JP2004045433A - ヒトインターロイキン−6受容体に対するキメラ抗体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 ヒト抗体L鎖C領域及びヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体のL鎖V領域、並びにヒト抗体のH鎖C領域及びヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体のH鎖V領域、からなるキメラ抗体。ヒトに投与した場合の免疫原性が低い。
【選択図】 なし
Description
マウスのモノクローナル抗体はヒトにおいて高度に免疫原性(「抗原性」という場合もある)があり、そしてこの理由のため、ヒトにおけるそれらの療法的価値は制限される。ヒトにおけるマウス抗体の半減期は比較的短い。さらに、ヒト抗マウス抗体は、予定された効果を妨害するのみならず、患者における不都合なアレルギー応答の危険をもたらす免疫応答を惹起することなくして頻回投与することはできない。
さらに、ヒト骨髄腫細胞株が移植されたヌードマウスに、ヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体が注射された時腫瘍の増殖が顕著に阻害されることを、本発明者らは見出した。このことは、骨髄腫の治療のための療法剤として抗ヒトIL−6R抗体が有用であることを示唆している。
さらに具体的には、本発明は、ヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体のL鎖V領域;並びにヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体のH鎖V領域を提供する。
(1)ヒトL鎖C領域、及びヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体のL鎖V領域を含んで成るL鎖;並びに
(2)ヒトH鎖C領域、及びヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体のH鎖V領域を含んで成るH鎖;
を含んで成る、ヒトIL−6Rに対するキメラ抗体を提供する。
本発明はさらに、
(1)ヒトL鎖V領域のフレームワーク領域(FR)、及び
(2)ヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体のL鎖V領域のCDR、
を含んで成る、ヒトIL−6Rに対する抗体の再構成ヒトL鎖V領域;並びに
(1)ヒトH鎖V領域のFR、及び
(2)ヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体のH鎖V領域のCDR、
を含んで成る、ヒトIL−6Rに対する抗体の再構成ヒトH鎖V領域を提供する。
(1)ヒトL鎖C領域、並びに
(2)ヒトFR、及びヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体のCDRを含んで成るL鎖V領域、
を含んで成る、ヒトIL−6Rに対する抗体の再構成ヒトL鎖;並びに
(1)ヒトH鎖C領域、並びに
(2)ヒトFR、及びヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体のCDRを含んで成るH鎖V領域、
を含んで成る、ヒトIL−6Rに対する抗体の再構成ヒトH鎖を提供する。
(A)(1)ヒトL鎖C領域、並びに
(2)ヒトL鎖FR、及びヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体のL鎖CDRを含んで成るL鎖;並びに
(B)(1)ヒトH鎖C領域、並びに
(2)ヒトH鎖FR、及びヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体のH鎖CDRを含んで成るH鎖;
を含んで成る、ヒトIL−6Rに対する再構成ヒト抗体を提供する。
本発明はまた、上記DNAを含んで成るベクター、例えば発現ベクターに関する。
本発明はさらに、上記ベクターにより形質転換された宿主を提供する。
本発明はさらにまた、ヒトIL−6Rに対するキメラ抗体の製造方法、及びヒトIL−6Rに対する再構成ヒト抗体の製造方法を提供する。
さらに詳しくは、ヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体のV領域をコードするDNAをクローン化するためには、遺伝子源として、ヒトIL−6Rに対するモノクローナル抗体を生産するハイブリドーマを作製することが必要である。この様なハイブリドーマとして、特願平2−189420号明細書にはモノクローナル抗体PM1を生産するマウスハイブリドーマPM1及び該抗体の性質が記載されている。本明細書の参考例2にハイブリドーマPM1の作製方法を記載する。本発明者らは、それぞれがヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体を生産するハイブリドーマAUK12−20、AUK64−7及びAUK146−15を作製している。これらのハイブリドーマの作製方法は本明細書の参考例3に記載されている。
クローン化されたDNAの配列決定は任意の常法に従って行うことができる。
目的とするDNAのクローン化及びその配列決定を実施例1〜3に具体的に記載する。
本発明はさらに、本発明の各V領域の超可変又は相補性決定領域(CDR)を提供する。L鎖及びH鎖の各対のV領域は抗原結合部位を形成する。L鎖及びH鎖上のこの領域は同様の全般的構造を有しそして各領域は配列の比較的保存された4個のフレームワーク領域を含み、それらは3個の超可変領域又はCDRにより連結されている(Kabat,E.A.ら、「Sequences of Proteins ofImmunological Interest」,US Dept.Health and Human Services 1983)。
