JP2008501310A - 胃腸障害の治療のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)に基づき2003年1月28日に出願の米国仮特許出願第60/443098号、2003年5月15日に出願の米国仮特許出願第60/471288号および2003年11月12日に出願の米国仮特許出願第60/519460号への優先権を請求する、2004年1月28日に出願の米国特許出願第10/766735号の一部継続出願である2004年3月9日に出願の米国特許出願第10/796719号の一部継続出願である2004年5月14日に出願の米国特許出願第10/845895号の一部継続出願である2004年7月27日に出願の米国特許出願第10/899806号の一部継続出願である2005年2月8日に出願の米国特許出願第11/054071号(これらの内容は全て本願明細書に援用する)の一部継続出願である。
過敏性腸症候群(IBS)は、米国だけでも20,000,000〜60,000,000人が罹患しているありふれた慢性腸障害である(非特許文献1)。IBSは、胃腸病専門医によって診断される最も一般的な障害(検査した患者の28%)であり、プライマリーケア医師による診察の12%を占める(非特許文献2)。米国では、IBSの経済的影響は医療の直接費用および欠勤の間接費用を合わせて毎年25,000,000,000ドルと推定される(非特許文献3)。IBS患者の欠勤は3倍多く、また、生活の質の低下が報告されている。この病気で苦しむ人々は、社交行事への出席、仕事の継続、または近距離の旅行ですら行うことが不可能またはためらいがちになる(非特許文献4)。IBSを治療するための処方の選択肢が少ないので、この集団には未だ満たされていない大きな医学的ニーズがある。
リーマンブラザーズ(Lehman Brothers)、「Global Healthcare−Irritable bowel syndrome industry update」、1999年9月 カミエリ(Camilleri)2001年、Gastroenterology 第120巻:652〜668ページ タリー(Talley)1995年、Gastroenterology 第109巻:1736〜1741ページ ドロスマン(Drossman)1993年、Dig Dis Sci 第38巻:1569〜1580ページ タリーら(Talley et al.)1995年、Am J Epidemiol 第142巻:76〜83ページ ドロスマンら(Drossman et al.)1999年、Gut 第45巻:追補II:1〜81ページ リンゲルら(Ringel et al.)2001年、Annu Rev Med 第52巻:319〜338ページ タリー(Talley)2000年、Medscape Coverage of DDW week
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、IBSおよび他の胃腸障害の場合、前記ペプチドは胃腸の運動性を増大させることができるので有用である。
いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、IBSおよび他の胃腸障害の場合、前記ペプチドは胃腸痛または内臓痛を減少させることもできるので有用である。
与することによって、様々な胃腸障害を治療する方法を含む。このペプチドは、3つのジスルフィド結合を形成することができる少なくとも6つのシステインを含む。ある実施形態において、ジスルフィド結合は他の共有結合による架橋結合によって置換され、場合によっては、代わりの共有結合による架橋結合を提供するためにシステインが他の残基によって置換される。ペプチドは、少なくとも1つのトリプシンもしくはキモトリプシン切断部位および/またはアミノ末端もしくはカルボキシ末端に鎮痛ペプチドもしくは小分子、例えばAspPheもしくは他の鎮痛ペプチドを含んでもよい。ペプチド内に存在する場合は、この鎮痛ペプチドまたは小分子の前に、この鎮痛ペプチドまたは小分子の放出を可能にするキモトリプシンまたはトリプシン切断部位があってもよい。本発明のペプチドおよび方法は、胃腸障害を含む様々な障害と関連する疼痛および炎症を治療するためにも有用である。あるペプチドは、切断するとペプチドを不活化しうるように配置された、機能的なキモトリプシンまたはトリプシン切断部位を含む。機能的切断部位を有するあるペプチドは、消化管内で切断され段階的に不活化されるが、このことは一部の状況で望ましい。あるペプチドでは、機能的キモトリプシン部位が変更されて、ペプチドのin vivo安定性が増大している。
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8
Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(配列番号1)
を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成されるペプチドである。
ある実施形態では、Xaa5はAsn、Trp、Tyr、AspまたはPheである。他の実施形態では、Xaa5はThrまたはIleでもよい。他の実施形態では、Xaa5はTyr、AspまたはTrpである。ある実施形態では、Xaa5はAsn、Trp、Tyr、Asp、Ile、ThrまたはPheである。ある実施形態では、Xaa5はAsnである。
1が欠落している。
Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8
Xaa9 Cys10 Cys11 Asn12 Pro13 Ala14 Cys15 Xaa16 Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21
(式中、Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5はAsn Ser Ser
Asn Tyrであるか欠落しており、またはXaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4が欠落していてXaa5がAsnであり、
Xaa8はGluまたはAspであり、
Xaa9はLeu、Ile、Val、Trp、TyrまたはPheであり、
Xaa16はThr、Ala、Trpであり、
Xaa19はTrp、Tyr、PheまたはLeuであるか欠落しており、
Xaa20 Xaa21はAspPheである)
を含んでなる精製ポリペプチドである。
Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9
Cys10 Cys11 Asn12 Pro13 Ala14 Cys15 Xaa16 Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(式中、Xaa9がLeu、IleまたはValであってXaa16がTrp、TyrまたはPheであり;Xaa9がTrp、TyrまたはPheであってXaa16がThrまたはAlaであり;Xaa19がTrp、Tyr、PheであってXaa20 Xaa21がAspPheであり;Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4が欠落していてXaa5がAsnである)を含む精製ポリペプチドであり、該ペプチドは、50、40、30または25個未満のアミノ酸を含んでなり、あるいは、Cys6に先行するアミノ酸が5個未満である。
Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(該配列中、Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5が欠落しているか配列Xaa19 Xaa20 Xaa21が欠落しているかのうち少なくともいずれか一方である)を含んでなるペプチドの場合、該ペプチドは、カルボキシ末端またはアミノ末端または両方に追加のアミノ酸をさらに含むことができる。Xaa1またはXaa21などの1つまたは複数の末端アミノ酸が欠落しているペプチドの場合、該ペプ
チドはカルボキシ末端またはアミノ末端または両方に追加のアミノ酸をさらに含むことができる。
Xaa9は、L−α−メチルフェニルアラニンなどのα置換アミノ酸で、または類似体、例えば3−アミノ−Tyr、Tyr(CH3)、Tyr(PO3(CH3)2)、Tyr(SO3H)、β−シクロヘキシル−Ala、β−(1−シクロペンテニル)−Ala、β−シクロペンチル−Ala、β−シクロプロピル−Ala、β−キノリル−Ala、β−(2−チアゾリル)−Ala、β−(トリアゾール−1−イル)−Ala、β−(2−ピリジル)−Ala、β−(3−ピリジル)−Ala、アミノ−Phe、フルオロ−Phe、シクロヘキシル−Gly、tBu−Gly、β−(3−ベンゾチエニル)−Ala、β−(2−チエニル)−Ala、5−メチル−Trp、および4−メチル−Trpなどで置換することができる。
非天然アミノ酸の更なる例としては、チロシンの非天然類似体、グルタミンの非天然類似体、フェニルアラニンの非天然類似体、セリンの非天然類似体、スレオニンの非天然類似体、アルキル、アリール、アシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、エーテル、チオール、スルホニル、セレノ、エステル、チオ酸、ホウ酸、ボロン酸、ホスホ、ホスホノ、ホスフィン、複素環、エノン、イミン、アルデヒド、ヒドロキシルアミン、ケトもしくはアミノで置換されたアミノ酸またはそれらの任意の組み合わせ、光活性化架橋剤を有するアミノ酸、スピン標識されたアミノ酸、蛍光アミノ酸、新規官能基を有するアミノ酸、他の分子と共有結合または非共有結合で相互作用するアミノ酸、金属結合アミノ酸、金属含有アミノ酸、放射性アミノ酸、光ケージ(photocaged)アミノ酸および/または光異性化可能なアミノ酸、ビオチンまたはビオチン類似体含有アミノ酸、グリコシル化または炭水化物で修飾されたアミノ酸、ケト含有アミノ酸、ポリエチレングリコールまたはポリエーテルを含むアミノ酸、重元素で置換されたアミノ酸(例えば、重水素、トリチウム、13C、15Nまたは18Oを含むアミノ酸)、化学的切断または光切断が可能であるアミノ酸、長い側鎖を有するアミノ酸、毒性基を含むアミノ酸、糖で置換されたアミノ酸(例えば糖で置換されたセリンなど)、炭素で結合した糖を含むアミノ酸、レドックス活性アミノ酸、α−ヒドロキシ含有酸、アミノチオ酸含有アミノ酸、α,α二置換アミノ酸、β−アミノ酸、プロリン以外の環状アミノ酸、O−メチル−L−チロシン、L−3−(2−ナフチル)アラニン、3−メチル−フェニルアラニン、p−アセチル−L−フェニルアラニン、0−4−アリル−L−チロシン、4−プロピル−L−チロシン、トリ−O−アセチル−GlcNAcβ−セリン、L−ドーパ、フッ化フェニルアラニン、イソプロピル−L−フェニルアラニン、p−アジド−L−フェニルアラニン、p−アシル−L−フェニルアラニン、p−ベンゾイル−L−フェニルアラニン、L−ホスホセリン、ホスホノセリン、ホスホノチロシン、p−ヨード−フェニルアラニン、4−フルオロフェニルグリシン、p−ブロモフェニルアラニン、p−アミノ−L−フェニルアラニン、イソプロピル−L−フェニルアラニン、L−3−(2−ナフチル)アラニン、アミノ−、イソプロピル−もしくはO−アリル含有フェニルアラニン類似体、ドーパ、O−メチル−L−チロシン、グリコシル化アミノ酸、
p−(プロパギルオキシ)フェニルアラニン、ジメチル−リジン、ヒドロキシプロリン、メルカプトプロピオン酸、メチルリジン、3−ニトロ−チロシン、ノルロイシン、ピロ−グルタミン酸、Z(カルボベンゾキシル)、ε−アセチル−リジン、β−アラニン、アミノベンゾイル誘導体、アミノ酪酸(Abu)、シトルリン、アミノヘキサン酸、アミノイソ酪酸、シクロヘキシルアラニン、d−シクロヘキシルアラニン、ヒドロキシプロリン、ニトロアルギニン、ニトロフェニルアラニン、ニトロチロシン、ノルバリン、オクタハイドロインドールカルボン酸、オルニチン、ペニシラミン、テトラヒドロイソキノリン、アセトアミドメチルで保護されたアミノ酸ならびにPEG化アミノ酸が挙げられる。非天然のアミノ酸およびアミノ酸類似体の更なる例は、米国特許出願公開第20030108885号明細書、米国特許出願公開第20030082575号明細書、およびそこで引用されている参考文献で見ることができる。
