HU230947B1 - Eljárások anti-TNF-alfa ellenanyagok beadására - Google Patents

Eljárások anti-TNF-alfa ellenanyagok beadására Download PDF

Info

Publication number
HU230947B1
HU230947B1 HU0600688A HUP0600688A HU230947B1 HU 230947 B1 HU230947 B1 HU 230947B1 HU 0600688 A HU0600688 A HU 0600688A HU P0600688 A HUP0600688 A HU P0600688A HU 230947 B1 HU230947 B1 HU 230947B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
antibody
lake
see
patients
tnf
Prior art date
Application number
HU0600688A
Other languages
English (en)
Inventor
Joachim Kempeni
Roberta Weiss
Steven A Fischkoff
Original Assignee
Abbvie Biotechnology Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23144283&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230947(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbvie Biotechnology Ltd filed Critical Abbvie Biotechnology Ltd
Publication of HUP0600688A2 publication Critical patent/HUP0600688A2/hu
Publication of HUP0600688A3 publication Critical patent/HUP0600688A3/hu
Publication of HU230947B1 publication Critical patent/HU230947B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/28—Syringe ampoules or carpules, i.e. ampoules or carpules provided with a needle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

A találmány tárgyát készítmények képezik TNF-α ártalmas aktivitásával jellemzett autoimmun rendellenességek kezelésére olyan humán ellenanyagok, előnyösen rekombináns humán ellenanyagok kéthetenkénti szubkután beadásával, amelyek specifikusan kötődnek humán alfa-tumornekrózis-faktorhoz (hTNF-α). Az ellenanyagot metotrexáttal vagy anélkül adhatjuk be. Ezeknek az ellenanyagoknak magas az affinitása a hTNF-α iránt (például Kd = 10'8 M vagy kevesebb), alacsony a ledisszociációs sebességük hTNF-aról (például Koff = 10'3 sec'1 vagy kevesebb) és semlegesítik a hTNF-α aktivitását in vitro vagy in vivo. A találmány szerinti ellenanyag lehet teljes hosszúságú ellenanyag vagy annak antigén-kötő részlete. A találmány tárgyát képezik gyógyászati készítményt és a gyógyászati készítmények adagolására szolgáló utasításokat, valamint előre feltöltött fecskendőket tartalmazó reagenskészletek is.
Eljárásija mbi-TBEm elfeaaeyagek beadáséra
Az aifetemmektes-fakfes (TNH febbiele setfeprss, mira géldte warteák és makmíágok által termelt e-item, amlyat emdeteg mt képessege alapján mmmtetesk, be^.-· btegyaa dagfetefe smkrételt 5 imbtelja [Msd feddésé Old, 'L, ífetem 23Ö, 63M32. aid. (1085)], Bates kmmteák, Iwgy a kaehektm aewte ibkte -- amely a telteá~vai m testeggéste — agyaaáza mtekte, mto a IW< A Ttetet teteiggésbe festek mW tevefeásével [lásd péitei Beutler, B. ás itemi, A., Aa& Rév. Stemm. 57, SÖMtS, old, (Itefe; Beste, B. és temmi, A,, Amm. Rev, femmrmi. 7, Ó:35~§55, aid. (1080)]. BasM a Ttetet teteággésba Iteák ktfedteié más fetes bmgs^ak és msdéltaessdgek pteimmlégíkitel, rnfet W feldsfel s:®spszsss< tefezésskkel, astemmm betegséggel, tes^ltetete kiteteésével, és a „gm.fe temstete betegséggel [fesd pélted Vasilil, F,s Arm, Rev. Imámmá. l b. 41M52.. old. (1972); 3'meey, K„.?, és Ctemi, A., Amm. Rev. fete 45,401-503. old. (Í9P4)],
A. femte Tte'm φΤΝΡ-α) felfedte htmte resdelleaességekbes betdltife ártalmas szerepe miatt kldfegmfek terápiás teatdgitet a FTtete teívte gátlására vagy semlegyslteére, KtetebM a MWtemz .15 fedődé vagy azt semfegted eltemtyagtei kereste a TNF«a testes gáteste. A legfetebbi ilyen, tewyagpk mmtetellt egér Nltweysgte (mAb) wlfc< amelyeket hlWtevsi immtmizáit «gate ífetetefeM ekteted klbridémak azekmtéfetk [lásd felted Hsim T. és teal, tee, Nad, Asad. Set. USA 82, 3814-3818. Nd. (Ite); Iteg, £>M. da mtsafe Rtebem. Bfefete Res. temm. 137, MM54. te (NW); tefe, M. és teal,, 1 termál Meteds M, SvfeS, old, (1W7); Ftely, B, M< ds tete Myfektea. 5, .fefe 20' 3W. eld. (1W?X feblte A. és teak Cytete 2,. fe24§9, sld, (IW); 5 23'1 S24. tete aatekal sgytelt államokbeli stesdste te (tester és mtte):; BP Idd W B|. sfete ewdpai szteditel Im (Rteaefe fl); BP21S 868 AL stem stepal stetelmi fefetefe (Old és teafe? HP 261) did BE sfete eteyfe etetette te (teste·. A, és ssfesé), Mig esek sa. egér asfeh'lfette alteatryagok gyakraa wttefe mages afteifet s hTNFm test (fefetel Rd < ld's 1¾ és képesek vote a hTNF-α sktetds smplegeskésám, az. id 25 ste fetemtefe telémtet lefet az egér fetemyagotefe osdwsk sasámfea ttete beadásával kspeselsms tteáéste: stefe stet pélted a teld temmteátedd, képteteség bisesyes hmste edekte ttefeter feváteám, és -nem kivásatos irmunválssa IdváMsa az. egér efemaayag eiles estetem [a „hmmm tel-msmse smífefey” (KAMA) mkciój.
A teijmea egér eltemyagek smfetebm törlésé tedmtestel kapcstefea prtedmfete a 3Ö fetedéste tett gteteteském sz egér stehTNIte efemmyagokfe géasabteeri tfem mtesfetek, imgy
Jetem temdtemfe a imrte efemayagöte. Fáidéul kitte'S elleaaayagekat dilfetek elő, amelyekbe.» az e&mmysíg-tete vtefete régiéi egérmmtefeA, és az elierm.oysg'-iiteek Miamié régfei -értem eredetek [Wght, I>. M. ás teste M< Immmte 30, 144M4S3. bfe. (IWg WObfeiétel. stete jmtetedÁ köxtetelí ite (.Oteete F, H> és misei,]. Iteafélfe tetetek eMemmysgFfeá & gbWtefek, amelyekém az 35 elltetefeEg ywtelis régiók tewtetelis doíaégiei egérmtetefe, de a witellls rég*® rás5£® & az álkted régiók tefefe értetek [WO02/11383. érted tmmtefefej kfeteíéteil imt (Ada.tr, 1. R. és misei,J. Mivel tetem esek a teste ás bemmtek eteasyag tetem is tatemaste testemmé egér stessteife még mteíg kitekernek mtevteste immmeteete a „bemaa atetelmete (I1ACA) steete ktetete smite hfete tdfet temteil vamte fetete, ttetei ktetes itektefe, rteí géktei remmrnmi
ItedtelteAT mtata estabon [lásd például Elik^, M. J. & tata, Um 11254127. M (1994): W Μ. X és méta, ÜM 344, i 105^ } l10. «ki OR).
Ax etayós hTNF-α gátló ágánsM: egm' »AM; vagy szék ste^oi (példáid klstaa vagy htmmmzáít ellenanyagok) ellen agy teljesen hmttán ant?-hTNK« ellenanyag lesse, mivel az üyssn égess tan váltana kiHAMA mskciót, még tab elnyújtott ideig alkataígás esetén seas. ElMllította hTNF-d elleni Immáa monotanális amn-ollemmyngtatt Itantáts Ihhrklötna módszerekkel [Iksyle, P. és mtat., Cell, Itmntmol. 153. 55b-5ÖS old (IWI. Boyle, F. Os mtsm.. Cell. Immtmol. 152. tatabl Md t sSta), gtaMtata A2 számú emdpal aztatalnd bejelentés (Beyle és méta]. Azonban exakstek a taridóma-eredetó monoktaalís amms.ltaaaymgnktmk az simítását a hTN'F-n ellen Ml síaestmynak találták hagyományos eljárásukkal számöta.. nem voltak képesek kötődni oldható blNF-a-hos.. éa nem voltak képesek a hTNE-et-indukált tasmtakás ssm.legesitadm (lásd Boyle és mtsai., mint fans). ftanfeltll a .tanán hlbndöma utasam sikere Rigg a iiTblF-o-ra specs i'tas mmtadtarntyaguta termeld limlbeita természetes jetalétátdl a hunta perlférta vérben. Bizonyos vizsgálatok detektáltak szórtan nuto-elleaanyagokat hTMlta ellen emberekben [Fomsgaérd, A. és mtssf., Sesml. .1 Immunul. .30, 219-223. old. (1909.}; Beadtam B, és mtsal, Itag. Lentaryte Bioi. IÖS, 447-452. old. (199011, míg mások nem [Lmtsta H-O. és mtai. .1 Immunol. Methods 1.39. 545-147. old. (1991)].
A természetben eiölbtduló humán tmii-hTNF-u. ellenanyagok alternatívája lenne a mkombmtas hTNFa ellenanyag. Leírta olyan tatta eltasnyagnta, immlyta viszonylag atasony Mtatata (azaz 1O'? M) és gyors ,.olf' sebességgel (azaz ta - IO5 see''} kötődnek hl'NF-tamz [Grstah.s, A, .12 és mtsai., EMBO 7.
12. 725-734. old. (1993)]. Azonban a visznaylag gyors dissmciacta kinetikáink mta ezek az ellosahyagok nem biztos, hogy megfelelnék terápta slkeitnszásta. Ezenfelül leirmk mmta mkumbistas 8n$í~hl9áF-a-t. nmely nem neatabzáljs a h TNF-u aktivitási, hanem mkább fokozza a bTNF-a kötődéséi tt sejtek felszínéhez, és fokozza a tata-ó mtartmlmÁlíBái [Udbttry, A. és nttsai. Bmtataol. Tta: S, 27-45. old. (1994); WÖ 92.41:3145. sztam nemzetközt tatattali Imi (Aabm, R. és stttsm.].
I.einta továbbá olyan rekomblttas hrntta ellettasysgttar is. amelyek magas n&itássai és alacsony dísszoelámás kinetikával ktadtat oMhta hTb<F-«-hoz. és amelyek képesek hTNF-n aktivitás semlegesítésére, példád hTNFhtakást eiiotoxieita (m vita és m- > m<..} és hlNF-tt-mditkáli sejtaknsálás semlegesítésére (lásd a ó 090 302. száma amerikm egyesük államokbeli szabadalmi Imíotk Ellenanyagok beadására szolgáló protokollokat tipitastm intravénásán adtat be hetente. A heti adagolás ellenanyagokkal és-tagy bármilyen gyógyszerül drága és itadságos lehet, és a bstaU gyakottaga miatti mellékhatások számának növekedését etatanyeztai Az iniravánás beadás mmyibmt is kotltatat, hogy a beadást áltálában orvosi képzelt kapott szentély végzi.
Sshatteokirohw és mtsai. (ARTH1UTIS A. RHEUMATISM, 43:S9, Supplement: ACR, 2000. szeptambep S22.& old,s IMS. sz. kivxmat) .aktív mtmmmld tatltlsabtm ssmwta gádmtak keztata: ismemtik mimta második Itéten ssubkota adott} tng/kgD2E7 alkalmazásával, ta és mts&l. (ARTHRITIS A. RHEUMATISM, 42:9, 1999. szeptatam Séta old., 1979. sz. klvmmt) atóv tamtasid smtatzbett szenvedő páetasek kezelését isttataik miódén második héten mtavtatat adott 0,5«III mgfkg I>2E7 atalmszásáva.1..
to és mts&l. (AKTUEL1.E RHEUMATOLOGY 2S(3}; 29ta 93-db. old.) akta nmmatoid mtadtata taWéta páciensek kezelését Ismmttta itamie stmbkmán adott 0,5-:1 mgtkg D2E7 altamnaátata
-3A talátetesy tárgyát atemmmtm rfedeltenességsg ,ta»lés$w áfesteö ^Ms» szolgáld készítmények képezik, amelyek 4Ö mg htmráEi TNFm teléaaayagot tartalmaznak, azfekteán útm kétheti adagolási má árjám A tetöpíásan vagy pmölfetteomn alkalmmadó hatásos mennyiség 4Ö mg, A kétheti afegplásmtk sák elégve van a Mi a<hgteáfeoz képest, nem kerhiínfe Hldakési kevesebb mtekteö (wdása, 5 kevesebb tejekeiés helyi m-itkcte (példáid tekálls ígdafem és daazanat), a páteenaek megnövekederi egámttm&ödéxse (a rWbb injekciók: miéit), és kisebb kéltség a páciens, vteamim az egésaségllgjá zzcíigáltmn szárnám, A .szntemtfe adagolás tefeyfe, ami a pácéms tmtóhaite. magának s terápiás azért, mht. példás! humán 'TteFrn elfewyagm, »1 kénytetoás & páfems és aeegesafegiigyi szolgáltató számára la.
A tettes ismertet kgszteofeytemt olyan amimmna mtteeltenességek kezelésében törttteö alkalmazásra, 10 amelyekbe» s IWMt akü vitása feolmm:, A tetálmány wd-IW» « ellenanyogok szahkatán tejekeiák alanynak kéthetesként löttéoö beadását tartalmazza. Azelltmasyagok etenyttem olyan mtombmáns humán aliemmtyagtet, amelyek sixfefcsm kötődnek humán TNF-Mm. Frek kővé ma eljárások kited fefeanak tombmáetes terápiái WtaltWáő tejátesok, amelyekben hrnnfe eltamymgofet sdmte be egy alanynak egy másik terápiás szemei egyött, tömi példáéi egy va^ több további eltewnyaggsl, amely más eélpsmtoklmz kötődte: (például olyan 15 tefeaanyssgekfei, amelyek más tetokteelteez, vagy sejtfelszíni malekalákltuz kötődnek), egy vagy több teinklnnei, oldfeté TW-o-meeplrntPl (lásd fteláfel 8 W Wtl&m, ssfegi nemaetköái köwétémh irnmtj ésfeagy W Wl kteőel «ely gátoljs a l'NF-e termetfeiését vagy afeivitfeát (mim például elkbfeeaniliílfe aafewtfefe, atomi wkat a WO §3/1 §751. szfem nemzfeWl kfefefeeli Imiben ihltárjfe), amely előnyös umfetmaát Az e&wayagfe ekfeybstm olyas mkembiufes htanfe eliemmyagok amelyek 20 spwflkmmt kiibáfefe hsmfe IWta A mláiosány swmd eSemsr>'ng&fet a hlNF-m-hoz velő magsa s&mkrn Widfe ás lasfe tteböíáetAs kitfeika jeltafe, és & TWm nfeivltás, beiferm s hTNFm-imhiká.it eitmmfeltáA és hWffefefemrált sejtaktiyálást (fe és m wn) semlegesítése. Az ellesasysgnk lehetnek teljes hnssxáfegfek (példám IgOl va^y IgíM ellewtyag) vagy vsak amigén-kmö mmlernt msövlmaafettnfe: (páldáa.1 bab, F(ab)s, mFv Ifegwns va$? egyelte» femén}, A iegelöoyfeebb lalömány vwmti mtombmáms 25 ellenanyag — amelyet tekE7-nsk nevezőnk -- 3. awmsímmslm saermtl ammesav-szsAveneiát tmrnlm&fe tótmyöhme CDK3 femém és a 4. ammositéafem swími anmxwv-saékvsnmát fetfemefe ofeáfefee C35R3 íimnénl tartalmaz, bfeayfeen a O2E7 ellsmmyag 1. azonnsiöWám szemmi amiwnv-szakwmlát tarmimmó kösmyüláes wiábllis téglái (LCVR) és 2, ammasítászim szerinti ammasav-szekveneíát tartalmazd nehézfem vmíábiife régiét (HCVR) tartalmaz. Ezeket az eilsnmyyagskat a é OSÖ 282. számé mwíkal egyeséit államokbeli 30 szabadalmi iratban tárják fel.
Egy megv&lásitási mád szettet a találmány tárgyát kombmáeiák képezik olyan au&mmmm readeltezemégek kezelésében történd alkalmazásra, aatelyekben a TOF-α akítviífea ártalmas. Ezek a készítmények: gámgák a iOWm aktivitását azii-TblFm ellemmyag kétlmteakéntí szfelmife beadásával oly métem, hagy a mndelkntfeteget kezeitek. Az ateálmmtm remlelienesség leltet pékláte marnamld aáritim·, 35 tetergfe Mtatós nttetiglmg snlummmn diabétesz, aataimnmn nveiíisz és nefmtikms saiodnima.
F^f másik magválásitásl mád saermt a találmány tárgyát kdstemiényfe fepsrnk olyan mmtellóamteftet fegteátetem törtbmt átolmmásng, nomlynkfeo a TÜFm aktivitása, femlrnas. Fater a Wteímésyek gátolják g hTW-m fetitetfete 4Ö tag ante'WFm ellsmmyag ás metotmzát Wbawhteti wbtefem beadásával tey mádén, irngy az atenimmaá mfeelleaevséget Emitek, mageteteteási möd 40 szerim: a metóttenámt egytet be mte-TteFm ebmísnysíggfe Egy másik nmgvteáfefei mád azsrim a atetetet ami- FATte etemvaya^tetete stttetesAm ®«gte te.Egy még másik megváltási s»H ssmtst a atetextet ssmi-TNF-is steimayág beadását kóvtests adjte be.
Az mtesmtw mtetemteg tetetem afalmmte amb-ENF'® dttevaysg, smsiyte a We aktivitás temtemg M$ «&W« eltesttyag. A festesl izolált humás éltemstyag vagy atteteóte 5 ttalatesk tetetektei stetete tetteáteal tegezeik. Az éltemig vagy sötígöatetó sttefem etettem a Mi TWmtei 1 x 18* M vagy kavtekb Krvsl és 1 x te'5 s* vagy kevexebk K«g- sebességgel dísazoeiál le, siteytet teste plamoa mmmrnáa. mérésével bstteszek meg, és semlegesíti a hamsa Ttete aimtemdlM szöktess m vte? Etek vizsgálati eljárásba» 1 x iö'7 M vsgy kevesebb IC&rtekte, Elteytebtes az tete Ms «Ueeasyag vagy tetgtekite testes 5 x lö* a! vsgy kevesebb K^értfiá»! 10 dísmeiál le, VW tteg efeytebtet I x lö^ s* vagy kevesebb értékkel. Az izolált bemé» dteanysg vagy ategtekötb testes a bmxte TNF-«4 szokásos m test tete vizsgálati elgktekan l x IS* M vagy kevesebb IC^-értékkel semlegesíti, eteyasebbea .1 x ló* M vagy kevesebb I€W*értókkelx még olboySsebben I ; 10''1’ M vagy kevesebb lC<steékkei,
Egy másik megvtestesi mód szerte a ttetekty tegykt készítmé&yek képezd olyas steímmmt rwMkmsságek kezelésébe» btete altelmaztea, amelybe® a Ttete teatemg Immá» asti TNT- «. tetemyy>gtek vagy ategtekmb tetetitek alaaysak tehmetete zstetete teteb tedtete Az ami. W· atetewysg vagy ategtekte teslte eteytem a bnmte TMte-te 1 x 10* s'5 vagy fevesebh K^· ötetesltewete fe} fatatei ptemm smommtevsl nmgtetewm
Blteytebtea az etemsteg W astig^kotö teste® a temte Ttetetel 5 x 18* s' ! vagy tevasebfe 20 K8S- tetetel teszmte K Mág elOeyOsebbea sz stemmygg vagy satigéh'tótO ttetee a bsmte TNFmtel I x ΙΟ* s* vagy tetetek E^áitetel dtetete te
Egy még másik wgtektetei ate sstest a tetestey tegyte ktetetetek képezik ©lys® amotarna mmtetemsságte keztesáteö teteö atetemteg melyekbe» a 'telte tetetea testem. Szak a kteteteysk teste éfe»yagot vagy teígteteá tetete ttetemtek ateynak mtete ketetetete 25 szítetes teteted. Az dtamyag vagy ategtekte teste? 3. teimsittete sztete mteosav-sszkveteiyd
CPR3 tetem tm^lmzé LCVR4 te 4. msmtetete sstete mheov«mkvmdájd CDR3 dtorném tetemzó HCVR4 tetemz. Az LC’VB teátek 5. ammtetezte sstete mmesav^xekwcüt ttetevte CW3 temtet mtemte te a IICVR a A, azmes®taám sstemi mimmtv-ssekveadát tetemzó C33&2 Attest tetetsz. Ax LCVR tovtebd 7. tetetettem stemt mfexw^^venciát testessé CI>R i tetem;
tetemaz, és a HCVR z g, mwtetezám teteti .antkttevtekvmtcMt tetemük CDR l
Bg>* mfelk m-egy^s^ stóá swíst a $rg>< sljw rtéwm sestelbsteágsk Etetette teteő atefesztea, tedykm a 3NFm tetette tlteate tette btete ateTte- s teezteW^ Wk steigteteM tetetete temyte kteteteaktet sztetete teteö beadásával. Az tetesayag vagy tetgtekte teste eteytes 1« samwtezte szedeti mtewtedtemte tstemste 35 LCVte te 2, ssmmstezte ztessti amtesav-sste-mtet ttestete HCVR4 tetems,. Btemyvm megvateteá mtete smtet az sltemyag IgOl nstetee teste tdgte vagy·- lgO4 atetetem teteó teglÁi tetetem Még teteti stmgvstettet mtek swmt a& efetegmg Fab Sss^mm, F(ab*)s fiagmeas ve&y agytet Fv Sxgm w,
Még teából msgtetetei mtete szeekst a tetetey tegyte tezitesyte képetek; olyas mtemmmt 40 steteszssáfte; teaetete tested ateteszte. teteyekte te-TEte tetemyag testes jtetesy tatásta kéttataate .wbtatat tam bssdw « tstartata- egy vagy több tarmtat tf4W-« eltaaaayaget v^y mrtlgée-ktaá taszletát. Az stamstyeg vagy ataigta-kita- taszlata 3, «mo^tate wtó amhtesavstakveatalt tartalmata CDR3 tastaéat ienalrészá LCVIta és 4., azmrestaszám sxe-dati malaósav-szekvsrteiát lartslmata CDR3 dmtaat tmaismé HCVR.4 tartalmaz.
A leasts te»» blym magesskészfetetat, melyek· gyógyAszsti készilmtayt tartalmazó kistatalési wtslmamtíö A rvagsaskészlstek antHWM- sllamatyag&i é,s ^yégytazstilag eltagatltaté hmtatai rmtstaamta A wgsvstaáztask átitatásokat tartalmazzak a ^ú^ásmi taszítméay tattaiaataatl smrhtatáa taagetataa taymt aatatasmmt kezelésére, aatelytast sataTNIta eltamrayag beadása jttakaay batáta. Egy sttasA megytatatasi .mőd snd a tarás ismertet etam reageavkészletetat, melyek gyártató W tastamtayt tastalmata átaaereiást, és ««Által saetstrexátat, valaasmt gybgyásztalag eltagtalrata tambtat tartatasrzask. A taagartskészletek stasitásr.taat tastalmsztaA a gyógyámti tastamtay «bktata adagtaistaí <jtara ataemmma maslelleaesség ktaelésatag amelytaa arrtaTNF-a; elleaaayag batatas . jbiákmty tattal
A taktatay egy további megvalósítást mtagtark a. tárgya akta itatta ttastataö, mely sztóWfe ktataetaaírta beadást read szertat bemtaaló msttaWm- Ataatyagei ta .gy'ógyásztaitag tafegtatató tataotat 15 f-asiehmé gyégyámtr taszikmtayt tatalmai Ax síkre tblitat ttaskemlk, mely «btatas ktatatatatati bmbtas remi swist tamtataó astl-TNl-ta tastmrtyagat, mmwtaet ta gyégtastaílag tafegtatab kutatat ttatatata győgytatai tatatatayt tamtatatat
Ax atatatatam tatass mmtatajttk a tatate tatata ábtatat;
Afc IA. ta IB. tarfem sa „AmsAmm Ctatage ta ltamrmattaogy 2ö” (ACR2Ö) ta ACR50 vtasxtaat mmth& be mtmmtskl mtattaben (KA) wmvtaö ytatasek asettam, D2E? atkmsayaggsű tötanö tatetatatí statatas ktaelta atka 12 hétért tamtall (1A), vagy D2E7 elleimayaggal és metarextaal tatami kéítatetaétai (toem 24 kétes kmmtaO wtó) sztaitata kezelés stat (1.B), Bsek az sóztak m .tartatják, begy a kéthaterAésti keaeta ugym^jm imítaag mmt a htatatai adagelás.
A 2 . álstat ACB20s ÁOSB és ACR70 talaszekat matattak be RA-tatr szetrvtab pác lessek mtaébta, 25 D2B7 tamwyaggsl As mettaetatal tatarta kéttatcsktatl .statatatr kezelés tata 24 hétért kemsztal.
A 3A. és 3B. tadtaa pata italét számat (3A) és tazztat tatai számár (3B) mmartark be 24 kétes kamatai! RA-bas szmtvedb ptaietrsek esstétas. ltah-7 eitaraayaggai és metamxéitai irtaésh tathettakéta .stabtatta tasrtas tata 24 tatea kemsztrii.
A 4k áitaa tavié egészségi tamétas (SFtaAj tastaréayeh ataarjta: be R.A~ba« «ástak ptatasek 30 «tétag 5» tatatayaggai és metateátal ttatésö taitatstrkéad szabhatta hmtaés take 24 hétat kssesztak
RFS Stata állast; W, testi atáktata; BFS ttaSjAtamg öli általásta agésstagí V, vitalitás; SF. stavtais featata; RBS émlmi Állapét; és MB,, mtatáta Illatat
Az átafe az: ÁÖtavátata átafc százalékát matattak be D2B7 eWwysg ás ataetetal cgjtakm tatatataás taaéását: .ktazttaa IWtaa szeavsta ptaierssek etatasa.
A taáhaáay tagyát AjstótaA .képezik olyas kezelésése, amelytabea mrtvTWta etaaatstag tataáss jrtakeay hatásé, maely eljátasak szmtat izolált Imreta aatl'-TNltas ellaaaayagötat vágj' satigtaAhta leleteiket ailjak be, melyek magas tataítással, tasem-sy .bálsszseiácita sstataággel és stages milegssrta kétam^ta'l taitataak beásta TtaFaAata. és «Ital a mmtaltamsseget tataágiik. A talshtarsy taltaltata megvtaWsi rttaitatata a ttagya gyógyászati taszitataayta setaTHtaa etassrtyygektal és
A talmáúy jobb wgMb érdekében elős^ bátyus kifejezésekét dehníátak,
Ax „adagolás*’ kifejezés alatt s lüs szntal értelemben anyag (például anti TNta ellenunyaig) botosát érjük terápiás sél {pékiául atatamw mtaietósség) taelésn elérése érdekében,
A „krtaitatai íakígoiáéi retal„kéfeefeskémi adagolás* és .„kétattókénti beadás” kifejtések alatt a fefefe start értaótar noyeg (például art W-α ellenanyag) tabánitok idSbeli lelbly-Asát érjük ttaylás éel tata) 'WAs-vaí Legtaatns mtoellmesség) kezelése elérése óMekéhest. Λ ktatouktai tangóitól md ata »tamdö .tamktai tagolási mto.. A kélbeteultal adagolási műi stmto az znyagoí minden 1M18, topon és elfe^m minta 14, topon adjak be.
A tastostóiés itaplrt kifejezés tat a leírás szartól étotafem két vagy több itapiás imysg 10 tótata: értjük, 0ktol tai-TN.ta ollutonyagét és metetrtótóL A metototat egyldejxlfeg totójuk be artW< elksanyaggnl, vagy tó nregelbtan -vagy tó követte..
A „humán 1W (walyet a Ista start étatatót hTAtatok vagy ^raota bTNF-uek rövidítünk) tóféjatés ablt olyan hutai eítnkrnt étófek, amely 17 kPa startat italában és M kPa memhtatatt ibmiálmn láttak, és an-etaek a biolégiailag akta ftanájn. tórám am követese» któtó. 17 15 kPa molekulából áll, A TN'F-a szerkezet tatai az alábbi Irodától helyeken tótotók: Ferrate, IX és tótóU Nature 3ÍZ 734-729. oki (1934); tótó, X M. és autó,, to-totatay 26, 1322-13M fiM (1987); és tees, E> ¥. és rutsaí., Nature 338, 225-228. old, (1989), A totó TNF-a kifejezés alatt tótodé tototofes teste TNF-a (rhTNta) is, «φ ssakést totofetós tpmtoás sljénisekkal tótotó elő, va©? któtótotai tógátok ksphto (R fe· O Systo^ Mhra«a$©ik MN, kai. s& 2ΚΝΓΑ),
