KR101497363B1 - 항－ＴＮＦα 항체를 투여하는 방법 - Google Patents

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Abstract

사람 종양 괴사 인자 α(hTNFα)에 특이적으로 결합하는 사람 항체, 바람직하게는 재조합 사람 항체를 격주로 피하 투여하여, TNFα활성이 해로운 질환을 치료하는 방법이 기술되어있다. 당해 항체는 메토트렉세이트와 함께 투여되거나 메토트렉세이트 없이 투여된다. 이들 항체는 hTNFα에 대해 높은 친화성(예: Kd= 10-8M 이하)를 갖고 hTNFα해리에 대해 느린 해리 속도(예: Koff= 10-3초-1 이하)를 나타내고, 시험관내 및 생체내에서 hTNFα활성을 중화시킨다. 본 발명의 항체는 전체-길이의 항체이거나 이의 항원-결합 부분일 수 있다. 약제학적 조성물 및 투여 지침을 함유하는 키트, 및 약제학적 조성물을 함유하는 사전충전된 주사기도 또한 본 발명에 포함된다.

Description

항－ＴＮＦα 항체를 투여하는 방법 {Methods of administering anti-TNFα antibodies}
본 발명은 항-TNFα항체를 투여하는 방법에 관한 것이다.
종양 괴사 인자 α(TNFα)는 단핵구 및 대식세포를 포함한 다수의 세포 유형에 의해 생성되는 사이토킨이며, 이는 본래 특정 마우스 종양의 괴사를 유도하는 이의 능력에 의해 동정되었다[참조 문헌: Old, L. (1985) Science 230: 630-632]. 이 후, 악액질과 연관된, 카섹틴(cachectin)이라 명명된 인자가 TNFα와 동일한 분자라는 것이 밝혀졌다. TNFα는 쇼크를 매개하는데 관여한다[참조 문헌: Beutler, B. and Cerami, A. (1988) Annu. Rev. Biochem. 57: 505-518; Beutler, B. and Cerami, A. (1989) Annu. Rev. Immunol. 7: 625-655]. 게다가, TNFα는 패혈증, 감염증, 자가면역 질환, 이식 거부증 및 이식-대-숙주 질환을 포함한 각종 사람 질환 및 장애의 병리생리학과 연관이 있다[참조 문헌: Vasilli, P. (1992) Annu. Rev. Immunol. 10: 411-452; Tracey, K. J. and Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45: 491- 503].
각종 사람 질환에서의 사람 TNFα(hTNFα)의 해로운 역할 때문에, 치료 전략이 hTNFα 활성을 억제하거나 상쇄시키도록 계획되었다. 특히, hTNFα에 결합하여 이를 중화시키는 항체는 hTNFα 활성을 억제하는 수단으로서 이용되었다. 최초에 이러한 항체의 몇몇은, hTNFα로 면역화된 마우스의 림프구로 부터 수득된 하이브리도마에 의해 분비된 마우스 모노클로날 항체(mAb)이였다[참조 문헌: Hahn T; et al., (1985) Proc Natl Acad Sci USA 82: 3814-3818; Liang, C-M., et al. (1986) Biochem. Biophys. Res. Commun. 137:847-854; Hirai, M., et al. (1987) J. Immunol. Methods 96: 57-62; Fendly, B. M., et al. (1987) Hybridoma 6: 359-370; Muller, A., et alL. (1990) Cytokine 2: 162-169; 미국 특허 제5,231,024호(Moeller et al); 유럽 특허 공보 제186 833 B1호(Wallach, D.); 유럽 특허원 공보 제218 868 Al호(Old et al.); 유럽 특허 공보 제260 610 B 1호(Moeller, A., et.)]. 이들 마우스 항-hTNFα 항체는 종종 hTNFα에 대해 고친화성(예: Kd ≤10-9M)을 나타내고, hTNFα 활성을 중화시킬 수 있지만, 이들의 생체내 사용은, 사람에게 마우스 항체를 투여하는데 따른 문제, 예를 들면 짧은 혈청 반감기, 특정 사람 효과인자(effector) 기능을 촉발시킬 수 없음, 사람에게서 마우스 항체에 대한 원치 않은 면역 반응("사람 항-마우스 항체"(HAMA) 반응")의 야기에 의해 제한된다.
사람에서의 완전한-쥐 항체의 사용에 따른 문제를 극복하기 위한 시도로, 쥐의 항-hTNFα 항체를 보다 "사람-유사"하도록 유전자 조작하였다. 예를 들면, 항체 쇄의 가변 영역이 쥐로 부터 기원하고 항체 쇄의 불변 영역이 사람으로 부터 기원하는 키메라 항체가 제조되었다[참조 문헌: Knight, D. M, et al. (1993) Mol. Immunol. 30: 1443-1453; PCT 공개공보 WO 92/16553(Daddona, P. E., et al.)]. 추가로, 항체 가변 영역의 초가변 도메인은 쥐로 부터 기원하고 항체 쇄의 불변 영역은 사람으로 부터 기원하는 사람화된 항체가 또한 제조되었다[참조: PCT 공개공보 WO 92/11383(Adair, J. R., et al.)]. 그러나, 이들 키메라성의 사람화된 항체는 여전히 일부 쥐 서열을 보유하기 때문에, 특히 예를 들어 류마티스 관절염과 같은 만성 징후에 장기간 동안 투여하는 경우에, 이들은 여전히 원치않는 면역 반응, 사람 항-키메라 항체(HACA) 반응을 야기할 수 있다[참조 문헌: Elliott, M. J., et al. (1994) Lancet 344: 1125-1127; Elliot, M. J., et al. (1994) Lancet 344: 1105-1110].
쥐의 mAb 또는 이의 유도체(예: 키메라성 또는 사람화된 항체)에 대한 바람직한 hTNFα 억제제는 전적으로 사람 항-hTNFα항체일 것인데, 그 이유는 이러한 제제는 장기간 동안 사용하는 경우에도 HAMA 반응을 유도하지 않아야 하기 때문이다. hTNFα에 대한 사람 모노클로날 자가항체는 사람 하이브리도마 기법을 사용하여 제조하였다[참조 문헌: Boyle, P., et al. (1993) Cell. Immunol. 152:556-568; Boyle, P., et al. (1993) Cell. Immunol. 152: 569-581; 유럽 특허원 공보 제614 984 A2호(Boyle, et alL.)]. 그러나, 이들 하이브리도마-유래된 모노클로날 자가 항체는, 통상의 방법에 의해 계산하기에는 너무 낮은 hTNFα에 대한 친화성을 가지며, 가용성 hTNFα에 결합할 수 없으며, hTNFα-유도된 세포독성을 중화시킬 수 없다고 보고되었다[참조: Boyle, et al.; supra]. 더욱이, 사람 하이브리도마 기법의 성공은 hTNFα에 특이적인 자가항체를 생성하는 림프구가 사람 말초 혈액에 천연적으로 존재하는 지에 따라 결정된다. 특정 연구는 사람 피험체에서 hTNFα에 대한 혈청 자가항체를 검출[참조 문헌: Fomsgaard, A., et al. (1989) Scand. J. Immunol. 30: 219-223; Bendtzen, K., et al. (1990) Prog. Leukocyte Biol. 10B: 447-452]한 반면, 다른 연구는 검출하지 않았다[참조 문헌: Leusch, H-G., et al. (1991) J. Immunol. Methods 139: 145-147].
천연의 사람 항-hTNFα 항체에 대한 대안은 재조합 hTNFα 항체일 것이다. 비교적 낮은 친화성(즉, Kd 약 10-7M) 및 빠른 해리 속도(즉, Koff 약 10-2초-1)로 hTNFα에 결합하는 재조합 사람 항체가 문헌[Griffiths, A. D., et al. (1993) EMBO J.12: 725-734]에 기술되어있다. 그러나, 이들의 비교적 빠른 해리 반응속도론 때문에, 이들 항체는 치료용으로 적합하지 않을 수 있다. 추가로, hTNFα 활성을 중화시키지 않지만, 세포의 표면에 대한 hTNFα의 결합을 증가시키고 hTNFα의 내재화를 증가시키는 재조합 항-hTNFα가 기술되어있다[참조 문헌: Lidbury, A., et al. (1994) Biotechnol. Ther.5: 27-45; PCT 공개공보 WO 92/03145(Aston, R. et al.)].
높은 친화성 및 느린 해리 반응속도론으로 가용성 hTNFα에 결합하고, 또한 hTNFα 활성, 예를 들면 hTNFα-유도된 세포독성(시험관내 및 생체내) 및 hTNFα-유도된 세포 활성화를 중화시킬 수 있는 능력을 지닌 재조합 사람 항체가 기술되었다[참조 문헌 미국특허 제6,090,382호]. 항체를 투여하는 전형적인 프로토콜은 1주 단위로 정맥내로 수행한다. 항체 및/또는 임의의 약물을 매주 투여하는 경우, 비용이 많이들고, 번거롭고, 빈번한 투여로 인해 부작용의 횟수가 많아진다. 정맥내 투여는 또한 이러한 투여가 통상적으로 의료 교육을 받은 사람에 의해 제공된다는 제한이 있다.
본 발명은, 바람직하게는 피하 경로로 격주마다 투여하는 방식으로 TNFα 관련 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 격주 투여는 매주 투여에 비해 많은 이점, 예를 들면 총 주사 횟수의 감소, 주사 부위 반응(예: 국소 통증 및 팽윤) 수의 감소, 및 환자와 건강관리제공자에 대한 비용의 감소 등을 가진다. 피하 투여는, 환자가 치료 물질, 예를 들면 사람 TNFα 항체를 자가 투여할 수 있기 때문에, 유리하며, 이는 환자 및 건강관리제공자 모두에게 편리하다.
본 발명은 TNFα 활성이 해로운 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 피험체에게 항체를 격주로 피하 주사하는 투여를 포함한다. 당해 항체는 바람직하게는 사람 TNFα에 특이적으로 결합하는 재조합 사람 항체이다. 본 발명은 TNFα 활성이 해로운 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 이들 방법은 병용 치료로도 이용되는데, 이 경우에 사람 항체가 또 다른 치료제, 예를 들면 다른 표적에 결합하는 하나 이상의 추가적 항체(예: 다른 사이토킨에 결합하는 항체 또는 세포 표면 분자에 결합하는 항체), 하나 이상의 사이토킨, 가용성 TNFα 수용체[참조: PCT 공개공보 WO 94/06476] 및/또는 hTNFα 생성 또는 활성을 억제하는 하나 이상의 화학적 제제(예: PCT 공개공보 WO93/19751에 기술된 사이클로헥산일리덴 유도체), 바람직하게는 메토트렉세이트와 함께 투여된다. 당해 항체는 바람직하게는 사람 TNFα에 특이적으로 결합하는 재조합 사람 항체이다. 본 발명의 항체는, 높은 친화성 및 느린 해리 반응속도론으로 hTNFα에 결합하고 hTNFα 활성, 예를 들면 hTNFα-유도된 세포독성(시험관내 및 생체내) 및 hTNFα-유도된 세포 활성화를 중화시키는 것을 특징으로 한다. 당해 항체는 전체-길이(예: IgG1 또는 IgG4 항체)일 수 있거나, 또는 항원-결합 부분(예: Fab, F(ab')2, scFv 단편 또는 단일 도메인)만을 포함할 수 있다. 본 발명의 가장 바람직한 재조합 항체(D2E7으로 명명됨)는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인, 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 가진다(참조: 별첨 B). 바람직하게는, D2E7 항체는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 가진다. 이들 항체는 참조로서 전문이 인용된 미국 특허 제6,090,382호에 기술되어있다.
일 태양에서, 본 발명은 TNFα 활성이 해로운 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이들 방법은 상기 질환이 치료되도록, 항-TNFα 항체를 격주로 피하 투여하여 사람 TNFα 활성을 억제함을 포함한다. 상기 질환은 예를 들면 자가면역 질환(예: 류마티스 관절염, 알레르기, 다발성 경화증, 자가면역성 당뇨병, 자가면역성 포도막염 및 신증후군), 감염성 질환, 악성종양, 이식 거부증 또는 이식-대-숙주 질환, 폐 질환, 골 질환, 장 질환 또는 심장 질환일 수 있다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 TNFα 활성이 해로운 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이들 방법은, 상기 질환이 치료되도록, 항-TNFα 항체 및 메토트렉세이트를 피하 투여하여 사람 TNFα를 억제함을 포함한다. 일 양상에서, 메토트렉세이트는 항-TNFα 항체와 함께 투여된다. 또 다른 양상에서, 메토트렉세이트는 항-TNFα 항체를 투여하기 전에 투여된다. 또 다른 양상에서, 메토트렉세이트는 항-TNFα 항체를 투여한 후에 투여된다.
바람직한 태양에서, TNFα 활성이 해로운 질환을 치료하는데 사용된 항-TNFα 항체는 사람 항-TNFα 항체이다. 보다 바람직하게는, 치료는 분리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 부분을 격주로 피하 투여하여 수행한다. 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정한 바에 의하면 사람 TNFα로 부터 바람직하게는 1x10-8M 이하의 Kd 및 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고, 표준 시험관내 L929 분석에서 사람 TNFα세포독성을 1x10-7M 이하의 IC50으로 중화시킨다. 보다 바람직하게는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 사람 TNFα로 부터 5x10-4s-1 이하, 보다 더욱 바람직하게는 1x10-4s-1 이하의 Koff로 해리된다. 보다 바람직하게는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분은, 표준 시험관내 L929 분석에서 사람 TNFα 세포독성을 1x10-8M 이하의 IC50, 보다 바람직하게는 1x10-9M 이하의 IC50, 보다 더욱 바람직하게는 1x10-10M 이하의 IC50으로 중화시킨다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 피험체에게 격주로 피하 투여하여, TNFα 활성이 해로운 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 바람직하게는 다음의 특징을 가진다:
a) 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바에 의하면, 사람 TNFα로 부터 1x10-3s-1 이하의 Koff로 해리되고;
b) 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 서열번호 3으로 부터 위치 1, 4, 5, 7 또는 8에서의 단일 알라닌 치환에 의해 또는 위치 1, 3, 4, 6, 7, 8 및/또는 9에서의 1 내지 5개의 보존성 아미노산 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인을 가지며;
c) 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 서열번호 4로 부터 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11에서의 단일 알라닌 치환에 의해 또는 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 및/또는 12에서의 1 내지 5개의 보존성 아미노산 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 가진다.