非天然アミノ酸を含むペプチドを製造するための方法は、例えば米国特許出願公開第20030108885号明細書、米国特許出願公開第20030082575号明細書、ダイテルスら(Deiters et al.)、J Am Chem Soc.(2003年)第125巻:11782〜3ページ、チンら(Chin et al.)、Science(2003年)第301巻:964〜7ページおよびそこで引用されている参考文献で見ることができる。
本発明のペプチドは、1つまたは複数の従来のペプチド結合を代替の結合で置き替えることができる。そのように置き替えることにより、ペプチドの安定性を増大させることができる。例えば、Cys18およびXaa19の間のペプチド結合を代替の結合に置き替えると、カルボキシペプチダーゼによる切断を低減することが可能であり、また消化管内での半減期を長くすることができる。ペプチド結合の代わりになりうる結合としては、レトロインベルソ結合(NH−C(O)の代わりにC(O)−NH)、還元されたアミド結合(NH−CH2)、チオメチレン結合(S−CH2またはCH2−S)、オキソメチレン結合(O−CH2またはCH2−O)、エチレン結合(CH2−CH2)、チオアミド結合(C(S)−NH)、トランスオレフィン結合(CH=CH)、フルオロ置換トランスオレフィン結合(CF=CH)、ケトメチレン結合(C(O)−CHRまたはCHR−C(O)であって式中RはHまたはCH3)、およびフルオロケトメチレン結合(C(O)−CFRまたはCFR−C(O)であって式中RはHまたはFまたはCH3)が挙げられる。
よって修飾することも可能である。本発明のペプチドは、例えばポリエチレングリコール(PEG)、アルキル基(例えば、C1〜C20の直鎖または分枝アルキル基)、脂肪酸基、およびPEG、アルキル基、脂肪酸基の組み合わせ(米国特許第6309633号明細書;ソルテロら(Soltero et al.)、2001年、Innovations in Pharmaceutical Technology、106〜110ページを参照)、BSAならびにKLH(キーホールリンペットヘモシアニン)にコンジュゲートすることもできる。
Hisであるとき、比較的高いpHで同じ効果が見られる。したがって、例えば、本ペプチドがXaa1のアミノ末端側に鎮痛ペプチドを含む場合、この鎮痛ペプチドは適当なプロテアーゼに曝露されると消化管内で遊離することになる。本ペプチドに含めることが可能な鎮痛ペプチドとしては:AspPhe、エンドモルフィン−1、エンドモルフィン−2、ノシスタチン、ダラルギン、ルプロンおよびサブスタンスP、ならびに本明細書で記載されている他の鎮痛ペプチドがある。
Protein Res 第48巻:274ページ);β,βジメチルシステイン(ハントら(Hunt et al.)1993年、Int J Pept Protein
Res 第42巻:249ページ)、またはジアミノプロピオン酸(スミスら(Smith et al.)1978年、J Med Chem 第21巻:117ページ)で置換して、通常のジスルフィド結合の位置に別の内部架橋を形成することが可能である。
2つのアミノ酸で隔てられた2つのアミノ酸の間、または6つのアミノ酸で隔てられた2つのアミノ酸の間で生じうる(例えば、シャフマイスターら(Schafmeister
et al.)(J.Am.Chem.Soc.第122巻:5891ページ、2000年)を参照)。
Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21またはXaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys Cys Glu Xaa9 Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr Xaa20Xaa21(II)であって、式中:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5が欠落しているか、かつ/または配列Xaa19
Xaa20 Xaa21が欠落している配列を含んでなるペプチドの場合、このペプチドは、カルボキシ末端またはアミノ末端あるいはその両方に、追加のアミノ酸を含むことができる。例えば、このペプチドは、該ペプチドの組換え産生を容易にし、かつ該ペプチドが患者に投与される前に切断される、アミノ末端配列を含むことが可能である。本発明のペプチドは、他のアミノ末端またはカルボキシ末端のアミノ酸を含むことも可能である。場合によっては、追加のアミノ酸は該ペプチドを保護し、該ペプチドを安定させ、または該ペプチドの活性を変更する。ある場合には、これらの追加のアミノ酸の一部または全てが、該ペプチドが患者に投与される前に除去される。本発明のペプチドは、そのアミノ末端もしくはカルボキシ末端またはその両方に、1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100個またはそれ以上のアミノ酸を含むことが可能である。末端に位置するアミノ酸の数は同じである必要はない。例えば、ペプチドのアミノ末端に10個の追加のアミノ酸があり、カルボキシ末端には皆無でもよい。
Xaa16 Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(II)を含んでなるか、前記配列で構成されるか、または本質的に前記配列で構成される精製ペプチドを含んでなるかまたは本質的に同ペプチドで構成される医薬組成物を患者に投与することを含む、治療方法または予防方法である。
et al.)1993年、FARMCO 第48巻:919〜32ページ)、同様にポリエチレングリコール(バターワースら(Butterworth et al.)1987年、J.Med.Chem 第30巻:1295〜302ページ)およびマレイミド誘導体(キングら(King et al.)2002年、Tetrahedron Lett.第43巻:1987〜1990ページ)も可能である。他の様々なリンカーが文献に記載されている(ネスラー(Nestler)1996年、Molecular Diversity 第2巻:35〜42ページ;フィンら(Finn et al.)1984年、Biochemistry 第23巻:2554〜8ページ;クックら(Cook et al.)1994年、Tetrahedron Lett.第35巻:6777〜80ページ;ブロックスら(Brokx et al.)2002年、Journal of Controlled Release 第78巻:115〜123ページ;グリフィンら(Griffin et al.)2003年、J.Am.Chem.Soc.第125巻:6517〜6531ページ;ロビンソンら(Robinson et al.)1998年、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 第95巻:5929〜5934ページ)。
本発明のペプチドは、脊椎動物(例えば哺乳動物)または細菌の天然ペプチドのアミノ酸配列を含むことができる。さらに、本ペプチドは部分的にまたは完全に非天然のペプチドであってもよい。また、本発明のペプチドと対応するペプチド様物質も、本発明の範囲内である。
2001年、Aliment Pharmacol Ther 第15巻:749〜763ページ)。便秘は特発性(機能性便秘または輸送遅延型の便秘)のこともあるし、神経障害性、代謝性もしくは内分泌性の障害など他の原因による二次性のこともある。これらの障害としては、真性糖尿病、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄傷害、神経線維腫症、自律神経障害、シャガス疾患、ヒルシュスプルング病および嚢胞性線維症がある。便秘は、手術の結果(術後イレウス)のこともあり、または鎮痛薬(オピオイドなど)、抗高血圧剤、抗痙攣剤、抗鬱薬、抗痙攣薬および抗精神病薬などの薬剤の使用を原因とすることもある。便秘の治療方法は、本明細書に記載のアミノ酸配列:Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(I)またはXaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Cys6 Cys7 Xaa8 Xaa9 Cys10 Cys11 Asn12 Pro13 Ala14 Cys15 Xaa16 Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(II)を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成されるペプチドを含んでなるか本質的に該ペプチドで構成される、医薬組成物を投与することを含む。
後イレウス)のこともあるし、鎮痛薬(例えばオピオイド)、抗高血圧剤、抗痙攣剤、抗鬱薬、抗痙攣薬および抗精神病薬などの薬剤の使用を原因とすることもある。
Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(II)を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなるかまたは本質的に該精製ペプチドで構成される医薬組成物を患者に投与することを含む、胃腸障害を患っている患者の治療方法である。
Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(II)を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含む、患者で胃腸の運動を活発にさせる方法である。
Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(II)を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成される精製ペプチドを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含む、患者で腸のグアニル酸シクラーゼ(GC−C)受容体の活性を高める(活性化する)方法である。
Gly17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21(II)を含んでなるポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子である。
ーでもよい。ベクターには、トランスポゾン、ウイルスベクター、エピソーム(例えばプラスミド)、染色体挿入断片、および人工染色体(例えばBACまたはYAC)が挙げられる。コードされたペプチドまたはポリペプチドの発現に適当な細菌宿主としては大腸菌があるが、これには限定されない。適当な真核生物の宿主としては、出芽酵母(S.cerevisiae)などの酵母、他の真菌類、脊椎動物細胞、無脊椎動物細胞(例えば昆虫細胞)、植物細胞、ヒト細胞、ヒト組織細胞、および真核生物全体(例えばトランスジェニック植物またはトランスジェニック動物)がある。さらに、ベクターの核酸は、ワクシニアウイルスまたはバキュロウイルスなどのウイルスをトランスフェクションするために使用することができる(例えば、Bac−to−Bac(登録商標)バキュロウイルス発現系(インビトロゲンライフテクノロジー社(Invitrogen Life Technologies)、米国カリフォルニア州カールズバッド(carlsbad)所在)を使う)。
