CZ309160B6 - Způsoby podávání anti-TNF alfa protilátek - Google Patents

Způsoby podávání anti-TNF alfa protilátek Download PDF

Info

Publication number
CZ309160B6
CZ309160B6 CZ200420A CZ200420A CZ309160B6 CZ 309160 B6 CZ309160 B6 CZ 309160B6 CZ 200420 A CZ200420 A CZ 200420A CZ 200420 A CZ200420 A CZ 200420A CZ 309160 B6 CZ309160 B6 CZ 309160B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
antibody
seq
antibodies
htnfα
tnfα
Prior art date
Application number
CZ200420A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ200420A3 (cs
Inventor
Joachim Kempeni
Roberta Weiss
Steven A. Fischkoff
Original Assignee
Abbvie Biotechnology Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23144283&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ309160(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbvie Biotechnology Ltd filed Critical Abbvie Biotechnology Ltd
Publication of CZ200420A3 publication Critical patent/CZ200420A3/cs
Publication of CZ309160B6 publication Critical patent/CZ309160B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/28—Syringe ampoules or carpules, i.e. ampoules or carpules provided with a needle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Jsou popisovány způsoby ošetřování chorob, při kterých škodí aktivita TNFα, cestou čtrnáctidenního subkutánního podávání lidských protilátek, přednostně rekombinantních lidských protilátek, které se specificky vážou na α-faktor nekrotizující tumor (TNFα). Protilátka může být aplikována spolu nebo bez methotrexatu. Tyto protilátky mají vysokou afinitu pro hTNFα (např. Kd=10 -8 M nebo méně), pomalou rychlost zániku hTNFα disociace (např. Koff =10-3 s-1nebo méně) a neutralizují hTNFα aktivitu in vitro a in vivo. Protilátkou podle vynálezu může být protilátka s úplnou délkou nebo její část vázající antigen. Sady obsahující farmaceutickou kompozici a instrukce pro dávkování a předplněné injekční stříkačky obsahující farmaceutické kompozice jsou do vynálezu zahrnuty rovněž.

Description

Způsoby podávání anti-TNFa protilátek
Dosavadní stav techniky α-Faktor nekrotizující tumor (TNFa) je cytokinem produkovaným četnými buněčnými typy včetně monocytů a makrofágů, jak bylo původně zjištěno na základě jeho schopnosti indukovat nekrózu určitých myších tumorů [viz např. Old L., Science 230, 630-632 (1985)]. Poté bylo prokázáno, že faktor označovaný kachektin, spojený s kachexií, je stejnou molekulou jako TNFa. TNFa byl zahrnut mezi mediátory šoku [viz např. Beutler B. a Cerami A., Annu. Rev. Biochem. 57, 505-518 (1988); Beutler B. a Cerami A., Annu. Rev. Immunol. 7, 625-655 (1989)]. Navíc dále byl TNFa implikován do patofyziologie řady jiných lidských onemocnění a poruch, včetně sepse, infekcí, autoimunitních chorob, odmítání transplantátu, chorob štěp-verzus-hostitel [viz např. Vasilli P., Annu. Rev. Immunol. 10, 411-452 (1992); Tracey K. J. a Cerami A., Annu. Rev. Med. 45,491-503 (1994)].
Vzhledem ke škodlivé úloze lidského TNFa (hTNFa) při různých lidských chorobách byly navrhovány terapeutické strategie pro inhibici nebo paralyzování aktivity hTNFa. Za prostředek pro inhibici aktivity hTNFa byly považovány zvláště protilátky, které se váží a neutralizují hTNFa. Některé z nej dřívějších takových protilátek byly monoklonální myší protilátky (mAbs), vylučované hybridomy připravenými z lymfocytů myší imunizovaných hTNFa [viz např. Hahn T. a spol., Proc. Natl. Akad. Sci. U.S.A. 82, 3814-3818 (1985); Liang C-M. a spol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 137, 847-854 (1986); Hirai M. a spol., J. Immunol. Methods 96, 57-62 (1987); Fendly B. M. a spol., Hybridoma 6, 359-370 (1987); Moeller A. a spol., Cytokine 2, 162169 (1990); US patent 5231024 pro Moellera a spol.; Wallach D., Evropský patent 186833 Bl; Old a spol., Evropská patentová přihláška 218868 Al; Moeller A. a spol., Evropský patent 260610], I když tyto myší anti-hTNFa protilátky často projevují vysokou afinitu vůči hTNFa (např. Kd < ΙΟ-9 M) a byly schopny neutralizovat aktivitu hTNFa, může být jejich užití in vivo limitováno problémy spojenými s podáváním myších protilátek lidem, jako je krátký poločas séra, neschopnost spouštět určité funkce lidského efektoru a vyvolávání nežádoucí imunitní odezvy proti myší protilátce v lidech [reakce human anti-mouse antibody (HAMA)].
Ve snaze překonat problémy spojené s užíváním čistě myších protilátek u lidí byly pomocí genetického inženýrství upravovány myší anti-hTNFa protilátky tak, aby se staly lidem podobnější. Byly připraveny například chimerové protilátky, ve kterých variabilní oblasti řetězce protilátky pocházejí z myší a konstantní oblasti řetězce protilátky pocházejí z lidí [Knight D. M. a spol., Mol. Immunol. 30, 1443-1453 (1993); Daddona P. E. a spol., PCT publikace WO 92/16553], Vedle toho byly rovněž připraveny humanizované protilátky, ve kterých hypervariabilní domény protilátky pocházejí z myší, ale zbytek variabilních oblastí a konstantní oblasti protilátky pocházejí z lidí (Adair J. R. a spol., PCT publikace WO 92/11383). Avšak protože v těchto chimerových a humanizovaných protilátkách zůstávají ještě určité myší sekvence, mohou stále, zejména pokud jsou dlouhodobě podávány, vyvolávat nežádoucí imunitní reakci, reakci lidské antichimerové protilátky (HACA), např. u chronických indikací jako je reumatoidní artritida [např. Elliott M. J. a spol., Lancet 344, 1125-1127 (1994); Elliott M. J. a spol., ZaMcet 344, 1105-1110 (1994)].
Preferovaným hTNFa inhibičním činidlem vůči myší mAbs nebo jejím derivátům (např. chimerovým nebo humanizovaným protilátkám) by byla zcela lidská anti-hTNFa protilátka, protože takové činidlo by nevyvolávalo HAMA reakci, i když bude dlouhodobě používáno. Lidské monoklonální auto-protilátky proti hTNFa byly připraveny při použití techniky hybridomu [Boyle P. a spol., Cell. Immunol. 152, 556-568 (1993); Boyle P. a spol., Cell. Immunol. 152, 569-581 (1993); Boyle P. a spol., Evropská patentová přihláška 614984 A2], Avšak tyto z hybridomu pocházející monoklonální protilátky, u nichž bylo popsáno, že mají afinitu pro hTNFa, která byla příliš nízká pro vypočtení konvenčními metodami, nebyly schopné
-1CZ 309160 B6 vázat rozpustnou hTNFa a nebyly schopné neutralizovat cytotoxicitu indukovanou hTNFa (viz Boyle a spol. shora). Navíc úspěch techniky lidského hybridomu závisí na přirozené přítomnosti lymfocytů, produkujících v lidském krevním oběhu auto-protilátky specifické pro hTNFa. Určité studie zjistily u lidských subjektů, v séru auto-protilátky proti hTNFa [Fomsgaard A. a spol., Scand. J. Immunol. 30, 219-223 (1989); Bendtzen K. a spol., Prog. Leukocyte Biol. 10B, 447452(1990)], zatímco jiné nikoliv [(Leusch H-G. a spol., J. Immunol. Methods 139, 145-147 (1991)].
Alternativou k přirozeně se vyskytujícím lidským anti-hTNFa protilátkám by byla rekombinantní hTNFa protilátka. Byly popsány rekombinantní lidské protilátky, které vážou hTNFa s relativně nízkou afinitou (tj. Kd ~ ΙΟ-7 M) a rychlým stupněm zániku (tj. Koff ~ IO-2 s1) [Griffiths A. D. a spol., EMBO J. 12, 725-734 (1993)]. Avšak tyto protilátky nemohou být vhodné pro terapeutické použití vzhledem k jejich relativně rychlé kinetice disociace. Vedle toho byla popsána lidská rekombinantní anti-hTNFa, která neneutralizuje hTNFa aktivitu, nýbrž spíše zvyšuje vázání hTNFa na povrch buněk a zvyšuje intemalizaci hTNFa [Lidbury A., a spol., Biotechnol. Ther. 5, 27-45 (1994); Aston R. a spol., PCT publikace WO 92/03145],
Rekombinantní lidské protilátky, které vážou rozpustnou hTNFa s vysokou afinitou a pomalou kinetikou disociace, a které mají schopnost neutralizovat hTNFa aktivitu včetně hTNFa indukované cytotoxicity (in vitro a in vivo) a hTNFa indukované aktivace buněk, byly popsány rovněž (viz US patent 6090382). Typické postupy pro podávání protilátek byly uskutečněny intravenózně v týdenním cyklu. Týdenní dávkování antilátek a/nebo léčiva může být nákladné, nepohodlné a díky frekvenci podávání má za následek vzrůst počtu vedlejších účinků. Intravenózní administrace má rovněž své meze v tom, že administrace je obvykle prováděna někým, kdo je zdravotnicky vyškolen.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje způsoby pro čtrnáctidenní režimy dávkování při léčení s TNFa spojených chorob, přednostně subkutánní cestou. Čtrnáctidenní dávkování má před týdenním dávkováním mnoho výhod včetně, ale ne jenom, menšího počtu celkových injekcí, sníženého počtu reakcí v místě (lokání bolest a otok), zvýšení pacientovy pohody (tj. díky menší frekvenci injekcí) a menších nákladů na pacienta právě tak jako na poskytovatele zdravotní péče. Subkutánní dávkování je výhodné, protože pacient si může terapeutickou substanci, např. lidskou TNFa protilátku, podávat sám, což vyhovuje oběma, jak pacientovi tak poskytovateli zdravotní péče.
Vynález poskytuje způsoby pro ošetřování chorob, při kterých aktivita TNFa škodí. Způsoby zahrnují čtrnáctidenní subkutánní injekce protilátek subjektu. Protilátkami jsou přednostně rekombinantní lidské protilátky, které se vážou na lidský TNFa. Tento vynález dále poskytuje způsoby pro léčení chorob, při kterých je aktivita TNFa škodlivá. Tyto způsoby zahrnují využití kombinované terapie, při níž se lidské protilátky podávají subjektu spolu s jiným terapeutickým prostředkem, jako je například jedna nebo více dalších protilátek, které se vážou na jiné cíle (např. protilátky, které se vážou s jinými cytokiny, nebo které se vážou na molekuly buněčného povrchu), jeden nebo více cytokinů, rozpustný TNFa receptor (viz např. PCT publikaci WO 94/06476) a/nebo jedno či více chemických činidel, která inhibují produkci nebo aktivitu hTNFa (jako cyklohexanyliden deriváty, jak je popsáno v PCT publikaci WO 93/19751), nejlépe methotrexat. Protilátkami jsou především rekombinantní lidské protilátky, které se specificky vážou na lidský TNFa. Protilátky podle vynálezu jsou charakterizovány vazbou na hTNFa s vysokou afinitou a pomalou kinetikou disociace a neutralizováním hTNFa aktivity, včetně cytotoxicity indukované hTNFa (in vitro a in vivo) a hTNFa indukované buněčné aktivace. Protilátky mohou mít celou délku (např. protilátka IgGl nebo lgG4) nebo mohou obsahovat pouze část vázající se na antigen [např. fragment Fab, F(ab')2, scFv nebo jednotlivá doména].
-2CZ 309160 B6
Nejvíce preferovaná rekombinantní protilátka podle vynálezu, označovaná D2E7, má CDR3 doménu lehkého řetězce, obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 3 a CDR3 doménu těžkého řetězce, obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 4 (uvedeny dále v příloze B). Přednostně má D2E7 variabilní oblast lehkého řetězce (LCVR) obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 1 a variabilní oblast těžkého řetězce (HCVR) obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 2. Tyto protilátky jsou popsány v US patentu 6090382, na který se kompletně odkazuje.
Při jednom provedení poskytuje vynález způsoby pro ošetřování chorob, u kterých aktivita TNFa škodí. Tyto způsoby zahrnují inhibici TNFa aktivity subkutánním, čtrnáctidenním podáváním anti-TNFa protilátky, takže dochází k léčení choroby. Chorobou může být na příklad sepse, autoimunitní nemoc (např. reumatoidní arthritida, alergie, roztroušená skleróza, autoimunitní diabetes, autoimunitní uveitis a nefrotický syndrom), infekční choroba, zhoubný nádor, odmítání transplantátu nebo nemoc štěp-verzus-hostitel, plicní choroba, onemocnění kostí, střevní choroba nebo srdeční choroba.
Při jiném provedení poskytuje vynález způsoby pro ošetřování chorob, u kterých aktivita TNFa škodí. Tyto způsoby zahrnují inhibici aktivity TNFa subkutánním, čtrnáctidenním podáváním anti-TNFa protilátky a methotrexatu, takže dochází k léčení choroby. Podle jednoho hlediska je methotrexat podáván spolu s anti-TNFa protilátkou. Podle jiného hlediska je methotrexat podáván před podáním anti-TNFa protilátky. Podle ještě dalšího hlediska je methotrexat podáván po podání anti-TNFa protilátky.
Při preferovaném provedení je anti-TNFa protilátka, užitá pro ošetřování chorob, u kterých aktivita TNFa škodí, lidskou anti-TNFa protilátkou. Vhodněji probíhá léčení právě pomocí čtrnáctidenní subkutánní administrace izolované lidské protilátky nebo její části, která se váže na antigen. Protilátka nebo její část, která se váže na antigen, přednostně disociuje z lidského TNFa s Kd 1 x ΙΟ’8 M nebo méně a KOff rychlostní konstantou 1 x 10-3 s1 nebo méně, obojí stanoveno rezonancí povrchových plazmonů, a neutralizuje cytotoxicitu lidské TNFa při standardním L929 testu in vitro s IC50 1 x 107 M nebo méně. Vhodněji izolovaná lidská protilátka nebo její část, která se váže na antigen, disociuje z lidského TNFa s KOff 5 x 10'4 s1 nebo méně, nebo ještě vhodněji s Κοσ 1 x 10-4 s1 nebo méně. Izolovaná lidská protilátka nebo její část, která se váže na antigen, přednostně neutralizuje cytotoxicitu lidské TNFa při standardním L929 testu in vitro s IC50 1 x 108 M nebo méně, ještě vhodněji s IC50I x 10-9M nebo méně a ještě nejvhodněji s IC50 1 x 10-1°M nebo méně.
Při dalším provedení poskytuje vynález způsoby pro ošetřování chorob, u kterých aktivita TNFa škodí, tak, že se subjektu čtrnáctidenně subkutánně podává lidská protilátka nebo její část, která se váže na antigen. Lidská protilátka nebo její část, která se váže na antigen, má nejvhodněji následující charakteristiku:
a) disociuje z lidského TNFa s KOff rychlostní konstantou 1 x 10-3 s1 nebo méně, jak bylo stanoveno rezonancí povrchových plazmonů;
b) má CDR3 doménu lehkého řetězce obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 3, nebo modifikovanou z SEQ ID NO: 3 jednotlivou substitucí alaninem v poloze 1, 4, 5, 7 nebo 8 nebo jednou až pěti konzervativními substitucemi aminokyselin v polohách 1, 3, 4, 6, 7, 8 a/nebo 9;
c) má CDR3 doménu těžkého řetězce obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 4, nebo modifikovanou z SEQ ID NO: 4 jednotlivou substitucí alaninem v poloze 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 nebo 11 nebo jednou až pěti konzervativními substitucemi aminokyselin v polohách 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 a/nebo 12.
-3CZ 309160 B6
Vhodněji protilátka nebo její část, která se váže na antigen, disociuje z lidského TNFa s KOff 5 x 10-4 s1 nebo méně. Ještě vhodněji protilátka nebo její část, která se váže na antigen, disociuje z lidského TNFa s Κοιτ 1 x 104 s1 nebo méně.
Vynález poskytuje způsoby pro ošetřování chorob, u kterých aktivita TNFa škodí, ještě při jiném provedení. Tyto metody u subjektu zahrnují čtrnáctidenní subkutánní podávání lidské protilátky nebo její části, která se váže na antigen. Protilátka nebo její část, která se váže na antigen obsahuje přednostně LCVR mající CDR3 doménu obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 3, nebo modifikovanou z SEQ ID NO: 3 jednotlivou substitucí alaninem v poloze 1, 4, 5, 7 nebo 8 a s HCVR mající CDR3 doménu obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 4, nebo modifikovanou z SEQ ID NO: 4 jednotlivou substitucí alaninem v poloze 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 nebo 11. Přednostně má LCVR dále doménu CDR2 obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 5 a HCVR dále má doménu CDR2 obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 6. Ještě preferovaněji má LCVR dále doménu CDR1 obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 7 a HCVR má doménu CDR1 obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 8.
Při dalším provedení poskytuje vynález ještě způsoby pro ošetřování chorob, u kterých aktivita TNFa škodí, tak, že se subjektu čtrnáctidenně subkutánně podává izolovaná lidská protilátka nebo její část, která se váže na antigen. Protilátka nebo její část, která se váže na antigen, obsahuje LCVR zahrnující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 1 a HCVR zahrnuje sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 2. Při určitých provedeních má protilátka konstantní oblast těžkého řetězce IgGl nebo konstantní oblast těžkého řetězce lgG4. U jiných provedení je protilátkou Fab fragment, F(ab')2 fragment nebo fragment jednotlivého Fv řetězce.
Při jiných provedeních poskytuje vynález ještě způsoby pro ošetřování chorob, při kterých administrace anti-TNFa protilátky je prospěšná subjektu při čtrnáctidenním subkutánním podávání jedné nebo více anti-TNFa protilátek nebo jejich částí, které se vážou na antigen. Protilátky nebo jejich části, které se vážou na antigen preferenčně obsahují LCVR mající CDR3 doménu obsahující sekvenci aminokyselin zvolenou ze skupiny, která sestává z SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26 nebo s HCVR mající CDR3 doménu obsahující sekvenci aminokyselin zvolenou ze skupiny, která sestává z SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34 a SEQ ID NO: 35.
Další aspekt vynálezu se ještě týká sad obsahujících formulaci zahrnující farmaceutickou kompozici. Sady obsahují anti-TNFa protilátku a farmaceuticky přijatelný nosič. Sady obsahují instrukce pro čtrnáctidenní subkutánní dávkování farmaceutické kompozice pro léčení choroby, u které je podávání anti-TNFa protilátky prospěšné. Z jiného hlediska se vynález týká sad obsahujících formulaci zahrnující farmaceutickou kompozici, obsahující dále anti-TNFa protilátku, methotrexat a farmaceuticky přijatelný nosič. Sady obsahují instrukce pro čtrnáctidenní subkutánní dávkování farmaceutické kompozice pro léčení choroby, u které je podávání anti-TNFa protilátky prospěšné.
Ještě jiný aspekt vynálezu poskytuje předem naplněnou injekční stříkačku obsahující farmaceutickou kompozici, ve které je anti-TNFa protilátka a farmaceuticky přijatelný nosič. Z dalšího aspektu ještě poskytuje vynález předem naplněnou injekční stříkačku s farmaceutickou kompozici obsahující anti-TNFa protilátku, methotrexat a farmaceuticky přijatelný nosič.
-4CZ 309160 B6
Podrobný popis vynálezu
Tento vynález se týká způsobů léčení chorob, při nichž je prospěšné podávat anti-TNFa protilátku, zahrnujících administraci izolovaných lidských protilátek, nebo jejich antigen vázajících částí, které se vážou na lidský TNFa s vysokou afinitou, nízkou rychlostí zániku a vysokou schopností neutralizace, takže dochází k léčení choroby. Různá hlediska vynálezu se vztahují na léčení protilátkami nebo fragmenty protilátek a jejich farmaceutických kompozic.
Aby mohlo být vynálezu snadněji porozuměno jsou nejprve definovány určité termíny.
Termín dávkování, jak je zde používán, se týká administrace substance (např. anti-TNFa protilátky) pro dosažení terapeutického cíle (např. léčení choroby spojené s TNFa).
Zde používané termíny čtrnáctidenní režim dávkování, čtrnáctidenní dávkování a čtrnáctidenní administrace se vztahují na časový průběh podávání substance (např. anti-TNFa protilátky) subjektu pro dosažení terapeutického cíle (např. léčení choroby spojené s TNFa). Čtrnáctidenním dávkovacím režimem se nemyslí, že by zahrnoval týdenní dávkovači režim. Substance je administrována pokud možno každých 9 až 19 dnů, vhodněji každých 11 až 17 dnů, ještě vhodněji každých 13 až 15 dnů a nejvýhodněji každých 14 dnů.
Jak se zde používá termín kombinovaná terapie, týká se podávání dvou nebo více terapeutických substancí, např. anti-TNFa protilátky a léčiva methotrexatu. Methotrexat může být administrován doprovodně společně, napřed nebo následně s podáváním anti-TNFa protilátky.
U zde používaného termínu lidská TNFa (zde zkracovaná jako hTNFa nebo jednoduše hTNF) se rozumí, že se vztahuje na lidský cytokin, který existuje jako vylučovaná forma o 17 kD a membráně asociovaná forma o 26 kD, jehož biologicky aktivní forma je složena z trimeru nekovalentně vázaných 17 kD molekul. Struktura TNFa je dále popisována např. v Pennica D., a spol., Nature 312, 724-729 (1984); Davis J. M. a spol., Biochemistry 26, 1322-1326 (1987) a Jones E. Y. a spol., Nature 338, 225-228 (1989). Pod termínem lidský TNFa se rozumí, že zahrnuje rekombinantní lidský TNFa (rhTNFa), který může být připraven metodami rekombinantní exprese nebo komerčně nakoupen (R & D Systems, Catalog No. 210 TA, Minneapolis, MN).