보다 바람직하게는, 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 사람 TNFα로 부터 5x10-4s-1 이하의 Koff로 해리된다. 보다 더욱 바람직하게는, 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 사람 TNFα로 부터 1x10-4s-1 이하의 Koff로 해리된다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 TNFα 활성이 해로운 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이들 방법은 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 피험체에게 격주로 피하 투여함을 포함한다. 바람직하게는, 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은, 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 서열번호 3으로 부터 위치 1, 4, 5, 7 또는 8에서의 단일 알라닌 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 LCVR을 함유하고, 또한 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 서열번호 4로 부터 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11에서의 단일 알라닌 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 HCVR을 함유한다. 보다 바람직하게는, LCVR은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인을 추가로 가지고, HCVR은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인을 추가로 가진다. 보다 더욱 바람직하게는, LCVR은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인을 추가로 가지고, HCVR은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인을 가진다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 피험체에게 격주로 피하 투여하여, TNFα 활성이 해로운 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은, 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR을 함유한다. 특정 태양에서, 당해 항체는 IgG1 중쇄 불변 영역 또는 IgG4 중쇄 불변 영역을 함유한다. 또 다른 태양에서, 당해 항체는 Fab 단편, F(ab')2 단편 또는 단일쇄 Fv 단편이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 하나 이상의 항-TNFα 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 피험체에게 격주로 피하 투여하여, 항-TNFα 항체의 투여가 유리한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은, 서열번호 3, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25 및 서열번호 26으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 LCVR, 및 서열번호 4, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34 및 서열번호 35로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CD3R을 갖는 HCVR을 함유한다.
본 발명의 또 다른 양상은 약제학적 조성물을 포함하는 제형을 함유하는 키트에 관한 것이다. 당해 키트는 항-TNFα 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 당해 키트는, 항-TNFα 항체의 투여가 유리한 질환을 치료하기 위하여 약제학적 조성물을 격주로 피하 투여할 것을 지시하는 지침을 함유한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은, 항-TNFα 항체, 메토트렉세이트 및 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 제형을 함유하는 키트에 관한 것이다. 당해 키트는, 항-TNFα 항체의 투여가 유리한 질환을 치료하기 위하여 약제학적 조성물을 피하 투여할 것을 지시하는 지침을 함유한다.
본 발명의 또 다른 양상은, 항-TNFα 항체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 사전충전된 주사기를 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은, 항-TNFα 항체, 메토트렉세이트 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 함유하는 사전충전된 주사기를 제공한다.
본 발명에 따라 항-TNFα 항체를 격주 간격으로 피하투여함으로써 TNFα 관련 질환을 치료할 수 있다.
도 1a 및 도 1b는, 총 12주 동안 매주 항체 D2E7을 피하 투여한 후(도 1a), 또는 총 24주 동안 격주로 항체 D2E7 및 메토트렉세이트를 피하 투여한 후, 류마티스 관절염(RA)를 앓고 있는 환자로 부터 ACR20(American College of Rheumatology 20) 및 ACR50 반응을 도시한다. 이들 데이터는 격주 투여가 매주 투여 만큼 효과적이라는 것을 나타낸다.
도 2는 24주에 격주로 항체 D2E7 및 메토트렉세이트를 피하 투여한 후, 류마티스 관절염(RA)를 앓고 있는 환자로 부터 ACR20, ACR50 및 ACR70 반응을 도시한다.
도 3a 및 3b는 24주에 격주로 항체 D2E7 및 메토트렉세이트를 피하 투여한 후, 류마티스 관절염(RA)를 앓고 있는 환자에 대한 24주에 걸친 시간의 경과에 따른 약한 관절 계수(3a) 및 팽윤 관절 계수(3b)를 도시한다.
도 4는 24주에 격주로 항체 D2E7 및 메토트렉세이트를 피하 투여한 후, 류마티스 관절염(RA)를 앓고 있는 환자로 부터 단기 형식의 건강조사(SF-36)의 결과를 도시한다. RP, 육체적 역할; PF, 신체 기능; BP, 신체상의 통증; GH, 전반적인 건강상태; V, 활력; SF, 사회적 작용; RE, 정서적 역할; 및 ME, 정신적 건강상태.
도 5는 류마티스 관절염을 앓고 있는 환자에게 항체 D2E7 및 메토트렉세이트를 1회 주사한 후, ACR 반응인의 %를 도시한다.
본 발명은, 높은 친화성, 낮은 해리 속도 및 높은 중화 능력을 가지고 사람 TNFα에 결합하는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 항-TNFα 항체의 투여가 유리한 질환이 치료되도록 투여함을 포함하여, 항-TNFα 항체의 투여가 유리한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 각종 양상의 본 발명은 항체 및 항체 단편, 및 이의 약제학적 조성물을 이용한 치료에 관한 것이다.
본 발명을 보다 용이하게 이해하기 위하여, 특정 용어가 먼저 정의된다.
본원에서 사용된 "투여"란 용어는 치료 목적(예: TNFα-관련 질환의 치료)을 달성하기 위하여 물질(예: 항-TNFα 항체)을 투여하는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "격주 투여 방식(biweekly dosing regimen)", "격주 투여(biweekly dosing)", 및 "격주 투여(biweekly administration)"란 용어는 치료 목적(예: TNFα-관련 질환의 치료)을 달성하기 위하여 피험체에게 물질(예: 항-TNFα 항체)을 투여하는 시간 경과를 의미한다. 격주 투여 방식은 매주 투여 방식을 포함하고자 하는 것이 아니다. 바람직하게는, 당해 물질은 9 내지 19일 마다, 보다 바람직하게는 11 내지 17일 마다, 보다 더욱 바람직하게는 13 내지 15일 마다, 가장 바람직하게는 14일 마다 투여된다.
본원에서 사용된 "병용 치료"란 용어는 2 이상의 치료 물질, 예를 들면 항-TNFα 항체 및 메토트렉세이트 약물을 투여하는 것을 의미한다. 메토트렉세이트는 항-TNFα 항체의 투여와 동시, 전 또는 후에 투여된다.
본원에서 사용된 "사람 TNFα"(본원에서는 hTNFα 또는 hTNF로 약칭됨)란 용어는 17kD의 분비형 및 16kD이 막결합형, 비공유적으로 결합된 17kD 분자의 3량체로 구성된 생물학적 활성 형으로서 존재하는 사람 사이토킨을 의미한다. TNFα의 구조는 예를 들면 문헌[Pennica, D., et al. (1984) Nature 312:724-729; Davis, J.M., et al. (1987) Biochemistry 26:1322-1326; and Jones, E. Y., et al. (1989) Nature 338: 225-228]에 추가로 기술되어 있다. 사람 TNFα란 용어는, 표준 재조합 발현 방법에 의해 제조되거나 시중에서 구입[제조원: R & D Systems, Catalog No. 210-TA, Minneapolis, MN]할 수 있는 재조합 사람 TNFα(rhTNFα)을 포함하고자 하는 것이다.
본원에서 사용된 "항체"란 용어는 디설피드 결합에 의해 서로연결된 4개의 폴리펩티드 쇄, 즉 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄로 구성된 면역글로불린 분자를 의미한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서는 HCVR 또는 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 당해 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서는 LCVR 또는 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인, CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은, 주쇄 영역(FR)이라 명명된 보다 보존된 영역 사이에 산재되어있는 상보성 결정 영역(CDR)이라 명명된 초가변성 영역으로 추가로 세분된다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되고, 다음 순서로 아미노-말단으로부터 카복시-말단으로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
본원에서 사용된 항체의 "항원-결합 부분"(또는 단순히 "항체 부분")이란 용어는 항원(예: hTNFα)에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유하는 하나 이상의 항체 단편을 의미한다. 항체의 항원-결합능이 전체 길이의 항체의 단편들에 의해 발휘될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 항체의 "항원-결합 부분"이란 용어내에 포함되는 결합 단편의 예로는 (i) Fab 단편, 즉 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 일가 단편; (ii) F(ab')2 단편, 즉 힌지(hinge) 영역에서 디설피드 결합에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 이가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편;, (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편 (참조: Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); 및 (vi) 분리된 상보성 결정 영역(CDR)이 포함된다. 추가로, Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH가 별개의 유전자에 의해 암호화되더라도, 이들을 재조합 방법을 사용하여 합성 링커에 의해 연결하여, VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 일가분자를 형성하는 단일 단백질[단일쇄 Fv(scFv)로서 공지됨; 참조: Bird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883]로서 제조할 수 있다. 이러한 단일쇄 항체는 또한 항체의 "항원-결합 부분"이란 용어 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이원체(diabody)와 같은 단일쇄 항체의 다른 형태도 또한 포함된다. 이원체는, VH 및 VL 도메인이 단일 폴리펩티드 쇄상에 발현되지만, 링커가 너무 짧아서 동일한 쇄상의 두 개의 도메인 사이에서 쌍을 형성할 수 없으므로, 상기 도메인이 또 다른 쇄의 상보적 도메인과 쌍을 형성하여 두 개의 항원 결합 부위를 형성하는 2가의, 이중특이적 항체이다[참조 문헌: Holliger, P., et al. (1993) Proc. Naltl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448; Poljak, R.J., et al. (1994) Structure 2: 1121- 1123].
또한, 항체 또는 이의 항원-결합 부분은, 항체 또는 항체 부분과 하나 이상의 다른 단백질 또는 펩티드와의 공유 또는 비공유 결합에 의해 형성된 거대 면역흡착 분자의 일부일 수 있다. 이러한 면역흡착 분자의 예는 3량체의 scFv 분자를 제조하기 위한 스트렙타비딘 코어 영역의 사용[참조: Kipriyanov, S. M., et al. (1995) Human Antibodies and Hybridomas 6: 93- 101] 및 2가의 비오티닐화된 scFv 분자를 제조하기 위한 시스테인 잔기, 마커 펩티드 및 C-말단 폴리히스티딘 태그의 사용[참조: Kipriyanov, S. M., et alL. (1994) Mol. Immunol. 31: 1047-1058]을 포함한다. 항체 부분, 예를 들면 Fab 및 F(ab')2 단편은 통상의 기술을 사용하여, 예를 들면 전체 항체를 각각 페파인 또는 펩신으로 분해하여 전체 항체로 부터 제조할 수 있다. 또한, 항체, 항체 부분 및 면역흡착 분자는 본원에 기술된 바와 같은 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 수득할 수 있다.
본원에서 사용된 "사람 항체"란 용어는 사람 배세포주(germline) 면역글로불린 서열로 부터 유래된 가변 영역 및 불변 영역을 가진 항체를 포함하는 것으로 이해된다. 본 발명의 사람 항체는, 사람 배세포주 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예: 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 도입된 돌연변이 또는 생체내 체세포 돌연변이)를 예를 들면 CDR, 특히 CDR3중에 포함할 수 있다. 그러나, 본원에서 사용된 "사람 항체"란 용어는, 또 다른 포유동물 종, 예를 들면 마우스의 배세포주로 부터 유래된 CDR 서열이 사람 주쇄 서열상에 이식된 항체를 포함하는 것은 아니다.
본원에서 사용된 "재조합 사람 항체"란 용어는, 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나 창제되거나 분리된 모든 사람 항체, 예를 들면 숙주 세포속에 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(아래의 섹션 II에서 추가로 설명됨), 재조합체의 조합적 사람 항체 라이브러리로 부터 분리된 항체(아래의 섹션 III에서 추가로 설명됨), 사람 면역글로불린 유전자가 유전자전이된(transgenic) 동물(예: 마우스)로 부터 분리된 항체[참조 문헌: Taylor, L.D., et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20: 6287-6295] 또는 사람 면역글로불린 유전자 서열을 다른 DNA 서열에 스플라이싱함을 포함하는 기타 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 창제되거나 또는 분리된 항체를 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 재조합 사람 항체는 사람 배세포주 면역글로불린 서열로 부터 유래된 가변 영역 및 불변 영역을 가진다. 그러나, 특정 태양에서, 이러한 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는 사람 Ig 서열이 유전자전이된 동물이 사용된 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)을 겪으므로, VH 및 VL의 아미노산 서열은 사람 배세포주 VH 및 VL 서열로 부터 유래되고 이와 관련되나, 생체내 사람 항체 배세포주 레퍼토리 내에 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
본원에서 사용된 "분리된 항체"는 상이한 항원성 특이성을 지닌 다른 항체가 실질적으로 부재인 항체를 의미한다(예컨대, hTNFα에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 hTNFα 이외의 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 부재이다). 그러나, hTNFα에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 항원, 예를 들면 다른 종으로 부터의 hTNFα 분자에 대해 교차-반응성을 갖는다(아래에서 상세히 기술됨). 더욱이, 분리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 부재일 수 있다.
본원에서 사용된 "중화 항체"(또는 "hTNFα 활성을 중화시키는 항체")는, hTNFα에 결합하여 hTNFα의 생물학적 활성을 중화시키는 항체를 의미한다. hTNFα의 생물학적 활성의 억제는, hTNFα 생물학적 활성의 하나 이상의 지시인자, 예를 들면 hTNFα-유도된 세포독성(생체내 또는 시험관내), hTNFα-유도된 세포 활성화 및 hTNFα 수용체에 대한 hTNFα의 결합을 측정하여 평가할 수 있다. hTNFα 생물학적 활성의 이들 지시인자는 당업계에서 공지된 여러 표준적인 시험관내 및 생체내 분석중 하나 이상에 의해 평가될 수 있다(실시예 4 참조). 바람직하게는, hTNFα 활성을 중화시키는 항체의 능력은 L929 세포의 hTNFα-유도된 세포독성의 억제에 의해 평가될 수 있다. hTNFα 활성의 추가적 또는 대안적 파라미터로서, HUVEC에 대해 ELAM-1의 hTNFα-유도된 발현을 억제하는 항체의 능력이, hTNFα-유도된 세포 활성화의 척도로서, 평가될 수 있다.
본원에서 사용된 "표면 플라즈몬 공명"이란 용어는, 예를 들어 BIAcore 시스템[Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, NJ]을 사용하여, 바이오센서 매트릭스내에서 단백질 농도의 변화를 검출하여 생체특이적 상호작용을 실시간으로 분석할 수 있는 광학 현상을 의미한다. 추가의 설명을 위해서는, 실시예 1 및 문헌[Jonsson, U., et al. (1993) Ann. Biol. Clin. 51:19-26 ; Jonsson, U., et al. (1991) Biotechniques 11:620-627; Johnsson, B., et al. (1995) J. Mol. Recognit. 8: 125-131; and Johnnson, B., et al. (1991) Anal. Biochem. 198: 268-277]을 참조한다.