Xaa12 Xaa13 Xaa14 Cys15 Xaa16 Xaa17 Cys18 Xaa19 Xaa20 Xaa21を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成されるポリペプチドであって、前記配列中、a)Xaa8またはXaa9が存在しない、b)Xaa8もXaa9も存在しない、c)Xaa12、Xaa13およびXaa14のうち1つが存在しない、d)Xaa12、Xaa13およびXaa14のうち2つが存在しない、e)Xaa12、Xaa13およびXaa14のうち3つが存在しない、f)Xaa16およびXaa17のうち1つが存在しない、g)Xaa16もXaa17も存在しない、あるいはこれらの組合せを特徴とするポリペプチドである。様々な実施形態において、Xaa1 Xaa2 Xaa3 Xaa4およびXaa5のうち1つ、2つ、3つ、4つまたは5つは存在しない。他の実施形態では、Xaa19 Xaa20およびXaa21の1つ、2つまたは3つが欠落している。
Cys Thr Gly Cys Tyr Xaa20 Xaa21(II)(配列番号 )を含んでなるか、該配列で構成されるか、または本質的に該配列で構成されるペプチドがあり、以下のペプチドが含まれる。(以下、「SEQ ID NO」は「配列番号」を指す)。
が欠失している;f)CysbおよびCyscの間の1アミノ酸が欠失し、かつCyseおよびCysfの間の1アミノ酸が欠失している、またはg)CysbおよびCyscの間の1アミノ酸が欠失し、CysdおよびCyseの間の1アミノ酸が欠失し、かつCyseおよびCysfの間の1アミノ酸が欠失していることを特徴とする。ある実施形態において、これらの様々な欠失変異体は、GC−C受容体と結合し、かつ/または該受容体を活性化するペプチドである。様々な実施形態において、前記様々な欠失変異体は、cGMPレベルを高めるペプチドである。
Thr Gly Cys Tyr(配列番号3)の欠失変異体は、図11にリストされているペプチドを含む。これらの欠失変異体ではいずれのアミノ酸が欠失していてもよく、Cys以外の1つ、2つ、3つまたは4つのアミノ酸が欠失していてもよい。
Cyse Xaa Xaa Cysfを含んでなる本明細書の記載の任意のペプチドであり:a)CysbおよびCyscの間に1アミノ酸が挿入されている;b)CysdおよびCyseの間に1アミノ酸が挿入されている;c)CyseおよびCysfの間に1アミノ酸が挿入されている;d)CysbおよびCyscの間に1アミノ酸が挿入され、かつCysdおよびCyseの間に1アミノ酸が挿入されている;e)CysdおよびCyseの間に1アミノ酸が挿入され、かつCyseおよびCysfの間に1アミノ酸が挿入されている;f)CysbおよびCyscの間に1アミノ酸が挿入され、かつCyseおよびCysfの間に1アミノ酸が挿入されている、またはg)CysbおよびCyscの間に1アミノ酸が挿入され、CysdおよびCyseの間に1アミノ酸が挿入され、CyseおよびCysfの間に1アミノ酸が挿入されていることを特徴とする。さらに、Cysaの前に1つまたは複数のアミノ酸が挿入されてもよく、かつ/またはCysfの後に1つまたは複数のアミノ酸が挿入されてもよい。
Thr Gly Cys Tyr(配列番号3)の挿入変異体には、最高4つ(即ち0、1、2、3または4個)のアミノ酸を各アミノ酸の後に挿入することができるものが含まれる。したがって、本発明は、配列:Cys Xaa(0〜4) Cys Xaa(0〜4) Glu Xaa(0〜4) Tyr Xaa(0〜4) Cys Xaa(0〜4) Cys Xaa(0〜4) Asn Xaa(0〜4) Pro Xaa(0〜4) Ala Xaa(0〜4) Cys Xaa(0〜4) Thr Xaa(0〜4)
Gly Xaa(0〜4) Cys Xaa(0〜4) Tyr Xaa(0〜4)(配列番号 )を有するペプチドを含む。挿入されるアミノ酸は任意のアミノ酸またはアミ
ノ酸類似体(天然または非天然)でよく、同じでも異なってもよい。ある実施形態において、挿入されるアミノ酸は全てGly、または全てAla、またはGlyおよびAlaの組み合わせである。
を軽減するのに使用することができる。
44ページ;ソアレスら(Soares et al.)2001年、British J Pharmacol 第134巻:127〜131ページ;ジャインら(Jain et al.)2001年、Brain Res 第909巻:170〜178ページ;アマランテら(Amarante et al.)2002年、Eur J Pharmacol 第454巻:19〜23ページ)。このように、GC−Cアゴニストは抗炎症効果と同様に鎮痛効果を有する可能性がある。
Asp Thr Gln Thr Pro Ser Pro Ser Glu Glu
Asn Asp Asp Trp Cys Cys Glu Val Cys Cys
Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys(配列番号 )、Gln Glu Thr Ala Ser Gly Gln Val Gly Asp Val Ser Ser Ser Thr Ile Ala Thr Glu Val Ser Glu Ala Glu Cys Gly Thr Gln Ser Ala Thr Thr Gln Gly Glu Asn Asp Trp Asp Trp Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly Cys(配列番号 )を有するもの;成熟型アミノ酸配列Ser Asp Trp Cys Cys Glu Val Cys Cys Asn Pro Ala Cys Ala Gly Cys(配列番号 )を有するY.kristenseniiのSTペプチド;成熟型アミノ酸配列Ile Asp Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly Cys Leu A
sn(配列番号 )を有するコレラ菌(V.cholerae)の非01 STペプチド(タカオら(Takao et al.)(1985)FEBS lett.193:250ページ);および成熟型アミノ酸配列Ile Asp Cys Cys Glu Ile Cys Cys Asn Pro Ala Cys Phe Gly Cys Leu Asn(配列番号 )を有するV.mimicusのSTペプチド(アリタら(Arita et al.)1991、FEMS Microbiol.Lett.第79巻:105ページ)。以下の表Iは、いくつかの成熟型STペプチドの全配列または部分配列を提示している。こうしたペプチドは、有用なGCCアゴニストである。
参照)を有する。プレ配列は、aa1〜19である。プロ配列は、aa20〜54である。成熟型タンパク質は、55〜72である。非成熟型の(プレ領域およびプロ領域を含む)大腸菌ST−1B(ST−H)タンパク質は、配列:mkksilfiflsvlsfspfaqdakpvesskekitleskkcniakksnksgpesmnssnyccelccnpactgcy(配列番号 ;GenBank(登録商標)登録番号P07965(gi:3915589)を参照)を有する。非成熟型の(プレ領域およびプロ領域を含む)Y.enterocoliticaのSTタンパク質は、配列:mkkivfvlvlmlssfgafgqetvsgqfsdalstpitaevykqacdpplppaevssdwdccdvccnpacagc(配列番号 ;GenBank(登録商標)登録番号S25659(gi:282047)を参照)を有する。
et al)2001、Fundam Clin Pharmacol 第15巻:117〜23ページ;ニクファーら(Nikfar et al.)1997年、第29巻:583〜6ページ;エドマンドソンら(Edmundson et al.)1998年、Clin Pharmacol Ther 第63巻:580〜93ページ)。このように、そのようなペプチドは疼痛および炎症の両方を治療することができる。該ペプチドのアミノ末端またはカルボキシ末端に(例えば、機能的切断部位の後に)、エンドモル
フィン−1、エンドモルフィン−2、ノシスタチン、ダラルギン、ルプロンおよびサブスタンスPなどの他の鎮痛ペプチドが存在していてもよい。
Ser Ser Asn TyrまたはAsnが存在していてもよい。
本発明は、配列番号_〜_と比較して1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の(一部の実施形態では5未満または3未満または2以下の)アミノ酸置換および/または欠失を含むことができる変異体ペプチドを含む。アミノ酸置換は保存的でも非保存的でもよい。天然のアミノ酸は、任意のアミノ酸のD異性体、非天然アミノ酸、天然および天然のアミノ酸類似体および他の基によって置換することができる。保存的なアミノ酸置換により、類似の作用を有するアミノ酸あるいは類似の電荷、極性または疎水性を有するアミノ酸へとアミノ酸が変更される。部位によっては、保存的なアミノ酸置換でもペプチドの活性を変化させることができる。保存的置換は、天然のアミノ酸を非天然のアミノ酸に置換することであってもよい。天然のアミノ酸の間でのアミノ酸置換を、表IIに列挙する。
有用なペプチドは、それには限定されないが大腸菌などの細菌で、またはペプチドもしくはタンパク質生産のための他の既存の系(例えば枯草菌、ショウジョウバエSf9細胞を用いたバキュロウイルス発現系、酵母または糸状真菌の発現系、哺乳動物細胞発現系)において生産することが可能であり、あるいは化学的に合成することもできる。
公知である。発現ベクターは、翻訳調節配列(例えば、5’非翻訳配列、3’非翻訳配列、または内部リボソーム導入部位)を含むことも可能である。前記ベクターは自律複製が可能であってもよいし、ペプチド産生の間に安定性を保つために宿主DNAと一体化してもよい。
る。多くの場合、適当なジスルフィド結合の形成を達成するのに、空気酸化で十分である。
腸のGC−C受容体と結合するペプチドおよびその他の物質の能力は、以下の通りに試験することができる。T84ヒト大腸癌細胞株(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection、米国メリーランド州ベセズダ(Bethesda)所在)の細胞を、24ウェル培養プレートで、5%ウシ胎仔血清を添加した、ハムF12培地およびダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)の1:1混合物で、コンフルエントな状態まで増殖させる。アッセイで使用する細胞は、一般的に54〜60継代培養のものである。簡単に述べると、24ウェルプレート内のT84細胞単層を1mlの結合緩衝液(0.05%ウシ血清アルブミンおよび25mM HEPES、pH7.2を含むDMEM)で2回洗浄し、次に放射性標識した成熟型大腸菌STペプチドおよび様々な濃度の試験材料の存在下で37℃にて30分間、インキュベートする。次に細胞を1mlのDMEMで4回洗浄し、0.5ml/ウェルの1N NaOHで可溶化する。次いで、可溶化された材料の放射性レベルを標準的な方法で測定する。
1a:組換え型の変異体STペプチドおよび野生型STペプチドの調製
配列Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号5)を有する変異体STペプチドを組換えにより作製し、動物モデルで試験した。野生型STペプチドの配列を有するペプチドも作製した(配列番号4)。
よびMO3622(5’TCGAGTTATTAATAGCACCCGGTACAAGCAGGATTACAACACAATTCACAGCAGTAATTGCTACTATTC3’(配列番号 ))とライゲーションした。プレプロ配列の下流に融合した次のアミノ酸配列NSSNYCCEYCCNPACTGCYを含むMB3985(プレプロタンパク質として配列番号5をコードする)を作製するために、MB3976をBsaI/XhoIで消化して、アニールさせたオリゴMO3529(5’GCATGAATAGTAGCAATTACTGCTGTGAATATTGTTGTAATCCTGCTTGTACCGGGTGCTATTAATAAC3’(配列番号 ))およびMO3530(5’TCGAGTTATTAATAGCACCCGGTACAAGCAGGATTACAACAATATTCACAGCAGTAATTGCTACTATTC3’(配列番号 ))とライゲーションした。