Ax ,,sto.tysg''! kifejtés alatt a fetós stotó tolatta olyan Ittungltodin ttototósk étónk, tógy jxdi|sepiklitotoi totókká tótofedtó (H) két ktayültótai (U atoyoto dtótóto kíMsek kajtótask totó, Mfedan tatólte egy stotoe vsnálto tógktol (totótó a feito xstontl tofetot KCVtoto vagy Vltask toktófek) és agy taéxtoe átadó ságfebül áll. A netalto állatot régié totón dotofeök & €111, CH2 és CK3 dtótotói áll Minta tanydláns egy ktoyltae vtoábdis fegiót .25 (antóyol a itoás s»tóí tasltaxn LCMR-ta vagy Vtoto nltotosk) és egy·' tonyltae állandó fegíóto áll A ktotyiltos· állítod régió egy tanáéból áll a CL tótatóbi, A ¥H és VL régiókat tovább ustaníjds hiperwiábiits tógátok íttayékel ta^slmerstai^ meghatfesto régióknak (CDR) nevezünk, és sttoyiet któtórválttób, vtaégióta (FE) totótól: feglók vtaszlasak el egymástól Mindegyük VH és ¥1. három CDRhói és négy FILtól áll, amfelyi M amratoemíaáUstél a karlmtoermiuáMsig ax alábbi sótstato helyaztainak el: FR l, CDRl, FR2, CDR2, toll CDR3. FR4.
A:« eifeímnyag „tolgtó-khtö fetote (vagy eggswöea „elfesaígsig-tosltoj kifejtas alatt a léfrás szarmti tofetaen e.ltosnyag agy’ va$y több feagmtotó drtjto, stay teginrja atógdnta (példta h'TNFtó hoz) való speeifiktó ktata kéymsségtó Kúmtaák, hogy egy tonanyag tótlgéntatÓ Sttósfejái a téljtó Mstaíságü eltómayag feagmensei képesek ellátni Az ellenanyag ,toigtókta fetottó klLgsta alatt telt 35 kbtötogmwek példái közé ltomnak az alábbiak: (i) Feb fmgnmns, atay a VL, VB, CL és (fel i tomértótó ttatoto mtóovtoss feagmens; (ii) Ffeb’jj fmgsnsnz, amely két Fah iragmensl tartamtól blvtotó feagwxs, distaid htad Assxekatsesnlva a estóitkégiónák (ill) Fd íragto-ns, amely a. VI-I és CHl óamdaektól .állj (iv) Fv fetgmtóS, amely sgy tonanyag egystta ksgítak a VL és VM dttóéígtall All; (v) 4AE IMgtotó (Ward és ntai,, Fiáim 341, 544-548.. old. 11989)1 W VH tatótal áll; és (tó Íznláií: ktm^taanitata 40 togitatofe régió (CÍM), tame Ilii — habár killtallló gáta kódolják — na Fv bagmans két dbntaja, a VL és VH tataagetahta tamstaáns eljártak slkataataáta «gy sMw tamsoitaofetaávni, ami kdeiévé u?.«zt egyetta tetafeltat tfeta> klfejcresct sítajK'n a VL ?s VH rágta menotaess molekulákat afemsk [mit egyfeta Fv-ssk nsvennek (soFv);. tad például Bird da mai., Sctaee 242, 423-426. old. (19BS); és Muston és misei,. Prem. blatt Auta fci USA SS, .W9-.W3. old. tata)]. Az ilyen egyiáned 5 ellerwyagak is az vitaanyag s>mtaém'kta festata klféjeta alta értendők. Az sgyláneá eltetmyaguk Ásás tata is, mht például. a átgsla elfentmyagek („diabody”) a mláteány tátgykbrte tatamk, A dupla ellemoyagok bivuleos, tfeptafíkns ellenanyaguk, 8ítaya.kfem a VH és VL dmrsétamt agymta pol^pödlánoon expmsaxálfeísk, de olym fepeafetafekta tasbwfeivái, amely tál rövid ahhoz, hogy lehetővé tegye az ngymazsn a láma miálhatö két dómén párosodási tata kényszeríti a két doméztt, hogy W egy másik láss komgfementarimsl: megtartasd jójával pámso^es, ily mdslöri két antigémkta helyét létrákom [lásd például Ifeíligeg F> és misei,, Itat. blatt Acad, bei, USA 9Q, 6444*6448,. old. (199'3); Fúljak, KJ. ésüM, Stamrnta1121*1123. (1994)1
Esankívhl ellenanyag vagy antigén-kmé részlete sésze lehet agy nagyobb immnnafetads molekulának, amelyet eltaaayag vagy ellemtaWtatai mmtoasieas aasmeiáeíéjti hoz léire más fehérjékkel 15 vagy pepttakkei. Az ilyen immmtfebézta mtaktak példái kézé imtaík tampiavidm magrégkOa, seFv molekulák tetmittatamOám [Klgnysanv, $. M, és mmi„. Hmm Antibodies md Hyhridmas 6,93-101. old. (199.3)] és eisAeht-tjldídisne, miím^sptid és C-mdnálís ^áihisiAldmmimks slkAfewása btvdsAS és biötnülék scFv mnlsknlák elOlji&sám [Klpsi^anv, S, M. és «Μ, Mól .fesmmol. 31, 1947J0S8, old. (1994)]. Slfenanyag-részfetnK mint péfefel Fab és F(ahsk fntgnmsák skWh&tték egész dlsmnyagokbúi 20 hagytstnényos m&íszmk sikahrtósévtá, mini pdkktel egész sltemnyagoköak pápshwl vagy pepsnmnsl Wdad ssnAsKtásévet Emnidltíl efemnyagak, ellmmyag-«észlstek és tmmaadhézhK nmfekAl&k sléálMthatök mokésns rétosMnáns ÖMS módsamektó, rnnint azt & leírásban ismeristjök
A ,kmmss eüetmyag”· hitelezés akti a leírás szerion érteleodm htmkn esipsvoaal imttmagh>l:mli.a ssekvmiákldd .atfcmsd vmkOls és állandó régiókat hsnafewd alkmanysgokat érWk A hdálmésy szerinti 25 hmán ellemnyagok htttsinsezksissak olyan mnmtmymldalhhtAMt, Amelyeket eetn a humán csimtml hmmmgfolmlis szekvendák kklolttsk (például randm vagy helysgeeifes naem\A.ü skye, vagy ssumadkss nmttódvd 1» vw) tmépiteit nmiéeídk, páklkd a CW-eklsasy MliSnöm a cnkd-bAtt, Aamdw a Jtmmln ellmsKyag*· kifejezés eleit a bids szerinti fele lemben nem érwfek olyaa elUnanyagok, amelyekém más etsáöafejnk esimvnmddink, nmrt példáid agfeWI séfemmé CDR safevewálfe rfeetlH hmufe vifefegiö 30 ssekvtssddkra,
A „refeímbimítts femfe éteanyag” klfe|ezés alatt s leírás szfemí émferfem az fisszea olym femsfe alleastiyufet mtjtfe, snfeydfe mkomhMus mdtemkW fefmtfet elé, eaptvssfefetmk, Imfesk létm vagy találtak, mim péktai gáádasejta ta&afefeált ruimtatatts evgmssniés vekker dtamtaával eggmséfetata elleswyngnk fetsteiykta taUmsdtan iamfentfek m Alábbi II. sstaarstafe rtarmtbhtas kséátbfeáttafea 35 tanán eife^yngvtanyvtáfeél talált sltarntyagnk (&ttaytad tétatasetam tataWnk « atabi 1H. staamfem), tanán immmtgitaíiíA tartat tamagamkns áltata Hildául egtafel) talált elfe»yagta (lásd (tatai TayM K .a ás tata, Utal, Aeidv Rés. .20, OM29K old. (s9R>)| vagy más otaó ntalsfetafel ekfellita, mgAAVsfetafe, taekmfet vagy talált elfemgagta, amely hmtta bmmmgktalm gtavtavmmta mks ItaSmtavmtataa tattal .taiiémg^jéi htglaíjs. magába. Az ilyta mtatataas tatai dtaattyta^ 40 tatai taravota immimgittalia vmtasmfekbél ntármafe vtaábta fe áltadá fegldkd fettamamta..
Bizonyos otegtótóhásí mstók atetóm az gyes retetóntó hatón ellenanyó^tó m vtóe tntógenexfcuek w$St alá (ya^ micer humán Immungfolmlln smkvsaetóm tewzgtólms álltótó slktemtótó, m utó nnte mmagenestlsstek) és ily tnddon a tórnktótós eltemmysgök VB és VE régteinak 83 8biinnsav»sxefcvmotei olyan szekvenciák. amelyek — bár humán esitevente VH és VI..
stóvwtótó stertmsmsk. vagy azoktól útónok nem tótetóál telexnek teemmtóes trnktó s tamás teleswyag utómmal a$en»fc s? stó.
Az ,,tó.tó elfensayag* krfeltós tóti a leírás szerinti értelemben teyan altenanyagnt ériitó, amely teasmgében mentes más. éttéré ateigbrnspecifeksd el.íemmyag«>ktei (példáte egy oiysm izolált ellenanyag, amely speelükssan kbiédik b.TKF-m-tóg, tóysgtóm amies olyan tatótevysgoktó amelyek & hTbiF-mtel kiilbnbésé 10 andgtókhez kbidtóek szítam). A hIW»etóez .sgteOttów ítetate tótat eltemmyag azonban kemsternsgádta más antigénstael, mint pétólta más 5ks5tetaó.l Tta-ta molekuláktól (amint azt alább testetótebtei iátgyaljssk). Estóstó egy Mák ellenanyag tóyagélten mentes tehet más sejibeli anyagótól ésteagy vegyszerektől.
A tótetegtófe elteuanyeg” (vagy „eltetmnyag, amtey IteWm-akiívítest semlegesít) kifejezés ételt a 15 teírás swtete értetekben olyan elfenanyagöl drtfetk, amelynek a kötődése hlWtóhnz a hTNFm bmkfeteí tótótásáttó a gátlását eretóéityete. A hTW-« bWégísí aktivitásának w a gátaséi a hTNF-u bttógtet tatóiásámtk egy vagy íbta tólkátsstóak a sttetótói áte^sttóysk wg mint ptóátil hTNF-«sdukáte éfeteieítás (stó fe tóu. teste te utó), hTNF-tóttóltelt sejMtltófe és hTNF-®. kfe&tese hTBF®* meptmtAhoz. A telWm bstóglai aksivtó esess tó&ámstet egy va^· tette te saW vagy fe vtó 20 vtemgátet.1 elj^ással tefeglfetefek msg amelyek ismertek a szstódlteten (tói a te yéhifel. Biönyöses egy tetessaysgtiak a teftóm-tóteitó semtegesiki képességét látó sejtek telWm-tónkált citmotóúátósk gáfeteávte tetepittó meg. A hTteF-e-tóivliás egy további vagy tetematfv pamtótemteém: megvtógáltótek az ellene^ képességéi ELAM-Í bélW-tómítófe expmsstójtetak gátlásán HI.IVEC sebeken. & hIW-m átótelh sejtekoválás ttólákekénb
A „teissvn ptemmm mimmmtea kifegmn alatt a tóás smmntl értelemben tee an opütó jelenséget értetik, ameiy tótóvá teste bibspeetflkns któstótótók vatestójil tótmtóéí a fehésjetóremtófelő stóótesamsk detektálása tevén egy tósmtem tórtótó például a fetów mtar slktemstósávte ítómmtó Elesenste AH, Uppsala, Swdm és FMtóan., W). Tevvtó tettesért tói sx L ytólái, vtemnmt tówm, 1' ás mt-stó Am. Bioi. Cím. él, Ifetó old. (W3k Mmön, ti éa ansal, Elotetómy.ms * 1» ΟΜ2Ί tó. (l$$l\ Jotósoá,tó és'misei, I Mai Reongnte 8,125Ί51. old. (Illés); és Jolrnnstm, 8., tómtól, Ártó Btófeem. life, étótói old. (lééi).
A „tót” kifejstós niatt a tóás mtetei étókmtesn egy tetómtógstó az n.lfesmyggtóílgén kamptótól való tefesszaetótes sobemégi tetetóiát dtejtlk.
A „Kf kitótós ató a leírás swintí étótótóte égj' adött tetet»yMss0gtó tóemtómiás 35 telssmtóatós államaiéi érijük.
A Mkltósavtettótótó kifejted wrtó értetemtót WS-motóulákte és KW·· moletótóát tótó;, tótótóte^mtóektó. tóét egs tóié vagy któtó de etóytóö egytóM PNtówtekttó
Aá Jtóáti mtómwvrtmrltótó' tetemes slab a teírás atómi érte'tótón alfetmyapAn? vagy eilsttóysgtótótótó (tódéul VIfe VI v'CRst ködölé aakleiasavak vamtóotótátót olyutt nukltósate 40 mofeitelát dfetó, amelytón az tetómtysgat vagy el lenanysg-rteW któtó nakleteid-s.mkvmneia mentes más nukleoüd-szekvenciákiól, a.melyek 3 hTNF-a>tól különböző antigénekhez: kötődő elfouísnyagokat vagy elleoatiy&g'rászleteket kódolnak, amely más szekvenciák a természetben. oegélyezheök a nskteinsavat a humán genomiólis DNS-ben. Ily módos például egy találmány szerinti izolált nnkhímv, amely aati«hTNF»u ellenanyag VH régióját kódolja, nem tartalmaz más szekveuciákat, amelyek más V.H régiókat kódolnak, 5 amelyek 3 ItTNF-»·tói kiilöubözö antigénekhez Kötődnek
A „vektor” kifejezés alatt 3 leírás szerinti Esteiemben másik; hozzá kapssók nukleiassv-mofekuíát további· am képes nnklemsav-mokkulát énünk. Vektor egy jípusa a „ptemkfy. amely alatt cirkuláris kátszáiá DNS’t értünk, «melybe tovább» DNS-szcgmenseket ágálhatunk. Vektor másik típusa a vMtsvektor; ahol a további DNS-szegmansaket a vitális gettómba ágálhatjuk:. Bizonyos vektorok képesek atrtonóm replíkációra 10 abban a gazdasejtben, amelybe be lettek juttatva (például bakteriális origót, tartalmazó bakteriális vektorok ás epíszómálls' emlős vektorok). Más vektorok (például nem epíszómális emlős vektorok) integrálódhatnak a gaadasejt gwunjábst gasdasejtbe való- bejuttatás mán, és ezáltal s gaz-dasejt genomjávnl együtt rspEkálődnak. Ezenkívül bizonyos vektorok képesek azon gének expressziójának irányítására, amelyhez nmkődöképesen kapcsolva vwtok. Ilyen vektorokat a leírás szerinti értelemben „rekomblnáns exprassaiős vektornak” (vagy 15 egyszerűen „expresszit? vektoroknak”) nevezünk. Általában a mkmnbináas DNS módszerekben hasznos expresszíós vektorok gyakran plasumfck. A jelen leírásban a „plaxmitF és „vskmr” kifejezéseket felcserélhető módon slkalnmahatjuk, mivel a plazmái a vektor leggyakoribb formája. Azmsbaa a találmány tárgyát képezik: expresszié® vektorok olyas egyéb tornái is, .mint például vitális vektorok .(pékiául repl&áeió-defektív retrowusok, adénovimsok és adens-toszodáll vírusok), amelyek ekvivalens ümkciüí szolgáinak.
A „ívktmtbináns gmrdasejtw (vagy egyszetüen „gazdasejf’} kifejezés ahtt a leírás szerinti értelemben olyan sejtet érünk, amelybe rekombfeáns expressziés vektort juttaWak be,. Nyilvánvaló» hogy ezen tófejetek nemcsak az. adott sejtekre vonatkoztak, hanem, ilyen sejtek módjaira: is. Mivel bizonyos módosalások Mrténhemek. az. egymást követő generációkban tmnácló vagy környezeti hatások hatására, az ilyen utódseitek valójában sem biztos, hogy azonosak a sjöllösejíekkel, de még mindig a „gxzdasejt” fogalmába tartoznak a 25 leírás szerűid éíielembem
A találmány különböző oiegvalósításí srsödjsit részletesebben is bemutatjuk az alábbi szakaszokban.
A tahikmlny tárgyat készítmények kepez-k olyan autoimmun rendellenességek kezelésében történő alkalmazásra, amelyekben anri-TNF -n ellenam-ag beadása jótékony hatású. A készítmények beadása magában 30 foglalja izolált humán amuíW-o: ellenanyagok vagy antigén-kötő részleteik beadását kéthetente szubkotán, amelyek ?nagas sflmilásssl, alacsony ledisszoeiációs sebességgel és magas semlegesítő képességgel kötődnek humán TNF-'a-hoz Előnyöse?? a íalámsány szerimi humán ellenanyagok rekombinéns semlegesítő humán amihíNF-'-u ellenattyagok. A találmány szeri???? legelőnyösebbet? reko?ríbmáo.s semlegesítő hums?? ellenanyagcí? D2E7-se.k nevezzük (« F.J7.E7 VE régiójának a;? ammosav-szekvertciájáí az }. iízorositószfem? szekvencián 35 mutatjuk be; a D”E7 VH régiój;ímtk az amirmsav-szekvenciáját:? 2. szoousstószásnü szekvencián :nutmjt?k be;.
A D2&? tulajdonságán .feufeld és íu?s;?1. óinál? fel a ő Ö9ő 332 -wml amerikai egyesült: államokbeli -szabndataj irathrnt,
Egy megyalósításí. mód szerint a mWmásy tárgyat olyw mnsirnrim readefienességek kezelésében történő alkalmazom szolgáld készítmények képezik:, moelyeklw anti»TNFa Ádmmysg beadása jótékony 40 hatású. Ezen készítmények beadása rüagábim foglalja P2E7 ellenanyagok és olkumhysg-fesxlefefe. D2.ű?'tel
-10rokon ellenanyagok és ellenanyag-részletek és D2E7-tel ekvivalens tulajdonságú — mint például magas kötési affinitás hTNF-a-höz és alacsony disszociációs kinetika és semlegesítő képesség......más- humán ellenanyagok és ellenanyag-részletek kéthetenkénti szubkután beadását; Egy megvalósítási mód szerint a találmány tárgya olyan izolált humán ellenanyagot vagy antigén-kötő részletét tartalmazó készítmény, amely a humán TNF-a-ról 5 1 x IÖ'* M vagy kevesebb Kd-ye.l és 1 x 103 s4 vagy kevesebb K,,#· sebességgel disszocíál le, amelyeket felszíni plazmon rezonancia mérésével határozzuk- meg, és semlegesíti a humán TNF-u citotoxioitást szokásos ré wro 1929 vizsgálati eljárásban 1 x 10’’ M vagy kevesebb ICS6-éttékkel. Előnyösebben az izolált humán ellenanyag vagy antigén-kötő részlete 5 x ΚΓ* s4 vagy kevesebb K,» értékkel disszocíál le, vagy még előnyösebben 1 x 10”* s vagy kevesebb Κ.,β· értékkel. Előnyösebben az izolált humán ellenanyag vagy antigén-kötő részlete a humán 10 TNF-a-t szokásos ré vitro 1.929 vizsgálati eljárásban l x 1ST* M vasty kevesebb IC^-értékkel, még előnyösebben 1 x lő4'1’ M vagy kevesebb lC5ö-értékkei. Egy előnyős megvalosuss» mód szerint az ellenanyag izolált humán rekombináns ellenanyag vagy annak antigén-kötő részlete.
lói ismert a szakterületen, hogy az ellenanyag, nehézlánc és könnyülánc CDR3 doménjet fontos szerepei játszanak egy ellenanyag antigén iránti kötési specifitásában/affinitásában. Ennek megfelelően egy 15 másik megvalósítási mód szerint a találmány tárgyát eljárások képezik olyan autoimmun rendellenességek kezelésére, amelyekben anti-TNF-s ellenanyag' beadása, jótékony hatású, olyan humán ellenanyagok kéthetenkénti szubkután beadásával, amelyeknek lassú a disszocíációs kinetikája a hTNF-«-val, és olyan könnyűlánc és nehézlánc C.DR3 domént tartalmaznak, amely azonos a D2E7-ével vagy hasonló ahhoz. A D2E7 VL CDR3 9. pozícióját Alá vagy Thr foglalhatja el, a Ka«· lényeges befolyásolása nélkül. Ennek megfelelően a 20 D2E7 VL CDR3 konszenzus motívoma az alábbi aminosav-szekvencíát tartalmazza: Q-R-Y-N-R-A-P-Y.-(T/A) (3. azonosítószámú szekvencia). Ezenfelül a D2E7 VH CÖR3 12. pozícióját Tyt vagy Ast· foglalhatja el, a Kofy lényeges befolyásolása .nélkül. Ennek megfelelően a D2E7 VH CDR3 konszenzus motívuma sz alábbi aminosav-szekvencíát tartalmazza: V-S-Y~I.-S-T-.A-S-S-L-l>-(¥/'N) (4, azonosítószámú szekvencia). Ezenkívül — amint a 2. Összehasonlító példában demonstráljuk — a D2.E7 köanyülánc és pebézíánc CDR3 dotnénje25 szubsztituálhatók egyetlen aíanm-oldállánccal (az I., 4.. 5., 7. vagy 8....pozícióban s VL CDR.3-ban vagy a 2.. 3,, 4., 5,, é., :8., 9., 10. vagy 11. pozícióban a VH CDR3-ban) a IQr lényeges befolyásolása-nélkül. Ráadásul aszakember számára nyilvánvaló, hogy a D2E7 VL és VH CDR3 domének alanm-szubsztitüeiója miatt más ammosavak szubsztitúciója a CDR3 doménben lehetséges, mindaddig, amíg megmarad az ellenanyag alacsony ledisszoctációs sebességi állandója, különösen konzervatív aminosav-szubsztitúciőkkal. „Konzervatív 30 aminosav-szubsztitúció” kifejezés alatt a leírás szerinti értelemben olyat érünk, amelyben egy aminosavoldalláncot egy- másik, hasonló oldalláncú aminosav-oldallánccal helyettesítünk. Hasonló oldalláncú aminosavoldalláncok családjait meghatározták a szakirodalomban, ezek példái az alábbiak: bázikus oldalláncok (például lizih, argthin, hisziídm), savas oldalláncok. (például aszparaginsav, glutaminsav), töltetlen poláros oldalláncok (példád glicin, aszparagin, glutamin, szerin, treonín, tirozin, cisztein), nempoláros oldalláncok (például alanin, 35 vaiítp lesein, izoleucín, prolin, fenilalanin, metionin, triptofáh), héta-elágazású oldalláncok (például treonin, valin, izoleucia) és aromás oldalláncok. (példáid tirozin, fenilalanin, ffipteffiré, hiszüdín). A leírás szerinti összehasonlító kirénitás értelmében nem több mint 1-5 konzervatív ammoSav-szubsztitúciót végzünk a O2.E7 VL és/vagy VH GDR3 doménekbeh. Előnyösebben' nem több mint 1-3 konzervatív aminosav-szubsztiíúciót. végzünk a D2E7 VL és/vagy VH CDR3 doménekbéa. Ezenfelül a konzervatív, aminosav-szubsztítúcíók nem 40 lehetnek a hTNF-a kötésében kulcsfontosságú aminosav^pozíciökban. A D2E7 VL CDR3 2. és árpozíciója és a toIW7 W ΟΚ3 L és E Reztódja tótóióhg: tototossdgd feTtótoto vtó> ktototóttoasg és ily mdto sióigtom sem vágtok toiwwív amtoav^mbsx^dto mmtos a ytotótom (tótór a D2B7 VL CDR3 5, mmisiójáto iitotó mrnwtotomd tóögadkto smto fem femmtotó) (lásd s Bitó)342. sztoi smsritoi sgyrntó tomtotó s®itótoml irniai),
Bgy másik magvsiléskto mód. swim a tó&toy íáigyéí késtofegto· képezik torn affitam smdalfemstógtó .MM» ttomé a&aimazta^ mmlyéktórr «feTNFm tommyag tótóto jótékmry totiksó, któtósto mtótetás óto beadva a» ítoymk íwM Mrnsfe mifeTfeBm- elfernmyagm vagy togértotó totóét A® tómarnysg vagy «tótotok tóstótó skmyttoi « totói TW-e^óI 1 x l(i'J s** w toasstó K^f stosségi totóéval dtomtó tó fehadas ptomm ramM meglitiátoya,
W Eltóytoito atotomyag vagy togéMto tolto ® tamás 'IWmto 5 x iiB4 s's vagy kewsebb to áriáktól dissmmiál tó Még tosytoto sz tommysg vagy togétotó totóé s htom Ttomtól I x tik4 s tógy kávetóA Κβ^ tótotó dissmmiál tó
Egy még másik: smgmddsiiási mód sa»te a feítofeiy iárgyái késtototo tógtók olyw todmmmr mtótówsségtó tótótótom ttotó s&itaM amelyekben amvFBto eltomysg tamtam jéiélamy 15 featto tótommá smtoto ám beadva tó ísmyto totói tómtó eltómmyagöt vstgy stok togémtótó totóét Áx to-ENF-a ttommysg vagy toigém-kto toto® 3- awtótóósMm Stódmí mssmwvs:tomwiájú CDB3 domto Wtómsto tóasjtóto w'toílfe tógíót (IX'ÍV'R'i) és 4, gwtoktoto sw'to mtotótó-wkwto^ CM3 dmstoi imtótesto tototoe witóto mg’to (HCVR4) WU&aax> A* IXVK totótó 3, tómmtototo stotó wmösavwtówmií: totótótó CM2 tótom (m a I>2B7 VL CM2-0 20 itostóam és a HCVR a K swmtótoto xwW amtossvwtóvfewíái tófetetóá CIM3 dotost (am s »2E7
VH CDS24) Mtaz. A® WVK issvtótó 7, ssmwitotóm Utótól mwtótóAtokwtóái uxtahnaad CDR2 tóméi (w a D2B? V.L CÖRIfe) tótótom, és s KCVR s & mwwfitoám stoto whgKtotótókvstoík iatotóto ®R2 tóméi (u a .D2S7 ¥H QMM) iattahxax, A VB wtógtó sltóyésmi a Vs4 immtó toavrmai astodto tommatos, totoW&to» ax A2P tómtó toawtó ¥k gétói és fegtótofestow a 25 D2B7 VL vteágiő stopotoktól, mtoy jtototóggel tód ai & á to) 3 EL stotó mwtoi «gysstó áitototóil Sitoiato to: 1A, és 1K tótóí Mmtoíjált A VH vtórégii tótófetos a Vs?3 ta&án tótommá «totótól tomtómtó, tótóytotom ax DMI totós tótomtól Vk géstól és fegtortotótom &.D2E7 VH tótogiá stótowstótói, mtoy jtotoséggyi tód to a BiW3to stóto amstom egyastilt dtostotóli szabadtóm to 2A, és2fe. totó tómmatjto.
Egy még mtok megtofetosi mód sztod a mlátotóy tógyát ktotótosyak képtok iysm aatöimmm tótoltotóségto kmiétótet Itótótó dktowásw mtoyaktós mtoTáTtó Ftomysg tótokat jététoy tótok ktotótos sztóteto áto tótom ax xtayto totói Immtó sto xXt v stósmayagi vagy amA amigtótóto totóit As Awoyag vagy atotostóto tótóto eltóytom 1. wmtoióstóm szartól smítoavsaatomtoi totosto Mmytom? vtotolh ségiói: (IC VE) totóm® (to® a X3ÖB7 Wi) és 3, ewtoitoto 35 stomí mtotovwtóvtotó tmtorto mitosto wiáitos tógto (HCVK) ítodsw (áw D2E7 VH-t).
Btonym wgvtótoásl todek stom az stóemyag to 4 'to állagáé régiótól: íxtoma®, mim példáid l'gG fe IgEB, IgCto IgCM, IgAs IgK IgM' tógy l'gll átómió BItóytom a totótól állsmiá régió Igöl itótoto® illtóto régié mgy Igttó itótótom totód régió, Btofétó m totoyag wtómtost ktoytom áitóidó tógtó, tor kmgm ktoyrtóto totóé Mgtó, tói totódé ktoytoé totóé régiét Btoytom ex
-12ellenanyag kappa kön&yílrénc áHaadö régiót tartalmaz. Más megoldásképpen a® etiesm^g-részl^ Fsb irégmeos vagy egyifeeú Fv ftsgmens lehet.
Még másik megvalósítási módok szerint a réréhrériy tárgyát készitmények képezik olyas .aréommmn rendellenességek kezelésébe», történő alkalmazásra, amelyekben ami-TNF-u ellenanyag, beadása jótékony 5 hatású, kéthetente mbkutá» úton beadva az alanynak' izolált humán el tananyagot vagy annak aotigésukötö részletét Az eílemmyag vagy aatigén-kötö részlete előnyösen D2E7-vel mkon VL és VH C.O.R3 doméneket tartalmaz, például olyas elleuanyagok vagy asdgéa-kréö részletek, amelyek 3. azonositósrém szerinti aminusav-s/ekvendát tartalmazó CDK3 domént tartalmazd kömtyőlánc variábilis régiót (tCVré-t) ré 4. azoaosnószám szerinti aminaw^szakvenciát tartalmazó: CDR3 domént tartalmazó nehézíánc variábilis régiét 10 í HCVR ? j tartalmaznak.