U zde používaného termínu protilátka se rozumí, že se vztahuje na molekuly imunoglobulinu sestávající ze čtyřech polypeptidových řetězců, dvou těžkých (H) řetězců a dvou lehkých (L) řetězců navzájem spojených disulfidovými vazbami. Každý těžký řetězec sestává z variabilní oblasti těžkého řetězce (zde zkracované jako HCVR nebo VH) a konstantní oblasti těžkého řetězce. Konstantní oblast těžkého řetězce je složena ze tří domén, CHI, CH2 a CH3. Každý lehký řetězec sestává z variabilní oblasti lehkého řetězce (zde zkracované jako LCVRnebo VL) a konstantní oblasti lehkého řetězce. Konstantní oblast lehkého řetězce je složena z jedné domény, CL. VH a VL oblasti mohou být dále rozděleny na oblasti hypervariability, označované jako komplementaritu určující oblasti (CDR), promísené s oblastmi, které jsou více zachovávané, označované jako nosné strukturní oblasti (FR). Každá VH a VL je složena ze tří CDR a čtyř FR, uspořádaných od koncové aminoskupiny do koncové karboxyskupiny v následujíím pořadí:
FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
Termín část protilátky, která se váže na antigen (nebo jednoduše část protilátky), který se zde používá, se týká jednoho nebo více fragmentů protilátky, které zachovávají schopnost vázat se specificky na antigen (např. hTNFa). Bylo prokázáno, že funkce vázání se protilátky na antigen
-5CZ 309160 B6 může být prováděna fragmenty z celkové délky protilátky. Příklady vázajících se fragmentů zahrnovaných pod termín část protilátky, která se váže na antigen tvoří (I) Fab fragment, monovalentní fragment sestávající z domén VL, VH, CL a CH1;
(II) F(ab')2 fragment, bivalentní fragment obsahující dva Fab fragmenty spojené disulfidovým můstkem v pantové oblasti;
(III) Fd fragment sestávající z domén VH a CH1;
(IV) Fv fragment sestávající z VL a VH domén jednotlivého ramena protilátky;
(V) dAb fragment [Ward a spol., Nature 341, 544-546 (1989)], který sestává z VH domény; a (VI) izolovaná, komplementaritu určující oblast (CDR).
Dále navíc, i když dvě domény Fv fragmentu, VL a VH, jsou kódovány oddělenými geny, mohou být pomocí rekombinantních metod spojeny syntetickým spojovníkem, který jim umožní utvořit jednotný proteinový řetězec, ve kterém VL a VH oblasti jsou spárovány, aby tvořily monovalentní molekuly [známý jako jednotný řetězec Fv (scFv); viz např. Bird a spol., Science 242, 423-426 (1988) a Huston a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 5879-5883 (1988)]. Takové jednořetězové protilátky jsou rovněž považovány za patřící pod termín část protilátky, která se váže na antigen. Zahrnuty jsou rovněž jiné formy jednořetězových protilátek jako diaprotilátky. Diaprotilátky jsou bivalentní, bispecifické protilátky, ve kterých domény VH a VL jsou exprimovány na jediném polypeptidovém řetězci, avšak pomocí spojovníku, který je příliš krátký, aby dovolil párování mezi dvěma doménami na témž řetězci a takto vynucují, aby se domény párovaly s komplementárními doménami jiného řetězce a vytvořila se dvě vazebná místa antigenu [viz např. Holliger P. a spol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 90, 6444-6448 (1993); Poljak R. J. a spol., Structure 2, 1121-1123 (1994)].
A dále ještě protilátka nebo její část, která se váže na antigen, může být částí větších imunoadhezivních molekul, utvořených kovalentním nebo nekonvalentním přidružením protilátky nebo její, na antigen se vázající části, k jednomu nebo více proteinům nebo peptidům. Mezi příklady takových imunoadhezivních molekul patří použití jádrové oblasti streptavidinu, aby se vytvořila tetramemí scFv molekula [Kipriyanov S. M. a spol., Human Antibodies and Hybridomas 6, 93-101 (1995)] a použití cysteinového zbytku, signálního peptidu a C-zakončení volného konce polyhistidinu, aby se vytvořily bivalentní a biotinylované scFv molekuly [Kipriyanov S. M. a spol., Mol. Immunol. 31, 1047-1058 (1994)]. Části protilátky, jako fragmenty Fab a F(ab')2, mohou být připraveny z kompletních protilátek pomocí konvenčních technik jako je digesce kompletních protilátek s papainem respektive s pepsinem. Nad to navíc protilátky, části protilátek a imunoadhezivní molekuly mohou být získány pomocí standardních rekombinantních technik DNA, jak se zde popisuje.
U zde používaného termínu lidská protilátka se rozumí, že zahrnuje protilátky mající variabilní a konstantní oblasti pocházející z lidské zárodečné linie imunoglobulinových sekvencí. Lidské protilátky podle vynálezu mohou zahrnovat aminokyselinové zbytky nekódované lidskou zárodečnou linií imunoglobulinových sekvencí (např. mutace zavedené náhodnou nebo místně specifickou mutagenezí in vitro nebo somatickou mutací in vivo) například v CDR a zejména v CDR3. U zde používaného termínu lidská protilátka se však neuvažuje, že by zahrnoval protilátky, u nichž byly do struktur lidských sekvencí naroubovány CDR sekvence, pocházející z zárodečných linií jiných savčích druhů, jako například myši.
U zde používaného termínu rekombinantní lidská protilátka se rozumí, že zahrnuje všechny lidské protilátky, které jsou připraveny, exprimovány, vytvořeny nebo izolovány rekombinantními prostředky, jako jsou protilátky exprimované pomocí rekombinantního
-6CZ 309160 B6 expresního vektoru transfektovaného do hostitelské buňky (popsáno dále v Sekci II, níže), protilátky izolované z rekombinantní, kombinatorické knihovny lidských protilátek (popsáno dále v Sekci III, níže), protilátky izolované ze zvířete (např, myši), které je transgenní pro geny lidského imunoglobulinu [viz např. Taylor L. D. a spol., Nucl. Acids Res. 20, 6287-6295 (1992)] nebo protilátky připravené, exprimované, vytvořené nebo izolované jinými prostředky, které zahrnují spojování sekvencí lidského genu imunoglobulinu s jinými DNA sekvencemi. Takové rekombinantní lidské protilátky mají variabilní a konstantní oblasti pocházející z lidské zárodečné linie imunoglobulinových sekvencí. Při určitých provedeních jsou však takové rekombinantní lidské protilátky podrobeny mutagenezi in vitro (nebo somatické mutagenezi in vivo, pokud je použito zvíře transgenní pro lidské Ig sekvence) a tudíž sekvence aminokyselin VH a VL oblastí rekombinantních protilátek jsou sekvence, které nemohou přirozeně existovat v repertoáru zárodečné linie lidské protilátky in vivo, i když pocházejí a vztahují se na lidskou zárodečnou linii VH a VL sekvencí.
Pod zde používanou izolovanou protilátkou se rozumí, že se vztahuje na protilátku, která je v podstatě prosta jiných antilátek majících odlišné antigenní specifičnosti (např. izolovaná protilátka, jež specificky váže hTNFa je v podstatě prosta protilátek, které specificky vážou antigeny jiné než hTNFa). Izolovaná protilátka, jež specificky váže hTNFa však může mít křížovou reaktivitu vůči jiným antigenům, jako například hTNFa molekulám z jiných druhů (podrobněji diskutováno níže). K tomu navíc izolovaná protilátka může být v podstatě prosta od jiného buněčného materiálu a/nebo chemikálií.
Pod zde používanou neutralizující protilátkou (nebo protilátkou, která neutralizuje hTNFa aktivitu) se rozumí, že se vztahuje na protilátku, jejíž vazba na hTNFa má za následek inhibici biologické aktivity hTNFa. Tato inhibíce biologické aktivity hTNFa může být stanovena změřením jednoho nebo více indikátorů biologické aktivity hTNFa, jako je cytotoxicita indukovaná hTNFa (buď in vitro nebo in vivo), hTNFa indukovaná buněčná aktivace a hTNFa vazba na hTNFa receptory. Tyto indikátory biologické aktivity hTNFa mohou být stanoveny pomocí jednoho nebo více v praxi známých standardních testů in vitro nebo in vivo (viz příklad 4). Přednostně je schopnost protilátky neutralizovat aktivitu hTNFa hodnocena inhibici cytotoxicity L929 buněk, indukované hTNFa. Dalším nebo alternativním parametrem aktivity hTNFa může být stanovení schopnosti protilátky inhibovat pomocí hTNFa indukovanou expresi ELAM-1 na HUVEC jako míry hTNFa indukované buněčné aktivace.
Termín rezonance povrchových plazmonů, který se zde používá, se týká optického fenoménu, který poskytuje analýzu biospecifických interakcí v reálném čase detekcí změn proteinových koncentrací v biosenzorové matrici, například pomocí systému BIAcore (Pharmacia Biosensor AB, Uppsala Sweden a Piscataway, NJ). Pro další popis viz příklad 1 a Jonsson U. a spol., Ann. Biol. Clin. 51, 19-26 (1991); Jonsson U. a spol., Biotechniques 11, 620-627 (1991); Johnsson B. a spol., J. Mol. Recognit. 8, 125-131 (1995) a Johnsson B. a spol., Anal. Biochem. 198, 268-277 (1991).
Zde používaným termínem KOff se rozumí, že se týká rychlostní konstanty pro disociaci protilátky z komplexu protilátka/antigen.
Zde používaným termínem Kd se rozumí, že se týká konstanty disociace pro určitou interakci protilátka-antigen.
Termínem molekula nukleové kyseliny jak se zde používá, se rozumí, že zahrnuje DNA molekuly a RNA molekuly. Molekula nukleové kyseliny může být jed no řetězcová nebo dvou řetězcová, ale přednostně je dvou řetězcovou DNA.
Termínem izolovaná molekula nukleové kyseliny jak se zde používá v odkazu na nukleové kyseliny kódující protilátky nebo části protilátek (např. VH, VI, CDR3), které vážou hTNFa, se
-7 CZ 309160 B6 rozumí, že se týká molekuly nukleové kyseliny, ve které nukleotidové sekvence, kódující protilátku nebo část protilátky, jsou prosty jiných nukleotidových sekvencí kódujících protilátky nebo části protilátek, které vážou antigeny jiné než hTNFa, a kteréžto jiné sekvence mohou přirozeně doprovázet nukleovou kyselinu v lidské genomické DNA. Tak například izolovaná nukleová kyselina podle vynálezu, kódující VH oblast anti-hTNFa protilátky, neobsahuje jiné sekvence kódující jiné VH oblasti, které vážou antigeny jiné než hTNFa.
Zde používaným termínem vektor se rozumí, že se vztahuje na molekulu nukleové kyseliny schopnou transportovat jinou nukleovou kyselinu, se kterou byl spojen. Jedním typem vektoru je plazmid, který se týká cirkulámí smyčky dvouřetězcové DNA, do níž mohou být navázány další segmenty DNA. Jiným typem vektoru je virální vektor, do něhož může být navázán další segment DNA do genomu viru. Určité vektory jsou schopny autonomní replikace v hostitelské buňce, do níž jsou zavedeny (např. bakteriální vektory mající bakteriální původ replikace a epizomální savčí vektory). Jiné vektory (např. neepizomální savčí vektory) mohou být integrovány do genomu hostitelské buňky po zavedení do hostitelské buňky, a tudíž jsou replikovány spolu s genomem hostitele. Navíc mimo to mají určité vektory schopnost řízení exprese genů, ke kterým jsou operativně připojeny. Takové vektory jsou zde označovány jako rekombinantní expresní vektory (nebo jednoduše expresní vektory). Expresní vektory užitečné pro rekombinantní DNA techniky jsou obvykle často ve formě plazmidů. V existující specifikaci mohou být plazmid a vektor užívány zaměnitelně, protože plazmid je nejobvykleji užívaná forma vektoru. Nicméně u vynálezu se má na mysli, že zahrnuje takové jiné formy expresních vektorů jako např. virální vektory, které poskytují ekvivalentní funkce (např. replikační detektivní retro viry, adenoviry a adeno-asociované viry).
Pod zde používaným termínem rekombinantní hostitelská buňka (nebo jednoduše hostitelská buňka) se rozumí, že se týká buňky, do které byl zaveden rekombinantní expresní vektor. Je třeba chápat, že pod takovými termíny se má na mysli, že se týkají nejen konkrétního buněčného subjektu, nýbrž i potomstva takových buněk. Protože v následujících generacích může dojít k určitým modifikacím buď mutací nebo vlivy prostředí, nemusí být takové potomstvo ve skutečnosti identické s matečnou buňkou, ale stále jsou zahrnována do rámce zde používaného termínu hostitelská buňka.
Různá hlediska vynálezu jsou popsána v následujících pododdílech dalšími detaily.
I. Lidské protilátky, které vážou lidský TNFa
Tento vynález poskytuje způsoby léčení chorob, u nichž je prospěšná administrace anti-TNFa protilátky. Tyto způsoby zahrnují čtrnáctidenní subkutánní administraci izolovaných lidských protilátek nebo jejich, na antigen se vázajících částí, které se vážou na lidský TNFa s velkou afinitou, nízkou rychlostí zániku a vysokou schopností neutralizace. Lidské protilátky podle vynálezu jsou přednostně rekombinantními, neutralizujícími lidskými anti-TNFa protilátkami. Nejvíce preferovaná rekombinantní, neutralizující protilátka podle vynálezu je zde uváděna jako D2E7 (sekvence aminokyselin D2E7 VL oblasti je uvedena v SEQ ID NO:1; sekvence aminokyselin D2E7 VH oblasti je uvedena v SEQ ID NO:2). Vlastnosti D2E7 byly popsány v Salfeld a spol., US patent 6090382, na který se zde odkazuje.
Jedno hledisko vynálezu se týká léčení chorob, u nichž je prospěšná administrace anti-TNFa protilátky. Tyto způsoby zahrnují čtrnáctidenní subkutánní administraci D2E7 protilátek a částí protilátek, D2E7-příbuzných protilátek a částí protilátek a jiných lidských protilátek a částí protilátek s ekvivalentními vlastnostmi jako D2E7, jako je vysoká afinita vazby k lidskému hTNFa s nízkou disociační kinetikou a vysokou neutralizační kapacitou. Při jednom provedení poskytuje vynález léčení s izolovanou lidskou protilátkou, nebo její, na antigen se vázající částí, která disociuje z lidského TNFa s Kd 1 x ΙΟ-8 M nebo méně a KOff rychlostní konstantou 1 x 10-3 s1 nebo méně, obojí stanoveno rezonancí povrchových plazmonů, a neutralizuje cytotoxicitu
-8CZ 309160 B6 lidského TNFa při standardním L929 testu in vitro s IC50 1 x ΙΟ-7 M nebo méně. Přednostně izolovaná lidská protilátka nebo její část, která se váže na antigen, disociuje z lidského TNFa s KOff 5 x 10-4 s1 nebo méně, nebo ještě preferovaněji s KOff 1 x 10-4 s1 nebo méně. Přednostně izolovaná lidská protilátka nebo její část, která se váže na antigen, neutralizuje cytotoxicitu lidské TNFa při standardním L929 testu in vitro s IC50 1 x 10-8 M nebo méně, ještě lépe s IC50 1 x 109 M nebo méně a ještě nejlépe s IC50 1 x 10'10 M nebo méně. Při preferovaném provedení je protilátkou izolovaná lidská rekombinantní protilátka nebo její antigen vázající část.
Obecně je známo z praxe, že těžký a lehký řetězec CDR3 domén protilátky hrají významnou úlohu ve specifičnosti vazby/afmity protilátky na antigen. Podle toho, se vynález z jiného hlediska týká léčení chorob, u nichž je prospěšná administrace anti-TNFa protilátky subkutánním podáváním lidských protilátek, které mají pomalou disociační kinetiku pro asociaci s hTNFa, a které mají těžký a lehký řetězec CDR3 domén, jež jsou identické nebo příbuzné těm v D2E7. Poloha 9 D2E7 VL CDR3 může být obsazena s Ala nebo Thr, aniž by to KOff podstatně ovlivnilo. Podle toho konsenzuální motiv pro D2E7 VL CDR3 obsahuje aminokyselinovou sekvenci:
Q-R-Y-N-R-A-P-Y-(T/A) (SEQ ID NO. 3). Dodatečně poloha 12 D2E7 VL CDR3 může být obsazena s Tyr nebo Asn, aniž by to KOff podstatně ovlivnilo. Podle toho konsenzuální motiv pro D2E7 VH CDR3 obsahuje aminokyselinovou sekvenci:
V-S-Y-L-S-T-A-S-S-L-D-(Y/N) (SEQ ID NO: 4). Mimo to navíc, jak je ukázáno v příkladu 2, CDR3 doména těžkých a lehkých řetězců v D2E7 je přístupná substituci jednotlivým alaninovým zbytkem (v poloze 1, 4, 5, 7 nebo 8 ve VL CDR3 nebo v poloze 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 nebo 11 ve VH CDR3), aniž by to KOff podstatně ovlivnilo. Zkušený pracovník dále ještě ocení, že existující přístupnost D2E7 VL a VH CDR3 domén pro substituce alaninem, může umožnit substituci jiných aminokyselin v CDR3 doménách, především substituci konzervativními aminokyselinami, když je stále zachovávána nízká konstanta rychlosti zániku protilátky. Zde používaná konzervativní substituce aminokyselin je taková, ve které je jeden zbytek aminokyseliny nahrazen jiným zbytkem aminokyseliny majícím podobný vedlejší řetězec. Skupiny aminokyselinových zbytků majících podobný vedlejší řetězec jsou v oboru definovány, včetně zásaditých vedlejších řetězců (např. lysin, arginin, histidin), kyselých vedlejších řetězců (např. kyselina asparagová, kyselina glutamová), polárních vedlejších řetězců bez náboje (např. asparagin, glutamin, serin, threonin, tyrosin, cystein), nepolárních vedlejších řetězců (např. alanin, valin, leucin, isoleucin, prolin, fenylalanin, methionin, tryptofan), β-rozvětvených vedlejších řetězců (např. threonin, valin, isoleucin) a aromatických vedlejších řetězců (např. tyrosin, fenylalanin, tryptofan, histidin). V doménách D2E7 VL a/nebo VH CDR3 se pak přednostně nedělá více než jedna až pět konzervativních substitucí aminokyselin. V doménách D2E7 VL a/nebo VH CDR3 se pak přednostně neprovede více než jedna až tři konzervativní substituce aminokyselin. Navíc konzervativní substituce aminokyselin nesmí být provedeny v polohách aminokyselin kritických pro vazbu k hTNFa. Polohy 2 a 5 u D2E7 VL CDR3 a polohy 1 a 7 u D2E7 VH CDR3 se jeví jako kritické pro interakci s hTNFa, a tudíž v těchto polohách se přednostně konzervativní substituce aminokyselin neprovádějí (i když je přijatelná substituce alaninem v poloze 5 u D2E7 VL CDR3, jak se popisuje shora) (viz US patent 6090382).
Shodně při jiném provedení poskytuje vynález způsoby léčení chorob, u nichž je prospěšná administrace anti-TNFa protilátky při čtrnáctidenní subkutánní administraci izolované lidské protilátky nebo její antigen vázající části. Protilátka nebo její antigen vázající část, má nejvhodněji následující charakteristiku:
a) disociuje z lidské TNFa s KOff rychlostní konstantou 1 x 10-3 s1 nebo méně, jak bylo stanoveno rezonancí povrchových plazmonů;
-9CZ 309160 B6
b) má CDR3 doménu lehkého řetězce obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 3, nebo modifikovanou z SEQ ID NO: 3 jednotlivou substitucí alaninem v poloze 1, 4, 5, 7 nebo 8 nebo jednou až pěti konzervativními substitucemi aminokyselin v polohách 1, 3, 4, 6, 7, 8 a/nebo 9;
c) má CDR3 doménu těžkého řetězce obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 4, nebo modifikovanou z SEQ ID NO: 4 jednotlivou substitucí alaninem v poloze 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 nebo 11 nebo jednou až pěti konzervativními substitucemi aminokyselin v polohách 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 a/nebo 12.
Přednostně protilátka nebo její část, která se váže na antigen, disociuje z lidské TNFa s Korr 5 x 10-4 s1 nebo méně. Ještě preferovanější je, když protilátka nebo její část, která se váže na antigen, disociuje z lidské TNFa s KOff 1 x 10-4 s-1nebo méně.
Vynález poskytuje způsoby pro ošetřování chorob, u nichž je prospěšná administrace anti-TNFa protilátky při čtrnáctidenní subkutánní administraci izolované lidské protilátky nebo její antigen vázající části ještě ph jiném provedení. Protilátka nebo její část, která se váže na antigen, obsahuje přednostně variabilní oblast lehkého řetězce (LCVR) mající CDR3 doménu obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 3, nebo modifikovanou z SEQ ID NO: 3 jednotlivou substitucí alaninem v poloze 1, 4, 5, 7 nebo 8 a variabilní oblast (HCVR) mající CDR3 doménu obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 4, nebo modifikovanou z SEQ ID NO: 4 jednotlivou substitucí alaninem v poloze 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 nebo 11. Přednostně má LCVR dále doménu CDR2 obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 5 (tj. D2E7 VL CDR2) a HCVR dále má doménu CDR2 obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 6 (tj. D2E7 VH CDR2). Ještě přednostněji má LCVR dále doménu CDR1 obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 7 (tj. D2E7 VL CDR1) a HCVR má doménu CDR1 obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 8 (tj. D2E7 VH CDR1). Struktury oblastí pro VL jsou přednostně z Vk I druhu lidské zárodečné linie, přednostněji z A20 lidské zárodečné linie Vk genu a nejpřednostněji z D2E7 VL rámce sekvencí uvedených na obrázcích 1A a 1B US patentu 6090382. Struktury oblastí pro VH jsou přednostně z VH 3 I druhu lidské zárodečné linie, přednostněji z DP31 lidské zárodečné linie VH genu a nejpřednostněji z D2E7 VH rámce sekvencí uvedených na obrázcích 2A a 2B US patentu 6090382.
Při ještě dalším provedení poskytuje vynález způsoby pro ošetřování chorob, u nichž je prospěšná administrace anti-TNFa protilátky při čtrnáctidenní subkutánní administraci izolované lidské protilátky nebo její antigen vázající části. Protilátka nebo její část, která se váže na antigen, obsahuje přednostně variabilní oblast lehkého řetězce (LCVR) obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 1 (tj. D2E7 VL) a variabilní oblast těžkého řetězce (HCVR) obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 2 (tj. D2E7 VH). U jistých provedení obsahuje protilátka konstantní oblast těžkého řetězce jako je IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM nebo IgD konstantní oblast. Přednostně je konstantní oblastí těžkého řetězce IgGl konstantní oblast těžkého řetězce nebo IgG4 konstantní oblast těžkého řetězce. Navíc může protilátka obsahovat dále konstantní oblast lehkého řetězce, buď kappa konstantní oblast lehkého řetězce nebo lambda konstantní oblast lehkého řetězce. Přednostně obsahuje protilátka kappa konstantní oblast lehkého řetězce. Částí protilátky může být alternativně na příklad Fab fragment nebo jednořetězový Fv fragment.