3mg/l、Na2MoO4−2H2O 2.5mg/l、Zn酢酸塩−2H2O 13mg/l、クエン酸第二鉄100mg/l、カナマイシン25mg/l、消泡剤DF2O4 1ml/l)に加え、以下の工程パラメータ、すなわちpH6.7(塩基(28%NH4OH)だけで調整)、30℃、通気:1分間あたり5リットル、を用いて発酵させた。バッチのグルコースを最初に消費(溶存酸素(DO)レベルの監視に基づく)した後、1.5Lの供給培地(グルコース700g/l、カザミノ酸10g/l、酵母抽出物10g/l、MgSO4−7H2O 4g/l、EDTA 13mg/l、CoCl2−6H2O 4mg/l、MnCl2−4H2O 23.5mg/l、CuCl2−4H2O
2.5mg/l、H3BO3 5mg/l、Na2MoO4−2H2O 4mg/l、Zn酢酸塩−2H2O 16mg/l、クエン酸第二鉄40mg/l、消泡剤DF2O4
1ml/l)を、20%DOを維持するように制御した供給速度で加えた。供給開始の2時間後にIPTGを0.2mMまで加えた。全体の実行時間は、約40〜45時間であった(供給培地を使い果たすまで)。
Polaris(登録商標)C18−Aカラム(250×21.2mm 10μm、同じ緩衝液で平衡化)に装荷した。このカラムを、100mlの8%メタノール、0.1%TFAで洗浄し、勾配(300ml)を24→48%メタノール、0.1%TFAとして展開して、5mlの画分を収集した。ペプチドを含む画分をプールして、溶媒を回転蒸発により除去した。ペプチドは0.1%TFAに溶かして凍結乾燥した。
HPLCによって分析した。LCMS分析では、配列番号5のペプチドが配列番号4のペプチドよりも均一性が高いことが分かった(図1a参照;配列番号5のペプチド(パネルB)は配列番号4のペプチド(パネルA)よりもピークが少ない点に留意されたい)。
ペプチドは、民間のペプチド合成会社によって化学的に合成された。化学合成の効率に応じて、ペプチドの収率は様々であった。したがって、4つのペプチドを収率の高い順に示すと、Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号3)、収率10〜20%;Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号6);Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号5);Asn Ser Ser Asn Tyr Cys Cys Glu Leu Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr(配列番号4)、収率<5%、であった。このように、ペプチドに導入された特定のアミノ酸の変化により、製造特性を改善することができる。
配列番号5、配列番号4および配列番号3の、腸のGC−C受容体を活性化する能力を、T84ヒト大腸癌細胞株(アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection、米国メリーランド州ベセズダ(Bethesda)所在)を使用したアッセイで評価した。このアッセイでは、5%ウシ胎仔血清を補った、ハムF12培地およびダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)の1:1混合物で、細胞を24ウェル培養プレートでコンフルエントになるまで増殖させ、54〜60の経代数で使用した。
同等の活性を有した。配列番号5および配列番号4のペプチドは、配列番号3(b)と同一の方法で化学合成されたものである。
ペプチドが胃腸管輸送の速度を高めるかどうか判定するために、マウス胃腸管輸送(GIT)アッセイを用いてペプチドおよび対照について試験した(ムーンら(Moon et al.)Infection and Immunity 第25巻、p.127、1979)。このアッセイでは、試験化合物の投与後に、胃腸管内で容易に視覚化できる炭をマウスに投与する。炭が移動した距離を測定し、大腸の全長に対する割合(%)で表す。
乳飲みマウスの腸分泌モデルを使って、配列番号4のペプチドおよび配列番号5の、腸分泌を増大させる能力を試験した。このモデルでは、7〜9日齢の乳飲みマウスに試験化合物を投与する。マウスを屠殺した後、胃から盲腸までの胃腸管を切除する(「腸管」)。その残り(「体部(カーカス)」)ならびに腸管の重量を量り、腸管と体部の重量比を
計算する。比率が0.09を超える場合、その試験化合物は腸分泌を増大させると結論することができる。図5aは、このモデルでの野生型STペプチド(配列番号4)の用量反応曲線を示す。図5bは、このモデルでの配列番号3のペプチドの用量反応曲線を示す。これらのデータは、野生型STペプチド(米国ペンシルベニア州ウェストチェスター(West Chester)所在のティーディーティーインコーポレイテッド(TDT,Inc.)社から購入)および配列番号3のペプチドが腸分泌を増大させることを示している。Zelnorm(登録商標)の効果も調べた。図5から分かるように、投与量0.2mg/kgのZelnorm(登録商標)は、このモデルで腸分泌を増大させない。図6aは、上述の配列番号4の組換えペプチドおよび上述の配列番号5の組換えペプチドの用量反応曲線を示す。図6aから分かるように、いずれのペプチドもこのモデルで腸分泌を増大させる。
結腸直腸の拡張への過敏症はIBS患者で一般的に見られ、疼痛の主症状となる場合がある。IBSにおいて内臓痛に及ぼす化合物の効果を調査するために、拡張に対する内臓痛覚過敏の炎症性および非炎症性の動物モデルが開発されている。
雄のウィスターラット(220〜250g)に0.5mg/kgのアセプロマジンを腹腔内注射(IP)により前投薬し、100mg/kgのケタミンの筋内投与により麻酔をかけた。ニクロームワイヤ電極対(長さ60cm、直径80μm)を、腹部横紋筋の白線から2cm側方に移植した。電極の自由端を首の裏で露出させ、皮膚に付着させたプラスチックチューブで保護した。筋電図検査(EMG)の記録を手術の5日後に開始した。腹部横紋筋の電気的活動は、低周波シグナル(<3Hz)を除去するために短い時定数(0.03秒)を使って脳波計(Mini VIII、仏国パリ(Paris)所在のアルバー(Alvar))で記録した。
によって実施した。
TNBSモデルと同じように、雄のウィスターラット(200〜250g)にニクロームワイヤ電極を外科的に移植する。外科的移植の10日後、ウィリアムズら(ウィリアムズら(Williams et al.)1988、Gastroenterology
第64巻:611ページ)の報告のとおりに、部分拘束ストレス(PRS)を2時間実施する。簡単に述べると、エチルエーテルによる軽い麻酔下で、体の動きを阻止はしないが制限するために、前肩、上部前肢および胸部胴体を紙テープの拘束ハーネスで包む。対照の疑似ストレス動物には麻酔をかけるが包まない。PRS期間の終了の30分前に、動物に試験化合物またはビヒクルを投与する。PRSの完了の30分から1時間後に、圧調節器の圧力を15、30、45および60mmHgとしてTNBSモデルにおいて上述したようにCRD拡張法を実施する。バースト数の統計解析は、上述のTNBSモデルと同じように測定して分析する。
PBQ誘発ライジングモデルは、本発明のペプチドおよびGC−C受容体アゴニストの疼痛制御活性の評価のために使用することができる。このモデルは、ジークムントら(Siegmund et al.、1957年、Proc.Soc.Exp.Bio.Med.第95巻:729〜731ページ)によって報告されている。簡単に述べると、試験化合物、例えばペプチド、モルヒネまたはビヒクルの経口投与の1時間後に、0.02%フェニルベンゾキノン(PBQ)溶液(12.5mL/kg)を腹腔内経路でマウスに注射する。ストレッチおよびライジングの回数をPBQ注射の5分後から10分後まで記録し、また、動態学的評価のために35分後から40分後および60分後から65分後にも計数することができる。結果は、ストレッチおよびライジングの数(平均±SEM)、ならびにビヒクル処理群の平均値から計算した侵害受容閾値の変動率で表される。処理群および対照群の間の全ての差の統計学的有意性を、SigmaStat(登録商標)ソフトウェアを使用して一元配置分散分析法(P<0.05)の後に残差分散を使ってダネットの検定で決定する。
ラットの腸粘膜に見られるGC−C受容体に対する配列番号3の親和性を測定するために、ラット腸上皮細胞を使って競合結合アッセイを実施した。ケスラら(Kessler
et al.)(J.Biol.Chem.第245巻:5281〜5288ページ(
1970))によって報告されているようにして、ラットの小腸から上皮細胞を得た。簡単の述べると、動物を屠殺して腹腔を露出させた。小腸を、300mlの氷冷生理食塩水またはPBSで洗浄した。幽門から10cmのところまで10cmの小腸を取り出して、2.54cm(1インチ)の断片に切断した。パラフィルム片とP−1000ピペットチップとの間で軽く圧をかけて、腸から腸粘膜を押し出した。腸上皮細胞を2mlのPBSに入れ、5mlピペットで吸引/吐出を繰り返して細胞懸濁液を作製した。懸濁液内のタンパク質濃度は、ブラッドフォード法(Anal.Biochem.第72巻:248〜254ページ(1976))を使って測定した。
配列番号3の薬物動態について検討するために、8週齢CD1マウスに対して、配列番号3の尾静脈注射による静脈内投与、または強制栄養による経口投与を実施して、マウスでの被吸収性試験を実施した。様々な時点で動物から血清を収集して、競合ELISA(オキソイド(Oxoid)、ST EIAキット、Cat#TD0700)を使って配列番号3の存在を検査した。このアッセイでは、STペプチドに対するモノクローナル抗体(抗体は、オキソイドのキット中に提供される)および合成的に製造された配列番号3を利用した。図10aは、ELISAアッセイで検出された、静脈内投与および経口投与された配列番号3の吸収のデータを示す。配列番号3は、全身性の吸収は最小限のようであり、<2.2%の生物学的利用性である。
(+1の電荷状態)Da;コーン電圧=30V;衝突=20eV;基準ピークの親分解能=2Da;基準ピーク娘分解能=2Da)で検出した。機器の応答は、同じ手法を用いて調製してマウス血清に投入した既知量の化学合成の配列番号3を使いた標準曲線との比較により濃度単位に変換した。
胃腸障害の治療のために、本発明のペプチドおよびアゴニストは、例えば所定量の有効成分を含む錠剤またはカシェ剤、ペレット剤、ゲル剤、ペースト剤、シロップ剤、ボーラス、舐剤、スラリー、サシェ;カプセル剤;散剤;凍結乾燥散剤;顆粒剤;水性液体または非水性液体中の溶液剤または懸濁剤;水中油液状エマルジョンまたは油中水液状エマルジョンとしてリポソーム製剤(欧州特許第736299号明細書参照)または他の形態で、経口投与されることが好ましい。経口投与組成物は、結合剤、滑剤、不活性の希釈剤、潤滑性の表面活性剤または分散剤、着香料および湿潤剤を含むことができる。錠剤などの経口投与製剤は、任意選択でコーティングされていても切り目がつけられてもよく、また、その中の有効成分の徐放性放出、遅延性放出または制御放出を可能にするように製剤化されてもよい。前記ペプチドおよびアゴニストは、胃腸障害を治療するために使用される他の薬剤、例えばそれには限定されないが本明細書に記載の薬剤と同時投与することができる。前記ペプチドおよびアゴニストは、肛門座剤によっても投与することができる。うっ血性心不全および良性前立腺肥大症などの胃腸管外の障害の治療用には、ペプチドおよびアゴニストは好ましくは非経口的にまたは経口的に投与される。