본원에서 사용된 "Koff"란 용어는 항체/항원 복합체로 부터 항체가 해리되는 해리 속도 상수를 의미한다.
본원에서 사용된 "Kd"란 용어는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 상수를 의미한다.
본원에서 사용된 "핵산 분자"란 용어는 DNA 분자 및 RNA 분자를 포함하는 것으로 이해된다. 핵산 분자는 일본쇄 또는 이본쇄일 수 있으나, 바람직하게는 이본쇄 DNA이다.
hTNFα에 결합하는 항체 또는 항체 부분(예: VH, VL, CDR3)을 암호화하는 핵산과 관련하여 본원에서 사용된 "분리된 핵산 분자"란 용어는, 항체 또는 항체 부분을 암호화하는 뉴클레오티드 서열이 hTNFα 이외의 항원에 결합하는 항체 또는 항체 부분을 암호화하는 뉴클레오티드 서열이 부재이고, 다른 서열이 사람 게놈 DNA중의 핵산을 천연적으로 플랭킹할 수 있는 핵산 분자를 의미한다. 따라서, 예를 들면 항-hTNFα 항체의 VH 영역을 암호화하는 본 발명의 분리된 핵산은 hTNFα 이외의 항원에 결합하는 다른 VH 영역을 암호화하는 다른 서열을 함유하지 않는다.
본원에서 사용된 "벡터"란 용어는 당해 핵산이 연결된 또 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 의미한다. 벡터의 한가지 유형은 플라스미드이며, 이는 추가적 DNA 절편이 연결될 수 있는 환상의 이본쇄 DNA 루프를 말한다. 벡터의 또 다른 유형은 추가적 DNA 절편이 바이러스 게놈속에 연결될 수 있는 바이러스 벡터이다. 특정 벡터는 이들이 도입되어진 숙주 세포속에서 자율적으로 복제할 수 있다(예컨대, 세균 복제원을 갖는 세균 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터). 다른 벡터(예: 비-에피솜 포유동물 벡터)는 숙주 세포로 도입시 숙주 세포의 게놈속으로 통합될 수 있으므로, 숙주 게놈과 함께 복제된다. 게다가, 특정 벡터는 작동가능하게 이들에 연결된 유전자의 발현을 유도할 수 있다. 이러한 벡터는 본원에서 "재조합 발현 벡터"(또는 단순히 "발현 벡터")로서 지칭된다. 일반적으로, 재조합 DNA 기법에서 유용한 발현 벡터는 종종 플라스미드의 형이다. 본 명세서에서, 플라스미드는 가장 통상적으로 사용되는 벡터의 형이기 때문에, "플라스미드" 및 "벡터"는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명은, 동등한 기능을 이용하는 바이러스 벡터(예: 복제 결함 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노-관련 바이러스)와 같은 다른 발현 벡터의 형을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 사용된 "재조합 숙주 세포"(또는 단순히 "숙주 세포")란 용어는 재조합 발현 벡터가 도입되어진 세포를 지칭하는 것으로 이해된다. 이러한 용어는 특정 대상 세포 뿐만 아니라 이러한 세포의 자손도 지칭하고자 하는 것으로 이해되어야 한다. 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 후속 세대에서 특정 변형이 일어날 수 있기 때문에, 이러한 자손은 실제로 모 세포와 동일하지 않을 수 있으나, 본원에서 사용된 "숙주 세포"란 용어의 범위내에 여전히 포함된다.
본 발명의 각종 양상이 아래의 세부항목에서 더욱 상세히 기술된다.
I. 사람 TNF α에 결합하는 사람 항체
본 발명은 항-TNFα항체의 투여가 유리한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이들 방법은, 높은 친화성, 낮은 해리 속도 및 높은 중화능으로 사람 TNFα에 결합하는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 격주로 피하 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 사람 항체는 재조합된 중화성 사람 항-hTNFα항체이다. 가장 바람직한 본 발명의 재조합 중화 항체는 본원에서 D2E7으로서 지칭된다(D2E7 VL 영역의 아미노산 서열은 서열번호 1에 제시되어 있고, D2E7 VH 영역의 아미노산 서열은 서열번호 2에 제시되어 있다). D2E7의 특성은 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: 미국 특허 제6,090,382호(Salfeld et al.)]에 기술되어 있다.
일 측면에서, 본 발명은, 항-TNFα항체의 투여가 유리한 질환의 치료에 관한 것이다. 이들 치료는, D2E7 항체 및 항체 부분, D2E7-관련 항체 및 항체 부분, 및 D2E7와 동등한 특성, 예를 들면 hTNFα에 대한 높은 친화성과 낮은 해리 반응속도론 및 높은 중화능을 가진 기타 사람 항체 및 항체 부분을 격주로 피하 투여하는 것을 포함한다. 일 태양에서, 본 발명은, 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정한 바에 따르면 사람 TNFα로 부터 1x10-8M 이하의 Kd 및 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 해리하고, 표준 시험관내 L929 분석에서 1x10-7M 이하의 IC50으로 사람 TNFα 세포독성을 중화시키는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 이용한 치료를 제공한다. 보다 바람직하게는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 사람 TNFα로 부터 5x10-4s-1 이하, 보다 더욱 바람직하게는 1x10-4s-1 이하의 Koff로 해리한다. 보다 바람직하게는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 표준 시험관내 L929 분석에서 1x10-8M 이하의 IC50, 더욱 바람직하게는 1x10-9M 이하의 IC50, 더욱 더 바람직하게는 1x10-10M 이하의 IC50으로 사람 TNFα 세포독성을 중화시킨다. 바람직한 태양에서, 당해 항체는 분리된 사람 재조합 항체, 또는 이의 항원-결합 부분이다.
항체 중쇄 및 경쇄 CDR3 도메인은 항원에 대한 항체의 결합 특이성/친화성에 있어서 중요한 역할을 한다는 것이 당업계에 익히 공지되어 있다. 따라서, 또 다른 양상에서, 본 발명은, hTNFα와의 결합에서 느린 해리 반응속도론을 나타내고, 또한 D2E7의 것과 동일하거나 관련된 경쇄 및 중쇄 CDR3 도메인을 갖는 사람 항체를 피하 투여하여, 항-TNFα항체의 투여가 유리한 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. D2E7 VL CDR3의 위치 9는 Koff에 실질적으로 영향을 주지 않으면서 Ala 또는 Thr에 의해 점유될 수 있다. 따라서, D2E7 VL CDR3에 대한 컨센서스 모티프는 아미노산 서열: Q-R-Y-N-R-A-P-Y-(T/A) (서열번호 3)을 포함한다. 추가로, D2E7 VL CDR3의 위치 12는 Koff에 실질적으로 영향을 주지 않으면서 Tyr 또는 Asn에 의해 점유될 수 있다. 따라서, D2E7 VH CDR3에 대한 컨센서스 모티프는 아미노산 서열: V-S-Y-L-S-T-A-S-S-L-D-(Y/N) (서열번호 4)을 포함한다. 또한, 실시예 2에서 입증된 바와 같이, D2E7 중쇄 및 경쇄의 CDR3 도메인은, Koff에 실질적으로 영향을 주지 않으면서, (VL CDR3내의 위치 1, 4, 5, 7 또는 8, 또는 VH CDR3내의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11에서) 단일 알라닌 잔기로 친환될 수 있다. 더욱이, 당업자는, D2E7 VL 및 VH CDR3 도메인이 알라닌에 의해 치환될 수 있는 경우, CDR3 도메인내의 다른 아미노산의 치환, 특히 보존성 아미노산에 의한 치환이 가능할 것이며, 여전히 항체의 낮은 해리 속도 상수를 유지할 수 있음을 인지할 것이다. 본원에서 사용된 "보존성 아미노산 치환"은 하나의 아미노산이 유사한 측쇄를 갖는 또 다른 아미노산으로 대체되는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산의 계열, 예를 들면 염기성 측쇄(예: 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예: 아스파르트산, 글루탐산), 비전하의 극성 측쇄(예: 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예: 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지된 측쇄(예: 트레오닌, 발린, 이소루신) 및 방향족 측쇄(예: 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)이 정의되었다. 바람직하게는, 1 내지 5개 이하의 보존성 아미노산 치환이 D2E7 VL 및/또는 VH CDR3 도메인 내에서 이루어진다. 보다 바람직하게는, 1 내지 3개 이하의 보존성 아미노산 치환이 D2E7 VL 및/또는 VH CDR3 도메인 내에서 이루어진다. 추가로, 보존성 아미노산 치환은 hTNFα에 대한 결합에 있어서 중요한 아미노산 위치에서는 이루져서는 안된다. D2E7 VL CDR3의 위치 2 및 5, 및 D2E7 VH CDR3의 위치 1 및 7은 hTNFα와의 상호작용에 있어서 중요한 것으로 여겨지므로, 보존성 아미노산 치환은 바람직하게는 이들 위치에서는 이루어져서는 안된다(단, 상기한 바와 같이, D2E7 VL CDR3의 위치 5에서의 알라닌 치환이 허용될 수 있다)(침조 문헌: 미국 특허 제6,090,382호).
따라서, 또 다른 태양에서, 본 발명은, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 격주로 피하 투여하여, 항-TNFα항체의 투여가 유리한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 바람직하게는 아래의 특징을 보유한다:
a) 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 바에 의하면, 사람 TNFα로 부터 1x10-3s-1 이하의 Koff 속도 상수로 해리되고;
b) 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 서열번호 3으로 부터 위치 1, 4, 5, 7 또는 8에서의 단일 알라닌 치환에 의해 또는 위치 1, 3, 4, 6, 7, 8 및/또는 9에서의 1 내지 5개의 보존성 아미노산 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 도메인을 가지며;
c) 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 서열번호 4로 부터 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11에서의 단일 알라닌 치환에 의해 또는 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11 및/또는 12에서의 1 내지 5개의 보존성 아미노산 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 도메인을 가진다.
보다 바람직하게는, 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 사람 TNFα로 부터 5x10-4s-1 이하의 Koff로 해리된다. 보다 더욱 바람직하게는, 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 사람 TNFα로 부터 1x10-4s-1 이하의 Koff로 해리된다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 격주로 피하 투여하여, 항-TNFα항체의 투여가 유리한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 바람직하게는 서열번호 3의 아미노산 서열, 또는 서열번호 3으로 부터 위치 1, 4, 5, 7 또는 8에서의 단일 알라닌 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 함유하고, 또한 서열번호 4의 아미노산 서열, 또는 서열번호 4으로 부터 위치 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 또는 11에서의 단일 알라닌 치환에 의해 변형된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 함유한다. 바람직하게는, LCVR은 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인(즉, D2E7 VL CDR2)를 추가로 가지고, HCVR은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인(즉, D2E7 VH CDR2)를 추가로 가진다. 보다 바람직하게는, LCVR은 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인(즉, D2E7 VL CDR1)을 추가로 가지고, HCVR은 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인(즉, D2E7 VH CDR1)을 가진다. VL에 대한 주쇄 영역은 바람직하게는 VKI 사람 배세포주 계열로 부터, 보다 바람직하게는 A20 사람 배세포주 Vk 유전자로 부터, 가장 바람직하게는 미국 특허 제6,090,382호의 도 1A 및 1B에 도시된 D2E7 VL 주쇄 서열로 부터 기원한다. VH에 대한 주쇄 영역은 바람직하게는 VH3 사람 배세포주 계열, 보다 바람직하게는 DP-31 사람 배세포주 VH 유전자로 부터, 가장 바람직하게는 미국 특허 제6,090,382호의 도 2A 및 2B에 도시된 D2E7 VH 주쇄 서열로 부터 기원한다.
또 다른 바람직한 태양에서, 본 발명은, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 격주로 피하 투여하여, 항-TNFα항체의 투여가 유리한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 바람직하게는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)(즉, D2E7 VL), 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)(즉, D2E7 VH)을 함유한다. 특정 태양에서, 당해 항체는 중쇄 불변 영역, 예를 들면 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역을 포함한다. 바람직하게는, 중쇄 불변 영역은 IgG1 중쇄 불변 영역 또는 IgG4 중쇄 불변 영역이다. 또한, 당해 항체는 카파 경쇄 불변 영역이거나 람다 경쇄 불변 영역인 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 당해 항체는 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 달리, 당해 항체 부분은, 예를 들면 Fab 단편 또는 단일쇄 Fv 단편일 수 있다.
또 다른 태양에서, 본 발명은, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 부분을 격주로 피하 투여하여, 항-TNFα항체의 투여가 유리한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 당해 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 바람직하게는 D2E7-관련 VL 및 VH CDR3 도메인을 함유하는데, 예를 들면 항체 또는 이의 항원-결합 부분은 서열번호 3, 서열번호 11, 서열번호 12, 서열번호 13, 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22, 서열번호 23, 서열번호 24, 서열번호 25 및 서열번호 26로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 가지며, 서열번호 4, 서열번호 27, 서열번호 28, 서열번호 29, 서열번호 30, 서열번호 31, 서열번호 32, 서열번호 33, 서열번호 34 및 서열번호 35로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 가진다.
본 발명의 항체 또는 항체 부분은 유도체화되거나 또 다른 작용성 분자(예: 또 다른 펩티드 또는 단백질)에 연결될 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은, 면역흡착 분자를 포함한 본원에서 기술된 사람 항-hTNFα항체의 유도체형 및 기타 변형된 형을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들면, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은 하나 이상의 다른 분자, 예를 들면 또 다른 항체(예: 이중특이적 항체 또는 이원체), 검출제, 세포독성제, 약제 및/또는 당해 항체 또는 항체 부분과 또 다른 분자(예를 들면, 스트렙타비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)와의 결합을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩티드에 작용적으로 연결될 수 있다.
항체의 유도체 유형중 하나는 2 이상의 항체(예를 들면, 동일한 유형의 2 이상의 항체 또는 이중특이적 항체를 제조하기 위한 상이한 유형의 2이상의 항체)를 가교시킴으로써 제조된다. 적합한 가교제는, 적당한 스페이서에 의해 분리된 두개의 별개의 반응성 그룹을 가진 이종이원작용성(예: m-말레이미도벤조일-N-하이드록시석신이미드 에스테르)이거나, 또는 동종이원작용성(예: 디석신이미딜 수베레이트)인 것들을 포함한다. 이러한 링커는 제조원[Pierce Chemical Company, Rockford, IL]로 부터 구입할 수 있다.