Při jiném provedení poskytuje vynález ještě způsoby pro ošetřování chorob, u nichž je prospěšná administrace anti-TNFa protilátky při čtrnáctidenní subkutánní administraci izolované lidské protilátky nebo její antigen vázající částí. Protilátka nebo její část, která se váže na antigen, obsahuje přednostně na D2E7 se vztahující VL a VH CDR3 domény, například protilátky nebo jejich antigen vázající časti s variabilní oblastí lehkého řetězce (LCVR) mající CDR3 doménu obsahující sekvenci aminokyselin volenou ze skupiny, kterou tvoří: SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO. 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25 a SEQ ID NO: 26, nebo s variabilní oblastí těžkého řetězce (HCVR) mající CDR3 doménu obsahující sekvenci aminokyselin volenou ze skupiny, kterou
-10CZ 309160 B6 tvoří: SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 34 a SEQ ID NO: 35.
Protilátka nebo část protilátky podle vynálezu může být derivatizována nebo napojena na jinou funkční molekulu (např. jiný peptid nebo protein). Protilátka nebo část protilátky podle vynálezu jsou tedy myšleny, že zahrnují derivatizované a jinak modifikované formy zde popisovaných lidských anti-TNFa protilátek, včetně imunoadhezivních molekul. Například protilátka nebo část protilátky podle vynálezu může být funkčně spojena (chemickou vazbou, genetickou fúzí, nekovalentní asociací nebo jinak) s jednou nebo více jinými molekulárními entitami jako jinou protilátkou (např. bispecifická protilátka nebo diaprotilátka), detekovatelným agens, cytotoxickým činidlem, farmaceutickým agens a/nebo proteinem či peptidem, které mohou zprostředkovat asociát protilátky nebo části protilátky s jinou molekulou (jako jádrovou oblastí streptavidinu nebo volným koncem polyhistidinu).
Jeden typ derivatizované protilátky se produkuje příčným spojováním dvou nebo více protilátek (stejného typu nebo různých typů, aby se např. vytvořily bispecifické protilátky). Vhodné příčné spojovníky zahrnují ty, které jsou heterobifunkční, mající dvě rozdílně reaktivní skupiny oddělené vhodným mezemíkem (např. m-maleinimidobenzoyl-/V-hydroxysukcinimid-ester) nebo homobifunkční (např. disukcinimidyl suberát). Takové spojovníky lze získat od Pierce Chemical Company, Rockford, IL.
Vhodná detekovatelná činidla, se kterými může být protilátka nebo část protilátky derivatizována, představují fluorescenční sloučeniny. Příkladná fluorescenčně detekovatelná činidla zahrnují fluorescein, fluorescein-isokyanát, rhodamin, 5-dimethylamin-lnaftalensulfonylchlorid, fykoerythrin a podobně.
Protilátka může být derivatizována také detekovatelnými enzymy, jako alkalickou fosfatázou, křenovou peroxidázou, glukosaoxidázou a podobně. Jestliže je protilátka derivatizována detekovatelným enzymem, provádí se detekce přidáním dodatečných reagentů, které enzym využívá, aby produkoval detekovatelný reakční produkt. Je-li například jako detekovatelné činidlo přítomna křenová peroxidáza, vede přidání hydrogen peroxidu a diaminobenzidinu k barevnému reakčnímu produktu, který je detekovatelný. Protilátka může být derivatizována také biotinem a detekována nepřímým měřením vazby avidinu nebo streptavidinu.
II. Exprese protilátek
Protilátka nebo část protilátky podle vynálezu může být připravena rekombinantní expresí genů imunoglobulinového lehkého a těžkého řetězce v hostitelské buňce. Aby se protilátka exprimovala rekombinantně, je hostitelská buňka transfektována jedním nebo více rekombinantními expresními vektory nesoucími DNA fragmenty, které kódují imunoglobulinové lehké a těžké řetězce protilátky tak, že lehké a těžké řetězce jsou exprimovány v hostitelské buňce a vylučovány přednostně do media, ve kterém jsou hostitelské buňky kultivovány, a z kteréhožto media mohou být protilátky zpět získány. Pro získání genů těžkého a lehkého řetězce protilátky jsou používány standardní rekombinantní DNA metodologie, tyto geny inkorporují do rekombinantních expresních vektorů a zavádějí vektory do hostitelských buněk tak, jak jsou popisovány v Sambrook, Fritsch a Maniatis (editoři), Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor, N. Y. (1989); Ausubell F. M. a spol. (editoři), Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1989) a v Boss a spol., US patent 4816397.
Pro expresi D2E7 nebo s D2E7 příbuzné protilátky se nejprve získají DNA fragmenty kódující variabilní oblasti lehkého a těžkého řetězce. Tyto DNA mohou být získány amplifikaci a modifikací variabilních sekvencí lehkého a těžkého řetězce zárodečné linie pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR). Sekvence zárodečné linie DNA pro geny variabilní oblasti lidského těžkého a lehkého řetězce jsou v oboru známé [viz např. Vbase databáze sekvencí lidské
-11CZ 309160 B6 zárodečné linie; viz také Kabát E. A. a spol., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, US Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 (1991); Tomlinson I. M. a spol., The Repertoire of Human Germline Vh Sequences Reveals about Fiftz Groups of Vh Segments with Different Hypervariable Loops J. Mol. Biol. 227, 776798 (1992) a Cox J. P. L. a spol., A Directory of Human Germ-line Segments Reveals a Strong Bias in their Usage Eur. J. Immunol. 24, 827-836 (1994); na obsah každé z nich se zde výslovně odkazuje]. Aby se získal DNA fragment kódující variabilní oblast těžkého řetězce D2E7 nebo D2E7 příbuzné protilátky, amplifikuje se pomocí standardní PCR člen Vh3 skupiny zárodečné linie VH genů. Nejpřednostněji se amplifikuje sekvence DP-31 VH zárodečné linie. Aby se získal DNA fragment kódující variabilní oblast lehkého řetězce D2E7 nebo D2E7 příbuzné protilátky, amplifikuje se pomocí standardní PCR člen VJ skupiny zárodečné linie VL genů. Nejpřednostněji se amplifikuje sekvence A20 VL zárodečné linie. PCRprimery vhodné pro amplifikaci sekvencí DP-31 zárodečné linie VH a A20 zárodečné linie VL mohou být určeny pomocí standardních metod na základě nukleotidových sekvencí uvedených v odkazech citovaných shora.
Jakmile se získají fragmenty zárodečné limie VH a VL, mohou být tyto sekvence mutovány, aby kódovaly zde uváděné D2E7 nebo s D2E7 příbuzné sekvence aminokyselin. Sekvence aminokyselin, kódované zárodečnou linií VH a VL DNA sekvencí, se nejprve srovnávají s D2E7 nebo s D2E7 příbuznými VH a VL sekvencemi aminokyselin pro identifikování aminokyselinových zbytků v D2E7 nebo s D2E7 příbuzných sekvencích, které se od zárodečné linie liší. Potom jsou vhodné nukleotidy zárodečné linie DNA sekvencí mutovány tak, že mutovaná sekvence zárodečné řady kóduje D2E7 nebo s D2E7 příbuzné sekvence aminokyselin za pomoci genetického kódu, aby se určilo jaké změny nukleotidů mají být učiněny. Mutageneze zárodečné řady sekvencí se provádí standardními metodami, např. mutagenezi zprostředkovanou PCR (při níž jsou mutované nukleotidy inkorporovány do PCR primerů tak, že produkt PCR obsahuje mutace) nebo místně cílenou mutagenezi.
Jakmile se (amplifikaci a mutagenezi zárodečné linie VH a VL genů, jak je shora popsáno) získají DNA fragmenty kódující D2E7 nebo s D2E7 příbuzné VH a VL segmenty, mohou být tyto DNA fragmenty dále zpracovávány standardními rekombinantními DNA technikami, například, aby se variabilní oblasti genů konvertovaly na geny s úplnou délkou řetězce protilátky, na geny Fab fragmentů nebo na scFv gen. Při těchto manipulacích je VL- nebo VH-kódující DNA fragment operativně spojen s jiným DNA fragmentem kódujícím jiný protein jako například konstantní oblastí protilátky nebo flexibilním spojovníkem. Termínem operativně spojen, užívaným v tomto kontextu se rozumí, že dva DNA fragmenty jsou spojeny tak, že sekvence aminokyselin kódované dvěma DNA fragmenty zůstávají součástí struktury.
Izolovaná DNA kódující VH oblast může být konvertována na gen těžkého řetězce o plné délce operativním spojením VH-kódující DNA s jinou DNA molekulou kódující konstantní oblasti těžkého řetězce (CHI, CH2 a CH3). Sekvence lidských genů konstantní oblasti těžkého řetězce jsou v praxi známy [viz např. Kabat E. A. a spol., Sequences of Protein of Immunological Interest, Fifth Edition, US Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 913242 (1991)] a DNA fragmenty obsahující tyto oblasti mohou být získány standardní PCR amplifikaci. Konstantní oblastí těžkého řetězce může být IgGl, lgG2, lgG3, lgG4, IgA, IgE, IgM nebo IgD konstantní oblast, ale nej preferovanější je IgGl nebo lgG4 konstantní oblast. Pro gen Fab fragmentu těžkého řetězce může být VH-kódující DNA operativně spojena s jinou molekulou DNA kódující pouze CH1 konstantní oblast těžkého řetězce.
Izolovaná DNA kódující VL oblast může být konvertována na gen lehkého řetězce o plné délce operativním spojením VL-kódující DNA s jinou DNA molekulou kódující konstantní oblast lehkého řetězce, CL. Sekvence lidských genů konstantní oblasti lehkého řetězce jsou v praxi známy [viz např. Kabát E. A. a spol., Sequences of Protein of Immunological Interest, Fifth Edition, US Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242 (1991)] a DNA fragmenty obsahující tyto oblasti mohou být získány standardní PCR amplifikaci.
-12CZ 309160 B6
Konstantní oblastí lehkého řetězce může být kappa nebo lambda konstantní oblast, ale nejpreferovanější je kappa konstantní oblast.
Pro vytvoření scFv genu jsou VH- a VL-kódující DNA fragmenty operativně spojeny s jiným fragmentem kódujícím flexibilní spojovník, např. kódující sekvenci aminokyselin (Gly4-Ser)3 tak, že VH a VL sekvence mohou být exprimovány jako souvislý jednořetězový protein s VL a VH oblastmi spojenými flexibilním spojovníkem [viz . Bird a spol., Science 242, 423-426 (1988) a Huston a spol., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85, 5879-5883 (1988), McCafferty a spol., Nature 348,552-554 (1990)].
K exprimování protilátek nebo částí protilátek podle vynálezu, DNA kódující lehké a těžké řetězce zčásti nebo o úplné délce, získané, jak je popisováno shora, jsou vloženy do expresního vektoru tak, že geny jsou operativně spojeny s transkripčními a translačními kontrolními sekvencemi. Termínem operativně spojen, užívaným v tomto kontextu se rozumí, že gen protilátky je vázán do vektoru tak, že transkripční a translační kontrolní sekvence ve vektoru slouží jejich zamýšlené funkci regulování transkripce a translace genu protilátky. Expresní vektor a expresní kontrolní sekvence jsou voleny tak, aby byly kompatibilní s expresí použitých hostitelských buněk. Gen lehkého řetězce protilátky a gen těžkého řetězce protilátky může být vložen do separátního vektoru nebo typičtěji jsou oba geny vloženy do téhož expresního vektoru. Geny protilátky se do expresního vektoru vkládají standardními metodami (např. spojením komplementárních restrikčních míst na genu fragmentu protilátky a vektoru nebo spojením na otevřeném konci, pokud nejsou restrikční místa přítomna). Před inzercí D2E7 nebo D2E7 příbuzných sekvencí lehkého nebo těžkého řetězce může expresní vektor již nést sekvence konstantní oblasti protilátky. Například jeden přístup ke konvertování D2E7 nebo D2E7 příbuzných VH a VL sekvencí na geny protilátky o úplné délce je vložit je do expresních vektorů, které již kódují konstantní oblasti těžkého řetězce, respektive konstantní oblasti lehkého řetězce tak, že VH segment je operativně připojen k CH segmentu/segmentům ve vektoru a VL segment je operativně připojen k CL segmentu ve vektoru. Dodatečně nebo alternativně může rekombinantní expresní vektor kódovat signální peptid, který usnadňuje sekreci řetězce protilátky z hostitelské buňky. Gen řetězce protilátky může být klonován na vektor tak, že signální peptid se zapojí do struktury na aminovém zakončení řetězce genu protilátky. Signálním peptidem může být imunoglobulinový signální peptid nebo heterologní signální peptid (tj. signální peptid nikoliv z imunoglobulinového proteinu).
Navíc ke genům řetězce protilátky nesou rekombinantní expresní vektory podle vynálezu regulativní sekvence, které kontrolují expresi genů řetězce protilátky v hostitelské buňce. Termínem regulativní sekvence se rozumí, že zahrnuje promotory, zesilovače transkripce a jiné prvky kontroly exprimování (např. polyadenylační signály), které ovládají transkripci a translaci genů řetězce protilátky. Takové regulativní sekvence jsou popsány například v Goedel, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academie Press, San Diego, CA (1990). Zkušení odborníci si jsou vědomi, že určení expresního vektoru, včetně selekce regulativních sekvencí může záviset na takových faktorech jako volbě hostitelské buňky, která má být transformována, úrovni exprese požadovaného proteinu atd. Preferované regulativní sekvence pro expresi savčích hostitelských buněk zahrnují virové elementy, které řídí vysoké úrovně exprese v savčích buňkách, jako například promotory a/nebo zesilovače transkripce pocházející z cytomegaloviru (CMV) (jako CMV promotor/zesilovač transkripce), Simian Virus 40 (SV 40) (Jako SV 40 promotor/zesilovač transkripce), adenovirus [např. promotor pozdního adenoviru major (AdMLP)] a polyomy. Pro další popis virálních regulativních elementů a jejich sekvencí viz Stinski, US patent 5168062; Bell a spol., US patent 4510245 a Schaffner a spol., US patent 4968615.
Navíc ke genům řetězce protilátky a regulativním sekvencím, mohou rekombinantní expresní vektory nést další sekvence, například sekvence, které regulují replikaci vektoru v hostitelské buňce (např. původce replikace) a volitelné signální geny. Volitelné signální geny usnadňují volbu hostitelských buněk, do nichž má být vektor zaveden (viz např. Axel a spol., US patenty
-13CZ 309160 B6
4399216, 4634665 a 5179017). Například volitelné signální geny, hostitelské buňce, do které byly zavedeny, přinášejí typicky odolnost vůči léčivům jako například G418, hygromycin nebo methotrexat. Preferované volitelné signální geny zahrnují geny dihydrofolátreduktázy (DHFR) (pro použití v dhfr hostitelských buňkách se selekcí/amplifikací methotrexatu) a neo geny (pro selekci G418).
Pro expresi lehkých a těžkých řetězců je standardními technikami do hostitelské buňky transfekován expresní vektor/vektory kódující lehké a těžké řetězce. Pod rozličnými formami termínu transfekce se rozumí, že zahrnuje širokou škálu technik běžně užívaných pro zavádění exogenní DNA do prokaryotických nebo eukaryotických hostitelských buněk, např. elektroporaci, srážení fosforečnanem vápenatým, transfekci DEAE-dextranu a podobně. I když je teoreticky možné exprimovat protilátky podle vynálezu buď v prokaryotických nebo v eukaryotických hostitelských buňkách, je exprese protilátek v eukaryotických buňkách a nejlépe v savčích hostitelských buňkách, preferována nejvíce, protože eukaryotické buňky a zejména savčí buňky, lze vhodněji než prokaryotické buňky shromažďovat a vylučují protilátku správně složenou a imunologicky aktivní. Prokaryotická exprese genů protilátek byla pro produkci vysokých výtěžků aktivní protilátky publikována jako neefektivní [Boss M. A. a Wood C. R., Immunology Today 6, 12-13 (1985)].
Preferované savčí hostitelské buňky pro exprimování rekombinantních protilátek podle vynálezu představují ovaria čínského křečka (CHO buňky) [počítaje v to dhfr-CHO buňky popsané v Urlaub a Chasin, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77, 42164220 (1980), užívané s DHFR volitelným signálním znakem např. jak je popsáno v Kaufman R. J. a Sharp P. A., Mol. Biol. 159, 601-621 (1982)], NSO myeloma buňky, COS buňky a SP2 buňky. Když se do savčích hostitelských buněk zavedou rekombinantní expresní vektory kódující geny protilátek, jsou kultivací hostitelských buněk produkovány protilátky po dobu, která umožní expresi protilátky v hostitelské buňce nebo přednostně sekreci protilátky do kultivačního media, ve kterém jsou hostitelské buňky pěstovány. Z kultivačního media mohou být protilátky získány pomocí standardních metod pro purifikaci proteinů.
Hostitelské buňky mohou být také využity k produkci částí celkových protilátek, například Fab fragmentů nebo scFv molekul. Rozumí se, že variace shora uvedené procedury patří do rozsahu předkládaného vynálezu. Například muže být žádoucí v transfekovat hostitelskou buňku s DNA kódující buď lehký řetězec nebo těžký řetězec (nikoliv však oba) protilátky podle tohoto vynálezu. Rekombinantní DNA technologie může být využita také k odstranění některých nebo všech DNA kódujících buď jeden nebo oba z lehkých a těžkých řetězců, které nejsou pro vazbu s hTNFa nutné. Molekuly exprimované z takto zkrácených DNA molekul jsou rovněž zahrnovány do protilátek podle vynálezu. Kromě toho mohou být produkovány bifunkční protilátky, ve kterých jeden těžký a jeden lehký řetězec jsou protilátkou podle vynálezu a jiný těžký a lehký řetězec jsou specifické pro jiný antigen než hTNFa vazbou protilátky podle vynálezu křížem s další protilátkou pomocí standardních chemických metod křížové vazby.
Při preferovaném systému pro rekombinantní expresi protilátky nebo její antigen vázající části podle vynálezu, je rekombinantní expresní vektor kódující obojí, těžký řetězec protilátky i lehký řetězec protilátky, zaveden do dhfr-CHO buněk transfekci zprostředkovanou fosforečnanem vápenatým. V rekombinantním expresním vektoru jsou geny těžkého a lehkého řetězce každý operativně navázán na regulatomí elementy CMV zesilovače transkripce/AdMLP promotoru, aby se dosahovaly vysoké úrovně transkripce genů. Rekombinantní expresní vektor nese také DHFR gen, který umožňuje selekci CHO buněk, které byly transfekovány vektorem pomocí selekce/amplifikace methotrexatem. Vybrané transformované hostitelské buňky se kultivují, aby se umožnila exprese těžkých a lehkých řetězců protilátky a z kultivačního media se izoluje úplná protilátka. Pro přípravu rekombinantního expresního vektoru, transfekci hostitelských buněk, selekci transformantů, kultivaci hostitelských buněk a izolaci protilátky z kultivačního media, se používají standardní techniky molekulární biologie.
-14CZ 309160 B6
III. Selekce rekombinantních lidských protilátek
Rekombinantní lidské protilátky podle vynálezu, vedle D2E7 nebo jejich antigen vázajících částí či s D2E7 příbuzných protilátek zde popisovaných, mohou být izolovány screeningem z rekombinantní, kombinatorické knihovny protilátek, přednostně knihovny ukázek scFv fágu, připravené za použití lidských VL a VH cDNA získaných z mRNA pocházejících z lidských lymfocytů. Metodologie pro přípravu a screening takových knihoven jsou v praxi známy. Kromě komerčně dostupných sad ke generování knihoven ukázek fágu (např. Pharmacia, Recombinant Antibody System, katalog 27-9400-01 a Stratagene SuriZAP™ sada ukázek fágu, katalog 240612), příklady metod a reagentů obzvlášť přístupných pro použití a screening knihoven displeje protilátek, lze nalézt na příklad v Ladner a spol., US patent 5223409; PCT publikace WO 92/18619; Dower a spol., PCT publikace WO 91/17271; Winter a spol., PCT publikace WO 92/20791; Markland a spol., PCT publikace WO 92/15679; Breitling a spol., PCT publikace WO 93/01288; McCafferty a spol., PCT publikace WO 92/01047; Garrad a spol., PCT publikace WO 92/09690; Fuchs a spol., Bio/Technology 9, 1370-1372 (1991); Hay a spol., Hum. Antibod. Hybridomas 3, 81-85 (1992); Huse a spol., Science 246, 1275-1281 (1989); McCafferty a spol., Nature 348, 552-554 (1990); Griffiths a spol., EMBO J. 12, 725-734 (1993); Hawkins a spol., J. Mol. Biol. 226, 889-896 (1992); Clackson a spol., Nature 352, 624-628 (1991); Gram a spol., PNAS 89, 3576-3580 (1992); Griffiths a spol., EMBO J. 12, 725-734 (1993); Garrad a spol., Bio/Technology 9, 1373-1377 (1991); Hoogenboom a spol., Nuc. Acid Res. 19, 4133-4137 (1991) a Barbas a spol., PNAS 88, 7978-7982 (1991).
V preferovaném provedení pro izolaci lidské protilátky s vysokou afinitou a nízkou konstantou rychlosti zániku pro hTNFa, byla myší anti-hTNFa protilátka mající vysokou afinitu a nízkou konstantu rychlosti zániku pro hTNFa (např. MAK 195, hybridem pro který má depozitní číslo ECACC 87 050801), nejprve použita k selekci sekvencí lidského těžkého a lehkého řetězce majících podobnou vazebnou aktivitu vůči pro hTNFa za použití metod vtiskování epitopu, popisovaných v Hoogeboom a spol., PCT publikace WO 93/06213. Při této metodě používané knihovny jsou především scFv knihovny připravené a sereeningované, jak je popsáno v McCafferty a spol., PCT publikace WO 92/01047a Griffiths a spol., EMBO J. 12, 725-734 (1993). Knihovny scFv protilátek jsou přednostně sereeningovány za použití rekombinantního lidského TNFa jako antigenu.