ン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油(例えば落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、サイロイド(syloid)シリカゲル(AEROSIL(登録商標)200、米国メリーランド州ボルチモア(Baltimore)所在のダブリュ.アール.グレース社(W.R.Grace Co.))、合成シリカの凝固エアロゾル(ドーサ社(Deaussa Co.)、米国テキサス州プレーノー(Plano)所在)、発熱原性の二酸化ケイ素(CAB−O−SIL(登録商標)、米国マサチューセッツ州ボストン(Boston)所在のカボート社(Cabot Co.))、またはそれらの混合物。
抗菌剤:塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモールまたはそれらの混合物。
置することもできる。米国特許第6011011号明細書および国際公開第94/06452号パンフレットは、ポリエチレングリコール(即ちPEG 300およびPEG 400)もしくはトリアセチンを提供する徐放性製剤を記載している。国際公開第03/053401号パンフレットには、生物学的利用性を高くすることも胃腸管内での薬剤の制御放出を提供することもできる製剤が記載されている。他の制御放出製剤は、国際公開第02/38129号パンフレット、欧州特許第326151号明細書、米国特許第5236704号明細書、国際公開02/30398号パンフレット、国際公開第98/13029号パンフレット;米国特許出願公開第20030064105明細書、米国特許出願公開第20030138488A1号明細書、米国特許出願公開第20030216307A1号明細書、米国特許第6667060号明細書、国際公開第01/49249号パンフレット、国際公開第01/49311号パンフレット、国際公開第01/49249号パンフレット、国際公開第01/49311号パンフレットおよび米国特許第5877224号で記載されている。
et al.)2004、Nature Reviews Drug Discovery 第3巻:115〜124ページ))。前記薬剤は、米国特許出願公開第20020061336号明細書に記載されているヒドロゲル粒子製剤を用いた高速経皮粒子注入技術を使って投与することができる。更なる粒子製剤は、国際公開第00/45792号パンフレット、国際公開第00/53160号パンフレットおよび国際公開第02/19989号パンフレットに記載されている。石膏および吸収促進剤ジメチルイソソルビドを含む経皮製剤の1例は、国際公開第89/04179号パンフレットに見られる。国際公開第96/11705号パンフレットは、経皮投与に適当な製剤を提供している。前記薬剤は、座薬の形態または他の経膣もしくは経直腸の手段で投与することができる。前記薬剤は、国際公開第90/07923号パンフレットに記載されている膜貫通製剤として投与することができる。前記薬剤は、米国特許第6485706号明細書に記載されている脱水粒子により、非観血的に投与することができる。前記薬剤は、国際公開第02/49621号パンフレットに記載されている腸溶性薬剤製剤として投与することができる。前記薬剤は、米国特許第5179079号明細書に記載されている製剤を使って、鼻腔内投与することができる。非経口的注射に適当な製剤は、国際公開第00/62759号パンフレットに記載されている。前記薬剤は、米国特許出願公開第20030206939号明細書および国際公開第00/06108号パンフレットに記載されているカゼイン製剤を使って投与することができる。前記薬剤は、米国特許出願公開第20020034536
号明細書に記載されている粒状製剤を使って投与することができる。
The Science and Practice of Pharmacy」などの薬学の標準的な教科書に記載されている。エアロゾルを産生するための他のデバイスは、圧縮ガス、通常ヒドロフルオロカーボン類およびクロロフルオロカーボンを使用し、これらのガスは加圧容器内で医薬品および任意の必要な賦形剤と混合される。これらの装置も同様にスプロールズ(Sprowls)およびレミントン(Remington)などの標準的な教科書に記載されている。
Company)、1995年)で例示されているように、製剤技術は一般に当技術分野で公知である。
本明細書に記載されているペプチドおよびアゴニストは、鎮痛性化合物または鎮痛ペプチドなどの鎮痛薬との併用療法において使用することができる。これらのペプチドおよび
化合物は、本発明のペプチドとともに(同時にまたは順次)投与することが可能である。それらを、本明細書に記載されている薬剤と任意選択で共有結合により連結または結合させて、治療用複合体を形成することもできる。有用な鎮痛薬には、カルシウムチャネル遮断薬、5HT受容体アンタゴニスト(例えば5HT3、5HT4および5HT1受容体アンタゴニスト)、オピオイド受容体アゴニスト(ロペラミド、フェドトジン(fedotozine)およびフェンタニル)、NK1受容体アンタゴニスト、CCK受容体アゴニスト(例えばロキシグルミド(loxiglumide))、NK1受容体アンタゴニスト、NK3受容体アンタゴニスト、ノルエピネフリン−セロトニン再取込み阻害剤(NSRI)、バニロイド(vanilloid)およびカンナビノイド受容体アゴニストならびにシアロルフィン(sialorphin)がある。様々な部類の鎮痛剤が文献に記載されている。
とによって鎮痛効果を導き出す作用をするジペプチドである(J.Biol.Chem.第262巻:8165ページ、1987)。キョートルフィンは本発明のペプチドとともに使用することもできるし本発明のペプチドに結合させることもできる。
al.)2004、Regulatory Peptides 第119巻:199ページを参照)を、本発明のペプチドとともに使用することもできるし本発明のペプチドに結合させることもできる。
アルジナら(Giardina et al.)2003 Drugs 第6巻:758ページを参照)を、本発明のペプチドとともに使用してもよいし、同ペプチドに結合させてもよい。
Ltd))、SR−48968(サノフィシンテラボ(Sanofi Synthelabo))、CP−122,721(ファイザー社(Pfizer,Inc.))、GW679769(グラクソスミスクライン(Glaxo Smith Kline))、TAK−637(タケダ/アボット(Takeda/Abbot))、SR−14033、および関連化合物、例えば欧州特許出願公開第873753A1号明細書、米国特許出願公開第20010006972A1号明細書、米国特許出願公開第20030109417A1号明細書、国際公開第01/52844A1号パンフレットなどに記載されているものを、本発明のペプチドとともに使用してもよいし、同ペプチドに結合させてもよい。
るペプチドが少なくとも1つのトリプシン切断部位を含んでいてもよい。ペプチド中に存在する場合、鎮痛ペプチドの前(鎮痛ペプチドがカルボキシ末端にある場合)または後ろ(鎮痛ペプチドがアミノ末端にある場合)に、鎮痛ペプチドの放出を可能にするトリプシン切断部位を置くことができる。
また、本発明のペプチドまたはアゴニストと第2の治療薬とを含む医薬組成物も本発明に含まれる。第2の治療薬は、該治療薬が有用である任意の病態、例えば第2の治療薬による治療としては主要な適応症であるとみなされない病態を治療するために投与することが可能である。第2の治療薬は、同時に投与されてもよいし順次投与されてもよい。第2の治療薬を本発明のペプチドおよびアゴニストと共有結合的に結合させて、治療複合体を形成することも可能である。第2の治療薬が他のペプチドであるとき、本明細書に記載されているものなどのリンカーを本発明のペプチドと第2の治療用ペプチドとの間に使用することができる。
(1)便秘症治療薬(例えばクロライドチャネル活性化物質、例えば二環式脂肪酸ルビプロストン(Lubiprostone)(以前はSPI−0211として知られたもの;スカンポファーマスーティカル社(Sucampo Pharmaceuticals,Inc.);米国メリーランド州ベセズダ(Bethesda)所在)、緩下剤、例えばミララックス(MiraLax);ブレイントリーラボラトリーズ(Braintree Laboratories)、米国マサチューセッツ州ブレイントリー(Braintree)所在)。
1およびBIMU8)、およびリレキサプリド(lirexapride)。そのようなアゴニストは、欧州特許出願公開第1321142A1号明細書、国際公開第03/053432A1号パンフレット、欧州特許出願公開第505322A1号明細書、欧州特許第505322B1号明細書、米国特許第5510353号明細書、欧州特許出願公開第507672A1号明細書、欧州特許第507672B1号明細書および米国特許第5273983号明細書に記載されている);MKC−733などの5HT3受容体アゴニスト;ならびに5HT3受容体アンタゴニスト、例えばアロセトロン(alosetron)およびATI−7000(アリックスセラプティックス(Aryx Therapeutics)、米国カリフォルニア州サンタクララ(Santa Clara)所在)。
(7)抗炎症薬。
(8)抗痙攣薬。
(10)中枢性鎮痛薬、例えばオピオイド受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト(例えばナルトレキソン))。
(12)クローン病および/または潰瘍性大腸炎の治療剤(例えば、アレケール(alequel)(エンゾバイオケム社(Enzo Biochem,Inc.);米国ニューヨーク州ファーミンデール(Farmingdale)所在、抗炎症性ペプチドRDP58(ジェンザイム社(Genzyme,Inc.);米国マサチューセッツ州ケンブリッジ(Cambridge)所在、およびTRAFICET−EN(商標)(ケモセントリックス社(ChemoCentryx,Inc.)社;米国カリフォルニア州サンカルロス(San Carlos)所在)。
(14)PDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤(本明細書に開示されているものなどであるがそれには限定されない)。
(16)コルチコトロピン放出因子(CRF)受容体アンタゴニスト(例えば、NBI−34041(ニューロクリンバイオサイエンス(Neurocrine Biosciences)、米国カリフォルニア州サンディエゴ(San Diego)所在)、CRH9−41、アストレシン(astressin)、R121919(ヤンセンファーマスーティカ(Janssen Pharmaceutica))、CP154,526、NBI−27914、アンタラルミン(Antalarmin)、DMP696(ブリストルマイヤーズスキッブ(Bristol−Meyers Squibb))、CP−316,311(ファイザー社(Pfizer,Inc.))、GW876008(ニューロクリン(Neurocrine)/グラクソスミスクライン(Glaxo Smith
Kline))、ONO−2333Ms(オノファーマスーティカルズ(Ono Pharmaceuticals))、TS−041(ヤンセン(Janssen))、AAG561(ノバルティス(Novartis))、ならびに米国特許第5063245号明細書、米国特許第5861398号明細書、米国特許出願公開第20040224964号明細書、米国特許出願公開第20040198726号明細書、米国特許出願公開第20040176400号明細書、米国特許出願公開第20040171607号明細書、米国特許出願公開第20040110815号明細書および米国特許出願公開第20040006066号明細書に開示されているもの)。
(19)ジベンゾチアゼピン型の三環系抗うつ薬、チアネプチン(Stablon(登録商標))および米国特許第6683072号明細書に記載されている他の薬剤。
ならびに
(21)胃腸障害の治療に有用な微生物を含むプロバイオティックであるPROBACTRIX(登録商標)(ザバイオバランスコーポレーション社(The BioBalance Corporation);米国ニューヨーク州ニューヨーク(New York)所在)。
