HU229098B1 - Megváltoztatott szelektivitású immuncitokinek - Google Patents
Megváltoztatott szelektivitású immuncitokinek Download PDFInfo
- Publication number
- HU229098B1 HU229098B1 HU0402541A HUP0402541A HU229098B1 HU 229098 B1 HU229098 B1 HU 229098B1 HU 0402541 A HU0402541 A HU 0402541A HU P0402541 A HUP0402541 A HU P0402541A HU 229098 B1 HU229098 B1 HU 229098B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- protein
- cells
- képes
- sequence
- φφφ
- Prior art date
Links
- 229940127130 immunocytokine Drugs 0.000 title 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 89
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 56
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 55
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 4
- 102000004641 Fetal Proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010003471 Fetal Proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 3
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005862 Whey Substances 0.000 claims description 2
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 claims description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 claims 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 claims 1
- 101000744152 Naja oxiana Cytotoxin 2 Proteins 0.000 claims 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013013 elastic material Substances 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 claims 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 34
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 19
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 17
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 16
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 14
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 9
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 8
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 8
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 8
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 8
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 102220472091 Protein ENL_D20T_mutation Human genes 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 7
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 4
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 4
- 206010016531 fetishism Diseases 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- WURBVZBTWMNKQT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenoxy)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-one Chemical compound C1=NC=NN1C(C(=O)C(C)(C)C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 WURBVZBTWMNKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- -1 salt salt Chemical class 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 2
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 2
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 210000004460 N cell Anatomy 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000002871 Tectona grandis Species 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 2
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- BUADUHVXMFJVLH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-imidazol-1-yl-2H-1,2,4-benzotriazin-1-ium 1-oxide Chemical compound N1[N+](=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N=C1N1C=CN=C1 BUADUHVXMFJVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- VGRHZPNRCLAHQA-IMJSIDKUSA-N Asp-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O VGRHZPNRCLAHQA-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000832 Ayote Nutrition 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 101100259946 Bos taurus TBATA gene Proteins 0.000 description 1
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 1
- 235000017647 Brassica oleracea var italica Nutrition 0.000 description 1
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 1
- 101100232709 Caenorhabditis elegans iff-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 101100394314 Catostomus clarkii hbbb gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 241000284156 Clerodendrum quadriloculare Species 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 240000004244 Cucurbita moschata Species 0.000 description 1
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 1
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 235000003385 Diospyros ebenum Nutrition 0.000 description 1
- 241000792913 Ebenaceae Species 0.000 description 1
- 244000133098 Echinacea angustifolia Species 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 235000014966 Eragrostis abyssinica Nutrition 0.000 description 1
- 101100269377 Escherichia coli aggA gene Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000234642 Festuca Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 235000003332 Ilex aquifolium Nutrition 0.000 description 1
- 235000002296 Ilex sandwicensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002294 Ilex volkensiana Nutrition 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 244000237786 Lathyrus tuberosus Species 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 244000070406 Malus silvestris Species 0.000 description 1
- JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N Methaqualone Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2N=C1C JEYCTXHKTXCGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000294411 Mirabilis expansa Species 0.000 description 1
- 235000015429 Mirabilis expansa Nutrition 0.000 description 1
- 101100061330 Mus musculus Crtac1 gene Proteins 0.000 description 1
- MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-m-toluamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC(C)=C1 MMOXZBCLCQITDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 241000566598 Podomys floridanus Species 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241000220324 Pyrus Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010050018 Renal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 101000650578 Salmonella phage P22 Regulatory protein C3 Proteins 0.000 description 1
- 240000005499 Sasa Species 0.000 description 1
- 241001233278 Scalopus aquaticus Species 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010058709 Sopor Diseases 0.000 description 1
- 241000290260 Stemodia Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 101001040920 Triticum aestivum Alpha-amylase inhibitor 0.28 Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- 210000001557 animal structure Anatomy 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 235000021016 apples Nutrition 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010426 asphalt Substances 0.000 description 1
- XEGGRYVFLWGFHI-UHFFFAOYSA-N bendiocarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)O2 XEGGRYVFLWGFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 238000009933 burial Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000093 cytochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane;decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 CDMADVZSLOHIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 235000014134 echinacea Nutrition 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 235000015114 espresso Nutrition 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003619 fibrillary effect Effects 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 239000010520 ghee Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 235000021384 green leafy vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001319 headspace solid-phase micro-extraction Methods 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 210000003789 metatarsus Anatomy 0.000 description 1
- 235000013536 miso Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000021017 pears Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000011295 pitch Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000015136 pumpkin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 102200069348 rs11538340 Human genes 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000014102 seafood Nutrition 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- FESBVLZDDCQLFY-UHFFFAOYSA-N sete Chemical compound [Te]=[Se] FESBVLZDDCQLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000004215 skin function Effects 0.000 description 1
- 210000004894 snout Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 235000013547 stew Nutrition 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/55—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
- G01N33/567—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds utilising isolate of tissue or organ as binding agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
Masváimzt&áettszetódvitásá iasmaMtaefe
A tekfefey iásgyát kégste áksbfeeoteghmt etekfet tartahnate fesás fehérjék áa a tezkfe fehésjék setepés isetétessytegá^ tteosteám sstegfei «Öárásek, tetelébhsől o tetefesy tárgyát képezik olyas ekekte feziősfeltétjék, atsteyektssk hosszabb a tebsgáal feléistefejte s beteg swwetábaa, ssősst a soegieiefe, tersteszeíem döfetetei oíssfefeteste, és· staeiytettek ktetmfebbak a terápiás jdlwzSi
Az feteesteste (il-2) hdékötty dtokiss, amely az MMitet elséwbsss sejikézvotitolt lmmwá» fesz kfeáltásfest kteztej, Megfelelő körálfedyek közök az 11-2 hdybess iessofetek tsszges hmmeofeámábm az aabgáa kteeiébes, azért hogy az aotigsfem kislakaié nmte kiváltásához atefeséges kosöszsttlálő sztgstá'· löket bszSotesa, A T-aejtek «tsgsorzfelsáhas és tefteetieiálédfeábae betétesit msembe sfeste sas XL-2 számlásba jöhd. Ssssrter kezdését eélzo imtswieráptée ssegfeíszditési módoknál. Az it-tetöi k.testeták, ba^y T«a^átet kitel a B-sejteket, az Nfesejtekd, a iiotfokbvsesi aktívák ksiler-sdtókot (LAK), a messtetátet, a szfesofegokssi és a defetfeksss sojtekd la sssmsiáljs.
Az Η..-Ή terápiás anyagként jóváhagyták metaszíázfeos vesekareitfesxse és justasazáztsos metaaéma kezselésére, de osak: korlátozok mértékben alkalmazható súlyos, toxikus sseilékhatásoi mám, melyek péhlfei láz, .báoyiagrx, «»t^ú szivárgás és alacsony vérnyomás. Az IL»2 beadásakor megfigyelt, kfeősbSző, toxtkos hatások között az egyik és legkevésbé kívánatos teste hatás, amelyről feltétetek, hogy tepvatte az tel terápiával kapesolalsss, a vasmdads szivárgási seitestese (VIA vasenlar issk syoérosoe”) és az ezzd kepeaofetos komplikációk
A technika állásé szettet fetkség ««tehát az Ite-léhéjék Serápsás a&zbmtzhatózágáaafc további javítására.
A találmány tárgyát képed Ikte'teítséofehésje ILteétete olyan osotedók azonmátáza, amelyek oövebk a lekérje maximális toktefetö adatát a fehérje mrómális hdekotsy átlagjához képest, amikor égy betegedi adok. Biöeyös tetős fehérjék kölőstezö kölessfeiteások átfest képesek a beteg szervmsedben léte, ugyanazon sejtet esprswtelöásb egynél tébb reoepterfejtátesz kötbéré, Aa döeyös eitokist-tezsúsfeltétjék skysts dtekisk tetekstearuk, amely egyud tööbiéie efeteits'sxxeteötkstspfebso: és egytrél többféle sejttípushoz képes kötfete A feiúltstáoy tárgyát képezik tettet, kedvezd tefejtteságá tekfetetettetje-teteok azottefete m szolgáié eljárások.
A teiáboikty tárgyát képezik tettess iltetetees·: tetessék, sothestíietttevrásd tetemesé feziös fekte jék, teol a felét fehésjs szdekiivebb, adat a mfeteóeisfefeérpt, amdy aófeeztsiojoéss'-tésebez: (tetetek, tsetst 1L» .testi szásssstssé teszt testalrssa, és ahol a szdskhvitást az te-fefeajlp'íxxteptort azgmmálő sejtek tetiváfeásá~ azk az feSfepp'rteepíort espmsszáiö sejtek stevtexifehoz vútefeiois aráayával stejife,
A fested fehérje amtte XlArésze az éreti, festet oteesfe fetefedjéfeest tssotáos. Bgy mogvteteteő mód szarlat a kfeáhtfey szedte fezsós fehérjék az Utefess egy vagy több amteosavbelytet oottessavszobstefeteit tarlateazttte;. Egy további tosgvdösísáas fed esetett a találmány seetetir fetös fetfer·' jék a iöfefe fehérjék IXtetfeebeo hivő agy vagy több mbaossivbas sfelfetást tetemtefe.
A teátstety ssefehi feziös febésjékbos lévő seotáelök otegtebtefeják a tetess fehérjék szelektivjfeát a sefesetteeAtetefekésjébez kéged; a szefektfefete az essptwtehi sejtek fefeteéőáfesk te feteRfey'rtessptest ezptoeeafejő sejtek skslváiétláséhoz vlszosyhok afeyávd mérjék. A felé® fehérjékteo lévő stteeiöte s. Aszxös Mterjékste sz IV2l^y-meepte hdati testetetes k ahW teteit ítessséssyetetek s tekste téteésjek I.L-2Ks8v-míept<sr teli sitteitsteissz képest. BAsityös tsttitesék vagy vtetertztekok stektek w n..2ABy-sssítepíotl esgsosszstesl zejtte &ziés Aöésjék kiistes stóváiéteiit az ΠχίΑοΒρχζζζρΙοϊΖ ezpxossssaisi sejtek Ates Mésjék stealt aktiváld teástetz képte
A istestetety asztek eUtsyés fete Mérjék itetess ásfeztekib tetet Ajlttet ki„ amsty ktelteiite ktteesesséi sagy®Í3fe teltek B<ytk Mmta a tAtetsiteb hete s teekedésBkteöz Etet Igénylő sejtek vagy sstetesk o^msááaí teéksiöjstvite stette, A Ateks tetejére stel rétesét Steltetete tejezziik ks, amelyet s áézistesategöíbe ákstetekteste te sstek a .Metjstosttoteslettek ís soegkatérozite-al kapste amely s xwdmélb seafeeié tetei eredményesé. A tsteteiy szerte. festést teteje IL'-2Pj>peesagte expíesszteiá sejteséi kapós. Éltetettetek az IfekAtek’^otete ssgsestete sejtek BteÖteékeite tessz· ttystoii tetya & tetemste-sktebieiitéijéstéi kapott EDééteséksk mfeyéte vtoasytva a feáée teteje dtefe sosteiálb MM: ttelteke,
A tsrtetesy tetette teste tetejék .teektivite olyas j<«mjeMföa^ate^jévsl sssemben b mérhető, amely sgyaaaxt az itetesttetevtet testesem, stesi amdy a tkttes febbjébost vaa, asm tstete ttdbtesez ttetete Etette megvakbltsbs sstei szedte a isteétesb.tsy szerte festés Mérjéksz áss etetettem feteste sxermt mén teifezteáib teste köttetette! «tetette és körteteksl éissxssmr közötte tetete. Siteeyltet a találmány szerte teste tetetette tetette tei&jtzst rtefeesetetets hasis ktettelöelite tszszoros és tetestelteeAö amms közötte sstéslékite
Egy további bkesiaéges, eifejte megmWílisI sted szerbi a fedés fehérje sztsiektivstésér olyan szsfemebfetekstedéfe áíéifetmtteéiisxs fesosteíljife axretey stgytitwi a mm .fefefei zttemzzé fezt itestestsszzste festi amely a Etess Mérjéfest vsa, egy Ifefetezkex Afesttelva, péktei éste, tettet ettetek teiitetöz a te tetes atsbtmsvsztsteszteltetéfe, tette asapats^fe tettei afettes itteéfeté (Mtek A tefetey szeztet, ktfesfebb ifepíss teste fedés Mérjék példásai ez ssfems fedte Mérjék, ztaslyekrste rzsteektevsitea közel m ax W8. sztektetetetes, de sz N§8R atafemtivsztebsatefetöt testestes izfesostesa-festedélsésje ezebkimfeéstkk tetetette telteit és tetetette lÖÖfea között Mifelé. ggy további smgvalésllfes s-ttéd ómat s tfektfesy szedte fedte Mérjék wtektsvdtása az ILAtetetea tetetek zMsosavazrfeztefefe tetfesmzA tetessszte festeMésje afefeferteteíak ktetefe® 04%-a de tettetette Mfes. közötte fenétek A Itetetexy zwtette fedés Isteérjék péktel az olyast fedte Mérjék, stselyeksM sfeektevfest az ILtetetest NMk aróme&vtrzatezlifekte tetstefesszé tefemiede-tesziösMtejr? sztetetetefete kteAiMltil |%-a ez kteteksl 2öbtea tetetek ísteWkite A ktetetey szenstes testes Mérjék mtetetetesss. sz teste teste estettis Etesteztes MSE &tttte«aweteteitestel isttettsszte retessess-Bzkssjetejs szetetetetek testetekl 3%~a és ktetekil iötez MM ss léte
A tekltstey szetite tettes istesétjék tetekteteje a ateststtet ktssteisb, tstestt zz teli, teste mtellt Ik2teeteje tetette a stzfetstetet, A ksMhtey szstisttt Aszítes teésjtek tesszá teteietkkje a sstesrsste a Aszte feixtesje ssttitetetttssetestestek tttisktestesatte, Bgy sssr^ttetestei mtete szerte a itetetey szettet stesites teteje áteeaktetex'tezo assgBsm fegtejts ptete KS-itekteteastyagsteite vzstetei, MBS?steitexssiyag;teistet tetetette lAAteitesoysgttete wtete, Axteettestegd«tesse& tstettetstteystg közöl ís tetetettek gétete fóiltebAzA teiiisístwtgttekkei és etet ettete teltekkel tetette ellesszzytete közilk
Etejte ste^vsitetete teste szstesl a ktestey sstetet tete tetesékie tsz elétekbers ssssetiette tste rte issén díAtetotáib tette kötette ötssztete és kstebtei ttam közötte tetetek Biöayösers s tstetetestey
ΦΦ** φ» * *
φ φ * φφφ Φ* bt * «* φφ* φφ* *φ φ-,φφ* φ φ φφφ φφφ ν φ * φφ φφ* «md tete tefejék által kifejte sdfeateélfe este ktefeMél ttemms és kfe-ételéi esmm késtek tefekd.
Hamm mteltesi s tefetey ceted fózíás fehfejék ILfetefeteo tóvó testeteask amely tesaerés vsgy ssgyt&fe mfetókS álWeaeMfe fedést emteteyex Ás lV2«íászbm tóvd kdlöabözó wfessemmifesiók kdnifefeél kéfesessste diWmbális hetei ete-sésyvessak, kés-éltefel Steéfes ás kfedlbeife tews késtek vagy feteyteea kötete ttafees ás kfeéiete wam késtek sstedékfe
Eídssyds megvatedási mád swfet az te»dvmfeéeid az feefe fejem eredetö ILtetes 2Ö. helyének fesgfetólé helyei lévé m^fsgfessv essfeje testma (D20T).
Egy mváfefe avjgvfeésitei mód szedet hassam az IL~2«íászfem egysei idfefc amsmsewt mtedfefed. Ah kafejes iövfesfei mutációk a feklfetesy eseted a következő mfewv&kkfe Mjcsekéesak: O, Q13, £15, H1Ö, Life D2ö, Q22, M23, N2Ö, .H?3, Ufe 'Rdl, DM KM 1« ás ESS helyeinek megfefelé amtoesavak métákéibalék. Tevédéi slksfesaa, jefeékfefeife tedessvhelyek az fetdk édsfed tetető ILCtefekje L2S, K31,1-40, hfefe OS, O$, D Wfe El IÖ, Ál 12, Ti 13, V ) 15, El 16, KI 1§, Rite, 1122, T123, Q126, SÍ2?, 2130 ás T131 fedyfe. A talátotósy szeteh íétefe fehérjékbe» sefefehWfe efete ambmvbslyek péktei a D2Ö, az KSS ás a Q12é. Ha az KSS ás a Dl 26 b mutáltam w, a SS. poteiéte t&tólhztó as$ao$h aegfemte vau telyedtefee (HSSE), a 124 gozfciőhss feláfefe gfefemfe geáig w^smgbsawal, fess feelyestetev (Qidffi).
Λ kdkfebéfei iusfejessvteésfedfeoók steekdvitet stedmfesyezaak a talábaány azedud fdzáás fehérjék efejvdfeéte ez ll.'dtesdy'eveepte hmteé sejtek felé az festesd sejtekbe® amely a fétes ftefejék Ittejkfessedpte- éted dffiaiteéte syjlvásuíhat dieg a feids itefeje IL~2Ra$v«mcepíör dfedi idtefeiséfess vteeejyfe-x
Az; előzőekben teteted agy vágy tfefe amimmvfceíyen mutációt tebaltwsá Rfekfe fehérjék difecte idk hete kdfehfefel kátzwessál ságjfefej.· Eldeydses a défetsfeéijs festés ktelfete fessdte és kfefehte tam* késtek, és eiteyétete kdridéefei tem és kidfelsefel ewrszsm fekteti ΛΜ
Ás ILMtésstes. lévé amtwavakmt kivé! a m Ik-teöl sstete teste b dddéfedhfeék. teamvak. Ekfeyhs megvalósítási mád setett a uem ÍL-2-MI származó ste eltómyagdumáu. Az edsteéyegdosjés sekfels küldeted itdfeeegfefedfeÖg,Miles.si»ys.g késsél véiásstefe, sfesyösfet Igö^Eesaayagste, például IgGgammát-, lgO-gamma2- és ^3'.g®mmtó«díetmyagdmstok vagy ®a edmjavyagtfemédek Wstilyee ketefenációja választható, A itefe szériád fetefesfeseu az Mlesuaayeg* és temeagkfeete kdhjesésékas (í) ég élteádysgfe értek (példfel iwtetaWa vegy pöl&foaátb elteseyagfe), (Iá) eM fedígdfeddé festek pékktó Ftefrsgijseesk EaV-ftsagsamsk, (Tteb-tegsaete ás Ffetegjwxsk egyláscé alleswysgkfed helyek sFv-’k (in) feispeelEte edejxsjyagitet ás esek sudgátteó s^tezalí és (lv> sitesptedte alteaeyxgsjte ás fefek aedgétete srtestet A feklteday setete fetejékfeje egy tesa.egitedkj4teaakm tatbltwte letelte agy fejmssjgktelfe teste usbMtetetest, tetei egy temijgktelfe feastes tes^dte-2-tesást (012), agy tsmm^^adm teste tefeteae-dfeítefe (OO) és az Fe-skteesa efedölfeste alkteassfe smaj«te<telfe itestól fdggíte adód esfetet egy tejeagtefeilm teste séhéalfe-A-'áostefe (CH4) vágyás fedfete teteateéjfe· Jtete mgaxktefei módok ested ess fejmexgfefedfe Ftesskaafetes hteytejfe egy tejsaegltefefe teste teétetetefeés (Cili).. Az immügkteltete'áteaésife: kfexdtess :tewgtefefefesteyda feágtetesk, gétefe JgÁej, Iglte IgE-sp igCte ás (ghtej, mte sz IgG-sj alakadó te teegktektee'-SAtewk es efeydste A fefeltevy stefei teás fekégéte lévd sltemy^te ateyteee teste emdetö, de tetesfed agés etedé aEeaaayagMl, vagy fefeteyes esés, emlős etedé vagy m esete
ΦΦ
ΦΦΦ*
ΦΦ r*’
Φ*φ
Φ*Φ eteden! immmgletóii&Mk Feltetetdleg a találmány szerinti Étas tóüjébíto aitólmmtót tó-zsakasz a mafetóto spsvültos feHsaszeálásáhoe igsitata Egy megvalósítási mád sszsta ssz Itósszatossss sszfizifsgtobzliZ'Vkszottósta vagy variánsából származik, Bgv nstólk megvalósítási tsóá swiat az Fe»sxak» bzssitogtobstós-xtó bUpvöbt vagy vtóánstóói taszsiazík, Ttahbs megvalósítási módok merni: az Pe»ssákaaz bstszsagltaha'· γν-ttóspzsbél vagy variánsából szstózszbat, Az Fossataz olyan cssdöátógjót (tata’) tartómazh&i, amely más taizsigtaBiiitoztoipzaMI taíPxtato ata maga az FsHote. Ás ttóaaakasx ttotoézi tazmgitata yé-tóbixszból tamazta és bmw^ííátóte.-yí-ímíígméá·! vagy vtaszsáhél satónmsá cseklárégkst tettte* hat A bbhöíbiy további elósyds megvalósítási szádja szedet az Fe-sxakazz immtmglobatayá-iztójnmból sstónmik. Az oly módon tszktaizb sozizizyüstatotataspzsak, amelyek «mmmgldbtí&i-ybizotígetóól vagy variánsából szármázd ztatotogtó tólatazzak totóytatók.
hgysk megvalósítási. fsiési «sasiét a találmány szmeti totoéss totójék zszstoitosto imtómazeak az ig« részbe». Egy ssiyza. aitótóass szztotoé a Igtógsmmal QWSTVF. esabezatotsaz (I. saztzstotsltaziá zaakvastoto) ez N cseréje Q->svs atoaytoebb mmáció & gatssziíő avagy gamtntó QFNST sx&tószeltaz (2, «mesítószámó szstatóa) az- FK dipeptídmíam esetbe AQ-rsu
A találmány tozgyát képetok továbbá a találmány szerinti, ktafeto taés tobésjátó kódoló DNS» tantatoók, A tsiltotasy szánsz taós tbbésjék tok, vtótatatók és immunológiai sOtaltóasségsk tóntóész efahzsszbstok,
A sto.totasy ssztasi megoldás etaycsvel és egyéb jeilsmzóivel egykb nyilvánvaló a letósbák ez tórákból és a szabadalmi ígtóypmstokbót
A kttófetatós az ábsAkst ssszw^bk rövides.
Az L tota stakíssstos egy másik tobéstotoatossí tótozá tatojás szotsttó btg amely megváltoztatja a etekte természetes tóéas jgfeztoto Az IA tórán azt mainak be, amikor az Btata a fetos psssta toszm molekula, például dlenanyag vagy Fc-t Wtabmtó tóta gstóje f&tóMt, igy kés szatotosls to-2 kta a sejt tatóétóg amikor & tozkto tobbsjé tótótóx» kbktótatóba top a sece^tórávat Az lö tóráa ugyanezt e hatost kiváltó, szátok mtazuizu-ta matatunk be.
AX ábrán az bzszsstotokto. bzÉSAlto (hfezstógek) és kés variáns, a hutotato~to2 (kátok) és a tótok» atótotabtó) (tatogzk) jaki Ítototo tohésjék jellemző tóxtaMtakto prötojto szdtojsto be,
A ktovtaetókta toatoetossss tomtauák a tatata
A tótaésy istogyáí képezik totótaéslbtójék, és elóaydsen .totótónuztakhiek terápiás iaáetót tó velő eyáxásek ás késtatóyek. A lalálmáuy nstat a totoptó molekula terápiás indexe asszssk az etáöynak e zséAéka, amelyet ágy tospsszk, hegy & sstóktoa siohztosss totótokéi» dózisát <wjzk g molekula siastotolto baiétay tatóvzl, A tatóstoy tárgyét képsek Itoátómtoetótóek tótatokb vattám^ nntoyeksek .a kzsisigéto íWetóeto tógstótóma tóvstobb e tóbsid totóstol. A totoiz-toay tógyzl ktozstok totó síszktofehsb'jdk és atósystoesi totótótomnstokintó amelyek zzstótsv totónnkta: sztózszk, amely a tóktótó zd estatos'taktoáib sejtelmek a tokktófe switoí tóta tobtojék .totó btotézá akthtotoójtak asstofesésétóz siyslvtóto szeg, amely aktovstó vég® to az to»2 toxikus ktatóazk togiSkb »ka. A találmány tárgyát képezik Sövábbk jbhk sstóvttsz ll-tótotoéstotójék, A tolébtay sztab totóibtóxtótoito egy w i’SW ammaeav» hátai sztótótakat tata amely ziegstotatoga az to-tótasütohétó kbsbstato totóznspatas óta teltóv ztobstta, stay síz lltóAtatotohésto mssgváltota btolégsto tsta^tagasbssx ayllvtal stop:. A sstoto »tay tótóitatavs! tatostoató xtotówsta toxfe'stó taktaiésész vagy sztaszkxtata alkstoszstató φφφφ φ* ’ ϊ . * χΦΦ »*
X ** '*** ϊ*** φ φ φ φ *.