ヒトIL−6Rに対する抗体の再構成ヒトV領域を設計するに先立って、使用するCDRが実際に抗原結合領域を形成することを確かめる必要がある。この目的のため、キメラ抗体を作製した。さらに実施例1及び2に記載される4種類のモノクローナル抗体のクローン化されたDNAのヌクレオチド配列から推定されるマウス抗ヒトIL−6R抗体のアミノ酸配列を相互に、及び既知のマウス及びヒトの抗体のV領域と比較した。4種類のモノクローナル抗体のそれぞれについて、1セットの典型的な機能的マウスL及びH鎖V領域がクローニングされた。しかしながら、4種類すべてのマウス抗ヒトIL−6R抗体は比較的異なるV領域を有していた。4種類の抗体は相互に単に微小な相違ではなかった。クローン化されたマウスV領域を用いて4種類のキメラ抗ヒトIL−6R抗体を作製した。
V領域との比較
マウスモノクローナル抗体のCDRがヒトモノクローナル抗体に移植されている再構成ヒト抗体を作製するためには、マウスモノクローナル抗体のFRとヒトモノクローナル抗体のFRとの間に高い相同性が存在することが望ましい。従って、マウスPM−1抗体のL鎖及びH鎖のV領域を、OWL(or Leeds)database of protein sequencesに見出されるすべての既知マウス及びヒトのV領域と比較した。
再構成ヒトPM−1抗体V領域の設計における第一段階は、設計の基礎となるヒト抗体V領域を選択することであった。マウスPM−1抗体L鎖V領域中のFRは、サブグループIに属するヒト抗体L鎖V領域中のFRに最も類似していた(表1)。前記のごとく、マウスPM−1抗体のL鎖V領域と既知ヒト抗体L鎖V領域との比較において、それはヒトL鎖V領域のサブグループIの1構成員であるヒトL鎖V領域REIに最も類似していた。従って、再構成ヒトPM−1抗体L鎖V領域の設計においてREIからのFRを使用した。また、再構成ヒトPM−1抗体L鎖V領域の作製のための出発材料としてREIのFRを使用した。
FRに基いており、そしてマウスCDRはマウスPM−1抗体H鎖V領域中のCDRと同じである。ヒトFR中の7個のアミノ酸残基(位置1,27,28,29,30,48及び71;表3参照)は抗原結合に不都合な影響を与える可能性を有するものと同定されている。マウスPM−1抗体のV領域のモデルにおいて、H鎖V領域中の残基1はCDRループの近くに位置する表面残基である。
再構成ヒトPM−1抗体L鎖及びH鎖V領域のそれぞれの第一バージョンをコードするDNAを新規なPCR利用法を用いて作製した。要約すれば、適当なヒトFRをすでに含有する再構成ヒトV領域をコードするプラスミドをPCRプライマーを用いて修飾し、ヒトV領域中に存在するCDRをマウスPM−1抗体からのCDRにより置換した。再構成ヒトPM−1抗体L鎖V領域をコードするDNAの作製のための出発材料は、再構成ヒトD1.3L鎖V領域をコードするDNAを含有するプラスミドDNAであった。この再構成ヒトD1.3L鎖V領域はヒトL鎖V領域REI中に存在するFRに基いて作製された。再構成ヒトPM−1抗体H鎖V領域をコードするDNAの作製のための出発材料は再構成ヒトD1.3H鎖V領域をコードするDNAであった。この再構成ヒトD1.3抗体H鎖V領域をコードするDNAはヒトH鎖V領域NEW(W.Verhoeyenら、Science(1988)239:1534−1536)のFRをコードするDNAに基いて作製された。
DNAの変更
COS細胞中で生産される再構成ヒトPM−1抗体の発現レベルの検討において、再構成ヒトH鎖の発現が常に、再構成ヒトL鎖又はキメラL鎖もしくはH鎖の発現レベルに比べて約10分の1であることが明らかになった。低レベルの発現を生じさせる問題点は再構成ヒトH鎖V領域にあるようであった。低レベルの発現が低レベルの転写の結果であるか否かを特定するため、再構成ヒトPM−1抗体L鎖及びH鎖を発現する各ベクターにより同時形質転換されたCOS細胞からRNAを調製した。マウスPM−1抗体V領域をコードするDNAのPCRクローニングについて記載したようにして一本鎖cDNAを合成した。再構成ヒトL鎖又はH鎖V領域をコードするDNA配列の両端を挟むように設計されたPCRプライマーを用いて、再構成ヒトL鎖V領域又は再構成H鎖V領域に対応する前記一本鎖cDNAからPCR生成物を生成せしめた。
域との比較
マウスモノクローナル抗体AUK12−20のカッパーL鎖(κL)V領域のFRとヒトκL鎖V領域のサブグループ(HSG)I〜IVのFRとの相同性、及びマウスモノクローナル抗体AUK12−20のH鎖V領域のFRとヒトH鎖V領域のサブグループ(HSG)I〜III のFRとの相同性を表4に示す。
前記の理由により再構成ヒトAUK12−20抗体L鎖V領域のFRとしてREIのFRを使用し、表5に示すように再構成ヒトAUK12−20抗体L鎖V領域を設計した。
前記の理由により、再構成ヒトAUK12−20抗体H鎖V領域の設計に再構成ヒトVH a425のFRを用いる。ところで、こうして設計した再構成ヒトAUK12−20抗体H鎖V領域をコードするDNAのヌクレオチド配列はスプライス供与配列とよく一致する配列を有することが見出された。このことから、再構成ヒトPM−1抗体の場合と同様に異常なスプライシングが再構成ヒトAUK12−20抗体の発現においても起こる可能性がある。このため、ヌクレオチド配列を部分的に変更することにより、スプライス供与配列様の配列を除去した。この修正された配列をバージョンaと称する。
さらに、再構成ヒトAUK12−20抗体H鎖V領域のバージョンb〜dを設計した。バージョンa〜dのアミノ酸配列を表6に示す。
さらに、ヒト抗体HAX(J.Immunology 139,2496−2501,1987,SLE患者由来B細胞由来のハイブリドーマ21/28細胞の産生する抗体;そのアミノ酸配列はこの文献中のFig.6に記載されており、それをコードするDNAのヌクレオチド配列はFig.4及び5に記載されている)のFRを用いて再構成ヒトAUK12−20抗体のH鎖V領域バージョン「a」〜「d」を次の表7に示すように設計した。