Találmány szerinti ellenanyag vagy ellenanyag-iészlet derivstizálható vagy kapcsolható másik réíréoiosáld molekulával (például égy másik.peptiddel vagy leheljével.). .Ennek megfelelően a tolárérény szerinti ellenanyagok vagy réréímyag-részrétek közé tartóznak találmány szerinti femrés ami-hTNF-a ellenanyagok dsrivsdzált és másképpen módosított fmmái, beleértve immunadhéziós mofekulárét is. Például találmány 1 b szerinti' ellenanyag vagy ellenanyag-részlet funkcionálisan kapcsolható (kérnisi kapcsolással, genetikai ftréóvai, nemkuvalens asszociációval vagy másképpé») egy vagy több más molekuláris ssitíréshoz,. mmt például egy másik ellenanyaghoz (példáré blspeciflk® elleaaay^toz vagy dupla ellsnanyagltos), detektálható ágenshez és/vagy olyan fehérjéhez vagy pepiidhez, amely közvetítheti az' ellenanyag vagy rélentinyag-részrét .asszociációját egy másik molekulálmz (mint például sztreptavidin magrégióhoz vagy poilhiszridin címkéhez).
Egyfajtaderivatizák ellenanyagot két vagy több ellenanyag keresztkötésévei álíi;unk dö tsizoo.es típusú vagy különböző típusú ellenanyagok, például bispscifikos ellenanyagok eréálli'tássm). Alkalmas kemz&ötök köré tartoznak azok, amelyek hmmobifunkelóssk. két különböző reaktív csoportiéi msgréleló révtartévsl elválasztva (például m-maleimidóbenzoil-N-hldKtsiszukcinimíd-észtez), vagy hómobírédketósak (például diszukcimmidil-szuberát). Ilyen tagscsolómoiekalák turtzerezherék a Fierce Chemical Cömpany régtől 25 (Rockford, IL)Hmo.es detéktáiholó ágensek — amelyekkel uréhrérsy szerinti aUenanyag vagy ellenanyag-résribt derlvairéálhaió — közé tartoznak fluoreszcens vegyületek. Szemléltető fluoreszcens detektálható égessek közé tartozik a. Ruoreszearé, Saoreszcrén-izotiocisust, rodamtn. á-dimetitfenón-l-naflalénszulíöntl-klorid. fíkoériirin és hasonlók. Ellenanyagot derívatízáíhatunk detektálható enzimekkel is, mint például alkaltkus frézrétázzal, 30 tmmapstoxidáml, glwkúz-omdáml és hasonlókkal. Amikor egy ellenanyagot detektálható enzimmel derivatirélunk, íré további' wgessek hozzáadásával detekíáljak, amelyeket az eirémek dréekiálharé reakcidrértrékré létrehezréfez használnak, Példáid amikor a tom^wcxidáz dwkrélhatő -ágens wa jelen, hldmgéa-peroxid ré drémfeorétrédiu. hozzáadása színes reakcióterurék kréhréréréáhtrt. vezet, amely détrérélható, Elletmiyagoi cteívatizálhatunk biotinaal is. és sviditr vagy sztreptavidin kötésével indhoktpu 35 trétóktáréa^okaré.
Q, Fréaapygggk e wesgréliarésg
Találmány szerinti rékaat-vagoí vágj ellenanyag-résztelet immunglobulin könnyűlánc és nrérézláns geoeknek guzdasejtben történő mkombináns expresserélréat slUthamnk elő. Egy ellenanyag rékomhhréns expresszáítatásához gardusepet tomszfektáltmk egy vagy több mhomhináns expressziós vfekwré, rérréy az 40 ellenanyag immuugiobulm-kötsnyűláncát és oehézláncat kódoló DNS-fragmenst körétig, oly módon, hogy a
-Μ15 kteyfttete; & xeházkterA: oxpznasxAWuak a gnztotsejfeen, ős eitomősen ««MM tes® a tágfetoegbe, amelyben a gombsaitokét toayószxjtlk, # amely tágtesegbői az tolensnyagokni vbs^nymfolk, Sxokám rekombímtos DM tnádszsrskst slkslmmwk elfemsmmg tetette és temytene gének etoáilftásárm «tetet a gánelomk rUmmbisáus expresszit vteoteba ttViénő tmápiiésáss és a. vektorok ga:ssfewjie.kb® iíktéuő bejahatásárs, mM példáid ateyete az alábbi irudtomi helyeken ismertetet ^Molsmte Ufeming:: A Lahísswry Mmite*,. sate.· Sambrrte, Fntseh és hfemiaiis, Második kiadás, ktori.; Cold Spring Hatten R. ¥. (1FW), «Ctotwt Promote m Moteter BfeiogyÁ swk.r Amtte, F. M. ős mtek, kiad.; Gttesg teteshing Asmkte (I W) és 4 áld .W, szfe» aotete. egyasáii álkmtebeli mteMmi írat (Bess és tette.).
W vagy D2B7»te rotas efcmnysg. slóste a tamyftlta; és nehéxltee v«M légiókat kúteld DNSAl'egtrtewkei áfttask elő. teteit a DMtest tetásomd ktomytete és teteáa® variábilis szekvenciák ^tlftwtal&wteoióval (ΙΟ.) Wáaö ampűfttaásáyal és módnsitátefo állktejnk oké, A tanán netetene és ktenytoöm wiébilis régid terawmi gének DNS»stewtaíí ismerte a smtartate (lásd például a „Vhmte tettén eotevuttol ssteyenelototettezisp lásd még Kata, B A. és tmssí., „Fegsenees of Ftetes < Imnmmtegite Interest, Fite MtteA ta&: U S. Depetexmi of Health and Ha»s Ssdws, NIB Itobtetem No, 4E-3242 (Wl); Tomitem, 1 M, és mtsaL, „W tegmiwe of Hmmn Gmnite ¥R Se$mm B.«v«als absms Fifty Omps of V8 Segments w^t Difew RyparteaW tesps\. λ Mat .Bml> 227, THEWS, ukl (1^2); és Ox, λ F, 1.· és teat, ,Λ Dtetey of Htean Gmm-lhm Oegtswm Revmilx a temg Bias fe their Usage”. Fm, J. teamaL 34, w Főd. old. (1W4)]. A USE? eagy IWOd rotet dlemmysg aeMsbW wikbills régh'mB IxWfo Dl^ftxgmm eiftáHteáboz a a tetet estomonál VM gének V^3 esaWgtek egy isggát swlíűkálmk »káw ΚΜ«Μ Lagefcydseblsm? a DM I VH esbsvsrf sxekwmmt smpkgká|ufc. A D3B7 vagy D$BTw! rtfen elfemmyag temytetm wMr fegí<^: foWő DWriingmem NtWbfefcm a a Ma VL gének Vsi mHdjite egy Ngjás mupliflkő|uk tekém ΙΟ,-Μ Legfodnypsebhen az· A2Ö ¥H esimwml s:^kveneiát empillkáljkL A DM1 estemé VH és A2Ö csíwwal ¥!> s»kv<mníák wpl&álásám Mkaimas ICR-tednditőkst imverisetüsk a fel idézeti itndate teyoteü félte ntetel&smtetóák alapján, szokásos estesek alkslmszásfomL
Ha egywr eldtllhtotpát » esfwtmsl Vl-I és V'L ftsg.mmwlM énekét a szekveueiákni mtókathssijuk oly móste, hogy s toláimány mrte D2B7 vsgj·' D2£?»vei rőtet mtemv-mtetetet kódolják. A osinivomsl VH és VL DNStoznkvmmfok áltol kódolt eíöter hssxefeoulkjuk a D2E?
vagy .tUEő-vei retet ¥H és VL xmimsssv-sxokamseiítokál, begy azonosítsak wkmt az isminossvtotelitemkat, ^mélyek ktilfetbfomnk a estmwtstól a D2E7 vagy D2E7-WI rokon ttetvetóátek Aítotán a <tetesl DNS» toofetotmiák tuogfeleto mskteüljsil ágj' nmiáltatfok, hogy a mtoáltottoi: eshstvonal szekvaooídk st D3B7 vagy D2B7»vel tokon mteom''Wkwmdáí teWják, a gewiksi kódot alkxlmszw ®tok. moghntowásárm hogy mllye® ónktelkWUtoztotásokto keli vágete, A esiwomd satemták nmtganonisát sznkásox aJjtesokknl hijljnk végre, teft pőldánl JO.»kbzvotek tuntogmazitoel (maiyte a stofeltatoti nuklwtidnkat láómnditőkba építjük be oly módom· tegy a FCA-te-msék Mhw> a tontáelókat), vagy Myapeofttes szmtogenexla.se L
Fia égysw a D2I7 vagy Π2Β7αοΙ rohm VH és VL sxogmusufe kódold :ÖNS»t^twtem elOltetok fosíravmml VB ás VL $tek amplíikásídjávsl ős wtogonteéynl, mte fest leírtok), mseket a DNS'-Írsgmohsgkot tovább mmupülálfeaíjztk .wkásos rotetettte ÖNÉ tetetette, páktotd a swáMlk régió gének ütóakftáteai taljes hussstoságá sliesanymglte génekké, Fálnfegmsns génsktó vagy soFv gétmá.
-14Ezekben a manipulációkban a VL-t vagy VHh kódoló tetelmgtnenst működőképesen kapcsoljuk agy másik DNS-fmgnnsshez, sandy «gy másik lekérjél kódot mint például ellenanyag állandó régiót vagy flexibilis ka;x.'seteosemslat, Λ „mőköddktesen kapcsolt5' kltelete tel ebben értelemben azt átete hogy a két. DNStmgmens oly módos: vantetesgesote hogy a két ÖNS-őagmests állni teáit ammow stexeuma testem 5 marfe.
A VM regről koholó teáit D4g-t amltehm;Uk teljes hosszúságú tesztet génné. működőképesén kapcsolva a VH-t kódoló DNS-t egy másik DNS-tmdekaláhm, arnety nehéxlám: állandó régiókat (CFlí. CM2 ami CM3) ködei, A bamáti teétean állémió régió gének rnkvcneiája ismert a szfeteruletesj [lásd például Mabaí, 11 A. ás misei, of Fortetes öf Immmmkrgmsl Interest, bitet Edition,, kiad.: 11 .$.
ifepsrtmoni of Health aad Mmmtn Services, NIB Pteteoslios No. 914242 (19911, és az. ezeket a régiólmi tmfelmszó DNŐ- ímgmenseket szokásos PCR. anrpHhkációvrd állíthatjuk elő. A nebéztenc állandó régió IgGi, Igte IgG3, igéié, IgA, IgE, IgM vagy igte állarsdó régió lehet, de a legelőnyösebben IgCM vagy lgG4 állandó régió, Fs.b-ftegmetx rtehézlátte gén esetében a VM-t kódoló DNS4 működőképesen kapcsolfea^tk egy másik DNS-moíekuliteoz, amely csak a uehérláue CH1 állandó régiót kódolja.
A VI, régiót kódoló izolált DNS-t áralakitlmtjak reljes Imsazuságó kösmytiláne génné (v&lammt Fáb könayíiiáne génné), mlteiteiöképtmm kapcsolva a VL-t kódoló IW-t egy másik DNE-molekvlálmz, amely a könnyteám: államid régiót, a CL4 kódolja. A human könayteáne állandó régió gének szekveociája Ismeri a sziskterületen [lásd például febal, E, A. es miséi., „Sequences of Emterna ni’ Immtmóíoglnal interest, bteh Fájtam., kted . 1.1. S. Department of Health stud Human Services, ΝΪΗ Itebltemn Mo. 91-3242 11991], és az 20 ezeket a tegiöUt «atmszd DNS-imgmenseket wMsos ?CR ampliiikáöíövíd slliithaijtte teli. A kbnsyteáttn áljamlsi régió ksfgsa vagy teodten állmrdó régió lehet, de legekfeyöSíteben ksspps. állandó régió.
Egy .snFv gén eldrktetesához & VH-t és Vl,-t kódold IWA4tegm«u.s«ket uteködóképéMte kspnstermk egy átesik itegmenshte, amely agy ftetehilis kapesolémteekteát kódol, példás! a (Olyvteerjj smmnsoyszékvnnóisl kódolja, oly ntedsm, hogy a VH es VI... stektermiák egyetlen agybeli:§gö Maekétn 25 espresstelódmnas,. amelyben a VL és VH régiókat összeköti a flesibibs ksixottetesoiekala [lásd például Bnd és latsai.. Science 242, 423-42$. öld. (198S); Hnstoa és mtsai.. Proc. btetl. Acsd. Sei. USA S5, $S?M§83. old. (1988); McC&fltety te ratsai., Natúré 348. 532-S54 old. (1990)1,
Télálteáity szerinti ellenanyagok vagy eltemmysg-séssleiek ex^ewíteoúisához n tette módon teteilljtoti részleges vagy teljes hosszóságü smhéalámmknt és könayöhincokm kódold DNS-eket expressziós 30 vektorokba épl^fte be, oly tnteten, hogy a gének nteködökéyesen kapesteódjatmk transzkripciós és transzlációs szabályozó omkveneteklma; Ebben a vonatkozásban a „működőképesen kapesoir kifejezés alatt am énjük, bog}· sz ellenanyag gém tlgk ílgáljfe á vektm'ba, hogy a vektotm hdáteate mmszkrípetós és trrmmteeiós ssahályoad szekvenciák ellátják a kívánt tenkelójukat az ellenanyag gén tran.tekHyciójáaak és transzlációjának « szabályozósában. Az exptessziós vetenrt én az ezpmssz.ió.s sztátelyote széáveneiákat ágy’ teltetjük mag, 35 hagy kompadbllisek tegyenek az alkalmazóit erpmssziós gszdasejtekkel. Az eüwssyag kömtyülte gént és az eiienastyng nahénlánc gént kiiiöaáiió vektorokba építeetitik be, vsgy ttpikea^m mindkét gént ugyamtitea az exptesszlös vektorba teóriáink be. Az ellemmysg géneket szokásos módsztedídl Inzariáljak az enprnteös vektorba ipáidéul koatemaater iwt'tketes haly^ Itgáláote az eltemmyteg-gduitebtnuséu és a tetette vagy tompa végű lltetel, isa ote jeteu mtdkte hely)· A I>2E7 vagy D2E7te rate kteotyóte vagy 40 utezláne axetemte immteteát msgeibzöos az exprefteös tew már tedozte ellenanyag állandó régió
-15szekvenciákat Például egy megktatatal mód D2B7 vagy Ö®7*wl sete ¥H és VI. szídrveoelák teljes hosegnságé ellemmyag génekké ttamé átalakítására azok tawtata dyes ezpreaszlós vtaotata, mnelyta ínár kódolnak sorrendben rtatata állandó és khmtatac állandó regióta, oly ©M®, fegy a VB szegmens működképesen kapcsolódjon a vektorban találtad €K saegssmns(ek)tez, és a VL .szegmens mdktaWge.ssra kacsolódjon a tamtam tadtaó Cl.· szegmenshez BztaW vagy más mágnásképpen $ ttaómbltats expressmós vektor smgmdpsptaat kódoltat, amely elősegíti az ultaanyagláau xxstakáéjái a gataasejtaÁ Az eitamtyxgtam gtat a tataim kldumtaipA oly m.ddmt, Imgy a tagtays|ta ftasbau Im^soltajtm az eitarntyugtau gén atataetatatata A smgnálpepdd tag ípimmiglobtilm e^álpe^id vagy tasmtag tagnáipepdd (azaz m immunglobulin génből származó smgtapqtaO10 Az etamnyagláae gének mellett a találmány stami rekemblata sxprwtas vitatta olyan xtaidytta sstaveneiákat hordozrmk, mmlynk sz eltatanyagláne gének gmsdasejtbm való «agresszióját .mtayttata A jtaddyta tatataa’’ kífejeta stai ^ataM tammwtat és ráta oxprastaós .statayuró atatafet fpékiáa.1 putadtalűuta tagmllokai) tata., amelyek: szabályozzák aa. etananyagláne gének tmnszkrgm iáját vagy transzlációját. ilyen szabályozó szekvenciákat imák fe például Goeddeí, „Ctae
Expression Technology: Mtauta ín .tarymtdrsgy 185» Rita: Ataeta Prm, San Diego, CA (199Ö). A szakomba? számára nyilvánvaló, hogy w expmssUta vtaw tatata......tataivá a szabályozó stavmtak válatataái :la — olyan. tényezőktől függhet, mim péktal a trantaatataló gtaasgh választan a tata feltafe taprestaőjásak a tatitje. 9s taonlók. BmlÓs gmtaejtban ttata óta^tatavta efeyős tatayta) vtavetaák Rita tataata vitab elmta, amalyta mgas tata fetajeexpremaiót ütayitata 20 tata sejtata, tat például sz; alábbíatal statata protn&erek éstagy tamritarek: tatagalutam ytata <m.nt peldta a CMV pumtaer enhunsterX Sentsu ktam 4v tS\4d> vtmnt ptata a b\4p pAtaWtaaúsxta, tattarus (ptata az atauvta Ri kdta protatas (AdMLP)] és poií<taa> A vtalis staálytta elemek: és tak sxetaneiálnak a leitatat lásd például m 5 168 Ö62. stand étaital égytaill: Mkméktali szatadatal tatot (Staskl), a 4 510 245. tata «tatai egytalt álhwdtali sztaadálta tatul: 25 (Beli és tata) & a 4 968 615. tamá xmertai egyesölt dlltaAtaii mtalatal tata (Sttafte ta tata.).
Az sileoaayagiáue gének: üs szabályozó takveseiák mellűit a ialáfetay swtat rekomtatas ezpmszlős vektata tatabi elemekei is fetatatanak. tant például olyan sztomeiátat, amelyek sxaUiyoatak a vekior rnpliirébáját a tadasejtektau (pétam! repltaelés origó), én tzelekitata mtaergéttaA. A talektatalő mstagések ulösegitik: az olyast pattantak kítadeksálásfe taelyekta a vektor be lett juttatva [lásd például a o 399 3 ló., 4 634 665. es 5 179 017. tamá amerikai egyesbk államokbeli stamdatai iramtai (mitatgytk Axel és misei.)].. Például a szelektálható markergén tipikusan elrúgok utam, pékiáni <MÍ8, hlgramiem Vágy ttatarexát dleoí mais síénél ét btausit azmt tadmejt szántai, xttaybe a vektor be W jtWvm Stayta staieklátató mmtargésta kézé tataik a. dtadtauhtaedakláé (OKFR) gén (ábS?* idtanó tatamatam metaeta staetaólmtaáigli&taléfea) és a ta gás (G418 35 sxelstataiuta·
Körmyöláoeok és fetarláneuk exjues&zálásátaz a smbéstaueta és tósnyöláneokat kódold ex|tastas vtaotaWi: szo&to mtamurekkel gta«jta twasáhkíálgik' A 5ta«taWtata kilejeta klitatita tarnál alatt exugta lltatatk prítattaa. vagy etamiéió gátatsejibe tata) béjeitaáxdre átatatas talmarta ntataerek sjcks \sl&&ztéMt tata péktal tatatatata Ukmm'taz&ta klesaiwu ΠΕ.ΧΕ» 40 tafeta ímimtataiéi ás Imsuoktax Uttar elmétaifeg luimtséges a találmány szartal e.tamn.yaguk.ei ptataöiá
Aiks mtkmíéta sejtekbe» ie sxgtesszitató, ax talenanyágók taknrtata sejtakbna, ás iegolönydsshtam emlds mjtektam ttóaö expmszáítatása s legeíöaytasebb, msrt vataszíniibb, hogy ex ilyen enkarlőta sejtek, és Wönbsea ez «Αζφ&ϋ.....inkább m>at a protortó sejtek -- talyvsén fiÉdtó® és intatanel^ieiiag aktív ellnmmyagoi álfetstak elti és sz&krerátaA Ellenanyag gének prekarltta sxy«szátamísárél leközölték, hogy § Imiásttósnok tóv talenanyng nagy mennyiségtam tmiéfió elMlítassm [Bass, M. A. és W«Á C< Iá, taatóogy Today 6S12-Ί3, öld, (1935)].
klőatas emlős gtadaseítek: találmány stóatí reímmbhtata ellentayngok expre«áhatására az alábbiak: tanai hörcsög petaltazék sejtek (CHO sejtek) [imlsértve s <IW CHÖ sejteket, amelyeke’ Urlmta és Charta te le, hee. btatk Assrt ital, USA 77, 42Ι0Ά22ΙΙ. old. {IfebÖ), DHFR szelektálható matkergénnel 10 taktamszvn, amtó pékitad R, I. Rsnitaan és F. A. Sharp leírja, Mol. Bioi, láb, 601-Ó21. oki. (1922)1, NSÖ ndtaóma sejtek, WS tajték és SF2 sejtek. Atnlktm eilemmyag géneket kódold rekombmárrs eapmsands veta«lmt emlős gazdssejtakbe jetiatnnk be, az elIeaaagíSgokat a gaedssejisktak elegendő ideig történd wyésziésével állítják olt), tó láhntővé issei ex eliensmygg expmssxálódását a gaxdssejtben, vagy» — sltaryösebbes -- .ex ellenanyag snekretálódstaát ebbe tápkőzegtas, amelytam a gazdassjteket tenyéstajita, Az 15 ollesmyngokat «késes feMjaíAtaiiási sljtómk rdkálmaxátavai nyerhetjük vbm s tmytóö tápkótagfeől.
Öaxetejhtó dtómaahaímA miakt sílsntaysgok részletestak az elháHitásra ls, miét példás! Fab hagmewk vagy seFv taofektdák sltallítáaám. Nyiitaavaló, begy a fetí eljárás msÁfesltásal a találmány eltafe mi tahfelm tmtaztak. Péklstal kívánatos lehet gazdasejt tótótóíM ölym DMS-ssl, amely találtmtay szartad ellerwtyagtak vagy a .tösmyíüitatat, vagy á nehézhtaeát (de sem mindkettőt) .kódolja, Rektmítanáns DNS teta20 nológlát alkslmeahttamk a körrnyálánsok vagy ntódtóok egyikét vagy mindegyikét tödtab DNS- egy tósé:tak vagy' egészének az éiitamlftátam is, amely’ nem szükséges a WNF4 kthtaétam. Áx ilyen mnktai DNS-mnleknlákröl expmssaálóéó mdaknlák taíntéa a taktamtay ttagyktaéba mtó elkmtagagíA közé tartamok. Been-tatai bltaokniós eibnsnyRg^kat áiUlhatrmk eló, amelyekben egy’ taMaláta és egy fctóy&ltó találmány szerinti ellemtyag, és a másik nehézlátm és köanyülátm a lAW-otai küfetaWö snásta tatlgémv aixtaibkas, azáltal 25 kereta&ötvn a találmány szerinti eltammyagat egy máami& eltaeanyzggal szötaisas kénsiat kemazltataési eljtaArnltaal.
felkmanyasmíA vagy artigéta-hőta tésatamnek mámmmtans eapresszsdtatastaa «igáid egy előnyös nmsl«taen az nllenányag tóétósc és ellenanyag kőtavdltae mindegyikét kódoló mktatamáns nzysressziós vsktart dhfF €HG eejtakbe juttatjuk be kaleirim-fesztas-közvetitaít tnmsztakeidval. A takombimtas expresszié® 30 vnktmtam. az ellenanyag nehézláoe és kötmyülítao gének mmrisgyike nsliködőképesen ksposnlvs van CM Venlmnstar/Aíta'fLF'-pmmóter szabályozó elemekhez, a gének transakripoiájának magas színám történő irányítására. A mkomfeimíta tapmesziós vektar DHFR géni la hmdaz, tó lehetővé teszi azoknak a CHO sejteknek a kiszelektalásái metötrexát s.zetas<:iő''m^>Ufl.káeÍő alkalmazásával, amelyek traaszibktálva leitek a vektorral, A kiszelektált trzmsxfomnlns gazAise.na.lmt mytójük, lehetővé léve az elfetatajtag mütaáDné ás któyOta «X» 35 prsssstajái, és tatakt allentayngot rryetank vissza a tenyésztő tágkőzeghöi. Szekátas nwletadto biológiai mód» szereket afalmnmmk a Mombináns expressziét vektor eltaillíiá«a, a gtadwjt tta®taWlásá« a immmtam pntasnk kímmhktalátata, á gazrtatajtek tenyésztésem, és sz eitassnysgmta a tenydstaó tagközagbői iődénő visstanymtamre.
A O2E7 vagy antigén-kötő részlete vagy a leírásban feltárt, D2E7-vel. rokon ellenanyagok mellett· további találmány szerinti rekombináns humán ellenanyagokat izolálhatunk rekombináns kombinatorikus ellenanyag-könyvtár, előnyösen sc.Fv fágprezentácíós könyvtár szfcrínelésévei, amelyet humán. Iimibcitákból szárma5 zó mRNS-ból előáll iro-t humán VL és VH cDNS-ek alkalmazásával állítottunk elő. ilyen könyvtárak előállítására és szkrinelésére szolgáló módszerek ismertek a szakterületen. A .kereskedelmi forgalomban kapható, fágpre.zehtáeiós könyvtárak elóáílí-ására szolgáló reagenskészletek (például a Pharmacia focota/nmjí Χο/ίέοφ taxW, kát sz.: 27-9400-01; és a Stratagene S^/Z4P7Mpfo?ge dópfoy tó, kát. sz.: 240612) mellett ellenih gru rhi ,>,·,>ΐ’υ(ιΑ{ ö wxwi, >'KS'i < j as eta .i-ti cs us, pe 1. t találhatjuk például az alábbi irodalmi helyeken: Ladner és mtsai., 5 223 409. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat; Rang és mtsai., WO 92/18619. számú nemzetközi közzétételi irat; .Dower és mtsai., WO 91/17271. számú nemzetközi közzétételi irat; Winter és mtsai., WO 92/20791. számú nemzetközi közzétételi irat; Markland és mtsai., WO 92/13679. számú nemzetközi közzétételi irat; Breitling és mtsai., WO 93/01288. számú nemzetközi közzétételi irat; McCafferty és mtsai. WO92/01047. számú nemzetközi 15 közzétételi irat; Garrard és mtsai., W;O 92/09690.. számú nemzetközi közzétételi írat; Fuchs és -mtsai.
Bío/Techmjíogy 9, 1370-1372. old. (1991); Hay és mtsai., Hum. Antikod. .Hybridomas· 3, 8'1-83, öld. (1992); Huse és mtsai.. Science 246, 1275-1281. old. (1989); McCafferty és mtsai.. Nature 348, 352-554, old. (1990); Griffiths és mtsai., EMBO J. 12, 725-734. óid. (1993); Hawkins és mtsai., J. Mól. Bioi. 226, 889-896, old. (1992); Clackson és mtsai,, Nature 352, 624-628. old. (1991); Gram és mtsai., Proc. Natl. Acad, Sci. USA 89, 20 3576-3580. old. (1992); Garrard és mtsai., Bio/Technology 9, 1373-1377. old. (1991); Hoogeboom és mtsai.,
Nucleic Acids Res. 19,4133-4137, old. (1991); és Barbas és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 7978-7982. old. (1991).
Egy előnyös megvalósítási mód szerint hTNF-α elleni magas affinitása és alacsony ledísszocíációs sebességi állandójú humán ellenanyagok izolálásához először hTNF-α elleni magas, affmitású. és alacsony 25 ledísszocíációs .sebességi állandójú egér anti-hTNF-a ellenanyagot (például MÁK 195 .ellenanyagot, amelynek a hibridómájának a letéti száma ECACC 87 ÖSÖ-801.) alkalmazunk humán nehézlánc és könnyű'lánc szekvenciák kiszelektálására, amelyeknek hasonló a kötési aktivitása hTNF-« iránt, a Hoogenboom és mtsai. (WO 93706213. számú nemzetközi közzétételi irat) által ismertetett epitóp-bevésödési eljárások alkalmazásával. Az ebben az eljárásban alkalmazott ellenanyag-könyvtárak előnyösen scFv könyvtárak, amelyeket az alábbi irodalmi helyeken 30 ismertetett módon állítunk elő és szkrinetónk: McCafferty és mtsai, WO 92/01047. számú nemzetközi közzétételi irat; McCafferty és mtsai., Nature. 348, 332-354. <ski, (1990); és Griffiths és mtsai., EMBO J. 12, 725-734. old. (1993). .Az scFv könyvtárakat antigénként előnyösen rekombináns humán TNF-α alkalmazásával szkríneljük.
Ha egyszer a kiindulási humán VL és VH szegmenseket kiszelektáltuk, „mix and match kísérleteket 35 végzünk, amelyekben a kezdetben kiszelektált VL és VH szegmensek különbőzé páijait szkríneljük hTN'F-a kötésére az előnyős VL/VH kombinációk kiszelektálására Ezenfelül a hTNF-« kötés affinitásának a további javítására és/vagy a ledisszociációs sebességi állandó csökkentésére az. előnyős VL/VH ptó(ok) VL ás VH szegmenseit random mutáltathatjuk. előnyösen a VH és/vagy VL. CDR3 régiójában-, egy olyan folyamatban, amely analóg az ellenanyagok affinitáséréséért felelős w? wVö szomatikus mutációs folyamathoz a természetes 40 imm'uhválask folyamán. Ezt az m W/m affinitásérlelést a VH és VL régiók amplifíkálásávai érhetjük el. olyan • tó