Λ. Φ ΦΦ» ***
Φ Φ Φ *
χ.φ> φ»Φ Φ» Φ** φ·»φ
Bármilyen ámen H>2-toxídtás, gékláui VLS tegjtei szolgáló mschanimnustól eltehinive, a toxioiíáa részben abból azámwfe, hogy ss® HAM kstsnteteinr adjuk, és így n twvezdben sdsziémásan hat, még ha az 11.-2 hatása egy meghatározott helyim lenne is kívánatos, A ptsbhted az la sólymhílfa, hagy az IL-2 szisztémás beadása sokkal magasabb dózist igényel, mint amelyet. a helyi beadás kívánna» amely viszont olyan toxidtást indukálhat, amely alacsonyabb dózisnál nem lesne mpiswlbmó. A testetey tárgyát képezik csökkent wschüsó lÍ,-3-lteéstehésjék, A találmány tárgyát kópénk eljárások csökkent ktetete íL-2-fewfehérjék előállttásb.
Általánosságban a találmány m nothtetemte-tee?.te® .fetete ILteAte Mteó tetess lebegte alkaknszhaíó. A találmány esten: az anthesteoméntes® lehet szintetikus vagy ternseszetenesr előfonáulő fahéjé vagy «á egy szakasza. vagy wto (teleénve a táji., aSél&ns és mutáns variánsokat), Hiányba, nem 11,-3-feői sztornó részek péltol s® hc-eteek. A találmány satent az ll,-2-tesz lehet MAmb előforduló lb-2moletee vagy orrnak olyan szakasza vagy variánsa (hekteve a &jl, sllóbkns és- mutáns vatíóasoket}» amely mngte, fegtebb egy .i£~2-tebMiteí vsgy -Mtedést <a találmány swdat az Η.-2-rte olyan 11..-2 lehet, amelyet oly «áto módosítottak, begy eltérő az Η.-2-receptóköiő sütetetek
A találmány szeren a sejtek kétfelé tate léiste, spedSkus sejífelssdnl mce|Umuk« 01,-20} keresztéi magáinak az 11.-2-rs.. A a^y teteted receptor beterotrímer, amefy «-» β- és γ-alsgysőgekhől áll, a közepes tetetete receptor hetereáruw, amdy β- ős ?> alegységekből tel, A® It-2 kötési konstansa az IL-2B ezen te fostnéjfe két nagyságrenddel tér el egymástól A sztguáltranszckfedó a teeqbor dteplwsntekns oldalán a pykmoplexen hetei köksönhaáfeskon keretes! közvetítőtök, A különböző sejttípusok eltérő nwoytegbes exprexteijék az α», 0- és y-alegységaket. A® aktivált T-sejtek péltol az összes alegységet ezptesszálják, és a nagy tefetetó IL«2Ro$y»i alkotják, míg az éren, nyugvó T^mk és NK-sejtek « β- és y-etegységnks: exptesszá^ák, amely a közepes tetetek lL-2Rpy-t eredményezi. A sejtek a stimulációhoz különböző szintű, lL-2-ve! történő kapeestetbe festet igényelnek, és Intem, egy agedőkns sejtes kómyezefeen e® 11,-2nkttete mtelyexásával s® tewevtens® természete ellenőtebető.
A találmány szerinti eljárások As kfehmteyek Ik-f-ftesSssWsjék, például ΙΙ,-2-t hordozó immuneítokíoek vmateásábao előnyösen afealmazhsiók, A találmány szerbi az 11,-2-t hordozó temmtófekhmk mddikus molekulák, amelyekről Etetettek, begy fegniúkteas növelik, az H,-2tew®s hitesetekét, mivel kőzvedeuöl a teoaroteoAsteyesedhe tehitjék a® 11,-2-t, A® inummdtokmek ellenanyag» tdszböl és ekokbmteből, póldád ΙΙ,-2-tezte éllé tetet iehégék, A találmány szerte az eltwmyssgrés® teljes «texsoysg vsgy hnowgtetelo lehet, vagy ezek olyeo szakasza vagy wiénss (teieétee a bxji, teélites és mutáns vteéeaokath amelynek vsa. bteéghi fUdrdója, gélteel teipAsptetess tekéd al&diása, Hasonló tteteí a találmány swfeti tetdteés® lehet tmnésxdes etedé ékteh va^y e&sn szakaw vagy wiite (teltetve a 1¾ sllélítes éa snittes vteánstent), ametysssk legelékh némi etekhtetehto megmaradt. Az temwtekitetóg® kedvező vonásai ayiltevaitek. Az hwutótete ehetsetyagtteae pétete. felismeri a dmnrsgedSkns egifepot, éa a tumor helyére kányán az teemteókteoxslekteit Hy módon Π,-3 nagy tec eentteáétee steteteó z trnnor teteektetyeteéte, ami az éltetekben ismetetelg stotes etetenr-hnosnxsejt aktiválódását, és sznpnröáését amdmőayezi soktó alsesenyste nmtsuneitokin-tofessl, mint amely stelte 1L-2 esetében lenne szoteéges, B®ee kívdl az immuadtoklmsek n stete íl,-2-hte képest texxetebfe kötete® feláfetsáeje Is testejénh az ímmnndtokrn hstewteten, V^öl ptesp az ellenanyag lennéseetes effetotfeukdői is kihiwtetetők, pélátel az oifeoenyagiöggö sejtes dfetexrsitás (AJDCC) aktiválása tevéss az *
φφ φ
* χφφ •X φ
φ φ φ* φ Φ'φ *; * ζ ι * φφΧ ^ΦΦ .-,,χ. ΧΦΦ« φ. φ φ φφίχ φφφ φ *
ΧΦ Φ**
Φ:
ΦΦ
S
Φ·Φ X
Feyk.lll-st toáössó fefe-sejtekbest.
Az Ikb-ssosossttofekfe a smfefe lI..-2-fefe képest hatásosabb. Az- IL-Sdsmmdíötóssefc néhány jeltotítvo' sása ssooboa sályosíakha^a az lL-2-mtosktoa lebeméges tnaOákhatáWt Mivel az IL-2-inmxtom.ttokto teűagési feléietfeefe a v&ármfean stogtoiiki'tosea hosszabb a szabad Ik-2-éttél, azét asgyobb a vahtetoSsége, bogy a feztostehésje'mofektife ll.-2-i-bss® vsgy máa szakma sz éts-sssítefemo általában otegtidáfeatö kotstpostenseket aktfeilje. Hazoalá fmiW^sok étvisymek mis olyas fesfes felrépékm b, amelyek .H-34 tostahoasaek egyéb olyas részhez, stoMsto Fe-hes vagy totoaofehoz feztosátos, amely oőveb a® H.-2 kafesgbsbeo toltok fefeietideiét,
A itoáletooy tárgyát képezik nmgvfetoztotoit Il-2-fezfesfehégék például ép ellenanyaghoz vagy élteaayag egy részéhez vsgy sifesofefecs fetomfeit 11.-0, amelyeknek etokka» a toxktoiso az Syas l&stos fehérjék meg m változtatod femfelhoz képest. A találmány tárgyát képetok olyan fezms fehérjék, amelyekben egy vagy több viltostotáo tslilbato az iL-fejéysbse étovagy a ama ΊΙ-2-bdl száramé totóban, amelyek megváltozta^ák a fázsós fehérjék relatív sktivbását az ts, β ás y Ik-ferer^ptot-ídegységsket: espmsszáló sejtekbe» a β és γ ΪΙ.-2-jus^tor-al^yu^ete ezpmwéló sejtekkel ésasebassmlsjva, A tolátótsy tslrgykt képezik további tsegvtotoseíi 11-2-1 tattolmmfe fefea fehérjék, amelyeknek ssmgváltoztkí: az felfestések az ll~femceptor β- és yalegységei Ibié az ilyen fefes iébésjék meg sem változtatott torsmhtotz képest.
Ssásmss, 11-24 tartofaaazó ellesemyag-ittzidsfehésje ILvMdivitása otesmylségsleg megváltozott agyas a szabad 11-2-½ képest, mtottboa otinéségiiag m optímábs temeife lelbosználisokm. A ifeétotésty tárgyit tópotok ellemwsg-ll-2-hfeásfefebirjék nsádositod ferrsék omelyskjxm az 11-2-1 vagy az eltamysget vagy miaákeitot: megváltoztattok, hogy nmtoségsleg jsivfetuk az 11-2 otóvltását. sz esfep fefcazstálássíkrmk
A találmány tfegyáá képezik továbbá a stokimtfesok asm kposeittok rnegbmfesztóta szolgáié stsatéglik, amelyek betegségek kezelésére szolgák/ mfeiofetoP fefeés fehérjék tetvozésére alkatom».
Az 1 tihfea azokat, a lehetséges ttteehsatfegmstskm ábfestojuk, snteiyekkal a festés fehérje a sejt fefefetoItez kfefefet égys hogy a fezkto fehfejéo feefól égy fess metgttotkbto felajáosfegsk megváltozatok Az 1A ábrán példáéi azt ábrásolfek, omskor ez il,-2-.bbtt a festés jwtoer dbm molekeke Ez. növeli a valóssátfeséget, hegy a második ll-2-motokalir ifefetotosstisöa lép a tmmpfes'ávfe, jtéldial csökkenti a dissseetosié sebességét, amely dsszessézébem § kiltédés tokozáséhoz vezet, Az 1B ábrán egy másik, »gya»||yan befest: emdméoyezh meehaeigomsi ábtázohmk. Azoksrfe a sejteknél, amelyek nemi az 11-2 seeeptorát, mfed a totobs tobégfe R,~3 fúzkfe jvettovfetok: meeptofet fe feadozzák (pl. Ito-meeptert az Ig-fest; Ife-stfeze stomfeal, a Ithfefe pasmee teeegtom (pl. az Ifemmeptot) wgtöfestt, és a sejt fetoletéltez togxkhets a tofeda fehérjét, ahol ttsgydbb a vakfedfek ífego, begy az ll-fe-oeeeptorlto® kbtoshk.
Egy ellmaeyt^-emjkfe-Sizitásfebésje, sáv szerfet kakSAIJ, fitos 1A1 kísérletei .eemtégifem fejezték be. A htsö-11,2 ettokfehsa, fe,ferle«tots-2-báz feztoaitl KS-lfe'totessaysgbél illő feáós febéeje- A Kk-l to as IgAbWmt (epkéltolts sejt ttfetéztés mofekskfe a ómmtvektos felhlefeto lévé antigént femszi fel, és ktoésim. az 11.-2 a tome? btoyém tatoetofelét&k, A kísérlet som a betegekeik s késelésre veid mkkfeéfeí· mérték. Az egyik beteg, oki sxigmhkám, maketot mosatott a tetápfers, tostoegss ktfefeto vitosmeskeifet mosd kmemtob, amelyet a totegság sttomfefedéása és a kM^imwtokkeethk íbbfetmetobtossk mérséklése követeti:- A btoeg kmÁbtoto ssár bagytooásyos késeléseket kopott, smfeyek stkertolessk voltok, A isetsg; éteto sságtolfeámme Itosssibb lett amsál, mtot amit kyett kezelés eálkől várni lehetett bfegfepb stokkm tts előzetes ksesotetogfe kbvetkestoéeyokém a beteg T-sp,tt'gs5ptdáoiéjo kmyegébets el<· Λ XXXX X X X
ΧχΧ «XX
X
X
XXX pustóíi, Hetes a tengnek a T-sajt-s^ma Siskte alacsonyabb tet, mim kés-mely sstte s kitefeikee test vett tengé. Ismerve, hogy az Jt«2 tósváife s T-sejteket, és pékite steete n €D$<*} T-s^tsk eskiteicifesét a tatwagmfe Itesyéte w^k a teegtet, sktek ssytvétódtei m veltak T-sejiM az «r& mtóája khiteeg·® m meglepd vök Ez a megfigyefes setktóetfe az olyas éj «Ι^^^γ^-ΐν^-ίδΛΜόζΙ^ε testet vizsgálatét, ssesníytfetes az IX-ktez tmsgvátem» sejispedEttó tottó, aas^y az IVéteteséekésjék sesépte teiesséeek javulását .emfeaáayam.
Az H.-2 ktehiyytótetessek isssssstebtó rokon sitetetókd tetet wkveosia-ásszahmitmEláaokfcal ét tóypws&ss tssetsgtteefe-vteg^teskte jetete eWelépésí dteök éted az Hte-bes lévé azon aoslsssstó vek sssegheté,tótetet, amelyek kapmoimfea teltek kéktete) Ih-i-ssseeptedegységekktíi, vstesiot a hiefegte tósvitetes jétstet tóesspék kkletkétetó A Ite amísmmv példáid, amely az etistefejek Hte-|«ltó tewteioáte, az S..-2 mogaw Mksgységélm tetek ktetete® lényeges am»wa.v, ás az <w a Iseíytm tetem) kstestete stetetettek teste tetei vannak. Az il-Í(Dkte>wiétss pétóáol nem kötete egyik ít«2R‘toaplexl« sem. te tetess tektlv, adg az IX-k(DS0E) vagy az lL-2(D2ÖT>vatiéssssfel megmarad a tetesd tested, Ás R3S te E42 íssatessvteynk az ««alegységhez tétesd fcSéSdásben jétstósak fetetes szerepet, és te az ezeken 4 teyekesx tetet eseteídk teltetek az ít-2 kklcteteését a sssgy tetótes 112R«^y-meepteal, ás tetetek a ktepes tetetek tW^y-mcs^teitoz,. éa így ted ddőgsd aktmtés megsute Ás Ite egy eteík, a β-itfegydgget kéfeteteést hiteted aminosav, te míg es lt-2(tete)-vMhteste jetetetes csökken az teltette a közepes testetek teeepte Irányában, sdtíg a .nagy dlhsfete sseeegtsse tetei dkdte lényegétet változata mamák Az IL-d Ntetetefes tehát még aktiváld <ηφ& T-sejtete
A találmány tódéi! fózMs fekdfek kteteshted seeeptesk testi kötési aikdite számos, s tetesíke állása tódssl testi eljárással tetetett meg, példád málolmmmmlágmt tesgéted.
tehteéges sete az lt-2 ssteesetét égy teltetek hegy smgyte dlisitei amtasson egy ll-l íeeeptekosspies felé egy tesik Hd-teeepfeteesptetes képte oly teste, hogy egy spstetee, sz egyik, fesspsíteegységgs! ktsputete Ιφδ ombosste steddtek, vagy az tesssswak komfeteddld változtatok mag, lestek etedsfesyteétspess a osdekoki nagyobb sffitete nmiat az egyik sejttípus felé a másikhoz képest A találmány szerint egy Igtk-btetetetíje vmtetesában ágy tetette az ild szerkezem, hogy a kitel hatást tejük. Egyes estette gstete ptkfel az igtetetete főzte teteje a teg.fe.fete, tetei, mmte lk'2-feteH^ West etet isteitgíd jehessvmteote esete
A telstety awte tehetséges fete teite stetejéfevs az ILte-ted oly mMsa tetette, hegy smgtetete tóesiste «tusca «gy vagy ttfek Ikte-íeísgsgst-skgseág tesyáte (a, 0 vagy y), és tteessigtees a fete íetefe htótgisi tetetettek estktestte esetetey^®· Wm vsrjfemk tetteid képesek az It-tes? tengte sgjiefe, de a tehet IL-2-ste es^mkk temetetet tekshgssp gyek wte, ha az Ittenisststeteje a kitett, ísegtetei helyee tantestetek, |teátei egy tetetfekte ekte' etette a stedteste jtek & mtépiéz tetee.
Az IL-.2R «\teeegtetee<y.ségskte, tgy iteik, a msgfeMés a ssetepe, az a kis átestek stetpte kht az te-k-t, fe tssfis tó kdtó a sejt tetette:, etek hegy a .tettesy testeiteké az IL»5Bfe'· és ite-kkyteeepfeitsiegyoé^k sejiiefetet k&setegéte mega^M Az Iteteeeegtó twiegyifege és py-tegységes egyiksete dtejkk a ti&gy dlakte It-kiteemgteek A tdskiskisy tesztet azaz a testeeteee tepst, bsgy az ÍV 2-tetefetejék ikkbtes és ktkktstei Mesfetetfete léptessek z seís fektetés lévé nseepteekbá, kétetsi, e.tetó>te^’s iteikastó tete fetejék etóétes ősege sz eíiessssyagete. teheti efe a fstóks fetefe kikékését a sejt teteséte. és tetess az ÍVk téhk képestet lejeies leket a ktels tekjétet, Btók stsdmáayz* képtxm sx 11-2 csak xx IL-2E 0* ás ^alegységeit oxptew.álő sítekhez sdgéíthziő, ős fekozolt ouhtékben képes aktiválni χχ öym sejmket.
Az 11-2-hőg. feakmék díxoet' ImsmgHaőfe (lg) ss ll-z-böí Hl kőgíát tartelosaz, így ax egyik 'tl-2~íész kötikiése a w-epán-éhoz növeli a sadészioikségét, losgy a másodat ll-.'2-fész katx;solafes lép o ngyzoezes sajt fekbeiéa lévő zseeptomsolefelávot Az LA ábrán ax Ig41»2,4ezi6sfehépo lehetséges köMgmáoíőíi tnatsíjok be a sejt feiszfeém A taláimáoy táígyét képezik lg4V24kzlőafeáésjék, tsmelybkbes xx ΙΙ,-2-iőszs oly módon vólloststjek, hegy «stVtkssgea a kötődés ax IL-dSpyozutgöttfem
Így másik mmfeamxems, amely megváltoztatásija w lg41,-246zldsfehégék kőbklését áízesyss knsmmsejtek ieihleiéáe® ss, hogy a sejt íeiöfeiéo lévő Ife-soeepda' kötődhet ax Jg-tész Pe-feszeheA így ax 11-2-1 rögzíti x mbd Ee-mvxgítomak mind Iltá-teeeptmzni Mté sejtek feffietéhez (JB ábra), Ilyen sejtek példás! χχ NKsejtek, χ B-sejieá és x mxkrofSgnL A találmány lásgyál képesé: olyan Ig-ll-d-feGősfebérjek, melyekben ax ig-fesz oly toédon kát ooegvááomtvn, hogy csbkken*es a kőtiklés ax Fe-tecegtotboz. A talábmby tárgyát képe~ xtk Ig-ll.-S-ioziósfetójéA, amelyekben némi ax Ig-tészbes, adod az Il-2.-ré-szl5«o ax olősstólm feítt természnte váliegiatésok találhatók.
A Hkikaány további tárgyát képezik il.-24'őziősfebáeiék vsziászal példásé lg-4L24nzá6k vagy Fed hrntaimaző IL-24őzíék, amelyeknek kíentelkedően jó χ ttndeitási profiljuk. A J32ÖT mottóét eettdtnaaá lg-íl.2ifedósfehepa toxíestáse átlamkfem, példáid egérben esőkként a megfelelő, x 20, helyeo D-t tarralzossé l'g112feziósfehájEtez képest Egy másik tséída szedet, az ÍL-2-fessben ax KSBR mniáelét vagy ex WT(WFt FRRR sntdácáők kooibbdeiOit ioHsdmsxó lg412~feGősfetóje iosfeífesa csökkent áifetekhao, péMátd egysekben χ mttóvielő, a Sd. helye*! N-et iaoahnazé ig-llS-feslősfebtó^^es képest, Továbbá az IL-á-femtóe D20T vagy ídkSR toeíássákz! hntaásmő baaonlő képességeket hm a megfelelő., szőlői eilestatg3íg-4I,24'áziösfehmjébez képest, amikor olyan tmoor tealésére níkafetszztsk, amely xx ellenanyag megcélzott snőgénjét espesemálb,
A Ig-FlJ.-.hizitkdebér)ék DkÖT-Vitriástsástsk bfegtteságai kSlötfesett meglepőek s szabad ll-2-feáésjéfem lévő D2ŐT»WíttóM leírt toiajtkmságok Egyelembevéielévob Konkfebm, a szabod bl-F-tóferiében lévé D2ÖT-mrnáefe a vad becsé IL-2-fehár*ékez wzosyávx m okoz knáfebséget se HtófezbyA vegy az fe,-2BÉyi bordező sejtek mami zkbviiásban (SfexnafeM és misei., FCT áVOfeb'Oöbkk), Eszei szemben a P20T smőáeiét isrfehoaző lg-S,2-(őziősfekérl« sekkel kevésbe képes akiivábd χχ il-2RŐy-t hordozd sejtekeí, tóig az 112&txjfeb tataA sejteket ekőválő képessége sem változóit.
Esek sserfet egy Ig-H2-4ázÍősfebésje Il-2-fesfeben számos nmmosov ssutiáidéjs esőkként tosiciiést okoz, míg a OfeíOs fehézjéoek a kAlfefebzb betegségek ketelásábso eydpod. teijesiimányése visz.odyfeg kevéssé hat Egy ll-.2-bfeá6ttWeie-veiiáos.itsk χ leeeptote lásd xfelfess símgváláwtfeddságáosk osédeke síid! fegg, hogy a bízoeytss Ifelds iehéije mesoyke kooeeoízábkllk a kívánt eélfeeiyeo. ElésyOsen ax Il-2-feszbes a követkézé omhmszvsk egyike vegy közilíök több ssoíáltstbefe; Ly< öfelz, öfelS, Rlslfe Lestfe Asgúfe öls2fe Metál Asofek Áíg3H Fbsdfe lyséé, Tbdlt MisOE, Imdfe, Algái, Asgfei Axtó§s VsIRL EoOF és Gbfel Előnyöséé ax il-2-tészhoe x kővetkező stón©§ws&, egyike vagy kősSMk több Is osslákafestő; lettző, Atóh Lsselfe Mefeő, Eye4§, lyMO, AzptdiE GfellO, AfeUk, ThdlS, Valin, GfeHfe AsoUfe AsglM ttem, TferlU Gfel 26, Ser 127, Sár» és WOI.
A tcdábmáoyl Imátte Idlsadtási mátok IlG-báe feafeoáá Igoéss femfeke, példáid ollemstyegdldEifesása, efesi boK.6412 vagy dl-E'Hb'26412, mnfeytdsbe® ax ll-24diz ibzámáit fe'odszbeo lévő váltmcfeoá kihatnak 8 fejes fehérje R.-2R«kon^lcxbez történő kötődésének jellemzőire, A változások lehebtek & nehézláne ;tminosavsrekveac!ájábim történő aorinosevszubsztltáciék vagy kémlel módosítások. Előnyösek sasok az anhnotovsruhmtúúoiok, amelyek a feiős fehérje ghkofefe'iöjái vúiiozénják meg, vagy közvetlenül az Fc.mcepteal történő kölcsönhatást befolyásolják. Előnyösebb sz a stfemSitóelé, amely az lgG~nehézfec N297hslyéo (EV nómenklatúra) normái «séfen található glikoziláeiot gátolja. A kémiai és biokémiai módosátésok közé tartozik a tnoktóa FHö-szfemazékfetk képzése vagy hl-ghikímázzn.1 történő kezelés, amely az N-kapcsoit glikozillóneokst távolítja el Anélkül, hogy elfetotókhe kívánnánk bocsátani, elképzelhető, hogy a molekula ellemmyagrészéfet történő konkrét Wtnrtsfeok az it~2 konfertsáelőját is beibfesolludják, pékfel az ellesanyag-molekula ngídításának megváltoztatásával. A buK.$-H2 esetébe® az ilyen változtatások olyan KS-ÍL2molekuhlhoz vezetettek, amelynek nőit a szelekhvátáse. o I-sejtek felé sejtslapú bfeiégfei vizsgálatban
Az elientoiveg-lLS-fázlősfebérjék esetében gyakran előnyős olyan ig-részt választani, amely más, kívánt utisjdonságökiU kölcsönöz a molekulának, A gamma! «alosztály IgCErésze példád előnyős lehet immunológiai eftektorfekeiók, például AXXX fetuitertáse érdekében. Hasonló módon a gamma2- vagy gennond-slosztályok Igö-része is előnyös, például az Fe-receptorral történő kölcsönhatók csökkentésére, A gasmzfe- és gamtuadaíosztólyok IgG-részeinek alkslmozsse esetén a gammal -bői származó esnkíőtégio beépítése előnyösebb.
Gyakran előnyös az lg«!l,2-luziésfebérjék mutációit és kémiai vagy biokémiai módosításait más, egyéb alkalmas tohgdooságokksl bíró mutációkkal kotnbímfeiőbsn nlkslnutznú pékfel bizonyos Fe-szskassok €~ terminális végért lévő km tmrfeíöjét siauhau vagy más híárofób amiuosavra, Például a miátetásy swlstl módosítások előnyösen aikslamfestök a huKh-fe-11,.2 vagy dl-NHS(?ő>-s.felL2 jelö ellenanyagluziösfebérjékre, Előnyős olyan további mutációkat bevinni a molekulába, amelyek potenciális T-sejtepiiópoksi szüntetnek tneg, .Előnyösebb,, hogy ezek a xmhámők lényégében asm változatják meg a molekula kívánt tnlajdosrságfet.