Jakmile jsou lidské VL a VH segmenty vybrány, provedou se mix and maten experimenty, ve kterých jsou různé páry počátečně vybraných VL a VH segmentů sceeningovány pro hTNFa vazbu, aby byly vybrány preferované kombinace VL/VH párů. Kromě toho, aby se dále zlepšila afinita a/nebo snížila konstanta rychlosti zániku pro hTNFa vazbu, mohou být VL a VH segmenty preferovaných VL/VH páru(ů) náhodně mutovány, nejlépe v CDR3 oblasti VH a/nebo VL, v postupu analogickém procesu somatické mutace in vivo, zodpovědném za vyzrání afinity protilátek během přirozené imunitní odezvy. Toto vyzrání afinity in vitro může být dosaženo amplifikaci VH a VL oblastí pomocí PCR primem komplementárních k VH CDR3 nebo respektive VL CDR3, kteréžto primery byly říznuty náhodnou směsí čtyř nukleotidových bází v určitých polohách tak, že výsledný PCR produkt kóduje VH a VL segmenty, ve kterých byly do VH a/nebo VL CDR3 oblastí zavedeny náhodné mutace. Tyto náhodně mutované VH a VL segmenty mohou být znovu sereeningovány pro vazbu na hTNFa a mohou být vybrány sekvence, které projevují vysokou afinitu a nízkou konstantu rychlosti zániku pro hTNFa vazbu.
Po sereeningu a izolaci anti-hTNFa podle vynálezu z knihovny ukázek rekombinantního imunoglobulinu, může být z komplexu ukázek (např. z genomu fágu) izolována nukleová kyselina kódující vybranou protilátku a subklonována na jiné expresní vektory pomocí standardních rekombinantních DNA technik. Pokud se žádá, může být nukleová kyselina dále zpracována, aby vytvořila jiné formy protilátek podle vynálezu (např. spojena s nukleovou kyselinou kódující další imunoglobulinové domény, např. další konstantní oblasti). K exprimování rekombinantní lidské protilátky izolované screeningem z kombinatorické knihovny,
-15CZ 309160 B6 se DNA kódodující protilátku klonuje na rekombinantní expresní vektor a zavede do savčích hostitelských buněk jak se podrobněji popisuje v oddíle II shora.
IV. Farmaceutické kompozice a farmaceutická administrace
Protilátky nebo části protilátek podle vynálezu mohou být zahrnuty do farmaceutických kompozic vhodných pro podávání subjektu podle zde popisovaných způsobů, např. čtrnáctidenními, subkutánními dávkami. Farmaceutická kompozice typicky obsahuje protilátku (nebo část protilátky) podle vynálezu a/nebo methotrexat a farmaceuticky přijatelný nosič. Jak se zde používá farmaceuticky přijatelný nosič, zahrnuje jakékoliv a všechna rozpouštědla, disperzní media, povlaky, antibakteriální a antifungální prostředky, izotonická a absorpci zpožďující činidla a podobně, která jsou fyziologicky kompatibilní a jsou vhodná pro podávání subjektu způsoby zde popisovanými. Příklady farmaceuticky přijatelných nosičů představují jeden nebo více příkladů jako je voda, solanka, fosfáty pufrovaná solanka, dextrosa, glycerol, ethanol a podobně, právě tak jako jejich kombinace. V mnoha případech bude výhodnější zahrnout do směsi izotonická činidla, např. cukry, polyalkoholy jako mannitol, sorbitol nebo chlorid sodný. Farmaceuticky přijatelné nosiče mohou dále obsahovat menší množství pomocných látek jako smáčecích nebo emulzifikačních prostředků, konzervačních prostředků nebo pufrů, které zvyšují skladovatelnost nebo účinnost protilátky nebo části protilátky.
Kompozice podle tohoto vynálezu mohou existovat v rozličných formách. Patří sem například kapalné, polotuhé a tuhé formy dávek jako kapalné roztoky (např. injekční a infuzní roztoky), disperze nebo suspenze, tablety, pilulky, prášky, liposomy a čípky. Preferovaná forma závisí na zamýšleném způsobu administrace a terapeutické aplikace. Typicky preferované kompozice jsou ve formě injekčních nebo infuzních roztoků, například kompozice podobné těm, které se používají na pasivní imunizaci lidí jinými protilátkami. Preferovaný způsob administrace je parenterální (např. intravenózní, subkutánní, intraperitoneální, intramuskulámí). V jednom z preferovaných provedení je protilátka podávána intravenózní infuzí nebo injekcí. Při jiném preferovaném provedení se protilátka podává intramuskulámí injekcí. Při zvlášť preferovaném provedení je látka podávána subkutánní injekcí (např. čtrnáctidenní subkutánní injekce).
Terapeutické kompozice musí typicky být sterilní a stabilní za podmínek výroby a skladování. Kompozice může být formulována jako roztok, mikroemulze, disperze, liposom nebo jiná uspořádaná struktura vhodná pro vysokou koncentraci léčiva. Sterilní injektovatelné roztoky mohou být připravovány začleněním aktivní sloučeniny (tj. protilátky nebo části protilátky) v požadovaném množství do vhodného rozpouštědla podle potřeby s jednou nebo s kombinací shora vyjmenovaných ingrediencí a následující filtrací a sterilizací. Disperze se zpravidla připravují vložením aktivní sloučeniny do sterilního vehikula, které obsahuje základní disperzní medium a požadované další ingredience z těch, jež jsou shora jmenovány. V případě sterilních prášků k přípravě sterilních injektovatelných roztoků jsou preferovanými metodami přípravy sušení ve vakuu a lyofilizace, které z jejich předem sterilně zfiltrovaného roztoku, poskytují prášek aktivního ingredientu plus jakoukoliv dále požadovanou ingredienci. Vhodná tekutost roztoku může být udržována například pomocí povlaku jako je lecitin, v případě disperze udržováním vhodné velikosti částic a pomocí povrchově aktivních látek. Prolongované absorpce injektovatelných kompozic může být dosahováno tak, že se do kompozice přidává činidlo, které absorpci zpožďuje, na příklad soli monostearátu a želatina.
Protilátky a části protilátek podle předkládaného vynálezu mohou být aplikovány nej různějšími, z praxe známými metodami, i když pro mnohé terapeutické aplikace preferovanou cestou/způsobem podání je subkutánní injekce. Jak zkušení odborníci uznají, bude se cesta a/nebo způsob aplikace lišit v závislosti na požadovaných výsledcích. U určitých provedení může být účinná komponenta připravována s nosičem, který bude sloučeninu chránit před rychlým uvolňováním, jako jsou formulace s kontrolovaným uvolňováním, včetně implantátů, transdermálních náplastí a mikroenkapsulovaných systémů uvolňování. Použity mohou být biodegradabilní, biokompatibilní polymery jako ethylenvinylacetát, polyethylenglykol (PEG),
-16CZ 309160 B6 polyanhydridy, polyglykolová kyselina, kolagen, polyorthoestery a kyselina poly(mléčná). Mnohé metody pro přípravu takových formulací jsou patentovány nebo jsou zkušeným odborníkům obecně známy. Viz např. Robinso, J. R. (editor), Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, Marcel Dekkerinc., New York, 1978.
U určitých provedení může být protilátka nebo část protilátky podle vynálezu podávána orálně, například s inertním ředidlem nebo asimilovatelným, jedlým nosičem. Sloučenina (a jiné ingredienty, žádají-li se) mohou být rovněž uzavřeny do tvrdého nebo měkkého obalu želatinové kapsle, slisovány do tablet nebo přidány přímo do stravy subjektu. Pro orální terapeutickou administraci mohou být sloučeniny inkorporovány do excipientů a použity ve formě ingestivních tablet, bukálních tablet, pastilek, tinktur, suspenzí, sirupů, oplatek a podobně. Pro podávání sloučeniny podle vynálezu jinou než parenterální aplikací, může být nezbytné sloučeninu potáhnout nebo podávat spolu s materiálem, aby se předešlo její inaktivaci.
Do kompozic mohou být rovněž včleněny doplňující účinné sloučeniny. Při určitých provedeních je protilátka nebo část protilátky podle vynálezu spolu-formulována a/nebo spolu-podávána s jedním nebo více dalšími terapeutickými prostředky. Na příklad hTNFa protilátka nebo část protilátky podle vynálezu může být spolu-formulována a/nebo spolu-podávána s methotrexatem, jednou nebo více dalšími protilátkami, které se vážou na jiné cíle (např. protilátky, které vážou jiné cytokiny, nebo které vážou molekuly buněčného povrchu), na jeden nebo více cytokinů, rozpustné TNFa receptory (viz např. PCT publikaci 94/06476) a/nebo na jedno nebo více chemických činidel, která inhibují produkci nebo účinnost hTNFa (jako cyklohexanyliden deriváty, jak je popsáno v PCT publikaci 93/19751). Mimo to jedna nebo více protilátek podle vynálezu mohou být užity v kombinaci se dvěma nebo více z předcházejících terapeutických prostředků. Takové kombinované terapie mohou výhodně využívat nižší dávky aplikovaných terapeutických prostředků, a tak se vyhýbat možným toxicitám nebo komplikacím spojeným s různými mono-terapiemi. Užívání protilátek nebo částí protilátek podle vynálezu v kombinaci s jinými terapeutickými prostředky je diskutováno dále v oddíle IV.
Neomezující příklady terapeutických prostředků pro reumatoidní artritidu, se kterými může být protilátka nebo část protilátky podle vynálezu kombinována, zahrnují následující: nesteroidní protizánětlivé(á) léčivo(a) (NSAID); cytokin-supresivní protizánětlivé(á) léčivo(a) (CSAID); CDP-571/BAY-10-3356 (humanizovaná anti-hTNFa protilátka, Celltech/Bayer); cA2 (chimerová anti-hTNFa protilátka, Centocor); 75 kdTNFR-IgG [75 kD TNF receptor-IgG fúzního proteinu, Immunex; viz např. Arthritis & Rheumatism 37, S295 (1994); J. Invest. Med. Vol. 44 235A (1996)]; 55 kdTNFR-IgG (55 kD TNF receptor-IgG fúzního proteinu, HoffmanLaRoche); IDEC-C9.1/SB 210396 [nedepleční primatizovaná anti-CD4 protilátka, IDEC/SmithKline; viz např. Arthritis & Rheumatism 38, S185 (1995)]; DAB 486-IL-2 a/nebo DAB 389-IL-2 [IL-2 fúzní proteiny, Seragen; viz např. Arthritis & Rheumatism 36, 1233 (1993)]; Anti-Tag (humanizovaný anti-IL-2Ra; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (protizánětlivý cytokin, DNAX/Schering); IL 10 (SCH 52000, rekombinantní IL-10 protizánětlivý cytokin, DNAX/Schering); IL-4; IL-10 a/nebo agonisty IL-4 (např. agonistní protilátky); IL-1RA (antagonistický IL-1 receptor, Synergen/Amgen); TNF-bp/s-TNFR [rozpustný TNF vázající protein; viz např. Arthritis & Rheumatism 39, No. 9 (supplement) S284 (1996); Amer. J. Physiol. - Heart and Circulatory Physiology 268, 37-42 (1995)]; R973401 [inhibitor fosfodiesterázy Typ IV; viz např. Arthritis & Rheumatism 39, No. 9 (supplement) S282 (1996)]; MK-966 [COX-2 inhibitor; viz např. Arthritis & Rheumatism 39, No. 9 (supplement) S81 (1996)]; Iloprost [viz např. Arthritis & Rheumatism 39, No. 9 (supplement) S82 (1996)]; methotrexat; thalidomid [viz např. Arthritis & Rheumatism 39, No. 9 (supplement) S282 (1996)] athalidomidu příbuzná léčiva (např. Celgen); leflunomid [proti zánětům a inhibitor cytokinů; viz např. Arthritis & Rheumatism 39, No. 9 (supplement) S131 (1996); Inflammation Research 45, 103-107 (1996)]; tranexamovou kyselinu [inhibitor aktivace plazminogenu: viz např. Arthritis & Rheumatism 39, No. 9 (supplement) S284 (1996)]; T-614 [inhibitor cytokinů; viz např. Arthritis & Rheumatism 39, No. 9 (supplement) S284 (1996)]; prostaglandin El [viz např. Arthritis & Rheumatism 39, No. 9 (supplement) S282 (1996)]; tenidap [nesteroidní protizánětlivé léčivo; viz např. Arthritis &
-17CZ 309160 B6
Rheumatism 39, No. 9 (supplement) S280 (1996)]; naproxen [nesteroidní protizánětlivé léčivo; viz např. Neuro Report 7, 1209-1213 (1996)]; meloxicam (nesteroidní protizánětlivé léčivo); ibuprofen (nesteroidní protizánětlivé léčivo); piroxicam (nesteroidní protizánětlivé léčivo); diclofenac (nesteroidní protizánětlivé léčivo); indomethacin (nesteroidní protizánětlivé léčivo); sulfasalazine [viz např. Arthritis & Rheumatism 39, No. 9 (supplement) S281 (1996)]; azathioprine [viz např. Arthritis & Rheumatism 39, No. 9 (supplement) S281 (1996)]; ICE inhibitor (inhibitor enzymu konvertují čího interleukin- 1β); zap-70 a/nebo lek inhibitor (inhibitor tyrosinkinázy zap-70 nebo lek); VEGF inhibitor a/nebo VGEF-R inhibitor (inhibitor růstového faktoru vaskulámích endotelových buněk nebo receptoru vaskulámích endotelových buněk; inhibitory angiogeneze); kortikosteroidní protizánětlivé léky (např. SB203580); inhibitory INF konvertázy; anti-IL12 protilátky; interleukin-11 [viz např. Arthritis & Rheumatism 39, No. 9 (supplement) S286 (1996)]; interleukin-13 [viz např. Arthritis & Rheumatism 39, No. 9 (supplement) S308 (1996)]; inhibitory interleukinu-17 [viz např. Arthritis & Rheumatism 39, No. 9 (supplement) S120 (1996)]; zlato; penicillamin; chlorochin; hydroxychlorochin; chlorambucil; cyklofosfamid; cyklosporin; totální lymfoidní ozáření; anťi-tymocytový globulin; anti-CD4 protilátky; CD5-toxiny; orálně podávané peptidy a kolagen; lobenzarit disodný, cytokin regulující agens (CRA) HP228 a HP466 (Houghten Pharmaceuticals, inc); ICAM-1 antimediátorové fosforothioátové oligodeoxynukleotidy (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); rozpustný komplementní receptor 1 (ΤΡΙΟ; T Cell Sciences, Inc.); prednison, orgotein; glykosaminoglykan-polysulfát; minocyklin; anti-IL2R protilátky, mořské a botanické lipidy [mastné kyseliny z ryb a semen rostlin; viz např. DeLuca a spol., Rheum. Dis. Clin. North Am. 21, 759-777 (1995)]; auranofin; fenyl-butazon; meklofenamová kyselina; flufenamová kyselina; intravenózní imunoglobulin; zileuton; mykofenolová kyselina (RS-61443); tacrolimus (FK-506); sirolimus (rapamycin); amiprilose (therafektin); kladribin (2-chlordeoxyadenosin) aazaribin.
Neomezující příklady terapeutických prostředků pro zánětlivou chorobu vnitřností, se kterými může být protilátka nebo část protilátky podle vynálezu kombinována, zahrnují následující: budenosid; epidermální růstový faktor; kortikosteroidy; cyklosporin; sulfasalazin; aminosalicyláty; 6-merkaptopurin; azathioprin; metronidazol; inhibitory lipoxygenázy; mesalamin; olsalazin; balsalazid; antioxidanty; inhibitory tromboxanu; antagonisty IL-1 receptoru; anti-IL-Ιβ monoklonální protilátky; růstové faktory; inhibitory elastázy; pyridyl imidazolové sloučeniny; CDP-571/BAY-10-3356 (humanizovaná anti-TNFa protilátka, Celltech/Bayer); cA2 (chimerová anti-TNFa protilátka, Centocor); 75 kdTNFR-IgG [75 kD TNF receptor-lgG fuzního proteinu, Immunex; viz např. Arthritis & Rheumatism 37, S295 (1994); J. Invest. Med. Vol. 44 235A (1996)]; 55 kD TNFR-lgG (55 kD TNF receptor-lgG fuzního proteinu, Hoffman-LaRoche); interleukin-10 (SCH 52000, Schering Plough); IL-4; agonisty IL10 a/nebo IL-4 (např. agonistní protilátky); interleukin-11; prekurzory prednisolonu, dexamethasonu nebo budenosidu konjugované s glukuronidem nebo dextranem; ICAM-1 antimediátorové fosforothioátové oligodeoxynukleotidy (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); rozpustný komplementní receptor 1 (ΤΡΙΟ; T Cell Sciences, Inc.); mesalazin s pomalým uvolňováním; methotrexat; antagonisté faktoru aktivace krevních destiček (PAF); ciprofloxacin a lignokain.
Neomezující příklady terapeutických prostředků pro roztroušenou sklerózu, se kterými může být protilátka nebo část protilátky podle vynálezu kombinována, zahrnují následující: kortikosteroidy; prednisolon; methylprednisolon; azathioprin; cyklofosfamid; cyklosporin, methotrexat; 4-aminopyhdin; tizanidin; interferon-βla (Avonex™, Biogen); interferon-β lb (Betaseron™, Chiron/Berlex); Copolymer 1 (Cop-1, Copaxone™, Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); hyperbarický kyslík; intravenózní imunoglobulin; clabribine; CDP-571/BAY10-3356 (humanizovaná anti-hTNFa protilátka, Celltech/Bayer); cA2 (chimérová anti-hTNFa protilátka, Centocor); 75 kdTNFR-IgG [75 kD TNF receptor-lgG fuzního proteinu, Immunex; viz např. Arthritis & Rheumatism 37, S295 (1994); J. Invest. Med. Vol. 44 235A (1996)]; 55 kdTNFR-IgG (55 kD TNF receptor-lgG fuzního proteinu, Hoffman-LaRoche); IL-10; IL-4 a agonisté IL-10 a/nebo IL-4 (např. agonistní protilátky).
-18CZ 309160 B6
Neomezující příklady terapeutických prostředků pro sepsi, se kterými může být protilátka nebo část protilátky podle vynálezu kombinována, zahrnují následující: hypertonické roztoky solanky; antibiotika, intravenózní gamma globulin, kontinuální hemofíltraci; karbapenem (např. meropenem); antagonisty cytokinu jako TNFa, IL-Ιβ, IL-6 a/nebo IL-8; CDP-571/BAY-10-3356 (humanizovaná anti-hTNFa protilátka, Celltech/Bayer); cA2 (chimerová anti-hTNFa protilátka, Centocor); 75 kdTNFR-IgG [75 kD TNF receptor-IgG fúzního proteinu, Immunex; viz např. Arthritis & Rheumatism Vol. 37, S295 (1994); J. Invest. Med. Vol. 44 235A (1996)]; 55 kdTNFR-lgG (55 kD TNF receptor-lgG fúzního proteinu, Hoffman-LaRoche); regulační činidla cytokinu (CRA) HP228 a HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); SK&F 107647 (nízkomolekulámí peptid, SmithKline Beecham); tetravalentní guanylhydrazon CNI-1493 (Picower Institute); inhibitor cesty tkáňového faktoru (TFPI, Chiron); PHP (chemicky modifikovaný hemoglobin, APEX Bioscience); chelátory a cheláty železa včetně komplexu trojmocného železa s kyselinou diethylentriaminpentaoctovou [DTPA iron (III), Molichem Medicines); lysofyllin (syntetická malá molekula methylxanthinu, Cell Therapeutics, Inc.); PGGGlucan (ve vodě rozpustný β1,3 glukan, Alpha-Beta technology); apolipoprotein A-l rekonstituovaný s lipidy; chirální hydroxamové kyseliny (syntetické antibakteriální látky, které inhibují biosyntézu lipidu A); protilátky anti-endotoxinu; E5531 (syntetický antagonista lipidu A, Eisai America, lne.); rBPLi (rekombinantní N-terminální fragment lidského proteinu baktericidního/permeabilitu zvyšujícího proteinu a syntetické anti-endotoxinové peptidy (SAEP, BiosYnth Research Laboratories).
Neomezující příklady terapeutických prostředků pro syndrom dechové obstrukce dospělých, se kterými může být protilátka nebo část protilátky podle vynálezu kombinována, zahrnují následující: anti-IL-8 protilátky; terapii náhrady povrchově aktivních látek; CDP-571/BAY-103356 (humanizovaná anti-hTNFa protilátka, Celltech/Bayer) cA2 (chimerová anti-hTNFa protilátka, Centocor); 75 kdTNFR-IgG [75 kD TNF receptor-IgG fúzního proteinu, Immunex; viz např. Arthritis & Rheumatism Vol. 37, S295 (1994); J. Invest. Med. Vol. 44 235A (1996)] a 55 kdTNFR-IgG (55 kD TNF receptor-IgG fúzního proteinu, Hoffman-LaRoche).
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou obsahovat terapeuticky efektivní množství nebo profylakticky efektivní množství protilátky nebo části protilátky podle vynálezu. Terapeuticky efektivní množství se týká množství efektivního pro dosažení požadovaného terapeutického výsledku při dávkách a nutných časových periodách. Terapeuticky efektivní množství protilátky nebo části protilátky podle vynálezu může kolísat podle faktorů jako je stav choroby, věk, pohlaví a hmotnost jednotlivce a schopnosti protilátky nebo části protilátky vyvolat u jednotlivce požadovanou odezvu. Terapeuticky efektivní množství je také takové, při němž jakékoliv toxické nebo škodlivé účinky protilátky nebo části protilátky jsou převažovány účinky terapeuticky prospěšnými. Profylakticky efektivní množství se týká množství efektivního pro dosažení požadovaného profylaktického výsledku při dávkách a nutných časových periodách. Protože profylaktická dávka bývá podávána subjektu před nebo v ranějším období choroby, je typické, že profylakticky efektivní množství bude menší než terapeuticky efektivní množství.
Režim dávkování může být upraven, aby poskytoval optimum požadované odezvy (např. terapeutické nebo profylaktické odezvy). Například muže být administrován jediný bolus, může být podáno několik rozdělených dávek po čase, nebo dávka může být proporcionálně snižována nebo zvyšována podle potřeb terapeutické situace. Je zvláště výhodné formulovat parenterální kompozice ve formě jednotek pro usnadnění administrace a jednotnost dávkování. Zde používaná forma jednotky dávky se vztahuje na fyzikálně samostatné celky, vhodné jako jednotkové dávky pro savčí objekty, které mají být ošetřovány; každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné sloučeniny vypočtené, aby poskytovalo požadovaný terapeutický efekt ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Specifikace pro jednotkové formy dávky podle vynálezu jsou diktovány a přímo závisí na (a) jedinečných vlastnostech účinné sloučeniny a zejména na terapeutickém nebo profylaktickém účinku, který má být dosažen a (b) omezeních sensitivity u jednotlivců, inherentních druhu namísení takové účinné sloučeniny k ošetřování.