ヒトIL−6Rに対する本発明のキメラ抗体又は再構成ヒト抗体の製造のために任意の発現系、例えば真核細胞、例えば動物細胞、例えば樹立された哺乳類細胞系、真糸状菌細胞、及び酵母細胞、並びに原核細胞、例えば細菌細胞、例えば大腸菌細胞等を使用することができる。好ましくは、本発明のキメラ抗体又は再構成抗体は哺乳類細胞、例えばCOS細胞又はCHO細胞中で発現される。
宿主細胞系中での遺伝子増幅のため、発現ベクターはさらにdhfr遺伝子を含有することができる。dhfr遺伝子を含有する発現ベクターは例えばDHFR−ΔE−PMh−gγ1 (図10)、DHFR−ΔE−RVh−PM1−f(図11)等である。
(1)ヒトL鎖C領域及びマウスL鎖V領域;並びに
(2)ヒトH鎖C領域及びマウスH鎖V領域:
を含んで成る、ヒトIL−6Rに対するキメラ抗体に関する。マウスL鎖V領域及びマウスH鎖V領域並びにこれらをコードするDNAは前記の通りである。前記ヒトL鎖C領域は任意のヒトL鎖C領域であることができ、そして例えばヒトCκ領域である。前記ヒトH鎖C領域は任意のヒトH鎖C領域であることができ、そして例えばヒトCγ1領域である。
(A)(1)ヒトL鎖C領域、及び
(2)ヒトL鎖FR、及びヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体のL鎖CDRを含んで成るL鎖V領域、を含んで成るL鎖;並びに
(B)(1)ヒトH鎖C領域、及び
(2)ヒトH鎖FR、及びヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体のH鎖CDRを含んで成るH鎖V領域、を含んで成るH鎖;
を含んで成る、ヒトIL−6Rに対する再構成ヒト抗体を提供する。
こうして生産されたキメラ抗体又は再構成ヒト抗体は、常法に従って、例えばプロテインAアフィニティークロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲル濾過等により単離、精製することができる。
本発明のマウスL鎖V領域、再構成ヒトL鎖V領域、マウスH鎖V領域、及び再構成ヒトH鎖V領域は、本来、抗原であるヒトIL−6Rと結合する領域であり、それ自体として、又は他の蛋白質との融合蛋白質として医薬、診断薬等として有用であると考えられる。
また、本発明のL鎖V領域CDR及びH鎖V領域CDRも、本来、抗原であるヒトIL−6Rと結合する部分であり、それ自体として又は他の蛋白質との融合蛋白質として医薬、診断薬等として有用であると考えられる。
また、本発明のL鎖V領域CDRをコードするDNAは再構成ヒトL鎖V領域をコードするDNA及び再構成ヒトL鎖をコードするDNAの作製のために有用である。同様に本発明のH鎖V領域CDRをコードするDNAは再構成ヒトH鎖V領域をコードするDNA及び再構成ヒトH鎖をコードするDNA作製のために有用である。
実施例1.ヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体のV領域をコー
ドするDNAのクローン化
ヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体の可変領域をコードするDNAを次の様にしてクローン化した。
ハイブリドーマAUK12−20からの全RNAを、Chirgwinら、Biochemistry,18,5294(1979)により記載されている方法に従って調製した。すなわち、2.1×108 個のハイブリドーマAUK12−20の細胞を20mlの4Mグアニジンチオシアネート(Fulka)中で完全にホモジナイズさせた。ホモジネートを遠心管中の5.3M塩化セシウム溶液層上に重層し、次にこれをBeckman SW40ローター中で31,000rpm にて20℃で24時間遠心分離することによりRNAを沈澱させた。
J.W.Larrickら、Biotechnology,7,934(1989)により記載されている方法に従って一本鎖cDNAを合成するため、前記のようにして調製した全RNAの約5μgを40mM KCl, 6mM MgCl2 ,10mMジチオスレイトール、0.5mM dATP,0.5mM dGTP,0.5mM dCTP,0.5mM dTTP,35μM oligo dTプライマー(Amersham),48ユニットのRAV−2逆転写酵素(RAV−2:Rous associated virus2;Amersham)及び25ユニットのヒト胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤(Amersham)を含有する50mM Tris−HCl(pH8.3)緩衝液10μlに溶解し、そしてこの反応混合物を37℃にて60分間インキュベートしそして次のポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法のために直接使用した。
Thermal Cycler Model PHC−2(Techne)を用いてPCR法を行った。
(1)マウスL鎖V領域をコードする遺伝子の増幅
PCR法に使用するプライマーは、配列番号:1〜11に示すMKV(Mouse Kappa Variable)プライマー(マウスカッパ型L鎖リーダー配列とハイブリダイズする)(S.T.Jonesら、Biotechnology,9,88,1991)、及び配列番号:12に示すMKC(Mouse Kappa Constant)プライマー(マウスカッパ型L鎖C領域とハイブリダイズする)(S.T.Jonesら、Biotechnology,9,88,1991)であった。
PCRのためのプライマーとして配列番号:13〜22に示すMHV(Mouse Heavy Variable)プライマー1〜10(S.T.Jonesら、Biotechnology,9,88,1991)、及び配列番号:23に示すMHC(Mouse Heavy Constant)プライマー(S.T.Jonesら、Biotechnology,9,88,1991)を使用した。前記3.(1)においてL鎖V領域遺伝子の増幅について記載したのと同じ方法により増幅を行った。