A tsiáimáuyi lakásban kitímítást adunk továbbá IL-2-höz fesioxtólt íg-rósz formáim, például ellenanyag11,2-felém, mint a .ÍntKStiI,2, amelyben az 11,-2 ammosavmkvoaciájáaak speeilikns megváltoztatása, pékfel 1X2(122ŐT) vagy 1I,2(N'SŐP.) módosítások megváltoztatják a ferös feértének sz IWPfempfexhez történő kötődésének tulajdonságait Az érett humán eredetű ft-2-fehérje ammosavsmkvenciájg a 3. ezonoshészému sstekveneis szerinti szekvencia, A kötési hdsjdonságokbas történő változások T-seítók Írásul fokozott szelektivitásban tükröződnek sejtalapd biológiai vizsgálatban. A kortat mutáció a 'Γ-sejtek irtlnti szelektivitás mértékét befolyásolja. Ezen kívül ezek a változások olyan fúziós molekulát eredményeznek, mint például a fcuKS-ala·· ll,2(D2ÖT) vagy a bnKS-sla-IL2CH§8R}, amelyeknek kevésbé toxikaaak a mellékhatásai egeteknek szfetéíná·san történő beadás esetért, sulist például a .bnK.S'S.fe-ll,2 'Uek. Ezek a változtatások olyan fúziós fehérjét emdtnéayeznek, mint például a buO-afe-IL2(N88R), amely tumorterápláhan számos egér-sumíussodelfen legalább annyim hatásos, mint a normúl hnKS-11.2 vagy a hs&S-tóadlJ,
Mivel tumor legyőzéséhez szükséges ímustmológtst válaszok sokfélék lehetnek, és egyik ússztortfgusről s másikra külőhltoxfenek egymástól, ezért sem séfeméi teljesen megszüntetni egy működést. a molekulában, am&or csökkentek toóátásó molekulát alkalmazunk, Például olyan egérmodellheo, ahol vfesgbél-kstoinőms didőmetosztázfet váltjuk ki, a hnKS~Íl,2 hatékonyan kezeli a rákot T-sejtsk által közvetíteti meeimmzmus htján, amelyhez Wtósejtok ama szükségesek, míg eeorobfeztóma egéomrfetijében a titUKoafc hnRb-lX.2Vel történő megszlkttetéséhez NK-sejtek azhkségesek, viszont T-sejtok stem. Vannak tehát olyan esfek, amikor a szelektivitás! profi! Aalmasshfeao ágy vákofeshatő, hogy song lehetővé tegye '.NK-kifeetkette vétesz kúöákaξ, %» 4, »»* »»« »«* tkte, A tkhtetety egyik sregvaiéstiási móá> szerbi kedvezőbb tnegkbselkési tröd a tixtiefede wlnfetivítáai profiljának rregtestotee oly módon törlésé teegvéheteiíáse, begy több mepteteprst érhsté válás® legyen stég el-ásijetö·, steiyösebhéti teéti 8 helyen, afeol a molafeulá köseenfeálódik. A találmány tárgyit fe^mfe tehát lgitAftetésteteje módosításai, amelyekben a® Xt-2K«py iránti sselektivite as ΙΙ,-ΑΡ,βγ-Ρο® képest 2-iószeresére, KkKHAs®ötosérás I ŐtMOöö-samesám vagy nagyobb, odút «ssafs^e nőtt a msgfaleld, n«m módönteti Ig-QMa&l&ájte fe^mk /4 ΠΑ találmásy szertrd molekulák trakgiris betegségek és tumorok, eliteyőssrt tömött testőrök felelésére sbkskrazbstslk. A találmány szerte koaelfeetó tettesek példás! aa epbéhiküs ertete túrnotok, melyek például, de sete kizáriteg petoiészekrükban, prwteteákbss, gyemorráfefean, máinkban, hólyagrákfea», fej· ryaktékbitn találhatók, ,4 találmány szerte ugyanígy kezelésre alkalmasak a tetiteteodemdlis etedeld malsgaua teteguégek és sűrűnek, példás!, de sem kutevteg njetoóma, kissejtes tlklöteitetetek lágysaSveti sseteteák és reurtteeszténrék.
Á találmány szerte: a terápiás anyag saámám előnyös, ha a tenor helyére vagy a írsiligstis betegség vagy stietssztázts helyére Íráryitgtk, glsösédm tumorok vagy nssiigpus sejtek éktű prezoetet tengerekre iráttyeló ellenanyagokat tmtalmaasó Ig-ibztéslebárjék eiéuybsebtek, Például m BpCAM-m (pb KSliá) vzgy mbtetsáirs Shitetetete (pl, BCI) vagy CteVrs vagy feurietekttutpleseter (pb NW7ö) vagy GtXbre (pb 1.4.18), vagy €Dlg-m vagy CbX2í!-tz vagy ÜDdAse vegy HBBB,'Gete:-eiite2in vagy MUC-lve vagy FSMA»ra speeilkaa eüetrsnyugréstekei hrtstente itelés lekérjék elteyésebbek, Továbbá, kölGteázé vkua erteetd átógéttekre irányuló etleesrrysgok elöttyösebtek.
Ismuuetekireá: számára Gillies és srtrskefea! írtak le espresszlés vetette (Gllllss és misei,, .1, immnaoi lég, Ö193-Ó2O3 (1 344)). A mddo^toíkvwsía száma® utelteiásával lehetővé vált kódold szekvenciák teteáképestdéss a tette® eredeté γ-1-gér X-·végéire®, A eehéGáseet kódúid, kusnán eredeti! Ή-gérbest a teuszláelős sttgskrvkttttél 241) bp-te dMteiytee elhelyuskedő Xted snsitíkeiös helyet egy csendes mniéeté bevitelével (TCC-i TCA-rn véktertenk) eteustetuk. Bgy trések eeettdss niuiéeidi (TCT helyett TCC) a Ser kotbafeaa ulsktteterk ki hárma mim! a reteslere C-teouaáfis Iszsejétél SMífeytsan, essreilyei a TCC CCG GGT AAA. «kvmtóát (4, rtsmeeMteárir «kwróa) sfoktetek ki, amely egy áj Ami-hGyet ísmfeua® (Lo és teste, Pmten Bigbteérmg Π, 4§5~$SŐ (1344))
Az ITG-sOÖlS-i kérte! szbtésteael állítottuk éld, és dg egyedi JAuB restrikeiés holytte terveetánk bele íGilliss és sntaai., Bee, Gstk Apad, bei. USA s.A 1428-1432 <1432)1 Mind te AteA-s srird a .AvtdHtblyek egyediek se espressríés vuktefeaa,, és elősegítik jsólóáal tt követted eÜeeteyíeg-lLAveriérsak kétetését,
A teKS-elamS-toostmkddi wr teltek (pb W W»?). A kópiád tetek>
teiteossvtetihsxhpAtet tartalmast aa Ig-tiehétere koestsrs tettem és s« éter httll.-2 köteti kageteikbási steteter. Á kAwelédés! estess® sstevesteáis treerA! esetheti SFGK-APT <5. sssetoslkitetet ssekvettsie), sptelyter o ÁWKtes a sshdteee C-tetterélte írig s® AFT-tés® a® óter Π.,-Mebetjé NAetterffisa,. A ferKS-ste-!I.2-htír a K-t .mbsststéeidvs! A-m cseréltek (IÁIj-helykárS jelÖ!)t!k)b Így a kegesslédtó seteter ssekvotttejs SIOA-ÁFÍ tett <§, sitewllóstesis szekvencia), terek wánv&ty^gm a teteje sséntesteit teieieddéts ketlveséblté vélt (lásd $, isélde).
$ ** SiA «I ‘ <?
*»?
#* .<·χ·χ ·*«
X
Λ-fc*
2) stkOzkilkllA'· 6s a KS4L2-födésfeMg« a O-ds41.Afces szsbsztifeséksi íaststorz, amellyel oly®s fefe Ibfeérjét éltfetsitk elő, ssn^lyben Gfeseges T-sejS'-epltőpokst szfeettkak mag (lekéss a péfezamosan Ifegőhest Iév§ 1.1'SSN löd 12,582 ás 10/138,72? számé ssaMÉd feelaaíésekham amelyeknek a teljes ímfesm a kltsaltés (ísA képezi},
A felkmloy szénáé felés iehöjék igvészfesk te» szakaszs a sozmél ese&m & vsnéhitis szzkasz·’ sad kapefeáőá kmfeos szaheszbot vagy agy éltét» kwms§ sfeafeöl fezsztfefe, amely olyan felés fedjél ezedndiyez, «melynek ígfesz® lgö»-mfekfek kfefefe akfefedbős vagy kéfebézé Egfebél szfenfe vfefets ás konstans «kmoto taztaknaz, Fálásel az tgG»-gmafe kossamns sznkasza (7. azosmskőfennt szekvefea) atkdmszkaié a gernml kossstans szakasz feyetl (8, aansfetéafemö szekvefes), A fetozkfemak az az előnye, hogy a gammaé-léso hosszabb féléíetife mfefevvízto a szfesnfet, Ezek «sbt lgG-ga.msns2 konstans szakasz (A azottosltószksm szfewfe szlttfe fenfedfeő IgG-gsmmaS tew szakasz <g.» nfetófemé szekveneta} belyfe TnvkbPá, az lgífe«nnasl-bői szénonsé eafeléségső (Ki. azonoskfednő. szfevenela) az igG-gmnofe-ben (Π. msonofefefeá zzekoefes) vagy sz IgG-gssmnaé konstans szakaszában (12, azeneskézzésné szzkvsssfe) söotÖ esetben előforduló estfekégiéval hfefeesíthaiő, A tiízfe (eltérje ln~ komptsnanse fnotsssőkat Is Imtskmazhet a konstans ,wksszhaos fe ms feAnek esökken a kötési femhksn az EeyRk EzyFI? vagy EevRKl kfelí Ingalébb agy sfeyéba, Á tafenéay széfed feíás feétjék olyan «mtseiéksi tartalmazhassak az Igö tesmsz mkzszatea amelyek kfetseges gitknztléeiás helyeket és T-sej t-efefekat tsvolfesak el. A küldfezb kösstam sznknsz.ok péktdil olyao feiszizifekat ttnfemnsbstssk a kosatsm szakaszok C-temdaads séfem soselyekkel lefeséges T-feAeglfesk tévolfeaték < Az igfeatolakfek ktilönlkfe konstans szakaszainak C-temdoklss részéit lévé, lehetséges T-seii-qhtoptd sz tgö-gamma 1 és (gG-gammak teta -ofesszfe» lévé ÖLSfeEGK szekvefefe (13.. .mmoskászémd szekvencia) smkmstmsfevenaís és az ígö-gaammé kefeass szakmáséban lévé OLSlSLöK sfevsfefe (14. zmufetószltmd szfevefea) amfessvezekveneis KSATA1WA sfemssvszekvafedz (11 ;mo»ositfed»ú szekvencia) ttfeoá esetájével (.felldfeh el.
4) b^&klfeLM^tökj: Ez g h«Kd-IL2»yarife ogymjazi az tfesmsavszabfetüeiát tartalmazza az lg»· stebézléne konstans szakasza és az érett haiI,-2 közőtd kagenoléfest szakaszban, mint atnelyd az alfelekben isvnevfeSdtk (K(-l }A, amelyet sx AAA kfemnak GCC kodonta tofenll «setéjével állitottmtk elé), és ezen klvéí az érek .knl'E-k szakveneia N88 helyén S.»r« történő sznbszthtleid fe feahzsz (amelyet aAT ktfetamk «00 koáonm tőfeoé «fejévei dlitottask elé}.. A imlk2 sekfekfeskvefesjBa további vállfesíéfeal Is kefe fek, begy egy létező tokHl msbákekls hfeel amgszfeeszőfe fen egy esfeles mfeekk fekfefek ki (a G§8 amfesevEelyesg aggA tce kfemt ggC íze ködöm eseséitük),
A bkkS”als»-11.2(Nékk) készítéséhez FÜR-ea Alapélé matsgeaesis méészeé alkalsnazlrntk. Az éeast halt? kéfeé szfevfeéjzt tóbgé, kék Mzki FCRAtageseasl klltteífek elé Bleesefe-»’fesfesasí (hlzafeeae) lévé befe temfetlfeí tfefe alknfefeséfe. Az Sfefeó FCRfeagnteas fesfefes a fefeA és az NWR .vmhszhlfeékst kéfeő nshfedfefeket fe nfefe hogy ezeket, a. moléefent s szenaz, illetve az afeszessaz kfebvktékha égtfeék he. A vfewtsfeat a feehfeá szfesmefelm (étkévé! fedfessa.1 szfen sakleetláek mnfeák, A szánsz Itefeitő szekvzfea: 5‘CCCCGGGTGCCÖ CCCCAAGrrCAAGTTC»TACA3' (lé, szmtfefeésaé szfe-efea), zz feiszfez iáoetsAkő vzekvwela: z A^CCXTFTAGTTCCAGAACTATTACGTFGATOaWbGATrAAGTCCCTAGGD^ (17. szmfetéfefe szebvefea). Az fefe sok zúkkfeá azt a felfestést jelöli, asfey s AemHEkelyet zefes el, A fevsálk, fefeyé FGR&agszsezss 2(1 *· mtefetetefeől álló szakasza az őterástyő PCR-fta^wmal átfed# rész, a iőbks az II2~szefcwteu Az efcfeesn a mketebes alkalmazott «asz iásefedkó m&wtóófe: S’Aö'rTCTÖOAACTAAAGGÖCTCCOAAACA'” AGATTCATOTOT (Iá- aeomteitősstetső ssekvaeels), Az teálx&tet mtefetteá tstsséi azt & ssestees mmássőt jelöli, amely a fesateil4mlyet taá Etekte. Az alkafowpu a&fez8»ss tetteiteké a hitgymsáeysss M El ravasz Mseim őiló wk; amely a pBlwsc^fevstót» lévő ssekveselálsöz htbrkifeák Ezeket az átfedd PCfe-fesgesestsekte atfcataz&tk, a lő. aModteteú szekvencia szetted szekvesdáksg fevő látstessteévte és az Ml 3 íwx Itesetetetevsl vidd resksldbsst, fepgy a végső FCkAestttekel alőállftsak, amelyet széfet a TÁ~vskte?bs építtetitek be OstvtetsgstÁ
A btepkeii dsgssess mkvsseiájái sgamhsk, és a stexfesitett feGteegkvesseiát tartalmazó, 442 kp itsgységé Afeteékkte &sgmsmaal [a 3feV11.2(feú§B>pte;askdbóO hetyetisteitetek a szőlői, imsttmtelőkfe ezftmsztós Pistádéban fevő, vtte tijwé hnIfe-2-mtamiáí (amely tes&Iti'i héttel). A képződő, tetkS“ZlS“l.L2(Wkk>t kfetelő stsssmseltekiss ezpmaztes pkmstefett sttetekelős tfekepesfesssl te saakvestetesssi Igazoltak,
4) ItefeSMtelkkCürSte (19, aznstssfeősMtaő szekvessis)): A hsKS ME-IL2 immdtd»va«&t8í .tev gyösstáttyos .mtexitthteátts DNSVítewktefekkfe ghitefetk elő (te ismertetése pőldáte az egyidejűleg fetggdbtes fevő VSSN fekte 2.M2 számé szabadalmi bejetetésbez taláfatő, amelynek teljes ktemitása a fekte rtetet fedezi). Ez a vitette® a testes Xkhtefe dteteyag-lE2 kspesebfetesl szataztat telte mittetxsavmmbseépteső? tettstetsz, amelyek feketaóges i'A'pjt-sgkkgxskst zfetetektefe meg, igy kevésbé temmmtgee iihgiátmságő feltette kteeiketek, A esekveselát OlteltelfelAokfeT szefevettóátől <20.· .estmesltdaeéeső stskvesela) fekATAXkCkV API szekveatefe vfeteztettefe (21, szsseeskőstew sttekvestsia) (a kötdjsí sz IgZfeG fetpespldáőst .betette, az aláhúzás pedig a helyettesített wlmwvakst jeiőh), astelyet Ette Msek jelölitek. A variánsba továbbá egykéiéi Α-m törtette vétofesiást .la ^építettetek a kapcselsMási rész előtei tetesd mmesavba, amelyről kfesatattek, hegy ttevtel ez kmswteiekm lelételkfejét a zzámmbaa.
A lmte$ Ml4t2(TT§E) további aetteímtvaasbetekéetotet Is tartalmaz, amelyek az kwmsttetekfe XV2tétetebeebelyezkedstokte, A tehetséges megszentelése őtdehébes, amelyet az előzőekben ismer* teteti Nádié smtesteibfetdvaj áliileitestk teb, a ésekveeeiát a hfel.42 temtészetes tetapteélme lévő GXfitete (22, ssesesktezátsö szekvencia) szekvestefete ,-OXIWl· <23. szöttositóssteá szekvmla) szekvenciám változtat* tak.
ífelmén Fük-es afegteö smttagtotetesiecltnfeőglél slkshmattemk esek&ek a váifetoteiástskmfe a hulL*2*gáo aekktetelwkveAelájéba törtette bevteteém teiy smWtg hegy s stmiktedkal tt βκ láscmdteőba ápketitek he, A i'Txfe szekvenciát az AiX, A<X ás AGG tetetmsteltetestssökkfe késtek teke, A feteXk-szttevenfea Őtefegdi tettelmaső, tettem, 19? bp ttsgyságá Ifetefekegsttestsi a knfedtote41,2(,NékRkat kátlfeb temclát Immttaeitekkt evpmssfeds pimsmfelbbl álhitetek sió a kővetkező szekwmfejá szettte., 5‘ACTT AAGAGCkAGGöAGACXE AOCAöCAöGÁ'rcAACGTAATAGTS’ (24, azosedáSsasteá. wkvtteefek és .«Iszeasz lássetetetek siketem tesávsl, S’ATCATOTCIWA TCCTC3' (25, teteteteteetemé szekvetiay A hCfefeetteehsi a TAotefetetes kfewtek, és s sztetveitefet Igeaxdtek, A teljes .kLG,Szekvtetefe hteyaeátbtesa őteekóhea ezt a feakvttetest 4®őW4 testeikelós emésztési ttetetekfcsfe a bt5teSafe,'ll,2,(Wőte>ei kötete., teamsétefete ezpmwős gltetessteél syefe, 2 kb ttegyságő Bliskllíí<ffi4teg3smte:5m Égtetek, te a teőttefeltXfesfegyte eefezttelt pfetetíSítepá'VVíkWtet építették, A tstsfebte IfeXgfest setetet iteetmőss hgdfettte kseaetőlfek s tetetelAEtei kötette temttstettokte exteemtes ptemtetem lévő, tetsfemtes állapteő itell-Gtesekttsteis teslyfee,
5) btteé(bte(jjlX2: A ksKS(feőG>ÍÍ,.2t kőteste isssstssestekfe esytevwttes pteszaitesl hsgyststeyes.
X* * *0 φ* φφφ» > φ Φ Φ * *·χ φ φ 000 *.*» *
0 φ * *
Κ» »«♦ «ί «!** ** srkatobrasas DH'SAto.kstolögbkks) OtotoA elé. A haO<M»Q} az eHsaaayW Fc-gatntmS teastaas sateáa&k CíOakssuéssjéW egy asslaesavszstehóelét ttótotaz, atasáy N-k^esaU gfitadiáeiót sKstóto meg, Az sadtxsísvsaetostolát QYh’STVP sstomtóárél 0. «»9$teW szekvetoa) QYQATYR szétosztom <2ő> azaaosöósztaé szekveecta) változtattak, a szstoztituált arnlecmvst tolkövdr szedéssel jelöljék. Hasordi dtofes gamsaté ás gsmma4 kcsastaas szakaszokat támlámé fózlés fetójáto késsrtototok, sssdy&fc olym mutációkat tsmh&smsk, amelyek ax ammosavzzekwró& QPNST szekwtsetoól <2. szcnesltószámé obetó) QAQST szekvenciám (27, azaaasltóazámó szekvenciái vStogtotíák, amellyel további lehetséges T~zg^l>W ®Hltok mgEbbsto & példáim az inuwstotokto olyas bktósisi srtoysbctok újuk 1«, smlyUto feiOKL'2 ,FEÖ«szfe&mtotobué: képzésére vagy dsgltextlálí hbKbHXd vagy esek vattosafeak előállítására atokmemmfc. Ugyasrczeka® eljárások alktossH^tob más ü^idáztofehájjtos, példád s 14,18-(12--touumtockito^ vagy az ,s:(feösftondtökb^feíbbv, Ezeket a vsdtotoAat .tokídtosstok a ktAetkegd peidáksc kdtolÁtod sejtvomlsk szapösredáts toaksléjáto gj«M hatásénak vizsgáltom egy scjlktob hmlógisi vizsgálaton (X táblázat} vagy a molefeala Csnstokokwdto ttdígdetíaágamak vizsgálatára.
A kEC?(2(Xk)Ö) melekalát a tohHján levő sotoepatokoa tem-tol kovalense» ks^:sukck s &AAjéksg, 8 célból szUcdtotod kapcsolót tombstozd, reaktív PB^sxármszékot alkslmaxtesk: (toFEO-sxukdísdtoiíHlpnspkws, smslyst ’SPA-PEXF'-oek aevstotok az abbbiakbsc), A WKSÜL24 alaposa® díalizáltak SÖ mM asbrítmt-tox^ (pH ?,% 0tÖ5% Twett SÖ összeáétalá, smbtmetos ^fícsbcs, majd temstorütok. A íeleslegbe» Hvb SFA-PHG-to hbO-dXi-kős: adtok 5:1 vagy Kb 1 ssbtebsybsa. Közvettoél felhasználás etM 5 mM $PAFbö-dAzsssIdasto készfestesk tomeatee vízzel. A SPA^PBMláat wg&ldd stotosyüfek adtok tosOdXÍköz, és a reakciót WMttta toteífeá&k MM0 temböi szaWMtoteéíd^m. Ezt kévetőm S4Ö mtototo feleslegbe» gltotot adósak, hagy kioltsa a sóstóét, t»ajd a m&fedtocwákekto tototokbtotosos kramato» gtállával iísztítetmk. A mskciómlotát SÖ ®M HBFES és léé mM aátdrmv-klodd^ldatíaí ekvsltoált éigwtte 2dk aszlcpta töltötték, és sz eladódé, PBG-sxámsazékas fehábK (smbsszó áakclókd As.wgj.-djdktok, és ksmeeattálmk.
A hu&S4L2-t <!„$ asg) 3ö mV PNGaseF (töw Bógjazd Btobks) «azimtod fekcbáltok egy éjszakán keMáSi 37*C-cs. A restóóterméket ébwlmí-^ámw oszlopon tötotoö átengedéssel ás a kötődöd habb-ltő pH 3-aál történd sláeléjával ífezd&mak. Az elnátömet semfegestotók, és totodifegdks oszlopon tamáMt PBS ptofevbm és Ő.Ő5H T««» bő-baa, A btoC-S-11.2 degbksxAbdöito siótoktodsA^s tamtogtöftoal és ksíbtoíto^éksc igazeímk.
A haO*ala~O(0SM> esatéto tód áltatom .módszer 'gdátokUkkHösAdtogék széles terére Hhdstoszható, például ttodfes sitoktoakkea todbsö .tgübtobfe, A haO««tolX3(W8&H «zpswaáió, tobsto towzfefeto kWtok döAOAkto édtekébsto a beO-aMLSCWB&M bódéié mameMda espdwHsb ptemld DNBtot sgA istodsto tokdösto Ν80Μφ®ΜΜ vb'tok eletojwácsóval Az Wd7'Sc(toket Kd-A-os.. kével ·,* fektbélt iesgzaé botjtetesmuü, 2 fel gbiasafeb és pmídBmknnpíösűemb kiegésbteh, Detfeao' Sikk esbloslteh Fegle-fekfegso szspesfeask Kfelhfel 5 x 10* fetet wtójsk egyszer FSS>sd, mjd ö,é ml Pl-fefes uzauigieeáétes.k, A hfesrsbll glszzakl'DMS'fe 10 ggx?t bktbáltuak a felekkel együtt fese fefe' CstvAte kfetdbse (0,4 cm etekttódtówtóg, HbMatl) jágm, 10 peteett ksaysfel. Az clttoopotáciéí beae fefe késztUékkeí (BioBfe XXanafe., CA) végezlek 0,25' V és J00 ,uF tsataofesakkek A sejmbk a portóé más lö perese tewsttSi jeges fest hagytak, sfeá a fejteket a saapottté fekifegfes aswgmrfebik, és Ifelystké νίΛ. A stóüsm tizsfefefeh ídówfem kb osppal e tosiszfekebí kévetfee a sejtekhez átlóit XÖO vM tiiethofedl (MTX) jebfeéiéhee tfefes szaposfels fegfe vfeaosAtak ki. A sejtskhes: kénrnwpsntóm ká vagy Mtwwf írm tfekóseget afesfe az MTX-tóMms kfóaok 2-3 hét alatt jetesfe árny. A kfeekhál sfeiaszé lolbíbzót Fc eltel Bt.lSA.-vb vizsgáltak, hogy s jéi iezefeiket azoaosksak. A jél iemfe kfeobii bóbiták ée 100 nM MTX-et iatzateífe, szsgetiló agfezegeis ieeyészteszük
Az Immmm&öklm' a fevbietiyfeot ifebszfekol Tfeteb A aiübtfe ofeo^toamtöp^val tisztítót·' tok A hsO-fellfefekF.) esfefcea egy nfefebées fefe ,1 (tFA) ag&feoszlopot okvilbréliuok tbszem iéstogatá. tetette peBbzel, pétibb I CXi atM Sigbto, 5 mM ebét, (15Ö1% Twss SÖ, pH 5,á {mffwml, és ez oszlopra a huKSfe'IIAfeSIÖ'kt ifefefe fezt sfeeuyé&zsfelOkfeét töliőlbk hl eli/mia fexxsséggel, kik febefe! 40 mgóei zBA-gyatbi kéfeésig. Az. efeopot alapom mostuk egyseazsai a goífefe végül ez iisseoseiiokiot 30 mM gkfe, pH 3 oiásife, ebfetk A eséfeakcíékat fezozyfeeWXk, a pM-t 1 N sfeiiteo feofetibl semlegest» álföothfe..