PCteláneiudltek aikalmttóteval, amelyek femplememerek a W CDR3 ás VI. CÖB3 rdgiékkut amely lánmtómtó a négy nnktenttebázis véltaensztó teverétevel któitetónk („spikedte btetayns tótadkbmt oly totóm, hegy a FCtetetutekek olyan VB és VI. .megmenteket ktateymsk, tóe-ktekbe ramlem mmovtek tóék tedpltó a VB éstógy VL CIBÜ fegibktem. Emkel a vátetiemzerílea mutátatoít VH 5 és VI. szegmommket újra stóíneltetjfeí a hTBF-sr iránti kötődésre, te fesmkktelhteysk: azokat a szekventótat,
a.meiy«k magas a&itót és alacsony leúíssztóásíús sebességet smtetetó h3W«» iráni.
A Pilálmány meriati autifeTblVm ellenanyag rnktóbtetas immsasgktólitóöuntótól történő szkte tótedt és itóáiásái któteten η kitódebfelt efensáysgte kődnlá mtelemsavaí vlsamnyesbet júk a ptuwtótó tótóibő-l (púktól a tlg gemtajábtU), és .sanbklenoztatjuk más espmstóós vektorokba, szokásos iteknmhátós 10 DBS mőtómtó sitelmatóátók tótól esetten a tmktetafetó tovább mtópulálbattó találmány szerími más ellemmysgfesék oltellMsa sélRtel (péktói tavúbbi tamungtetalfe teméntót, mint például további Mteedó tegtekal kódúid ntafeinaavboz kapssolbsijak). A komlmtómkta könyvite tórltetetetó tótól tómnbútós Immán ellenanyag eaptesstótetóátóz az ellenanyagot tótóó DNS-t rtómbtetas óspmstóás vektorba kktómtek, és emtó gazúnmjtekbs jultatluk te, amiül a fenti IL smkwbsa tetótósebtea letetetettekA találmány áteríta élbmteyagttói és eltemmyeg'teszltóket gyógyászati któtótenyskbe szmtótó jilk ki, amolysk stóytek találmány szedte ttótó htóásai atólmassk kétteitótótl szablístáss tóigteátea. Tipikusan a gyógyteteí ktetetatóy iteömáuy szerinti efaanysgot (vagy eltóanyagtómtótei:) étevagy tetótrotóm és gjtegyteszítelsg tefbgtetótó hmtteél tarlstóaz.. A felrás szorító érítómtem a „gyágytemteag 20 éllbgtótóá hemtóá ától tóteiy^ & mittótegta oteésmrt, diszpetóte közeget, bevonata, bakterímtel~ tóos és gembtótóes égette, tótóíás és ntetaptete kssfetetb ágenst, és hasntete: értitek, rnstely itóotegMw kempaObite és sltótaas stóytek tefetofoy switei teí&tóbms ttótóá tótóásm. öyógytezatóig etógsdtaié hmtózék pétaü tótó győzik a vte, tóttól, fwtótósOtóte tóttól, dtótet, gtóerte, «fente és .tartató, vétó mini ezak kmtemteetó Sok sstetari tónyte tótónita fetótó,.például nukmtó, pöiitóotóltersi, mint póktól 25 mssmitat, szmbíttet vagy nátówktoridöt tótefbglalm a kteztótóybs. Gyógytiszaiilog eifegsteutó imrtetók továbbá tatainrnhainek kis rntatiytógbon ktegbstete ífeyagtemt is, mint |tóiáte nodvnsfib vagy mtalgeálé ágamétól, tatósíteszereket vagy' puttónkéi, amteyte; ftótasák ss nltóanyag vggy elfasuyug'tetóst tetetóágát vagy hsíáswágát
A iatóatóy szorító kfetónénysk ktitóító teaktetóa teteinek. Btó kézé imtónak yátóte a 30 tóyrítany tótók (például Injekiálltós és iteuríta teástól dtsapsmók vagy szaszttatztó, tókteák, ptató, pmdfe liposzétók és káptó •Az előnyös tómé a testes temmott stólától és a terápiás síktówtelte illgg· élányte készfttónyek taiekitebatb vagy itetóte tóató ftótá|ábim vwiák, mint péltete az mtóetó más eltenmtyagektó tiktóte gamtav Itómmtaiásám alkalmazott basrmlö készítmények A bántó fermájn á 35 teitbfetótAz eitenattyagte sztfekulán mteteitóm adjuk be (tódéul kéteetókőntl s:-tóktóu híjétektótl Az oltómétól dteds < tng
A terágtes kétóúnénytemi; iipitetem tóiktó és a gyártót és tótól tótótótyek tótól tótetók teli tetetitek. A kétótettenyetei kimmtótetjte tetó, mitówtótó, ófesparzte, lipttóktm vagy utó tateetót tóttetó tónájátem, amely megfelel magas tógtewtótemó mottóm. Simít mjnktaltate uldafekat a tette 40 onygg (m eltamnyag vs^y el.lmumyngtótelet) tó&ségm uvwytaigének s&atass ultówte törtette beteg
Islásávnl Oősamtót elő szükség amrmi agy vagy több, tasi felsota kombmélya, majd stedl sző* réssel. Akaiéban diszperzlétat a Imtó^rye^k az tdapveid dtayemiós közeget és a fent felsoroltak közül való egyéb szükséges aikotáelemeta tatalmsta steril hofemtdbs ttaáta Mfeglalásával áltatta el§., Móni mjsktáltató oltaná: készítésére stagáló steril |xtak: esetében az aitaliiás előnyős eljárásai a vákmmmsth'ítáa ős fegysvsivamztatás, ami s hatóaúyag ős bármilyen további ktvám slkatóelem porát mmiményszi nzok korábban sferllm szán oldatából. Az oldat megfeleld felyétaryságát: például tavetazur, mbt például leeltrn afalmasásával, diszperzió eseté» & szükséges tazseakemdmt: Immtatüta-al ás felülmaktív anyaguk atalmsitaával tarthatta fenn. Az iglektálható kősztetay hosszan tartó abszorpció ágy étatjük «1, bőgj.' a kószítttauybe atasmpetót késleltető ágenst fegltamk be, mtnipéidtal amnosztata sdtat és mltóbt
Btanyos megvsltaftásl módok szttrmt: a hatóanyagot olyan hordozóval szemitatjta Id, amely megvédi a vegytlkta a gyors fetatatdulás allén, mint például sstaályozotí fel.wbadtata kisrnmléstat. Biodsgtmtamlő, bioktmtgstfedis polimereket is alkttimattaíunk, mist páldátd etilta-vitaímtata polmtíiém· glltalí (PBO), ixttatalddtata, poliglikolsavát, tatagém, ytdmütasAettaék és ta^tatakat A szakember számára az ilyen klsztatdések «készítésére számos aljánk átalánomta tatai [lásd pékfenl «Statatal tmd Cotaslled Release Drag Itaivety Systems, szeri. ,1. R, Robinson, kiadó Marta Ifekker, Iné,, N. ¥, (1970],
Riegészlíd tammyagota. is taatoglaltatar a kézatünénytabe. Bizonyos megvnlústasi módok száriul: a iMálmány szertai MlasmtymgM vagy aitarntyagtataeta égyta swosjilk ki éstagy egyta adjuk be egy vágj- tóbb további taápiás ágenssel,, Példáid taáfetay swmli imti-hTNFm nllenanyáböt vagy slienauyúgtata Itat agyát! szmtamtünk Id ósf^sgy sgy'dB édhstimk be mstotasáttal, egy WP hűbb további eltasnyaggal, mtay eta eá!po®ttahta kbtalk (például olyan etaiatiyügdkkab amelyek más otekútahea, vagy sejif'elstai molekulákhoz kótótaek), agy vagy több mttamta, oktató TBF-mmcepütaai (lásd például a WO W56476. tamil itaütakbzi tataiétnií iratot) datagy egy vagy több olyan kémiai szssta, smtay gátolja a hTHF-α térmsldtlését vagy aktivitását (mint például eiklttaxanllidán tatwtamlg amta amkat n WQ 93/19751, számú nsmzettözi kdta-iémii tatban Iblíátják). Ezenfelfíl egy vagy több tataáuy szerinti eltaáuyagoí ηΜηιηΒην· Mak két vagy több &si említett: mnápiás ágenssel kömbimllvit. Az ilyen kombitaíta tót^riáklm eltaytam a beadott terápiás ágensek slaesonyasbb tiómsuií slkataaidtstta taltal olktalhtak a lettaáégm iomcltások vagy tamplíkáomM mostak a ktllbniéle munotemgiákta kaimsotaossk. A taáhntay szermti éllmmnyagók vr^y silenaayag-rtalemk alkalmazását más terápiás ágensekkel knmbímklvn rétamessbbsm is tárgyaljuk a, IV.
sztaaszbam
A rmmmtóld artnfta ttapta ágenseinek ~~ amelyekkel a tnlálntay szermti eltamiyagoi vagy nllenmiyagtasaleta kombitatajuk — nem kutatta példái közé taiomta az alábbiak': nemstaroid aatlmilmmnaim'ikas tagok (taAlD); oitokm-ssuppmssxíy mttlimMmmtat'lkps drogok (CSAID); CPF57 i.ő3A¥-i 0-3350 (immabizáh mtaTNF-u alienanytigjtabtahBaysr)} eA2 (kimém auti-TOFm ellenanyag; Cattaw); 75 kta IWRAgű [75 kta TNF-meepmr-IgG tata ibltétja; Immunom Msd például Arthritis A. Rhsummísm 37, 8295. old. (1994); J. tóvast. Med. 44, S35A. síd,. (I99Ő)]; 55 MM TWR-lgG 05 kta TMFmMpítadgG tóztóa fehérje; ífeűtasm-ltatabe); IDBC-CF9.1/F8 21939Ő [nem-dnytata ftamltaxmr). ata CÍM rdtawyag; IXlECtataKIta; lásd (midául .Arthritis A khmmtaism 3d. $1S5. óid. (1995)]; (MMtallta éutagy 12AB3§9ÍI--3 [IL-2 itatós fehérjék; taagw lásd páltai Artórnh A. tammmiism 3b, 1223, old. (1993)]; ..tataién (Immunizált sntaltGRu; tatom Design labstamim); ta-4 (ζηΐϋηΒ^ιηιηΙοΗΧην mtokm; DNAX/Stafmgg ItalÖ (SÜM 5itaW; rtamubmáns Itta, atamttammtatas mtokúg BNAMtaltatygk: Ita
4, teld tetegy UM agetete (pAdshsl agimte. ellenanyagok;; IL-IRA (Π,,-Ι NKtpn* tetagmiiste; Synergem Amgen); TN'F'bsteVNFR [oldható TNFAtet teérk tedpAdssti ArtAitiss A tesemvtem te Ste
Ad. (1994); Arne?. 1, Physsel. · Heart nád GmtAatos'y Phystengj·· 2s>8.. 37»42. oki got,prt (tezteteztete IV. bpusd inhibitor; Wd ptetei Arthritis A Rhestmtete 39, S2S& did (Vted, MR-teb 5 (COX-2 Inhibitor; lásd péktel Arthritis & Rhemtetei 39, S8L did. (1995)]; Iloprost (ted pokOol Astessm X
Rltesmstet 38, §82. old. (1 996)]; stetetel) teteted [ted pelted Artistes A Rtetststete 39, §282. did,
099011 és talidomiddal rokon dongok ^&<Μ;ϊ.:Ϊ CAgte, te'ismotstld [mitnöasmatorikus és citokia fashibítor; .test példáid Artistes A tesnmmtet ?9, §1C vid te^te Mttfa toweb 43, 103-197, old, (1894)]; isteettetev [plamtiinogén aktiválás idhibtess; .ted például Arthritis A Rhesmtess® 38, §284, old (199d}]; 'ΓΙΟ 6H (dtete Inhibitor; ted példáid Arthritis & Rhemtete 38, S282. old, (1994)]; ptosztsglandh-E I [ted pdktes Arthrhis A Rtemtesas 39, S3§2 old. (I9tes|; Teatdap [nemsrtetoid temrt'teiwtm'lkits drog; ted például Arthtes di Rhemnatism 39, 5280. did, [1996;]; Naproxen [nemszsetoid msdmitemteortte dwg; Lite például Ntert> Report 7, 12(19-1213. did. (Vtejj; Meloxioam (aemszteroid aniiiteanmtaror&us dsdg); Ibuprtdba (nemsztertid zteiteámmattetes dreg.;; Pkoxiwn pmsteserttstl msiAtewtentos drog);
IS EsAAtete (nsinszterotd mumtesmmaimltes drog); Istemes-msa i,nemsziewA atemrt&ntntarnteus dsvgX
SzAteteted [lásd péktesl Astels s: A Rheumatism 19, §2§I. old, (1996)1; Ateiopte [ted például Astestis A Rlwtetest 39s §281, old, (1999)11 ICB itebter te teeteten-^ kdavertte estem sstebte'te xte'1'0 tevagy te inhibitor (a ttetetete: mp.70 vagy te htebtera); VEGE tesibmx te'v&gy VEGF.R mhiteor (a vskstetete mteteliwtet sstetetetel &tee vagy vstsztedm essriosdimsawsí növekedési teter receptor 2Ö isteArtte; angiegmws mhsbst»!); .kteikwteted mtesntemmtetert drogdk fyéldAd 8B2Ö3580); ΓΝΤkmsvortáz Istebtete; ami-IL-12 eilenasysgdk: interleukin* 11 [lásd pdldtei Arthritis A Rbesxmetlsm 39, §296, o d x x9e. k \ !> ' m vX. -s , s g. g^vvi. q x,' xg x κ κ í *\> tetestets-i 7 ateótertA (láss! gélrted Asteitls A Rhesmtelssss 39, §129, Ad. (1996)]; astey; te^mtaste; klbrotptte Adrttektesxpte; ktetsmAtel; dskksfesrtetei; diktepsteg teljes tested (wsgstete; msts-itetetegiAmte; 25 &sA-Ctel AteMsysgte; Cütetesmk; otte betemt pepitek ás kollagén; Astétemtedbeezmit; KE228 és
HP4Ö6 mteitesa&Mlyetes égtetek (I-teghtte FtertmmwleAs, .te,); ICÁM-1 antismasz tetetetted Aigmteteteite (,1§IS 2302; ite Itesteatestete te, j; l-es oldteh tesgtaseArtte'eAW (ΤΡΙΟ; T Cell tetette te\); pfteAzdd; rttgdtes; glifozxtewigletei-psdteste; sAmxsklm; mitMI.2R altateysgte; ttegert és bomikai lipidek [tel és sAvtertsmg zsírsavak; lásd ptetel Delete te spite. ®temy pis, Cte, 30 North Am., 21, 7$ΜΓΠ, Ad (199,$)]; ststxmtim; itesMmlmsm; otetetemtesssav; Iteemtewv; teavdte isnsmmglAdslin; Altete; ttedtetesw (Rteiltei); tenslmmsz (FK-599); szkolimasz (s'stptetem); steptite; (tetetem); kladdbm. GAlAtodtexitesyszlsj}; & mrtbfe.
Ax tetawitedte MlteAgség terápiás teltette.....amelytefei a Pddtetey stete AitetmysgA vagy Ateatsyag-Aszletrt .kesebissálhatte -- m tettete pélte kteá tértetek az alteblte ^Amsted;
epltestelm steteaddsi Ates; kteteteteltek;; telosperisg .wtewtefe;; gppsjpptefeihWk; dmteapmptes; mtesogtes, nsetromdazoi; Itetegsste ksbibisortA; stetemld; tetemte; Mlszal&dd; Atetedtete; teAmtest telbteek; ILA seawr teiagwirtte; aste-IL-td wstetetets Atemtystgte aste I.lte dPtekldteils Aletessystgok; növekedési Etetek; etetete Istettertsk; gsstetel-mteaxA wgyiPtek;
CDPx$'?IiE,A¥KM35E (hamttete teti-TNFm ofezssrysg; CeilM'l^Baysrh ®A2 (ktete tetl-TNFte 4Ó dilteasiyog; Cmimteej; 75 kDa TNFR-lgC [75 kDa TNF-rtepte-lgG tests shteje; temmtex; ted pdldtel
-31Arthfes & Rtotoism 37, to- (Ito); X lato. hied.. 44, 235A. okk (1944)]; 55 kfe Wfelfe (55 kDs Wwa^snlgG few iatafe taerleakwlll (SCH 52fe(l; Wtamg Ffegh); IL4, told áfeagy B«4 fetasfe fetosl etamfexgak); taktotaxll; pmdafete, daw? tow vfef botaztmid glskmefe vagy daWítatofegált pstasogiek ICAM-1 irtmt Itatomto 5 slifetototak (ISM 23®; Isk Ftamto?sttos, fee,); Les eltofe tamptosWtoxgA»' 0'FIO; T Cell tow-as, fed; Ito Étobtolásd tmtafes; mewtoi; toem-zak felfed few (MF) esprfexafe; és Ifeekto
A fefefeis staitplex terápiás ágetwlfe; .....amelyekkel a taálmágy stotó ailetoyfeA vagy «ifefessgtoztsta kmbifedfek — amt fefeto példái kdsé tartczrmk ax itattalak: kwfefeerfedta; 10 pstotatafe ?wtifefe®ta>lesx; mtfeto tofetotafe; eikfeperin; mfetato 4-smfeplrid.ta; ta&tadfe;
tatasttoh[Iia (Avw®; Β1®®η); fewtofeilt) totowiMChkííé/BaslexX .tofetaml. (CeHl CfeswM; Tsvs Fhssmwfefe Itasstog tafe lifetoto mfeáai tavavésás imwfetolfe; elefefefe; Cl>F-57itokY-ItL335d (tawdfei to-Tfeta etofefe; CfeefeBgyar); cÁ2 (kitfefc to-TKto aUawsysg; Cstóxw); 75 to TWBAgB [75 klta ’Wtawfetófe Etos tófeje; kamo; lásd feltol 15 ΜΛ A. taste 37, tod.. tai, (1494); 5.. ted Mad. 44, 23 SA. old. (I944)]; 35 kDa Tfetadfe (55 kfe TNFvecspW--lgG totó feMsja; Hto?mito.tox;ta); IL-fe to4; és IL-19 éstósgy IL-4 agfesiák (fekto .feta® silestfefexk).
A ssfetas tadpfe fewakfe — atfeyekfe a tafefey swtas eitamnyagoi vzgy eliananysgtotóét fefeifelfeta -- mm ktaáto) példái fezé ttowak az aiábkife ípefedás séfeatfe 20 wlbtaítaafe; fefetas gw» gltofe felywains Iwfe'ilttod; katósgeemzsek (például ’ΜΚφΜη^ tofefe miét feltol MI & Sfe d&fegy IBM togswfe; CDF371./BAY-1O354 {hwastaélt smiTNF-s eilesfefetoltoyBéfeM «Α2 (kfeto ató-We etofefel Ctoxw); 75 kfe TfefelgG [75 kBa IWtoafemdgö toés fefefe tatom; lásd fekfcl Arttads Rfetoiiw 37, to3.. öld, (1944); X Isto Med. 44,235A- 4». (14tó)l SS MM 'IWAAgG (SS W» IW-mfetogG feto fefefe Itofemw 25 Ltatoe); >0*225 és HF4Ó4 tófeötotfeyto ága»k OMgtam Ifewwtafea, lee.); SKAF I(i7á47 Osssmelstalás gefed; Stofeto Batotó); 0X1-1443 tfewtos gwdlfeswm (fcw lofestd); stofe fefe dtota-fefefer feiítos Fato Itatoy fefeíwK YFEk Ctaw); PHP (total áto mtosto tamtotam APÓ Btotóto; wkaUfeok és tatok, bettove a dieétotoö''patómewv---vtoll) tasmplaxta (BEM wfill); Mtotam Mtotaes); to®m (sfetetos kimdekxfe tototas; Cell 30 Wmfefes, fe); FCKl-gtato (vteltoté fe3-ghdfe; Algtataets Ttatodgy); fefektaa feloldott tolls htofetowfe (s lipid-A Ifetatoiséí gto stofeta® totfewfetak}; tototato totogfeta SS531 (stótoktss Fpid-A satfetato Utal Amtos, dia.); tostofess 0¾ (a tofe fetorielfetonmmÚhfefeaAStóag Ftofe toxtotam femtotoe tagstofeg óx statotas to'\totob fefeto (MBF; Btafefe Ease to Ltoto les)..
A totókon mpimtolw dlstow todtoa (ARM) topiás dgtotok — amalto^ s totatay toto elfeaáyfek vsfe etatoyagtodto ketatofefe — m ktotto feto tata tawto ax febbto to-ILM towfefek; tótotov enyagöt: Itaytoto tofeí €ΒΙΜ'Π.ΦΑΥ-19-3334 (tatotok söti-EN'fe eltofeto CtototofeÉ «Α2 (totó to-Efe-a totoysg; Ctosto); 73 ffie TEFE-lgG [75 MM festa M«M®s Mwmex; lásd fedési Astlsto A Rhemxtasxi 37, §245.
-22old. (4994}; I Invest, Med. 44, 23SA. old. (1996)]; és SS kDa TNFR-IgG (S5 kDa TNF-receptor-lgG fúziós fehérje; Hofftnantü-LaRophé).
A találmány szerinti gyógyászait készítmények találmány szerimi ellenanyag vagy ellenanyag-részlet „terápiásán hatásos .mennyisegét'' vagy „profílakitkusan hatásos mennyiségét tartalmazhatják. A „terápiásán 5 hatásos mennyiség” kifejezés alatt oh an mennyiségét énünk, amely hatásos a kívánt terápiás eredmény elérésére a szükséges dózisokban os ideig adva. Az ellenanyag vagy ellenanyag-részlet terápiásán hatásos mennyisége változhat olyan faktorok függvényében, mint például a betegség stádiuma, a személy kora, neme és tömege, és .az ellenanyag vagy ellenanyag-részlet képessége kívánt válasz kiváltására a személyben. A terápiásán hatásos mennyiség továbbá az a mennyiség, amelynél az ellenanyag vagy eilenanjag-résziet bármilyen toxikus vagy 10 .ártalmas hatását felülmúlják a terápiásán jótékony hatású hatások. A „profildktíkusan hatásos mennyiség” kifejezés alatt olyan mennyiséget értünk, amely hatásos a kívánt profilaktikus eredmény elérésére a szükséges dózisokban és ideig adva. Mivel a profdaktikus. dózist a betegség előtt- vagy annak, koras stádiumában alkalmazzuk, a ptofüaktikusan hatásos mennyiség tipikusan kisebb, mint a terápiásán hatásos mennyiség.
A találmány szerinti készítményeket kétehetenkénti adagolási rendben adjuk be a kívánt optimális vá-
5 lasz biztosítására (például terápiás vagy profilaktikus válasz). Például egyetlen bóluszt adhatunk be, számos időben elosztott dózist adhatunk be, vagy a dózist arányosan csökkenthetjük vagy növelhetjük, amint a terápiás helyzet szükségletei megkívánják. Különösen előnyös parenterális készítményeket egységdózís formában kiszerelni a beadás könnyűsége és a dózis egységessége véget· A leírás szerinti értelemben egységdózis alakok, alatt a kezelendő emlős alanynak megfelelő egységes dózisnak alkalmas fizikailag elkülönült egységeket értünk;
mindegyik egység előre meghatározott, számított mennyiségi! hatóanyagot, tartalmaz, amely kívánt terápiás hatást hoz létre a szükséges gyógyászati hordozóval együtt. A találmány szerinti egységdózis alakok speeifi.káen-iut V saiNnal dfemljte es ,sz ezckiN k-v'-edcrml tin·^ í.ó ,t hamum,ig egyedi jeskmzői és az elérendő adott terápiás vagy profilaktikus hatás, és (b) ilyen, egyének kezelésére szolgáló hatóanyag kiszerelésének szakterületén inherens korlátok.
2-3 Találmány szerinti ellenanyag vagy ellenanyag-részlet terápiásán vagy profilakükusan hatásos mennyiségedö mg. Megjegyezzük. hogy a dózisértékek a gyakorlatban változhatnak az enyhítendő állapot típusa és súlyossága függvényében. Az is nyilvánvaló, hogy bármely adott személy esetében a specifikus adagolási rendeket idővel módosítani kell az egyéni szükségletek és a készítményeket beadó vagy a beadásukat felügyelő izeméit szakmai megi-eiése szeri»·
V;AtNáli3á?lEgteÍmLelltenyAfe’kjükammzása
A teitás szerinti at-tt-blNF-o ellenanyagok vagy azok részletei......azon képességüknél fogva, hogy kötődnek a hTNF-n-hoz......alkalmazhatók hTNF-α detektálására (például egy biológiai mintában, mint például szérumban vagy plazmábárs). hagyományos immunológiai vizsgálati eljárás alkalmazásával, mint példán! euzímkapcsolt immunoszorbéns vizsgálati eljárással (ELÍSA) és radioaktív immunológiai vizsgálati eljárással 35 (RIA) vagy szöveti immunhisztokémiával. .A leírás ismertet eljárást hTNF-o detektálására biológiai mintában, amely szerint biológiai mintát érintkezésbe hozunk találmány szerinti ellenanyaggal vagy ellenanyag-részlettel, és detektáljuk vagy a hTNF-a-hoz kötődött ellenanyagot (vagy ellenanyag-részletet), vagy a nem kötődött ellenanyagot (vagy ellenanyag-részletet), és ezáltal detektáljuk a hTNF-a-t a biológiai mintában. Az ellenanyag közvetlenül vagy közvetetten jelölve van detektálható anyaggal, hogy elősegítsük.a kötődött, vagy nem kötődött 40 ellenanyag detektálását. Alkainms detektálható anyagok közé tartoznak különféle enzimek, proszteú.kus
-astame tmtegta anyagok da rtaoátav anyagok. Álkataia prédái. közé tartozik: a iomrtgmwtaz,. etalllms tazlatáz, |l-tarétaréta vagy metiltaitaszttart altatass pmsztakus wpmtok példái köré tataik ataepta'idlitaiofc és svréirébtaíe; alkalmas ötwmcsm taysgte prédái köré tamrék na wltalitann, feomstan, .gmm^-íxodöo^< rttarée, daitakktald vagy tatata’ tainestaens anyag pákiája a tanból és rétamaa :mréntaiiy anyagok prédái köré «Λ »ss% !S% vagy SH,
A® nltamnysg jrédlésáitat az atemattaiakta & ITréFta ntatetjilk biológiai mkaátan hwpetita tammtagbí vizsgálati eljátata, autayben deréktrétaő anyaggal jelöli; rtiTHF-s MíMáaá és jetastlen ta-teW-n rétamyagöt Undc. Wm a vtagáta réjátatan a biológiai mistat, a jelöli: rhlNF-a 10 stámtatalta ás az anti'-hTMF-is. eltaanysgsk stamkevegiik, és a jelbietta réleaanyaghím katt jeta taTFta tataid nwnyréágái: megteirétata A biológiai taitabsu tslálhtai hTNF«® meunyiségse tataktam stanyta az aréiréTrélM. ailmg>«gte kőtréfök jekrél hTW-®. tatard asesmyiségáve.i.
A iteta szórta: D2B? etaenyag elkainatata aetatal klitaböte teltei réraré W-«, kréőnósen Itarétasöktel (például tampáeg pávlta, salyxwsajnng ^Μΐφτ rés Mm®), seriéstel ás agárból származó '15 TÍSta ítaelkáhlaám, mivel a D2M7 béta kötiklré ezekhez a TNF-^Mö®,
Á M aseta efestasytata ás eifenosiysgtastaisk tapéta. a hTFhtataréviita semlegesiiéarém la tamás le wo (Bad a ó (ta 312. száúré mmkré agjsásirétrélmnkbréi mUdrémi kától). Bzwfnlré legálréré o ismém rékounyagok nénmlyske, mta 0idáré a E® képes mifegssteré árén áaioiíréii .rtrérowré hTW-«K Eanrés st^Mte 8. Iréfáslw tamed rétauaysgré< & éimaayag'adszfeta: áltatataréék hTKita-atötais 20 gtalásta, géktal &TNF-&4 mréowó sejdcuyetaadtag nutari azwélyt&im *s$y réás emlős egyedrédm melyek IWtataré a Irérétassy swtai réle»ysré taestámgál (például esímpámg pávián, selyemmsjera, C>mnrégto ás .Ftang wtó vagy sgré). Egy mgtataWi mád szeriré a taltetay irégyn e|áta U0k»· APréta awfegesíiésém amely saetal a W-W rétataréshe .tarnak találmány saertai eilemmyaggai vagy étawsysg'taréetal nly tatan, hogy a W« aktakása grétalik. Blónyösen a Trétas tamán W< Féktai 25 egy sejtmytamtag amely TW-ta tatstaag. vagy féltaotataöen m tamtaez, találmány szerinti elfewiyagré vagy etaojpsyngtaszietet tazxáadha^ák a mytotó réyrérémgtai, hogy gátoljak a TNF-s aktalréta: ateoytamban.