REFERENCE」追補第55版(2001)、トムソンヘルスケア(Thomson Healthcare)を参照されたい(他の適当なヒトインスリンが開示されている)。本発明のペプチドは、投与すると対象者のインシュリンの効果または濃度を高めることができる薬剤、例えばグリピジドおよび/またはロジグリタゾンとの併用療法において使用することもできる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、SYMLIN(登録商標)(酢酸プラムリンチド(pramlintide acetate))およびExenatide(登録商標)(合成エキセンジン4(exendin‐4);39aaペプチド)との併用療法で使用することができる。
(1)利尿薬、例えばサイアザイド剤(クロルタリドン、クロルサイアザイド、ジクロルフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、ポリチアジドおよびヒドロクロロチアジドなど);ループ利尿薬(ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド(torsemide)など);カリウム保持性の薬剤(アミロリドおよびトリアムテレンなど);ならびにアルドステロンアンタゴニスト(例えばスピロノラクトン、エピレ
ノン(epirenone))など。
(6)エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン、A308165、およびYM62899など。
(8)アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、例えばアプロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタンおよびEXP−3137、FI6828K、およびRNH6270など。
(10)α1遮断薬、例えばテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、タムスロシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、WHP164およびXEN010など。
(12)アルドステロン阻害剤、など
ならびに
(13)血管新生因子−2−結合剤、例えば国際公開第03/030833号パンフレットに開示されているもの。
(1)β−アゴニスト。限定されないが例えば:アルブテロール(PROVENTIL(登録商標)、SALBUTAMOL(登録商標)、VENTOLIN(登録商標))、バンブテロール、ビトテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、
イソエタリン(BRONKOSOL(登録商標)、BRONKOMETER(登録商標))、メタプロテレノール(ALUPENT(登録商標)、METAPREL(登録商標))、ピルブテロール(MAXAIR(登録商標))、レプロテロール、リミテロール、サルメテロール、テルブタリン(BRETHAIRE(登録商標)、BRETHINE(登録商標)、BRICANYL(登録商標))、アドレナリン、イソプロテレノール(ISUPREL(登録商標))、酒石酸水素エピネフリン(PRIMATENE(登録商標))、エフェドリン、オルシプレンリン(orciprenline)、フェノテロールおよびイソエタリン。
hdilazine)、ミアンセリン、ミゾラスチン(mizolastine)、ノベラスチン(noberastine)、ノルアステルニゾール(norasternizole)、ノルアズテミゾール(noraztemizole)、フェニンダミン(phenindamine)、フェニラミン、ピクマスト(picumast)、プロメタジン、ピンラミン(pynlamine)、ピリラミン、ラニチジン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミン(tripelenamine)およびトリプロリジン。
(9)うっ血除去薬、例えばそれには限定されないが、プソイドエフェドリンおよびフェニルプロパノールアミン。
(12)抗炎症薬、例えばそれには限定されないが、フルリビプロフェン(fluribiprofen)、ジクロフェナク(diclophenac)、インドメタシン、ケトプロフェン、S−ケトロプロフェン(ketroprophen)、テノキシカム。
(14)組換えヒト化モノクローナル抗体[例えばキソレール(xolair)(別名オマリズマブ(omalizumab))、rhuMabおよびタリズマブ(talizumab)]。
(17)肺感染症を治療するために使用される抗菌剤、例えばアシクロビル、アミカシン、アモキシシリン、ドキシサイクリン、トリメトプリンスルファメトキサゾール、アムホテリシンB、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、セファロスポリン(セフォキシチン(ceffoxitin)、セフメタゾールその他)、シプロフロキサシン、エタンブトール、ゲンチマイシン、ガンシクロビル、イミペネム、イソニアジド、イトラコナゾール、ペニシリン、リバビリン、リファンピ
ン、リファブチン(refabutin)、アマンタジン、リマンチジン(rimantidine)、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびバンコマイシン。
(19)痰粘度を減少させる薬剤、例えばヒト組換えDNA分解酵素1(Pulmozyme(登録商標))。
および
(21)エアロゾル化された酸化防止治療剤、例えばS−ニトロソグルタチオンなど。
(1)11βHSD−1(11−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1)阻害剤、例えばBVT3498、BVT2733、3−(1−アダマンチル)−4−エチル−5−(エチルチオ)−4H−1,2,4−トリアゾール、3−(1−アダマンチル)−5−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール、3−アダマンタニル−4,5,6,7,8,9,10,11,12,3a−デカヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a][11]アンヌレン、および国際公開第01/90091号パンフレット、国際公開第01/90090号パンフレット、国際公開第01/90092号パンフレットおよび国際公開第02/072084号パンフレットに開示されている化合物。
国際公開第03/037887号パンフレットなどに開示されているもの。
(4)5HT1aモジュレーター、例えば国際公開第03/031439号パンフレットなどに開示されているもの。
(6)5HT2c(セロトニン受容体2c)アゴニスト、例えばBVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R−1065、SB243213(グラクソスミスクライン)およびYM348、ならびに米国特許第3914250号明細書および国際公開第02/36596号パンフレット、国際公開第02/48124号パンフレット、国際公開第02/10169号パンフレット、国際公開第01/66548号パンフレット、国際公開第02/44152号パンフレット、国際公開第02/51844号パンフレット、国際公開第02/40456号パンフレットおよび国際公開第02/40457号パンフレットに開示されているもの。
(9)アシル−エストロゲン、例えばデル・マーグラサ、エムら(del Mar−Grasa,M.)、Obesity Research 第9巻:202〜9ページ(2001)および特開2000‐256190号公報に開示されている、オレオイル−エストロン。
(11)食欲抑制性の二環式化合物、例えば1426(アベンティス(Aventis))および1954(アベンティス)、ならびに国際公開第00/18749号パンフレット、国際公開第01/32638号パンフレット、国際公開第01/62746号パンフレット、国際公開第01/62747号パンフレットおよび国際公開第03/015769号パンフレットに開示されている化合物。
(13)食欲抑制剤、例えば国際公開第03/40107号パンフレットに開示されているもの。
(15)ベンゾカイン。
(16)塩酸ベンズフェタミン(ディドレクス(Didrex))。
(18)BRS3(ボンベシン受容体サブタイプ3)アゴニスト。
(19)ブプロピオン。
(21)CB1(カンナビノイド−1受容体)アンタゴニスト/逆アゴニスト、例えばリモナバント(rimonabant)(Acomplia(登録商標);サノフィシンテラボ(Sanofi Synthelabo))、SR−147778(サノフィシンテラボ)、BAY65−2520(バイエル(Bayer))およびSLV319(ソルベー(Solvay))、ならびに米国特許第4973587号明細書、同第5013837号、同第5081122号、同第5112820号、同第5292736号、同第5
532237号、同第5624941号、同第6028084号および同第6509367号、国際公開第96/33159号パンフレット、同第97/29079号、同第98/31227号、同第98/33765号、同第98/37061号、同第98/41519号、同第98/43635号、同第98/43636号、同第99/02499号、同第00/10967号、同第00/10968号、同第01/09120号、同第01/58869号、同第01/64632号、同第01/64633号、同第01/64634号、同第01/70700号、同第01/96330号、同第02/076949号、同第03/006007号、同第03/007887号、同第03/020217号、同第03/026647号、同第03/026648号、同第03/027069号、同第03/027076号、同第03/027114号、同第03/037332号、同第03/040107号、同第03/086940号、同第03/084943号および米国特許第6509367号明細書および欧州特許出願公開第658546号明細書に開示されているもの。
(23)CCK−A(コレシストキニン(cholecyctokinin)−A)アゴニスト、例えばAR−R15849、GI181771、JMV−180、A−71378、A−71623およびSR146131、ならびに米国特許第5739106号明細書に記載されているもの。
(25)クロミウム。
(26)CNTF(毛様体神経栄養因子)、例えばGI−181771(グラクソスミスクライン)、SR146131(サノフィシンテラボ)、ブタビンジド(butabindide)、PD170,292およびPD149164(ファイザー)。
(29)コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト。
(30)デヒドロエピアンドロステロン。
(32)DGAT2(ジアシルグリセロールアシル基転移酵素2)阻害剤。
(33)ジカルボン酸トランスポーター阻害剤。
(35)ジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害剤、例えばイソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、NVP−DPP728、LAF237、P93/01、TSL225、TMC−2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ−274−444、ならびに国際公開第02/083128号パンフレット、同第02/062764号、同第03/000180号、同第03/000181号、同第03/000250号、同第03/002530号、同第03/002531号、同第03/002553号、同第03/002593号、同第03/004498号、同第03/004496号、同第03/017936号、同第03/024942号、同第03/024965号、同第03/033524号、同第03/037327号および欧州特許第1258476号明細書に開示されている化合物。
(37)エキセンジン−4(glp−1の阻害剤)。