前記のようにしてPCR法により増幅したDNA断片をQIAGEN PCR生成物精製キット(QIAGEN Inc.US)を用いて精製し、そして10mM MgCl2 及び150mM NaClを含有する100mM Tris−HCl(pH7.6)中で10ユニットの制限酵素SalI(GIBCO BRL)を用いて37℃にて3時間消化した。この消化混合物をフェノール及びクロロホルムで抽出し、そしてDNAをエタノール沈澱により回収した。次に、DNA沈澱物を10ユニットの制限酵素XmaI(New England Biolabs)により37℃にて2時間消化し、そして生ずるDNA断片を、低融点アガロース(FMC Bio.Products,米国)を用いるアガロースゲル電気泳動により分離した。
上記のようにして調製したマウスカッパ型L鎖V領域をコードする遺伝子を含んで成るSalI−XmaIDNA断片約0.3μgを、プラスミドpUC19をSalI及びXmaIで消化することにより調製したpUC19ベクター約0.1μgと、50mM Tris−HCl(pH7.4),10mM MgCl2 ,10mMジチオスレイトール、1mMスペルミジン、1mM ATP,0.1μg/mlのウシ血清アルブミン及び2ユニットT4DNAリガーゼ(New England Biolabs)を含有する反応混合物中で、16℃にて16時間反応させ連結した。
こうして得られた、ハイブリドーマAUK12−20に由来するマウスカッパ型L鎖V領域をコードする遺伝子を含有するプラスミドをp12−k2と命名した。
上記の同じ方法に従って、ハイブリドーマAUK12−20に由来するマウスH鎖V領域をコードする遺伝子を含有するプラスミドをSalI−XmaI DNA断片から作成し、そしてp12−h2と命名した。
化
実施例1に記載したのと実質上同じ方法をハイブリドーマPM1,AUK64−7及びAUK146−15に適用して下記のプラスミドを得た:
ハイブリドーマPM1由来のカッパ型L鎖V領域をコードする遺伝子を含有するプラスミドpPM−k3;
ハイブリドーマPM1由来のH鎖V領域をコードする遺伝子を含有するプラスミドpPM−h1;
ハイブリドーマAUK64−7由来のカッパ型L鎖V領域をコードする遺伝子を含有するプラスミドp64−k4;
ハイブリドーマAUK64−7由来のH鎖V領域をコードする遺伝子を含有するプラスミドp64−h2;
ハイブリドーマAUK146−15由来のH鎖V領域をコードする遺伝子を含有するプラスミドP146−h1。
なお、上記プラスミドを含有する大腸菌株は、National Collections of Industrial and Marine Bacteria Limitedに、ブダペスト条約に基づいて、1991年2月11日に寄託され、そして表8に示す受託番号を有する。
前記のプラスミド中のcDNAコード領域の塩基配列を、SequenaseTMVersion2.0キット(U.S.Biochemical Corp、米国)を用いて決定した。
まず、前記のようにして得られたプラスミド約3μgを0.2N NaOHにより変性し、配列決定用プライマーとアニールさせ、そしてキット添付の処方に従って35S−dATPにより標識した。次に、標識されたDNAを、8M尿素を含有する6%ポリアクリルアミドゲルにて電気泳動した後、ゲルを10%メタノール及び10%酢酸により固定し、乾燥し、そしてオートラジオグラフィーにかけることにより塩基配列を決定した。
各プラスミドのcDNAコード領域の塩基配列を配列番号:24〜31に示す。
L鎖及びH鎖のV領域の全般的構造は、互いに類似性を有しており、それぞれ4つのフレームワーク部分が3つの超可変領域、即ち相補性決定領域(CDR)により連結されている。フレームワークのアミノ酸配列は、比較的良く保存されているが、一方、CDR領域のアミノ酸配列の可変性は極めて高い(Kabat, E.A. ら、「Sequences of Proteins of Immunological Interest 」US Dept. Health and Human Services, 1983)。
ヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体の可変領域の上記のアミノ酸配列に基き、そしてKabatらの報告に従ってIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体の各V領域のCDRを表9に示す如く決定した。
発現プラスミドの作製
PCR法によりクローン化されたAUK12−20抗体のκL鎖及びH鎖のV領域をコードするcDNAからキメラL鎖/H鎖をコードするDNAを作製した。マウスAUK12−20のV領域をコードするcDNAを、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)のエンハンサー及びプロモーターを含有する哺乳類細胞発現ベクター(HCMV発現ベクターと称する)(図1.実施例8)中でヒトC領域をコードするDNAに容易に連結するためには、AUK12−20抗体のV領域をコードするマウスcDNA配列の5′−末端及び3′−末端に便利な制限酵素切断部位を導入することが必要であった。
HCMV発現ベクターの構造を図1に示す。プラスミドHCMV−VL −HCκにおいて、VL 領域は任意のマウスL鎖V領域コード配列であることができる。この例において、AUK12−20κL鎖V領域を挿入することによりHCMV−12k−gkを得た。プラスミドHCMV−VH −HCγ1において、VH 領域は任意のマウスH鎖V領域コード配列であることができる。この例においてはAUK12−20のH鎖V領域を挿入してHCMV−12h−gγ1を得た。
キメラAUK12−20抗体のCOS細胞での一過性発現を見るため、前記発現ベクターをCOS細胞において試験した。Gene Pulsar装置(BioRad)を用いる電気穿孔法(electroporation)によりDNAをCOS細胞に導入した。すなわち、COS細胞を1×107 個/mlになるようにphosphate−buffered saline(PBS)に懸濁し、この細胞浮遊液0.8mlにDNA(各プラスミドについ10μg)を加えた。1,900ボルト(V)、25マイクロファラッド(μF)の電気容量にてパルスを与えた。