Bgj.f megyaidsitáré mrél mtai a talábtay trégyré ktaréoáoyek kiutak réytm mdetatetságek ketaésréw Mé atofeuréto, nmelytaw antalWm ellenanyag beadása jétéksmy tatai, attayek mb 30 az staynpk káthetakta rétaaaysgot vagy rétaanyagtataíré adnék be xataktan oly módon, hogy a matalfemégré kazréjta. Egy t' HR: kídöpdsea előnyős mgvaktaási mád száriét: «Oowsy^ré szubtata réysk te meitawd beadta*, okx. a E vagy axréta. ta alany eattai swtely. T&iáiatay asmréí rékseanyagré: erékta ssetateta ttagta oréBI mtatenk be (anta tafeb tarémtasten teiwtaW
A k'iuré awlréí rétaemtai az „olyan reedrétemsaég amtaten ata-TKlta ellemauyag teadása 35 jréétany tatásta kiigtata alak olyan berégtagsta év egyéb retaeltaasségtaré rétata- tmmlyteten a Wta jeltaétréré a rendtessmtegban mréé álaaytea ktaentaK v»^· fteőtetaik, tegy vagy taréba a suiutataatag tataréoldgréjáárt, vagy olyas itaeg bnztarérél a toetalaeassdg asmtetaltataa, vágy amréyta teaetata, hogy egy ataik talréWM: rétaaóysg vagy aanak bréléglallgg aktív tataié sltaaw atataarhatá a telegW taréésréu. Ennek megtaelten olyan sréidréleneaség, amréytan a W« 40 átataas, ttiysa mi&dlengstag antayteó áré: vikpré, hagy a Trétataivitás grélta enyhíti a reedrélenesség
-24tüneteit és/vagy előrehaladását. .Ilyen rendellenességekről árulkodik például a TNF-o koncentrációjának a növekedése a rendellenességtől szenvedő alany biológisi folyadékában (például a TNF-α koncentrációjának a növekedése az alany szérumában, plazmájában, szinoviális folyadékában, sib.), amely detektálható például antiTNF-« ellenanyag alkalmazásával, amint fent ismertettük. Számos rendellenességre van példa, melyben a
TNF-a aktivitása ártalmas. A találmány szerinti' ellenanyagok· és ellenanyag-részletek alkalmazását specifikus rendellenességek kezelésében az alábbiakban részletesebben is tárgyaljuk. Csak a B. pont alatt tárgyalt autoimmun betegségek kezelése tekintendő, a találmány tárgyának.
A. Skepszíx
A tumornektózis-fektornak megalapozott szerepe van a. szepszis patofiziológtájában, olyan biológiai 10 hatásokkal, mint például magas- vérnyomás, mtókardiális szuppresszió, vaszkaláris eresztési szindróma,, szervi nekrózis, toxikus szekunder'.közvetítóanyagok felszabadítása és a véralvadási kaszkád aktiválása [lásd például Tracey, K. J. és Ceraroi, A., Anno, Rév. Med. 45, 491-503. old,· (1994); Russell, IX és Thompson, R. C.„ Curt, Opin, Biotech. 4, 714-721. old.. (1993)]. Ennek megfelelően a találmány szerinti humán ellenanyagok és ellenanyag-rész letek alkalmazhatók szepszis kezelésére annak bármelyik klinikai megjelenési formájában,.
beleértve a szeptikus sokkot, .endotoxikuá sokkot, Gram-negatív szepszist és toxikus sokk szindrómát;
Ezenfelül szepszis kezelésére a találmány szériád arüi-hT’NF-a ellenanyaggal vagy ellenanyagrészlettel együtt beadhatunk egy vagy több olyan terápiás ágenst, amely tovább enyhítheti a szepszist, mint például 'interieukin-l inhibitort (mint például a WÖ 92/16221. és WO 92/17583. számú nemzetközi közzétételi iratokban ismertetetteket), az interieukimő cttokint (lásd például a WO 93/11793. számú nemzetközi .közzétételi '20 iratof) vagy a vérlemezke-aktíváló faktor antagonistáját (lásd például az &P 374 510. számú európai, szabadalmi bejelentést).
' <.m etp dotiub ib.'b. r só \/,· ; , m.olfu’n et n uu ’\T o .lionam apót éllenanyag-részletet emberi személynek adjuk be szepszise páciensek olyan, alcsoportjában, amelyek szérum vagy plazma IL-6 koncentrációja 500 pg/ml, előnyösebben 1000'pg/ml felett van a kezelés időpontjában [lásd a 25 WO 95/2Ö978. számú nemzetközi közzétételi, iratot .(Dáum, L. és-mtsai,)],
B. ,4 uíoúúmm? óeregségeA·
A tumömekrózis-faktort Összefüggésbe hozták különféle autoimmun' betegségek patoftzíoíógiájával. 'Például a TNF-a-t kapcsolatba hozták a szöveti gyulladás aktiválásával és porclebomlással a reumatoid artritiszben [lásd például Tracey és Ceramí, m int font; Arend, W. P. és Dayer, J-M., Arth. Rheum. 38, 151 -1.60, 3.0 old. (1995); Fava, R. A. és mtsai., Cím. Exp. Immunoi. 94, 261-266. old. (1993)]. A. TNF-a-t összefüggésbe hozták szigetsejtek elhalásának elősegítésével és inzulin-rezisztencia közvetítésével a diabéteszben (lásd például Tracey és Cerami, mint fent; WO 94/08609. számú nemzetközi közzétételi irat). A. TNF-a-t kapcsolatba hozták ohgodendrocitáfe cítotoxicításának közvetítésével és mflammatoríkus plakkok redukálásával szklerózis multiplexben (lásd például Tracey és Cerami, mint fent). Kimére és humanizált antí-hTNF-«t ellenanyagokat 35 klinikailag teszteltek.reumatoid artrítisz kezelésére, [lásd például Elliott, M. 3. és mtsai., Lancet 344, 1125-1127..
old. (1994); Elliot, M. J. és mtsai., Lancet 344, 111)5-1110. old. (1994); Rankin, E. C. és mtsai., Bt. J. Rheumatol. 34, 334-342. old. (1995)].
A találmány szerinti' humán ellenanyagokat és ellenanyag-részleteket alkalmazhatjuk .autoimmun, betegségek kezelésére, különösen szókéra, amelyek gyulladással kapcsolatosak, mmt például reumatoid 40 artrítisz, reumatoid szpondilitísz, oszteoártritísz és kőszvényes artritísz, .allergia, szklerózis multiplex, autbiufete diabétesz, stfettmmuu -tette és aefeiikss tedtteu Az elfetaaysgst vagy feeam:ysgtexietst ssasbksián felfedő be, habár eteuwjhk, hegy Items smteltefesegek: sseiéte » eilfefeysg vagy etesnyag-részlst telis teadáss a gyalfete helyén is jőtátey teásé lehet Igékiául lokális tete az tente ufefeteld tente wetébea, dteetes fekélyekbe, egytel vagy tetetes elklohteteidén stemtekktó, 5 smitli a WO 93/19751. steal nemzefktel kiteétéleii Irnttea felfegák)..
A fefetrtete.is-&kimt tetebgfesfe hozták tente tetei btegnégakte: megfigyelt bloiégísi hatetek ktemtliésével. Félted a IW<<H bstellggésbe hotek agyi gyteadteal és ksgillárfs totetete, éú tetette. teste esetében (lásd 01dte Iw«y és team, sóst fete A TMFtet ká|mstete hetek 10 ^gyesOítes köteteddel, tegy-gát Ws»I<sá»ak iteWásával, smpttes sokk tentema. kiváltásával és teás terkfes aktiválásával nmsmgftíszban (lásd pékláúl Tracey és Cerate, mint fertt).. A TW«ö«t· teteiggésbs hsteik ktete iadstetete, fetes prtefefeiő stenfeiásával és ktegufei idegrfedste sárdfesek kfeteéséfel soméit tmmmskiáuyfe szteirőtna (AIDS) eteéte (fed Ttecy és tette, mist fást). Ettek megfelelően s teás szetei tettegagsk ős eiifefeysgtesxletek nfeteazhafák feted 15 betegségek kezelésére, tte pékte telteid teőngilfe (lásd ptete az .BF 585 705, számú emxipsi tetteim! bejelfete), festettel malte, AIDS és .AIDSte fete tegte (ARC) (lásd Hibául az EF 23Ö 574, tete «tepsi sztedatal bejtetefe, teste teszpfetelói kittel slttmmgslovte fetes [lásd példás! Fite, B. de fete, 'Itespltete §§, őteífe, te (IW4)] tesfem. A lelte stefe alfefesysgtet de tesfefesgMteleltet slktetealísk fefelfe fetegségtes! fcgmsofems tete snyhíteém, 20 festi Hitel feteés zsfetó W és simlgia (:te páltei itesazs) ás tettes teú teste (például AIDS fe ABC ite) wfete.
U fewgtetefe
A tmwwktes-temt nfegsfeltették az allogte kilökődés és „gfete^stteote betegség (GVHD) ktesfeteste tewititete és olyan Ws feláste tevetiíőjfefei, wslytet akte figyeltek meg, smite 2.5 a T-se^^e^m^OS teipfez site OKÉI tetey' édtemyagm swteaagteátmufe kilökfeésénsk úA\teitete alkteaMk [fesd péitel 1 teey ás te'te, mint fest; Bssmt, 1H és rate., Iteopisfette 59, Ntelfe old. (mSX teíteíhte, M. és Stem T. E>, Ifcw Eagl. X Mte 331, 3ŐS-375, (ite)]. Este msgfeelte a léte szstei sltemyagukat és steanyag-teleisket slkaiuteisüuk teastgtlteátet kifekötlés ispggaOksíte tetetve silsgtefek és mmogtete kilökődését és GVHD msggátitefe, Hsite az 30 fem»yag<st vagy sltessysg-'fesz.tet sgyefel is afatesfeatjfe, elfeytebte .köfetfete altetwmk egy vagy több más ágsssssl, amelyek gátolják az teitatessxl sz aiíogte ellen ysgy gáiölfek a G¥W-t. fekte égy wgstesifesi mőd mate a. lelte szerinti sltesatfegst vagy nifefefesg-texistst hmbinálva: slfelmmsmk ©KT3fetaI, Ctetetekált «esteik sneggdiltes.. Egy másik fesgfetefesi mód esete a lalfettey tetei sltemyagnt vagy feeoaaysgfetetei kmiibmámtefe tealmatelk agy vagy több stymi 35 stesnyaggsi, aafey tentmvátenk sztelyofetesa szerepet játszá más célpontok ete hdnytfefe, mist Hitel az alábbi ssitfeszim multefekt 0325 (tefefetkíatetegmtrte, CDI is (IMAN), Cite (I'CAte l), Cte, Oö4$,. CD2RCOA4, CD® (S?4) étegy CD® (B7-2). Egy még ttelfe megysteife: méd stem: s lelte swiati slfemyagfe fegy alltesysg-tezltet teibirtedbfe alRalmazzsk egy W álfefetss mmuaissatppmssziv ágfete, adm például oiklfefetefe'te FKtefel.
E. .fetoswM'Zíd temgsegeá
A mmmtaafóta-Mwt rósteRiggésbe lámák katada tetekálá.sátel, tegteutnOvekedás stimrdáteíV· val, totetaél tteérósával és rosszindulatd betegségekben etefródukl eiteoxldtáe kSteetlteé vei (lásd 01déte Tmeay és Cemmi, mim fent}. Érmek sttegfelelően a Isten szerinti ellenanyagukat és elletutnyag·' 5 réstetetet nUtenwAatfok rosszindulatot tetegsegek kezelésére, degattemtetemte vagy MwaMt gteteám, és? vagy russtetteuró betegségekkel egyte járd tehete enyhltésém, .te ellteanyagut: vagy eUeteóytesteteM szlsróteáten. vsgy a dngsmt helyen inkálten tebetink te
F, iHteteemtekemmsteei:
A terómmtedtetektrót tetofegteste heteik feltetted reagtettetee díszítéssé sziterróná W teeGóieiéglálávái, teltetve a leukteteteróródlMlis tewálási, gnemnouiítik temteehteter nányliását és tesakuláris tettegte szindróma mtekálssáí (láss! példáró 'teeny és Garami, mint tel}, Etetek megíteltes a leírás száriról Hlesttmysgokeí ás teemmyxgtetestefel: káltefele ródh-tentfeltenességek köteteké xtelmazltejuk, mint példáéi felntekori rssptetetess dlsztmssz szlterdmn (lásd pékiátd WO $ Íróéiról szánni mtumfetel közzétételi tat), sokkos telő, krónikus gjádteiásóS tlkfetategróg. putamteis szatkoidtais, 15 pulmenáds tarózls és stelktaa keteésém. Az ellenanyagot vagy eikaxnysg'részletet sztatémásan, vagy a ródd fektetem lokálisén —pHdáui áterszulkéítr.....adhatjuk be.
Cl Zrótetetedis temteWsotedgte
A temvwktete''tWte hsteuiliggásbe betek gyulladásos béfeetegségek yatnlízíolögiájátel (léte például Twy, K. .t ésmissi., teteme Író. 47WM. old- (Idáé); Stm. X-Ή. és snrsaL, 1. Cím. Invest. §L 132820 I.ró i. tel (l^SgMncDtmid, T. 7. és tnmi.. Clás Exp. bmeumrl. hl, 3ö l óte. old. {Itedlk festem egér telhTNF-a ellenanyagotet kitekül ing tesztetek Crute-fese hetsgteg texefetem [wt Duileromg Η. M. és mmU teWoettetengy W. LEM te, old. (tWS>|. A teátetey szedte temte s'lfemtoysgnket és ellesmsyag réteeteket ;teahwtlte.lte imesztetes rendellenességek kezelésére is, mmt például idlnpteás gyte&dáses héltetogseg, ami két tetetetet foglal magába, a öete-fele betogséget és nleettev koltezt.
1Ί- teíWáwWtetm'égek
A leírás szettel ellettítoystgxted és ellemmyng-mszletetet. kteteféie szlv-mmdeitertessdgek köztesére b Mtetetetejuk, mint pdkiánl a szív iséteáfe (lásd például ez: BP453SM. szőtte európai szteudatel tejetettte) és tevte\gteteteg (x tevtem gyengesége) (.lásd például a WO teteJIW. stete twmaikőxí kterótete tetet) estetem..
3Ö 1. Egytete
A lutes szeteti éllestsny agukéi és eltamyugteteJélákei knlteiéle egyéb reteellermtegek köztesére le alktemteitjuk, amelyekben a TNFo aktivitása ártuteás. Azon egyéb betegségek te remletamtegék példái, smelyakbess a TNF-U'Stóvittet testeltggéshe- htmák a patetelűgiávsi. és ily ntefen tesztetek találmány száriról elfenanyaggró rntgy etemmyáguatefeite: gyróiatetes estmLrendellenességek te ésrótiteltevteiási 35 betegség [lásd például Bedoliró. D. fe. és mtsel., Naróró 3Ifo SltelS. old., (ikte); Kunig, Á. te tetei., X Bírna Hiner, fess. 3,62K27. old. (Iteli); Lerósz, U'. Ll. és Oblig A., X tette Miner.. Res. §, Í47«153, eld, (1W3); és Stetteny Cl és Stern, P. .11, Enne 14, F? Íródé, fed. (Itetel, hepatitisz, beletetve ess álkoholos impfoitisró [lenti példáit! MeCtete C. 1 ésColmn, D. A... Hepatology 9, őteróől. old. (1W); telve?, M. £. és tetei., Altebró. Cite. Esp. Nes. 14, iláSróSF. old., (Hteik és Hanses, .1. és tettel., HtteFróegy M 441-474, old. (1W4)} és vitells 4Ű bepróitem (Stem. H és etem.. 1 Hepatol. 12. 111-24,5. oki fiiról): As Hussein,. M, J, és rőttel. ,1. Ella.
·27·
Pathol. 47, 1112*1115. old. (1994)], koagulációs zavarok [lásd -például van dér Poll, T, és mtsai.. N. Engl. J, Med. 322, 1622-1.62'7, old. (199Ö); és van dér Poll, T. és urasai., Prog. Clin. Biol. Res.. 367, 55.-60. old. (1991)], égések [lásd például Giroir, B. P. és mtsai., Am. J. Physio; 267, Hl 13-124. old. (1994); és Liu, X. S. és mtsai., Bunas 20, 40-44. old. (1994)], reperfúzíós sérülések [lásd például Scales, W; E. .és mtsai., Am. 1 Physiol, 267, 5 Gl 122-1127. old. (1994); Serrick, C. és mtsai.. Transplantation 58. 1158-1162. .old. (1994); és Yao, Y. M. és mtsai., Resuscitation 29, 157-168. old, (1995)], keloid kialakulása [lásd például McCauley, R. L. és mtsai,, J. Clin. Immutiol. 1'2, 300-308. old. (1992)], hegszövet kialakulása és pirsxia.
A .találmányt tovább íllusztráljrik aZ alábbi példákkal, amelyek nem tekinthetők korlátozónak.. ír..péI^aJ6s^feg§g_glít.álí Kezelés- anti-TNE-a ellenanyaggal,
D2E7 hstóscísságs szubkután beadást követően
Ebben a vizsgálatban 24, aktív RA-ban szenvedő pácienst .kezeltünk D2E7 0,5 mg/kg dózisával (n-18) vagy placebóval 0=6), szubkután injekcióval három hónapon kérésziül Az ebben a vizsgálatban résztvevő pácienseknél a betegség átlagos időtartama 10,1 év volt 4,87 betegség-aktivitási értékkel („disease activity score”, DAS) és 3,4 átlagos DMARD („disease modifying :antvrhcumatic drugs) alkalmazásával a vizsgálatba 15 történő bevonásukat megelőzően; ami figyelemreméltó betegség-aktivitást, tükröz. A reagálók folytarták a nyitott kezelést. ,D2E7-tel, míg a 0,5 mg/kg dózisra nem reagáló páciensek esetében, vagy akik elvesztették a DAS választ 0,5 mg/kg dózison, a dózist megemeltük 1 mg'kg-ra szubkután injekcióval a vizsgálat '12. hete után.
Az első bevont páciensek 60 injekciót kaplak, ezáltal 60 héten keresztül voltak a vizsgáit gyógyszeren.
A szubkután adagolás hatásossága hasonló volt az i.v, injekcióéhoz. A páciensek 78%-a elérte a DAS-t és ACR20 választ a kezelés első heteiben. A szubkután adott D2E7 0,5 mg/kg/hét dózisban csökkentette a duzzadt ízületi számot (SWJ) 54%-kal, a. puha ízületi számot (TIC) 61%-kaT és a CRP-t 39%-kal 12 hét alatt, összehasonlítva az .alapvonallal, míg az összes paraméter-emelkedett'» placebo: csoportban. A vizsgálat placebokontrollos időszakának befejezése «tán a pácienseket tovább kezeltük akár 14 hónapon keresztül fenntartott 25 hatásossággal, Ezek az eredmények, azt sugallják, 'hogy a D2E7 0,5 mg'kg-'hét szubkután dózisban biztonságosan beadható az alany által, jő lokális tolerálhatósággal
D2.E7 és metoírexát beadása
Ebben a vizsgálatban a páciensek s.c. vagy i.v, placebót vagy D2E7-et kaptak i mg'kg dózisban, a folyamatban lévő metotrexátos.(MTX) kezelés mellett. 54 pácienst vontunk be. ebbe a vizsgálatba, és 18 páciens 30 kapott i.v. D2E7-et és s.c. placebót,. IS -páciens kapóst i.v, piacéból és s.c; D2E7-et, és 18 páciens kapott i,v. .és s.c. piacéból. A páciensek csak azután kapták, meg a második dózist, miután, elvesztették vak státuszukat, és nem. korábban, mint négy héítd az első dózis után. Ezek után mindegyik páciens nyílt kéthetenkénti szubkután D2E7 injekciókat kapott;
A vizsgálati populáció demográfiai jellegzetességeit az alábbiak voltak: RÁ átlagos időtartama 1,1 év, 35 korábbi kezelések átlagosan 3,6 DMARD' gyógyszerrel (amely nem MTX), és átlagos DAS a vizsgálatba történő belépéskor 4,81. A '29, napra az i.v. D2E7-Vel kezeit páciensek 72%-a és az s.c. D2E7-vel kezelt páciensek 44%-a reagált a DAS. kritériumok alapján, összehasonlítva á placebóval kezelt páciensekkel (28%) (amint az 5, ábrán bemutatjuk). Az ebben a vizsgálatban reagálók közül a placebóval kezelt páciensek 2-8%-a megtartotta az ACR2Ó választ a 29, napig, összehasonlítva az. i.v, ,D2E7-tel kezelt páciensek 72%-ával és az s.c. 40 D2E7-teí kezeit páciensek 67%-á.val, akik a választ 1-3 .hónapon keresztül tartották meg.
i-italdaiösszehasoniítófe ttanhktadn beadóit xstMW-α eiknamag tótó testre számíttat dózisa
AW^WAWAVASVA^WAVASV.'.'A'.V.'.WAS'.V.VAVAVA' V W ív
B2E7 hetenkétaí sztatóttan beadása
Ebbe a vtasgátadsa 284 RA-pácienst v<mtmsk be, ás agy terveztük, hogy e szsbkstán beadod D2E7 taljes testre számított dózisát meghtóntóastóí, A pácienseket vélcrteasscrtien beosztottök: ügy, hogy 20, 46 vagy 8(1 mg D2E7-ct vagy plseehőt kapjanak hetente 12 héten hntó anő után a pktnébóvta katót gáeitasekei tóton átváliettnk 46 mg D2E7/hét koztaérnn,
A páciensek megközelítőleg 46%x érte el az ACOAat 2Ö mg taiéltól, a páciensek 55Wa érte el ez ACR26*et 46 mg értéknél, és a páciensek 54%»& érts el az ACOfeat §0 mg értéknél, mig e plasebőt kapó 10 pácienseknek csak e Í68W érte el az ACR26«ta lamita az IA, ábrán bemutatjuk). A páciensek megközelítőleg 27%»s érte el mr .ACRŐÜrni 2Ö ing értéknél, a páciensek 27W* érte el az ACRtatót 40 mg értéknél, és s páciensek 20%«a érte el az ACRSö-ct 8(1 mg értéknél míg a piacéból kapó pácienseknek csak 8.2$W érte el az ACRStHl, .Ezek ax adatok azt szemléltetik, hogy a sznbknltai D2E7 — különösen 40 óigtaél dózisban — jó választ hoz lötm.
1.5 X példa írásalegasen összskastmlítóí; AsU-TNF-α ellenanyag kéthetenkénti szabtótárt beadása
R2E7 kéthetenkénti szobán ián beadása
Megvizsgáltak MTXAe részlegesen magáié RA-náesensek minden második héten plaeebó vagy D2E? smbkniás (s.e·,) injekciókéval történő kezelésének klinikai botánslt, biztonságosságát és a ptótatssk toleranciáját 24 héten tóestól adott: többféle dózis és az MTXAxzelés felymtása melléit.
Csák az álmgázknak 40 mg menayíMgaek megfelelő dézissátan beadott D2B7-tel végzett vizsgálatok:
tekintendők a tslátaányi statóéhet&tak.
A vtasgátat terve
F.l«lta»k<mtit>iios, ködös vak, r,md<md.záll, tőblAözgomos vizsgálatot hajtotbmk végre olyat’ RAgásiensekkel, aklktal elégta-Ien volt ax MTX hatásossága vagy toleranciája. A vizsgálat talyatnán a páciensek 25 totabb kapták ms MTA stabil dózisát, az alábbi Mválogstási ktitérinmokkal mcgMtározoit dóz&iísrtnmsnybáá.
A vizsgálat két részből állt: I) egy „kitnnsási pedtatas, négy héten kéresziiii a gyógyszer első dózisának a beadását megelőzően, amely idessstk során & DMARD-mket {az MTX kivételével) elvontuk, és 2) agy’ «phtaebd-'konteolkta periódus^ amély sortm a páeicmeket négy 67 páciensből álló «söpört egyikébe csrtotiiík be véltaletiszcrttan, amelyek piacéból, 211, 40 va^.f 8Ó mg D2H7-et kaptak fteljes testre számított 30 dózis) mitiden tnásmlik béten s.e. 24 héten keresziili. A vizsgált drog mindegyik dózisát két, egyenként l ,6 mles S.C.. injektaöbá.ti adtak be. A páciensek első dózisát orvosi személyzet nóta be a páciensek betanításának: tawként. Az tó kővető dózisokat & páciensek: saját adtak he a vizsgálat sntita, az: első négy tat alatt képtót seentalyimt felügyeleté maliéit, .Azé követően a tótóotó a vizsgálat helyszínén kivill adtak be, magák & pfetósek, a páciens által megnevezeti képzett «mély vagy örvöst szöméiyxel. Négy Wh dt hétre elegendő dS gyógywrt sdntó ki minden egyén klta&aí felülvizsgálatkon A pácienseket sornxstamn megvizsgáltak a vimgálat első, második, harmadik, negycdita imlndlk, nyolcadik, tasntóte-dlk, tizertóttólk, tatósdik ás Imsemmegyadlk beiében, amikor na taöltaeket a tastótasrvostta töggtóen gv»kw vizsgáló vizsgálta meg.
isbbe a vizsgálatban 271 RA~páeieast voobmk Ős. A vizsgálati popnláeíd rvgscxenbtav volt az északattótam köaepmtólyos RíVgxgx^^^ vmmtatóatva, taggkőztaitöisg 70¾ nő, eisösnrbmr rmgyven évvé 40 tatata. A poptómót előre mnghatóozott bavklogatasi és biztató tóttaltattó .tópjátr válssztótek ká, amelyek isttete vfete a mkemta sMts, feted st fektetek RA-tel steak tegstefeteva «g Ófete fefetesgfe 'American College of Rheumatology' (Ate) kritériumok axecttst (tern s;a s.z a jefe Rtggtefesn tetetjük}..
Bteateyek
Az IB, ds M- fcite m te fegj * xteowfeml szukfete D2E? kezelés ntetextel kosafesttes s?tejő.teáos jobb volt, mint a ptefefe az Ra jeleinek 4« tteteek a 24 fete testefe «tetettem, A t>W mfe&fesm tetteted «fete tetetesg tegfeifete tefeo tettetek vsfe safe s ptetek teteefe a Ö3B7 40 mg fe 80 mg tette köttetek vNt; mint a 20 mg Nte.
Az RA A€R Oath» klója
A steteisski tetet (RA) htem kritériuma és teksife ax I fetes osztályozása szerint
kritérium tefeteió
1. 3 vagy tfeb teleti «telet tefess·® Legetek btem teled iteiete s .légy szövetek egyidejűleg duzzadtak Adytefe van tetek fsmcsak esumos fefefete). orvos fetal megfesfetvs. A 14 leteteges teleti btefe a jolfe vagy' fel HP, MOP, etefe. kónfek, festi, feks és fefe telet.
2. Közteletek teifege Csukló MCF MCP vsgy tekfe MCP fe csukló A megfejtet isfefe lágy tetem tegzetek vagy felystdék vso festek (stewfe esentös tfefevéfe. orvw áltfe. megfefeplm Afel fei serifet van mgfetámzw, egfefefe megjefefes tefeéges.
3, Steuterikus tteteas («tette) ijgymmtöst tekti íteiet egyidejű érintettsége a test mindkét fedtem atste az l. gtefest dfestete vast (Wfek, MCF-k vsgy MTP-k fefeldfe tefefeége fefegtetes akstefe sfesmtete sfelfel is).
3. fetem reumatofe faktor Szérum reumatoid faktor tetorrnáfe kimutatása Itemlyest sfew efetefe, mteyte ss. emdsnénye ss smtstelis fested temetek < 5% vak gtsstsiv.
5. Rfefegtefe vsíktete rttetefe tehtefes A mssmtesi mtfeszfett tipikus radiogrssfte váíktesok a pussaeotemor kéz és csekk r,feíügfeflfes amelyeknek tetsfemsante kell estesto vagy egyfefete dekteifefetet azértefe ítetektes vagy tek legfetfesbbl kűrstyeztebea te uteteütriteas vWfetek tkmmguklte m-so elegendőek >,
Ast mamijuk. hegy a fectete RÁ-ja vtm,fee 7.teltette feteoit 5 RAafeoytesgylkte fefetetoxfe fe tetete tegsmtetefe az erm Az L, 2. As 3. tófetewk testek fel fete tewte fete tern tete
Atete «I. tewtesm 31. fete 1 tern (1 Ate tetefe
ABfegtek