본 발명의 항체 또는 항체 부분을 유도체화시킬 수 있는 유용한 검출제로는 형광성 화합물이 포함된다. 형광성 검출제의 예로는 플루오레스세인, 플루오레스세인 이소티아시아네이트, 로다민, 5-디메틸아민-1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 피코레리트린 등이 포함된다. 항체는 또한 검출가능 효소, 예를 들면 알카린 포스파타제, 서양고추냉이 퍼옥시다제, 글루코스 옥사다제 등으로 유도체화될 수 있다. 항체가 검출가능 표지로 유도체화된 경우, 이는 추가 시약을 첨가하여 당해 효소가 이를 이용하여 검출가능 반응 생성물을 생성함으로써 검출된다. 예를 들면, 검출제 서양고추냉이 퍼옥시다제가 존재하는 경우, 과산화수소 및 디아미노벤지딘의 첨가는 착색된 반응 생성물을 유도하며, 이는 검출될 수 있다. 또한, 항체는 비오틴으로 유도체화될 수 있으며, 아비딘 또는 스트렙타비딘 결합의 간접적 측정을 통하여 검출된다.
II . 항체의 발현
본 발명의 항체 또는 항체 부분은 숙주 세포에서 면역글로불린 경쇄 및 중쇄 유전자의 재조합 발현에 의해 제조될 수 있다. 항체를 재조합적으로 발현시키기 위하여, 항체의 면역글로불린 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 DNA 단편을 보유하는 하나 이상의 재조합 발현 벡터로 숙주 세포를 형질감염시켜, 상기 경쇄 및 중쇄가 숙주 세포에서 발현되고, 바람직하게는 숙주 세포가 배양되고 있는 배지내로 분비되고, 당해 배지로 부터 항체가 회수될 수 있도록 한다. 표준 재조합 DNA 방법론을 사용하여 항체 중쇄 및 경쇄 유전자를 수득하고, 이들 유전자를 재조합 발현 벡터속에 도입하고, 당해 벡터를 하기 문헌에 기술된 것과 같은 숙주 세포속에 도입한다[참조 문헌: Sambrook, Fritsch and Maniais (eds), Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor, N.Y., (1989), Ausubel, F.M. et al. (eds.) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates, (1989) and 미국 특허 제4,816,397호(Boss et al.)].
D2E7 또는 D2E7-관련 항체를 발현시키기 위하여, 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 단편을 먼저 수득한다. 이들 DNA는 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)을 이용하여 배세포주 경쇄 및 중쇄 가변 서열을 증폭 및 변형시킴으로써 수득될 수 있다. 사람 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자에 대한 배세포주 DNA 서열이 당업계에 공지되었다[참조 문헌: the "Vbase" human germline sequence database; Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No.91-3242; Tomlinson, I.M., et al. (1992) "The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops" J.Mol. Biol. 227: 776-798; and Cox, J.P.L. et al. (1994) "A Directory of Human Germline V78 Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24: 827- 836; 이들 각각의 내용은 본원에 참조로서 명백히 인용된다]. D2E7 또는 D2E7-관련 항체의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 단편을 수득하기 위하여, 사람 배세포주 VH 유전자의 VH3 계열의 일원을 표준 PCR로 증폭시킨다. 가장 바람직하게는, DP-31 VH 배세포주 서열을 증폭시킨다. D2E7 또는 D2E7-관련 항체의 경쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA 단편을 수득하기 위하여, 사람 배세포주 VL 유전자의 VKI 계열의 일원을 표준 PCR로 증폭시킨다. 가장 바람직하게는, A20 VL 배세포주 서열을 증폭시킨다. DP-31 배세포주 VH 및 A20 배세포주 VL 서열을 증폭시키는데 사용하기에 적합한 PCR 프라이머는 상기 인용된 참조 문헌에 기술된 뉴클레오티드 서열을 기초로 하여, 표준 방법을 사용하여 디자인할 수 있다.
일단 배세포주 VH 및 VL 단편이 수득되면, 이들 서열은 본원에 기술된 D2E7 또는 D2E7-관련 아미노산 서열을 암호화하도록 돌연변이될 수 있다. 배세포주 VH 및 VL DNA 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열을 먼저 D2E7 또는 D2E7-관련 VH 및 VL 아미노산 서열과 비교하여, 배세포주와는 상이한 D2E7 또는 D2E7-관련 서열중의 아미노산 잔기를 확인한다. 이어서, 유전자 코드를 이용하여, 배세포주 DNA 서열의 적당한 뉴클레오티드 서열을 돌연변이시켜, 돌연변이된 배세포주 서열이 D2E7 또는 D2E7-관련 아미노산 서열을 암호화하도록 하여, 뉴클레오티드가 변화되었는지를 판정한다. 배세포주 서열의 돌연변이유발은 표준 방법, 예를 들면 PCR-매개된 돌연변이유발(이 경우에 돌연변이된 뉴클레오티드가 PCR 프라이머속에 도입되어, PCR 생성물이 돌연변이를 함유하게된다) 또는 부위-지시된 돌연변이유발에 의해 수행된다.
일단 D2E7 또는 D2E7-관련 VH 및 VL 절편을 암호화하는 DNA 단편이 수득되면(상기한 바와 같이, 배세포주 VH 및 VL 유전자의 증폭 및 돌연변이유발에 의함), 이들 DNA 단편을 표준 재조합 DNA 기법에 의해 추가로 조작하여, 예를 들면 가변 영역 유전자를 전체-길이의 항체 쇄 유전자, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 전환시킬 수 있다. 이들 조작에서, VL- 또는 VH-암호화 DNA 단편이 또 다른 단백질을 암호화하는 또 다른 DNA 단편, 예를 들면 항체 불변 영역 또는 유연성 링커에 작동가능하게 연결된다. 이와 관련하여 사용된 "작동가능하게 연결된"이란 용어는, 두 개의 DNA 단편이 당해 두 개의 DNA 단편에 의해 암호화되는 아미노산 서열이 동일 프레임내에 유지되도록 연결된 것을 의미하는 것으로 이해된다.
VH 영역을 암호화하는 분리된 DNA는, 당해 VH-암호화 DNA를 중쇄 불변 영역(CH1, CH2 및 CH3)을 암호화하는 또 다른 DNA에 작동가능하게 연결시킴으로써 전체-길이의 중쇄 유전자로 전환될 수 있다. 사람 중쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당업계에 공지되었고[참조 문헌: Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242], 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 당해 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 영역일 수 있으나, 가장 바람직하게는 IgG1 또는 IgG4 불변 영역이다. Fab 단편 중쇄 유전자의 경우, VH-암호화 DNA가 중쇄 CH1 불변 영역만을 암호화하는 또 다른 DNA에 작동가능하게 연결될 수 있다.
VL 영역을 암호화하는 분리된 DNA는, 당해 VL-암호화 DNA를 경쇄 불변 영역, CL을 암호화하는 또 다른 DNA에 작동가능하게 연결시킴으로써 전체-길이의 경쇄 유전자로 전환될 수 있다. 사람 경쇄 불변 영역 유전자의 서열은 당업계에 공지되었고[참조 문헌: Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242], 이들 영역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 당해 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 불변 영역일 수 있으나, 가장 바람직하게는 카파 불변 영역이다.
scFv 유전자를 창제하기 위하여, VH- 및 VL-암호화 DNA 단편을, 유연성 링커를 암호화하는, 예를 들면 아미노산 서열 (Gly4-Ser)3을 암호화하는 또 다른 단편에 작동가능하게 연결시켜, VH 및 VL 서열이 연속적인 단일쇄 단백질로서 발현될 수 있도록하여, VL 및 VH 영역을 유연성 링커에 연결시킨다[참조 문헌: Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883; McCafferty et al., Nature (1990) 348: 552-554].
본 발명의 항체 또는 항체 부분을 발현시키기 위하여, 상기한 바와 같이 수득한 부분 또는 전체 길이의 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 DNA를 발현 벡터속에 삽입하여, 당해 유전자가 전사 및 해독 조절 서열에 작동가능하게 연결되도록 한다. 이와 관련하여, "작동가능하게 연결된"이란 용어는, 벡터내의 전사 및 해독 조절 서열이 항체 유전자의 전사 및 해독을 조절하는 이들의 정해진 기능을 발휘하도록, 항체 유전자가 벡터에 연결되는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 당해 발현 벡터 및 발현 조절 서열은 사용된 발현 숙주 세포와 적합하도록 선택된다. 당해 항체 경쇄 유전자 및 당해 항체 중쇄 유전자는 별개의 벡터속에 삽입될 수 있거나, 보다 전형적으로는 두 유전자 모두 동일한 발현 벡터속에 삽입될 수 있다. 당해 항체 유전자는 표준 방법(예: 항체 유전자 단편 및 벡터 상의 상보적 제한 부위의 연결, 또는 제한 부위가 존재하지 않는 경우 평활 말단 연결)에 의해 발현 벡터에 삽입될 수 있다. D2E7 또는 D2E7-관련 경쇄 또는 중쇄 서열의 삽입 전에, 발현 벡터가 이미 항체 불변 영역 서열을 보유할 수 있다. 예를 들면, D2E7 또는 D2E7-관련 VH 및 VL 서열을 전체 길이의 항체 유전자로 전환시키는 한 가지 방법은 이들을 이미 중쇄 불변 영역 및 경쇄 불변 영역을 암호화하는 발현 벡터속에 각각 삽입하여, VH 절편이 벡터내의 CH 절편(들)에 작동가능하게 연결되고 VL 절편이 벡터내의 CL 절편에 작동가능하게 연결되도록 하는 것이다. 추가로 또는 달리, 당해 재조합 발현 벡터는, 숙주 세포로 부터 항체 쇄의 분비를 촉진하는 시그날 펩티드를 암호화할 수 있다. 당해 항체 쇄 유전자는, 시그날 펩티드가 당해 항체 쇄 유전자의 아미노 말단에 동일 프레임으로 연결되도록, 당해 벡터속에 클로닝될 수 있다. 당해 시그날 펩티드는 면역글로불린 시그날 펩티드 또는 이종성 시그날 펩티드(즉, 비-면역글로불린 단백질로 부터의 시그날 펩티드)일 수 있다.
항체 쇄 유전자외에, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포에서 당해 항체 쇄 유전자의 발현을 제어하는 조절 서열을 보유한다. "조절 서열" 이란 용어는 프로모터, 인핸서, 및 당해 항체 쇄 유전자의 전사 또는 해독을 조절하는 기타 발현 조절 요소(예: 폴리아데닐화 시그날)을 포함하는 것으로 이해된다. 이러한 조절 서열은 예를 들면 문헌[Goeddel; Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)]에 기술되어있다. 조절 서열의 선택을 포함하여 발현 벡터의 디자인이 형질전환될 숙주 세포의 선택, 목적하는 단백질의 발현 수준 등과 같은 인자에 따라 결정될 수 있다. 포유동물 숙주 세포 발현에 바람직한 조절 서열은, 포유동물 세포에서 단백질 발현의 고수준을 유도하는 바이러스 요소, 예를 들면 사이토메갈로바이러스(CMV)로 부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서(예: CMV 프로모터/인핸서), 원숭이 바이러스 40(SV 40)로 부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서(예: SV 40 프로모터/인핸서), 아데노바이러스로 부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서(예: 아데노바이러스 주요 후기 프로모터(AdMLP)), 및 폴리오마 바이러스로 부터 유래된 프로모터 및/또는 인핸서를 포함한다. 바이러스 조절 요소 및 이의 서열의 추가적인 설명에 관하여는 문헌[미국 특허 제5,168,062호(Stinski), 미국 특허 제4,510,245호(Bell et al.) 및 미국 특허 제4,968,615호(Schaffner et al.)]을 참조한다.
당해 항체 쇄 유전자 및 조절 서열 외에, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 부가적인 서열, 예를 들면 숙주 세포에서 벡터의 복제를 조절하는 서열(예: 복제원) 및 선별가능 마커 유전자를 보유할 수 있다. 선별가능 마커 유전자는 벡터가 도입되어진 숙주 세포의 선별을 용이하게 한다[참조 문헌: 미국 특허 제4,399,216호, 제4,634,665호 및 제5,179,017호; Axel et al.]. 예를 들면, 통상적으로, 선별가능 마커 유전자는, 벡터가 도입되어진 숙주 세포에 대해 약물, 예를 들면 G418, 하이그로마이신 또는 메토트렉세이트에 대한 내성을 부여한다. 바람직한 선별가능 마커 유전자는 디하이드로폴레이트 리덕타제(DHFR) 유전자(메토트렉세이트 선별/증폭을 이용하여 dhfr- 숙주 세포에서 사용) 및 neo 유전자(G418 선별용)를 포함한다.
경쇄 및 중쇄의 발현을 위해, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 발현 벡터(들)을 표준 기법에 의해 숙주 세포에 형질감염시킨다. 다양한 방식의 "형질감염"이란 용어는 외인성 DNA를 원핵생물 또는 진핵생물의 숙주 세포속에 도입하는데 통상적으로 사용되는 매우 다양한 기법, 예를 들면 전기천공, 칼슘-인산 침전, DEAE-덱스트란 형질감염 등을 포함하는 것으로 이해된다. 비록 본 발명의 항체를 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포에서 발현시키는 것이 이론적으로 가능할지라도, 진핵생물 세포, 가장 바람직하게는 포유동물 숙주 세포에서 항체를 발현시키는 것이 가장 바람직한데, 그 이유는 이러한 진핵생물 세포, 특히 포유동물 세포가 원핵생물 세포 보다도, 적절히 폴딩되고 면역학적으로 활성인 항체를 모집하고 분비하기 쉽기 때문이다. 항체의 원핵생물에서의 발현은 활성 항체를 고수율로 생성하는데 효과적이지 않다는 것이 보고되었다[참조 문헌: Boss, M.A. and Wood, C.R. (1985) Immunology Today 6: 12-13].
본 발명의 재조합 항체를 발현시키는데 바람직한 포유동물 숙주 세포는 중국산 햄스터 난소(CHO 세포)[문헌(R.J. Kaufman and P. A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159: 601-621)에 기술된 DHFR 선별가능 마커와 함께 사용되는 문헌(Urlaub and Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216-4220)에 기술된 dhfr- CHO 세포를 포함], NSO 골수종 세포, COS 세포 및 SP2 세포를 포함한다. 항체 유전자를 암호화하는 재조합 발현 벡터가 포유동물 숙주 세포 속에 도입되는 경우, 당해 항체는, 숙주 세포에서 당해 항체가 발현되거나, 보다 바람직하게는 숙주 세포가 성장중인 배양 배지속에 당해 항체가 분비되기에 충분한 기간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 생성될 수 있다. 항체는 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로 부터 회수할 수 있다.