トランスフェクトされたCOS細胞の培養上清をELISAにより測定して、キメラ抗体が生産されていることを確認した。キメラ抗体を検出するため、プレートをヤギの抗ヒトIgG(Whole molecule)(Sigma)によりコートした。ブロックした後、COS細胞からの培養上清を段階希釈しそして各ウエルに加えた。インキュベーション及び洗浄の後、アルカリホスファターゼ−結合ヤギ抗−ヒトIgG(γ鎖特異的、Sigma)を加えた。インキュベーション及び洗浄の後、基質緩衝液を加えた。インキュベーションの後、反応を停止しそして405nmにおける吸光度を測定した。標準として精製ヒトIgG(Sigma)を用いた。
トランスフェクトされたCOS細胞からの培地をELISAにより測定して、生産されたキメラ抗体が抗原に結合し得るか否かを決定した。抗原への結合の検出のため、プレートをMT18マウスモノクローナル抗体(参考例1)でコートした。1% BSAでブロックした後、可溶性組換えヒトIL−6R(SR344)を加えた。
洗浄した後、COS細胞からの培養上清を段階希釈し、そして各ウエルに加えた。インキュベーション及び洗浄の後、アルカリホスファターゼ結合ヤギ抗ヒトIgGを加えた。インキュベーション及び洗浄の後、基質緩衝液を加えた。インキュベーションの後、反応を停止し、そして405nmにおける吸光度を測定した。
トランスフェクトされたCOS細胞からの培養上清を測定して培地中に存在する抗体が、IL−6RとIL−6との結合を阻害するか否かを調べるために、ビオチン化IL−6との競合的結合阻害能を調べた。プレートをMT18マウスモノクローナル抗体(参考例1)でコートした。ブロッキングの後、可溶性組換ヒトIL−6R(SR344)を加えた。洗浄した後、COS細胞からのサンプルを段階希釈し、そしてビオチン化IL−6と共に各ウエルに加えた。
なお、陰性対照(△)は阻害活性が全く認められなかった。
製)
発現ベクターの作製
キメラPM−1抗体を発現するベクターを作製するため、それぞれマウスPM−1κL鎖及びH鎖V領域をコードするcDNAクローンpPM−k3及びpPM−h1をPCR法により変形し、そしてHCMV発現ベクター(図1を参照のこと)に導入した。L鎖V領域のための後方プライマーpmk−s(配列番号:38)及びH鎖V領域のための後方プライマーpmh−s(配列番号:40)を、リーダー配列の最初をコードするDNAにハイブリダイズし且つKozakコンセンサス配列及びHindIII 制限部位を有するように設計した。L鎖V領域のための前方プライマーpmk−a(配列番号:36)及びH鎖V領域のための前方プライマーpmh−a(配列番号:39)を、J領域の末端をコードするDNA配列にハイブリダイズし且つスプライスドナー配列及びBamHI制限部位を有するように設計した。
キメラPM−1抗体の一過性発現を観察するため、前記発現ベクターをCOS細胞において試験した。HCMV−pmh−gγ1と、HCMV−pmka−gk又はHCMV−pmkb−gkのいずれかとを、Gene Pulsar装置(BioRad)を用いてエレクトロポレーションによりCOS細胞に同時形質転換した。DNA(プラスミド当り10μg)を、PBS中1×107 細胞/mlの0.8mlのアリコートに加え、1,900V,25μFの容量にてパルスを与えた。室温にて10分間の回復期間の後、エレクトロポレーション処理された細胞を、10%のγ−グロブリン不含有ウシ胎児血清を含有するDulbecco′s Modified Eagle Medium(DMEM)(GIBCO)に加えた。72時間のインキュベーションの後、培養上清を集め、遠心分離により細胞破片を除去し、そして無菌条件下で4℃にて短期間貯蔵し、又は−20℃にて長期間貯蔵した。
3日間の一過性発現の後、COS細胞からの培地を集め、そしてキメラPM−1抗体について試験した。培地をまずELISAにより分析して、トランスフェクトされたCOS細胞によりヒト様抗体が生産されたか否かを決定した。このアッセイにおいて標準として既知量の精製ヒトIgGを用いることにより、COS細胞からの培地中に存在するヒト様抗体(この場合、キメラPM−1抗体)の量を推定することが可能である。ヒト抗体の検出のため、プレートをヤギ抗−ヒトIgG(全体分子、Sigma)によりコートした。ブロッキングの後、COS細胞からのサンプルを段階希釈し、そして各ウェルに加えた。インキュベーション及び洗浄の後、アルカリホスフェターゼ結合ヤギ抗−ヒトIgG(γ鎖特異的、Sigma)を加えた。インキュベーション及び洗浄の後、基質緩衝液を加えた。インキュベーションの後、反応を停止し、そして405nmでの吸光度を測定した。標準として精製ヒトIgG(Sigma)を加えた。
次に、キメラPM−1抗体をコードする遺伝子を担持するベクターによりトランスフェクトされたCOS細胞からの同じ培地をヒトIL−6Rに結合する能力について測定した。抗原への結合の測定のため、プレートを、ヒトIL−6Rに対する抗体であるMT18マウスモノクローナル抗体(参考例1)によりコートした。ブロッキングの後、可溶性ヒトIL−6R(SR344)を加えた。洗浄した後、サンプルを段階希釈し、そして各ウエルに加えた。インキュベーション及び洗浄の後、アルカリホスファターゼ結合ヤギ抗−ヒトIgG(γ鎖特異的;Sigma)を添加した。インキュベーション及び洗浄の後、基質緩衝液を加えた。インキュベーションの後、反応を停止し、そして405nmでの吸光度を測定した。この測定のために標準品は存在しなかった。
LISA測定
トランスフェクトされたCOS細胞において又は安定なCHO細胞系において生産された抗体を測定して、それらが、IL−6Rへのビオチン化IL−6の結合と競争するか否かを決定した。プレートをマウス抗体MT18によりコートした。ブロッキングの後、可溶性組換えヒトIL−6R(SR344)を加えた。洗浄の後、COS細胞からのサンプルを段階希釈し、そしてビオチン化IL−6と一緒に各ウエルに加えた。洗浄の後、アルカリホスファターゼ結合ストレプトアビジンを加えた。インキュベーション及び洗浄後、基質緩衝液を加えた。インキュベーションの後、反応を停止させ、そして405nmにおける吸光度を測定した。結果を図5に示す。