(38)FAS(脂肪酸シンターゼ)阻害剤、例えばセルレニンおよびC75。
(40)脂肪酸トランスポーター阻害剤。
(42)ガラニンアンタゴニスト。
(43)ガレガソウ(galega)(ゴーツルー、フランスライラック)。
(45)ジャーマンダー(teucrium chamaedrys)。
(46)グレリンアンタゴニスト、例えば国際公開第01/87335号パンフレットおよび同第02/08250号に開示されているもの。
(48)glp−1(グルカゴン様ペプチド−1)。
(50)グルコーストランスポーター阻害剤。
(51)成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト/アンタゴニスト、例えばNN703、ヘキサレリン(hexarelin)、MK−0677、SM−130686、CP−424,391、L−692,429およびL−163,255、ならびに米国特許第6358951号明細書、米国特許出願公開第2002/049196号明細書および同第2002/022637号明細書、および国際公開第01/56592号パンフレットおよび同第02/32888号に開示されているもの。
(53)H3(ヒスタミンH3)アンタゴニスト/逆アゴニスト、例えばチオペラミド、3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピルN−(4−ペンテニル)カルバメート)、クロベンプロピット(clobenpropit)、ヨードフェンプロピット(iodophenpropit)、イモプロキシファン(imoproxifan)、GT2394(グリアテック(Gliatech))、A331440、および国際公開第02/15905号パンフレットに開示されているものおよびO−[3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロパノール]カルバメート(キエク−コノノウィクズ、ケイら(Kiec−Kononowicz,K.et al.)、Pharmazie、55:349〜55ページ(2000))、ピペリジン含有ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト(ラゼウスカ、ディーら(Lazewska,D.et al.)、Pharmazie、56:927〜32ページ(2001)、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物(ザッセ、エーら(Sasse,A.et al.)、Arch.Pharm.(Weinheim)334:45〜52ページ(2001))、置換型N−フェニルカルバマート(ライデマイスター、エスら(Reidemeister,S.et al.)、Pharmazie、55:83〜6ページ(2000))、およびプロキシファン(proxifan)誘導体(ザッセ、エーら(Sasse,A.et al.)、J.Med.Chem.43:3335〜43ページ(2000))およびヒスタミンH3受容体モジュレーター、例えば国際公開第03/024928号パンフレットおよび同第03/024929号
に開示されているもの。
(55)L−カルニチン。
(61)Mc4r(メラノコルチン4受容体)アゴニスト、例えばCHIR86036(カイロン(Chiron))、ME−10142、ME−10145、およびHS−131(メラキュア(Melacure))、ならびに国際公開第99/64002号パンフレット、同第00/74679号、同第01/991752号、同第01/25192号、同第01/52880号、同第01/74844号、同第01/70708号、同第01/70337号、同第01/91752号、同第02/059095号、同第02/059107号、同第02/059108号、同第02/059117号、同第02/06276号、同第02/12166号、同第02/11715号、同第02/12178号、同第02/15909号、同第02/38544号、同第02/068387号、同第02/068388号、同第02/067869号、同第02/081430号、同第03/06604号、同第03/007949号、同第03/009847号、同第03/009850号、同第03/013509号および同第03/031410号に開示されているもの。
特許出願公開第20030092041号に開示されているもの。
(64)メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト。
(65)メラニン濃縮ホルモン1受容体(MCHR)アンタゴニスト、例えばT−226296(タケダ)、SNP−7941(シナプティック(Synaptic))および国際公開第01/21169号パンフレット、同第01/82925号、同第01/87834号、同第02/051809号、同第02/06245号、同第02/076929号、同第02/076947号、同第02/04433号、同第02/51809号、同第02/083134号、同第02/094799号、同第03/004027号、同第03/13574号、同第03/15769号、同第03/028641号、同第03/035624号、同第03/033476号、同第03/033480号および特開平13‐226269号公報(JP13226269)および特開平01‐437059号公報(JP1437059)に開示されているもの。
(67)メトホルミン(GLUCOPHAGE(登録商標))。
(72)非選択的セロトニン/ノルエピネフリン輸送阻害剤、例えばシブトラミンまたはフェンフルラミン。
9A、JCF−104およびH409/22、ならびに米国特許第6140354号、同第6191160号、同第6258837号、同第6313298号、同第6326375号、同第6329395号、同第6335345号、同第6337332号、同第6329395号および同第6340683号明細書、欧州特許第01010691号および欧州特許第01044970号、および国際公開97/19682号パンフレット、国際公開97/20820号、国際公開97/20821号、国際公開97/20822号、国際公開97/20823号、国際公開98/27063号、国際公開00/107409号、国際公開00/185714号、国際公開00/185730号、国際公開00/64880号、国際公開00/68197号、国際公開00/69849号、国際公開01/09120号、国際公開01/14376号、国際公開01/85714号、国際公開01/85730号、国際公開01/07409号、国際公開01/02379号、国際公開01/23388号、国際公開01/23389号、国際公開01/44201号、国際公開01/62737号、国際公開01/62738号、国際公開01/09120号、国際公開02/20488号、国際公開02/22592号、国際公開02/48152号、国際公開02/49648号、国際公開02/051806号、国際公開02/094789号、国際公開03/009845号、国際公開03/014083号、国際公開03/022849号、国際公開03/028726号およびノーマンら(Norman et al.)、J.Med.Chem.43:4288〜4312ページ(2000)に開示されている化合物。
(78)ペプチドYYおよびその断片および変異体(例えばYY3−36(PYY3−36)(N.Engl.J.Med.349:941ページ、2003;IKPEAPGE DASPEELNRY YASLRHYLNL VTRQRY(配列番号XXX))ならびにPYYアゴニスト、例えば国際公開第03/026591号パンフレットに開示されているもの。
(80)フェンテルミン。
(81)リン酸トランスポーター阻害剤。
(83)ファイトファーム(phytopharm)化合物57(CP644,673)。
(85)SCD−1(ステアロイルCoAデサチュラーゼ−1)阻害剤。
(86)セロトニン再取込み阻害剤、例えばデクスフェンフルラミン(dexfenf
luramine)、フルオキセチンならびに米国特許第6365633号明細書、国際公開第01/27060号パンフレットおよび国際公開第01/162341号パンフレットに開示されているもの。
(88)甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えばKB−2611(カロバイオビーエムエス(KaroBioBMS))ならびに国際公開第02/15845号パンフレットおよび特開2000‐256190号公報に開示されているもの。
(90)転写因子モジュレーター、例えば国際公開第03/026576号パンフレットに開示されているもの。
(94)β−ヒドロキシ−β−メチルブチレート。
本発明のペプチドおよびアゴニストは、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する薬剤、例えば米国特許出願公開第20040192680号明細書に記載されているものとの併用療法において使用することができる。
出願および特許明細書において記載および/または特許請求されているPDE阻害剤を指摘することができる:独国特許第1470341号明細書、独国特許第2108438号、独国特許第2123328号、独国特許第2305339号、独国特許第2305575号、独国特許第2315801号、独国特許第2402908号、独国特許第2413935号、独国特許第2451417号、独国特許第2459090号、独国特許第2646469号、独国特許第2727481号、独国特許第2825048号、独国特許第2837161号、独国特許第2845220号、独国特許第2847621号、独国特許第2934747号、独国特許第3021792号、独国特許第3038166号、独国特許第3044568号、欧州特許第000718号、欧州特許第0008408号、欧州特許第0010759号、欧州特許第0059948号、欧州特許第0075436号、欧州特許第0096517号、欧州特許第0112987号、欧州特許第0116948号、欧州特許第0150937号、欧州特許第0158380号、欧州特許第0161632号、欧州特許第0161918号、欧州特許第0167121号、欧州特許第0199127号、欧州特許第0220044号、欧州特許第0247725号、欧州特許第0258191号、欧州特許第0272910号、欧州特許第0272914号、欧州特許第0294647号、欧州特許第0300726号、欧州特許第0335386号、欧州特許第0357788号、欧州特許第0389282号、欧州特許第0406958号、欧州特許第0426180号、欧州特許第0428302号、欧州特許第0435811号、欧州特許第0470805号、欧州特許第0482208号、欧州特許第0490823号、欧州特許第0506194号、欧州特許第0511865号、欧州特許第0527117号、欧州特許第0626939号、欧州特許第0664289号、欧州特許第0671389号、欧州特許第0685474号、欧州特許第0685475号、欧州特許第0685479号、特開平04‐92234389号公報(JP92234389)、特開平06‐329652号公報(JP94329652)、特開平07‐010875号公報(JP95010875)号、米国特許第4963561号明細書、同第5141931号明細書、国際公開第9117991号パンフレット、同第9200968号、同第9212961号、同第9307146号、同第9315044号、同第09315045号、同第9318024号、同第9319068号、同第9319720号、同第9319747号、同第9319749号、同第9319751号、同第9325517号、同第9402465号、同第9406423号、同第9412461号、同第9420455号、同第9422852号、同第9425437号、同第9427947号、同第9500516号、同第9501980号、同第9503794号、同第9504045号、同第9504046号、同第9505386号、同第9508534号、同第9509623号、同第9509624号、同第9509627号、同第9509836号、同第9514667号、同第9514680号、同第9514681号、同第9517392号、同第9517399号、同第9519362号、同第9522520号、同第9524381号、同第9527692号、同第9528926号、同第9535281号、同第9535282号、同第9600218号、同第9601825号、同第9602541号、同第9611917号、独国特許第3142982号、独国特許第1116676号、独国特許第2162096号、欧州特許第0293063号、欧州特許第0463756号、欧州特許第0482208号、欧州特許第0579496号、欧州特許第0667345号、米国特許第6331543号、米国特許出願公開第20050004222号明細書(式I〜XIIIおよび段落37〜39、85〜0545および557〜577に開示されているものを含む)、ならびに国際公開第9307124号パンフレット、欧州特許第0163965号、欧州特許第0393500号、欧州特許第0510562号、欧州特許第0553174号、国際公開第9501338号パンフレットおよび国際公開第9603399号。例として挙げることができるPDE5阻害剤は、RX−RA−69、SCH−51866、KT−734、ベスナリノン、ザプリナスト、SKF−96231、ER−21355、BF/GP−385、NM−702およびシルデナフィル(Viagra(登録商標))である。例として挙げることができるPDE4阻害剤は