숙주 세포는 또한 온전한 항체의 부분, 예를 들면 Fab 단편 또는 ScFv 단편을 제조하는데 사용될 수 있다. 상기 방법의 변형도 본 발명의 범위내에 속한다는 것이 이해될 것이다. 예를 들면, 숙주 세포를, 본 발명의 항체의 경쇄 또는 중쇄(둘 모두는 아님)를 암호화하는 DNA로 형질감염시키는 것이 바람직할 것이다. 또한, 재조합 DNA 기법을 사용하여, hTNFα에 대한 결합에 필요하지 않은 경쇄 또는 중쇄 또는 둘 모두를 암호화하는 DNA의 전부 또는 일부를 제거할 수 있다. 이러한 절두된(truncated) DNA 분자로 부터 발현된 분자도 또한 본 발명의 항체에 포괄된다. 추가로, 본 발명의 항체를 표준 화학적 가교 방법에 의해 제2 항체에 가교시킴으로써, 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄는 본 발명의 항체이고, 다른 중쇄 및 경쇄는 hTNFα 이외의 항원에 대해 특이적인 이작용성 항체가 생성될 수 있다.
본 발명의 항체 또는 항원-결합 부분의 재조합 발현을 위해 바람직한 시스템에서, 항체 중쇄 및 항체 경쇄 모두를 암호화하는 재조합 발현 벡터를 인산칼슘-매개된 형질감염에 의해 dhfr-CHO 세포속에 도입한다. 재조합 발현 벡터내에, 항체 중쇄 및 경쇄 유전자가 각각 CMV 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 요소에 작동가능하게 연결되어, 당해 유전자의 전사가 고수준으로 유도된다. 재조합 발현 벡터는 또한, 메토트렉세이트 선별/증폭을 사용하여 당해 벡터로 형질감염시킨 CHO 세포의 선별을 가능케하는 DHFR 유전자를 보유한다. 선별된 형질전환체 숙주 세포를 배양하여 당해 항체 중쇄 및 경쇄를 발현시키고, 온전한 항체를 배양 배지로 부터 회수한다. 표준 분자생물학 기법을 사용하여, 재조합 발현 벡터를 제조하고, 숙주 세포를 형질감염시키고, 형질전환체를 선별하고, 당해 숙주 세포를 배양하고, 당해 배양 배지로 부터 당해 항체를 회수한다.
III . 재조합 사람 항체의 선별
본원에 기술된 D2E7 또는 이의 항원-결합 부분, 또는 D2E7-관련 항체 외에, 본 발명의 재조합 사람 항체는 사람 림프구로 부터 유래된 mRNA로 부터 수득된 사람 VL 및 VH cDNA를 사용하여 제조된 재조합체의 조합적 항체 라이브러리, 바람직하게는 scFv 파아지 디스플레이 라이브러리를 스크리닝함으로써 분리될 수 있다. 이러한 라이브러리를 제조하고 스크리닝하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 파아지 디스플레이 라이브러리를 제조하기 위한 시판중인 키트[예: Pharmacia Recombinant Phage Antibody System, 카탈로그 제27-9400-01호; 및 Stratagene SurfZAP TM 파아지 디스플레이 키트, 카탈로그 제240612호] 외에, 항체 디스플레이 라이브러리를 제조하고 스크리닝하는데 사용하는데 특히 사용할 수 있는 방법 및 시약의 예는 예를 들면 다음 문헌에서 찾아볼 수 있다: 미국 특허 제5,223,409호 (Ladner et al.); PCT 공개공보 WO 92/18619 (Kang et al.); PCT 공개공보 WO 91/17271 (Dower et al.); PCT 공개공보 WO 92/20791 (Winter et al.); PCT 공개공보 WO 92/15679 (Markland et al.); PCT 공개공보 WO 93/01288 (Breitling et al.); PCT 공개공보 WO 92/01047 (McCafferty et al.); PCT 공개공보 WO 92/09690 (Garrard et al.); Fuchs et al. (1991) BiolTechnology 9 : 1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; McCafferty et al., Nature (1990) 348:552-554; Griffiths et al. (1993) EMBO J 12: 725-734; Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226: 889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89: 3576-3580; Garrard et al. (1991) Bio/Technology 9 : 1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19: 4133-4137; and Barbas et al. (1991) PNAS 88: 7978-7982.
바람직한 태양에서, hTNFα에 대한 높은 친화성 및 낮은 해리 속도 상수로 사람 항체를 분리하기 위하여, 먼저, hTNFα에 대해 높은 친화성 및 낮은 해리 속도 상수를 갖는 쥐의 항-hTNFα항체(예: MAK 195, 기탁 번호 제ECACC 87 050801호의 하이브리도마)를, 문헌[PCT 공개공보 WO 93/06213 (Hoogenboom et al.)]에 기술된 에피토프 임프린팅 방법을 사용하여, hTNFα에 대해 유사한 결합 활성을 갖는 사람 중쇄 및 경쇄 서열을 선별하는데 사용한다. 이러한 방법에서 사용된 항체 라이브러리는 바람직하게는 문헌[참조: McCafferty et al., PCT 공개공보 WO 92/01047, McCafferty et al., Nature (1990) 348:552-554; and Griffiths et al., (1993) EMBO J 12:725-734]에 기술된 바와 같이 제조되고 스크리닝된 scFv이다. scFv 항체 라이브러리는 바람직하게는 재조합 사람 TNFα를 항원으로서 사용하여 스크리닝한다.
일단 처음으로 사람 VL 및 VH 절편이 선별되면, 최초로 선별된 VL 및 VH 절편의 상이한 쌍을 hTNFα결합에 대해 스크리닝하는 "혼합 및 일치" 실험을 수행하여, 바람직한 VL/VH 쌍 조합을 선별한다. 추가로, hTNFα결합에 대한 친화성을 개선하고/하거나 해리 속도 상수를 더욱 낮추기 위하여, 바람직한 VL/VH 쌍(들)의 VL 및 VH 절편을, 천연 면역 반응 중의 항체의 친화성 성숙에 관여하는 생체내 체세포 돌연변이 과정과 유사한 과정으로, 바람직하게는 VH 및/또는 VL의 CDR3 영역 내에서, 무작위로 돌연변이시킬 수 있다. 이러한 시험관내 친화성 성숙은 VH CDR3 또는 VL CDR3에 상보적인 PCR 프라이머를 사용하여 VH 및 VL 영역을 증폭시킴으로써 달성될 수 있는데, 이때 상기 프라이머는 특정 위치에서 4개의 뉴클레오티드 염기의 무작위 혼합물로 "스파이크(spike)"되어, 생성된 PCT 생성물은 무작위 돌연변이가 VH 및/또는 VL CDR3 영역에 도입되어진 VH 및 VL 절편을 암호화한다. 이들 무작위로 돌연변이된 VH 및 VL 절편을 hTNFα에 대한 결합에 대해 재스크리닝하고, hTNFα결합에 대해 높은 친화성 및 낮은 해리 속도를 나타내는 서열을 선별할 수 있다.
재조합체 면역글로불린 디스플레이 라이브러리로 부터 본 발명의 항-hTNFα항체를 스크리닝하고 분리한 후, 선택된 항체를 암호화하는 핵산을 당해 디스플레이 패키지(예: 파이지 게놈)으로 부터 회수하여, 표준 재조합 DNA 기법에 의해 다른 발현 벡터속에 서브클로닝할 수 있다. 경우에 따라, 당해 핵산을 추가로 조작하여 본 발명의 다른 형(예를 들면, 추가적 면역글로불린 도메인, 예를 들면 추가적 불변 영역을 암호화하는 핵산에 연결된 형)을 창제할 수 있다. 조합적 라이브러리를 스크리닝하여 분리된 재조합체 사람 항체를 발현시키기 위하여, 당해 항체를 암호화하는 DNA를, 상기 섹션 II에 상세히 기술된 바와 같이, 재조합 발현 벡터속에 클로닝하고, 포유동물 숙주 세포속에 도입할 수 있다.
IV . 약제학적 조성물 및 약제 투여법
본 발명의 항체 및 항체 부분은, 본원에 기술된 방법, 예를 들면 격주 피하 투여법으로 피험체에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물중에 혼입될 수 있다. 통상적으로, 당해 약제학적 조성물은 본 발명의 항체 (또는 항체 부분) 및/또는 메토트렉세이트 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체"는 모든 용매, 분산 매질, 피복재, 항균제 및 항진균제, 등장성 흡수 지연제 및 생리학적으로 적합하고 본원에서 기술된 방법으로 피험체에게 투여하기에 적합한 것 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 하나 이상의 물, 염수, 포스페이트 완충된 염수, 덱스토로스, 글리세롤, 에탄올 등 뿐 아니라 이의 혼합물을 포함한다. 많은 경우에, 당해 조성물중에 등장제, 예를 들면 당, 폴리알코올, 예를 들면 만니톨, 소르비톨 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 약제학적으로 허용되는 담체는, 당해 항체 또는 항체 부분의 저장수명 또는 효과를 증가시키는 소량의 보조 물질, 예를 들면 습윤제, 유화제, 보존제 또는 완충제가 추가로 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 다양한 형으로 존재할 수 있다. 이들은 예를 들면 액체, 반-고체 및 고체 투여 형, 예를 들면 액제(예: 주사 및 주입 액제), 분산제 또는 현탁제, 정제, 환제, 산제, 리포좀 및 좌제를 포함한다. 바람직한 형은 투여 방식 및 치료 용도에 따라 결정된다. 통상적으로 바람직한 조성물은 주사 또는 주입 액제, 예를 들면 다른 항체를 이용한 사람의 수동 면역에 사용되는 것과 유사한 조성물의 형이다. 바람직한 투여 방식은 경피(예: 정맥내, 피하, 복강내, 근육내) 투여이다. 바람직한 태양에서, 당해 항체는 정맥내 주입 또는 주사로 투여된다. 또 다른 바람직한 태양에서, 당해 항체는 근육내 주사로 투여된다. 특히 바람직한 태양에서, 당해 항체는 피하 주사(예: 격주의 피하 주사)로 투여된다.
통상적으로, 치료 조성물은 제조 및 보관 상태하에서 멸균성이고 안정적이여야 한다. 당해 조성물은 액제, 미세유제, 분산제, 리포좀, 또는 고농도 약물에 적합한 기타 정연한 구조로서 제형화될 수 있다. 멸균성 주사용 액제는, 필요한 양의 활성 화합물(즉, 항체 또는 항체 부분)을 필요에 따라 위에서 열거된 하나 이상의 성분과 적당한 용매중에 혼입한 후, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산제는, 기본적 분산 매질 및 위에서 열거된 것중에서 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클 속에 활성 화합물을 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사용 액제를 제조하기 위한 멸균 산제의 경우에, 바람직한 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 방법으로서, 이를 통해 미리 멸균-여과한 용액으로 부터 활성 성분 및 모든 추가적인 목적 성분의 산제를 수득한다. 액제의 적당한 유동성은, 예를 들면 레시틴과 같은 피복재를 사용하거나, 분산제의 경우 필요한 입자 크기를 유지하거나, 계면활성제를 사용하여, 유지할 수 있다. 주사용 조성물의 장기간의 흡수는, 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 당해 조성물중에 포함시킴으로써 달성된다.
본 발명의 항체 및 항체 부분은 당업계에 공지된 각종 방법에 의해 투여될 수 있으나, 여러 치료적 이용에서 바람직한 투여 경로/방식은 피하 주사이다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 수 있다. 특정 태양에서, 활성 물질은, 방출 조절 제형과 같이 빠른 방출로 부터 화합물을 보호하는 담체, 예를 들면 임플란트, 경피 패치 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 이용하여 제조할 수 있다. 생체분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들면 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형을 제조하기 위한 다수의 방법이 특허되거나 일반적으로 당업자에게 공지되었다[참조 문헌: Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978].
특정 태양에서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은, 예를 들면 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께 경구로 투여될 수 있다. 또한, 당해 화합물 (및 경우에 따라 기타 성분)을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐속에 봉입시키거나, 정제로 압축시키거나, 피험체의 음식에 직접 혼입시킬 수 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 당해 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고, 섭취가능 정제, 구내 정제, 트로치제, 캡슐제, 엘릭서제, 좌제, 시럽제, 웨이퍼제 등의 형태로 사용될 수 있다. 비경구 투여 이외의 방법으로 본 발명의 화합물을 투여하기 위하여, 당해 화합물을 이의 불활성화를 방지하는 물질로 피복하거나, 또는 당해 화합물을 이의 불활성화를 방지하는 물질과 함께 공동-투여할 필요가 있다.
보충적 활성 화합물이 또한 당해 조성물중에 혼입될 수 있다. 특정 태양에서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은 하나 이상의 추가적 치료제와 함께 공동-제형화되고/되거나 공동-투여된다. 예를 들면, 본 발명의 항-hTNFα항체 또는 항체 부분은, 메토트렉세이트, 다른 표적에 결합하는 하나 이상의 추가적 항체(예: 다른 사이토킨에 결합하는 항체 또는 세포 표면 분자에 결합하는 항체), 하나 이상의 사이토킨, 가용성 TNFα수용체(참조: PCT 공개공보 WO 94/06476) 및/또는 hTNFα생성 또는 활성을 억제하는 하나 이상의 화학적 제제(예: PCT 공개공보 WO 93/19751에 기술된 사이클로헥산일리덴 유도체)와 함께 공동제형화되고/되거나 공동투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 하나 이상의 항체는 2개 이상의 전술한 치료제와 함께 사용될 수 있다. 유리하게도, 이러한 병용 치료는 투여된 치료제를 보다 적은 투여량으로 이용할 수 있으므로, 각종 단일요법과 관련된 독성 및 합병증 가능성을 피할 수 있다. 본 발명의 항체 또는 항체 부분을 다른 치료제와 함께 사용하는 것이 하위섹션 IV에 추가로 논의된다.
