使用。
- 鼻、上気道、および/または肺に送達したTNF‐α調節物質により調節が可能な疾患の症状を治療し、予防し、および/または緩和するための薬剤を調製するための、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド、または請求項12に記載の組成物の使用。
- 腸粘膜に送達したTNF‐α調節物質により調節が可能な疾患であって、腸粘膜透過性を上昇させる前記疾患の症状を治療し、予防し、および/または緩和するための薬剤を調製するための、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド、または請求項12に記載の組成物の使用。
- 舌下組織を効果的に通過することができるTNF‐α調節物質により調節が可能な疾患の症状を治療し、予防し、および/または緩和するための薬剤を調製するための、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド、または請求項12に記載の組成物の使用。
- 皮膚を効果的に通過することができるTNF‐α調節物質により調節が可能な疾患の症状を治療し、予防し、および/または緩和するための薬剤を調製するための、請求項1〜11、13または14のいずれかに記載の抗TNF‐αポリペプチド、または請求項12に記載の組成物の使用。
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