A feialapé biológiai vfegfetoktei olyas fetvusalskat alkakafeiek, aefeyekeek szigxioxbse .iL-kíŐi togg, és az Ig'i'fefekfe'jék, fedési a bzO-bü és a huKfelfexAsufe aktivitását esekeek a feleknek e szapssfeéfesl érzékeltük Fékbal CTBL-zA (ATCCk TJB-2H, Matassam és Abba (bfejj íilkalizatzzutsk f felfektet, és TF-lfet (Fstzax és ifefe Bkfe 45ÖM57S (lOFSjj fefelfek NK~femertt válaszok ayoo« koveiéséia. A CTU,-2 egér eofeeül ’Mintbhiaazí'fetvotife amely aagy alSfebti XL-ltefe-t espresfe, a TFAg pfeg esette pmkiazor edlroiá felekből sfessfe, humán efeetil sejivofe, amely kikopás abioibsa Β.,-.2ΒβνΊ eagzesszék llyas vlzsgélatokra egy másik alkafes fetvwzl például a humáa eszitek feleéh T-fei-beBbat Ο-225-fe (KŐ) fetaomó fetvnssil [Ifekkla és mmi>, Bksoil 70, 1069-1072 (I$i7)f A ΤΪ'Μβ-sgtwtslbl póosítva a teák fefefe. ebtvfea agyasamé febs&tok mcqttmaft festető sejtveímlfe'os felsfetOL Sfe a fegékhek teaée etfeíS FSMCfel (Wlgfeal Bteod Mmmsfeeat' Cklfe tfeléfe vá? mossaíakleMs sejttk) fewfe sejgmfefekkoa fe efegefeiok afe WX-aojfe jfeábfed, safeyok ΠχΒφγ-Ι fefefe, afe aktívak T-séjbk Hfekiáfeai, stfeyak ΙΙ.ΊΚαβγ.. fefea etfeeb kHMC-héí kystt séfet fekWfea sfefeé fesfeógMk. sfefefe femfefe fefefe T-fetsk vagy kHAhfefe fefel FBMH'Sekoksfe feoas topos fewfe 10 pgfe ffekemaggbtbbhéa (FHA-P, 1.91317. kígyós, M fess) ektéoO bksfefeva) nyerhetők WysgvO NK-febk tsegativ sfeetefe métfeettal kOeoyao elOélifefeék.. fedési NKmejt felfess tesgeuskfefeel (Mllteeyi Sbfe Aafeo. CA) tafesefet szfefe. Ahfeg kegya felos fekfeék fesbtfet íígskfexstaaxbkfe kafetmxloifetfekel feze fefessas feeafeb, éfeasea efeet a vbsgfelekaí egyik vsgy ebeik Hfezeeeptofeatgfeet expoafefe egéből eyatt fefeWlb elölssa Is efegafe. fe.'-fefefeéeb feéfe sabooíhfeeS'tfeefee (O)) BalkC-egetek Ifeéhél $FIfe.BF>í<5 égéixNK’S^t éfebb Aegmiafefefe (ktesoaell Tesfeíogfe les, Vsmcouvw, HC, Ctassab) ayeo ις. * ♦ *·* φhété, A felddsiíed populációk bármelyikének dsstatégaPACS-vizsgélattal értékelhető.
Rövidem mosott sejteket 9é4yufcú mikrottelemezekm issrflettüuk IÖÖÖO sejt/íyuk sűrűségben, és példáid tisztított buKS4L2 vagy buKS-IE2-variánsotótal ksegész-íttét sejttépkozegben ínkübáltsk, Standardként vad típusú hnIE-2-téhésjéí, amelyet RRD Systemstöl kaptunk (Minaespohs, MN), is vizsgáltunk, A feltétjét híghási sorban adtuk nagyjából lOÖO-szeres kctmentráctéwtemányban 0,45 ng/srd ás 420 ag/sxd komwttáciők között (az 1L2 moláris ekvivalensével aormalízálva). Hsminckót. óm elteltével Ö,3 pCx {metii~^i)timidmt {DopaatNEN-Ö2?) adtunk mindegyik lyukhoz, és a sejteket további' lé órán kérésztől mfcuháítuk, majd s sejteket összegyűjtötték, és üvegfilterekre hzáltnk, A DNS-be beépült ÖH-tintéhat szeitéiiláelös számlálóval mérték.
Az egyes buKS-n^2-f(tétérjevariáns$>k BD50--ástékét a sejlszaporodásrs vonatkozóan a dózis-hatás -görbe ábrázolásával és a maximális válasz ihlet eredményező iebérjekoriceatrseié azotrosűáaávsl kaptuk, A válasz szelektivitását az EDSO-értékek: arásxyával fejeztük ki, példást! ED5Onri-5)/ED50(CI'LL-2), A nagy BD5Öaráay tékái azt jelzi, hogy a CTLL--z-se)tvábtss:feoz képest viszonylag magas fehórjedőzis szükséges a ΤΡ-1βsejtvái&sz kiváltásához. A heKS-1L2-variánsok BD5Ö-érréksizek arányát a szabad hulL2 ás a szülői h«KS-IL2föhétjékéhex hasonlítottuk. Ez a noemaltzáit érték a ddfereneíáhs hatás mértéke, A refereaeiaiebfejáre kapott értéknél nagyobb érték a szelektivitásban CT.LE-2-sejtek irányába történő eltolódást jelez. Egyes esetekben előnyös lehet ugyanazon fajokból származó sejtvcnalakkal kapott EDSO-arányokat tsyemt, hogy az I1.-2aktivitásokat ne befolyásolják stég a receptorokkal történő kölcsönhatásban lévő, fajok közötti különbségek. A következő példákban egér eredetű C'Tl.I.-2--t és humán eredeté ΤΒ-Ιβ-sejteket sikehoaseak az Ig-IL2tézíósfehérjék és a szabad 11,--2 BBSO-aránysbak kiszámolásán, és egy ilyen kísérlet szemlélteié eredményei az i. táblázatban láthatók.
1, táblázat
| Fehérje | EDSO-wté |
| IL-2 | Ötéi |
| HU&S-ÍL2 | 0,11 |
| HaKS-ala-Hté | 0,1? |
| KS{N>Q>iU | 0,72 |
| H<S-aia4U{N$8B.) | 2300 |
| Κ.$-Π,2Π'Τ§Ε.) | >ő |
| HuKS -H,2 PEő-származéka | 1,09 |
| HuKS-1L3rgtététaáz | 0,45 |
| 14.18-11,2 | 0,0? |
| 14.18-11,2 PEG-sfemrssák | 1,34 |
| M.lMU+glükaaáz | 0,21 |
Ebbe® a példában a szabad 11,-2-vd kapott EDSÖ-arányhoz képest (0,81) a hoKS-Ii'.<2~vel kapott ΒΠ50arány (ö.l?) körülbelül őtődtésznyi. Ex azt matatja, hogy a tétéös fehérje wlekdvltási profilja eltolódott, és n TB-lp-sejtck felé mutat nagyobb szelektivitást Egy másik eöesmtyag>ilL-2 kombináció, a 14.1S-IL2 szintén sokkal szelektívebb s ΤΒ-ΐβ-rs, mint az 1L-2 egyed® (ED$ö-arány 0,07), amely azt mtétéja, hogy ez a hatás nem egy bizonyos, az «ikovauyag-'H.té-fekdösfehárjélxo lévő ellenanyagra korlátozódik, ás hogy z humán eredeté l'g--)X2--fcsósfehthjék holI,-2-hös viszonyított csökkent aktivitása az. egér eredeté, nagy sShritéaó receptort hordozó sejtek felé az ig-It2-fűzáésfehérjék álialáttos vonása.
- ló
ΦΦΦ Φ* . ** <' tó* „t χ, > φφίί **« ^\· φΪφ ♦♦'«* **
Más vartáswkaak égy változó» .ineg az Etótótoiísys, hogy a ClXL-S^jtválM» részesítik előnyben. Drámai hatás figyelhető meg a luifetótódkdttóáR} esetébe», ahol sz HDSfeatány negyebb., mit» 2000, anudy tó idtoitó hogy a TF-fei-síiitstóSiundés, amelyet ezek a sejtek totótótóek kózepes afíhdtásá receptor diján, aiig kimutatható. Míg tehát a tóKtódrfl.lítókR) aktiválta az Η,-ΑΜβγ-ΐ. hordozó sejtok azignálátvm^át, tógndlfetóto? w aktiválta az ΙΧ,-2Κβ}Μ hordozó séfeket A höKS«als~H4(N88R) stóivfetó dtótód egérNtóseltokén is mórfeefe volt, amelyek az egér eredetű IL-2B>y-ksmplexet cspsemfeltó; eitemétbea a szabad, humán eredeth lL2<Nk8R>fehÓQám leírtakkal - asmly tó swttt^a, hogy a szefeküvitás ládmtóiag elveszett, amikor egér eredstő T- ás NK-sejteket vtógéltsk (fesd, Wetzel ás s?tssí,, A.SÜÖ 2ÓÖ1 Meebag Ábatraet) ~- & hítótóito-ILAMÓfe} ED5Ö-értóke egér totótó NK-scjtektóitoasoslévnlk mád amh toTIM^-ssjteteél tapasztaltak.
Kis eltolódások a stótosbvfefetóí a €TLL-2-aejtek Ibis ssfeyhö válasz felé megggyelhetö volt az nlysn Ig-ilA-stóitóoktót, amelyekbe» & változtatások a fetoós fehérje ctótonyagtotótók giikozlkfe.idjfea tóitok, Kostótoto a KS(tó<j>.112-'tóls ameiyhea az totónnyag .Fe-tótótosa egy gtoktólántó tóy hifetyzfe, kámmr m aagyebb az EDSfearáay (0,721 mmt a tóO-dOtól, msg az N-glSkasázzai kezek huO-O kétszeres növekedést matat <ED5Ö~sráay 0,45) a lmKS-IL2-hóz képen. Hasonlóképpen az N-gli&snázzal kezelt lh-2 kbltótofe slhsssyeg--sishekíilékhea totóséivá hasonló eredményt adott. példán! 'N-gfökmsázzal kezek 14. IS112 az BDÓÖ-aráaybsa háromszoros itótótóéto mutatott a nőst kezeli 14, | g-dkö-bóz képest. Ezek. az toetóé·' »yek tó mátkák. hogy maguk a molekula e&»auy$grászófean totósé bizonyos változások bitónak annak az Illi-ntotekulátsak a feötói és aktrvásdós toísjdesságaká» ámenhez feaessálva vannak,
A fúziós fébérfe KKö-sstótosékfeík képzése azrntón snegvéllospsiss a ssólekttótól ptóxljéé. Ismét megjegyezeSk, hogy a CTXX-2 tónudóió akllvstás felé iótóot eltolódás, A bnfeS-XU esetébe» a PBGszármazékos variánssá! tótecoereséte sifet a sztoektlvltó a ClII,khsejtok javára (EDSO-sítóy I ,9§), ás a I44§4L2«»éí húszszoros tóvcltótó váltok lei a FBCAazátmazék képzése {BDóthará&y 1.,24),
Bgyee sstóktót a szelektivitásban férbtó eltolódás egy adok fekérfeaél a vhagélstosn alkalmazott tótétpmtok konkrét tótóbtóiójái toltótotói, mint ezt a 2, Idbbtóttós bemntato» szemiéitetó estósjfeuynk iiiasztrál ?ák. Például, amikor KS-112-t, KS»h;tdk2-t és 11.-2-1 hasonlítottuk ósszs barnás eredetű 1ϊ„~2Β.οφγ4 hordozó W2S-sejtvosallal az egét eredetű CTlfef helyett, a stotófetóltóbs® totótó eltolódás? minta nem mamit meg. Konkrétan, a O225-sejtok esetétót ez a totóin fehérje lényegében azonos sktlvitásl mutatott, Tófeyomótón «tóitól az lg»lt2-wiáaaok ΤΙΜβ és KlfeSé-sejtok közötti szefekhvháss toáksíójátót tapasztalt fetotyvo·esd kassaié volt a TlMtó^tótó ás CTI.l„-2-s.ejtokkh kspeii etodntóyekhtó beleértve az Igdldiutósfetóje Fetószáitek dsglitótótóós hatását Is (fesd a szemléltető ereámáayeket az alábbi 2, febMtótói, és S 10, spóldéi).
2, tótoktól
Ifetóje EDIKMii'ásy
1F5>W2S , .
BsKS-dl.2 4
HsKS-tóAL2 10,4
O-tó-Íl.2(IWR}
S2ŐÖS φ* *φ «·* φφ£* φ φ φ φ φ X *** φ φ
ΧΦ Φ*Φ feseu köm)« fepesfeaXsak, hagy a bil22§-sgák áífekssyvbfek IL-fe-te fe ILdaWákkhÁjfeÍ? ás szsk vssfeas&iis, mbt a CX'LX,-2'Sfeiek, Az BDOfeánék hssKS-fesfeXfe essfefesá pfeááfe 0,00 RhOOkfesejirkafe ás 5,0 OlfeS-seifeteiél, afeg O'fea4X.2iM8XX) esefefeas ex sz felék 045 öOéS-sejsskaáX ás 3 CFtX^sejfc&sét, mdy káfeBfeál lö»5ö«e sfevakfefei rnsaí a Ö225~fejifei fefekssaységfess síiken a vizsgáífehsn. Egy asfott fehéje esetAbm irhát az BDSÖ fetéks ikgg az alkabsazsU seiülgasák kőnkéi kembmesájáiái is.
^^íSJfeEkfe«kttb A fexKS-sfe-R.2<bmR) ferntfeakiasafe <M) pu« teO-sfe-k.2 ás fesbS-XId paíXijákaz kanaéiivünk. Mfeáegyik fehére eseiebeehfensa, $-2 hass egessi A fikáás fehétjék 25 ag-jái 125 ggAfei kaasefeffeífeá, Rüb-bss iává séfet ifeasájábsa az «gmk ifeakvfefejáha fefekfeknk, és 50 μί vfeaaniái vsééak. tfeateénhife véezmássel kömsaisfek az feetófe kfeziása (0 órái ás 0,5, I, 2» 4, S ás 24 skávfe az fejekfeiást kávéidat A véoiíinfeksi bepssfet isasbnszá csövekbe gykkfegfe fegy xae^séaááiyozzak a vézJvadáat, fe a pnszteeikfefe písxnisXkiáhfezáfem Iává iasieanekoksnszs.eiei BUSA vfesgébtife saártük, A teBafealúgísá fess·' gákuekhas fekslmsotí EXARA-inédszest tafe kafebfea isazawák (WOöl /53957), Á vizsgáim ép temwítokb jekfefek snárk A ptemáfeöl az temaaeíb^fe la^Ojiésfe BgCAkhsafe bátkfei iesassekess vfe gezshk, fe a kfeafeíÁsi ít-2 elleni, MRP«vd kenjagéh eíXensaysggfe vágefeOk. feaábbsa már kiiafeatlak, feogy a bnkk''kL4'-vssíáneskk a ísuKb-sfclli'nnl, amelybe® K. Aon láfeáná feahsfeiáfeejs tsfeXhniá a képasskfefeí szakasshne, fefenfe nfettáká jsvnife izpssfeslfeié a kefesgési Xáíéifeidábess a hakfelIJ-vní éesxséfeaadim (WCkíbéfeS?), Ctyskinfekbg § kaKÁ-sfe-112(hkdR} tefegfes feíéifeife)e hasamókáppm» javait, améy azt mfefeja, hogy a ntolekols XXAfefeszébee az K8kRVfetozbiÁsnsk sinus lényeges hfeksn a íferaekokiuetikfes, Bay szemlálMS kiáfefet easfeáaysi a 2. Áhfes káihfeék, A 2, áferfe a asáitnsfea Jete iává hümneeisnkis kenefefeesdífeek; kfeiseii fekazÁfei átfestjük be 24 áfes kewfeál (amelyet a aakusnfes iává fahéjéksseefefeeiánnk kdzvetkaad az bfesvézfe beadást követően afes ksinfekka kumxtfefeidjÁfea; viszöayfefe sfezfeékfesn lejefensk ki). A feMgekiasnefeséfeáksi BURA vfesgfeMfe bsfeaizfek oasg, shát az áusAfesehokiui sz eXísaenysgsfeze segítségévei tagjak meg fe a ehefönfessét assisiink ki. Az a-teagely ~ idd (t) feékhea kifejem, sz Yfentgely - iagfe wgmmaád lebégekosoefeineié sxázsfeks).
ífe«
Vizsgáltak a &lX,2-vfefefeóL a haO-ΚΛ s fea&A~S4 ás s feiRS-efe4X.2(N§0R) egerekben saatetatt ssifeiv iesfesásfe Mmt sa 5. gákiábsa Ijetauisfesk a ksRS'efeXX.2 ás a knö-nfe-XBóiNkOR) fessashxÁwfekkia <P&) jelentfeea javuk a fenkh-Xké-ház képest, ÖssssánwaXhnss feinkfeál assam sdsgokisí ufeáai alksltasziunk a kfefefefefe «íeknlkhuái az ehéö iktstskökánfekékik felesére, kiig a feemaW «ifeninihsií fekfeikih vakWáálsg sávfel a fefepfes sset imfesomgái, fe sgysaskkar návfehfei a iáxifetsfei, Bkfeea z ifekfebs® má^ia azt átfestjük he, hagy W a kisKb-ísfedlé-árk aéit a wfe&tea s bnk.k-XX,24fes képest (a b«wxasbh kefegfei feléiefefefe .sakat), & huk.B-ssia'ÍXfe(.s4b0k>ofe tfeikksfe a iafeeifesa. s kukAfelfekfe. képest a hsessfeh ksfesgáfe fekfetkfejs eiXeaáte.
BslbíC-Bgezaknek {kfeéfeeíi káfefetfeyenkfest 5 felei) agwas iaánveafem feliek a ifeüan tfesfeje ggyskát öt almást kávfeá sasgos kesésfetXl A fefefe fefegékfe 200 $ HfeM» ktgónáak, fes a kávfekszá adagnk'· fess adtak MS4U fe fefeB-fes-O 25, 5ö vsgy 75 ag sgmfeáfe fe kafefeebÁXaWW 50, ?5 spg gg ggfesakáei, A &öákfeksK>psfe isksvéfes OBB-sfeekfeékfe fesgfeh Az egfefe Sfefefefe aspaSn eifeaáfefeák,
- 18 ** χ*φφ Φ X
X φ* Φφφ és az egerek túlélésére gyakorolt hatást vizsgáltuk, Az egerek huKS~!L2 valamennyi dózisát túlélték, huKS-alaΪ12 azonban toxikosabb volt Mig az egerek elviselték huKS~ala~lL2 25 pg-os dózisát, az 50 pg-os dózisnál mind a. három egér elpusztolt. a 5. napon, a 75 pg-os dózisnál két egér pasztáit el a 4,5. napos, a harmadik pedig az 5. napos, A huKS-ala-lL2(N88R)-ei viszont valamennyi dózisban jól tolerálták, beleértve a 1ÖÖ ,ug-os dózist is. A b«KS-aia-lL2(N88R>< 2Ö0 pgfegér dózisban is adtok, és az egerek túlélték. A huKS-ala-IL2(N88R) tehát szigmSkánsaa kevésbé toxikus, mint a hnKS-aia-lLS.
A IraKS-íúa-lXb-vei történő kezelés során elpusztult egereket felboneoituk, és a szerveiket értékeltük. Valamennyi szerv, példáid a tüdő, a lép, a máj, a gyomor és a vese szemmel láihaíóan duzzadt volt, ami az erős vascularis szivárgás jélsője. A h«KS-aia-lL2(N88R)-wián88al kezelt állatok szerveit is értékeltük, Az egereket tsz előzőek szerint kezeltük, és azt tapasztaltuk, hogy a iruKS«aÍa-lL2(N88R)-rei kezelt, állatokból származó szervek sólya általába» hasonló volt a kontroiiállatokéhoz, elsösoxbas a lödö és a máj. Anélkül, hogy elméletekbe kívánnánk bocsátkozni, úgy gondoljuk, hogy a lép súlyának növekedése inkább a sejtes állományban történt növekedésnek tulajdonítható, amelyet a.humán eredetű fehérje elleni ellenaayag-immumeakeió váltott ki, mint a vnscidnhs szivárgásnak. Arra lehet kővolkeztetui, hogy a hu£$-aia-IL2(NS8R) kevésbé súlyos vaseularis szivárgást eredményez, mint a bu'KS-ala-lL2. A 3. táblázatban példákat hozunk a szerv súlyának x-szeres növekedése közeliid értékeire kontrollegerek szerveihez képest.
3.táblázat
| Szerv | Súlynövekedés (x -szeres) | |
| huKS-ala-HJ* (20 pg/egér) | huKS-ala-a.2(K888.) (löt) pg/egér) | |
| Tüdő | 4 | 1,7 |
| Lép | 3 | 3 |
| Máj | 1,5 | 1 |
| Vese | 1 | 1 |
A különböző ogéráörzsek - amelyektől ismeri, hogy megváltozott az iounonreodszerük szerkezete - háltéthatását vizsgáltuk az Ig-llú-fósiősleliérjék toxídiásának vonatkozásában. A DBA/2-, a Balb/C-, a Bő.CB 1 7J^kdc^/Szl($CH?}-, a beige- és a SCID/beige-egért&iuseket alkalmaztak. Á fúziós fehérjéket az előzőek szerint adtuk, huKS-ala-ILS esetében egerenként 25 ug és 5(1 pg dózisban, huKS-ala-ÍL2(N88R) esetében 20Ö ug/egér dózisban, és az egerek túlélését és súlyút kéthetes időszakon keresztül értékeltük,
Á h«KS-ala-ÍL2 esetében az egértörzssk többségénél hasonló eredményeket kaptunk, mint amelyeket a Balb/C-egerekkel kapesolatban az előzőekben, ismertettünk: az 5Ö pg-os dózis az állatók pusztulását okozta az 5, napon, mig az alacsonyabb dózisnál tsz állatok túlélték, a sólyák pedig körülbelül a kdndttlási súlyra tód. viszsza, de nem éhe el a -plaeébóval kezelt kostroHnlhdok súlynövekedését. Érdekes módon a öeige-egér, amelybe» funkcionális MK-sejtek hiányoznak, jobbat! tolerálta tsz 50 pg-os, magasabb dózist, két állat elpusztult a kilencedik napra, mig az egyik úlrát, húr kezdetben szignifikáns súlywztéséget szenvedett (körülbelül 25% a ?. napra), felépült, és a 15, nspre elérte a placóbóval kezelt és az alaesonyább dözissal kezelt állatok testsúlyát, A DB.A/2-egemfe éraékep>v?bhek voltak huO-ala-IL2-m még alaesoayahh dózisban is, a ÖBA/2-állatók az 5. és a 9. napon elpusztultak.