본 발명의 항체 또는 항체 부분과 배합될 수 있는 류마티스 관절염용 치료제의 비-제한적인 예로는 다음의 것이 포함된다: 비-스테로이드계 소염제(NSAID); 사이토킨 억제성 소염제(CSAID); CDP-571/BAY-10-3356 (사람화된 항-TNFα항체; Celltech/Bayer); cA2 (키메라 항-TNFα항체; Centocor); 75 kdTNFR-IgG [75 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Immunex; 참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44,235A]; 55 kd TNFR-IgG (55 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9. 1/SB 210396 [비-고갈성 영장류화된 항-CD4 항체; IDEC/SmithKline; 참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1995) Vol. 38, S 185]; DAB 486-IL-2 및/또는 DAB 389-IL-2 [IL-2 융합 단백질; Seragen; 참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1993) Vol. 36,1223]; 항-Tac(사람화된 항-IL-2Rα; Protein Design Labs/Roche); IL-4(소염성 사이토킨; DNAX/Schering); IL-10(SCH 52000; 재조합체 IL-10, 소염성 사이토킨; DNAX/Schering); IL-4 ; IL-10 및/또는 IL-4 효능제 (예: 효능제 항체); IL-1RA(IL-1 수용체 길항제; Synergen/Amgen); TNF-bp/s-TNFR[가용성 TNF 결합 단백질; 참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S284; Amer . J. Physiol .- Heart and Circulatory Physiology (1995) Vol. 268, pp. 37-42]; R973401[포스포디에스테라제 IV형 억제제; 참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S282]; MK-966[COX-2 억제게; 참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S81]; 일로프로스트(Iloprost) [참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S82]; 메토트렉세이트; 탈리도미드[참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S282] 및 탈리도미드-관련 약물(예: Celgen); 레플루노미드[소염성 및 사이토킨 억제제; 참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S131 ; Inflammation Research (1996) Vol. 45, pp. 103-107]; 트라넥삼산[플라스미노겐 활성의 억제제; 참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S284]; T-614[사이토킨 억제제; 참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No.9 (supplement), S282]; 프로스타글란딘 E1 [참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No.9 (supplement), S282]; 테니답(Tenidap)(비-스테로이계 소염제; 참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No.9 (supplement), S280]; 나프록센(Naproxen)(비-스테로이드계 소염제; 참조 문헌: Neuro Report (1996) Vol. 7, pp. 1209-1213); 멜록시캄(Meloxicam) (비-스테로이드계 소염제); 이부프로펜(Ibuprofen)(비-스테이로이드계 소염제); 피록시캄(Piroxicam)(비-스테로이드계 소염제); 딕클로페낙(Diclofenac)(비-스테이로이드계 소염제); 인도메타신(Indomethacin)(비-스테이로이드계 소염제); 술파살라진(Sulfasalazine)[참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S281]; 아자티오프린(Azathioprine)[참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No.9 (supplement), S281]; ICE 억제제(효소 인터루킨-1β 전환 효소의 억제제); zap-70 및/또는 Ick 억제제(티로신 키나제 zap-70 또는 lck의 억제제); VEGF 억제제 및/또는 VEGF-R 억제제(혈관 내피 세포 성장 인자 또는 혈관 내피 성장 인자 수용체의 억제제; 혈관생성의 억제제); 코르티코스테로이드 소염제(예: SB203580); TNF-전환효소 억제제; 항-IL-12 항체; 인터루킨-11[참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S296]; 인터루킨-13[참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No.9 (supplement), S308]; 인터루킨-17 억제제[참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1996) Vol.39, No.9 (supplement), S120]; 황금; 페니실아민; 클로로퀸; 하이드록시클로로퀸; 클로로암부실; 사이클로포스파미드; 사이클로스포린; 전체 림프계 방사선조사; 항-흉선세포 글로불린; 항-CD4 항체; CD5-독소; 경구-투여되는 펩티드 및 콜라겐; 로벤자리트 이나트륨; 사이토킨 조절제(CRAS) HP228 및 HP466(Houghten Pharmaceuticals, Inc.); ICAM-1 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드(ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); 가용성 보체 수용체 1(TP10; T Cell Sciences, Inc.); 프레드니손; 오르고테인; 글리코사미노글리칸 폴리설페이트; 미노사이클린; 항-IL2R 항체; 해양성 및 식물성 지질[어류 및 식물 종자 지방산; 참조 문헌: DeLuca et al. (1995) Rheum . Dis. Clin . North Am . 21: 759-777]; 아우라노핀; 페닐부타존; 메클로페남산; 플루페남산; 정맥내 면역글로불린; 질레우톤; 미코페놀산(RS-61443); 타크롤리무스(FK-506); 시롤리무스(라파마이신); 아미프릴로스(테라펙틴); 클라드리빈(2-클로로데옥시아데노신); 및 아자리빈.
본 발명의 항체 또는 항체 부분과 배합될 수 있는 염증성 장 질환용 치료제의 비-제한적인 예로는 다음의 것이 포함된다: 부데노사이드; 상피 성장 인자; 코르티코스테로이트; 사이클로스포린, 설팍살라진; 아미노살리실레이트; 6-머컵토퓨린; 아자티오프린; 메트로니다졸; 리폭시게나제 억제제; 메살라민; 올살라진; 발살라지드; 항산화제; 트롬복산 억제제; IL-1 수용체 길항제; 항-IL-1β 모노클로날 항체; 항-IL-6 모노클로날 항체; 성장 인자; 엘라스타제 억제제; 피리디닐-이미다졸 화합물; CDP-571/BAY-10-3356(사람화된 항-TNFα항체; Celltech/Bayer); cA2(키메라 항-TNFα항체; Centocor); 75kd TNFR-IgG[75kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Immunex; 참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest . Med. (1996) Vol. 44, 235A]; 55kd TNFR-IgG (55kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Hoffmann-LaRoche); 인터루킨-10(SCH 52000; Schering Plough); IL-4; IL-10 및/또는 IL-4 효능제(예: 효능제 항체); 인터루킨-11; 프레드니솔론, 덱사메타손 또는 부데소니드의 글루쿠로니드- 또는 덱스트란-접합된 프로드럭; ICAM-1 안티센스 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드(ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); 가용성 보체 수용체 1(TP10; T Cell Sciences, Inc.); 서방성 메살라진; 메토트렉세이트; 혈소판 활성화 인자(PAF)의 길항제; 시프로플록사신; 및 리그노카인.
본 발명의 항체 또는 항체 부분과 배합될 수 있는 다발성 경화증용 치료제의 비-제한적으로 예로는 다음의 것이 포함된다: 코르티코스테로이드; 프레드니솔론; 메틸프레드니솔론; 아자티오프린; 사이클로포스파미드; 사이클로스포린; 메토트렉세이트; 4-아미노피리딘; 티자니딘; 인터페론-β1a(AvonexTM; Biogen); 인터페론-β1b(BetaseronTM; Chiron/Berlex); 공중합체 1(COP-1; CopaxoneTM; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); 고압 산소; 정맥내 면역글로불린; 클라브리빈; CDP-571/BAY-10-3356(사람화된 항-TNFα항체; Celltech/BayerA); cA2 (키메라 항-TNFα항체; Centocor); 75kd TNFR-IgG[75kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Immunex; 참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A]; 55kd TNFR-IgG(55kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Hoffmann-LaRoche); IL-10; IL-4; 및 IL-10 및/또는 IL-4 효능제(예: 효능제 항체).
본 발명의 항체 또는 항체 부분과 배합될 수 있는 패혈증 치료제의 비제한적인 예로는 다음의 것이 포함된다: 고장성 염수 용액; 항생제; 정맥내 감마 글로불린; 연속 혈액여과; 카바페넴(예: 메로페넴); TNFα, IL-1β, IL-6 및/또는 IL-8과 같은 사이토킨의 길항제; CDP-571/BAY-10-3356(사람화된 항-TNFα항체; Celltech/Bayer); cA2(키메라 항-TNFα항체; Centocor); 75kd TNFR-IgG[75kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Immunex; 참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A]; 55kd TNFR-IgG (55kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Hoffmann-LaRoche); 사이토킨 조절제(CRAS) HP228 및 HP466(Houghten Pharmaceuticals, Inc.); SK&F 107647 (저 분자량 펩티드; SmithKline Beecham); 4가 구아닐히드라존 CNI-1493(Picower Institute); 조직 인자 경로 억제제(TFPI; Chiron); PHP(화학적으로 변형된 헤모글로불린; APEX Bioscience); 철 킬레이터 및 킬레이트, 예를 들면 디에틸렌트리아민 펜타아세트산-철(III) 착물 (DTPA 철 (III); Molichem Medicines); 리소필린(합성 소분자 메틸크산틴; Cell Therapeutics, Inc.); PGG-글루칸(수용성 β1,3 글루칸; Alpha-Beta Technology); 지질로 재구성된 아포지단백질 A-1; 키랄 하이드록삼산(지질 A 생합성을 억제하는 합성 항균물질); 항-내독소 항체; E5531 (합성 지질 A 길항제; Eisai America, Inc.); rBPI21(사람 살균/투과력 증가 항체의 재조합체 N-말단 단편); 및 합성 항-내독소 펩티드(SAEP; BiosYnth Research Laboratories).
본 발명의 항체 또는 항체 부분과 배합될 수 있는 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS)용 치료제의 비제한적 예로는 다음의 것이 포함된다: 항-IL-8 항체; 계면활성제 대체 요법; CDP-571/BAY-10-3356(사람화된 항-TNFα항체; Celltech/Bayer); cA2(키메라 항-TNFα항체; Centocor); 75kd TNFR-IgG [75kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Immunex; 참조 문헌: Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med . (1996) Vol. 44, 235A]; 및 55kd TNFR-IgG (55kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Hoffmann-LaRoche).
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 항체 또는 항체 부분의 "치료학적 유효량" 또는 "예방학적 유효량"을 포함할 수 있다. "치료학적 유효량"은 목적하는 치료 결과를 달성하는데 필요한 기간 동안 투여되는 유효량을 의미한다. 본 발명의 항체 또는 항체 부분의 치료학적 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별, 체중, 및 당해 항체 또는 항체 부분이 개체에서 목적하는 반응을 유도할 수 있는 능력에 따라 달라질 수 있다. 또한, 치료학적 유효량은, 당해 항체 또는 항체 부분의 독성 또는 유해 효과를 치료학적으로 유익한 효과에 의해 보충하고도 남는 양이다. "예방학적 유효량"은 목적하는 예방 결과를 달성하는데 필요한 기간 동안 투여되는 유효량을 의미한다. 통상적으로, 예방적 투여량은 질환 단계의 전 또는 초기에 피험체에 사용되기 때문에, 예방학적 유효량은 치료학적 유효량 보다 적을 것이다.
투여 방식은 목적하는 최적 반응(예: 치료학적 또는 예방학적 반응)을 제공하기 위하여 조정될 수 있다. 예를 들면, 단일 일시주사로 투여되거나, 수개의 분할된 용량으로 시간 경과에 따라 투여되거나, 투여량이 치료 상황의 긴급에 의해 지시되는 바에 비례하여 감소되거나 증가될 수 있다. 이는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형으로 비경구용 조성물을 제형화하는데 특히 유리하다. 본원에서 사용된 투여량 단위 형은, 치료될 포유동물 피험체를 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며; 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 달성하기 위하여 계산된 예정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여량 단위 형에 대한 규격은 (a) 활성 화합물의 독자적인 특징 및 달성하고자 하는 특정 치료 또는 예방 효과, 및 (b) 개체의 민감성의 치료를 위한 상기와 같은 활성 화합물을 혼합하는 기술상의 한계에 따르거나 직접적으로 이에 의존한다.
본 발명의 항체 또는 항체 부분의 치료학적 또는 예방학적 유효량의 비제한적인 예시적 범위는 10 내지 100mg, 보다 바람직하게는 20 내지 80mg, 가장 바람직하게는 약 40mg이다. 투여량 값은 완화시키고자하는 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있다는 점에 유의해야 한다. 또한, 특정 피험체의 경우, 구체적 투여 방법이 개체의 요구 및 당해 조성물을 투여하거나 투여를 감독하는 자의 전문적인 판단에 의거하여 시간에 따라 조정되어야 하며, 또한 본원에서 설정된 투여량 범위는 단지 예시적인 것이며 청구된 조성물의 범위 또는 실행을 제한하고자 하는 것은 아니다.
V. 본 발명의 항체의 용도
hTNFα에 결합할 수 있는 능력을 갖는다면, 본 발명의 항-hTNFα항체 또는 이의 부분은, 통상적 면역분석, 예를 들면 효소 연결된 면역흡착 분석(ELISA), 방사선면역분석(RIA), 또는 조직 면역조직화학을 사용하여 hTNFα(예를 들면, 혈청 또는 혈장과 같은 생물학적 샘플중의 hTNFα)를 검출하는데 이용될 수 있다. 본 발명은, 생물학적 샘플을 본 발명의 항체 또는 항체 부분과 접촉시키고, hTNFα에 결합된 항체 (또는 항체 부분) 또는 미결합된 항체 (또는 항체 부분)을 검출하여, 생물학적 샘플중의 hTNFα를 검출함을 포함하여, 생물학적 샘플중의 hTNFα를 검출하는 방법을 제공한다. 당해 항체를 검출가능 물질로 직접 또는 간접적으로 표지화하여, 결합되거나 미결합된 항체의 검출을 용이하게 할 수 있다. 적합한 검출가능 물질로는 각종 효소, 보결 그룹, 형광성 물질, 발광성 물질 및 방사성 물질이 포함된다. 적합한 효소의 예로는 서양고추냉이 퍼옥시다제, 알카린 포스파타제, β-갈라토시다제 또는 아세틸콜린에스테라제가 포함되며; 적합한 보결 그룹의 예로는 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴이 포함되고; 적합한 형광성 물질의 예로는 움벨리페론, 플루오레스세인, 플루오레스세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트라아지닐아민 플루오레스세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린이 포함되며; 발공성 물질의 예로는 루미놀이 포함되며; 적합한 방사성 물질의 예로는 125I, 131I, 35S 또는 3H가 포함된다.
항체를 표지화하는 대신에, hTNFα를, 검출가능한 물질로 표지된 rhTNFα표준물 및 표지되지 않은 항-hTNFα항체를 이용하는 경쟁 면역분석에 의해 생체액에서 분석할 수 있다. 이러한 분석에서, 생물학적 샘플, 표지된 rhTNFα표준물 및 표지되지 않은 항-hTNFα항체를 혼합하고, 표지되지 않은 항체에 결합된 표지된 rhTNFα표준물의 양을 측정한다. 생물학적 샘플중의 hTNFα의 양은 항-hTNFα항체에 결합된 표지된 hTNFα표준물의 양에 반비례한다.
또한, 본 발명의 D2E7 항체가 사람 이외의 종으로 부터의 TNFα, 특히 영장류(예: 침팬지, 비비, 마모셋, 시노몰구스 및 붉은털원숭이), 돼지 및 마우스로 부터의 TNFα를 검출하는데 사용될 수 있는데, 그 이유는 D2E7가 이들 TNFα 각각에 결합할 수 있기 때문이다.