Claims (1)

  1. -10Szabadalmi igénypontok.
    I. Izolált humán anti-TNF-α ellenanyag, közepes-súlyos renmaloíd artriiisz emberi személyben való kezdésében történő alkalmazásra, ahol az ellenanyag az emberi személy számára szubkután történő beadással 14 naponként 40 mg kéthetenkénti beadási rend szerint adandó be. ahol az ellenanyag I. azonosftószám szerinti aminosav-szekvencíát tartalmazó könnyülánc variábilis régiót (LCVR) és 2. azonosítószám szerinti aminosavszek véneiét tartalmazó nehézlánc variábilis regiót (HCVR), IgGl nehézlánc állandó régiót és kappa könnyülánc állandó régiót tartalmaz, és ahol az ellenanyag metotrexáttal kombinációban adandó be.
    SZTNH-100181778
    99766-1045 LT
    PCT/US02/17790
HU0600688A 2001-06-08 2002-06-05 Eljárások anti-TNF-alfa ellenanyagok beadására HU230947B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29696101P 2001-06-08 2001-06-08
US60/296,961 2001-06-08
PCT/US2002/017790 WO2002100330A2 (en) 2001-06-08 2002-06-05 METHODS OF ADMINISTERING ANTI-TNFα ANTIBODIES