より迅速に且つより効率的にCDR移植を達成するため、PCRによる逐次CDR移植法を開発した。この方法はPCR変異誘発法(Kammanら、Nucl.Acid.Res.17:5404,1989)に基く。
CDR移植のための選択されたヒトFRをコードするDNAを含有する鋳型DNAを調製するために、適当な再構成ヒトV領域をコードするDNAを便利なベクターに再クローニングする必要があった。プラスミドalys11及びF10のDNAはそれぞれ再構成ヒトD1.3のL鎖及びH鎖をコードしており、ヒトREIからのFRをコードするDNA及びNEWからのFRをコードするDNAをそれぞれ含有する。
イトメガロウイルス前期(HCMV)プロモーターを用いるベクタ
ーの作製(図1)
キメラPM−1抗体のL鎖V領域をコードするDNA断片及びキメラPM−1抗体のH鎖V領域をコードするDNA断片を、それぞれ、哺乳類細胞中でヒトκL鎖又はヒトγ−1H鎖を発現するように設計されたHCMV発現ベクター(図1を参照のこと)HCMV−VL −KCκ及びHCMV−VH −HCγ1にまず挿入した。該HCMV発現ベクターの作製のための詳細な記載は、Maedaら、Human Antibodies and Hybridomas(1991)2:124−134;C.A.Kettleboroughら、Protein Engeneering(1991)4:773−783に公表されている。両ベクターはpSV2neo(P.J.Southern et al.,J.Mol.Appl.Genet.(1982)1:327−341)に基礎を置き、そして免疫グロブリンL鎖又はH鎖の高レベルの転写のためにヒトサイトメガロウイルス(HCMV)プロモーター及びエンハンサー(M.Boshartら、Cell(1985)41:521−530)を含有する。
ンゲーションファクター1α(HEF−1α)プロモーターを使用
するベクターの作製(図8及び図9)
ヒト・ポリペプチド・チェーン・エロンゲーション・フアクター1α(HEF−1α)は最も豊富な蛋白質の1つである。これはほとんどの細胞で発現される。ヒトEF−1αプロモーター−エンハンサーの転写活性はSV40前期プロモーター−エンハンサーのそれに比べて約100倍である(D.W.Kimら、Gene(1990)91:217−223;及びT.Uetsukiら、J.Biol.Chem.(1989)264:5791−5798)。2.5kbのHEF−1αプロモーター−エンハンサー領域は、該遺伝子の5′−末端に接する約1.5kbのDNA、第一エクソン中の33bp、第一イントロン中の943bp、及び第二エクソンの最初の部分の10bpから成る。
HCMV−12h−gγ1をEcoRIにより部分消化し、Klenowポリメラーゼによりフィルーインし、そして自己連結することにより、実施例5において作製したHCMV−12h−gγ1からプラスミドHCMV−12h−gγ1(ΔE2)を作製した。
めの、欠陥SV40プロモーター−エンハンサー配列に連結され
たジヒドロフォレートレダクターゼ(dhfr)遺伝子を用いる
ベクターの作製(図10及び図11)
SV40前期プロモーターからエンハンサー配列を除去するため、プラスミドpSV2−dhfr(S.Subramaniら、Mol.Cell.Biol.(1981)1:854−864)(ATCC33694)をSphI及びPvuIIで消化し、Klenowポリメラーゼでフィルーインし、そして自己連結してpSV2−dhfr−ΔEを得た(図10)。HCMVプロモーター、H鎖V領域をコードするDNA及びヒトγ−1C領域をコードするDNAを含有する約3.7kbのEcoRI断片を、EcoRIによる部分消化によりHCMV−PMh−gγ1から切り出した。この断片を、EcoRI−消化pSV2−dhfr−ΔEに連結してDHFR−ΔE−PMh−gγ1を得た。
上記の改良されたプラスミドは本発明の再構成ヒトPM−1抗体の製造のために使用することができる。
再構成ヒトPM−1抗体のL鎖及びH鎖を発現する各HEF−1αベクターをCOS細胞に同時形質転換(co−transfect)した。標準対照としてキメラPM−1抗体のL鎖及びH鎖を発現する各HEF−1αベクターもCOS細胞に同時形質転換した。3日後,形質転換されたCOS細胞からの培地を集め、そしてELISAにより(1)上清中に存在するヒトIgG抗体の量について、及び(2)IL−6Rに結合するそのIgGの能力について分析した。次に、同じサンプルをさらに、ELISAにより、ヒトIL−6RへのヒトIL−6の結合を阻害する該抗体の能力について試験した。
再構成ヒトPM−1抗体H鎖V領域の種々のバージョンを評価する次の実績において、再構成ヒトPM−1抗体L鎖V領域のバージョン「a」を常に用いた。
再構成ヒトPM−1抗体L鎖及びH鎖のV領域(配列番号:54及び55)のリーダー配列をコードするDNA配列内のイントロンを除去するため、V領域をコードするcDNAをPCRプライマーを用いて再クローニングした。L鎖及びH鎖の発現ベクターRV1−PM1a及びRVh−PM1fをCOS細胞に同時形質転換した。48時間後、全RNAを調製し(Chirgwinら、Biochemistry(1979)18:5294−5299)、そしてマウス抗体V領域のPCRクーロニングについて記載したようにして一本cDNA合成のために5μgの全RNAを用いた。3種類のPCRプライマーを設計し、そして合成した。LEV−P1(配列番号:60)及びHEV−P1(配列番号:58)はスプライスドナー配列及びBamHI部位を含有し、そしてそれぞれL鎖及びH鎖のV領域のための前方プライマーとして使用した。
の作製
再構成ヒトAUK12−20抗体L鎖V領域をコードするDNAの作製の工程を図16に示す。鋳型となるヒト抗体L鎖V領域をコードする遺伝子は、制限酵素HindIII 及びBamHI部位を用いてpUC19ベクターに組み込まれている。8個のPCRプライマー(A〜H)を準備し、第1のPCRにより、V領域をコードする遺伝子を4つの領域に分けて増幅させる。プライマーA及びHは、pUC19ベクター上のDNA配列と相補性を持つ。プライマーB,C及びDは、それぞれ移植するCDR領域の遺伝子配列を有する40〜60bpのプライマーである。