본 발명의 항체 또는 항체 부분은 생체내 및 시험관내에서 hTNFα활성을 중화시킬 수 있다[참조 문헌: 미국 특허 제6,090,382호]. 또한, 적어도 몇몇 본 발명의 항체, 예를 들면 D2E7는 기타 종으로 부터의 hTNFα활성을 중화시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은, 예를 들면 hTNFα를 함유하는 세포 배양물, 사람 피험체, 또는 본 발명의 항체와 교차반응하는 TNFα를 지닌 기타 포유동물 피험체(예: 침팬지, 비비, 마모셋, 시노몰구스 및 붉은털원숭이, 돼지 또는 마우스)에서 hTNFα활성을 억제하는데 사용될 수 있다. 일 태양에서, 본 발명은, TNFα를 본 발명의 항체 또는 항체 부분과 접촉시켜 TNFα활성을 억제시킴을 포함하여, TNFα활성을 억제하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, TNFα는 사람 TNFα이다. 예를 들면, TNFα를 함유하거나 함유하는 것으로 의심되는 세포 배양물에서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분을 당해 배양 배지에 첨가하여 배양중의 hTNFα활성을 억제할 수 있다.
바람직한 태양에서, 본 발명은, 항-TNFα항체의 투여가 유리한 질환이 치료되도록, 본 발명의 항체 또는 항체 부분을 격주로 피험체에게 투여함을 포함하여, 항-TNFα항체의 투여가 유리한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특히 바람직한 태양에서, 당해 항체는 격주 스케줄로 피하 투여된다. 또 다른 특히 바람직한 태양에서, 당해 항체는 메토트렉세이트의 투여 전, 중 또는 후에 피하 투여된다. 바람직하게는, 피험체는 사람이다. 달리, 피험체는 본 발명의 항체와 교차반응하는 TNFα를 발현하는 포유동물일 수 있다. 추가적 피험체는 hTNFα가 (예를 들면, hTNFα의 투여 또는 hTNFα전이유전자(transgene)의 발현에 의해) 도입되어진 포유동물일 수 있다. 본 발명의 항체는 치료 목적으로 사람 피험체에게 투여될 수 있다(아래에서 추가로 논의됨). 또한 본 발명의 항체는, 수의학적 목적으로 또는 사람 질환의 동물 모델로서 당해 항체가 교차반응하는 TNFα를 발현하는 사람이외의 포유동물(예: 영장류, 돼지 또는 마우스)에 투여될 수 있다. 후자의 경우에, 이러한 동물 모델은 본 발명의 치료 효능을 평가(예: 투여량 및 투여의 시간 경과의 시험)하는데 유용할 수 있다.
본원에서 사용된 "항-TNFα항체의 투여가 유리한 질환"이란 용어는, 당해 질환을 앓고 있는 피험체에게 TNFα가 존재한다는 것이 당해 질환의 병리생리학 또는 당해 질환을 악화시키는데 기여하는 인자의 원인인 것으로 밝혀졌거나 원인으로 것으로 의심되는 질환 및 기타 장애, 또는 또 다른 항-TNFα항체 또는 이의 생물학적 활성 부분이 당해 질환을 성공적으로 치료하는데 사용되어진 경우의 질환 및 기타 장애를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, TNFα활성이 해로운 질환은, TNFα활성의 억제가 당해 질환의 증상 및/또는 진행을 완화시킬 것으로 기대되는 질환이다. 이러한 질환은, 예를 들면 당해 질환을 앓고 있는 피험체의 생체액중의 TNFα의 농도를 증가(예를 들면, 피험체의 혈청, 혈장, 활액 등중의 TNFα의 농도를 증가)시키는 방법으로 입증할 수 있다(예를 들면 상기한 바와 같이 항-TNFα항체를 사용하여 검출할 수 있다). TNFα활성이 해로운 질환의 예는 무수히 많다. 특정 질환의 치료에서의 본 발명의 항체 또는 항체 부분의 용도는 아래에서 추가로 논의된다.
A. 패혈증
종양 괴사 인자는 저혈압증, 심근 억압, 혈관 누출 증후군, 기관 괴사, 독성 2차 매개인자 방출의 자극 및 응고 연쇄증폭반응의 활성화를 포함한 생물학적 효과를 갖는 점에서, 패혈증의 병리생리학에 있어서 정립된 역할을 가진다[참조 문헌: Tracey, K. J. and Cerami, A. (1994) Annu. Rev. Med. 45:491-503; Russell, D and Thompson, R.C. (1993) Curr. Opin. Biotech. 4 : 714-721]. 따라서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그램 네가티브 패혈증 및 독소 쇼크 증후군을 포함한 임의의 임상적 환경에서 패혈증을 치료하는데 사용될 수 있다.
또한, 패혈증을 치료하기 위하여, 본 발명의 항-hTNFα항체 또는 항체 부분이, 패혈증을 더욱 완화시킬 수 있는 하나 이상의 추가적 치료제, 예를 들면 인터루킨-1 억제제(예컨대, PCT 공개공보 WO 92/16221 및 WO 92/17583에 기술된 것들), 사이토킨 인터루킨-6(참조: PCT 공개공보 WO 93/11793) 또는 혈소판 활성화 인자의 길항제(참조: 유럽 특허원 EP 374 510)와 함께 공동투여될 수 있다.
추가로, 바람직한 태양에서, 본 발명의 항-TNFα항체 또는 항체 부분은, IL-6의 혈청 또는 혈장 농도가 치료 당시에 500pg/ml 이상, 보다 바람직하게는 1000 pg/ml 이상인 패혈증 환자의 하위집단 내의 사람 피험체에게 투여된다[참조 문헌: PCT 공개공보 WO 95/20978 (Daum, L., et al.)].
B. 자가면역 질환
종양 괴사 인자는 각종 자가면역 질환의 병리생리학에 있어서 일정한 역할을 수행하는데 관련된다. 예를 들면, TNFα는 류마티스 관절염에 있어서 조직 염증을 활성화하고 관절 파괴를 야기하는데 관련된다[참조 문헌:Tracey and Cerami, supra; Arend, W. P. and Dayer, J-M. (1995) Arth. Rhum. 38: 151-160; Fava, R.A., et al. (1993) Clin. Exp. Immunol. 94: 261-266]. TNFα는 또한 당뇨병에 있어서 소도 세포의 사멸을 촉진하고 인슐린 내성을 매개하는데 관련된다[참조 문헌: Tracey and Cerami, supra; PCT 공개공보 WO 94/08609]. TNFα는 또한 다발성 경화증에 있어서 세포독성을 희소돌기아교세포로 매개하고 염증성 플라크를 유도하는데 관련된다[참조 문헌: Tracey and Cerami, supra]. 키메라성의 사람화된 쥐의 항-hTNFα항체에 대해 류마티스 관절염의 치료를 위한 임상 시험이 진행되었다[참조 문헌: Elliott, M.J., et al. (1994) Lancet 344: 1125-1127; Elliot, M.J., et al. (1994) Lancet 344:1105-1110; Rankin, E. C., et al. (1995) Br. J. Rheumatol. 34: 334-342].
본 발명의 사람 항체 또는 항체 부분은 자가면역 질환, 특히 염증이 수반되는 자가면역 질환, 예를 들면 류마티스 관절염, 류마티스양 척추염, 골관절염 및 통풍 관절염, 알레르기, 다발성 경화증, 자가면역성 당뇨병, 자가면역성 포도막염 및 신 증후군을 치료하는데 사용될 수 있다. 통상적으로, 당해 항체 또는 항체 부분은 전신 투여 되나, 특정 질환에 대하여는 염증 부위에 당해 항체 또는 항체 부분을 국소 투여하는 것이 유리할 수 있다[예를 들면, 류마티스 관절염의 경우 관절에 국소 투여하거나 당뇨성 궤양의 경우 단독으로 또는 사이클로헥산-일리덴 유도체와 함께 국부 적용한다(참조: PCT 공개공보 WO 93/19751)].
C. 감염성 질환
종양 괴사 인자는 각종 감염성 질환에서 관찰된 생물학적 효과를 매개하는데 관련된다. 예를 들면, TNFα는 말라리아에 있어서 뇌 염증, 모세혈관 혈전증 및 경색증을 매개하는데 관련된다[참조 문헌: Tracey and Cerami, supra]. TNFα는 또한 수막염에 있어서 뇌 염증을 매개하고, 혈뇌 장벽의 붕괴를 유도하고, 패혈성 쇼크를 촉발하고, 정맥 경색을 활성화하는데 관련된다[참조 문헌: Tracey and Cerami, supra]. TNFα는 또한 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)에 있어서 악액질을 유도하고, 바이러스 증식을 자극하고, 중추신경계 손상을 매개하는데 관련된다[참조 문헌: Tracey and Cerami, supra]. 따라서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은 감염성 질환, 예를 들면 세균성 수막염[참조: 유럽 특허원 공보 EP 585 705], 뇌 말라리아, AIDS 및 AIDS-관련 증후군(ARC)[참조: 유럽 특허원 공보 EP 230 574], 및 이식에 부수적인 사이토메갈로바이러스 감염[참조: Fietze, E., et al. (1994) Transplantation 58: 675-680]의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 항체 부분은 감염성 질환과 관련된 증상, 예를 들면 감염(예: 인플루엔자)으로 인한 열 및 근육통 및 감염에 부수적(예: AIDS 또는 ARC에 부수적)인 악액질을 완화하는데 사용될 수 있다.
D. 이식
종양 괴사 인사는 동종이식 거부증 및 이식-대-숙주 질환(GVHD)의 주요 매개인자로서, T 세포 수용체 CD3 복합체에 대해 유도되는 랫트 항체 OKT3을 사용하여 신장 이식체의 거부를 억제하는 경우에 관찰되는 부작용을 매개하는데 관련된다[참조 문헌: Tracey and Cerami, supra; Eason, J. D., et al. (1995) Transplantation 59: 300-305; Suthanthiran, M. and Strom, T. B. (1994) New Engl. J. Med. 331: 365-375]. 따라서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은 이식 거부증, 예를 들면 동종이식 및 이종이식의 거부증을 억제하고, GVHD를 억제하는데 사용될 수 있다. 비록 당해 항체 또는 항체 부분이 단독으로 사용될 수 있으나, 보다 바람직하게는 이는 동종이식에 대한 면역 반응을 억제하거나 GVDH를 억제하는 하나 이상의 제제와 함께 사용된다. 예를 들면, 일 태양에서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은 OKT3-유도된 반응을 억제하기 위하여 OKT3과 함께 사용된다. 또 다른 태양에서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은, 면역 반응을 조절하는데 관련된 다른 표적, 예를 들면 세포 표면 분자 CD25(인터루킨-2 수용체-α), CD11a(LFA-1), CD54(ICAM-1), CD4, CD45, CD28/CTLA4, CD80(B7-1) 및/또는 CD86 (B7-2)에 지시된 하나 이상의 항체와 함께 사용된다. 또 다른 태양에서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은 하나 이상의 면역억제제, 예를 들면 사이클로스포린 A 또는 FK506과 함께 사용된다.
E. 악성종양
종양 괴사 인자는 악성종양에 있어서 악액질을 유도하고, 종양 성장을 자극하고, 전이 잠재성을 증가시키고, 세포독성을 매개하는데 관련된다[참조 문헌: Tracey and Cerami, supra]. 따라서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분는 악성종양을 치료하는데 사용되어, 종양 성장 또는 전이를 억제하고/하거나 악성종양에 부수적인 악액질을 완화시킬 수 있다. 당해 항체 또는 항체 부분은 전신 투여되거나 종양 부위에 국소 투여될 수 있다.
F. 폐 질환
종양 괴사 인자는, 백혈구-내피 활성화를 자극하고, 세포독성을 폐포세포로 유도하고, 혈관 누출 증후군을 유도하는 등의 성인 호흡 곤란 증후군의 병리생리학에 관련된다[참조 문헌: Tracey and Cerami, supra]. 따라서, 본 발명의 항체 또는 항체 부분은 각종 폐 질환, 예를 들면 성인 호흡 곤란 증후군(참조: PCT 공개공보 WO 91/04054), 호흡 쇼크폐, 만성 폐 염증 질환, 폐 유육종증, 폐 섬유증 및 규폐증을 치료하는데 사용될 수 있다. 당해 항체 또는 항체 부분은 , 예를 들면 에어로졸로서 전신 투여되거나 폐 표면에 국소 투여될 수 있다.
G. 장 질환
종양 괴사 인자는 염증성 장 질환의 병리생리학에 관련된다[참조 문헌: Tracy, K.J., et al. (1986) Science 234: 470-474; Sun, X-M., et al. (1988) J. Clin. Invest. 81:1328-1331; MacDonald, T.T., et al. (1990) Clin. Exp. Immunol. 81:301-305]. 키메라성 쥐의 항-hTNFα항체에 대해 크론병의 치료를 위한 임상 시험을 진행하였다[참조 문헌: van Dullemen, H. M., et al. (1995) Gastroenterology 109:129-135]. 본 발명의 사람 항체 또는 항체 부분은, 두가지 증후군, 크론병 및 궤양성 결장염을 포함하는 장 질환, 예를 들면 특발성 염증성 장 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
H. 심장 질환
본 발명의 항체 또는 항체 부분은 또한 각종 심장 질환, 예를 들면 심장의 허혈(참조: 유럽 특허원 공보 EP 453 898) 및 심부전(심장 근육의 약화)(참조: PCT 공개공보 WO 94/20139)을 치료하는데 사용될 수 있다.