-19CZ 309160 B6
Příkladné neomezující rozpětí pro terapeuticky nebo „profylakticky účinné množství protilátky nebo části protilátky podle vynalézá, je 10 až 100 mg, raději 20 až 80 mg a nejlépe kolem 40 mg. Je třeba poznamenat, že hodnoty dávek mohou kolísat podle typu a vážnosti stavu, v němž má dojít k úlevě. Dále je třeba pochopit, že pro každý jednotlivý subjekt by měly být časově upravovány specifické režimy dávkování podle individuální potřeby a profesionálního posouzení osoby, která podává nebo dohlíží na podávání kompozic, a že rozpětí zde uváděné dávky jsou pouze jako příklad a nejsou myšleny, aby omezovaly rozsah nebo praktikování nárokované kompozice.
V. Využití protilátek podle vynálezu
Anti-hTNFa protilátky nebo jejich části podle vynálezu mohou být svojí danou schopností vázat hTNFa využity k detekci hTNFa (např. v biologickém vzorku, jako je sérum nebo plazma) při použití konvenčního imunotestu, jako jsou testy s enzymem spojeného imunosorbentu (ELISA), radioimunotest (RIA) nebo imunohistochemie tkáně. Vynález poskytuje způsob pro detekci hTNFa v biologickém vzorku zahrnující navázání styku biologického vzorku s protilátkou nebo částí protilátky podle vynálezu a detekování buď protilátky (či části protilátky) vázané na hTNFa anebo nevázané protilátky (či části protilátky), aby se takto zjistila hTNFa v biologickém vzorku. Protilátka je přímo nebo nepřímo označena detekovatelnou substancí, aby se usnadnila detekce vázané nebo nevázané protilátky. Vhodné detekovatelné substance představují různé enzymy, prostetické skupiny, fluorescenční materiály, luminiscenční materiály a radioaktivní materiály. Příklady vhodných enzymů zahrnují křenovou pyroxidázu, alkalickou fosfatázu, β-galaktosidázu nebo acetylcholinesterázu; příklady vhodných komplexů prostetických skupin představuje streptavidin/biotin a avidin/biotin; příklady vhodných fluorescenčních materiálů jsou umbelliferon, fluorescein, fluorescein-isokyanát, rhodamin, dichlortriazinylaminofluorescein, dansylchlorid, fýkoerythrin; příkladem luminiscenčního materiálu je luminol a příklady vhodných radioaktivních materiálů jsou 1251, 131I, 35S nebo 3H.
Alternativně k označování protilátky může být hTNFa v biologických tekutinách analyzována kompetičním imunotestem využívajícím rhTNFa standardy označené detekovatelnou substancí a neoznačenou anti-hTNFa protilátku. Při tomto eseji se kombinují rhTNFa standardy a antihTNFa protilátka a stanoví se množství rhTNFa standardu vázaného na neoznačenou protilátku. Množství hTNFa v biologickém vzorku je nepřímo úměrné množství označeného hTNFa standardu vázaného na anti-hTNFa protilátku.
Pro detekci TNFa z jiných než lidských species, zejména TNFa z primátů (např. šimpanz, pavián, kosman, cynomolgus a makak), vepře a myši může být použita také D2E7 protilátka, protože D2E7 se může vázat ke každému z těchto TNFa.
Protilátky a části protilátek podle vynálezu jsou schopné neutralizovat účinnost hTNFa jak in vitro, tak in vivo (viz US patent 6090382). Navíc alespoň některé z protilátek podle vynálezu, jako D2E7, mohou neutralizovat účinnost hTNFa z jiných species. Protilátky a části protilátek podle vynálezu mohou být podle toho využity pro inhibici účinnosti hTNFa např. v kultuře buněk obsahující hTNFa u lidských subjektů nebo u jiných savčích subjektů majících TNFa, se kterým protilátka podle vynálezu křížově reaguje (např. šimpanz, pavián, kosman, cynomolgus a makak, vepř nebo myš). U jednoho provedení poskytuje vynález způsob inhibice účinnosti TNFa představující kontaktování TNFa s protilátkou nebo částí protilátky podle vynálezu tak, že je účinnost TNFa inhibována. TNFa je přednostně lidským TNFa. Například do buněčné kultury obsahující, nebo domněle obsahující TNFa, může být do kultivačního média přidána protilátka nebo část protilátky podle vynálezu, aby byla účinnost hTNFa v kultuře inhibována.
-20CZ 309160 B6
V preferovaném provedení poskytuje vynález způsoby ošetřování zdravotních potíží, při kterých je podávání anti-TNFa protilátky prospěšné, zahrnující čtrnáctidenně subkutánní administraci protilátky nebo části protilátky podle vynálezu subjektu tak, že je zdravotní potíž léčena. Při zvlášť preferovaném provedení je protilátka aplikována subkutánně ve čtrnáctidenním harmonogramu. Pň jiném zejména preferovaném provedení je protilátka podávána před, během nebo po aplikaci methotrexatu. Přednostně je subjektem subjekt lidský. Alternativně může být subjektem savec exprimující TNFa, se kterým protilátka podle vynálezu reaguje křížově. Dále může ještě být subjektem savec, do něhož byl zaveden hTNFa (např. podáním hTNFa nebo expresí hTNFa transgenu). Protilátka podle vynálezu může být lidskému subjektu podávána za terapeutickými účely (diskutováno dále, níže). Mimoto kvůli veterinárním účelům nebo jako model lidské choroby na zvířeti může být protilátka podle vynálezu podávána jinému než lidskému savci exprimujícímu TNFa, se kterým protilátka reaguje křížově (např. primátovi, vepři nebo myši). Vzhledem k tomu mohou být takové modely na zvířatech užitečné pro hodnocení terapeutické účinnosti protilátek podle vynálezu (např. testování dávek a časových průběhů administrace).
Pod zde užívaným výrazem zdravotní potíž, při které je podávání anti-TNFa protilátky prospěšné se rozumí, že zahrnuje choroby a jiné zdravotní potíže, při kterých se prokázalo, že přítomnost TNFa u subjektu trpícího chorobou je, nebo existuje domněnka, že je, buď zodpovědná za patofyziologii choroby, nebo je faktorem, který přispívá ke zhoršování choroby, anebo kde bylo prokázáno, že jiná anti-TNFa protilátka nebo její biologicky účinná část byla úspěšně použita k léčení choroby. Tudíž zdravotní potíž, při které účinnost TNFa škodí, je potíží u které se očekává, že inhibice účinnosti TNFa uleví symptomům a/nebo progresi zdravotní potíže. Takové potíže mohou být dosvědčeny, např. zvýšením koncentrace TNFa v biologické tekutině subjektu trpícího chorobou (např. zvýšení koncentrace TNFa v séru, plazmě, synoviálním mazu atd. u subjektu), které může být detekováno např. za použití anti-TNFa protilátky, jak je shora popsáno. Existují početné příklady potíží, při nichž je účinnost TNFa na újmu. Využití protilátek a částí protilátek podle vynálezu při léčení specifických potíží je diskutováno níže dále:
A. Sepse
Faktor nekrotizující tumor v patofyziologii sepse hraje nepopiratelnou roli s biologickými účinky, mezi něž patří hypotenze, myokardiální suprese, syndrom vaskulámí propustnosti, nekróza orgánu, stimulace uvolňování toxických sekundárních mediátorů a aktivace kaskády srážení [viz např. Tracey K. J. a Cerami A., Annu. Rev. Med. 45, 491-503 (1994); Russell D. a Thompson R. C. Curr. Opin. Biotech. 4, 714-721 (1993)]. Podle toho lidské protilátky a části protilátek podle vynálezu mohou být využity k léčení sepse v každé její klinické situaci, včetně septického šoku, endotoxického šoku, gramnegativní sepse, a syndromu toxického šoku.
Dále navíc, anti-TNFa protilátka nebo její část podle vynálezu může být pro léčení sepse administrována spolu s jedním nebo více dalšími terapeutickými prostředky, které mohou sepsi dále zmírňovat, jako je inhibitor interleukinu-1 (jako ty, popisované v PCT publikaci WO 92/16221 a WO 92/17583), cytokin interleukin-6 (viz např. PCT publikaci WO 93/11793) nebo antagonista faktoru aktivace krevních destiček (viz např. publikaci Evropské patentové přihlášky EP 374510).
Dodatečně je anti-TNFa protilátka nebo její část podle vynálezu v preferovaném provedení administrována lidskému subjektu v podskupině pacientů se sepsí majících v době ošetřování koncentraci IL-6 v séru nebo plazmě nad 500 pg/ml nebo přednostněji 1000 pg/ml (viz Daum L. a spol., PCT publikace WO 95/20978).
-21CZ 309160 B6
B. Autoímunítní choroby
Faktoru nekrotizujícímu tumor byla prokázána aktivní role při patofyziologii různých autoimunitních chorob. TNFa byla například prokázána účast na vyvolávání zánětu tkáně a příčině destrukce kloubu při reumatoidní artritidě [viz např. Tracey a Cerami, shora; Arend W. P, a Dayer J-M., Arth. Rheum. 38, 151-160 (1995); FavaR. A. a spol., Clin. Exp. Immunol. 94, 261266 (1993)]. TNFa byl také účasten na vyvolávání smrti buněčných ostrůvků a zprostředkování inzulínové rezistence při diabetes (viz např. Tracey a Cerami, shora; PCT publikace WO 94/08609). TNFa byl rovněž prokázán jako mediátor cytotoxicity vůči oligodendrocytům a indukce zánětlivých nákaz při roztroušené skleróze (viz např. Tracey a Cerami, shora). Chimerové a humanizované myší anti-hTNFa protilátky byly podrobeny klinickému testování pro léčbu reumatoidní artritidy [viz např. Elliott M. J. a spol., Lancet 344, 1125-1127 (1994); Elliott M. J. a spol., Lancet 344, 1105-1110 (1994); Rankin E. O a spol., Br. J. Rheumatol. 34, 334-342 (1995)].
Lidské protilátky a části protilátek podle vynálezu mohou být využity pro léčení autoimunitních chorob, zejména těch, které jsou spojeny se zánětem, včetně reumatoidní artritis, reumatoidní spondylitis, osteoartritis a artritické dny, alergie, roztroušené sklerózy, autoimunitní diabetes, autoimunitní uveitis a nefrotického syndromu. Typické je protilátku nebo část protilátky administrovat systémově, i když pro určité nemoci může být prospěšná lokální administrace protilátky nebo části protilátky v místě zánětu (např. lokální administrace do kloubů při reumatoidní artritidě nebo topická administrace k diabetickým vředům, samotná nebo v kombinaci s cyklohexanylidenderivátem, jakje popsáno v PCT publikaci WO 93/19751).
C. Infekční choroby
Faktor nekrózy tumoru byl prokázán jako mediátor biologických účinků pozorovaných při různých infekčních chorobách. TNFa byl například prokázán jako mediátor zánětu mozku a kapilární trombózy a postižení infarktem při malárii (viz např. Tracey a Cerami, shora). TNFa byl také prokázán jako mediátor zánětu mozku, při indukování porušení hematoencefalické bariéry, při spouštění septického šokového syndromu a při aktivaci žilního infarktu při meningitidě (viz např. Tracey a Cerami, shora). TNFa byl rovněž prokázán při vyvolání kachexie, stimulaci proliferace viru a mediaci poškození centrálního nervového systému při syndromu získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) (viz např. Tracey a Cerami, shora). Protilátky a části protilátek podle vynálezu mohou být tedy využity k léčení infekčních chorob, včetně bakteriální meningitidy (viz např. publikaci Evropské patentové přihlášky EP 585705), cerebrální malarie, AIDS a AIDS příbuzného komplexu (ARC) (viz např. publikaci evropské patentové přihlášky EP 230574), stejně jako infekce cytomegalovirem sekundární po transplantaci [viz např. Fietze E. a spol., Transplantation 58, 675-680 (1994)]. Protilátky a části protilátek podle vynálezu mohou být také využity ke zmírnění symptomů spojených s infekčními chorobami včetně horečky a myalgie vlivem infekce (jako při chřipce) a kachexie druhotné k infekci (např. druhotné k AIDS nebo ARC).
D. Transplantace
Faktor nekrotizující tumor byl prokázán jako klíčový mediátor odmítání allo-štěpů a nemoci transplantát verzus hostitel (GVHD) a při mediaci nepříznivé reakce, která byla pozorována, když, aby se inhibovalo odmítání ledvinových transplantátů, se použije krysí protilátka OKT3, zacílená proti komplexu CD3 receptoru T buněk [viz např. Tracey a Cerami, shora; Eason J. D. a spol., Transplantation 59, 300-305 (1995); Suthanthiran M. a Strom T. B., New Engl. J. Med. 331, 365-375 (1994)]. Protilátky a části protilátek podle vynálezu mohou být tedy využity k inhibici odmítání transplantátů včetně odmítání allotransplantátů i xenotransplantátů a k inhibování GVHD. I když protilátka nebo část protilátky může být používána samotná, více se
-22CZ 309160 B6 preferuje užívat ji v kombinaci s jedním nebo více jinými prostředky, které inhibují imunitní odezvu proti allotransplantátů nebo inhibují GVHD. Například při jednom provedení je protilátka nebo část protilátky podle vynálezu použita v kombinaci s OKT3, aby se inhibovaly reakce, které OKT3 indukuje. Při jiném provedení je protilátka nebo část protilátky podle vynálezu použita v kombinaci s jednou nebo více protilátkami zaměřenými na jiné cíle zapojené do regulování imunitních odpovědí, např. na CD25 molekuly buněčného povrchu (α-receptor interleukinu-2), CDlla (LFA-1), CD54 (ICAM-1), CD4, CD45, CD28/CTLA4, CD80 (B7-1) a/nebo CD86 (B72). Při ještě jiném provedení je protilátka nebo část protilátky podle vynálezu použita v kombinaci s jedním nebo více obvyklými supresivními činidly jako je cyklosporin A nebo FK506.
E. Zhoubné bujení
Faktor nekrotizující tumor byl prokázán při vznikání kachexie, ve stimulování růstu nádoru, při zvyšování metastatického potenciálu a mediaci cytotoxicity při zhoubném bujení (viz např. Tracey a Cerami, shora). Podle toho protilátky nebo části protilátek podle vynálezu mohou být použity při léčbě zhoubných nádorů k inhibici růstu nádoru nebo metastáze a/nebo ke zmírnění kachexie, druhotné ke zhoubnému bujení. Protilátka nebo část protilátky může být podávána systémově nebo lokálně na místě tumoru.
F. Plicní potíže
Faktor nekrotizující tumor byl prokázán v patofyziologii syndromu dechové obstrukce dospělých, včetně stimulování leukocyt-endoteliální aktivace, zaměření cytotoxicity na pneumocyty a indukování syndromu vaskulámí propustnosti (viz např. Tracey a Cerami, shora). Podle toho mohou být protilátky nebo části protilátek podle vynálezu použity při léčbě různých plicních potíží, včetně syndromu dechové obstrukce dospělých (viz např. PCT publikaci WO 91/04054), plicního šoku, chronické plicní zánětlivé choroby, pulmonámí sarkoidózy, pulmonámí fibrózy a silikózy. Protilátka nebo část protilátky může být podávána systémově nebo lokálně na povrch plic na příklad jako aerosol.
G. Střevní potíže
Faktor nekrotizující tumor byl prokázán v patofyziologii zánětlivých střevních potíží [viz např. Tracy K. J. a spol., Science 234, 470-474 (1986); Sun X-M. a spol., J. Clin. Invest. 81, 1328-1331 (1988); MacDonald T. T. a spol., Clin. Exp. Immunol. 81, 301-305 (1990)]. Chimerové myší antihTNFa protilátky byly podrobeny klinickému testování pro léčení Crohnovy choroby [Dullemen Η. M. a spol., Gastroenterology 109, 129-135 (1995)]. Lidské protilátky nebo části protilátek podle vynálezu mohou být pro léčení střevních potíží použity rovněž, např. u idiopatické zánětlivé střevní choroby, která zahrnuje dva syndromy, Crohnovu chorobu a ulcerózní kolitidu.
H. Srdeční potíže
Protilátky a části protilátek podle vynálezu mohou být také použity k léčení různých kardiálních potíží včetně ischemie srdce (viz např. publikaci evropské patentové přihlášky EP 453898) a srdeční nedostatečnosti (slabost srdečního svalu) (viz např. PCT publikaci WO 94/20139).
I. Jiné
Protilátky a části protilátek podle vynálezu mohou být také použity k léčení různých jiných potíží, u nichž je aktivita TNFa na újmu. Příklady jiných chorob a potíží, u kterých byla v patofyziologii aktivita TNFa prokázána, a které tedy mohou být ošetřovány za použití protilátky nebo části protilátky podle vynálezu, zahrnují zánětlivé kostní potíže a chorobu kostní resorpce [viz např. Bertolini D. R. a spol., Nature 319, 516-518 (1986); Konig A. a spol., J. Bone Miner. Res. 3, 621-627 (1988); Lerner U.H. a Ohlin A., J. Bone Miner. Res. 8, 147-155 (1993) a Shankar
-23CZ 309160 B6
G. a Stem P. H., Bone 14, 871-876 (1993)], hepatitidu včetně alkoholické hepatitidy [viz např. McClain C. J. a Cohen D. A, Hepatology 9, 349-351 (1989); Felver Μ. E. a spol., Alcohol. Clin. Exp. Res. 14, 255-259 (1990) a Hansen J., a spol., Hepatology 20, 461-474 (1994)] a virovou hepatitidu [Sheron N. a spol., J. Hepatol. 12, 241-245 (1991) a Hussain M. J. a spol., J. Clin. Pathol. 47, 1112-1115 (1994)], poruchy koagulace [viz např. van der Poli a spol., Prog. Clin. Biol. Res. 367, 55-60 (1991)], spáleniny [viz např. Giroir B. P. a spol., Am. J. Physiol. 267, Hl 18-124 (1994) a Liu X. S. a spol., Burns 20, 40-44 (1994)], požkození reperfuze [(viz např. Scales W. E. a spol., Am. J. Physiol. 267, G1122-1127 (1994); Serrick a spol., Transplantation 58, 1158-1162 (1994) a Yao Y. M. a spol., Resuscitation 29, 157-168 (1995)], tvorbu keloidů [viz např. McCauley R. L. a spol., J. Clin. Immunol. 12, 300-308 (1992)], tvorbu zjizvené tkáně a horečku.
Objasnění výkresů
Obrázky 1A a 1B popisují odezvy na American College of Rheumatology 20 (ACR20) a ACR 50 u pacientů trpících reumatoidní artritidou (RA) po subkutánním dávkování protilátky D2E7 každý týden celkem po dvanáct týdnů (1A) nebo po subkutánním dávkování protilátky D2E7 a methotrexatu každý druhý týden (1B) celkem po dvacet čtyři týdnů. Data ukazují, že dávkování každý druhý týden je účinné stejně jako dávkování každý týden.
Obrázek 2 popisuje odezvy na ACR20, ACR50 a ACR70 u pacientů trpících RA po subkutánním dávkování protilátky D2E7 a methotrexatu každý druhý týden po dvacet čtyři týdnů.
Obrázky 3A a 3B popisují časové průběhy počtu bolestivých kloubů (3A) a počtu oteklých kloubů (3B) po dvacet čtyři týdnů u pacientů trpících RA po subkutánním dávkování protilátky D2E7 a methotrexatu každý druhý týden po dvacet čtyři týdnů.
Obrázek 4 popisuje výsledky krátké formy zdravotního vyšetření (SF-6) pacientů trpících RA po subkutánním dávkování protilátky D2E7 a methotrexatu každý druhý týden po dvacet čtyři týdnů. RP = fyzická role, PF = fyzická funkce, BP = tělesná bolest, GH = celkové zdraví, V = vitalita, SF = sociální činnost, RE = emoční role a ME = duševní zdraví.
Obrázek 5 popisuje procenta subjektů odpovídajících na ACR po jediné intravenózní injekci protilátky D2E7 a methotrexatu u pacientů trpících RA.
Tento vynález je dále objasňován následujícími příklady, které nejsou chápány jako omezující. Obsahy všech odvolávek, patentů a publikovaných patentových přihlášek citované všude v této přihlášce jsou tímto zahrnovány v odkazech.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
Ošetření anti-TNFa protilátkou Účinnost D2E7 po subkutánní administraci
V této studii bylo dvacet čtyři pacientů s aktivní RA ošetřováno v týdenních dávkách s 0,5 mg/kg D2E7 (n = 18) nebo s placebo (n = 6) subkutánními injekcemi po tři měsíce. Pacienti zúčastňující se na této studii měli před vstupem do studie střední dobu trvání choroby 10,1 roků při skóre aktivity choroby (DAS) v počtu 4,87 a průměrem 3,4 DMARD (chorobu modifikujících antireumatických léků) a znovu procházeli značnou aktivitou nemoci. Ti, kdož projevili odezvu, pokračovali v základním ošetřování s D2E7, zatímco u pacientů, u nichž odezva na 0,5 mg/kg
-24CZ 309160 B6 dávky selhala, nebo kteří ztratili DAS odezvu na 0,5 mg/kg dávky, bylo po dvanáctém týdnu studie zvýšeno dávkování subkutánní injekcí na 1 mg/kg.
První zaregistrovaní pacienti obdrželi až šedesát injekcí a byli tudíž šedesát týdnů se studovaným lékem. Účinnost subkutánního dávkování byla podobná intravenózním injekcím. Až 78 % pacientů dosáhlo DAS a ACR20 odezvu během prvních týdnů ošetřování. Subkutánní D2E7 při dávce 0,5 mg/kg/týden snížila po dvanácti týdnech ve srovnání se základní linií počet oteklých kloubů (SWJ) o 54 %, počet bolestivých kloubů (TJC) o 61 % a CPR o 39 %, zatímco ve skupině s placebo všechny parametry vzrostly. Po ukončení placebem kontrolované doby v této studii, pokračovali pacienti v ošetřování až po čtrnáct měsíců s trvalou účinností. Tyto výsledky ukazují, že subkutánní D2E7 o dávce 0,5 mg/kg/týden může být tedy bezpečně, soběstačně administrována s dobrou lokální snášenlivostí.