さらに具体的には、鋳型として再構成ヒトPM−1抗体L鎖V領域バージョン「a」をコードするDNAがプラスミドpUC19に挿入されているプラスミドpUC−RV1−PM1a−4を用いた。
前記プライマーA〜Hは次の配列を有する。
100μlずつのPCR反応物は20mM Tris−HCl(pH8.8),10mM KCl,10mM (NH4)2 SO4 ,2mM MgSO4 ,0.1% Triton X−100,0.1μgのBSA,250μm dNTP,5uのVent DNAポリメラーゼ(BioLabs.U.K.),50ngのpUC−RVl−PM1a−4 DNA、そして各100pmolesの前方及び後方プライマーを含有した。各PCRチューブは50μlの鉱油で覆い、そして94℃にて1.5分間の最初の変性の後、94℃にて1分間、50℃にて1分間及び72℃にて1分間の反応を30サイクル行い、そして次に72℃にて10分間インキュベートした。
次いで、L鎖発現ベクターを構築するため、再構成ヒトAUK12−20抗体L鎖V領域を含有するHindIII −BamHIDNA断片を上記プラスミドpUC−RVL −1220aから切り出し、L鎖発現ベクターHEF−12κ−gκのHindIII −BamHI部位に挿入し、再構成ヒトAUK12−20抗体L鎖V領域バージョンaの発現ベクターであるRVL −1220aを得た。
COS細胞での一過性(transient)発現
再構成ヒトAUK12−20抗体L鎖を発現するベクターRVL −1220a及びキメラAUK12−20抗体H鎖を発現するベクター、HEF−12h−gγ1(実施例5)によりCOS細胞を同時形質転換することにより、再構成ヒトAUK12−20抗体L鎖バージョン「a」の評価を行った。すなわち、COS細胞を1×107 個/mlになるようにphosphate−buffered saline(PBS)に懸濁し、この細胞浮遊液0.8mlにDNA(各プラスミドについて10μg)を加えた。Gene Pulsar装置(BioRad)を用い1,900ボルト(V)、25マイクロファラッド(μF)の電気容量にてパルスを与えた。
トランスフェクトされたCOS細胞の培養上清をELISAにより測定して、キメラ抗体が生産されていることを確認した。ヒト様抗体を検出するため、プレートをヤギの抗ヒトIgG(Whole molecule)(Sigma)によりコートした。ブロックした後、COS細胞からの培養上清を段階希釈しそして各ウエルに加えた。
プレートのインキュベーション及び洗浄の後、アルカリホスファターゼ−結合ヤギ抗−ヒトIgG(γ鎖特異的、Sigma)を加えた。インキュベーション及び洗浄の後、基質緩衝液を加えた。さらにインキュベーションした後、反応を停止しそして405nmにおける吸光度を測定した。標準として精製ヒトIgG(Sigma)を用いた。
トランスフェクトされたCOS細胞からの上清をELISAにより測定して、生産されたヒト様抗体が抗原IL−6Rに結合し得るか否かを決定した。抗原への結合の検出のため、プレートをMT18マウスモノクローナル抗体(参考例1)でコートした。1% BSAでブロックした後、可溶性組換えヒトIL−6R(SR344)をプレートに加えた。
プレートを洗浄した後、COS細胞からの培養上清を段階希釈し、そして該プレートの各ウエルに加えた。インキュベーション及び洗浄の後、アルカリホスファターゼ結合ヤギ抗−ヒトIgGをウエルに加えた。インキュベーション及び洗浄の後、基質緩衝液を加えた。インキュベーションの後、反応を停止し、そして405nmにおける吸光度を測定した。
成ヒトAUK12−20抗体H鎖遺伝子の構築
実施例13で示した方法と同様にして、AUK12−20抗体H鎖V領域のCDRをヒトサブグループIのコンセンサス配列をFRとして有する再構成ヒトVH a425(Kettleboroughら、Protein Engineering,4,773−783,1991)に移植した。まず、再構成ヒトVH a425(上記文献中、Fig3)をコードするHindIII −BamHI DNA断片をプラスミドHCMV−RVHa−425−γ1から切り出し、pUC19ベクターのHindIII −BamHI部位にサブクローニングし、pUC−RVH −425aを得た。
分析
再構成ヒトAUK12−20抗体H鎖を発現する4種類のベクターの1つ(RVH −1220a,RVH −1220b,RVH −1220c、またはRVH −1220d)及び再構成ヒトAUK12−20抗体L鎖を発現するベクターRVL −1220aによりCOS細胞を同時形質転換することにより、再構成ヒトAUK12−20抗体H鎖V領域の4種類のバージョンを評価した。
伝子の構築
マウスモノクローナル抗体AUK12−20のH鎖V領域と最も相同性の高いヒト抗体は、タンパクデータベース“Leeds”の検索により、HAXであった(J.Immunology 139,2496−2501,1987,SLE患者由来B cell hybridoma 21/28の産生する抗体、遺伝子配列はFig.4,5に、アミノ酸配列はFig.6に記載)。再構成ヒトAUK12−20抗体H鎖V領域の設計を、HAX抗体のFR領域とマウスモノクローナル抗体AUK12−20のH鎖V領域のCDRを用いて行った。
再構成ヒトAUK12−20抗体H鎖を発現する4種類のベクターのうちの1つ(RVH −sle1220Ha,RVH −sle1220Hb,RVH −sle1220HcまたはRVH −sle1220Hd)および、再構成ヒトAUK12−20抗体L鎖を発現するベクターRVL −1220aを用いてCOS細胞を同時形質転換することにより、再構成ヒトAUK12−20抗体H鎖V領域の4種類のバージョンを、IL−6RへのIL−6の結合を阻害する能力について評価した。この結果を図21〜24に示す。なお、これらの結果は、生産された抗体をプロテインAによって精製した後に得られたものである。