、RO−20−1724、MEM1414(R1533/R1500;ファルマシアロシュ(Pharmacia Roche))、デンブフィリン(DENBUFYLLINE)、ロリプラム(ROLIPRAM)、オキサグレレート(OXAGRELATE)、ニトラカゾン(NITRAQUAZONE)、Y−590、DH−6471、SKF−94120、モタピゾン(MOTAPIZON)、リキサジノン(LIXAZINONE)、インドリダン(INDOLIDAN)、オルプリノン(OLPRINONE)、アチゾラム(ATIZORAM)、KS−506−G、ジパムフィリン(DIPAMFYLLINE)、BMY−43351、アチゾラム(ATIZORAM)、アロフィリン(AROFYLLINE)、フィラミナスト(FILAMINAST)、PDB−093、UCB−29646、CDP−840、SKF−107806、ピクラミラスト(PICLAMILAST)、RS−17597、RS−25344−000、SB−207499、チベネラスト(TIBENELAST)、SB−210667、SB−211572、SB−211600、SB−212066、SB−212179、GW−3600、CDP−840、モピダモル(MOPIDAMOL)、アナグレリド(ANAGRELIDE)、イブジラスト(IBUDILAST)、アムリノン(AMRINONE)、ピモベンダン(PIMOBENDAN)、シロスタゾール(CILOSTAZOL)、カジノン(QUAZINONE)およびN−(3,5−ジクロロピリド−4−イル)−3−シクロプロピルメトキシ4−ジフルオロメトキシベンザミドである。例として挙げることができるPDE3阻害剤は、スルマゾール、アンピゾン(AMPIZONE)、シロスタミド(CILOSTAMIDE)、カルバゼラン(CARBAZERAN)、ピロキシモン(PIROXIMONE)、イマゾダン(IMAZODAN)、CI−930、シグアゾダン(SIGUAZODAN)、アジベンダン(ADIBENDAN)、サテリノン(SATERINONE)、SKF−95654、SDZ−MKS−492、349−U−85、エモラダン(EMORADAN)、EMD−53998、EMD−57033、NSP−306、NSP−307、レビジノン(REVIZINONE)、NM−702、WIN−62582およびWIN−63291、エノキシモン(ENOXIMONE)およびミルリノンである。例として挙げることができるPDE3/4阻害剤は、ベナフェントリン(BENAFENTRINE)、トレキンシン(TREQUINSIN)、ORG−30029、ザルダベリン(ZARDAVERINE)、L−686398、SDZ−ISQ−844、ORG−20241、EMD−54622およびトラフェントリン(TOLAFENTRINE)である。他のPDE阻害剤としては、シロミラスト(cilomilast)、ペントキシフィリン、ロフルミラスト(roflumilast)、タダラフィル(tadalafil)(Cialis(登録商標))、テオフィリンおよびバルデナフィル(vardenafil)(Levitra(登録商標))、ザプリナスト(PDE5特異的)が挙げられる。
いくつかの障害は、GC−C受容体アゴニストと本発明のペプチドおよびアゴニストなどのcGMPレベルを増大させる薬剤とで治療されうるものと思われる。
る。
用することができる。
か、形質転換している他の疾患である。
ても有用となりうる。本発明のペプチドは、急性肺血管収縮、例えば肺炎、外傷、嚥下性または吸入性の傷害、肺の脂肪塞栓症、肺のアシドーシス炎症、成人呼吸窮迫症候群、急性肺水腫、急性高山病、心臓手術後の急性肺高血圧症、新生児の持続的な肺高血圧症、周産期の吸引症候群、ヒアリン膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン反応、敗血症、喘息持続状態または低酸素症(医原性の低酸素症を含む)から生じうるものならびに他の形態の可逆的な肺血管収縮を特徴とする障害を予防かつ/または治療するために使用することもできる。そのような肺障害は、様々なサブクラスの白血球など非常在性の細胞種の肺内への移動と関連する炎症など、肺の炎症も特徴とする。考えられる呼吸障害に含まれるのは、水疱性疾患、咳、炎症関連または医原性の慢性咳、気道狭窄、ハト愛好家病、好酸球性気管支炎、喘息性気管支炎、気道閉塞を伴う慢性気管支炎(慢性閉塞性気管支炎)、好酸球性肺疾患、気腫、農夫肺、アレルギー性眼疾患(アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、春季角結膜炎および巨大乳頭状結膜炎を含む)、特発性の肺線維症、嚢胞性線維症、び漫性汎細気管支炎、ならびに肺の炎症および/または過剰な粘膜分泌を特徴とするその他の疾患である。予防、治療または制御が企図されるその他の生理的事象としては、肺内の血小板活性化、間質性線維症をもたらす肺の慢性炎症性疾患、例えば間質性肺疾患(ILD)(例えば、特発性肺線維症、または慢性関節リウマチもしくは他の自己免疫病態と関連するILD)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)(例えば非可逆的COPD)、慢性副鼻腔炎、肺線維症、過敏性肺疾患、過敏性肺臓炎、特発性間質性肺炎、鼻閉、鼻のポリポーシスおよび中耳炎がある。
本発明のペプチドおよびアゴニストは、神経障害を予防または治療するために、単独または併用療法で使用することが可能であり、前記神経障害は例えば、頭痛、片頭痛、不安、ストレス、認知障害、脳虚血、脳精神的外傷、運動障害、攻撃性、精神病、発作、不安発作、ヒステリー、睡眠障害、鬱症、分裂情動障害、睡眠無呼吸、注意力欠陥症候群、記憶喪失、認知症、ムンカダおよびヒッグス(Moncada and Higgs)1995 FASEB J.第9巻、1319〜1330ページ;セベリナ(Severina)1998 Biochemistry 第63巻、794ページ;リーら(Lee et al.)2000 PNAS 第97巻、10763〜10768ページ;ホッブス(Hobbs)1997 TIPS 第18巻、484〜491ページ;ミュラッド(Murad)1994 Adv.Pharmacol. 第26巻、1〜335ページ;およびデニンガーら(Denninger et al.)1999 Biochim.Biophys.Acta 第1411巻、334〜350ページで議論されている記憶および学習障害、ならびにナルコレプシーである。本発明のペプチドおよびアゴニストは、鎮静剤として使用することもできる。
治療のための分子)と複合体化することができる。したがって、それらは、結腸直腸/転移性がんもしくは限局性の結直腸がんの画像化と診断、または治療を助けるために、また正常なp53がん抑制遺伝子のコピーを腸管へ送達するために、腸を標的として放射性部分または治療性部分を送達するために使用することができる。本発明のペプチドおよびアゴニストは、細胞表面のGC−C分子の数を増加させるために使用することもできる。一部の実施形態において、前記細胞は転移した結直腸がん細胞である。1実施形態では、本発明のペプチドまたはアゴニストは治療目的で第2の薬剤と複合体化される。ある実施形態において、前記第2の薬剤は放射性でも放射安定性(radiostable)でもよい。ある実施形態において、前記第2の薬剤は、細胞死を引き起こす化合物、細胞分裂を阻止する化合物、細胞分化を誘導する化合物、化学療法薬、毒素および放射線増感剤からなる群から選択することができる。ある実施形態では、前記第2の薬剤は、メトトレキセート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シトシンアラビノシド、エトポシド、5−4フルオロウラシル、メルファラン、クロラムブシル、シス−プラチン、ビンデシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、プロチオニン、マクロモマイシン、1,4−ベンゾキノン誘導体、トレニモン、リシン、リシンA鎖、シュードモナス外毒素、ジフテリア毒素、Clostridium perfringensのホスホリパーゼC、ウシ膵リボヌクレアーゼ、ヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、アブリン、アブリンA鎖、コブラ毒因子、ゲロニン、サポリン(saporin)、モデシン、ビスキュミン、ボルケンシン(volkensin)、ニトロイミダゾール、メトロニダゾールおよびミソニダゾールからなる群から選択することができる。
を含む)、腎不全症、腎炎性浮腫、糸球体腎炎、腎盂腎炎、腎不全、慢性腎不全、腎炎、ネフローゼ、高窒素血症、尿毒症、免疫性腎疾患、急性腎炎症候群、急速進行性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、ベルガー病、慢性腎炎/タンパク尿症候群、尿細管間質性疾患、腎毒性障害、腎梗塞、アテローム性塞栓性腎疾患、腎皮質壊死、悪性腎血管硬化症、腎静脈血栓症、尿細管性アシドーシス、腎性糖尿、腎原発性尿崩症、バーター症候群、リデル症候群、多発性嚢胞腎、髄質嚢胞性疾患、海綿腎、遺伝性腎炎および爪膝蓋骨症候群、ならびに腎臓系関係の任意の疾患または障害および関連障害、ならびに腎臓疾患および関連障害の指標となるかまたは関係する症状が含まれる。
本発明のペプチドおよびアゴニストは、免疫不全を予防かつ/または治療するために、
単独または併用療法において使用することができる。
本発明のペプチドおよびアゴニストは、雄(例えば勃起不全)または雌の性的機能不全、早産および月経困難症を予防かつ/または治療するために、単独でまたは併用療法において使用することができる。ある実施形態では、それらはホスホジエステラーゼ阻害剤との併用療法において使用することができる。
Claims (9)
- 配列番号3のアミノ酸配列を含んでなるペプチド。
- 請求項1に記載のペプチドを化学的に合成すること、および該ペプチドを精製することからなる方法。
- 前記ペプチドは組換えにより生産される、請求項1に記載のペプチド。
- 前記ペプチドは化学的に合成される、請求項1に記載のペプチド。
- 請求項1に記載のペプチドをコードしている単離された核酸分子。
- 請求項5に記載の核酸分子を含んでなるベクター。
- 請求項5に記載の単離された核酸分子を含んでなる単離された細胞。
- 請求項1に記載のペプチドを含んでなる組成物を投与することからなる、患者の胃腸障害を治療するための方法。
- 請求項1に記載のペプチドを投与することからなる、GC‐C受容体活性を高めるための方法。
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