I. 기타
본 발명의 항체 또는 항체 부분은 또한 TNFα활성이 해로운 각종 기타 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. TNFα활성이 병리생리학에 관련되므로, 본 발명의 항체 또는 항체 부분을 사용하여 치료할 수 있는 기타 질환 및 장애의 예로는 염증성 골 질환 및 골 흡수 질환[참조 문헌: Bertolini, D. R., et al. (1986) Nature 319:516-518; Konig, A., et al. (1988) J. Bone Miner. Res. 3: 621-627; Lerner, U.H. and Ohlin, A. (1993) J. Bone Miner. Res. 8:147-155; and Shankar, G. and Stern, P.H. (1993) Bone 14: 871-876), 간염, 예를 들면 알콜성 간염[참조 문헌: McClain, C. J. and Cohen, D. A. (1989) Hepatology 9 : 349-351; Felver, M. E., et al. (1990) Alcohol. Clin. Exp. Res. 14:255-259 ; and Hansen, J., et al. (1994) Hepatology 20:461-474] 및 바이러스성 간염 [참조 문헌: Sheron, N., et al. (1991) J. Hepatol. 12: 241-245; and Hussain, M. J., et al. (1994) J. Clin. Pathol. 47:1112-1115], 응고 장애[참조 문헌: van der Poll, T., et al. (1990) N. Engl. J. Med. 322:1622-1627; and van der Poll, T., et al. (1991) Prog. Clin. Biol. Res. 367: 55-60), 화상[참조 문헌: Giroir, B. P., et al. (1994) Am. J. Physio. 267: H118-124; and Liu, X. S., et al. (1994) Bunas 20: 40-44], 재관류 손상[참조 문헌: Scales, W.E., et al. (1994) Am. J. Physiol. 267:G1122-1127; Serrick, C., et al. (1994) Transplantation 58:1158-1162; and Yao, Y.M., et al. (1995) Resuscitation 29: 157-168], 켈로이드 형성[참조 문헌: McCauley, R. L., et al. (1992) J. Clin. Immunol. 12: 300-308], 반흔 조직 형성 및 발열이 포함된다.
본 발명은 제한적인 것으로 간주되어서는 아니되는 아래의 실시예에 의해 추가로 설명된다. 본 출원을 통해 인용된 침조 문헌, 특허 공개된 특허원의 내용은 참조로서 본원에 인용된다.
실시예
실시예 1: 항- TNF α항체를 사용한 치료
피하 투여 후의 D2E7 효능
당해 연구에서, 활성 RA를 지닌 24명의 환자를, 3개월 동안 피하 주사로 매주 0.5 mg/kg D2E7(n=18) 또는 위약(n=6)을 투여하여 치료하였다. 당해 연구에 참가한 환자는, 질환의 지속 기간은 평균 10.1년이였고, 질환 활성 스코어(DAS)는 4.87이였고, 연구에 참여하기 전에 평균 3.4의 DMARD(질환을 변화시키는 항-류마티스 약물)를 가졌으며; 또한 상당한 질환 활성이 재발되었다. 반응인에게는 D2E7로 계속하여 오픈-라벨(open-label) 치료를 하였으나, 0.5mg/kg 투여에 반응하지 않거나 0.5mg/kg 투여에 대해 DAS 반응을 상실한 환자에게는 양을 단계적으로 늘려 본 연구의 12주 후 피하 주사로 1mg/kg을 투여하였다.
따라서, 최대 60회 주사를 맞은, 등록된 첫 번째 환자는 당해 약물 연구중의 60주일때 였다. 피하 투여의 효능은 정맥내 주사와 유사하였다. 78% 이하의 환자가 치료의 첫번째 주 동안에 DAS 및 ACR20 반응에 도달하였다. D2E7를 0.5 mg/kg/주로 피하 투여한 경우, 12주에 걸쳐 기준선에 비해, 팽윤 관절(SWJ) 계수가 54% 감소하고, 약한 관절 계수(TJC)가 61% 감소하고, CRP가 39% 감소한 반면, 위약 그룹에서는 모든 파라미터가 증가하였다. 당해 연구의 위약-대조 기간의 종료 후, 환자를 계속하여 최대 14개월 동안 치료하여 효능을 지속시켰다. 이들 결과는, 0.5 mg/kg/주 용량의 D2E7는 양호한 국소적 내성(tolerability)으로 안전하게 피하로 자가-투여될 수 있다는 것을 나타낸다.
D2E7 및 메토트렉세이트의 투여
당해 연구에서, 환자에게, 메토트렉세이트(MTX)로 치료중인 것외에, 위약 또는 D2E7를 1mg/kg의 용량으로 피하 또는 정맥내 투여하였다. 54명의 환자가 당해 연구에 등록되었고, 18명의 환자에게 D2E7를 정맥내, 위약을 피하로 투여하였고, 18명의 환자에게 위약을 정맥내로, D2E7를 피하로 투여하였고, 18명의 환자에게 위약을 정맥내 및 피하로 투여하였다. 당해 환자들에게 첫 번째 투여 후 4주 지나고, 맹목 반응 상태가 없어진 후에만 두 번째로 투여하였다. 이후, 모든 환자에게 격주로 D2E7를 피하 주사로 오픈-라벨로 투여하였다.
상기 연구의 연구 집단의 인구통계 특징은, 평균 3.6의 DMARD(MTX 제외)에 노출되기 전에 RA의 지속 기간이 11.1년이고, 연구 참여시에 DAS가 평균 4.81이다. 29일 까지, 정맥내로 D2E7 치료된 환자의 72% 및 피하로 D2E7 치료된 환자의 44%가 DAS 기준에 의한 반응에 도달한 반면에, 위약-치료된 환자의 28%만이 이러한 반응에 도달하였다(도 5 참조). 상기 연구에서 반응인중에서, 위약-치료된 환자의 28%가 최대 29일까지 ACR20 반응을 유지한 반면에, 정맥내로 D2E7 치료된 환자의 72% 및 피하로 D2E7 치료된 환자의 67%가 1 내지 3개월 동안 이들의 반응을 유지하였다.
실시예 2: 전신 용량의 항- TNF α항체의 피하 투여
D2E7 의 매주 피하 투여
RA를 지닌 284명의 환자가 등록한 당해 연구는 피하 투여된 D2E7의 최적 전신 용량(total body dose)을 측정하기 위하여 기획되었다. 환자에게 12주 동안 매주 무작위로 20, 40, 또는 80mg의 D2E7 또는 위약을 투여한 후, 위약-치료된 환자에게 맹목적으로 D2E7 40mg/주를 교체 투여하였다.
환자의 약 49%가 20mg 투여시에 ACR20에 도달하였으며, 환자의 약 55%가 40mg 투여시에 ACR20에 도달하였으며, 환자의 약 54%가 80mg의 투여시에 ACR20에 도달한 반면에, 위약을 투여한 환자의 10%만이 ACR20에 도달하였다(도 1a 참조). 환자의 약 23%가 20mg 투여시에 ACR50에 도달하였으며, 환자의 약 27%가 40mg 투여시에 ACR50에 도달하였으며, 환자의 약 20%가 80mg의 투여시에 ACR50에 도달하였으며, 위약을 투여한 환자의 2%만이 ACR50에 도달하였다. 이들 데이터는, D2E7를 40mg/주의 용량으로 피하 투여하는 것이 우수한 반응을 일으킨다는 것을 설명해준다.
실시예 3: 항- TNF α항체의 격주 피하 투여
D2E7 의 격주 피하 투여
계속된 MTX 치료와 함께, 최대 24주 동안 여러 투여량 수준으로 위약 또는 D2E7를 격주로 피하 주사한 후, MTX에 부분적으로 반응하는 RA 환자에 대한 임상 효과, 안전성, 면역원성 및 내성을 조사하였다.
연구 기획
MTX에 대해 불충분한 효능 또는 내성을 갖는 RA 환자에게서, 위약-대조된, 이중-맹검의, 무작위적인, 다원-중추적 연구를 수행하였다. 시험 과정 동안에, 환자에게 계속적으로 아래에 기술된 채택 기준(inclusion criteria)에 명시된 투여량 범위로 안정적 용량의 MTX를 투여하였다.
당해 연구는 2 단계로 이루어졌다: 1) 제1 투여하기 4주 전의 "세척 제거 기간" (이 기간 동안에 DMARD(MTX는 제외)가 제거되었다); 및 2) "위약-대조된 기간" (이 기간 동안에 환자는 67명의 환자의 4개 집단 중 한 그룹으로 무작위로 할당되어 최대 24주 동안 격주로 피하로 위약, 20, 40, 또는 80mg의 D2E7(전신 용량)을 투여받았다). 연구 약물의 각 투여량은 각각 1.6ml의 주사액으로 피하로 2회 투여되었다. 환자의 1차 투여량은 환자 관리를 책임지는 의료직원에 의해 투여되었다. 후속 투여량은, 처음 4주 동안 훈련된 직원의 직접적인 주시하에 당해 연구에 참여한 환자에 의해 자가-투여되었다. 이 후, 투여량은 연구소 밖에서 환자, 환자에 의해 지정된 숙련인, 또는 의료직원에 의해 투여되었다. 각각의 임상 평가 후 4 또는 5주 동안의 약물치료가 적용되었다. 환자를 연속적으로 당해 연구의 1, 2, 3, 4, 6, 8 12, 16, 20 및 24 주중에 조사하였으며, 관절 검사는 치료 의사와는 무관한 맹목 평가인에 의해 수행되었다.
당해 연구에는 RA를 지닌 271명의 환자가 등록하였다. 당해 연구 집단은 북 아메리카에서 경증 내지 중증의 RA 집단을 대표하였으며; 약 70%가 여성이고, 40세 이상이 우세하였다. 당해 집단을, 당업자에게 공지된 채택 기준 및 제외 기준(exclusion criteria)을 사용하여 선발하였으며, 예를 들면 환자에게는 1987년 개정된 ACR(American College of Rheumatology) 기준(별첨 A 참조)에 의해 정의된 RA의 진단을 적용하였다.
결과
도 1B 및 2 내지 4는, 메토트렉세이트와 병용된 격주의 피하 D2E7 치료는 24주째에 RA의 징후 및 증상을 경감하는데 있어서 위약 보다 상당히 우수하였음을 보여준다. 모두 3회의 D2E7의 투여는 매주 투여된 위약 보다도 통계학적으로 유의적으로 더욱 효과적이였다. 또한, 40mg 및 80mg의 D2E7의 투여가 20mg의 투여 보다 더욱 효과적이였다.
등가물
당업자는, 통상적 실험만을 사용하여 본원에 기술된 본 발명의 구체적 태양과 동등한 다수의 등가물을 인식하거나 확인할 수 있다. 이러한 등가물은 다음의 청구범위에 포함되는 것으로 이해된다.
RA 의 ACR 정의
류마티스 관절염(RA)에 대한 1987년 분류 수(classification tree) 기준 및 기능
Figure 112012094666952-pat00001
* 그/그녀가 표 7에 기재된 5개의 소그룹 중의 하나에 포함되고 그의/그녀의 의사에 의해 RA의 임상적 진단을 받게되면, 그/그녀는 RA 환자라고 말할수 있다.
참조 문헌: Arthritis and Rheumatism, Vol. 31, No. 3 (March 1988).
별첨 A
Figure 112012094666952-pat00002
Figure 112012094666952-pat00003
Figure 112012094666952-pat00004
Figure 112012094666952-pat00005
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<110> Abbott Biotechnology Ltd. <120> Methods of administering anti-TNFα antibodies <130> BBI-168PC <150> US 60/296961 <151> 2001-06-08 <160> 37 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 107 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <220> <223> mutated human antibody <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2 <211> 121 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <220> <221> VARIANT <222> (9) <223> Xaa = Thr or Ala <400> 3 Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Xaa 1 5 <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> mutated human antibody <220> <221> VARIANT <222> (12) <223> Xaa = Tyr or Asn <400> 4 Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Xaa 1 5 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 5 Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser 1 5 <210> 6 <211> 17 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 6 Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val Glu 1 5 10 15 Gly <210> 7 <211> 11 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 7 Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 8 <211> 5 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 8 Asp Tyr Ala Met His 1 5 <210> 9 <211> 107 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 9 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Ile Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr 85 90 95 Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 10 <211> 121 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 10 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Thr Trp Asn Ser Gly His Ile Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Glu Gly Arg Phe Ala Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ala Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Lys Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asn Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 11 <211> 9 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 11 Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Ala 1 5 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 12 Gln Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Ala 1 5 <210> 13 <211> 9 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 13 Gln Lys Tyr Gln Arg Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 14 <211> 9 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 14 Gln Lys Tyr Ser Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 15 <211> 9 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 15 Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 16 Gln Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 17 <211> 9 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 17 Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Tyr 1 5 <210> 18 <211> 9 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 18 Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Asn 1 5 <210> 19 <211> 9 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 19 Gln Lys Tyr Thr Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 20 <211> 9 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 20 Gln Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Asn 1 5 <210> 21 <211> 9 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 21 Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Ala Tyr Ser 1 5 <210> 22 <211> 9 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 22 Gln Gln Tyr Asn Ser Ala Pro Asp Thr 1 5 <210> 23 <211> 9 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 23 Gln Lys Tyr Asn Ser Asp Pro Tyr Thr 1 5 <210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 24 Gln Lys Tyr Ile Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 25 <211> 9 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 25 Gln Lys Tyr Asn Arg Pro Pro Tyr Thr 1 5 <210> 26 <211> 9 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 26 Gln Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Ala 1 5 <210> 27 <211> 12 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 27 Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asn 1 5 10 <210> 28 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Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Glu Tyr 1 5 10 <210> 35 <211> 12 <212> PRT <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 35 Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Asn 1 5 10 <210> 36 <211> 321 <212> DNA <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 36 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtagggga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcaagtca gggcatcaga aattacttag cctggtatca gcaaaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaatcagg ggtcccatct 180 cggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctacagcct 240 gaagatgttg caacttatta ctgtcaaagg tataaccgtg caccgtatac ttttggccag 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 37 <211> 363 <212> DNA <213> Artifical Sequence <220> <223> mutated human antibody <400> 37 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ccggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcgg cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 ccagggaagg gcctggaatg ggtctcagct atcacttgga atagtggtca catagactat 180 gcggactctg tggagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agctgaggat acggccgtat attactgtgc gaaagtctcg 300 taccttagca ccgcgtcctc ccttgactat tggggccaag gtaccctggt caccgtctcg 360 agt 363

Claims (72)

  1. a) 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인, 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR) 및 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3 도메인, 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2 도메인 및 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1 도메인을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)을 포함하는 사람 항-TNFα항체 40 mg의 전신 용량 (total body dose) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물; 및
    b) 류마티스 관절염 치료를 위해 당해 약제학적 조성물을 격주 피하 투여할 것을 지시하는 지침을 포함하는 키트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항체가 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 갖는, 키트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체가 IgG 중쇄 불변 영역을 갖는, 키트.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체가 D2E7인, 키트.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 단위 투여형으로 제공되는, 키트.
  6. 제3항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 단위 투여형으로 제공되는, 키트.
  7. 제4항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 단위 투여형으로 제공되는, 키트.
  8. 제5항에 있어서, 상기 단위 투여형이 사전충전된 주사기(prefilled syringe)인, 키트.
  9. 제6항에 있어서, 상기 단위 투여형이 사전충전된 주사기(prefilled syringe)인, 키트.
  10. 제7항에 있어서, 상기 단위 투여형이 사전충전된 주사기(prefilled syringe)인, 키트.
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