Administrace D2E7 a methotrexatu
V této studii pacienti obdrželi subkutánně nebo intravenózně placebo nebo D2E7 v dávce 1 mg/kg vedle jejich stále pokračujícího ošetřování MTX (methotrexatem). Do studie bylo zaregistrováno padesát čtyři pacientů a osmnáct pacientů obdrželo intravenózně D2E7 a subkutánně placebo, osmnáct pacientů obdrželo intravenózně placebo a subkutánně D2E7 a osmnáct pacientů obdrželo placebo intravenózně a subkutánně. Pacienti dostali svoji druhou dávku teprve, až když ztratili svůj status slepé odezvy, ne dříve než čtyři týdny po první dávce. Od té doby dostávali všichni pacienti čtrnáctidenně základní dávku subkutánní injekce D2E7.
Demografická charakteristika studované populace v této studii představovala průměrné trvání RA 11,1 let, před expozicí průměrně 3,6 DMARD (jiné než MTX) a průměrné DAS při vstupu do studie 4,81. Dvacátý devátý den 72 % intravenózně ošetřených pacientů a 44 % subkutánně ošetřených pacientů dosáhlo odezvy podle DAS kritéria při srovnání s pouze 28 % pacienty ošetřenými placebo (uvedeno dále na obrázku 5). Z těch, kteří se podrobili této studii 28 % placebem ošetřených pacientů vytrvávalo na ACR20 odezvě do 29 dne, ve srovnání se 72 % intravenózně D2E7 ošetřenými pacienty a 67 % subkutánně D2E7 ošetřenými pacienty, kteří udržovali své odezvy mezi jedním a třemi měsíci.
Příklad 2
Celková tělesná dávka subkutánně administrované anti-TNFa protilátky Subkutánní administrace D2E7 týdně
V této studii bylo zaregistrováno sto osmdesát čtyři pacientů s RA a bylo určeno stanovit optimální celkovou tělesnou dávku subkutánně podávaného D2E7. Pacienti byli náhodně vybráni a dostávali buď 20, 40 nebo 80 mg D2E7 anebo placebo týdně po 12 týdnů, a po tomto čase byli placebem ošetření pacienti naslepo převedení na 40 mg D2E7/týden.
Přibližně 49 % pacientů dosáhlo ACR20 při 20 mg, 55 % pacientů dosáhlo ACR20 při 40 mg a 54 % pacientů dosáhlo ACR20 při 80 mg, zatímco pouze 10 % pacientů přijímajících placebo dosáhlo ACR20 (uvedeno dále na obrázku 1A). Přibližně 23 % pacientů dosáhlo ACR50 při 20 mg, 27 % pacientů dosáhlo ACR50 při 40 mg a 20 % pacientů dosáhlo ACR50 při 80 mg, a pouze 2 % pacientů přijímajících placebo dosáhlo ACR50. Tato data ukazují, že subkutánní D2E7, zvláště při dávce 40 mg/týden vyvolává dobrou odezvu.
Příklad 3
Čtrnáctidenní subkutánní administrace anti-TNFa protilátky
Subkutánní administrace D2E7 čtrnáctidenně
-25CZ 309160 B6
Byly zkoumány klinické efekty, bezpečnost, imunogenicita a tolerance RA pacientů s parciální odezvou na MTX po každém druhém týdnu po subkutánních (s. c.) injekcích placeba nebo D2E7 při několika úrovních dávek po dvacet čtyři týdnů ve spojení s pokračujícím ošetřováním s MTX.
Provedení studie
Byla provedena placebem kontrolovaná, dvojmo naslepo, randomizovaná, mnohacentrická studie u pacientů, u nichž byla nedostatečná účinnost nebo snášenlivost MTX. V průběhu pokusu pokračovali pacienti při stabilní dávce MTX v rozsahu dávek specifikovaném v započítávaných kritériích popisovaných níže.
Tato studie sestává ze dvou částí: 1) vymývací periody čtyř týdnů před podáním první dávky medikace, přičemž během této doby byly odstraněny DMARD (s výjimkou MTX); a 2) placebem kontrolované periody, přičemž během této doby byli pacienti randomizováni do jedné ze čtyř skupin po šedesáti sedmi pacientech, kteří obdrželi placebo, 20, 40 nebo 80 mg D2E7 (jako celkovou tělesnou dávku) podávané každý druhý týden s. c. po 24 týdnů. Každá dávka léku při studii byla podávána jako dvě s. c. injekce, každá po 1,6 ml. První dávka byla pacientovi administrována zdravotním personálem jako součást pacientova tréninku. Následující dávky byly administrovány samotným pacientem při studii za přímého dohledu školeného personálu po první čtyři týdny. Poté byly dávky administrovány mimo dějiště studie pacientem, školeným subjektem určeným pacientem nebo zdravotnickým personálem. Medikace pro čtyři nebo pět týdnů byla rozdělována pokaždé po klinickém ohodnocení. Pacienti byli sériově prohlíženi v prvním, druhém, třetím, čtvrtém, šestém, osmém, dvanáctém a dvacátém čtvrtém týdnu studie s prohlídkami kloubů, jež byly prováděny inkognito konzultantem nezávislým na ošetřujícím lékaři.
V této studii bylo zaregistrováno dvě stě sedmdesát jedna pacientů s RA. Populace studie zastupovala od umírněné do silné RA v populaci Severní Ameriky: přibližně ze 70 % ženskou populaci a převážně starší čtyřiceti let. Populace byla zvolena pomocí předem stanovených započítávaných a vylučovaných kritérií, která jsou zkušeným odborníkům známa, např. pacient musí získat diagnózu RA, jak je definována kritérii American College of Rheumatology (ACR) (uvedeno dále v Příloze A) revidovanými v roce 1967.
Obrázky 1 B a 2 až 4 ukazují, že subkutánní, čtrnáctidenní ošetřování D2E7 kombinované s methotrexatem, bylo ve snižování příznaků a symptomů RA ve dvaceti čtyřech týdnech výrazně lepší než placebo. Všechny tři dávky D2E7 byly statisticky signifikantně účinnější než placebo podávané týdně. Dále navíc, D2E7 při 40 mg a 80 mg má lepší účinnost než 20 mg dávka.
Ekvivalenty
Zkušení odborníci připustí nebo jsou schopni zjistit mnohé ekvivalenty ke zde popisovaným specifickým provedením, když není užíváno nic víc než rutinní experimentování. O takových ekvivalentech se má za to, že jsou zahrnuty v následujících nárocích.
-26CZ 309160 B6
ACR definice RA
Klasifikační soubor kriterií a funkcí pro reumatoidní artritidu (RA) z roku 1987
Kriterium
De^n/ce
1, Arthritis 3 nebo více oblasti kloubu
Arthritis kloubu ruky Zápěstí
Nejméně 3 oblastí kloubu měly současné j otok měkkých tkání nebo výpotek (nejen [ samotné přerůstáni kosti), zjištěné | I lékařem. 14 možných obíastí kloubů jsou I I levé nebo pravé PIP. MOP, zápěstí, loket, | j_______koleno, kotník a MTP klouby._____i
Otok měkkých tkání nebo yýpotek (nejen]
MGP samotné přerůstání kosti) ve
MCP nebo zápěstí
MCP a zápěstí__ specifikované oblasti, zjištěný lékařem. Kde jsou specifikovány 2 oblasti muselo
3. Symetrický otok (arthritis) být postižení současné. J
Současné postižení týchž kloubních I oblastí (jak je definováno pod 1. na obou [ stranách těla (bilaterární zahrnutí PÍP, |
MCP nebo MTP je přípustné bez |
4. Reumatoidni faktor séra absolutní symetrie)
Demonstrace abnormálních množství reumatoidního faktoru séra jakoukoliv
5. Radlografické změny reumatoidni artritidy metodou,pro kterou byl výsledek pozitivní u < 5 % normálních kontrolních _______________subjektů._______________ Radíografícké změny typické pro reumatoidni artritidu na radiografech posteroanteriorní ruky a zápěstí, které musí zahrnovat eroze nebo nepochybné dekalcífikace kostí lokalizované uvnitř i nebo nejzřetelněji přilehlé poškozeným kloubům (Samotné změny osteoartritidy nekvalifikují)
Říká se, že pacient má RA, pokud je zahrnut dojedná z 5 RA podskupin uvedených v tabulce 7 a 5 má lékařem stanovenou klinickou diagnózu. Kritéria 1, 2 a 3 musela být přítomná nejméně 6 týdnů.
Arthritis and Rheumatism, Vol. 31, No. 2 (březen 1988)
Příloha A
-27CZ 309160 B6 sgg to gpiit
W ?U Mx $u Ser §§ϊ v&i 6j^ 1 5 IS15
As? Ae? Vat Mt lie Mr Cy® Ax? Ala Ser 6U Sly XU Ax§ a«n syr 2536
Uu Ala Tsp ?yr 61® 61® Lys Vr© Sly Msu» n 3S 454
Syr XU Ala Ser Mr Ui SU Ser Sly Vai Fro Ser Arg Me Sex Gly 5® 55.«
Sár Sly Ser Sly Mr Asp Me Mr Ik Mr lie Ur ser u® sUyr© ŘS 7® 75«
SU Asp Vai AU Mr yyr tyr ěys $u Arg Syr As® Arg Ala .ProVyr
55pg
Mr Me Sly SU Sly Mr Sy» Vai «1» XU X<y»
ISO1855 $S@ M » íŽ í
SU Ml 61® U® V«1 Gia ser Sly Sly Gly Vál SU m Sly tag: 1 5 IO1§
Ser tei Arg Cys Ala. Ala Ser (Sly Pte Ur Sha Agy Up Tyr
253 ©'
Ala Ris Τχ·ρ V&l Ax? Cln Ala P'O Gly t4ys Gly Gl?,i °’<y Vsi
IS 40<e
Sk Ala XU Ur Try Asa Ser sly sis lie Asp Tyr AU .Up Ser Vai S§gg ,SU Sly Arg Pte Mr Ue Ser Arg Asp Am Ala tys Us Ur Ui -«yr
70 75$$
W SU Met Arn Ser us Ar§ Ala SU Asy Mr Ala Vai Tyr Tyr Cyš
S5 ?S?5
Ala &ys Vai Ser Tyr Us Ser Mr Ala Ser Ser Us Ass 1» Tr» slv IPSIio
SU Sly Mr Us Vai .Mr Ml Sex Ser
U51.15
SW io A© J 3 .
SU Arg Tyx As® Arg Ala řx© Tyr Maa
Příloha B
-28CZ 309160 B6
W Sss vyr »«r thr Μ» W Sex Les As» Sšs §
SKQ SS BOsS-s
Ais. Lea Sla Sex i$ ®ϊ® 5» XKHSt
73s Xl-ř T&s ř^íi.S-ly
SSšg S:·; «0:7;
Arg *1« Ser- Via Sly Xl« A«£ Xs es» w $#>,$<.
Τί»· SA:s 0-71 7x.«
S
1Š κι.® su 'qx .«xa &£$ ®e« vai
173
Λ»:;; Ťys· S;«u 7«
1Ď
$®Ž £8 SKSsSí ms T&ř Sis Sex
&Φ Sis
Asp &£rsgr XSíS Aie ’£Si£ £$v«
u® Ale w Vyr qln -U« líys
Tyx &lš 55 Λ1λ Šsss fc Leu Sis s§
ss w Ssť <Šly Kur Asjs ve
Hlu ASgs val M s W Tyr S3 Tyx
u® Sis Síly 1W sye
Pl'S- les SssS· Leo S-siř X;.s Seř £1® Oiy
Sxg &K Ssz ®.a ^Jy X1« M'g íssss í'yr SS 3ζι &ι·ά Sly óys M* &m &ys Les He «a <*»
Ser Sly Ves s·:·..·.·»»·· Ssrg phw S^s ®ly
Ws Leu 7&s U* Ses Sex L«;; «Iw Pssa
8SJ
Cys 3ϊ.» šy* syr Ass Se-x AU Pro 'Tys H 85 >íá.i ζίϊΛΐ .its XSŠ
A 7« TP ®S;’ÍS:
-29CZ 309160 B6
WJ -Sis M slu te My My Yai <?M W6 My a » is'as
Α«ε Leu »jfg tew «er eye <Oa «Xa ser Sly PM TAT Fite: Mag Asgs 7® 5 3.1 3 w Κ«Ϊ >&« Τφ val Arg tin Ain Kw Sly Ays Sly te« Asp Trp Ml 3$45
Ο» Sie Ms» Wy Λ«κ ta: sly Ms S3.» Asp Ain Asy Sn® V«1
M SSPl
Sia Sly Arg Fte Ma Vai Ser Arg Map Men Ais Ays Ass Ai* Leu Tyr st » gse«
L«?p Μ® IMt Asp Ae~ .Law Mgr ^esi Sňsí: & *iW M> $yr ^yx? Cy.® gS55
T&r Lys λ1.ι Aer yyr L«w s«r ?W Sss /rs te.r Asy Asss Tr^ Sly ΐ&δ iijg11®
A Siy t?isf Leu Ml Tte Yai Seae· Ser W1W m IS Walls
Sin Lys Ayr Mk Anr AM As'® Tys? Ala §
W i® wuží um i»ys Tys- aan arv Mia Ala s
£n I®s Si*
1:
w 1» «em« sin Lys Yyr 8ar Ser Mia Pre Tyr tSsr
1. § :W Ϊ& wns®
Me Ay® yyr Asa Am Ala. ®se· Ty® ife 1. s
W 1® Writs
Ms Ays Tyr Asa &r§ Ala Aw tys TW
-30CZ 309160 B6
1S & <Š
61» Uys &sm au rr® t5 rs s-5,s.i.
G&&. Tys ^srss ^ys X®±1
Βδ Walis
61» ^ř Wf few Ty® W?
&
W »3:3$;
< 61» Lys Tyx feus fegs &1» Ρκ·& syr a-s
S»K®š2aa $&& &ys Ws teas Ses? A1& Ais $yr fer
SS·^ ÍB B® sS2 s ®ka ®:1ει Tyk' A.si. «ca sa s^ív· s^j.: S.S
SĎ KQ 53ϊ
61» Ays Tyr Ass Sex- j&b fe$ fer Tte
S-s « Ϊ» »5Ms
Ost feíS ^yr 118 Hlg Tyr Λτ i$ , w i® WalS 3.
61» 1^» Tys: m As$ řrs ^sa $yr Tfe I§
W 19 WsSSt
-31CZ 309160 B6
As® Syr As® Ala Br® Txx Ala
1S
ŠS3 - t> S»; Í“ s
Ala Sex Tyr ins® S®? T-sr sss gey g^y
S15
S»3 IP W;3«s &1* g«y Tyy Less Swr 8^ gey $g; ger ja^ &sp feyg $10
SAS 1» SSjsSS:
Ala S«s Tyr :.«;i Sas Thr Sax Ssy s,>< Asp «yy · 5JS && Ϊ» »3«50:
Ms se? «yr l«u S«r W»r S«x S«x tau As# As*
SIB s®3 ϊβ eeziis
Sis . s»y jyr Sas «he. šss aa^ iyy i s.10 $$g 1» SSJIS S;
Μ» S*£ Tzr ivtss Sss *f!Si S»;r St:' i,SM Kis ϊνX i 516
BSĎ XP ¢50::13:
Ala g«s Sins lana Bssr «fcy Sas gey Akx Iss® Sl« lys 1 $10
SgQ IS SSS: S4s
Sis sar !ys S.«u, Ssx Thi slu say S«y w* ®bs Tyr
SIS
SE$ «» 80:35:
Vai Hal Xysi Sasu Bay Uis
Ala Sex Sax lass *a^ As» IB
-32CZ 309160 B6 sss xe wtmeem mocsaorc terarecsss cs®sct®»š mm mmas eg »«wm wsmm MTrsm-A-s msmsa «stMAxee^.is# ««siitMcr iscssresassi xsaaswm Ssfwames' xs® «WSTCMT® <SXteST®H®í 3W3i&»S«Kr TFCiU^r^í Cg&T$W%3 eSta£&@S$T34»
SŠŠSř,3SPřT<3 SfeMSW^m «K&TCMkAM» «MShR«S59W «*SK»T43AC «η»®»»3»» ti&awiUM! /WSACTOX?. A
SS5: Í& 83133:
sassrssa^c wrssasrř sasimfexs; TrossMssee eesscmw: aasmcrcss rasssem ícsctskskw onsmr eamsscGii ss^crssssr oss-ssmsot12» ccKasgft^a essOTxasfflř at»čstk» 3$wk@sk% seamesfct14« «e4SMS3i£3iS 'TO«3iM>3iM&g M.r3W^3K T^ftBaSRCS. Μ33&!%Α9^?4S
Aiwssiřřsíiš Mši®·®*.-®»:? xecĚjčesŤKj fjjrassswsí® «SMaaiKTca2S<’ ‘ŤÁŮSŤTSiSřK «&8T!atW,$«* wmwswf ^^SiXXlWS e.V3C®e«8e SÍO
ASI
-33CZ 309160 B6
Přehled sekvencí iefeerstorlas ^sstads) Lrá· «1, .«i2a> «soeY A^řasweg ^w» protsláwk <130> wi-lWřC «15$> PCT/W2A779S «151» 2δ82~·θ«~δδ <151> x&sa-^e-D® <m> 3?
«no> Rychlá SES <21ΰ> 1 <71S> 107 <gií> m «Zl^U^ššfews® «2W <Ž2®> MiMwsá ρι^ «2^· Mutoval lidská <4CK> ΐ
As^ lie Šle M TM O&a. §er tea 1s
Mg tej Val shs li* Thr Cy« Ma U les. Ma Tsg Tys Sis Sis Lys Pro
3S40 '?'/> si® Kia ser m leu oirs sar 5055 §«s Oy S«s Sly TM Asp Phe TM 0570
01» A«p Ϋ&1 Ala Tž-is Tys Tys Cýš
TKs Wí Gl.y Slš 01 v Ths &ys Val UĎ
Ses Ses- te·» Ses Ala Šas vsi Gly
U .15
M* Sas Slň Slv 11« &aaTys
85’ M'
SSy Lys Šls £re í.y^ l<s« 0«»llss
Oly val ¥s© sea Asa sm sesGly
0Ď isse Ťfer lie Ses Ser 18« éln řse
75S0
01» Mg ly's Ašss Asa Mš Ssš Tys 9098
Čl« Sle Lys
105 am x <m> 121 <21Ž> PRT •«21^ fctavaM Ěsšs» fs®«tas «5 m s
Ole Vsi 61»
Ser lesa As§
Ma Ker Sis
Leu val Sle Sas Oly Oly Cly lev val Gis ®sís Sly &s$ 9 10 15 lev se» cys Ala Alš Ssr Oly pw TAs· g-^e Asy Tys
ŽĎ 25 U
Tsy V&l Asg Kits Ais pí-r Gly I.ys Oly lae SÍU Trp Val
-34CZ 309160 B6
35. IS 45
Sas AX* IlS Th® Txf tee 3«s Sly SU Ila &s$ Tyf Ale W Vai
5$ §$ &δ
Sly teg řh® TAr Xia 5te Arg Asy Asa M* fcys Asa S®» l.sy Tys
§5 TO 75 TO
Lssj 61a Kst tea S«r Lw Arg Ais 81« Asp Tte Al* v*l Tyr Tyr Cys
8$ Si- TO
Ms Lys Vai 8®i Tyy las Ser Thr Ma Ser šer i<w Asp Tyr Trp Sly
1W ws M&
82» Sly ΐτί.» Us VaX Thr VM Ser Ser
115 13 i
<Ž1$> 3 «213* úm stekvw» <33&» pf^iíišífcs <2ZD.>
<£Ž5> WSXSMT <2ϊ2> W <?«> Xss « Tar «y Ma <4TO> 3
81» Arg tyr ten teg Me Fs* Ty» Xas
I 5 <210 4 n·· is «?\ζ> m
Χ2ΐ3> tte^š scenes <:/»>
wmi turn iwM» <2?S>
<2? la WWř <Í23> (U?
<2 21J tea « Tyr <5:)«> 4
Vai Sax Tyr tea
2, ox Aar;
Ser THS Al* S®r Ssr W Χώ&
Ϊ-S <no> s <2i;> 7 <2U> ί®τ <213> UmSá s
Aia M« S®f Th.s· ϊ<«« 81η So»
-35CZ 309160 B6 s
211; 17 tl’SiSS a®iwsts(ie <>3C>
MuioefK UM pMiWs
MS{& §
Ai's 11« ?hr Txp Assss Ssr Sly Bi s Ila Asp Tyr Mi Asp Sax' Vai Gits
IS 19 13 <Ζ1δ> ?
mi> ii <I«> gRT
UM6 ssfewssEs «223» MtMnM S&&& ^sšitóítea <ί5ΰ> 7 &1& £3j.n &Ly I is· A$$. Tyx ALs i S iG <w s <m> 5 xáiž> prt <Zf 3» IM8& seSwsrie« <22B>
<33$> ?>Movsral isfekS přsáŠiSáí&a <«&δ> 8
Asp lyx: Ala Ket. Miss
5 <21S> $ <»I> 19?
««1.2» řRA <M3>
<sa» <22St> Mtítowisé Wí
Ašfí «i Ils Sin Išsí; <<Xr·. §«sr Sísr Scsr Ssk· Ais Ssí· lis Glv
i 5 10 35
v*i ΊΪλΓ A.lťí Tíh -Sísr ΰ.Ιϊΐ £ly i ié As« Aan Tys
SO 25 se'
S?±-p Giři. Lys Pro ^ly tys Prs Lys isy: Iskř
Í5
.TV'S' MS Séí TÍH- LťuJ Šiři Snr $£y Vi L řro Ař^ ^ia Ser fily
$0
S&X' Sly S*Sř W Thi' Λίφ TM L&u TM U* Sít Sůl- Iso Sirs íro
ťo PO
-36CZ 309160 B6
Siu Asp- Ϊ&1 Ala. Ifar
Í5
Sia Šly Gio Sly
108
Tyr T?r Cys «SJa Lys Syr As® Set Ma £τ® Tw
25
Star fers m Sia Xis Lys j«5 io <23 3> 1Ž1 <» umaas^wM» <as>
<» Met SXSÍW.S <ees> is
Slsi Ala Laso: Sss.i· Šy w Ky 1€$3. Vsí «13 S.se Siy A: <1
i 5 ís' Vš
S«ř X-w Xíss šas Cys Alá aa Sss Sly n& m řhs Ass M® Typ
28 25 ao
Ma m Bis >w Ϋ81 Či a Sía E:«> Aiy s>^ Oy Wx &$£ Trf W.X
35 40 <S
Sss íU& lie Třsr í-sp ŇSJI ssr SKg lile Aáp Tjr Ala Asp Sssr Val
5·δ 53 β«
é;l® ř\& φ Ais. Swt: Afg ásp Rsn Ai« *»!S Tyr
ss ?í$ n 88
Ιλ·» S&it ίκΐιϊΐ S*s- ί,-ΛΏ. Sř« Cl» ,Mp A3.» Val íy* Tyr Cys-
85 S5 55
Tlir AU W tST ířis: Š®S Sisi L*sď As» Asii Txs Gly
1CÚ 18$ lis
Gla ©1? I'hsr ,t«B Val fhx: Všil £*s·
1.15 sžé
<Žlj> li
-:311 > S>
«m> m· <W> i hníKSi sakvanse <22$»M9W* pMa <4®S> 11
Slň Lys ŽNč Asa S«E Ais řs» Syr Ais 1 3 <21»> JS
-ťSiis Š <ŽS2> 1ST <2'S» Ltašlá- sataMisae <gsS>
«223* MtMt &W ji
Sllsi Lya Tyr Asa Arg Ms ítw tyc Ala ť
<21C» S3 ¢2-.3¾ ?