A huKS-ala-fl,2(N88R>~neÍ a DB/Vlí-egerek fokozott mártékó érzékenysége az Ig-lLJ-lOziúsfehéíjékre
ΦΦ XX
I
XX X χχφφ Φ X
ΦΦΧ «XX szinte eyilvstesvslé vtek a te mgtszs vatamtyt test eljmjtot, és teg tetet sátora tetette & (100 gg) fe&sztszlsak az teste a §. szspse. A feles tetejét teste a Isesgszegfeí ietefeék a feleltet, Ság a SCKMfeeegerek szzgefetós fezétefes vetóetlek a sólyákból (a gteeébe teáit keeítól köréteszl 50%-tez stabilan asegssssfel: s W, szegte), íteÉkh
a) A CTte'XSÁ «fektet teres- teebto XéttfeAegstetetez. A haton zzfeette .KS-tetgstet (Kézi) te teé gtete ttestetefe Cnteasfebél-fertszfesafetefel tetetek tetetem teaosrt. Száz pl FBS-tes 2 x i ö£s életképes felet ma^sttotoak, te sfezkszto fedettek é h«to FfeC-sgtek hátába. Asszte a teres szárat» alárte a 100«20ö sas? msgyfefe § egéste éllé csoportot: .tetetek a három tetem koseissétsy vaíasae* tyskévek Sí agymto kávetá napon keestótll tessvéfe Iszjekekfems 2ÖÖ μ! PBS-tes feikrtl IS pg ha&S-ráaHite vagy teKF-tsfelX.feteO>-t vagy szak FBS-t ssfeszk. A tóegfe fetete a tsnatoárfbgsí tezisévd fekete agy kétes kétes; te napon tetetek A teteltektete a tszstóiteöget foiywat»» te, te fetlfetlzl IStXtetete sss? szfefee te az étetek eipsfetetek teptrfesfe amely kösüfelkl a 32.. sápon fesfe. Ezzel mosta fesztlkél tetette asogosfea a temtetetegte léssyegéta kesstssszts értéken maradt egésete áss 5(1, szfeg, tósely tssst mtetete, hogy a bsK$^a-IL2<^«> s,;gytelytssz .htotoay, telte a hnO~táa-IL2 a itetesrsteakteés szzegstkmMtezsfebrrz.
b) Az LLOKSA fefekfez tenor festése C5?BLfeeg«sekfess. Egy mtok ttetsr'szszfeiSsszs s vzszfesfe tenort KS-anögém kskksié gémet tszuzfetskélz tovtoi8tkteoitem^tó&d véfetenk te. An BpCAM< axprastoló feisfefe :l x IŐB* ékfeépms ÍXC-fete mmsigxrsfeSztszk Ife szí feF-te, ás ssmsökzfes feektezsk é-k hetes CSTBE/ó-egeta tzslsfe, Assfes· a festsz mtesta éléséé a :1(5)450 a»’ szzgyAfezt, nyolc agárból fes csoportot kezetek te éséékefek az fefekte fefetfek amist, aszal a kiztezséggel, kegy a testek texte feekesészkóst 20 pg-ess tevétek. A ktsszPtzIIklisskzterz a tzsszsofesíegsé. gyorsas testeden, meghaladta a 4500 sns* 20 szsp alatt, a tenor sztsvtskfeze tettekéi: testetek «soporiban sgysfeyss tortákban fektet, 4000 sss? aagyságára szőri agyataes Ite alatt, mely tstszéi tó aztsfess, hogy sínes ktlfebség a teteSste'O'vel ás a buO~a!a4X 4fefeR)ee.t mtca sizlfete tsterö kezdés tefewfe közöli,
é) Az UCBA aanfektoa insnsr kezelése 8ö.CSX?-Fshsk®^zfegfekta.. A ialtefey sztósiz teás fesfeék aa fek T-fetetoz kfel szid sefekesz te haíátenyak Itatok. An egyik ktetetetfe pékkel a találmány szsstóz teás fefeék a tfeszfevtefetel sfe tsz tetet Tfetakbss tefcyszs egsfefe is fekksntteték, üfe sz eytefesyte .tó: tzztfejtó tegy a tstetettey sztetó fekte tehtejék .teteltstafe Ifebsek temmzzk kezelésére ptetetetl tegytófett ótetetótófefez (femmmeoszzgf'ötesed”) btesgskfe te.
Az LLGKSA sfekzrtez ísmomoáellt 11 fem Bá.CBrí'-FtófefeSzJ-g^ggjj^s^ vtzsgsikfe azrzteyekta a Tfefe te. a B-wjtss tozwsvéfeek gyeagék femgamfesfe}, kfetótó sz skkfekfe tetet tezafez fetetó kövtetek, A teztfektelfekfe a tótzfes gyeszsrs estetek 5300 wt? (tetegtós. a 15. napra. Mássá a feS-ate-Ife rtesisi a fekS-rrlss-ii:,5(FIS3k.) teosíóss tefetóy a fessfetóksfe ezegskfefezteéfeg égyasreztez klö tette kteefe ttete tele teteit feífe tettette ki A ferm tetetette ssfeyfes Iává kfetetegete a CS íBUfegfeg zreetefek ég aa teszzszístwtemz te a Bé.ÜB lF-itete^Wtefemte tesztel .mese lyekfez etet T- és B-aejl rzzteszfe.
Az a fey mvéöbte hogy a .te-tteltetete sgyeszteyatr jól tettetette a (szeresek ép lezettsnsesfezfe egeφ· φφ'φφ
ΦΦ φ φ φ ♦ X Φ
ΦΦΦ ΦΦ φφ * φ φ φφφ ΦΦ φΦ φφφ'φ Φ φ φ ΦΦ φφφ «ΦΦ φ * * * χχ φΧ.Φ ΦΦΧ rskfeest és festketetrárá T-«)wklxs5 Idényen egetekben m tsrátfes, hogy feltett s tststtttnotfelltet az iunvi» fesz nent T-sojmk úlrá! kdavráúelt mechanizmus útján törtésdk Előnyös lehet azonban egy terápiás aroiekniébas megtartani azt a lebenráéaei, hogy immunvátest többlete elfektotsejtee kemsráöl Id tudjon véitei. A O-alaIL2<N§8R) esetében, amely mindegyik egéráráiérsál ugyanolyan Itafekony volt, mini a KS-atetek ez sbíeksossfei akúvőása, amely a Asejtektö! ibggeikfeti ttdiktelik, sfelvústvskráo megmaradt <} Az IX-feKbA-tútlöstteterádrásttk teaelése C57!3idteegetek fefeébsts. Az IXC^KbA-stetekei didőntetasráfets-ssodolibon is aSmbmzmk, Kétszáz fekteiiser EBS-bes sansapestttetesk 1 x KB* életképes felei, ás ráráatefesaa Injektáltuk O hetes CáTrálrás-sgesekstek. A negyedik stapísst nyele egérből álló csopottokon e kővetkező ksaelési kötöhsástyek egyikét végéránk el; őt egymást követő napon az egerekbe intravénása» isbekssüafe: 280 pl ÓBS-i, vagy 288 pl FES-btnt oldott 28 p§ OfefeXX-i. vagy Kb-ela412{te38&>-«t Ae állatokat sssssfetük kteölfelstl a 27. stsptm, a tetejűkéi kfeferák, és Itesm-oiúaibsstt fráébste. A tádében a mmmtteok sferifeéi a metaaráéráassd fedett íráútei terStetések sstemiékévrá és e fedő súlyával érfekéliök.
A taUoteöport állatainak tetejét a fektet több, feni 7;5%-ábast fedte teébrfeázis, te a tüdő súlya a normái tüdú súlyának feritlberál öfeörösére nőtt (8,75 g). Ezzel szemben a hnKS-afe-K^-wl későit egetek tetejét csak tsdtdífelrá etetekben fekte mstasrákdsok (Stefe), és a hnKb-aia<lfete8áR>tel tetteit. egetek tetejében láthatólag estet vsát tstesatefe (8%). A bttKb-arádltevrá és a lteKd-srá-ÍÍX(K'bá.fefesn!. kenőit állatok tüdeje a normálisnak megfelelő súlyú volt A bskfefetXte2(WR) telte a ImKEfea-IkE-vel egyformán basásosarát btemyab tődönmterátefeete tewfetebmt sokkalia alacsonyabb úttesten, mim az s kfeterábfek, amely a ráléiésőkm hal,
S,P»
Kis tesráetiárái KÉráLAvefefessak, példást! teKfeéla'Ofedkkkssek egy átesik immunmoduiáió anyaggal együtt történő besstaánsk htekrál etettetek tenorok kezelésére egerekben, a 7b példában rámetdfeú. mfetetes IXGKSA-ltetetensoíkdl alfeiteerátevak
a) hnO-afe-O-vadámfes és clklolbsráatetl A korábsnétdés toréptebatt a olklofeszitendet isteopetitetteálfete ettek 75 mgdsg sdnghast a 8. napest, amikor a tumorok. átlagos mérete 98 mte volt. «fed a itelds lehfeét trátte napestig öt napon kerettel! (az 1, napid! az 5, ssfeg), A teKfetedlfefebtefeet festd 28 gg, ntsed 188 pg úttestet ettek. A ktafetliok ptecébö kezeli állmok, és mind csak tetebfea-Kteve! 28 pg tetetett, tárád csak rásKStea4lfeWKK>rrá 20 pg és 188 pg tetetett kezek á&iek voltak A práeébé festet állatokban «inatetek körúlteid! $080 mm* m<ysúgrán nőttek u 19. napra, súg tt bsKE-ráa-lLÜ-vel koséit égette ntsaota körülbelül 2288 mm\ és a 28 pg vagy 180 pg hoRfessfe-.itefeWR)-fe teolt egsate úneoas körök teiS! 2Ö8Ö nsnt\. t&tee |?0ö um? nagyságú kút, A etkloiterábstttefe feiéfe egyiráes tetetette a fewttk nagyfego 1?8Ü «»* volt a 20 pg-tts 0ηΚΕ-η8ν·ΊΙ..2Ο4!18Μ) ikráknál és 1258 ere? & magasabb dóráéban, fegsúfe ktessst kisebb, ssiat u nsssk ráteS-ará-ilrá-vel ktrbráö teelfesfe,
b) bfe.S-;feráI,0-varüwo.k ús mdonsesteráss. A koasbfefeds íes'ápiúban a® isstfettrábnestü nfebaao tétek 35 pgfegéeÁap adagban a ítesoa fetesje sági beadáséval együk, te stagtsst ketearálrl (1. sáptól zz 5, stsgigk A teiwok tedfe snésetít 90 sssfe vorá A isskb-alssrá.L2(K'BSM}-et 28 pg öófebas estek, A fentetek glanébö teák áüatsrá ás vagy sassk kn.Kő-a!edk2-ve! 2ő ptg tferástess, vagy csak fesKőmfelIAlNÓkfe-fe 28 pg sferáete teolt sllátek voltak. A plsscéhé kezeli állatokban, a rásstsok kösAibslúl 5808 .ont? nagjtegtes festek a 19. tsapm, mig a bsfeS-als-lte-ve! kefe! egetek smaosa ferülbeldl 2288 mm5 ás a 28 pg teKS-afellA<Nb§Ájte!
ΦΦ X Φ
X Φ
ΦΦΧ Φ-ΧΦ φ« φΧΦΦ φ * φ φ <ί ΦφΧύ ΦΦΦ
- 21 Φ ΦΦΧΦ #·* φ' φ φ * φ φ Χ*Φ XX testét egemk nsmora későikétől 2ééé süss! ifiéivé 1706 mm* nagyságé fed. Az indometimeínnal történd cgsáhtes beadásnál a tumorok nagysága hóé nrm^re csökkent a 20 ug-«s teR.S-nle-IE2(Nh§R) dösteeáh ami stégniIskrtessn kisebb te», retet amelyet esák a htO-te-O-vei térténó teenlástel kaptok.
fertébte tete.tóktéátefelMSsljJrteóítétek
Kö-IE2-Vhsőhrsobst állítódnék elő nsntácmkkzl ax W-2-wkwsste bizonyos helyetet. fiéldönk stétetsiinteéksr hozmuk létra ezeken a helyeken, amelyek ez XL-2-meepfer te-ufegységével valészínéleg éritékezaek. Alkalmas snheosav például ez érte iseífite ssatévetéláiában léte P'43, finnek az amlnozavnak az- aromás ggtétészerkesztéséi feltételetek, hegy stabilizálja sz ik--2»ben léte helyi koetemáete (Mott és sütésé, JMB 247, 222 (IteS)J, és ezt tspsstéshék, begy ez ezaa a helyes tértétek sssfeszinsteák például Y-m, A-ra vagy K-m ez inmmaeitekiufeen latezsaseas eaőkkmt U..-2-rweptoaifmAi te hioakévhter otéérssényetesek, Ezeket a molekulákat vfeagáhák álteokben, te azt tapasztalták, hogy az immtmehokte meg nesz tetetesteté formájához képest aő a terápiás index itsmorsk kezelése esetén, Tététel htéékeuy szstezktéeidk az EJé- te R43~hely«k,
Az sesmnnehtefe Ifité-stekeszátea léte, további szubsztitúciók abban a részben találhatók, amely vtéészinőleg értekezik a β-átégységgel, például ez téeti htéfité Elé- vagy felé-helyein, Amtkpr ezeket az aseíaosavtéte ssmtáhabte péiátéd A-m vagy R-sx az ásamtétékiatée, ezt tapasztaltuk, hogy az snununshokls szeg nem változtatott Ibrmájátél összehaaonlitté a variáns hmssnsstétokrncÁnek csökken sz sfismtésa az llté-meptöt βsfegységc felé. Általánosságban. az a ktestkestetés vonható le, hagy az Ifire térítésé szubsztitúciók hutása jelentősebb, mtet az Á-ra tértésté szsstététteléké, amely az R. molekula oldtéléneánnk tegedehwtegével sülhet kapcsolatban, Ezeket a molekulákat vizsgálták állatokban, és azt rapiSszterAk, hagy a terápiás teles tété inmerek kezelése soráé az sstnrmstétéksn meg nem. változtatott formájával fiaszehasoufim. További szshszrhéeiékté vittünk he s Dtefi és Véfi-telyekm, és tételén barékenyen »öveMk a terápiás Indexet,
Az bnmmschokm BÓ-S-sxáteetéba is hevítelek egy szohsxistetéii, amely valószínűleg kihat a rnrsieteis azon szakaszára, smely az IL-ö-seeeptor y-afegységéeei érttékenik, mégpedig az értét hulL~2 NI 1§-Isélytée. Gyeegéhfe imstétetokiu-sutetes állítható elő A-ra történd mutációval, és az R-re tétetéé murádé sokkei zavaróbb hatásé. Vizsgáltak ezeknek a variánsoknak a hatását Is tumoros állatokim, és azt tapasztattuk, hogy ezeknek az mmumeitokte-sté-lánsoknkk kedvezőbb a terápiás teletek az téttétmehakte meg nem váltóméit tatájával összehasonlítva.
Megfigyelték, hogy a terápiás Index növekedése az temmtetekinben több mutáció előállításával is elérteié, eiésyéscn olyan molekuláknál» amelyeknél az immmmltoktebea egyelte nmiátéé csak nagyon csekély vagy elhanyagolható növekedést ekoz a terápiás hateben. Rékkánl az R42A-tek felkA-val vagy az LlÜÁ-uak NSl§A-val térténé komisteicléját lamhwó ímmmtekokte hatékonyabb, mint akármelyik. tewtmch^dutételes egyed®, Több mutáció alkalmazása esete előnyösebb olyan nrotétéötet alkalmazni, melyeknél az mteosnv-ehfefiéne mérete ctekten, Az tenntnehokin te-ű-tészéte másik szttészritádót te hevittöte az érek fesfi,~2 TS fekélyéé». Míg az A-rs törtteé mutáció nem javítja a terápiás teteté, a P-re térítésé snoiáeiévté az mxmanchokm meg nem változtatott fetttelához képest jobb terápiás tetesd kmsmnestekistek nyertessék tsrmté'ök kotéiésém,
Vzriátéokat álliioiionk e,l§ ez Íg-ifi2(D20'T)-t alapul véve, amely áz téeti teIL-2.2b. helyén mgsneiás heφ ΦΦΧ» ♦« φ φ φ φ φ φ
ΦΦΦ ΦΧ φ *φ φ φ φ * * φ φφφ Χφφ φφ «
φφφ
ΦΦΦΦ Φ
Φ ΦΧ «ΦΦ Φ
Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦ lyoü tmonmt tsrtabnaz. Bsek a variánsok az ig-douMbtm további osbszdtteékat ri bíteosste, pélteri az Festetten vagy az ellenanyag cétesotepoteo, A® estes: a molekulákat kódoló DN$-keuariukeiők riőélítesábo® lényegében az 1. példában ismertetett módszereket kövedák, ksasttekeiő-speeifilms láteodífék alkahuaxásávaí, PCR-reakcióval vittük be a mutációt» és megfelelő klónozó .ristegiéte a&shnzztusk, amelyek stessater számára ismertek.
a) huKS-dsr-It2(I320Tb a D2ÖT mutáció bevifeMs aSmknszott 'FCÍt-mut&gmmfe-fecbmslőgite® a kővetkező láncindlíókat dtetotete: S’-CAÖCTGCAACT OÖAGCAiGTCCTGCTGACCCrCCAGATGATTCTGAAXG1 (a félkövéren szedett «telteitek jelzik a ssabsztimált telte) (28 , azontefészámü szekvencia) és a T3-láneiudiiőt ($’-ATfAACCCTCACTAAAÖG3A-3') (29, axcneritóaaámá szekvencia), a DNSfmgmeost a vad Üposá holL2-DNB-bŐl ampHüksUmk pBS-piszmiáoü, és TA-vobriíte építettük Őlfetegtes ameliyei a TA~JO{D2ŐT)-í. kaptuk. A muiageneabt szekveoálással biwnyítötiok. A huO-sla-lL2-ben lévő, eredeti lt-2-szekveneía helyettesítése érdekesen a TA4I,2(I>2öTMte egy 385 bp bterióÖób'&ngsxwr klónoztok a szülői. te?teritefeph®tedb® hármas Ügálási. reakcióval. A fériós Mérjét lényegétet a X példáim ismertetettek szerint expmsszálmk és tisztítottak. A bo-KS nehéz- és köonyőláse variábilis szakaszainak megfelelő amiaesavsxekvencíákat a 3Ő, illetve 31, rmateteú szekvenciákban rnrtelob be.
A hnO~ala~ÍL2<D2ő?} tovább.: variánsait is eteUb:otü:L amelyekbe s$»»ö a FCIGemtefé őa^nenst éghettük különböző plazmidvázakha,
b) dí-0b-sl&-iX.2(G2OT): A Kb-teuIiÚ egy már leht válfezata, amelybe® olyan változtatás található» amely Itetegc® ’T-ssgi-tgníőpot távolít et A Briós Mérgét lényegben a 3, példában IrirM alapján expresszáltak: és tisztítntte. A® IX,2(l>20T>vtetesbu® bfeteb dl-O-eilenanyag nebézláncának megfelelő ammmvszrkvmteis a 32, aarsnesterzámá szekvencia szerimi sxakvanris. A 35. bb?fe a 34. azonesftószámá szekvenciák wrri szekvenciák, a dIO ntetelte®» ilhéve kSauyöláac vfeébilb szakaszainak feleltet «g
e) tegbktete ®ti'Kbtee-.lL2(D20Tb Az N-gittesázml történő enzimes teglítebbrikb a dl-O-afeIL'2(D20T)-bbte jés tenyegéte: z 2. példáim ismmtetetfek szerint végetek,
d) íb-K8(y4hXlteAXQ)tes-U,2(D20'n: Bűnek az lÍ,'3(.i32öT>&.stelbbé3)és:te az Ig-része az Igö-pb alosztály konstans szakaszából származik (7, szonosáőszámá mekvmtesa), sstey még az igGA'í-osteteúgG jeifemzőit is megtartotta (lő, «mnoritőstenó szekvencia), Továbbá olyan mutációkat vittünk be» amelyek lelteséges T-sob-opbópote févolítanak el. Ba a fáziős Mérje továbbá ^otaminra történő sztfeszBtócíőját is hordozza, amely az Fc-séstea N-gükozüáefés helyet szűntet meg (lásd 4. példa), Bzzel együtt a feoilaiaaínoak afeminm Mő ssmbszritáoiőja a lehetséges Τ-ζφ-«ρ11όροί szünteti meg, A Briós fehérét lényegében a 3, példa szeri®: exgmsszáüak és tezthotte,
e) d!-N8Kő{yB>8h~W>W Ssmek az lL-MB2(lMAőribWésA az Ig-nMe az !gö^2riosriály konstans szakaszából származik, amely továbbá. az IgG-yl-cseklőréglő jellemzőit bs osogteote A® NHStebsm az íg vfeábbis mkaste DN’b-bífeOíteompissxAtes lévő spbépten bteytete, és sperifémsaa tumorok aMte központút ismerik fel {Williams és teste FCT WO 09331822), Továbbá egy olyan mutánsét is bevstfésk, sofey bhfeégte T-atgi-ofsitópei szüntet mag a kfesyőltee vfeáhilri szakaszában. A iŐ4»es létem, amely a CDB3 V«J kapcsolódási szakaszban bslyetetek ri vatinnaí Myteeritebik. A Briós febriyri lényegében a 5, példában texteterib ssttetr mptw^fesk és ristetetfe,
i) dbWS7é(y2bXFri>AQ)-srite2(G2Gi): Bz a Mérje, sstely a lőe ptebt szerinti fehérén alapul ofen további stetósbhri tartalmaz, amelyek az Fc-makassfean N-ls^scsolt gllteteteéb szőnféttet meg ás lehetséges T-sed'-epiiégol távolfeemk «1, nént a JOá példába® ismsetettdk, A &sóa fehérjét léstyegében a 3, példa sástó exgresszálhsk és rizzdtortrrk, Egyik nsegvaléteiád mád szőttet a kdálrnény szzabrir fezids lekérjék sas te'iS7é(y2h)(Efe>ÁQ)-molektsin rsekézátee-szsskveranájsit teiZsdsmmtek az £L2(D20T>vsnfekm feziotsáivs, msnt ez a 35, wasosMszámö szekvenciákén terhséé, és a késmyéiéee variábilis és konswrs azakaszzinak székvész-tej» a 35, szontssitoszámá szekvencia szetted szekvencia. A 35, msmesi&tezáorá szekvencia awintí székvesscte nebéziánc-szzkaszz azsmban bármilyen ntás igö kéneyteátsc variábilis vagy konshms szákoszáva! kombteésrébezí is aikahszazfeste,
g) dl-NH'S?5(y4h.)-^a-lI^Cl>2ÖT): Ez s fehérje hssorslé a Kte péiáélm istoerleieriisez, de a nteézkbrc a yé-hél származik és tsetst a y2 Igö-ssioaztályixsl, A fedés fehérjét lésryegábsn a 3, páláábss isreertetedek szettet ezpmsszáihsk és sisziiitsdok,
h) dí-NH'S?^y4feXrN>AQ>ak-O^(I>2öO: Bz a fehérje a lÖg péhte szerinti fehérjéit zispnl, és további saoráteéker rartatnerz, amelyek aa Ee-rászken N-kapesoh glikozkéeiés helyet és lélsertegse T-sejt-eitittspiE sterstehrek steg, mkn ezé a löd példába® ismertették. A ioziée fehésjét iényegébers a 3, példában iessrertetettek szerint espsmmzáiteh és dsztifettsak. Egyik megvfeésrtásl szaki szettet a tsfefetsny szőrméi fedés feltetjék a 41NliS7d(pteXEbbsAEi>-rso>Íeknks rs.ekézhme-asekveneráját zz lt-2(l>MI)-v»dáaafeox feztestelvst tasteinsazsák, rfest ez a 37, azeorssirézzámé szekvencia szstete zzekvenetetesrs láihsstá, a kttersysliátsc vstrláhilis és konstans száksszzas ,a 3é. amzsetekkstesssé azekvznela szerinti szekvencia. A 33, azzettsshészétrás szeksvrscte tseházlánesznfesszs aztstfears bázsfelyess teás Igéi kstenySkkte variábilis vágy ksnsstsszs szakaszéval kosobreácrébsn se alkaiosazhaté.
A találmány szetted fezids lekérje ig-fesze bármilyen Igás-aiosatsly rtelsézltete konstans szakasz-akták étssztenjéi mteáhnnzhstfe, beleértve a khkkfedzé ihjnkhél szfessttgé Igö-strolekalák. dotnánfesi tartalmasé kombioasstékak A telálmáay szetted fedés fehésjék bárnfeyert Igfe-sdttsziályhél származó esttkiérégiákte tásfehzsszhtetmk, példáét! Igfbgnszsrssel-bél (11b eztamsltészáred szekvencia), -gzatreák-itei (11, azenmsliészámé szekveacta) vagy -garmmte-hfe (12. rarmsitóssátsté szekvencia) szátsrwé emklteégrökai.
Az. lg-ii.2(!33ÖT}-varsénsrsk aktivitása blohigiai vfesgáteiákbesz Az lg-il.2fe>ktn'>fezldsiehétjéket olyan biológiai vfesgilteéokbatr teszteltek, zmelyek a söveketiésökkőz 11,-ibt igényib sejtek zzepoeedéte kégmstegét vizsgálja, amelyet EfeSfeésiékkei fejezitefe ki (hite 4. példa). A vizsgálatot egér eredete CTIX-k-sejleken vagy kotoá.o eredete .Klteké-sejnfeeo (amelyek l'X-dllndy-t aapsemzáktakj és homárt eredete TF-16-sejreken vagy izolált, egér- eredete NK-sej teken ízreteyek IL-kEfeM mtgmstótsak) végeztek.