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0600688A2 HUP0600688A2 (en) 2006-11-28
HUP0600688A3 HUP0600688A3 (en) 2012-09-28
HU230947B1 true HU230947B1 (hu) 2019-05-28

Family

ID=23144283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0600688A HU230947B1 (hu) 2001-06-08 2002-06-05 Eljárások anti-TNF-alfa ellenanyagok beadására

Country Status (33)

Country Link
US (16) US8889135B2 (hu)
EP (6) EP1406656B1 (hu)
JP (7) JP2005517629A (hu)
KR (8) KR101497363B1 (hu)
CN (5) CN101574520A (hu)
AR (3) AR034429A1 (hu)
AU (1) AU2002314922C1 (hu)
BG (2) BG66459B1 (hu)
BR (1) BR0206289A (hu)
CA (3) CA2385745C (hu)
CL (1) CL2012000856A1 (hu)
CY (1) CY1120540T1 (hu)
CZ (1) CZ309160B6 (hu)
DK (2) DK1406656T3 (hu)
EC (1) ECSP034867A (hu)
ES (2) ES2612436T3 (hu)
HK (1) HK1065471A1 (hu)
HU (1) HU230947B1 (hu)
IL (4) IL158831A0 (hu)
LT (1) LT2940044T (hu)
MX (2) MXPA03011316A (hu)
NO (2) NO334490B1 (hu)
NZ (6) NZ573478A (hu)
PE (2) PE20160999A1 (hu)
PH (3) PH12013500297A1 (hu)
PL (4) PL217702B1 (hu)
PT (2) PT1406656E (hu)
SA (1) SA02230384B1 (hu)
SI (2) SI2940044T1 (hu)
SK (1) SK288509B6 (hu)
TW (1) TWI473622B (hu)
WO (1) WO2002100330A2 (hu)
ZA (1) ZA200308861B (hu)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6090382A (en) * 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
CZ292465B6 (cs) 1996-02-09 2003-09-17 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Lidské protilátky k lidskému TNFalfa
CA2385745C (en) * 2001-06-08 2015-02-17 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
US20040009172A1 (en) * 2002-04-26 2004-01-15 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20030206898A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20040219142A1 (en) * 2002-07-19 2004-11-04 Abbott Laboratories S.A. Treatment of skin and nail disorders using TNFalpha inhibitors
US20090280065A1 (en) * 2006-04-10 2009-11-12 Willian Mary K Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
MY150740A (en) * 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
WO2004087730A2 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 The Johns Hopkins University Method for producing diverse libraries of encoded polymers
US8273347B2 (en) * 2003-05-13 2012-09-25 Depuy Spine, Inc. Autologous treatment of degenerated disc with cells
US7344716B2 (en) * 2003-05-13 2008-03-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines
US7892563B2 (en) * 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
US8361467B2 (en) * 2003-07-30 2013-01-29 Depuy Spine, Inc. Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints
US8895540B2 (en) 2003-11-26 2014-11-25 DePuy Synthes Products, LLC Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor
TWI556829B (zh) * 2004-04-09 2016-11-11 艾伯維生物技術有限責任公司 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法
AU2011218744B2 (en) * 2004-04-09 2012-09-20 Abbvie Biotechnology Ltd Multiple-variable dose regimen for treating TNFalpha-related disorders
GB0414054D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Owen Mumford Ltd Improvements relating to automatic injection devices
CA2573259A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Bioren Inc. High affinity anti-tnf-alpha antibodies and method
US20060083741A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Hoffman Rebecca S Treatment of respiratory syncytial virus (RSV) infection
US20060253100A1 (en) 2004-10-22 2006-11-09 Medtronic, Inc. Systems and Methods to Treat Pain Locally
EP1874821B1 (de) 2005-04-26 2013-04-17 Trion Pharma Gmbh Kombination von antikörpern mit glukokortikoiden zur behandlung von krebs
EP2500037A3 (en) * 2005-05-16 2012-10-24 Abbott Biotechnology Ltd Use of TNF alpha inhibitor for treatment of erosive polyarthritis
AU2012254978C1 (en) * 2005-05-16 2017-06-01 Abbvie Biotechnology Ltd Use of TNF inhibitor for treatment of erosive polyarthritis
US20070041905A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
CA2626804A1 (en) 2005-11-01 2007-08-09 Abbott Biotechnology Ltd. Methods and compositions for diagnosing ankylosing spondylitis using biomarkers
US20100226920A1 (en) * 2006-03-27 2010-09-09 Ablynx N.V. Medical delivery device for therapeutic proteins based on single domain antibodies
JP5308328B2 (ja) 2006-04-04 2013-10-09 シングレックス，インコーポレイテッド トロポニンの分析のための高感度のシステムおよび方法
RU2466740C2 (ru) 2006-04-05 2012-11-20 Эбботт Байотекнолоджи Лтд. Очистка антитела
EP2012586A4 (en) 2006-04-10 2010-08-18 Abbott Biotech Ltd USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ANKYLOSANTE SPONDYLARTHRITIS
WO2008063213A2 (en) * 2006-04-10 2008-05-29 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
US9605064B2 (en) 2006-04-10 2017-03-28 Abbvie Biotechnology Ltd Methods and compositions for treatment of skin disorders
CA2564435A1 (en) 2006-04-10 2007-10-10 Abbott Biotechnology Ltd. Methods for monitoring and treating intestinal disorders
US9399061B2 (en) 2006-04-10 2016-07-26 Abbvie Biotechnology Ltd Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis
EP2010213A4 (en) * 2006-04-10 2010-08-11 Abbott Biotech Ltd USE AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF JUVENIL RHEUMATOID ARTHRITIS
EP2708242A3 (en) 2006-04-10 2014-03-26 Abbott Biotechnology Ltd Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
US20090317399A1 (en) * 2006-04-10 2009-12-24 Pollack Paul F Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease
US20080131374A1 (en) * 2006-04-19 2008-06-05 Medich John R Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
CN101426514A (zh) * 2006-04-25 2009-05-06 英特塞尔股份公司 Hcv疫苗
US20080311043A1 (en) * 2006-06-08 2008-12-18 Hoffman Rebecca S Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
US20100021451A1 (en) 2006-06-08 2010-01-28 Wong Robert L Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
KR101396797B1 (ko) 2006-06-30 2014-05-26 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 자동 주사 장치
ES2442258T3 (es) * 2006-10-27 2014-02-10 Abbvie Biotechnology Ltd Anticuerpos cristalinos anti-hTNF alfa
EP2679996A1 (en) * 2007-05-31 2014-01-01 AbbVie Inc. Biomarkers predictive of the responsiveness to TNF-alfa inhibitors in autoimmune disorders
US8999337B2 (en) 2007-06-11 2015-04-07 Abbvie Biotechnology Ltd. Methods for treating juvenile idiopathic arthritis by inhibition of TNFα
US20090110679A1 (en) * 2007-07-13 2009-04-30 Luk-Chiu Li Methods and compositions for pulmonary administration of a TNFa inhibitor
MX2010001488A (es) 2007-08-08 2010-03-01 Abbott Lab Composiciones y metodos para cristalizar anticuerpos.
CN104645329A (zh) 2007-11-30 2015-05-27 Abbvie公司 蛋白制剂及其制备方法
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
US8986696B2 (en) 2007-12-21 2015-03-24 Depuy Mitek, Inc. Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints
LT2808343T (lt) 2007-12-26 2019-09-10 Xencor Inc. Fc variantai su pakitusiu prisijungimu prie fcrn
CN101965514A (zh) * 2008-01-03 2011-02-02 艾博特生物技术有限公司 预测化合物在治疗银屑病中的长期功效
CA2711984A1 (en) 2008-01-15 2009-07-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Powdered protein compositions and methods of making same
CA2717905A1 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Abbott Biotechnology Ltd. Methods and compositions for treating bone loss
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US20100239632A1 (en) 2009-03-23 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue
JP5795759B2 (ja) 2009-04-16 2015-10-14 アッヴィ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド 抗ＴＮＦ−α抗体およびその用途
MX2011011541A (es) 2009-04-29 2012-02-28 Abbott Biotech Ltd Dispositivo de inyeccion automatico.
BR112012014710A2 (pt) 2009-12-15 2017-07-25 Abbott Biotech Ltd botão de ignição aperfeiçoado para dispositivo de injeção automática
CA2781725A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-23 Philip Bosch Methods of treating interstitial cystitis
JO3417B1 (ar) 2010-01-08 2019-10-20 Regeneron Pharma الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r
WO2011097301A2 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Abbott Biotechnology Ltd. METHODS AND COMPOSITIONS FOR PREDICTING RESPONSIVENESS TO TREATMENT WITH TNF-α INHIBITOR
WO2011133823A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Abbott Biotechnology Ltd. Wearable automatic injection device for controlled delivery of therapeutic agents
WO2011146727A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Philip Bosch Methods of treating interstitial cystitis
WO2011153477A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of hidradenitis suppurativa (hs)
UY33679A (es) 2010-10-22 2012-03-30 Esbatech Anticuerpos estables y solubles
BR112013011699B1 (pt) 2010-11-11 2019-04-24 Abbvie Biotechnology Ltd FORMULAÇÕES AQUOSAS LÍQUIDAS, SERINGA PRÉ-CHEIA OU DISPOSITIVO AUTOINJETOR E USO DAS DITAS FORMULAÇÕES PARA TRATAR UM DISTÚRBIO ASSOCIADO À ATIVIDADE DE TNFa COMPROMETIDA
EP2667918B1 (en) 2011-01-24 2017-03-01 AbbVie Biotechnology Ltd Automatic injection devices having overmolded gripping surfaces
EP2702077A2 (en) 2011-04-27 2014-03-05 AbbVie Inc. Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
NZ619524A (en) 2011-06-13 2016-10-28 Abgenomics Cooperatief Ua Anti-psgl-1 antibodies and uses thereof
US20140017174A1 (en) 2011-11-30 2014-01-16 Raja Atreya Methods and compositions for determining responsiveness to treatment with a tnf-alpha inhibitor
WO2013158279A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Protein purification methods to reduce acidic species
US9181572B2 (en) 2012-04-20 2015-11-10 Abbvie, Inc. Methods to modulate lysine variant distribution
US9505833B2 (en) 2012-04-20 2016-11-29 Abbvie Inc. Human antibodies that bind human TNF-alpha and methods of preparing the same
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
US9249182B2 (en) 2012-05-24 2016-02-02 Abbvie, Inc. Purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
AU2013309506A1 (en) 2012-09-02 2015-03-12 Abbvie Inc. Methods to control protein heterogeneity
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
RS60226B1 (sr) 2012-09-07 2020-06-30 Coherus Biosciences Inc Stabilne vodene formulacije adalimumaba
WO2014159579A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Abbvie Inc. MUTATED ANTI-TNFα ANTIBODIES AND METHODS OF THEIR USE
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
US9499614B2 (en) 2013-03-14 2016-11-22 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosaccharides
WO2015051293A2 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Abbvie, Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
AU2014337263B2 (en) 2013-10-16 2019-12-12 Outlook Therapeutics, Inc. Buffer formulations for enhanced antibody stability
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US8946395B1 (en) 2013-10-18 2015-02-03 Abbvie Inc. Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
WO2015073884A2 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
US9763992B2 (en) 2014-02-13 2017-09-19 Father Flanagan's Boys' Home Treatment of noise induced hearing loss
GB201407852D0 (en) * 2014-05-02 2014-06-18 Iontas Ltd Preparation of libraries od protein variants expressed in eukaryotic cells and use for selecting binding molecules
JP2017521479A (ja) * 2014-05-15 2017-08-03 ラニ セラピューティクス， エルエルシー ポリペプチドおよび／またはタンパク質を含む固体塊の薬学的組成物およびそれを製造するための方法
US11548940B2 (en) 2014-05-15 2023-01-10 Rani Therapeutics, Llc Anti-interleukin antibody preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10227403B2 (en) 2014-05-15 2019-03-12 Incube Labs, Llc Pharmaceutical compositions and methods for fabrication of solid masses comprising polypeptides and/or proteins
US20170183376A1 (en) 2014-06-24 2017-06-29 Insight Biopharmaceuticals Ltd. Methods of purifying antibodies
IL250302B (en) 2014-07-31 2022-07-01 Uab Research Foundation Apoe mimetic peptides with high potency to clear plasma cholesterol
CN104382977A (zh) * 2014-11-17 2015-03-04 昆明朗盛生物科技有限公司 一种女性专用的玛咖组合物
EP3237000A1 (en) 2014-12-23 2017-11-01 Pfizer Inc Stable aqueous antibody formulation for anti tnf alpha antibodies
US10696735B2 (en) 2015-01-21 2020-06-30 Outlook Therapeutics, Inc. Modulation of charge variants in a monoclonal antibody composition
EP3078675A1 (en) 2015-04-10 2016-10-12 Ares Trading S.A. Induction dosing regimen for the treatment of tnf alpha mediated disorders
US11229702B1 (en) 2015-10-28 2022-01-25 Coherus Biosciences, Inc. High concentration formulations of adalimumab
EP3374399A1 (en) 2015-11-11 2018-09-19 Opi Vi- IP Holdco LLC Composition and methods for anti-tnfr2 antibodies
JP7084308B2 (ja) 2016-02-03 2022-06-14 アウトルック セラピューティクス，インコーポレイティド 抗体安定性を増大させるための緩衝液製剤
SG10202012182YA (en) * 2016-03-07 2021-01-28 Sanofi Biotechnology Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis
US11071782B2 (en) 2016-04-20 2021-07-27 Coherus Biosciences, Inc. Method of filling a container with no headspace
RU2745748C2 (ru) 2016-06-02 2021-03-31 Эббви Инк. Агонист глюкокортикоидного рецептора и его иммуноконъюгаты
KR20190024572A (ko) * 2017-08-30 2019-03-08 (주)셀트리온 TNFα 관련 질환을 치료하기 위한 피하 투여 요법
EP3456739A1 (en) * 2017-09-19 2019-03-20 Tillotts Pharma Ag Use of anti-tnfalpha antibodies for treating wounds
JP6813712B2 (ja) 2017-12-01 2021-01-13 アッヴィ・インコーポレイテッド グルココルチコイド受容体作動薬及びそのイムノコンジュゲート
SG11202101674QA (en) 2018-08-29 2021-03-30 Regeneron Pharma Methods and compositions for treating subjects having rheumatoid arthritis
TW202043285A (zh) 2019-01-31 2020-12-01 法商賽諾菲生物技術公司 用於治療幼年原發性關節炎之組成物及方法
AR118191A1 (es) * 2019-02-28 2021-09-22 Celltrion Inc MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON TNFa
WO2020183471A1 (en) * 2019-03-14 2020-09-17 Biond Biologics Ltd. A method for immunosuppression
TW202128766A (zh) * 2020-01-24 2021-08-01 日商西斯美股份有限公司 提升抗體對抗原之親和性的方法及其用途