-37CZ 309160 B6 ϋπΛ &W«wfíMSská <£m> i t
OLci. tys Tyt gia tog ^g· ' s' <Sli> It <21k> ě <2I>^ Pi?
<SÍ3> Utašlá sís&VříW <22>
MZS» WIWwíí ílSsSíS li ci® Tys s«x s>to ais gr© tyx Ťhr· •tail? § <x:ia> PST <2®> 1M& sskvw« $tteb& ^'seáWí <«ĎĎ> 15
Ól:ň 1:?« Tyr Mu &sx KU ta® Svr tas 15 <ia>
<2ii> 5 «2sa> ES.T
UnM sšivensš <22S>
<3lřS> Wwsin4i tWřSfáS&S <$W>
SJ.ii tys ífyx toa Míš Pscs Tys TM :Š11> S
T^T ^I3> U^á 3«k^iíčé <32Sř KM3VSP& ISsisié jwřsifeStaiS:
Git &ys T.yr Asa ^sx Ms Prs Pyx Jy#
-38CZ 309160 B6 <m> is mi> § <210 m <Ž13> ss&Všfiůů <Oí<> ^ítovšfe ptWMKs «Ον O
Cšln vyv Tyy «v> Sssiř Ais yrs· Tyr Asrt 1 § mo mo § mo m «210 CWÍS <220· <230 &?UÚMríž Mi práSiáŠks mW Ό
Os Tys? Shr Sex Ais ρ«η yfer 1 $ <210 2» <2U> g «212.» m <210 AAkW®8:
<230* <220 s«OíJ> M
GO ^ys Tyr Ass Mi o·» Tyr fen §
cOO 21 m o s <žiá> ΙΌ: «gi s* UiTíěiá SSfe«S« «220 «S2S> KíuĚwvsňá &ώϋ& js^^ca.
nc«> ži
Sin l<ys Tyx fee. Ss±' M« fee Tyr Ss»r 1 ' 5 mo 23 mn s «§1?» 02 «213» Um^ sskymcs <SS>
<Ě23> MtŘiWSAá ppstaoa
-39CZ 309160 B6 «X» sla tyr Sšft S&r AI* řř* A*p Thr 3 5 <žlň> ŽŽ «m> a ms> m «812> Um^á s.sfefs«s® <223» <233» Mutsw^ praOks
Citi Lncs A^ň. *y?·
5 <2S'L> 9 <21£* F&T «213* UnMšé «rime» <2»>
«223* SMowsá SiásAá pns^á&a
CHS Lyss Tys XI* Sas AI* Pss: Xy.y XhX
S· <ín> o «812* m «213* LSríiS* SB^igtio* <22D*'.
<233» AKovsná: itósKá pf tóíiá8<a <«W> £5
CXšš AyS Tyx- Asii Ass y-sx -řxů Ϊ ys ms <Slň> 2« <211 > δ <$w· řsr <213» Um$£ s^venca <KŽ3>
«229» Wowsn.á fisfeká jMWte <iďó> as
Clil M'S Xyr Ass'* Ax§ í:.ls Pio Tys All <2 W S3 <211> 12 «812» m
-40CZ 309160 B6
LTOSá eekvwe gteeaUi &&& jtóíiiMs «frO TO
Ala Se® Tyr sea sex Ths sex Sas too a*® *8^
5 la <210 28 is <TO.s>
'31 TO TOn®á «aknecce
TOTO»
TO3TO iteSiswsis Mi jtoMss
OřĎTO žs
Ma See Tyr Ser Thr Ser Ser Ser Sea Asp Uys
X TO <210 28
TO11> 12
TO ITO TOT ¢21 TO ITOs&Si ssTOence <220 «^3» &feTOvs®š W& $*»$$&>
<oe> as
Al® Ser *ly;: TOw 5er Thr Ser TOx Sex S>«o ''\:: Ty» <2ie> TO <2-TO TO <XW· AKt <21 TO WM& s«W®tóft <S2S>
<SSTO Si^svsTO Uli SSÓÍAM2S <5 SO TO
Ala TOx iyr TOx TOr Ser sax Ski Ire; Asp TOp 1 5 10 <3 SÍTO 31
CISTO TO <2:12» m «žiS> Uřfí&ž Mvwe <2TO>
«S2TO XS^gyssS Steá ptTOSTO <450 Ji
Ala Sex Syr Ser TOr Ssr ?ha Set TOu Asp Tyr ' 5 TO
-41CZ 309160 B6 sá es® <213»· <SK>
<22í> MičíwasS iSSsiš poti&te
Až a Ser tyj Use S®r Wr Ser Ser Ser sis ŤW
5 10 <21e> S3 <211> 32
ΌΟ S3® *213» LWSš sakvensa <22®>
<223> felífesfiá Wtó <40®> S§
Ala Ser ¥h» (Λ-a Sar Wí· g«r S-sr §er «au Tyt
5 3.0
CSlSí·· 54 <241> 3,2 <2S?> ?RT «2 $3» ΐΰύ ssKvssísss <223> M&0W4 S^íá ííteMte <m> as
Sis Še.< Tyr 3»« Ssst Sřsr Ais s-vy g*y j..^ 'ívr <210 35 <211> 12 <2:.2> řS?
<213> Urnetá seUene» <220 <S23> Stíská proííiáfe «00 OS
VáiX Sšš- Týsr :.<.< S-st Th.t AI* S:šř O;: 1,®^ Asp As;· i 5 1.0 <2se> se <2113 321 <23 S> &ŠA <213» IteSři SšKííSííEĚ <22>
IStel píTSíSátiš
-42CZ 309160 B6 <400> 36 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtagggga cagagtcacc60 atcacttgtc gggcaagtca gggcatcaga aatCasttag cctggtatca geaaaaacca120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaatcagg ggtcccatet180 cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctacagcct240 gaagatgttg caacttatta ctgtcaaagg tataaccgtg caccgtatac ttttggccag300 gggaccaagg tggaaatcaa a321 <2X0> 37 <21i> 363 <212> DMA <213> Uměíá sekvence <22Q>
<223> Mutovaná lidská protilátka <400> 37 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ccggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcgg cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggaatg ggtctcagct atcacttgga atagtggtca catagactat 180 gcggactatg tggagggceg attcaccatc tacagagaaa acgccaagaa ctacctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggat acggccgtat attactgtgc gaaagtctcg 300 taccttagca ccgcgt.cctc ccttgactat tggggccaag gtaccctggt caccgtctcg 360 agt 363

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití izolované lidské anti-TNFa protilátky, kde uvedená protilátka
    a. obsahuje variabilní oblast lehkého řetězce (LCVR) s CDR3 doménou obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 3, CDR2 doménou obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 5 a CDR1 doménou obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 7 a
    b. obsahuje variabilní oblast těžkého řetězce (HCVR) s CDR3 doménou obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 4, CDR2 doménou obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 6 a CDR1 doménou obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 8, pro výrobu léčiva pro léčbu revmatoidní artritidy u lidského subjektu, kde uvedené léčivo je upraveno pro subkutánní podávání, kde dávkování je 40 mg podle kontinuálního režimu s intervalem 13 až 15 dní každý druhý týden a kde uvedené léčivo je pro podávání v kombinaci s dalším terapeutickým činidlem, kterým je methotrexát.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde uvedená protilátka má variabilní oblast lehkého řetězce (LCVR) obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 1 a variabilní oblast těžkého řetězce (HCVR) obsahující sekvenci aminokyselin SEQ ID NO: 2.
  3. 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, kde uvedená protilátka má konstantní oblast těžkého řetězce IgGL
  4. 4. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde uvedenou protilátkou je D2E7.
  5. 5. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, pro léčbu poškození kloubů při revmatoidní artritidě.
  6. 6. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde uvedené léčivo je ve formě předplněné injekční stříkačky.
CZ200420A 2001-06-08 2002-06-05 Způsoby podávání anti-TNF alfa protilátek CZ309160B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29696101P 2001-06-08 2001-06-08
US60/296,961 2001-06-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200420A3 CZ200420A3 (cs) 2005-01-12
CZ309160B6 true CZ309160B6 (cs) 2022-03-30

Family

ID=23144283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200420A CZ309160B6 (cs) 2001-06-08 2002-06-05 Způsoby podávání anti-TNF alfa protilátek

Country Status (33)

Country Link
US (16) US8889135B2 (cs)
EP (6) EP1406656B1 (cs)
JP (7) JP2005517629A (cs)
KR (8) KR101497363B1 (cs)
CN (5) CN101574520A (cs)
AR (3) AR034429A1 (cs)
AU (1) AU2002314922C1 (cs)
BG (2) BG66459B1 (cs)
BR (1) BR0206289A (cs)
CA (3) CA2385745C (cs)
CL (1) CL2012000856A1 (cs)
CY (1) CY1120540T1 (cs)
CZ (1) CZ309160B6 (cs)
DK (2) DK1406656T3 (cs)
EC (1) ECSP034867A (cs)
ES (2) ES2612436T3 (cs)
HK (1) HK1065471A1 (cs)
HU (1) HU230947B1 (cs)
IL (4) IL158831A0 (cs)
LT (1) LT2940044T (cs)
MX (2) MXPA03011316A (cs)
NO (2) NO334490B1 (cs)
NZ (6) NZ573478A (cs)
PE (2) PE20160999A1 (cs)
PH (3) PH12013500297A1 (cs)
PL (4) PL217702B1 (cs)
PT (2) PT1406656E (cs)
SA (1) SA02230384B1 (cs)
SI (2) SI2940044T1 (cs)
SK (1) SK288509B6 (cs)
TW (1) TWI473622B (cs)
WO (1) WO2002100330A2 (cs)
ZA (1) ZA200308861B (cs)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6090382A (en) * 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
CZ292465B6 (cs) 1996-02-09 2003-09-17 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Lidské protilátky k lidskému TNFalfa
CA2385745C (en) * 2001-06-08 2015-02-17 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
US20040009172A1 (en) * 2002-04-26 2004-01-15 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20030206898A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20040219142A1 (en) * 2002-07-19 2004-11-04 Abbott Laboratories S.A. Treatment of skin and nail disorders using TNFalpha inhibitors
US20090280065A1 (en) * 2006-04-10 2009-11-12 Willian Mary K Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
MY150740A (en) * 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
WO2004087730A2 (en) * 2003-03-27 2004-10-14 The Johns Hopkins University Method for producing diverse libraries of encoded polymers
US8273347B2 (en) * 2003-05-13 2012-09-25 Depuy Spine, Inc. Autologous treatment of degenerated disc with cells
US7344716B2 (en) * 2003-05-13 2008-03-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines
US7892563B2 (en) * 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
US8361467B2 (en) * 2003-07-30 2013-01-29 Depuy Spine, Inc. Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints
US8895540B2 (en) 2003-11-26 2014-11-25 DePuy Synthes Products, LLC Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor
TWI556829B (zh) * 2004-04-09 2016-11-11 艾伯維生物技術有限責任公司 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法
AU2011218744B2 (en) * 2004-04-09 2012-09-20 Abbvie Biotechnology Ltd Multiple-variable dose regimen for treating TNFalpha-related disorders
GB0414054D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Owen Mumford Ltd Improvements relating to automatic injection devices
CA2573259A1 (en) * 2004-07-06 2006-02-09 Bioren Inc. High affinity anti-tnf-alpha antibodies and method
US20060083741A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Hoffman Rebecca S Treatment of respiratory syncytial virus (RSV) infection
US20060253100A1 (en) 2004-10-22 2006-11-09 Medtronic, Inc. Systems and Methods to Treat Pain Locally
EP1874821B1 (de) 2005-04-26 2013-04-17 Trion Pharma Gmbh Kombination von antikörpern mit glukokortikoiden zur behandlung von krebs
EP2500037A3 (en) * 2005-05-16 2012-10-24 Abbott Biotechnology Ltd Use of TNF alpha inhibitor for treatment of erosive polyarthritis
AU2012254978C1 (en) * 2005-05-16 2017-06-01 Abbvie Biotechnology Ltd Use of TNF inhibitor for treatment of erosive polyarthritis
US20070041905A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
CA2626804A1 (en) 2005-11-01 2007-08-09 Abbott Biotechnology Ltd. Methods and compositions for diagnosing ankylosing spondylitis using biomarkers
US20100226920A1 (en) * 2006-03-27 2010-09-09 Ablynx N.V. Medical delivery device for therapeutic proteins based on single domain antibodies
JP5308328B2 (ja) 2006-04-04 2013-10-09 シングレックス，インコーポレイテッド トロポニンの分析のための高感度のシステムおよび方法
RU2466740C2 (ru) 2006-04-05 2012-11-20 Эбботт Байотекнолоджи Лтд. Очистка антитела
EP2012586A4 (en) 2006-04-10 2010-08-18 Abbott Biotech Ltd USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ANKYLOSANTE SPONDYLARTHRITIS
WO2008063213A2 (en) * 2006-04-10 2008-05-29 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
US9605064B2 (en) 2006-04-10 2017-03-28 Abbvie Biotechnology Ltd Methods and compositions for treatment of skin disorders
CA2564435A1 (en) 2006-04-10 2007-10-10 Abbott Biotechnology Ltd. Methods for monitoring and treating intestinal disorders
US9399061B2 (en) 2006-04-10 2016-07-26 Abbvie Biotechnology Ltd Methods for determining efficacy of TNF-α inhibitors for treatment of rheumatoid arthritis
EP2010213A4 (en) * 2006-04-10 2010-08-11 Abbott Biotech Ltd USE AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF JUVENIL RHEUMATOID ARTHRITIS
EP2708242A3 (en) 2006-04-10 2014-03-26 Abbott Biotechnology Ltd Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
US20090317399A1 (en) * 2006-04-10 2009-12-24 Pollack Paul F Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease
US20080131374A1 (en) * 2006-04-19 2008-06-05 Medich John R Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
CN101426514A (zh) * 2006-04-25 2009-05-06 英特塞尔股份公司 Hcv疫苗
US20080311043A1 (en) * 2006-06-08 2008-12-18 Hoffman Rebecca S Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
US20100021451A1 (en) 2006-06-08 2010-01-28 Wong Robert L Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
KR101396797B1 (ko) 2006-06-30 2014-05-26 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 자동 주사 장치
ES2442258T3 (es) * 2006-10-27 2014-02-10 Abbvie Biotechnology Ltd Anticuerpos cristalinos anti-hTNF alfa
EP2679996A1 (en) * 2007-05-31 2014-01-01 AbbVie Inc. Biomarkers predictive of the responsiveness to TNF-alfa inhibitors in autoimmune disorders
US8999337B2 (en) 2007-06-11 2015-04-07 Abbvie Biotechnology Ltd. Methods for treating juvenile idiopathic arthritis by inhibition of TNFα
US20090110679A1 (en) * 2007-07-13 2009-04-30 Luk-Chiu Li Methods and compositions for pulmonary administration of a TNFa inhibitor
MX2010001488A (es) 2007-08-08 2010-03-01 Abbott Lab Composiciones y metodos para cristalizar anticuerpos.
CN104645329A (zh) 2007-11-30 2015-05-27 Abbvie公司 蛋白制剂及其制备方法
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
US8986696B2 (en) 2007-12-21 2015-03-24 Depuy Mitek, Inc. Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints
LT2808343T (lt) 2007-12-26 2019-09-10 Xencor Inc. Fc variantai su pakitusiu prisijungimu prie fcrn
CN101965514A (zh) * 2008-01-03 2011-02-02 艾博特生物技术有限公司 预测化合物在治疗银屑病中的长期功效
CA2711984A1 (en) 2008-01-15 2009-07-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Powdered protein compositions and methods of making same
CA2717905A1 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Abbott Biotechnology Ltd. Methods and compositions for treating bone loss
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
US20100239632A1 (en) 2009-03-23 2010-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug depots for treatment of pain and inflammation in sinus and nasal cavities or cardiac tissue
JP5795759B2 (ja) 2009-04-16 2015-10-14 アッヴィ・バイオセラピューティクス・インコーポレイテッド 抗ＴＮＦ−α抗体およびその用途
MX2011011541A (es) 2009-04-29 2012-02-28 Abbott Biotech Ltd Dispositivo de inyeccion automatico.
BR112012014710A2 (pt) 2009-12-15 2017-07-25 Abbott Biotech Ltd botão de ignição aperfeiçoado para dispositivo de injeção automática
CA2781725A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-23 Philip Bosch Methods of treating interstitial cystitis
JO3417B1 (ar) 2010-01-08 2019-10-20 Regeneron Pharma الصيغ المستقرة التي تحتوي على الأجسام المضادة لمضاد مستقبل( interleukin-6 (il-6r
WO2011097301A2 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Abbott Biotechnology Ltd. METHODS AND COMPOSITIONS FOR PREDICTING RESPONSIVENESS TO TREATMENT WITH TNF-α INHIBITOR
WO2011133823A1 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Abbott Biotechnology Ltd. Wearable automatic injection device for controlled delivery of therapeutic agents
WO2011146727A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Philip Bosch Methods of treating interstitial cystitis
WO2011153477A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of hidradenitis suppurativa (hs)
UY33679A (es) 2010-10-22 2012-03-30 Esbatech Anticuerpos estables y solubles
BR112013011699B1 (pt) 2010-11-11 2019-04-24 Abbvie Biotechnology Ltd FORMULAÇÕES AQUOSAS LÍQUIDAS, SERINGA PRÉ-CHEIA OU DISPOSITIVO AUTOINJETOR E USO DAS DITAS FORMULAÇÕES PARA TRATAR UM DISTÚRBIO ASSOCIADO À ATIVIDADE DE TNFa COMPROMETIDA
EP2667918B1 (en) 2011-01-24 2017-03-01 AbbVie Biotechnology Ltd Automatic injection devices having overmolded gripping surfaces
EP2702077A2 (en) 2011-04-27 2014-03-05 AbbVie Inc. Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
NZ619524A (en) 2011-06-13 2016-10-28 Abgenomics Cooperatief Ua Anti-psgl-1 antibodies and uses thereof
US20140017174A1 (en) 2011-11-30 2014-01-16 Raja Atreya Methods and compositions for determining responsiveness to treatment with a tnf-alpha inhibitor
WO2013158279A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbvie Inc. Protein purification methods to reduce acidic species
US9181572B2 (en) 2012-04-20 2015-11-10 Abbvie, Inc. Methods to modulate lysine variant distribution
US9505833B2 (en) 2012-04-20 2016-11-29 Abbvie Inc. Human antibodies that bind human TNF-alpha and methods of preparing the same
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
US9249182B2 (en) 2012-05-24 2016-02-02 Abbvie, Inc. Purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
AU2013309506A1 (en) 2012-09-02 2015-03-12 Abbvie Inc. Methods to control protein heterogeneity
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
RS60226B1 (sr) 2012-09-07 2020-06-30 Coherus Biosciences Inc Stabilne vodene formulacije adalimumaba
WO2014159579A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Abbvie Inc. MUTATED ANTI-TNFα ANTIBODIES AND METHODS OF THEIR USE
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
US9499614B2 (en) 2013-03-14 2016-11-22 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosaccharides
WO2015051293A2 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Abbvie, Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
AU2014337263B2 (en) 2013-10-16 2019-12-12 Outlook Therapeutics, Inc. Buffer formulations for enhanced antibody stability
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US8946395B1 (en) 2013-10-18 2015-02-03 Abbvie Inc. Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
WO2015073884A2 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
US9763992B2 (en) 2014-02-13 2017-09-19 Father Flanagan's Boys' Home Treatment of noise induced hearing loss
GB201407852D0 (en) * 2014-05-02 2014-06-18 Iontas Ltd Preparation of libraries od protein variants expressed in eukaryotic cells and use for selecting binding molecules
JP2017521479A (ja) * 2014-05-15 2017-08-03 ラニ セラピューティクス， エルエルシー ポリペプチドおよび／またはタンパク質を含む固体塊の薬学的組成物およびそれを製造するための方法
US11548940B2 (en) 2014-05-15 2023-01-10 Rani Therapeutics, Llc Anti-interleukin antibody preparations for delivery into a lumen of the intestinal tract using a swallowable drug delivery device
US10227403B2 (en) 2014-05-15 2019-03-12 Incube Labs, Llc Pharmaceutical compositions and methods for fabrication of solid masses comprising polypeptides and/or proteins
US20170183376A1 (en) 2014-06-24 2017-06-29 Insight Biopharmaceuticals Ltd. Methods of purifying antibodies
IL250302B (en) 2014-07-31 2022-07-01 Uab Research Foundation Apoe mimetic peptides with high potency to clear plasma cholesterol
CN104382977A (zh) * 2014-11-17 2015-03-04 昆明朗盛生物科技有限公司 一种女性专用的玛咖组合物
EP3237000A1 (en) 2014-12-23 2017-11-01 Pfizer Inc Stable aqueous antibody formulation for anti tnf alpha antibodies
US10696735B2 (en) 2015-01-21 2020-06-30 Outlook Therapeutics, Inc. Modulation of charge variants in a monoclonal antibody composition
EP3078675A1 (en) 2015-04-10 2016-10-12 Ares Trading S.A. Induction dosing regimen for the treatment of tnf alpha mediated disorders
US11229702B1 (en) 2015-10-28 2022-01-25 Coherus Biosciences, Inc. High concentration formulations of adalimumab
EP3374399A1 (en) 2015-11-11 2018-09-19 Opi Vi- IP Holdco LLC Composition and methods for anti-tnfr2 antibodies
JP7084308B2 (ja) 2016-02-03 2022-06-14 アウトルック セラピューティクス，インコーポレイティド 抗体安定性を増大させるための緩衝液製剤
SG10202012182YA (en) * 2016-03-07 2021-01-28 Sanofi Biotechnology Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis
US11071782B2 (en) 2016-04-20 2021-07-27 Coherus Biosciences, Inc. Method of filling a container with no headspace
RU2745748C2 (ru) 2016-06-02 2021-03-31 Эббви Инк. Агонист глюкокортикоидного рецептора и его иммуноконъюгаты
KR20190024572A (ko) * 2017-08-30 2019-03-08 (주)셀트리온 TNFα 관련 질환을 치료하기 위한 피하 투여 요법
EP3456739A1 (en) * 2017-09-19 2019-03-20 Tillotts Pharma Ag Use of anti-tnfalpha antibodies for treating wounds
JP6813712B2 (ja) 2017-12-01 2021-01-13 アッヴィ・インコーポレイテッド グルココルチコイド受容体作動薬及びそのイムノコンジュゲート
SG11202101674QA (en) 2018-08-29 2021-03-30 Regeneron Pharma Methods and compositions for treating subjects having rheumatoid arthritis
TW202043285A (zh) 2019-01-31 2020-12-01 法商賽諾菲生物技術公司 用於治療幼年原發性關節炎之組成物及方法
AR118191A1 (es) * 2019-02-28 2021-09-22 Celltrion Inc MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RELACIONADAS CON TNFa
WO2020183471A1 (en) * 2019-03-14 2020-09-17 Biond Biologics Ltd. A method for immunosuppression
TW202128766A (zh) * 2020-01-24 2021-08-01 日商西斯美股份有限公司 提升抗體對抗原之親和性的方法及其用途

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
WO1983000930A1 (en) 1981-09-08 1983-03-17 Univ Rockefeller Lipoprotein lipase suppression by endotoxin-induce mediator (shock assay)
US4510245A (en) 1982-11-18 1985-04-09 Chiron Corporation Adenovirus promoter system
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US5672347A (en) * 1984-07-05 1997-09-30 Genentech, Inc. Tumor necrosis factor antagonists and their use
IL73883A (en) 1984-12-20 1990-12-23 Yeda Res & Dev Monoclonal antibodies against tnf-alpha,hybridomas producing them and method for the purification of tnf-alpha
US5168062A (en) 1985-01-30 1992-12-01 University Of Iowa Research Foundation Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence
DE3650150T2 (de) 1985-08-16 1995-04-27 Univ Rockefeller Modulator der anabolischen Aktivität und seine Verwendungen.