Égy vzemlébeté kísérteiken példád azé tapasztaltok, hogy a kttKEurte-Ete-bőz képest a dl-O-alaH.2(D2ÖT) FDdb-áttéke ΙΕ-2ΚοβρΊ hordozó í3TEX-2-sejteknél rterst vsfesott, mig az lE-áRjiy-t hordozó TEIjhsejéekoél körtekéiül Öfehszor nagyobb veit. Az. Bltelharáay, a 4. példa szentel meghatározás alapján tehát kéteihetel 1 fel, amely kértehteöi Ifehszeres eltolódást jelent az lE-fetezjly-t hsssztozó CTkX-Xssjtek kányába a ktatefefeadI2''hdz képset, bigyamssen aejtvonaipérssál a hnfeteolatei.dfte'kéE.bs’te megsdgyeihehfe kfeteihefel kÖfeXbsmres szsfetelviteabeit teéokfefete <s feS-teteXfefefe: képest) ikmzéhsssmrfeva a sstetedvrhfe kéteibefel tlzedére-bssszadásn csokim dkO-ala-fe2(Esööl>otes amely ssz ilteWH ezpresszálé sejtekké! nyeri, erérbete szaporísdási reakciót tükrözte. Ez g jelenség kasoké eredetd KkÖkfesejtekstei Is rstegEgyfehete, Mint ezt más, Ö-teltstanviSgot terbaierezé Ig-fetefefehés jékke! tepasztairdte az telenitnyngzosa degbikozrláeiöja kis nterfekfem, de kövtekszsresee csökkenti z feztes feMje aktivitását lEAkEjh-t esptesszáié sgjtekheo.
φ 00 00
0 ·» * 0 0 0 000 0 0*0
0»0 000 0 *
0 0 0 0
Az lL-2~ibgg6 sejtszaporodást különböző ellenanyagrészt tartalmazó Jg-IL^2ÖT>vanáasokkal is mértük. Azt tapasztaltak, hogy ílI-MHS76(y2}-eto-n.,2-vel tezehasenlítva 01-ΝΉδ7δ(γ2)-8ΐ8-ΙΒ2(Ο20'Γ) ED50értéke lL~2K.e$y~t hordozó Ο-225-sejtekbea tófomszoresára nőtt, míg lL-2Rpy-t hordozó ΊΙΜβ-sejtekben kőrölbeiöl 23G-szorosám nőtt. A képződó EDSO-aeáay 350, amely ugyanolyan na©«ágtend8, mint amely dlKS(y4)FN>AQ)-8la-n.2(D2ÖT}-veí volt megfigyelhető, és legalább tizedannyim szelektív, mint höKS-ala1L2CNS8R). Szemléltető eredmények a 4, táblázatba® kltotők.
4. táblázat
| Fehérje | BD5Ö-srá®y | BD50-ará»y |
| 'iT-Wixi,~2 | TF~ljVKit22S | |
| áí-KS-sia-ik.2(D20T) | ISO | 30ÖÖ |
| ábKS(y4)(.FN>AQ>-rds-IL2(D20T) | 5600’ | |
| ín-NHS76(y2)-atoHX2(D2öig | 350 |
S“ különböző mérések átíaga
Áz íg-lL2<D2ÖT)-variáasok farntákofóneifimja: Az Ig-ÖJ-variáesoknak sejtísisH&i Fc-reeepíörokkal történd kölcsönhatásának értékelése érdekében az Ig-IL2-íbtoösfshériék FsyR-teceptookhoz történő kötődését sejtaíapó FLÍSA-val. U93?-sejtek alkaknazásávaí mért&k, A ítoós íehétjékto [hn£S-ala4t2, díü®íKS-ala-lL2, «S-ala-lL2(D2GT) és dí-KS(y4hXFN>ÁQMa-lU(I>20T)l Mezó hígítással 100 pg/nfi és 780 pg/ml tartományban hígítottak, a sejtekkel mknháítok, és a kötődést FFFC-cel kocjugált hmnándgü Fc Ab F(ah!)s eltol ellenanyaggal matattak ki (Jaeksoa Immanofieseamh, West Greve, PA). A huKS-ala~ÍL2. és a dl-KS~ala-iL2 maximális kötődésének leiéhez tartozó koncentráció ezekben a sejtekben körülbelül 5 pgAnl volt, és érdekes módon kétszeresére nőtt dí-KS»ala-lL2(D20'l>fihégévei, Míg a (ÜÍ-KS(y4bXFN>AQ}-ala-IF2(D203')] ígrészének glikozilációját megakadályozó mutációk bevitele 5» ÍÖ-szetes ntértékben csökkenti ennek a fsbésjésto U9?3-sejtekhez türtésó kötődését, azonban teljesen, nem szünteti meg a kötődést
Vizsgáltak az íg-H,2(D2ÖT)-variánso:k tarmakekínedkas talajdcnságait egerekben, lényegében az 5. példában ismertetették szerint Meglopó módon a ál-O~s!a-lL2-höz képest a ábRS-sto-TX2(I>2.0T) féléletideje jelentős mértékbe® csökkent A fhmakokiaetikai profil vizsgálaté krmatatta, begy a hatás kSlőnösen drámai az α-fázts idején: tnig a dl-KS-ala«ÍL2 50%-a hozzáférhető 1 éta elteltével, a dí-KS-ala-n.2(D2QT>nek csak kőAíibelül 5%-a található meg, Ezeknél a fehérjéknél a iánstotstoeiikai profil (Fitosának meredeksége hasonló. A dl-KS-to-lL2(D2Ö‘í)-nél tapasztalttal lényegében azostes íamMkokrnetíkas profilt kaptánk a dl-NHS76(y2bX to>-IL2(D2íl3'>fnzi6sfe.h«rjévek amely y2-alosztályó XgC~t tartalmaz, amely normál esetben a legkisebb Felkötő affinitást matatja. Az ÍI,(D2ÖTj-&tofejerésznsk a fázsós fehérjéd gyakorolt hatása nem korlátozódik a <11-KS-efiensnyagra.
Megfigyelték, hssgy az Xg-fáztótéehétje deglikoziiációjs általába® növeli a förntékötónefikal profil átlátását. Vizsgáltok tehát a <HR.S--to-IL2(D2Ö'T) enzimes áegilkozitáciájá®<lk hatását a ihmakokbstiksi profilra. A fatmakotóneííkai profil «.-ítoss lényegében visszaállt ama, ami a dl-O-aía-.ÍL2-vel volt wgfigyetoPk Ugyanilyen hatást lehetett raísgitgyebá, araikm' a glikoteácíóí mntagenezissel rontottak sl, mist a dlö(s<4bXbWÁQ)'-tol§'-I1.2(D2Ö7>ástos toé3jébs®. Valószínű, hogy a tenakokfeetfeal profilra gyakorolt .hatás a csökkent FcR-kötőáésnek köszönhető.
Az íg'-IX2{I)2C!T}'-vsriáttssk toxicttésa; Az fg-ll-2(D26T>wiá®8, a KS(y4hXFN>AQ)-aia-lL2(D2ÖT>
suztetását baéushtottek ómé dl-AS-ala-Ikd tesnteiinsávsi SaM^egehbea, a & példában Mmfe wdat
Mindkét fetbs llskérjének hssaalö fölélets.dejé vek az egetek: azdttssnákan, A dIdy4k)(k'N:>AQXala.11 J(ö2bT)t öbsapi döaishsa adtuk mind 101) uglegés:, salad te) pglegés', mind pedig 400 pgtegér döaáfea, satg a dÍ-K$-tes4LAt öt eagí, 40 p.g/egéí' dözssfeass adtak, Az egetek bllélték tnég a 400 gg/egéf adagé dlK8(y4b)lfe-teQ)-;dss-II,2(I)2ÖTht, tűig & koahntlegesete, asuelyek egysszed dózist kaptak a álktetAalsAtteASk a d. napra «knrsztedtsk, A dteKd(y4hXRM>ÁQ)mlS''.lld(I)2ÖTXvé) kezelt egerek testshlya alig váiumois, ásttta·' rresdeg: a kiindaláss súly 37%-ára. esökkessí a ?. stopon. A telérslfeib tkizáshas megitgyélt több, miét dssszares khtönisség léstyeges jzvtdásí jeissslbet a terápiás ksáexbesr.
Ág. IgAl,(l)'20r)-vntiásrsí>k hatásossága tesnorok k&sGesében: Az lg4i^<n2Öl>vmteök katásostegát CTkÖteSÁ-sejíekból szárotaad szohkotásr tumorokat hordozó BGhAl-egmkhos értékeltük s 7a példában leírtak szériát.
A dRKö(yMtXRte>ÁQXelmiI.d(I)2öTXInzfete';hérjG 15 pglegér és 30 pglegér dözssekhsa átkuk. A ín» ráesők kezdett átlagos ankété 12b mm? volt, éa 1400 tnn? és 5000 ere/ közóid sütetei ért el a 28.. sropsz. A 15 pg/egár sil-Btea-dld-vel kosit egerekben a tnsnorek 335 mm? átksgós sssiteióts ssötiek, snsg a dRKR-aleII,2(O2ÖTI 15 pgiegér dózisával kezeli egerekbess a ktsrwek áiksges mérete 23.50 ssrssrM ért el, Kz nagyon vaíószlnöen a mefekuh gyenge teozkektsseitkájáask kOszOnbetö, A dÍ<.0(tebXkfeAQ>fedI,2(D20Tteve) az alacsonyabb, 15 pg/pgér dhzsshaa kezelt egerekbets a tamostrk egy hknsnyms határig nőitek, átlagossá', 14:50 b»5 méreteire, azossbass útig a 30 pg/egér slözlsbaa o snsnarek 050 sasa' ádssges méretet értek el, szigtfekásssaa, az egerek több, snstsi Ihiéhess g ttssneusk szem testek teretztetO ssbten. Magasabb dözAbs® tehát a dlteö(y4hXRte>AQXalteld(.D20T) tóguaSfetoan gátolta a inmar ssövGtadését, Az ebbe® a kiaéritebess slkalssmzott dözia gyakorlaöleg legalább tszesteíted szesze s tsrolektsía tsmmnsálls, tstesádhaiö dösztenak, így vafezstelég jobb « terápiás hstezs, mmt a kszAStessAltenek, amelyet esazelsnaonibüsképpess a arezintáhs, teöeíálhatö dé-zls egyhumsaáábasz, teléfeess adionk.
IkpéMlI
A inláhstársy .szériáig kslötsböző fesös lekérjék dsSaeessesálk tensikksz az lL'2k))y-reeegtor isánynha az IkAíRiSŐy-sneeptsrthsra képest péklásd ratlksaktsv jelölési aikfesuzö tenmssmtegise vizsgálattal snéstete, Azsstats ssmsmylaégö ΙΙ.-ΆΑίζβροηοδροηΐ ezpresstelö sejtet vagy ll.-'kteXy-'syeeptent tpspesszálö sejtet tetetettek mSsoyagleesezekxe, A hígítást eset bgy kéezáteteök, kegy aztases metsstylséges sdhmk vagy s vad itgsssrt vagy a snatáns Iltedttzsfeieltös'jétel azonos ázássá. llteBxjlp'tzoeptesrt estsremzálö sejthez vagy II,''2.Rfly'reeeptort aspresszálé sejthez, hsrgy sizstdsszbgeehét kagjussk, A asm teteti fetess lehérjét kinsosiate, és az egyes sejtikass.hoz kötöáöts .testes lekérje messnyiségéi radissakitvan jalóít ligstsddal snásittk. Aa lteAL2~ítotesleh«sje eaetébesr a kgate olyan ntolekrsla leket, például bdgekyloooswr atéílétd pfete A, asneiy ssz IgG Fe-részétez kOttátlik, A ligatsd leket egy ztessk sllensasyag la, asnely a:z IgÖ-moie&nk egy hszeayoa slosztáljstek egy részét isszssri fél, például IgO-gasstsnal, IgC'Agetnnfe vagy Igö-gansusná ktsnatens szakaszok elhass ellenanyagig' A ssnsn kötött llgasfes kímosmfe» és gassavtssabsatebbnst soérjttk s lemez stefeteitvteátes, snnely lemez vzd itgssö Hx2< feteks&ÁAyével kötött IL-2feXp'S eugzesszAlö sejteket, rasriásss llAá-feidsIfetejövel kötött IL-dtetsjly-i eapszesszsid sejteket, svad slptte IL-'2'ÍuzátksieásérjéveI kötött ΙΙ,ΑΙΙφρ-ί.engsésszdlö sejteket vagy ssssnáns iiszfe iehásjével kötött IltetepvA sxgrnsszátö sejteket tartalmaz, A kötési vtemgátaiböl kapott adstntel: níuntelizálttsk, φφ φφ φφ * φφφ φφφ
Φφφφ φ φ
ΦΧΦ ΦΦΦ φ φφ φφφ hogy számot adjanak a sejtek és a sejten exprssszált receptornk szántáról.
Egy további vizsgálatban maguk a dfeiós feiferjék jelölhetők, akár rathoakiivam akár nem tadioakdvan, szakember számára ismert, számos technika egyikével Áz előzőekben a radioaktív lígandra leírtakhoz hasonlóan akár vad típusú, akár mutáns, jelölt fúziós fehérje adható azonos számít terített sítekhez, és a jelölt hfeiós fehérje mennyisége mérhető.
A fúziós fehérje egy bizonyos receptor iránti kötést aífemfássi a kötőit Hgand vagy a kötött fúziós fehérje koncentrációjának, valamint a nem kötöd ligaad vagy a nem kötött föziós fehésje koncentrációja és mindegyik reakcióhoz adod fSziős fehérje teljes koncentrációja szorzatának arányával mérhető, mint az előzőekben ismertetőik. A vad típusú lL-2-fómósfekéefével összehasonlítva bizonyos mutációk az 11--2-részben megváltoztatják a fúziós fehérje relatív affinitását az it-2hy-raeeptor és az ílAh-s^y-mceptor iránt.
SZEKVEKCIAtlSTÁ
A szsskvenemiísráhaa szerelő kötetlen szövegrészek (223-as kód) fordítása: <210> 1 <223> igG gamma 1 szekvencia <21Ö> 2 <223> lg Gamma 2 vagy 4 szekvencia <Ü0> 4 <223> a humán gamma- I-uchéHáncgéhte létrehozod Xma 1 hely <2IO> 5' <223> vad-dpnsü huKS-ala-lLJ. kapcsolódási hely <21Ö> é <223> mutáns huKS-aia~lL2 fegx^öiédási hely <21ö> ?
<223> .Humán gamma 4 konstans régió <2Ki> 8 <223> IgGl konstans régió <210> 9 <223> Hunján gamma 2 konstans régid <21Ö> 10 <223> Humán Xgö gssuma 1 csaklórégsó <2iö> n <223> Humán Igö gamma 2 esukiőrégiú <21Ö> 12 <223> Humán IgG gamma 4 csukiőrégid <210> 13 <223> az lg <1 gamma 1 és gamma 2 konstans régiók C-twzánáksa <21Ö> 14 <223> Igö gamma 4 konstans régió €~termináiisa 'ί'Τ
ΦΦΦΦ φ * φ φ < φ φ * φ φ. φ * φφ φφ* φφ» φφ Φ»φφ φφ φφφ «210» IS «223» IgG gamma konstans régió mutáns C-temmáBa «2X0» ló «223» szsmsz Xáneiaáító XmX.S-'tó-4X4 (N'8§K) íótó-s pmtein álOáJlOésőhaz «210» 1?
«223» anttaea^ Xtótótó XtnKS-ala4L2CNWR) fetó protont eiőáJXkásáhöx «2X0» 12 <223> második «asz Itóóatóö «2X0» 19 «223» mattó oskvntós a haO Ml XL2 variánsban «210» 20 «223» ;m4tós4Xtó ÓsszakspusMö szekvencia «210» 2i «223» mutáns astitest-IL-2 összekötő szekvencia «210» 22 «222» tataik a haO Ml 4X.2 vtótótóa «210» 23 «223» mattó sasXtveneia ImO MX 4X4 variánsban «2X0» 24 «223» sseusz Xáneháító NWR mutáció látreimzásáXma «2X0» 25 «223» mrttómrss látómtól Xtó® mtódétóst «2X0» 2ö «223» N » Q mtótöö azFe gamma X konstans súgiöfe a CH2 tótógétó. «210» 2?
«223» FN » AQ mntáció a gamma 2 vagy 4 konstansrégiók X-'s részében <210» 28 «223» szensz Itótótói D20T mutációim «2X0» 29 «223» ssnlszensx támándM D20T matécióhöz «2X0» 30 «223» ha-KÓ vtótólls stótótó régió «2X0» 31 «223» femO wtódbktóaydtóifeglö «210» 32 <223» XX.--2 variánshoz látóméit ílOXtótó XL2 (.D2O2') tótóátó <210» 33 <223» 4ΧΌ stóéltós tóxésitó; rógtő «2X0» 34 «223» 4X408 variábilis töanyttláae régió <210» 35 <223» JL2 vrnténshoz tőzsénért dh-Wh7ő(ganrnm2hXl\hrtviQ)feta4k2ife2PTi nahézfene <210 3ó <223» éfefeffe7ő(psnmm4rtrXEMAQ)-aís-.jrt2 (02ÖT) wiébilis ktayűtoc régid <210 3?
<223» EJ varlfehoz iuzfenért dX'W87Öíg<mmm41ú(EfetAQ)'fea-IE2(O2ÖT) eebézfene
Claims (10)
1. írnhős fehérje, amely mutáns lL<7.-sfezXto fuzfenslt, oarttóstdoméo-részt tartalmaz, rshot a rmtortrs IL· 2-rész: wtalam egy a.torttotov-heiysrtresh:ésk amdy sz étert Írómén ΙΙ,-2-fehérje X azmwftóote«a temrtsrort ssnlnosssv-seeteerretája 20, helyeitek nmg:fefe.iö helyest tévő is&xmmghtsav cseréje tmmlwa (DSÖTj, és slset a fezáós fehérjének uegyokts s szelektlvltése a nagy toTtstoásé rtcnpfert espresszidd sejtek felé, mist agy referem etartíhérjétsek, rdtel a refererteitoéhérje atórtessd<mté®--nfezrtez fozimaéh, ama it-fe-rtől szárúmé rések tartalmaz, és a saefekéMfes az !V2Ríí.h7'rsefe>rest engtasssáié sejtek skkvéifefcfeak az Itxkfehpmrtrgnort eapzesssélé rejtek akrivélédámhoz toszonyhott ményévsi mért
2. Az 1. igéttypoto asezirtfe feziős fehérje, ahol a szetskkvhés a nsgy sliinktfeé receptort espresssfeé seprési tété kőrtlthelőt ö,MÖÖ%»s a reimerrcfe'-féfeésfehérje szefekttvfeésfemk, amely az sstorfestáonrérr-részt sermintázza olyan ntrtohts, hsrmén erudefe lk-2-résshez hmiomilvs, rstnely wpmagisask: argátímo (NífeR) történő arninessv-sztrhrtditéeséjét rsrinhoazza az: étert, hntnén eredeté 11.-2-fehérje 3, saonoshészámo® henntferert anfenosav-szeteemoirjja §§> helyé®.
3, A 2, igénypont szerinti feaids fehérje, ahol a szelektisdfes Ő,l-3ö%-a a safmmcia«^fesfdti^a saafektivstssának.
4, A 2. igénypont szerinti íhzids fehérje, ahol a meletóvités kérnibefel 0,fe2Ö%-a a nsfetornrfefúzrdsfehérje szelekutdtnrtmak.
5. A 2. igenypoto szerinti feziés fehérje, rshoi a szelekkvlfes mintegy 2-2(1%-« mferenefe-hhiősfeifeeje szelektivitásának,
6. Az k igénypont szemű lozfes fehérje, ahol az Il.-2R«j>y-rertepfert ezpeesezéfe sejtek CTlI..-2-sejtek, Kil22S-seifek vagy éreti T-sejrek
7, Az t. igfezyporrt szednri fefeös fehérje, ahol az Ik-2rtjX-serarpion ezpmsszslo sejtek ThAjfesrjtek vagy htK-sejrek,
8, Az 1, igényperei awiafe fertőé fehérje, ahol se lV2~stata egynél több anrhnsssvhelyetr tafelhtoó rnnráerd.
P, Az k igénypont szerinti ferős fehfeja, ahol az efot«nyngrfemén nnhéeidt tartalmas, lé. Az l'fe igénypontok bfeeoelyike szerinti fedés- Mérje, ahol az elfenanyagdornéo az alábbiak hsnneiyfee; KS-1/4, ál-KS, tifeOjyéhXWfeÁQ}, haö, fesöife>QX Wb7öfe2h), feSfeHÚh MfelfefehXlfefeAQ) és H< Ibit. A W, igénypont saerttoi, átokért 11.-2 fefeős fehérje, amely a kdverkesdk nikotin esrsgetfeöl véinesttot:
-Otota-IlfemOT}
Φ·Α * *
1 »*
ΦΦΦ Φ^Χ φφφφ Φ * * «φΦ ΦΦΦ
ΦΦ
ΦΚΦ »Ο tataö>AQMtoH®<XWn »W$ W2h>tato2CÖ29T) <· Mmó(y2feXFN>>AQ)-sla-ÍUC»2ÖT>
»MB?d(y2Hb-ÍL2{D2öT).