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
WO1983000930A1 (en) 1981-09-08 1983-03-17 Univ Rockefeller Lipoprotein lipase suppression by endotoxin-induce mediator (shock assay)
US4510245A (en) 1982-11-18 1985-04-09 Chiron Corporation Adenovirus promoter system
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US5672347A (en) * 1984-07-05 1997-09-30 Genentech, Inc. Tumor necrosis factor antagonists and their use
IL73883A (en) 1984-12-20 1990-12-23 Yeda Res & Dev Monoclonal antibodies against tnf-alpha,hybridomas producing them and method for the purification of tnf-alpha
US5168062A (en) 1985-01-30 1992-12-01 University Of Iowa Research Foundation Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence
DE3650150T2 (de) 1985-08-16 1995-04-27 Univ Rockefeller Modulator der anabolischen Aktivität und seine Verwendungen.
US4870163A (en) 1985-08-29 1989-09-26 New York Blood Center, Inc. Preparation of pure human tumor necrosis factor and hybridomas producing monoclonal antibodies to human tumor necrosis factor
US5246714A (en) 1985-10-11 1993-09-21 Aktiebolaget Hassle Drug preparation
GB8528234D0 (en) 1985-11-15 1985-12-18 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US4968615A (en) 1985-12-18 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation Deoxyribonucleic acid segment from a virus
EP0230574A3 (en) 1986-01-31 1989-03-22 Yale University Pharmaceutical compositions against infections caused by lav/htlv iii virus and the use thereof
DE3631229A1 (de) 1986-09-13 1988-03-24 Basf Ag Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung
JP2638652B2 (ja) 1988-07-18 1997-08-06 カイロン・コーポレーション カケクチンと反応するモノクロナール抗体
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
DE68914244T2 (de) 1988-10-24 1994-10-27 Otsuka Pharma Co Ltd Monoklonaler Antikörper.
EP0374510B1 (en) 1988-12-19 1997-01-15 American Cyanamid Company Products for the treatment of endotoxic shock in a mammal
CA2064915C (en) 1989-08-07 2001-05-29 Deborah A. Rathjen Tumour necrosis factor binding ligands
FR2651130B1 (fr) * 1989-08-23 1991-12-13 Roussel Uclaf Sequence d'oligonucleotides anti-sens, anti-arn message du tnf alpha, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques.
GB8921123D0 (en) 1989-09-19 1989-11-08 Millar Ann B Treatment of ards
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
GB8928874D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US6075181A (en) * 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5945098A (en) * 1990-02-01 1999-08-31 Baxter International Inc. Stable intravenously-administrable immune globulin preparation
DE4037604A1 (de) 1990-04-25 1991-10-31 Bayer Ag Verwendung von anti-tnf-antikoerpern als arzneimittel bei der behandlung von ischaemien und deren folgen
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9014932D0 (en) * 1990-07-05 1990-08-22 Celltech Ltd Recombinant dna product and method
ES2139598T3 (es) 1990-07-10 2000-02-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de miembros de parejas de union especifica.
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
JPH06500323A (ja) 1990-08-27 1994-01-13 ペプチド　テクノロジィ　リミテッド ウイルス性感染の治療方法
DE69129154T2 (de) 1990-12-03 1998-08-20 Genentech Inc Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
US5994510A (en) * 1990-12-21 1999-11-30 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibodies specific for TNFα
GB2279077B (en) 1990-12-21 1995-06-14 Celltech Ltd Therapeutic compositions comprising recombinant antibodies specific for the TNFalpha
GB9028123D0 (en) 1990-12-28 1991-02-13 Erba Carlo Spa Monoclonal antibodies against human tumor necrosis factor alpha
EP1820858B1 (en) 1991-03-01 2009-08-12 Dyax Corporation Chimeric protein comprising micro-protein having two or more disulfide bonds and embodiments thereof
ES2199935T3 (es) 1991-03-15 2004-03-01 Amgen Inc. Pegilacion de polipeptidos.
US20040120952A1 (en) * 2000-08-07 2004-06-24 Centocor, Inc Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US20060246073A1 (en) * 1991-03-18 2006-11-02 Knight David M Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
ES2156859T5 (es) 1991-03-18 2008-03-16 New York University Anticuerpos monoclonales y quimericos especificos para el factor de necrosis tumoral humano.
US5698195A (en) * 1991-03-18 1997-12-16 New York University Medical Center Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies
US20070298040A1 (en) * 1991-03-18 2007-12-27 Centocor, Inc. Methods of treating seronegative arthropathy with anti-TNF antibodies
US6277969B1 (en) 1991-03-18 2001-08-21 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
ATE171471T1 (de) 1991-03-29 1998-10-15 Immunex Corp Isolierte virale proteine als cytokinantagonisten
AU662148B2 (en) 1991-04-10 1995-08-24 Scripps Research Institute, The Heterodimeric receptor libraries using phagemids
EP0590058B1 (en) * 1991-06-14 2003-11-26 Genentech, Inc. HUMANIZED Heregulin ANTIBODy
DE4122599C2 (de) 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
DE69229477T2 (de) 1991-09-23 1999-12-09 Cambridge Antibody Tech Methoden zur Herstellung humanisierter Antikörper
WO1993011793A1 (en) 1991-12-17 1993-06-24 Schering Corporation Use of the combination of anti-tumor necrosis factor plus interleukin-6 to treat septic shock
US5195967A (en) * 1992-02-18 1993-03-23 Nakao Naomi L Anticlotting device and method for use with IV catheters
MX9301942A (es) 1992-04-02 1994-08-31 Smithkline Beecham Corp Derivados de ciclohexan-ilideno novedosos.
ATE172880T1 (de) 1992-08-28 1998-11-15 Bayer Ag Verwendung von monoklonalen anti-tnf-antikörpern für die behandlung von bakteriellen meningitiden
AU670125B2 (en) 1992-09-15 1996-07-04 Immunex Corporation Method of treating tnf-dependent inflammation using tumor necrosis factor antagonists
US6270766B1 (en) 1992-10-08 2001-08-07 The Kennedy Institute Of Rheumatology Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease
AU682156B2 (en) 1992-10-15 1997-09-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Treatment of insulin resistance in obesity linked type II diabetes using antagonists to TNF-alpha function
DE69427928T3 (de) * 1993-03-05 2012-05-10 Bayer Healthcare Llc Humane monoklonale anti-TNF alpha Antikörper
DE4307508A1 (de) 1993-03-10 1994-09-15 Knoll Ag Verwendung von anti-TNF-Antikörpern als Arzneimittel bei der Behandlung von Herzinsuffizienz (Herzmuskelschwäche)
ES2138662T3 (es) 1993-06-03 2000-01-16 Therapeutic Antibodies Inc Produccion de fragmentos de anticuerpos.
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
EP0659766A1 (en) 1993-11-23 1995-06-28 Schering-Plough Human monoclonal antibodies against human cytokines and methods of making and using such antibodies
NZ278607A (en) * 1994-02-07 1999-05-28 Knoll Ag Use of tnf antagonists for treating disorders involving elevated serum levels of il-6 wherein the serum levels are 500pg/ml or above
EP0748338A4 (en) 1994-03-04 2001-03-28 Merck & Co Inc IN VITRO MATURATION OF ANTIBODIES BY MEANS OF ALANINE 'SCANNING' MUTAGENESIS
ZA955642B (en) * 1994-07-07 1997-05-06 Ortho Pharma Corp Lyophilized imaging agent formulation
US6267958B1 (en) * 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
RU2497500C2 (ru) 1995-07-27 2013-11-10 Джинентех, Инк Стабильная изотоническая лиофилизированная протеиновая композиция
US6090382A (en) * 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
CZ292465B6 (cs) * 1996-02-09 2003-09-17 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Lidské protilátky k lidskému TNFalfa
GB9610992D0 (en) * 1996-05-24 1996-07-31 Glaxo Group Ltd Concentrated antibody preparation
EP0938334A4 (en) 1996-07-26 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp IMPROVED METHOD FOR TREATING IMMUNE-MEDIATED SYSTEMIC DISEASES
EP0999853B1 (en) 1997-06-13 2003-01-02 Genentech, Inc. Stabilized antibody formulation
US6171586B1 (en) * 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
US5971953A (en) * 1998-01-09 1999-10-26 Bachynsky; Nicholas Dual chamber syringe apparatus
KR20060017570A (ko) 1998-06-15 2006-02-23 세프라코 아이엔시. 무호흡증, 대식증, 다른 질환을 치료하기 위한 광학적으로순수한 (+)-노르씨사프라이드의 용도
JP3889197B2 (ja) * 1999-02-22 2007-03-07 中外製薬株式会社 プランジャロッド付きシリンジ製剤の製造方法及びその組付装置
US6537549B2 (en) * 1999-02-24 2003-03-25 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6419944B2 (en) * 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6015557A (en) * 1999-02-24 2000-01-18 Tobinick; Edward L. Tumor necrosis factor antagonists for the treatment of neurological disorders
US6423321B2 (en) * 1999-02-24 2002-07-23 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of sensorineural hearing loss
JP2002538170A (ja) 1999-03-02 2002-11-12 セントコール， インコーポレイテッド 喘息の治療における抗−ＴＮＦα抗体
ES2200783T3 (es) * 1999-03-31 2004-03-16 Pfizer Products Inc. Acidos dioxociclopentil hidroxamicos.
SE9901366D0 (sv) * 1999-04-16 1999-04-16 Pharmacia & Upjohn Ab Injector device and method for its operation
WO2000066160A1 (fr) 1999-04-28 2000-11-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition medicamenteuse parenterale a fragment d'anticorps monoclonal humanise et procede de stabilisation
US6502867B2 (en) 1999-06-16 2003-01-07 United States Pipe & Foundry Flanged pipe fitting
AU5873000A (en) 1999-06-24 2001-01-31 Pharmacia Corporation Combination of tumors necrocis factor (tnf) antagonists and cox-2 inhibitors forthe treatment of inflammation
TWI245645B (en) * 1999-09-08 2005-12-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Protein solution formulations and stabilization methods thereof
AU3082401A (en) 1999-11-24 2001-06-04 Centocor Inc. Therapy of psoriasis
AU2228901A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stable antibody compositions and injection preparations
GB0013810D0 (en) 2000-06-06 2000-07-26 Celltech Chiroscience Ltd Biological products
US20050249735A1 (en) * 2000-08-07 2005-11-10 Centocor, Inc. Methods of treating ankylosing spondylitis using anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US20060018907A1 (en) * 2000-08-07 2006-01-26 Centocor, Inc. Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
UA81743C2 (uk) * 2000-08-07 2008-02-11 Центокор, Инк. МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ
US20030012786A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Teoh Leah S. Use of anti-TNF antibodies as drugs in treating septic disorders of anemic patients
CA2385745C (en) 2001-06-08 2015-02-17 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
CA2456648C (en) * 2001-08-23 2011-08-16 Genmab A/S Human antibodies specific for interleukin 15 (il-15)
US20030161828A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Use of TNF antagonists as drugs for the treatment of patients with an inflammatory reaction and without suffering from total organ failure
CN1305905C (zh) 2002-03-22 2007-03-21 Aprogen株式会社 人源化抗体及其制备方法
US20040009172A1 (en) * 2002-04-26 2004-01-15 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20040219142A1 (en) * 2002-07-19 2004-11-04 Abbott Laboratories S.A. Treatment of skin and nail disorders using TNFalpha inhibitors
US20090280065A1 (en) * 2006-04-10 2009-11-12 Willian Mary K Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis
US7226426B2 (en) 2002-07-25 2007-06-05 Thomson Paul E Apparatus and method for the detection and quantification of joint and tissue inflammation
US20040033228A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
MY150740A (en) * 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
TWI556829B (zh) * 2004-04-09 2016-11-11 艾伯維生物技術有限責任公司 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法
US20060083741A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Hoffman Rebecca S Treatment of respiratory syncytial virus (RSV) infection
EP2500037A3 (en) * 2005-05-16 2012-10-24 Abbott Biotechnology Ltd Use of TNF alpha inhibitor for treatment of erosive polyarthritis
US20070041905A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
CA2626804A1 (en) * 2005-11-01 2007-08-09 Abbott Biotechnology Ltd. Methods and compositions for diagnosing ankylosing spondylitis using biomarkers
RU2466740C2 (ru) * 2006-04-05 2012-11-20 Эбботт Байотекнолоджи Лтд. Очистка антитела
US9605064B2 (en) * 2006-04-10 2017-03-28 Abbvie Biotechnology Ltd Methods and compositions for treatment of skin disorders
KR101396797B1 (ko) * 2006-06-30 2014-05-26 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 자동 주사 장치
ES2442258T3 (es) * 2006-10-27 2014-02-10 Abbvie Biotechnology Ltd Anticuerpos cristalinos anti-hTNF alfa
MX2010001488A (es) * 2007-08-08 2010-03-01 Abbott Lab Composiciones y metodos para cristalizar anticuerpos.
WO2014152463A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Cyberheart, Inc. Apparatus and method for real-time tracking of tissue structures
MX2011011541A (es) * 2009-04-29 2012-02-28 Abbott Biotech Ltd Dispositivo de inyeccion automatico.
WO2010129469A1 (en) * 2009-05-04 2010-11-11 Abbott Biotechnology Ltd. Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies
CN102167741B (zh) 2010-02-25 2014-05-14 上海百迈博制药有限公司 一种全人源抗TNF-α单克隆抗体、其制备方法及用途
WO2011153477A2 (en) * 2010-06-03 2011-12-08 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of hidradenitis suppurativa (hs)
GB201112429D0 (en) 2011-07-19 2011-08-31 Glaxo Group Ltd Antigen-binding proteins with increased FcRn binding
JP6274421B2 (ja) 2013-03-22 2018-02-07 キヤノンメディカルシステムズ株式会社 超音波診断装置及びその制御プログラム
KR102197477B1 (ko) 2014-07-04 2020-12-31 주식회사 유풍 모자

Also Published As

Publication number Publication date
US20200181252A1 (en) 2020-06-11
CN103110944A (zh) 2013-05-22
SK288509B6 (sk) 2017-11-03
US20140186368A1 (en) 2014-07-03
PL366694A1 (en) 2005-02-07
EP3190124A1 (en) 2017-07-12
MXPA03011316A (es) 2004-12-06
KR101142825B1 (ko) 2012-05-08
JP2012184242A (ja) 2012-09-27
EP2359855A2 (en) 2011-08-24
EP2364731A2 (en) 2011-09-14
US20030235585A1 (en) 2003-12-25
ECSP034867A (es) 2004-01-28
AR034429A1 (es) 2004-02-25
US20150071945A1 (en) 2015-03-12
NO20120288L (no) 2004-02-03
US20150246968A1 (en) 2015-09-03
JP2005517629A (ja) 2005-06-16
US8889135B2 (en) 2014-11-18
NO20035426L (no) 2004-02-03
HUP0600688A2 (en) 2006-11-28
IL158831A0 (en) 2004-05-12
CA2385745C (en) 2015-02-17
PE20160999A1 (es) 2016-10-08
CN101574520A (zh) 2009-11-11
CY1120540T1 (el) 2019-07-10
US20120177596A1 (en) 2012-07-12
CL2012000856A1 (es) 2012-09-14
CZ200420A3 (cs) 2005-01-12
US20150071939A1 (en) 2015-03-12
US20160280777A1 (en) 2016-09-29
BG66459B1 (bg) 2014-10-31
EP2359855A9 (en) 2012-06-20
EP2940044A1 (en) 2015-11-04
IL212419A0 (en) 2011-06-30
NO20035426D0 (no) 2003-12-05
US9546212B2 (en) 2017-01-17
PH12013500297A1 (en) 2015-09-07
NZ573478A (en) 2011-02-25
NO334490B1 (no) 2014-03-17
AR090099A2 (es) 2014-10-22
NO343721B1 (no) 2019-05-20
PL217217B1 (pl) 2014-06-30
WO2002100330A2 (en) 2002-12-19
NZ545649A (en) 2009-04-30
AU2002314922B2 (en) 2008-05-15
WO2002100330A3 (en) 2004-02-12
DK1406656T3 (da) 2013-04-15
PL217666B1 (pl) 2014-08-29
US20130004507A1 (en) 2013-01-03
DK2940044T3 (en) 2017-02-20
ES2612436T3 (es) 2017-05-16
KR20100075698A (ko) 2010-07-02
PL215861B1 (pl) 2014-02-28
EP2359855A3 (en) 2011-11-02
CZ309160B6 (cs) 2022-03-30
HK1065471A1 (en) 2005-02-25
JP2015003922A (ja) 2015-01-08
PT2940044T (pt) 2017-01-12
IL222495A (en) 2015-03-31
US20150165023A1 (en) 2015-06-18
TWI473622B (zh) 2015-02-21
JP6302529B2 (ja) 2018-03-28
KR20040030661A (ko) 2004-04-09
TW201332570A (zh) 2013-08-16
SK16462003A3 (sk) 2004-08-03
US20140271637A1 (en) 2014-09-18
KR101497363B1 (ko) 2015-03-03
PT1406656E (pt) 2013-03-25
IL212419A (en) 2015-03-31
NZ586063A (en) 2012-02-24
EP2324851A1 (en) 2011-05-25
BG66936B1 (bg) 2019-08-15
WO2002100330A9 (en) 2007-06-21
KR101715028B1 (ko) 2017-03-10
EP2940044B8 (en) 2017-01-18
KR20090035746A (ko) 2009-04-10
ZA200308861B (en) 2004-09-13
JP2015166389A (ja) 2015-09-24
US20150079101A1 (en) 2015-03-19
HUP0600688A3 (en) 2012-09-28
KR20110039505A (ko) 2011-04-18
NZ560792A (en) 2009-09-25
PL394085A1 (pl) 2011-07-04
JP2009167193A (ja) 2009-07-30
CA2868614A1 (en) 2002-12-08
MX341001B (es) 2016-08-03
US8992926B2 (en) 2015-03-31
JP2013100311A (ja) 2013-05-23
PL217702B1 (pl) 2014-08-29
US20140322232A1 (en) 2014-10-30
NZ596878A (en) 2013-07-26
US8911737B2 (en) 2014-12-16
AR077572A2 (es) 2011-09-07
PL399491A1 (pl) 2012-10-08
EP2364731A9 (en) 2012-06-20
SA02230384B1 (ar) 2009-08-19
BG111719A (bg) 2014-06-30
CN1638796A (zh) 2005-07-13
JP2017031213A (ja) 2017-02-09
KR20080089681A (ko) 2008-10-07
PH12013500866A1 (en) 2016-02-22
LT2940044T (lt) 2017-01-10
PH12013500866B1 (en) 2016-02-22
CN103495165A (zh) 2014-01-08
NZ529574A (en) 2006-05-26
ES2400458T3 (es) 2013-04-10
CA2817619A1 (en) 2002-12-08
CA2385745A1 (en) 2002-12-08
EP1406656A2 (en) 2004-04-14
KR20140012210A (ko) 2014-01-29
EP1406656A4 (en) 2006-05-24
PH12013500865A1 (en) 2016-02-01
CN105412922A (zh) 2016-03-23
US9017680B2 (en) 2015-04-28
SI2940044T1 (sl) 2017-03-31
US8974790B2 (en) 2015-03-10
IL158831A (en) 2014-06-30
JP5832952B2 (ja) 2015-12-16
KR20120139851A (ko) 2012-12-27
PH12013500865B1 (en) 2016-02-01
AU2002314922C1 (en) 2017-11-09
KR20160096222A (ko) 2016-08-12
SI1406656T1 (sl) 2013-04-30
KR101282807B1 (ko) 2013-07-05
US20150175691A1 (en) 2015-06-25
PL399548A1 (pl) 2012-11-05
US9073987B2 (en) 2015-07-07
JP6074462B2 (ja) 2017-02-01
US20150023982A1 (en) 2015-01-22
EP2364731A3 (en) 2011-11-02
EP2940044B1 (en) 2016-11-16
BG108514A (en) 2005-04-30
US20150017175A1 (en) 2015-01-15
PE20030065A1 (es) 2003-02-12
EP1406656B1 (en) 2013-01-09
BR0206289A (pt) 2004-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230947B1 (hu) Eljárások anti-TNF-alfa ellenanyagok beadására
US11001631B2 (en) Clec9A binding agents
CN105263958B (zh) p97片段及其应用
TWI697334B (zh) 藉由投與ｉｌ-４ｒ抑制劑以治療過敏及增強過敏原-特異之免疫療法的方法
TWI438004B (zh) 半胱胺酸工程化之抗ｔｅｎｂ２抗體及抗體藥物共軛物
HUE026089T2 (hu) NGF elleni antitestek és eljárás alkalmazásukra
ES2881807T3 (es) Anticuerpo anti-EGFR específico de tumor y aplicación del mismo
ES2611286T3 (es) Régimen de dosis variables múltiples para el tratamiento de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa
TW393489B (en) Recombinant antibodies for human therapy
DE60220719T2 (de) Antikörper gegen das muc18-antigen
HU229776B1 (hu) Interleukin 15-re (IL-15-re) specifikus emberi antitestek
CN110036032A (zh) 抗muc16(粘蛋白16)抗体
HU228108B1 (en) Graft rejection suppressing agents
JP2016533174A (ja) ペプチドキメラ抗原受容体ｔ細胞スイッチおよびその使用
CN110267982A (zh) 具有人源化靶向部分和/或经过优化的嵌合抗原受体相互作用结构域的嵌合抗原受体效应细胞开关以及其用途
CN105859887A (zh) 拮抗性抗il-7 受体抗体及方法
CN107207564A (zh) 靶向xten缀合物组合物及其制备方法
CN106999517A (zh) 抗体‑药物缀合物的新辅助剂用途
CN101193916A (zh) 抗整联蛋白免疫缀合物、方法和用途
JP2011144178A (ja) ヒトインスリン受容体を介する医薬品の送達
CN102428103A (zh) 抗light的人源化抗体及其使用
CN107488228A (zh) 与多个分子的抗原反复结合的抗原结合分子
CN107007833A (zh) 抗il‑36r抗体
HU230768B1 (hu) Aß peptidet kiválasztó humanizált ellenanyagok
CN105764924A (zh) 修饰的抗表皮生长因子受体抗体及其使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: ABBVIE BIOTECHNOLOGY LTD., BM

Free format text: FORMER OWNER(S): ABBOTT BIOTECHNOLOGY LTD., BM