US4870163A (en) 1985-08-29 1989-09-26 New York Blood Center, Inc. Preparation of pure human tumor necrosis factor and hybridomas producing monoclonal antibodies to human tumor necrosis factor
US5246714A (en) 1985-10-11 1993-09-21 Aktiebolaget Hassle Drug preparation
GB8528234D0 (en) 1985-11-15 1985-12-18 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
US4968615A (en) 1985-12-18 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation Deoxyribonucleic acid segment from a virus
EP0230574A3 (en) 1986-01-31 1989-03-22 Yale University Pharmaceutical compositions against infections caused by lav/htlv iii virus and the use thereof
DE3631229A1 (de) 1986-09-13 1988-03-24 Basf Ag Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung
JP2638652B2 (ja) 1988-07-18 1997-08-06 カイロン・コーポレーション カケクチンと反応するモノクロナール抗体
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
DE68914244T2 (de) 1988-10-24 1994-10-27 Otsuka Pharma Co Ltd Monoklonaler Antikörper.
EP0374510B1 (en) 1988-12-19 1997-01-15 American Cyanamid Company Products for the treatment of endotoxic shock in a mammal
CA2064915C (en) 1989-08-07 2001-05-29 Deborah A. Rathjen Tumour necrosis factor binding ligands
FR2651130B1 (fr) * 1989-08-23 1991-12-13 Roussel Uclaf Sequence d'oligonucleotides anti-sens, anti-arn message du tnf alpha, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques.
GB8921123D0 (en) 1989-09-19 1989-11-08 Millar Ann B Treatment of ards
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
GB8928874D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
US6075181A (en) * 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5945098A (en) * 1990-02-01 1999-08-31 Baxter International Inc. Stable intravenously-administrable immune globulin preparation
DE4037604A1 (de) 1990-04-25 1991-10-31 Bayer Ag Verwendung von anti-tnf-antikoerpern als arzneimittel bei der behandlung von ischaemien und deren folgen
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9014932D0 (en) * 1990-07-05 1990-08-22 Celltech Ltd Recombinant dna product and method
ES2139598T3 (es) 1990-07-10 2000-02-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de miembros de parejas de union especifica.
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
JPH06500323A (ja) 1990-08-27 1994-01-13 ペプチド　テクノロジィ　リミテッド ウイルス性感染の治療方法
DE69129154T2 (de) 1990-12-03 1998-08-20 Genentech Inc Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
US5994510A (en) * 1990-12-21 1999-11-30 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibodies specific for TNFα
GB2279077B (en) 1990-12-21 1995-06-14 Celltech Ltd Therapeutic compositions comprising recombinant antibodies specific for the TNFalpha
GB9028123D0 (en) 1990-12-28 1991-02-13 Erba Carlo Spa Monoclonal antibodies against human tumor necrosis factor alpha
EP1820858B1 (en) 1991-03-01 2009-08-12 Dyax Corporation Chimeric protein comprising micro-protein having two or more disulfide bonds and embodiments thereof
ES2199935T3 (es) 1991-03-15 2004-03-01 Amgen Inc. Pegilacion de polipeptidos.
US20040120952A1 (en) * 2000-08-07 2004-06-24 Centocor, Inc Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US20060246073A1 (en) * 1991-03-18 2006-11-02 Knight David M Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
ES2156859T5 (es) 1991-03-18 2008-03-16 New York University Anticuerpos monoclonales y quimericos especificos para el factor de necrosis tumoral humano.
US5698195A (en) * 1991-03-18 1997-12-16 New York University Medical Center Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies
US20070298040A1 (en) * 1991-03-18 2007-12-27 Centocor, Inc. Methods of treating seronegative arthropathy with anti-TNF antibodies
US6277969B1 (en) 1991-03-18 2001-08-21 New York University Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
ATE171471T1 (de) 1991-03-29 1998-10-15 Immunex Corp Isolierte virale proteine als cytokinantagonisten
AU662148B2 (en) 1991-04-10 1995-08-24 Scripps Research Institute, The Heterodimeric receptor libraries using phagemids
EP0590058B1 (en) * 1991-06-14 2003-11-26 Genentech, Inc. HUMANIZED Heregulin ANTIBODy
DE4122599C2 (de) 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
DE69229477T2 (de) 1991-09-23 1999-12-09 Cambridge Antibody Tech Methoden zur Herstellung humanisierter Antikörper
WO1993011793A1 (en) 1991-12-17 1993-06-24 Schering Corporation Use of the combination of anti-tumor necrosis factor plus interleukin-6 to treat septic shock
US5195967A (en) * 1992-02-18 1993-03-23 Nakao Naomi L Anticlotting device and method for use with IV catheters
MX9301942A (es) 1992-04-02 1994-08-31 Smithkline Beecham Corp Derivados de ciclohexan-ilideno novedosos.
ATE172880T1 (de) 1992-08-28 1998-11-15 Bayer Ag Verwendung von monoklonalen anti-tnf-antikörpern für die behandlung von bakteriellen meningitiden
AU670125B2 (en) 1992-09-15 1996-07-04 Immunex Corporation Method of treating tnf-dependent inflammation using tumor necrosis factor antagonists
US6270766B1 (en) 1992-10-08 2001-08-07 The Kennedy Institute Of Rheumatology Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease
AU682156B2 (en) 1992-10-15 1997-09-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Treatment of insulin resistance in obesity linked type II diabetes using antagonists to TNF-alpha function
DE69427928T3 (de) * 1993-03-05 2012-05-10 Bayer Healthcare Llc Humane monoklonale anti-TNF alpha Antikörper
DE4307508A1 (de) 1993-03-10 1994-09-15 Knoll Ag Verwendung von anti-TNF-Antikörpern als Arzneimittel bei der Behandlung von Herzinsuffizienz (Herzmuskelschwäche)
ES2138662T3 (es) 1993-06-03 2000-01-16 Therapeutic Antibodies Inc Produccion de fragmentos de anticuerpos.
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
EP0659766A1 (en) 1993-11-23 1995-06-28 Schering-Plough Human monoclonal antibodies against human cytokines and methods of making and using such antibodies
NZ278607A (en) * 1994-02-07 1999-05-28 Knoll Ag Use of tnf antagonists for treating disorders involving elevated serum levels of il-6 wherein the serum levels are 500pg/ml or above
EP0748338A4 (en) 1994-03-04 2001-03-28 Merck & Co Inc IN VITRO MATURATION OF ANTIBODIES BY MEANS OF ALANINE 'SCANNING' MUTAGENESIS
ZA955642B (en) * 1994-07-07 1997-05-06 Ortho Pharma Corp Lyophilized imaging agent formulation
US6267958B1 (en) * 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
RU2497500C2 (ru) 1995-07-27 2013-11-10 Джинентех, Инк Стабильная изотоническая лиофилизированная протеиновая композиция
US6090382A (en) * 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
CZ292465B6 (cs) * 1996-02-09 2003-09-17 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Lidské protilátky k lidskému TNFalfa
GB9610992D0 (en) * 1996-05-24 1996-07-31 Glaxo Group Ltd Concentrated antibody preparation
EP0938334A4 (en) 1996-07-26 2004-12-15 Smithkline Beecham Corp IMPROVED METHOD FOR TREATING IMMUNE-MEDIATED SYSTEMIC DISEASES
EP0999853B1 (en) 1997-06-13 2003-01-02 Genentech, Inc. Stabilized antibody formulation
US6171586B1 (en) * 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
US5971953A (en) * 1998-01-09 1999-10-26 Bachynsky; Nicholas Dual chamber syringe apparatus
KR20060017570A (ko) 1998-06-15 2006-02-23 세프라코 아이엔시. 무호흡증, 대식증, 다른 질환을 치료하기 위한 광학적으로순수한 (+)-노르씨사프라이드의 용도
JP3889197B2 (ja) * 1999-02-22 2007-03-07 中外製薬株式会社 プランジャロッド付きシリンジ製剤の製造方法及びその組付装置
US6537549B2 (en) * 1999-02-24 2003-03-25 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6419944B2 (en) * 1999-02-24 2002-07-16 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of localized disorders
US6015557A (en) * 1999-02-24 2000-01-18 Tobinick; Edward L. Tumor necrosis factor antagonists for the treatment of neurological disorders
US6423321B2 (en) * 1999-02-24 2002-07-23 Edward L. Tobinick Cytokine antagonists for the treatment of sensorineural hearing loss
JP2002538170A (ja) 1999-03-02 2002-11-12 セントコール， インコーポレイテッド 喘息の治療における抗−ＴＮＦα抗体
ES2200783T3 (es) * 1999-03-31 2004-03-16 Pfizer Products Inc. Acidos dioxociclopentil hidroxamicos.
SE9901366D0 (sv) * 1999-04-16 1999-04-16 Pharmacia & Upjohn Ab Injector device and method for its operation
WO2000066160A1 (fr) 1999-04-28 2000-11-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition medicamenteuse parenterale a fragment d'anticorps monoclonal humanise et procede de stabilisation
US6502867B2 (en) 1999-06-16 2003-01-07 United States Pipe & Foundry Flanged pipe fitting
AU5873000A (en) 1999-06-24 2001-01-31 Pharmacia Corporation Combination of tumors necrocis factor (tnf) antagonists and cox-2 inhibitors forthe treatment of inflammation
TWI245645B (en) * 1999-09-08 2005-12-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Protein solution formulations and stabilization methods thereof
AU3082401A (en) 1999-11-24 2001-06-04 Centocor Inc. Therapy of psoriasis
AU2228901A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stable antibody compositions and injection preparations
GB0013810D0 (en) 2000-06-06 2000-07-26 Celltech Chiroscience Ltd Biological products
US20050249735A1 (en) * 2000-08-07 2005-11-10 Centocor, Inc. Methods of treating ankylosing spondylitis using anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US20060018907A1 (en) * 2000-08-07 2006-01-26 Centocor, Inc. Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
UA81743C2 (uk) * 2000-08-07 2008-02-11 Центокор, Инк. МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ
US20030012786A1 (en) * 2001-05-25 2003-01-16 Teoh Leah S. Use of anti-TNF antibodies as drugs in treating septic disorders of anemic patients
CA2385745C (en) 2001-06-08 2015-02-17 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
CA2456648C (en) * 2001-08-23 2011-08-16 Genmab A/S Human antibodies specific for interleukin 15 (il-15)
US20030161828A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Use of TNF antagonists as drugs for the treatment of patients with an inflammatory reaction and without suffering from total organ failure
CN1305905C (zh) 2002-03-22 2007-03-21 Aprogen株式会社 人源化抗体及其制备方法
US20040009172A1 (en) * 2002-04-26 2004-01-15 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20040219142A1 (en) * 2002-07-19 2004-11-04 Abbott Laboratories S.A. Treatment of skin and nail disorders using TNFalpha inhibitors
US20090280065A1 (en) * 2006-04-10 2009-11-12 Willian Mary K Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis
US7226426B2 (en) 2002-07-25 2007-06-05 Thomson Paul E Apparatus and method for the detection and quantification of joint and tissue inflammation
US20040033228A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
MY150740A (en) * 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
TWI556829B (zh) * 2004-04-09 2016-11-11 艾伯維生物技術有限責任公司 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法
US20060083741A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Hoffman Rebecca S Treatment of respiratory syncytial virus (RSV) infection
EP2500037A3 (en) * 2005-05-16 2012-10-24 Abbott Biotechnology Ltd Use of TNF alpha inhibitor for treatment of erosive polyarthritis
US20070041905A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
CA2626804A1 (en) * 2005-11-01 2007-08-09 Abbott Biotechnology Ltd. Methods and compositions for diagnosing ankylosing spondylitis using biomarkers
RU2466740C2 (ru) * 2006-04-05 2012-11-20 Эбботт Байотекнолоджи Лтд. Очистка антитела
US9605064B2 (en) * 2006-04-10 2017-03-28 Abbvie Biotechnology Ltd Methods and compositions for treatment of skin disorders
KR101396797B1 (ko) * 2006-06-30 2014-05-26 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 자동 주사 장치
ES2442258T3 (es) * 2006-10-27 2014-02-10 Abbvie Biotechnology Ltd Anticuerpos cristalinos anti-hTNF alfa
MX2010001488A (es) * 2007-08-08 2010-03-01 Abbott Lab Composiciones y metodos para cristalizar anticuerpos.
WO2014152463A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Cyberheart, Inc. Apparatus and method for real-time tracking of tissue structures
MX2011011541A (es) * 2009-04-29 2012-02-28 Abbott Biotech Ltd Dispositivo de inyeccion automatico.
WO2010129469A1 (en) * 2009-05-04 2010-11-11 Abbott Biotechnology Ltd. Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies
CN102167741B (zh) 2010-02-25 2014-05-14 上海百迈博制药有限公司 一种全人源抗TNF-α单克隆抗体、其制备方法及用途
WO2011153477A2 (en) * 2010-06-03 2011-12-08 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of hidradenitis suppurativa (hs)
GB201112429D0 (en) 2011-07-19 2011-08-31 Glaxo Group Ltd Antigen-binding proteins with increased FcRn binding
JP6274421B2 (ja) 2013-03-22 2018-02-07 キヤノンメディカルシステムズ株式会社 超音波診断装置及びその制御プログラム
KR102197477B1 (ko) 2014-07-04 2020-12-31 주식회사 유풍 모자

Also Published As

Publication number Publication date
US20200181252A1 (en) 2020-06-11
CN103110944A (zh) 2013-05-22
SK288509B6 (sk) 2017-11-03
US20140186368A1 (en) 2014-07-03
PL366694A1 (en) 2005-02-07
EP3190124A1 (en) 2017-07-12
MXPA03011316A (es) 2004-12-06
KR101142825B1 (ko) 2012-05-08
JP2012184242A (ja) 2012-09-27
EP2359855A2 (en) 2011-08-24
EP2364731A2 (en) 2011-09-14
US20030235585A1 (en) 2003-12-25
ECSP034867A (es) 2004-01-28
AR034429A1 (es) 2004-02-25
US20150071945A1 (en) 2015-03-12
NO20120288L (no) 2004-02-03
US20150246968A1 (en) 2015-09-03
JP2005517629A (ja) 2005-06-16
US8889135B2 (en) 2014-11-18
NO20035426L (no) 2004-02-03
HUP0600688A2 (en) 2006-11-28
IL158831A0 (en) 2004-05-12
CA2385745C (en) 2015-02-17
PE20160999A1 (es) 2016-10-08
CN101574520A (zh) 2009-11-11
CY1120540T1 (el) 2019-07-10
US20120177596A1 (en) 2012-07-12
CL2012000856A1 (es) 2012-09-14
CZ200420A3 (cs) 2005-01-12
US20150071939A1 (en) 2015-03-12
US20160280777A1 (en) 2016-09-29
BG66459B1 (bg) 2014-10-31
EP2359855A9 (en) 2012-06-20
EP2940044A1 (en) 2015-11-04
IL212419A0 (en) 2011-06-30
NO20035426D0 (no) 2003-12-05
US9546212B2 (en) 2017-01-17
PH12013500297A1 (en) 2015-09-07
NZ573478A (en) 2011-02-25
NO334490B1 (no) 2014-03-17
AR090099A2 (es) 2014-10-22
NO343721B1 (no) 2019-05-20
PL217217B1 (pl) 2014-06-30
WO2002100330A2 (en) 2002-12-19
NZ545649A (en) 2009-04-30
AU2002314922B2 (en) 2008-05-15
WO2002100330A3 (en) 2004-02-12
DK1406656T3 (da) 2013-04-15
PL217666B1 (pl) 2014-08-29
US20130004507A1 (en) 2013-01-03
DK2940044T3 (en) 2017-02-20
ES2612436T3 (es) 2017-05-16
KR20100075698A (ko) 2010-07-02
PL215861B1 (pl) 2014-02-28
EP2359855A3 (en) 2011-11-02
HK1065471A1 (en) 2005-02-25
JP2015003922A (ja) 2015-01-08
PT2940044T (pt) 2017-01-12
IL222495A (en) 2015-03-31
US20150165023A1 (en) 2015-06-18
HU230947B1 (hu) 2019-05-28
TWI473622B (zh) 2015-02-21
JP6302529B2 (ja) 2018-03-28
KR20040030661A (ko) 2004-04-09
TW201332570A (zh) 2013-08-16
SK16462003A3 (sk) 2004-08-03
US20140271637A1 (en) 2014-09-18
KR101497363B1 (ko) 2015-03-03
PT1406656E (pt) 2013-03-25
IL212419A (en) 2015-03-31
NZ586063A (en) 2012-02-24
EP2324851A1 (en) 2011-05-25
BG66936B1 (bg) 2019-08-15
WO2002100330A9 (en) 2007-06-21
KR101715028B1 (ko) 2017-03-10
EP2940044B8 (en) 2017-01-18
KR20090035746A (ko) 2009-04-10
ZA200308861B (en) 2004-09-13
JP2015166389A (ja) 2015-09-24
US20150079101A1 (en) 2015-03-19
HUP0600688A3 (en) 2012-09-28
KR20110039505A (ko) 2011-04-18
NZ560792A (en) 2009-09-25
PL394085A1 (pl) 2011-07-04
JP2009167193A (ja) 2009-07-30
CA2868614A1 (en) 2002-12-08
MX341001B (es) 2016-08-03
US8992926B2 (en) 2015-03-31
JP2013100311A (ja) 2013-05-23
PL217702B1 (pl) 2014-08-29
US20140322232A1 (en) 2014-10-30
NZ596878A (en) 2013-07-26
US8911737B2 (en) 2014-12-16
AR077572A2 (es) 2011-09-07
PL399491A1 (pl) 2012-10-08
EP2364731A9 (en) 2012-06-20
SA02230384B1 (ar) 2009-08-19
BG111719A (bg) 2014-06-30
CN1638796A (zh) 2005-07-13
JP2017031213A (ja) 2017-02-09
KR20080089681A (ko) 2008-10-07
PH12013500866A1 (en) 2016-02-22
LT2940044T (lt) 2017-01-10
PH12013500866B1 (en) 2016-02-22
CN103495165A (zh) 2014-01-08
NZ529574A (en) 2006-05-26
ES2400458T3 (es) 2013-04-10
CA2817619A1 (en) 2002-12-08
CA2385745A1 (en) 2002-12-08
EP1406656A2 (en) 2004-04-14
KR20140012210A (ko) 2014-01-29
EP1406656A4 (en) 2006-05-24
PH12013500865A1 (en) 2016-02-01
CN105412922A (zh) 2016-03-23
US9017680B2 (en) 2015-04-28
SI2940044T1 (sl) 2017-03-31
US8974790B2 (en) 2015-03-10
IL158831A (en) 2014-06-30
JP5832952B2 (ja) 2015-12-16
KR20120139851A (ko) 2012-12-27
PH12013500865B1 (en) 2016-02-01
AU2002314922C1 (en) 2017-11-09
KR20160096222A (ko) 2016-08-12
SI1406656T1 (sl) 2013-04-30
KR101282807B1 (ko) 2013-07-05
US20150175691A1 (en) 2015-06-25
PL399548A1 (pl) 2012-11-05
US9073987B2 (en) 2015-07-07
JP6074462B2 (ja) 2017-02-01
US20150023982A1 (en) 2015-01-22
EP2364731A3 (en) 2011-11-02
EP2940044B1 (en) 2016-11-16
BG108514A (en) 2005-04-30
US20150017175A1 (en) 2015-01-15
PE20030065A1 (es) 2003-02-12
EP1406656B1 (en) 2013-01-09
BR0206289A (pt) 2004-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200181252A1 (en) Methods of administering anti-tnfalpha antibodies
NZ560793A (en) Use of TNFalpha antibodies and another drug
AU2002314922A1 (en) Methods of administering anti-TNFalpha antibodies
BG64564B1 (bg) Човешки антитела, свързващи човешки тумор некрозисен фактор алфа
AU2013204357B2 (en) Methods of administering anti-TNFalpha antibodies
AU2011218743B2 (en) Methods of administering anti-TNFalpha antibodies
AU2008202001B2 (en) Methods of administering anti-TNFalpha antibodies
TW201039853A (en) Methods of administering anti-TNFα antibodies

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220605