12. Az Ml igénypontok bármelyike szerinti &ssás Mérje tóteb donorok kesetoéee xtógálá tagysw eHAH.hásáta,
13, Az IΊ I. igénypeaOsk bármelyike szerinti tóié» Mésje tumorok kezelésébe» tSríánó alkafenaésm.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33711301P | 2001-12-04 | 2001-12-04 | |
| US37196602P | 2002-04-12 | 2002-04-12 | |
| PCT/US2002/038780 WO2003048334A2 (en) | 2001-12-04 | 2002-12-04 | Immunocytokines with modulated selectivity |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0402541A2 HUP0402541A2 (hu) | 2005-03-29 |
| HUP0402541A3 HUP0402541A3 (en) | 2010-01-28 |
| HU229098B1 true HU229098B1 (hu) | 2013-07-29 |
Family
ID=26990541
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0402541A HU229098B1 (hu) | 2001-12-04 | 2002-12-04 | Megváltoztatott szelektivitású immuncitokinek |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7186804B2 (hu) |
| EP (2) | EP2354791A1 (hu) |
| JP (1) | JP4795640B2 (hu) |
| KR (1) | KR100988180B1 (hu) |
| CN (1) | CN100390282C (hu) |
| AT (1) | ATE542137T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002357784B2 (hu) |
| BR (1) | BR0214650A (hu) |
| CA (1) | CA2469151C (hu) |
| DK (1) | DK1454138T3 (hu) |
| ES (1) | ES2381025T3 (hu) |
| HU (1) | HU229098B1 (hu) |
| MX (1) | MXPA04005266A (hu) |
| PL (1) | PL206975B1 (hu) |
| PT (1) | PT1454138E (hu) |
| RU (1) | RU2312677C9 (hu) |
| WO (1) | WO2003048334A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200405247B (hu) |
Families Citing this family (152)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2312188C (en) | 1997-12-08 | 2010-06-29 | Lexigen Pharmaceuticals Corp. | Heterodimeric fusion proteins useful for targeted immune therapy and general immune stimulation |
| US20030105294A1 (en) * | 1998-02-25 | 2003-06-05 | Stephen Gillies | Enhancing the circulating half life of antibody-based fusion proteins |
| CA2328076C (en) * | 1998-04-15 | 2009-10-06 | Lexigen Pharmaceuticals Corporation | Enhancement of antibody-cytokine fusion protein mediated immune responses by co-administration with angiogenesis inhibitor |
| SK782002A3 (en) | 1999-07-21 | 2003-08-05 | Lexigen Pharm Corp | FC fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens |
| US7067110B1 (en) | 1999-07-21 | 2006-06-27 | Emd Lexigen Research Center Corp. | Fc fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens |
| DK1200479T3 (da) * | 1999-08-09 | 2006-05-15 | Emd Lexigen Res Ct Corp | Multiple cytokin-antistof-komplekser |
| US20050202538A1 (en) * | 1999-11-12 | 2005-09-15 | Merck Patent Gmbh | Fc-erythropoietin fusion protein with improved pharmacokinetics |
| WO2001058957A2 (en) | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Lexigen Pharmaceuticals Corp. | Enhancing the circulating half-life of antibody-based fusion proteins |
| MXPA02012734A (es) * | 2000-06-29 | 2003-04-25 | Merck Patent Gmbh | Mejoramiento de las respuestas inmunes mediadas por la proteina de fusion anticuerpo-citocina, mediante tratamiento combinado con agentes mejoradores de la captacion de inmunocitocina. |
| KR100900176B1 (ko) * | 2001-03-07 | 2009-06-02 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 하이브리드 이소타입 항체 부분구조를 포함하는 단백질을위한 발현 기술 |
| US6992174B2 (en) | 2001-03-30 | 2006-01-31 | Emd Lexigen Research Center Corp. | Reducing the immunogenicity of fusion proteins |
| CA2446087C (en) * | 2001-05-03 | 2013-06-18 | Stephen D. Gillies | Recombinant tumor specific antibody and use thereof |
| AU2002357784B2 (en) * | 2001-12-04 | 2008-07-31 | Merck Patent Gmbh | Immunocytokines with modulated selectivity |
| JP4494977B2 (ja) | 2002-12-17 | 2010-06-30 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｇｄ２に結合するマウス１４．１８抗体のヒト化抗体（ｈ１４．１８）およびそのｉｌ−２融合タンパク質 |
| US7541439B2 (en) * | 2003-06-26 | 2009-06-02 | Merck Patent Gmbh | Thrombopoietin proteins with improved properties |
| DE602004031341D1 (de) | 2003-07-21 | 2011-03-24 | Transgene Sa | Multifunktionelle cytokine |
| JP4842128B2 (ja) | 2003-07-21 | 2011-12-21 | トランジェーヌ、ソシエテ、アノニム | 新規多機能性サイトカイン |
| US20050069521A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-31 | Emd Lexigen Research Center Corp. | Enhancing the circulating half-life of interleukin-2 proteins |
| BRPI0418286A (pt) * | 2003-12-30 | 2007-05-02 | Merck Patent Gmbh | proteìnas de fusão de il-7 |
| WO2005063808A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Merck Patent Gmbh | Fc-ERYTHROPOIETIN FUSION PROTEIN WITH IMPROVED PHARMACOKINETICS |
| CA2552590A1 (en) | 2004-01-05 | 2005-07-21 | Emd Lexigen Research Center Corp. | Interleukin-12 targeted to oncofoetal fibronectin |
| CA2553883C (en) * | 2004-01-22 | 2013-04-02 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Anti-cancer antibodies with reduced complement fixation |
| US7670595B2 (en) * | 2004-06-28 | 2010-03-02 | Merck Patent Gmbh | Fc-interferon-beta fusion proteins |
| KR20070085886A (ko) * | 2004-12-09 | 2007-08-27 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 감소된 면역원성의 ｉｌ-7 변이체 |
| US20070104689A1 (en) * | 2005-09-27 | 2007-05-10 | Merck Patent Gmbh | Compositions and methods for treating tumors presenting survivin antigens |
| PT1966238E (pt) * | 2005-12-30 | 2012-07-31 | Merck Patent Gmbh | Uso de hsp70 como um regulador de atividade enzimática |
| DK2270050T3 (da) * | 2005-12-30 | 2013-08-12 | Merck Patent Gmbh | Anti-CD19-antistoffer med nedsat immunogenicitet |
| AU2007271398B2 (en) * | 2006-07-06 | 2013-06-20 | Merck Patent Gmbh | Compositions and methods for enhancing the efficacy of IL-2 mediated immune responses |
| US11535673B2 (en) | 2007-04-05 | 2022-12-27 | President and Fellows of Harvard CoHege | Chimeric activators: quantitatively designed protein therapeutics and uses thereof |
| DE102008023820A1 (de) | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer Autoimmunerkrankung und zur Bildung von Regulatorischen T-Zellen |
| CN101343323B (zh) * | 2008-08-29 | 2011-02-16 | 浙江大学 | 抗白细胞介素-8抗体 |
| KR20110086101A (ko) * | 2008-10-21 | 2011-07-27 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 방사선 및 면역사이토카인으로의 암 치료 |
| US8685932B2 (en) | 2008-12-16 | 2014-04-01 | Option Pharmaceuticals, Llc | Targeted transforming growth factor-beta-bound IgG for Treatment of Diseases |
| JP5766124B2 (ja) | 2009-01-21 | 2015-08-19 | アムジェン インコーポレイテッド | 炎症性疾患および自己免疫疾患の処置の組成物および方法 |
| CN102405230A (zh) * | 2009-04-22 | 2012-04-04 | 默克专利有限公司 | 具有修饰的FcRn结合位点的抗体融合蛋白 |
| CU23734A1 (es) | 2009-11-27 | 2011-11-15 | Centro Inmunologia Molecular | Polipéptidos inmunomoduladores derivados de la il-2 con actividad antagonista de esta citocina útiles en la terapia del cáncer y enfermedades infecciosas crónicas |
| CU23923B1 (es) | 2010-11-12 | 2013-07-31 | Ct De Inmunología Molecular | Polipéptidos derivados de la il-2 con actividad agonista |
| EP2673294B1 (en) | 2011-02-10 | 2016-04-27 | Roche Glycart AG | Mutant interleukin-2 polypeptides |
| US20120258073A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-10-11 | Christian Gerdes | Immunotherapy |
| US9289513B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-03-22 | Option Pharmaceuticals, Llc | Targeted cytokine for treatment of musculoskeletal diseases |
| EA201892619A1 (ru) * | 2011-04-29 | 2019-04-30 | Роше Гликарт Аг | Иммуноконъюгаты, содержащие мутантные полипептиды интерлейкина-2 |
| EP2537933A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-26 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines |
| US11492383B2 (en) | 2011-06-24 | 2022-11-08 | Stephen D. Gillies | Light chain immunoglobulin fusion proteins and methods of use thereof |
| EP2734232B1 (en) * | 2011-07-19 | 2017-11-01 | Philogen S.p.A. | Sequential anti-ctla4 and targeted il-2 therapy |
| US9844582B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-12-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Synergistic tumor treatment with extended-PK IL-2 and therapeutic agents |
| EP2882777B1 (en) | 2012-08-07 | 2018-10-10 | Roche Glycart AG | Composition comprising two antibodies engineered to have reduced and increased effector function |
| US20140044675A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Roche Glycart Ag | Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof |
| SG11201504558TA (en) | 2012-12-11 | 2015-07-30 | Einstein Coll Med | Methods for high throughput receptor:ligand identification |
| US9546203B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-01-17 | Amgen Inc. | Aglycosylated Fc-containing polypeptides with cysteine substitutions |
| US10519242B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Xencor, Inc. | Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins |
| CA2906927C (en) | 2013-03-15 | 2021-07-13 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
| EP4032540A1 (en) | 2013-04-19 | 2022-07-27 | Cytune Pharma | Cytokine derived treatment with reduced vascular leak syndrome |
| CA2917937C (en) * | 2013-07-18 | 2022-11-01 | Vib Vzw | Fusokines involving cytokines with strongly reduced receptor binding affinities |
| CA2925421C (en) | 2013-09-24 | 2023-08-29 | Medicenna Therapeutics, Inc. | Interleukin-2 fusion proteins and uses thereof |
| MX370283B (es) * | 2014-02-06 | 2019-12-09 | Hoffmann La Roche | Proteinas de fusion de interleucina-2 y usos de las mismas. |
| EP2915569A1 (en) | 2014-03-03 | 2015-09-09 | Cytune Pharma | IL-15/IL-15Ralpha based conjugates purification method |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| JP6592505B2 (ja) | 2014-04-24 | 2019-10-16 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | インターロイキン−２のスーパーアンタゴニスト、パーシャルアゴニスト及びアンタゴニスト |
| US10308697B2 (en) | 2014-04-30 | 2019-06-04 | President And Fellows Of Harvard College | Fusion proteins for treating cancer and related methods |
| US11033620B2 (en) | 2014-06-09 | 2021-06-15 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Combination therapies targeting tumor-associated stroma or tumor cells and microtubules |
| WO2015191602A2 (en) * | 2014-06-09 | 2015-12-17 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Combination therapies targeting tumor-associated stroma or tumor cells |
| US10799584B2 (en) | 2014-06-09 | 2020-10-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services National Institutes Of Health | Combination therapies using agents that target tumor-associated stroma or tumor cells and alkylating agents |
| WO2015191583A2 (en) * | 2014-06-09 | 2015-12-17 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Combination therapies targeting tumor-associated stroma or tumor cells and topoisomerase |
| WO2015191568A2 (en) * | 2014-06-09 | 2015-12-17 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Combination therapies using agents that target tumor-associated stroma or tumor cells and tumor vasculature |
| US10758526B2 (en) | 2014-06-09 | 2020-09-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services National Institutes Of Health | Combination therapies using agents that target tumor-associated stroma or tumor cells and other pathways |
| US10758613B2 (en) | 2014-06-09 | 2020-09-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services National Intstitutes Of Health | Combination therapies using anti-metabolites and agents that target tumor-associated stroma or tumor cells |
| CN114133456A (zh) * | 2014-07-21 | 2022-03-04 | 德里尼亚公司 | 选择性地活化调节性t细胞用于治疗自身免疫病的分子 |
| PL3482766T3 (pl) * | 2014-08-11 | 2020-11-16 | Delinia, Inc. | Modyfikowane warianty il-2, które selektywnie aktywują limfocyty t regulatorowe do leczenia chorób autoimmunologicznych |
| EP3875152B1 (en) | 2014-12-15 | 2024-04-10 | Washington University | Compositions and methods for targeted cytokine delivery |
| TWI691512B (zh) * | 2015-02-20 | 2020-04-21 | 日商橘生藥品工業股份有限公司 | Ｆｃ融合高親和性ＩｇＥ受體α鏈 |
| TN2017000432A1 (en) | 2015-04-10 | 2019-04-12 | Amgen Inc | Interleukin-2 muteins for the expansion of t-regulatory cells |
| CN106699888B (zh) * | 2015-07-28 | 2020-11-06 | 上海昀怡健康科技发展有限公司 | 一种pd-1抗体及其制备方法和应用 |
| AU2016318621A1 (en) * | 2015-09-11 | 2018-05-10 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Biologically relevant orthogonal cytokine/receptor pairs |
| US10149887B2 (en) * | 2015-10-23 | 2018-12-11 | Canbas Co., Ltd. | Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment |
| EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
| BR112018003984A2 (pt) | 2015-12-09 | 2018-09-25 | Hoffmann La Roche | anticorpos |
| US20170204154A1 (en) | 2016-01-20 | 2017-07-20 | Delinia, Inc. | Molecules that selectively activate regulatory t cells for the treatment of autoimmune diseases |
| JP7220458B2 (ja) | 2016-02-05 | 2023-02-10 | ワシントン・ユニバーシティ | 標的サイトカインデリバリーのための組成物および方法 |
| WO2017139570A1 (en) | 2016-02-12 | 2017-08-17 | Massachusetts Intitute Of Technology | Synergistic tumor treatment with il-2, an integrin-binding-fc fusion protein, and a cancer vaccinne |
| AU2017266905B2 (en) | 2016-05-18 | 2022-12-15 | Albert Einstein College Of Medicine, Inc. | Variant PD-L1 polypeptides, T-cell modulatory multimeric polypeptides, and methods of use thereof |
| CA3019005A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Cue Biopharma, Inc. | T-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof |
| US9567399B1 (en) | 2016-06-20 | 2017-02-14 | Kymab Limited | Antibodies and immunocytokines |
| JP7213180B2 (ja) | 2016-10-19 | 2023-01-26 | エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | 免疫コンジュゲートを製造するための方法 |
| EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| WO2018089420A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Delinia, Inc. | Il-2 variants for the treatment of autoimmune diseases |
| US11129906B1 (en) | 2016-12-07 | 2021-09-28 | David Gordon Bermudes | Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria |
| DK3558339T3 (da) * | 2016-12-22 | 2024-02-26 | Cue Biopharma Inc | T-celle-modulerende multimere polypeptider og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| EP3565829A4 (en) | 2017-01-09 | 2021-01-27 | Cue Biopharma, Inc. | MULTIMER POLYPEPTIDES T-LYMPHOCYTE MODULATORS AND THEIR METHODS OF USE |
| EP3596108A4 (en) | 2017-03-15 | 2020-12-23 | Pandion Operations, Inc. | TARGETED IMMUNOTOLERANCE |
| CN111010875B (zh) | 2017-03-15 | 2024-04-05 | 库尔生物制药有限公司 | 用于调节免疫应答的方法 |
| PL3606946T3 (pl) | 2017-04-03 | 2022-11-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Immunokoniugaty przeciwciała anty-PD-1 ze zmutowaną IL-2 lub z IL-15 |
| EP3606947B1 (en) | 2017-04-03 | 2022-12-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Immunoconjugates of il-2 with an anti-pd-1 and tim-3 bispecific antibody |
| MX2019012187A (es) | 2017-04-13 | 2019-11-25 | Hoffmann La Roche | Un inmunoconjugado de interleuquina-2, un agonista de cd40 y opcionalmente un antagonista de union al eje pd-1 para uso en metodos para tratar cancer. |
| JP2020521452A (ja) | 2017-05-24 | 2020-07-27 | パンディオン・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 標的化免疫寛容 |
| EP3630162A1 (en) * | 2017-05-24 | 2020-04-08 | Novartis AG | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use |
| JOP20190271A1 (ar) * | 2017-05-24 | 2019-11-21 | Novartis Ag | بروتينات مطعّمة بسيتوكين- الجسم المضاد وطرق الاستخدام للاضطرابات المتعلقة بالمناعة |
| AU2018274216A1 (en) * | 2017-05-24 | 2019-12-12 | Novartis Ag | Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer |
| EP3641814A4 (en) | 2017-06-19 | 2021-06-23 | Medicenna Therapeutics Inc. | USES AND METHODS FOR IL-2 SUPERAGONISTS, AGONISTS, AND FUSIONS THEREOF |
| CA3068841A1 (en) | 2017-07-03 | 2019-01-10 | Torque Therapeutics, Inc. | Fusion molecules targeting immune regulatory cells and uses thereof |
| TWI757528B (zh) * | 2017-08-03 | 2022-03-11 | 美商欣爍克斯公司 | 用於增生及感染性疾病治療之細胞激素結合物 |
| KR20200040860A (ko) * | 2017-09-07 | 2020-04-20 | 큐 바이오파마, 인크. | 다량체 t-세포 조절 폴리펩타이드 및 이의 사용 방법 |
| MX2020003211A (es) * | 2017-09-21 | 2020-09-21 | Merck Patent Gmbh | Proteina de fusion que comprende una porcion de fgf-18. |
| US10946068B2 (en) | 2017-12-06 | 2021-03-16 | Pandion Operations, Inc. | IL-2 muteins and uses thereof |
| US10174092B1 (en) | 2017-12-06 | 2019-01-08 | Pandion Therapeutics, Inc. | IL-2 muteins |
| CN111527109A (zh) * | 2017-12-26 | 2020-08-11 | 南京金斯瑞生物科技有限公司 | 以抗体Fc区为骨架的融合蛋白二聚体及其应用 |
| CA3086842A1 (en) | 2017-12-27 | 2019-07-04 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Il-2 variant |
| WO2019139896A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Cue Biopharma, Inc. | Multimeric t-cell modulatory polypeptides and methods of use thereof |
| WO2019168791A2 (en) * | 2018-02-28 | 2019-09-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Single-chain il-2/antibody fusions that selectively activate regulatory t cells |
| CN108503714A (zh) * | 2018-04-10 | 2018-09-07 | 浙江科途医学科技有限公司 | 一种人白介素2和抗人上皮细胞黏附分子单链抗体融合蛋白及其应用 |
| CN113840832A (zh) * | 2018-05-14 | 2021-12-24 | 狼人治疗公司 | 可活化白介素-2多肽及其使用方法 |
| US20210130430A1 (en) * | 2018-05-14 | 2021-05-06 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Activatable cytokine polypeptides and methods of use thereof |
| AU2019288496A1 (en) * | 2018-06-22 | 2021-01-14 | Cugene Inc. | Interleukin-2 variants and methods of uses thereof |
| JP7477885B2 (ja) | 2018-06-22 | 2024-05-02 | キュージーン インコーポレイテッド | サイトカインをベースとした生理活性化薬剤およびその使用方法 |
| US11845797B2 (en) | 2018-07-03 | 2023-12-19 | Marengo Therapeutics, Inc. | Anti-TCR antibody molecules and uses thereof |
| WO2020033312A1 (en) | 2018-08-06 | 2020-02-13 | Medikine, Inc. | Il-2 receptor binding compounds |
| PE20201418A1 (es) * | 2018-09-17 | 2020-12-09 | Gi Innovation Inc | Proteina de fusion que comprende proteina il-2 y proteina cd80 y uso de la misma |
| AU2019350466A1 (en) * | 2018-09-28 | 2021-04-29 | Pierre Fabre Medicament | New immunocytokines for the treatment of cancer |
| US20220025050A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-01-27 | Ose Immunotherapeutics | Bifunctional molecule directed against human pd-1 |
| JP2022513265A (ja) * | 2018-12-21 | 2022-02-07 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド | ヒトインターロイキン２の変異体またはその誘導体 |
| US11235032B2 (en) | 2019-01-23 | 2022-02-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Combination immunotherapy dosing regimen for immune checkpoint blockade |
| CN111944036A (zh) * | 2019-05-14 | 2020-11-17 | 上海盖浦生物科技有限公司 | 一种增殖免疫细胞的突变体蛋白 |
| CN111944008A (zh) * | 2019-05-14 | 2020-11-17 | 上海盖浦生物科技有限公司 | 一种突变蛋白的方法以及得到的突变体蛋白 |
| CA3136241A1 (en) | 2019-05-20 | 2020-11-26 | Ulrich Moebius | Il-2/il-15r.beta.y agonist dosing regimens for treating cancer or infectious diseases |
| AU2020279240A1 (en) | 2019-05-20 | 2021-12-23 | Pandion Operations, Inc. | MAdCAM targeted immunotolerance |
| CN114728040A (zh) * | 2019-06-14 | 2022-07-08 | 科优基因公司 | 新型白介素-2变体及其双功能融合分子 |
| CN114051500A (zh) | 2019-07-02 | 2022-02-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 包含白细胞介素-2突变体和抗cd8抗体的免疫缀合物 |
| WO2021092075A1 (en) | 2019-11-05 | 2021-05-14 | Medikine Inc. | IL-2RβγC BINDING COMPOUNDS |
| BR112022008750A2 (pt) * | 2019-11-05 | 2022-07-19 | Medikine Inc | Composto de ligação de receptor duplo, composição farmacêutica, método para tratar uma doença em um paciente, método para expandir células imunes, método para reforçar uma vacina, método para modificar a resposta imune e ácido nucleico |
| JP2023506223A (ja) | 2019-12-13 | 2023-02-15 | シンセカイン インコーポレイテッド | Ｉｌ－２オルソログおよび使用法 |
| BR112022012112A2 (pt) | 2019-12-20 | 2022-09-06 | Regeneron Pharma | Agonistas de il2 e métodos de uso dos mesmos |
| EP4087865A2 (en) | 2020-01-10 | 2022-11-16 | Bright Peak Therapeutics AG | Modified il-2 polypeptides and uses thereof |
| KR102653906B1 (ko) * | 2020-01-14 | 2024-04-03 | 신테카인, 인크. | 편향된 il2 뮤테인 방법 및 조성물 |
| WO2021158623A1 (en) | 2020-02-03 | 2021-08-12 | Medikine, Inc. | IL-7Rαγc BINDING COMPOUNDS |
| MX2022009302A (es) | 2020-02-03 | 2022-11-16 | Medikine Inc | Compuestos de unión a il-7r¿. |
| EP4107187A1 (en) | 2020-02-21 | 2022-12-28 | Pandion Operations, Inc. | Tissue targeted immunotolerance with a cd39 effector |
| CN115551540A (zh) | 2020-05-11 | 2022-12-30 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用经修饰的pbmc和免疫缀合物的组合疗法 |
| EP4149534A2 (en) | 2020-05-12 | 2023-03-22 | Cue Biopharma, Inc. | Multimeric t-cell modulatory polypeptides and methods of use thereof |
| TW202219065A (zh) | 2020-06-19 | 2022-05-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 免疫活化 Fc 域結合分子 |
| WO2022090202A1 (en) | 2020-10-26 | 2022-05-05 | Cytune Pharma | IL-2/IL-15RBβү AGONIST FOR TREATING NON-MELANOMA SKIN CANCER |
| US20230390361A1 (en) | 2020-10-26 | 2023-12-07 | Cytune Pharma | Il-2/il-15r-beta-gamma agonist for treating squamous cell carcinoma |
| CN116635403A (zh) | 2020-12-04 | 2023-08-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | pH依赖性突变型白细胞介素-2多肽 |
| WO2022148853A1 (en) | 2021-01-11 | 2022-07-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Immunoconjugates |
| CN117157312A (zh) | 2021-03-30 | 2023-12-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 蛋白酶活化的多肽 |
| IL307419A (en) | 2021-04-09 | 2023-12-01 | Ose Immunotherapeutics | A new scaffold for bifunctional molecules with improved properties |
| CN115867645A (zh) | 2021-05-18 | 2023-03-28 | 赛斯尔擎生物技术（上海）有限公司 | 修饰细胞的方法 |
| TW202317623A (zh) | 2021-06-14 | 2023-05-01 | 美商再生元醫藥公司 | 基於il2之治療劑及其使用方法 |
| WO2022266467A2 (en) | 2021-06-17 | 2022-12-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Recombinant histone polypeptide and uses thereof |
| KR20240043797A (ko) | 2021-08-13 | 2024-04-03 | 싸이튠 파마 | 암 치료용 IL-2/IL-15Rβγ 작용제와 항체-약물 접합체 조합 |
| WO2023230594A1 (en) | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Interleukin-2 proproteins and uses thereof |
| WO2023235848A1 (en) | 2022-06-04 | 2023-12-07 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Interleukin-2 proproteins and uses thereof |
| WO2024068705A1 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protease-activated polypeptides |
| CN116041539B (zh) * | 2022-10-31 | 2023-07-21 | 山东博安生物技术股份有限公司 | Il-2突变体免疫缀合物 |
Family Cites Families (173)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2922685A (en) * | 1957-11-12 | 1960-01-26 | Brunswick Balke Collender Co | Adjustable top desk |
| US4196265A (en) | 1977-06-15 | 1980-04-01 | The Wistar Institute | Method of producing antibodies |
| US4469797A (en) | 1982-09-23 | 1984-09-04 | Miles Laboratories, Inc. | Digoxigenin immunogens, antibodies, labeled conjugates, and related derivatives |
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| US4703008A (en) | 1983-12-13 | 1987-10-27 | Kiren-Amgen, Inc. | DNA sequences encoding erythropoietin |
| NZ210501A (en) | 1983-12-13 | 1991-08-27 | Kirin Amgen Inc | Erythropoietin produced by procaryotic or eucaryotic expression of an exogenous dna sequence |
| KR850004274A (ko) | 1983-12-13 | 1985-07-11 | 원본미기재 | 에리트로포이에틴의 제조방법 |
| US5082658A (en) | 1984-01-16 | 1992-01-21 | Genentech, Inc. | Gamma interferon-interleukin-2 synergism |
| EP0158198A1 (en) | 1984-03-29 | 1985-10-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | DNA and use thereof |
| US5807715A (en) | 1984-08-27 | 1998-09-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and transformed mammalian lymphocyte cells for producing functional antigen-binding protein including chimeric immunoglobulin |
| US4690915A (en) | 1985-08-08 | 1987-09-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adoptive immunotherapy as a treatment modality in humans |
| US5679543A (en) | 1985-08-29 | 1997-10-21 | Genencor International, Inc. | DNA sequences, vectors and fusion polypeptides to increase secretion of desired polypeptides from filamentous fungi |
| US5643565A (en) | 1985-09-20 | 1997-07-01 | Chiron Corporation | Human IL-2 as a vaccine adjuvant |
| US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
| US4935233A (en) | 1985-12-02 | 1990-06-19 | G. D. Searle And Company | Covalently linked polypeptide cell modulators |
| US5359035A (en) | 1985-12-21 | 1994-10-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | Bifunctional proteins including interleukin-2 (IL-2) and granuloctyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) |
| DE3712985A1 (de) | 1987-04-16 | 1988-11-03 | Hoechst Ag | Bifunktionelle proteine |
| EP0237019A3 (en) | 1986-03-14 | 1988-03-09 | Toray Industries, Inc. | Interferon conjugate and production thereof using recombinant gene |