本発明において使用される出発ハイブリドーマは次の様にして作製された。
参考例1.ハイブリドーマ MT18の作製
ヒトIL−6Rに対するモノクローナル抗体を生産するハイブリドーマを作製するため、免疫原として、細胞表面にヒトIL−6Rを発現するマウスT細胞を次の様にして作製した。すなわち、Y.Hirataら、J.Immunol.Vol.143,2900−2906(1989)に開示されているプラスミドpZipneo IL−6Rを常法に従ってマウスT細胞系CTLL−2(ATCC TIB214)にトランスフェクトし、生ずる形質転換体を常法に従ってG418を用いてスクリーニングすることにより細胞あたり約30,000個のヒトIL−6Rを発現する細胞株を得た。この細胞株をCTBC3と称する。
この免疫感作されたマウスから脾臓細胞を得、そして常法に従ってポリエチレングリコールを用いて骨髄腫P3U1細胞を融合せしめ、そして融合した細胞を次の様にしてスクリーニングした。IL−6R陰性ヒトT細胞系JURKAT(ATCC CRL 8163)を、プラスミドpZipneo IL−6Rにより同時トランスフェクトし、そして形質転換された細胞をスクリーニングして、細胞当り約100,000個のIL−6Rを発現する細胞系を得た。この細胞系をNJBC8と命名した。
ヒトIL−6Rに対するモノクローナル抗体を生産するハイブリドーマを作製するため、抗原として、ヒトIL−6Rを次の様にして抽出した。3×109 個のヒト骨髄腫細胞(IL−6R生産細胞)を1mlの1%ジギトニン、10mMトリエタノールアミン緩衝液(pH7.4),0.15M NaCl及び1mM PMSF(フェニルメチルスルホニルフルオリド;和光純薬)中で溶解した。他方、参考例1において調製したハイブリドーマMT18により生産されたMT18抗体を、ブロムシアンで活性化されたセファロース4B(Pharmacia)に常法に従って結合させた。このMT18抗体結合セファロース4Bを前記の細胞溶解物を混合することにより、セファロース4B上のMT18抗体に前記可溶化したIL−6Rを結合させた。セファロース4Bに非特異的に結合した物質を洗浄除去し、そしてSepharose4BにMT18抗体を介して結合したIL−6Rを免疫原として使用した。
6−15の作製
免疫原として可溶性IL−6R(SR 344)を、Yasukawa,K.らの、J.Biochem.108,673−676,1990、に記載されている方法に従って調製した。
すなわち、N−末端から345番目のコドンが終止コドンにより置換されているIL−6RをコードするcDNAを含有するプラスミドpECEdhfr344をCHO(5E27)細胞にトランスフェクトし、そのトランスフェクトされた細胞を無血清培地(SF−0培地、三光純薬)中で培養し、そして得られる上清をHF−Labl系(東ソー)により濃縮しそしてBlue−5PWカラム及びPhenyl−5PWカラムにより精製した。精製された可溶性IL−6RはSDS−PAGEで単一バンドを示した。
Claims (25)
- ヒトIL−6Rに対する再構成ヒトL鎖V領域を含んで成る診断用試薬。
- ヒトIL−6Rに対する再構成ヒトH鎖V領域を含んで成る診断用試薬。
- ヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体のL鎖V領域と他の蛋白質との融合蛋白質を含んで成る診断用試薬。
- ヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体のH鎖V領域と他の蛋白質との融合蛋白質を含んで成る診断用試薬。
- ヒトIL−6Rに対する再構成ヒトL鎖V領域と他の蛋白質との融合蛋白質を含んで成る診断用試薬。
- ヒトIL−6Rに対する再構成ヒトH鎖V領域と他の蛋白質との融合蛋白質を含んで成る診断用試薬。
- ヒトIL−6Rに対するマウスL鎖V領域とヒトL鎖C領域とから成るキメラL鎖を含んで成る診断用試薬。
- ヒトIL−6Rに対するマウスH鎖V領域とヒトH鎖C領域とから成るキメラH鎖を含んで成る診断用試薬。
- ヒトIL−6Rに対するヒト型化L鎖を含んで成る診断用試薬。
- ヒトIL−6Rに対するヒト型化H鎖を含んで成る診断用試薬。
- ヒトIL−6Rに対するマウスL鎖V領域とヒトL鎖C領域とから成るキメラL鎖と他の蛋白質とから成る融合蛋白質を含んで成る診断用試薬。
- ヒトIL−6Rに対するマウスH鎖V領域とヒトH鎖C領域から成るキメラH鎖と他の蛋白質とから成る融合蛋白質を含んで成る診断用試薬。
- ヒトIL−6Rに対するヒト型化L鎖と他の蛋白質との融合蛋白質を含んで成る診断用試薬。
- ヒトIL−6Rに対するヒト型化H鎖と他の蛋白質との融合蛋白質を含んで成る診断用試薬。
- ヒトIL−6Rに対するヒト−マウスキメラ抗体を含んで成る診断用試薬。
- ヒトIL−6Rに対するヒト型化抗体を含んで成る診断用試薬。
- ヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体のL鎖V領域と他の蛋白質との融合蛋白質を含んで成る医薬。
- ヒトIL−6Rに対するマウスモノクローナル抗体のH鎖V領域と他の蛋白質との融合蛋白質を含んで成る医薬。
- ヒトIL−6Rに対するマウスL鎖V領域とヒトL鎖C領域とから成るキメラL鎖を含んで成る医薬。
- ヒトIL−6Rに対するマウスH鎖V領域とヒトH鎖C領域とから成るキメラH鎖を含んで成る医薬。
- ヒトIL−6Rに対するマウスL鎖V領域とヒトL鎖C領域とから成るキメラL鎖と他の蛋白質とから成る融合蛋白質を含んで成る医薬。
- ヒトIL−6Rに対するマウスH鎖V領域とヒトH鎖C領域から成るキメラH鎖と他の蛋白質とから成る融合蛋白質を含んで成る医薬。
- ヒトIL−6Rに対するヒト−マウスキメラ抗体を含んで成る医薬。
- 抗腫瘍剤である、請求項17〜23のいずれか1項に記載の医薬。
- 抗骨髄腫剤である請求項24に記載の医薬。
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