| US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
| GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
| DK173067B1 (da) | 1986-06-27 | 1999-12-13 | Univ Washington | Humant erythropoietin-gen, fremgangsmåde til ekspression deraf i transficerede cellelinier, de transficerede cellelinier sa |
| US4894227A (en) | 1986-08-01 | 1990-01-16 | Cetus Corporation | Composition of immunotoxins with interleukin-2 |
| US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
| US5508031A (en) | 1986-11-21 | 1996-04-16 | Cetus Oncology Corporation | Method for treating biological damage using a free-radial scavenger and interleukin-2 |
| US5019368A (en) | 1989-02-23 | 1991-05-28 | Cancer Biologics, Inc. | Detection of necrotic malignant tissue and associated therapy |
| JP3101690B2 (ja) | 1987-03-18 | 2000-10-23 | エス・ビィ・２・インコーポレイテッド | 変性抗体の、または変性抗体に関する改良 |
| US5091513A (en) | 1987-05-21 | 1992-02-25 | Creative Biomolecules, Inc. | Biosynthetic antibody binding sites |
| US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
| WO1988009344A1 (en) | 1987-05-21 | 1988-12-01 | Creative Biomolecules, Inc. | Targeted multifunctional proteins |
| ES2073394T3 (es) | 1987-06-10 | 1995-08-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Constructos de anticuerpos bifuncionales y su utilizacion para destruir selectivamente las poblaciones celulares. |
| US5064646A (en) | 1988-08-02 | 1991-11-12 | The University Of Maryland | Novel infectious bursal disease virus |
| EP0305967B1 (de) | 1987-09-02 | 1993-05-05 | Ciba-Geigy Ag | Konjugate von Interferon alpha mit Immunglobulinen |
| EP0308936B1 (en) | 1987-09-23 | 1994-07-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody heteroconjugates for the killing of HIV-infected cells |
| NZ226414A (en) | 1987-10-02 | 1992-07-28 | Genentech Inc | Cd4 peptide adhesion variants and their preparation and use |
| PT89121A (pt) | 1987-12-04 | 1989-12-29 | Du Pont | Processo para a preparacao de interleuquina-2 imobilizada e interleuquina-2 contendo uma extensao no terminal-carboxilo com actividade de interleuquina-2 natural |
| JP3040121B2 (ja) | 1988-01-12 | 2000-05-08 | ジェネンテク，インコーポレイテッド | 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法 |
| CA1341588C (en) | 1988-01-26 | 2009-01-06 | Michel Revel | Human ifn-beta2/i1-6, its purification and use |
| US5120525A (en) | 1988-03-29 | 1992-06-09 | Immunomedics, Inc. | Radiolabeled antibody cytotoxic therapy of cancer |
| US4975369A (en) | 1988-04-21 | 1990-12-04 | Eli Lilly And Company | Recombinant and chimeric KS1/4 antibodies directed against a human adenocarcinoma antigen |
| IT1217724B (it) | 1988-05-26 | 1990-03-30 | Ist Naz Ric Sul Cancro | Anticorpo monoclonale specifico per una sequenza di fibronettina espressa in cellule trasformate ibridoma secernente tale anticorpo e impiego dell'anticorpo monoclonale per la diagnosi di tumori |
| IE62463B1 (en) | 1988-07-07 | 1995-02-08 | Res Dev Foundation | Immunoconjugates for cancer diagnosis and therapy |
| US5601819A (en) | 1988-08-11 | 1997-02-11 | The General Hospital Corporation | Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding |
| US5457038A (en) | 1988-11-10 | 1995-10-10 | Genetics Institute, Inc. | Natural killer stimulatory factor |
| US5242824A (en) | 1988-12-22 | 1993-09-07 | Oncogen | Monoclonal antibody to human carcinomas |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| US5116964A (en) | 1989-02-23 | 1992-05-26 | Genentech, Inc. | Hybrid immunoglobulins |
| US5225538A (en) | 1989-02-23 | 1993-07-06 | Genentech, Inc. | Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins |
| US5166322A (en) | 1989-04-21 | 1992-11-24 | Genetics Institute | Cysteine added variants of interleukin-3 and chemical modifications thereof |
| US6750329B1 (en) * | 1989-05-05 | 2004-06-15 | Research Development Foundation | Antibody delivery system for biological response modifiers |
| IE63847B1 (en) | 1989-05-05 | 1995-06-14 | Res Dev Foundation | A novel antibody delivery system for biological response modifiers |
| US6291158B1 (en) | 1989-05-16 | 2001-09-18 | Scripps Research Institute | Method for tapping the immunological repertoire |
| US5399346A (en) | 1989-06-14 | 1995-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Gene therapy |
| ATE123065T1 (de) | 1989-07-07 | 1995-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Proteine und deren herstellung. |
| US5073627A (en) | 1989-08-22 | 1991-12-17 | Immunex Corporation | Fusion proteins comprising GM-CSF and IL-3 |
| US5856298A (en) | 1989-10-13 | 1999-01-05 | Amgen Inc. | Erythropoietin isoforms |
| DE69034249T2 (de) | 1989-12-22 | 2008-05-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Monoklonale Antikörper spezifisch für den zytotoxischen Lymphozyten-Reifefaktor |
| US5314995A (en) | 1990-01-22 | 1994-05-24 | Oncogen | Therapeutic interleukin-2-antibody based fusion proteins |
| US5349053A (en) | 1990-06-01 | 1994-09-20 | Protein Design Labs, Inc. | Chimeric ligand/immunoglobulin molecules and their uses |
| US7253264B1 (en) | 1990-06-28 | 2007-08-07 | Sanofi-Arentideutschland GmbH | Immunoglobulin fusion proteins, their production and use |
| US5238823A (en) * | 1990-08-22 | 1993-08-24 | Veterinary Infectious Disease Organization | Interleukin-2-leukotoxin gene fusions and uses thereof |
| US5650150A (en) * | 1990-11-09 | 1997-07-22 | Gillies; Stephen D. | Recombinant antibody cytokine fusion proteins |
| US5709859A (en) | 1991-01-24 | 1998-01-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Mixed specificity fusion proteins |
| US6072039A (en) | 1991-04-19 | 2000-06-06 | Rohm And Haas Company | Hybrid polypeptide comparing a biotinylated avidin binding polypeptide fused to a polypeptide of interest |
| EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
| US5199942A (en) | 1991-06-07 | 1993-04-06 | Immunex Corporation | Method for improving autologous transplantation |
| JPH06510202A (ja) | 1991-08-30 | 1994-11-17 | フレッド・ハッチンソン・キャンサー・リサーチ・センター | ハイブリッドサイトカイン |
| US20020037558A1 (en) * | 1991-10-23 | 2002-03-28 | Kin-Ming Lo | E.coli produced immunoglobulin constructs |
| JP2597060B2 (ja) * | 1991-12-13 | 1997-04-02 | 富士通株式会社 | アレイディスク装置 |
| US6627615B1 (en) | 1991-12-17 | 2003-09-30 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for in vivo gene therapy |
| JP3649335B2 (ja) | 1992-04-01 | 2005-05-18 | ザ ロックフェラー ユニバーシティー | 樹枝状細胞前駆体のインビトロ増殖の方法およびその免疫原製造への使用 |
| DE69334070T2 (de) | 1992-05-26 | 2007-01-04 | Immunex Corp., Thousand Oaks | Neue zytokine die cd30 binden |
| CA2134773A1 (en) | 1992-06-04 | 1993-12-09 | Robert J. Debs | Methods and compositions for in vivo gene therapy |
| US5614184A (en) | 1992-07-28 | 1997-03-25 | New England Deaconess Hospital | Recombinant human erythropoietin mutants and therapeutic methods employing them |
| CA2142007C (en) | 1992-08-11 | 2007-10-30 | Robert Glen Urban | Immunomodulatory peptides |
| DE4228839A1 (de) | 1992-08-29 | 1994-03-03 | Behringwerke Ag | Verfahren zum Nachweis und zur Bestimmung von Mediatoren |
| US5837821A (en) | 1992-11-04 | 1998-11-17 | City Of Hope | Antibody construct |
| DE69334071T2 (de) | 1992-11-05 | 2007-10-25 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Prostata-spezifisches membranantigen |
| US5738849A (en) | 1992-11-24 | 1998-04-14 | G. D. Searle & Co. | Interleukin-3 (IL-3) variant fusion proteins, their recombinant production, and therapeutic compositions comprising them |
| US5543297A (en) | 1992-12-22 | 1996-08-06 | Merck Frosst Canada, Inc. | Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity |
| US6096331A (en) | 1993-02-22 | 2000-08-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
| US5759551A (en) | 1993-04-27 | 1998-06-02 | United Biomedical, Inc. | Immunogenic LHRH peptide constructs and synthetic universal immune stimulators for vaccines |
| CA2161651A1 (en) | 1993-04-29 | 1994-11-10 | Gregory F. Okasinski | Erythropoietin analog compositions and methods |
| US5554512A (en) | 1993-05-24 | 1996-09-10 | Immunex Corporation | Ligands for flt3 receptors |
| CA2125763C (en) | 1993-07-02 | 2007-08-28 | Maurice Kent Gately | P40 homodimer of interleukin-12 |
| IL192290A0 (en) | 1993-08-17 | 2008-12-29 | Kirin Amgen Inc | Erythropoietin analogs |
| US5885795A (en) | 1994-04-26 | 1999-03-23 | The Children's Medical Center Corporation | Methods of expressing angiostatic protein |
| US5639725A (en) | 1994-04-26 | 1997-06-17 | Children's Hospital Medical Center Corp. | Angiostatin protein |
| US5837682A (en) | 1996-03-08 | 1998-11-17 | The Children's Medical Center Corporation | Angiostatin fragments and method of use |
| CU22615A1 (es) | 1994-06-30 | 2000-02-10 | Centro Inmunologia Molecular | Procedimiento de obtención de anticuerpos monoclonales murinos menos inmunogénicos. anticuerpos monoclonales obtenidos |
| US6429199B1 (en) | 1994-07-15 | 2002-08-06 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules for activating dendritic cells |
| US6309853B1 (en) | 1994-08-17 | 2001-10-30 | The Rockfeller University | Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof |
| US5888773A (en) | 1994-08-17 | 1999-03-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of producing single-chain Fv molecules |
| US5541087A (en) | 1994-09-14 | 1996-07-30 | Fuji Immunopharmaceuticals Corporation | Expression and export technology of proteins as immunofusins |
| PT706799E (pt) | 1994-09-16 | 2002-05-31 | Merck Patent Gmbh | Imunoconjugados ii |
| US6086875A (en) | 1995-01-17 | 2000-07-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of immunogens |
| US6485726B1 (en) | 1995-01-17 | 2002-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of therapeutics |
| US5552524A (en) | 1995-01-31 | 1996-09-03 | Eli Lilly And Company | Anti-obesity proteins |
| US5691309A (en) | 1995-01-31 | 1997-11-25 | Eli Lilly And Company | Anti-obesity proteins |
| US5891680A (en) | 1995-02-08 | 1999-04-06 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Bioactive fusion proteins comprising the p35 and p40 subunits of IL-12 |
| ES2225874T3 (es) | 1995-03-10 | 2005-03-16 | Genentech, Inc. | Activacion de receptor mediante gas. |
| US5719266A (en) | 1995-03-17 | 1998-02-17 | Eli Lilly And Company | Anti-obesity proteins |
| US6281010B1 (en) | 1995-06-05 | 2001-08-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Adenovirus gene therapy vehicle and cell line |
| IL122718A0 (en) | 1995-06-30 | 1998-08-16 | Lilly Co Eli | Methods for treating diabetes |
| US6406689B1 (en) | 1995-10-03 | 2002-06-18 | Frank W. Falkenberg | Compositions and methods for treatment of tumors and metastatic diseases |
| US5854205A (en) | 1995-10-23 | 1998-12-29 | The Children's Medical Center Corporation | Therapeutic antiangiogenic compositions and methods |
| US6620413B1 (en) | 1995-12-27 | 2003-09-16 | Genentech, Inc. | OB protein-polymer chimeras |
| US6080409A (en) | 1995-12-28 | 2000-06-27 | Dendreon Corporation | Immunostimulatory method |
| US5723125A (en) | 1995-12-28 | 1998-03-03 | Tanox Biosystems, Inc. | Hybrid with interferon-alpha and an immunoglobulin Fc linked through a non-immunogenic peptide |
| US6750334B1 (en) | 1996-02-02 | 2004-06-15 | Repligen Corporation | CTLA4-immunoglobulin fusion proteins having modified effector functions and uses therefor |
| US6008361A (en) * | 1996-04-09 | 1999-12-28 | Pfizer Inc. | Substituted pyridines |
| CN1136197C (zh) | 1996-05-30 | 2004-01-28 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新的哒嗪酮衍生物 |
| US5922685A (en) | 1996-06-05 | 1999-07-13 | Powderject Vaccines, Inc. | IL-12 gene therapy of tumors |
| ATE218143T1 (de) | 1996-09-03 | 2002-06-15 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Verwendung bi-und trispezifischer antikörper zur induktion einer tumorimmunität |
| US5994104A (en) | 1996-11-08 | 1999-11-30 | Royal Free Hospital School Of Medicine | Interleukin-12 fusion protein |
| US6100387A (en) | 1997-02-28 | 2000-08-08 | Genetics Institute, Inc. | Chimeric polypeptides containing chemokine domains |
| US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
| ATE225670T1 (de) | 1997-04-11 | 2002-10-15 | Searle & Co | Antagonistische anti-avb3 integrin antikörper |
| CA2312188C (en) * | 1997-12-08 | 2010-06-29 | Lexigen Pharmaceuticals Corp. | Heterodimeric fusion proteins useful for targeted immune therapy and general immune stimulation |
| US20030105294A1 (en) | 1998-02-25 | 2003-06-05 | Stephen Gillies | Enhancing the circulating half life of antibody-based fusion proteins |
| CA2328076C (en) | 1998-04-15 | 2009-10-06 | Lexigen Pharmaceuticals Corporation | Enhancement of antibody-cytokine fusion protein mediated immune responses by co-administration with angiogenesis inhibitor |
| HUP0101343A3 (en) * | 1998-04-17 | 2003-10-28 | Lexigen Pharmaceuticals Corp L | Enhancement of antibody-cytokine fusion protein mediated immune responses by co-administration with prostaglandin inhibitor |
| AU3655899A (en) | 1998-04-20 | 1999-11-08 | Regents Of The University Of California, The | Modified immunoglobulin molecules and methods for use thereof |
| CA2328490A1 (en) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Fused protein |
| US6955807B1 (en) * | 1998-05-15 | 2005-10-18 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | IL-2 selective agonists and antagonists |
| DZ2788A1 (fr) | 1998-05-15 | 2003-12-01 | Bayer Ag | Agonistes et antagonistes selectifs à IL-2. |
| US6620382B1 (en) | 1998-05-22 | 2003-09-16 | Biopheresis Technologies, Llc. | Method and compositions for treatment of cancers |
| GB9814383D0 (en) | 1998-07-02 | 1998-09-02 | Cambridge Antibody Tech | Improvements relating to antibodies |
| CA2341029A1 (en) | 1998-08-17 | 2000-02-24 | Abgenix, Inc. | Generation of modified molecules with increased serum half-lives |
| AU761027B2 (en) * | 1998-08-25 | 2003-05-29 | Merck Patent Gmbh | Expression and export of angiostatin and endostatin as immunofusis |
| US6646113B1 (en) | 1998-09-17 | 2003-11-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Nucleic acid molecule encoding human survival of motor neuron-interacting protein 1 (SIP1) deletion mutants |
| US6335176B1 (en) | 1998-10-16 | 2002-01-01 | Pharmacopeia, Inc. | Incorporation of phosphorylation sites |
| AU778939B2 (en) * | 1999-01-07 | 2004-12-23 | Emd Lexigen Research Center Corp. | Expression and export of anti-obesity proteins as Fc fusion proteins |
| PL200919B1 (pl) * | 1999-02-12 | 2009-02-27 | Lexigen Pharm Corp | Zastosowanie kompozycji czynnika hamującego angiogenezę i czynnika przeciwnowotworowego, kompozycja terapeutyczna do leczenia nowotworów i zestaw do traktowania komórki nowotworowej |
| EP1178785B1 (en) | 1999-05-06 | 2008-12-24 | Wake Forest University | Compositions and methods for identifying antigens which elicit an immune response |
| US6348192B1 (en) | 1999-05-11 | 2002-02-19 | Bayer Corporation | Interleukin-2 mutein expressed from mammalian cells |
| KR20020018197A (ko) * | 1999-05-19 | 2002-03-07 | 추후보정 | Ｆｃ 융합 단백질로서의 인터페론-알파 단백질의 발현 및분비 |
| CZ299516B6 (cs) | 1999-07-02 | 2008-08-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Konjugát erythropoetinového glykoproteinu, zpusobjeho výroby a použití a farmaceutická kompozice sjeho obsahem |
| PE20010288A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-07 | Hoffmann La Roche | Derivados de eritropoyetina |
| CN1114617C (zh) * | 1999-07-19 | 2003-07-16 | 王革 | 用羟胺切割融合蛋白的方法制备重组人白细胞介素11 |
| SK782002A3 (en) | 1999-07-21 | 2003-08-05 | Lexigen Pharm Corp | FC fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens |
| US7067110B1 (en) * | 1999-07-21 | 2006-06-27 | Emd Lexigen Research Center Corp. | Fc fusion proteins for enhancing the immunogenicity of protein and peptide antigens |
| DK1200479T3 (da) * | 1999-08-09 | 2006-05-15 | Emd Lexigen Res Ct Corp | Multiple cytokin-antistof-komplekser |
| US20050202538A1 (en) | 1999-11-12 | 2005-09-15 | Merck Patent Gmbh | Fc-erythropoietin fusion protein with improved pharmacokinetics |
| EP1228214A2 (en) * | 1999-11-12 | 2002-08-07 | MERCK PATENT GmbH | Erythropoietin forms with improved properties |
| WO2001058957A2 (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Lexigen Pharmaceuticals Corp. | Enhancing the circulating half-life of antibody-based fusion proteins |
| PT1257297E (pt) * | 2000-02-24 | 2006-12-29 | Philogen Spa | Composições e método para tratamento da angiogénese em lesões patológicas |
| US6586398B1 (en) | 2000-04-07 | 2003-07-01 | Amgen, Inc. | Chemically modified novel erythropoietin stimulating protein compositions and methods |
| NZ522320A (en) * | 2000-05-12 | 2007-03-30 | Neose Technologies Inc | In vitro modification of glycosylation patterns of recombinant glycopeptides |
| MXPA02012734A (es) * | 2000-06-29 | 2003-04-25 | Merck Patent Gmbh | Mejoramiento de las respuestas inmunes mediadas por la proteina de fusion anticuerpo-citocina, mediante tratamiento combinado con agentes mejoradores de la captacion de inmunocitocina. |
| MXPA03006294A (es) * | 2001-01-18 | 2003-09-16 | Merck Patent Gmbh | Proteinas de fusion disfuncionales con actividad glucocerebrosidasa. |
| CA2438628A1 (en) * | 2001-02-19 | 2002-08-29 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Artificial proteins with reduced immunogenicity |
| CA2438652A1 (en) | 2001-02-19 | 2002-09-06 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Method for identification of t-cell epitopes and use for preparing molecules with reeduced immunogenicity |
| KR100900176B1 (ko) | 2001-03-07 | 2009-06-02 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 하이브리드 이소타입 항체 부분구조를 포함하는 단백질을위한 발현 기술 |
| US6992174B2 (en) * | 2001-03-30 | 2006-01-31 | Emd Lexigen Research Center Corp. | Reducing the immunogenicity of fusion proteins |
| CA2446087C (en) | 2001-05-03 | 2013-06-18 | Stephen D. Gillies | Recombinant tumor specific antibody and use thereof |
| CA2456470A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-27 | University Of Southern California | Interleukin-2 mutants with reduced toxicity |
| AU2002357784B2 (en) * | 2001-12-04 | 2008-07-31 | Merck Patent Gmbh | Immunocytokines with modulated selectivity |
| JP4494977B2 (ja) * | 2002-12-17 | 2010-06-30 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｇｄ２に結合するマウス１４．１８抗体のヒト化抗体（ｈ１４．１８）およびそのｉｌ−２融合タンパク質 |
| US20050025573A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Waldman John Jeffrey | Liquid control structure |
| US20050069521A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-31 | Emd Lexigen Research Center Corp. | Enhancing the circulating half-life of interleukin-2 proteins |
| BRPI0418286A (pt) * | 2003-12-30 | 2007-05-02 | Merck Patent Gmbh | proteìnas de fusão de il-7 |
| WO2005063808A1 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-14 | Merck Patent Gmbh | Fc-ERYTHROPOIETIN FUSION PROTEIN WITH IMPROVED PHARMACOKINETICS |
| CA2553883C (en) | 2004-01-22 | 2013-04-02 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Anti-cancer antibodies with reduced complement fixation |
| US7670595B2 (en) | 2004-06-28 | 2010-03-02 | Merck Patent Gmbh | Fc-interferon-beta fusion proteins |
| KR20070085886A (ko) * | 2004-12-09 | 2007-08-27 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 감소된 면역원성의 ｉｌ-7 변이체 |
| US20070104689A1 (en) * | 2005-09-27 | 2007-05-10 | Merck Patent Gmbh | Compositions and methods for treating tumors presenting survivin antigens |
| PT1966238E (pt) * | 2005-12-30 | 2012-07-31 | Merck Patent Gmbh | Uso de hsp70 como um regulador de atividade enzimática |
| DK2270050T3 (da) * | 2005-12-30 | 2013-08-12 | Merck Patent Gmbh | Anti-CD19-antistoffer med nedsat immunogenicitet |
| EP1966244B1 (en) | 2005-12-30 | 2012-03-21 | Merck Patent GmbH | Anti-il-6 antibodies preventing the binding of il-6 complexed with il-6ralpha to gp130 |
| ES2395969T3 (es) | 2006-03-24 | 2013-02-18 | Merck Patent Gmbh | Dominios de proteínas heterodiméricas genéticamente modificados |
| AU2007271398B2 (en) * | 2006-07-06 | 2013-06-20 | Merck Patent Gmbh | Compositions and methods for enhancing the efficacy of IL-2 mediated immune responses |
| US9908376B2 (en) | 2015-08-24 | 2018-03-06 | Alireza Sedighpour | Tire grip enhancing assembly |
| US11258202B2 (en) | 2019-10-24 | 2022-02-22 | Jonathon R. Weeks | Secure outlet device and method |
-
2002
- 2002-12-04 AU AU2002357784A patent/AU2002357784B2/en not_active Ceased
- 2002-12-04 HU HU0402541A patent/HU229098B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 US US10/310,719 patent/US7186804B2/en active Active
- 2002-12-04 JP JP2003549513A patent/JP4795640B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-04 KR KR1020047008572A patent/KR100988180B1/ko active IP Right Grant
- 2002-12-04 MX MXPA04005266A patent/MXPA04005266A/es active IP Right Grant
- 2002-12-04 PL PL369741A patent/PL206975B1/pl unknown
- 2002-12-04 CA CA2469151A patent/CA2469151C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 EP EP10010445A patent/EP2354791A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-04 PT PT02792325T patent/PT1454138E/pt unknown
- 2002-12-04 EP EP02792325A patent/EP1454138B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 AT AT02792325T patent/ATE542137T1/de active
- 2002-12-04 WO PCT/US2002/038780 patent/WO2003048334A2/en active Application Filing
- 2002-12-04 DK DK02792325.9T patent/DK1454138T3/da active
- 2002-12-04 BR BR0214650-9A patent/BR0214650A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-12-04 ES ES02792325T patent/ES2381025T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-04 RU RU2004119961/15A patent/RU2312677C9/ru active
- 2002-12-04 CN CNB028242793A patent/CN100390282C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-01 ZA ZA2004/05247A patent/ZA200405247B/en unknown
-
2006
- 2006-10-16 US US11/581,663 patent/US7462350B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-12-01 US US12/325,599 patent/US7888071B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229098B1 (hu) | Megváltoztatott szelektivitású immuncitokinek | |
| AU2016244333A1 (en) | DLL3 modulators and methods of use | |
| HU229832B1 (en) | Herbicides with substituted phenylsulfonylureas for controlling weeds in rice plantation | |
| UA126549C2 (uk) | Композиція і спосіб для з'єднання позаклітинних доменів типу і та типу іі як гетерологічного химерного білка | |
| UA121093C2 (uk) | Конструкція, яка містить токсиген, що кодує пестицидний білок, і спосіб її застосування для знищення напівтвердокрилих шкідників | |
| UA126656C2 (uk) | Біспецифічна конструкція антитіла до psma і cd3, яке залучають t-клітини | |
| HUE026089T2 (hu) | NGF elleni antitestek és eljárás alkalmazásukra | |
| UA124734C2 (uk) | Антитіло проти с5 і його застосування | |
| ES2529769T3 (es) | Anticuerpos glicomanipulados | |
| HU230629B1 (hu) | Emlős citokin: interleukin-B30 és rokon molekulák | |
| SA516380056B1 (ar) | طريقة وتركيبات للعلاج المناعي الخلوي | |
| CN103119065B (zh) | 针对组织因子的人抗体药物缀合物 | |
| JP2020040969A5 (hu) | ||
| HU230679B1 (en) | Mammalian interleukin-12 p40 and interleukin b30, combinations thereof, antibodies, uses in pharmaceutical compositions | |
| UA125382C2 (uk) | Антитіла проти людського vista та їх застосування | |
| HU229664B1 (en) | Streptococcus antigens | |
| HU229959B1 (hu) | Új alkalikus proteáz-variánsok és ezeket tartalmazó mosó- és tisztítószerek | |
| UA111935C2 (uk) | ТРАНСГЕННА РОСЛИНА, ЯКА МІСТИТЬ ДНК, ЩО КОДУЄ ІНСЕКТИЦИДНИЙ БІЛОК Cry1Ab, І ДНК, ЩО КОДУЄ ІНСЕКТИЦИДНИЙ БІЛОК Cry1Be, ДЛЯ КЕРУВАННЯ РЕЗИСТЕНТНІСТЮ КОМАХ | |
| HU230334B1 (hu) | Vírus közreműködésével történő, a citoszolba irányuló molekulabevitelre szolgáló fotokémiai internalizáció és eljárás | |
| HU230947B1 (hu) | Eljárások anti-TNF-alfa ellenanyagok beadására | |
| UA127450C2 (uk) | Рекомбінантний поліпептид, що зв'язується з cd123 | |
| HUT76133A (en) | Novel indole derivatives useful to treat estrogen-related neoplasms and disorders pharmaceutical compositions containing them and process for producing them | |
| HUE030806T2 (hu) | Calicheamicin származék-hordozó konjugátumok | |
| UA126807C2 (uk) | Інсектицидний білок і спосіб його застосування | |
| UA120584C2 (uk) | Варіантний інсектицидний ген axmi115 та способи його застосування |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |